KR20050115321A

KR20050115321A - 4-치환 퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 이를함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20050115321A
Application number: KR1020057018388A
Authority: KR
Inventors: 안토니 비고; 미쉘 치이브; 아마드 요셉 엘; 장-루이 말르에롱; 장-폴 마르틴; 세르게 미즈나니; 귀 판뜨엘; 바티스트 로낭; 미셀 타바르; 파브리스 비비아뉘
Original assignee: 아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2005-12-07
Also published as: AR043941A1; JP2006522779A; EP1611127A2; FR2852954B1; CA2520764A1; WO2004087647A2; FR2852954A1; EA010403B1; TW200505899A; RS20050806A; WO2004087647A3; HRP20050855A2; AU2004226207A1; EA200501526A1; CN1795191A

Abstract

본 발명은 항미생물 제제로서 활성이 있는 일반식 (Ⅰ)의 4-치환 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 각각 >C-R'₁ 내지 >C-R'₅를 나타내거나, 다르게는 이들 중 최대 하나는 질소 원자를 나타내며; Y는 CHR, CO, CROH, CRNH₂, CRF 또는 CF₂이며, 이때 R은 수소 또는 알킬이며; m은 1, 2 또는 3이고, n은 0,1 또는 2이며; Z는 CH₂ 또는, Z는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, 이때 n은 2이며; R₂는 -CO₂R, -CH₂CO₂R, -CH₂-CH₂CO₂R, -CH₂OH 또는 -CH₂CH₂OH를 나타내며, R은 상기 설명한 바와 같으며; R₃은 페닐, 헤테로아릴, alk-R⁰ ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬이며, R⁰ ₃는 임의로 산소처리, 황처리, 또는 아미노 처리한 다양한 기를 나타내고, 상기 유도체는 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 임의로 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염 상태로 존재한다.

Description

4-치환 퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {4-SUBSTITUTED QUINOLINE DERIVATIVES, METHOD AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 항미생물 활성이 있는 일반식(Ⅰ)의 4-치환 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

또한. 본 발명은 이의 제조 방법, 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특허 출원 WO 99/37635과 WO 00/43383에는 다음 일반식의 항미생물 퀴놀일프로필피페리딘 유도체를 개시하고 있다:

상기 식에서, R₁은 특정의 알콕시(C₁ _-6)이며, R₂는 수소이며, R₃는 2 또는 3 위 치이며, 티올, 할로겐, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알킬로 임의로 치환된 하이드록실로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 임의로 치환된 알킬 (C₁ _-6)이며, R₄은 -CH₂-R₅기이고, 이때, R₅는 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 테트라하이드로푸릴, 임의로 치환된 페닐알킬, 임의로 치환된 페닐알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아로일,..이며, n은 0 내지 2이며, m은 1 또는 2이며, A와 B는 특정의 산소, 황, 술피닐, 술포닐, NR_ll. CR₆R₇이며, 이때, R₆과 R₇은 H, 치올, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 알케닐, 알케닐카르보닐, 하이드록실, 아미노이며, Z₁ 내지 Z₅ 는 N 또는 CR_1a...이다.

다른 출원, 특히 WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, 다르게는 WO 02/40474 또는 WO 02/072572는 다른 4-(퀴노일프로필)피페리딘 유도체를 개시하고 있으며, 이는 특히 3위치에서 치환되거나, 4위치에서 비치환되어 있으며, 동일한 분야에서 활성이 있다. 더욱이, 유럽 출원 EP 30044 은 심장 혈관 분야에서 활성이 있는 관련 유도체를 개시하고 있다.

상기의 일반식 (Ⅰ)과 같은 수식된 피페리딘 환을 가지는 이러한 종류의 유도체는 오늘날까지 보고되지 않았다.

본 발명의 주제를 구성하는 것은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것이다.

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 각각 >C-R'₁ 내지 >C-R'₅를 나타내거나, 다르게는 이들 중 최대 하나는 질소 원자이며,

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐티오, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로아릴티오, OH, SH, 알킬옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 아실, 아실옥시, 아실티오, 시아노, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 니트로, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼 (Ra와 Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며, 적절한 경우에는, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 치환기가 있거나, 또는 적절한 경우에는 황 원자가 술피닐 또는 술포닐 상태로 산화되어 있음)을 나타내거나, 또는, 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼 (이 때. Ra 와 Rb는 상기 설명한 바와 같음)로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내거나, 또는 페녹시, 헤테로사이클릴옥시, 벤질옥시, 헤테로사이클릴메틸옥시를 나타내거나, 다르게는 R₁은 디플루오로메톡시 또는 -CmF_2m ₊₁. -SCmF_2m ₊₁ 또는 -OCmF_2m ₊₁의 구조를 가지는 라디칼(이 때, m은 1 내지 6의 정수이다)일 수 있으며, 다르게는 R'₅는 또한 트리플루오로아세틸일 수 있으며,

m은 1, 2 또는 3과 같으며;

n은 0, 1 또는 2와 같으며;

Y는 CHR, CO, CROH, CRNH₂, CRF 또는 CF₂기를 나타내며, 이때 R은 수소 원자 또는 알킬(C₁ _-6) 라디칼이며;

Z는 CH₂기를 나타내거나, 다르게는 Z는 산소 원자, 황 원자 또는 SO기 또는 SO₂ 기일 수 있으며, 이때 n은 2이며;

R₂는 -CO₂R, -CH₂CO₂R, -CH₂-CH₂CO₂R, -CH₂OH 또는 -CH₂CH₂OH이며, R은 상기 설명한 바와 같으며;

R₃은 라디칼 페닐, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, alk-R⁰ ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬렌 라디칼이며, R⁰ ₃은 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬술피닐, 사이클로알킬술포닐, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)₂, 아실, 사이클로알킬카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, -N-(페닐)₂, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬술피닐, 페닐알킬술포닐, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 벤조일, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬술피닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노 또는 바이사이클릭임), 카르복실, 알킬옥시카르보닐, -NRaRb 또는 -CO-NRaRb이며, (이때, Ra와 Rb는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내거나, Ra 또는 Rb 중 하나는 하이드록실, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시를 나타내거나, Ra와 Rb는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 적절한 경우에는, 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 치환기가 있거나, 적절한 경우에는 황 원자가 술피닐 또는 술포닐 상태로 산화되어 있음), 또는, 다르게는 R⁰ ₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이때, 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐술피닐알킬, 페닐술포닐알킬, 페닐아미노알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐이며, R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 다르게는 R⁰ ₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족임)이며, 다르게는 R⁰ ₃은 라디칼 -CF₂-페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭-CF₂-헤테로아릴일 수 있으며,

페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 상기 언급된 부분은 임의로 환 위에 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 알킬아미노, -NRaRb (이때, Ra와 Rb는 상기 설명한 바와 같음), 페닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬로부터 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되어 있는 것으로 이해되며, 알킬 또는 아실 라디칼 및 부분은 (특별히 언급되어 있지 않다면) 직쇄 또는 분지쇄 형태인 1 내지 10 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해될 수 있으며,

상기 화합물은 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염의 형태로 존재하며, 매우 강력한 항박테리아제이다.

라디칼은 할로겐 원자를 나타내거나, 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되며, 바람직하게는 불소이다.

상기 일반식에서, 라디칼은 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 치환기를 나타내거나, 이를 함유할 수 있으며, 이는 5 내지 10원이며, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 벤족사졸릴 및 벤지미다졸릴로부터 선택될 수 있고 (이에 제한되는 것은 아님), 이들은 상기 열거된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 중에, 특히 아래의 것이 언급될 수 있다.

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 상기 정의한 바와 같으며,

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자, 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 알킬옥시로 치환된 메틸렌 라디칼이며;

Y는 라디칼 CH₂, CHOH, CHF, CHNH₂ 또는 C=O를 나타내며;

m은 1이며;

n은 상기 정의한 바와 같으며;

Z는 CH₂기 또는 산소 원자이며, 후자일 경우 n은 2이며;

R₂는 상기 정의한 바와 같으며;

R₃은 라디칼 alk-R^o ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬렌 라디칼이며, R^o ₃은 알킬옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)_2, 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노 또는 바이사이클릭임), -NRaRb 또는 -CO-NRaRb이며, 이때 Ra와 Rb는 상기 정의한 바와 같고, 또는 다르게는 R^o ₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐아미노알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, 헤테로아릴티오, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 또는 페닐티오이며, R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 또는 다르게는 R^o ₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬이며 (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 또는 다르게는 R^o ₃은 -CF₂-페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭-CF₂-헤테로아릴 라디칼일 수 있으며,

페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 상기 언급된 부분은 임의로 상기와 같이 치환되는 것으로 이해될 수 있으며, 이들 화합물은 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에는 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물 및 이들의 염의 형태이다.

더욱 구체적으로는,

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 각각 >C-R'₁ 내지 >C-R'₅를 나타내며;

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 알킬옥시로 치환된 메틸렌 라디칼이며;

Y는 라디칼 CH₂, CHOH, CHF, CHNH₂ 또는 C=O를 나타내며;

m은 1이며;

n은 상기 정의한 바와 같으며;

Z는 CH₂기 또는 산소 원자이며, 후자일 경우 n은 2이며;

R₂는 상기 정의한 바와 같으며;

R₃은 라디칼 alk-R^o ₃ 을 나타내며, 이때 알크는 알킬렌 라디칼이며, R^o ₃ 은 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페녹시, 페닐티오, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노 또는 바이사이클릭임), 또는 다르게는 R^o ₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴티오 (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 또는 페닐티오이며, R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 또는, 다르게는 R^o ₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬 (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임)이며,

일반식 (Ⅰ)의 화합물 중에, 가장 구체적으로 본 발명은 다음의 이름을 갖는 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐술파닐)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐옥시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(티오펜-2-일술파닐)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]아제티딘-3-카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]아제티딘-3-카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐술파닐)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐옥시)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(티오펜-2-일술파닐)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

이들 화합물은 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에는 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물 및 이들의 염의 형태이다.

본 발명에 따라, 일반식 (Ⅰ)의 생성물은 R₃ 쇄와 다음 일반식 (Ⅱ)의 4-치환 퀴놀린 유도체를 축합하고, 이어서 적절한 경우 카르복실 라디칼을 보호하는 기를 제거하고, 임의로 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 분리 및/또는 적절한 경우 신 또는 안티 형태를 분리하고, 임의로 얻어진 생성물을 염의 형태로 전환함으로써 얻어진다:

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, Y, Z, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, R₂는 카르복실 라디칼을 함유할 할 경우 보호된다.

R₃ 쇄와 헤테로사이클릭 질소의 축합은 다음 일반식의 유도체의 작용에 의해서 유리하게 일어날 수 있다.

상기 식에서, R₃는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자, 메틸술포닐 라디칼, 트리플루오로메틸술포닐 또는 p-톨루엔술포닐 라딜칼을 나타내며, 공정은 20℃ 와 용매 환류 온도 사이의 범위에서, 무수 상태, 바람직하게 불활성 매질에서, 아마이드 ( 예, 디메틸포름아마이드), 케톤 (예, 아세톤) 또는 나이트릴 (예, 아세토나이트릴)과 같은 유기 용매와, 질소성 유기 염기 (예, 트리에틸아민) 또는 무기 염기 (알칼리 금속 카보네이트; 예, 탄산칼륨)와 같은 염기의 존재하에 일어난다. 일반식 (Ⅱ)의 유도체의 피롤리딘 환의 질소 원자는 임의로 분자의 나머지 부분과 양립가능한 통상의 방법에 의하여 보호된다; 반응은 예를 들어 t-부톡시카보닐과 벤질옥시카보닐로부터 선택된 보호 라디칼로써 실행할 수 있으며, 이러한 질소 원자는 일반식 (Ⅱa)의 유도체와의 축합 전, 특히 산 가수분해에 의해서 분리된다.

바람직하게, X가 염소, 브롬 또는 요오드 원자인 일반식 (Ⅱa)의 유도체는 반응하게 된다.

일반식 (Ⅱ)와 (Ⅱa)의 유도체 사이의 축합반응이 일어나는 조건은 WO 02/40474에도 또한, 개시되어 있다.

R3가 라디칼 -alk-R^o ₃ 일 때,R^o ₃는 -C≡C-Rd이며, 이때 Rd는 상기 정의한 바와 같고, 식 HC≡C-alk-X의 알키닐 할라이드는 즉시 축합되고, 그 후 적절한 라디칼 Rd는 알킨과 축합되어 얻어진다.

R3가 라디칼 -alk-R^o ₃ 일 때, alk는 알킬 라디칼이고, R^o ₃는 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오 또는 헤테로아릴아미노 라디칼이다. 쇄 HO-alk-X를 일반식 (Ⅱa)의 생성물 반응을 위한 상기 기술된 조건에서 처음으로 축합하고, 이때, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드이며, 그 후, 적절한 경우 하이드록시알킬 쇄를 할로알킬, 메탄술포닐알킬 또는 p-톨루엔술포닐알킬 쇄로 전환하고, 최종적으로 R^o ₃H 또는 R^o ₃H₂의 구조를 가는 방향족 유도체를 염기 매질에서 작용시킴으로써 쇄를 구축할 수 있다.

수산화된 쇄의 할로알킬 또는 p-톨루엔술포닐알킬 쇄로의 전환은 통상의 할로겐화 또는 술포닐화 반응에 따라 수행된다. 특히, 티오닐 클로라이드, 인의 할로겐화 유도체 (예, 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드)와 같은 할로겐화제, 또는 예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰 무수물과 같은 술포닐화제를 이용한다. 이 반응은 염소화된 용매 (예, 디클로로메탄 또는 클로로포름)과 같은 유기 용매 내에서, 0 내지 60℃의 범위에서 일어난다. 어떤 경우에는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 더 유리하게 일어난다.

방향족 유도체 R₃H 또는 R₃H₂의 반응은 20℃ 와 용매 환류 온도 사이의 온도 범위에서, 아마이드 (예, 디메틸포름아마이드), 케톤 (예, 아세톤) 또는 나이트릴 (예, 아세토나이트릴)과 같은 유기 용매와 질소성 유기 염기 (예, 트리에틸아민) 또는 무기 염기 (알칼리 금속 카보네이트; 예, 탄산칼륨)와 같은 염기의 존재하에서, 일반식 (Ⅱa) 유도체의 반응을 위한 상기 설명된 방법으로서 유리하게 일어난다. 이는 요오드화칼륨 존재하에서 유리하게 일어날 수 있다.

또한, 에테르 (예, 테트라하이드로퓨란)내에서, 예를 들어, 디아이소프로필카르보디이미드와 트리페닐포스핀의 존재 시 탈수 조건하에서도 일어날 수 있다.

만약, 라디칼 R₃가 카로복실 또는 아미노 치환기를 함유하고 있다면, 후자는 미리 보호되고, 반응 후에 분리될 것이다. 공정은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진. 그 분자의 나머지 부분에 악영향을 미치지 않는 방법에 따라 수행된다. 특히. T.W. 그린과 P.G.M. 워츠 (protective Group in Organic Synthesis (2nd), A. 윌리 (InterscEInce Publication (1991), 또는 맥 오미 (Protective Group in Organic Chemistry. Plenum Press (1973)에 의한 방법에 따라서 수행된다.

R₂가 함유하는 보호된 카르복실 라디칼은 쉽게 가수분해 가능한 에스테르로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 메틸, 벤질 또는 t-부틸 에스테르, 또는 다르게는 페닐프로필 또는 -2-프로페닐 에스테르일 수 있다. 임의로, 카르복실 라디칼의 보호는 반응과 동시에 수행된다.

적절한 경우에, 아미노 라디칼의 보호는 상기 문헌에 기재된 라디칼의 통상적인 보호 방법에 의해 수행된다.

라디칼을 보호하는 이들의 도입과 제거는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 수행된다. 본 발명에 따라, R₂가 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인일반식 (I)의 유도체는 R₂가 카르복실 또는 카르복실메틸, 또는 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복실메틸인 유도체에 적절한 환원제를 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 그 후, 존재할 수 있는 케톤 기능기는 즉시 보호되어야한다. 또한, 본 발명에 따라, R₂가 카르복시메틸 또는 카르복시에틸인 일반식 (I)의 생성물은 R₂가 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인 유도체로부터 제조할 수 있으며, 이는 상기 유도체에 할로겐화제 또는 토실화제를 작용시키고, 그 후 시안화제를 작용시키고, 마지막으로 나이트릴의 가수분해함으로써 제조할 수 있다.

분자의 나머지 부분에 악영향을 미치지 않는 통상적인 방법에 따라서, 보호된 카르복실을 환원할 수 있다. 특히, 수소화물 (예, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸 알루미늄 수소화물)을 에테르 (예, 테트라하이드로퓨란)와 같은 용매 내에서 20 내지 60℃의 온도에서 작용시킴으로써 수행할 수 있다. 존재할 수 있는 케톤 기능기는 즉시 보호되고, 그 후 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 특히 사이클릭 또는 비사이클릭 아세탈을 거쳐, 탈보호(deprotect)된다.

자유 카르복실의 환원은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법. 예를 들어, 로디움- 또는 루테니움-계 촉매의 존재하에서의 수소화, 또는 에테르 내 루이스 산 또는 리튬 알루미늄 수소화물의 존재하에서의 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)의 작용에 일어날 수 있다. 바람직하게는, 이 경우에 케톤 기능기는 중간 상태에서 역시 보호된다.

하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 라디칼의 카르복시메틸 또는 카르복시에틸 라디칼로의 전환은 분자의 나머지 부분에 악영향을 주지 않는 통상적인 방법에 따라 수행된다. 특히, 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드와 같은 할로겐화제 또는 토실화제를 적용시키고, 그 후 대응하는 시아노메틸 유도체를 제조하기 위하여 알칼리 금속 시아나이드, 예를 들어, 포타슘 시아나이드 또는 소디움 시아나이드를 적용시키고, 이어서 타이트릴을 가수분해함으로써 수행된다.

할로겐화는 염소화된 용매 (예, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 내에서, 0℃와 용매 환류 온도의 범위에서 일어난다.

본 발명에 따라. Y가 CHR인 일반식 (Ⅱ)의 생성물의 제조는 다음 일반식 (Ⅲ)의 헤테로아로마틱 유도체를 다음 일반식 (Ⅳ)와 축합하고, 이어서 보호기를 제거하고, 및/또는 이어서 일반식 (Ⅱ)의 방향족 바이사이클의 치환기를 전환하여, 라디칼 R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅를 함유하는 예상되는 유도체를 획득하며, 적절한 경우 상기 분자에 여전히 존재하는 보호 라디칼을 제거한다.

상기 식에서, R₁, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고,

상기 식에서, P는 보호기이며, R, Z, m, N 과 R₂는 상기 정의한 바와 같거나, R2가 카르복실산 기능기이거나 이를 함유한다면, R₂는 보호된 라디칼을 나타낸다.

P는 질소 원자를 보호하는 어느 기이며, 이는 반응 (예, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐)과 양립가능하다. 산 기능기를 보호하는 기는 이의 도입과 제거가 분자의 남아있는 부분에 영향을 주지 않는 통상적인 기로부터 선택되며, 특히 상기 인용된 문헌에서 언급된 것들이다.

반응은 특히, 에테르 (예, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산)과 같은 용매 내, -20 내지 20℃의 온도에서, 일반식 (Ⅱ)의 유도체에 유기보란 (예, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난)의 연속적인 반응, 그 후, 스츠키 등 (Pure and Appl. Chem.. 57. 1749 (1985))의 방법과 유사한 방법인, Hal이 염소 원자 또는 바람직하게 브롬 또는 요오드 원자인 일반식 (Ⅲ)의 바이사이클릭 유도체의 연속적인 반응에 의해서 일어난다. 이 반응은 일반적으로 팔라디움 염 (예, 디페닐포스피노페로센팔라디움 클로라이드)과 포타슘 포스페이트와 같은 염기의 존재하에서, 20℃와 용매 환류 온도 사이의 온도 범위에서 일어난다.

본 발명에 따라서, Y가 CROH 기인 일반식 (Ⅱ)의 생성물은 염기 매질 내에서 Y가 CHR기인 대응 유도체를 산화하여 제조할 수 있다. 산화는 산소의 작용에 의해서 일어나며, 바람직하게 디메틸 술폭사이드와 같은 불활성 용매에서, t-부탄올과 포타슘 또는 소디움 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하, 0 내지 100℃의 온도 범위에서 일어난다.

Y가 CRF 또는 CF₂인 일반식 (Ⅱ)의 유도체는 Y가 CROH인 유도체와 Y가 카보닐기인 유도체를 각각 불소화하여 제조할 수 있다. 이 반응은 설퍼 플루오라이드 [예, 아미노설퍼 트리플루오라이드 (예, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (T및rahedron, 44, 2878 (1988)), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (Deoxofluor®), 몰폴리노설퍼 트리플루오라이드) 또는 설퍼 테트라플루오라이드 (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)]의 존재하에서 일어난다. 불소화 반응은 또한, 헥사플루오로프로필 디에틸아민 (JP 2 039 546) 또는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민과 같은 불소화제를 이용하여 일어날 수 있다.

반응은 염소화된 용매 (예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름)와 같은 유기 용매나 에테르 (예, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산) 내에서 -78 내지 40℃ 사이 (바람직하게는 0 내지 30℃) 의 온도에서 일어난다. 이는 불활성 매질 (특히, 아르곤 또는 질소) 내에서 더 잘 일어난다.

Y가 카보닐기인 일반식 (Ⅱ)의 유도체는 Y가 CHOH 기인 대응하는 유도체를 산화하여 제조할 수 있다. 산화는 예를 들어, 과망간산 칼륨을 사용하여, 임의로 수산화나트륨 (예, 3N 수산화나트륨) 용매 내에서, -20 내지 20℃의 온도 사이에서 일어날 수 있으며, 다른 방법으로는 디메틸 술폭사이드의 존재하에서 옥살릴 클로라이드를 작용시키고, 그 후에 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드와 같은 불활성 용매 내에서 -60 내지 20℃의 온도에 범위에서 D. 스웨른 등 (J. Org. Chem., 44, 4147 (1979))과 유사한 방법으로 트리에틸아민과 같은 아민을 첨가함으로써 일어난다.

또한, 이러한 유도체는 다음 일반식 (Ⅲ')의 헤테로방향족 유도체의 4 위치에 리튬을 포함하는 유도체를 다음 일반식 (Ⅳ')의 유도체와 축합하고, 이어서 보호기를 제거하고, 및/ 또는 이어서 일반식 (Ⅱ)의 방향족 2환의 치환기를 전환함으로써 라디칼 R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ 를 함유하는 예상되는 유도체를 획득하며, 적절한 경우 상기 분자에 여전히 존재하는 보호 라디칼을 제거한다.

상기 식에서, R₁, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 상기 정의한 바와 같으며,

상기 식에서, P, R₂, m 및 n은 일반식 (IV)에서 정의한 바와 같고, alk는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸이다.

유도체 (Ⅲ')의 4 위치에 리튬을 함유하는 유도체의 형성은 부틸리튬, 이차-부틸리튬, 또는 바람직하게는 리튬 디이소프로필아마이드와 같은 강력한 리튬 염기에 의하여, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서, -78 내지 -40℃의 온도의 범위에서 일어난다. 에스테르 (IV')와 이러한 리튬 함유 유도체의 축합은 동일한 용매 내에서, -78 내지 0℃의 온도에서 일어난다.

일반식 (Ⅲ')의 유도체는 특허 출원 WO 02/40474에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

Y가 CRNH₂인 일반식 (Ⅱ)의 유도체는 대응하는 CHOH 유도체로부터 제조할 수 있으며, 상기 유도체를 토실화 유도체로 전환하고, 이를 암모니아와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 공정은 N,N-디메틸포름아마아드 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 불활성 용매에서, 바람직하게는 압력 (2 내지 20 기압)하에서, 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 일어난다.

토실옥시 유도체는 피리딘 내, -10 내지 20℃의 온도의 범위에서 Y가 CHOH인 일반식 (Ⅱ)의 생성물에 토실 클로라이드를 반응시켜서 얻을 수 있다.

출원 WO 02/40474는 일반식 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 유도체 내의 R₁, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅와 일반식 (Ⅲ)의 유도체 내의 Hal의 다른 값을 얻을 수 있는 방법을 제공하고 있다.

일반식 (Ⅳ)의 유도체는 다음 일반식 (V)의 유도체를 다음 일반식 (Ⅵ)의 생성물과 축합하여 제조할 수 있다.

상기 식에서, n과 P는 상기 정의한 바와 같으며, R₂는 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅳ')에서 정의한 바와 같으며,

상기 식에서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이며, m과 R은 상기 정의한 바와 같다. 상기 공정은 바람직하게는 강염기, 특히, 알칼리 금속 아마이드 (예, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드) 또는 리튬 화합물 (예, 부틸리튬) 하에서, 특히 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산과 같은 에테르 유기 용매 내에서 일어난다.

m이 1인 경우, 공정은 바람직하게 상기 정의한 바와 같은 일반식 (V)의 유도체를 다음 일반식 (Ⅵ')의 디브로모에탄형의 생성물과 축합하고, 이어서 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 획득한 생성물로부터 하이드로브로마이드를 제거함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, R.A. 번스 등에 의한 방법을 기재한 것이 참고 문헌으로 사용될 수 있다 (Organic Preparation Procedure Internationale 1999-31(1) p.99~106).

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

일반식 (Ⅳ)의 유도체를 제조하는 다른 방법은 출원 WO 02/40474에 기재되어 있다. 이 공정은 적절한 질소성 헤테로사이클릭 유도체를 이용하여 수행할 수 있다.

실시예는 실험 부분에서 이하 제공된다.

본 발명에 따른 방법을 실시하는 동안 얻어지는 일반식 (Ⅱ)와 (Ⅳ)의 중간 유도체는 새로운 것이며, 본 발명의 일부분을 구성한다.

일반식 (V)의 유도체는 잘 알려진 방법 (예로서 참고 문헌 EP 405506 또는 WO 00/37458에서 개시된 방법)으로 제조하거나, 어떤 경우에는 상업적으로 얻을 수 있다. 제조 방법은 실험 부분에서 이하 설명된다.

일반식 (I)과 (Ⅱ)의 유도체는 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태 또는 신 또는 안티 형태로 존재할 수 있으며, 물론 이 역시 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 형태는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 통상의 기술, 특히 키랄 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 방법을 이용하여 분리할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 유도체는 정제될 수 있으며, 적절한 경우 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 정제될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 유도체는 적절한 경우, 잘 알려진 방법에 따라 산 또는 염기를 가지는 추가 염 (addition salt)으로 전환할 수 있다. 산 또는 염기를 가지는 이러한 염 역시, 본 발명의 범위에 속한다.

약제학적으로 허용가능한 산을 가지는 추가 염의 예로서, 언급된 무기염 (예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이드, 나이트레이트 또는 포스페이트) 또는 유기산 (예, 석시네이드, 푸마레이드, 타르트레이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 말리에이트, 사이트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 페닐술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트, 나프틸술포네이트 또는 컴퍼술포네이트) 또는 이러한 산들의 치환 유도체와 함께 형성된 염일 수 있다.

카르복실 라디칼을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 유도체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 금속 염 또는 질소성 염을 가지는 추가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염들은 알콜, 에테르 또는 물과 같은 적절한 용매 내에서 본 발명에 따른 생성물에 금속 (예, 알칼리 또는 알칼리 토금속) 염기, 암모니아 또는 아민을 적용시키거나, 유기산의 염과의 전환 반응에 의하여 얻을 수 있다. 이러한 염은 용액이 적정 농도를 초과하는 경우 침전을 형성하고, 여과, 기울여 따르기 (decantation) 또는 냉동 건조에 의해 분리된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 특히, 언급된 알칼리 금속 (예, 소디움, 포타슘, 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예, 마그네슘, 칼슘)을 함유하는 염, 암모늄 염, 질소성 염기의 염 (예, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디사이클로헥실아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈하이드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 리신, 루이신, 디벤질아민) 일 수 있다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 유도체는 특히 활성 항박테아라제이다.

하기의 연구가 이를 증명한다.

a) 시험관 내 (in vitro)에서의 활성

NCCLS 기준을 만족하는 한천 배지 내의 희석 방법이 최소 발육 저지 농도 (MIC. ㎍/ml로 표현됨)의 확인에 사용된다.

실시예 1 내지 4의 화합물의 활성은 아래의 표에 나타내었다.

24 시간에서 그람-양성균 MIC ㎍/ml
S. 아우레우스 IP8203 예민성	<0.015~4
S. 아우레우스 AS5155 메티실린 내성	<0.015~4
S. 뉴모니아에 6254-01MLS_B 내성	<0.015~4
E. 파에칼리스 ATCC29212반코마이신 내성	0.25~32
48 시간에서 그람-음성균 MIC ㎍/ml
M. 카타르알리스 IPA151 예민성	<0.12~2
H. 인플루엔자에 87169 예민성	1~>64

그러므로, 시험관 내에서 본 발명의 화합물은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 현저한 활성이 있는 것을 알 수 있다.

b) 생체 내 (in vivo) 활성

스타필로코커스 아우레우스 IP8203을 이용한 마우스의 실험 감염에서 몇몇 유도체는 5 내지 50mg/kg 용량을 피하 주사 또는 구강 투여할 때, 활성을 나타내었다.

c) 본 발명에 따른 생성물은 이들의 낮은 독성으로 인하여 특히 유용하다. 마우스에 50mg/kg 용량을 피하 주사 또는 구강 투여할 때 (하루 당 2회 투여), 독성을 나타내는 생성물은 없었다.

이러한 특징으로 인해, 상기 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 산과 염을 갖는 이들의 염은 그람-양성균에 의해 의한 발생하는 질병, 특히, 포도구균성 패혈증 안면 또는 피부 안면흑색종 포도구균감염, 화농피부증, 감염 또는 화농성 상처, 탄저병, 연조직염, 단독, 초기 또는 말기 인플루엔자 급성 포도구균감염, 기관지 폐렴, 폐 화농성염과 같은 스타필로코커스에 의해 발생하는 질병 및 스트렙토코커스 또는 엔테로코커스에 의해 발생하는 질병을 치료하는 약제로서 사용할 수 있다.

또한, 이러한 생성물은 하에모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae)와 모락셀라 카타르알리스 (Moraxella catarrhalis)와 같은 그람-음성균에 의해 발생하는 상부 및 하부 호흡기 감염의 치료제로서 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 주제는 상기 언급된 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 상기 언급된 우선된 화합물을 치료제, 특히 인간 또는 동물의 박테리아 감염의 치료를 위한 치료제로 사용하는 것이다.

본 발명은 또한, 적절한 경우 염 형태, 정제 상태, 또는 하나 이상의 양립 가능하거나 약제학적으로 허용가능한 희석제나 보조제와 혼합된 형태인 본 발명에 따른 하나 이상의 4-치환 퀴놀린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로를 통해 투여되거나, 또는 에어로졸 형태로서 사용될 수 있다.

경구용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 젤라틴 캡슐, 파우더ㅍ 과립이 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서 본 발명에 따른 활성 생성물은 하나 또는 그 이상의 약리효과를 보이지 않는 수크로스, 락토스 또는 녹말과 같은 희석제 또는 보조제와 혼합된다. 이러한 조성물은 희석제와 다른 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제 또는 지속형 방출을 위한 코팅제를 포함할 수 있다.

경구용 액체 조성물로서, 물 또는 파라핀 오일과 같은 약리효과를 보이지 않는 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 용액, 현탁제, 에멀젼, 시럽과 추출액이 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 희석제와 다른 물질, 예를 들어 습윤제, 감미제 또는 향료를 포함할 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 멸균 용액 또는 에멀젼일 수 있다. 용매 또는 담체로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 특히 올리브 오일, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트를 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 보조제, 특히, 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수 있다.

멸균은 몇 가지 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들어, 세균여과기, 방사선 조사, 또는 가열하는 방법이 있다. 또한, 멸균수 또는 다른 주사용 멸균 매질에 용해시켜 사용하는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.

국소 투여용 조성물은 예를 들어, 크림, 연고, 로숀 또는 에어로솔일 수 있다.

직장 투여용 조성물은 활성 성분뿐 아니라, 코코넛 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌약, 직장 캡슐일 수 있다.

또한, 본 조성물은 에어로솔일 수 있다. 액체 에어로솔 형태로 사용을 위하여, 조성물은 안정하고 멸균된 용액이거나, 사용시 발열원이 없는 멸균수, 식염수 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 담체에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접적으로 흡입될 수 있는 건조 에어로솔 형태로 사용하기 위하여, 활성 성분은 미세하게 나누어지고, 30 내지 80㎛의 입자경을 갖는 수용성 고체 희석제 또는 담체, 예를 들어 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 혼합된다.

인간 치료법에서, 본 발명에 따른 새로운 4-치환 퀴놀린 유도체는 특히 박테리아 기원의 감염의 치료에 유용하다. 사용량은 원하는 효과와 치료 기간에 따라 달라진다. 의사에 의하여 치료에 가장 적절한 사용량이 나이, 몸무게, 감염 정도와 환자의 다른 특이적인 요소에 따라 결정될 것이다. 일반적으로 사용량은 성인을 대상으로, 구강 경로로 하루 2 또는 3회 투여시 활성 성분 750mg 내지 3g이며, 정맥 내 투여시 활성성분 400mg 내지 1.2g이다.

이하의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.

a) 비경구용 액체 조성물은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 다음을 포함한다.

-(±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산...........1g

- 글루코스..................................qs 2.5%

- 수산화나트륨..............................qs pH=4~4.5

- 주사용수..................................qs 20ml

b) 비경구용 액체 조성물은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 다음을 포함한다.

- 2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-4-[2-(2,5-디플루오로페닐술파닐)에틸]몰폴린-2-카르복실산......................500mg

- 글루코스..................................qs 5%

- 수산화나트륨..............................qs pH=4~4.5

- 주사용수..................................qs 50ml

이하의 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1

(±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

5N 수산화나트륨 수용액 14.2㎤를 20℃의 온도에서 메틸 (±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 1.25g (2.336mmol)의 다이옥산 용액 25㎤에 첨가한다. 16 시간 환류하는 동안 교반시키고, 반응 매질은 감압 (2.7kPa) 하에서 건조 농축되고, 잔여물은 아세토나이트릴 40㎤ 내에 취한다. 0℃ 온도에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후에, 현탁액 내의 오렌지색 고체는 여과되고, 아세토나이트릴 7㎤ 로 두 번 세척한 후, 55㎤의 물에 용해시킨다. 그 후, 수상은 1N 염산으로 pH 6~7의 범위로 산성화한 후, 디클로로메탄 20㎤로 두 번 추출한다. 유기상은 화합하여 물 10㎤로 두 번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 77℃에서 녹는 황색 고체 형태의 (±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 0.55g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.59 (mt : 4H); 1.81 (mt : 2H); 2. 25 (mt : 1H); 2.38 (broad d, J = 9 Hz : 1H); 2.57 (mt : 1H); 2.96 (broad d, J = 9 Hz : 1H); 3.07 (broad t, J = 7.5Hz : 2H); 3.21 (broad d, J = 6 Hz : 2H); 3.94 (s : 3H); 6. 47 (dt. J = 16 6Hz : 1H); 6.61 (broad d, J = 16Hz : 1H); 7.12 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 9.5 및 4.5 Hz : 1H); 7.35 (d, J =3Hz : 1H); 7.39 (dd, J = 9 및 3 Hz : 1H); 7.50 (mt : 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.68 (broad s: 1H).

CI m/z=485 (MH⁺).

메틸 (±)1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2에 의해 제조할 수 있다.

실시예 2

메틸 (±)1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트

포타슘 카보네이트 3.92g, 포타슘 아이오다이드 1.03g과 바로 제조한 2-[(1E)-3-클로로-1-프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠 (7.04mmol) 디클로로메탄 용액을 20℃ 온도, 아르곤 기체 하에서 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 2.171g (5.67mmol)의 아세토나이트릴 용액 150㎤에 첨가한다. 20 시간 동안 환류하에 교반시키고, 반응 혼합물은 감압 하 (2.7kPa) 농축 건조하고, 잔여물은 디클로로메탄 200㎤ 내에 취한 후, 물 100㎤ 로 3회, 그 후, 포화 염화나트륨 수용액 75㎤으로 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 2.6g의 오렌지색 오일을 얻는다. 이를 속성 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1 부피비)로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 메틸 (±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 1.45g을 얻는다;

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.40 내지 1.70 (mt : 3H); 1.81 (mt : 2H); 2.26 (mt : 1H); 2.36 (d, J = 9.5Hz : 1H); 2.40 내지 2.65 (mt : 2H); 2.95 (d, J = 9.5 Hz : 1H); 3.06 (broad t, J = 7.5 Hz : 2H); 3.18 (d, J = 6 Hz : 2H); 3.53 (s : 3H); 3.95(s : 3H); 6.45 (dt, J = 16.5 및 6 Hz : 1H); 6.60 (broad d, J = 16.5Hz : 1H); 7.12 (mt : 1H); 7.23 (split t, J = 9.5 및 4.5Hz : 1H); 7.34 (d. J = 3Hz : 1H); 7.39 (dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.49 (ddd, J=9.5~6 및 3Hz : 1H); 7.96 (d. J = 9Hz : 1H); 8.86 (broad s : 1H).

EZ m/z=498 (M⁺), 439(M-CO₂CH₃ ⁺), 153 (C₉C₇F₂ ⁺).

2-[(1E)-3-클로로-1-프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠 (7.34mmol)의 디클로로메탄 용액은 다음과 같은 방법으로 제조된다.

티오닐 클로라이드 0.66㎤ (9.07mmol)과 벤조트리아졸 1.08g (9.07mmol)의 디클로로메탄 용액 70㎤를 20℃ 온도, 아르곤 기체 하에서, 2,5-디플루오로신나밀 알콜 1.25g (7.34mmol)의 디클로로메탄 용액 130㎤에 첨가한다. 10분간 교반시키고, 반응 혼합물은 No.3 소결 유리에 여과시킨 후, 고체 잔여물은 디클로로메탄 20㎤로 2번 세척한다. 여과액은 물 75㎤로 3회 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 다음 단계에서 즉시 사용되는 2-[(1E)-3-클로로-1-프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠(7.34mmol) 용액을 얻는다.

메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

4N 염산 다이옥산 용액 8.117㎤를 20℃ 온도에서, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.9g (6.495mmol) 메탄올 용액 20㎤에 첨가한다. 20℃ 온도에서 4시간 교반시키고, 감압 하에서 (2.7kPa) 농축 건조하여, 노란색 고체 형태의 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 2.38g을 얻는다.

EI m/z=346(M⁺), 315(M-OCH₃ ⁺), 304(M-C₂H₄N⁺), 204(C_l2H_llONF⁺).

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-(2-프로페닐)-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.23g (8.279mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 20㎤를 0℃ 온도와 아르곤 기체하에서, 0.5M 9-BBN (9-보라바이사이클로[3.3.1]노난/THF 용액 24.84㎤ (12.42mmol)에 첨가한다. 20℃ 온도에서 반응 혼합액을 가열한 후, 20℃ 온도에서 3시간 교반하고, 3-플루오로-4-아이오도-6-메톡시퀴놀린 2.509g (8.279mmol)의 테트라하이드로퓨란 현탁액 70㎤, 포타슘 포스페이트 5.27g (24.84mmol), PdCl₂dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드) 0.182g (0.248mmol)을 연속적으로 첨가한다. 환류 온도에서16시간 교반시키고, 반응 혼합물은 냉각 후 Celite®에 여과한다. Celite®는 테트라하이드로퓨란 25㎤로 3회 세척한다. 여과액은 감압 하에서 (2.7kPa) 농축 건조한다. 잔여물은 디클로로메탄 100㎤에 취해진 후, 물 40㎤로 3회 세척하고, 그 후, 포화 염화나트륨 수용액 50㎤로 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 오렌지색 오일 5.7g을 얻으며, 속성 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3 부피비)로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.9g을 얻는다.

EI m/z=446(M⁺), 390(M-C₄H₈ ⁺), 345(390-CO₂H⁺), 204(C_l2H_llONF⁺).

3-플루오로-4-아이오도-6-메톡시퀴놀린은 특허 출원 WO 02/40474에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-(2-프로페닐)-1,3-피롤리딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 12.23㎤ (12.23mmol)의 테트라하이드로퓨란 1M 용액을 -78℃ 온도와 아르곤 기체하에서, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.55g (11.12mmol) 테트라하이드로퓨란 용액 30㎤에 적가한다. -78℃ 온도에서 0.25시간 교반시키고, 2-프로페닐 브로마이드 1.486㎤ (16.68mmol)을 첨가한 후, 1.5 시간에 걸쳐 온도를 -78℃에서부터 20℃까지 변화시킨다. 그 후, 반응 매질은 1N 염산 수용액 10㎤로 가수분해하고, 감압 하에서 (2.7kPa), 3/4로 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트 50㎤에 취한다. 유기상은 기울여 따르기로 분리하고, 연속적으로 1N 염산 수용액 15㎤로 1회, 물 20㎤, 소디움 바이카보네이트 포화 수용액 20㎤으로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 황색 오일 2.5g을 얻고, 속성 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3 부피비))로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 무색 오일 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-(2-프로페닐)-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.23g을 얻는다.

CI m/z=287(MNH₄ ⁺), 270(MH⁺), 231(MNH₄ ⁺-C₄H₈).

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-피롤리딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

트리에틸아민 3㎤과 디-tert-부틸 디카보네이트 4.649g의 디클로로메탄 용액 30㎤을 20℃ 온도와 아르곤 기체하에서, 메틸 (±)-3-피롤리딘카르복실레이트 2.5g (19.36mmol)의 디클로로메탄 용액 50㎤에 연속적으로 첨가한다. 20℃ 온도에서 20시간 교반시키고, 반응 혼합물은 물 50㎤로 3번, 염화 나트륨 포화 수용액 50㎤로 연속적으로 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 무색 오일 2,5g을 얻고, 속성 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (6/4 부피비)로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 무색 오일 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-피롤리딘디카르복실레이트 2.55g을 얻는다.

CI m/z=247(MNH₄ ⁺), 230(MH⁺), 191(MNH4⁺-C₄H₈), 174(MH⁺-C₄H₈).

메틸 (±)-3-피롤리딘카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

10% Pd/C 0.704g과 암모늄 포르메이트 11.5g을 20℃ 온도와 아르곤 기체하에서, 메틸 (±)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복실레이트 5g (22.8mmol)의 메탄올 용액 100㎤에 연속적으로 첨가한다. 환류 온도에서 3시간 교반시키고, 반응 혼합물을 Celite^®에 여과한다. Celite^®는 메탄올 20㎤로 3번 세척한다. 그 후, 여과물을 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 무색 오일 형태의 메틸 (±)-3-피롤리딘카르복실레이트 2.5g을 얻는다.

CI m/z=130(MH⁺).

메틸 (±)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

트리플루오로아세트산 0.213㎤ (2.758mmol)을 20℃ 온도와 아르곤 기체하에서, 메틸 아크릴레이트 9.496g (110.3mmol)과 N-부톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸벤질아민 (Ashiwa's dipole) 32.37g (115.8mmol)의 디클로로메탄 용액 350㎤에 적가한다. 반응은 심한 발열반응이다; 20℃ 온도에서 4시간 교반시키고, 포타슘 카보네이트 15g을 첨가한다. 20℃ 온도에서 15분간 교반시키고, 반응 혼합물은 물 150㎤로 3번, 염화나트륨 포화 수용액 150㎤로 연속적으로 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 황색 오일 26g을 얻고, 속성 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3 내지 6/4 부피비)로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 메틸 (±)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복실레이트 24.5g을 얻는다

EI m/z= 219(M⁺), 188(M-CH₃O⁺), 142(M-C₆H₅ ⁺), 128(M-C₇H₇ ⁺).

N-부톡시메틸-N-트리메틸실일메틸벤질아민 (Ashiwa's dipole)은 테라오, Y., 코타키, H., 이마이, N., 아키와, K. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 896에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 3

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 에난티오머 A

5N 수산화나트륨 수용액 1.17㎤를 20℃ 온도에서 메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A (좌선성) 0.0693g (0.139mmol)의 다이옥산 용액 3㎤에 첨가한다. 환류 하에서 48시간 교반시킨 후, 반응 매질은 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하고, 얻어진 잔여물은 물 5㎤와 디클로로메탄 5㎤에 취한다. 수상은 5N, 그 후, 1N 염산으로 pH 7의 범위로 산성화시킨다. 유기상은 기울여 따르기로 분리하고, 수상은 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 잔여물 0.067g을 얻고, 속성 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토나이트릴 (60/20/20 부피비)로 정제한다. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 베이지색 고체 0.059g을 획득하고, 물 5㎤와 디클로로메탄 5㎤에 취한다. 수상의 pH는 0.01N 수산화나트륨 수용액으로 7로 조정한다. 수상은 디클로로메탄 5㎤로 2번 추출한다. 유기상은 화합하여 물 5㎤로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 76~80℃에서 녹는 베이지색 고체 형태의 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A 0.04g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ +7.3 +/- 0,4 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm];

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.66 (mt : 4H); 1.79(mt : 2H); 2.24 (mt : 1H); 2.35 (d,J = 9 Hz : 1H); 2.40 내지 2.60 (mt : 1H); 2.94 (d, J = 9Hz : 1H); 3.06 (broad t, J = 7Hz : 2H); 3.19 (d, J = 6Hz : 2H); 3.95 (s : 3H); 6.48 (dt, J = 16 및 6 Hz : 1H); 6.61 (broad d, J = 16Hz : 1H); 7. 14(mt : 1H); 7.25 (split t, J = 9.5 및 5Hz : 1H); 7.30 내지 7.45 (mt : 2H); 7.51 (ddd, J = 9.5~6 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J = 9Hz : 1H); 8.69 (s : 1H).

EI m/z= 484(M⁺), 439(M-CH₃O⁺), 153(C₉H₇F₂ ⁺).

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A (좌선성)은 이하의 실시예 5와 6에 기재되어 있다.

실시예 4

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 에난티오머 B

5N 수산화나트륨 수용액 1.137㎤를 20℃ 온도에서 메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 B (우선성) 0.0675g (0.135mmol)의 다이옥산 용액 3㎤에 첨가한다. 환류 하에서 48시간 교반시킨 후, 반응 매질은 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하고, 얻어진 잔여물은 물 2㎤와 디클로로메탄 5㎤에 취한다. 수상은 1N, 그 후, 0.1N 염산으로 pH 7로 산성화시킨다. 수상은 디클로로메탄 5㎤로 2번 추출한다. 유기상은 화합하여 물 5㎤로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 80~84℃에서 녹는 베이지색 고체 형태의 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B 0.035g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ +7.7 +/- 0.4 [디클로로메탄,(c = 0.5), 589 nm];

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.58 (mt : 4H); 1.80 (mt : 2H); 2.25 (mt : 1H); 2.36 (broad d, J = 9Hz : 1H); 2.45 내지 2.65 (mt : 1H); 2.93 ( broad d, J= 9 Hz : 1H); 3.07 (broad t, J = 7Hz : 2H); 3.18 (d,J = 6 Hz : 2H); 3.94 (s : 3H); 6.47 (dt, J = 16 및 6 Hz : 1H); 6.61 (broad d, J= 16 Hz : 1H); 7.12 (mt : 1H), 7.24 (split t, J = 9.5 및 4.5 Hz : 1H); 7.35 (mt : 1H); 7.38 (dd, J= 9 및 3Hz: 1H); 7.50 (ddd, J = 9.5~6 및 3Hz 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.69 (broad s: 1H).

EI m/z= 484(M⁺), 439(M-CH₃O⁺), 153(C₉H₇F₂ ⁺).

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 B (우선성)은 이하의 실시예 5와 6에 기재되어 있다.

실시예 5와 6

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A (좌선성)과 B (우선성)

메틸 (±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (0.155g)을 키랄 고정상 (20㎛의 입자경을 가지는 Chiralpak AD TM) 1200g을 함유하고 있는 지름 80cm와 길이 33cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [헵탄/2-프로판올/메탄올 (92/5/3 부피비)]으로 120ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다. 미확인된 절대 배열을 가지는 에난티오머 A (좌선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.069g 얻어진다.

EI m/z= 489(M⁺), 439(M-C0₂CH₃ ⁺), 153(C₉H₇F₂ ⁺).

[α] _D ²⁰ -11.6 +/- 0.4 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm].

미확인된 절대 배열을 가지는 에난티오머 B (우선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.067g 얻어진다.

EI m/z= 489(M⁺), 439(M-C0₂CH₃ ⁺), 153(C₉H₇F₂ ⁺).

[α] _D ²⁰ -11.5 +/- 0.4 [메탄올,(c = 0.5), 589 nm].

메틸 (±)-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트은 실시예 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 7

4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A

메틸 4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 A 0.21g의 1,4-다이옥산 10㎤, 메탄올 10㎤ 및 5N 수산화나트륨 1.18㎤의 혼합 용액을 불활성 기체 하에서 12시간 동안 교반하면서 80℃ 온도 범위로 가열한다. 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 감압 (2kPa; 45℃) 하에서 증발시켜, 약간 흰색의 딱딱한 껍질을 얻는다. 잔여물은 디클롤로메탄 25㎤와 증류수 10㎤에 취해지고, 5N 염산 1.2㎤로 중화시킨다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 30℃ 온도, 감압 (2 kPa) 하에서 증발 건조한다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 클로로포름-메탄올-수성 암모니아 (28%) (12/3/0.5 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 흰색 고체 형태의 4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A 0.18g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.45 내지 90 (mt : 4H); 2.04(d, J =11 Hz : 1H); 2.12 (broad t, J= 11 Hz : 1H); 2.40 내지 2.60 (mt : 2H); 2.63 (broad d, J= 11 Hz 1H); 2.95 내지 3.05 (mt 2H); 3.04 (t, J = 7.5 Hz : 2H); 3.12 (d, J = 11Hz : 1H); 3.52 (very broad d, J = 11Hz : 1H); 3.77 (broad t, J = 11Hz : 1H); 3.85 (s : 3H) 7.20 (mt : 1H); 7.30 내지 7.50 (mt : 2H); 7.50 내지 7.60 (mt : 2H); 8.08 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.73 (broad s : 1H).

[α] _D ²⁰ 0.5% 메탄올에서 -12.7 +/- 0.6.

실시예 8

4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B

메틸 4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 B 0.22g의 1,4-다이옥산 10㎤, 메탄올 10㎤ 및 5N 수산화나트륨 1.23㎤ 혼합 용액을 80℃ 온도 범위로 가열하고, 불활성 기체 하에서 12시간 동안 교반한다. 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 감압 (2 kPa; 45℃) 하에서 증발시켜, 약간 흰색의 딱딱한 껍질을 얻는다. 잔여물은 디클롤로메탄 25㎤와 증류수 10㎤에 취해지고, 5N 염산 1.2㎤로 중화시킨 후, 디에틸 에테르 25㎤로 추출한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 30℃ 온도, 감압 (2 kPa) 하에서 증발 건조한다. 얻어진 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 클로로포름-메탄올-수성 암모니아(28%) (12/3/0.5 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 흰색 고체 형태의 4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산의 에난티오머 B 0.2g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.50 내지 1.85 (mt : 4H); 1.96 (d,J = 11Hz : 1H); 2.08 (broad t, J = 11Hz : 1H); 2.45 내지 2.55 (mt : 2H); 2.60 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.07(mt : 2H); 3.10 (t, J = 7,5Hz : 2H); 3.10 내지 3.20 (mt : 2H); 3.54 (very broad d, J= 11Hz : 1H); 3.91 (broad t, J =11Hz : 1H); 3.98 (s : 3H); 7.07 (mt : 1H); 7.20 내지 7.35 (mt : 2H); 7.35 내지 7.45 (mt : 2H); 7.96 (d, J = 9Hz : 1H); 8.68 (s : 1H).

[α] _D ²⁰ 0.5% 메탄올에서 +16.0 +/- 0.5.

메틸 4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 A와 B의 제조:

메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트 (에난티오머 A와 B의 라세미체) 0.7g, 2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디플루오로벤젠 0.59g, 포타슘 아이오다이드 0.32g과 포타슘 카보네이트 1.33g의 아세토나이트릴 혼합물 45㎤을 75℃ 온도 범위로, 불활성 기체 하에서 20시간 동안 교반하면서 가열한다. 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 여과하고, 불용성 물질은 아세토나이트릴 10㎤로 2번 세척한다. 여과물은 40℃ 온도, 감압 (2 kPa; 45℃) 하에서 증발시킨다. 증발 잔여물은 증류수 50㎤와 에틸 아세테이트 100㎤에 취해진다. 유기상은 증류수 30㎤로 3번, 포화 염화나트륨 수용액 50㎤로 2번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 얻어진 오일은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2.5cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (90/10 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 40℃ 온도 범위, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시킨다. 무색의 두꺼운 오일 형태의 메틸 (±)-4-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트 (에난티오머 A와 B의 라세미체) 0.52g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 내지 1.60 (mt : 1H); 1.73 (mt : 3H); 2.01 (d, J = 11Hz : 1H); 2.12 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H); 2.50 내지 2.60 (mt : 2H); 2.64 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.06 (mt : 2H); 3.10 (t, J = 7 Hz : 2H); 3.17 (broad d, J= 11 Hz : 1H); 3.59 (s : 3H); 3.64 (very broad d, J = 7Hz : 1H); 3.81 (split t, J = 11 및 3 Hz : 1H); 3.97 (s : 3H); 7.65 (mt : 1H); 7.20 내지 7.35 (mt : 2H); 7.36 (d, J= 3 Hz : 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.68 (broad s : 1H).

2-(2-브로모에틸)티오]-(2,5-디플루오로)벤젠은 특허 출원 WO 02/40474에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

상기 얻어진 에난티오머 A와 B의 라세미체를 출발 물질로 하여, 각각의 에난티오머의 분리는 HPLC로 수행할 수 있다.

에난티오머 A와 B의 분리는 고정상 Chiracel OD TM C18 (입자경 20㎛; 지름 80mm; 길이 350mm; 고정상 질량 1200g)에서 상기의 A,B의 혼합체 0.52g을 출발물질로 하여 수행한다. 이동상은 헵탄/에탄올/트리에틸아민 (90/05/0.05 부피비)의 혼합액으로 이루어져 있으며, 110㎤/min 속도로 수행하고, UV 검출기의 파장은 265nm로 정한다.

첫 번째 지점에서 용리된 첫 번째 에난티오머 (에난티오머 A, 좌선성)를 함유하는 분획을 화합하여, 40℃ 온도 범위, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시켜, 무색 오일 0.224g을 획득한다. 두 번째 지점에서 용리된 두 번째 에난티오머 (에난티오머 B, 우선성)를 함유하는 분획을 화합하여, 40℃ 온도 범위, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시켜, 무색 오일 0.236g을 획득한다.

에난티오머 A

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 내지 1.60 (mt : 1H); 1.73 (mt : 3H); 2.01 (d, J= 11Hz : 1H); 2.12 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H); 2.50 내지 2.60 (mt : 2H); 2.64 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.05 (mt : 2H); 3.10 (t, J = 7 Hz : 2H); 3.17 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.59 (s : 3H); 3.64 (very large d, J = 11Hz : 1H); 3.81 (split t,J = 11 및 3Hz : 1H); 3.97 (s : 3H); 7.05 (mt : 1H); 7.20 내지 7.35 (mt : 2H); 7.36 (d, J= 3Hz : 1H); 7.40(dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.68 (broad s : 1H).

[α] _D ²⁰ -17.5⁰ +/- in DMSO 0.6%

에난티오머 B

[α] _D ²⁰ -24.1⁰ +/- 0.9% in DMSO 0.5%.

메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트

4N 염산 다이옥산 17.3㎤를 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2,4-몰폴린디카르복실레이트의 3.2g의 다이옥산 70㎤에 첨가하고, 그 후 매질은 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 매질은 감압 (45℃;5kPa) 하에서 증발시킨다. 잔여물은 에틸아세테이트 30㎤와 증류수 20㎤에 취해지고, 포화 소디움 바이카보네이트으로 중화시킨다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 40℃ 온도, 감압 (2 kPa) 하에서 증발 건조한다. 얻어진 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2.5cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 디클로로메탄-메탄올 (95/5 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 두꺼운 갈색 오일 형태의 메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트 1.8g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1,35 내지 1.60 (mt : 1H); 1.69 (mt : 3H); 2.55 내지 2.70 (mt : 1H); 3.04 (mt : 2H); 3.19 (mt : 2H); 3.30 내지 3.35 (mt : 1H); 3.55 (very broad d, J = 11 Hz : 1H); 3.60 (s : 3H); 3.70 (mt : 1H); 3.97 (s : 3H); 7.36 (d, J = 3 Hz : 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J= 9 Hz : 1H); 8.68 (broad s : 1H).

4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2,4-몰폴린디카르복실레이트

0.5M 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난/THF 용액 32㎤를 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-(2-프로페닐)-2,4-몰폴린디카르복실레이트 3.9g (8.279mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 40㎤에 불활성 기체하에서 교반시키면서 적가한 후, -10℃ 온도로 냉각시킨다. 그 후, 혼합액은 4시간 동안 계속 교반하면서 20℃ 온도로 맞춘다. 4-아이오도-3-클로로-6메톡시퀴놀린 4.35g의 테트라하이드로퓨란 용액 30㎤을 45분에 걸쳐 첨가하고, 뒤이어 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 260g과 최종적으로 3가 염기인 포타슘 포스페이트를 첨가한다. 반응 혼합물은 15시간 동안 환류 하에서 가열하고, 뜨거운 상태로 소결 유리에 여과한다. 여과액은 에틸 아세테이트 20㎤로 4번 취해지고, 감압 하에서 (40℃, 5kPa) 농축 건조한다. 잔여물은 에틸 아세테이트 250㎤와 물 200㎤로 취해진다. 유기상은 기울여 따르기로 분리되고, 50㎤의 증류수로 3번, 포화 염화나트륨 수용액 100㎤로 2번 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (45℃, 5kPa) 하에서 농축한다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2.8cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 디클로로메탄, 이후 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (90/10 부피비)로 용리하며, 200㎤의 분획을 수집한다. 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 감압 (40℃, 5kPa) 하에 농축시킨다. 황색 점성 오일 형태의 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2,4-몰폴린디카르복실레이트 3.22g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.35 내지 1.85 (mt : 4H); 1.38 (s : 9H); 2.85 내지 3.05 (mt : 1H); 3.07 (mt : 2H); 3.61 (s ; 3H); 3.67 (mt : 4H); 3.97 (s : 3H); 4.17 (d,J =13.5Hz : 1H); de 7.35 7.45 (mt : 2H); 7.97 (d, J = 9Hz: 1H); 8.69 (broad s : 1H).

4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-(2-프로페닐)-2,4-몰폴린디카르복실레이트 (라세미체)

1.6M 부틸리튬 헥산 용액 15㎤를 디이소프로피아민 3.7㎤의 테트라하이드로퓨란 용액 50㎤에 불활성 기체하에서 교반시키면서 적가한 후, -70℃ 온도로 냉각시킨다. 혼합액은 70분간 동안 상기 온도에서 계속 교반한다. 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 2,4-몰폴린디카르복실레이트 5g의 테트라하이드로퓨란 용액 40㎤을 40분에 걸쳐 적가한다. 혼합액은 40분간 상기 온도에서 계속 교반한다. 2-프로페닐 브로마이드 3.2g의 THF 용액 10㎤를 25분간 걸쳐 적가한다. 혼합액은 70분간 상기 온도에서 계속 교반한다. 그 후, 혼합물은 2시간 동안 계속 교반시켜 20℃의 온도로 맞춘다. 포화 염화암모늄 15㎤를 적가하고, 온도는 25℃로 상승한다. 유기상은 기울여 따르기로 분리되고, 50㎤의 증류수로 1번, 포화 염화나트륨 수용액 100㎤로 2번 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (45℃, 5kPa) 하에서 농축한다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2.8cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 디클로로메탄으로 용리하고, 50㎤의 분획을 수집한다. 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 감압 (45℃, 5kPa) 하에 농축시킨다. 무색 오일 형태의 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2-(2-프로페닐)-2,4-몰폴린디카르복실레이트 3.5g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 (s : 9H); 2.38 (d, J = 7.5Hz : 2H); 2.80 내지 3.05 (mt : 2H); 3.55 내지 3.80 (mt : 3H); 3.66 (s : 3H); 4.20 (d, J= 13Hz : 1H); 5.00 내지 5.20 (mt : 2H); 5.70 (mt : 1H).

4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 (±)-2,4-몰폴린디카르복실레이트

아이오도메탄 13.5㎤와 세슘 카보네이트 7g을 4-(1,1-디메틸에틸) 2,4-몰폴린디카르복실레이트 10g의 아세토나이트릴 용액 200㎤에 20℃의 온도, 불활성 기체하에서 교반시키면서 차례로 첨가한다. 혼합액은 24시간 동안 상기 온도에서 계속 교반한다. 그 후, 혼합액은 Celite에서 여과하고, 여과액은 감압 (45℃, 5kPa) 하에서 농축건조된다. 잔여물은 디클로로메탄 250㎤와 물 200㎤로 취해진다. 유기상은 기울여 따르기로 분리되고, 50㎤의 증류수로 3번, 포화 염화나트륨 수용액 100㎤로 2번 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (35℃, 5kPa) 하에서 농축한다. 천천히 결정화하는 황색 점성 오일 형태의 4-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸 2,4-몰폴린디카르복실레이트 5g을 얻는다. 녹는점은 68℃이다.

¹H NMR (400 MHz, 373K의 온도에서 (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 (s : 9H); 1.45 (s : 9H); 3.18 (split dd, J = 13.5~9 및 3Hz : 1H); 3.28 (dd, J= 13.5 및 8Hz : 1H); 3.53 (mt : 2H); 3.71 (s : 3H); 3.80 (dd, J = 13.5 및 3Hz : 1H); 3.89 (dt, J = 11 및 4Hz : 1H); 4.17 (dd, J = 8 및 3Hz : 1H).

실시예 9

4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A

메틸 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 A 0.25g의 1,4-다이옥산 10㎤, 메탄올 10㎤, 5N 수산화나트륨 1.22㎤의 혼합액을 불활성 기체 하에서 12시간 동안 교반하면서, 80℃ 온도 범위에서 가열한다. 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 감압 (2kPa; 45℃) 하에서 증발시켜, 약간 흰색의 딱딱한 껍질을 얻는다. 잔여물은 디클롤로메탄 25㎤, 이어서 증류수 10㎤에 취해지고, 그 후, 5N 염산 1.23㎤로 중화시킨다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 30℃ 온도, 감압 (2kPa) 하에서 증발 건조한다. 얻어진 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 클로로포름-메탄올-수성 암모니아 (28%) (12/3/0.5 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 황색 글레이즈 형태의 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산의 에난티오머 A 0.13g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.45 내지 1.60 (mt : 1H); 1.65 내지 1.90 (mt : 3H); 1.95 (d, J= 11Hz : 1H); 2.09 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H) 2.63 (broad d, J = 11Hz : 1H); 2.95 내지 3.15 (mt : 4H); 3.17 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.63 (very broad d, J = 11Hz 1H); 3,90 (very broad t, J =11Hz : 1H); 3.96 (s : 3H); 6.41 (dt, J = 7 및 16.5Hz : 1H); 6.62 (broad d, J = 16.5Hz : 1H); 7.13 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 10 및 4.5Hz : 1H); 7.39 (mt : 2H); 7.48 (mt : 1H); 7.96 (d, J= 10Hz : 1H); 8.68 (s : 3H).

[α] _D ²⁰ -12.6⁰ +/- 0.7% in methanol 0.5%

실시예 10

4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B

메틸 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 B 0.21g의 1,4-다이옥산 10㎤, 메탄올 10㎤, 5N 수산화나트륨 1.22㎤의 혼합액을 불활성 기체 하에서 12시간 동안 교반하면서, 80℃ 온도 범위에서 가열한다. 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 감압 (2kPa; 45℃) 하에서 증발시켜, 약간 흰색의 딱딱한 껍질을 얻는다. 잔여물은 디클롤로메탄 25㎤와 증류수 10㎤에 취해지고, 5N 염산 1.2㎤로 중화시킨다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 30℃ 온도, 감압 (2kPa) 하에서 증발 건조한다. 얻어진 잔여물은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 클로로포름-메탄올-수성 암모니아 (28%) (12/3/0.5 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 두꺼운 오렌지색 오일 형태의 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실산의 에난티오머 B 0.14g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.45 내지 1.60 (mt : 1H); 1.65 내지 1.90 (mt : 3H); 1.95 (d, J= 11Hz : 1H); 2.09 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H) 2.63 (broad d, J = 11Hz : 1H); 2.95 내지 3.15 (mt : 4H); 3.17 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.63 (very broad d, J = 11Hz 1H); 3,90 (very broad t, J =11Hz : 1H); 3.96 (s : 3H); 6.41 (dt, J = 7 및 16.5Hz : 1H); 6.62 (broad d, J = 16.5Hz : 1H); 7.13 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 10 및 4.5Hz : 1H); 7.39 (mt : 2H); 7.48 (mt : 1H); 7.96 (d, J= 10Hz : 1H); 8.68 (broad s : 3H).

[α] _D ²⁰ +12.4⁰ +/- 0.6% in methanol 0.5%

메틸 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트의 에난티오머 A와 B의 제조:

벤조트리아졸 0.62g과 티오닐 클로라이드 0.62g의 클로로포름 30㎤의 용액을 클로로포름 90㎤에 안정화된 2,5-디플루오로신나밀 알콜 0.7g에 23℃의 온도, 불활성 기체하에서 교반시키면서 적가한다. 혼합액은 2시간 동안 상기 온도에서 계속 교반한다. 반응 혼합물은 포화 소디움 바이카보네이트 용액 75㎤와 증류수 75㎤로 취해지고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하여 노란색 용액 S를 얻는다. 이 용액 S는 메틸 2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트 1.1g, 포타슘 아이오다이드 0.5g, 탄산칼륨 21g의 아세토나이트릴 150㎤ 혼합물에 첨가한 후, 전체 혼합물을 75℃의 온도, 불활성 기체하에서 20시간 동안 교반시키면서 가열한다. 그 후, 20℃로 냉각 후, 반응 매질은 여과하고, 불용성 물질은 아세토나이트릴 10㎤로 2번 세척한다. 여과물은 40℃ 온도, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시킨다. 증발 잔여물은 증류수 50㎤와 에틸 아세테이트 100㎤에 취해진다. 유기상은 증류수 30㎤로 3번, 포화 염화나트륨 수용액 50㎤로 2번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 상기 기재된 조건에 따라 증발시킨다. 얻어진 오일은 실리카 겔 컬럼 (입자경 70~200㎛, 지름 2cm)에서 크로마토그래피로 정제하고, 이때 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (80/20 부피비) 혼합액으로 용리하며, 10㎤의 분획을 수집한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획은 화합하고, 40℃ 온도 범위, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시킨다. 갈색 검(gum) 형태의 메틸 4-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-2-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-2-몰폴린카르복실레이트 (에난티오머 A와 B의 라세미체) 0.48g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 내지 1.60 (mt : 1H); 1.73 (mt : 3H); 1.99 (d, J = 11Hz : 1H); 2.12 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz : 1H); 3.05 (mt : 2H); 3.05 내지 3.15 (mt : 2H); 3.18 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.61 (s : 3H); 3.67 (very broad d, J = 11Hz : 1H); 3.83 (split t, J= 11 및 2.5Hz : 1H); 3.96 (s : 3H); 6.39 (dt, J = 16 및 7 Hz : 1H); 6.61 (broad d, J = 16.5Hz : 1H); 7.13 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 10 및 5Hz : 1H); 7.36 (d, J =3Hz : 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.49 (mt : 1H); 7.96 (d,J = 9 Hz : 1H); 8.68(broad s : 1H).

에난티오머 A와 B의 분리는 고정상 Chiracel OD TM C18 (입자경 20㎛; 지름 80mm; 길이 350mm; 고정상 질량 1200g)에 상기의 A,B의 혼합체 0.52g을 출발물질로 하여 수행한다. 이동상은 헵탄/메탄올/프로판올 (95/01/04 부피비)의 혼합액으로 이루어져 있으며, 100㎤/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

첫 번째 지점에서 용리된 첫 번째 에난티오머 (에난티오머 A, 좌선성)를 함유하는 분획을 화합하여, 40℃ 온도 범위, 감압 (2 kPa) 하에서 증발시켜, 무색 오일 0.217g을 획득한다.

두 번째 지점에서 용리된 두 번째 에난티오머 (에난티오머 B, 우선성)를 함유하는 분획을 화합하여, 40℃ 온도 범위, 감압 (2kPa) 하에서 증발시켜, 무색 오일 0.212g을 획득한다.

에난티오머 A

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.40 내지 1.60 (mt : 1H); 1.73 (mt : 3H); 1.99 (d, J = 11Hz : 1H); 2.12 (split t, J = 11 및 3.5Hz : 1H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz : 1H); 3.05 (mt : 2H); 3.05 내지 3.15 (mt : 2H); 3.18 (broad d, J = 11Hz : 1H); 3.61 (s : 3H); 3.67 (very broad d, J = 11Hz : 1H); 3.83 (split t, J= 11 및 2.5Hz : 1H); 3.96 (s : 3H); 6.39 (dt, J = 16 및 7 Hz : 1H); 6.61 (broad d, J = 16.5Hz : 1H); 7.13 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 10 및 5Hz : 1H); 7.36 (d, J =3Hz : 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.49 (mt : 1H); 7.96 (d,J = 9 Hz : 1H); 8.68(s : 1H).

에난티오머 B

실시예 11

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액 5㎤를 20℃의 온도에서 메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]아제티딘-3카르복실레이트 614mg (1.267mmol)의 다이옥산 25㎤의 용액에 첨가한다. 1.5시간 환류 하에서 교반시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 6㎤을 재첨가한 후, 매질은 3시간 동안 환류하에 방치한다; 반응 매질을 냉각하고, 37% 염산 4.5㎤을 보충한 후, 감압 (2.7kPa) 하에서 건조 농축하여, 잔여물을 얻고, 이는 정밀 실리카의 200㎤ 컬럼에 속성 크로마토그래피한다 [용리액: 용매 구배 (디클로로메탄-메탄올-수성 암모니아 28% (100-0-0 내지 72-24-4 부피비)]. 생성물을 함유하는 분획을 화합하고, 증발 건조시킨다 (2.7 kPa). 잔여물 (530mg)을 디클로로메탄 10㎤에 취하고, 디에틸 에테르 25㎤로 희석한다. 211℃에서 녹는 연한 분홍색 고체 형태의 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실산 445g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.60 (mt : 2H); 1.99 (mt : 2H); 2. 95 내지 3.55 (mt : 2H); 3.09 (d, J = 7 Hz : 2H); 3.19 (broad d, J = 5.5 Hz : 2H); 3.37 (d, J = 7 Hz : 2H); 3.96 (s : 3H); 6.35 (dt. J = 16.5 및 5.5Hz : 1H); 6.57 (broad d, J = 16.5 Hz : 2H); 7.13 (mt : 1H); 7.25 (split t, J = 9.5 및 5 Hz : 1H); 7.35 내지 7.45 (mt : 1H); 7.49(ddd, J = 9.5~6 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.70 (broad : 1H).

CI m/z= 471 (M+H)⁺ (base peak)

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트는 실시예 12의 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 12

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트

포타슘 카보네이트 2g, 포타슘 아이오다이드 0.531g과 바로 제조한 2-[(1E)-3-클로로프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠 (3.8mmol)의 아세토나이트릴 용액 70㎤를 20℃ 온도, 아르곤 기체 하에서 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 1.18g (2.91mmol)에 첨가한다. 3시간의 환류 하에 교반시키고, 반응 혼합물은 감압하 (2.7kPa) 농축 건조되고, 잔여물은 물 100㎤ 내에 취한 후, 디클로로메탄 100㎤로 6번 추출한다. 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 갈색 오일 1.546g을 얻고, 정밀 실리카 200ml에서 속성 크로마토그래피로 정제한다[용리액: 클로로헥산/에틸 아세테이트 (50/50에서부터 40/60 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트 0.799g을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.57 (mt : 2H); 2.00(mt : 2H); 3.00 내지 3.15 (mt : 2H); 3.10 (d, J = 7.5 Hz : 2H); 3.17 (broad d, J = 6 Hz : 2H); 3.38 (d, J = 6 Hz : 2H); 3.60 (s : 3H); 3.96 (s : 3H); 6.35 (dt. J = 16.5 및 6Hz : 1H); 6.55 (broad d, J = 16.5 Hz : 2H); 7.12 (mt : 1H); 7.24 (split t, J = 9.5 및 5 Hz : 1H); 7.35 내지 7.45 (mt : 2H); 7.48(ddd, J = 9.5~6 및 3Hz : 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.70 (broad : 1H).

EI m/z= 484 (M⁺) m/z 191 (base peak).

2-[(1E)-3-클로로-1-프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠 (3.8mmol) 아세토나이트릴 수용액은 다음과 같은 방법으로 제조한다.

티오닐 클로라이드 0.34㎤ (4.66mmol)과 벤조트리아졸 0.555g (4.66mmol)의 디클로로메탄 용액 40㎤를 20℃ 온도, 아르곤 기체 하에서, 2,5-디플루오로신나밀 알콜 0.646g (3.8mmol) 디클로로메탄 용액 40㎤에 첨가한다. 10분간 교반시키고, 반응 혼합물은 No.3 소결 유리에 여과시킨 후, 고체 잔여물은 디클로로메탄 10㎤로 2번 세척한다. 여과액은 물 30㎤로 3회 세척한다. 유기상은 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 2-[(1E)-3-클로로-1-프로페닐]-1.4-디플루오로벤젠 (3.8mmol) 용액을 얻는다. 이 용액을 20℃ 온도, 감압 (2.7kPa)에서 농축 건조시키고, 그 후, 아세토나이트릴에 용해시킨다.

메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

4N 염산 다이옥산 용액 10㎤를 20℃ 온도에서, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-아제티딘디카르복실레이트 1.325g (3.06 mmol) 메탄올 용액 10㎤에 첨가한다. 20℃ 온도에서 4시간 교반시키고, 반응 혼합물은 감압 하 (2.7kPa) 농축 건조하여, 옅은 노란색 포말 형태의 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 1.19g을 얻는다.

EI m/z=332(M⁺), m/z 304, 204 (base peak), 191.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-아제티딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-(2-프로페닐)-1,3-아제티딘디카르복실레이트 1.021g (4mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 15㎤를 3℃ 온도 아르곤 기체하에서, 0.5M 9-BBN (9-보라바이사이클로[3.3.1]노난/THF 용액 12㎤ (6mmol)에 첨가한다. 20℃ 온도에서 반응 혼합액을 가열한 후, 20℃ 온도에서 3시간 교반시키고, 3-플루오로-4-아이오도-6-메톡시퀴놀린 2.34g (4.4mmol)의 테트라하이드로퓨란 현탁액 35㎤, 포타슘 포스페이트 2.55g (12mmol), PdCl2dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드) 0.09g (0.123mmol)을 연속적으로 첨가한다. 환류 온도에서 19시간 교반시키고, 반응 혼합물은 냉각 후, 소결 유리에 여과하고, 소결 유리는 테트라하이드로퓨란과 에틸 아세테이트로 충분히 세척한다. 여과액은 감압 하에서 (2.7kPa) 농축 건조하여, 흑색 오일 3.09g을 얻고, 정밀 실리카 300㎤에서 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (75/25 내지 60/40부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-아제티딘디카르복실레이트 1.334g을 얻는다.

EI m/z=433(M+H)⁺.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-(2-프로페닐)-1,3-아제티딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 20㎤ (20mmol)의 테트라하이드로퓨란 1M 용액을 -78℃ 아르곤 기체하에서, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-아제티딘디카르복실레이트 3.601g (16.73mmol) 테트라하이드로퓨란 용액 40㎤에 적가한다. -78℃ 온도에서 10분간 교반시키고, 2-프로페닐 브로마이드 2.2㎤ (25.4mmol)을 첨가한 후, 온도를 20℃로 상승시키고, 20℃에서 17시간 동안 반응 매질을 교반시킨다. 그 후, 반응 매질을 감압 하에서 (2.7kPa), 농축 건조한다. 잔여물을 물 50㎤에 취하고, 에틸 아세테이트 50㎤로 3회 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 황색 오일 3.525g을 얻고, 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (90/10 내지 80/20 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 무색 오일 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-(2-프로페닐)-1,3-아제티딘디카르복실레이트 2.75g을 얻는다.

CI m/z= 256(M+H)⁺, m/z 273(M+NH4)⁺ (base peak).

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-아제티딘디카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

테트라부틸암모니움 플루오라이드 0.9㎤ (0.9mmol)의 1 M 용액을 1-(1,1-디메틸에틸) 1,3-아제티딘디카르복실레이트 3.513g (17.46mmol)의 메탄올 용액 30㎤에 첨가한다. 매질을 5℃ 온도로 냉각시키고, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 헥산 용액 10㎤ (20mmol)을 5분에 걸쳐 붓는다. 30분 후, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 헥산 용액 15㎤ (30mmol)을 추가로 붓는다. 탈색 후, 용매는 감압 (2.7 kPa) 하에서 증발시켜, 갈색 액체 4.205g을 얻고, 정밀 실리카 300ml에서 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (80/20 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 무색 액체 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 1,3-아제티딘디카르복실레이트 3.456g을 얻는다.

CI m/z= 216(M+H)⁺, m/z 233(M+NH₄)⁺ (base peak).

실시예 13

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-아제티딘카르복실산의 나트륨염

공정은 실시예 11에 기재된 방법으로 수행되나, 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-아제티딘카르복실레이트 512.4mg (1.08mmol)의 다이옥산 용액 20㎤와 5N 수산화나트륨 수용액 10㎤로 시작하고, 1.5시간 환류하에 교반시킨다. 매질을 냉각하고, 염산 5㎤을 보충한 후, 암모니아 수용액으로 pH>8로 조정한다. 그 후, 용매는 감압 (2.7kPa) 하에서 증발시키나, 건조에 이르게 하지는 않는다. 매질은 물 20㎤에 취하고, 방치한 다음, 여과 후, 물과 디에틸 에테르로 세척한다. 67℃ 근처에서 녹는 흰색 파우더 형태의 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-아제티딘카르복실산의 나트륨염 473mg을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6. δin ppm): 1.57 (mt : 2H); 1.96 (mt : 2H); 2.57 (broad t, J = 7Hz : 2H); 2.74 (broad t, J = 7Hz 2H); 2.95 내지 3.10 (mt : 2H); 3.05 (broad d, J = 7Hz : 2H); 3.32 (broad d, J= 7Hz : 2H); 3.97 (s : 3H); 7.04 (dd, J = 5.5 및 3.5Hz 1H); 7.17 (broad d, J = 3.5 Hz : 1H); 7.38 (mt : 1H); 7.40 (dd, J = 9 및 3Hz IH); 7.60 (broad d, J = 5.5Hz : 1H); 7.97 (d, J = 9Hz : 1H); 8.70 (broad s : 1H).

EI m/z= 460(M⁺), m/z 331 (base peak).

실시예 14

메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-아제티딘카르복실레이트

디이소프로필카르보디이미드 0.53㎤ (2.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 5㎤를 20℃ 온도에서 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(2-하이드록시에틸)-3-아제티딘카르복실레이트 508mg (1.35mmol), 2-티오펜티올 341mg (2.7mmol)과 트레페닐포스핀 708mg (2.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 5㎤에 첨가한다. 매질은 20℃ 온도에서 22시간 교반한다. 그 후, 디에틸 에테르 30㎤를 반응 매질에 추가하고, 매질은 농축 메탄술폰산 0.5㎤가 보충된 물 30㎤로 2번 추출한다. 이러한 산성 액상을 화합한 후, 디에틸 에테르 30㎤로 세척하고, pH>11로 알칼리화한다. 매질은 디클로로메탄 50㎤로 5번 추출한 후, 감압 (2.7kPa) 하에서 증발 건조한다. 잔여물 (693mg)은 정밀 실리카의 150㎤에 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 클로로헥산/에틸 아세테이트 (1/1 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 거의 무색 오일 형태의 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-아제티딘카르복실레이트 340mg을 얻는다;

¹H NMR (300 MHz,(CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.53 (mt : 2H); 1.97 (mt : 2H); 2.56 (t, J = 7Hz : 2H); 2.74 (t, J =7Hz : 2H); 3.00 내지 3.15 (mt : 2H); 3.06 (d,J = 7Hz : 2H); 3.33 (d, J = 7Hz : 2H); 3.59 (s : 3H); 3.97 (s : 3H); 7.04 (dd, J = 5.5 및 3.5H : 1H); 7.17 (dd, J = 3.5 및 1Hz : 1H); 7.37 (broad d, J = 3Hz 1H); 7.41 (broad dd, J = 9 및 3Hz : 1H); 7.60 (dd, J = 5.5 및 1Hz : 1H); 7.97 (d, J = 9Hz : 1H); 8.70 (d, J = 1Hz : 1H).

EI= m/z 474(M⁺), m/z 345 (base peak).

메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(2-하이드록시에틸)-3-아제티딘카르복실레이트는 다음의 방법으로 제조할 수 있다.

탄산 칼륨 3.51g (24.4mmol)을 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4일)프로필]-3-아제티딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 2.57g (6.347mmol), 2-아이오도에탄올 0.75㎤ (9.6mmol)의 아세토나이트릴 용액 100㎤에 첨가한다. 매질은 20℃ 온도에서 20시간 교반하고, 환류 하에서 1.25시간 동안 가열한 후, 감압하에서 용매를 증발시킨다. 잔여물은 물 100㎤에 취해지고, 디클로로메탄 100㎤로 3번 추출한 후, 감압 (2.7kPa) 하에서 증발시킨다. 핑크색 오일 2.88g이 얻어지며, 정밀 실리카의 300ml에 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/28% 암모니아 수용액 (100-0-0 내지 86-12-2 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 핑크색 오일 형태의 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(2-하이드록시에틸)-3-아제티딘카르복실레이트 1.748g을 얻는다.

EI m/z= 376(M⁺), m/z 345 (base peak).

실시예 15

(±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]--3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염

실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 4-브로모-3-클로로-6-메톡시퀴놀린 (이는 특허 출원 WO 2002/40474 A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다)로써 시작한다.(±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]--3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염은 77℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=500

M⁺ m/z=153 C₉H₇F₂ ⁺ base peak.

Infrared spectrum KBr : 2936; 1621; 1504; 1491; 1230; 1117; 831; 743 및 728cm^-1

실시예 16

(±)-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염

실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 4-브로모-6-메톡시퀴놀린로써 시작한다. (±)-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염은 109~112℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 467 MH+ base peak.

Infrared spectrum KBr : 2941; 1621; 1591; 1509; 1490; 1242; 1228; 1031; 845 및 728cm^-1

실시예 17

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A (좌선성)는 160℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ +36.3 +/- 0.8 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 및 452cm^-1

EI m/z = 474(M+); 345(M-C₅H₅S₂)+ base peak.

메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(2-브로모에틸)티오]티오펜으로써 시작한다. 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z = 488 (M+).

2-[(2-브로모에틸)티오]티오펜은 특허 출원 WO 2002/40474 A2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 18

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B (우선성)는 172℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ +36.3 +/- 0.8 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z = 474(M+); 345(M-M-C₅H₅S₂)+ base peak.

실시예 19

1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (우선성)는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +15.3 +/- 0.8 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187, 1030, 909; 831및 757cm^-1

CI m/z = 505(MH)+ base peak.

메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 연한 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z = 518 (M+).

2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2002/40474 A2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 20

1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (좌선성)는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -17.5 +/- 0.7 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

CI m/z = 505(MH)+ base peak.

실시예 21

1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (좌선성)는 흰색 래커(lacquer) 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -18.9 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (CCl₄); 2929; 1621; 1507; l499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 및 832 cm^-1

CI m/z = 489(MH)+ base peak.

메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z = 502 (M+).

2-(2-브로모에톡시)-1,3-디플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2002/40474 A2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 22

1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (d우선성)는 흰색 래커 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +18.3 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

CI m/z = 489(MH)+ base peak.

실시예 23

1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

5N 수산화나트륨 수용액 8.3㎤를 20℃의 온도에서 메틸 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A 0.49g (0.987mmol)의 다이옥산 용액 30㎤에 첨가한다. 16시간 동안 환류하에 교반시키고, 반응 매질은 감압 (2.7kPa) 하에서 농축하여, 증류수 75㎤에 취한다. 깨끗한 황색 용액을 2N 염산 수용액 20㎤로 pH 5로 산성화한 후, 디클로로메탄 75㎤로 한번, 디클로로메탄 50㎤로 2번 차례로 추출한다. 유기상은 기울여 따르기로 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 0.29g의 잔여물을 얻는다. 잔여물은 디이소프로필 에테르 5㎤에서 분쇄한 후, 건조시킨다. 이러한 조작을 두번 반복한다. 크림색 고체 형태의 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A 0.28g을 얻는다.

EI m/z= 482 M+.; m/z=151 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared-spectrum KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 및 595cm^-1

[α] _D ²⁰ = -37.5 +/- 1 [디클로로메탄, (c = 0.3), 589 nm]

메틸 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

메틸 (±)-1-(2-프로피닐)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (라세미체) 1.68g, 쿠퍼 디아이오드 75mg, 2,5-디플루오로브로모벤젠 0.67g 및 테트라키스트리페닐포스핀 0.24g의 트리에틸아민 용액 17㎤를 80℃에서 1시간 가열한 후, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 100㎤로 희석한 후, 여과하고, 유기상은 증류수 50㎤로 3회 세척한 후, 2N 염산 용액 100㎤로 추출하였다. 수상은 탄산 칼륨을 첨가하여 pH 8~9로 조절하고, 에틸 아세테이트 100cm로 3회 추출한다. 유기상을 화합하고, 증류수 50㎤로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 (2.7kPa)하에서 농축 건조하였다. 두꺼운 갈색 오일 1.83g을 획득하고, 속성 크로마토그래피로 정제하였다 [용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 두꺼운 연한 황색 오일 1.46g을 얻는다.

메틸 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트의 에난티오머 A와 B의 키랄 HPLC에 의한 분리는 실시예 5와 6에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.

에난티오머 A [α] _D ²⁰ = -21.4 +/- 0.5 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]; EI m/z= 496 (M+)

에난티오머 B [α] _D ²⁰ = +19.2 +/- 0.7 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]; EI m/z= 496 (M+)

메틸 (±)-1-(2-프로피닐)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (라세미체)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

트리에틸아민 6.7㎤를 실온에서, 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 디하이드로클로라이드 6.23g의 디메틸포름아미드 62㎤에 적가하고, 그 후, 프로파길 브로마이드 2.4㎤를 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 180g과 증류수 350㎤에 붓는다. 수상은 에틸 에테르 350㎤로 3번 추출하고, 유기상은 화합하여, 증류수 350㎤로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 (2.7kPa)하에서 농축 건조하였다. 오렌지색 오일 3.2g을 얻는다.

EI m/z=384 (M+).

실시예 24

1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=482 M+.; m/z=151 C9H5F2+ base peak

Infrared-spectrum KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 및 595 ㎤^-1

[α] _D ²⁰ -24.7 +/- 0.7 [메탄올 (c = 0.3), 589 nm]

실시예 25

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실의 에난티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=500 M+.; m/z=153 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared-spectrum KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 및 728cm^-1

[α] _D ²⁰ = -7.4 +/- 0.6 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 4-브로모-3-클로로-6-메톡시퀴놀린으로써 시작한다.

EI m/z=515 (M+).

실시예 26

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실의 에난티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=500 M+.; m/z=153 C₉H₅F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +5.5 +/- 0.5 [디클로로메탄, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 27

1-[3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,6-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=482 M+.; m/z=151 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared-spectrum KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 및 719 cm^-1

[α] _D ²⁰ = -31 +/- 0.7 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

실시예 26

1-[3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,6-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 482 M+.; m/z=151 C₉H₅F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +31.7 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 29

1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (좌선성)는 흰색 포말 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -17.5 +/- 0.7 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2930; 1709; 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 및 793cm^-1

CI m/z=489 (MH)+ base peak.

메틸 (±)-1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-(2-브로모에톡시)-1,4-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z=502 (M+).

2-(2-브로모에톡시)-1,4-디플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 30

1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (우선성)는 흰색 포말 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +22.6 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z=488 (M+); 345(M-C₉H₅F₂)+ base peak.

실시예 31

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (우선성)는 265℃와 270℃ 사이에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = + 7.1 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2952; 2815; 1621; 1558; 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 및 705cm^-1

ES m/z=491 (MH)+ base peak.

메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3-클로로-4-브로모-6-메톡시퀴놀린과 2-[(2-브로모에틸)티오]티오펜으로써 시작한다. 무색 오일이 얻어진다.

EI m/z=504 (M+).

3-클로로-4-브로모-6-메톡시퀴놀린은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 32

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-(2-티에닐티오)에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (좌선성)는 269℃와 271℃ 사이에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ =-3.3 +/- 0.5 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

ES m/z=491 (MH)+ base peak.

실시예 33

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)는 146℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = + 25.8 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (CH₂C₁₂): 2940; 1732; 1622; 1504; 1484; 1230; 1188; 1119 및 834cm^-1

CI m/z= 521 (MH)+ base peak.

메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3-클로로-4-브로모-6-메톡시퀴놀린과 2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 황토색 오일이 얻어진다.

EI m/z=534 (M+).

실시예 34

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)는 146℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = - 20.4 +/- 0.8 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2953; 1707; 1620; 1504; 1483; 1231; 1188; 1118; 829 및 744cm^-1

CI m/z=521 (MH)+ base peak.

실시예 35

1-[(2E)-3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-1,4-디클로로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=516 M+.; m/z=481(M-Cl)+ base peak

Infrared spectrum KBr : 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 8301; 811 및 785cm^-1

[α] _D ²⁰ = -21.2 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 36

1-[(2E)-3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-1,4-디클로로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 120℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z=516 M+.; m/z=481(M-Cl)+ base peak

Infrared spectrum KBr : 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 8301; 811 및 785㎤^-1

[α] _D ²⁰ = +22 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 37

1-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-3,5-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 484M+.; m/z=153 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 및 831cm^-1

[α] _D ²⁰ = -25.6 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 38

1-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-3,5-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 484 M+.; m/z=153 C₉H₅F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +28.2 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 39

1-[3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-플루오로-5-클로로-브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 499 MH+ base peak

Infrared spectrum CCl₄: 2936; 1704; 1622; 1508; 1487; 1469; 1259; 1232; 1218 및 832cm^-1

[α] _D ²⁰ = -27.3 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 40

1-[3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-플루오로-5-클로로-브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-프로피닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 499 MH+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2942; 1707; 1621; 1509; 1486; 1469; 1260; 1231; 1145; 1085; 1030 및 830cm^-1

[α] _D ²⁰ = +29.6 +/-1 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 41

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2,6-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 96℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 484 M+.; m/z= 153 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2942; 2459; 1715; 1621; 1509; 1468; 1361; 1266; 1232; 990; 830 및 782cm^-1

[α] _D ²⁰ = -22.3 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 42

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2,6-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 88℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 485 MH+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2941; 1710; 1621; 1508; 1467; 1360; 1266; 1231; 1144; 989; 830 및 782cm^-1

[α] _D ²⁰ = +23.7 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 43

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3,4,5-트리플루오로-브로모벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 500 M+.; m/z=169 C₉H₇F₃+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2944; 1709; 1621; 1612; 1528; 1429; 1232; 1048; 858 및 830cm^-1

[α] _D ²⁰ = -17.5 +/- 0.5 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 44

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3,4,5-트리플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 500 M+.; m/z= 169 C₉H₄F₃+ base peak

[α] _D ²⁰ = +16.8 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 45

1-[(2E)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2-플루오로-5-클로로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 501 MH+ base peak

Infrared spectrum KBrCCl₄: 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 및 649 cm^-1

[α] _D ²⁰ = -17.4 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 46

1-[(2E)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2-플루오로-5-클로로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 500 M+.; m/z=169 C₉H₇C1F+ base peak

Infrared spectrum CCl₄: 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 및 649 cm^-1

[α] _D ²⁰ = +18.3 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 47

1-[(2E)-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2,3-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z=485 MH+ base peak

Infrared spectrum CCl₄: 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 및 713cm^-1

[α] _D ²⁰ = -21.1 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 48

1-[(2E)-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-2,3-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 1-[(2E)-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 484 M+.; m/z=153 C₉H₇F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +21.5 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 49

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-3,4,5-트리플루오로벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 110℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 502 M+.; m/z=171 C₉H₆F₃+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 및 790cm^-1

[α] _D ²⁰ = +28.1 +/-0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 50

3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-((2E)-3-클로로-2-프로페닐)-3,4,5-트리플루오로벤젠으로써 시작한다. 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[(2E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 148℃에서 녹는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 502 M+.; m/z= 171 C₉H₆F₃+ base peak

[α] _D ²⁰ = -19.4 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 51

1-[3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,3-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 483 MH+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 및 716cm^-1

[α] _D ²⁰ = -25.1 +/-0.8 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

실시예 52

1-[3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,3-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,3-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 482 M+.; m/z= 151 C₉H₅F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +27.2 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 53

1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3,5-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 482 M+.; m/z= 151 C₉H₅F₂+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2937; 1708; 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 및 672cm^-1

[α] _D ²⁰ = -19.4 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 54

1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3,5-디플루오로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

EI m/z= 482 M+.; m/z=151 C₉H₅F₂+ base peak

[α] _D ²⁰ = +27.7 +/-1 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 55

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,5-디클로로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z= 515 MH+ base peak

Infrared spectrum KBr: 2928; 1709; 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 및 600cm^-1

[α] _D ²⁰ = -22.5 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

실시예 56

1-[3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B

실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2,5-디클로로브로모벤젠으로써 시작한다. 1-[3-(2,5-디클로로페닐)-2-프로피닐]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B는 고체 형태로 얻어진다.

CI m/z=515 MH+; m/z= 287 C₁₇H₂₀N₂OF+ base peak

[α] _D ²⁰ = +27.5 +/- 0.9 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

실시예 57

1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)는 106℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = + 29.1 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830 및 785cm^-1

EI m/z= 504 (M+); 345 (M-C₇H₅F₂S)+ base peak.

메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(2-브로모에틸)티오]-1,3-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 연한 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z= 518 (M+).

2-[(2-브로모에틸)티오]-1,3-디플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 58

1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,6-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)는 86℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = - 29.3 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

CI m/z= 505 (MH+) base peak.

실시예 59

1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)는 79℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = + 22.3 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806 및 575cm^-1

ES m/z= 537 (MH+) base peak.

메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디클로로벤젠으로써 시작한다. 연한 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z= 550 (M+).

2-[(2-브로모에틸)티오]-1,4-디클로로벤젠은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 60

1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디클로로페닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (좌선성)는 67℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -22.6 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

CI m/z= 537 (MH+) base peak.

실시예 61 및 62

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염의 부분입체이성질체 A (우선성) 및 C(좌선성)

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) (0.370g)을 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 1200g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂0/THF/TEA/아세트산 (80/15/0.15/0.05 부피비)]으로 100ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 파우더 형태로 0.150g 얻어진다. 그 후, 이 파우더를 동일한 컬럼에서 정제하고, 이동상 [메탄올/TEA/아세트산 (100/0.05/0.05 부피비)]으로 100ml/min 속도로 용리한다. 미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말형태로 0.060g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +54.5 +/- 1.2 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3428; 2959; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1148; 1029; 975; 830 및 728cm^-1

ES m/z=501 (MH)+.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 C (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말 형태로 0.080g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -24.6 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3415; 2955; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1199; 1030; 975; 830 및 728cm^-1

ES m/z=501 (MH)+.

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)은 실시예 64와 65에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A로써 시작한다. 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z=500 (M+)

실시예 63 및 64

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 나트륨염의 부분입체이성질체 B (좌선성) 및 D (우선성)

실시예 62와 63에 기재된 방법에 따라 수행하나, 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 의 나트륨염으로써 시작한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (좌선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말 형태로 0.130g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -53.1 +/- 1.0 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3414; 2938; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1354; 1230; 1198; 1029; 974; 830 및 728cm^-1

ES m/z=501 (MH)+.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 D (우선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말 형태로 0.100g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +24.8 +/- 0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3397; 2958; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1230: 1199; 1029; 975; 831 및 728cm^-1

ES m/z=501 (MH)+

1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 의 나트륨염은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

5N 수산화나트륨 수용액 9.14㎤를 20℃의 온도에서 메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 0.56g (1.088mmol)의 다이옥산 용액 120㎤에 첨가한다. 16시간 동안 환류하에 교반시키고, 반응 매질은 냉각 후, 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 잔여물은 물 50㎤에 취한다. pH는 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 7로 조정한다. 수상은 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 잔여물 7g을 얻고 메탄올 50㎤에 취한다. 현탁액 내의 NaCl은 여과로 제거한다. 여과액은 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 연한 황색 고체 1.2g을 획득하고, 속성 크로마토그래피로 정제한다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (80/20 부피비) + 0.5% NH₄OH]. 분획을 감압하에서 농축 건조한 후, 연한 황색 포말 형태의 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)의 나트륨염 0.464g을 얻는다.

EI m/z=522 (M+)

메틸 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)는 실시예 71 및 72에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 B로써 시작한다. 고체화하는 황색 오일이 얻어진다.

EI m/z=500 (M+)

1-(1,1-디메틸에틸) 및 메틸 3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A와 B는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 메틸 (±)-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (2.55g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 WHELK OI,SS) 1200g을 함유하고 있는 지름 8cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [헵탄/Mtbe/메탄올/에탄올/TEA (76/20/2/2/0.1 부피비)]으로 140ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 1.15g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +23.6 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z= 406 (M)+, 359(M-C₅H₉O₂)+, 57(C₄H₉+).

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 1.25g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -21.4 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z=406 (M)+, 359(M-C₅H₉O₂)+, 57(C₄H₉+).

실시예 65

1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (좌선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 A (좌선성)는 110℃와 113℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -17.8 +/- 0.6 [메탄올 (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 및 757cm^-1

CI m/z=519 (MH+) base peak.

메틸 (±)-1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2의 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(3-브로모프로필)티오]-1,4-디플루오로벤젠으로써 시작한다. 오렌지색 오일이 얻어진다.

EI m/z=532 (M+).

2-[(3-브로모프로필)티오]-1,4-디플루오로벤젠은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 66

1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[3-[(2,5-디플루오로페닐)티오]프로필]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 나트륨염의 에탄티오머 B (우선성)는 121℃와 123℃에서 녹는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +18.8 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

ES m/z=519 (MH+) base peak.

실시예 67

1-[2-[(2-피리디닐)티오]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)

실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 2-[(2-브로모에틸)티오]피리딘으로써 시작한다. 오렌지색 오일 형태로 얻어진다.

ES m/z=470 (MH+) base peak.

2-[(2-브로모에틸)티오]피리딘은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 68

1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 A (우선성)는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +28.5 +/- 0.7 [디클로로메탄 (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 및 786cm^-1

ES m/z=488 (MH+) base peak.

메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센 (DBU) 1.65㎤와 메르캅토에탄올 1.16㎤를 20℃ 아르곤 기체하에서, 메틸 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)[(2-니트로페닐)술포닐]아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 1.9g (2.77mmol) 디메틸포름아미드 용액 60㎤에 첨가한다. 20℃ 온도에서 5시간 교반시키고, 반응 혼합물에 물 600㎤을 붓고, 디클로로메탄 200㎤로 4회 추출한다. 유기상은 화합하고, 물 200㎤로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 황색 오일 1.67g을 얻고, 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (95/5 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 연한 황색 오일 형태의 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 0.76g을 얻는다.

EI m/z= 501 (M+).

메틸 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)[(2-니트로페닐)술포닐]아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트는 실시예 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, N-(2-브로모에틸)-N-(2,5-디플루오로페닐)-2-니트로벤젠술폰아마이드로써 시작한다. 연한 황색 오일을 얻는다.

CI m/z= 687 (MH+)

N-(2-브로모에틸)-N-(2,5-디플루오로페닐)-2-니트로벤젠술폰아마이드은 특허 출원 WO 2004/40474-A2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 69

1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (우선성)

실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 메틸 (±)-1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트로써 시작한다. 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-3-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 에탄티오머 B (우선성)는 흰색 고체 형태로 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -40.5 +/- 0.9 [디클로로메탄,(c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 ㅁ및 786cm^-1

ES m/z=488 (MH+) base peak.

실시예 70 및 71

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 A (우선성)와 C (좌선성)

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) (0.367g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 600g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂O/THF/TEA/아세트산 (85/15/0.1/0.1 부피비)]으로 90ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.161g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +63.7 +/- 1.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (CH₂Cl₂): 3593; 1718; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1185; 1117; 1068; 1036; 975 및 835cm^-1

ES m/z=517 (MH)+

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 C (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.0137g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ 는 메탄올에서 - 값을 가진다 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (CH₂Cl₂): 3587; 1723; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1117; 975; 897 및 836cm^-1

EI m/z=517 (MH)+

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

트리에틸아민 0.354g, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 0.74g과 (E)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로페날 0.294g 용액을 20℃ 아르곤 기체하에서, 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)의 디하이드로클로라이드 0.51g (1.167mmol)의 디클로로메탄 용액 25㎤에 첨가한다. 20℃ 온도에서 2시간 교반시키고, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 잔여물 1.82g을 얻고, 속성 크로마토그래피로 정제한다 [용리액: 클로로포름/메탄올/28% 수성 NH4OH (12/2.25/0.38 부피비)]. 감압 하에서 분획을 농축한 후, 황색 오일 형태의 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 0.42g을 얻는다.

EI m/z=516 (M+).

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)의 디하이드로클로라이드는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

4N 염산 다이옥산 용액 16㎤을 20℃에서, 1-1-디메틸에틸 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 0.604g (1.3mmol)의 다이옥산 용액 20㎤에 첨가한다. 20℃ 온도에서 48시간 교반시키고, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조하여, 황색 고체 0.64g을 얻는다. 이를 디에텔 에테르 10㎤와 분쇄한다. 여과 후, 고체는 디에틸 에테르 10㎤로 세척하고, 감압 하(2.7kPa)에서 건조하여, 황색 고체 형태의 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)의 디하이드로클로라이드 0.6g을 얻는다.

EI m/z=437 (M+)

1-(1,1-디메틸에틸) 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

산소를 20℃에서 포화가 되기 전 20분간, 1-(1,1-디메틸에틸) 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A 2.3g (5.12mmol)의 디메틸 술폭사이드 용액 185㎤으로 기포화시킨다. 그 후, 포타슘 tert-부톡사이드 1.32g (11.78mmol)의 tert-부탄올 용액 84ml를 첨가한다. 산소는 다시 5시간 동안 기포화한다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시킨다. 물 540㎤를 온도가 20℃ 범위로 유지하는 동안 적가하고, pH는 아세트산 1.5㎤를 첨가하여 5 내지 6으로 조절한 후, 물 250㎤를 추가한다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 250㎤로 4회 세척한다. 유기상은 화합하고, 물 250㎤로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 황색 오일 3.14g을 얻고, 디에틸 에테르 40㎤에 취한다. 에테르 상은 물 20㎤로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 (2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 연한 황색 포말 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 1.27g을 얻는다.

EI m/z=464 (M+)

1-(1,1-디메틸에틸) 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

5N 수산화나트륨 수용액 50㎤를 20℃의 온도에서 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A 2.78g (6mmol)의 다이옥산 용액 230㎤에 첨가한다. 18시간 동안 환류하에 교반시키고, 반응 혼합물은 냉각 후, 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조하여, 잔여물은 물 700㎤에 취한다. pH는 구연산을 첨가하여 pH 4로 조정한다. 20℃의 온도에서 4시간 후, 현탁액을 여과하고, 고체는 디이소프로필 에테르 50㎤로 3회 세척한 후, 43℃의 온도 감압 (2.7kPa) 하에서 건조한다. 흰색 고체 형태의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A 2.3g을 얻는다.

EI m/z= 448 (M+)

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)의 에난티오머 A와 B는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 (±)-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (2.55g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 WHELK OI,SS TM) 800g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [헵탄/MTBE/메탄올/이소프로판올/TEA (74/20/1/4/0.1 부피비)]으로 120ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.46g 얻어진다.

EI m/z=462 (M+), 361(M-C₅H₉O₂)+, 57(C₄H₉+)

[α] _D ²⁰ = +18.8 +/- 0.6 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.217g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -18.4 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z=462 (M+), 361(M-C₅H₉O₂)+, 57(C₄H₉+)

실시예 72 및 73

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 B (좌선성)와 D (우선성)

실시예 70과 71에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체)로써 시작한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (좌선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.192g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -68.3 +/- 0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm], [α] _D ²⁰ = -48.3 +/- 0.9 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3431; 1621; 1503; 1491; 1231; 1117; 977 및 728cm^-1

ES m/z=517 (MH)+

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 D (우선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 무색 오일 형태로 0.198g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +11.8 +/- 0.8 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3401; 1715; 1621; 1503; 1491; 1231; 1116; 973; 832 및 728㎤^-1

ES m/z=517 (MH)+

3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체)는 실시예 71과 72에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 3-메틸 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-프로필]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (미확인된 절대 배열)로써 시작하고, 베이지색 포말 형태로 얻어진다.

EI m/z=516 (M+).

실시예 74 및 75

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 A(우선성)와 C (좌선성)

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) (0.230g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 600g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂0/THF/TEA/아세트산 (80/20/0.1/0.1 부피비)]으로 100ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말 형태로 0.072g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = +48.9 +/- 1.0 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3414; 2927; 2856; 1715; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1030; 831; 813 및 789㎤^-1

EI m/z=502 (M+), 361(M-C₈H₇F₂)+, 343(361-H₂0)+

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 C (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축되어, 흰색 포말 형태로 0.052g 얻어진다.

[α] _D ²⁰ = -24.0 +/- 0.8 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3414; 2927; 2856; 1715; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1030; 831; 813 및 789cm^-1

EI m/z=502 (M+), 361(M-C₈H₇F₂)+, 343(361-H₂0)+

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

메탄올 25㎤와 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 0.3g (0.6mmol)을 실온, 아르곤 기체하에서 10% pd/C 0.03g에 첨가한다. 반응 매질은 아르곤으로 5회 불순물을 제거하고, 24시간 동안 실온에서 수소 2bar의 압력으로 수소화 처리한다. 촉매는 Celite^®에서 여과하고, Celite^®는 메탄올 25㎤로 3회 세척한 후, 여과액은 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조한다. 황색 랙커 형태의 1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) 0.26g을 얻는다.

EI m/z=502 (M+)

실시예 76 및 77

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 B (좌선성)와 D (우선성)

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체) (0.600g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 600g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂0/THF/TEA/아세트산 (80/20/0.1/0.1 부피비)]으로 100ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (좌선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 파우더 0.472g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ DMSO에서 음의 값을 가짐 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3431; 2950; 1622; 1510; 1497; 1459; 1427; 1355; 1266; 1242; 1230; 1187; 1144; 1080; 1031; 832 및 817cm^-1 .

EI m/z = 502 (M+), 361(M-C₈H₇F₂)+, 343(361-H₂0)+.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 D (우선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 파우더 0.113g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ DMSO에서 양의 값을 가짐 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3418; 2953; 1622; 1593; 1509; 1497; 1467; 1427; 1384; 1355; 1266; 1231; 1197; 1142; 1069; 831 및 813cm^-1

EI m/z=502(M+), 361(M-C₈H₇F₂)+, 343(361-H₂0)+

1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

메탄올 125㎤와 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체) 1.5g (3mmol)을 실온, 아르곤 기체하에서 10% pd/C 0.15g에 첨가한다. 반응 매질은 아르곤으로 5회 불순물을 제거하고, 24시간 동안 실온에서 수소 2bar의 압력으로 수소화 처리한다. 촉매는 Celite^®에서 여과하고, Celite^®는 메탄올 100㎤로 3회 세척한 후, 여과액은 감압 (2.7kPa) 하에서 농축 건조한다. 베이지색 포말 형태의 1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체) 1.31g을 얻는다.

EI m/z=502 (M+)

실시예 78 및 79

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 A (좌선성)와 C (우선성)

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체) (0.170g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 600g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂0/THF/TEA/아세트산 (80/20/0.1/0.1 부피비)]으로 100ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 A (좌선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 포말 0.057g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ = -45.6 +/-0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3415; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1187; 1082; 1060; 1030; 908; 830; 804 및 757cm^-1 .

CI m/z = 512 (MH)+, 503(MH+ -H₂0).

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 C (우선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 포말 0.059g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ = +19.9 +/-0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3409; 1716; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1188; 1081; 1060; 1030; 908; 830; 805 및 757cm^-1

CI m/z=521(MH)+, 503(MH+ -H₂0).

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 A와 C의 혼합체)는 시시예 70과 71에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 에난티오머 B로써 시작하고, 베이지색 고체를 얻는다.

EI m/z=502 (M+).

실시예 80 및 81

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열)의 부분입체이성질체 B (우선성)와 D (좌선성)

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체) (0.100g)를 키랄 고정상 (10㎛의 입자경을 가지는 CHIROBIOTIC TM) 600g을 함유하고 있는 지름 6cm와 길이 30cm의 컬럼에 주입한다. 용리는 이동상 [H₂0/THF/TEA/아세트산 (80/20/0.1/0.1 부피비)]으로 100ml/min 속도로 수행하고, 검출은 254nm에서 UV로 실시한다.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 B (우선성)은 첫 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 포말 0.057g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ = +42.3 +/-0.9 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

IR spectrum (KBr): 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1356; 1261; 1231; 1188; 1082; 1060; 1027; 908; 861; 805 및 757 cm^-1 .

EI m/z = 520(M)+, 361(M-C₇H₅SF₂)+, 343(361-H₂0)+.

미확인된 절대 배열을 가지는 부분입체이성질체 D (좌선성)은 두 번째 지점에 용리되고, 회수 후 진공하에서 농축된 후, 물 존재 하에서 결정화되어, 흰색 포말 0.059g을 얻는다.

[α] _D ²⁰ = -20.5 +/-0.7 [메탄올, (c = 0.5), 589 nm]

EI m/z = 520(M)+, 361(M-C₇H₅SF₂)+, 343(361-H₂0)+.

1-[2-(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산 (미확인된 절대 배열의 부분입체이성질체 B와 D의 혼합체)는 실시예 70과 71에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산의 에난티오머 A로써 시작하고, 베이지색 고체가 얻어진다.

EI m/z=520 (M+).

Claims

하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하며, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염 상태로 존재하는, 4-치환 퀴놀린 유도체.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 각각 >C-R'₁ 내지 >C-R'₅를 나타내거나, 다르게는 이들 중 최대 하나는 질소 원자를 나타내며,

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐티오, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로아릴티오, OH, SH, 알킬옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 아실, 아실옥시, 아실티오, 시아노, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 니트로, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼 (Ra와 Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며, 적절한 경우에는, 상기 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 치환기가 있거나, 또는 적절한 경우에는 상기 황 원자가 술피닐 또는 술포닐 상태로 산화되어 있음)을 나타내거나, 또는, 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, -NRaRb 또는 -CONRaRb (이때, Ra 와 Rb는 상기 설명한 바와 같음)로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타내거나, 또는 페녹시, 헤테로사이클릴옥시, 벤질옥시, 헤테로사이클릴메틸옥시를 나타내거나, 다르게는 R₁은 디플루오로메톡시 또는 -CmF_2m ₊₁, -SCmF_2m ₊₁ 또는 -OCmF_2m ₊₁의 구조를 가지는 라디칼(이 때, m은 1 내지 6의 정수이다)일 수 있으며, 다르게는 R'₅는 또한 트리플루오로아세틸일 수 있으며,

m은 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1 또는 2이며;

Y는 CHR, CO, CROH, CRNH₂, CRF 또는 CF₂기를 나타내며, 이때 R은 수소 원자 또는 알킬(C₁ _-6) 라디칼이며;

Z는 CH₂기를 나타내고, 이때, n은 0 또는 1이며, 또는 Z는 산소 원자, 황 원자 또는 SO기 또는 SO₂ 기일 수 있으며, 이때 n은 2이며;

R₂는 -CO₂R, -CH₂CO₂R, -CH₂-CH₂CO₂R, -CH₂OH 또는 -CH₂CH₂OH이며, R은 상기 설명한 바와 같으며;

R₃은 라디칼 페닐, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, alk-R⁰ ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬렌 라디칼이며, R⁰ ₃은 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬술피닐, 사이클로알킬술포닐, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)₂, 아실, 사이클로알킬카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, -N-(페닐)₂, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬술피닐, 페닐알킬술포닐, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 벤조일, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬술피닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노 또는 바이사이클릭임), 카르복실, 알킬옥시카르보닐, -NRaRb 또는 -CO-NRaRb이며, (이때, Ra와 Rb는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내거나, Ra 또는 Rb 중 하나는 하이드록실, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시를 나타내거나, Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 적절한 경우에는, 상기 질소 원자에 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 치환기가 있거나, 적절한 경우에는 상기 황 원자가 술피닐 또는 술포닐 상태로 산화되어 있음), 또는, 다르게는 R⁰ ₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이때, 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐술피닐알킬, 페닐술포닐알킬, 페닐아미노알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임), 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐이며, R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 다르게는 R₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족임)이며, 다르게는 R⁰ ₃은 라디칼 -CF₂-페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭-CF₂-헤테로아릴일 수 있으며,

전술한 페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 상기 언급된 부분은 임의로 환 위에 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 알킬아미노, -NRaRb (이때, Ra와 Rb는 상기 정의한 바와 같음), 페닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬로부터 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되어 있으며, 알킬 또는 아실 라디칼 및 부분은 (특별히 언급되어 있지 않다면) 직쇄 또는 분지쇄 형태인 1 내지 10 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6 탄소 원자를 함유한다.
제1항에 있어서,

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 제1항에서 정의한 바와 같고,

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자, 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 알킬옥시로 치환된 메틸렌 라디칼이며;

Y는 라디칼 CH₂, CHOH, CHF, CHNH₂ 또는 C=O를 나타내고;

m은 1이며;

n은 제1항에서 정의한 바와 같고;

Z는 CH₂기이며, n은 0 또는 1이거나, Z는 산소 원자이며, 후자일 경우 n은 2이며;

R₂는 제1항에서 정의한 바와 같고;

R₃은 라디칼 alk-R^o ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬렌 라디칼이며, R^o ₃은 알킬옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)_2, 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, -NRaRb 또는 -CO-NRaRb이며, 이때 Ra와 Rb는 제1항에서 정의한 바와 같고, 또는 다르게는 R^o ₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐아미노알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬, 헤테로아릴티오, 또는 페닐티오이며, 이 때 R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 또는 다르게는 R^o ₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로아릴아미노알킬이며, 또는 다르게는 R^o ₃은 -CF₂-페닐 또는 -CF₂-헤테로아릴 라디칼일 수 있으며,

페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 상기 언급된 부분은 임의로 제1항과 같이 치환되는,

일반식 (Ⅰ)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하며, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염 상태로 존재하는, 4-치환 퀴놀린 유도체.
제1항에 있어서,

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 각각 >C-R'₁ 내지 >C-R'₅를 나타내며;

R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 같거나 다르며, 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 알킬옥시로 치환된 메틸렌 라디칼이고;

Y는 라디칼 CH₂, CHOH, CHF, CHNH₂ 또는 C=O를 나타내며;

m은 1이고;

n은 제1항에서 정의한 바와 같으며;

Z는 CH₂기이며, n은 0 또는 1이거나, Z는 산소 원자이며, 후자일 경우 n은 2이고;

R₂는 제1항에서 정의한 바와 같으며;

R₃은 라디칼 alk-R^o ₃ 을 나타내며, 이때 alk는 알킬렌 라디칼이며, R^o ₃ 은 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페녹시, 페닐티오, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬티오, 또는 다르게는 R₃은 -CR'b=CR'c-R'a 일수 있으며, 이때 R'a는 페닐, 페닐알킬, 페닐티오알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 페녹시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴티오, 또는 페닐티오이며, 이때 R'b와 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며, 또는, 다르게는 R^o ₃는 라디칼 -C≡C-Rd일 수 있으며, 이때 Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오알킬 (상기 언급된 헤테로아릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭임)이며,

페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 상기 언급된 부분은 임의로 제1항과 같이 치환되는,

일반식 (Ⅰ)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하며, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염 상태로 존재하는, 4-치환 퀴놀린 유도체.
제1항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 유도체 중 어느 하나가 다음 화합물명의 유도체인 것을 특징으로 하며, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및/또는 적절한 경우에 신(syn) 또는 안티(anti) 형 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 염 상태로 존재하는, 4-치환 퀴놀린 유도체.

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐술파닐)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐옥시)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(티오펜-2-일술파닐)에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]아제티딘-3-카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]아제티딘-3-카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-하이드록시-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐술파닐)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(2,5-디플루오로페닐옥시)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-(티오펜-2-일술파닐)에틸]-3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 3-[3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-1-[(2E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산;

- 1-[2-[(2,5-디플루오로페닐)티오]에틸]-3-[3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]-3-피롤리딘카르복실산.
제1항에서 정의한 R₃ 쇄를 하기 일반식 (Ⅱ)의 4-치환 퀴놀린 유도체와 축합하고, 이어서 적절한 경우 카르복실 라디칼을 보호하는 기를 제거하고, 임의로 에난티오머 또는 부분입체이성질체 및/또는 적절한 경우 신 또는 안티 형태를 분리하고, 임의로, 얻어진 생성물을 염의 형태로 전환하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 유도체를 제조하는 방법.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, Y, Z, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R₂는 카르복실 라디칼을 함유할 할 경우 보호됨.
제5항에 있어서, R₃쇄와 헤테로사이클릭 질소의 축합이 다음 일반식 (Ⅱa) 유도체의 작용에 의해서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.

상기 식에서, R₃는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자, 메틸술포닐 라디칼, 트리플루오로메틸술포닐 또는 p-톨루엔술포닐 라딜칼을 나타냄.
제5항 또는 제6항에 있어서, R^o ₃가 -alk-R^o ₃이면 (이때 alk는 알킬 라디칼이며, R^o ₃는 라디칼 -C≡C-Rd이고, 여기서 Rd는 제1항에서 정의한 바와 같음), alk가 상기 정의한 바와 같고, X가 할로겐 원자인 HC≡C-alk-X의 알키닐 할라이드를 축합하고, 이어서 그 쇄를 적절한 라디칼 Rd로 치환시킴으로써 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, R₃가 라디칼 -alk-R^o ₃이면 (이때 alk는 알킬 라디칼이며, R^o ₃는 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오 또는 헤테로아릴아미노 라디칼임), 먼저 X가 할로겐 원자인 HO-alk-X쇄를 축합하고, 이어서, 얻어진 하이드록시알킬 쇄를 할로알킬, 메탄술포닐알킬 또는 p-톨루엔술포닐알킬쇄로 전환하고, 최종적으로 R^o ₃H 또는 R^o ₃H₂의 구조를 갖는 방향족 유도체를 염기 매질에서 작용시키거나, 또는 방향족 유도체를 탈수 조건 하에서 직접 작용시킴으로써 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, R₂가 카르복실 또는 카르복시메틸 또는 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복시메틸인 유도체에 적절한 환원제를 작용시킴으로써, R₂가 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인 일반식 (Ⅰ)의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, Y가 CHR인 일반식 (Ⅱ)의 유도체는 다음 일반식 (Ⅲ)의 헤테로방향족 유도체를 다음 일반식 (Ⅳ)의 유도체와 축합하고, 이어서 보호기를 제거하고/또는 이어서 일반식 (Ⅱ)의 방향족 바이사이클의 치환기를 전환하여, 라디칼 R₁, R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅를 함유하는 예상되는 유도체를 획득하고, 적절한 경우 상기 분자에 여전히 존재하는 보호 라디칼을 제거함으로써 제조되는 것이 특징인 방법.

상기 식에서, R₁, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고,

상기 식에서, P는 보호기이며, R, Z, m, n 과 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같거나, R₂가 카르복실산 기능기이거나 이를 함유한다면, R₂는 보호된 라디칼을 나타냄.
제10항에 있어서, R, Z, P, R₂ 및 n이 제10항에서 정의한 바와 같고, m이 2 또는 3인일반식 (Ⅳ)의 유도체는 다음 일반식 (V)의 유도체와 다음 일반식 (Ⅵ)의 생성물을 축합함으로써 제조되는 것인 방법.

상기 식에서, n, z 및 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같고, P는 제5항에서 정의한 바와 같으며,

상기 식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, n과 R은 제1항에서 정의한 바와 같음.
제10항에 있어서, R, Z, P, R₂ 및 n이 제10항에서 정의한 바와 같고, m이 1인 일반식 (Ⅳ)의 유도체는 제11항에 따른 일반식 (V)의 유도체를 일반식 (Ⅵ')의 디브로모에탄형의 생성물과 축합시킨 후, 얻어진 생성물로부터 하이드로브로마이드를 제거함으로써 제조되는 것인 방법.

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같음.
제5항에 따른 일반식 (Ⅱ)의 유도체.
제10항에 따른 일반식 (Ⅳ)의 유도체.
치료제로서의 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 유도체.
치료제로서의 제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 유도체.
제1항에 따른 적어도 1종의 유도체를 함유하고, 순수한 상태로, 또는 1종 이상의 양립가능하고 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 첨가제와 혼합된 상태로서 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.