CZ284595B6 - Nové deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284595B6 CZ284595B6 CS94833A CS8339492A CZ284595B6 CZ 284595 B6 CZ284595 B6 CZ 284595B6 CS 94833 A CS94833 A CS 94833A CS 8339492 A CS8339492 A CS 8339492A CZ 284595 B6 CZ284595 B6 CZ 284595B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- difluoro
- naphthyridine
- temperature
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových derivátů kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich solí, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako syntézních meziproduktů, pro přípravu 1, 8-benzonaftylpyridinových anlimikrobiálních činidel.ŕ
Description
Derivát kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu kyseliny fluorchinolin—3-karboxylové, způsobu jeho přípravy a meziproduktu pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
V patentu US 4 970 213 jsou popsané kyseliny 6-fluorchinolin karboxylové obecného vzorce
ve kterém Hal znamená atom fluoru nebo atom chloru, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 1,8-benzonaftyridinů majících antimikrobiální účinnost.
Ve francouzské patentové přihlášce 2 225 166 je popsána příprava kondenzovaných pyrimidinů uskutečněná za použití 2-aminochinolin-3-karboxamidového meziproduktu (nebo za použití odpovídajícího esteru nebo odpovídající kyseliny) nebo také v rámci další alternativy za použití alkyl-2-chlorchinolin-3-karboxylátového meziproduktu.
V evropské patentové přihlášce 236 140 jsou popsány karbostyrilové deriváty substituované azido-skupinou nebo dusíkatou skupinou a alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxyskupinou, halogenem....
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové obecného vzorce I
(I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich soli, pokud tyto soli existují.
Nové chinolinové deriváty podle vynálezu jsou také použitelné pro přípravu 1,8-benzonaftyridinových antimikrobiálních činidel, přičemž však poskytují lepší výtěžky a jejich použitím je eliminována nutnost připravovat výše uvedená antimikrobiální činidla přes nestabilní meziprodukty.
- 1 CZ 284595 B6
V případě, že ve výše uvedeném obecném vzorce IR znamená alkylovou skupinu, potom je touto skupinou přímá nebo rozvětvená skupina, která obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. Jinak obecný symbol Hal výhodně znamená atom chloru nebo atom fluoru.
Nové chinolinové deriváty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny cyklizací v redukčním kyselém prostředí nitro-derivátu obecného vzorce II
(Π) ve kterém Hal má výše uvedený význam, Ri má význam jako R s výjimkou atomu vodíku a R2 má význam jako COORi nebo znamená karbamoylovou skupinu nebo kyano-skupinu, a případným následným uvolněním karboxylové funkce v případě, že je žádoucí získat chinolinový derivát, ve kterém R znamená atom vodíku.
Reakce v kyselém prostředí se provádí v přítomnosti železa při teplotě mezi 0 a 130 °C za použití libovolné organické nebo minerální kyseliny, která nemá nežádoucím vliv na zbývající část molekuly. Jakožto příklad lze uvést použití kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí, přičemž je rovněž možné reakci provést za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo zředěné kyseliny sírové ve vodně-alkoholickém prostředí. Je samozřejmé, že se tato kyselina zvolí v závislosti na požadovaném produktu. V případě, kdy je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce I, je výhodné použít silnější kyselinu za podmínek, kdy dojde současně k hydrolýze esteru. Rovněž je výhodné vycházet z produktu obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená kyanoskupinu. Je samozřejmé, že v případech, kdy byl získán ester a kdy je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, může být hydrolýza esteru rovněž provedena po cyklizační reakci libovolnou o sobě známou metodou pro získání kyseliny z esteru, při které nedochází k nežádoucímu zásahu do zbývající části molekuly.
Hydrolýza esteru se případně provádí v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny methansulfonové. Tato hydrolýza může být rovněž provedena v bazickém vodně-alkalickém prostředí (například za použití hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného).
Nitro-derivát obecného vzorce II může být připraven působením derivátu kyseliny malonové obecného vzorce II
Rr-CHr-COOR, (ΠΙ) ve kterém R| a R2 mají výše uvedené významy, na nitrobenzaldehydový derivát obecného vzorce IV
(IV)
-2CZ 284595 B6 ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v bazickém prostředí (například v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného, hydridu, například hydridu sodného, nebo alkoxidu), při teplotě mezi 0 a 150 °C v organickém rozpouštědle, jakým je například anhydrid, například acetanhydrid, nebo amid, například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, přičemž se pracuje v přítomnosti molekulárního síta nebo libovolného jiného sušicího činidla nebo také ve směsi rozpouštědel, jakou je například směs aprotického polárního rozpouštědla a anhydridu kyseliny octové, například směs dimethylformamidu a anhydridu kyseliny octové nebo směs N-methylpyrrolidonu a anhydridu kyseliny octové. Rovněž je možné uvedenou reakci provést ve dvoufázovém prostředí. Před provedením následující reakce není nezbytné izolovat produkt obecného vzorce II.
Fluomitrobenzaldehyd obecného vzorce IV se získá nitrací fluorbenzaldehydu obecného vzorce V
(V) ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Uvedená reakce se výhodně provádí působením koncentrované kyseliny dusičné ve formě směsi s kyselinou sírovou nebo směsi kyseliny dusičné a kyseliny octové při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Nové fluorchinolinové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečné jako syntézní meziprodukty pro přípravu 1,8-benzo/b/naftyridinových derivátů obecného vzorce VI
(VI) ve kterém buď R3 (který znamená alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu, nebo alkylaminovou skupinu) a Het mají významy, které byly definované pro substituenty v polohách 1 a 8 v evropské patentové přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745, nebo R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxy-skupinu nebo alkylaminovou skupinu a Het znamená substituovanou 1-azetidinylovou skupinu (substituovanou v poloze 3 substituentem Rj, kterým může být atom vodíku, hydroxyskupina, aminová skupina, alkylaminová skupina, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxy-skupinou, nebo může znamenat dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo
6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující případně další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, nebo může znamenat cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 členů, nebo alkanoylaminovou skupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylovou skupinu, a substituovanou v polohách 2 a 3 substituenty R5 aRé, které jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxy-skupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo také substituovanou v poloze 2 substituenty R5 a Rů, které znamenají alkylové skupiny), přičemž uvedené alkylové a alkanoylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
Tyto deriváty benzonaftyridinu jsou užitečné jako antimikrobiální činidla.
Chinolinové deriváty podle vynálezu jsou rovněž užitečné pro přípravu meziproduktů obecného vzorce XI, které jsou definovány níže a které jsou prekurzory benzonaftyridinových derivátů obecného vzorce VI.
1,8-benz/b/naftyridiny obecného vzorce VI mohou být podle vynálezu získány z produktů podle vynálezu následujícím postupem.
Chloracím derivátu kyseliny fluorchinolinkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém je karboxylová funkce případně předběžně chráněna (v případě, že R znamená atom vodíku), se připraví chlorfluorester obecného vzorce VII
(VII)
Tato chlorace se provádí za použití známých chloračních činidel, které nežádoucím způsobem neovlivňují zbytek molekuly. Zejména se působí fosforylchloridem, sulfurylchloridem nebo chloridem fosforečným při teplotě mezi 0 a 150 °C.
V případě, že je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce VII, ve kterém R znamená atom vodíku, potom se provede hydrolýza získaného esteru libovolnou známou metodou, která nežádoucím způsobem nezasahuje do zbývající části molekuly. Zavedení a odstranění ochranné skupiny může být provedeno za použití libovolné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž použití nezasáhne nežádoucím způsobem do zbývající části molekuly. Zejména je možné použít metod popsaných T.W-Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley Interscience Publication (1981) nebo Mc. Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).
Benzonaftyridinový derivát obecného vzorce VI může být získán z kyseliny chlorfluorchinolinkarboxylové obecného vzorce VII, ve kterém R znamená atom vodíku, za použití metody popsané v evropské patentové přihlášce EP431 991 a v patentu US 5 004 745 nebo v patentu US 4 970 213, nebo za použití postupu, který je analogický s touto metodou.
Benzonaftyridinový derivát obecného vzorce VI může být rovněž získán z esteru obecného vzorce VII následujícím postupem.
-4CZ 284595 B6
Amin obecného vzorce VIII
R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII) ve kterém R3 má výše uvedený význam a R7 znamená alkyloxykarbonylovu skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové části mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující případně další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou (alkylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy), se kondenzuje s chlorfluorchinolinem obecného vzorce VII, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, za vzniku fluoresteru obecného vzorce IX
(IX) ve kterém Hal, R, R3 a R7 mají výše uvedené významy.
Uvedená kondenzace se provádí v bazickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (například toluen), amid (například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon), ether (například tetrahydrofuran), sulfoxid (dimethylsulfoxid, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen) nebo alkohol při teplotě mezi -10 a 120 °C.
Jako příklady použitelných bází mohou být uvedeny uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), alkoxidy nebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný).
Je samozřejmé, že v případě, kdy obecný symbol R3 znamená karboxyalkylovou skupinu, může být tato skupina ještě před uvedenou reakcí chráněna ochrannou skupinou. Odstranění ochranné skupiny se výhodně provádí po oxidační reakci na benzonaftyridinový derivát obecného vzorce XI, která je popsána níže. Zavedení a odštěpené ochranné skupiny se provádí některou z obvyklých metod, které neovlivňují nežádoucím způsobem zbývající části molekuly, zejména za použití metod, které již byly citovány výše.
Fluorchinolin obecného vzorce IX se cyklizuje v bázickém prostředí za vzniku 1,2,3,4tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce X
(X)
-5CZ 284595 B6 ve kterém Hal, R3 a R7 mají výše uvedené významy.
Tato reakce se provádí při teplotě mezi -70 a 120 °C v přítomnosti báze, jako je alkoxid alkalického kovu (například ethoxid sodný, methoxid sodný nebo terc.butoxid sodný), hydroxid alkalického kovu (například hydrid sodný) nebo také hydroxid alkalického kovu, mechanismem fázového přechodu. Reakce se výhodně provádí v aprotickém polárním rozpouštědle (například v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu) nebo v alkoholu (například v ethanolu nebo methanolu), v glymu nebo v glykolu (například v ethylenglykolu). V případě, že se reakce provádí mechanismem fázového přechodu, pracuje se výhodně v chlorovaném rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid, přičemž báze je použita v roztoku ve vodné fázi.
l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridin obecného vzorce X se oxidu za vzniku 1,8benzo/b/naftyridinu obecného vzorce XI
(XI) ve kterém Hal, R3 a R7 mají výše uvedené významy.
Uvedená oxidace se provádí peroxidem vodíku, případně v přítomnosti jodidu draselného, v organickém rozpouštědle, 120 °C. Rovněž je možné reakci provést ve dvoufázovém prostředí ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla (jakým je například dichlormethan nebo dichlorethan).
Heterocykl Het se kondenzuje s 1,8-benzo/b/naftyridinem obecného vzorce XI nebo s odpovídající kyselinou za vzniku benzonaftyridinového derivátu obecného vzorce VI, přičemž se za tímto účelem použijí methody popsané v evropské patentové přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745 nebo postupy, které jsou analogické s těmito metodami, načež se získaný ester, amid nebo nitril případně převede na kyselinu obecného vzorce VI. Benzonaftyridinové deriváty obecného vzorce VI jsou antimikrobiálními činidly, jejichž účinnost byla popsána ve výše uvedené evropské patentové přihlášce a ve výše uvedeném americkém patentu. Benzonaftyridinové deriváty obecného vzorce VI, ve kterém Het znamená azetidinylovou skupinu, mají také antibakteriální vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují pozoruhodnou účinnost in vitro a in vivo na grampozitivní choroboplodné zárodky a také na gramnegativní choroboplodné zárodky. In vitro jsou tyto sloučeniny účinné na mikroorganismus staphylococcus aureus IP 8203 v koncentraci mezi 0,06 a 4 pg/cm3 a na Escherichia coli, kmen HIHJ JC2 v koncentraci mezi 0,25 a 20 pg/cm3. In vivo jsou tyto sloučeniny účinné proti experimentálním infekcím myší mikroorganismem staphylococcus aureus IP 8203 v dávkách mezi 10 a 200 mg/kg při perorálním podání.
Nové sloučeniny podle vynálezu, jakož i produkty, ke kteiým vedou, mohou být případně čistě fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografíe.
Nové meziprodukty obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, mohou být převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s kyselinami nebo s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením báze odvozené od kovu (například
-6CZ 284595 B6 alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin), aminiaku nebo aminu na produkt podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl se vyloučí po případném zahuštění roztoku, načež se oddělí filtrací, dekanzací nebo lyofilizací.
Jako příklad těchto solí lze uvést soli s alkalickými kovy (sodíkem, draslíkem, lithiem) nebo s kovy alkalických zemin (hořčíkem, vápníkem), amonnou sůl, solí dusíkatých bází (ethanolaminu, diaethanolaminu, trimethylaminu, triethylaminu, methylaminu, propylaminu, diisopropylaminu, Ν,Ν-dimethylethanolaminu, benzylaminu, dicyklohexylaminu, N-benzylfenathylaminu, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminu, difenylendiaminu, benzhydrilaminu chininu, cholinu, argininu, lysinu, leucinu, dibenzylaminu), jakož i adiční soli s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn příklady jeho konkrétního provedení, které však mají ilustrační význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklad provedení vynálezu
Příklad
K roztoku 56,5 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu v 92 cm3 acetanhydridu se za míchání po kapkách přidá v průběhu 10 minut 62,8 g ethylmalonátu a 51 g hydrogenuhličitanu sodného. Získaná suspenze se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě asi 20 °C, načež se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu asi 75 °C. Při této teplotě se přilije v průběhu 30 minut 400 cm3 ledové kyseliny octové a potom 65 cmJ vody. Teplota se ponechá stabilizovat na asi 50 °C, načež se míchá po dobu 30 minut při této teplotě. Přidá se 39 g železa ve formě prášku. Tento přídavek se provádí po částech a v průběhu dvou hodin. Teplota stoupne na asi 85 °C a suspenze se udržuje po dobu další jedné hodiny při této teplotě. Vyloučené soli železa se odstředí při teplotě asi 80 °C, načež se promyjí dvakrát 150 cm3 ledové kyseliny octové. Filtrát a kyselé promývací podíly se sloučí, načež se k nim přidá 700 cm3 vody. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a promyje třikrát 500 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 53,5 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorkarbostyrilu ve formě krémového pevného produktu tajícího při teplotě 242 °C.
3,4-difluor-6-nitrobenzaldehyd se připraví následujícím způsobem.
K 520 cm3 kyseliny sírové ochlazené na teplotu 0 °C se za míchání v průběhu 30 minut přidá 60 cm3 dýmové kyseliny dusičné. K získanému roztoku se v průběhu 30 minut a při teplotě asi 0 °C přidá 100 g 3,4-difluorbenzaldehydu. Teplota se ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se při teplotě míchá ještě po dobu 3 hodin. Po ochlazení na asi 5 °C se reakční směs nalije v průběhu 30 minut a za intenzivního míchání do 1200 g rozdrceného ledu. Teplota se ponechá opětovně vystoupit na asi 20 °C a směs se dvakrát extrahuje 600 cm3 toluenu. Organické extrakty se sloučí a třikrát promyjí 1000 cm3 vody, načež se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 113 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový v dalších syntézách. Přečištěný vzorek 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu má následující charakteristiky:
teplota varu (6,66 Pa) = 46 °C,
-7CZ 284595 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO, T=298 °K)
10,20 ppm (+H, ls), 8,5 ppm (IH, lq), 8,05 ppm (IH, lq).
Produkty podle vynálezu mohu být použity následujícím způsobem.
Aplikační příklad 1
Ke 200 cm3 fosforylchloridu se v průběhu 10 minut, za míchání a při teplotě 20 °C přidá 50 g 3ethoxykarbonyl-6,7-difluorkarbostyrilu. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu blízkou 70 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 10 °C se získaný roztok nalije za míchání do směsi 1000 cm3 vody a 1000 g rozdrceného ledu. Teplota se ponechá vystoupit na asi 20 °C, načež se směs extrahuje dvakrát 500 cm3 dichlormethanu. Sloučené 15 organické extrakty se promyjí 1000 cm3 vody a 1000 cm3 vody, ke které byl přidán hydrogenuhličitan sodný až k dosažení pH = 7, načež se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při asi 40 °C. Získá se 45,6 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-
6.7- difluorchinolinu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 108 °C, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních. 2-Chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7- difluorchinolin se převede na kyselinu 2-chlor-6,7-difluorchinolin-3-karboxylovou obvyklými metodami a může takto vésti k derivátům 1,8-benzo/b/naftyridinu, popsaným v patentu US 4 970 213.
Aplikační příklad 2
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu
K roztoku 72 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připraveného postupem popsaným v aplikačním příkladu 1, a 45,1 g N-methyl-N-b-ethoxykarbonylethylaminu v 750 cm3 toluenu se přidá 56,2 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C a potom míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a třikrát promyje 400 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku 35 (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 94 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-bethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve formě oleje, který se použije jako takový bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naf40 tyridinu
K roztoku 26,6 ethoxidu sodného v 900 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se v průběhu 80 minut přidá roztok 94 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-2-(N-methyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 300 cm3 absolutního etha45 nolu. Získaná suspenze, která je stále zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem, se míchá po dobu dalších 15 minut. K reakční směsi se potom přilije v průběhu 30 minut 38 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu dalších 15 minut, načež se v průběhu 45 minut stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem přilije 500 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát 50 promyje 300 cm3 vody. Vlhký produkt se promyje za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi °C. Izoluje se 71,5 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-dilufor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-
1.8- benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 188 °C.
-8CZ 284595 B6
Příprava 3-ethoxy-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu
K suspenzi 71 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání přidá při teplotě 20 °C roztok 3,78jodidu draselného ve 20 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se při této teplotě v průběhu 60 minut přidá 30 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na asi 20 °C. Při této teplotě se přilije k průběhu 5 minut roztok 11,4 g simatanu sodného v 50 cm3 vody. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a promyje dvakrát 300 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 60 °C. Izoluje se 73 g 3ethoxy-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dohydro-l,8-bemzo/b/naftyridinu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 270 °C.
Aplikační příklad 3
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-ethyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu
K roztoku 10 g 2-chlor-6,7-difluorchinolinu, připravenému postupem popsaným v aplikačním příkladu 1, a 9,7 g N-ethyl-N-b-ethoxykarbonylethylaminu ve 120 cm3 toluenu se přidá 7,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a třikrát promyje 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 13 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-ethyl-N-b-ethoxykarbonyl-ethyl)aminochinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K roztoku 16,1 g ethoxidu sodného v 600 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se v průběhu 60 minut přilije roztok 68 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-2-(N-ethyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 200 cm3 absolutního ethanolu. Získaná suspenze, která se stále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, se míchá ještě po dobu 60 minut. Potom se v průběhu 30 minut přilije 20 cm3 ledové kyseliny octové, reakční směs se potom míchá ještě dalších 15 minut, načež se kní přilije stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 400 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 200 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 52,4 g 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl—4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/-naftyridinu ve formě do zlatova žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 152 °C.
Příprava 3—ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl—4—oxo-1,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K suspenzi 33 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 1,7 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě a v průběhu 30 minut přilije 12,7 cm3 peroxidu vodíku (33 %, hmotnostně). Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem ještě 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije roztok 6 g simatanu sodného ve 20 cm3 vody. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 150 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 28,7 g 3ethoxy-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 270 °C.
-9CZ 284595 B6
Aplikační příklad 4
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-cyklopropyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu
K roztoku 3,48 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu připravenému postupem popsaným v aplikačním příkladu 1 a 3 g N-cyklopropyl-N-b-ethoxykarbonylethylaminu v 10 cm3 toleunu se přidají 3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se k ní přidá 30 cm3 vody a 4,5 cm3 kyseliny octové. Po dekantanci se reakční směs dvakrát promyje 10 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 3,3 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor2-(N-cyklopeopyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu v surovém stavu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cykIopropyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K roztoku 1,6 g ethoxidu sodného ve 40 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem se v průběhu 60 minut přidá roztok 3-etoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Ncyklopropyl-N-b-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 20 cm3 absolutního ethanolu. Získaný roztok se míchá po dobu dalších 60 minut za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se v průběhu 10 minut přilije 2,6 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut, načež se k ní přilije v průběhu 5 minut, a to stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 26 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 1,25 g 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v surovém stavu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 172 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K suspenzi 1 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridinu ve 14 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě 20 °C přidá roztok 0,053 g jodidu draselného v 0,5 cm3 vody. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se k ní přilije v průběhu 5 minut 0,5 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 60 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije 1,06 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát se promyje 10 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 0,7 g 3-ethoxy-7,8-difluor-l-cyklopropyM-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v surovém stavu ve formě bělavě okrového pevného produktu tajícího při teplotě 210 °C.
Aplikační příklad 5
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-kyanoethylamino)chinolinu
K roztoku 16,3 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připraveného postupem popsaným v aplikačním příkladu 1, a 10 g N-methyl-N-b-kyanoethylaminu ve 160 cm3 toluenu se přidá 19,08 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na
- 10CZ 284595 B6 teplotu asi 20 °C a potom třikrát promyje 50 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku a při teplotě asi 50 °C. Získá se 19,17 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Nmethyl-N-b-kyanoethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 8,74 g terc.butoxidu draselného ve 200 cm3 tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -10 °C se v průběhu 60 minut přilije roztok 19,17 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Nmethyl-N-b-kyanoethylamino)chinolinu v 50 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá, a to stále při teplotě -10 °C po dobu ještě 30 minut. Potom se přilijí 4 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodně-alkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 50 cm3 vody, načež se vysuší za sníženého tlaku (20kPa). Izoluje se 16,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridinu ve formě zlatově pevného produktu tajícího při teplotě 144 °C.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 8,6 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 350 cm3 ethanolu se za míchání přidá asi při teplotě 20 °C roztok 0,47 g jodidu draselného v 5 cm3 vody. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě přidá v průběhu 10 minut 33 % (hmotn.) peroxid vodíku v množství 4 ml. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá v průběhu 5 minut 10 cm3 sirnatanu sodného (IN). Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 20 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 8 g 3kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 380 °C.
3-F luor-7-fluor-1 -methy l-8-(4-methy 1-1 -piperaziny l)-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
Suspenze 2,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se zahřeje na teplotu 80 °C v přítomnosti 2 cm3 N-methylpiperazinu. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 8 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu 15 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 20 cm3 vody a vysuší za vakua (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 2,6 g 3-kyano-7fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-bezo/b/naftyridinu ve formě žluté sraženiny tající při teplotě 335 °C.
Kyselina 7-fluor-1-methyl-8-(4-methy 1-1 -piperazinyl)-4—oxo-1,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem.
Suspenze 2 g 3-kyano-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-
1,8-benzo/b/naftyridinu se zahřeje ve 40 cm3 12N kyseliny chlorovodíkové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 15 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotu. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou až do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 1,5 g kyseliny 7fluor-1 -methy 1-8-( 4-m ethyl-1 -piperaziny l)-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyr idin-3karboxylové ve formě monohydrochloridu. Získaný produkt má formu žlutých krystalů tajících při teplotě 290 °C (za rozkladu).
- 11 CZ 284595 B6
Aplikační příklad 6
3-Ethoxy-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)amino/chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 26 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připraveného postupem popsaným v aplikačním případu 1, a 25 g N-methyl-N-b-(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)aminu ve 300 cm3 toluenu se přidá 31 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-/N-methyl-N-b-(N’,N’-dimethyÍaminokarbonylethyl)amino/chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.
N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamid se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 15,7 g terc.butoxidu draselného ve 150 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se v průběhu 75 minut přidá roztok 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-N-methyl-N-b(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)aminochinolinu ve 150 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut, načež se k ní přidá 8 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodně-alkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 100 cm3 vody, načež se vysuší za vakua (20 kPa). Izoluje se 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyM-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě citrónově žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 206 °C.
N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C roztok 1,35 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se k ní přilije v průběhu 20 minut 25 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije 30 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 60 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 19,5 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 324 °C.
Suspenze 2,96 g 7,8-difluor-N,N-dimethyl-4-oxo-l-methyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu, 1,12 g 1-methylpiperazinu a 1,55 g uhličitanu draselného ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu asi 80 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje dvakrát 30 cm3 vody a dvakrát 30 cm3 ethanolu.
Získá se 2,3 g N,N-dimethyl-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4—dihydro-1,8-benzo/b/nafityridin-3-karboxamid ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 275 °C.
- 12CZ 284595 B6
Roztok 0,5 g N,N-dimethyl-7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu v 10 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání na teplotu asi 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný pevný podíl odstředí, třikrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu.
Získaný produkt se suspenduje ve 30 cm3 vody. Přidá se 0,6 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí a promyje dvakrát 20 cm3 vody a dvakrát 10 cm3 ethanolu. Po rekrystalizaci z 15 cm3 dimethylformamidu se získá 0,15 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 354 °C.
Aplikační příklad 7
3-Ethoxy-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-aminokarbonylethyl-amino)chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 4 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připraveného podle aplikačního příkladu 1, a 3 g N-methyl-N-b-aminokarbonylethylaminu ve 40 cm3 toluenu se přidá 4,4 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 25 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 4,7 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Nmethyl-N-b-aminokarbonylethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších stupních.
3-Karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K. roztoku 1,8 g terc.butoxidu draselného v 50 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C se v průběhu 30 minut přidá roztok 4,23 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-Nb-aminokarbonylethylamino)chinolinu ve 20 cm3 tetrahydrufuranu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut, načež se kní přilijí 2 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surový reakční produkt se vyjme 10 cm3 vodněalkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 10 cm3 vody a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa). Izoluje se 1,6 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4—tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 182 °C.
3-Karboxamid-7,8-difluor-1 -methyl—4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 1,3 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 25 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 0,1 g jodidu draselného v 1 cm3 vody. Suspenze se potom zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě přidá v průběhu 5 minut 1,5 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá 1 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C, načež se dvakrát promyje 5 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 1,1 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě oranžového pevného produktu tajícího při teplotě 318 °C.
-13CZ 284595 B6
Suspenze 1,3 g 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu, 0,54 g 1-methylpiperazinu a 0,75 g uhličitanu draselného ve 25 cm2 3 dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu asi 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát promyje 20 cm3 ethanolu.
Získaný produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu (0,063-0,200 mm) v suspenzi ve směsi dichlormethanu s 10% obsahem methanolu. Reakční nečistoty se oddělí elucí 500 cm3 uvedené směsi rozpouštědel. Požadovaný produkt se potom eluuje 500 cm3 stejné směsi rozpouštědel. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se pevný zbytek rekrystalizuje z 25 cm3 dimethylformamidu, odstředí a promyje dvakrát 30 cm3 ethanolu majícího teplotu asi 70 °C.
Získá se 0,6 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazin)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 265 °C.
Kyselina 7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek aplikačního příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,3 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 50 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí a dvakrát promyje 10 cm3 vody.
Získaný produkt se suspenduje ve 20 cm3 vody, načež se k získané suspenzi přidá 0,4 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí, třikrát promyje 10 cm3 vody, dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu a rekrystalizuje ve 20 cm3 dimethylformamidu. Získá se 0,17 g kyseliny 7-fluor-lmethy l-8-(4-methy 1-1 -piperaziny 1)—4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové v formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 354 °C.
Claims (5)
1. Derivát kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu, jakož i jeho soli kovů nebo adiční soli s dusíkatými bázemi v případě, že existují.
2. Derivát kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Hal znamená atom chloru nebo atom fluoru a R má význam uvedený v nároku 1.
- 14CZ 284595 B6
3. Derivát kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové podle nároku 1, kterým je 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorkarbostyril.
4. Způsob přípravy derivátu kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se nitro-derivát obecného vzorce II
COOR
Hal (Π) ve kterém Hal má význam uvedený v nároku 1, Rt má význam uvedený v nároku 1 pro R s výjimkou toho, že neznamená atom vodíku, a R2 je definován jako COOR, nebo znamená karbamoylovou skupinu nebo kyano-skupinu, cyklizuje v kyselém prostředí, načež se případně uvolní karboxylová funkce hydrolýzou esterové funkce v případě, že má být připraven chinolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, a získaná sloučenina se případně převede na sůl kovu nebo na adiční sůl s dusíkatou bází.
5. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátu kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové podle nároku 4, kterým je 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9112480A FR2682378B1 (fr) | 1991-10-10 | 1991-10-10 | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83394A3 CZ83394A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ284595B6 true CZ284595B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=9417775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94833A CZ284595B6 (cs) | 1991-10-10 | 1992-10-08 | Nové deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové a způsob jejich přípravy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5442070A (cs) |
| EP (2) | EP0538100B1 (cs) |
| JP (1) | JP3252852B2 (cs) |
| KR (1) | KR100249637B1 (cs) |
| AT (1) | ATE212982T1 (cs) |
| AU (1) | AU672370B2 (cs) |
| CA (1) | CA2119757C (cs) |
| CZ (1) | CZ284595B6 (cs) |
| DE (1) | DE69232406T2 (cs) |
| DK (1) | DK0538100T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176185T3 (cs) |
| FI (1) | FI105400B (cs) |
| FR (1) | FR2682378B1 (cs) |
| HU (1) | HU214955B (cs) |
| IL (1) | IL103403A (cs) |
| MX (1) | MX9205773A (cs) |
| NO (1) | NO301640B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244646A (cs) |
| PT (1) | PT538100E (cs) |
| RU (1) | RU2109014C1 (cs) |
| SK (1) | SK280886B6 (cs) |
| TW (1) | TW224093B (cs) |
| WO (1) | WO1993007127A1 (cs) |
| YU (1) | YU48443B (cs) |
| ZA (1) | ZA927744B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2703681B1 (fr) * | 1993-04-08 | 1995-05-12 | Bellon Labor Sa Roger | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
| WO2005026166A1 (fr) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application |
| MD2909C2 (ro) * | 2005-01-14 | 2006-06-30 | Николае ТАРАН | Procedeu de fabricare a vinurilor naturale cu zahăr rezidual |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1458205A (en) * | 1973-04-13 | 1976-12-08 | Pfizer | Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents |
| FR2593961B1 (fr) * | 1986-02-04 | 1988-04-15 | Orega Electro Mecanique | Transformateur haute tension en technologie fractionnee, en particulier pour tube cathodique trichrome |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| US4909829A (en) * | 1987-12-29 | 1990-03-20 | Fmc Corporation | Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl tetrazolinone herbicides |
| US4894084A (en) * | 1987-12-29 | 1990-01-16 | Fmc Corporation | Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides |
| NZ232090A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ232092A (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-26 | Bellon Labor Sa Roger | 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof |
| AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
-
1991
- 1991-10-10 FR FR9112480A patent/FR2682378B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-07 NZ NZ244646A patent/NZ244646A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 PT PT92402742T patent/PT538100E/pt unknown
- 1992-10-08 AT AT92402742T patent/ATE212982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DE DE69232406T patent/DE69232406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 JP JP50667593A patent/JP3252852B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 CZ CS94833A patent/CZ284595B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 AU AU28744/92A patent/AU672370B2/en not_active Ceased
- 1992-10-08 SK SK403-94A patent/SK280886B6/sk unknown
- 1992-10-08 RU RU94022265/04A patent/RU2109014C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 CA CA002119757A patent/CA2119757C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 ES ES92402742T patent/ES2176185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 TW TW081107996A patent/TW224093B/zh active
- 1992-10-08 KR KR1019940701166A patent/KR100249637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 HU HU9401004A patent/HU214955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 EP EP92402742A patent/EP0538100B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 ZA ZA927744A patent/ZA927744B/xx unknown
- 1992-10-08 US US08/211,325 patent/US5442070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 WO PCT/FR1992/000936 patent/WO1993007127A1/fr active IP Right Grant
- 1992-10-08 EP EP92922225A patent/EP0607329A1/fr active Pending
- 1992-10-08 MX MX9205773A patent/MX9205773A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DK DK92402742T patent/DK0538100T3/da active
- 1992-10-09 YU YU91192A patent/YU48443B/sh unknown
- 1992-10-09 IL IL10340392A patent/IL103403A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-06 NO NO941244A patent/NO301640B1/no unknown
- 1994-04-08 FI FI941650A patent/FI105400B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU688393B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| CZ284595B6 (cs) | Nové deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové a způsob jejich přípravy | |
| US5484921A (en) | Process for preparing benzo[b]naphthyridines | |
| JP2865761B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 | |
| EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| CZ283705B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081008 |