CS247180B2 - Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production - Google Patents
Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS247180B2 CS247180B2 CS844632A CS463284A CS247180B2 CS 247180 B2 CS247180 B2 CS 247180B2 CS 844632 A CS844632 A CS 844632A CS 463284 A CS463284 A CS 463284A CS 247180 B2 CS247180 B2 CS 247180B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- dihydro
- hydrogen
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IVYCRGVEVVOQBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-bromoacetyl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 IVYCRGVEVVOQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-methylheptanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C(=O)C)CCC#N XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C(C)=O)C(F)=C3 FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQDFNAVCJOVBJP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)CBr)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 KQDFNAVCJOVBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(C)=O)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004153 Potassium bromate Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1F KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940094037 potassium bromate Drugs 0.000 description 3
- 235000019396 potassium bromate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(C(C)=O)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 1-(7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-8-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=C(C(C)=O)C2=C1NC(C)CO2 RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMKVCYQLCHFIL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 ITMKVCYQLCHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DLRKUKFBQOZMJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(acetamidomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1C1=CSC(CNC(C)=O)=N1 DLRKUKFBQOZMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)OCCO1 AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYJFWJUNLPQBU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CNC)=N1 UNYJFWJUNLPQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMOOPABPUTJOM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-8-hydroxy-7-[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CNC)=N1 HDMOOPABPUTJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)aniline Chemical compound C=1C(N)=CC=C(F)C=1C1(C)SCCCS1 ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMHSBAZPGYIGY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoacetyl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C(=O)CBr)C(F)=C3 UIMHSBAZPGYIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXWYLGHPWIAPX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-1,2-diethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)CBr)C=C2N(CC)C(CC)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 REXWYLGHPWIAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAGVQKQIKIWRT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrCC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1F PMAGVQKQIKIWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(N)C1 BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJBMRZZJOAHGZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 UYJBMRZZJOAHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIGSAKFRXBDBY-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 QHIGSAKFRXBDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPUFWXWWGUEDL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-hydroxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 IOPUFWXWWGUEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMQYOWYOGZWRP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN)=N1 NFMQYOWYOGZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFJJXHIIGSMND-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=NC(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)=CC=2F)F)=C1 JQFJJXHIIGSMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXAEPKMYSXURL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(ethylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNCC)=NC(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)=CC=2F)F)=C1 KOXAEPKMYSXURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQGOQUGXMMIRS-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[[acetyl(methyl)amino]methyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CSC(CN(C)C(C)=O)=N1 HQQGOQUGXMMIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FCCN1C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C1=C(F)C(C(=O)C)=C(F)C=2 SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-2-ylquinoline Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1C1(C)SCCCS1 QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXABVNNALUVGGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-7-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC=1C1(C)SCCCS1 SXABVNNALUVGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QVIOERRWGWONDE-UHFFFAOYSA-N n-(1-amino-1-sulfanylidenepropan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=S)C(C)NC(C)=O QVIOERRWGWONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLOHZMKNXLBOV-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)CC(N)=S KDLOHZMKNXLBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJLBQJCZUNGDS-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC(N)=S UOJLBQJCZUNGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSZVWXMCNBHPJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(S)=N BOSZVWXMCNBHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin.The present invention relates to a process for the preparation of novel quinoline-, naphthyridine- and benzoxazinecarboxylic acid derivatives.
V americkém patentovém spisu 4 341 784 se popisují substituované 7-(3-amino-l-pyrroli dinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylove kyseliny obecného vzorceU.S. Pat. No. 4,341,784 discloses substituted 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid. acids of general formula
kterým se připisuje antibakteriální účinnost.attributing antibacterial activity.
V Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1 358 (1980) se popisují substituované chinolin -3-karboxylové kyseliny obecného vzorceJournal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980) describes substituted quinoline -3-carboxylic acids of the general formula
v němž symbol - O znamená pyrrolidinylovou skupinu (srov. též americký patentový spis 4 146 719); uvedené sloučeniny se popisují jako sloučeniny s antibakteriálním účinkem.wherein the symbol - O represents a pyrrolidinyl group (cf. also U.S. Patent 4,146,719); said compounds are described as having antibacterial activity.
V publikované EP-přihlášce č. 47 005 se popisují určité deriváty benzoxazinu obecného vzorceEP-A-47 005 discloses certain benzoxazine derivatives of the general formula
v němžin which
A znamená atom halogenu aA represents a halogen atom and
B znamená zbytek cyklického aminu, jako pyrrolidinu nebo piperidinu.B represents a residue of a cyclic amine such as pyrrolidine or piperidine.
V Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) se popisují 1,8-naftyridiny, které jsou substituovány v poloze 7 určitými heterocyklickými zbytky. V amerických patentových spisech 3 753 993 a 3 907 808 se popisují určité deriváty 7-pyridylchinolinu.In Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) discloses 1,8-naphthyridines which are substituted at the 7-position by certain heterocyclic radicals. U.S. Pat. Nos. 3,753,993 and 3,907,808 disclose certain 7-pyridylquinoline derivatives.
Uvedené sloučeniny, které se popisují ve shora uvedených publikacích, mají antibakteriální účinnost.The compounds described in the above publications have antibacterial activity.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin obecného vzorce IdThe present invention relates to a process for the preparation of the novel quinoline, naphthyridine and benzoxazinecarboxylic acid derivatives of the general formula Id
(Id) v němž znamená skupinu CH, CCl, CF, C-OH, CO-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,. C-NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo N, znamená vodík, fluor, chlor nebo brom, znamená číslo 0, 1 nebo 2, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogenalky lovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,(Id) wherein CH is CCl, CF, C-OH, CO-alkyl, wherein the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms; C-NH-alkyl, wherein alkyl of 1 to 3 carbon atoms or N, represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, represents 0, 1 or 2, represents hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or cation, represents alkyl C 1 -C 4, vinyl, haloalkyl or C 2 -C 4 hydroxyalkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl means hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 4 cycloalkyl 6 carbon atoms,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R7CO-, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorethylovou skupinu, znamená-l-i popřípadě znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy aR 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 hydroxyalkyl, trifluoroethyl or R 7 CO-, wherein R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy carbon atoms or R8 is C1-C4alkyl and is C1-C4alkyl, C2-C4hydroxyalkyl or trifluoroethyl if it is optionally hydrogen or C1-C3alkyl is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl;
X skupinu C-OH, pak atom vodíku skupiny C-OH a zbytek nahrazeny zbytkem uhlíku, uhlíku, eX is C-OH, then the hydrogen atom of C-OH and the residue replaced by a carbon, carbon, e
R2 skupiny -N-R2 jsouR 2 -NR 2,
CH - CH I I Ro Ro spoluvytvářejícím kruh, přičemžCH - CH IIR o Ro forming a ring, where
Rn znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a oR n is hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms and
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi.R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and pharmaceutically acceptable acid addition or base salts thereof.
Sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu C-OH, jejíž atom vodíku a zbytek R2 ze skupiny NR2 představují zbytek -CH-CH- vytvářející kruh odpovídají následujícímu obecného vzorci Id'Compounds in which X is C-OH groups, the hydrogen atom and the radical R 2 of the group NR 2 represent the radical -CH-CH-, forming a ring correspond to the following general formula Id '
v némžin which
Y, n, R^ , Rg až Rg, Rg a Rg mají shora uvedené významy.Y, n, R 6, R 8 to R 8, R 8 and R 8 are as defined above.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y znamená fluor.Preferred compounds of the present invention are those wherein Y is fluoro.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých X znamená N, CH, nebo C-F.Other preferred compounds of the present invention are those wherein X is N, CH, or C-F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty cyklické deriváty, ve kterých je skupina C-0 vázána na dusík v poloze 1 zbytkem -CHRgCHRg, a Rg a Rg znamená každý vodík nebo methylovou skupinu.Other preferred compounds of the present invention are those cyclic derivatives wherein the C-O group is attached to the 1-position nitrogen by the -CHR 8 CHR 8 moiety, and R 8 and R 8 are each hydrogen or methyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých znamená vodík nebo jejich farmaceuticky použitelné soli s bázemi jako soli s kovy nebo soli s aminy.Other preferred compounds of the present invention are those in which hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a base such as a metal salt or a salt with an amine is meant.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých znamená ethylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu.Other preferred compounds of the present invention are those in which they are ethyl, vinyl or 2-fluoroethyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterýchOther preferred compounds of the present invention are those in which
Π znamená číslo 1, znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R^, a R, znamenají vodík, oΠ is 1, is hydrogen, methyl or ethyl, R 1, and R 1 are hydrogen, o
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IdThe present invention provides a process for the preparation of compounds of the general formula (Id)
R4H3N(CR5R6)n„R4 H 3 N (CR5 R6) n "
CO2R1 (Id) v němžCO2R1 (Id) in which
X, Y, R^ až Rg a n mají stic.ra uvedené významy, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, který spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce XIX, Y, R ^ to Rg and n have the same meanings as defined above, and their pharmaceutically acceptable salts, consisting in the reaction of a compound of formula XI
BrCH2C' * ™ (XI) v němžBrCH 2 C ™ (XI) wherein
X, Y, R^ a R2 mají shora uvedený význam, s thioamidem obecného vzorce XIIX, Y, R1 and R2 are as defined above, with the thioamide of formula XII
SWITH
H2NC-(CR5R6)n„NR3R4 (XII) v némz n, R^ až Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě převede získaná sloučenina na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s bází.H 2 NC- (CR 5 R 6 ) n NR 3 R 4 (XII) in which n, R 6 to R 8 are as defined above, whereupon optionally converting the obtained compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a base salt .
Pod rozsah sloučenin obecného vzorce id spadající sloučeniny obecného vzorce iďCompounds of formula (i) include those of formula (i)
v němžin which
X, n, R, , až R, , Rn a Rn mají shora uvedené významy, 1 3 o o y se připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XI'X, n, R 1, to R 1, R n and R n have the meanings given above, 13 ooy are prepared by reacting to a compound of formula XI '
(XI')(XI ')
X, R^, Ηθ a R9 mají shora uvedené významy, působí amidinem obecného vzorce XIIX, R ^, Ηθ and R9 are as defined above, with an amidine of formula XII
H2NC-(CR^Rg)n„NR3R4 (XII) v němžH 2 NC- (CR 2 R 8) n NR 3 R 4 (XII) wherein
R^ až Rg a n mají shora uvedené významy.R 1 to R 8 and n have the meanings given above.
Sloučeniny obecného vzorce Id se mohou připravovat také z příslušně substituovaného methylketonu obecného vzorce XIIICompounds of formula Id can also be prepared from an appropriately substituted methyl ketone of formula XIII
(XIII)(XIII)
X, Y, a R2 mají shora uvedený význam.X, Y and R 2 have the above meanings.
Tak například se sloučenina obecného vzorce XIII nejdříve brómuje za vzniku alfa-bromketonu obecného vzorce XIFor example, a compound of formula XIII is first brominated to form an alpha-bromoketone of formula XI
(xi)(xi)
BrCHo-CT k 1 0 R,BrCHo-CT to 1 0 R,
X, Y, a R2 mají shora uvedený význam.X, Y and R 2 have the above meanings.
Tato reakce se může provádět působením bromičnanu draselného a bromovodíkové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce XIII v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, jako v octové kyselině.This reaction can be carried out by treating a compound of formula XIII in a solvent inert to the reactants, such as acetic acid, by treating potassium bromate and hydrobromic acid.
Sloučenina vzorce XI se poté uvádí v reakci s thioamidy obecného vzorce XIIThe compound of formula XI is then reacted with thioamides of formula XII
H~NC- (CRcRr) „NR-.R. 2 5 6 n J 4 v němž (XII) a Rg a n mají shora uvedený význam, za vzniku příslušně substituovaných 2-thiazol-4-ylderivátů.~ H NC- (CR c R r) of "NR-.R. Wherein (XII) and R8 and n are as defined above to give the correspondingly substituted 2-thiazol-4-yl derivatives.
Tato reakce se může provádět smísením sloučenin vzorce XI a XII v inertním rozpouštědle jako v ethanolu, nebo dimethylformamidu, obvykle při teplotě místnosti. Obměny těchto reakcí například k dosažení nejvyššího výtěžku, jsou možné na základě odborných zkušeností.This reaction can be carried out by mixing the compounds of formulas XI and XII in an inert solvent such as ethanol or dimethylformamide, usually at room temperature. Variations of these reactions, for example to achieve the highest yield, are possible on the basis of expert experience.
Sloučeniny obecného vzorce Id' je tudíž možné připravit způsobem popsaným shora za použití methylketonu obecného vzorceThus, compounds of formula Id 'may be prepared as described above using a methyl ketone of formula
v němžin which
R^, Rg, Rg a Y mají shora definovaný význam, jako výchozí látky.R 6, R 8, R 8 and Y are as defined above as starting materials.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají antibakteriální účinnost jsou-li testovány mikrotitrační zřečlovací metodou [fíeifetz a další, Antimicr. Agents and Chemoth.,The compounds produced by the process of the present invention have antibacterial activity when tested by the microtiter screening method [Fig. Et al., Antimicr. Agents and Chemoth.
6, 124 (1974)] .6, 124 (1974)].
Za použití shora popsané srovnávací metody byly získány hodnoty následujících minimálních inhibičních koncentrací (MIC v /ig/ml) pro vybrané sloučeniny podle vynálezu a pro sloučeninu známou ze stavu techniky, tj. pro 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin“3“karboxylovou kyselinu, která je označena v tabulce jako xx.Using the above comparison method, the following minimum inhibitory concentrations (MIC in µg / ml) were obtained for selected compounds of the invention and for a compound known in the art, i.e. 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1. -ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, which is indicated in the table as xx .
Antibakteriální účinnost in vitro minimální inhibiční koncentrace MIC (yug/ml) mikroorganismus xxAntibacterial activity in vitro minimal inhibitory concentration of MIC (yug / ml) microorganism xx
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,05Enterobacter cloacae MA 2,664 0.05
Escherichin coli Vogel 0,013Escherichin coli Vogel 0.013
Kletosiella pneumoniae MGH-2 0,05Kletosiella pneumoniae MGH-2 0.05
Próteus rettgeri Μ 1 771 0,05Proteus rettgeri Μ 1,771 0.05
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05Pseudomonas aeruginosa UI-18 0.05
Staphylococcus aureus H 228 0,8Staphylococcus aureus H 228 0.8
Staphylococcus aureus UC-76 0,025Staphylococcus aureus UC-76 0.025
Streptocóccus faecalis MGH-2 1,6Streptococcus faecalis MGH-2 1.6
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4Streptococcus pneumoniae SV-1 0.4
Streptococcus pyogenes C-203 0,4Streptococcus pyogenes C-203 0.4
Mikroorganismus SloučeninaMicroorganism Compound
pokračování tabulkycontinued table
Mikroorganismus SloučeninaMicroorganism Compound
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost tvořit farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo/a soli s bázemi. Soli s bázemi se tvoří s kovy nebo s amidy, jako s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin nebo s organickými aminy. Jako příklady kovů, které se používají jako kationty, lze uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod.The compounds of the invention have the ability to form pharmaceutically acceptable acid addition salts and / or base salts. Base salts are formed with metals or amides such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium and the like.
Jako příklady vhodných aminů lze uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain.Examples of suitable amines include Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se tvoří za použití organických a anorganických kyselin.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed using organic and inorganic acids.
Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí lze uvést chlorovodíkovou kyselinu, sírovou kyselinu, fosforečnou kyselinu, octovou kyselinu, citrónovou kyselinu, malonovou kyselinu, salicylovou kyselinu, jablečnou kyselinu, glukonovou kyselinu, fumarovou kyselinu, jantarovou kyselinu, askorbovou kyselinu, maleinovou kyselinu', methansulfonovou kyselinu apod.Examples of suitable acid-forming acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, gluconic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid ', methanesulfonic acid. acid, etc.
Tyto soli se připravují obvyklou reakcí volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny, přičemž vznikají bud mono- nebo di-, atd. soli. Sloučeniny ve formě volné báze se mohou uvolnit ze svých solí reakcí těchto solí s bází.These salts are prepared by conventional reaction of the free base with a sufficient amount of the desired acid to form either the mono- or di-, etc. salts. The free base compounds can be released from their salts by reaction of these salts with a base.
Tak lze používat například zředěných roztoků vodné báze. Pro tyto účely jsou vhodné zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhličitanu sodného. Volné báze se v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, poněkud liší od svých příslušných solí, avšak pro účely tohoto vynálezu jsou soli jinak ekvivalentní odpovídajícím volným bázím. Při použití nadbytku báze, když R” znamená vodík, se získá odpovídající bazická sůl.Thus, for example, dilute aqueous base solutions can be used. A dilute aqueous solution of sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate is suitable for this purpose. The free bases differ somewhat in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, from their respective salts, but for the purposes of the present invention the salts are otherwise equivalent to the corresponding free bases. Using an excess of base when R 1 is hydrogen gives the corresponding base salt.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatované stejně jako v solvatované, včetně hydratované, formě. Pro účely tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy, včetně hydratovaných forem apod., ekvivalentní nesolvatovaným formám.The compounds produced according to the invention may exist in unsolvated as well as solvated, including hydrated, forms. For the purposes of the present invention, generally the solvated forms, including hydrated forms and the like, are equivalent to unsolvated forms.
Alkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkylové skupiny s přímým a rozvětveným uhlíkovým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku s výjimkou případů, kdy je uveden vyšší počet atomů uhlíku než 3.Alkyl groups in the present invention are straight and branched chain alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, except where the number of carbon atoms is greater than 3.
Jako příklady takových skupin lze uvést skupinu methylovou, skupinu ethylovou, skupinu propylovou, skupinu isopropylovou apod.Examples of such groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and the like.
Cykloalkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, skupina cyklobutylová, skupina cyklopentylová a skupina cyklohexylová.Cycloalkyl groups in the present invention mean cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Alkoxyskupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkoxyskupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Jako příklady takových skupin lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, terc.buto xyskupinu, hexoxyskupinu apod.Alkoxy groups in the present invention mean straight and branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, unless explicitly stated otherwise. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, hexoxy and the like.
Halogenalkylovou skupinou se v předloženém vynálezu rozumí halogenem substituovaný alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pro odborníka je z toho zřejmé, že halogen jako substituent nemůže být přítomen na atomu uhlíku řetězce v poloze alfa.In the present invention, a haloalkyl group is a straight-chain or branched halogen-substituted alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms. One skilled in the art will appreciate that halogen as a substituent cannot be present on the carbon atom of the chain at the alpha position.
Jako příklady takových skupin lze uvést beta-fluorethylovou skupinu, beta-chlorethylovou skupinu, beta,beta-dichlorethylovou skupinu, beta-chlorpropylovou skupinu, beta-chlor-2-propylovou skupinu, gama-jodbutylovou skupinu apod.Examples of such groups include beta-fluoroethyl, beta-chloroethyl, beta, beta-dichloroethyl, beta-chloropropyl, beta-chloro-2-propyl, gamma-iodobutyl and the like.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine unless otherwise indicated.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v opticky aktivních formách. Do rozsahu vynálezu spadá čistý D isomer, čistý L isomer stejně jako směs; vynález rovněž zahrnuje racemické směsi.Certain compounds of the invention may exist in optically active forms. The present invention includes the pure D isomer, the pure L isomer as well as the mixture; the invention also includes racemic mixtures.
V substituentu, jako v alkylové skupině, mohou být navíc přítomny asymetrické atomy uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery stejně jako jejich směsi.In addition, asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers as well as mixtures thereof are within the scope of the invention.
Sloučeniny podle vynálezu lze převádět na různé orálně nebo parenterálně aplikovatelné formy. Takové· formy dávkování mohou obsahovat jako účinnou složku bud sloučeninu vzorce Id nebo odpovídající farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce Id.The compounds of the invention can be converted into various orally or parenterally administrable forms. Such dosage forms may contain as active ingredient either a compound of Formula Id or a corresponding pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula Id.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných podle vynálezu lze používat inertní, farmaceuticky přijatelné nosné látky, které mohou být pevné nebo kapalné.For preparing pharmaceutical compositions from the compounds described herein, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be used, which can be solid or liquid.
Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, čípky a podobněSolid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, suppositories, and the like
Jako pevný nosič se používá jedna nebo několik látek, které mohou sloužit také jako ředidla, aromatické prostředky, rozpouštědla, lubrikátory, suspenzní prostředky, pojidla nebo prostředky umožňující rozpad tablet. Může se rovněž jednat o enkapsulovanou látku.One or more substances which may also serve as diluents, flavoring agents, solvents, lubricants, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents are used as solid carriers. It may also be an encapsulated substance.
V práškových formách je nosičem jemně dispergovaná pevná látka, která se smísí s jemně dispergovanou účinnou látkou. V tabletách je účinná sloučenina smíšena s nosičem, který má potřebné vlastnosti, jako pojidlo, ve vhodných poměrech a ze směsi se lisují tablety požadovaného tvaru a rozměru.In powder forms, the carrier is a finely dispersed solid which is mixed with the finely dispersed active ingredient. In tablets, the active compound is mixed with a carrier having the necessary properties as a binder in suitable proportions and compressed into tablets of the desired shape and size.
Prášky a tablety obsahují výhodně 5 nebo 10 až asi 70 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosnými látkami jsou uhličitan hořečnatý, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo atd..The powders and tablets preferably contain 5 or 10 to about 70% of the active ingredient. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, etc ..
Výrazem přípravek se míní formulace účinné složky s enkapsulovaným materiálem jako nosičem. Kapsle obsahují účinnou látku s nosičem nebo bez nosiče, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky a kapsle se mohou používat jako pevné formy dávkování pro orální podání.By formulation is meant the formulation of the active ingredient with the encapsulated material as carrier. The capsules contain the active ingredient with or without a carrier which is thus associated with it. Tablets, powders and capsules can be used as solid dosage forms for oral administration.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální injekce. Takovéto roztoky se připravují tak, aby byly přijatelné pro biologické systémy (isotonicita, pH atd.Ϊ.Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Examples are solutions in water or in a mixture of water and propylene glycol for parenteral injection. Such solutions are prepared to be acceptable for biological systems (isotonicity, pH, etc.).
Kapalné přípravky lze také připravovat jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které jsou vhodné pro perorální podání, lze připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatického prostředku, stabilizátoru a zahuštovadel podle potřeby.Liquid formulations can also be prepared as solutions in aqueous polyethylene glycol solution. Aqueous solutions that are suitable for oral administration may be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers and thickeners as appropriate.
Vodná suspenze vhodná pro perorální podání se může připravovat dispergováním jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózní látkou, tj. s přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicemi, methylcelulÓ2ou, natriumkarboxymethylcelulózou, nebo s dalšími dobře známými suspendačními prostředky.An aqueous suspension suitable for oral administration can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water with a viscous substance, i.e., a natural or synthetic gum, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other well known suspending agents.
Farmaceutický přípravek se výhodně používá v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují odpovídající množství účinné složky. Jednotková dávkovači forma může být jako balený přípravek, přičemž takové balení obsahuje oddělené množství přípravku, jako je tomu například v případě balených tablet, kapslí a prášků v lahvičkách nebo v ampulích.The pharmaceutical composition is preferably used in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing an appropriate amount of the active ingredient. The unit dosage form may be in the form of a packaged preparation, the pack containing a separate amount of the preparation, as in the case of packaged tablets, capsules and powders in vials or ampoules, for example.
Jednotkovou dávkovači formou může být také kapsle nebo tableta samotná nebo jí může být příslušný počet několika takto balených forem.The unit dosage form may also be a capsule or a tablet itself, or it may be an appropriate number of several such packaged forms.
Množství účinné látky v jednotlivé dávce přípravku se může měnit nebo upravit od 1 mg do 100 mg v závislostech na způsobu aplikace a na aktivitě účinné složky.The amount of active ingredient in a single dose of the preparation may vary or be adjusted from 1 mg to 100 mg depending on the mode of administration and the activity of the active ingredient.
Při terapeutickém použití jako prostředků k léčbě bakteriálních infekcí se sloučeniny vyráběné podle vynálezu aplikují při počáteční dávce od asi 3 mg do asi 40 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a den.For therapeutic use as agents for the treatment of bacterial infections, the compounds produced according to the invention are administered at an initial dose of from about 3 mg to about 40 mg per kg body weight per day.
Denní doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od asi 6 mg do asi 14 mg. Tyto dávky se mohou měnit v závislosti na potřebách pacienta, na závažnosti léčené choroby a na použité sloučenině.The daily recommended dose ranges from about 6 mg to about 14 mg. These dosages may vary depending on the needs of the patient, the severity of the disease being treated and the compound employed.
Stanovení správné dávky pro zvláštní situaci je v možnostech zkušeného odborníka.Determining the right dosage for a particular situation is within the skill of the skilled artisan.
Obecně se léčba zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se cjávka zvyšuje po malých zvýšeních až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností.Generally, treatment is initiated with smaller dosages that are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the bobbin is increased in small increments until an optimum effect is achieved under the circumstances.
Celková denní dávka se může výhodně rozdělit a aplikovat po částech podle potřeby během dne.The total daily dose may be conveniently divided and administered in portions as needed during the day.
Následující příklady předmět vynálezu blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném případě neomezují.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Příklad 1Example 1
7-[/2- (Aminomethyl) -4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7 - [[2- (Aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K suspenzi 0,59 g (1,54 mmol) ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,22 g (1,67 mmol) acetamidothioacetamidu (/připraveného podle J. Am. Chem. Soc. 51, 1 817 (1929)] .To a suspension of 0.59 g (1.54 mmol) of ethyl 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 4 ml of Ν, Ν-dimethylformamide is added 0 22 g (1.67 mmol) of acetamidothioacetamide (prepared according to J. Am. Chem. Soc. 51, 1817 (1929)).
Reakční směs se míchá 3 hodiny a poté se přidá 0,22 ml (1,58 mmol) triethylaminu, směs se dále míchá 1 hodinu a potom se vylije do 40 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se.The reaction mixture was stirred for 3 hours and then 0.22 ml (1.58 mmol) of triethylamine was added, the mixture was further stirred for 1 hour and then poured into 40 ml of ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried.
Získá se 0,45 g surové pevné látky. Chromatografií na sloupci 20 g sílikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (9:1) jako elučního činidla a překrystalováním z ethanolu se získá 0,33 g ethyl-7-(2-(acetamidomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 230 až 233 °C (rozklad).0.45 g of crude solid is obtained. Chromatography on a column of 20 g of silica gel using chloroform / methanol (9: 1) as the eluent and recrystallization from ethanol gave 0.33 g of ethyl 7- (2- (acetamidomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, m.p. 230-233 ° C (dec.).
Roztok 0,32 g (0,76 mmol) ethyl-7-[2-(acetamidomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 3 ml 6N chlorovodíkové kyseliny se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.A solution of 0.32 g (0.76 mmol) of ethyl 7- [2- (acetamidomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 3 ml 6N hydrochloric acid is heated to reflux for 3 hours with stirring.
Směs se odpaří k suchu a odparek se suspenduje v 5 ml vody a rozpustí se přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 11. Po filtraci se produkt vyloučí přidáním 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny až do pH 6,2, vyloučená látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se.The mixture is evaporated to dryness and the residue is suspended in 5 ml of water and dissolved by adding 1N sodium hydroxide solution to pH 11. After filtration, the product is precipitated by addition of 1N hydrochloric acid solution to pH 6.2, the precipitate is filtered off, Wash with water and dry.
Získá se 0,22 g 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 249 až 254 °C (rozklad).0.22 g of 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained, m.p. 249-254 ° C. (decomposition).
Příklad 2Example 2
7- [2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- [2- (Methylaminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(N-acety1-N-methylamino)thioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-6-fluor-7- (2-(N-aoetyl-N-methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 173 až 175 °C, který se poté hydrolýzuje zahříváním s 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Teplota tání 230 až 234 °C (rozklad).Following the procedure of Example 1, reacting 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester with 2- (N-acetyl-N-methylamino) thioacetamide in ethanol affords the ethyl ester. 1-ethyl-6-fluoro-7- (2- (N-acetyl-N-methylaminomethyl) -4-thiazolyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 173-175 ° C This was then hydrolyzed by heating with 6N hydrochloric acid to reflux to give the title compound, mp 230-234 ° C (dec.).
Analýza: pro C17H16N3FO.jS vypočteno 56,50 % C, 4,46 % H, 11,63 i N;Analysis: for C 17 H 16 N 3 FO.jS calculated 56.50% C, 4.46% H, 11.63 and N;
nalezeno 56,26 % C, 4,56 % H, 11,40 % N. 1Found: C, 56.26; H, 4.56; N, 11.40
Příklad 3Example 3
Hydrochlorid 7-f2-ethylaminomethyl)-4-thiazolyl] -1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny7- (2-Ethylaminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(N-acetyl-N-ethylamino)thioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-7-f2- f (N-acetyl-N-ethylamino)methyl]-4-thiazolyí]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Teplota tání 160· až 161 °C.Following the procedure of Example 1, reacting 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester with 2- (N-acetyl-N-ethylamino) thioacetamide in ethanol affords the ethyl ester. 1-ethyl-7- [2- (N-acetyl-N-ethylamino) methyl] -4-thiazolyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. Mp 160-161 ° C.
Tento produkt se poté hydrolýzuje zahříváním v 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 289 až 300 °C (rozklad).This product is then hydrolyzed by refluxing in a 6N hydrochloric acid solution. 289 DEG-300 DEG C. (decomposition).
Analýza: pro C^gH^NjClFO^S. 0,3 I^O vypočteno 51,81 % C, 4,73 ϊ H, 10,07 % N, 8,50 i Cl; nalezeno 51,81 % C, 4,79 % H, 10,09 % N, 8,49 « Cl.Analysis: for C ^ gHH NNjClFO ^S. C, 51.81; H, 4.73; N, 10.07. Found: C, 51.81; H, 4.79; N, 10.09.
Příklad 4Example 4
Hydrochlorid l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7~ř2-f [(2-hydroxyethyl)aminojmethyl] -4-thiazolylj -4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [2- (2-hydroxyethyl) amino] methyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride
Postupem podle příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-fN-(2-acetoxyethyl)-N-acetylaminojthioacetamidem v ethanolu získá ethylester l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-[2-[ [(2-acetoxyethyl)-N-acetylaminopmethyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 148 až 152 °C.Following the procedure of Example 1, reaction of 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester with 2-N - (2-acetoxyethyl) -N-acetylamino] thioacetamide in ethanol yields 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [2 - [[(2-acetoxyethyl) -N-acetylaminopmethyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, m.p. M.p. 148-152 ° C.
Produkt znovu ztuhne a poté taje při 164 až 165 °C. Získaný produkt se hydrolýzuje zahříváním v 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem za vzniku slouče niny uvedené v názvu. Teplota tání 290 °C (rozklad).The product solidifies again and then melts at 164-165 ° C. The product obtained is hydrolyzed by heating in a 6N hydrochloric acid solution to reflux to give the title compound. Melting point 290 ° C (dec.).
Analýza: pro C^gH^yFClO^S vypočteno 50,76 % C, 4,02 % H, 9,87 % N; nalezeno 50,36 % C, 4,50 % H, 9,66 % N.For C 4,0 gHH yFFClO ^S requires C, 50.76; H, 4.02; N, 9.87. Found: C, 50.36; H, 4.50; N, 9.66.
Příklad 5Example 5
7-[2-(1-Aminoethyl)-4-thiazolyl}-l-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- [2- (1-Aminoethyl) -4-thiazolyl} -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
Postupem popsaným v příkladu 1 se reakcí ethylesteru 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 2-(acetylamino)thiopropionamidem v ethanolu získá ethylester 7-^2-fl-(N-acetylamino)ethyl]-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 236 až 238 °C, který se hydrolýzuje zahřívá ním s 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny k varu pod zpětným chladičem. Získá se sloučenina uvedená v názvu, teplota táni 246 až 250 °C (rozklad).Following the procedure described in Example 1, reacting 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester with 2- (acetylamino) thiopropionamide in ethanol affords 7-7- 2- N - (N-acetylamino) ethyl] -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 236-238 ° C, which is hydrolyzed by heating with a 6N hydrochloric acid solution to reflux. The title compound is obtained, m.p. 246-250 ° C (dec.).
Analýza: pro C^^H^gNgFOgS. 0,2 Η2<3 vypočteno 55,94 % C, 4,53 % H, 11,51 % N; nalezeno 55,92 % C, 4,51 % H, 11,68 % N.Analysis: for C ^^H H gNNFOFOS. 0.2 Η 2 <3 Calculated: 55.94% C, 4.53% H, 11.51% N; Found: C 55.92, H 4.51, N 11.68.
Příklad 6Example 6
7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy. lová kyselina7- [2- (Aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxy. acid
Κ 800 mg (1,99 mmol) 7-bromacetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a ethanolu se přidá 446 mg (1,0 ekvivalentu) 2-(N-benzyloxykarbonyl)aminothiacetamidu.Κ 800 mg (1.99 mmol) of 7-bromoacetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in a mixture of Ν, Ν-dimethylformamide and ethanol add 446 mg (1.0 equivalents) of 2- (N-benzyloxycarbonyl) aminothiacetamide.
Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs přidá ke směsi vody a ledu a pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,92 g l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[2-££(fenylmethoxy)karbony lj aminomethyl3-4-thiazolyl]-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 185 až 190 °C.The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The mixture was then added to a mixture of water and ice and the solid was filtered off. 0.92 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [2- (phenylmethoxy) carbonyl] aminomethyl-3,4-thiazolyl] -3-quinolinecarboxylic acid is obtained, mp 185-190 ° C.
Bez dalšího čištění se na pevnou látku působí chlorovodíkovou kyselinou v octové kyselině přes noc a poté se směs vylije do směsi etheru a ethylacetátu. Filtrací se oddělí pevná látka, která se rozpustí ve vodném roztoku amoniaku při pH 10,8.Without further purification, the solid was treated with hydrochloric acid in acetic acid overnight and then poured into ether / ethyl acetate. The solid was collected by filtration and dissolved in aqueous ammonia solution at pH 10.8.
Zahuštěním směsi na 1/3 původního objemu a filtrací se získá 0,46 g 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 199 až 203 °C.Concentration of the mixture to 1/3 of the original volume and filtration gave 0.46 g of 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- m.p. 199-203 ° C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared in a similar manner:
l-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-7-f2-*[(methylamino)methyl3 -4-thiazolyl7-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 172 až 174 °C (6a),1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- [2- (1-methylamino) methyl-4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 172-174 ° C (6a) )
7-£ 2-[(ethylamino (methyl}-4-thiazolyl] - l-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo~3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 155 až 157 °C (6b),7- [2 - [(ethylamino (methyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 155-157 ° C) (6b),
7-£2-(aminomethyl)-4-thiazolylj-6,8-difluor-1-(2—fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-ohinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 216 až 218 °C (6c),7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 216-218 ° C ( 6c),
6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-f2-£(methylamino)methyl3 -4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 214 až 215 °C (6d),6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- [2- (ε-methylamino) methyl-4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 214-215 ° C (6d),
7-[2- £(ethylamino) methy lj -4-thiazolyl]-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota táni 197 až 201 °C (6e) a7- [2- [(ethylamino) methyl] -4-thiazolyl] -6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 201 ° C (6e) a
10-f2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido£Í,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, teplota tání 229 až 231 °C (6f),10- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [2,3-de] -1,4-benzoxazine- 6-carboxylic acid, m.p. 229-231 ° C (6f),
Příklad 7Example 7
7-f2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- [2- (Aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 500 mg (1,37 mmol) 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se přidá 15 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Směs se zahřívá 72 hodin na 50 °C.To 500 mg (1.37 mmol) of 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was added 15 ml of a 40% aqueous solution of methylamine. The mixture was heated at 50 ° C for 72 hours.
Roztok se pak upraví na pH 6,5 a zfiltruje se. Získá se 350 mg 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylově kyseliny, teplota tání 194 až 195 °C.The solution was then adjusted to pH 6.5 and filtered. 350 mg of 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained, m.p. 194 DEG-195 DEG. C.
Příklad 8 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-] 2-f (methylamino) methy lj -4-thiazolyl*] -4-oxo-3-ohinolinkarboxylová kyselinaExample 8 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [2- (methylamino) methyl] -4-thiazolyl *] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 500 mg (1,32 mmol) l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-f2-£(methylamino)methyl}-413To 500 mg (1.32 mmol) of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- [2- (methylamino) methyl} -413
-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 30 ml absolutního methanolu se přidá 300 mg (2 ekvivalenty) terč.butoxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 24 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se směs ochladí, zředí se vodou, upraví se na pH 6,0 a zfiltruje se.-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in 30 ml of absolute methanol was added 300 mg (2 equivalents) of potassium tert-butoxide. The reaction mixture was heated at reflux for 24 hours, then cooled, diluted with water, adjusted to pH 6.0 and filtered.
Získá se 310 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-ďihydro-8-methoxy-7-f2-Jjmethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 164 až 166 °C.310 mg of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (2-methylmethylamino) methyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained, m.p. 164-166. Deň: 32 ° C.
Podobným způsobem se získá 7-f2-(aminomethyl)-4-thiazolylf]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 172 až 175 °C (8a).In a similar manner there was obtained 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 172-175 °. C (8a).
Příklad 9 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-f 2-[](methylamino)methyl] -4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselinaExample 9 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-f - [[(methylamino) methyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 700 mg {1,79 mmol) l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-f2-£(methylamino)methylj-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se přidá 8 ml bromovodíkové kyseliny v octové kyselině a směs se zahřívá na 70 °C.To 700 mg (1.79 mmol) of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [6- (methylamino) methyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 8 ml of hydrobromic acid in acetic acid was added and the mixture was heated to 70 ° C.
Po 4 hodinách se přidá dalších 8 ml bromovodíkové kyseliny a směs se míchá přes noc. Pevná látka se izoluje, rozpustí se ve vodném roztoku amoniaku a roztok se zahustí na 1/4 původního objemu.After 4 hours, an additional 8 mL of hydrobromic acid was added and the mixture was stirred overnight. The solid is isolated, dissolved in aqueous ammonia solution and concentrated to 1/4 of the original volume.
Filtrací se získá 580 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-f2-{(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 242 až 246 °C.Filtration gave 580 mg of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-hydroxy-7- [2 - {(methylamino) methyl] -4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. Mp 242-246 ° C.
Podobným způsobem se získá 7-£2-(aminomethyl)-4-thiazolylJ-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 275 až 277 °C (9a).Similarly, 7- [2- (aminomethyl) -4-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-hydroxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. C (9a).
Příprava výchozích látek:Preparation of starting materials:
Ethyl-7-acetyl-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátEthyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
Roztok 26,4 g (0,17 mol) 3-acetyl-4-fluoranilinu a 34,6 ml (0,35 mol) 1,3-propandithiolu v 2,5 litru chloroformu se ochladí na teplotu 5 °C. Míchaným roztokem se při teplotě 5 až 10 °C po dobu 15 minut vede proud plynného chlorovodíku a reakční směs se zahřeje až na teplotu místnosti a míchá se přes noc při uvedené teplotě.A solution of 26.4 g (0.17 mol) of 3-acetyl-4-fluoroaniline and 34.6 ml (0.35 mol) of 1,3-propanedithiol in 2.5 liters of chloroform was cooled to 5 ° C. A stream of hydrogen chloride gas was passed through the stirred solution at 5 to 10 ° C for 15 minutes and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight at that temperature.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 60 °C. Pevná látka se rozpustí v 1,5 litru chloroformu, dvakrát se promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 200 ml vody a poté se vysuší síranem horečnatým.The solvent was removed in vacuo at 60 ° C. The solid is dissolved in 1.5 L of chloroform, washed twice with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution, twice with 200 ml of water and then dried over magnesium sulfate.
Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olej, obsahující 4-fluor-3-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)benzenamin. Tento olej se rozpustí v 1,2 litru toluenu a k roztoku seRemoval of the solvent in vacuo gave a brown oil containing 4-fluoro-3- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) benzenamine. This oil was dissolved in toluene (1.2 L) and treated
Λ.Λ.
přidá 34,4 ml (0,17 mol) diethylethoxymethylenmalonátu.34.4 ml (0.17 mol) of diethylethoxymethylene malonate are added.
Toluen se během dvou hodin oddestiluje, až teplota zahřívání dosáhne 120 až 125 °C. Výsledný hnědý olej obsahující diethyl-[*[*[4-fluor-3-(2-methyl-l, 3-dithian-2-yl) fenyljamino]methylenjpropandioát se vylije přímo do 500 ml technické kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) předehřátého na 250 °C.Toluene was distilled off over two hours until the heating temperature reached 120-125 ° C. The resulting brown oil containing diethyl [* [* [4-fluoro-3- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) phenyl] amino] methylene] propanedioate was poured directly into 500 ml of a technical liquid mixture of diphenyl and its oxide (Dowtherm). A) preheated to 250 ° C.
Teplota směsi se udržuje na 250 °C a směs se zahřívá 15 minut. Po ochlazení se směs pomalu vylije do 2 litrů pentanu a směs se intenzívně míchá přes noc. Pevná látka se izoluje, dobře se promyje pentanem a vysuší se.The temperature of the mixture was maintained at 250 ° C and the mixture was heated for 15 minutes. After cooling, the mixture was slowly poured into 2 L of pentane and stirred vigorously overnight. The solid was collected, washed well with pentane and dried.
Získá se 40 g světle hnědé pevné látky, t j . ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu. Bez dalšího čištění se k této látce přidá40 g of a light brown solid are obtained, i. ethyl 6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate. It is added to the substance without further purification
75,3 g (0,55 mol) uhličitanu draselného a 43,6 ml (0,55 mol) ethyljodidu v 2,7 litru N,N-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá přes noc na 85 °C.75.3 g (0.55 mol) of potassium carbonate and 43.6 ml (0.55 mol) of ethyl iodide in 2.7 liters of N, N-dimethylformamide are heated at 85 ° C overnight.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 65 °C a zbytek se rozpustí ve 2 litrech chloroformu, chloroformový roztok se do(oře promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 48,2 g světle hnědé pevné látky, tj. ethyl-1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu.The solvent was removed in vacuo at 65 ° C and the residue was dissolved in 2 liters of chloroform, the chloroform solution was washed with water and dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed in vacuo to give 48.2 g of a light brown solid. ethyl 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate.
Bez dalšího čištění se tato látka rozpustí v 1 litru směsi 80% aoetonitrilu a vody a během 30 minut se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidá k dobře míchané suspenzi 28,9 g (0,13 mol) oxidu rtutnatého a 72,9 g (0,27 mol) chloridu rtutnatého ve 2 litrech směsi 80% acetonitrilu a vody.Without further purification, this material was dissolved in 1 liter of a mixture of 80% acetonitrile and water and 28.9 g (0.13 mol) of mercury (II) oxide and 72.9 g were added to a well-stirred suspension at room temperature under nitrogen. (0.27 mol) mercury chloride in 2 liters of a mixture of 80% acetonitrile and water.
Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrační vrstva se promyje 3 litry směsi dichlormethanu a hexanu (1:1).The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 6 hours, then cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filter layer was washed with 3 L of a 1: 1 mixture of dichloromethane and hexane.
Organická fáze filtrátu se oddělí, promyje se dvakrát 500 ml 5M roztoku octanu amonného, dvakrát 500 ml vody a poté se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se míchá přes noc v 1,5 litru diethyletheru.The organic phase of the filtrate was separated, washed twice with 500 ml of 5M ammonium acetate solution, twice with 500 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the solid residue was stirred overnight in 1.5 L of diethyl ether.
Pevná látka se izoluje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se. Získá se 23,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tj. ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 106 až 108 °C.The solid was collected, washed well with diethyl ether, and dried. 23.4 g of the title compound is obtained, i.e. ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, m.p. 106-108 ° C.
Ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselinaEthyl 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K roztoku 2,45 g (8,0 mmol) ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 50 ml octové kyseliny se přidá 0,46 g bromičnanu draselného a potom 3,8 ml 48% bromovodíkové kyseliny po kapkách během 1/2 hodiny.To a solution of 2.45 g (8.0 mmol) of ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 50 ml of acetic acid is added 0.46 g. potassium bromate and then 3.8 ml of 48% hydrobromic acid dropwise over 1/2 hour.
Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se vylije do 200 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 2,87 g ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinollnkarboxylátu.The mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then poured into 200 mL of ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. 2.87 g of ethyl 7-bromoacetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate are obtained.
7-Acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chlnolinkarboxylová kyselina7-Acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
2.6- Difluoracetofenon2.6- Difluoroacetophenone
K 64,19 g (455 mmól) 2,6-difluorbenzonitrilu v 300 ml diethylacetátu se přidá během 1 hodiny při.teplotě -78 °C 650 ml 1,6M roztoku methyllithia (2,0 ekvivalentu). Směs se Ráchá při teplotě -78 °C po dobu 2,5 hodiny a potom se přidá 250 ml 6N roztoku chlorovodíkově kyseliny.To 64.19 g (455 mmol) of 2,6-difluorobenzonitrile in 300 ml of diethyl acetate was added 650 ml of a 1.6 M methyllithium solution (2.0 equivalents) over 1 hour at -78 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for 2.5 hours and then 250 mL of 6N hydrochloric acid solution was added.
Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 5 °C a poté se reakční směs ponechá přes íoc při teplotě místnosti. Vzniklé vrstvy se oddělí a poté se vodná vrstva promyje dichlornethariem. Etherová vrstva a dichlormethanová vrstva se spojí, vysuší se a zahustí se za rzniku oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.The temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 5 ° C and then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over night. The resulting layers were separated and then the aqueous layer was washed with dichloromethane. The ether layer and the dichloromethane layer were combined, dried and concentrated to give an oil which was purified by silica gel column chromatography.
Získá se 61 g 2,6-difluoracetofenonu ve formě světle žluté kapaliny.61 g of 2,6-difluoroacetophenone are obtained in the form of a pale yellow liquid.
Ič spektrum (kapalný film) 1 709, 1 622 cm \IR spectrum (liquid film) 1,709, 1,622 cm @ -1
2.6- Difluor-3-nitroacetofenon2,6-Difluoro-3-nitroacetophenone
Severografia, n. p., MOSTSeverography, n. P., MOST
Cena 2,40 KčsPrice 2,40 Kčs
Ke 100 ml koncentrované sírové kyseliny se při teplotě 0 °C přidá 17,0 g (109 mmol)To 100 ml of concentrated sulfuric acid at 0 ° C was added 17.0 g (109 mmol).
2,6-difluoracetofenonu pozvolna během 20 minut při dodržování teploty mezi 0 a 10 °C.Of 2,6-difluoroacetophenone slowly over 20 minutes while maintaining a temperature between 0 and 10 ° C.
K tomuto roztoku se při teplotě -5 °C přidá směs 20 ml koncentrované sírové kyseliny a 6,5 ml 70% kyseliny dusičné ochlazené před přidáním na teplotu 0 °C.To this solution is added a mixture of 20 ml of concentrated sulfuric acid and 6.5 ml of 70% nitric acid cooled to 0 ° C at -5 ° C.
Nitrační činidlo se přidává postupně tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 5 °C. Reakční směs se poté míchá 20 minut a vylije se na led. Směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší a zahustí se na olej, který se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 14,8 g 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu ve formě světle žlutého oleje.The nitrating agent is added gradually so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 5 ° C. The reaction mixture was then stirred for 20 minutes and poured onto ice. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried and concentrated to an oil which was purified by column chromatography. 14.8 g of 2,6-difluoro-3-nitroacetophenone are obtained in the form of a pale yellow oil.
IČ spektrum (kapalný film) 1 715, 1 620, 1 590, 1 540, 1 350 cm^.IR (Liquid Film) 1715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm @ -1.
Díethyl-3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonátDiethyl 3-acetyl-2,4-difluoroanilino methylene malonate
K 18,1 g (90,0 mmol) 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu se přidá methanol a Raneyův nikl a zavádí se plynný vodík. Když bylo spotřebováno teoretické množství vodíku, reakční směs se zfiltruje. Methanol se odstraní a ke směsi se přidá toluen, který se poté oddestiluje až na polovinu původního objemu.To 18.1 g (90.0 mmol) of 2,6-difluoro-3-nitroacetophenone was added methanol and Raney nickel and hydrogen gas was introduced. When the theoretical amount of hydrogen was consumed, the reaction mixture was filtered. The methanol was removed and toluene was added to the mixture, which was then distilled to half its original volume.
Smés se poté zahustí za sníženého tlaku a zbytek se míchá se směsí etheru a pentanu. Získá se 24,4 g 3-acetyl-2,4-difluoranilinmethylenmalonátu o teplotě tání 82 až 84 °C.The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was stirred with a mixture of ether and pentane. 24.4 g of 3-acetyl-2,4-difluoroaniline methylenemalonate having a melting point of 82 to 84 DEG C. is obtained.
Ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátEthyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
Ke 380 ml kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) zahřívané k varu pod zpětným chladičem se ve třech částech přidá 14,4 g (42,2 mmol) 3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonátu. Reakční směs se míchá 30 minut. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 500 ml pentanu.To 380 ml of a liquid mixture of diphenyl and its oxide (Dowtherm A) heated to reflux was added in three portions 14.4 g (42.2 mmol) of 3-acetyl-2,4-difluoroanilomethylene malonate. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. After cooling, 500 ml of pentane are added to the reaction mixture.
Pevná látka se odfiltruje a promyje se směsí etheru a pentanu. Získá se 7,9 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 267 až 270 °C. Uvedená látka se používá bez čištění pro další reakci.The solid was filtered off and washed with a mixture of ether and pentane. 7.9 g of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate are obtained, m.p. 267 DEG-270 DEG. The material was used without further purification for the next reaction.
Ke 22,3 g (76,6 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 900 ml dimethylformamidu se přidá 25,6 g (2,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 22 ml (3,6 ekvivalentu) ethyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 45 °C.To 22.3 g (76.6 mmol) of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 900 ml of dimethylformamide was added 25.6 g (2.5 equivalents) of potassium carbonate and 22 ml (3.6 equivalents) of ethyl iodide. The reaction mixture was stirred at 45 ° C overnight.
- Potom se reakční směs zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě, načež se provede extrakce dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se zahustí a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se 10,5 g ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 129 až 130 °C.Then, the reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in water, followed by extraction with dichloromethane. The dichloromethane extract was concentrated and the residual oil was purified by silica gel column chromatography. 10.5 g of ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate of melting point 129 DEG-130 DEG C. are obtained.
K 400 mg (1,23 mmol) této látky se přidá 5 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě 85 °C. Filtrací se získá 310 mg 7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 250 až 251 °C.To 400 mg (1.23 mmol) of this material was added 5 mL of 6N hydrochloric acid, and the resulting suspension was stirred at 85 ° C overnight. Filtration gave 310 mg of 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 250-251 ° C.
7-(Bromacetyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- (Bromoacetyl) -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 1,12 g (3,80 mmol) 7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 30 ml octové kyseliny se přidá 0,18 g bromičnanu draselného a 1,48 ml 48% bromovodíkové kyseliny.To 1.12 g (3.80 mmol) of 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in 30 ml of acetic acid is added 0.18 g. of potassium bromate and 1.48 ml of 48% hydrobromic acid.
Směs se míchá 24 hodiny při teplotě 50 °C. Poté se směs zahusti na 1/2 původního objemu a přidá se 20 ml vody. Pevná látka se odfiltruje a získá se 1,3 g 7-bromacetyl~l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 213 až 215 °C.The mixture was stirred at 50 ° C for 24 hours. The mixture is then concentrated to 1/2 of its original volume and 20 ml of water are added. The solid was filtered to give 1.3 g of 7-bromoacetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 213-215 ° C.
Podobným způsobem se připravíThey are prepared in a similar manner
7-(bromacetyl)-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny, teplota tání 173 až 175 °C a7- (bromoacetyl) -6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 173-175 ° C; and
10-(bromacetyl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, teplota tání 224 až 225 °C.10- (bromoacetyl) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, m.p. Mp 224-225 ° C.
7-Acetyl-6, 8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7-Acetyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 1,62 g (34,0 mmol) hydridu sodného (50% disperze v oleji promytá pentanem) ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 10,0 g (34 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti.To 1.62 g (34.0 mmol) of sodium hydride (50% dispersion in oil washed with pentane) in 250 ml of dimethylformamide was added 10.0 g (34 mmol) of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1. Of 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 100 ml of dimethylformamide at room temperature.
Směs se míchá 2 hodiny a poté se přidá 13,0 g (2,4 ekvivalentu) l-brom-2-fluorethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Poté se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan.The mixture was stirred for 2 hours and then 13.0 g (2.4 equivalents) of 1-bromo-2-fluoroethane was added. The mixture was stirred overnight at 50 ° C. The reaction mixture was concentrated and partitioned between water and dichloromethane.
Dichlormethanová vrstva se poté zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii. Získá se 3,75 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota táni 155 až 156 °C.The dichloromethane layer was then concentrated and the residue was purified by column chromatography. 3.75 g of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7-oxo-3-quinolinecarboxylate are obtained, m.p. 155-156 ° C.
Tato látka se hydrolýzuje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny za použití 2-propanolu jako pomocného rozpouštědla, přičemž se získá 2,95 g 7-acetyl-6,8-dífluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 215 až 216 °C.This material was hydrolyzed with 2N hydrochloric acid solution using 2-propanol as a co-solvent to give 2.95 g of 7-acetyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4- 215 DEG-216 DEG C. oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
10-Acety1-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido £l,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbo xylová kyselina10-Acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid
1- £o-Fluor-2- [2-(2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitrofenyl]ethanon1- [o-Fluoro-2- [2- (2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl) propoxy] -3-nitrophenyl] ethanone
K 35,45 g (0,230 mol) 2-hydroxymethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu . 0,78 I^O ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 UC přidá 100 ml 2,3M roztoku n-butyllithia. Roztok se zahřeje na teplotu -40 °C a přidá se 46,35 g (0,230 mol) 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.To 35.45 g (0.230 mol) of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane. 0.78 I ^ O in 300 ml of tetrahydrofuran at -78 C. For added 100 ml of 2.3M n-butyllithium solution. The solution was warmed to -40 ° C and 2,6-difluoro-3-nitroacetophenone (46.35 g, 0.230 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) was added at 0 ° C.
Reakční směs se míchá 30 minut a potom se vylije do 1 000 ml ethylacetátu nasyceného chloridem amonným (1:1). Roztok se zfiltruje přes celit. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu.The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then poured into 1000 mL of ethyl acetate saturated with ammonium chloride (1: 1). The solution was filtered through celite. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL).
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na sílikagelu za použití směsi hexanu a etheru (4:1) jako elučního činidla. Získá se 41,2 g 1- [β-fluor-2-[2-(2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl)propoxyJ-3-nitrofenylJethanonu.The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The product was chromatographed on silica gel using hexane / ether (4: 1) as eluent. 41.2 g of 1- [β-fluoro-2- [2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -3-nitrophenyl-ethanone were obtained.
1-(2-Acetyl-3-ethanon-l-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanon1- (2-Acetyl-3-ethanone-1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone
2,2 g (7,35 mmol) 1-[fi-fluor-2- [2-(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)propoxy]-3-nitrofenyl] ethanonu a 360 ml směsi vody, chlorovodíkové kyseliny a octové kyseliny (100:10:250) se míchá přes noc.2.2 g (7.35 mmol) of 1- [t -fluoro-2- [2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -3-nitrophenyl] ethanone and 360 ml of water mixture , hydrochloric acid and acetic acid (100: 10: 250) were stirred overnight.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přidá do dichlormethanu a získaný roztok se opakovaně promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje za použití směsi pentanu a etheru (3:1).The solvent was removed under reduced pressure and the residue was added to dichloromethane and the solution was washed repeatedly with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated using pentane / ether (3: 1).
Získá seIt is obtained
C.C.
1,78 g1,78 g
1-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanonu, teplota tání 64 až1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone, m.p.
1-(7-Fluor-2, 3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanon1- (7-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethanone
Směs 4,98 g (19,5 mmol) 1-(2acety1-3-fluor-6-nitrofenoxy)-2-propanonu, 100 ml 95% cA mixture of 4.98 g (19.5 mmol) of 1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone, 100 mL of 95% c
ethanolu a 1 g Raneyova niklu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 10 Pa po dobu 18 hodin při teplotě místnosti.of ethanol and 1 g of Raney nickel are shaken under a hydrogen atmosphere at a pressure of 4.5 x 10 Pa for 18 hours at room temperature.
Reakční směs se potom zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (1:1) jako elučního činidla. Získá se 2,76 g 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanonu.The reaction mixture was then filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using hexane / ether (1: 1) as eluent. 2.76 g of 1- (7-fluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethanone are obtained.
4- [ (8-Acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylenj-2,2-dimethyl -1,3-dioxan-4,6-dion4 - [(8-Acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-2-methyl-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) methylene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4, 6-dione
Směs 3,66 g (17,49 mmol) 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanonu, 100 ml methanolu a 3,91 g (21,0 mmol) 4-(methoxymethylen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu se míchá přes noc při teplotě místnosti.A mixture of 3.66 g (17.49 mmol) of 1- (7-fluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethanone, 100 mL of methanol and 3.91 g (21.0 mmol) of 4- (methoxymethylene) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione was stirred at room temperature overnight.
Reakční směs se poté zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystaly se triturují s pentanem. Získá se 4,30 g 4-[(8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu, teplota tání 184 až 185 °C.The reaction mixture was then filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crystals were triturated with pentane. 4.30 g of 4 - [(8-acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) methylene] -2,2-dimethyl-1 are obtained. 184-185 ° C, 3-dioxane-4,6-dione.
10-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-karbo xylová kyselina10-Acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid
Směs 7,22 g (19,87 mmol) 4-[j8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylenj-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 72,2 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 UC.A mixture of 7.22 g (19.87 mmol) of 4- [18-acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-4-yl) methylene-2,2- dimethyl-l, 3-dioxane-4,6-dione and 72.2 g of polyphosphoric acid was heated for 2 hours at 65 ° C U
Reakční směs se potom ochladí a vylije se na led. Krystaly se odfiltrují a triturují se s ethyletherem. Získá se 3,45 g 10-acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, teplota tání 258 až 259 °C.The reaction mixture was then cooled and poured onto ice. The crystals were filtered off and triturated with ethyl ether. 3.45 g of 10-acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid is obtained. mp 258-259 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52227583A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| CS836498A CS246065B2 (en) | 1982-09-09 | 1983-09-07 | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247180B2 true CS247180B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=25746358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-thiazolyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
| CS844630A CS246083B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
| CS844632A CS247180B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-thiazolyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
| CS844630A CS246083B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS246084B2 (en) |
-
1984
- 1984-06-18 CS CS844631A patent/CS246084B2/en unknown
- 1984-06-18 CS CS844630A patent/CS246083B2/en unknown
- 1984-06-18 CS CS844632A patent/CS247180B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS246084B2 (en) | 1986-10-16 |
| CS246083B2 (en) | 1986-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170471B1 (en) | Analogous Process for the Preparation of Antibacterial Naphthyridine, Quinoline and Benzoxazinecarboxylic Acids and Intermediates Useful in the Preparation of Compounds | |
| EP0326891B1 (en) | Antibacterial agents | |
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
| KR950011396B1 (en) | Intermediate Compounds for the Preparation of 4-oxoquinoline-3-carboxylic Acid Derivatives | |
| EP0202763B1 (en) | 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| CZ10094A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| KR910006635B1 (en) | Method for preparing 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3- (aza) quinolinecarboxylic acid | |
| US4616019A (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| CS247180B2 (en) | Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production | |
| JPS61137885A (en) | 1,8-naphthylidine derivative, its ester and salt | |
| KR900009024B1 (en) | Quinolonecarboxylic Acid Compounds and Pharmaceutical Uses thereof | |
| JP2761566B2 (en) | Pyridonecarboxylic acid compound | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| US5605910A (en) | Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07300472A (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivative and method for producing the same | |
| JPH0586392B2 (en) | ||
| KR100332527B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and preparation methods thereof | |
| CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH0348682A (en) | Pyridonecarboxylic acid compound | |
| JPH0366688A (en) | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine compound | |
| US5811433A (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives |