HU214955B - Eljárás fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214955B
HU214955B HU9401004A HU9401004A HU214955B HU 214955 B HU214955 B HU 214955B HU 9401004 A HU9401004 A HU 9401004A HU 9401004 A HU9401004 A HU 9401004A HU 214955 B HU214955 B HU 214955B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
temperature
ethoxycarbonyl
difluoro
naphthyridine
formula
Prior art date
Application number
HU9401004A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401004D0 (en
HUT67486A (en
Inventor
Christophe Daubie
Jean-Jacques Legrand
Clive Pemberton
Original Assignee
Laboratoire Roger Bellon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Roger Bellon filed Critical Laboratoire Roger Bellon
Publication of HU9401004D0 publication Critical patent/HU9401004D0/hu
Publication of HUT67486A publication Critical patent/HUT67486A/hu
Publication of HU214955B publication Critical patent/HU214955B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű fluor-3kinolin-karbonsav új származékai, ahol R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, valamint sóik előállítására.
A 4970 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás A általános képletű fluor-3-kinolinkarbonsav-származékokat ismertet, ahol Hal jelentése fluoratom vagy klóratom, hasznos köztitermékei a benzo-l,8-naftiridin-származékok előállításának, amelyek antimikrobás hatású vegyületek.
A találmány szerint előállított új köztitermékek ugyancsak hasznosak az antimikrobás hatású benzo1,8-naftiridin-származékok előállításának, és lehetővé teszik a jobb hozam elérését, valamint az eljárás kivitelezése során a nem stabil köztitermékek keletkezését.
Az I általános képletű vegyületekben ha R jelentése alkilcsoport, akkor ez utóbbi egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos csoport, Hal jelentése előnyösen klóratom vagy fluoratom.
A találmány szerinti eljárással az I általános képletű kinilon-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű nitrált származékot ciklizálunk redukáló savas közegben, ahol Hal jelentése a fentiek szerinti, Rj jelentése megegyezik R jelentésével, a hidrogénatomot kivéve, és R2 jelentése megegyezik Rj jelentésével, vagy karbamoilcsoport vagy cianocsoport, ezt követően adott esetben a savcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, amennyiben olyan kinolin-származékokat kívánunk előállítani, ahol R jelentése hidrogénatom.
A savas közegben végzett kezelést vas jelenlétében végezzük 0 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, bármely szerves vagy szervetlen savval, amely a molekula többi részét nem változtatja meg. A példák alapján ecetsavval vagy hangyasavval dolgozunk, azonban elvégezhetjük hígított hidrogén-klorid-oldattal, vagy hígított kénsav-oldattal, vizes alkoholos közegben. A sav kiválasztása természetesen az előállítandó terméktől függ. Abban az esetben, ha I általános képletű savat akarunk előállítani, előnyös erős sav jelenlétében dolgozni olyan feltételek között, amelyben az észter hidrolízise egyidejűleg megtörténik, előnyös olyan II általános képletű vegyületből kiindulni, ahol R2 jelentése cianocsoport. Abban az esetben, ha az előállítás során észtert kapunk, és olyan I általános képletű savat kívánunk előállítani, ahol R jelentése hidrogénatom, az észter hidrolízisét elvégezhetjük a gyűrűzárási reakció elvégzése után, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével észterből savat állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula többi része megváltozna.
Az észter hidrolízisét savas közegben, például hidrogén-klorid, kénsav vagy metánszulfonsav jelenlétében végezhetjük. Elvégezhetjük azonban vizes alkoholos, bázisos (mint nátrium-hidroxid, kállium-hidroxid) közegben.
A II általános képletű nitrált származékot úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű malonsav-származékot, ahol R, és R2 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy IV általános képletű nitro-benzaldehidszármazékkal, ahol Hal jelentése a fentiek szerinti.
A reagáltatást általában bázisos közegben (mint alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát), egy hidrid (nátrium-hidrid) vagy egy alkoholát jelenlétében végezzük 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, szerves oldószerben, mint egy savanhidridben (ecetsavanhidridben), vagy egy amidban (dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban) molekulaszita jelenlétében, vagy bármely más szárítószer jelenlétében, vagy oldószerelegyben, mint aprotikus poláros oldószer és ecetsavanhidrid elegyében (dimetil-formamid és ecetsavanhidrid, N-metil-pirrolidon és ecetsavanhidrid elegyében). Kétfázisos közegben is lehet dolgozni. AII általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni, hogy a következő reakciólépést elvégezhessük.
A IV általános képletű fluor-nitro-benzaldehidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű fluorbenzaldehidet, ahol Hal jelentése a fentiek szerinti, nitrálunk.
A reakciót előnyösen tömény salétromsavval, kénsav és salétromsav elegye alakjában, vagy salétromsav és ecetsav elegyével végezzük 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
A 4-klór-3-fluor-benzaldehidet a 289 942 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti I általános képletű új fluorkinolin-származékok hasznos köztitermékei a VI általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékok előállítási eljárásának, ahol R3 jelentése (vagy alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-oxi-csoport vagy alkil-amino-csoport) és Hét (jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű), megegyezik a 431 991 számú európai szabadalmi bejelentés és az 5 004745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1-es és 8-as helyzetben lévő szubsztituensekkel, és jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fluor-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, alkil-oxi-csoport vagy alkilamino-csoport, és Hét jelentése szubsztituált azetidin-1il-csoport (3-as helyzetben R4 szubsztituens, amelynek jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport, amelynek az alkilrésze adott esetben aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált, vagy dialkil-aminocsoportot jelent, amelynek az alkilrésze adott esetben a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, és még egy heteroatomot, mint nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz, vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoportot jelent, vagy alkanoil-amino-csoportot, N-alkil-N-alkanoilamino-csoportot vagy amino-alkanoil-fenil-amino-csoportot és 2-es és 3-as helyzetben R5 és Rg csoporttal szubsztituált, amelyek jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport, fenilcsoport, vagy halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-aminocsoporttal vagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2-es helyzetben R5 és Rg csoporttal
HU 214 955 Β szubsztituált, és jelentésük alkilcsoport), a fentiekben említett alkil- és alkanoilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos csoportok.
Ezek a benzo-naftiridin-származékok antimikrobás hatásúak.
A találmány szerinti kinolin-származékok hasznosak az alábbiakban meghatározott XI általános képletű köztitermékek előállításánál, amelyek prekurzorai a VI általános képletű benzo-naftiridin-származékoknak.
A VI általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékokat az alábbi módon állíthatjuk elő.
Egy VII általános képletű klór-fluor-észtert állítunk elő, ahol Hal és R jelentése a fentiek szerinti, egy I általános képletű fluor-kinolin-karbonsav-származék klórozásával, adott esetben a savcsoportot előzetesen védőcsoporttal látjuk el (amennyiben R jelentése hidrogénatom).
A klórozást olyan klórozószerrel végezzük, amely a molekula többi részét nem változtatja meg, nevezetesen foszforil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, vagy foszforpentakloriddal végezzük 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben olyan VII általános képletű savat kívánunk előállítani, ahol R jelentése hidrogénatom, a kapott észter hidrolízisét bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula többi részét nem változtatja meg. A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását bármely csoporttal elvégezhetjük, amelynek a bevitele és eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét. Nevezetesen Greene, T. W. által a Protective Groups in Organic Synthesis. A Wiley Interscience Publicationben (1981), vagy McOmie által a Protective Groups in Organic Chemistry-ben, Plenum Press (1973) ismertetett módszerek szerint végezhetjük.
A VI általános kpletű benzo-naíitiridin-származékokat a VII általános képletű klór-fluor-kinolin-karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom, a 431 991 számú európai szabadalmi bejelentésben és az 5 004 745 számú vagy a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint vagy ezek analógiájára állíthatjuk elő.
A VI általános képletű benzo-naftifidin-származékokat a VII általános képletű észterből kiindulva is előállíthatjuk a következőképpen:
Egy VIII általános képletű amint, ahol R3 jelentése a fentiek szerinti, és R7 jelentése alkil-oxi-karbonilcsoport, cianocsoport, karbamoil-csoport, alkil-karbamoil-csoport, benzil-karbamoil-csoport, hidroxi-etilkarbamoil-csoport, dialkil-amino-etil-karbamoil-csoport vagy dialkil-karbamoil-csoport, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben még egy heteroatomot, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a nitrogénatom egy alkilcsoporttal (az alkilcsoport egyenes vagy elágazú láncú 1—4 szénatomos csoport) szubsztituált, kondenzálunk egy VII általános képletű klór-fluor-kinolin-származékkal, ahol R jelentése alkilcsoport, és így egy IX általános képletű fluor-észter-származékot kapunk, ahol Hal, R, R3 és R7 jelentése a fentiek szerinti.
A kondenzálást bázisos közegben szerves oldószerben, mint aromás szénhidrogénben (mint toluolban), amidban (mint dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban), éterben (mint tetrahidrofuránban), szulfoxidban (dimetil-szulfoxidban), klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, klór-benzolban) vagy alkoholban végezzük -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.
A példák alapján bázist az alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), alkoholátok vagy alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid) közül választunk.
Annál az eljárásnál, ahol R3 jelentése karboxi-alkilcsoport, ez utóbbi csoportot előzetesen a reakció előtt védőcsoporttal kell ellátni. A védőcsoport eltávolítását előnyösen az oxidálási reakció után végezzük el az alábbiakban ismertetett XI általános képletű benzo-naftiridin-származékoknál. A sav védőcsoportjainak bevitelét és eltávolítását szokásos módszerekkel végezzük, amelyek a molekula többi részét nem változtatják meg. Nevezetesen a fentiekben idézett módszerek szerint.
A IX általános képletű fluor-kinolin-származékok ciklizálását bázisos közegben végezzük, hogy X általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridinszármazékhoz jussunk, ahol Hal, R3 és R7 jelentése a fentiek szerinti.
A reakciót -70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük bázis, mint alkoholát (nátrium-etilát, nátriummetilát, kálium-tere-butilát), vagy alkálifém-hidrid (mint nátrium-hidrid), vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében, fázistranszferben dolgozva. Előnyösen aprotikus poláros oldószerben (mint dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban), alkoholban (mint etanolban, metanolban), vagy egy glimben vagy glikolban (mint etilénglikolban) dolgozunk. Amennyiben a reakciót fázistranszferben végezzük, előnyösen klórozott oldószerben dolgozunk, mint diklór-metánban, a bázisoldatban vagy a vizes fázisban.
A X általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin-származékot oxidáljuk, hogy a XI általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékhoz jussunk, ahol Hal, R3 és R7 jelentése a fentiek szerinti.
Az oxidálást hidrogén-peroxid-oldattal végezzük, adott esetben kálium-jodid jelenlétében, szerves oldószerben, mint alkoholban (etanolban) 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A reagáltatás lehetséges kétfázisos rendszerben is, mint víz és klórozott oldószer (diklór-metán, diklór-etán) elegyében.
A XI általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékot vagy a megfelelő savat kondenzáljuk a Hét heterociklusos csoporttal, hogy VI általános képletű benzo-naftiridin-származékokat állíthassunk elő, a 431 991 számú európai szabadalmi bejelentésben, és az 5 004 745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint, vagy ezekkel analóg módon állíthatjuk elő, ezt követően egy kapott észtert, amidot vagy nitrilt VI általános képletű savvá alakítunk át. A VI általános képletű benzonaftiridin-származékok antimikrobás hatásúak, amely
HU 214 955 Β aktivitást a fentiekben ismertetett európai szabadalmi bejelentés és az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az olyan VI általános képletű benzo-naftiridin-származékok, ahol Hét jelentése azetidinilcsoport, szintén antibakteriális hatásúak. Jelentős a hatásuk in vitro és in vivő mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumok ellen. In vitro az IP 8203 jelű Staphylococcus aureaus ellen 0,06 és 4 mikrogramm/milliliter koncentrációban hatásos és NIHJ JC2 jelű Escherichia coli törzs ellen 0,25 és 20 mikrogramm/milliliter közötti koncentrációban hatásos. In vivő hatásos egerekben kísérletesen előidézett IP 8203 jelű Staphylococcus aureus fertőzés ellen orálisan 10 mg és 200 mg/kg-os adagokban.
A találmány szerint előállított új vegyületeket, valamint az ezekből előállítható vegyületeket a szokásos fizikai módszerekkel tisztíthatjuk, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.
Azok az I általános képletű új köztitermékek, ahol R jelentése hidrogénatom, fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sókká alakíthatók az ismert módszerekkel. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy fém bázist (alkálifém- vagy alkáliföldfém), ammónium-hidroxidot vagy egy amint reagáltatunk a találmány szerinti vegyülettel, megfelelő oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben vagy cserereakció útján szerves sav sójával reagáltatjuk. A keletkezett sót vagy az oldószer betöményítésével, vagy szűréssel, leöntéssel vagy liofilezéssel különíthetjük el.
Sóként megemlíthetjük például az alkálifémekkel (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémekkel (magnézium, kalcium), ammóniummal, vagy a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal képzett sókat (etanolamin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metilamin, propil-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzilfenetil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin), vagy az ásványi savakkal képzett addíciós sókat (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát) vagy szerves savakkal képzett addíciós sókat (szukcinát, fumarát, maleát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, etanolszulfonát).
A következő példák a találmányt mutatják be korlátozó jelleg nélkül.
Példa
56,5 g 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehid 92 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához keverés közben 10 perc alatt 62,8 g etil-malonátot és 51 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót 1 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 3 órán keresztül hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 400 ml jégecetet, majd 65 ml vizet adunk hozzá. A hőmérsékletet 50 °C-on stabilizáljuk, és keverjük még 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten. 39 g vasport adunk hozzá részletekben 2 óra alatt. A hőmérséklet körülbelül 85 °C-ra emelkedik, és a szuszpenziót 1 órán keresztül tartjuk még ezen a hőmérsékleten. A keletkezett vassót leszívatjuk 80 °C körüli hőmérsékleten, majd kétszer 150-150 ml jégecettel mossuk. A szűrietet és a savas fázisokat egyesítjük, majd 700 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és háromszor 500-500 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 53,5 g 3-(etoxi-karbonil)6.7- difluor-karbosztirilt kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 242 °C-on olvad.
A 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehidet a következőképpen állíthatjuk elő:
520 ml 0 °C-ra lehűtött kénsavhoz keverés közben 30 perc alatt 60 ml füstölgő salétromsavat adunk. A kapott oldathoz 30 perc alatt 0 °C körüli hőmérsékleten 100 g 3,4-dilfuor-benzaldehidet adunk. A hőmérsékletet körülbelül 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, és 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 5 °C-ra lehűtjük, és a reakcióelegyet 30 perc alatt erőteljes keverés közben 1200 g darabos jégre öntjük. 20 °C körüli hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és kétszer 600-600 ml toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és háromszor 1000-1000 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C hőmérsékleten betöményítjük. így 113 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehidet kapunk barna olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehid tisztított mintájának jellemzői a következők:
Fp. (6,66 Pa) = 46 °C.
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO, hőmérséklet) =
298 °K
10,20 ppm (1H, Is), 8,5 ppm (1H, lkv), 8,05 ppm (1H, lkv)
A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen alkalmazhatjuk:
1. alkalmazási példa
200 ml foszforil-kloridhoz 10 perc alatt keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten, 50 g 3-(etoxikarbonil)-6,7-difluor-karbosztirilt adunk. A szuszpenziót 70 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. 10 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a kapott oldatot keverés közben 1000 ml víz és 1000 g darabos jég elegyére öntjük. A hőmérsékletet hagyjuk körülbelül 20 °C-ra melegedni, és kétszer 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és 1000 ml vízzel mossuk, majd 1000 ml olyan vízzel, amelyhez nátriumhidrogén-karbonátot adunk, hogy a pH-értéke 7 legyen, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 45,6 g 2-klór-3-(etoxi-karbonil)6.7- difluor-kinolint kapunk bézs színű, szilárd anyagként, amely 108 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. A 2-klór3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolint 2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonsavvá alakíthatjuk a szokásos módszerekkel, és így a 4 970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett benzo[ 1,8-b]naftiridin-származékokhoz jutunk.
HU 214 955 Β
2. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-metil-N[béta-(etoxi-karboml)-etil]-amino}-kinolin előállítási módja:
Az 1. alkalmazási példa szerint előállított 2-klór-3(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolin 72 g-jának és
45,1 g N-metil-N-[béta(etoxi-karbonil)-etil]-amin 750 ml toluollal készített oldatához 56,2 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót 90 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, és keverjük 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, majd háromszor 400400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 94 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor2- {N-metil-N-[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino} -kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3(-etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo1.2.3.4- tetrahidro-benzo[ 1,8-bjnaftiridin előállítása:
26,6 g nátrium-etilát 900 ml vízmentes etanollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 80 perc alatt 94 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor2-{N-metil-N-[héta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolin 300 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót még 15 percen keresztül keverjük visszafolyató alkalmazása közben. Ezt követően 30 perc alatt 38 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet további visszafolyató alkalmazása közben 15 percen keresztül keveijük, majd 45 perc múlva 500 ml vizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és kétszer 300300 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 71,5 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-lmetil-4-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[l ,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 188 °C-on olvad.
A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-benzol[l,8-b]naftiridin előállítása:
g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxoI, 2,3,4-tetrahidro-benzol[l,8-b]naftiridin 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 20 °C körüli hőmérsékleten 3,78 g kálium-jodid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 60 perc alatt 30 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt
II, 4 g nátrium-tioszulfát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, kétszer 300-300 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 73 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzol[l,8-b]naftiridint kapunk fehér, szilárd anyagként, amely 270 °C fölötti hőmérsékleten olvad.
3. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-etil-N[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolin előállítása:
g 2-klór-3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolint, amelyet az 1. alkalmazási példa szerint állítunk elő és 9,7 g N-etil-N-[béta(etoxi-karbonil)-etil]-amin 120 ml toluollal készített oldatához 7,8 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót 90 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 13 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{Netil-N- [béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino} -kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-etil-4-oxo1.2.3.4- tetrahidro-benzo[1,8-bJnaftiridin előállítása:
16,1 g nátrium-etilát 600 ml vízmentes etanollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk, és 30 perc alatt 68 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{Netil-N[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolin 200 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával forraljuk, és 60 percen keresztül keveijük. Ezt követően 30 perc alatt 20 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keveijük, majd 45 perc alatt még mindig visszafolyató alkalmazásával forralva 400 ml vizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A kapott csapadékot leszívatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten, majd kétszer 200-200 ml vízzel mossuk. A nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 52,4 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-letil-4-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-benzol[ 1,8-b]naftiridint kapunk aranysárga, szilárd anyagként, amely 152 °C-on olvad.
A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-etil-4-oxo1.4- dihidro-benzol[ 1,8-b]naftiridin előállítása:
g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-etil-4-oxol,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten 1,7 g kálium-jodid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 12,7 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 6 g nátriumtioszulfát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, kétszer 150-150 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 28,7 g 3-(etoxi-karbonil)7,8-difluor-1 -etil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint kapunk világossárga, szilárd anyagként, amely 270 °C-on olvad.
HU 214 955 Β
4. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-ciklopropilN-[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolin előállítása:
3,48 g 2-klór-3-(etoxikarbonil)-6,7-difluor-kinolin, amelyet az 1. alkalmazási példa szerint állítunk elő és 3 g N-ciklopropil-N-[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amin 10 ml toluollal készített oldatához 3 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával forraljuk, és 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd 30 ml vizet és
4,5 ml ecetsavat adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, és a reakcióelegyet kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 3,3 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2- {N-ciklopropil-N-[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-ciklopropil-4oxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[1,8-bjnaftiridin előállítása:
1,6 g nátrium-etilát 40 ml vízmentes etanollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 60 perc alatt 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{Nciklopropil-N-[béta-(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolin 20 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot még 60 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően 10 perc alatt 2,6 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 5 perc alatt, még mindig visszafolyató alkalmazásával forralva, 26 ml vizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. A nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk, így 1,25 g nyers 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 172 °C-on olvad.
A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-1-ciklopropil4- oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin előállítása:
g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-ciklopropil-4oxo-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin 14 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten 0,053 g kálium-jodid 0,5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 0,5 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 60 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 1,06 ml In nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 0,7 g nyers
3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárgásfehér, szilárd anyagként, amely 210 °C-on olvad.
5. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-[N-metil-N(béta-ciano-etil)-amino]-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
16,3 g 2-klór-3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolin, amelyet az 1. alkalmazási példa szerint állítunk elő, és 10 g N-metil-N-(béta-ciano-etil)-amin 160 ml toluollal készített oldatához 19,08 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 4 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 19,17 g 3(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-[N-metil-N-(béta-cianoetil)-amino]-kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3-ciano- 7,8-difluor-1 -metil-4-oxo-l, 2,3,4tetrahidro-benzo[1,8-b]-naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
8,74 g kálium-terc-butilát 200 ml tetrahidrofuránnal készített és -10 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 60 perc alatt 19,17 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2[N-metil-N-(béta-ciano-etil)-amino]-kinolin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót -10 °C körüli hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. Ekkor 4 ml jégecetet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk csökkentett nyomáson (20 kPa), a nyers reakcióelegyet 200 ml etanol és víz 70:30 térfogatarányú elegyével felvesszük. A keletkezett csapadékot szűrjük, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. így
16,1 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk aranysárga színű anyagként, amely 144 °C-on olvad.
A 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzojl,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
8,6 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin 350 ml etanollal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten keverés közben 0,47 g kálium-jodid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten, 10 perc alatt 4 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 10 ml In nátrium-tioszulfát-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és kétszer 20-20 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 8 g 3-ciano7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridint kapunk világossárga, szilárd anyagként, amely 380 °C-on olvad.
HU 214 955 Β
A 3-ciano-7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-lil)-4-oxo-l ,4-dihidro-benzo[l, 8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,1 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten hevítjük 2 ml N-metil-piperazin jelenlétében. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 8 órán keresztül. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 órán keresztül. A keletkezett csapadékot szűrjük, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, vákuumban (20 kPa), 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 2,6 g 3-ciano-7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazinl-il)-4-oxo-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga csapadék alakjában, amely 335 °C-on olvad.
A 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo1,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3-ciano-7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-lil)-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 40 ml 12n hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 órán keresztül. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. A termék kikristályosodik, ezt szűrjük, vízzel mossuk a semlegesség eléréséig, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 1,5 g 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo [l,8-b]naftiridin-3-karbonsav HCl-ot kapunk sárga kristályként, amely 290 °C-on olvad (bomlás közben).
6. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-metil-N[béta-(N’,N’-dimetil-amino-karbonil)-etil]-amino}kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-klór-3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolin, amelyet az 1. alkalmazási példa szerint állítunk elő, és 25 g N-metil-N-[béta-(N’,N’-dimetil-amino-karbonil)etil]-amin 300 ml toluollal készített oldatához 31 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 2 óra 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, majd háromszor 100-100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 35 g (3-(etoxikarbonil)-6,7-difluor-2-{N-metil-N-[béta-(N’,N’-dimetil-amino-karbonil)-etil]-amino}-kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Az N,N-dimetil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-benzoj1,8-b]naftiridin-3-karboxamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
15,7 g kálium-tere-butilát 150 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 75 perc alatt 35 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{Nmetil-N- [béta-(N ’ ,N ’ -dimetil-amino-karbonil)-etil] amino}-kinolin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül, majd 8 ml jégecetet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk csökkentett nyomáson (20 kPa). A nyers reakcióelegyet 200 ml etanol és víz 70:30 térfogatarányú elegyével felvesszük. A keletkezett csapadékot szüljük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban (20 kPa) szárítjuk. így 25 g N,N-dimetil-7,8-difluor-l-metil-4oxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo [1,8 -b]naftiridin-3 -karboxamidot kapunk citromsárga, szilárd anyagként, amely 206 °C-on olvad.
Az Ν,Ν-dimetil- 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l, 4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
g N,N-dimetil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamid 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben és 20 °C körüli hőmérsékleten 1,35 g káliumjodid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 20 perc alatt 25 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 30 ml In nátrium-tioszulfát-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot 20 °C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, és kétszer 60-60 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így
19,5 g N,N-dimetil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk világossárga, szilárd anyagként, amely 324 °C-on olvad.
2,96 g 7,8-difluor-N,N-dimetil-4-oxo-l-metil-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamid, 1,12 g 1metil-piperazin és 1,55 g kálium-karbonát 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 5 órán keresztül keverés közben. Lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, és a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml vízzel és kétszer 30-30 ml etanollal mossuk.
így 2,3 g N,N-dimetil-7-fluor-l-metil-8-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 275 °C-on bomlik.
0,5 g N,N-dimetil-7-fluor-l-metil-8-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karboxamid 10 ml vizes, 6n hidrogén-klorid-oldattal készített oldatát 95 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 5 órán keresztül. Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk, és háromszor 20-20 ml vízzel, majd kétszer ΙΟΙ 0 ml etanollal mossuk.
A kapott terméket 30 ml vízben szuszpendáljuk, 0,6 ml vizes, In kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 2020 ml vízzel és kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. 15 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 0,15 g 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4oxo-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridin-3karbonsavat
HU 214 955 Β kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 354 °C-on bomlik.
7. alkalmazási példa
A 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-metil-N[béta-(amino-karbonil)-etil]-amino}-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-klór-3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-kinolin, amelyet az 1. alkalmazási példa szerint állítunk elő, és 3 g N-metil-N-[béta-(amino-karbonil)-etil]-amin 40 ml toluollal készített oldatához 4,4 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával hevítjük, és 2 óra 30 percen keresztül keveqük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, háromszor 2525 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 4,7 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor2-{N-metil-N-[béta-(amino-karbonil)-etil]-amino}-kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3-karboxamido-7,8-difluor-l-metil-4-οχο1.2.3.4- tetrahidro-benzo[1,8-b] naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,8 g kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához 30 perc alatt 4,23 g 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-{N-metil-N[béta-(amino-karbonil)-etil]-amino}-kinolin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül, majd 2 ml jégecetet öntünk hozzá. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (20 kPa) bepároljuk. A maradékot 10 ml etanol és víz 70:30 térfogatarányú elegyével felvesszük. A keletkezett csapadékot szűrjük, háromszor 10-10 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. így 1,6 g 3karboxamido-7,8-difluor- l-metil-4-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 182 °C-on olvad.
A 3-karboxamido-7,8-difluor-l -metil-4-οχο1.4- dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,3 g 3-karboxamido-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,2,3,4-tetrahidro-benzo[l,8-b]naftiridin 25 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten, 0,1 g kálium-jodid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 77 °C hőmérsékletre hevítjük, és ezen a hőmérsékleten, 5 perc alatt,
1,5 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 óra 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 1 ml In nátrium-tioszulfát-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten, és kétszer 5-5 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 1,1 g 3-karboxamido-7,8difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo [ 1,8-b]naftiridint kapunk narancssárga, szilárd anyagként, amely 318 °C-on olvad.
1,3 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamid, 0,54 g 1-metil-piperazin és 0,75 g kálium-karbonát 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 6 órán keresztül. Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk. A nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 20-20 ml vízzel és kétszer 20-20 ml etanollal mossuk.
A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 g szilikagélen (0,063-0,200 mm) 10% diklórmetán és metanol elegyében szuszpendálva. A reakció szennyeződéseit 500 ml oldószereleggyel eluáljuk, majd eltávolítjuk. A várt terméket ezt követően 500 ml oldószereleggyel eluáljuk. Szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot 25 ml dimetil-formamidban átrkistályosítjuk, leszívatjuk, és kétszer 30-30 ml 70 °C körüli hőmérsékletű etanollal mossuk.
így 0,6 g 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk sárga szilárd anyagként, amely 265 °C-on bomlik.
A 7-fluor-8-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-4oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a
2. alkalmazási példa szerint állítjuk elő, azonban 0,3 g 7-fluor-1 -metil-8-(4-metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4dihidro- benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxamidból indulunk ki. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet, és 50 ml vizet adunk hozzá, a nemoldódó részeket leszívatjuk, és kétszer 10-10 ml vízzel mossuk.
A kapott terméket 20 ml vízben szuszpendáljuk, 0,4 ml In vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A nemoldódó részeket leszívatjuk, háromszor 1 ΟΙ 0 ml vízzel, kétszer 10-10 ml etanollal mossuk, és 20 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk.
így 0,17 g 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-lil)-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 354 °Con bomlik.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletü fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom -, valamint fémsóikat és nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü nitrált vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom, Rt jelentése azonos R fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével, és R2 jelentése megegyezik R, jelentésével vagy karbamoilvagy cianocsoport - ciklizálunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, a ka8
    HU 214 955 Β pott észtert szabad savvá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Hal klór- vagy fluoratom, és R az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(etoxikarbonil)-6,7-difluor-karbosztiril előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU9401004A 1991-10-10 1992-10-08 Eljárás fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok előállítására HU214955B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9112480A FR2682378B1 (fr) 1991-10-10 1991-10-10 Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401004D0 HU9401004D0 (en) 1994-08-29
HUT67486A HUT67486A (en) 1995-04-28
HU214955B true HU214955B (hu) 1998-08-28

Family

ID=9417775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401004A HU214955B (hu) 1991-10-10 1992-10-08 Eljárás fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok előállítására

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5442070A (hu)
EP (2) EP0607329A1 (hu)
JP (1) JP3252852B2 (hu)
KR (1) KR100249637B1 (hu)
AT (1) ATE212982T1 (hu)
AU (1) AU672370B2 (hu)
CA (1) CA2119757C (hu)
CZ (1) CZ284595B6 (hu)
DE (1) DE69232406T2 (hu)
DK (1) DK0538100T3 (hu)
ES (1) ES2176185T3 (hu)
FI (1) FI105400B (hu)
FR (1) FR2682378B1 (hu)
HU (1) HU214955B (hu)
IL (1) IL103403A (hu)
MX (1) MX9205773A (hu)
NO (1) NO301640B1 (hu)
NZ (1) NZ244646A (hu)
PT (1) PT538100E (hu)
RU (1) RU2109014C1 (hu)
SK (1) SK280886B6 (hu)
TW (1) TW224093B (hu)
WO (1) WO1993007127A1 (hu)
YU (1) YU48443B (hu)
ZA (1) ZA927744B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
WO2005026166A1 (fr) * 2003-09-16 2005-03-24 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application
MD2909C2 (ro) * 2005-01-14 2006-06-30 Николае ТАРАН Procedeu de fabricare a vinurilor naturale cu zahăr rezidual

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458205A (en) * 1973-04-13 1976-12-08 Pfizer Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents
FR2593961B1 (fr) * 1986-02-04 1988-04-15 Orega Electro Mecanique Transformateur haute tension en technologie fractionnee, en particulier pour tube cathodique trichrome
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4909829A (en) * 1987-12-29 1990-03-20 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl tetrazolinone herbicides
US4894084A (en) * 1987-12-29 1990-01-16 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
AU623475B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
AU623473B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284595B6 (cs) 1999-01-13
AU672370B2 (en) 1996-10-03
US5442070A (en) 1995-08-15
FI941650A0 (fi) 1994-04-08
HU9401004D0 (en) 1994-08-29
WO1993007127A1 (fr) 1993-04-15
EP0538100A1 (fr) 1993-04-21
YU91192A (sh) 1995-03-27
DK0538100T3 (da) 2002-04-29
ES2176185T3 (es) 2002-12-01
NZ244646A (en) 1994-04-27
DE69232406T2 (de) 2002-08-22
NO941244D0 (no) 1994-04-06
TW224093B (hu) 1994-05-21
PT538100E (pt) 2002-07-31
DE69232406D1 (de) 2002-03-21
FI941650A (fi) 1994-04-08
FI105400B (fi) 2000-08-15
KR940702846A (ko) 1994-09-17
EP0538100B1 (fr) 2002-02-06
IL103403A0 (en) 1993-03-15
NO941244L (no) 1994-05-24
FR2682378B1 (fr) 1995-04-07
CZ83394A3 (en) 1995-02-15
EP0607329A1 (fr) 1994-07-27
RU2109014C1 (ru) 1998-04-20
CA2119757C (fr) 2005-09-20
YU48443B (sh) 1998-07-10
KR100249637B1 (ko) 2000-04-01
SK40394A3 (en) 1995-02-08
SK280886B6 (sk) 2000-09-12
JPH07500101A (ja) 1995-01-05
MX9205773A (es) 1993-04-01
JP3252852B2 (ja) 2002-02-04
AU2874492A (en) 1993-05-03
ATE212982T1 (de) 2002-02-15
CA2119757A1 (fr) 1993-04-15
HUT67486A (en) 1995-04-28
NO301640B1 (no) 1997-11-24
IL103403A (en) 1996-10-16
ZA927744B (en) 1993-04-19
FR2682378A1 (fr) 1993-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6232313B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
JPH0144717B2 (hu)
HU214955B (hu) Eljárás fluor-3-kinolin-karbonsav-származékok előállítására
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
HU217440B (hu) Eljárás benzo[b]naftiridin-származékok előállítására
JP2865761B2 (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製
EP0790996B1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
JP3666753B2 (ja) ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法
EP0675880B1 (en) Quinoline disulfides as intermediates
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
KR960004825B1 (ko) 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅲ)
KR20000010540A (ko) 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그물질을 유효성분으로 하는 항균제
HU206501B (en) Process for producing new 1,8-benzonaphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees