KR100485634B1

KR100485634B1 - 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제

Info

Publication number: KR100485634B1
Application number: KR10-1998-0708376A
Authority: KR
Inventors: 아키라 야자키; 요시코 니이노; 요시히로 오오시타; 노리히로 하야시; 히로타카 아마노; 유조 히라오; 다마에 야마네
Original assignee: 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-17
Publication date: 2005-06-16
Also published as: KR20000010540A

Abstract

항균력, 장 흡수성, 대사안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포독성 등의 점을 만족시키는 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그것을 함유하는 항균제를 얻었다.

이를 위해, 하기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염을 제공한다.

(식중, R¹은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R²은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R³은 치환 혹은 무치환의 아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, R⁴은 수소원자, 저급알킬기, 아미노기 또는 니트로기를 나타낸다.)

Description

신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그 물질을 유효성분으로 하는 항균제{NOVEL PYRIDONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES OR SALTS THEREOF AND ANTIBACTERIALAGENTS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본발명은 우수한 항균작용과 경구흡수성을 가진 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그것을 함유하는 항균제에 관한 것이다.

피리돈카르복실산을 기본골격으로 하는 화합물중에는 우수한 항균력과 폭넓은 항균스펙트럼을 가지는 것으로부터, 합성항균제로서 유용한 것이 다수 알려지고 있다. 그중에서도, 노르프록사신(특허공개소53-141286호 공보), 에녹사신(특허공개소55-31042호 공보), 오프록사신(특허공개소57-46986호 공보), 시프로프록사신(특허공개소58-74667호 공보), 토스프록사신(특허공개소60-228479호 공보) 등은 감염증 치료제로서, 임상에서 널리 사용되고 있다.

그렇지만, 이들 화합물은 항균력, 장 흡수성, 대사안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포독성 등의 점에서 아직 불충분하였다.

발명의 개시

본발명은 상기 사정을 감안한 것으로, 항균력, 장 흡수성, 대사안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포독성 등의 점을 만족시키는 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그것을 함유하는 항균제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 임상상 우수한 합성항균제가 될 수 있는 화합물을 얻을려고 예의 검토한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 그램음성균 및 그램양성균에 대하여 우수한 항균성을 가지는 동시에 극히 저독성이어서 합성항균제로서 유용한 것을 발견하고, 본발명을 이루기에 도달한 것이다.

즉, 본발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염을 제공한다.

(식중, R¹은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R²는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R³는 치환 혹은 무치환의 아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, R⁴는 수소원자, 저급알킬기, 아미노기 또는 니트로기를 나타낸다.)

또한, 본발명은 당해 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 항균제를 제공한다.

또한, 본 발명은 당해 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 항균제를 제공한다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산유도체의 치환기에서 "저급"이라는 것은 그 치환기가 쇄상인 경우, 탄소수 1∼7의 것을 나타내지만 특히 탄소수 1∼5의 것이 바람직하며 또는 환상인 경우는 탄소수 3∼7의 것을 의미한다.

상기 화학식 1중 R¹으로 나타나는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자가 열거될 수 있지만, 그 중에서도 불소원자 또는 염소원자가 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다.

R¹, R² 및 R⁴로 표시되는 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등이 열거될수 있으며, 그중에서 메틸기가 바람직하다.

R³로 표시되는 치환아미노기에서 치환기로서는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기 등의 저급알케닐기; 벤질기, 1-페닐에틸기 등의 탄소수 7∼11의 아랄킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 저급알카노일기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기; 벤조일기, 나프토일기 등 탄소수 7∼15의 아로일기; 글리실, 로이실, 발릴, 알라닐, 페닐알라닐, 알라닐-알라닐, 글리실-발릴, 글리실-글리실-발릴 등의 아미노산잔기 혹은 올리고펩티드잔기 및 이들의 관능기가 아실기나 저급아랄킬 등의 펩티드화학에서 관용의 보호기로 보호된 아미노산잔기 혹은 올리고펩티드잔기, 또는 환상아미노기 등이 열거될 수 있다. 이들의 치환기는 1∼2개의 동종 또는 이종의 것에서 임의로 선택할 수 있다. 관련된 아미노산잔기 혹은 펩티드잔기로 보호된 화합물은 수용성이 향상되는 것이 기대된다.

보다 바람직한 R³로서는 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아미노산치환 아미노기, 올리고펩티드치환 아미노기 및 히드록실기가 열거될 수 있다. 더욱이 바람직한 R³의 예로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 포르밀아미노기, 글리실-아미노기, 로이실-아미노기, 발릴-아미노기, 알라닐-아미노기, 알라닐-알라닐-아미노기 및 히드록실기 등이 열거되며, 이중 아미노기가 특히 바람직하다.

상기 R²및 R³의 바람직한 조합은 R²가 메틸기 또는 수소원자이며, R³는 아미노기, 메틸아미노기 또는 히드록실기인 경우이다.

또한, 화학식 1에서 바람직한 R¹, R², R³의 조합은 R¹이 불소원자, 염소원자 또는 메틸기; R²가 수소원자 또는 메틸기; R³는 아미노기, 메틸아미노기 또는 히드록실기의 경우이며, 더욱이 R¹이 메틸기; R²는 수소원자; R³는 아미노기인 경우가 특히 바람직하다.

상기 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염(1)은 산부가염 또는 염기부가염의 양쪽을 형성할 수 있다. 즉, 이 염에는 붕소화합물과의 킬레이트염을 형성한 것도 포함된다. 산부가염으로서는 예를 들면 (A) 염산, 황산 등의 무기산과의 염, (B) 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오르아세트산, 푸마르산, 또는 말레산 등의 유기카르복실산과의 염, (C) 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을, 또는 염기부가염으로서는 예를 들면 (A') 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속와의 염, (B') 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염, (C') 암모늄염, (D') 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소유기염기와의 염을 열거할 수 있다. 또한, 붕소화합물로서는 불화붕소 등의 할로겐화붕소, 아세톡시붕소 등의 저급아실옥시붕소가 열거될 수 있다.

또한, 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염(1)은 미용매화형만이 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 따라서, 본발명의 화합물은 그 전부의 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.

상기 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염(1)은 광학활성체로서 존재할 수 있다. 이들의 광학활성체도 본발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물(1)은 상이한 입체이성체(시스형, 트랜스형)로서 존재할 수 있다. 이들의 입체이성체도 또한 본발명의 화합물에 포함된다.

상기 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염(1)은 치환기의 종류 등에 의해서 그것에 따라 임의의 방법에 의해 제조되지만, 그 일례를 열거하면 다음과 같다.

화학식 1로 표시되는 화합물의 제조는 예를 들면 이하의 반응식에 표시되는 일련의 반응식 1 또는 반응식 2에 의해 제조될 수 있다.

[식중, R⁵는 저급알콕시기 또는 -NR⁸R⁹기(여기서, R⁸ 및 R⁹은 각각 저급알킬기를 나타낸다)를 표시하고, R⁶및 R⁷은 각각 저급알킬기를 나타내며, L¹ 및 L²는 동일 또는 이종의 할로겐원자를 나타내며, L³는 저급알킬기를 나타내며, R¹, R², R³, R⁴는 전기한 것과 동일한 의미를 가진다.]

즉, 본발명 화합물(1)은 화합물(A)에 오르토포름산에틸 또는 오르토포름산메틸 등의 오르토포름산에스테르류(B)를 반응시킨후, 화합물(C)을 반응시킨 화합물(D)을 얻고, 이어서 이것을 환화반응시켜서 얻은 화합물(E)을 니트로화하여 화합물(F)로 하고, 계속하여 이것을 환원하여 화합물(G)로 하고, 이것을 가수분해하여 화합물(H)로 한 후, 아제티딘유도체(M)를 이용하여 아미노화 반응에 부쳐서 얻을 수 있다.

이 경우, 상기 화합물(A)과 오르토포름산에스테르류(B)의 반응은 통상 0∼160℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 행해지며, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는 1∼10시간이다. 이 경우, 특히 제한되는 것은 아니지만, 무수아세트산 등의 카르복실산무수물을 가하는 것이 바람직하다. 또한, 오르토포름산에스테르류(B)의 사용량은 화합물(A)에 대하여 등몰이상, 특히 약 1∼10배몰이 바람직하다.

또한, 상기 화합물(C)과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중에서 행해진다. 여기서 사용되는 용매로서는 그 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 어느것도 좋으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노그라임, 디그라임 등과 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 리그로인 등과 같은 지방족탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비프로톤성 극성용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류 등이 열거될 수 있다. 본반응은 통상 0∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 행해지며 반응시간은 통상 10분∼48시간이다. 화합물(C)의 사용량은 화합물(A)에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 등몰∼2배몰이다.

또한 다른 방법으로서, 상기 오르토포름산에스테르류(B)를 사용하지 않고, 상기 화합물(A)에 N, N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N-디메틸포름아미드디에틸아세탈 등의 아세탈류를 반응시킨 후, 화합물(C)을 반응시켜서 화합물(D)로 유도할 수도 있다. 이 경우 아세탈류와의 반응에 사용되는 용매로서는, 본반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 어느 것도 사용해도 좋으며, 예를 들면, 전술한 화합물(C)과의 반응에 사용되는 것과 동일한 용매가 열거될 수 있다. 본반응은 통상 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 행해지며, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.

상기 화합물(D)을 환화 반응에 부쳐서 화합물(E)을 얻는 반응은, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 적당한 용매중에서 행해진다. 본반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 어느 것도 사용가능하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노그라임 등과 같은 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비프로톤성 극성용매가 열거될 수 있다. 또한 사용되는 염기성화합물로서는 금속나트륨, 금속칼륨 등과 같은 알칼리금속류; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등과 같은 금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등과 같은 알콕시드류; 불화나트륨, 불화칼륨 등과 같은 금속불화물; 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5. 4. 0] 운데센(DBU) 등과 같은 유기염류가 열거될 수 있다. 본반응의 반응온도는 통상 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼ 180℃가 좋으며, 반응은 통상 5분∼24시간으로 종료한다. 염기성화합물의 사용량은 화합물(B)에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 등몰∼2배몰이 좋다.

상기 화합물(E)에서 화합물(F)을 얻는 니트로화반응은 방향족화합물의 니트로화에 사용되는 일반적인 방법이 적용되며, 니트로화제로서는 질산 혹은 질산염(예를 들어 질산칼륨)과 황산을 조합시킨 혼합산이나, 질산아세틸 등이 열거될 수 있다. 반응에 공급되는 혼합산의 사용량은 화합물(E) 1당량에 대하여 황산은 1당량 또는 그 이상이며, 질산은 1당량 또는 그 이상이며, 반응은 예를 들면, 혼합산에 화합물(E)을 첨가하는 것에 의해 행해진다. 또한, 반응온도는 -10∼80℃, 반응시간은 5분∼5시간이 바람직하다.

상기 화합물(F)로부터 화합물(G)을 얻는 환원은 일반적으로 사용되는 방법이 적용될 수 있으며, 예를 들면 산성용액중 아연, 철, 주석, 염화주석(II) 등을 이용하는 용해금속환원; 황화나트륨, 히드로황화나트륨, 아이티온산나트륨 등의 황화물을 사용한 환원 및 백금, 래니-니켈, 백금-흑(Pt-C), 팔라듐-탄소(Pd-C) 등을 이용한 접촉환원법이 열거될 수 있다. 즉, 포름산-철분을 이용한 경우에는 포르밀아미노체로서의 화합물(G)이 얻어진다.

화합물(G)에서 화합물(H)을 얻기위한 가수분해반응은 통상의 가수분해반응에 이용되는 반응조건의 어느 것도 적용될 수 있지만, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기성화합물; 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산; 혹은 p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등의 존재하 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤류, 아세트산 등의 용매 또는 이들의 혼합용액중에서 행해진다. 본반응은 통상 실온∼180℃, 바람직하게는 실온∼140℃에서 행해지며, 반응시간은 통상 1∼24시간이다.

상기 화합물(H)에 아제티딘유도체(M)를 반응시켜서 아미노화하는 것에 의해 화학식 1로 나타나는 본발명 화합물을 얻는 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소류; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노그라임 등과 같은 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피로리돈 등과 같은 비프로톤성 극성용매; 아세트니트릴, 피리딘 등의, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 필요에 따라서 탈산제, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로 [5. 4. 0.] 운데센(DBU) 등의 존재하에서 실온∼160℃에서 행해진다. 반응시간은 수분∼48시간, 바람직하게는 10분∼24시간이다. 화합물(M)의 사용량은 화합물(H)에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 등몰∼5배몰로 하는 것이 좋다.

여기서, 상기 화합물(H)은 이하의 방법, 반응식 2에 의해서도 합성할 수 있다.

(식중, R¹⁰은 아미노 보호기를 나타내며 R¹, R⁴, R⁶, L¹, L², L³은 전기와 동일한 의미를 가진다.)

즉, 전기의 화합물(A)에 오르토포름산에스테르(B)를 반응시키는 것에 의해서 아크릴산에스테르류(I)가 얻어지지만, 이것에 상기 반응식 1에서의 화합물(C)에 대신하여 페닐렌디아민류(J)를 반응시키고 축합, 환화시키는 것에 의해 화합물(K)로 하고, 이어서 L³의 저급알킬기 및 R¹⁰의 아미노보호기를 탈리시키는 것에 의해 화합물(H)을 얻을 수 있다.

상기 화합물(I)로부터 화합물(H)을 얻는 반응식 2의 일련의 반응은 전술한 반응식 1에서의 화합물(A)로부터 화합물(G)을 얻는 반응과 동일한 조건에 따라서 행할 수 있다. 이 경우 L³의 저급알킬기 및 R¹⁰의 아미노보호기(주로 아실시, 카르바모일기)의 탈리는 산 또는 알칼리로 가수분해하는 것에 의해 행해지며, 이 경우의 조건은 상기 반응식 1에서의 전술한 화합물(G)로부터 화합물(H)로의 가수분해와 동일한 조건으로 할 수 있다.

상기의 반응식 1 또는 2에 사용되는 원료화합물중에 본반응에 관여하지 않는 아미노기, 이미노기, 히드록시기, 메르캅토기 또는 카르복실기 등이 존재하는 경우는 이들의 기를 보호시킨 형으로 사용할 수 있으며, 반응완료후 통상의 방법에 의해 그 보호기를 제거해도 좋다. 보호기로서는 반응에 의해 합성되는 본발명의 화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거할 수 있는 것이면 어떠한 것도 좋으며, 예를 들면 펩티드, 아미노당, 핵산의 화학분야에서 통상 사용되고 있는 기가 열거될 수 있다.

또한 상기 반응식 1 및 2의 출발원료인 상기 원료 화합물(A)중의 대표적인 화합물인 2, 4, 5-트리플로오르-3-메틸벤조일아세트산에스테르(A')는 이하에 나타내는 일련의 반응식 3에 의해 얻을 수 있다.

(식중 R¹¹, R¹²은 저급알킬기를 나타내며, L³은 전기와 동일한 의미를 가진다.)

즉, 화합물(N)에 염기성화합물의 존재하에서 말론산에스테르(O)를 반응시켜서 화합물(P)을 얻고, 이것을 가수분해를 거쳐서 탈탄산하는 것에 의해 화합물(Q)로 하고, 이어서 염기성화합물의 존재하에 가열처리하여 화합물(S)을 얻는다. 그리고, 이 화합물(S)로부터 후술하는 반응식 4 등의 공지 반응에 의해 상기 원료화합물(A)을 얻을 수 있다.

이 경우, 상기 화합물(N)과 말론산에스테르(O)의 반응은 염기성화합물의 존재하에 적당한 용매중에서 행해진다. 여기서 사용되는 용매로서는 이 반응에 영향을 미치지 않는 것이며 좋고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노그라임, 디그라임 등과 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 리그로인 등과 같은 지방족탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비프로톤성 극성용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류 등이 열거될 수 있다. 또한 사용되는 염기성화합물로서는 금속나트륨, 금속칼륨 등과 같은 알칼리금속류; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등과 같은 금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등과 같은 알콕시드류; 불화나트륨, 불화칼륨 등과 같은 금속불화물; 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5. 4. 0] 운데센(DBU) 등과 같은 유기염류를 사용할 수 있지만, 본반응에서는 특히 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 금속산화물을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 특히 한정되지는 않으나, 통상 가열하에서 행해지며, 반응시간은 통상 30분∼48시간이다. 또한 화합물(O)의 사용량은 화합물(N)에 대하여 등몰이상 바람직하게는 등몰∼5배몰 정도이다.

또한, 상기 화합물(P)로부터 화합물(Q)을 얻는 가수분해 탈탄산반응은 황산, 염산, 브롬화수소산, 아세트산 등의 산존재하에서 행해진다. 이 반응은 통상화합물(P)에 상기 산을 가하고 1∼4일간 환류시키는 것에 의해 행해진다.

이어서, 상기 화합물(Q)로부터 화합물(S)을 얻는 반응은 염기성화합물의 존재하에 통상 실온∼180℃에서 1∼48시간, 바람직하게는 100∼140℃에서 1∼24시간 가열하는 것에 의해 행해진다. 이 반응에 이용되는 염기성화합물로서는 상기의 화합물(N)과 말론산에스테르(O)의 반응에 대한 설명에서 예시한 것과 동일한 것을 사용할 수 있지만, 특히 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하며, 또한 용매로서는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 열거될 수 있으며, 특히 N-메틸피롤리돈이 바람직하다.

상기 화합물(S)로부터 상기 원료화합물(A')을 얻는 방법은 공지의 방법을 채용할 수 있으며, 예를 들면 하기 반응식 4에 나타나는 바와 같이, 상기 화합물(S)을 옥살릴디클로라이드, 오염화인, 삼염화인, 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술푸릴 등의 염소화합물과 반응시켜서 산염화물(T)로 하고, 이것에 마그네슘 및 에탄올의 존재하에서 말론산에스테르(U)를 반응시켜서 화합물(V)로 한 후, 파라톨루엔술폰산과 물을 가하여 환류시키는 공지의 방법에 의해, 상기 원료화합물(A)로 할 수 있다.

(식중 L³은 전기와 동일한 의미를 가진다.)

상기 반응식 3의 방법은 상기 원료화합물(A')을 얻기 위한 중간체(S)를 비교적 적은 공정수로 수율좋게 합성할 수 있으며, 더구나 사용되는 시약류가 비교적 취급이 용이한 것 뿐이며, 또한 반응장치나 처리가 비교적 간편한 것으로부터 상기 원료화합물(A')의 제조방법으로서 특히 바람직하게 채용되는 것이다. 또한 상기 원료화합물(A)은 상기 반응식 3이외의 방법에 의해 제조해도 지장이 없으며, 하기 문헌 기재의 방법 혹은 이것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

1) J. Heterocylic Chem. 22, 1033 (1985)

2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)

3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)

4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)

5) 특개소 62-246541호 공보

6) 특개소 62-26272호 공보

7) 특개소 63-145268호 공보

8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)

9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)

10) 특개소 63-198664호 공보

11) 특개소 63-264461호 공보

12) 특개소 63-104974호 공보

13) 유럽특허출원 제230948호 공보

14) 특개평 2-282384호 공보

15) 특표평 3-502452호 공보

16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)

17) 특개평 7-215913호 공보

예를 들면, 상기 문헌 17)에 기재된 제법은 하기 반응식 5에 의해 상기 원료화합물(A)을 얻는 것이다.

(식중, R¹³, R¹⁴는 모두 저급알킬기를 나타내며, L³는 전기와 동일한 의미를 나타낸다.)

즉, 화합물(W)을 먼저 리튬비스 (트리메틸실릴) 아미드로 탈프로톤화한 후, 요오드화메틸, 브롬화메틸 등의 메틸화제를 반응시켜서 화합물(X)로 하고, 이것을 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 산을 이용하여 가열환류하는 것에 의해 가수분해하여 화합물(S)을 얻는 것이다. 그리고, 상기와 동일하게 이 화합물(S)로부터 예를 들면 상기 반응식 4에 의해 원료화합물(A')을 얻는 것이다.

이 경우, 화합물(W)로부터 화합물(X)을 얻는 반응으로 탈프로톤화제로서 사용되는 리튬비스 (트리메틸실릴) 아미드는 통상의 헥사메틸디실라잔과 n-부틸리튬으로부터 조제되며, 그대로 반응에 제공된다. 또한, 이 탈프로톤화 반응 및 메틸화 반응은 적당한 용매를 사용하여 -10℃∼실온의 비교적 저온하에서 행해진다.

이 반응식 5의 방법은 비교적 공정수가 적으며 수율도 양호하므로, 공지의 방법중에서는 비교적 바람직한 것이지만 상기 탈프로톤화제의 리튬비스 (트리메틸실릴) 아미드를 얻기 위하여 사용되는 n-부틸리튬은 산소와 습기에 의해 발화하는 등의 이유에서 취급성이 뒤떨어지며, 또한 상기 탈프로톤화 반응 및 메틸화반응을 저온하에서 행할 필요가 있는 등, 공업화의 관점에서는 반드시 만족할 수 있는 것은 아니며, 또한 다른 공지의 방법도 공정수가 많기도 하며, 반응이 대단히 복잡하기도 하며, 수율면에서 문제가 있기도 하여 일장일단이 있으며, 공업화의 관점에서는 상기 반응식 3의 방법이 바람직하게 채용된다.

이같이 하여 얻어진 본발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 단리, 정제된다. 단리, 정제조건에 따라 염의 형태, 유리카르복실산이나 유리아민의 형태로 얻어지지만, 이들은 소망에 따라 상호 변환되어 목적으로 하는 형태의 본발명의 화합물이 제조된다.

본발명의 화합물(1) 또는 그 염은 항균력, 장 흡수성, 대사안정성 및 광독성이나 세포독성 등의 부작용의 점에서 우수하며, 항균제의 유효성분으로서 적절하게 사용할 수 있는 것이다.

본발명의 화합물(1) 또는 그 염은 항균제로서 주사, 경직장, 점안 등의 비경구투여, 고형 혹은 액체형태로 경구투여 등을 위한 제약상 허용할 수 있는 담체와 함께 조성물을 처방할 수 있다.

주사제를 위한 본발명 항균제 조성물의 형태로서는 제약상 허용할 수 있는 무균수 혹은 비수용액, 현탁액 혹은 유탁액이 열거될 수 있다. 적당한 비수담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유, 예를 들면 올리브유 및 주사가능한 유기에스테르, 예를 들면 올레인산에틸이 열거될 수 있다. 이같은 조성물은 보조제, 예를 들면 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 또한 이들 조성물은 예를 들면 세균보유필터에 의한 여과에 의해, 또는 사용직전에 감균제 혹은 약간의 다른 감균주사가능 매질에 용해할 수 있는 무균고형조성물의 형태로 감균제를 혼입하는 것에 의해 감균할 수 있다.

점안 투여를 위한 제제로 하는 경우는 바람직하게는 본발명 화합물에 더하여 용해보조제, 보존제, 등장화제 및 증점제 등을 가할 수 있다.

경구투여를 위한 고형제제로서는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제 등이 열거될 수 있다. 이 고형제제의 조제에 있어서는 일반적으로 본발명 화합물을 적어도 1종의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 유당 또는 녹말과 혼화한다. 이 제제는 또한 통상의 제제화에 있어서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질 예를 들면 활택제(예를 들면 스테아린산마그네슘 등)을 사용해도 좋다. 또한 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는 다시 완충제를 사용해도 좋다. 정제 및 환제에는 장용성피막을 입혀도 좋다.

경구 투여를 위한 액체제제로서는 당업자간에서 보통 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물을 포함하는 제약상 허용할 수 있는 유제, 용액, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 열거될 수 있다. 관련된 불활성 희석제에 더하여, 조성물에는 보조제 예를 들면 습윤제, 유화, 현탁제, 및 감미, 조미 및 향미제도 배합할 수 있다. 또한, 경직장투여를 위한 제제로 하는 경우에는 바람직하게는 본발명 화합물에 더하여 부형제 예를 들면 카카오지방 혹은 좌제 왁스를 함유시킬 수 있다.

본발명 화합물(1)의 투여량은 투여된 화합물의 성상, 투여경로, 소망의 처치기간 및 그외의 요인에 의하여 좌우되지만, 일반적으로 성인 1일당 약 0.1∼1000mg/kg, 특히 약 0.5∼100mg/kg이 바람직하다. 또한, 소망에 의해 1일량을 2∼4회 분할하여 투여할 수 있다.

본발명 화합물(1) 및 그 염은 극히 항균효과가 높으며, 광독성, 세포독성이 낮기 때문에 인체 및 동물용의 의약품으로서, 또한 어류용 약품, 농약, 식품보존제 등으로서 널리 사용될 수 있다. 더욱이 본발명의 화합물은 항바이러스작용, 특히 항HIV(인체면역부전바이러스) 작용을 가지는 것이 기대될 수 있으며, 에이즈의 예방 또는 치료에 효과를 가지는 것으로 생각된다.

이하, 실시예, 비교예 및 참고예에 의해 본발명을 다시 상세하게 설명하지만, 본발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

[참고예1]

(1) 2-(2,5,6-트리플루오로-3,4-비스(에톡시카르보닐)페닐)말론산디에틸의 제조

석유에테르로 유분을 제외한 수소화나트륨 8g을 테트라히드로푸란 60ml에 현탁시키고, 말론산디에틸 32g의 테트라히드로푸란 30ml 용액을 빙욕하에 적하시키고, 실온에서 20분 교반하였다. 3, 4, 5, 6 -테트라플루오르프탈산 디에틸에스테르 26.6g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시킨 것을 이전의 반응액중에 빙욕하에서 적하한 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉후 아세트산 8ml를 가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 클로로포름, 물을 가하여 유기층을 추출한 후 황산마그네슘으로 건조후 용매를 증류 제거하고 조제의 표기 화합물 50g을 얻었다.

(2) 2-(2,5,6-트리플루오로-3,4-디카르복실페닐) 아세트산의 제조

상기 2-(2,5,6-트리플루오로-3,4-비스(에톡시카르보닐)페닐)말론산디에틸 50g에 농염산 60ml, 아세트산 60ml를 가하고, 하루밤 환류하였다. 반응액중의 아세트산에틸을 감압하에서 증류 제거하고 2일간 환류하였다. 반응액중의 산을 증류 제거하고 잔사에 헥산을 가하고 여과·건조하여 조제의 표기 화합물 27g을 얻었다.

성상: 무색분말

(3) 3-메틸-2,4,5-트리플루오르벤조산의 제조

2-(2,5,6-트리플루오로-3,4-디카르복실페닐) 아세트산 27g에 N-메틸피롤리돈 28ml, 트리에틸아민 10ml를 가하고, 140℃에서 2일간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 6N 염산중에 주입하고, 디에틸에테르, 수산화나트륨수용액으로 분액하고, 수층을 산성으로 하여 디에틸에테르로 추출하였다.

유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 가하여 여과한 후 12g의 분말의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 무색침상결정

융점: 97∼100℃

[참고예2]

에틸 2,4,5,-트리플루오르-3-메틸벤조일 아세테이트의 제조

마그네슘 2.4g, 에탄올 10ml, 사염화탄소 0.4ml를 삼구플라스크중, 실온에서 교반하고 활성화하였을 때 말론산디에틸 15ml의 테트라히드로푸란 40ml 용액을 천천히 적하하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 방냉후 -40℃에서 냉각하였다. 상기 참고예1의 (3)에서 얻은 2,4,5,-트리플루오르-3-메틸벤조산 15.5g의 염화메틸렌 50ml 용액에 옥살릴디클로라이드 8ml, N,N-디메틸포름아미드 5방울을 가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 반응액 용매를 증류 제거하고 테트라히드로푸란을 가하여 공비시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 40ml에 용해시키고, 이전의 반응액중에 -40℃에서 천천히 적하하였다. 적하후, 실온에서 3일간 교반하고, 반응액의 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 12N 염산 50ml을 가하여 pH2 부근으로 하고 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물 30ml, p-톨루엔술폰산 0.6g을 가하고, 환류하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 방냉후 클로로포름으로 추출하고, 물, 5%탄산수소나트륨수용액의 순으로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조후 감압농축하여 5.5g의 분말과 10.2g의 갈색오일상의 표기 화합물을 얻었다.

[참고예3]

에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예2에서 얻은 에틸 2,4,5,-트리플루오르-3-메틸벤조일아세테이트 8.2g에 무수아세트산 18.9g, 포름산트리에틸 7.0g을 가하고 3시간 가열 환류후, 용매를 증류 제거하고 잔사에 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사의 반분의 양에 클로로포름 10ml를 가하고, 0℃에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-4,6-디플루오르-m-페닐렌디아민 3.7g을 10ml의 클로로포름에 용해시킨 것을 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하여, 잔사를 여과하여 얻고, 에탄올로 세정하여 3.8g의 에틸 2-(2,4,5,-트리플루오르-3-메틸벤조일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6,-디플루오르페닐아민)아크릴레이트를 얻었다. 얻은 에틸 2-(2,4,5,-트리플루오르-3-메틸벤조일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐아민)아크릴레이트의 N,N-디메틸포름아미드 10ml 용액에 탄산칼륨 1.2g을 가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로 여과하여 얻고, 디에틸에테르로 세정하고 2.9g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점:183∼185℃

[참고예4]

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

상기 참고예3에서 얻은 에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 2.8g에 12N 염산 10ml를 가하여 4시간 가열환류하고 반응액을 방냉후 석출한 고체를 여과하여 얻고, 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세정하여 1.9g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 266∼267℃

[실시예1]

7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6-플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

3-아미노아제티딘·2염산염 70mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 200mg, 피리딘 300mg 용액을 100℃에서 교반하고 있는 중에, 상기 참고예4에서 얻은 1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 가하여, 110℃, 60분간 가열 교반하고 반응액을 디에틸에테르를 가하여 교반후, 상등액을 제거하는 조작을 3번 반복하고, 70℃에서 가열하면서 에탄올 5ml를 가하고 방치하여 석출시킨 고체를 여과하여 50mg의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 213∼218℃

[실시예2]

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6-플루오르-8-메틸-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

3-아미노아제티딘·2염산염을 대신하여 3-N-메틸아미노아제티딘·2염산염 110mg을 사용한 것외에는 실시예1과 동일하게하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 189∼194℃

[실시예3]

7-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6-플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

3-아미노아제티딘·2염산염에 대신하여 3-아미노-3-메틸아제티딘·2염산염 110mg을 사용한 것외에는 실시예2와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 209∼222℃

[참고예5]

에틸 1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-4,6-디플루오르-m-페닐렌디아민 대신에 4-플루오르-2-메틸아닐린 1.4g을 사용한 것외에는 참고예3과 동일하게하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점:187∼189℃

[참고예6]

에틸 1-(4-플루오르-2-메틸-5-니트로페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예5에서 얻은 에틸 1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.7g의 황산 5ml 용액에 질산칼륨 480mg을 빙욕하에 조금씩 첨가하였다. 첨가후 실온에서 하루밤 동안 교반하여 반응액을 빙수중에 주입하여 교반하였다. 클로로포름, 물을 가하여 분액하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 석출한 고체를 여과하고 얻고, 에탄올로 세정하여 1.6g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 211∼214℃

[참고예7]

에틸 1-(4-플루오르-3-포르밀아미노-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸- 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예6에서 얻은 에틸 1-(4-플루오르-2-메틸-5-니트로페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.6g에 포름산 16ml을 가하여 용해시키고 철분 2.1g을 가하고 70℃에서 90분간 교반하였다. 반응액을 방냉후 셀라이트(celite)로 촉매를 여과하여 제거하고 여과액의 용매를 증류 제거하고 석출한 고체를 여과하여 얻고 에탄올로 세정하여 1.6g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담갈색분말

융점:246∼249℃

[참고예8]

1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 대신에 상기 참고예7에서 얻은 에틸 1-(4-플루오르-3-포르밀아미노-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.6g을 사용한 것외에는 참고예4와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 무색분말

융점: 248∼250℃

[실시예4]

7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6-플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 대신에 상기 참고예8에서 얻은 1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 110mg을 사용한 것외에는 실시예1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 162∼169℃

[실시예5]

7-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6-플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 대신에, 상기 참고예8에서 얻은 1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 180mg을 사용하는 것과 동시에, 3-아미노아제티딘·2염산염을 대신하여 3-아미노-3-메틸아제티딘·2염산염 110mg을 사용한 것외에는 실시예1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 242∼247℃

[실시예6]

1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6-플루오르-8-메틸-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 대신하여, 상기 참고예8에서 얻은 1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 180mg을 사용하는 것과 함께, 3-아미노아제티딘·2염산염을 대신하여 3-N-메틸아미노아제티딘·2염산염 110mg을 사용한 것외에는 실시예1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 235∼237℃

[참고예9]

에틸 1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-4,6-디플루오르-m-페닐렌디아민을 대신하여, 2-클로로-4-플루오르아닐린 1.6g을 사용한 것 외에는 참고예3과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 188∼191℃

[참고예10]

에틸 1-(2-클로로-4-플루오르-5-니트로페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

에틸 1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 대신하여, 상기 참고예9에서 얻은 에틸 1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.8g을 사용한 것 외에는 참고예6과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 253∼256℃

[참고예11]

에틸 1-(6-클로로-4-플루오르-3-포르밀아미노페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

에틸 1-(4-플루오르-2-메틸-5-니트로페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 대신하여, 상기 참고예10에서 얻은 에틸 1-(2-클로로-4-플루오르-5-니트로페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.6g을 사용한 것외에는 참고예7과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담갈색분말

융점: 261∼263℃

[참고예12]

1-(3-아미노-6-클로로-4-플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 대신하여, 상기 참고예11에서 얻은 에틸 1-(6-클로로-4-플루오르-3-포르밀아미노페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.7g을 사용한 것외에는 참고예4와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: >258℃(분해)

[실시예7]

7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-6-클로로-4-플루오르페닐)-6-플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 대신하여, 상기 참고예12에서 얻은 1-(3-아미노-6-클로로-4-플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 110mg을 사용한 것외에는 실시예1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: >175℃ (분해)

[실시예8]

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

3-히드록시아제티딘·1염산염 70mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 200mg, 피리딘 200mg을 80℃에서 교반하고 있는 중에, 1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 가하고, 90℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가하고, 상등액을 제거하고, 잔사에 에탄올 1 ml를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 건조하여 표기 화합물 70mg을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 206∼208℃

[실시예9]

1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6-플루오르-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

3-히드록시아제티딘·1염산염 70mg, 1,8-디아자시클로[5.4.0]-7-운데센 200mg, 피리딘 200mg을 80℃에서 교반하고 있는 중에, 1-(3-아미노-4-플루오르-6-메틸페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 가하고, 90℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가하고, 상등액을 제거하고, 잔사에 에탄올 1 ml를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 건조하여 표기 화합물 70mg을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 147∼151℃

[참고예13]

2,4,5-트리플루오르-3,6-디메틸벤조산의 제조

디이소프로필아민 18ml의 테트라히드로푸란 75ml 용액에 질소기류하 -65℃에서 1.69M n-부틸리튬/n-헥산용액 70ml를 적하하였다. 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 2,4,5-트리플루오르-3-메틸벤조산 9.5g의 테트라히드로푸란 75ml 용액을 -60℃에서 적하하였다. 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 요오드화메틸 9.5ml를 -70℃에서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 실온에서 하루밤 교반하였다. 디에틸에테르, 물을 가하여 분액하고, 수층을 분취하였다. 수층에 농염산을 가하여 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 표기 화합물 6.6g을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 118∼119℃

[참고예14]

에틸 2,4,5-트리플루오르-3,6-디메틸벤조일아세테이트의 제조

마그네슘 400mg에 에탄올 1.5ml, 4염화탄소 0.05ml를 가하고, 실온에서 교반하여 활성화된 때에 말론산에틸 2.7ml의 테트라히드로푸란 5ml 용액을 적하하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 방냉후, -40℃에서 냉각하였다. 상기 참고예13에서 얻은 2,4,5-트리플루오르-3,6-디메틸벤조산 3.3g의 염화메틸렌 5ml 용액에 옥살릴클로라이드 1.5ml, N,N-디메틸포름아미드 3방울을 가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 용매, 시약을 감압하에서 증류 제거하였다. 톨루엔을 가하여 공비시키고, 잔사의 테트라히드로푸란 5ml 용액을, 이전의 반응용액중에 -40℃에서 적하하였다. 적하후, 실온에서 하루밤 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 12N 염산 3ml를 가하여, pH2 부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물 10ml, p-톨루엔술폰산 100mg을 가하고, 가열환류하에서 5시간 교반하였다. 방냉후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부쳐서, 아세트산에틸:헥산=1:10의 용출부로부터 담갈색유상의 표기화합물 3.2g을 얻었다.

[참고예15]

에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예14의 에틸 2,4,5-트리플루오르-3,6-디메틸벤조일아세테이트 3.2g에 무수아세트산 7.8g, 오르토포름산트리에틸 2.8g을 가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉후, 시약등을 감압 증류 제거하고, 다시 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사에 클로로포름 10ml을 가하고, N-t-부톡시카르보닐-4,6-디플루오르페닐렌디아민 2.7g의 클로로포름 5ml 용액을 적하하고, 실온에서 하루밤 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부쳐서, 아세트산에틸:헥산=1:20의 용출부로부터 담황색고체의 아미노아크릴레이트체 4.0g을 얻었다.

상기의 아미노아크릴레이트체 전량의 N,N-디메틸포름아미드 20ml 용액에, 탄산칼륨 1.0g을 더하여, 70℃에서 3.5시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 유기층을 분취하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부쳐서, 아세트산에틸:헥산=1:2의 용출부로부터 표기 화합물 3.0g을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 141∼142℃

[참고예16]

1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

상기 참고예15의 에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.8g에, 12N 염산 10ml을 가하고, 가열환류하에서 4시간 교반하였다. 방냉후 석출한 고체를 여과하여 얻고, 물, 에탄올로 순차 세정하고, 건조하여 표기 화합물 1.2g을 얻었다.

성상: 무색분말

융점: >281℃ (분해)

[실시예10]

7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6-플루오르-

5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

상기 참고예16의 1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg에 피리딘 300mg, 3-아미노아제티딘·2염산염 70mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 150mg을 가하고, 40℃에서 24시간 가열 교반하였다. 방냉후, 용매 등을 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올 1 ml를 가하고, 5일간 방치하고, 고체를 여과하여 얻었다. 에탄올로 세정하고 건조하여 표기 화합물 15mg을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: >235℃ (분해)

[참고예17]

2,4,5-트리플루오르-3-메틸-6-니트로벤조산의 제조

2,4,5-트리플루오르-3-메틸벤조산 31g을 농황산 100ml중에 가하여 용해시키고, 빙욕하에서 질산칼륨 19.5g을 조금씩 가하였다. 실온에서 3일간 교반하였다. 질산칼륨 1.4g을 빙욕하에서 추가하고, 다시 6시간 교반하였다. 빙수중에 주입하여 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 디에틸에테르에 용해하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 석출한 고체를 여과하여 얻고, 표기 화합물 21g을 얻었다.

성상: 담황색분말

[참고예18]

에틸 2,4,5-트리플루오르-3-메틸-6-니트로벤조일아세테이트의 제조

마그네슘 2.2g에 에탄올 8ml, 사염화탄소 0.4ml를 가하고, 실온에서 교반하고, 활성화된 때에 말론산에틸 14ml의 테트라히드로푸란 40ml 용액을 적하시키고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 방냉후, -40℃에서 냉각시켰다. 상기 참고예17의 2,4,5-트리플루오르-3-메틸-6-니트로벤조산 20g의 염화메틸렌 40ml 용액에 옥살릴클로라이드 8.4ml, N,N-디메틸포름아미드 3방울을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하고, 용매, 시약을 감압하에서 증류 제거하였다. 톨루엔을 가하여 공비시키고, 잔사의 테트라히드로푸란 15ml 용액을 이전의 반응액중에 -40℃에서 적하하였다. 적하후, 실온에서 하루밤 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 12N 염산 20ml를 가하여, pH2 부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물 50ml, p-톨루엔술폰산 400mg을 가하고, 가열환류하에서 5시간 교반하였다. 방냉후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 부쳐서, 아세트산에틸:헥산=1:10의 용출부로부터 적색유상의 표기화합물 8.0g을 얻었다.

[참고예19]

에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예18의 에틸 2,4,5-트리플루오르-3-메틸-6-니트로벤조일아세테이트 4g에 무수아세트산 8.5g, 오르토포름산트리에틸 3.2g을 가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉후, 시약등을 감압 증류 제거하고, 다시 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사에 클로로포름 10ml을 가하고, N-t-부톡시카르보닐-4,6-디플루오르페닐렌디아민 3.7g의 클로로포름 20ml 용액을 적하하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 담황색 유상의 아미노아크릴레이트체 4.8g을 얻었다.

상기의 아미노아크릴레이트체 전량의 N,N-디메틸포름아미드 15ml 용액에 탄산칼륨 1.4g을 가하고, 70℃에서 30분간 교반하였다. 방냉후, 아세트산에틸, 물을 가하고 유기층을 분취하고 무수황산마그네슘으로 건조후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부쳐서 아세트산에틸:헥산=1:2의 용출부로부터 표기 화합물 4.0g을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점: 188∼189℃

[참고예20]

에틸 5-아미노-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

상기 참고예19의 에틸 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.0g의 아세트산 5ml 용액에 철분 900mg을 가하고 90℃에서 4시간40분간 가열교반하였다. 반응액중의 촉매를 셀라이트(celite)로 여과하여 제거하고 잔사의 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부쳐서, 아세트산에틸:헥산=1:1의 용출부로부터 얻은 유상물에 에탄올을 가하고 석출한 분말을 여과하여 얻고, 표기 화합물 200mg을 얻었다.

성상: 담황색분말

융점:134∼135℃

[참고예21]

5-아미노-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐-2-일)-6,7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

상기 참고예20의 에틸 5-아미노-1-(3-아미노-4,6-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 200mg에 12N 염산 5ml을 가하고, 10시간 가열환류하였다. 방냉후, 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 에탄올, 이어서 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 140mg을 얻었다.

성상: 황색분말

융점: >290℃

[시험예1]

항균작용:

일본화학요법학회표준법(CHEMOTHERAPY, 29(1), 76,1981)에 준하여, 최소발육저지농도(MIC:μg/ml)를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 즉, 비교로서 토스프록사신에 대하여도 동일한 최소발육저지농도를 측정하였다. 결과를 표 1에 병기한다.

	S.aureus 209P	P.aeruginosa IFO3445
실시예 1의 화합물	0.006	0.05
실시예 2의 화합물	0.006	0.1
실시예 3의 화합물	0.006	0.1
실시예 4의 화합물	0.003	0.1
실시예 5의 화합물	0.013	0.2
실시예 6의 화합물	0.013	0.2
실시예 7의 화합물	0.013	0.1
실시예 8의 화합물	0.006	0.2
실시예 9의 화합물	0.013	0.2
실시예 10의 화합물	0.003	0.1
토스프록사신	0.05	0.39

[시험예2]

광독성시험:

암컷 ICR 쥐들(5∼6주생)에 피험화합물을 정맥내투여(40mg/kg/10ml)한 후, 자외선(320∼400nm, 1.8mW/cm²/sec)을 4시간 조사하였다. 조사 직후를 0시간으로 하고, 24시간후의 귀의 이상을 관찰하였다. 귀의 이상에 대해서는 이상없음(0점), 경증의 홍반(1점), 중간 정도의 홍반(2점), 중증의 홍반 또는 부종(3점)으로 하여 평가하였다. 결과를 표2에 나타낸다. 즉, 비교로서 토스프록사신에 대해서도 동일한 광독성시험을 행하였다. 결과를 표 2에 병기한다.

	0시간(평점, 빈도)	24시간(평점, 빈도)
실시예 1의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 2의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 3의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 4의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 5의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 6의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 7의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 8의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 9의 화합물	0,0/3	0,0/3
실시예 10의 화합물	0,0/3	0,0/3
토스프록사신	1.8,4/5	0.8,4/5

[시험예3]

흡수·배설:

본발명 화합물의 쥐들에서의 경구투여에서의 오줌중 회수율 및 담즙중 회수율을 측정하고, 그 흡수성과 배설성을 검토하였다.

(1)오줌중 회수율

하루밤 절식시킨 6주생의 수컷SD계 쥐들에, 피험화합물의 0.5% 메틸셀룰로오스현탁액(20mg/10ml/kg)을 경구존데를 이용하여 강제경구 투여하였다. 오줌은 투여 24시간후까지 채취하였다. 오줌중의 피험화합물농도는 Bacillus subtilis ATCC6633을 검정균으로 하는 종이 디스크법에 의해 측정하고, 오줌중 회수율을 구하였다.

(2)담즙중 회수율

에테르마취하에서, 하루밤 절식시킨 6주생의 수컷SD계 쥐들의 총담관에 폴리에틸렌 튜브를 삽입하였다. 각성후, 상기(1)와 동일한 피험화합물을 강제경구 투여하고, 투여 24시간후까지의 담즙을 채취하였다. 담즙은 미처리 혹은 알칼리가수분해(0.1N NaOH, 37, 1시간)한 후, 피험화합물농도를 상기(1)과 동일한 방법으로 측정하고, 담즙중 회수율을 구하였다.

얻어진 결과를 표3에 나타낸다.

	회수율(24시간, %)
	오줌중	담즙중	담즙중^*	총회수율
실시예 3의 화합물	3.9	10.4	26.7	30.6
*: 알칼리 가수분해후의 담즙중 회수율

본발명의 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염은 항균력, 장 흡수성, 대사안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포독성 등에서 우수한 항균제로 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 그램음성균 및 그램양성균에 대하여 우수한 항균력을 가지는 동시에 극히 저독성이어서 합성항균제로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염.

(화학식 1)

(식중,

R¹은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 또는 헵틸기를 나타내며,

R²은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기를 나타내며,

R³은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기; 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기; 벤질기 및 1-페닐에틸기와 같은 탄소수 7∼11의 아랄킬기; 페닐기 및 나프틸기와 같은 탄소수 6∼14의 아릴기; 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기; 벤조일기 및 나프토일기와 같은 탄소수 7∼15의 아로일기; 글리실, 로이실, 발릴, 알라닐, 페닐알라닐, 알라닐-알라닐, 글리실-발릴, 글리실-글리실-발릴(이들의 관능기는 아실기나 탄소수 7∼11의 아랄킬로 보호되어 있을 수도 있다) 및 환상아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 아미노기, 혹은 무치환의 아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,

R⁴은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 아미노기 또는 니트로기를 나타낸다.)
제 1 항 기재의 피리돈카르복실산유도체 또는 그 제약상 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 항균제.