KR20070029763A - 4-치환 퀴놀린 유도체, 이의 제조를 위한 방법과 중간체 및이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

4-치환 퀴놀린 유도체, 이의 제조를 위한 방법과 중간체 및이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20070029763A KR1020067027838A KR20067027838A KR20070029763A KR 20070029763 A KR20070029763 A KR 20070029763A KR 1020067027838 A KR1020067027838 A KR 1020067027838A KR 20067027838 A KR20067027838 A KR 20067027838A KR 20070029763 A KR20070029763 A KR 20070029763A
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Abstract

본 발명은 항균제로서 활성이 있는 일반식 I의 4-치환 퀴놀린 유도체에 관한 것이다:
Figure 112006098119963-PCT00024
또한 본 발명은 이들의 제조 방법 및 중간체 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
4-치환 퀴놀린 유도체, 항균제

Description

4-치환 퀴놀린 유도체, 이의 제조를 위한 방법과 중간체 및 이를 함유하는 약학적 조성물{4-Substituted quinoline derivatives, method and intermediates for preparing same and pharmaceutical compositions containing same}
본 발명은 항균제로 활성이 있는 아래 일반식의 4-치환 퀴놀린 유도체에 관한 것이다:
Figure 112006098119963-PCT00001
본 발명은 또한 4-치환 퀴놀린 유도체의 제조를 위한 중간체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특허출원 WO 99/37635 및 WO 00/43383은 아래 일반식의 항균 퀴놀일프로필파이퍼리딘 유도체를 개시한다:
Figure 112006098119963-PCT00002
여기서 라디칼 R1은 특히 (C1-6) 알콕시이고, R2는 수소, R3는 2번 또는 3번 위치이고 티올, 할로겐, 알킬티오, 트라이플루오로메틸, 카복실, 알킬옥시카본일, 알킬카본일, 알켄일옥시카본일, 알켄일카본일, 알킬이 선택적으로 치화된 하이드록시로부터 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-6) 알킬을 나타내고, R4는 R5가 알킬, 하이드록시알킬, 알켄일, 알칸일, 테트라하이드로푸르일, 선택적으로 치환된 펜일알킬, 선택적으로 치환된 펜일알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아로일로부터 선택되며, n은 0 내지 2이고, m은 1 또는 2이고 A 및 B는 특히 산소, 황, 설핀일, 설폰일, NR11, R6 및 R7이 H, 티올, 알킬티오, 할로, 트라이플루오로메틸, 알켄일, 알켄일카본일, 하이드록실, 아미노 및 Z1 내지 Z5는 N 또는 CR1a인 -CH2-R5-이다.
다른 출원들, 특히 WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432,
Figure 112006098119963-PCT00003
WO 01/07433, WO 01/25227, WO 03/010138, WO 02/40474 또는 WO 02/072572는 동일 분야에서 활성인 특히 3번 위치에서 치환되거나 4번 위치에서 이중치환된 다른 4-(퀴놀일프로필)-파이퍼리딘 유도체를 개시한다. 또한, 다른 분야에서 활성인 관련 분야를 개시하는 유럽특허 EP 30044도 언급된다. 이런 모든 출원들은 퀴놀린의 4번 위치에 부착된 사슬을 함유하고 치환된 질소-함유 이형고리를 함유하는 화합물을 기술한다.
본 발명의 주제를 구성하며,
1) X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 또는 선택적으로 >C-R'1 내지 >C-R'5를 나타내며 많아야 이들의 하나는 질소 원자를 나타내며,
R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐티오, 일- 또는 이환 이형고리 또는 이형아릴티오, OH, SH, 알킬옥시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 알킬티오, 트라이-플루오로메틸티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 아실, 아실옥시, 아실티오, 사이아노, 카복실, 알킬옥시카본일, 사이클로알킬옥시카본일, 나이트로, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼(Ra 및 Rb 형태는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 일- 또는 이환 이형고리를 나타낼 수 있고 또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 이형원자를 함유할 수 있고 적절한 경우, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 일- 또는 이환 이형아릴 치환체를 가지거나 적절한 경우 황 원자는 설핀일 또는 설폰일 상태로 산화되는 5- 또는 6-환 이형고리를 형성한다), 또는 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 일- 또는 이환 이형아릴, 카복실, 알킬옥시카본일, 사이클로알킬옥시카본일, Ra 및 Rb는 상기한 것과 같은 -NRaRb 또는 -CONRaRb를 나타내고,
또는 페녹시, 이형고리옥시, 벤질옥시, 이형고리메틸옥시,
또는 선택적으로 R1은 다이플루오로메톡시 또는 m'는 1 내지 6의 정수인 -Cm'F2m'+1, -SCm'F2m'+1 또는 -OCm'F2m'+1의 구조를 가진 라디칼을 나타낼 수 있고 또는 선택적으로 R'5는 트라이플루오로아세틸을 나타낼 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CHR, C=0, CROH, CRNH2, CRF 또는 CF2를 나타내고,
R은 수소 원자 또는 (C1 -6) 알킬 라디칼이고;
Z는 CH2기를 나타내고 또는 선택적으로 Z는 산소 원자, 황 원자 또는 n 및 m은 1 또는 2이고 Y는 CROH, CRNH2, CRF 또는 CF2일 때 그룹 NH를 나타내고;
R2는 라디칼 -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, -CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 또는 -CH2-CH2-CH2-NH2를 나타내고, R은 상기한 것과 같다;
R3는 라디칼 페닐, 이형아릴, alk는 알킬렌라디칼인 alk-R°3을 나타내고 및
R°3는 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)2, 아실, 사이클로알킬카본일, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설핀일, 페닐설폰일, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, -N-(페닐)2, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬설핀일, 페닐알킬설폰일, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 벤조일, 이형아릴, 이형아릴-옥시, 이형아릴티오, 이형아릴설핀일, 이형아릴-설폰일, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴-설폰일, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴카본일, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, 이형아릴-알킬설핀일, 이형아릴알킬설폰일, 이형아릴알킬아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, N-사이클로-알킬-N-이형아릴아미노알킬(상기 이형아릴 부분은 일- 또 는 2환이다), 카본일, 알킬옥시카본일, Ra 및 Rb 형태는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 일- 또는 이환 이형고리를 나타낼 수 있고 또는 Ra 및 Rb의 하나는 하이드록실, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시를 나타내고 또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 이형원자를 함유할 수 있고 적절한 경우, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 일- 또는 이환 이형아릴 치환체를 가지거나 적절한 경우 황 원자는 설핀일 또는 설폰일 상태로 산화되는 5- 또는 6-환 이형고리를 형성하는 -NRaRb 또는 -CO-NRaRb를 나타내고, 또는
선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐-설핀일알킬, 페닐설폰일알킬, 페닐아미노알킬-, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴설핀일알킬, 이형아릴설폰일알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형-아릴아미노알킬, 이형아릴티오, 이형아릴설핀일, 이형아릴설폰일, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다), 페닐티오, 페닐설핀일, 페닐설폰일을 나타내며, R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내며,
또는 선택적으로, R3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬,(상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다),
또는 선택적으로 R°3는 라디칼 -CF2-페닐 또는 일- 또는 이환 -CF2-이형아릴을 나타내며,
페닐, 벤질, 벤조일, 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 선택적으로 고리상에서 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 할로알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸티오, 카복실, 알킬옥시카본일, 사이아노, 알킬아미노, Ra 및 Rb가 상기와 같은 -NRaRb, 페닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬로부터 선택된 1개 내지 4개 치환체로 치환되며; R4는 수소 원자 또는 OH, NH2 또는 COOH 라디칼 또는 불 소 원자를 나타내는 R6로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며; 및 R5는 수소 원자 또는 알킬기이며;
알킬 또는 아실 라디칼 및 이의 일부는 (구체적으로 언급하지 않는 한) 직쇄 또는 측쇄 형태의 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하고 사이클로알킬 라디칼은 3개 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해되는 일반식 I의 4-치환 퀴놀린으로부터 유도된 화합물;
이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염은 매우 가능성 있는 항균제라는 것을 발견하였다.
2) 일반식 (I)의 화합물 중에서, 바람직한 것은
R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
m 및 n은 1 또는 2이고; 및
R3는 alk는 알킬렌 라디칼인 라디칼 alk-R°3를 나타내며 R°3는 알킬옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)2, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 이형아릴옥시, 이형아릴티오, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴카본일, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, 이형아릴알킬아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노알킬(상기 이형아릴 부분은 일- 또 는 2환이다), Ra 및 Rb 형태는 상기 1)에 정의한 것과 같은 -NRaRb 또는 -CO-NRaRb를 나타내고, 또는
선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐알킬, 이형아릴, 또는 이형아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐-설핀일알킬, 페닐설폰일알킬, 페닐아미노알킬-, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴설핀일알킬, 이형아릴설폰일알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형-아릴아미노알킬, 이형아릴티오, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다) 또는 페닐티오이고 R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내고,
또는 선택적으로 R°3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)인 라디칼 -C≡C-Rd를 나타내고,
또는 선택적으로 R°3는 라디칼 -CF2-페닐 또는 일- 또는 이환 -CF2-이형아릴을 나타내며;
페닐, 벤질, 벤조일 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 1)에 정의한 대로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 이해되며;
R2, R4, R5, Y 및 Z는 1)에 정의한 것과 같은 일반식 I의 화합물;
이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염이다.
3) 일반식 (I)의 화합물 중에서, 바람직한 것은:
R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
m 및 n은 1이고;
Y는 CH2, CHOH, CHF, CHNH2 또는 C=O기를 나타내며;
R2는 라디칼 COOR, CH2-COOR, CH2OH 또는 CH2CH2OH를 나타내며,
R은 1)에 정의된 것과 같으며;
Z는 CH2기를 나타내며;
R3는 alk는 알킬렌 라디칼인 라디칼 alk-R°3를 나타내며 R°3는 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 이형형아릴옥시, 이형아릴티오, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)를 나타내고,
또는 선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐티오알킬, 이형아릴, 이형아릴아킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다) 또는 페닐티오이고 R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내고,
또는 선택적으로 R°3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 일- 또는 이환 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)인 라디칼 -C≡C-Rd를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 OH 라디칼 또는 불소 원자를 나타내는 R6로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며;
R5는 수소 원자 또는 알킬기이며;
페닐, 벤질, 벤조일 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 상기에 정의한 대로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 일반식 I의 화합물;
이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염이다.
4) 일반식 (I)의 화합물 중에서, 바람직한 것은:
R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
m 및 n은 1이고;
Y 및 Z는 CH2기를 나타내며;
R2는 라디칼 COOR 또는 CH2-COOR를 나타냐며, R은 1)에 정의한 것과 같으며;
R3 및 R4는 3)에 정의한 것과 같으며;
R5는 수소 원자인 일반식 I의 화합물;
이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염이다.
5) 일반식 (I)의 화합물 중에서, 본 발명의 주제는 아래의 화합물 중 임의의 하나이다:
에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타노에이트;
에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타노에이트;
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타논산;
2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
(RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)프로필아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타논산;
에틸(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트;
나트륨(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-알릴)-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)펜타노에이트;
(RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜-2-일 설판일)에틸아미노)메틸}펜타논산;
(RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
(RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페녹시)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
본 발명에 따라, 일반식 (I)의 생성물들은 상기 사슬 R3는 일반식 (II)의 4-치환 퀴놀린 유도체로 응축되는 방법에 따라 얻을 수 있다.
Figure 112006098119963-PCT00004
X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m, n, R4 및 R5는 상기한 것과 같으며, R2는 카본일 라디칼을 가질 때 보호되고 적절한 경우 카본일 라디칼을 보호하는 그룹은 제거되며, 선택적으로 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태 및/또는 적절한 경우 Z 또는 E 형태는 분리되고 선택적으로 얻어진 생성물은 염으로 변환된다.
바람직하게는, 사슬 R3와 질소의 응축은 일반식 (IIa)의 유도체의 작용에 의해 수행된다:
R3-X (IIa)
여기서 R3는 상기한 것과 같고 X는 할로겐 원자, 메틸설폰일 라디칼, 트라이플루오로메틸설폰일 라디칼 또는 p-톨루엔설폰일 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는 R3는 alk는 알킬 라디칼인 라디칼 -alk-R°3를 나타내고 R°3는 Rd가 상기한 것과 같은 -C≡C-Rd를 나타내는 경우, alk는 상기와 같고 X는 할로겐 원자인 알칸일 헬라이드 HC≡C-alk-X의 응축이 수행되고 사슬과 적절한 라디칼 Rd의 치환이 이어진다.
바람직하게는, R3는 alk는 알킬 라디칼인 라디칼 -alk-R°3를 나타내고 R°3는 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, 이형아릴옥시, 이형아릴티오 또는 이형아릴아미노 라디칼을 나타낼 경우, 반응은 X는 할로겐인 사슬 HO-alk-X를 먼저 응축하여 사슬을 제조하고 얻은 하이드록시알킬 사슬을 할로알킬, 메탄설폰일알킬 또는 p-톨루엔설폰일알킬 사슬로 변환하고 마지막으로 구조 R3H 또는 R3H2를 갖는 방향족 유도체를 염기성 매질에서 작용하게 하거나 방향족 유도체를 탈수 상태에서 직접 작용하게 하여 수행된다.
한 실시예에 따라, R4는 선택적으로 R6와 치환된 알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서, R4가 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 생성물은 적절한 알킬화제의 작용을 받게 된다.
본 발명에 따라, Y는 CHR기이고, Z는 CH2기이고 m 및 n은 상기와 같은 일반식 (III)의 유도체는 일반식 (III)의 이형방향족 유도체:
Figure 112006098119963-PCT00005
(여기서 R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기한 것과 같으며 Hal은 할로겐 원자를 나타냄)와 일반식 (IV)의 유도체:
Figure 112006098119963-PCT00006
(여기서 p는 아미노 작용기를 보호하는 그룹이며 R, m, n, R5 및 R2는 상기한 것과 같고 또는 R2가 카복실산 작용기를 나타내거나 가지는 경우 보호된 라디칼을 나타냄)의 응축, 뒤이어 보호기의 제거 및/또는 라디칼 R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5를 갖는 예상된 유도체를 생성하기 위해 연속된 작업으로 일반식 (II)의 방향족 이환의 치환체의 변환, 및 적절한 경우 분자 내에 여전히 존재하는 보호 라디칼(들)의 제거에 의해 제조한다.
또한 본 발명의 주제는 상기 일반식 (II) 및 (IV)의 유도체이다.
또한 본 발명의 주제는 의약으로서 상기 일반식 (I)의 유도체이다.
또한 본 발명의 주제는 순수 상태 또는 하나 이상의 혼용가능하고 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 보조제로 일반식 (I)의 적어도 하나의 약물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 따라, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물:
Figure 112006098119963-PCT00007
(여기서 R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y, n, Z, R5, R2, m 및 R4는 상기와 같고, 사슬 R3, R2는 카복실 라디칼을 가질 때 보호된다)과의 응축, 뒤이어 적절한 경우 카복실을 보호하는 그룹의 제거, 선택적으로 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 및/또는 적절한 경우 syn 또는 anti 형태의 분리 및 선택적으로 얻은 생성물의 염으로의 변환에 의해 제조될 수 있다.
사슬 R3와 질소 원자의 응축은 일반식 (IIa)의 유도체의 작용에 의해 수행되는 것이 유리하다:
R3-X (IIa)
여기서 R3는 상기와 같고 X는 할로겐 원자, 메틸설폰일 라디칼, 트라이플루오로메틸설폰일 또는 p-톨루엔설폰일 라디칼이며, 응축 순서는 20℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 질소성 유기 염기(예를 들어, 트라이에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들어, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 탄산 금속)의 존재하에서, 아마이드(예를 들어, 다이메틸포름아마이드), 케톤(예를 들어, 아세톤), 또는 나이트릴(예를 들어, 아세토나이트릴)과 같은 유기 용매에서 무결정, 바람직하게는 안정한 매질에서 수행된다.
아미노 작용기는 분자 또는 반응의 잔여부분과 혼용가능한 통상적인 방법에 따라 선택적으로 보호되며; 보호는 예를 들어, 벤질, t-부톡시카본일 및 벤질옥시카본일기로부터 선택된 보호 라디칼로 수행되며, 이 보호기는 일반식 (IIa)의 유도체와의 응축 이전에, 특히 산 가수분해 배출된다.
바람직하게는, X는 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 (IIa)의 유도체는 반응이 일어난다.
일반식 (II)와 (IIa)의 유도체들 사이의 응축을 수행할 수 있는 일반적인 상태는 출원 WO 02/40474에서 발견할 수 있다.
R3가 R°3는 -C≡C-Rd이고 Rd는 상기와 같은 라디칼 -alk-R°3일 때, 알칸일 헬라이드는 중간에서 응축되고 그런 후에 원하는 라디칼은 알카인으로 응축된다.
R3는 alk는 알킬 라디칼인 라디칼 -alk-R°3를 나타내고 R°3는 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, 이형아릴옥시, 이형아릴티오 또는 이형아릴아미노 라디칼을 나타낼 경우, 반응은 X는 바람직하게는 요오드인 할로겐 원자인 사슬 HO-alk-X를 일반식 (IIa)의 생성물의 반응을 위해 상기한 조건하에서 먼저 응축하여 사슬을 제조하고 얻은 하이드록시알킬 사슬을 할로알킬, 메탄설폰일알킬 또는 p-톨루엔설폰일알킬 사슬로 변환하고 마지막으로 구조 R3H 또는 R3H2를 갖는 방향족 유도체를 염기성 매질에서 작용하게 하거나 방향족 유도체를 탈수 상태에서 직접 작용하게 하여 수행된다.
하이드록실화 사슬을 할로알킬 또는 p-톨루엔설폰일 사슬로 변환하는 것은 통상적인 할로겐화 또는 설폰일화 방법에 따라 수행되며, 특히, 염화 티오닐과 같은 할로겐화제, 인의 할로겐화 유도체(삼염화인 또는 삼브롬화인) 또는 염화 메타설폰일, 염화 p-톨루엔설폰일 또는 트라이플루오로메탄설폰 무수물과 같은 설폰화제는 작용을 일으킨다. 반응은 0 내지 60℃의 온도에서 염소화 용매(예를 들어, 다이클로로메테인 또는 클로로포름)와 같은 유기 용매에서 수행된다. 일부 경우에, 파이리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 절차를 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
방향족 유도체 R°3H 또는 R°3H2의 반응은 일반식 (IIa)의 유도체의 작용을 위해 상기한 대로 아마이드(예를 들어, 다이메틸포름아마이드), 케톤(예를 들어, 아세톤), 나이트릴(예를 들어, 아세토나이트릴)과 같은 유기 용매 속에서 질소 유기 염기(예를 들어, 트라이에틸아민) 또는 무기 염기(알칼리 탄산 금속: 예를 들어 탄산 칼슘)과 같은 염기의 존재하에서 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 요오드화 칼슘의 존재하에서 절차를 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 다이에틸 아조다이카복실산염과 트라이페닐포스핀을 사용하는 조건하에서 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란)속에서 수행하는 것도 가능하다.
만일 라디칼 R3가 카복실 또는 아미노 치환체를 갖는 경우, 후자는 미리 보호되고 반응 후에 배출되는 것으로 이해된다. 절차는 분자의 잔여부분에 악영향을 미치지 않고 당업자에게 주지된 방법, 특히 T.W.　Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), or Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)에 기술된 방법에 따라 수행된다.
적절한 경우 R2에 의해 수행된 보호된 카복실 라디칼은 가수분해성 에스터로부터 쉽게 선택될 수 있다. 예를 들어, 메틸, 벤질 또는 t-뷰틸 에스터 또는 선택적으로 페닐프로필 또는 알릴 에스터를 언급할 수 있다. 선택적으로, 카복실 라디칼의 보호는 반응과 동시에 수행된다.
이런 보호 라디칼의 삽입과 제거는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
본 발명에 따라, 사슬 R3와 질소 원자의 응축은 사슬 단부에서 알데하이드 작용기를 함유하는 R3의 전구체인 유도체의 작용에 의해 수행될 수 있고, 이의 탄소 원자는 R3의 필수 부분을 형성한다. 절차는 상기한 염기의 존재하에서 및 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시-보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 환원성 아민화 상태하에서 예를 들어, 다이에틸 에터와 같은 에터, 또는 다이클로로메테인과 같은 할로겐화 용매와 같은 불활성 용매 속에서 무수 매질에서 수행된다.
본 발명에 따라, R3는 라디칼 alk-R°3를 나타내는 일반식(I)의 생성물은 환원제가 R°3는 라디칼 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내는 일반식 (I)의 화합물과 반응하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 절차는 적절한 촉매, 특히 팔라듐의 존재하에서 수소의 작용에 의해 수행된다. 예는 이후에 실험 섹션에 제공된다.
본 발명에 따라, R4는 R6와 선택적으로 치환된 알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 생성물은 R4가 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 생성물에 대한 적절한 알킬화제의 작용에 의해 제조될 수 있다.
알킬화제는 특히 헬라이드일 수 있고 또는 보다 일반적으로 X 및 R6는 상기와 같고, 알칼리 탄산 금속과 같은 염기의 존재하에서 또는 선택적으로 상기와 같은 환원성 아민화 상태하에서 반응을 일으키는 적절한 알데하이드의 존재하에서 반응하는 일반식 C-CH2-R6의 생성물일 수 있다.
본 발명에 따라, R2는 카복시메틸 또는 카복시에틸인 일반식 (I)의 생성물은 R2는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인 유도체에 대한 할로겐화 또는 토실화제 및 그런 후에 시아네이트화제 및 마지막으로 나이트릴을 가수분해하기 위한 물질의 작용에 의해 상기 유도체로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, R2가 -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2 또는 -(CH2)3-NH2인 일반식 (I)의 생성물은 당업자에게 상태하에서 환원에 의해 상응하는 아민으로부터 제조될 수 있다.
분자의 잔여부분에 악영향을 미치지 않는 통상적인 방법에 따른 보호된 카복실의 환원은 특히 20 내지 60℃의 온도에서 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란)과 같은 용매에서 하이드라이드(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드)의 작용에 의해 수행할 수 있다. 존재할 수 있는 케톤 작용기는 중간적으로 보호되며 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 특히 사이클릭 또는 사이클릭 아세탈에 의해 보호가 제거될 수 있다.
자유 카복실기의 환원은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 로듐 또는 루테늄-계 촉매의 존재하에서 에터 속의 루이스산 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드의 작용에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 존재할 수 있는 케톤 작용기는 이 경우에 중간 단계에서 보호될 수 있다.
하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 라디칼의 카복시메틸 또는 카복시에틸 라디칼로의 변환은 특히 염화 티오닐 또는 삼염화인 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제 또는 토실화제의 작용, 그 후에 상응하는 사이아노메틸 유도체를 제조하기 위해 사이안화 칼륨 또는 사이안화 나트륨과 같은 알칼리 사이안화 금속과 같은 알칼리 사이안화 금속의 작용, 그 후에 나이트릴의 가수분해의 작용과 같은 분자의 잔여부분에 악영향을 미치지 않는 통상적인 방법에 따라 수행된다.
할로겐화는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 염소화 용매(예를 들어, 다이클로로메테인 또는 클로로포름)에서 수행될 수 있다.
암모니아와의 아미드화 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 상태하에서 수행된다. 절차는, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란과 같은 에터, 다이클로로메테인 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 염소화 용매에서 다이사이클로헥실카보다이이미드 및 다이메ㅌ리아미노파이리딘 또는 하이드록시벤조트라이아졸의 존재하에서 산으로 시작하는 것이 바람직하다.
아민으로의 환원은, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란과 같은 에터에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 하이드라이드의 작용 또는 다이메틸 설파이드의 존재하에서 붕소의 작용에 의해 통상적인 조건하에서 마찬가지로 수행된다.
사슬의 말단에서 사슬 R3와 질소의 응축은 원칙적으로 사슬 내의 질소가 보호돼야하는 것이 필요하지 않다. 적절한 경우, 이 단계가 필수적인 것으로 증명된 예외적인 경우, 상기한 T.W. Greene 및 P.G.M Wuts에 의해 책에 기술된 것과 같은 아민 작용기를 보호하는 통상적인 그룹이 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, R5가 알킬 라디칼을 나타내는 일반식 (I)의 생성물이 R5가 수소 원자를 나타내고 R2가 COO알킬 라디칼을 나타내는 일반식 (I)의 생성물에 대한 염기의 존재하에서 알킬화제의 작용에 의해 제조될 수 있다.
알킬화제는 특히 알킬 요오드화물일 수 있고 염기는 강염기이고 특히 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드일 수 있다. 그러나, 분자가 이전 반응에 관여하는 것이 아닌 알킬화 위치, 특히 2차 또는 1차 질소, 카복실산 작용기를 가진 알콜 또는 탄소를 함유할 때, 적절한 수단으로 알킬화 위치를 보호할 필요가 있을 것이다.
만일 분자가 알킬화가 바람직한 것과 직접 경쟁이 일어날 수 있는 알킬화 위치를 함유한다면, 반응은 불가능할 것이며 알킬화는 상기한 대로, 합성의 초기 단계에서 수행될 것이다.
본 발명에 따라, Y는 CHR기이고, Z는 CH2기이고 m 및 n은 상기와 같은 일반식 (II)의 생성물의 제조는 일반식 (III)의 이형 방향족 화합물과
Figure 112006098119963-PCT00008
(여기서 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고 R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같다)
일반식 (IV)의 화합물
Figure 112006098119963-PCT00009
(여기서, m, R2, R5, n 및 R은 상기와 같고 또는 만일 R2가 카복실산 작용기를 나타내거나 가지고 있는 경우 보호된 상응하는 라디칼을 나타내고 P는 아미노 작용기를 보호하는 그룹을 나타낸다)의 응축, 이어서 보호기의 선택적 제거 및/또는 변환, 예상된 라디칼 R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5를 가진 유도체를 생산하기 위해 얻은 일반식 (II)의 방향족 바이사이클의 치환체들의 후속 작업, 적절한 경우, 분자 내에 여전히 존재하는 보호 라디칼(들)의 제거에 의해 수행된다.
P는 반응과 경쟁할 수 있는 질소 원자를 보호하는 임의의 그룹(예를 들어, t-뷰틸옥시카본일, 벤질옥시카본일)일 수 있다. 산 작용기를 보호하는 그룹은 이들의 첨가 및 제거가 분자, 특히 상기한 참조번호에서 언급한 것들의 잔여부분에 영향을 미치지 않는 통상적인 그룹으로부터 선택된다.
반응은 -20 내지 20℃의 온도에서 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인)와 같은 용매에서 유기보란(예를 들어 9-보르아비사이클로[3.3.1]노네인)의 일반식 (IV)의 유도체에 대한 연속적 작용 및 스즈키 등의 Pure and Appl. Chem., 57, 1749(1985)에 의해 기술된 방법과 유사한 Hal이 염소 원자 또는 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 일반식 (III)의 이환 유도체에 대한 연속적 작용에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 팔라듐 염(예를 들어, [비스(다이페닐포스피노)페로센]염화 팔라듐) 및 인산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따라, Y가 CHOH 그룹을 나타내는 일반식 (II)의 생성물은 염기 매질에서 Y가 CHR기인 상응하는 유도체의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 0 내지 100℃의 온도에서 t-뷰탄올 및 칼륨 또는 나트륨 t-뷰톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 다이메틸 설폭사이드와 같은 불활성 용매에서 산소의 작용에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
Y가 CFR 또는 CF2기인 일반식 (II)의 유도체들은 Y가 CROH기이고 Y가 카본일기인 유도체와 각각 시작하는 불소화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 플루오르화 황의 존재하에서 [예를 들어, 삼플루오르화 아미노황(삼플루오르화 다이에틸아미노황(Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), 비스(2-메톡시에틸)-삼플루오르화 아미노황(Deoxofluor®), 예를 들어, 삼플루오르화 모르폴리노 황)의 존재하에서 또는 선택적으로 사플루오르화 황(J. Org. Chem., 40, 3808(1975)의 존재하에서] 수행된다. 플루오르화 반응은 헥사플루오로프로필다이에틸아민(JP 2 039 546) 또는 N-(2-클로로-1,1,2-트라이플루오로에틸)다이에틸아민과 같은 플루오르화제에 의해 수행될 수 있다.
절차는 -78 내지 40℃의 온도(바람직하게는 0 내지 30℃)에서 염소화 용매(예를 들어, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 클로로포름)와 같은 유기 용매 또는 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인)에서 수행된다.
Y가 카본일기인 일반식 (II)의 유도체는 Y가 CHOH기인 일반식 (II)의 상응하는 유도체의 산화에 의해 제조될 수 있다. 이 산화는 20 내지 20℃의 온도에서, 선택적으로 수산화나트륨 용액(예를 들어, 3N 수산화나트륨) 속에서 예를 들어, 과망간산칼륨에 의해 수행되며 또는 선택적으로 다이메틸 설폭사이드의 존재하에서 옥살일 클로라이드의 작용, 뒤이어 D. SWERN 등., J. Org. Chem. 44, 4148(1979)에 의해 기술된 방법과 유사하게 -60 내지 20℃의 온도에서 다이클로로메테인 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 불활성 용매에서 트라이에틸아민과 같은 아민의 첨가에 의해 수행된다.
Y가 CRNH2인 일반식 (II)의 유도체는 토실화된 유도체로 변환되는 상응하는 유도체 CHOH와 암모니아의 반응으로부터 제조될 수 있다. 절차는 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 불활성 용매 및 바람직하게는 20 내지 100℃에서 감압하에서(2 내지 20 기압) 수행된다.
토실옥시 유도체는 -10 내지 20℃의 온도에서, Y가 CROH인 일반식 (II)의 생성물과 파이리딘 속의 염화 토실의 작용에 의해 얻는다.
R1, X1, X2, X3, X4 및 X5가 상기한 것과 같은 일반식 (III)의 유도체는 WO 02/40474에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (IV)의 화합물은 일반식 (V)의
Figure 112006098119963-PCT00010
(여기서, P, m, R2 및 R5는 상기와 같고, R2는 바람직하게는 COOaklyl 또는 COOp 라디칼을 나타내며, P는 보호기이다)
일반식 (IV)의 화합물
Hal - (CH2)n-CH=CHR (VI)
(여기서 n 및 R은 상기와 같고 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자를 나타낸다)에 대한 작용에 의해 제조될 수 있다.
절차는 특히 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인과 같은 유기 용매에서, 강염기, 특히 알칼리 금속 아마이드, 예를 들어, 리튬 비스(트라이메틸실일)아마이드또는 리튬 화합물, 예를 들어, 뷰틸리튬의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
n=1인 경우, 상기한 대로 일반식 (V)의 유도체와 일반식의 다이브로모에테인 형태의 생성물:
BrCH2-CHRBr (VI')
(여기서, R은 상기와 같고, 그런 후에 얻은 생성물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 브롬화수소가 없다)의 응축에 의해 절차를 수행할 수 있다. R.A. Bunce et al., Organic Preparations Procedure Internationale (1999-31(1) p.99-106)에 의해 기술된 방법을 참조할 수 있다.
R5가 알킬 라디칼을 나타내는 일반식 (V)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 것과 동일한 상태로, 염기의 존재하에서 R5가 수소 원자인 상응하는 화합물에 대한 알킬화제의 작용에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, Z가 산소 원자인 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (VII)의 화합물을 시작으로 제조될 수 있다:
H2N-(CH2)m-CHOH-COOH (VII)
(여기서 m은 상기와 같고, 이의 아미노 작용기는 일반식 (VIII)의 화합물을 얻기 위해 보호되며,
PHN-(CH2)m-CHOH-COOH (VIII)
여기서 P 및 m은 상기와 같고, 이의 산 작용기는 일반식 (IX)의 화합물을 얻기 위해 보호되며,
PHN-(CH2)m-CHOH-COOp (IX)
여기서 P 및 m은 상기와 같고 P는 일반식 (X)와 반응하여 일반식(IIp)의 화합물을 얻기 위한 보호기이며,
Figure 112006098119963-PCT00011
여기서 R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같고,
Figure 112006098119963-PCT00012
여기서 P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같고, 적절한 경우 아미노 작용기의 수준에서 보호가 제거된다). 보호기 및 이를 삽입하고 적절한 경우 제거하기 위한 방법은 상기한 것이다.
일반식 (X)의 화합물은 일반식 (III')의 이형방향족 화합물의 4번-위치에서 리튬화된 유도체와
Figure 112006098119963-PCT00013
(여기서, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같음) 일반식 (XI)의 화합물의 응축하여 제조될 수 있다:
I-CH2-(CH2)n-Br (XI)
(여기서 n은 상기와 같다).
일반식 (III')의 4번-위치에서 리튬화된 유도체의 형성은 -78° 내지 -40° 의 온도에서, 예를 들어, 에터, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 뷰틸리튬, sec-뷰틸리튬 또는 바람직하게는 리튬 다이아이소프로필아마이드과 같은 강한 리튬-함유 염기의 도움으로 발생한다. 리튬-함유 유도체와 일반식 (XI)의 화합물의 응축은 -78°내지 0℃의 온도에서, 동일한 용매에서 수행된다.
일반식 (III')의 유도체는 특허출원 WO 02/40474에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (X)의 화합물과 일반식 (IX)의 화합물의 반응은 아세토나이트릴과 같은 용매에서 수소화나트륨과 같은 염기성 물질의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, Z가 황 원자인 일반식 (II)의 화합물은 상기한 일반식 (IX)의 화합물을 시작으로 제조될 수 있고, 이의 상응하는 티올은 상응하는 일반식 (XII)의 상응하는 메실레이트
Figure 112006098119963-PCT00014
(여기서, P, m 및 p는 상기와 같음)를 먼저 제조하고 그런 후에 세슘 또는 나트륨 티오아세테이트와 같은 티오아세테이트와 반응시켜 일반식 (XIII)의 화합물을 얻는다:
Figure 112006098119963-PCT00015
(여기서 P, m 및 p는 상기와 같음) 이 화합물은 일반식 (IIp)의 상응하는 화합물을 얻기 위해 염기로 처리되며, 그런 후에 얻은 티올은 상기한 상태하에서 일반식 (X)의 화합물과 반응된다:
Figure 112006098119963-PCT00016
(여기서 P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같으며, 적절한 경우, 아미노 작용기의 수준에서 보호가 제거된다).
보호기 및 이를 삽입하고 적절한 경우 제거하기 위한 방법은 상기한 것이다.
일반식 (XII)의 메실레이트의 제조는 파이리딘에서 수행될 수 있다.
일반식 (XII)의 화합물의 반응은 다이메틸포름알데하이드와 같은 용매에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, Z가 NH인 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (XIV)의 화합물을 시작으로 제조될 수 있다:
Figure 112006098119963-PCT00017
(여기서 P, m 및 p는 상기와 같음) 이 화합물은 일반식 (IIp)의 화합물을 얻기 위해 상기와 같은 상태하에서 일반식 (X)의 화합물과 반응한다:
Figure 112006098119963-PCT00018
(여기서 P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기와 같으며, 적절한 경우, 아미노 작용기의 수준에서 보호가 제거된다).
보호기 및 이를 삽입하고 적절한 경우 제거하기 위한 방법은 상기한 것이다.
일반식 (XIV)의 화합물은 일반식(XV)의 화합물을 시작으로 제조될 수 있다:
Figure 112006098119963-PCT00019
(여기서 P, m 및 p는 상기와 같으며, P'는 P와 다른 보호기이고 P와 다른 상태하에서 제거될 수 있다).
일반식 (XV)의 화합물은 상응하는 산으로 시작하여 제조될 수 있다. 이런 산은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 일부의 경우 상업용 생산물이다.
R1, X1, X2, X3, X4, X5, Z, n, R2, R5, m 및 R4가 상기와 같고 Y는 R이 알킬 라디칼인 CHR기인 일반식 (II)의 화합물은 R이 수소 원자인 상응하는 화합물로 시작하여 일반식 (III')의 화합물에 위해 상기한 것과 유사한 상태하에서 퀴놀린의 α위치에서 음이온을 제조함으로써 제조될 수 있고, 이 음이온과 RX 형태의 시약이 반응하고, X는 염소 또는 바람직하게는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고 선택적으로 메실 또는 토실과 같은 이탈기이다.
이런 화합물은 Y가 CO기인 화합물로 시작하여, 당업자에게 공지된 상태하에서 적절한 마그네슘 화합물의 작용, 그 후에 적절한 경우 당업자에게 공지된 상태, 특히 Barton 등., J. Chem. Soc, Perkin trans. 1, 1574(1975) and Synthesis, 743(1981) 및 N. Hartwig, Tetrahedron, 39, 2609(1983)에 의해 기술된 상태하에서 탈산소화에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (I) 및 (II)의 유도체는 거울상 이성질체 또는 입체 부분 이성질체 형태 또는 E 또는 Z 형태로 존재할 수 있고, 물론 이들은 본 발명의 범위에 해당한다. 이런 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 특히 키랄 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 따라 분리될 수 있다. 이것은 이하 실험예에서 기술된다.
일반식 (I)의 유도체는, 적절한 경우, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 정제될 수 있다.
일반식 (I)의 유도체는, 적절한 경우, 공지된 방법에 의해 산 또는 염기를 가진 첨가염으로 변환될 수 있다. 산 또는 염기를 가진 이런 염은 본 발명의 범위 내에 해당한다.
약학적으로 허용가능한 산을 가진 첨가염의 예로서, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산염, 질산염 또는 인산염) 또는 유기산(예를 들어, 숙신산염, 푸마르산염, 타르트레산염, 아세트산염, 프로피온산염, 말레산염, 시트르산염, 메테인술폰산염, 에테인술폰산염, 페닐술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 이스에티온산염, 나프틸술폰산염, 또는 캄포술폰산염) 또는 이런 산들의 치환 유도체로 형성된 염들을 들 수 있다.
카복실 라디칼을 가진 일반식 (I)의 유도체는 공지된 방법에 따라 질소 염기를 가진 금속염 또는 첨가염으로 변환될 수 있다. 이런 염은 알콜, 에터 또는 물과 같은 적절한 용매에서 본 발명에 따른 생성물에 대한 금속(예를 들어, 알칼리 또는 알칼리토금속) 염기, 암모니아 또는 아민의 작용 또는 유기산의 염과의 교환 반응에 의해 얻을 수 있다. 형성된 염은 최적 농도의 용액 후에 침전되고, 여과, 상층액 분리 또는 동결건조에 의해 분리된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로서, 특히 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리토금속(마그네슘, 칼슘), 암모니아염, 질소 염기의 염(에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 다이아이소프로필아민, N,N-다이메틸에탄올아민, 벤질아민, 다이사이클로헥실아민, N-벤질-β-펜틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이페닐렌다이아민, 벤지하이드릴아민, 퀴닌, 클로린, 아르기닌, 리신, 루신, 다이벤질아민)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 유도체는 특히 항균제로 활성이 있다. 이하의 연구가 이를 증명한다.
a) 인비트로 활성
NCCLS 권고에 따라 한천 배지에서의 희석 방법은 mg/l로 표시된 최소 억제 농도(MIC)를 결정하기 위해 사용된다.
실시예 5, 8, 10-13의 화합물의 활성은 다음 표에 함께 모았다.
24시간에서 그람양성 MIC mg /1
병원성 포도상구균 IP8203 민감성 0.12-1
병원성 포도상구균 AS 5155 메티실린 내성 0.12-1
폐렴구균 6254-01 MLSB 내성 0.25-0.5
장구균 ATCC S343211 반코마이신 내성 0.25-1
48시간에서 그람양성 MIC mg /l
M. 카타랄리스 IPA151 민감성 0.5-4
H. 인플루엔자 MDK 1528 민감성 2-8
인비트로에서, 따라서 본 발명의 화합물은 그람양성 미생물 및 그람음성 미생물에 대해 매우 현저하게 입증되었다.
b) 본 발명에 따른 생성물은 특히 독성이 낮기 때문에 특히 유리하며, 대분의 생성물은 쥐에서 피하 경로 및 경구 경로에 의해 50mg/kg(DC50)의 투여량(2회 투여/하루)에서 독성을 나타내지 않았다.
이런 특성들이 상기 생성물 및 약학적으로 허용가능한 산 및 염기를 가진 이들의 염을 그람양성 박테리아에 의해 유발된 민감성 미생물에 의해 발생된 질환 및 특히 포도상구균성 패혈증, 안면 또는 피부 악성 포도상구균성 감염, 농피증(pyoderma), 패혈성 또는 화농성 상처, 탄저, 봉와직염, 단독(丹毒), 프리미티브 또는 포스트-인플루엔자 급성 포도상구균성 감염, 기관지염, 폐화농증과 같은 포도상구균에 발생된 질환 및 연쇄상구균 또는 장내연쇄상구균에 의해 발생된 질환의 치료의 의약으로 사용하기에 적합하다.
이런 생성물은 헤모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타랄리스와 같은 그람음성 박테리아에 의해 발생된 상기도 및 하기도 감염의 치료에서 의약으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 주제는 의약, 특히 인간 또는 동물의 박테리아 치료를 위한 의약인 상기한 대로 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 상기한 바람직한 화합물이다.
또한 본 발명은 순수한 상태 또는 하나의 혼용가능하고 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 보조제와 결합된 형태로 적절한 경우, 염의 형태로 본 발명에 따른 적어도 하나의 4-치환 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구, 국부 또는 직장 경로 또는 에어로졸로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 정제, 알약, 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립으로 사용될 수 있다. 이런 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 생성물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합된다. 이런 조성물은 희석제 이외에, 예를 들어, 스테아르산 망간과 같은 희석제 또는 제어된 배출을 위한 코팅제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 물 또는 파라핀 오일과 같은 불활성 희석제를 함유하는 엘릭서제가 사용될 수 있다. 이런 조성물은 희석제 이외에, 예를 들어, 습윤제, 스위트닝제 또는 향신료와 같은 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 살균 용액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 부형제로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스터, 예를 들어, 올레산 에틸을 사용할 수 있다. 이런 조성물은 희석제, 특히 습윤제, 등장제, 에멀션제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다.
살균은 여러 방식, 예를 들어, 세균성 필터의 사용, 방사선 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 살균수 또는 주사를 위한 임의의 다른 살균 배지에서 용해될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
국부 투여를 위한 조성물은 예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 에어로졸일 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 활성 성분 이외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 포함하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
또한 조성물은 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 사용하기 위해서, 조성물은 발열원 제거 살균수, 식염수 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제에서 사용시에 용해된 안정한 살균 용액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입되는 건식 에어로졸의 형태로 사용하기 위해서, 활성 성분은 정교하게 분리되고 30 내지 80㎛의 입자 크기를 가진 수용성 고체 희석제 또는 부형제, 예를 들어, 덱스트린, 만니톨 또는 락토오스와 결합된다.
인간 치료에서, 본 발명에 따른 신규한 4-치환 퀴놀린 유도체는 박테리아성 감염의 치료에 특히 유용하다. 투여량은 원하는 효과와 치료기간에 따라 결정된다. 의사는 치료, 나이, 체중, 감염 정도 및 치료할 환자에 특이한 다른 특징들에 따라 가장 적절한 투여량을 결정할 것이다. 참조를 위해서, 투여량은 경구 경로에 의해 하루당 2 또는 3회 투여량으로 750mg 내지 3g의 활성 생성물 및 정맥 경로에 의해 400mg 내지 1.2g일 수 있다.
다음 예들은 본 발명에 따른 조성물을 나타낸다.
a) 비경구 용도를 위한 액체 조성물은 통상적인 기술에 따라 제조되며, 다음을 포함한다:
ㆍ(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-(알릴아미노)메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산 1g
ㆍ글루코스 qs 2.5%
ㆍ수산화나트륨 qs pH = 4-4.5
ㆍ주사를 위한 물 qs 20ml
b) 비경구 용도를 위한 액체 조성물은 통상적인 기술에 따라 제조되며, 다음을 포함한다:
ㆍ(RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐-설판일)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산 0.5 g
ㆍ글루코스 qs 5%
ㆍ수산화나트륨 qs pH = 4-4.5
ㆍ주사를 위한 물 qs 50ml
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트 염산은 다음 방식으로 제조될 수 있다:
1). 다이옥세인 속의 88.4 cm3의 4N 염산 용액을 20℃ 근처의 온도에서 268cm3의 에탄올 용액 속의 15.37g (35.37mmol)의 에틸 (RS)-2-tert-뷰틸옥시카본일아미노메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가된다. 20℃ 근처의 온도에서 15시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜 노란색 고체 형태로 11.72 g의 에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트 염산을 생산한다.
EI MS 스펙트럼: m/z 334 [M+], m/z 178 (염기 피크).
에틸 (RS)-2-(tert-뷰틸옥시카본일아미노메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
2). 150cm3의 테트라하이드로퓨란 속의 12.43 g(48.3 mmol)의 에틸 (RS)-2-(tert-뷰틸옥시카본일아미노메틸)펜타-4-노에이트를 아르곤 분위기에서, 0℃ 근처의 온도에서 144.9 cm3(72.45 mmol)의 0.5M 9-BBN(9-보르아비사이클로[3.3.1]노네인)/THF에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 근처의 온도로 가열한 후 20℃ 근처의 온도에서 3.25시간 교반하고, 370 cm3의 테트라하이드로퓨란에서 현탁액으로 14.64 g (48.3mmol)의 3-플루오로-4-아이도-6-메톡시퀴놀린 및 30.76g (145 mmol)의 인산 칼륨과 1.06g (1.449 mmol)의 PdCl2dppf ([1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]염화 팔라듐)을 연속적으로 첨가한다. 환류 온도에서 16시간 동안 연속적으로 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 Celite®에서 여과한다. Celite®를 테트라하이드로퓨 란으로 세척한다. 그런 후에, 여과액은 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 흡수하고, 물로 세척하고 그런 후에 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(7/3 부피)]로 정제된 30.6 g의 갈색 오일을 생산한다. 15.37 g의 에틸 (RS)-2-(tert-뷰틸옥시카본일-아미노메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타노에이트를 노란색 오일 형태로 얻었다.
EI MS 스펙트럼: m/z 434 [M+], m/z 204 (염기 피크).
3-플루오로-4-아이도-6-메톡시퀴놀린은 특허 WO 2002/40474-A2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
에틸 (RS)-2-(tert-뷰틸옥시카본일아미노메틸)펜타-4-노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
3). 1M 용액 테트라하이드로퓨란 속의 147 cm3(174 mmol)의 리튬 비스(트라이메틸실릴)-아마이드를, 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 근처의 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 203cm3의 테트라하이드로퓨란 용액 속의 7.51 cm3(87 mmol)의 에틸 3-tert-뷰틸옥시카본일아미노프로피오네이트에 첨가한다. -78℃ 근처의 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 7.51cm3 (87mmol)의 브롬 알릴을 첨가한다. -78℃ 근처의 온도에서 5시간 교반한 후, 온도를 1.5시간 동안 -78℃로부터 20℃ 근처의 온도로 변화시킨다. 그런 후에 반응 매체를 150cm3의 물로 가수분해한다. 유기상을 상청액 분리로 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하고 그런 후에 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(8/2 부피)]로 정제된 16.7 g의 무색 오일을 생산한다. 12.43 g의 에틸 (RS)-2-(tert-뷰틸옥시카본일아미노메틸)펜타-4-노에이트를 무색 오일 형태로 얻는다.
CI MS 스펙트럼: m/z 258 [M+H]+ (염기 피크)
에틸 3-tert-뷰틸-옥시카본일아미노프로피오네이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다.
4). 59.9 cm3의 트라이에틸아민 및 46.88 g의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트를 아르곤 분위기 하에서 20℃ 근처의 온도에서 연속적으로 1000 cm3의 다이클로로메테인 용액 속에 30 g(195 mmol)의 β-알라닌 에틸 에스터 염산에 첨가한다. 20℃의 근처 온도에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 500 cm3의 물로 연속적으로 두 번, 500 cm3의 0.1N 염산 수용액으로 두 번 및 500 cm3의 포화 중탄산나트륨 용액으로 두 번 세척한다. 유기상을 건조하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(8/2 부피)]로 정제된 45.6 g의 무색 오일을 생산한다. 40.5 g의 에틸-3-tert-뷰틸옥시카본일아미프로피오네이트를 무색 오일 형태로 얻었다.
EI MS 스펙트럼: m/z 258 [M+H]+ (염기 피크).
실시예 2
에틸 (RS)-2-{[(E)-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트
100 cm3의 다이에틸 에터 용액 속의 1.5 cm3의 트라이에틸아민 및 0.816 g의 (E)-2-(2,5-다이플루오로페닐)프로펜알을 아르곤 분위기 하에서 0℃ 근처의 온도에서, 142 cm3의 다이에틸 에터 용액 속의 2 g(5.393 mmol)의 에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0.816 g의 황산 마그네슘을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 황산 마그네슘을 다이에틸에터로 세척하고 그런 후에 여과물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 242 cm3의 에탄올로 희석된 오일을 생산한다. 0.204 g의 붕산수소나트륨을 아르곤 분위기 하에서, 0℃ 근처의 온도로 냉각한 이 용액에 첨가한다. 0℃ 근처의 온도에서 15분 동안 교반하고 실온에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 100 cm3의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 그런 후에 포화 염화나트륨 용액으로 세척된 잔류물을 생산한다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인/메탄올/아세토나이트릴(98/1/1 부피)]로 정제된 3.3 g의 잔류물을 생산한다. 1.38 g의 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 엷은 노란색 오일 형태로 얻는다.
EI MS 스펙트럼: m/z 486 [M+.], m/z 153 (염기 피크).
(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)프로펜일은 다음 방식으로 제조될 수 있다:
10.6 g의 2,5-다이플루오로벤즈알데하이드를 20℃ 근처의 온도에서 650 cm3의 톨루엔 용액 속의 22.7 g의 (74.6 mmol)의 (트라이페닐포스포란일리덴)아세트알데하이드에 첨가한다. 80℃ 근처의 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 매체를 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 120 cm3의 다이아이소프로필 에터에서 흡수된 28.42 g의 갈색 잔류물을 생산한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용액을 여과하고 고체 잔류물을 120 cm3의 다이아이소프로필 에터에 흡수시킨다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하고 그런 후에 두 개의 여과물을 결합하고 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥세인(1/1 부피)]로 정제된 11.69 g의 노란색 고체를 생산한다. 9.32 g의 옅은 노란색 고체를 얻었고, 뜨거운 상태로 20 cm3의 다이아이소프로필 에터로부터 재결정하여 88℃에서 용융하는 옅은 노란색 고체 형태로 6.66 g의 (E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)프로펜일을 생산한다.
MS EI 스펙트럼:m/z 168 [M+].
실시예 3 및 실시예 4.
거울상 이성질체 A (좌선성) 및 B(우선성)의 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트
15 cm3의 에탄올과 60 cm3의 헵테인 용액 속의 실시예 2에서 얻은 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 1200 g의 키랄 정지상: 20㎛의 입자 크기를 가진 Chiralpak ADTM을 함유하는 지름 8cm과 길이 35cm의 컬럼 상에 주입한다. 용리는 140ml/min의 유속에서 이동상[헵테인/에탄올/메탄올 (96/2/2 부피)로 수행되고, 탐지는 254 nm에서 UV로 수행된다. 먼저 용리된 미결정된 순수 형태의 거울상 이성질체(좌선성)를 회수하고, 그런 후에 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7kPa)하에서 농축하여 0.359 g의 무색 오일을 생산한다. 두 번째로 용리된 미결정된 순수 형태의 거울상 이성질체(우선성)를 회수하고 그런 후에 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7kPa)하에서 농축시켜 0.369 g의 무색 오일을 생산한다.
거울상 이성질체 A(좌선성)의 에틸 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트
[a]D20 -4.7 +/- 0.4 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm)].
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.12 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.64 (미결정 착물: 4H); 1.99 (브로드 미결정 착물: 1H); 2.50 내지 2.70 (mt: 2H); 2.74 (mt: 1H); 3.08 (mt: 2H); 3.20 내지 3.35 (mt: 2H); 3.96 (s: 3H); 4.05 (q, J　=　7 Hz: 2H); 6.44 (dt, J　=　16 및 5.5 Hz: 1H); 6.59 (broad d, J　=　16　Hz: 1H); 7.11 (mt: 1H); 7.24 (doublet of t, J　=　9.5 - 4.5　Hz: 1H); 7.36 (d, J 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3 Hz: 1H): 7.44 (mt: 1H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (d, J = 0.5 Hz: 1H).
IR 스펙트럼 (CCl4) 2939; 2831; 1729; 1621; 1508; 1491; 1468; 1263; 1231; 1182; 1034; 971 및 832 cm-1.
EI MS 스펙트럼: m/z 486 [M]+., m/z 153 (염기 피크).
거울상 이성질체 B(우선성)의 에틸 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트
[a]D20 +3.0 +/- 0.5 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm)].
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.11 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.65 (미결정 착물: 4H); 2.50 내지 2.65 (mt: 2H); 2.75 (dd, J = 11 및 8 Hz: 1H); 3.09 (mt: 2H); 3.20 내지 3.35 (mt: 2H); 3.96 (s: 3H); 4.04 (q, J　=　7 Hz: 2H); 6.44 (dt, J　=　16 및 5.5 Hz: 1H); 6.60 (broad d, J　=　16　Hz: 1H); 7.12 (mt: 1H); 7.24 (ddd, J　=　10 - 9 및 5 Hz: 1H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.39 (dd, J = 9 및 3 Hz: 1H): 7.45 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 9Hz: 1H); 8.68 (d, J = 0.5 Hz: 1H).
IR 스펙트럼 (CCl4) 2939; 2831; 1729; 1621; 1508; 1491; 1468; 1263; 1231; 1182; 1034; 971 및 832 cm-1.
EI MS 스펙트럼: m/z 486 [M]+., m/z 153 (염기 피크).
실시예 5.
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산
7.08 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 22 cm3의 다이옥세인 용액 속의 실시예 2에서 얻은 0.41 g(0.843 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[(E}-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 매체를 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올 (13/2 부피) + 0.5%의 20%의 암모니아 수용액]에 의해 정제된 옅은 노란색 오일을 생산한다. 0.295 g의 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노산을 130℃에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻었다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2942; 1622; 1509; 1491; 1231; 1146; 1030; 979; 831 및 727 cm-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H); 2.65 내지 2.75 (mt: 2H); 3.08 (mt: 2H); 3.20 내지 3.50 (mt: 2H); 3.96 (s: 3H); 6.48 (dt, J = 16 및 6 Hz: 1H); 6.65 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (doublet of t, J = 9.5 및 5 Hz: 1H); 7.38 (mt: 2H); 7.47 (ddd, J = 10 - 6 및 3 Hz: 1H); 7.95 (mt: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
ES+ MS 스펙트럼: m/z 459 [M+H]+ (염기 피크).
실시예 6.
거울상 이성질체 A의 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산(미결정 순수 형태)
6.18cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 20cm3의 다이옥세인 용액 속의 실시예 3에서 얻은 0.358 g(0.736 mmol)의 거울상 이성질체 A (좌선성)의 에틸 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 5 cm3의 물과 20cm3의 다이클로로메테인에 흡수된 잔류물을 생산한다. 수용액상을 1N 염산으로 산성화하여 3cm3의 물과 15cm3의 아세토나이트릴에서 흡수된 잔류물을 생산한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과한다. 잔류물을 아세토나이트릴로 세척하고 그런 후에 2시간 동안 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에서 건조하여 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올 (12/3 부피) + 0.5%의 20%의 암모니아 수용액]에 의해 정제된 0.293 g의 흰색 고체를 생산 한다. 9 cm3 아세토나이트릴과 1 cm3 물의 혼합물에서 분쇄된 흰색 고체를 얻었다. 여과 후에, 흰색 고체를 16시간 동안 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에서 건조시켜 168℃에서 용융하는 흰색 고체의 형태로 0.158 g의 거울상 이성질체 A의 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산(미결정 순수 형태)을 얻었다; [a]D20 0 +/- 0.4 [다이메틸 설폭사이드 (c = 0.5,), 589 nm)].
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.40 내지 2.60 (mt: 1H); 2.65 내지 2.80 (mt: 2H); 3.08 (mt: 2H); from 3.20 to 3.50 (mt: 2H); 3.97 (broad s: 3H); 6.47 (dmt, J　=　16 Hz: 1H); 6.64 (broad d, J　=　16　Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (mt: 1H); 7.30 내지 7.50 (mt: 3H); 8.06 (broad d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s, 1H).
IR 스펙트럼 (KBr) 2940; 1648; 1621; 1592; 1509; 1492; 1432; 1363; 1234; 1148; 1029; 988; 831; 791 및 728　cm-1.
EI MS 스펙트럼: m/z 458 [M]+., m/z 153 (염기 피크).
실시예 7.
거울상 이성질체 B의 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산(미결정 순수 형태)
6.08cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 20cm3의 다이옥 세인 용액 속의 실시예 4에서 얻은 0.358 g(0.736 mmol)의 거울상 이성질체 B (좌선성)의 에틸 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 5 cm3의 물과 20cm3의 다이클로로메테인에 흡수된 잔류물을 생산한다. 수용액상을 1N 염산으로 7 근처의 pH 값으로 산성화한다. 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조하여 2회 연속 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올 (12/3 부피) + 0.5%의 20%의 암모니아 수용액]에 의해 정제된 잔류물을 생산한다. 9 cm3 아세토나이트릴과 1 cm3 물의 혼합물에서 분쇄된 흰색 고체를 얻었다. 여과 후에, 흰색 고체를 16시간 동안 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에서 건조시켜 166℃에서 용융하는 흰색 고체의 형태로 0.136 g의 거울상 이성질체 B의 2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산(미결정 순수 형태)을 얻었다; [a]D20 0 -3.4 +/- 0.4 [다이메틸 설폭사이드 (c = 0.5,), 589 nm)].
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.41 (mt: 1H); 2.65 내지 2.75 (mt: 2H); 3.07 (mt: 2H); 3.20 내지 3.50 (mt: 2H); 3.96 (s: 3H); 6.47 (dt, J　=　16 Hz 및 6 Hz: 1H); 6.65 (broad d, J　=　16　Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.25 (doublet of t, J = 9.5 - 4.5 Hz: 1H); 7.39 (mt: 2H); 7.47 (ddd, J = 9.5 - 6 및 3 Hz: 1H); 7.96 (mt: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr) 2940; 1648; 1621; 1592; 1509; 1492; 1432; 1363; 1234; 1148; 1029; 988; 831; 791 및 728　cm-1.
EI MS 스펙트럼: m/z 458 [M]+., m/z 153 (염기 피크).
실시예 8.
(RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)프로필아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산
6.88 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 22 cm3의 다이옥세인 용액 속의 실시예 4에서 얻은 0.4 g(0.819 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)프로필아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올 (12/3 부피) + 0.5%의 20%의 암모니아 수용액]에 의해 정제된 노란색 오일을 생산한다. 0.344 g의 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노산을 186℃에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻었다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2947; 1645; 1621; 1509; 1496; 1470; 1229; 1140; 1033; 833; 789 및 721 cm-1.
ES+ MS spectrum: m/z 461 [M+H]+ (염기 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.54 (mt: 1H); 1.60 내지 1.85 (mt: 5H); 2.30 (mt: 1H); 2.55 내지 2.85 (mt: 6H); 3.08 (mt: 2H); 3.97 (s: 3H); 7.10 (mt: 1H); 7.15 내지 7.25 (mt: 2H); 7.38 (mt: 2H); 7.96 (mt: 1H); 8.69 (broad s: 1H).
에틸 (RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)프로필아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
31 cm3의 에탄올과 0.4 g의 (0.822 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 0.043g의 (0.405 mmol)의 탄소 위의 10%의 팔라듐에 첨가하였다. 반응 매체를 아르곤으로 5회 정제하고 6시간 동안 실온에서 2바의 수소 압력에서 수소화하였다. 촉매를 Celite®에서 여과하고, Celite®를 5 cm3의 에탄올로 3회 세척하고 여과물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 무색 오일 형태로 0.459 g의 에틸 (RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)-프로필아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 생산하였다.
EI MS 스펙트럼: m/z 488 [M+.], m/z 204 (염기 피크).
실시예 9.
에틸 (RS)-2-{N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
0.988 g의 (32.9 mmol)의 포름알데하이드를 아르곤 분위기 하에서 0℃ 근처의 온도에서 200 cm3의 에탄올 용액 속의 실시예 2에서 얻은 0.41 g(0.843 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 0℃ 근처의 온도에서 0.25시간 교반한 후에, 1.516 g (7.15 mmol)의 삼아세토옥시 수소화붕소 나트륨을 첨가한다. 실온에서 20시간 교반한 후에, 0494 g의 포름알데하이드와 0.758 g의 삼아세토옥시 수소화붕소 나트륨을 다시 첨가한다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7kPa)하에서 건조될 때까지 농축하고, 50 cm3의 에틸 아세테이트로 희석하고 그런 후에 물로 세척하고 그런 후에 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 건조하고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 흰색 오일 형태의 0.778 g의 에틸 (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 생산한다.
EI MS 스펙트럼: m/z 500 [M+.], m/z 153 (염기 피크).
실시예 10.
나트륨 (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트
13.05 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 40 cm3의 다이옥세인 용액 속의 실시예 9에서 얻은 0.778 g(1.554 mmol)의 에틸 (RS)-2-{N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린 -4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 16시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 40 cm3의 에틸 아세테이트와 10 cm3의 물에 흡수된 잔류물을 생산한다. 수용액상의 pH를 1N 수용성 염산 용액을 첨가하여 1로 조절한다. 유기상을 상청액 분리로 분리하고, 물로 세척하고 그런 후에 포화 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 여과하고 그런 후에 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축하여 60-70℃에서 용융되는 흰색 고체 형태로 0.625 g의 나트륨 (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 생산한다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2945; 1621; 1590; 1509; 1490; 1468; 1428; 1231; 1145; 1030; 974; 830 및 727 cm-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.16 (broad s: 3 H); 2.32 (mt: 1H); 2.35 내지 2.60 (mt: 2H); 3.04 (mt: 2H); 3.13 (broad d, J　=　5.5 Hz: 2H); 3.95 (s: 3H); 6.40 (dt, J = 16 및 5.5 Hz: 1H); 6.59 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.11 (mt: 1H); 7.23 (broad doublet of t, J = 9.5 및 6 Hz: 1H); 7.36 (broad d, J = 9: 1H); 7.37 (broad s: 1H); 7.45 (mt: 1H); 7.94 (broad d, J = 9 Hz: 1H); 8.65 (broad s: 1H).
ES+ MS 스펙트럼: m/z 473 {M+H]+ (염기 피크).
실시예 11.
(RS)-5-(3-플루로오-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜-2-일설판일)에틸아미노]메틸}펜타논산
5.28 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 22 cm3의 다이옥세인 용액 속의 0.3 g(0.629 mmol)의 (RS)-5-(3-플루로오-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜-2-일설판일)에틸아미노]메틸}펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 0℃ 근처 온도에서 8 cm3의 아세토나이트릴에서 교반한 흰색 고체를 생산한다. 여과하고 4시간 동안 35℃ 근처의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에서 오븐에서 건조한 후에, 0.252 g의 (RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜-2-일설판일)-에틸아미노]메틸}펜타논산을 170℃에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻는다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2951; 1649; 1510; 1468; 1400; 1361; 1225; 1031; 847; 831; 785; 702 및 691 cm -1.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 449 {M+H]+ (염기 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.55 내지 1.80 (mt: 4H); 2.39 (mt: 1H); 2.60 내지 2.80 (mt: 4H); 2.88 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 3.17 (mt: 2H); 3.97 (s: 3H); 7.05 (dd, J = 3.5 및 5.5 Hz: 1H); 7.21 (broad d, J = 3.5 Hz: 1H); 7.38 (broad s: 1H); 7.40 (broad d, J = 9 Hz: 1H); 7.61 (d, J = 5.5 Hz: 1H); 7.98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (broad s: 1H).
에틸 (RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜일-2-일설판일)에틸아미노]메틸}펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다.
0.686g (3.237 mmol)의 삼아세토옥시 수소화붕소 나트륨을 아르곤 분위기 하에서, 15cm3의 다이클로로메테인 용액 속의 0.4 g (1.079 mmol)의 에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-염산 펜타노에이트에 첨가하고, 톨루엔 속의 (티오펜-2-일설판일)아세트알데하이드(1.079 mmol)의 새로 제조한 용액을 적하한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 4 cm3의 물을 첨가한다. 유기상을 상청액 분리로 분리하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하고 그런 후에 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인/메탄올/아세토나이트릴(96/2/2 부피)]로 정제된 0.529 g의 옅은 노란색 오일을 생산한다. 0.3 g의 에틸 (RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[[2-(티오펜-2-일설판일)-에틸아미노]메틸}펜타노에이트를 옅은 노란색 오일 형태로 얻는다.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 477 [M+H]+ (염기 피크).
톨루엔 속의 (티오펜-2-일설판일)아세트알데하이드(1.079 mmol)의 용액은 다음 방식으로 제조될 수 있다.
0.188 cm3(1.079 mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 15℃ 근처의 온도 에서 아르곤 분위기 하에서 4 cm3의 톨루엔 용액 속의 0.106 cm3 (1.079 mmol)의 2-티오펜티올에 첨가한다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 매체를 5℃ 근처의 온도로 냉각하고 0.167 cm3 (1.316 mmol)의 50% 염화아세트알데하이드 수용액을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 유기상을 상청액 분리로 분리하고, 5 cm3의 물로 두 번 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고 그런 후에 다음 단계에서 그 상태로 즉시 사용한다.
에틸 (RS)-2-아미노에틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 실시예 6에 기술된 대로 제조될 수 있다.
실시예 12.
(RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산
3.6 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 6.2 cm3의 다이옥세인 및 6.2 cm3의 메탄올 용액 속의 0.31 g(0.612 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루로오-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 18시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 매체를 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인/메탄올 (90/10 및 그런 후에 80/20 부피)]로 정제된 잔류물을 생산한 다. 실온에서 18시간 동안 50 cm3의 에틸 에터에서 분쇄된 0.26 g의 잔류물을 얻는다. 여과한 후에, 고체를 10 cm3의 에틸 에터로 세척하고 및 10 cm3의 펜테인으로 3회 연속적으로 세척하고 건조하고, 0.273 g의 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산을 182 내지 187℃에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻는다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2946; 1643; 1620; 1578; 1509; 1483; 1403; 1229; 1189; 1032; 907; 832 및 757 cm-1.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 479 [M+H]+ (염기 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H); from 2.60 to 2.90 (mt: 4H); 3.06 (mt: 2H); 3.10 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 3.96 (s: 3H); 7.09 (mt: 1H); 7.20 내지 7.40 (mt: 2H); 7.38 (broad s: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 2.5 Hz: 1H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (broad s: 1H).
에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트:
10 cm3의 아세토나이트릴 속의 0.377 g (1.49 mmol)의 2-(2-브로모에틸설판일)-1,4-다이플루오로벤젠 및 0.746 g (5.4 mmol)의 탄산 칼륨과 0.247 g (1.49 mmol)의 요오드 칼륨을 20℃ 근처의 온도에서, 아르곤 분위기 하에서, 15 cm3의 아세토나이트릴 용액 속의 실시예 1에서 얻은 0.5 g (1.35 mmol)의 에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)염산 펜타노에이트에 첨가한다. 17 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 25 cm3의 에틸 아세테이트에서 흡수되고 물로 세척된 잔류물을 생산한다. 유기상을 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(7/3 및 그런 후에 5/5 부피)]로 정제된 잔류물을 생산한다. 0.34 g의 에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 노란색 오일 형태로 얻는다.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 507 [M+H]+ (염기 피크).
1-(2-브로모에틸설판일)(2,5-다이플루오로)벤젠은 특허 WO 2002/40474에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 13.
(RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산
5.2 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 10 cm3의 다이옥세인 및 10 cm3의 메탄올 용액 속의 0.43 g(0.877 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다 이플루오로페녹시)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루로오-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 매체를 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올 (12/3 부피) + 0.5%의 20% 암모니아 수용액]로 정제된 잔류물을 생산한다. 0.37 g의 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산을 179℃에서 용융된 흰색 고체 형태로 얻는다.
IR 스펙트럼 (KBr) 2961; 1622; 1567; 1513; 1472; 1409; 1321; 1229; 1204; 1156; 1102; 1030; 950; 901; 852; 802; 783; 718 및 699 cm-1.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 463 [M+H]+ (염기 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.45 내지 1.75 (mt: 4H); 2.36 (mt: 1H); 2.60 내지 2.80 (mt: 2H); 2.93 (t, J = 5.5 Hz: 2H); 3.06 (mt: 2H); 3.97 (s: 3H); 4.11 (t, J = 5.5 Hz: 2H); 6.76 (mt: 1H); 7.12 (ddd, J = 10.5 - 6.5 및 3 Hz: 1H); 7.24 (ddd, J = 10.5 - 9.0 및 5.5 Hz: 1H); 7.39 (dd, J = 9 및 2.5 Hz: 1H); 7.41 (broad s: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (broad s: 1H).
에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
10 cm3의 아세토나이트릴 속의 0.39 g (1.65 mmol)의 2-(2-브로모에톡시)- 1,4-다이플루오로벤젠 및 0.83 g (6 mmol)의 탄산 칼륨과 0.27 g (1.65 mmol)의 요오드 칼륨을 20℃ 근처의 온도에서, 아르곤 분위기 하에서, 20 cm3의 아세토나이트릴 용액 속의 실시예 1에서 얻은 0.56 g (1.5 mmol)의 에틸 (RS)-2-아미노메틸-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)염산 펜타노에이트에 첨가한다. 20 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 그런 후에 20 cm3의 물과 30 cm3의 에틸 아세테이트 위에 붓는다. 수용액상을 상청액 분리로 분리하고, 염화 나트륨으로 포화시키고 그런 후에 30 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 결합하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥세인(9/1 부피)]로 정제된 0.74 g의 갈색 오일을 생산한다. 0.43 g의 에틸 (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 노란색 오일로 얻는다.
ES+ MS 스펙트럼: m/z 491 [M+H]+ (염기 피크).
2-(2-브로모에톡시)-1,4-다이플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2002/40474에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 14.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-플루오로에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)펜타논산
6.1 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 20 cm3의 다이옥세인 용액 속의 0.387 g(0.727 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-플루오로에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 하부상을 제거하고 상부상을 감압(2.7kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 0.2%의 20% 암모니아 수용액을 가진 다이클로로메테인/아세토나이트릴/메탄올 (94/3/3 부피 및 그런 후에 90/5/5 부피]로 정제된 0.297 g의 잔류물을 생산한다. 0.146 g의 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-플루오로에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산을 120℃에서 용융되는 흰색 고체 형태로 얻는다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.55 내지 1.75 (mt: 4H); 2.45 내지 2.70 (mt: 2H); 2.70 내지 2.95 (mt: 3H); 3.08 (mt: 2H); 3.25 내지 3.45 (mt: 2H); 3.96 (s: 3H); 4.49 (dt, J = 47 및 5.5 Hz: 2H); 6.44 (dt, J = 16 및 6.5 Hz: 1H); 6.65 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (doublet of t, J = 9.5 및 5 Hz: 1H); 7.37 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3 Hz: 1H); 7.47 (ddd, J = 10 - 6 및 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
IR 스펙트럼 (CCl4) 2957; 2831; 1709; 1622; 1509; 1491; 1468; 1429; 1232; 1033; 973 및 832 cm-1.
MS DCI 스펙트럼 m/z = 505 [MH]+ (염기 피크).
에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-플루오로에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조될 수 있다:
0.781 g (5.65 mmol)의 탄산 칼륨, 0.188 g (1.13mmol)의 요오드 칼륨 및 2.08 g (16.38 mmol)의 1-브로모-2-플루오로에탄을 20℃ 근처 온도에서, 아르곤 분위기 하에서, 30 cm3의 아세토나이트릴 용액 속의 실시예 2에서 얻은 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 24 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 2.08 g (16.38 mmol)의 1-브로모-2-플루오로에테인을 다시 첨가한다. 24 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한다. 30 cm3의 물과 20 cm3의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기상을 상청액 분리로 분리하고, 물과 포화 염화 나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고 건조하고 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인/아세토나이트릴/메탄올 (98/1/1 부피)]로 정제된 0.72 g의 오랜지색 오일을 생산한다. 0.387 g의 에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-플루오로에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 노란색 오일 형태로 얻는다.
ES+ MS 스펙트럼 m/z = 533 [MH]+ (염기 피크).
실시예 15.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산
3.1 cm3의 5N 수산화나트륨 수용액을 20℃ 근처의 온도에서 5.6 cm3의 다이옥세인 및 5.6 cm3의 에탄올 용액 속의 0.278 g(0.524 mmol)의 에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 매체를 감압(2.7kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인/메탄올 (농도 구배 100/0 내지 70/30 부피)]로 정제된 잔류물을 생산한다. 0.5 시간 동안 10 cm3의 아이소프로필 에터와 10 cm3의 펜테인에서 분쇄된 0.132 g의 잔류물을 얻는다. 여과한 후에, 고체를 펜테인으로 세척하고 건조하고, 0.099 g의 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산을 57℃에서 용융되는 노란색 고체 형태로 얻는다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6 수 방울의 CD3COOD 첨가 d4, δ in ppm ): 1.50 내지 1.75 (mt: 4H); 2.60 내지 2.85 (mt: 4H); 2.80 내지 2.95 (mt: 1H); 3.06 (mt: 2H); 3.35 내지 3.55 (mt: 2H); 3.54 (t, J = 6 Hz: 2H); 3.93 (s: 3H); 6.42 (dt, J = 16 및 6.5 Hz: 1H); 6.70 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.00 내 지 7.25 (mt: 2H); 7.25 내지 7.45 (mt: 3H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.64 (broad s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr) 3070; 2938; 2869; 1710; 1621; 1510; 1490; 1469; 1429; 1361; 1231; 1145; 1028; 975; 830 및 726 cm-1.
CI MS 스펙트럼: m/z = 503 [M+H]+ (염기 피크).
에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트는 다음 방식으로 제조할 수 있다:
0.69 g (5 mmol)의 탄산 칼륨 및 0.12 cm3 (1.5mmol)의 요오드에탄올을 20℃ 근처 온도에서, 아르곤 분위기 하에서, 25 cm3의 아세토나이트릴 용액 속의 실시예 2에서 얻은 에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트에 첨가한다. 20 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 0.12 cm3 (1.5 mmol)의 요오드에탄올을 다시 첨가한다. 7 시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 잔류물을 아세토나이트릴로 세척한다. 여과물을 감압(2.7 kPa)하에서 건조될 때까지 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피[용리액: 다이클로로메테인 및 에틸아세테이트/사이클로헥세인(7/3 부피)]로 정제된 잔류물을 생산한다. 0.305 g의 에틸 (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6- 메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트를 노란색 오일 형태로 얻는다.
ES+ MS 스펙트럼 m/z 531 [M+H]+ (염기 피크).
본 발명의 내용 중에 있음

Claims (16)

  1. 일반식 I에 상응하는,
    Figure 112006098119963-PCT00020
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 또는 선택적으로 >C-R'1 내지 >C-R'5를 나타내며 많아야 이들의 하나는 질소 원자를 나타내며,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐티오, 일- 또는 이환 이형고리 또는 이형아릴티오, OH, SH, 알킬옥시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 알킬티오, 트라이-플루오로메틸티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 아실, 아실옥시, 아실티오, 사이아노, 카복실, 알킬옥시카본일, 사이클로알킬옥시카본일, 나이트로, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼(Ra 및 Rb 형태는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 일- 또는 이환 이형고리를 나타낼 수 있고 또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 이형원자를 함유할 수 있고 적절한 경우, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 일- 또는 이환 이형아릴 치환체를 가지거나 적 절한 경우 황 원자는 설핀일 또는 설폰일 상태로 산화되는 5- 또는 6-환 이형고리를 형성한다), 또는 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 일- 또는 이환 이형아릴, 카복실, 알킬옥시카본일, 사이클로알킬옥시카본일, Ra 및 Rb는 상기한 것과 같은 -NRaRb 또는 -CONRaRb를 나타내고,
    또는 페녹시, 이형고리옥시, 벤질옥시, 이형고리메틸옥시,
    또는 선택적으로 R1은 다이플루오로메톡시 또는 m'는 1 내지 6의 정수인 -Cm'F2m'+1, -SCm'F2m'+1 또는 -OCm'F2m'+1의 구조를 가진 라디칼을 나타낼 수 있고 또는 선택적으로 R'5는 트라이플루오로아세틸을 나타낼 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CHR, C=0, CROH, CRNH2, CRF 또는 CF2를 나타내고,
    R은 수소 원자 또는 (C1 -6) 알킬 라디칼이고;
    Z는 CH2기를 나타내고 또는 선택적으로 Z는 산소 원자, 황 원자 또는 n 및 m은 1 또는 2이고 Y는 CROH, CRNH2, CRF 또는 CF2일 때 그룹 NH를 나타내고;
    R2는 라디칼 -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, -CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 또는 -CH2-CH2-CH2-NH2를 나타내고, R 은 상기한 것과 같다;
    R3는 라디칼 페닐, 이형아릴, alk는 알킬렌라디칼인 alk-R°3을 나타내고 및
    R°3는 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)2, 아실, 사이클로알킬카본일, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설핀일, 페닐설폰일, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, -N-(페닐)2, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬설핀일, 페닐알킬설폰일, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 벤조일, 이형아릴, 이형아릴-옥시, 이형아릴티오, 이형아릴설핀일, 이형아릴-설폰일, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴-설폰일, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴카본일, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, 이형아릴-알킬설핀일, 이형아릴알킬설폰일, 이형아릴알킬아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, N-사이클로-알킬-N-이형아릴아미노알킬(상기 이형아릴 부분은 일- 또 는 2환이다), 카본일, 알킬옥시카본일, Ra 및 Rb 형태는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 일- 또는 이환 이형고리를 나타낼 수 있고 또는 Ra 및 Rb의 하나는 하이드록실, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시를 나타내고 또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 이형원자를 함유할 수 있 고 적절한 경우, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 일- 또는 이환 이형아릴 치환체를 가지거나 적절한 경우 황 원자는 설핀일 또는 설폰일 상태로 산화되는 5- 또는 6-환 이형고리를 형성하는 -NRaRb 또는 -CO-NRaRb를 나타내고, 또는
    선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐-설핀일알킬, 페닐설폰일알킬, 페닐아미노알킬-, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴설핀일알킬, 이형아릴설폰일알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형-아릴아미노알킬, 이형아릴티오, 이형아릴설핀일, 이형아릴설폰일, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다), 페닐티오, 페닐설핀일, 페닐설폰일을 나타내며, R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내며,
    또는 선택적으로, R3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬,(상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다),
    또는 선택적으로 R°3는 라디칼 -CF2-페닐 또는 일- 또는 이환 -CF2-이형아릴을 나타내며,
    페닐, 벤질, 벤조일, 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 선택적으로 고리상에서 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 할로알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸티오, 카복실, 알킬옥시카 본일, 사이아노, 알킬아미노, Ra 및 Rb가 상기와 같은 -NRaRb, 페닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬로부터 선택된 1개 내지 4개 치환체로 치환되며; R4는 수소 원자 또는 OH, NH2 또는 COOH 라디칼 또는 불 소 원자를 나타내는 R6로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며; 및 R5는 수소 원자 또는 알킬기이며;
    알킬 또는 아실 라디칼 및 이의 일부는 (구체적으로 언급하지 않는 한) 직쇄 또는 측쇄 형태의 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하고 사이클로알킬 라디칼은 3개 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해되는 4-치환 퀴놀린 유도체;
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
    m 및 n은 1 또는 2이고; 및
    R3는 alk는 알킬렌 라디칼인 라디칼 alk-R°3를 나타내며 R°3는 알킬옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사 이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)2, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 이형아릴옥시, 이형아릴티오, 이형아릴아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노, 이형아릴카본일, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, 이형아릴알킬아미노, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-이형아릴아미노알킬(상기 이형아릴 부분은 일- 또 는 2환이다), Ra 및 Rb 형태는 청구항 1에 정의한 것과 같은 -NRaRb 또는 -CO-NRaRb를 나타내고, 또는
    선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐알킬, 이형아릴, 또는 이형아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐-설핀일알킬, 페닐설폰일알킬, 페닐아미노알킬-, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴설핀일알킬, 이형아릴설폰일알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형-아릴아미노알킬, 이형아릴티오, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다) 또는 페닐티오이고 R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내고,
    또는 선택적으로 R°3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, 이형아릴아미노알킬, N-알킬-N-이형아릴아미노알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)인 라디칼 -C≡C-Rd를 나타내고,
    또는 선택적으로 R°3는 라디칼 -CF2-페닐 또는 일- 또는 이환 -CF2-이형아릴을 나타내며,
    페닐, 벤질, 벤조일 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 청구항 1에 정의한 대로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 이해되며;
    R2, R4, R5, Y 및 Z는 제 1 항에 정의한 것과 같은 일반식 I의 유도체;
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
    m 및 n은 1이고;
    Y는 CH2, CHOH, CHF, CHNH2 또는 C=O기를 나타내며;
    R2는 라디칼 COOR, CH2-COOR, CH2OH 또는 CH2CH2OH를 나타내며,
    R은 제 1 항에 정의된 것과 같으며;
    Z는 CH2기를 나타내며;
    R3는 alk는 알킬렌 라디칼인 라디칼 alk-R°3를 나타내며 R°3는 사이클로알 킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 이형형아릴옥시, 이형아릴티오, 이형아릴알킬옥시, 이형아릴알킬티오, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)를 나타내고,
    또는 선택적으로 R°3는 R'a는 페닐, 페닐티오알킬, 이형아릴, 이형아릴아킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다) 또는 페닐티오이고 R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 -CR'b=CR'c-R'a를 나타내고,
    또는 선택적으로 R°3는 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 일- 또는 이환 이형아릴, 이형아릴알킬, 이형아릴옥시알킬, 이형아릴티오알킬, (상기 이형아릴 부분은 일- 또는 이환이다)인 라디칼 -C≡C-Rd를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 OH 라디칼 또는 불소 원자를 나타내는 R6로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며;
    R5는 수소 원자 또는 알킬기이며;
    페닐, 벤질, 벤조일 또는 이형아릴 라디칼 또는 이의 일부는 상기에 정의한 대로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 일반식 I의 유도체;
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 다르며 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고 또는 알콕시로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내며:
    m 및 n은 1이고;
    Y 및 Z는 CH2기를 나타내며;
    R2는 라디칼 COOR 또는 CH2-COOR를 나타냐며, R은 제 1 항에 정의한 것과 같으며;
    R3 및 R4는 제 3 항에 정의한 것과 같으며;
    R5는 수소 원자인 일반식 I의 유도체;
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화합물 명칭이
    에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타노에이트;
    에틸 (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오 로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타노에이트;
    (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴-아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타논산;
    2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
    2-{[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
    (RS)-2-{[3-(2,5-다이플루오로페닐)프로필아미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-펜타논산;
    에틸(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)알릴]-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타노에이트;
    나트륨(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-알릴)-N-메틸아미노}메틸)-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)펜타노에이트;
    (RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-{[2-(티오펜-2-일 설판일)에틸아미노)메틸}펜타논산;
    (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페닐설판일)에틸아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
    (RS)-2-{[2-(2,5-다이플루오로페녹시)에틸아미노]-메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산;
    (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-다이플루오로페녹시)알릴]-N-(2-하이드록시에틸)아 미노]메틸}-5-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)펜타논산인 일반식 I의 유도체의 어느 하나;
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 이런 형태의 혼합물 및/또는 적절한 경우 E 또는 Z 형태 또는 이의 혼합물, 및 이들의 염.
  6. Figure 112006098119963-PCT00021
    X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m, n, R4 및 R5는 상기한 것과 같으며, R2는 카본일 라디칼을 가질 때 보호되고 적절한 경우 카본일 라디칼을 보호하는 그룹은 제거되며, 선택적으로 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태 및/또는 적절한 경우 Z 또는 E 형태는 분리되고 선택적으로 얻어진 생성물은 염으로 변환되어 제 1 항의 일반식 I의 유도체를 제조하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    사슬 R3와 질소의 응축은 일반식 (IIa)의 유도체
    R3-X (IIa)
    (여기서 R3는 청구항 1에서 정의한 것과 같고 X는 할로겐 원자, 메틸설폰일 라디칼, 트라이플루오로메틸설폰일 라디칼 또는 p-톨루엔설폰일 라디칼을 나타낸다)의 작용에 의해 수행되는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R3는 alk는 알킬 라디칼인 라디칼 -alk-R°3를 나타내고 R°3는 Rd가 제 1 항에서 정의한 것과 같은 -C≡C-Rd를 나타내는 경우, alk는 상기와 같고 X는 할로겐 원자인 알칸일 헬라이드 HC≡C-alk-X의 응축이 수행되고 사슬과 적절한 라디칼 Rd의 치환이 이어지는 방법.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    3는 alk는 알킬 라디칼인 라디칼 -alk-R°3를 나타내고 R°3는 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, 이형아릴옥시, 이형아릴티오 또는 이형아릴아미노 라디칼을 나타낼 경우, 반응은 X는 할로겐인 사슬 HO-alk-X를 먼저 응축하여 사슬을 제조하고 얻은 하이드록시알킬 사슬을 할로알킬, 메탄설폰일알킬 또는 p-톨루엔설폰일알킬 사슬로 변환하고 마지막으로 구조 R3H 또는 R3H2를 갖는 방향족 유도체를 염기성 매질에서 작용하게 하거나 방향족 유도체를 탈수 상태에서 직접 작용하게 하여 수행하는 방법.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 선택적으로 R6와 치환된 알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서, R4가 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 생성물은 적절한 알킬화제의 작용을 받게 되는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서,
    Y는 CHR기이고, Z는 CH2기이고 m 및 n은 상기와 같은 일반식 (III)의 유도체는 일반식 (III)의 이형방향족 유도체:
    Figure 112006098119963-PCT00022
    (여기서 R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기한 것과 같으며 Hal은 할로겐 원자를 나타냄)와 일반식 (IV)의 유도체:
    Figure 112006098119963-PCT00023
    (여기서 p는 아미노 작용기를 보호하는 그룹이며 R, m, n, R5 및 R2는 상기한 것과 같고 또는 R2가 카복실산 작용기를 나타내거나 가지는 경우 보호된 라디칼 을 나타냄)의 응축, 뒤이어 보호기의 제거 및/또는 라디칼 R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5를 갖는 예상된 유도체를 생성하기 위해 연속된 작업으로 일반식 (II)의 방향족 이환의 치환체의 변환, 및 적절한 경우 분자 내에 여전히 존재하는 보호 라디칼(들)의 제거에 의해 제조되는 방법.
  12. 제 6 항에 정의된 일반식 (II)의 유도체.
  13. 제 11 항에 정의된 일반식 (IV)의 유도체.
  14. 제 1 항에 정의된 일반식 (I)의 유도체인 의약.
  15. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 일반식 (I)의 유도체인 의약.
  16. 순수한 상태 또는 하나 이상의 혼용가능하고 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 보조제와 결합된 제 14 항 또는 제 15 항에 청구한 적어도 하나의 의약을 함유하는 약학적 조성물.
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