CS246083B2 - Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production - Google Patents
Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS246083B2 CS246083B2 CS844630A CS463084A CS246083B2 CS 246083 B2 CS246083 B2 CS 246083B2 CS 844630 A CS844630 A CS 844630A CS 463084 A CS463084 A CS 463084A CS 246083 B2 CS246083 B2 CS 246083B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- dihydro
- oxo
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- -1 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1F KBCCDAIEBVQPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(C(C)=O)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O NAAVJKHFIJUTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C(C)=O)C(F)=C3 FSWUQFPNZWPHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVZSDKRWVWERGT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 KVZSDKRWVWERGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FCCN1C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C1=C(F)C(C(=O)C)=C(F)C=2 SKPDEKKDGGSLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZVOXTNWGAARBIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F ZVOXTNWGAARBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 RNLLUMSVUFEPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)OCCO1 AHQLLEIQWZZXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 1-(7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-8-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=C(C(C)=O)C2=C1NC(C)CO2 RYCSLYUQCKATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPQPUZWYKIMNG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[2-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=NC(CNC)=N1 XCPQPUZWYKIMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)aniline Chemical compound C=1C(N)=CC=C(F)C=1C1(C)SCCCS1 ZZTCMDYPJIUKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDDGWDYQAPQOT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YEDDGWDYQAPQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(N)C1 BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZWBTRMZYNGNF-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)pyrimidin-4-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=NC(CN)=N1 BIZWBTRMZYNGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXUISLOCNSVQI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(aminomethyl)pyrimidin-4-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=NC(CN)=N1 GGXUISLOCNSVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(C)=O)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WHHWUSWZJOTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-2-ylquinoline Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 VTTPHBIBXCPVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZATTCTRNFUDX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1C(N(C2=CC=C(C=C2C1=O)F)CC)=C=O Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C2=CC=C(C=C2C1=O)F)CC)=C=O ZFZATTCTRNFUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXZPZKZXXQYRA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N=C(CNC)N Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N=C(CNC)N SWXZPZKZXXQYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BQHDXNZNSPVVKB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)OCC BQHDXNZNSPVVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1C1(C)SCCCS1 QMGMBMZALIHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGFTHLQXSMNMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 LXGFTHLQXSMNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F KBCZBCXRVNMKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
V Journal of Medicinal Chemistry, 23,In Journal of Medicinal Chemistry, 23,
358 (1980) se popisují substituované chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce znamená pyrrolidinylovou skupinu (srov. též americký patentový spis č. 4146 719); uvedené sloučeniny se popisují jako sloučeniny s antibakteriálním účinkem.358 (1980) discloses substituted quinoline-3-carboxylic acids of the general formula pyrrolidinyl (cf. also U.S. Pat. No. 4,146,719); said compounds are described as having antibacterial activity.
V publikované EP-přihlášce č. 47 005 se popisují určité deriváty benzoxazinu obecného vzorceEP-A-47 005 discloses certain benzoxazine derivatives of the general formula
v němžin which
A znamená atom halogenu a B znamená zbytek cyklického aminu, jako pyrrolidinu nebo piperidinu.A is a halogen atom and B is a cyclic amine residue such as pyrrolidine or piperidine.
V Eur. ). Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) se popisuji 1,8-naftyridiny, které jsou substituovány v poloze 7 určitými heterocyklickými zbytky. V amerických patentových spisech č. 3 753 993 a číslo 3 907 808 se popisují určité deriváty 7-pyridylchinolinu.In Eur. ). Copper. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) discloses 1,8-naphthyridines which are substituted at the 7-position by certain heterocyclic radicals. U.S. Pat. Nos. 3,753,993 and 3,907,808 disclose certain 7-pyridylquinoline derivatives.
Uvedené sloučeniny, které se popisují ve shora uvedených publikacích, mají antibakteriální účinnost.The compounds described in the above publications have antibacterial activity.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 7-pyrimidinyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce IbThe present invention relates to a process for the preparation of novel 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives of the general formula Ib
v němžin which
X znamená skupinu CH, CC1, CF, C—OH, CO-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, C—NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo N,X is CH, CC 1, CF, C-OH, CO-alkyl wherein the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms, C-NH-alkyl where the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms, or N,
Y znamená vodík, fluor, chlor nebo brom, n“ znamená číslo 0, 1 nebo 2,Y is hydrogen, fluoro, chloro or bromo, n 'is 0, 1 or 2,
Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation,R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or a cation,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,R2 is C1 -C4 alkyl, vinyl, haloalkyl or C2 -C4 hydroxyalkyl or C3 -C6 cycloalkyl,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl,
Rl znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R7CO—-, kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorethylovou skupinu,R1 is hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C4hydroxyalkyl, trifluoroethyl or R7CO-, wherein R7 is C1-C4alkyl or C1-C4alkoxy, or R 3 is C 1 -C 4 alkyl and R 4 is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 hydroxyalkyl or trifluoroethyl,
Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku,R 5 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,
R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a znamená-li X skupinu C—OH, pak atom vodíku skupiny C—OH a zbytek R2 skupiny —N—R2 jsou popřípadě nahrazeny zbytkem —CH—CH—R 6 is hydrogen or a C 1 -C 3 alkyl group, and when X is C-OH, the hydrogen atom of the C-OH group and the radical R 2 of the group -NN-R 2 are optionally replaced by the radical -CH-CH-
I II I
Re R9 spoluvytvářejícím kruh,,přičemžRe R9 co-forming, wherein
Re znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR 6 is hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms and
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi.R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof.
Sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu C—OH, jejíž atom vodíku a zbytek R2 ze skupiny NR2 představují zbytek —CH—CH—Compounds in which X represents a C — OH group whose hydrogen atom and the radical R2 of the group NR2 represent a —CH — CH—
I II I
Re R9 vytvářející kruh odpovídají následujícímu obecnému vzorci I b‘Re R9 forming the ring corresponds to the following general formula I b ‘
OO
v němž in“, Ri, R3 až R6, Rs a R9 a Y mají shora uvedené významy.in which R 1, R 3 to R 6, R 8 and R 9 and Y are as defined above.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y znamená fluor.Preferred compounds of the present invention are those wherein Y is fluoro.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých X znamená N, CH neb-o C—F.Other preferred compounds of the present invention are those wherein X is N, CH or C-F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty cyklické deriváty, ve kterých je skupina C—O vázána na dusík v poloze 1 zbytkem —CHRsCHR9, a Re a R9 znamená každý vodík nebo methylovou skupinu.Other preferred compounds of the present invention are those cyclic derivatives in which the C-O group is attached to the 1-position nitrogen by the radical -CHR 5 CHR 9, and R 8 and R 9 are each hydrogen or methyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých Rl znamená vodík nebo jejich farmaceuticky použitelné soli s bázemi jako soli s kovy nebo soli s aminy.Other preferred compounds of the present invention are those wherein R1 is hydrogen or a pharmaceutically acceptable base salt thereof such as a metal salt or an amine salt.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R2 znamená ethylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu.,Other preferred compounds of the present invention are those wherein R2 is ethyl, vinyl or 2-fluoroethyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých n“ znamená číslo 1, R3 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R4, Rs a R6 znamenají vodík.Other preferred compounds of the present invention are those wherein n 'is 1, R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, R 4, R 5 and R 6 are hydrogen.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nových derivátů 7-pyrimidinyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I bThe present invention provides a process for the preparation of novel 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives of the general formula Ib
co^ (Ib)what ^ (Ib)
X, Y, Rl až Re mají shora definované významy, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, který spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce VIIX, Y, R1 to Re have the above defined meanings, and their pharmaceutically acceptable salts, which consists in reacting a compound of formula VII
v němžin which
X, Y, Rl a R2 mají významy definované pro vzorec Ib, s amidinem obecného vzorce VIIIX, Y, R1 and R2 have the meanings defined for formula Ib, with an amidine of formula VIII
NHNH
H2N-C—(CR5R6)n.-NR3R4 (VIII) v němž n“, R3 až Re mají významy definované pro vzorec Ib, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s bází.H 2 N-C- (CR 5 R 6) n -NR 3 R 4 (VIII) wherein n ", R 3 to R 6 have the meanings defined for formula Ib, whereupon the optionally obtained compound is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a base salt.
Pod rozsah sloučenin obecného vzorce Ib spadající sloučeniny obecného vzorce I b‘Compounds of formula (Ib) falling within the scope of compounds of formula (I b) ‘
(ιέ) v němž n“, Ri, R3 až Re, Rs a Rg a Y mají shora uvedené významy, se připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII1 (n) wherein n ', R 1, R 3 to R e, R 5 and R g and Y have the meanings given above, are prepared by reacting to a compound of formula VII 1
(vil1) v němž(villas 1 ) in which
Y, Rl, Re a R9 mají shora uvedené významy, působí amidinem obecného vzorce VIII*Y, R1, Re and R9 are as defined above, with an amidine of formula VIII *
NHNH
H2N—C— (CR5R6)n-NR3R4H 2 N - C - (CR 5 R 6) n -NR 3 R 4
v němžin which
R3 až R6 a n“ mají shora uvedené významy.R 3 to R 6 and n "have the above meanings.
Sloučeniny obecného vzorce Ib se mohou připravovat z příslušně substituovaného methylketonu obecného vzorce XIII (Xlll) v němžCompounds of formula Ib can be prepared from an appropriately substituted methyl ketone of formula XIII (XIII) wherein:
X, Y, Rl a R2 mají shora uvedený význam. Tato sloučenina vzorce XIII se uvádí v re10 akci s terc.butoxy-bis-dimethylaminomethanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIX, Y, R1 and R2 are as defined above. This compound of formula XIII is reacted with t-butoxy-bis-dimethylaminomethane to give a compound of formula VII
v němžin which
X, Y, Ri a R2 mají shora uvedený význam.X, Y, R 1 and R 2 are as defined above.
Tato reakce se může provádět smísením obou reakčních složek v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě.This reaction can be carried out by mixing both reactants in an inert solvent such as dimethylformamide at an elevated temperature.
Sloučenina vzorce VII se pak může uvádět v reakci s některým z různě substituovaných amidinů obecného vzorce VIIIThe compound of formula VII can then be reacted with one of the differently substituted amidines of formula VIII
NHNH
H2N—C—(CRsRejn-NR3R4 (VIII) v němžH2N-C- (CR5Rejn-NR3R4 (VIII) wherein
Ri až Re a n“ mají shora definovaný význam, za vzniku příslušně substituovaných pyrimidinderivátů.R 1 to R e and n "are as defined above to form the appropriately substituted pyrimidine derivatives.
Tato reakce se může provádět smísením obou reakčních složek v inertním rozpouštědle, jako v terc.butanolu v přítomnosti báze, jako terc.butoxidu draselného, při zvýšené teplotě. Obměny těchto reakcí, například k dosažení nejvyššího výtěžku, jsou možné na základě odborných zkušeností.This reaction can be carried out by mixing both reactants in an inert solvent such as tert-butanol in the presence of a base such as potassium tert-butoxide at elevated temperature. Variations of these reactions, for example to achieve the highest yield, are possible on the basis of expert experience.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu, mají antibakteriální účinnost, jsou-li testovány mikrotitrační zreďovací metodouThe compounds produced by the process of the invention have antibacterial activity when tested by the microtiter dilution method
MikroorganismusMicroorganism
č. 1no. 1
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,8Enterobacter cloacae MA 2,646 0.8
Escherichia coli Vogel 0,4Escherichia coli Vogel 0.4
Klebsiella pneumoniae MGH-2 1,6Klebsiella pneumoniae MGH-2 1.6
Próteus rettgeri Μ 1 771 1,6Proteus rettgeri Μ 1,771 1.6
Pseudomonas aeruginosa UI-18 12,5Pseudomonas aeruginosa UI-18 12.5
Staphylococcus aureus H 288 0,8Staphylococcus aureus H 288 0.8
Staphylococcus aureus UC-76 0,2Staphylococcus aureus UC-76 0.2
Streptococcus faecalis MGH-2 1,6Streptococcus faecalis MGH-2 1.6
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,8Streptococcus pneumoniae SV-1 0.8
Streptococcus pyogenes C-203 1,6Streptococcus pyogenes C-203 1.6
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost tvořit farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo/a soli s bázemi. Soli s bázemi se tvoří s kovy nebo s aminy, jako [Heifetz a další, Antimicr. Agents and Chemoth., 6, 124 (1974)].The compounds of the invention have the ability to form pharmaceutically acceptable acid addition salts and / or base salts. Base salts are formed with metals or amines such as [Heifetz et al., Antimicr. Agents and Chemoth., 6, 124 (1974)].
Za použití shora popsané srovnávací metody byly získány hodnoty následujících minimálních inhibičních koncentrocí (MIC v /zg/ml) pro vybrané sloučeniny podle vynálezu a pro- sloučeninu známou ze stavu techniky, tj. pro 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridm-3-karboxylovou kyselinu, která je označena v tabulce jako **.Using the comparative method described above, values of the following minimum inhibitory concentrations (MIC in µg / ml) were obtained for selected compounds of the invention and the prior art compound, i.e. for 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) - 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, which is indicated in the table as **.
TabulkaTable
Antibakteriální účinnost in vitro-minimální inhibiční koncentrace MIC (,«g/ml) Mikroorganismus **Antibacterial activity in vitro-minimal inhibitory MIC concentration (.g / ml) Microorganism **
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,05Enterobacter cloacae MA 2,664 0.05
Escherichia coli Vogel 0,013Escherichia coli Vogel 0.013
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,05Klebsiella pneumoniae MGH-2 0.05
Próteus rettgeri Μ 1 771 0,05Proteus rettgeri Μ 1,771 0.05
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05Pseudomonas aeruginosa UI-18 0.05
Staphylococcus aureus H 228 0,8Staphylococcus aureus H 228 0.8
Staphylococcus aureus UC-76 0,025Staphylococcus aureus UC-76 0.025
Streptococcus faecalis MGH-2 1,6Streptococcus faecalis MGH-2 1.6
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4Streptococcus pneumoniae SV-1 0.4
Sterptococcus pyogenes C-203 0,4Sterptococcus pyogenes C-203 0.4
SloučeninaCompound
č. 2 č. 2a č. 2b č. 2cNo. 2 No. 2a No. 2b No. 2c
zemin nebo s organickými aminy. Jako příklady kovů, které se používají jako kationty, lze uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů lze uvést N,N‘-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamln, ethylendlamín, N-methylglukamin a prokain.with organic amines. Examples of metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium, and the like. Examples of suitable amines include N, N‘-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenedlamine, N-methylglucamine, and procaine.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se tvoří za použití organických a anorganických kyselin.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed using organic and inorganic acids.
Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí lze uvést chlorovodíkovou kyselinu, sírovou kyselinu, fosforečnou kyselinu, octovou kyselinu, citrónovou kyselinu, malonovou kyselinu, salicylovou kyselinu, jablečnou kyselinu, glukonovou kyselinu, turnérovou kyselinu, jantarovou kyselinu, askorbovou kyselinu, maleinovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu apod. Tyto soli se připravují obvyklou reakcí volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny, přičemž vznikají buď mono- nebo di-, atd. soli. Sloučeniny ve formě volné báze se mohou uvolnit ze svých solí reakcí těchto solí s bází. Tak lze například používat zředěných roztoků vodné báze. Pro tyto účely jsou vhodné zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhlíčitanu sodného. Volné báze se v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, poněkud liší od svých příslušných solí, avšak pro účely tohoto vynálezu jsou soli jinak ekvivalentní odpovídajícím volným bázím. Při použití nadbytku báze, když R‘ znamená vodík, se získá odpovídající bazická sůl.Examples of suitable salts for forming salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, gluconic acid, tartaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid. and the like. These salts are prepared by conventional reaction of the free base with a sufficient amount of the desired acid to form either the mono- or di-, etc. salts. The free base compounds can be released from their salts by reaction of these salts with a base. For example, dilute aqueous base solutions may be used. A dilute aqueous solution of sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate is suitable for this purpose. The free bases differ somewhat in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, from their respective salts, but for the purposes of the present invention the salts are otherwise equivalent to the corresponding free bases. Using an excess of base when R R is hydrogen provides the corresponding base salt.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatované stejně jako v solvatované, včetně hydratované formě. Pro účely tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy, včetně hydratovaných forem apod., ekvivalentní nesolvatovaným formám.The compounds produced according to the invention may exist in unsolvated as well as solvated, including hydrated forms. For the purposes of the present invention, generally the solvated forms, including hydrated forms and the like, are equivalent to unsolvated forms.
Alkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkylové skupiny s přímým a rozvětveným uhlíkovým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku s výjimkou případů, kdy je uveden vyšší počet atomů uhlíku než 3. Jako příklady takových skupin lze uvést skupinu methylovou, skupinu ethylovou, skupinu propylovou, skupinu isopropylovou apod.Alkyl groups in the present invention are straight and branched chain alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, except where the number of carbon atoms is greater than 3. Examples of such groups include methyl, ethyl, propyl, an isopropyl group and the like.
Cykloalkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, skupina cyklobutylová, skupina cyklopentylová a skupina cyklohexyiová.Cycloalkyl groups in the present invention mean cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Alkoxyskupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkoxyskupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Jako příklady takových skupin lze uvést méthoxyskupiinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, hexoxyskupinu apod.Alkoxy groups in the present invention mean straight and branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, unless explicitly stated otherwise. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, hexoxy and the like.
Halogenalkylovou skupinou se v předloženém vynálezu rozumí halogenem substituovaný alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pro odborníka je z toho zřejmé, že halogen jako substituent nemůže být přítomen na atomu uhlíku řetězce v poloze a. Jako příklady takových skupin lze uvést /J-fluorethylovou skupinu, /3-chlorethylovou skupinu, /3w/3-dichlorethylovou skupinu, /3-chlorpropylovou skupinu, /3-chlor-2-propylovou skupinu, γ-jodbutylovou skupinu apod.In the present invention, haloalkyl is understood to mean a straight-chain or branched halogen substituted alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms. One skilled in the art will appreciate that halogen as a substituent cannot be present on the carbon atom of the chain at the a position. Examples of such groups include (J-fluoroethyl, (3-chloroethyl), ( 3w ) 3-dichloroethyl), 3-chloropropyl, 3-chloro-2-propyl, γ-iodobutyl and the like.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine unless otherwise indicated.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v opticky aktivních formách. Do rozsahu vynálezu spadá čistý D-lsomer, čistý L-isomer stejně jako směs; vynález rovněž zahrnuje racemické směsi. V substituentu, jako v alkylové skupině, mohou být navíc přítomny asymetrické atomy uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery stejně jako jejich směsi.Certain compounds of the invention may exist in optically active forms. The present invention includes the pure D-isomer, the pure L-isomer as well as the mixture; the invention also includes racemic mixtures. In addition, asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers as well as mixtures thereof are within the scope of the invention.
Sloučeniny podle vynálezu lze převádět na různé orálně nebo parenterálně aplikovatelné formy. Takové formy dávkování mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeninu vzorce lb nebo odpovídající farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce lb.The compounds of the invention can be converted into various orally or parenterally administrable forms. Such dosage forms may contain as the active ingredient either a compound of Formula 1b or a corresponding pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula 1b.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných podle vynálezu lze používat inertní, farmaceuticky přijatelné nosné látky, které mohou být pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, čípky a podobně. Jako pevný nosič se používá jedna nebo několik látek, které mohou sloužit také jako ředidla, aromatické prostředky, rozpouštědla, lubrikátory, suspenžní prostředky, pojidla nebo prostředky umožňující rozpad tablet. Může se rovněž jednat o enkapsulovanou látku. V práškových formách je nosičem jemně dispergovaná pevná látka, která se mísí s jemně dispergovanou účinnou látkou. V tabletách je účinná sloučenina smísena s nosičem, který má potřebné vlastnosti, jako pojidlo, ve vhodných poměrech a ze směsi še lisují tablety požadovaného tvaru a rozměru. Prášky a tablety obsahují výhodně 5 nebo 10 až asi 70% účinné složky. Vhodnými pevnými nosnými látkami jsou uhličitan hořečnatý, horečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaoivé máslo atd. Výrazem „přípravek“ se míní formulace účinné složky s enkapsulovaným materiálem jako nosičem. Kapsle obsahuje účinnou látku s nosičem nebo bez nosiče, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky a kapsle se mohou používat jako pevné formy dávkování pro orální podání.For preparing pharmaceutical compositions from the compounds described herein, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be used, which can be solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, suppositories, and the like. One or more substances which may also serve as diluents, flavoring agents, solvents, lubricants, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents are used as solid carriers. It may also be an encapsulated substance. In powder forms, the carrier is a finely dispersed solid which is mixed with the finely dispersed active ingredient. In tablets, the active compound is mixed with a carrier having the necessary properties as a binder in suitable proportions and compressed into tablets of the desired shape and size. The powders and tablets preferably contain 5 or 10 to about 70% of the active ingredient. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearic acid, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, and the like. the active ingredient with the encapsulated material as carrier. The capsule contains the active ingredient with or without a carrier which is thus associated with it. Tablets, powders and capsules can be used as solid dosage forms for oral administration.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální injekce. Takovéto roztoky se připravují tak, aby byly přijatelné pro biologické systémy (isotonicita, pH, atd.). Kapalné přípravky lze ta2 ¢: 8 0 8 2 ké připravovat jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které jsou vhodné pro perorální podání, lze připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatického prostředku, stabilizátoru a zahušíovadel podle potřeby. Vodná suspenze vhodná pro perorální podání se může přípravo vat dispergováním jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózní látkou, to jest s přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicemi, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou nebo s dalšími dobře známými suspendačními prostředky.Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Examples are solutions in water or in a mixture of water and propylene glycol for parenteral injection. Such solutions are prepared to be acceptable to biological systems (isotonicity, pH, etc.). Liquid preparations may also be prepared as solutions in aqueous polyethylene glycol solution. Aqueous solutions that are suitable for oral administration may be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers and thickeners as appropriate. An aqueous suspension suitable for oral administration may be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water with a viscous substance, i.e., a natural or synthetic gum, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other well known suspending agents.
Farmaceutický přípravek se výhodně používá v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují odpovídající množství účinné složky. Jednotková dávkovači forma může být jako balený přípravek, přičemž takové balení obsahuje oddělené množství přípravku, jako je tomu například v případě balených tablet, kapslí a prášků v lahvičkách nebo v ampulích. Jednotkovou dávkovači formou může být také kapsle, nebo tableta samotná nebo jí může být příslušný počet několika takto balených forem.The pharmaceutical composition is preferably used in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing an appropriate amount of the active ingredient. The unit dosage form may be in the form of a packaged preparation, the pack containing a separate amount of the preparation, as in the case of packaged tablets, capsules and powders in vials or ampoules, for example. The unit dosage form can also be a capsule, or a tablet itself, or it can be the appropriate number of several such packaged forms.
Množství účinné látky v jednotlivé dávce přípravku se může měnit nebo upravit od 1 mg do 100 mg v závislostech na způsobu aplikace a na aktivitě účinné složky.The amount of active ingredient in a single dose of the preparation may vary or be adjusted from 1 mg to 100 mg depending on the mode of administration and the activity of the active ingredient.
Při terapeutickém použití jako prostředků k léčbě bakteriálních infekcí se sloučeniny vyráběné podle vynálezu aplikují při počáteční dávce od asi 3 mg do asi 40 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a den. Denní doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od asi 6 mg do asi 14 mg. Tyto dávky se mohou měnit v závislosti na potřebách pacienta, na závažnosti léčené choroby a na použité sloučenině.For therapeutic use as agents for the treatment of bacterial infections, the compounds produced according to the invention are administered at an initial dose of from about 3 mg to about 40 mg per kg body weight per day. The daily recommended dose ranges from about 6 mg to about 14 mg. These dosages may vary depending on the needs of the patient, the severity of the disease being treated and the compound employed.
Stanovení správné dávky pro zvláštní situaci je v možnostech zkušeného odborníka. Obecně se léčba zahajuje s menšřhii dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých zvýšeních až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Celková den ní dávka se může výhodně rozdělit a aplikovat po částech podle potřeby během dne.Determining the right dosage for a particular situation is within the skill of the skilled artisan. Generally, treatment is initiated with fewer doses that are less than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dose is increased in small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. The total daily dose may conveniently be divided and administered in portions as needed throughout the day.
Následující příklady předmět vynálezu blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném případě neomezují.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Příklad 1Example 1
7- (2-Amin0'-4-pyri midinyl) -1-ethy 1-6-f 1 uor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- (2-Amino-4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 900 mg (2,5 mmol) ethylesteru 7-(2‘-dimethylaminoethenyl) karbonyl-l-ethyl-8-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny v 15 ml terč.butanolu se při teplotě 50 °C přidá 580 mg (2,5 ekvivalentu) guanidinhydírochloridu a ,poté se přidá 1,35 gramu (5 ekvivalentů) terc.butoxidu draselného· při teplotě 50 CC v terc.butanolu během 30 minut. Konečná směs se míchá 24 hod. při teplotě 60 3C. Reakční směs se vylije do 8% vodné octové kyseliny a poté se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se pak třikrát extrahuje vodou. Chloroformová vrstva se vysuší síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 295 mg 7-(2-amino-4-pyrimidinyl) -l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 245 až 247 °C.To 900 mg (2.5 mmol) of 7- (2'-dimethylaminoethenyl) carbonyl-1-ethyl-8-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester in 15 ml of tert-butanol 580 mg (2.5 equivalents) of guanidine hydrochloride are added at 50 ° C, and then 1.35 g (5 equivalents) of potassium tert-butoxide are added at 50 ° C in tert-butanol over 30 minutes. The final mixture was stirred for 24 hrs. At 60 3 C. The reaction mixture was poured into 8% aqueous acetic acid and then extracted with chloroform. The chloroform layer was then extracted three times with water. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography. 295 mg of 7- (2-amino-4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained, m.p. 245-247 ° C.
Příklad 2Example 2
7-(2-( Aminomethyl) -4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7- (2- (Aminomethyl) -4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 1,5 g {4,1 mmol) ethyl-7-(2‘-dimethylaminoethyl)karbonyl-l-ethyl-6,8-dlfluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 35 ml terc.butanolu se přidá při teplotě 00 CC směs 2,49 g (2,5 ekvivalentu) 2-(N-benzyloxykarbonyl) aminoce tami lidin-hydrochloridu a 1,15 g (2,5-ekvivalentu J terc.butoxidu draselného v 50 ml terc.butanolu. Po 4 hodinách se přidá dalších 452 mg terc.butoxidu draselného. Směs se míchá přes noc při teplotě 60 =C. Reakční směs se nyní vylije do zředěné chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 530 mg l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-)2-/( fenylmethoxy Jkarbonyl j aminomethyl/-4-pyrimidiinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky, teplota tání 195 až 196 °C. Na získaný produkt se potom působí po. dobu 3 hodin bromovodíkovou kyselinou v octové kyselině. Reakční směs se poté vylije do směsi ethylacetátu a diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje a poté se rozpustí ve vodném roztoku amoniaku při pH 10,8. Tato směs se zahustí na 1/i původního .objemu a.pevná látka se odfiltruje. Získá se 173 mg 7-[2-(aminomethyl)-4-pyrimidinyl)-l-ethyl-6,8-dif luor 1,4-dihydrO'-4-oxo-3-chimolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 285 až 289 °C.To 1.5 g (4.1 mmol) of ethyl 7- (2'-dimethylaminoethyl) carbonyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 35 ml of tert. .butanolu is added at 00 C C mixture of 2.49 g (2.5 eq) of 2- (N-benzyloxycarbonyl) imidazolidin-aminocephalosporanic Tami hydrochloride and 1.15 g (2.5 equivalents J-butoxide in 50 ml t-butanol. After 4 hours a further 452 mg of potassium tert-butoxide. the mixture was stirred overnight at 60 = C reaction mixture is then poured into dilute hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. the dichloromethane layer was concentrated and the residue Purification by column chromatography gave 530 mg of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2- (phenylmethoxy) carbonyl-aminomethyl) -4-pyrimidinyl) -3-quinolinecarboxylic acid. as a yellow solid, m.p. 195-196 ° C. The product obtained is then treated with. for 3 hours with hydrobromic acid in acetic acid. The reaction mixture was then poured into a mixture of ethyl acetate and diethyl ether. The solid was filtered off and then dissolved in aqueous ammonia solution at pH 10.8. This mixture is concentrated to 1 l of the original volume and the solid is filtered off. 173 mg of 7- [2- (aminomethyl) -4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-chimolinecarboxylic acid are obtained, m.p. 285 DEG-289 DEG. C.
Podobným způsobem se získá 7-(2-amino-4-pyrimidinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxO’-3-chmolinkarboxylová kyselina, teplota tání 285 až 286 °C (2a) za použití guanidin-hydrochloridu a ethyl-7-(2‘-dimethylaminoethenyl) karbonyl-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro 4-oxo-3-chinolinkarboxylátu jako výchozích látek.Similarly, 7- (2-amino-4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained, m.p. 285-286 ° C ( 2a) using guanidine hydrochloride and ethyl 7- (2'-dimethylaminoethenyl) carbonyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate as starting materials.
Také 7-(2-( aminomethyl) -4-pyrimidiay i ] -l-ethyl-6-fluor-l,4~dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 206 až 208 °C (2b) se připraví z 2-N-(benzyloxykarbonyl) aminocetamidin-hydrochloridu a ethyl-7-(2‘-dimethylaminomethenyl) karbony]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylátu.Also 7- (2- (aminomethyl) -4-pyrimidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 206 DEG-208 DEG C. (2b). prepared from 2-N- (benzyloxycarbonyl) aminocetamidine hydrochloride and ethyl 7- (2'-dimethylaminomethenyl) carbonyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate.
Podobným způsobem se připraví 7-/2- [ (methylamino) methyl ] 4-pyrimidinyl/-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 238 až 239 °C (2c) z 2-N-(benzyloxykarbonyl)methylaminoacetamidin-hydrochloridu a ethyl-7-(2‘-dimethylaminoethenyl )karbonyl-l-eíhyl 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu.Similarly prepared 7- [2 - [(methylamino) methyl] 4-pyrimidinyl] -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 238-239 ° C. (2c) from 2-N- (benzyloxycarbonyl) methylaminoacetamidine hydrochloride and ethyl 7- (2'-dimethylaminoethenyl) carbonyl-1-ethyl 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate.
Příprava výchozích látek:Preparation of starting materials:
Ethyl-7-acetyl-l-ethyl-8-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátEthyl 7-acetyl-1-ethyl-8-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
Roztok 26,4 g (0,17 mol) 3-acetyl-4-fluor-anilinu a 34,6 ml (0,35 mol) 1,3-propandithiolu ve 2,5 litru chloroformu se ochladí na teplotu 5 °C. Míchaným roztokem se při teplotě 5 až 10 °C po dobu 15 minut vede proud plynného chlorovodíku a reakční směs se zahřeje až na teplotu místnosti a míchá se přes noc při uvedené teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 60 °C. Pevná látka se rozpustí v 1,5 litru chloroformu, dvakrát se promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhíičitanu sodného, dvakrát 200 ml vody a poté se vysuší síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olej, obsahující 4-fluor-3-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)benzenamin. Tento olej se rozpustí v 1,2 litru toluenu a k roztoku se přidá 34,4 ml (0,17 molj diethyethoxymethylenmalonátu. Toluen se během dvou hodin oddestiluje, až teplolota zahřívání dosáhne 120 až 125 °C. Výsledný hnědý olej obsahující diethyl-{/[4-fluor-3-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)fenyl]ammo/methylen}propaindioát se vylije přímo do 500 ml technické kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) předehřátého na 250 °C. Teplota směsi se udržuje na 250 °C a směs se zahřívá 15 minut. Po ochlazení se směs pomalu vylije do 2 litrů pentanu a směs se intenzívně míchá přes noc. Pevná látka se izoluje, dobře se promyje pentanem a vysuší se. Získá se 40 g světle hněné pevné látky, tj. ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(.2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu. Bez dalšího čištění se k této látce přidá 75,3 g (0,55 mol) uhličitanu draselného a 43,6 ml (0,55 mol) ethyljodidu v 2,7 litru Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá přes noc na 85 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 65 °C a zbytek se rozpustí ve 2 litrech chloroformu, chloroformový roztok se dobře promyje vodou a vysuší se síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 48,2 g světle hnědé pevné látky, tj. ethyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylátu. Bez dalšího čištění se tato látka rozpustí v 1 litru směsi 80% acetonitrilu a vody a během 30 minut se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidá k dobře míchané suspenzi 28,9 g (0,13 mol) oxidu rtuťnatého a 72,9 g (0,27 mol) chloridu rtuťnatého ve 2 litrech směsi 80% acetonitrilu a vody. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrační vrstva se promyje 3 litry směsi dichlormethanu a hexanu (1: :1). Organická fáze filtrátu se oddělí, promyje se dvakrát 500 ml 5M roztoku octanu amonného, dvakrát 500 ml vody a poté se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se míchá přes noc v 1,5 litru diethyletheru. Pevná látka se izoluje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se. Získá se 23,4 g sloučeniny uvedené v názvu, t). ethyl- 7-acety-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 106 až 108 °C.A solution of 26.4 g (0.17 mol) of 3-acetyl-4-fluoroaniline and 34.6 ml (0.35 mol) of 1,3-propanedithiol in 2.5 liters of chloroform was cooled to 5 ° C. A stream of hydrogen chloride gas was passed through the stirred solution at 5 to 10 ° C for 15 minutes and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight at that temperature. The solvent was removed in vacuo at 60 ° C. The solid was dissolved in 1.5 L of chloroform, washed twice with 200 mL of saturated sodium bicarbonate solution, twice with 200 mL of water, and then dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave a brown oil containing 4-fluoro-3- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) benzenamine. This oil was dissolved in 1.2 liters of toluene and 34.4 ml (0.17 mol) of diethyethoxymethylene malonate was added and the toluene was distilled off over two hours until the heating temperature reached 120-125 ° C. [4-fluoro-3- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) phenyl] amino / methylene} propaindioate is poured directly into 500 ml of a technical liquid mixture of diphenyl and its oxide (Dowtherm A) preheated to 250 ° C. Maintain the temperature of the mixture at 250 ° C and heat for 15 minutes After cooling, the mixture was poured slowly into 2 L of pentane and stirred vigorously overnight, the solid was collected, washed well with pentane and dried. 40 g of a light brown solid, i.e. ethyl 6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1,2-methyl-1,3-dithian-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate. Purification was treated with 75.3 g (0.55 mol) of potassium carbonate and 43.6 ml (0.55 mol) of ethyl iodide in 2.7 liters of Ν, Ν-dimethylformamide and the reaction mixture. The mixture was heated at 85 ° C overnight The solvent was removed in vacuo at 65 ° C and the residue was dissolved in 2 L of chloroform, the chloroform solution was washed well with water and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave 48.2 g of a light brown solid, i.e. ethyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,3-dithian-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate. Without further purification, this material was dissolved in 1 liter of 80% acetonitrile / water and 28.9 g (0.13 mol) of mercuric oxide and 72.9 g were added to the well-stirred suspension at room temperature under a nitrogen atmosphere over 30 minutes. (0.27 mol) of mercuric chloride in 2 liters of a mixture of 80% acetonitrile and water. The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 6 hours, then cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filter layer was washed with 3 L dichloromethane / hexane (1: 1). The organic phase of the filtrate was separated, washed twice with 500 ml of 5M ammonium acetate solution, twice with 500 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the solid residue was stirred overnight in 1.5 L of diethyl ether. The solid was collected, washed well with diethyl ether, and dried. 23.4 g of the title compound are obtained, t). ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, m.p. 106-108 ° C.
Ethylester 7-(2‘-dimethylaminomethyl)karbonyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny.7- (2'-Dimethylaminomethyl) carbonyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester.
K 2,0 g (6,5 mmol) ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,71 ml (1,25 ekvivalentu) bis-terc.butoxydimethylaminomethanu. Směs se zahřívá na teplotu 70 °C 18 hodin. Směs se potom zahustí a ke zbytku se přidá ether. Filtrací se získá 1,95 g ethylesteru 7-(2‘-dimethylaminoethenyl) karbonyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 176 až 179 °C.To 2.0 g (6.5 mmol) of ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 50 ml of dimethylformamide was added 1.71 ml (1 , 25 equivalents) of bis-tert-butoxydimethylaminomethane. The mixture was heated at 70 ° C for 18 hours. The mixture was then concentrated and ether was added to the residue. Filtration gave 1.95 g of 7- (2'-dimethylaminoethenyl) carbonyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, m.p. 176-179 ° C.
Ethyl-7- (2‘-dimethylamlnoethenyl) kar bonyl-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátEthyl 7- (2'-dimethylamino-ethenyl) carbonyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
K 500 g (15,5 mmol) ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 65 ml dimethylformamidu se přidá 4,27 ml (1,3 ekvivalentu) bis-terc.butoxydimethylaminomethanu. Směs se potom ponechá při teplotě 55 °C přes noc. Reakční směs se poté zahustí a pevná látka se suspenduje v ethyletheru. Filtrací se získá 4,88 g ethyl-7- (2‘-dimethylaminoethenyl )Κ8Γΐ>οηγ1-1-6ΐ]ιγ1-6,8-ΰ1ί1ηοΓ-1,4-άϊΙιγΰΓθ-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 175 až 177 °C.To 500 g (15.5 mmol) of ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 65 ml of dimethylformamide was added 4.27 ml (1 , 3 equivalents) of bis-tert-butoxydimethylaminomethane. The mixture was then left at 55 ° C overnight. The reaction mixture was then concentrated and the solid was suspended in ethyl ether. Filtration gave 4.88 g of ethyl 7- (2'-dimethylaminoethenyl) -8-methyl-6-methyl-6,8-chloro-1,4-tetra-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, m.p. 175 to 177 ° C.
7-Acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7-Acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
2,6-Difluoracetofenon2,6-Difluoroacetophenone
K 64,19 g (455 mmol) 2,6-difluorbenzonitrilu v 300 ml diethylacetátu se přidá během 1 hodiny při teplotě —78 °C 650 mlTo 64.19 g (455 mmol) of 2,6-difluorobenzonitrile in 300 ml of diethyl acetate was added 650 ml at -78 ° C over 1 hour.
1,6 M roztoku methyllithia (2,0 ekvivalentu). Směs se míchá při teplotě —78 °C po dobu 2,5 hodiny a potom se přidá 250 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Teplo2 4 Β Ο Π 3 ta reakční směsi se nechá vystoupit na 5 '°C a poté se reakční směs ponechá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé vrstvy se oddělí a poté se vodná vrstva promyje dichlormethanem. Etherová vrstva a dichlormethanová vrstva se spojí, vysuší se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se 61 g 2,6-difluoracetofenonu ve formě světle žluté kapaliny.1.6 M methyllithium solution (2.0 equivalents). The mixture was stirred at -78 ° C for 2.5 hours and then 250 mL of 6N hydrochloric acid was added. The heat of 4 Β Ο Π 3 t is allowed to rise to 5 ° C and then the reaction mixture is left at room temperature overnight. The resulting layers were separated and then the aqueous layer was washed with dichloromethane. The ether layer and the dichloromethane layer were combined, dried and concentrated to give an oil which was purified by silica gel column chromatography. 61 g of 2,6-difluoroacetophenone are obtained in the form of a pale yellow liquid.
IČ spektrum (kapalný film) 1 709,IR (Liquid Film) 1,709,
622 cm“1.622 cm 1 .
2.6- Difluor-3-nitroacetofenon2,6-Difluoro-3-nitroacetophenone
Ke 100 ml koncentrované sírové kyseliny se při teplotě 0 °C přidá 17,0 g (109 mmol)To 100 ml of concentrated sulfuric acid at 0 ° C was added 17.0 g (109 mmol).
2.6- difluoracetofenonu pozvolna během 20 minut při dodržování teploty mezi 0 a 10 °C. K tomuto roztoku se při teplotě —5 CC přidá směs 20 ml koncentrované sírové kyseliny a 6,5 ml 70% kyseliny dusičné ochlazené před přidáním na teplotu 0 °C. Nitrač<nf činidlo se přidává postupně tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 5 °C. Reakční směs se poté míchá 20 minut a vylije se na led. Směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší a zahustí se na olej, který se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 14,8 g2.6-difluoroacetophenone slowly over a period of 20 minutes while maintaining a temperature between 0 and 10 ° C. To this solution at -5 C was added a mixture of C 20 ml concentrated sulfuric acid and 6.5 ml of 70% nitric acid before adding to a cooled 0 ° C. The nitration reagent is added gradually so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 5 ° C. The reaction mixture was then stirred for 20 minutes and poured onto ice. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried and concentrated to an oil which was purified by column chromatography. 14.8 g are obtained
2.6- difluor-3-nitroacetofenonu ve formě světle žlutého oleje.2,6-difluoro-3-nitroacetophenone as a pale yellow oil.
IČ spektrum (kapalný film)IR spectrum (liquid film)
715, 1 620, 1 590, 1 540, 1 350 cm-1.715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm-first
Diethyl-3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonátDiethyl 3-acetyl-2,4-difluoroanilomethylene malonate
K 18,1 g (90,0 mmol) 2,6-difluor-3-initroacetofenonu se přidá methanol, Raneyův nikl a zavádí se plynný vodík. Když bylo spotřebováno teoretické množství vodíku, reakční směs se zfiltruje do nadbytku diethylmethylenmalonátu. Methanol se odstraní a ke směsi se přidá toluen, který se poté oddestiluje až na polovinu původního objemu. Směs se poté zahustí za sníženého tlaku a zbytek se míchá se směsí etheru a pentanu. Získá se 24,4 g 3-acetyl-2,4-difluoranilinmethylenmalonátu o teplotě tání 82 až 84 C°.To 18.1 g (90.0 mmol) of 2,6-difluoro-3-initroacetophenone was added methanol, Raney nickel, and hydrogen gas was introduced. When the theoretical amount of hydrogen was consumed, the reaction mixture was filtered to excess diethylmethylene malonate. The methanol was removed and toluene was added to the mixture, which was then distilled to half its original volume. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was stirred with a mixture of ether and pentane. 24.4 g of 3-acetyl-2,4-difluoroaniline methylene malonate, m.p. 82 DEG-84 DEG C., are obtained.
Ethyl-7-acetyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátEthyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
K 380 ml kapalné směsi difenylu a jeho oxidu (Dowtherm A) zahřívaného k varu pod zpětným chladičem se ve třech částech přidá 14,4 g (42,2 mmol) 3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonátu. Reakční směs se míchá 30 minut. Po ochlazení se přidá k reakční směsi 500 ml pentanu. Pevná látka se odfiltruje a promyje se směsí etheru a pentanu. Získá se 7,9 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluo'r-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 267 až 270 °C.To 380 ml of a liquid mixture of diphenyl and its oxide (Dowtherm A) heated to reflux was added in three portions 14.4 g (42.2 mmol) of 3-acetyl-2,4-difluoroanilomethylene malonate. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. After cooling, 500 ml of pentane are added to the reaction mixture. The solid was filtered off and washed with a mixture of ether and pentane. 7.9 g of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate are obtained, m.p. 267 DEG-270 DEG.
Tato látka se dále používá bez dalšího čištění.This material was used without further purification.
K 22,3 g (76,6 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu v 900 ml dimethylformamidu se přidá 25,6 g (2,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 22 ml (3,6 ekvivalentu) ethyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 45 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě, načež se provede extrakce dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se zahustí a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silrkagelu. Získá se 10,5 g ethyl-7-acetyl-l-eíhyl-6,8-difluor-l,4-dibydro-4'-oxo-3-chinolinkarboxylátu o teplotě tání 129 až 130 °C.To 22.3 g (76.6 mmol) of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 900 ml of dimethylformamide is added 25.6 g (2, 5 equivalents) of potassium carbonate and 22 ml (3.6 equivalents) of ethyl iodide. The reaction mixture was stirred at 45 ° C overnight. The reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in water, followed by extraction with dichloromethane. The dichloromethane extract was concentrated and the residual oil was purified by column chromatography on silica gel. 10.5 g of ethyl 7-acetyl-1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dibydro-4'-oxo-3-quinolinecarboxylate are obtained, m.p. 129-130 ° C.
K 400 mg (1,23 mmol) této látky se přidá 5 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě 85 °C. Filtrací se získá 310 mg 7-acetyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 250 až 251 °C.To 400 mg (1.23 mmol) of this material was added 5 mL of 6N hydrochloric acid, and the resulting suspension was stirred at 85 ° C overnight. Filtration gave 310 mg of 7-acetyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 250-251 ° C.
7-Acetyl-6,8-dif luor-1- (2-f luorethyl j -1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina7-Acetyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
K 1,62 g (34,0 mmol) hydridu sodného (50% disperze v oleji promytá pentanem) ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 10,0 gramu (34 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-dif]uorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny a poté se přidá 13,0 g (2,4 ekvivalentuj l-brom-2-fluorethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Poté se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se poté zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 3,75 g ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-l- (2-f luorethyl j-1,4-dihydro-7-oxo-3-chinolinkarboxylátu, teplota tání 155 až 156 °C. Tato látka se hydrolýzuje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny za použití 2-propanolu jako pomocného rozpouštědla, přičemž se získá 2,95 g 7-acetyl-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl ) -l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 215 až 216 °C.To 1.62 g (34.0 mmol) of sodium hydride (50% dispersion in oil washed with pentane) in 250 ml of dimethylformamide was added 10.0 g (34 mmol) of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro, Of 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 100 ml of dimethylformamide at room temperature. After stirring for 2 hours, 13.0 g (2.4 equivalents of 1-bromo-2-fluoroethane) was added and the mixture was stirred at 50 ° C overnight, after which the reaction mixture was concentrated and partitioned between water and dichloromethane. The dichloromethane layer was then concentrated and the residue was purified by column chromatography to give 3.75 g of ethyl 7-acetyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7-oxo-3. 155-156 [deg.] C. This material is hydrolyzed with 2N hydrochloric acid solution using 2-propanol as a co-solvent to give 2.95 g of 7-acetyl-6,8-difluoro-1- (2- Fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 215-216 ° C.
10-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-lH-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin 6-karboxylová kyselina l-[6-Fluor-2-/2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) propoxy/-3-nitrof enyl ] ethanon10-Acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-1H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine 6-carboxylic acid 1- [6-Fluoro] -2- [2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propoxy] -3-nitrophenyl] ethanone
K 35,45 g (0,230 mol) 2-hydroxymethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu, 0,78 H2O ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C přidá 100 ml 2,3 M roztoku n-butyllithia. Roztok se zahřeje na teplotu —40 °C a přidá seTo 35.45 g (0.230 mol) of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane, 0.78 H 2 O in 300 mL of tetrahydrofuran at -78 ° C was added 100 mL of a 2.3 M n-butyllithium solution. The solution was warmed to -40 ° C and added
46,35 g (0,230 mol) 2,6-difluor-3-nitroacetofenonu ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakění směs se míchá 30 minut a potom se vylije do 1 000 ml ethylacetátu nasyceného chloridem amonným (1:1). Roztok se zfiltruje přes celit. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého· tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (4 : lj jako elučního činidla. Získá se 41,2 g l-[6-fluor-2-/2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl j propoxy/-3-nitr of enyl ] ethanonu.46.35 g (0.230 mol) of 2,6-difluoro-3-nitroacetophenone in 200 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. The reaction was stirred for 30 minutes and then poured into 1000 mL of ethyl acetate saturated with ammonium chloride (1: 1). The solution was filtered through celite. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The product was chromatographed on silica gel eluting with hexane / ether (4: 1j) to give 41.2 g of 1- [6-fluoro-2- / 2- (2-methyl-1,3-dioxolane-2-). yl] propoxy / -3-nitro-enyl] ethanone.
l-2Acetyl-3-ethanon-l-(2-acetyl-3-fluor-6-nltrofenoxy)-2-propanon1- 2 Acetyl-3-ethanone-1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone
2,2 g (7,35 mmol) l-[6-fluor-2-/2-(2-methyl-l,3-di'Oxalan-2-yl)propoxy/-3-nitrofenyl] ethanonu a 360 ml směsi vody, chlorovodíkové kyseliny a octové kyseliny (100 : : 10 : 250) se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přidá do dichlormethanu a získaný roztok se opakovaně promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje za použití směsi pentanu a etheru (3 : lj. Získá se 1,68 g l-(2-acety 1-3-fluor-6-nitrofenoxy) -2-propanonu, teplota tání 64 až 65 °C.2.2 g (7.35 mmol) of 1- [6-fluoro-2- / 2- (2-methyl-1,3-di'-oxalan-2-yl) propoxy] -3-nitrophenyl] ethanone and 360 ml of a mixture of water, hydrochloric acid and acetic acid (100: 10:25) were stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was added to dichloromethane and the solution was washed repeatedly with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated using pentane / ether (3: 1) to give 1.68 g of 1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone, m.p. 64-65 ° C.
1- (7-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl) ethanem1- (7-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethane
Směs 4,98 g (19,5 mmol) l-(2-acetyl-3-flu or-6-nitrof enoxy)-2-propanonu, 100 ml 95% ethanolu a 1 g Rameyova niklu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 XA mixture of 4.98 g (19.5 mmol) of 1- (2-acetyl-3-fluoro-6-nitrophenoxy) -2-propanone, 100 ml of 95% ethanol and 1 g of Ramey nickel is shaken under a hydrogen atmosphere under pressure 4,5 X
X 105 Pa po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (1:1) jako elučního činidla. Získá se 2,76 g l-(7-(fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl) ethanonu.X 10 5 Pa for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was then filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using hexane / ether (1: 1) as eluent. 2.76 g of 1- (7- (fluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethanone) are obtained.
4-[ (8-Acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4,6-dion4 - [(8-Acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-2-methyl-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) methylene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6 -dion
Směs 3,66 g (17,49 mmol) l-(7-fluor-3,4-dihydr o-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl) ethanonu, 100 ml methanolu a 3,91 g (21,0 mmol) 4-(methoxymetylen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dlonu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystaly se triturují s pentanem. Získá 4,30 g 4-[(8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methy]-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu, teplota tání 184 až 185 °C.A mixture of 3.66 g (17.49 mmol) of 1- (7-fluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) ethanone, 100 mL of methanol and 3.91 g (21.0 mmol) of 4- (methoxymethylene) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dlone was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crystals were triturated with pentane. 4.30 g of 4 - [(8-acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl) -4H-1,4-benzoxazin-4-yl) methylene] -2,2-dimethyl-1 are obtained. 184-185 ° C, 3-dioxane-4,6-dione.
10-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina10-Acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid
Směs 7,22 g (19,87 mmol) 4-[ (8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-4-yl) -methylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 72,2 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 °C. Reakční směs se potom ochladí a vylije se na led. Krystaly se odfiltrují a triturují se s ethyletherem. Získá se 3,45 g 10-acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, teplota tání 258 až 259 °C.A mixture of 7.22 g (19.87 mmol) of 4 - [(8-acetyl-7-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-4-yl) -methylene-2, 2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione and 72.2 g of polyphosphoric acid are heated at 65 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then cooled and poured onto ice. The crystals were filtered off and triturated with ethyl ether. 3.45 g of 10-acetyl-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid is obtained. mp 258-259 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52227583A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| CS836498A CS246065B2 (en) | 1982-09-09 | 1983-09-07 | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246083B2 true CS246083B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=25746358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-thiazolyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
| CS844630A CS246083B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
| CS844632A CS247180B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844631A CS246084B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of 7-thiazolyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844632A CS247180B2 (en) | 1983-08-12 | 1984-06-18 | Method of quinoline-,naphtyridine- and benzoxazincarboxyl acids' new derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS246084B2 (en) |
-
1984
- 1984-06-18 CS CS844631A patent/CS246084B2/en unknown
- 1984-06-18 CS CS844630A patent/CS246083B2/en unknown
- 1984-06-18 CS CS844632A patent/CS247180B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS246084B2 (en) | 1986-10-16 |
| CS247180B2 (en) | 1986-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2604124B2 (en) | Naphthyridine derivative | |
| KR920005112B1 (en) | Process for preparing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| JP2704984B2 (en) | Method for producing nitrogen-containing bicyclic compound | |
| US4638067A (en) | Antibacterial agents | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| EP0202763B1 (en) | 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| US4843070A (en) | Substituted thiazetoquinoline-3-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0266576A2 (en) | 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents | |
| JPH0748354A (en) | Intermediate for production of antibacterial agent | |
| EP0690862B1 (en) | Quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| US6136823A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| KR900003512B1 (en) | Antibacterial carboxylic acid derivatives | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0288519A1 (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents | |
| US4965273A (en) | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents | |
| CS246083B2 (en) | Method of 7-pyrimidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl acid's new derivatives production | |
| EP0305744A2 (en) | Quinoline, naphthyridine and benzoxazine-carboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents | |
| US4889857A (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| CA1340292C (en) | Antibacterial agent precursor and use of same | |
| JPH02138278A (en) | Quinolone carboxylic acid compound | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| HU211837A9 (en) | 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives and their use | |
| SE501371C2 (en) | New 4-oxo:quinoline-3-carboxylic acid cpds. - having antimicrobial activity against Gram positive and Gram negative bacteria and other microorganisms | |
| JPH05279358A (en) | Quinolonecarboxylic acid compound |