SK285814B6

SK285814B6 - Kyselina 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3- etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová alebo jej soľ, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK285814B6
Application number: SK1916-2001A
Authority: SK
Inventors: Akira Yazaki; Yoshiko Niino; Yasuhiro Kuramoto; Yuzo Hirao; Yoshihiro Ohshita; Norihiro Hayashi; Hirotaka Amano
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2007-08-02
Also published as: DK1193266T3; SK19162001A3; CA2376760C; NO20016378D0; CZ302033B6; CN1157389C; PT1193266E; NO20016378L; MXPA02000103A; DE60004846T2; CN1358183A; ZA200110357B; US6858625B1; CZ20014598A3; TW576832B; AU5567900A; KR100628414B1; ATE248162T1; KR20020020733A; WO2001002390A1

Abstract

Opisuje sa kyselina 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8- bromo-7-(3-etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylová alebo jej soľ a tiež farmaceutický prostriedok s jej obsahom. Táto zlúčenina sa môže použiť na výrobu liečiva na liečenie infekčných ochorení u človeka a zvierat.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka derivátov chinolínkarboxylovej kyseliny a jej solí, ktoré majú výborné antimikrobiálne účinky a môžu sa orálne absorbovať, a tiež antimikrobiálnych činidiel, ktoré uvedené látky obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny, ktoré majú základnú štruktúru chinolínkarboxylovej kyseliny, sú známe, že zahrnujú rad zlúčenín použiteľných ako syntetické antimikrobiálne činidlá, pretože obsahujú antimikrobiálne aktivity a antimikrobiálne spektrum. Medzi takéto zlúčeniny patrí norfloxacín (opísaný je v dokumente JP 53-141 286 A), enoxacín (opísaný je v dokumente JP 55-31 042 A), ofloxacin (JP 57-46 986 A), ciproflacín (JP 58-74 667 A), tosufloxacín (opísaný je v dokumente JP 60-228 479) a podobne. Tieto zlúčeniny sa v širokom spektre používajú ako terapeutické činidlá v prípade infekčného ochorenia.

Tieto zlúčeniny však nemajú dostatočné antimikrobiálne aktivity, intestinálnu absorpciu a metabolickú stabilitu a stále majú celý rad problémov, ktoré je potrebné riešiť, také, ako je zníženie fototoxicity a cytotoxícíty. Tieto skutočnosti sa týkajú jednak chinolínkarboxylovej kyseliny, tak aj jej derivátov. V súčasnosti existujú baktérie rezistentné na množstvo farmaceutických prostriedkov, čo je tiež problém.

Podstata vynálezu

Vynález opisuje vznik antimikrobiálneho činidla, ktoré je klinicky prijateľné, vykazuje skvelý antimikrobiálny potenciál, metabolickú stabilitu a absorbuje sa v črevách a má nepatrné vedľajšie účinky.

Pri daných okolnostiach sa uskutočnil rozsiahly výskum, pričom vznikli farmaceutické prostriedky s výborným klinickým využitím, opisujú sa deriváty pyridonkarboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzorca (I)

COOR'

kde symbol R¹ reprezentuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxyl, symbol R² reprezentuje hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, symbol R³ reprezentuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, symbol R⁴ reprezentuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, symbol R⁵ reprezentuje atóm halogénu alebo substituovanú či nesubstituovanú saturovanú cyklickú aminoskupinu, symbol R⁶ reprezentuje atóm vodíka, halogénový atóm, nitroskupinu alebo chránenú alebo nechránenú aminoskupinu, symboly X, Y a Z môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, -CH= alebo -CR⁷=, kde symbol R⁷ reprezentuje nižšiu alkylovú skupinu, halogénový atóm alebo kyanoskupinu s výnimkou, že aspoň jeden symbol X, Y a Z reprezentuje atóm dusíka a symbol W reprezentuje atóm dusíka alebo -CR⁸=, v ktorom symbol R⁸ reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu a jeho soli majú výborný antimikrobiálny účinok a sú preto použiteľné ako syntetické antimikrobiálne činidlá a opísané sú v dokumente WO 97/11 068 A) .

Výsledkom ďalšieho výskumu sú opísané deriváty pyridonkarboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzoTca (I) l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylamin-o-azetidin-l-yl)-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina, ktoré majú 6-amino-3,5-difluoropyridinylovú skupinu v polohe 1, etylaminoazetidinylovú skupinu v polohe 7 a atóm brómu v polohe 8 a sú vyjadrené nasledovným všeobecným vzorcom

a ich soli, ktoré majú významné vlastnosti. K. týmto vlastnostiam patrí extrémne dobrý antimikrobiálny potenciál a široké antimikrobiálne spektrum, ktoré prekrýva aj rezistentné baktérie, nevykazujú fototoxicitu, čo je toxicita špecifická pre chinolín, a vykazujú zníženie hypertenzie a zanedbateľné vedľajšie účinky na kožu, ako je vyrážka. Potom známe zlúčeniny podobných štruktúr vykazujú dlhý čas rozpadu v krvi, extrémne vysokú biologickú využiteľnosť a sú veľmi účinné ako preventívne a terapeutické činidlá pre prípad rôznych infekčných ochorení.

Vynález opisuje l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yi)-8-bromo-7-(3-etylamin-o-azetidin-l-yl)-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu (nazvanou „zlúčenina 1“) alebo jej soľ.

Vynález opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu 1 alebo jej soľ.

Vynález opisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu 1 alebo jej soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález ďalej opisuje použitie zlúčeniny 1 alebo jej soli ako terapeutický prostriedok.

Vynález ďalej opisuje spôsob liečby infekčných ochorení, ktoré zahrnuje aplikáciu zlúčeniny 1 alebo jej soli.

Podstata vynálezu

Zlúčenina 1 podľa vynálezu môže tvoriť soli s kyslou aj bázickou adíciou. Potrebné je poznamenať, že tieto látky zahrnujú zlúčeniny boru tvoriace cheláty.

Príklady kyslých adičných solí môžu zahrnovať (a) soli s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, (b) soli s organickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová, kyselina fumarová a kyselina maleínová a (c) soli kyseliny sulfónovej, ako je metansulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toulénsulfónová kyselina, mezitylensulfónová kyselina a naftalénsulfónová kyselina, pokým príklady bázických adičných solí môžu zahrnovať (a) soli alkalických kovov, ako je sodík alebo draslík, (b') soli kovov alkalických zemín, ako je vápnik a horčík, (c ) amónne soli, (ď) soli organických báz obsahujúce dusík, ako je trimetylamín, trietylamín, tributylamin, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylmorfolín, dietylamín, cyklohexylamín, prokaín, dibenzylamín, N-benzyl-B-fenetylamín, 1-efenamín a N,N'-dibenzyletyléndiamín. Príklady zlúčenín boru sú halidy boru, ako je fluorid boritý a nižšia acyloxyboroskupina, ako je acetoxybórová skupina. Z týchto kyslých adičných solí sa preferujú maleáty, metánsulfonát, p-toluénsulfonát a preferuje sa najmä kyselina chlorovodíková.

Zlúčenina 1 alebo jej soli podľa vynálezu môžu existovať nie len ako nerozpustné formy, ale môžu tiež existovať vo forme hydrátu alebo solvátu. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú všetky kryštalické formy hydrátov a solvátov.

Zlúčenina 1 alebo jej soľ podľa vynálezu sa môže produkovať požadovaným spôsobom. Príklad takéhoto spôsobu je možné ilustrovať nasledovným spôsobom:

E ,coor‘ í 4 í ¹	’XY jy h,n' n 'm³ ÍR^:C)-€H Εχ. í C')
h Λ HC. UYE o.V
^{: Λ}·	( ·; j
r, .......Ϊ. lí T I	x A
< γ j
x'j^: RT'S F	\rr -
(D;	í E ?
'•_x z·-'- .’,υύΗ ΛΙ.Ι	u Λ ⁷ m > ΛΛ J /n n
L Λ u ' k '3 κ,υ γ	/A' ^SrAy kí h_;n γ
í F )	( 1 I

kde symbol R¹ a R² reprezentuje nižšie alkylové skupiny a symbol R³ reprezentuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu (ako je napríklad t-butyl, benzyl, p-metoxybenzyl alebo 1,1,3,3-tetrametylbutyl).

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže získať reakciou esteru ortoformátu alebo metylformátu so zlúčeninou podľa vzorca (A) pri vzniku derivátu akrylátesteru podľa vzorca (B), reakciou derivátu akrylátesteru s aminozlúčeninou podľa vzorca (C) pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca (D), pričom so zlúčeninou podľa vzorca (D) sa uskutočni cyklizačná reakcia pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca (E), ktorá hydrolyzuje zlúčeninu podľa vzorca (E) na zlúčeninu podľa vzorca (F) a potom reaguje zlúčenina podľa vzorca (F) s 3-etylaminoazctidinom.

Reakcia medzi zlúčeninou podľa vzorca (A) a ortoformátesterom sa môže uskutočniť vo všeobecnom prípade pri teplote 0 °C až 160 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 50 °C až 150 °C a reakčný čas môže vo všeobecnom prípade byť 10 minút až 48 hodín, pričom sa uprednostňuje 1 až 10 hodín. Ortoformátester sa prednostne môže použiť v ekvimolámom množstve alebo vo väčšom množstve, čo sa vzťahuje na približnú hodnotu 1- až 10-násobok hodnoty zlúčeniny podľa vzorca (A). Preferuje sa prídavok reakčné ho promótora, ktorým je anhydrid kyseliny karboxylovej, ako je anhydrid kyseliny octovej. Tento anhydrid kyseliny karboxylovej sa môže prednostne použiť v ekvimolámom množstve alebo vo väčšom množstve vzhľadom na zlúčeninu podľa vzorca (A), pričom sa prednostne používa moláme množstvo 1- až 10-násobok množstva zlúčeniny (A).

Reakcia so zlúčeninou podľa vzorca (C) sa uskutoční buď spôsobom bez použitia rozpúšťadla alebo rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle. Pri tejto reakcii sa použije ľubovoľné rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Príkladom sú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén, étery, ako sú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, monoglym a diglym, alifatické uhľovodíky, ako je pentán, hexán, heptán a ligroin, halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform a chlorid uhličitý, aprotické poláme rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid a dimetylsulfoxid a alkoholy, ako je metanol, etanol a propanol. Táto reakcia sa môže uskutočniť vo všeobecnom prípade pri teplote 0 až 150 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 0 až 100 °C. Reakčný čas je vo všeobecnom prípade 10 minút až 48 hodín. Zlúčenina podľa vzorca (C) sa môže použiť v ekvimolárnom množstve alebo vo vyššom množstve vo vzťahu na zlúčeninu podľa vzorca (A). Významné je moláme množstvo tvoriace približne jednonásobok až dvojnásobok množstva zlúčeniny podľa vzorca (A).

Pri inom spôsobe acetál, ako je N,N-dimetylformamiddimetylacetál alebo N,N-dimetylformamiddietylacctál reagoval so zlúčeninou podľa vzorca (A), potom nasledovala ďalšia reakcia so zlúčeninou podľa vzorca (C) pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca (D). V reakcii s acetálom je možné použiť ľubovoľne rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Príklady sú uvedené v texte skôr. Táto reakcia sa uskutočnila vo všeobecnom prípade pri teplote 0 °C až 150 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 100 °C a reakčný čas môže byť v rozmedzí od 10 minút do 48 hodín, pričom sa uprednostňuje 1 až 10 hodín.

Ďalej reakcia, kde zlúčenina podľa vzorca (D) vstupuje do cyklizačnej reakcie, aby vznikla zlúčenina podľa vzorca (E), je uskutočnená za prítomnosti alebo neprítomnosti základnej zlúčeniny rozpustenej v rozpúšťadle. V tejto reakcii je možné použiť ľubovoľné rozpúšťadlo, ktoré ovplyvňuje reakciu. Príkladom sú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén, étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, monoglym a diglym, halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform a chlorid uhličitý, aprotické poláme rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid a dimetylsulfoxid a alkoholy, ako je metanol, etanol a propanol. Ako bázické zlúčeniny sa môžu použiť napríklad alkalické kovy, ako je metalický sodík, metalický draslík, hydridy kovu, ako je hydrid sodíka a hydrid vápnika, anorganické soli, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan vápenatý, alkoxidy, ako je nátriummetoxid, nátriumetoxid a kálium-t-butoxid, fluoridy kovu, ako je fluorid sodný a fluorid draselný a organické bázy, ako je trietalamin a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undecén (DBU). Rozmedzie teploty reakcie je vo všeobecnom prípade od 0 do 200 °C, pričom sa uprednostňuje teplota od 0 °C do 200 °C, viacej sa uprednostňuje teplota od teploty miestnosti do 180 °C a reakcia môže prebiehať počas 5 minút až 24 hodín. Bázická zlúčenina sa môže použiť v ekvimolámom množstve alebo v množstve väčšom nezje množstvo zlúčeniny podľa vzorca (D). Toto množstvo je približne 1- až 2-násobok zlúčeniny podľa vzorca (D).

Eliminácia skupiny chrániacej karboxylovú skupinu ako je symbol R¹ a skupina chrániacej aminoskupinu, ako je symbol R³, hydrolýzou zlúčeniny podľa vzorca (E) dáva možnosť vzniku zlúčeniny podľa vzorca (F).

Okrem hydrolýzy je možné aplikovať normálne podmienky hydrolýzy. Hydrolýzu je možné ovplyvniť napríklad prítomnosťou bázickej zlúčeniny, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, minerálnu kyselinu, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková alebo organická kyselina, ako je p-toluénsulfónová kyselina v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, alkohol, ako je metanol, etanol alebo propanol, éter, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, ketón, ako je acetón alebo mctyletylketón alebo kyselina octová alebo zmes rozpúšťadiel. Reakcia môže prebiehať vo všeobecnom prípade pri teplote miestnosti až 180 °C, pričom sa uprednostňuje teplota miestnosti až 140 °C a reakčná doba môže prebiehať vo všeobecnom prípade v rozmedzí 1 až 24 hodín.

Ďalej zlúčenina podľa vzorca (F) reagovala s 3-etalaminoazetidínu, aby sa získala zlúčenina 1 podľa vynálezu.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu napríklad aromatického uhľovodíka, ako je benzén, toluén alebo xylén, alkoholu, ako je metanol alebo etanol, éteru, ako je tetrahydrofurán, dioxánu alebo monoglymu, halogénovaného uhľovodíka, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, aprotického polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, dietylsulfoxid alebo N-metylpyrrolidon, acetonitril alebo pyridín, za prítomnosti kyslého neutralizačného činidla, ak je to potrebné, napríklad uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, trietylamín alebo l,8-diazybicyklo[5,4,0]undecén (DBU) pri teplote miestnosti až 160 °C. Reakčný čas je v rozmedzí niekoľkých minút až 48 hodín, a preferuje sa rozmedzie od 10 minút do 24 hodín. 3-etylaminoazetín sa môže použiť v ekvimolámom množstve alebo v množstve väčšom, ako je množstvo zlúčeniny podľa vzorca (F), pričom sa uprednostňuje moláme množstvo, ktoré je 1- až 5-krát väčšie, než je množstvo zlúčeniny podľa vzorca (F).

Zlúčenina 1 sa môže premeniť na kyslú adičnú soľ alebo bázickú adičnú soľ spôsobom známym v odbore.

Táto reakcia sa môže uskutočniť v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, ktorým je metanol alebo etanol alebo voda za prítomnosti minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, organická karboxylová kyselina, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina trichlóroctová, trifluóroctová, kyselina fumarová alebo kyselina maleínová, organická sulfónová kyselina, ako je metánsulfónová kyselina, benzénsuifónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, mezitylénsulfónová kyselina alebo naftalénsulfónová kyselina, bázická zlúčenina, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid horečnatý alebo organická báza obsahujúca dusík, ako je amoniak, trietylamín, trimetylamín, tributylamín, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilin, N-metylpiperidín, N-metylpiperidín, N-metylmorfolín, díetylamín, cyklohexylamín, prokaín, dibenzylamín, N-benzyl-B-fenetylamín, 1-efenamín alebo Ν,Ν-dibenzyletyléndiamín, pri teplote miestnosti alebo pri ohrievaní.

Počiatočná zlúčenina podľa vzorca (Λ) sa môže produkovať napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v jednej z nasledovných publikácií: J. Heterocyclic. Chem., 22, 1033 (1985), Liebigs Ann. Chem., 29 (1987), J. Med. Chem., 31, 991 (1988), J. Org. Chem., 35, 930 (1970), J. Med. Chem., 29, 2363 (1986), J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985), v dokumente JP 62-246 541 A, JP 63-26 272 A, JP 63-145 268 A, JP 63-198 664 A, JP 63-264 461 A, JP 63-104 974 A.

Na druhú stranu reagujúca zlúčenina podľa vzorca (C) sa produkovala požadovaným spôsobom. Táto zlúčenina sa môže produkovať substitúciou amínového derivátu za atóm halogénu viazaného na atóme uhlíka, ktorý je členom 6 členného kruhu v súlade so známou substitučnou reakciou halogén-amín tak, ako je to uvedené v dokumente WO 97/11 068 A alebo WO 97/38 971 A.

Zlúčenina podľa vynálezu sa získala spôsobom opísaným v texte a čistila sa spôsobom známym v odbore. V závislosti od podmienok na izoláciu a čistenie sa získali vo forme soli alebo vo forme voľnej karboxylovej kyseliny alebo voľného amínu. Tieto dve formy sa môžu premeniť jedna na druhú, ak je to možné a zlúčenina podľa vynálezu sa môže produkovať v uvedenej forme.

Zlúčenina 1, ktorá má 6-amino-3,5-difluoropyridinylovú skupinu v polohe 1, etylaminoazetidinylovú skupinu v polohe 7 a atóm brómu v polohe 8, a jej soli sa získali spôsobom opísaným v texte, rovnako ako sa bude opisovať v testoch l až 4, vykazujú účinky, ktoré sa nedajú predpovedať s koreláciami štruktúra - aktivita akceptovanými do dnešného dňa v spojení s derivátmi pyridonkarboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzorca (I), ktorá má dlhý polčas rozpadu, keď sa aplikuje orálne a vykazuje extrémne vysokú hodnotu biologickej dostupnosti až 78 %, ako sa vypočítalo z AUC až 24 hodín po aplikácii. Zostávajúcimi výbornými vlastnosťami sú extrémne vysoký potenciál a nepreukázaná fototoxicita, ktorá zodpovedá toxicite špecifickej pre chinolín. Ďalej zlúčenina I a jej soli majú tiež výborné vlastnosti, ktoré znižujú hypertenziu a vedľajší účinok na kožu, ako je dráždenie, potom známe zlúčeniny majú podobné štruktúry.

Zlúčenina 1 a jej soli podľa vynálezu môžu tvoriť v prostriedkoch vhodných na parenterálnu aplikáciu antimikrobiálne činidlo spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Môžu sa aplikovať vo forme injekcie, rektálnou aplikáciou alebo inštaláciou alebo orálnou aplikáciou a môžu sa vyskytovať v pevnej alebo kvapalnej forme. Príklady prípravy injekcie môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné, sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladom nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel a vehiklov sú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, napríklad olivový olej a organické estery, ktoré je možné aplikovať injekciou, napríklad etyloleát. Takéto roztoky môžu tiež obsahovať aditíva, ako sú ochranné činidlá, zvlhčovacie činidlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidlá. Tieto injekcie sa môžu sterilizovať napríklad filtráciou cez bakteriálne filtre alebo pridaním bezprostredne pred použitím sterilizujúceho činidla, ktoré sú vo forme sterilného pevného prostriedku rozpustného v niektorom inom sterilnom médiu, ktoré je vhodné na injekčnú aplikáciu.

K prostriedkom vhodných na aplikáciu kvapkaním, pridať okrem zlúčenín podľa vynálezu rozpúšťacie činidlá, ochranné činidlá, izotonické činidlá, zahusťovacie činidlá.

Príklady takýchto pevných prostriedkov vhodných na orálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tablety, piluly, prášok a granuly. Pri formulácii takýchto pevných prostriedkov, zlúčeniny podľa vynálezu sa vo všeobecnom prípade zmiešajú s aspoň inertným plnivom napríklad sacharózou, laktózou alebo škrobom. Pri vytvorení prostriedkov, materiálov iných nezje inertné plnivo, sa môžu tiež použiť lubrikačné prostriedky (napríklad stearát horečnatý). V kapsulách, tabletách a pilulách sa môžu použiť pufre. Na tablety a piluly je možné aplikovať črevný obal.

Príklady kvapalných prípravkov na orálnu aplikáciu môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, ktoré môžu obsahovať obvykle používané inertné riedidlá, ako je napríklad voda. Okrem inertných riedidiel sa tiež môžu pridávať aditíva, ako sú zmáčacic činidlá, emulgačné činidlá alebo suspendačné činidlá, sladidlá a príchuti.

Prípravky na rektálnu aplikáciu môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa vynálezu prídavky, ako je kakaové maslo a vosk vhodný na rektálne čapíky.

Dávka každej zlúčeniny podľa vynálezu kolíše v závislosti od vlastností zlúčeniny, spôsobu aplikácie, požadovanej dobe liečby a iných faktorov. Vo všeobecnosti denná dávka môže prednostne byť v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg/kg, ale viacej sa preferuje dávka v rozsahu od 0,5 do 100 mg/kg. Ďalej sa táto denná dávka môže aplikovať podľa potreby v dvoch až štyroch častiach.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1: Syntéza etyl-8-bromo-l-[6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylátu

V roztoku chloroformu (objem 5 ml), v ktorom sa pripravil etyl-3-etoxy-2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl)akrylát z etyl-3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl-acetátu (1,32 g) sa rozpustil spôsobom známym v odvetví. Pridávanie 2-amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridínu do reakčnej zmesi sa sledovalo TLC až do okamihu celkovej konverzie na derivát aminoakrylátu. Reakčná zmes sa koncentrovala pri zníženom tlaku a získal sa žltý pevný zvyšok. Ku zvyšku nevodného uhličitanu draselného (v množstve 1,2 g) sa pridal Ν,Ν-dimetylformamid (v objeme 2 ml) a zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas 15 minút. Zmes sa nechala vychladnúť. K reakčnej zmesi sa pridal chloroform (v objeme 30 ml) a destilovaná voda (v objeme 300 ml) a zmes sa separovala do jednotlivých vrstiev. Vrstva chloroformu sa dva razy prepláchla destilovanou vodou (v objeme 300 ml), sušila sa cez nevodný síran horečnatý, koncentrácia sa zvýšila pri zníženom tlaku a potom sa nechala stáť. Zrazenina sa získala filtráciou a prepláchla sa etanolom a diizopropyléterom s cieľom získať zlúčeninu uvedenú v názve (v množstve 1,41 g) vo forme bezfarebného prášku.

Teplota topenia je 198 °C až 203 °C.

‘H-NMR (CDClj) 5: 1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3 Hz), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,71 (brs, IH), 7,20 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1 H), 8,36 (dd,J = 9Hz, 10 Hz, IH), 8,54 (s, IH).

Príklad 2: Syntéza l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny

Etyl-8-bromo-l-[6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylát (v množstve 1,38 g) sa pridal ku kvapalnej zmesi 12 % kyseliny chlorovodíkovej (v množstve 3,5 ml) a octovej (v množstve 3,5 ml) a zmes sa ohrievala počas 5-tich hodín za stáleho miešania a spätnom toku. Po pridaní destilovanej vody (v množstve 5 ml) sa zmes nechala vychladnúť. Zrazenina sa zhromaždila filtráciou a potom sa prepláchla etanolom a diizopropyléterom s cieľom získať zlúčeninu uvedenú v názve (v množstve 1,10 g) vo forme bezfarebného prášku.

Teplota topenia: 272 °C až 278 °C 'H-NMR (D₆-DMSO) ô: 6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J = 9Hz, IH), 8,38 (t, J = 9Hz, IH), 8,93 (s, IH).

Príklad 3: Syntéza l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 1)

Zmiešali sa 3-etylaminoazetidín (v množstve 700 mg), l-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (v množstve 1,5 g), N-metylpyrrolidín (v množstve 2,0 g) a dimetylsulfoxid (v množstve 4,5 g) a zmes sa ohrievala za stáleho miešania pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Potom sa zmes nechala vychladnúť, pridal sa izopropyléter (v množstve 10 ml) a zmes sa miešala a odstránila sa číra vrstva na povrchu zmesi. Rovnaký postup sa opakoval ešte raz a koncentrácia zvyšku sa zvýšila pri zníženom tlaku. Pridal sa etanol (v množstve 5 ml) a zmes sa ohrievala pri stálom miešaní pri teplote 70 °C počas 30 minút. Zrazenina sa odobrala filtráciou. Vznikla zlúčenina uvedená v názve v množstve 1,38 g) vo forme bezfarebného prášku.

Teplota topenia: 195 °C až 196 °C.

'H-NMR (D₆-DMSO) ô: 0,99 (t, J = 7Hz, 3H), 2,48 (q, J = = 7Hz, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 2H), 4,35 - 4,42 (m, IH), 4,60 - 4,69 (m, 2H), 6,74 (brs, 2H), 7,88 (d, J = 14Hz, IH), 7,93 (t, J = 9Hz, IH), 8,69 (s, IH).

Príklad 4: Syntéza maleátu l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidin-l-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 2)

Ku kyseline l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-l-yl)-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (1,38 g) sa pridal etanol a ku zmesi sa postupne pridávala kyselina maleínová (400 mg). Zmes sa ohrievala za stáleho miešania pri teplote 70 °C počas 5 hodín. Potom sa zmes ochladila a pevné látky sa získali filtráciou. Pevné látky sa prepláchli etanolom. Získala sa zlúčenina uvedená v názve v množstve 1,33 g vo forme bezfarebného prášku.

Teplota topenia: 196 °C až 199 °C.

'H-NMR (D₆-DMSO) ô: 1,16 (t, J = 7Hz, 3H), 2,93 (q, J = = 7Hz, 2H), 3,99 - 4,06 (m, IH), 4,41 - 4,48 (m, IH), 4,50 - 4,56 (m, IH), 4,67 - 4,74 (m, IH), 4,74 - 4,82 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,76 (brs, 2H), 7,95 (t, J = 9Hz, IH), 7,97 (d, J= 14Hz, IH), 8,75 (s, IH).

Testy

Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu, keď sa hodnotili ich antimikrobiálne účinky, fototoxicita a distribúcia in vivo sú opísané v sekcii testy 1 až 4. Ako zlúčeniny vhodné na porovnanie sa použili zlúčeniny opísané v dokumente WO 97/11 068 A a všeobecne dostupný ciprofloxacín (CPFX) a levofloxacín (LVFX).

Porovnávacia zlúčenina 1:

kyselina l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3 -metylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová

Porovnávacia zlúčenina 2:

kyselina l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-7-(3 -metylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinoIín-3-karboxylová

CPFX:

-cyklopropyl-6-fluoro-7-( 1 -piperadinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylová kyselina

LVFX:

S(-)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazín-6-karboxylová kyselina

Minimálna koncentrácia inhibície rastu (MIC udáva sa v gg/ml) sa stanovila podľa štandartnej metódy Japan Society of Chemotherapy (opísaná je v publikácii Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)). Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 1.

(1) Antimikrobiálne účinky

Tabuľka č. 1

	Zlúč. 1	Porov. zlúč. 1	Porov. zlúč. 2	CPFX	LVFX
S. aureus 209P	0,013	0,013	0,013	0,20	0,20
MRSA W200	0,013	0,025	0,025	0,78	0,39
S. epidermis IF012293	0,025	0,05	0,05	1,56	0,78
E. faecalisIFO 12580	0,39	0,39	0,78	1,56	1,56
M. luteus IF012708	0,39	0,39	0,78	3,13	0,78
B. subtilis ATCC6633	0,025	0,05	0,025	0,05	0,1
E. coli NIHJ-JC2	0,025	0,013	0,025	0,025	0,05
K. pneumoniae KC-1	0,05	0,025	0,05	0,05	OJ
P. vulgaris IF03167	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05
S. marcescens IF03736	1,56	1,56	1,56	0,2	0,78
P.aeruginosa IF03445	0,78	0,39	0,39	0,39	0,78
P.aeruginosa E-2	1,56	0,78	1,56	0,78	1,56

(2) Test fototoxicity

Test fototoxicity sa uskutočnil nasledovným postupom. Samiciam myší ICR (5 až 6 týždňov staré) sa intravenózne aplikovali testované zlúčeniny (40 mg/kg/ v objeme 10 ml) a vystavili sa počas 4 hodín ultrafialovým lúčom (320 nm až 400 nm, 1,8 mW/cnT/sekundu). Sledovali sa abnormality na ich ušiach v 0. hodine (ihneď po expozícii) a po 24 hodinách a po 48 hodinách.

Tabuľka č. 2

Abnormality vytvorené na ušiach boli zaradené, do nasledovných štandardov: žiadne abnormality (0 bodov), mierne začervenanie kože (1 bod), stredné začervenanie kože (2 body) a silné začervenanie kože a opuchnutie (3 body). Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 2.

	0. hodina (body, frekvencia)	24 hodín	48 hodín
Zlúčenina 1	0,0/3	0,0/3	0, 0/3
Porov. zlúčenina 1	0,0/3	0,0/3	0, 0/3
Porov. zlúčenina 2	0,7, 2/3	0, 0/3	0,0/3

(3) Antibakteriálne účinky na klinicky izolované pneumokoky rezistentné na chinolín

Pri použití agarových platní s 5 % defibrinovanou ovčou krvou sa minimálne rastové inhibičné koncentrácie (MIC vyjadrené v gg/ml) proti istým pneumokokom stanovili podľa štandardnej metódy Japan Society of Chemotherapy (opísaná je v publikácii Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)). Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 3.

SK 285814 Β6

Tabuľka č. 3

	Zlúčenina 1	Porovnávacia zlúčenina 1	CPFX	LVFX
Izolovaný kokus 1	0,03	0,06	8	2
Izolovaný kokus 5	0,12	0,5	64	32

Z výsledkov v tabuľke 1 až 3 zlúčenina podľa vynálezu vykazovala antimikrobiálne aktivity porovnateľné alebo lepšie ako porovnávacie zlúčeniny a nevykazovala tiež žiadnu fototoxicitu.

(4) Farmakokinetická štúdia in vivo

Uskutočnil sa výskum absorpcie a vylučovania zlúčenín podľa vynálezu so psami.

0,5 % suspenzia jednej z testovaných zlúčenín v metylcelulóze (10 mg/ml/kg) sa aplikovala per os fenkám bíglov starých 2 až 4 roky počas 16 až 17 hodín. 0,25 hod., 0,5 hod., 1 hod., 2 hod., 4 hod., 6 hod., 8 hod. a 24 hod. po aplikácii sa odobrali vzorky krvi a získali sa vzorky séra. Aby sa určila rýchlosť vylučovania močom, zhromaždili sa po 24 hodinách po aplikácii vzorky moču. Koncentrácie testovanej zlúčeniny vo vzorkách séra a moču sa merali metódou papierového disku, pričom ako testovacie baktérie sa použil Bacillus subtilis ATCC6633 a stanovil sa rozsah absorpcie a vylučovania. Takto získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka č. 4

	N	c '-'max (Mg/ml)	T_max (hod.)	T_max(hod.)	AUC 0 až 8 hod (gg.hod./ml)	rozsah vylučovania močom (%)
Zlúčenina 1	3	4,82	1	3,8	22,8	19,8
Zlúčenina 2	3	3,73	1	4,8	17,6	17,4
Porov. zlúčenina 1	2	2,35	0,5	2,0	8,54	14,8
Maleátová soľ porov. zlúč. 1	3	1,49	1	3,8	7,66	16,7

Z tabuľky č. 4, kde sú uvedené výsledky farmakokinetickej štúdie in vivo, vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sa pri porovnaní s porovnávacími zlúčeninami zlepšili.

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčenina 1 ajej soli podľa vynálezu majú charakteristické vlastnosti ktoré, ak sa aplikujú orálne, vykazujú dlhý polčas rozpadu a extrémne vysokú biologickú použiteľnosť, zatiaľ čo si uchovávajú vlastnosti, ako je extrémne veľký antibakteriálny účinok a nízka toxicita. Zlúčenina 1 a jej soli tiež vykazujú skvelé vlastnosti, ako je zníženie hypertenzie a vedľajších účinkov na kožu, ako je vyrážka. Zlúčenina 1 a jej soli sa preto môžu použiť v širokom rozsahu ako pri prevencii a terapii rôznych infekčných ochoreniach u ľudí a zvierat a tiež ako farmaceutické prostriedky pre ryby, môžu sa použiť v poľnohospodárstve, ako konzervačné činidlá v poľnohospodárstve a podobne. Ďalej sa očakáva, že zlúčenina 1 podľa vynálezu má antivírové účinky, pôsobí najmä proti HIV, a považuje sa za účinnú pri prevencii a liečbe AIDS.

2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že jeho aktívna zložkaje kyselina l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová alebo jej soľ.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že je antimikrobiálny farmaceutický prostriedok.

4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidin-yl)-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú alebo jej soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že je antimikrobiálny farmaceutický prostriedok.

6. Použitie kyselina l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny alebo jej soli na výrobu liečiva na liečenie infekčného ochorenia.

Claims

1. Kyselina l-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-ety laminoazetid in-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová alebo jej soľ.