EP0607329A1 - Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation

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Publication number
EP0607329A1
EP0607329A1 EP92922225A EP92922225A EP0607329A1 EP 0607329 A1 EP0607329 A1 EP 0607329A1 EP 92922225 A EP92922225 A EP 92922225A EP 92922225 A EP92922225 A EP 92922225A EP 0607329 A1 EP0607329 A1 EP 0607329A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
alkyl
difluoro
methyl
general formula
Prior art date
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Pending
Application number
EP92922225A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Daubie
Jean-Jacques Legrand
Clive Pemberton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoire Roger Bellon SA
Original Assignee
Laboratoire Roger Bellon SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Roger Bellon SA filed Critical Laboratoire Roger Bellon SA
Publication of EP0607329A1 publication Critical patent/EP0607329A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of fluoro quinoline carboxylic acid-3 of general formula:
  • R is a hydrogen atom or an alkyl radical and Hal is a halogen atom, as well as its salts when they exist.
  • Hal is a fluorine or chlorine atom, useful as intermediates for the preparation of benzonaphthyridines-1, 8 having antimicrobial activity.
  • the new quinoline derivatives according to the present invention are also useful for the preparation of benzonaphthyridine derivatives-1, 8 antimicrobials, but allow to obtain improved yields and thus avoid carrying out the process in passing intermediate by unstable products.
  • R represents an alkyl radical
  • the latter is straight or branched and contains 1 to 4 carbon atoms; moreover, the symbol Hal is advantageously chosen from chlorine or fluorine.
  • the new quinoline derivatives of general formula (I) can be prepared by cyclization in an acid reducing medium of a nitro derivative of general formula: in which Hal is defined as above, R-
  • the treatment in an acid medium is carried out in the presence of iron, at a temperature between 0 and 130 ° C., by means of any organic or mineral acid which does not alter the rest of the molecule.
  • the procedure is carried out using acetic acid or formic acid, it is also possible to operate using dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid in a hydro-alcoholic medium. .
  • the choice of acid depends on the expected product. In the case where it is desired to obtain the acid of general formula (I), it is advantageous to operate in a stronger acid, under conditions where the hydrolysis of the ester takes place simultaneously; it may also be advantageous to operate from the product of general formula (II) for which 2 is cyano.
  • the hydrolysis of the ester can also be used after the cyclization reaction, by any known method for obtaining an acid from an ester without affecting the rest of the molecule.
  • the hydrolysis of the ester is carried out in an acid medium, for example in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid or ethanesulfonic acid. It can also be carried out in a basic hydroalcoholic medium (soda, potash for example).
  • nitro derivative of general formula (II) can be prepared by the action of a malonic acid derivative of general formula: 2-CH2-C00R-! (III) in which R- j and 2 are defined as above, on a nitrobenzaldehyde derivative of general formula:
  • the reaction is generally carried out in a basic medium [for example in the presence of an alkaline bicarbonate (sodium bicarbonate), a hydride (sodium hydride) or an alcoholate at a temperature between 0 and 150 ° C, in an organic solvent such as an anhydride (acetic anhydride for example) or such as an ide (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone for example) by operating in the presence of molecular sieves or any other drying agent or in a mixture of solvents such as a polar aprotic solvent / acetic anhydride mixture (dimethylformamide / acetic anhydride, N-methyl pyrrolidone / acetic anhydride for example). It is also possible to operate in a two-phase environment. It is not essential to isolate the product of general formula (II) in order to use it in the following reaction.
  • a basic medium for example in the presence of an alkaline bicarbonate (sodium bicarbonate), a
  • the fluoronitrobenzaldehyde of general formula (IV) is obtained by nitration of the fluorobenzaldehyde of general formula:
  • the reaction is advantageously carried out with concentrated nitric acid in the form of a sulfonitric mixture, or of a nitric acid / acetic acid mixture, at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • 4-Chloro-3-fluoro-benzaldehyde can be prepared according to the method described in European application EP 289 942.
  • the new fluoro quinoline derivatives of general formula (I) are useful as synthesis intermediates for the preparation of benzo [b] naphthyridine-1, 8 derivatives of general formula:
  • R3 which represents an alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, alkyloxy or alkyllamino
  • Het which is a nitrogen heterocyclyl radical
  • R3 is a hydrogen atom or an alkyl, fluoroalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, fluorophenyl, difluorophenyl, alkyloxy or alkyllamino
  • Het is an azetidinyl-1 radical substituted [in position -3 by a radical R4 which may be a hydrogen atom or a hydroxy, amino, alkylamino radical in which the alkyl part is optionally substituted by a radical amino or hydroxy or can represent a dialkoylamino radical whose alkyl parts can optionally form with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered heterocycle containing possibly Another heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, or may represent a cycloalkylamino radical containing 3 to 6 members, or an alkanoylamino, N-alkyl N-alkanoyl amino or aminoalkyl
  • quinoline derivatives according to the present invention are also useful for the preparation of intermediates of general formula (XI) defined below which are the precursors of benzonaphthyridine derivatives of general formula (VI).
  • the benzo [b] naphthyridines-1, 8 of general formula (VI) can be obtained from the products according to the invention by operating as follows:
  • Chlorination is carried out using known chlorinating agents which do not alter the rest of the molecule.
  • the operation is carried out by the action of phosphoryl chloride, sulfuryl chloride or phosphorus pentachloride at a temperature between 0 and 150 ° C.
  • the ester obtained is hydrolyzed by any known method which does not alter the rest of the molecule.
  • the protection and the elimination of the protective radical can be carried out by any compatible group and the placing of which implementation and elimination do not alter the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by TW GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. iley Interscience Publication (1981), or by Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
  • the benzonaphthyridine derivative of general formula (VI) can be obtained from chloro fluoro quinoline carboxylic acid of general formula (VII) in which R is a hydrogen atom, according to or by analogy with the method described in European application EP 431 991 and the patent US 5,004,745 or US 4,970,213.
  • the benzonaphthyridine derivative of general formula (VI) can also be obtained from the ester of general formula (VII) by operating as follows:
  • R3 is defined as above and R is an alkyloxycarbonyl, cyano, carbamoyl, alkylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoyl, dialkoylaminoethylthycarbamoyl or dialkoylcarbamoyl radical in which the alkyl parts may optionally form with the nitrogen atom to which they are attached a 5 or 6-membered heterocycle optionally containing another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen and optionally substituted on nitrogen by an alkyl radical, (the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 atoms carbon), is condensed on the chloro fluoro quinoline of general formula (VII) in which R is an alkyl radical, so as to obtain a fluoro ester of general formula:
  • Condensation takes place in a basic medium in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (toluene for example), an amide (dimethylformamide, N-methyl pyrrolidone for example), an ether (tetrahydrofuran for example), a sulfoxide (di ethyl sulfoxide for example), a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene for example) or an alcohol at a temperature between -10 and 120 ° C.
  • an aromatic hydrocarbon toluene for example
  • an amide dimethylformamide, N-methyl pyrrolidone for example
  • an ether tetrahydrofuran for example
  • a sulfoxide di ethyl sulfoxide for example
  • a chlorinated solvent dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene for example
  • alcohol at a temperature between -10 and 120 ° C.
  • the bases used can be chosen from alkali carbonates (sodium or potassium carbonate), alcoholates or an alkali hydride (sodium hydride).
  • R3 represents a carboxyalkyl radical
  • the latter is protected before the reaction.
  • the removal of the protective radical is preferably carried out after the oxidation reaction, on the benzonaphthyridine derivative of general formula (XI) described below.
  • the protection and the release of the acid function are carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule. In particular according to the methods which have been mentioned previously.
  • the reaction is carried out at a temperature between -70 and 120 ° C in the presence of a base such as an alcoholate (sodium ethylate, sodium methylate, potassium t.butylate for example), a hydride alkaline (sodium hydride for example), or an alkali hydroxide by operating by phase transfer. It is advantageously carried out in a polar aprotic solvent (for example dimethylformamide, tetrahydrofuran) or in an alcohol (ethanol, methanol for example) in a glyme or in a glycol (ethylene glycol for example). When the reaction is carried out by phase transfer, it is advantageously carried out in a chlorinated solvent such as methylene chloride, the base being in solution in the. aqueous phase.
  • a base such as an alcoholate (sodium ethylate, sodium methylate, potassium t.butylate for example), a hydride alkaline (sodium hydride for example), or an al
  • Oxidation is carried out with hydrogen peroxide, optionally in the presence of potassium iodide, in an organic solvent such as an alcohol
  • the Het heterocycle is condensed on the benzo [b] naphthyridine-1, 8 of general formula (XI) or the corresponding acid to prepare a benzonaphthyridine derivative of general formula (VI), operating according to or by analogy with the methods described in European application EP 431 991 and US Pat. No. 5,004,745 then, if necessary, by transformation of the ester, of the amide or of the nitrile obtained into an acid of general formula (VI).
  • the benzonaphthyridine derivatives of general formula (VI) are antimicrobials whose activities have been described in the European application and the American patent cited above.
  • Benzonaphthyridine derivatives of formula general (VI) for which Het is an azetidinyl radical also have antibacterial properties. They show remarkable activity in vitro and in vivo on gram positive bacteria and also on gram negative bacteria. In vitro, they are active at a concentration between 0.06 and 4 ⁇ g / crn ⁇ on staphylococcus aureus IP 8203 and at a concentration between 0.25 and 20 ⁇ g / crn ⁇ on Escherichia coli strain NIHJ JC2. In vivo, they are active on experimental infections of mice with staphylococcus aureus IP 8203 at doses between 10 and 200 mg / kg orally.
  • the new products according to the present invention can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the new intermediates of general formula (I) for which R is a hydrogen atom can be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine on a product according to the invention in »an appropriate solvent such as an alcohol, a ether or water or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention in »an appropriate solvent such as an alcohol, a ether or water or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • the salt formed precipitates after optional concentration of its solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts there may be mentioned the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), the ammonium salt, the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, diethanolamine, triethylamine, triethylamine, ethylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phenethylamine, NN'-diben- zylethylenediamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, lysine) addition salts with mineral acids (hydrochlorides, bromhy- drates, sulfates, nitrates, phosphates) or organic (succinates, fumarates, maleates, methanesulf
  • a solution of 16.1 g of sodium ethylate brought to reflux in 600 cm 3 of absolute ethanol is poured, in 60 minutes, a solution of 68 g 3-ethoxycarbonyl-6,7-difluoro (N-ethyl Nb ethoxycarbonylé ⁇ thyl) 2-amino quinoline in 200 cm 3 of absolute ethanol.
  • the suspension obtained, still at reflux, is stirred for an additional 60 minutes.
  • 20 cm 3 of glacial acetic acid are poured in over 30 minutes.
  • the reaction mixture is stirred for an additional 15 minutes, then 400 cm 3 of water are poured in over 45 minutes, still at reflux.
  • the suspension obtained is cooled to approximately 20 ° C.
  • the precipitate obtained is drained at approximately 20 ° C and washed with twice 150 cm 3 of water.
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at around 50 ° C. 28.7 g of 3-ethoxy-7.8-difluoro-1 ethyl-4-oxo-1,4 dihydro-1,4 ben-zo [b] naphthyridin-1, 8 are isolated in the form of a light yellow solid melting at 270 °. vs.
  • the precipitate obtained is drained at 20 ° C approximately and washed with 2 times 10 cm 3 of water
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at approximately 60 ° C.
  • 0.7 g of 3-ethoxy-7,8-difluoro cyclopropyl is isolated -1 oxo-4 dihydro-1,4 ben ⁇ zo [b] naphthyridine-1,8, crude in the form of an ocher white solid melting at 210 ° C.
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-methyl N-b-cyanoethyl amino) -2 quinoline is prepared in the following way:
  • the precipitate obtained is drained at around 20 ° C and washed with twice 20 cm 3 of water.
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at around 50 ° C.
  • 8 g of cyano-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 are isolated in the form of a light yellow solid melting at 380 ° C.
  • Cyano-3 fluoro-7 methyl-1 (methyl-4 piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihyro-1,4-benzo [b] naphthyridine-1, 8 is prepared in the following way:
  • a suspension of 2.1 g of cyano-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihy-dro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1, 8 in 100 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated to 80 ° C in the presence of 2 cm 3 of N-methyl piperazine.
  • the reaction mixture is maintained at this temperature for 8 hours.
  • the solution obtained is cooled to room temperature and stirred at this temperature for 15 hours.
  • the precipitate formed is filtered, washed with 3 times 20 cm 3 of water, and dried under vacuum (20 kPa) at 50 ° C.
  • Fluoro-7 methyl-1 (4-methyl piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1, 8 carboxylic-3-acid is prepared in the following manner:
  • the crude reaction mixture is taken up in 200 cm 3 of an alcoholic ethanol / water mixture (70/30 vol / vol).
  • the precipitate obtained is filtered, washed 3 times with 100 cm 3 of water, then dried under vacuum (20 kPa).
  • 25 g of N, N-dimethyl difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4, tetrahydro-1,2,3,4 benzo [b] naphthyridin-1, 8 carboxamide-3 are isolated in the form of a lemon yellow solid melting at 206 ° C.
  • N, N-dimethyl difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3 is prepared in the following way:
  • the precipitate obtained is drained at approximately 20 ° C and washed with twice 60 cm 3 of water.
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at around 50 ° C.
  • 19.5 g of N, N-dimethyl-7.8-difluoro-1 methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1, 8 carboxamide-3 are isolated in the form of a light yellow solid melting at 324 ° C.
  • a suspension of 2.96 g of difluoro-7.8 N, N-dimethyl oxo-4 methyl-1 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3, of 1.12 g of me ⁇ 1-thyl piperazine and 1.55 g of potassium carbonate in 100 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated for 5 hours, with stirring, to approximately 80 ° C. After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture is added with 100 cm 3 of water; the insoluble material is drained, washed with 2 times 30 cm 3 of water and 2 times 30 cm 3 of ethanol.
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-methyl N-b aminocarbonylethyl amino) -2 quinoline is prepared as follows:
  • a suspension of 1.3 g of difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-18 carboxamide-3, of 0.54 g of methyl-1 piperazine and 0 , 75 g of potassium carbonate in 25 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated to about 80 ° C for 6 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is added with 100 cm 3 of water. The insoluble material is drained, washed with 2 times 20 cm 3 of water and 2 times 20 cm 3 of ethanol.
  • the product obtained is chromatographed on 20 g of silica gel (0.063-0,200 mm) suspended in a mixture of dichloromethane with 10% methanol. Reaction impurities are removed by elution with 500 cm 3 of this mixture of solvents. The expected product is then eluted with 500 cm 3 of the same mixture of solvents. After concentrating to dryness, under reduced pressure (20 kPa) at about 40 ° C., the solid residue is recrystallized from 25 cm 3 of dimethylformamide, drained and washed with 2 times 30 cm 3 of ethanol at approximately 70 ° C.
  • Fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [1], 8-naphthyridine-1, 8-carboxylic acid-3 is prepared under the conditions of example. use 2, but from 0.3 g of fluoro-7 methyl-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 ben ⁇ zo [b] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3 . After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture is added with 50 cm 3 of water; the insoluble material is drained and washed with 2 times 10 cm 3 of water.
  • the product obtained is suspended in 20 cm 3 of water, added with 0.4 cm 3 of an aqueous potassium hydroxide solution N and stirred for 1 hour at approximately 20 ° C.
  • the insoluble material is wrung out, washed with 3 times 10 cm 3 of water, twice 10 cm 3 of ethanol and recrystallized from 20 cm 3 of dimé ⁇ thylformamide.

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Abstract

Nouveaux dérivés de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale (I), dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent, leur prßparation et leur utilisation comme intermédiaire de synthèse.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE FLUORO QUINOLEINE CARBOXYLIQUE-3 ET LEUR
PREPARATION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale :
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent.
Dans le brevet US 4 970 213 ont été décrites des acides fluoro-6 quinoléine carboxyliques de structure :
dans laquelle Hal est un atome de fluor ou de chlore, utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzonaphtyridines-1 ,8 ayant une activité antimicrobienne.
Les nouveaux dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont également utiles pour la préparation de dérivés de la benzo- naphtyridine-1 ,8 antimicrobiens, mais permettent d'obtenir des ren¬ dements améliorés et évitent ainsi de mettre en oeuvre le procédé en passant intermédiairement par des produits instables.
Dans la formule générale (I) lorsque R représente un radical alcoyle, ce dernier est droit ou ramifié et contient 1 à 4 atomes de carbone; par ailleurs le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor.
Selon la présente invention les nouveaux dérivés de la quinoléine de formule générale (I) peuvent être préparés par cyclisation en milieu réducteur acide d'un dérivé nitré de formule générale : dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R-| est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R2 est défini comme R-j ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éven- tuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R est un atome d'hydrogène.
Le traitement en milieu acide s'effectue en présence de fer, à une température comprise entre 0 et 130°C, au moyen de tout acide orga¬ nique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple on opère au moyen de l'acide acétique ou de l'acide for- mique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhy- drique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro-alcoolique. Il est bien entendu que le choix de l'acide est fonction du produit attendu. Dans le cas où l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I), il est avantageux d'opérer dans un acide plus fort, dans des conditions où l'hydrolyse de l'ester s'effectue simultanément; il peut également être avantageux d'opérer à partir du produit de for¬ mule générale (II) pour lequel 2 est cyano. Il est bien,entendu que dans les cas où l'on a obtenu l'ester et où l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, l'hy¬ drolyse de l'ester peut être également mise en oeuvre après la réac¬ tion de cyclisation, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
Le cas échéant l'hydrolyse de l'ester s'effectue en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou éthanesulfonique. Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple) .
Le dérivé nitré de formule générale (II) peut être préparé par action d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale : 2-CH2-C00R-! (III) dans laquelle R-j et 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale :
dans laquelle Hal est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement en milieu basique [par exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium) , d'un hy- drure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température com¬ prise entre 0 et 150°C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un a ide (diméthyl- formamide, N-méthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de tamis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique polaire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, N- méthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple) . Il est également possible d'opérer en milieu biphasique. Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (II) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante.
Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (IV) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale :
dans laquelle Hal est défini comme précédemment.
la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide nitrique/acide acétique, à une température comprise entre 0 et 90°C. Le chloro-4 fluoro-3 benzaldehyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942.
Selon l'invention les nouveaux dérivés de la fluoro quinoléine de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
dans laquelle soit R3 (qui représente un radical alcoyle, fluoroal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté), sont tels que définis pour les substituants en position -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004745, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophênyle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azé- tidinyle-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou tin radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les par- ties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote au¬ quel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons conte¬ nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxy¬ gène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N- alcanoyl amino ou aminoalcoyl phénylamino, et substitué en positions -2 et -3 par des radicaux R5 et Rg identiques ou différents qui re¬ présentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcenyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, ni- tro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogenoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R5 et Rg qui représentent des radicaux alcoyle] , étant entendu que les radicaux alcoyle et al- canoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Ces dérivés de la benzonaphtyridine sont utiles comme antimicrobiens.
Les dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont égale¬ ment utiles pour la préparation des intermédiaires de formule géné¬ rale (XI) définis ci-après qui sont les précurseurs de dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) .
Selon l'invention les benzo[b]naphtyridines-1 ,8 de formule générale (VI) peuvent être obtenues à partir des produits selon l'invention en opérant de la manière suivante :
On prépare un chloro fluoro ester de formule générale :
dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, par chlora¬ tion du dérivé de l'acide fluoroquinoléine carboxylique de formule générale (I) dont le cas échéant la fonction acide est préalablement protégée (lorsque R est une atome d'hydrogène) .
La chloration s'effectue au moyen des agents de chloration connus qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère par action du chlorure de phosphoryle, du chlorure de sulfuryle ou du pentachlo- rure de phosphore à une température comprise entre 0 et 150°C.
Lorsque l'on veut obtenir l'acide de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on effectue l'hydrolyse de l'ester obtenu par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection et l'élimination du radical protecteur peuvent être réalisées par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. iley Interscience Publication (1981), ou par Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut être obtenu à partir de l'acide chloro fluoro quinoléine carboxylique de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, selon ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 ou US 4 970 213.
Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut également être obtenu à partir de l'ester de formule générale (VII) en opérant comme suit :
Une aminé de formule générale :
R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R est un radical alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzylcarba- moyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoêthylcarbamoyle ou dial- coylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué sur l'azote par un radical alcoyle, (les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone) , est condensée sur la chloro fluoro quinoléine de formule générale (VII) dans laquelle R est un radical alcoyle, de manière à obtenir un fluoro ester de formule générale :
dans laquelle Hal, R, R3 et R7 sont définis comme précédemment.
La condensation s'effectue en milieu basique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) , un amide (diméthylformamide, N-méthyl pyrrolidone par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne par exemple) , un sulfoxyde (di éthylsulfoxyde par exemple) , un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlo- robenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 120°C.
A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium) , les alcoolates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium) .
Il est entendu que, dans l'alternative où le symbole R3 représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction. L'élimination du radical protecteur est effectuée de préférence après la réaction d'oxydation, sur le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) décrit ci-après. La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes qui ont été citées précédemment.
La fluoro quinoléine de formule générale (IX) est cyclisée en milieu basique pour préparer la tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
dans laquelle Hal, R3 et R sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue à une température comprise entre -70 et 120°C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthylate de sodium, t.butylate de potassium par exemple) , un hydrure alcalin (hydrure de sodium par exemple) , ou encore un hydroxyde alcalin en opérant par transfert de phase. On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple diméthylformamide, tétrahydrofuranne) ou dans un alcool (éthanol, méthanol par exemple) dans un glyme ou dans un glycol (éthylène glycol par exemple) . Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, la base étant en solution dans la. phase aqueuse.
La tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (X) est oxydée pour préparer la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
dans laquelle Hal, R3 et 7 sont définis comme précédemment.
L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool
(éthanol par exemple), à une température comprise entre 0 et 120°C.
Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mélange eau/solvant chloré (dichloromëthane, dichloroéthane...) .
L'hêtérocycle Het est condensé sur la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (XI) ou l'acide correspondant pour préparer un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) , en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004745 puis le cas échéant par transformation de l'ester, de l'amide ou du nitrile obtenu en un acide de formule générale (VI) . Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) sont des antimicrobiens dont les activités ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci-dessus. Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) pour lesquels Het est un radical azétidinyle présentent également des propriétés antibactériennes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs. In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 μg/crn^ sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 μg/crn^ sur Escherichia coli souche NIHJ JC2. In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale.
Les nouveaux produits selon la présente invention, ainsi que les produits auquels ils conduisent, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux intermédiaires de formule générale (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) , de l'ammoniac ou d'une aminé sur un produit selon l'invention dans» un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un aci'de organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Comme exemples de sels, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino- terreux (magnésium, calcium) , le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, tri éthylamine, triéthylamine, éthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-diben- zyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) , ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhy- drates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthio- nates) .
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la 5 présente invention.
EXEMPLE
A une solution de 56,5 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde dans 92 cm3 d'anhydride acétique, on ajoute, sous agitation, en dix mi¬ nutes 62,8 g de malonate d'éthyle et 51 g de bicarbonate de sodium. •jO La suspension est maintenue 1 heure à environ 20°C puis chauffée 3 heures à une température d'environ 75°C. A cette température on verse, en 30 minutes, 400 cm 3 d'acide acétique glacial puis 65 cπv-3. d'eau. On laisse la température se stabiliser à 50°C environ et l'on agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 39 g de fer en 5 poudre, par fractions, en 2 heures, au mélange réactionnel. La tempé¬ rature s'élève à environ 85°C et la suspension est maintenue 1 heure supplémentaire à cette température. Les sels de fer formés sont esso¬ rés à 80°C environ, puis lavés par 2 fois 150 cm3 d'acide acétique glacial. Le filtrat et les phases acides de lavage sont réunis et 0 3 additionnés à 700 cm d'eau, le précipité obtenu est essoré à 20°C
3 environ et lavé par 3 fois 500 cm d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 JcPa) à 50°C environ. On obtient 53,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile sous forme d'un solide crème fondant à 242°C.
5 Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde est préparé de la manière suivante :
3 A 520 cm d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à 0°C, on ajoute, en 30 minutes, 60 cm d'acide nitrique fumant. A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ 0°C, 100 g de difluoro- 0 3,4 benzaldehyde. On laisse remonter la température à environ 20°C et agite encore 3 heures à cette température. Après refroidissement à environ 5°C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous forte agitation, dans 1200 g de glace pilée. On laisse la température
3 remonter à environ 20°C et extrait par 2 fois 600 cm de toluène. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cm3 d'eau, et concentrées sous pression réduite (20kPa) à 50°C. On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Un échantillon purifié de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde donne les caractéristiques suivantes :
PE(6,66 Pa)=46°C. Spectre de RMN(400 MHz, DMSO, T=298°K)
10,20 ppm(1H, 1s) ; 8,5 ppm(1H, 1q) ; 8,05 ppm(1H, 1q)
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante :
Exemple d'utilisation 1
A 200 cm3 de chlorure de phosphoryle, on ajoute en 10 minutes, sous agitation, à 20°C, 50 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile. La suspension est chauffée à une température voisine de 70°C et maintenue à cette température pendant 3 heures. Après refroidissement à environ 10°C, la solution obtenue est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 000 cm3 d'eau et 1 000 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 20°C et extrait par 2 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 000 cm3 d'eau, 1 000 cm3 d'eau additionnés de bicarbonate de sodium jusqu'à pH=7, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C. On obtient 45,6 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 108°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 quinoléine est convertie en acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 selon les méthodes habituelles et peut conduire ainsi aux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 décrits dans le brevet US 4 970 213. Exemple cTntilisatipn 2
Préparation de l'êthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl . N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :
A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et
45,1 g de N-méthyl, N-b éthoxycarbonyléthyl aminé dans 750 cm3 de toluène on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 400 cm d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 50°C. On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Préparation de l'êthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans
3 900 cm d'éthanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de
94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b éthoxy¬ carbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes
3 supplémentaires. On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm d'acide acé¬ tique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémen-
3 taires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm d'eau. a suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est
3 essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahy- dro-1,2,3,4 benzo[b] aphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 188°C.
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 : A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1
3 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de
3 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on ajoute à cette température, en 60 minutes, 3 30 cm d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse, en 5 minutes, une solution de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite
(20 kPa) à environ 60°C. On isole 73 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 270°C.
Exemple d'utilisation 3
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :
A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 9,7 g de N-éthyl, N-b éthoxycarbonyléthyl aminé dans 120 cm3 de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm3 d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de 68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonylé¬ thyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm3 d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires- On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 200 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 52,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152°C.
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo- 4 têtrahydro-1 , ,3, benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm3 d'étha¬ nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est^ maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 150 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 28,7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 ben-zo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270°C.
Exemple d'utilisation 4
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N- b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine : A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 3 g de N-cyclopropyl N-b éthoxycarbonyléthyl a iné dans 10 cm3 de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprerature. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis on ajoute 30 cm3 d'eau et 4,5 cm3 d'acide acétique. Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N- cyclopropyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour l'étape ultérieure.
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm3 d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-b éthoxycarbo¬ nyléthyl) amino-2 quinoléine dans 20 cm3 d'éthanol absolu. La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux. On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172°C.
Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 14 cm3 d'étha- nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77 °C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ 20"C. A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm3 d'une solution 1N de thiosulfate de sodium. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 0,7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 210°C.
Exemple d'utilisation 5
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante :
A une solution de 16,3 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 10 g de N-méthyl N-b-cyanoéthyl aminé dans 160 cm3 de toluène, on ajoute 19,08 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réaction¬ nel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une solution de 8,74 g de terbutylate de potassium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à -10°C on verse, en 60 minutes, une solu¬ tion de 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cya¬ noéthyl amino)-2 quinoléine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est agitée toujours à -10°C durant 30 minutes sup¬ plémentaires. On verse ensuite 4 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mé¬ lange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroal- coolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 2 fois par 50 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 16,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 144°C.
La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 8,6 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 té- trahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 350 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,47 g d'iodure de potassium dans 5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et additionnée à cette température, en 10 minutes, de 4 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute, en 5 minutes, 10 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C en¬ viron et lavé par deux fois 20 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 8 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 380°C.
La cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante:
Une suspension de 2,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à 80°C en présence de 2 cm3 de N-méthyl pipérazine. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 8 heures. La solution obtenue est refroidie à température ambiante et agitée à cette température durant 15 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau, et séché sous vide (20 kPa) à 50°C. On obtient 2,6 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un précipité jaune fondant à 335°C.
L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé de la manière suivante :
Une suspension de 2 g de cyano-3 fluoro-7 mêthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-l)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est chauffé à reflux dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 15 heures. La solution obte¬ nue est refroidie à température ambiante. Le produit qui cristallise est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché sous pression réduite (20 kPa) à 50°C. On obtient 1,5 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 monochlorhydrate sous forme de cristaux jaunes fondant à 290°C (décomposition) .
Exemple d'utilisation 6
'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-b (N' ,N'-diméthylamino- carbonyléthyl) amino]-2 quinoléine est préparée de la manière sui- vante :
A une solution de 26 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 25 g de N-méthyl N-b (N' ,N'-diméthylaminocarbonyléthyl) aminé dans 300 cm3 de toluène, on ajoute 31 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-b (N',N'- diméthylaminocarbonyl éthyl) amino]-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière sui¬ vante :
A une solution de 15,7 g de terbutylate de potassium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 75 minutes, une solu¬ tion de 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 N-méthyl N-b (N',N'~ diméthylaminocarbonyl éthyl) amino-2 quinoléine dans 150 cm3 de té¬ trahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C du¬ rant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute 8 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mélange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 100 cm3 d'eau, puis séché sous vide (20 kPa) . On isole 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune citron fondant à 206°C .
La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 dans 1000 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solu¬ tion de 1,35 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 20 minutes, 25 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on coule,en 5 minutes, 30 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 60 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 19,5 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 324°C. Une suspension de 2,96 g de difluoro-7,8 N,N-diméthyl oxo-4 méthyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3, de 1,12 g de mé¬ thyl-1 pipérazine et de 1,55 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 de dimêthylsulfoxyde est chauffée 5 heures, sous agitation, à environ 80°C. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 30 cm3 d'éthanol.
On obtient 2,3 g de N,N diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 275°C.
Une solution de 0,5 g de N,N-dimêthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxa- mide-3 dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 6N est chauffée, sous agitation à environ 95°C, pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 20°C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol.
Le produit obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'eau ; on ajoute 0,6 cm3 de potasse aqueuse N et agite 1 heure à environ 20°C. L'inso¬ luble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 diméthyformamide, on obtient 0,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.
Exemple d'utilisation 7
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b aminocarbonyléthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante :
A une solution de 4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 3 g de N-méthyl N-b-aminocarbonyléthyl aminé dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 4,4 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 4,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-ami- nocarbonylethyl amino)-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une solution de 1,8 g de terbutylate de potassium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 30 minutes, une solu¬ tion de 4,23 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b- amino¬ carbonyléthyl amino)-2 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C durant 30 minutes supplémentaires puis on verse 2 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le brut réactionnel est repris par 10 cm3 d'un mélange hydroalcoolique étha- nol/eau ( 70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 10 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 1,6 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune, fondant à 182°C.
La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 1,3 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,1 g d'io- dure de potassium dans 1 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et additionnée à cette température, en 5 minutes, de 1,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids . Le mélange réactionnel est maintenu à re- flux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute 1 cm3 d'une solution de thiosul- fate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 5 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 1,1 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridine-1,8 sous forme d'un solide orangé fondant à 318°C .
Une suspension de 1,3 g de difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-18 carboxamide-3, de 0,54 g de méthyl-1 pipéra- zine et de 0,75 g de carbonate de potassium dans 25 cm3 de diméthyl- sulfoxyde est chauffée à environ 80°C pendant 6 heures. Après refroi¬ dissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'éthanol.
Le produit obtenu est chromatographié sur 20 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) en suspension dans un mélange de dichlorométhane à 10 % de méthanol. On élimine de impuretés réactionnelles par élution avec 500 cm3 de ce mélange de solvants. Le produit attendu est en- suite élue par 500 cm3 du même mélange de solvants. Après concentra¬ tion à sec, sous pression réduite (20 kPa) à envion 40°C, le résidu solide est recristallisé dans 25 cm3 de diméthylformamide, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol à environ 70°C.
On obtient 0,6 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazine-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 265°C.
L'acide fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyliςrue-3 est préparé dans les conditions de l'exemple d'utilisation 2, mais à partir de 0,3 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 50 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau.
Le produit obtenu est mis en suspension dans 20 cm3 d'eau, additionné de 0,4 cm3 d'une solution de potasse aqueuse N et agité pendant 1 heure à environ 20°C. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol et recristallisé dans 20 cm3 de dimé¬ thylformamide.
On obtient 0,17 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )- 8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.

Claims

EVENPICATIONS
1- Un nouveau dérivé de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale :
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées lorsqu'ils existent.
2- Un nouveau dérivé de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le symbole Hal est le chlore ou le fluor.
3- L'êthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile.
4- Procédé de préparation d'un dérivé de la quinoléine selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide un dérivé nitré de formule générale :
dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1, R-, est défini comme R dans la revendication 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et 2 est défini comme R-] ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R est un atome d'hydrogène et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
5- Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde. 6- Utilisation d'un produit selon la revendication 1 , pour la préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
dans laquelle soit R3 est un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino et Het est un radical hétérocyclyle azoté, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxy- alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluoro- phényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azétidinyl-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoyl¬ amino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 1'azote, 1'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoyl- amino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et sub¬ stitué en positions -2 et -3 par des radicaux R5 et Rg identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcenyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogenoalcoyle, ou bien substitué en position -2 'par des radicaux R5 et Rg qui représentent des radicaux alcoyle] , les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone. 7- Utilisation d'un dérivé de la quinoléine selon la revendication 1, pour la préparation d'un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale :
dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1 , R3 repré¬ sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, car- boxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluoro- phényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino et R7 est un radi¬ cal alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzyl- carbamoyle, hydroxyethylcarbamoyle, dialcoylaminoethylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétéro- cycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement sub- stitué sur l'azote par un radical alcoyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
WO2005026166A1 (fr) * 2003-09-16 2005-03-24 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application
MD2909C2 (ro) * 2005-01-14 2006-06-30 Николае ТАРАН Procedeu de fabricare a vinurilor naturale cu zahăr rezidual

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458205A (en) * 1973-04-13 1976-12-08 Pfizer Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents
FR2593961B1 (fr) * 1986-02-04 1988-04-15 Orega Electro Mecanique Transformateur haute tension en technologie fractionnee, en particulier pour tube cathodique trichrome
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4894084A (en) * 1987-12-29 1990-01-16 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides
US4909829A (en) * 1987-12-29 1990-03-20 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl tetrazolinone herbicides
NZ232090A (en) * 1989-01-16 1990-12-21 Bellon Labor Sa Roger Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
NZ232092A (en) * 1989-01-16 1992-05-26 Bellon Labor Sa Roger 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
NZ232091A (en) * 1989-01-16 1990-12-21 Bellon Labor Sa Roger 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9307127A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK0538100T3 (da) 2002-04-29
NZ244646A (en) 1994-04-27
FR2682378A1 (fr) 1993-04-16
YU91192A (sh) 1995-03-27
DE69232406T2 (de) 2002-08-22
EP0538100B1 (fr) 2002-02-06
SK280886B6 (sk) 2000-09-12
CA2119757A1 (fr) 1993-04-15
NO941244D0 (no) 1994-04-06
KR940702846A (ko) 1994-09-17
CA2119757C (fr) 2005-09-20
RU2109014C1 (ru) 1998-04-20
CZ83394A3 (en) 1995-02-15
WO1993007127A1 (fr) 1993-04-15
ES2176185T3 (es) 2002-12-01
FI105400B (fi) 2000-08-15
TW224093B (fr) 1994-05-21
YU48443B (sh) 1998-07-10
IL103403A0 (en) 1993-03-15
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HU9401004D0 (en) 1994-08-29
US5442070A (en) 1995-08-15
ZA927744B (en) 1993-04-19
IL103403A (en) 1996-10-16
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DE69232406D1 (de) 2002-03-21
AU2874492A (en) 1993-05-03
HU214955B (hu) 1998-08-28
JPH07500101A (ja) 1995-01-05
ATE212982T1 (de) 2002-02-15
AU672370B2 (en) 1996-10-03
SK40394A3 (en) 1995-02-08
EP0538100A1 (fr) 1993-04-21
MX9205773A (es) 1993-04-01
FI941650A (fi) 1994-04-08
HUT67486A (en) 1995-04-28
CZ284595B6 (cs) 1999-01-13
FR2682378B1 (fr) 1995-04-07

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