SK280886B6 - Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej, spôsob ich prípravy, medziprodukt a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej, spôsob ich prípravy, medziprodukt a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK280886B6
SK280886B6 SK403-94A SK40394A SK280886B6 SK 280886 B6 SK280886 B6 SK 280886B6 SK 40394 A SK40394 A SK 40394A SK 280886 B6 SK280886 B6 SK 280886B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
difluoro
preparation
Prior art date
Application number
SK403-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK40394A3 (en
Inventor
Christophe Daubie
Jean-Jacques Legrand
Clive Pemberton
Original Assignee
Laboratoire Roger Bellon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Roger Bellon filed Critical Laboratoire Roger Bellon
Publication of SK40394A3 publication Critical patent/SK40394A3/sk
Publication of SK280886B6 publication Critical patent/SK280886B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, ako aj ich soli, pokiaľ existujú, spôsob ich prípravy, medziprodukt tohto spôsobu, ktorým je 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehyd, a ich použitie ako syntéznych medziproduktov na prípravu benzonaftyridínových derivátov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
V patente US 4 970 213 sa opisujú kyseliny 6-fluórchinolín karboxylovej všeobecného vzorca
v ktorom Hal znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na prípravu 1,8-benzonaftyridínov, ktoré majú antimikrobiálnu účinnosť.
V prihláške EP 0 379 412 sa opisuje spôsob prípravy nestabilných medziproduktov použiteľných na syntézu 1,8-benzo[b]naftyridínu. Ale tieto medziprodukty sa získavajú v štyroch stupňoch a ich výťažok je nedostatočný.
Vo francúzskej patentovej prihláške 2 225 166 sa opisuje príprava kondenzovaných pyrimidínov, ktorá sa uskutočňuje použitím 2-aminochinolín-3-karboxamidového medziproduktu (alebo použitím zodpovedajúceho esteru alebo zodpovedajúcej kyseliny), ktorý sa získava v nedostatočnom výťažku alebo tiež v rámci ďalšej alternatívy použitím alkyl-2-chlórchinolín-3-karboxylátového medziproduktu.
V európskej patentovej prihláške 236 140 sa opisujú karbostyrilové deriváty substituované azidoskupinou alebo dusíkatou skupinou a alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom...
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej všeobecného vzorca (I)
v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a Hal znamená atóm halogénu, ako i ich soli, ak tieto soli existujú.
Nové chinolínové deriváty podľa vynálezu sa tiež dajú použiť na prípravu 1,8-benzonaftyridínových antimikrobiálnych činidiel, pričom však poskytujú lepšie výťažky a ich použitím sa eliminuje nutnosť pripravovať uvedené antimikrobiálne činidlá prostredníctvom nestabilných medziproduktov.
V prípade, že v uvedenom všeobecnom vzorci (I) R znamená alkylovú skupinu, potom je touto skupinou priama alebo rozvetvená skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. Inak všeobecný symbol Hal výhodne znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru.
Nové chinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) sa môžu podľa vynálezu pripraviť cyklizáciou v redukčnom kyslom prostredí nitro-derivátu všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom Hal má uvedený význam, R1 má význam ako R s výnimkou atómu vodíka a R2 má význam ako COOR1 alebo znamená karbamoylovú skupinu alebo kyanoskupinu, a prípadným následným uvoľnením karboxylovej funkčnej skupiny v prípade, že je to žiaduce, získať chinolínový derivát, v ktorom R znamená atóm vodíka.
Reakcia v kyslom prostredí sa uskutočňuje v prítomnosti železa pri teplote medzi 0 a 130 °C použitím ľubovoľnej organickej alebo minerálnej kyseliny, ktorá nemá nežiaduci vplyv na zostávajúcu časť molekuly. Ako príklad možno uviesť použitie kyseliny octovej alebo kyseliny mravčej, pričom sa reakcia takisto dá uskutočniť použitím zriedenej kyseliny chlorovodíkovej alebo zriedenej kyseliny sírovej vo vodno-alkoholickom prostredí. Je samozrejmé, že sa táto kyselina zvolí v závislosti od požadovaného produktu. V prípade, že je žiaduce získať kyselinu všeobecného vzorca (I), je výhodné použiť silnejšiu kyselinu za podmienok, keď dôjde súčasne k hydrolýze esteru. Tiež je výhodné vychádzať z produktu všeobecného vzorca (II), v ktorom R2 znamená kyanoskupinu. Je samozrejmé, že v prípadoch, keď sa získal ester a keď je žiaduce získať kyselinu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môže hydrolýza esteru takisto uskutočniť po cyklizačnej reakcii ľubovoľnou známou metódou na získanie kyseliny z éteru, pri ktorej nedochádza k nežiaducemu zásahu do zostávajúcej časti molekuly.
Hydrolýza esteru sa prípadne uskutočňuje v kyslom prostredí, napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny metánsulfónovej. Táto hydrolýza sa tiež môže uskutočniť v zásaditom vodno-alkalickom prostredí (napríklad použitím hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného).
Nitro-derivát všeobecného vzorca (II) sa môže pripraviť pôsobením derivátu kyseliny malónovej všeobecného vzorca (III)
R2-CH2-COOR’ (III), v ktorom R1 a R2 majú uvedené významy, na nitrobenzaldehydový derivát všeobecného vzorca (IV) o
v ktorom Hal má uvedený význam.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v zásaditom prostredí (napríklad v prítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitanu sodného, hydridu, napríklad hydridu sodného, alebo alkoxidu, pri teplote medzi 0 a 150 °C v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad anhydrid, napríklad acetanhydrid, alebo amid, napríklad dimetylformamid, N-metylpyrolidón, pričom sa pracuje v prítomnosti molekulárneho sita alebo ľubovoľného iného sušiaceho činidla alebo tiež v zmesi rozpúšťadiel, akou je zmes aprotického polárneho rozpúšťadla a anhydridu kyseliny octovej, napríklad zmes dimetylformamidu a anhydridu kyseliny octovej alebo zmes N-metylpyrolidónu a anhydridu kyseliny octovej. Uvedená reakcia sa dá tiež uskutočniť v dvojfázovom prostredí. Pred uskutočnením nasledujúcej reakcie nie je nevyhnutné izolovať produkt všeobecného vzorca (II).
Fluómitrobenzaldehyd všeobecného vzorca (IV) sa získa nitráciou fluórbenzaldehydu všeobecného vzorca (V)
v ktorom Hal má uvedený význam.
Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje pôsobením koncentrovanej kyseliny dusičnej vo forme zmesi s kyselinou sírovou alebo zmesi kyseliny dusičnej a kyseliny octovej pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Nové fluórchinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) sú podľa vynálezu užitočné ako syntézne medziprodukty na prípravu l,8-benzo[b]naftyridínových derivátov všeobecného vzorca (VI)
v ktorom buď R3 (ktorý znamená alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupinu alebo alkylamínovú skupinu) a Het majú významy, ktoré sa definovali pre substituenty v polohách 1 a 8 v európskej patentovej prihláške EP 431 991 a v patente US 5 004 754, alebo R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylamínovú skupinu a Het znamená substituovanú 1-azetidinylovú skupinu (substituovanú v polohe 3 substituentom R4, ktorým môže byť atóm vodíka, hydroxyskupina, amínová skupina, alkylamínová skupina, ktorej alkylový zvyšok je prípadne substituovaný amínovou skupinu alebo hydroxyskupinou, alebo môže znamenať dialkylamínovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo môže znamenať cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 členov, alebo alkanoylamínovú skupinu, N-alkyl-N-alkanoylamínovú skupinu alebo aminoalkylfenylamínovú skupinu a substituovanú v polohách 2 a 3 substituentmi R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, amínovou skupinou, alkylamínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo tiež substituovanú v polohe 2 substituentmi R5 a R6, ktoré znamenajú alkylové skupiny), pričom uvedené alkylové a alkanoylové skupiny sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
Tieto deriváty benzonaftyridínu sú užitočné ako antimikrobiálne činidlá.
Chinolínové deriváty podľa vynálezu sú tiež užitočné na prípravu medziprodutov všeobecného vzorca (XI), ktoré sa definujú ďalej a ktoré sú prekurzormi benzonaftyridínových derivátov všeobecného vzorca (VI).
I,8-Benzo[b]naftyridíny všeobecného vzorca (VI) sa môžu podľa vynálezu získať z produktov podľa vynálezu nasledovným postupom.
Chloráciou derivátu kyseliny fluórchinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom je karboxylová funkčná skupina prípadne predbežne chránená (v prípade, že R znamená atóm vodíka), sa pripraví chlórfluórester všeobecného vzorca (VII) ,W Eai M CI
Táto chlorácia sa uskutočňuje použitím známych chloračných činidiel, ktoré nežiaducim spôsobom neovplyvňujú zvyšok molekuly. Pôsobí sa predovšetkým fosforylchloridom, sulfuiylchloridom alebo chloridom fosforečným pri teplote medzi 0 a 150 °C.
V prípade, že je žiaduce získať kyselinu všeobecného vzorca (VII), v ktorej R znamená atóm vodíka, sa potom uskutočni hydrolýza získaného esteru ľubovoľnou známou metódou, ktorá nežiaducim spôsobom nezasahuje do zostávajúcej časti molekuly. Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny sa môže uskutočniť použitím ľubovoľnej kompatibilnej ochrannej skupiny, ktorej použitie nezasiahne nežiaducim spôsobom do zostávajúcej časti molekuly. Použiť možno najmä metódy, ktoré opisuje T. W. Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981) alebo Mc. Omie v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
Benzonaftyridínový derivát všeobecného vzorca (VI) sa môže získať z kyseliny chlórfluórchinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (VII), v ktorom R znamená atóm vodíka, použitím metódy, ktorá je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 431 991 a v patente US 5 004 745 alebo v patente US 4 970 213, alebo použitím postupu, ktorý,je analogický s touto metódou. ,
Benzonaftyridínový derivát všeobecného vzorca (VI)ässa tiež môže získať z esteru všeobecného vzorca (VII) nasledovným postupom.
Amín všeobecného vzorca (VIII)
R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII), v ktorom R3 má uvedený význam a R7 znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, benzylkarbamoylovú skupinu, hydroxyetylkarbamoylovú skupinu, dialkylaminoetylkarbamoylovú skupinu alebo dialkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylové časti môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu pripadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a prípadne substituovanú na atóme dusíka alkylovou skupinou (alkylové skupiny sú priame alebo rozvetvené skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka), sa kondenzuje s chlórfluórchinolínom všeobecného vzorca (VII), v ktorom R znamená alkylovú skupinu, pričom vzniká fluórester všeobecného vzorca (IX)
v ktorom Hal, R, R3 a R7 majú uvedené významy.
Uvedená kondenzácia sa uskutočňuje v zásaditom prostredí v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhľovodík (napríklad toluén), amid (napríklad dimetylformamid, N-metylpyrolidón), éter (napríklad tetrahydrofurán), sulfoxid (dimetylsulfoxid), chlórované rozpúšťadlo
SK 280886 Β6 (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén) alebo alkohol pri teplote medzi -10 a 120 °C.
Ako príklady použiteľných zásad sa môžu uviesť uhličitany alkalických kovov (uhličitan sodný alebo uhličitan draselný), alkoxidy alebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný).
Je samozrejmé, že v prípade, keď všeobecný symbol R3 znamená karboxyakylovú skupinu, môže byť táto skupina ešte pred uvedenou reakciou chránená ochrannou skupinou. Odstránenie ochrannej skupiny sa výhodne uskutočňuje po oxidačnej reakcii na benzonatyridínový derivát všeobecného vzorca (XI), ktorá sa opisuje ďalej. Zavedenie a odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje niektorou z obvyklých metód, ktoré neovplyvňujú nežiaducim spôsobom zostávajúcu časť molekuly, najmä použitím metód, ktoré sa už citovali.
Fluórchinolín všeobecného vzorca (IX) sa cyklizuje v zásaditom prostredí pričom vzniká l,2,3,4-tetrahydro-l,8-[bjnaftyridín všeobecného vzorca (X)
v ktorom Hal, R3 a R7 majú uvedené významy.
Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi -70 a 120 °C v prítomnosti zásady, akou je alkoxid alkalického kovu (napríklad etoxid sodný, metoxid sodný alebo ŕerc-butoxid sodný), hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný) alebo tiež hydroxid alkalického kovu, mechanizmom fázového prechodu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom polárnom rozpúšťadle (napríklad v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne) alebo v alkohole (napríklad v etanole alebo metanole), v glyme alebo v glykole (napríklad v etylénglykole). V prípade, že sa reakcia uskutočňuje mechanizmom fázového prechodu, pracuje sa výhodne v chlórovanom rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid, pričom sa zásada použije v roztoku vo vodnej fáze.
l,2,3,4-Tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridín všeobecného vzorca (X) sa oxiduje, pričom vzniká l,8-benzo[b]naftyridínu všeobecného vzorca (XI)
v ktorom Hal, R3 a R7 majú uvedené významy.
Uvedená oxidácia sa uskutočňuje peroxidom vodíka, prípadne v prítomnosti jodidu draselného, v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol (napríklad etanol), pri teplote medzi 0 až 120 °C. Reakcia sa takisto dá uskutočniť v dvojfázovom prostredí v zmesi vody a chlórovaného rozpúšťadla (akým je napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán).
Heterocyklyl Het sa kondenzuje s l,8-benzo[b]naftyridínom všeobecného vzorca (XI) alebo so zodpovedajúcou kyselinou pričom vzniká benzonaftyridínový derivát všeobecného vzorca (VI), pričom sa použijú metódy, ktoré sa opisujú v európskej patentovej prihláške EP 431 991 a v patente US 5 004 745 alebo postupmi, ktoré sú analogické s týmito metódami, potom sa získaný ester, amid alebo nitril prípadne prevedie na kyselinu všeobecného vzorca (VI). Benzonaftyridínové deriváty všeobecného vzorca (VI) sú antimikrobiálne činidlá, ktorých účinnosť bola opísaná v uvedenej európskej patentovej prihláške a v uvedenom americkom patente. Benzonaftyridínové deriváty všeobecného vzorca (VI), v ktorom Het znamená azetidinylovú skupinu, majú tiež antibakteriálne vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú pozoruhodnú účinnosť in vitro a in vivo na grampozitívne choroboplodné zárodky a tiež na gramnegatívne choroboplodné zárodky. In vitro sú tieto zlúčeniny účinné na mikroorganizmus Staphylococcus auerus IP 8203 v koncentrácii medzi 0,06 a 4 pg/cm3 a na Escherichia coli, kmeň NIHJ JC2 v koncentrácii medzi 0,25 a 20 pg/cm3. In vivo sú tieto zlúčeniny účinné proti experimentálnym infekciám myší mikroorganizmom Staphylococcus auerus IP 8203 v dávkach medzi 10 a 200 mg/kg pri perorálnom podaní.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu, ako i produkty, ktoré je možné z nich pripraviť, sa môžu prípadne čistiť fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.
Nové medziprodukty všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môžu realizovať na soli kovov alebo na adičné soli s kyselinami alebo s dusíkatými zásadami známymi metódami. Tieto soli sa môžu získať pôsobením zásady odvodenej od kovu (napríklad alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín), amoniaku alebo amínu na produkt podľa vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Vytvorená soľ sa vylúči po prípadnom zahustení roztoku, potom sa oddelí filtráciou, dekanzáciou alebo lyofilizáciou.
Ako príklady týchto solí možno uviesť soli s alkalickými kovmi (sodíkom, draslíkom, lítiom) alebo s kovmi alkalických zemín (horčíkom, vápnikom), amónnu soľ, soli dusíkatých zásad (etanolamínu, dictanolamínu, trimetylamínu, trietylamínu, metylamínu, propylamínu, diizopropylamínu, Ν,Ν-dimetyletanolamínu, benzylamínu, dicyklohexylamínu, N-benzylfenetylamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, difenyléndiamínu, benzhydrylamínu, chinínu, cholínu, arginínu, lyzínu, leucínu, dibenzylamínu), ako i adičné soli s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany) alebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izetionáty).
V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní príkladmi jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré však majú ilustračný význam a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
K roztoku 56,5 g 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu v 92 cm3 acetanhydridu sa pri miešaní po kvapkách pridá v priebehu 10 minút 62,8 g etylmalonátu a 51 g hydrogenuhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa udržiava počas jednej hodiny na teplote asi 20 °Č, potom sa počas 3 hodín zahrieva na teplotu asi 75 °C. Pri tejto teplote sa prileje v priebehu 30 minút 400 cm3 ľadovej kyseliny octovej a potom 65 cm3 vody. Teplota sa ponechá stabilizovať na asi 50 °C, potom sa mieša počas 30 minút pri tejto teplote. Pridá sa 39 g železa vo forme prášku. Tento prídavok sa uskutočňuje po častiach a v priebehu dvoch hodín. Teplota stúpne na asi 85 °C a suspenzia sa udržiava počas ďalšej jednej hodiny pri tejto teplote. Vylúčené soli železa sa odstredia pri teplote asi 80 °C, potom sa premyjú dvakrát 150 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Filtrát a kyslé premývacie podiely sa zlúčia, potom sa k nim pridá 700 cm3 vody. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a premyje trikrát 500 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri
SK 280886 Β6 zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 53,5 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluórkarbostyrilu vo forme krémového pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 242 °C.
3,4-Difluór-6-nitrobenzaldehyd sa pripraví nasledovným spôsobom.
K 520 cm3 kyseliny sírovej ochladenej na teplotu 0 °C sa pri miešaní v priebehu 30 minút pridá 60 cm3 dymivej kyseliny dusičnej. K získanému roztoku sa v priebehu 30 minút a pri teplote asi 0 °C pridá 100 g 3,4-difluórbenzaldehydu. Teplota sa nechá vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa pri tejto teplote mieša ešte počas 3 hodín. Po ochladení na asi 5 °C sa reakčná zmes naleje v priebehu 30 minút a pri intenzívnom miešaní do 1200 g rozdrveného ľadu. Teplota sa nechá opäť vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa dvakrát extrahuje 600 cm3 toluénu. Organické extrakty sa zlúčia a trikrát premyjú 1000 cm3 vody, potom sa zahustia pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 113 g
3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu vo forme hnedého oleja, ktorý sa samotný použije v ďalších syntézach. Prečistená vzorka 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu má nasledovné charakteristiky:
teplota varu (6,66 Pa) = 46 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO, T = 298 °K) 10,20 ppm (+H,ls), 8,5 ppm (lH,lq), 8,05 ppm (lH,lq).
Produkty podľa vynálezu sa môžu použiť nasledovným spôsobom.
Aplikačný príklad 1
K 200 cm3 fosforylchloridu sa v priebehu 10 minút, pri miešaní a pri teplote 20 °C pridá 50 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluórkarbostyrilu. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu, ktorá je približne 70 °C a na tejto teplote sa udržiava po počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu asi 10 °C sa získaný roztok naleje za miešania do zmesi 1000 cm3 vody a 1000 g rozdrveného ľadu. Teplota sa ponechá vystúpiť na asi 20 °C, potom sa zmes extrahuje dvakrát 500 cm3 dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 1000 cm3 vody a 1000 cm3 vody, ku ktorej sa pridal hydrogenuhličitan sodný až po dosiahnutie pH 7, potom sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri asi 40 °C. Získa sa 45,6 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu vo forme pevného béžového produktu, ktorý sa topí pri teplote 108 °C, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledovných reakčných stupňoch. 2-Chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolín sa realizuje na kyselinu 2-chlór-6,7-difluórchmolín-3-karboxylovú obvyklými metódami a môže takto viesť k derivátom l,8-benzo[b]naftyridínu, ktoré sa opisujú v patente US 4 970 213.
Aplikačný príklad 2 Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-etoxykarbonyletyljaminochinolínu
K roztoku 72 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórichinolínu, pripraveného postupom, ktorý je opísaný v aplikačnom príklade 1, a 45 gN-metyl-N-b-etoxykarbonyletylamínu v 750 cm3 toluénu sa pridá 56,2 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu asi 90 °C a potom sa mieša pri tejto teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C a trikrát premyje 400 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 94 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije sám osebe bez ďalšieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu
K roztoku 26,6 etoxidu sodného v 900 cm3 absolútneho etanolu zahrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom, sa v priebehu 80 minút pridá roztok 94 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu v 300 cm3 absolútneho etanolu. Získaná suspenzia, ktorá sa stále zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, sa mieša počas ďalších 15 minút. K reakčnej zmesi sa potom prileje v priebehu 30 minút 38 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 15 minúť potom sa v priebehu 45 minút stále pri zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom prileje 500 cm3 vody. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 300 cm3 vody. Vlhký produkt sa premyje pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 71,5 g 3 -etoxykarbony 1-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,5-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu vo forme žltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 188 °C.
Príprava 3-etoxy-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu
K suspenzii 71 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tctrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešaní pridá pri teplote 20 °C roztok 3,78 jodidu draselného v 20 cm3 vody. Suspenzia sa zahrejena teplotu 77 °C, potom sa pri tejto teplote v priebehu 60 minút pridá 30 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút, potom sa ochladí na asi 20 °C. Pri tejto teplote sa prileje v priebehu 5 minút roztok 11,4 símatanu sodného v 50 cm3 vody. Vylúčené zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a premyje dvakrát 300 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 60 °C. Izoluje sa 73 g 3-etoxy-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naftyridínu vo forme bieleho pevného produktu, topiaceho sa pri teplote vyššej ako 270 °C.
Aplikačný príklad 3
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-etyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu
K roztoku 10 g 2-chlór-6,7-difluórichinolínu, pripraveného postupom, ktorý je opísaný v aplikačnom príklade 1, a
9,7 gN-etyl-N-b-etoxykarbonyletylamínu v 120 cm3 toluénu sa pridá 7,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu asi 90 °C a potom sa mieša pri tejto teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C a trikrát premyje 100 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 13 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-etyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -etyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyridínu
K roztoku 16,1 etoxidu sodného v 600 cm3 absolútneho etanolu zahrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom sa v priebehu 60 minút pridá roztok 68 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-etyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu v 200 cm3 absolútneho etanolu. Získaná suspenzia, ktorá sa stále zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, sa mieša ešte počas ďalších 60 minút. Potom sa v priebehu 30 minút prileje 20 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa potom mieša počas ďalších 15 minút, potom sa k nej prileje za stáleho zahrievania na teplotu varu pod spätným chladičom 400 cm3 vody. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 200 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 52,4 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -etyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naftyridínu vo forme do zlatožltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 152 °C.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -etyl-4-οχο-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu
K suspenzii 33 g etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naflyridínu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 “C pridá roztok
1,7 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenzia sa zahreje na teplotu 77 “C, potom sa k nej pri tejto teplote a v priebehu 30 minút prileje 12,7 cm3 peroxidu vodíka (33 %, hmotnostné). Reakčná zmes sa udržiava na teplote varu pod spätným chladičom ešte 30 minút, potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút prileje roztok 6 g simatanu sodného v 20 cm3 vody. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 150 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 28,7 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu vo forme do svetložltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 270 °C.
Aplikačný príklad 4
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-cyklopropyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu
K roztoku 3,48 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu pripraveného postupom, ktorý je opísaný v aplikačnom príklade 1, a 3 g N-cyklopropyl-N-b-etoxykarbonyletylamínu v 10 cm3 toluénu sa pridajú 3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pri tejto teplote mieša počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, potom sa k nej pridá 30 cm3 vody a 4,5 cm3 kyseliny octovej. Po dekantácii sa reakčná zmes dvakrát premyje 10 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 3,3 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-cyklopropyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu v surovom stave vo forme oleja, ktorý sa použije bež ďalšieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -cyklopropyl-4-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu
K roztoku 1,6 g etoxidu sodného v 40 cm3 absolútneho etanolu zahrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom sa v priebehu 60 minút pridá roztok 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-cyklopropyl-N-b-etoxykarbonyletyl)aminochinolínu v 20 cm3 absolútneho etanolu. Získaný roztok sa mieša ďalších 60 minút za zahrievania na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 10 minút prileje 2,6 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 15 minút, potom sa k nej prileje v priebehu 5 minút, a to stále pri zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom, 26 cm3 vody. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 1,25 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -cyklopropyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyridínu v surovom stave vo forme žltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 172 °C.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu
K suspenzii 1 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-cyklopropyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyridínu v 14 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote 20 °C pridá roztok 0,053 g jodidu draselného v 0,5 cm3 vody. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu 77 °C a pri tejto teplote sa k nej prileje v priebehu 5 minút 0,5 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa udržiava na teplote varu pod spätným chladičom počas ďalšich 60 minút, potom sa ochladí na asi 20 °C. Pri tejto teplote sa prileje v priebehu 5 minút roztok 1,06 cm3 IN simatanu sodného. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a premyje dvakrát 10 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 60 °C. Izoluje sa 0,7 g 3-etoxy-7,8-difluór-1 -cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naňyridínu v surovom stave vo forme belavookrového pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 210 °C.
Aplikačný príklad 5
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-kyanoetylamino)chinolínu
K roztoku 16,3 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórichinolínu, pripraveného postupom, ktorý je opísaný v aplikačnom príklade 1, a 10 g N-metyl-N-b-kyanoetylamínu v 160 cm3 toluénu sa pridá 19,08 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zahreje pod spätným chladičom asi na teplotu varu a potom sa mieša pri tejto teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C a potom trikrát premyje 50 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 50 °C. Získa sa 19,17 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-kyanoetylamino)chinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.
3-Kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu sa pripraví nasledovným spôsobom.
K roztoku 8,74 g fôrc-butoxidu draselného v 200 cm3 tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -10 °C sa v priebehu 60 minút prileje roztok 19,17 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-kyanoetylamino)chinolínu v 50 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa potom mieša, a to stále pri teplote -10 °C, počas ešte 30 minút. Potom sa prilejú 4 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku (20 kPa). Surová reakčná zmes sa vyberie 200 cm3 vodno-alkoholovej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje 50 cm3 vody, potom sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa). Izoluje sa 16,1 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-benzo[b]naftyridínu vo forme zlatožltého pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 144 °C.
-Kyano-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[bjnaftyridínu sa pripraví nasledovným spôsobom.
K suspenzii 8,6 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu v 350 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote 20 °C pridá roztok 0,47 g jodidu draselného v 5 cm3 vody. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu 77 °C a potom sa k nej pri tejto teplote pridá v priebehu 10 minút 33 % (hmotn.) peroxidu vodíka v
SK 280886 Β6 množstve 4 ml. Reakčná zmes sa udržiava na teplote varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút, potom sa ochladí na asi 20 °C. Pri tejto teplote sa pridá v priebehu 5 minút 10 cm3 símatanu sodného (1). Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a premyje dvakrát 20 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 8 g 3-etoxy-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu vo forme svetložltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 380 °C.
3-Fluór-7-fluór-1 -metyl-8(4metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridín sa pripraví nasledovným spôsobom.
Suspenzia 2,1 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu v 100 cm3 dimetylsulfoxidu sa zahreje na teplotu 80 °C v prítomnosti 2 cm3 N-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa udržiava na tejto teplote počas ďalších 8 hodín. Získaný roztok sa ochladí na okolitú teplotu a mieša sa pri tejto teplote počas 15 hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 20 cm3 vody a vysuší za vákua (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 2,6 g 3-kyano-7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-benzo[b]naftyridínu vo forme žltej zrazeniny, topiacej sa pri teplote 335 °C.
Kyselina 7-fluór-1-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxylová sa pripraví nasledovným spôsobom.
Suspenzia 2 g 3-kyano-7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridínu sa zahreje v 40 cm3 12N kyseliny chlorovodíkovej na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržiava na tejto teplote počas 15 hodín. Získaný roztok sa ochladí na okolitú teplotu. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje vodou až do neutrálnej reakcie a vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 1,5 g kyseliny 7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridm-3-karboxylovej vo forme monohydrochloridu. Získaný produkt má formu žltých kryštálov, topiacich sa pri teplote 290 °C (za rozkladu).
Aplikačný príklad 6 3-Etoxy-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-(N',N'-dimetylaminokarbonyletyl)amino/chinolín sa pripraví nasledovným spôsobom.
K roztoku 26 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného postupom opísaným v aplikačnom prípade 1, a 25 g N-metyl-N-b-(N',N'-dimetylaminokarbonyletyl)amínu v 300 cm3 toluénu sa pridá 31 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, potom sa trikrát premyje 100 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 35 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-/N-metyl-N-b-(N',N'-dimetylaminokarbonyletyl)amino/chinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.
N,N-Dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamid sa pripraví nasledovným spôsobom.
K roztoku 15,7 g íerc-butoxidu draselného v 150 cm3 tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa v priebehu 75 minút pridá roztok 35 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-N-mctyl-N-b-(N',N'-dimetylaminokarbonyletyl)aminochinolínu v 150 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa potom mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 30 minút, potom sa k nej pridá 8 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydroíúrán sa odparí za zníženého tlaku (20 kPa). Surová reakčná zmes sa vyberie 200 cm3 vodno-alkoholovej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 100 cm3 vody, potom sa vysuší za vákua (20 kPa). Izoluje sa 25 g N,N-dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu vo forme citrónovožltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 206 °C.
N,N-Dimetyl-7,8-difluór-1 -metyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridín sa pripraví nasledovným spôsobom.
K suspenzii 25 g N,N-dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 1,35 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenzia sa zahreje na teplotu 77 °C a pri tejto teplote sa k nej prileje v priebehu 20 minút 25 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny a 30 minút, potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút prileje 30 cm3 IN roztoku símatanu sodného. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 60 cm3 vody. Získaný vhlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 19,5 gN,N-dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-.4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu vo forme svetložltého pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 324 °C.
Suspenzia 2,96 g 7,8-difluór-N,N-dimetyl-4-oxo-l-metyl-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridínu, 1,12 g 1-metylpiperazínu a 1,55 g uhličitanu draselného v 100 cm3 dimetylsulfoxidu sa pri miešaní zahrieva počas 5 hodín na teplotu, í asi 80 ”C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej. ;
zmesi pridá 100 cm3 vody. Nerozpustený podiel sa odstje-i dí, premyje dvakrát 30 cm3 vody a dvakrát 30 cm3 etanolu.
Získa sa 2,3 g N,N-dimetyl-7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín.-3-karboxamid vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 275 C.
Roztok 0,5 g N,N-dimetyl-7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu v 10 cm3 6N kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pri miešaní na teplotu asi 95 °C počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa nerozpustený pevný podiel odstredí, trikrát premyje 20 cm3 vody a dvakrát premyje 10 cm3 etanolu.
Získaný produkt sa suspenduje v 30 cm3 vody. Pridá sa 0,6 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote asi 20 °C. Nerozpustený podiel sa odstredí a premyje dvakrát 20 cm3 vody a dvakrát 10 cm3 etanolu. Po «kryštalizácii z 15 cm3 dimetylformamidu sa získa 0,15 g kyseliny 7-fluór- 1-metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naftyridín-3-karboxylovej vo forme žltého pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 354 °C.
Aplikačný príklad 7
3-Etoxy-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-aminokarbonyletylamino)chinolín sa pripraví nasledovným spôsobom.
K roztoku 4 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného podľa aplikačného príkladu 1, a 3 g N-metyl-N-b-aminokarbonyletylamínu v 40 cm3 toluénu sa pridá 4,4 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pri tejto teplote mieša počas 2 hodín a 30 minút. Reakčná
SK 280886 Β6 zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, potom sa trikrát premyje 25 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa
4,7 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-aminokarbonyletylaminojchinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalších stupňoch.
3-K.arboxamid-7,8-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo-[b]maflyridín sa pripraví nasledovným spôsobom.
K roztoku 1,8 g íerc-butoxidu draselného v 50 cm3 tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa v priebehu 30 minút pridá roztok 4,23 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl-N-b-aminokarbonyletylamino)chinolínu v 20 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa potom mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 30 minút, potom sa k nej prilejú 2 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odparí za zníženého tlaku (20 kPa). Surový reakčný produkt sa vyberie 10 cm3 vodno-alkoholovej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 10 cm3 vody a potom sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa). Izoluje sa 1,6 g 3-karboxamid-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[bjnaftyridínu vo forme žltého pevného produktu, topiaceho sa pri teplote 182 °C.
3-Karboxamid-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín sa pripraví nasledovným spôsobom.
K suspenzii 1,3 g 3-karboxamid-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo[b]naftyridínu v 25 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 0,1 g jodidu draselného v 1 cm3 vody. Suspenzia sa potom zahreje na teplotu 77 °C, potom sa k nej pridá v priebehu 5 minút 1,5 cm3 33 % (hmotn.) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa potom udržiava na teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a 30 minút, potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa pridá 1 cm3 IN roztoku símatanu sodného. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C, potom sa dvakrát premyje 5 cm3 vody. Získaný vhlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 1,1 g 3-karboxamid-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridínu vo forme oranžového pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 318 °C.
Suspenzia 1,3 g 7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naflyridín-3-karboxamidu, 0,54 g 1-metylpiperazínu a 0,75 uhličitanu draselného v 25 cm3 dimetylsulfoxidu sa zahrieva na teplotu asi 80 °C počas 6 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 100 cm3 vody. Nerozpustený podiel sa odstredí, dvakrát premyje 20 cm3 vody a dvakrát premyje 20 cm3 etanolu.
Získaný produkt sa chromatografuje na 20 g silikagélu (0,063-0,200 mm) v suspenzii v zmesi dichlórmetánu s 10 % obsahom metanolu. Reakčné nečistoty sa oddelia elúciou 500 cm3 uvedenej zmesi rozpúšťadiel. Požadovaný produkt sa potom eluuje 500 cm3 rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C sa pevný zvyšok rekryštalizuje z 25 cm3 dimetylformamidu, odstredí a premyje dvakrát 30 cm3 etanolu, ktorý má teplotu asi 70 °C.
Získa sa 0,6 g 7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazín)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu vo forme žltého pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 265 °C.
Kyselina 7-fluór-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-metyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxylová sa pripraví za podmienok aplikačného príkladu 2, pričom sa však vychádza z 0,3 g 7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-pipera zinyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxamidu. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 50 cm3 vody. Nerozpustený podiel sa odstredí a dvakrát premyje 10 cm3 vody.
Získaný produkt sa suspenduje v 20 cm3 vody, potom sa k získanej suspenzii pridá 0,4 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote asi 20 °C. Nerozpustený podiel sa odstredí, trikrát premyje 10 cm3 dimetylformamidu. Získa sa 0,17 g kyseliny 7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridín-3-karboxylovej vo forme žitého pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 354 °C.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, ako i jeho soli kovov alebo jeho adičné soli s dusíkatými zásadami v prípade, že existujú.
  2. 2. Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Hal znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a R má význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorý tvorí 3-etoxykarbonyl-6,7-di-fluórkarbostyril.
  4. 4. Spôsob prípravy derivátov kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nitro-derivát všeobecného vzorca (II) v ktorom Hal má význam definovaný v nároku 1, R1 je definovaný ako R v nároku 1 s výnimkou, že neznamená atóm vodíka, a R2 je definovaný ako COOR1 alebo znamená karbamoylovú skupinu, alebo kyanoskupinu, cyklizuje v kyslom prostredí, a v prípade prípravy chinolínového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa prípadne uvoľní karboxylová skupina a získaný produkt sa pripadne prevedie na soľ.
  5. 5. Medziprodukt na prípravu derivátov kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej spôsobom podľa nároku 4, ktorým je 3,4-di-fluór-6-nitrobenzaldehyd.
  6. 6. Použitie chinolínových derivátov podľa nároku 1 na prípravu derivátu 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca a
    v ktorom buď R3 znamená alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov
    SK 280886 Β6 uhlíka, alkyloxyskupinu alebo alkylamínovú skupinu a Het znamená heterocyklickú dusíkatú skupinu, alebo R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylamínovú skupinu a Het znamená 1-azetidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 3 substituentom R4, ktorým môže byť atóm vodíka, hydroxyskupina, amínová skupina, alkylamínovú skupina, ktorej alkylová časť je prípadne substituovaná amínovou skupinu alebo hydroxyskupinou, alebo môže znamenať dialkylamínovú skupinu, ktorej alkylové časti môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo môže znamenať cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 členov, alebo alkanoylamínovú skupinu, N-alkyl-N-alkanoylamínovú skupinu alebo aminoalkylfenylamínovú skupinu a substituovanú v polohách 2 a 3 substituentmi R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, amínovou skupinou, alkylamínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo tiež substituovanú v polohe 2 substituentmi R5 a R6, ktoré znamenajú alkylové skupiny, pričom uvedené alkylové a alkanoylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
  7. 7. Použitie chinolínových derivátov podľa nároku 1 na prípravu derivátu benzonaftyridínu všeobecného vzorca v ktorom Hal má význam definovaný v nároku 1, R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylamínovú skupinu a R7 znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, benzylkarbamoylovú skupinu, hydroxyetylkarbamoylovú skupinu, dialkylaminoetylkarbamoylovú skupinu alebo dialkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylové časti môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a prípadne substituovanú na atóme dusíka alkylovou skupinou, pričom alkylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
SK403-94A 1991-10-10 1992-10-08 Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej, spôsob ich prípravy, medziprodukt a ich použitie SK280886B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9112480A FR2682378B1 (fr) 1991-10-10 1991-10-10 Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation.
PCT/FR1992/000936 WO1993007127A1 (fr) 1991-10-10 1992-10-08 Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK40394A3 SK40394A3 (en) 1995-02-08
SK280886B6 true SK280886B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=9417775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK403-94A SK280886B6 (sk) 1991-10-10 1992-10-08 Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej, spôsob ich prípravy, medziprodukt a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5442070A (sk)
EP (2) EP0607329A1 (sk)
JP (1) JP3252852B2 (sk)
KR (1) KR100249637B1 (sk)
AT (1) ATE212982T1 (sk)
AU (1) AU672370B2 (sk)
CA (1) CA2119757C (sk)
CZ (1) CZ284595B6 (sk)
DE (1) DE69232406T2 (sk)
DK (1) DK0538100T3 (sk)
ES (1) ES2176185T3 (sk)
FI (1) FI105400B (sk)
FR (1) FR2682378B1 (sk)
HU (1) HU214955B (sk)
IL (1) IL103403A (sk)
MX (1) MX9205773A (sk)
NO (1) NO301640B1 (sk)
NZ (1) NZ244646A (sk)
PT (1) PT538100E (sk)
RU (1) RU2109014C1 (sk)
SK (1) SK280886B6 (sk)
TW (1) TW224093B (sk)
WO (1) WO1993007127A1 (sk)
YU (1) YU48443B (sk)
ZA (1) ZA927744B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
WO2005026166A1 (fr) * 2003-09-16 2005-03-24 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application
MD2909C2 (ro) * 2005-01-14 2006-06-30 Николае ТАРАН Procedeu de fabricare a vinurilor naturale cu zahăr rezidual

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458205A (en) * 1973-04-13 1976-12-08 Pfizer Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents
FR2593961B1 (fr) * 1986-02-04 1988-04-15 Orega Electro Mecanique Transformateur haute tension en technologie fractionnee, en particulier pour tube cathodique trichrome
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4894084A (en) * 1987-12-29 1990-01-16 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides
US4909829A (en) * 1987-12-29 1990-03-20 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl tetrazolinone herbicides
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
NZ232092A (en) * 1989-01-16 1992-05-26 Bellon Labor Sa Roger 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
NZ232090A (en) * 1989-01-16 1990-12-21 Bellon Labor Sa Roger Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT538100E (pt) 2002-07-31
IL103403A (en) 1996-10-16
JP3252852B2 (ja) 2002-02-04
NO941244D0 (no) 1994-04-06
HU9401004D0 (en) 1994-08-29
FI941650A (fi) 1994-04-08
MX9205773A (es) 1993-04-01
FR2682378B1 (fr) 1995-04-07
EP0538100B1 (fr) 2002-02-06
TW224093B (sk) 1994-05-21
NZ244646A (en) 1994-04-27
AU2874492A (en) 1993-05-03
CZ83394A3 (en) 1995-02-15
RU2109014C1 (ru) 1998-04-20
FI105400B (fi) 2000-08-15
AU672370B2 (en) 1996-10-03
CZ284595B6 (cs) 1999-01-13
IL103403A0 (en) 1993-03-15
US5442070A (en) 1995-08-15
CA2119757A1 (fr) 1993-04-15
CA2119757C (fr) 2005-09-20
ATE212982T1 (de) 2002-02-15
NO941244L (no) 1994-05-24
KR940702846A (ko) 1994-09-17
WO1993007127A1 (fr) 1993-04-15
EP0607329A1 (fr) 1994-07-27
EP0538100A1 (fr) 1993-04-21
JPH07500101A (ja) 1995-01-05
ZA927744B (en) 1993-04-19
HU214955B (hu) 1998-08-28
HUT67486A (en) 1995-04-28
YU91192A (sh) 1995-03-27
DK0538100T3 (da) 2002-04-29
FR2682378A1 (fr) 1993-04-16
DE69232406T2 (de) 2002-08-22
ES2176185T3 (es) 2002-12-01
DE69232406D1 (de) 2002-03-21
SK40394A3 (en) 1995-02-08
KR100249637B1 (ko) 2000-04-01
NO301640B1 (no) 1997-11-24
FI941650A0 (fi) 1994-04-08
YU48443B (sh) 1998-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100261209B1 (ko) 피리다지노퀴놀린 화합물
Steinschifter et al. Synthesis of oxazolo [4, 5‐c] quinolones by thermolytic degradation of 4‐azido‐2 (1H)‐quinolones
SK280886B6 (sk) Deriváty kyseliny fluórchinolín-3-karboxylovej, spôsob ich prípravy, medziprodukt a ich použitie
FI104821B (fi) Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
JP2865761B2 (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製
EP0790996B1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
US5624933A (en) Process for the preparation of a 6-fluoro-2-halo-quinoline