EP1763527A1 - Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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Publication number
EP1763527A1
EP1763527A1 EP05784030A EP05784030A EP1763527A1 EP 1763527 A1 EP1763527 A1 EP 1763527A1 EP 05784030 A EP05784030 A EP 05784030A EP 05784030 A EP05784030 A EP 05784030A EP 1763527 A1 EP1763527 A1 EP 1763527A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
radical
heteroaryl
phenyl
fluoro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05784030A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michel Tabart
Fabrice Viviani
Serge Mignani
Baptiste Ronan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novexel SA
Original Assignee
Novexel SA
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1763527A1 publication Critical patent/EP1763527A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/20—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to 4-substituted-quinolines derivatives of the general formula:
  • the invention also relates to their process and preparation intermediates and pharmaceutical compositions containing them.
  • R 1 is in particular alkoxy (Cl-6)
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl-6) which may be optionally substituted with 1 to 3 substituents chosen from thiol halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl
  • R 4 is -CH 2 -R 5 wherein R 5 is selected from hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, tetrahydrofuryl, optionally substituted phenylalkyl, optionally substituted phenylalkenyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heteroaroyl, n is 0 to 2, m is 1 or 2, and A and B are in particular oxygen, sulfur, sulphinyl, sulphonyl, NR 11
  • EP 30044 which discloses related derivatives active in another field. All these applications describe compounds having a chain attached to the 4-position of quinoline and which contain a substituted nitrogenous heterocycle.
  • R 1 , R ' 1 , R' 2 , R ' 3 , R' 4 and R ' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or mono- or bicyclic heteroarylthio, OH, SH, alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkylthio, trifluoromethylthio, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, nitro, -NRaRb or -CONRaRb (for which Ra and Rb may represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are
  • R 5 may also represent trifluoroacetyl; n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2;
  • Z is CH 2 or Z is oxygen, sulfur or NH when n and m are 1 or 2 and Y is CROH, CRNH 2 , CRF, or CF 2 ;
  • R 2 represents a radical -CO 2 R, -CH 2 CO 2 R, -CH 2 -CH 2 OH, CH 2 OH, CH 2 -CH 2 CO 2 R, - CONH 2, -CH 2 -CONH 2, - CH 2 -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -CH 2 -NH 2 or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2, R being as defined above;
  • R 3 represents a phenyl radical, heteroaryl, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylsulfmyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N -alkylamino, N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenylamino, N-alkyl N-phenylamino, N-cycloalkyl N-phenylamino, N- (phenyl) 2 , phenylalkyloxy, phenylalkylthi
  • R 1 , R ' 1 , R' 2 , R ' 3 , R' 4 and R ' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, or represent a substituted methylene radical by alkyloxy; m and n are 1 or 2; and
  • R 3 represents an alk-R 3 radical for which alk is an alkylene radical and R 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N -alkylamino, -N- (cyclohexyl), alkyl) 2 , phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenylamino, N-cycloalkyl N-phenylamino, phenylalkyloxy, phenylalkylthio, phenylalkylamino, N-alkyl N-phenylaminoalkyl, N-cycloalkyl N-phenylaminoalkyl amino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, N-alkyl N-heteroaryl amino,
  • N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl moieties mentioned above being mono or bicyclic), -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb are defined as in item 1, or R 3 is -CR'b CR'c-R'a wherein R'a is phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, phenylaminoalkyl, N-alkyl N-phenylaminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylaminoalkyl , N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, (the heteroaryl moieties mentioned above being mono or bicyclic), or phenylthio, and wherein R'b and R
  • R 2 , R 4 , R 5 , Y and Z are as defined in point 1; in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or, where appropriate, in E or Z form or mixtures thereof, and also their salts.
  • R 2 represents a radical COOR, CH 2 -COOR, CH 2 OH or CH 2 CH 2 OH, R being as defined in point 1;
  • Z represents a CH 2 group
  • R 3 represents an alk-R 3 radical for which alk is an alkylene radical and R 3 represents cycloalkyloxy, cycloalkylthio, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylalkyloxy, phenylalkylthio, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkyloxy, heteroarylalkylthio,
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with R 6 , where
  • R 6 represents an OH radical or a fluorine atom
  • R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group; it being understood that the radicals or portions phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl mentioned above may be optionally substituted as envisaged above; in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or, where appropriate, in Z or E form or mixtures thereof, and also their salts.
  • R 1 , R ' 1 , R' 2 , R ' 3 , R' 4 and R ' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, or represent a substituted methylene radical by alkyloxy; m and n are 1; Y and Z are CH 2 ;
  • R 2 represents a radical COOR or CH 2 -COOR, R being as defined in point 1;
  • R 3 and R 4 are as defined in point 3;
  • R 5 is a hydrogen atom; in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or, where appropriate, in Z or E form or mixtures thereof, and also their salts.
  • the products of general formula (I) can be obtained according to the process in which the R 3 chain defined above is condensed on the 4-substituted quinoline derivative of general formula II
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R 1 , R 2 , Y, Z, m, n R 4 and R 5 are as defined above, R 2 being protected when it bears a carboxy radical, then if necessary eliminates the protective group of the carboxy radical, optionally the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or, where appropriate, the Z or E forms are separated off and, if appropriate, the product obtained is converted to a salt.
  • the condensation of the chain R 3 on the nitrogen is carried out by action of a derivative of general formula (IIa): R 3 -X (IIa) in which R 3 is defined as above and X represents an atom halogen, a methylsulfonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical, or a toluenesulfonyl radical.
  • R 3 is defined as above and X represents an atom halogen, a methylsulfonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical, or a toluenesulfonyl radical.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R 3 represents a radical -C ⁇ C-Rd in which Rd is as defined above
  • Rd represents a condensation of an alkynyl halide HC ⁇ C-alk-X for which alk is defined as above and X is a halogen atom, then a substitution of the chain by a radical Rd appropriate.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which wing is an alkyl radical and R 3 represents a radical phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino
  • the reaction is carried out by construction of the chain by first condensing an HO-alk-X chain for which X is a halogen atom, and then either by transforming the hydroxyalkyl chain obtained into a haloalkyl, methanesulphonylalkyl or toluenesulphonylalkyl chain and finally by acting in a basic medium a aromatic derivative of structure R 3 H or R 3 H 2 , or by directly acting aromatic derivative under dehydration conditions.
  • a product of general formula (I) wherein R 4 represents a hydrogen atom to the action of a suitable alkylating reagent for the preparation of the compounds of general formula (I) in which R 4 represents an alkyl group optionally substituted with R 6 , a product of general formula (I) wherein R 4 represents a hydrogen atom to the action of a suitable alkylating reagent.
  • R 2 represents a protected radical if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by elimination protecting groups and / or followed by the conversion, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to yield the derivative carrying the radical R 1 , R ' 1; R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 expected, and optionally removal of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • the subject of the invention is also the derivatives of general formula (II) and (IV) as defined above.
  • the subject of the invention is also, as medicaments, the derivatives of general formula (I) as defined above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition which contains at least one drug of general formula (I) in pure form or in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by condensation on a compound of general formula (II)
  • R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , Y, n, Z, R 5 , R 2 , m and R 4 are defined as previously, of the chain R 3 , R 2 being protected when it bears a carboxyl radical, optionally followed by the elimination of the carboxy-protecting group, optionally the separation of the enantiomeric or diastereomeric forms and / or, where appropriate, the syn or anti forms and, optionally, the transformation of the product obtained in a salt.
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, a methylsulfonyl radical or a trifluoromethylsulfonyl or p-toluenesulphonyl radical, operating in an anhydrous medium, preferably an inert medium, in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example) or a nitrile (acetonitrile for example) in the presence of a base such as a nitrogenous organic base (for example triethylamine) or a mineral base (for example an alkaline carbonate such as potassium carbonate) at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as a nitrogenous organic base (for example triethylamine) or a mineral base (for example an alkaline carbonate such as potassium carbonate) at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the amino function is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; the protection taking place for example by a protective radical chosen from benzyl, t-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups, and this function is released prior to condensation with the derivative of formula (IIa), in particular by acid hydrolysis.
  • a derivative of general formula (IIa) is used for which X is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • X is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • R 3 is a radical -alk-R ° 3 in which R ° 3 is a group -C ⁇ C-Rd, in which Rd is as defined above, an alkynyl halide is intermediate-condensed and the radical is then condensed. desired on the alkyne thus obtained.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical
  • X is a halogen atom, preferably iodine
  • the conversion of the hydroxyl chain into a haloalkyl or p-toluenesulfonyl chain is carried out according to the usual halogenation or sulphonylation methods, in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphor tribromide for example) or a sulfonylating agent such as, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulphonic anhydride.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphor tribromide for example) or a sulfonylating agent such as, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethane
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the reaction of the aromatic derivative R 3 H or R 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action of the derivative of general formula (IIa), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as a nitrogenous organic base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in the presence of potassium iodide.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example)
  • a base such as a nitrogenous organic base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C and
  • the protected carboxy radical carried optionally by R 2 may be chosen from esters easily hydrolyzable. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl or tert-butyl esters or of phenylpropyl or allyl esters.
  • Optionally protection of the carboxy radical is carried out simultaneously with the reaction. The establishment of the elimination of these protective radicals is carried out according to the methods known to those skilled in the art.
  • the condensation of the chain R 3 on the nitrogen atom can be carried out by the action of a precursor derivative of R 3 comprising at the end of the chain an aldehyde function, the carbon atom of this molecule. as an integral part of R 3 .
  • the reaction is carried out in an anhydrous medium in an inert solvent such as an ether, for example diethyl ether, or a halogenated solvent, for example dichloromethane, under reductive amination conditions, in the presence of a base as described. above, and a reducing agent such as a borohydride, for example sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction is carried out by the action of hydrogen in the presence of a suitable catalyst, in particular palladium. An example is given later in the experimental section.
  • the products of general formula (I) in which R 4 represents an alkyl group optionally substituted with R 6 can be prepared by action on a product of general formula (I) in which R 4 represents a hydrogen atom of a suitable alkylation reagent.
  • the alkylation reagent may in particular be a halide or, more generally, a product of formula X-CH 2 -R 6 in which X and R 6 are as defined above, which are reacted in the presence of a base for example an alkali carbonate, or a suitable aldehyde which is reacted under reductive amination conditions such as those described above.
  • the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl may be prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or carboxy methyl protected.
  • a ketone function that may be present must then be intermediately protected.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is carboxymethyl or carboxyethyl may also be prepared from derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on it of an agent halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally a nitrile hydrolysis agent.
  • R 2 is -CH 2 - NH 2
  • - (CH 2) 2 -NH 2 or - (CH 2) 3 -NH 2 can be prepared from corresponding amides by reduction under conditions known to those skilled in the art.
  • the reduction of the protected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not affect the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (lithium aluminum hydride and diisobutyl hydride for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between 20 and 60 ° C.
  • a hydride lithium aluminum hydride and diisobutyl hydride for example
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between 20 and 60 ° C.
  • ether tetrahydrofuran
  • the reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • a ketone function optionally present is in this case also intermediately protected.
  • the conversion of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not affect the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, and then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide
  • an alkaline cyanide for example (potassium cyanide or sodium cyanide
  • the halogenation may be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • the amidification reaction with ammonia is carried out under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction is preferably carried out starting from the acid, for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and dimethylaminopyridine or of hydroxybenzotriazole, in an ether, for example tetrahydrofuran, with a chlorinated solvent, for example dichloromethane or dimethylformamide. .
  • the reduction in amine is carried out, likewise, under conventional conditions, for example by action of a hydride such as lithium hydride and aluminum in an ether, for example tetrahydrofuran, or by action of a borane in the presence of dimethylsulfide.
  • a hydride such as lithium hydride and aluminum in an ether, for example tetrahydrofuran
  • a borane in the presence of dimethylsulfide.
  • the products of general formula (I) in which R 5 represents an alkyl radical can be prepared by the action of an alkylation reagent in the presence of a base, on a product of general formula (I) in which R 5 represents a hydrogen atom and R 2 preferably represents a COOalkyl radical.
  • the alkylating reagent may in particular be an alkyl iodide and the base is a strong base and may in particular be an alkali metal amide such as lithium diisopropylamide.
  • the base is a strong base and may in particular be an alkali metal amide such as lithium diisopropylamide.
  • the molecule has an alkylation position other than that involved in the foregoing reaction, in particular a secondary or primary nitrogen, an alcohol or a carbon bearing a carboxylic acid function, it will be necessary to protect it in a suitable manner. .
  • R 2 in which m, R 2 , R 5 , n and R are defined as above or R 2 represents a corresponding protected radical if R 2 represents or carries a carboxylic acid function
  • P represents a protecting group for the amino function, followed by eventual elimination of the protecting groups and / or followed by conversion, by subsequent operation of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to yield the derivative carrying the radical R 1, R 'l5 R' 2 , R ' 3 , R' 4 , R ' 5 expected, and, where appropriate, removal of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • P may be any protective group of the nitrogen atom compatible with the reaction (t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl for example).
  • the protective groups of the acidic functional groups are chosen from the usual groups whose introduction and elimination do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
  • the reaction may in particular be carried out by successive action on the derivative of general formula (IV) of an organoborane (9-borabicyclo [3.3, 1] nonane for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane by example) at a temperature between -20 and 20 ° C and then bicyclic derivative of general formula (III) for which HaI represents a chlorine atom or preferably a bromine or iodine atom, by analogy with the methods described by Suzuki et al. Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985).
  • the reaction is generally carried out in the presence of a palladium salt (palladium diphenylphosphinoferrocene chloride for example) and a base such as potassium phosphate at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a palladium salt palladium diphenylphosphinoferrocene chloride for example
  • a base such as potassium phosphate
  • the products of general formula (II) for which Y represents a CHOH group may be prepared by oxidation in a basic medium of the corresponding derivative for which Y is a CHR group. Oxidation is carried out by the action of oxygen, preferably in an inert solvent such as dimethylsulfoxide in the presence of tert-butanol and a base such as potassium tert-butoxide or sodium at a temperature between 0 and 100 ° C.
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group may be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a group CROH and that for which Y is a carbonyl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an aminosulfur trifluoride (diethylamino trifluoride sulfur (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride sulfur (Deoxofluor®), morpholino sulfur trifluoride, for example) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluoride (J. Org Chem., 40, 3808 (1975)].
  • fluorinating agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2,039,546) or N- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) diethylamine.
  • an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichloromethane, dichloroethane, chloroform) or in an ether (tetrahydrofuran, dioxane, for example) at a temperature of between -78 and 40 ° C. (preferably between 0 and 30 ° C. ° C). It is advantageous to operate in an inert medium (argon or nitrogen in particular).
  • a chlorinated solvent for example dichloromethane, dichloroethane, chloroform
  • an ether tetrahydrofuran, dioxane, for example
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a carbonyl group can be prepared by oxidation of the corresponding derivative of general formula (II) for which Y is a CHOH group.
  • This oxidation is carried out for example by means of potassium permanganate, optionally in a solution of sodium hydroxide (for example 3N sodium hydroxide), at a temperature of between -20 and 20 ° C., or else by action of oxalyl chloride in the presence of dimethylsulfoxide, followed by the addition of an amine such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, dimethylsulfoxide at a temperature between -60 and 20 ° C. by analogy with the method described by D. SWERN et al. , J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).
  • the derivative of general formula (II) for which Y is a CRNH 2 group may be prepared from the corresponding CHOH derivative which is converted into its tosylated derivative, on which ammonia is reacted. It is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide
  • the tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature of between -10 and 20 ° C.
  • R 2 in which P, m, R 2 and R 5 are defined as above, R 2 preferably represents a COOalkyl or COOp radical, p being a protective group, on a compound of general formula (IV) Hal- (CH 2 ) n -CH CHR (VI)
  • Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom.
  • the procedure is preferably carried out in the presence of a strong base, in particular an alkaline amide, for example lithium bis (trimethylsilyl) amide, or a lithien, for example butyllithium, in an organic solvent which may in particular be an ether. such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • a strong base in particular an alkaline amide, for example lithium bis (trimethylsilyl) amide, or a lithien, for example butyllithium
  • organic solvent which may in particular be an ether.
  • ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • R is defined as above, and then the product obtained is dehydrobromide by a method known to those skilled in the art. For example, one can refer to the method described by R. A. Bunce et al, Organic Preparations International Procedure 1999-31 (1) p.99-106.
  • the compounds of general formula (V) in which R 5 represents an alkyl radical may be prepared by the action of an alkylating reagent in the presence of a base on the corresponding compounds in which R 5 is a hydrogen atom, in conditions identical to those described above for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • the alkylation reaction can also be carried out on the compound of general formula (TV), that is to say by alkylation of a compound of formula IV in which R 5 represents an atom of hydrogen, under the same conditions as above.
  • TV general formula
  • the compound of general formula (II) for which Z is an oxygen atom may be prepared starting from the compound of formula (VII)
  • the compound of formula (X) may be prepared by condensation of the lithiated derivative at the 4-position of the heteroaromatic compound of general formula (III '):
  • n is defined as above.
  • the formation of the lithiated derivative at the 4-position of the compound (III ') is carried out using a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide, in a solvent such as an ether tetrahydrofuran, for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide
  • a solvent such as an ether tetrahydrofuran
  • the derivative of formula (HF) may be prepared according to a method described in patent application WO 02/40474.
  • reaction of the compound of formula (X) with the compound of formula (IX) may be carried out in the presence of a basic agent such as sodium hydride in a solvent such as acetonitrile.
  • the compound of general formula (II) for which Z is a sulfur atom may be prepared starting from a compound of general formula IX as defined above, the corresponding thiol of which is prepared, firstly preparing the corresponding mesylate of formula (XII)
  • the preparation of the mesylate of formula (XII) can be carried out within pyridine.
  • reaction of the compound of formula (XII) can be carried out in a solvent such as dimethylformamide.
  • the compound of general formula (II) for which Z is an NH group may be prepared starting from a compound of general formula (XIV)
  • the compound of formula (XIV) may be prepared starting from a compound of formula
  • P 5 m and p are defined as above and P 'is a protective group different from P and removable under conditions different from P.
  • the compound of formula (XV) may be prepared from the corresponding acid.
  • Such acids are known or can be prepared by known methods and for some commercial.
  • the compound of formula (II) as defined above in which R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5, Z, n, R 2 , R 5 , m and R 4 are defined as previously and Y is a CHR group in which R is an alkyl radical can be prepared from the corresponding compound wherein R is a hydrogen atom by preparing the quinoline azide under the conditions analogous to those indicated above for the compound of formula (IH '), an anion on which a reactant of RX type is reacted, X being a halogen such as chlorine or, preferably, bromine or iodine or else a leaving group such as a mesyl or tosyl.
  • Such a compound may also be prepared starting from a compound in which Y is a CO group by the action of a suitable magnesium under conditions known to those skilled in the art, followed, if appropriate, by deoxygenation under conditions also known to those skilled in the art, in particular described by Barton et al. J. Chem. Sac, Perkin trans.l, 1574 (1975) and Synthesis, 743 (1981) and by N. Hartwig, Tetrhedron, 39, 2609 (1983). ).
  • the derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the derivatives of general formula (I) may optionally be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases are also within the scope of the present invention.
  • salts formed with the mineral acids for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates or phosphates
  • organic acids for example the succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p-toluenesulfonates, isethionates, naphthylsulfonates or camphorsulfonates
  • substitution derivatives of these acids for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates or phosphates
  • succinates for example the succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p-toluenesulf
  • the derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical may be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se.
  • the salts may be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • ammonium salt nitrogen base salts
  • nitrogen base salts ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, N, N-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
  • the derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents.
  • the dilutions method in agar medium in accordance with the NCCLS recommendations is used for the determination of the minimum inhibitory concentrations (C.M.I.) expressed in mg / 1.
  • the products according to the invention are particularly interesting because of their low toxicity, most of the products having shown no toxicity at the dose of 50 mg / kg (DC 50) both subcutaneously and by Oral route in mice (2 administrations / day). These properties make it possible for said products, as well as their pharmaceutically acceptable acid and base salts, to be used as medicaments in the treatment of diseases caused by susceptible bacteria caused by gram-positive bacteria, and in particular those with staphylococci, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or cutaneous, pyoderma, septic or suppurative wounds, anthrax, phlegmons, erysipelas, acute primitive or post-influenza staphylococci, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, as well as in those with streptococci or enterococci.
  • staphylococci such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face
  • the subject of the present invention is therefore also, as medicaments, and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above, as well as their salts. pharmaceutically acceptable, and especially the preferred compounds mentioned above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, where appropriate in salt form, in the pure form or in the form of an association with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, capsules, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • compositions for oral administration pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
  • inert diluents such as water or paraffin oil
  • These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for parenteral administration may be sterile solutions or emulsions.
  • a solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used.
  • These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, irradiation or heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for topical administration may be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain in addition to the active ingredient, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions may also be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in pyrogen-free sterile water, in serum or other pharmaceutically acceptable carrier.
  • the active principle is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or carrier with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, marmitol or lactose.
  • novel 4-substituted quinoline derivatives of the invention are particularly useful in the treatment of bacterial infections.
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising:
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising:
  • Ethyl (RS) -2-aminomethyl-5- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) pentanoate hydrochloride can be prepared in the following manner:
  • Ethyl (RS) -2- (tert-butyloxycarbonylamino-methyl) -5- (3-fluoro-6-methoxy-quinol-4-yl) -pentanoate can be prepared in the following manner:
  • 3-Fluoro-4-iodo-6-methoxyquinoline can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
  • Ethyl (RS) -2- (tert-butyloxycarbonylamino-methyl) pent-4-enoate can be prepared in the following manner:
  • Ethyl 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate can be prepared in the following manner:
  • (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal can be prepared as follows: 22.7 g (74.6 mmol) of (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde dissolved in 650 cm3 of toluene, 10.6 g of 2,5-difluorobenzaldehyde are added at a temperature in the region of 20 ° C. After stirring for 4 hours at a temperature in the region of 80 ° C., the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 28.42 g of a brown residue which is taken up with 120 cm 3 of diisopropyl ether. .
  • the elution is carried out with a mobile phase [heptane / ethanol / methanol (96 1 2 1 2 in volumes)] at a flow rate of 140 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the enantiomer A levorotatory
  • the enantiomer B (dextrorotatory), of undetermined absolute configuration, eluted in the second position is recovered and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 35 ° C.
  • the lower phase is removed and the upper phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 5 cm3 of water and 20 cm3 of dichloromethane.
  • the aqueous phase is acidified with 1N hydrochloric acid to a pH value of about 7.
  • the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 3 cm3 of water. and 15 cm3 of acetonitrile.
  • the reaction mixture is filtered. The residue is washed with acetonitrile and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 35 ° C.
  • Ethyl (RS) -2 - ⁇ [3- (2,5-difluoro-phenyl) -propylamino] -methyl ⁇ -5- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -pentanoate may be prepared in the following way: To 0.043 g (0.405 mmol) of 10% palladium on carbon is added at room temperature, under an argon atmosphere, 31 cm3 of ethanol and 0.4 g (0.822 mmol) of (RS) -2 - ⁇ [ Ethyl (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -methyl ⁇ -5- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -pentanoate.
  • reaction medium is purged five times with argon and then hydrogenated under pressure at 2 bars of hydrogen at room temperature for 6 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite®, Celite® is rinsed with 3 times 5 cm 3 of ethanol and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.459 g of (RS) -2 - ⁇ [ Ethyl 3- (2,5-difluoro-phenyl) -propylamino] -methyl ⁇ -5- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -pentanoate as a colorless oil.
  • MS IE spectrum m / z 488 [M +], m / z 204 (base peak).
  • the lower phase is removed and the upper phase is concentrated at dry under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 40 cm3 of ethyl acetate and 10 cm3 of water.
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 1 by addition of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid.
  • Ethyl (RS) -5- (3-fluoro-6-methoxy-iminolin-4-yl) -2 - ⁇ [2- (thiophen-2-ylsulfanyl) -ethylamino] -methyl ⁇ -pentanoate can be prepared 0.4 g (1.079 mmol) of ethyl (RS) -2-aminomethyl-5- (3-fluoro-6-methoxypinolin-4-yl) -pentanoate hydrochloride, obtained at 0 ° C.
  • the solution of (thiophen-2-ylsulfanyl) acetaldehyde (1.079 mmol) in toluene can be prepared as follows. 0.106 cm3 (1.079 mmol) of thiophen-2-thiol in solution in 4 cm3 of toluene is added at a temperature in the region of 15 ° C., under an argon atmosphere, 0.18 cm 3 (1.079 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. . After stirring for 0.5 hour at room temperature, the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 5 ° C. and 0.167 cm 3 (1.316 mmol) of a 50% aqueous solution of chloroacetaldehyde is added.
  • Ethyl (RS) -2- ⁇ [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethylamino] -methyl ⁇ -5- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -pentanoate may be prepared in the following manner: 0.5 g (1.35 mmol) of (RS) -2-aminomethyl-5- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -pentanoate hydrochloride ethyl obtained in Example 1 in solution in 15 cm3 of acetonitrile is added at a temperature of 20 ° C under an argon atmosphere, 0.377 g
  • Ethyl (RS) -2- ⁇ [2- (2,5-difluoro-phenoxy) -ethylamino] -methyl ⁇ -5- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -pentanoate may be prepared in the following way
  • 2- (2-Bromo-ethoxy) -1,4-difluoro-benzene may be prepared according to the method described in the patent application WO200240474.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de quinoléine-4-substituées de formule générale (I) qui sont actifs comme antimicrobiens, leur procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES. LEUR PROCEDE ET
INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT.
La présente invention concerne des dérivés de quinolémes-4-substituées de formule générale :
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leur procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :
R,
ou
dans laquelle le radical R1 est notamment alcoxy (Cl-6), R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl-6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué, n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfînyle, sulfonyle, NR11, CR6R7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z1 à Z5 sont N ou CR1 a .
D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 01/25227, WO 03/010138, WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4-quinolyl propyl pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. Par ailleurs on peut encore citer la demande européenne
EP 30044 qui décrit des dérivés apparentés, actifs dans un autre domaine. Toutes ces demandes décrivent des composés comportant une chaîne fixée en position 4 de la quinoléine et qui renferment un hétérocycle azoté substitué.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que :les composés dérivés de quinoléme-4-substituée de formule générale (I), dans laquelle : 1) X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'Î à >C-R5 5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote,
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure Cn^F2n,-+!, -SCm'F2m'+1 ou -OCm'F2m'+1 pour lesquels m' est un entier de 1 à 6, ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; m est égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un groupe CFlR, C=O ou, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-6) ; Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH lorsque n et m sont égaux à 1 ou 2 et lorsque Y représente un groupe CROH, CRNH2, CRF, ou CF2 ;
R2 représente un radical -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, - CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2- NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et
R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfmyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfmyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl arnino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroaryl-carbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfmyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl-aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfmylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylamino alcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéro- arylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfmyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfmylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH, NH2, COOH, ou un atome de fluor ; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels sont de puissant agents antibactériens. 2) Parmi les composés de formule générale (I), on préfère ceux dans lesquels:
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ou 2 ; et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cyclo-alcoyle)2, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoyl- amino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme au point 1 , ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R' c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé à la revendication 1 ;
R2, R4, R5, Y et Z sont tels que définis au point 1 ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
3) Parmi les composés de formule générale (I), on préfère encore ceux dans lesquels: R1, R'l5 R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ; Y représente un groupe CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ;
R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH2OH, ou CH2CH2OH, R étant tel que défini au point 1 ;
Z représente un groupe CH2 ;
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio,
(les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phényl- thioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci- avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où
R6 représente un radical OH ou un atome de fluor ;
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
4) Parmi les composés de formule générale (I), on peut notamment citer ceux dans lesquels:
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ; Y et Z représentent un groupe CH2 ;
R2 représente un radical COOR ou CH2-COOR, R étant tel que défini au point 1 ;
R3 et R4 sont tels que définis au point 3 ;
R5 est un atome d'hydrogène ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
5) Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'un quelconque de ceux dont les noms suivent :
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2- { [3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-ammo}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium ;
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoique ; Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-iluoro-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leur mélange, ainsi que ses sels.
Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon le procédé dans lequel on condense la chaîne R3 définie plus haut, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale II
dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m ,n R4 et R5 sont tels que définis plus haut, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis le cas échéant on élimine le groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement on sépare les formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant les formes Z ou E et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel.
De préférence, la condensation de la chaîne R3 sur l'azote s'effectue par action d'un dérivé de formule générale (lia): R3-X (lia) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
De préférence, lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini précédemment, on effectue une condensation d'un halogénure d'alcynyle HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis une substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
De préférence encore, lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel aile est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
Selon un mode de réalisation, pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6, on soumet une produit de formule générale (I) où R4 représente un atome d'hydrogène à l'action d'un réactif d'alcoylation approprié.
Selon l'invention, on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme précédemment, par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale (III):
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment et HaI représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale (IV):
R5 I (IV)
PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2
dans laquelle P est un groupement protecteur de la fonction amino et R, m, n, R5 et R2 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'1; R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
L'invention a aussi pour objet les dérivés de formule générale (II) et (IV) telles que définie précédemment.
L'invention a aussi pour objet à titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie précédemment.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique qui contient au moins un médicament de formule générale (I) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par condensation sur un composé de formule générale (II)
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y, n, Z, R5, R2, m et R4 sont définis comme précédemment, de la chaîne R3, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur de carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
La condensation de la chaîne R3 sur l'atome d'azote est effectuée avantageusement par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (lia)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium) à une température comprise entre 2O0C et la température de reflux du solvant.
La fonction amino est éventuellement protégée selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s'effectuant par exemple par un radical protecteur choisi parmi les groupements benzyle, t.butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cette fonction est libérée préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide.
De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Des conditions générales dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) peuvent encore être trouvées dans la demande WO 02/40474.
Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu. Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (lia), puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylsulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2 ou en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p.toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p.toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique. La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 et 60°C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine.
La réaction du dérivé aromatique R°3H ou R°3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (lia), dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions mettant en oeuvre, par exemple, le diéthylazodicarboxylate et le triphénylphosphine. Il est entendu que, si les radicaux par R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). Le radical carboxy protégé porté le cas échéant par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. La mise en place de l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Selon l'invention, la condensation de la chaîne R3 sur l'atome d'azote peut encore être effectuée par action d'un dérivé précurseur de R3 comportant en bout de chaîne une fonction aldéhyde, l'atome de carbone de celle-ci faisant partie intégrante de R3. On opère en milieu anhydre au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple le diéthyéther, ou un solvant halogène, par exemple le dichlorométhane, dans des conditions d'amination réductrice, en présence d'une base telle que décrite plus haut, et d'un agent réducteur tel qu'un borohydrure, par exemple le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical alk-R°3 peuvent aussi être préparés par un procédé selon lequel on fait agir un agent réducteur sur un composé de formule générale (I) dans laquelle R°3 représente un radical -CR'b=CR'c- R' a. On opère par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, notamment le palladium. Un exemple figure plus loin dans la partie expérimentale.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6 peuvent être préparés par action sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif d'alkylation approprié. Le réactif d'alcoylation peut notamment être un halogénure ou plus généralement, un produit de formule X-CH2-R6 dans lequel X et R6 sont tels que définis plus haut, que l'on fait réagir en présence d'une base, par exemple un carbonate alcalin, ou encore un aldéhyde approprié que l'on fait réagir dans des conditions d'amination réductrice telles que celles décrites plus haut.
Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée.
Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin d'un agent d'hydrolyse du nitrile.
Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est -CH2- NH2, -(CH2)2-NH2 ou -(CH2)3-NH2 peuvent être préparés à partir des amides correspondants par réduction dans des conditions connues de l'homme du métier.
On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 6O0C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non.
La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther. De préférence, une fonction cétone éventuellement présente est dans ce cas également intermédiairement protégée.
La transformation du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile.
L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.
La réaction d'amidification par l'ammoniac est effectuée dans les conditions habituelles, connues de l'homme du métier. On opère de préférence au départ de l'acide, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine ou d'hydroxybenzotriazole, au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, d'un solvant chloré, par exemple de dichlorométhane, ou diméthylformamide.
La réduction en aminé est effectuée, de même, dans des conditions classiques, par exemple par action d'un hydrure tel que Fhydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou par action d'un borane en présence de diméthylsulfure.
La condensation de la chaîne R3 sur l'azote en bout de chaîne ne nécessite en principe pas que l'azote à l'intérieur de la chaîne soit protégé. Le cas échéant, dans les cas exceptionnels où cela pourrait s'avérer nécessaire, un groupement protecteur classique des fonctions aminés tel que ceux décrits dans l'ouvrage de T.W.Greene et P.G.M. Wuts cité plus haut peut être utilisé.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action d'un réactif d'alcoylation en présence d'une base, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R2 représente de préférence un radical COOalcoyle.
Le réactif d'alcoylation peut notamment être un iodure d' alcoyle et la base est une base forte et peut notamment être un amidure alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium. Toutefois, lorsque la molécule comporte une position alcoylable autre que celle impliquée dans la réaction qui précède, notamment un azote secondaire ou primaire, un alcool ou un carbone porteur d'une fonction acide carboxylique, il sera nécessaire de protéger celle-ci de manière appropriée.
Si la molécule comporte une position alcoylable pouvant entrer directement en compétition avec celle que l'on désire alcoyler la réaction ne sera pas possible et l'alcoylation sera réalisée à un stade antérieur de la synthèse, ainsi que cela est décrit plus loin.
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme précédemment, s'effectue par condensation d'un composé hétéroaromatique de formule générale :
dans laquelle HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un composé de formule générale IV
R5 I (IV)
PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2 dans laquelle m, R2, R5, n et R sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical correspondant protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, et P représente un groupement protecteur de la fonction amino, suivie de l'élimination éventuelle du ou des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'l5 R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t- butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple). Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment. La réaction peut notamment être effectuée par action successive sur le dérivé de formule générale (IV) d'un organoborane (9-borabicyclo[3,3,l]nonane par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre - 20 et 20°C puis du dérivé bicyclique de formule générale (III) pour lequel HaI représente un atome de chlore ou de préférence un atome de brome ou d'iode, par analogie avec les méthodes décrites par Suzuki et al. Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La réaction s'effectue généralement en présence d'un sel de palladium (chlorure de palladium diphénylphosphinoférrocène par exemple) et d'une base comme le phosphate de potassium à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquelles Y représente un groupe CHOH, peuvent être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CHR. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fiuoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en œuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifluorure de bis(2- méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor®), trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)]. La réaction de fiuoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fiuoration comme l'hexafluoropropyl diéthylarnine (JP 2 039 546) ou la N-(chloro-2 trifluoro-1,1,2 éthyl) diéthylamine.
On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 400C (de préférence entre 0 et 30°C). Il est avantageux d'opérer en milieu inerte (argon ou azote notamment).
Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N), à une température comprise entre -20 et 200C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre -60 et 200C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).
Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CHOH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 1000C.
Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre - 10 et 200C.
Les dérivés de formule générale (III) avec R1, X1, X2, X3, X4 et X5 tels que décrits plus haut peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la demande WO 02/40474. Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale (V)
I PHN-(CH2)m -CH (v)
R2 dans laquelle P, m, R2 et R5 sont définis comme précédemment, R2 représente de préférence un radical COOalcoyle ou COOp, p étant un groupe protecteur, sur un composé de formule générale (IV) Hal-(CH2)n-CH = CHR (VI)
dans laquelle n et R sont définies comme précédemment et HaI représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome.
On opère de préférence en présence d'une base forte, notamment un amidure alcalin, par exemple le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium, ou un lithien, par exemple le butyllithium, au sein d'un solvant organique qui peut notamment être un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane.
Dans le cas où n=l , on peut également opérer en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie plus haut sur un produit de type dibromoéthane de formule générale :
BrCH2-CHRBr (VF)
dans laquelle R est défini comme précédemment, puis on débromhydrate le produit obtenu par un procédé connu de l'homme du métier. On peut par exemple se référer à la méthode décrite par R.A. Bunce et al, Organic Préparations Procédure Internationale 1999-31 (1) p.99-106.
Les composés de formule générale (V) dans laquelle R5 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action d'un réactif d'alcoylation en présence d'une base sur les composés correspondants dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène, dans des conditions identiques à celles décrites plus haut pour la préparation des composés de formule générale (I).
Selon l'invention, la réaction d'alcoylation peut encore être effectuée au niveau du composé de formule générale (TV), c'est-à-dire par alcoylation d'un composé de formule IV dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, dans les mêmes conditions que ci-dessus.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés au départ du composé de formule (VII)
H2N-(CH2)m-CHOH-COOH (VII) dans laquelle m est défini comme précédemment, dont on protège la fonction amino pour obtenir un composé de formule générale (VIII)
PHN-(CH2)m-CHOH-COOH (VHI) dans laquelle P et m sont définis comme précédemment, dont on protège la fonction acide pour obtenir un composé de formule générale (IX)
PHN-(CH2)m-CHOH-COOp (IX)
dans laquelle P et m sont définis comme précédemment et p représente un groupement protecteur, que l'on fait réagir avec un compose de formule (X)
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (Hp)
COOp
dans laquelle P, m, p, n, Ri, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever, sont ceux mentionnés plus haut.
Le composé de formule (X) peut être préparé par condensation du dérivé lithié en position 4 du composé hétéro aromatique de formule générale (III') :
(III 1 ) dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un composé de formule générale (XI)
I-CH2-(CH2)n-Br (XI)
dans laquelle n est défini comme précédemment.
La formation du dérivé lithié en position 4 du composé (lu') se fait à l'aide d'une base lithiée forte comme le butyllithium, le sec-butyllithium, ou de préférence le lithium diisopropylamidure, dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur le composé de formule (XI) se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78° et 0°C.
Le dérivé de formule (HF) peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.
La réaction du composé de formule (X) avec le composé de formule (IX) peut être effectuée en présence d'un agent basique tel que Fhydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un atome de soufre peuvent être préparés au départ d'un composé de formule générale IX telle que définie précédemment, dont on prépare le thiol correspondant, d'abord en préparant le mésylate correspondant de formule (XII)
PHN-(CH2)ITi -CH-COOp (Xi i)
OSO2CH3
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment, puis en faisant réagir celui-ci avec un thioacétate tel que le thioacétate de césium ou de sodium, au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide, pour obtenir le composé de formule générale (XIII)
PHN-(CH2)m -CH-COOp (XIII)
S-CO -CH3
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment, que l'on traite par une base, puis fait réagir le thiol ainsi obtenu avec un composé de formule (X) dans les conditions telles que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (Hp) correspondant :
dans laquelle P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever, sont ceux mentionnés plus haut.
La préparation du mésylate de formule (XII) peut être effectuée au sein de la pyridine.
La réaction du composé de formule (XII) peut être effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un groupe NH peuvent être préparés au départ d'un composé de formule générale (XIV)
PHN-(CH2)m -CH-COOp (XIV)
NH0
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment que l'on fait agir avec un composé de formule (X) dans les conditions telles que définies plus haut, pour obtenir un composé de formule (Hp) correspondant :
1J1 COOp
dans laquelle P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever sont ceux mentionnés plus haut.
Le composé de formule (XIV) peut être préparé au départ d'un composé de formule
PHN-(CH2)m -CH-COOp (xv)
NHP'
dans laquelle P5 m et p sont définis comme précédemment et P' est un groupement protecteur différent de P et éliminable dans des conditions différentes de P.
Le composé de formule (XV) peut être préparé à partir de l'acide correspondant. De tels acides sont connus ou préparables par des méthodes connues et pour certains commerciaux.
Le composé de formule (II) telle que définie précédemment dans laquelle dans laquelle R], X1, X2, X3, X4, X5, Z, n, R2, R5, m et R4 sont définis comme précédemment et Y est un groupe CHR dans laquelle R est un radical alcoyl peuvent être préparés au départ du composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène en préparant Fanion en α de la quinoléine dans les conditions analogues à celles indiquées plus haut pour le composé de formule (IH'), anion sur lequel l'on fait agir un réactif de type RX, X étant un halogène tel que le chlore ou, de préférence, le brome ou l'iode ou encore un groupe partant tel qu'un mésyle ou un tosyle.
Un tel composé peut encore être préparé au départ d'un composé dans lequel Y est un groupe CO, par action d'un magnésien approprié dans des conditions connues de l'homme du métier, suivie le cas échéant d'une déoxygénation dans des conditions également connues de l'homme de métier, notamment décrites par Barton et al J.Chem.Soc, Perkin trans.l, 1574 (1975) et Synthesis, 743 (1981) et par N. Hartwig, Tetrhedron, 39, 2609 (1983).
II est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II), peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme E ou Z, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparées selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP). Ceci est illustré ci-après dans la partie expérimentale.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides. Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylarnine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- diméthyléthanol-amine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN'- dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.
L'étude ci-après le démontre.
a) Activité in vitro
La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en mg/1.
Les activités des composés des exemples 5, 8, 10-13 sont regroupées dans le tableau suivant :
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois des germes gram positifs et des germes gram négatifs.
b) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité, la plupart des produits n'ayant pas manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg (DC 50) aussi bien par voie sous-cutanée que par voie orale chez la souris (2 admini strations/j our) . Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le marmitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. A titre indicatif, les doses peuvent être comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• Acide (RS)-2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique. 1 g
• Glucose qsp 2,5%
• hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5 • eau ppi qsp 20 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique 0,5 g • glucose qsp 5%
• hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5
• eau ppi qsp 50 ml
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1.
Le chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
1). A 15,37 g (35,37 mmol) de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 268 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 88,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 11,72 g de chlorhydrate de
(RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'un solide jaune.
Spectre de MS IE: m/z 334 [M+.], m/z 178 (pic de base).
Le (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3-fiuoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
2). A 144,9 cm3 (72,45 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo[3.3.1]nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 00C, sous atmosphère d'argon, une solution de 12,43 g (48,3 mmol) de (RS)-2-(tert- butyloxycarbonylammo~méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle dans 150 cm3 de tétrahydrofurane.
Après réchauffement du mélange réactionnel à une température voisine de 2O0C puis 3,25 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 14,64 g (48,3 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine en suspension dans 370 cm3 de tétrahydrofurane puis 30,76 g (145 mmol) de phosphate de potassium et 1,06 g (1,449 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocenyl de palladium). Après 16 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur Célite®. La Célite® est rincée au tétrahydrofurane. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 30,6 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)]. On obtient 15,37 g de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de MS IE: m/z 434 [M+.], m/z 204 (pic de base).
La 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet WO200240474-A2.
Le (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
3). A 18,9 g (87 mmol) de 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle en solution dans 203 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -780C, sous atmosphère d'argon, 147 cm3 (174 mmol) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium en solution IM dans le tétrahydrofurane. Après 0,5 heure d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 7,51 cm3 (87 mmol) de bromure d'allyle. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de -78°C, on laisse évoluer la température de -
780C à une température voisine de 200C en 1,5 heures. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse avec 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, diluée à l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 16,7 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes)]. On obtient 12,43 g de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore.
Spectre de MS IC: m/z 258 [M+H]+ (pic de base).
Le 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
4). A 30 g (195 mmol) de chlorhydrate de l'ester éthylique de la β-alanine en solution dans 1000 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 59,9 cm3 de triéthylamine puis 46,88 g de di-tert- butyl dicarbonate. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20QC, le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique O5IN et 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner 45,6 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes)]. On obtient 40,5 g de 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS IC: m/z 258 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 2.
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fiuoro-6-méthoxy- quinolm-4-yl)-pentanoate d' éthyle.
A 2 g (5,393 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 142 cm3 de diéthyléther, on ajoute à une température voisine de O0C, sous atmosphère d'argon, 1,5 cm3 de triéthylamine et 0,816 g de (E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-propènal en solution dans 100 cm3 de diéthyléther. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,816 g de sulfate de magnésium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, le sulfate de magnésium est rincé avec du diéthyléther puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile qui est diluée avec 242 cm3 d'éthanol. A cette solution qui est refroidie à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,204 g de borohydrare de sodium. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 00C puis 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 IcPa) pour donner un résidu qui est dilué avec 100 cm3 de d'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,3 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonotrile (98 / 1 / 1 en volumes)]. On obtient 1,38 g de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d' éthyle, sous forme d'une huile j aune pâle.
Spectre de MS IE: m/z 486 [M+.], m/z 153 (pic de base).
Le (E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-propènal peut être préparé de la manière suivante : A 22,7 g (74,6 mmol) de (triphénylphosphoranylidène)acétaldéhyde en solution dans 650 cm3 de toluène, on ajoute à une température voisine de 20°C, 10,6 g de 2,5- difluorobenzaldéhyde. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 800C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 28,42 g d'un résidu marron qui est repris avec 120 cm3 de diisopropyléther. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée et le résidu solide est repris avec 120 cm3 de diisopropyléther. Après 1,5 heures d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée puis les deux filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 11,69 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (1 / 1 en volumes)]. On obtient 9,32 g d'un solide jaune pâle qui est recristallisé à chaud dans 20 cm3 de diisopropyléther pour donner 6,66 g de (E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-propènal sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 88°C ; Spectre de MS IE: m/z 168 [M+.].
Exemple 3 et exemple 4.
Enantiomères A (lévogyre) et B (dextrogyre) du (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d' éthyle
Le (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle (0,750 g) obtenu à l'exemple 2 en solution dans 15 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'heptane est injecté sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chiral: Chiralpak ADTM d'une granulométrie de 20 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / éthanol / méthanol (96 1 2 1 2 en volumes)] à un débit de 140 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L'énantiomère A (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pour donner 0,359 g d'une huile incolore. L'énantiomère B (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C pour donner 0,369g d'une huile incolore. Enantiomère A (lévogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle
[α]D20 -4,7 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,12 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,64 (mf : 4H) ; 1,99 (mf étalé : IH) ; de 2,50 à 2,70 (mt : 2H) ; 2,74 (mt : IH) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,05 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,59 (d large, J ≈ 16 Hz : IH) ; 7,11 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 - 4,5 Hz : IH) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,44 (mt : IH) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (d, J = 0,5 Hz : IH).
Spectre IR (CC14) 2939 ; 2831 ; 1729 ; 1621 ; 1508 ; 1491 ; 1468 ; 1263 ; 1231 ; 1182 ; 1034 ; 971 et 832 αn-1.
Spectre de MS IE: m/z 486 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Enantiomère B (dextrogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3 -fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d ' éthyle [α]D20 + 3,0 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,11 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,65 (mf : 4H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,75 (dd, J = 11 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,04 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,60 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,12 (mt : IH) ; 7,24 (ddd, J = 10 - 9 et 5 Hz : IH) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz: IH) ; 7,45 (mt : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (d, J = 0,5 Hz : IH).
Spectre IR (CC14) 2939 ; 2831 ; 1729 ; 1621 ; 1508 ; 1491 ; 1468 ; 1263 ; 1231; 1182 ; 1034 ; 971 et 832 cm-1. Spectre de MS IE: m/z 486 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Exemple 5.
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-iluoro-6- méthoxy-qumolin-4-yl)-pentanoique. A 0,41 g (0,843 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 7,08 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromato graphie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (13 / 2 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,295 g d'acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)- pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 1300C.
Spectre IR (KBr) 2942; 1622; 1509; 1491; 1231; 1146; 1030; 979; 831 et 727 cm-1. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,42 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,75 (mt : 2H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,48 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; 7,38 (mt : 2H) ; 7,47 (ddd, J - 10 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,95 (mt : IH) ; 8,68 (slarge : IH). Spectre de MS ES+: m/z 459 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 6.
Enantiomère A de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée) A 0,358 g (0,736 mmol) de l'énantiomère A (lévogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro- phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 3 en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,18 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 7. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 3 cm3 d'eau et 15 cm3 d'acétonitrile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le résidu est lavé à Facétonitrile puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pendant 2 heures pour donner 0,293 g d'un solide blanc qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient un solide blanc qui est trituré dans un mélange de 9 cm3 d'acétonitrile et 1 cm3 d'eau. Après filtration, le solide blanc est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pendant 16 heures pour donner 0,158 g de l'énantiomère A de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide blanc fondant à 168°C ; [α]D20 0 +/- 0,4 [diméthylsulfoxyde (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,80 (mt : 2H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,97 (s large : 3H) ; 6,47 (dmt, J = 16 Hz : IH) ; 6,64 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (mt : IH) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 3H) ; 8,06 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (s large : IH).
Spectre IR (KBr) 2940 ; 1648 ; 1621 ; 1592 ; 1509 ; 1492 ; 1432 ; 1363 ; 1234 ; 1148 ; 1029 ; 988 ; 831 ; 791 et 728 cm-1.
Spectre de MS IE: m/z 458 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Exemple 7.
Enantiomère B de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée).
A 0,352 g (0,724 mmol) de l'énantiomère B (dextrogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro- phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 4 en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,08 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 7. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par 2 chromatographie-flash successives [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient un solide blanc qui est trituré dans un mélange de 9 cm3 d'acétonitrile et 1 cm3 d'eau. Après filtration, le solide blanc est séché sous pression réduite (2,7 fcPa) à une température voisine de 35°C pendant 16 heures pour donner 0,136 g de l'énantiomère B de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide blanc fondant à 166°C ; [α]D20 -3,4 +/- 0,4 [diméthylsulfoxyde (c = 0,5),
589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,41 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,75 (mt : 2H) ; 3,07 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J - 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 - 4,5 Hz : IH) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,47 (ddd, J - 9,5 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,96
(mt : IH) ; 8,68 (s large : IH).
SpectreIR(KBr)2940; 1648 ; 1621 ; 1592 ; 1509 ; 1492; 1432 ; 1363 ; 1234 ; 1148 ;
1029;988;831 ;791 et728cm-1. SpectredeMSIE:m/z458[M]+.,m/zl53(picdebase).
Exemple8.
Acide (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique. A 0,4 g (0,819 mmol) de (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,88 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromato graphie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,344 g d'acide (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4- yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 186°C.
Spectre IR (KBr) 2947; 1645; 1621; 1509; 1496; 1470; 1229; 1140; 1033; 833; 789 et 721 cm-1.
Spectre de MS ES+: m/z 461 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,54 (mt : IH) ; de 1,60 à 1,85 (mt : 5H) ; 2,30 (mt : IH) ; de 2,55 à 2,85 (mt : 6H) ; 3,08 (mt : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,10 (mt : IH) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 2H) ; 7,38 (mt : 2H) ; 7,96 (mt : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: A 0,043 g (0,405 mmol) de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 31 cm3 d'éthanol et 0,4 g (0,822 mmol) de (RS)-2-{[(E)- 3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle. Le milieu réactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 6h. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 5 cm3 d'éthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,459 g de (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)- propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS IE: m/z 488 [M+.], m/z 204 (pic de base).
Exemple 9.
Le (RS)-2-( {N-[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allyl]-N-méthyl-amino} -méthyl)-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 0,87 g (1,788 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, 0,988 g (32,9 mmol) de formaldéhyde. Après 0,25 heure d'agitation à une température voisine de 0°C, on ajoute 1,516 g (7,15 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute à nouveau 0,494 g de formaldéhyde et 0,758 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,778 g de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile blanche.
Spectre de MS IE: m/z 500 [M+.], m/z 153 (pic de base).
Exemple 10.
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium.
A 0,778 g (1,554 mmol) de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-alryl]-N-méthyl- amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 9 en solution dans 40 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 13,05 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 40 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau. LepH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner 0,625 g de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate de sodium, sous forme d'un solide blanc fondant entre 60-70°C;
Spectre IR (KBr) 2945; 1621; 1590; 1509; 1490; 1468; 1428; 1231; 1145; 1030; 974; 830 et 727 cm-l. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,16 (s large : 3H) ; 2,32 (mt : IH) ; de 2,35 à 2,60 (mt : 2H) ; 3,04 (mt : 2H) ; 3,13 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,40 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,59 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,11 (mt : IH) ; 7,23 (t dédoublé large, J = 9,5 et 6 Hz : IH) ; 7,36 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 7,37 (s large : IH) ; 7,45 (mt : IH) ; 7,94 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 8,65 (s large : IH). Spectre de MS ES+: m/z 473 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 11.
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoique. A 0,3 g (0,629 mmol) de (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(tniophèn-2- ylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-pentanoate d'éthyle en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 5,28 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN qsp pH = 7. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner un solide blanc qui est agité dans 8 cm3 d'acétonitrile à une température voisine de 0°C. Après filtration et séchage à l'étuve sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C pendant 4 heures, on obtient 0,252 g d'acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolm-4-yi)-2- { [2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)-éthylammo]-méthyl} -pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C ;
Spectre IR (KBr) 2951; 1649; 1619; 1510; 1468; 1400; 1361; 1225; 1031; 847; 831; 785; 702 et 691cm-l. Spectre de MS ES+: m/z 449 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,55 à 1,80 (mt : 4H) ; 2,39 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 4H) ; 2,88 (t, J - 6,5 Hz : 2H) ; 3,17 (mt : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (dd, J = 3,5 et 5,5 Hz : IH) ; 7,21 (d large, J = 3,5 Hz : IH) ; 7,38 (s large : IH) ; 7,40 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 7,61 (d, J = 5,5 Hz : IH) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-qumolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante r A 0,4 g (1,079 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 et 0,303 cm3 de triéthylamine (2,158 mmol) en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 15°C, sous atmosphère d'argon, 0,686 g (3,237 mmol) de triacétoxyborohydrare de sodium puis goutte à goutte une solution fraîchement préparée de (thiophèn-2-ylsulfanyl)- acétaldehyde (1,079 mmol) dans le toluène. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 4 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,529 g d'une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (96 / 2 / 2 en volumes)]. On obtient 0,3 g de (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2- ylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de MS ES+: m/z 477 [M+H]+ (pic de base).
La solution de (thiophèn-2-ylsulfanyl)-acétaldehyde (1,079 mmol) dans le toluène peut être préparée comme suit. A 0,106 cm3 (1,079 mmol) de thiophèn-2-thiol en solution dans 4 cm3 de toluène, on ajoute à une température voisine de 150C, sous atmosphère d'argon, 0,188 cm3 (1,079 mmol) de N,N-diisopropyéthyllamine. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 5°C et on ajoute 0,167 cm3 (1,316 mmol) d'une solution aqueuse de chloroacétaldéhyde à 50%. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 5 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis engagée immédiatement telle quelle dans l'étape suivante Le chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 6.
Exemple 12.
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique
A 0,31 g (0,612 mmol) de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 6,2 cm3 de dioxane et 6,2 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 3,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 18 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (90 / 10 puis 80 / 20 en volumes)]. On obtient 0,26 g d'un résidu qui est trituré dans 50 cm3 d'éther éthylique pendant 18 heures à température ambiante. Après filtration, lavage du solide avec successivement 10 cm3 d'éther éthylique et 3 fois 10 cm3 de pentane puis séchage, on obtient 0,273 g d'acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant entre 182-187°C.
Spectre TR (KBr) 2946; 1643; 1620; 1578; 1509; 1483; 1403; 1229; 1189; 1032; 907; 832 et 757 cm-l.
Spectre de MS ES+: m/z 479 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,42 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 4H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J ≈ 6,5 Hz : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 7,09 (mt : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,38 (s large : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : IH) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large: IH).
Le (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,5 g (1,35 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,377 g
(1,49 mmol) de 2-(2-bromo-éthylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzène en solution dans 10 cm3 d'acétonitrile puis 0,746 g (5,4 mmol) de carbonate de potassium et 0,247 g (1,49 mmol) d'iodure de potassium. Après 17 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 25 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 puis 5 / 5 en volumes)]. On obtient 0,34 g de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de MS ES+: m/z 507 [M+H]+ (pic de base).
Le l-(2-bromoéthylsulfanyl)-(2,5-difluoro)-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W0200240474.
Exemple 13.
Acide (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique. A 0,43 g (0,877 mmol) de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de dioxane et 10 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 5,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,37 g d'acide (RS)-2-{[2-(2,5- difluoro-phénoxy)-éthylamrno]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 179°C.
Spectre IR (KBr) 2961; 1622; 1567; 1513; 1472; 1409; 1321; 1229; 1204; 1156; 1102; 1030; 950; 901; 852; 802; 783; 718 et 699 cm-1.
Spectre de MS ES+: m/z 463 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,45 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,36 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 2H) ; 2,93 (t, J - 5,5 Hz : 2H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,97 (s :
3H) ; 4,11 (t, J ≈ 5,5 Hz : 2H) ; 6,76 (mt : IH) ; 7,12 (ddd, J = 10,5 - 6,5 et 3 Hz : IH) ; 7,24
(ddd, J - 10,5 - 9,0 et 5,5 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : IH) ; 7,41 (s large : IH) ;
7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante
A 0,56 g (1,5 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-ammométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 20 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 0,39 g
(1,65 mmol) de 2-(2-Bromo-éthoxy)-l,4-difluoro-benzène en solution dans 10 cm3 d'acétonitrile puis 0,83 g (6 mmol) de carbonate de potassium et 0,27 g (1,65 mmol) d'iodure de potassium. Après 20 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis coulé sur 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, saturée en chlorure de sodium puis extraite avec 3 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,74 g d'une huile marron qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (9 /
1 en volumes)]. On obtient 0,43 g de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méιhoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. Spectre de MS ES+: m/z 491 [M+H]+ (pic de base).
Le 2-(2-Bromo-éthoxy)-l,4-difluoro-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W0200240474.
Exemple 14. Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique.
A 0,387 g (0,727 mmol) de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro- éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-qumolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 IcPa) pour donner 0,297 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / acétonitrile / méthanol (94 / 3 / 3 en volumes puis 90 / 5 / 5 en volumes avec 0,2% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%). On obtient 0,146 g d'acide (RS)-2- {[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 120°C.
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,55 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,45 à 2,70 (mt : 2H) ; de 2,70 à 2,95 (mt : 3H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,25 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,49 (dt, J = 47 et 5.5 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 6,5 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; 7,37 (d, J - 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J - 9 et 3 Hz : IH) ; 7,47 (ddd, J = 10 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (s large : IH). Spectre IR (CC14) 2957; 2831; 1709; 1622; 1509; 1491; 1468; 1429; 1232; 1033; 973 et
832 cm- 1.
Spectre MS DCI m/z=505 [MH]+ (pic de base).
Le (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-ammo]-méthyl}- 5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 0,55 g (1,13 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 30 cm3 d' acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,781 g (5,65 mmol) de carbonate de potassium, 0,188 g (1,13 mmol) d' iodure de potassium et 2,08 g (16,38 mmol) de l-bromo-2-fluoroéthane. Après 24 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 2,08 g (16,38 mmol) de l-bromo-2-fluoroéthane. Après encore 24 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante. On ajoute 30 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,72 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / acétonitrile / méthanol (98 / 1 / 1 en volumes)]. On obtient 0,387 g de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2- fluoro-éthyl)-amino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. Spectre MS ES+ m/z=533 [MH]+ (pic de base).
Exemple 15. Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(235-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-liydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique.
A 0,278 g (0,524 mmol) de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2- hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 5,6 cm3 de dioxane et 5,6 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 3,1 cm.3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (gradient 100 / 0 à 70 / 30 en volumes). On obtient 0,132 g d'un résidu qui est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de pentane pendant 0,5 heure. Après filtration, lavage du solide au pentane puis séchage, on obtient 0,099 g d'acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide jaune fondant à 57°C.
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,60 à 2,85 (mt : 4H) ; de 2,80 à 2,95
(mt : IH) ; 3,06 (mt : 2H) ; de 3,35 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,54 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,93 (s : 3H) ;
6,42 (dt, J = 16 et 6,5 Hz : IH) ; 6,70 (d large, J = 16 Hz : IH) ; de 7,00 à 7,25 (mt : 2H) ; de
7,25 à 7,45 (mt : 3H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,64 (s large : IH).
Spectre IR (KBr) 3070 ; 2938 ; 2869 ; 1710 ; 1621 ; 1510 ; 1490 ; 1469 ; 1429 ; 1361 ; 1231 ; 1145 ; 1028 ; 975 ; 830 et 726 cm-1.
Spectre MS IC: m/z 503 [M+H]+ (pic de base).
Le (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,486 g (1 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans
25 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon,
0,69 g (5 mmol) de carbonate de potassium et 0,12 cm3 (1,5 mmol) d'iodoéthanol. Après 20 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 0,12 cm3 (1,5 mmol) d'iodoéthanol. Après encore 20 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 2 cm3 d'iodoéthanol. Après 7 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane puis acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. On obtient 0,305 g de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl} -5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS ES+ m/z 531 [M+H]+ (pic de base).

Claims

REVENDICATIONS
1. Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I
dans laquelle :
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote,
Ri, R'], R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure
Cm'F2m'+i> -SCm'F2m-+1 ou -OCm'F2m-+i pour lesquels m' est un entier de 1 à 6, ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; m est égal à 0, 1 ou 2 ; Y représente un groupe CHR, C=O ou, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-6) ;
Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH lorsque n et m sont égaux à 1 ou 2 et lorsque Y représente un groupe CROH, CRNH23 CRF, ou CF2 ;
R2 représente un radical -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, - CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2- NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et
R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfmyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylarnino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroaryl-carbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl-aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfmyle ou sulfonyle, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéro- arylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -G≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfînylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH, NH2, COOH, ou un atome de fluor ; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
2. Un dérivé de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
R1, R'ls R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ou 2 ; et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cyclo-alcoyle)2, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoyl-amino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R' a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R' c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé à la revendication 1 ;
R2, R4, R5, Y et Z sont tels que définis à la revendication 1 ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
3. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ;
Y représente un groupe CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C-O ;
R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH20H, ou CH2CH2OH, R étant tel que défini à la revendication 1 ;
Z représente un groupe CH2 ; R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio,
(les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R' a représente phényle, phényl- thioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH ou un atome de fluor ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
4. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ;
Y et Z représentent un groupe CH2 ; R2 représente un radical COOR ou CH2-COOR, R étant tel que défini à la revendication 1 ;
R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 3 ;
R5 est un atome d'hydrogène ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
5. L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent :
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- qumolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle ; (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide (RS)-2- {[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylaniino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy~ quinolin-4-yl)-pentanoique ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-aUyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ; (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-
6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium ;
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylammo]-méthyl}-pentanoique ;
Acide (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]- méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leur mélange, ainsi que ses sels.
6. Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale II
dans laquelle X], X2, X3, X4, X5, Ri, R2, Y, Z, m ,n R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis le cas échéant on élimine le groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement on sépare les formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant les formes Z ou E et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel.
7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote s'effectue par action d'un dérivé de formule générale (lia):
R3-X (lia) dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
8. Un procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, on effectue une condensation d'un halogénure d'alcynyle HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci- dessus et X est un atome d'halogène, puis une substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
9. Un procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO- alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9 pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6 dans lequel on soumet une produit de formule générale (I) où R4 représente un atome d'hydrogène à l'action d'un réactif d'alcoylation approprié.
11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme dans les revendication précédentes, par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale (III):
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale (IV):
R5
(IV) PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2
dans laquelle P est un groupement protecteur de la fonction amino et R, m, n, R5 et R2 sont définis comme à la revendication 1 ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'i, R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
12. Les dérivés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 6.
13. Les dérivés de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 11.
14. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1.
15. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 5.
16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon la revendication 14 ou 15, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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