CS247180B2 - Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS247180B2 CS247180B2 CS844632A CS463284A CS247180B2 CS 247180 B2 CS247180 B2 CS 247180B2 CS 844632 A CS844632 A CS 844632A CS 463284 A CS463284 A CS 463284A CS 247180 B2 CS247180 B2 CS 247180B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- dihydro
- hydrogen
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IVYCRGVEVVOQBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-bromoacetyl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 IVYCRGVEVVOQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-methylheptanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C(=O)C)CCC#N XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C(C)=O)C(F)=C3 FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQDFNAVCJOVBJP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)CBr)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 KQDFNAVCJOVBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(C)=O)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004153 Potassium bromate Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1F KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940094037 potassium bromate Drugs 0.000 description 3
- 235000019396 potassium bromate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(C(C)=O)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 1-(7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-8-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=C(C(C)=O)C2=C1NC(C)CO2 RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMKVCYQLCHFIL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 ITMKVCYQLCHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DLRKUKFBQOZMJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(acetamidomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1C1=CSC(CNC(C)=O)=N1 DLRKUKFBQOZMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)OCCO1 AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYJFWJUNLPQBU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CNC)=N1 UNYJFWJUNLPQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMOOPABPUTJOM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-8-hydroxy-7-[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CNC)=N1 HDMOOPABPUTJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)aniline Chemical compound C=1C(N)=CC=C(F)C=1C1(C)SCCCS1 ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMHSBAZPGYIGY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoacetyl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C(=O)CBr)C(F)=C3 UIMHSBAZPGYIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXWYLGHPWIAPX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-1,2-diethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)CBr)C=C2N(CC)C(CC)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 REXWYLGHPWIAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAGVQKQIKIWRT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrCC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1F PMAGVQKQIKIWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(N)C1 BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJBMRZZJOAHGZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 UYJBMRZZJOAHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIGSAKFRXBDBY-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 QHIGSAKFRXBDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPUFWXWWGUEDL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-hydroxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 IOPUFWXWWGUEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMQYOWYOGZWRP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 NFMQYOWYOGZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFJJXHIIGSMND-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=NC(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)=CC=2F)F)=C1 JQFJJXHIIGSMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXAEPKMYSXURL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(ethylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNCC)=NC(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)=CC=2F)F)=C1 KOXAEPKMYSXURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQGOQUGXMMIRS-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[[acetyl(methyl)amino]methyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN(C)C(C)=O)=N1 HQQGOQUGXMMIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FCCN1C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C1=C(F)C(C(=O)C)=C(F)C=2 SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-2-ylquinoline Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1C1(C)SCCCS1 QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXABVNNALUVGGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-7-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC=1C1(C)SCCCS1 SXABVNNALUVGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QVIOERRWGWONDE-UHFFFAOYSA-N n-(1-amino-1-sulfanylidenepropan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=S)C(C)NC(C)=O QVIOERRWGWONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLOHZMKNXLBOV-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)CC(N)=S KDLOHZMKNXLBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJLBQJCZUNGDS-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC(N)=S UOJLBQJCZUNGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSZVWXMCNBHPJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(S)=N BOSZVWXMCNBHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin.
V americkém patentovém spisu 4 341 784 se popisují substituované 7-(3-amino-l-pyrroli dinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylove kyseliny obecného vzorce
kterým se připisuje antibakteriální účinnost.
V Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1 358 (1980) se popisují substituované chinolin -3-karboxylové kyseliny obecného vzorce
v němž symbol - O znamená pyrrolidinylovou skupinu (srov. též americký patentový spis 4 146 719); uvedené sloučeniny se popisují jako sloučeniny s antibakteriálním účinkem.
V publikované EP-přihlášce č. 47 005 se popisují určité deriváty benzoxazinu obecného vzorce
v němž
A znamená atom halogenu a
B znamená zbytek cyklického aminu, jako pyrrolidinu nebo piperidinu.
V Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) se popisují 1,8-naftyridiny, které jsou substituovány v poloze 7 určitými heterocyklickými zbytky. V amerických patentových spisech 3 753 993 a 3 907 808 se popisují určité deriváty 7-pyridylchinolinu.
Uvedené sloučeniny, které se popisují ve shora uvedených publikacích, mají antibakteriální účinnost.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin obecného vzorce Id
(Id) v němž znamená skupinu CH, CCl, CF, C-OH, CO-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,. C-NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo N, znamená vodík, fluor, chlor nebo brom, znamená číslo 0, 1 nebo 2, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogenalky lovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R7CO-, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorethylovou skupinu, znamená-l-i popřípadě znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy a
X skupinu C-OH, pak atom vodíku skupiny C-OH a zbytek nahrazeny zbytkem uhlíku, uhlíku, e
R2 skupiny -N-R2 jsou
CH - CH I I Ro Ro spoluvytvářejícím kruh, přičemž
Rn znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a o
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi.
Sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu C-OH, jejíž atom vodíku a zbytek R2 ze skupiny NR2 představují zbytek -CH-CH- vytvářející kruh odpovídají následujícímu obecného vzorci Id'
v némž
Y, n, R^ , Rg až Rg, Rg a Rg mají shora uvedené významy.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y znamená fluor.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých X znamená N, CH, nebo C-F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty cyklické deriváty, ve kterých je skupina C-0 vázána na dusík v poloze 1 zbytkem -CHRgCHRg, a Rg a Rg znamená každý vodík nebo methylovou skupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých znamená vodík nebo jejich farmaceuticky použitelné soli s bázemi jako soli s kovy nebo soli s aminy.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých znamená ethylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
Π znamená číslo 1, znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R^, a R, znamenají vodík, o
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Id
R4H3N(CR5R6)n„
CO2R1 (Id) v němž
X, Y, R^ až Rg a n mají stic.ra uvedené významy, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, který spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce XI
BrCH2C' * ™ (XI) v němž
X, Y, R^ a R2 mají shora uvedený význam, s thioamidem obecného vzorce XII
S
H2NC-(CR5R6)n„NR3R4 (XII) v némz n, R^ až Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě převede získaná sloučenina na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s bází.
Pod rozsah sloučenin obecného vzorce id spadající sloučeniny obecného vzorce iď
v němž
X, n, R, , až R, , Rn a Rn mají shora uvedené významy, 1 3 o o y se připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XI'
(XI')
X, R^, Ηθ a R9 mají shora uvedené významy, působí amidinem obecného vzorce XII
H2NC-(CR^Rg)n„NR3R4 (XII) v němž
R^ až Rg a n mají shora uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce Id se mohou připravovat také z příslušně substituovaného methylketonu obecného vzorce XIII
(XIII)
X, Y, a R2 mají shora uvedený význam.
Tak například se sloučenina obecného vzorce XIII nejdříve brómuje za vzniku alfa-bromketonu obecného vzorce XI
(xi)
BrCHo-CT k 1 0 R,
X, Y, a R2 mají shora uvedený význam.
Tato reakce se může provádět působením bromičnanu draselného a bromovodíkové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce XIII v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, jako v octové kyselině.
Sloučenina vzorce XI se poté uvádí v reakci s thioamidy obecného vzorce XII
H~NC- (CRcRr) „NR-.R. 2 5 6 n J 4 v němž (XII) a Rg a n mají shora uvedený význam, za vzniku příslušně substituovaných 2-thiazol-4-ylderivátů.
Tato reakce se může provádět smísením sloučenin vzorce XI a XII v inertním rozpouštědle jako v ethanolu, nebo dimethylformamidu, obvykle při teplotě místnosti. Obměny těchto reakcí například k dosažení nejvyššího výtěžku, jsou možné na základě odborných zkušeností.
Sloučeniny obecného vzorce Id' je tudíž možné připravit způsobem popsaným shora za použití methylketonu obecného vzorce
v němž
R^, Rg, Rg a Y mají shora definovaný význam, jako výchozí látky.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají antibakteriální účinnost jsou-li testovány mikrotitrační zřečlovací metodou [fíeifetz a další, Antimicr. Agents and Chemoth.,
6, 124 (1974)] .
Za použití shora popsané srovnávací metody byly získány hodnoty následujících minimálních inhibičních koncentrací (MIC v /ig/ml) pro vybrané sloučeniny podle vynálezu a pro sloučeninu známou ze stavu techniky, tj. pro 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin“3“karboxylovou kyselinu, která je označena v tabulce jako xx.
Antibakteriální účinnost in vitro minimální inhibiční koncentrace MIC (yug/ml) mikroorganismus xx
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,05
Escherichin coli Vogel 0,013
Kletosiella pneumoniae MGH-2 0,05
Próteus rettgeri Μ 1 771 0,05
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05
Staphylococcus aureus H 228 0,8
Staphylococcus aureus UC-76 0,025
Streptocóccus faecalis MGH-2 1,6
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4
Streptococcus pyogenes C-203 0,4
Mikroorganismus Sloučenina
| č. 1 | č. 2 | č. 3 | č.4 | č. 5 | č. 6 | |
| Enterobacter cloacae MA 2 646 | 0,1 | 0,4 | 1,6 | 6,3 | 1,6 | 0,1 |
| Escherichia coli Vogel | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 1,6 | 0,8 | 0,013 |
| Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,05 | 0,4 | 0,4 | 3,1 | 0,8 | 0,1 |
| Próteus rettgeri Μ 1 771 | 0,2 | 0,4 | 1,6 | 12,5 | 3,1 | 0,2 |
pokračování tabulky
Mikroorganismus Sloučenina
| č. 1 | č. 2 | č. 3 | č. 4 | č. 5 | č. 6 | |
| Pseudomonas aeruginosa UI-18 | 1,6 | 6,3 | 12,5 | 100 | 25 | 0,8 |
| Staphylococcus aureus H 228 | 0,1 | 0,4 | 0,05 | 0,8 | 1,6 | 0,1 |
| Staphylococcus aureus UC-76 | 0,013 | 0,1 | 0,025 | 0,2 | 0,2 | 0,025 |
| Streptococcus faecalis MGII-2 | 0,2 | 0,8 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 0,2 |
| Streptococcus pneumoniae SV-1 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 3,1 | 1,6 |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 3,1 | 1,6 | 0,8 | 0,4 | 6,3 | 3,1 |
| Mikroorganismus | Sloučenina č. 6a č. 6b | Č. 6c | č. 6d | č. 6e | č. 6f | |
| Enterobacter cloacae MA 2 646 | 0,2 | 0,1 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 |
| Escherichia coli Vogel | 0,013 | 0,05 | 0,4 | 0,05 | 0,2 | 0,4 |
| Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,1 | 0,1 | 0,4 | 0,1 | 0,8 | 0,8 |
| Próteus rettgeri Μ 1 771 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 1,6 |
| Pseudomonas aeruginosa UI-18 | 3,1 | 6,3 | 6,3 | 3,1 | 6,3 | 6,3 |
| Staphylococcus aureus H 228 | 0,2 | 0,1 | 0,8 | 0,2 | 0,4 | 0,4 |
| Staphylococcus aureus UC-76 | 0,05 | 0,05 | <0,1 | 0,025 | <0,05 | <0,1 |
| Staphylococcus faecalis MGH-2 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 1,6 |
| Streptococcus pneumoniae SV-1 | 3,1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 | 1,6 | 6,3 |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 3,1 | 1,6 | 3,1 | 1,6 | 3,1 | 1,6 |
| Mikroorganismus | č. 7 | Sloučenina č. 8 č. 8a | č. 9 | č. 9a | ||
| Enterobacter cloacae MA 2 646 | 0,1 | 0,8 | 0,8 | 3,1 | 3,1 | |
| Escherichia coli Vogel | 0,025 | 0,2 | <0,1 | 0,8 | <0,1 | |
| Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,2 | 0,8 | 0,4 | 3,1 | 0,4 | |
| Próteus rettgeri Μ 1 771 | 0,2 | 6,3 | 1,6 | 3,1 | 6,3 | |
| Pseudomonas aeruginosa UI-18 | 3,1 | 50 | 6,3 | 12,5 | 25 | |
| Staphylococcus aureus H 228 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <0,05 | <0,1 | |
| Staphylococcus aureus UC-76 | 0,1 | 0,2 | <0,1 | <0,05 | <0,1 | |
| Streptococcus faecalis MGH-2 | 0,4 | 3,1 | 1,6 | 0,2 | <0,1 | |
| Streptococcus pneumoniae SV-1 | 3,1 | 6,3 | 6,3 | 0,8 | 0,8 | |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 3,1 | 6,3 | 6,3 | 1,6 | 1,6 |
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost tvořit farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo/a soli s bázemi. Soli s bázemi se tvoří s kovy nebo s amidy, jako s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin nebo s organickými aminy. Jako příklady kovů, které se používají jako kationty, lze uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod.
Jako příklady vhodných aminů lze uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se tvoří za použití organických a anorganických kyselin.
Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí lze uvést chlorovodíkovou kyselinu, sírovou kyselinu, fosforečnou kyselinu, octovou kyselinu, citrónovou kyselinu, malonovou kyselinu, salicylovou kyselinu, jablečnou kyselinu, glukonovou kyselinu, fumarovou kyselinu, jantarovou kyselinu, askorbovou kyselinu, maleinovou kyselinu', methansulfonovou kyselinu apod.
Tyto soli se připravují obvyklou reakcí volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny, přičemž vznikají bud mono- nebo di-, atd. soli. Sloučeniny ve formě volné báze se mohou uvolnit ze svých solí reakcí těchto solí s bází.
Tak lze používat například zředěných roztoků vodné báze. Pro tyto účely jsou vhodné zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhličitanu sodného. Volné báze se v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, poněkud liší od svých příslušných solí, avšak pro účely tohoto vynálezu jsou soli jinak ekvivalentní odpovídajícím volným bázím. Při použití nadbytku báze, když R” znamená vodík, se získá odpovídající bazická sůl.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatované stejně jako v solvatované, včetně hydratované, formě. Pro účely tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy, včetně hydratovaných forem apod., ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Alkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkylové skupiny s přímým a rozvětveným uhlíkovým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku s výjimkou případů, kdy je uveden vyšší počet atomů uhlíku než 3.
Jako příklady takových skupin lze uvést skupinu methylovou, skupinu ethylovou, skupinu propylovou, skupinu isopropylovou apod.
Cykloalkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, skupina cyklobutylová, skupina cyklopentylová a skupina cyklohexylová.
Alkoxyskupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkoxyskupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Jako příklady takových skupin lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, terc.buto xyskupinu, hexoxyskupinu apod.
Halogenalkylovou skupinou se v předloženém vynálezu rozumí halogenem substituovaný alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pro odborníka je z toho zřejmé, že halogen jako substituent nemůže být přítomen na atomu uhlíku řetězce v poloze alfa.
Jako příklady takových skupin lze uvést beta-fluorethylovou skupinu, beta-chlorethylovou skupinu, beta,beta-dichlorethylovou skupinu, beta-chlorpropylovou skupinu, beta-chlor-2-propylovou skupinu, gama-jodbutylovou skupinu apod.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v opticky aktivních formách. Do rozsahu vynálezu spadá čistý D isomer, čistý L isomer stejně jako směs; vynález rovněž zahrnuje racemické směsi.
V substituentu, jako v alkylové skupině, mohou být navíc přítomny asymetrické atomy uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery stejně jako jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu lze převádět na různé orálně nebo parenterálně aplikovatelné formy. Takové· formy dávkování mohou obsahovat jako účinnou složku bud sloučeninu vzorce Id nebo odpovídající farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce Id.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných podle vynálezu lze používat inertní, farmaceuticky přijatelné nosné látky, které mohou být pevné nebo kapalné.
Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, čípky a podobně
Jako pevný nosič se používá jedna nebo několik látek, které mohou sloužit také jako ředidla, aromatické prostředky, rozpouštědla, lubrikátory, suspenzní prostředky, pojidla nebo prostředky umožňující rozpad tablet. Může se rovněž jednat o enkapsulovanou látku.
V práškových formách je nosičem jemně dispergovaná pevná látka, která se smísí s jemně dispergovanou účinnou látkou. V tabletách je účinná sloučenina smíšena s nosičem, který má potřebné vlastnosti, jako pojidlo, ve vhodných poměrech a ze směsi se lisují tablety požadovaného tvaru a rozměru.
Prášky a tablety obsahují výhodně 5 nebo 10 až asi 70 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosnými látkami jsou uhličitan hořečnatý, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo atd..
Výrazem přípravek se míní formulace účinné složky s enkapsulovaným materiálem jako nosičem. Kapsle obsahují účinnou látku s nosičem nebo bez nosiče, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky a kapsle se mohou používat jako pevné formy dávkování pro orální podání.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální injekce. Takovéto roztoky se připravují tak, aby byly přijatelné pro biologické systémy (isotonicita, pH atd.Ϊ.
Kapalné přípravky lze také připravovat jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které jsou vhodné pro perorální podání, lze připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatického prostředku, stabilizátoru a zahuštovadel podle potřeby.
Vodná suspenze vhodná pro perorální podání se může připravovat dispergováním jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózní látkou, tj. s přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicemi, methylcelulÓ2ou, natriumkarboxymethylcelulózou, nebo s dalšími dobře známými suspendačními prostředky.
Farmaceutický přípravek se výhodně používá v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují odpovídající množství účinné složky. Jednotková dávkovači forma může být jako balený přípravek, přičemž takové balení obsahuje oddělené množství přípravku, jako je tomu například v případě balených tablet, kapslí a prášků v lahvičkách nebo v ampulích.
Jednotkovou dávkovači formou může být také kapsle nebo tableta samotná nebo jí může být příslušný počet několika takto balených forem.
Množství účinné látky v jednotlivé dávce přípravku se může měnit nebo upravit od 1 mg do 100 mg v závislostech na způsobu aplikace a na aktivitě účinné složky.
Při terapeutickém použití jako prostředků k léčbě bakteriálních infekcí se sloučeniny vyráběné podle vynálezu aplikují při počáteční dávce od asi 3 mg do asi 40 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a den.
Denní doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od asi 6 mg do asi 14 mg. Tyto dávky se mohou měnit v závislosti na potřebách pacienta, na závažnosti léčené choroby a na použité sloučenině.
Stanovení správné dávky pro zvláštní situaci je v možnostech zkušeného odborníka.
Obecně se léčba zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se cjávka zvyšuje po malých zvýšeních až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností.
Celková denní dávka se může výhodně rozdělit a aplikovat po částech podle potřeby během dne.
Následující příklady předmět vynálezu blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném případě neomezují.
Příklad 1
7-[/2- (Aminomethyl) -4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 0,59 g (1,54 mmol) ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,22 g (1,67 mmol) acetamidothioacetamidu (/připraveného podle J. Am. Chem. Soc. 51, 1 817 (1929)] .
Reakční směs se míchá 3 hodiny a poté se přidá 0,22 ml (1,58 mmol) triethylaminu, směs se dále míchá 1 hodinu a potom se vylije do 40 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se.
Získá se 0,45 g surové pevné látky. Chromatografií na sloupci 20 g sílikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (9:1) jako elučního činidla a překrystalováním z ethanolu se získá 0,33 g ethyl-7-(2-(acetamidomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 230 až 233 °C (rozklad).
Roztok 0,32 g (0,76 mmol) ethyl-7-[2-(acetamidomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 3 ml 6N chlorovodíkové kyseliny se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.
Směs se odpaří k suchu a odparek se suspenduje v 5 ml vody a rozpustí se přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 11. Po filtraci se produkt vyloučí přidáním 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny až do pH 6,2, vyloučená látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se.
Získá se 0,22 g 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 249 až 254 °C (rozklad).
Příklad 2
7- [2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(N-acety1-N-methylamino)thioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-6-fluor-7- (2-(N-aoetyl-N-methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 173 až 175 °C, který se poté hydrolýzuje zahříváním s 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Teplota tání 230 až 234 °C (rozklad).
Analýza: pro C17H16N3FO.jS vypočteno 56,50 % C, 4,46 % H, 11,63 i N;
nalezeno 56,26 % C, 4,56 % H, 11,40 % N. 1
Příklad 3
Hydrochlorid 7-f2-ethylaminomethyl)-4-thiazolyl] -1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(N-acetyl-N-ethylamino)thioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-7-f2- f (N-acetyl-N-ethylamino)methyl]-4-thiazolyí]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Teplota tání 160· až 161 °C.
Tento produkt se poté hydrolýzuje zahříváním v 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 289 až 300 °C (rozklad).
Analýza: pro C^gH^NjClFO^S. 0,3 I^O vypočteno 51,81 % C, 4,73 ϊ H, 10,07 % N, 8,50 i Cl; nalezeno 51,81 % C, 4,79 % H, 10,09 % N, 8,49 « Cl.
Příklad 4
Hydrochlorid l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7~ř2-f [(2-hydroxyethyl)aminojmethyl] -4-thiazolylj -4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-fN-(2-acetoxyethyl)-N-acetylaminojthioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-[2-[ [(2-acetoxyethyl)-N-acetylaminopmethyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 148 až 152 °C.
Produkt znovu ztuhne a poté taje při 164 až 165 °C. Získaný produkt se hydrolýzuje zahříváním v 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem za vzniku slouče niny uvedené v názvu. Teplota tání 290 °C (rozklad).
Analýza: pro C^gH^yFClO^S vypočteno 50,76 % C, 4,02 % H, 9,87 % N; nalezeno 50,36 % C, 4,50 % H, 9,66 % N.
Příklad 5
7-[2-(1-Aminoethyl)-4-thiazolyl}-l-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(acetylamino)thiopropionamidem v ethanolu získá ethylester 7-^2-fl-(N-acetylamino)ethyl]-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 236 až 238 °C, který se hydrolýzuje zahřívá ním s 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu, teplota táni 246 až 250 °C (rozklad).
Analýza: pro C^^H^gNgFOgS. 0,2 Η2<3 vypočteno 55,94 % C, 4,53 % H, 11,51 % N; nalezeno 55,92 % C, 4,51 % H, 11,68 % N.
Příklad 6
7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy. lová kyselina
Κ 800 mg (1,99 mmol) 7-bromacetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a ethanolu se přidá 446 mg (1,0 ekvivalentu) 2-(N-benzyloxykarbonyl)aminothiacetamidu.
Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs přidá ke směsi vody a ledu a pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,92 g l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[2-££(fenylmethoxy)karbony lj aminomethyl3-4-thiazolyl]-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 185 až 190 °C.
Bez dalšího čištění se na pevnou látku působí chlorovodíkovou kyselinou v octové kyselině přes noc a poté se směs vylije do směsi etheru a ethylacetátu. Filtrací se oddělí pevná látka, která se rozpustí ve vodném roztoku amoniaku při pH 10,8.
Zahuštěním směsi na 1/3 původního objemu a filtrací se získá 0,46 g 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 199 až 203 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-7-f2-*[(methylamino)methyl3 -4-thiazolyl7-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 172 až 174 °C (6a),
7-£ 2-[(ethylamino (methyl}-4-thiazolyl] - l-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo~3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 155 až 157 °C (6b),
7-£2-(aminomethyl)-4-thiazolylj-6,8-difluor-1-(2—fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-ohinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 216 až 218 °C (6c),
6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-f2-£(methylamino)methyl3 -4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 214 až 215 °C (6d),
7-[2- £(ethylamino) methy lj -4-thiazolyl]-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota táni 197 až 201 °C (6e) a
10-f2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido£Í,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, teplota tání 229 až 231 °C (6f),
Příklad 7
7-f2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K 500 mg (1,37 mmol) 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se přidá 15 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Směs se zahřívá 72 hodin na 50 °C.
Roztok se pak upraví na pH 6,5 a zfiltruje se. Získá se 350 mg 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylově kyseliny, teplota tání 194 až 195 °C.
Příklad 8 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-] 2-f (methylamino) methy lj -4-thiazolyl*] -4-oxo-3-ohinolinkarboxylová kyselina
K 500 mg (1,32 mmol) l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-f2-£(methylamino)methyl}-413
-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 30 ml absolutního methanolu se přidá 300 mg (2 ekvivalenty) terč.butoxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 24 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se směs ochladí, zředí se vodou, upraví se na pH 6,0 a zfiltruje se.
Získá se 310 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-ďihydro-8-methoxy-7-f2-Jjmethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 164 až 166 °C.
Podobným způsobem se získá 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolylf]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 172 až 175 °C (8a).
Příklad 9 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-f 2-[](methylamino)methyl] -4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K 700 mg {1,79 mmol) l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-f2-£(methylamino)methylj-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se přidá 8 ml bromovodíkové kyseliny v octové kyselině a směs se zahřívá na 70 °C.
Po 4 hodinách se přidá dalších 8 ml bromovodíkové kyseliny a směs se míchá přes noc. Pevná látka se izoluje, rozpustí se ve vodném roztoku amoniaku a roztok se zahustí na 1/4 původního objemu.
Filtrací se získá 580 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-f2-{(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 242 až 246 °C.
Podobným způsobem se získá 7-£2-(aminomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 275 až 277 °C (9a).
Příprava výchozích látek:
Ethyl-7-acetyl-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát
Roztok 26,4 g (0,17 mol) 3-acetyl-4-fluoranilinu a 34,6 ml (0,35 mol) 1,3-propandithiolu v 2,5 litru chloroformu se ochladí na teplotu 5 °C. Míchaným roztokem se při teplotě 5 až 10 °C po dobu 15 minut vede proud plynného chlorovodíku a reakční směs se zahřeje až na teplotu místnosti a míchá se přes noc při uvedené teplotě.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 60 °C. Pevná látka se rozpustí v 1,5 litru chloroformu, dvakrát se promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 200 ml vody a poté se vysuší síranem horečnatým.
Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olej, obsahující 4-fluor-3-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)benzenamin. Tento olej se rozpustí v 1,2 litru toluenu a k roztoku se
Λ.
přidá 34,4 ml (0,17 mol) diethylethoxymethylenmalonátu.
Toluen se během dvou hodin oddestiluje, až teplota zahřívání dosáhne 120 až 125 °C. Výsledný hnědý olej obsahující diethyl-[*[*[4-fluor-3-(2-methyl-l, 3-dithian-2-yl) fenyljamino]methylenjpropandioát se vylije přímo do 500 ml technické kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) předehřátého na 250 °C.
Teplota směsi se udržuje na 250 °C a směs se zahřívá 15 minut. Po ochlazení se směs pomalu vylije do 2 litrů pentanu a směs se intenzívně míchá přes noc. Pevná látka se izoluje, dobře se promyje pentanem a vysuší se.
Získá se 40 g světle hnědé pevné látky, t j . ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu. Bez dalšího čištění se k této látce přidá
75,3 g (0,55 mol) uhličitanu draselného a 43,6 ml (0,55 mol) ethyljodidu v 2,7 litru N,N-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá přes noc na 85 °C.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 65 °C a zbytek se rozpustí ve 2 litrech chloroformu, chloroformový roztok se do(oře promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 48,2 g světle hnědé pevné látky, tj. ethyl-1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu.
Bez dalšího čištění se tato látka rozpustí v 1 litru směsi 80% aoetonitrilu a vody a během 30 minut se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidá k dobře míchané suspenzi 28,9 g (0,13 mol) oxidu rtutnatého a 72,9 g (0,27 mol) chloridu rtutnatého ve 2 litrech směsi 80% acetonitrilu a vody.
Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrační vrstva se promyje 3 litry směsi dichlormethanu a hexanu (1:1).
Organická fáze filtrátu se oddělí, promyje se dvakrát 500 ml 5M roztoku octanu amonného, dvakrát 500 ml vody a poté se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se míchá přes noc v 1,5 litru diethyletheru.
Pevná látka se izoluje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se. Získá se 23,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tj. ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 106 až 108 °C.
Ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K roztoku 2,45 g (8,0 mmol) ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 50 ml octové kyseliny se přidá 0,46 g bromičnanu draselného a potom 3,8 ml 48% bromovodíkové kyseliny po kapkách během 1/2 hodiny.
Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se vylije do 200 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 2,87 g ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinollnkarboxylátu.
7-Acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chlnolinkarboxylová kyselina
2.6- Difluoracetofenon
K 64,19 g (455 mmól) 2,6-difluorbenzonitrilu v 300 ml diethylacetátu se přidá během 1 hodiny při.teplotě -78 °C 650 ml 1,6M roztoku methyllithia (2,0 ekvivalentu). Směs se Ráchá při teplotě -78 °C po dobu 2,5 hodiny a potom se přidá 250 ml 6N roztoku chlorovodíkově kyseliny.
Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 5 °C a poté se reakční směs ponechá přes íoc při teplotě místnosti. Vzniklé vrstvy se oddělí a poté se vodná vrstva promyje dichlornethariem. Etherová vrstva a dichlormethanová vrstva se spojí, vysuší se a zahustí se za rzniku oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Získá se 61 g 2,6-difluoracetofenonu ve formě světle žluté kapaliny.
Ič spektrum (kapalný film) 1 709, 1 622 cm \
2.6- Difluor-3-nitroacetofenon
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Ke 100 ml koncentrované sírové kyseliny se při teplotě 0 °C přidá 17,0 g (109 mmol)
2,6-difluoracetofenonu pozvolna během 20 minut při dodržování teploty mezi 0 a 10 °C.
K tomuto roztoku se při teplotě -5 °C přidá směs 20 ml koncentrované sírové kyseliny a 6,5 ml 70% kyseliny dusičné ochlazené před přidáním na teplotu 0 °C.
Nitrační činidlo se přidává postupně tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 5 °C. Reakční směs se poté míchá 20 minut a vylije se na led. Směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší a zahustí se na olej, který se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 14,8 g 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu ve formě světle žlutého oleje.
IČ spektrum (kapalný film) 1 715, 1 620, 1 590, 1 540, 1 350 cm^.
Díethyl-3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonát
K 18,1 g (90,0 mmol) 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu se přidá methanol a Raneyův nikl a zavádí se plynný vodík. Když bylo spotřebováno teoretické množství vodíku, reakční směs se zfiltruje. Methanol se odstraní a ke směsi se přidá toluen, který se poté oddestiluje až na polovinu původního objemu.
Smés se poté zahustí za sníženého tlaku a zbytek se míchá se směsí etheru a pentanu. Získá se 24,4 g 3-acetyl-2,4-difluoranilinmethylenmalonátu o teplotě tání 82 až 84 °C.
Ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát
Ke 380 ml kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) zahřívané k varu pod zpětným chladičem se ve třech částech přidá 14,4 g (42,2 mmol) 3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonátu. Reakční směs se míchá 30 minut. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 500 ml pentanu.
Pevná látka se odfiltruje a promyje se směsí etheru a pentanu. Získá se 7,9 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 267 až 270 °C. Uvedená látka se používá bez čištění pro další reakci.
Ke 22,3 g (76,6 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 900 ml dimethylformamidu se přidá 25,6 g (2,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 22 ml (3,6 ekvivalentu) ethyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 45 °C.
- Potom se reakční směs zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě, načež se provede extrakce dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se zahustí a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se 10,5 g ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 129 až 130 °C.
K 400 mg (1,23 mmol) této látky se přidá 5 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě 85 °C. Filtrací se získá 310 mg 7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 250 až 251 °C.
7-(Bromacetyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K 1,12 g (3,80 mmol) 7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 30 ml octové kyseliny se přidá 0,18 g bromičnanu draselného a 1,48 ml 48% bromovodíkové kyseliny.
Směs se míchá 24 hodiny při teplotě 50 °C. Poté se směs zahusti na 1/2 původního objemu a přidá se 20 ml vody. Pevná látka se odfiltruje a získá se 1,3 g 7-bromacetyl~l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 213 až 215 °C.
Podobným způsobem se připraví
7-(bromacetyl)-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny, teplota tání 173 až 175 °C a
10-(bromacetyl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, teplota tání 224 až 225 °C.
7-Acetyl-6, 8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K 1,62 g (34,0 mmol) hydridu sodného (50% disperze v oleji promytá pentanem) ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 10,0 g (34 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti.
Směs se míchá 2 hodiny a poté se přidá 13,0 g (2,4 ekvivalentu) l-brom-2-fluorethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Poté se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan.
Dichlormethanová vrstva se poté zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii. Získá se 3,75 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota táni 155 až 156 °C.
Tato látka se hydrolýzuje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny za použití 2-propanolu jako pomocného rozpouštědla, přičemž se získá 2,95 g 7-acetyl-6,8-dífluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 215 až 216 °C.
10-Acety1-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido £l,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbo xylová kyselina
1- £o-Fluor-2- [2-(2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitrofenyl]ethanon
K 35,45 g (0,230 mol) 2-hydroxymethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu . 0,78 I^O ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 UC přidá 100 ml 2,3M roztoku n-butyllithia. Roztok se zahřeje na teplotu -40 °C a přidá se 46,35 g (0,230 mol) 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.
Reakční směs se míchá 30 minut a potom se vylije do 1 000 ml ethylacetátu nasyceného chloridem amonným (1:1). Roztok se zfiltruje přes celit. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu.
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na sílikagelu za použití směsi hexanu a etheru (4:1) jako elučního činidla. Získá se 41,2 g 1- [β-fluor-2-[2-(2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl)propoxyJ-3-nitrofenylJethanonu.
1-(2-Acetyl-3-ethanon-l-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanon
2,2 g (7,35 mmol) 1-[fi-fluor-2- [2-(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)propoxy]-3-nitrofenyl] ethanonu a 360 ml směsi vody, chlorovodíkové kyseliny a octové kyseliny (100:10:250) se míchá přes noc.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přidá do dichlormethanu a získaný roztok se opakovaně promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje za použití směsi pentanu a etheru (3:1).
Získá se
C.
1,78 g
1-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanonu, teplota tání 64 až
1-(7-Fluor-2, 3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanon
Směs 4,98 g (19,5 mmol) 1-(2acety1-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanonu, 100 ml 95% c
ethanolu a 1 g Raneyova niklu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 10 Pa po dobu 18 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se potom zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (1:1) jako elučního činidla. Získá se 2,76 g 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanonu.
4- [ (8-Acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylenj-2,2-dimethyl -1,3-dioxan-4,6-dion
Směs 3,66 g (17,49 mmol) 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanonu, 100 ml methanolu a 3,91 g (21,0 mmol) 4-(methoxymethylen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se poté zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystaly se triturují s pentanem. Získá se 4,30 g 4-[(8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu, teplota tání 184 až 185 °C.
10-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-karbo xylová kyselina
Směs 7,22 g (19,87 mmol) 4-[j8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylenj-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 72,2 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 UC.
Reakční směs se potom ochladí a vylije se na led. Krystaly se odfiltrují a triturují se s ethyletherem. Získá se 3,45 g 10-acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, teplota tání 258 až 259 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin obecného vzorce Id
X znamená skupinu CH, CC1, CF, C-OH, CO-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, C-NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo N,
Y znamená vodík, fluor, chlor nebo brom, n znamená číslo 0, 1 nebo 2, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation,
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se .3 až 6 atomy uhlíku,
Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R^CO-, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorethylovou skupinu,
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a znamená-li X skupinu C-OH, pak atom vodíku skupihy C-OH a zbytek Rg skupiny -N-Rg jsou popřípadě nahrazeny zbytkem
- CH - CH i Á R8 R9 spoluvytvářejícím kruh, přičemž
Ro znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a o
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XI v němž
X, Y, R1 A R2 mají shora uvedený význam, působí thioamidem obecného vzorce XII
H2NC-(CR5R6)n„NR3R4 (XII) v němž n, Rg, R^, Rg a Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě výsledný produkt přemění na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce Id v nemz
Y, R3 až Rg, Rg a Rg a n mají významy uvedené v bodě 1, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XI' v němž
Ύ, R^, Rg a Rg mají shora uvedené významy, působí thicamidem obecného vzorce XII
H2NC(cr5r6)n„nr3r4 (XII) v němž n, Rg až mají význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě výsledná sloučenina přemění na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s bází.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52227583A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| CS836498A CS246065B2 (en) | 1982-09-09 | 1983-09-07 | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247180B2 true CS247180B2 (cs) | 1986-12-18 |
Family
ID=25746358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (cs) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Způsob výroby nových derivátů 7-thiazolyl-l,4-dihydro-4-oxo-3- -chinolinkarboxylové kyseliny |
| CS844630A CS246083B2 (cs) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Způsob výroby nových derivátů 7-pyrimidinyI-l,4-dihydro-4-oxo- -3-chinolinkarboxylové kyseliny |
| CS844632A CS247180B2 (cs) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (cs) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Způsob výroby nových derivátů 7-thiazolyl-l,4-dihydro-4-oxo-3- -chinolinkarboxylové kyseliny |
| CS844630A CS246083B2 (cs) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Způsob výroby nových derivátů 7-pyrimidinyI-l,4-dihydro-4-oxo- -3-chinolinkarboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS246084B2 (cs) |
-
1984
- 1984-06-18 CS CS844631A patent/CS246084B2/cs unknown
- 1984-06-18 CS CS844630A patent/CS246083B2/cs unknown
- 1984-06-18 CS CS844632A patent/CS247180B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS246084B2 (cs) | 1986-10-16 |
| CS246083B2 (cs) | 1986-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170471B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling | |
| EP0326891B1 (en) | Antibacterial agents | |
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
| KR950011396B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물 | |
| EP0202763B1 (en) | 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| CZ10094A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| US4616019A (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| CS247180B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| JP2761566B2 (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| US5605910A (en) | Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0586392B2 (cs) | ||
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH0366688A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物 | |
| US5811433A (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives |