CZ20022931A3 - Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20022931A3
CZ20022931A3 CZ20022931A CZ20022931A CZ20022931A3 CZ 20022931 A3 CZ20022931 A3 CZ 20022931A3 CZ 20022931 A CZ20022931 A CZ 20022931A CZ 20022931 A CZ20022931 A CZ 20022931A CZ 20022931 A3 CZ20022931 A3 CZ 20022931A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
chlorophenyl
hydrogen
alk
Prior art date
Application number
CZ20022931A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Hervé Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ20022931A3 publication Critical patent/CZ20022931A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká azetidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká azetidinových derivátů obecného vzorce:
R (I) jejich solí, způsobu jejich přípravy a léčiv, které á obsahuj í.
V obecném vzorci I
R znamená skupinu CRiR2, C=C(Rs)SO2R6 nebo C=C (R7) SO2alk,
Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(Rs) {R9) (R10), -C(R8) (Rh) (Ri2), -CO-NR13R10 -CH2-CO-NRi3Ru, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cykloalkyl, -SO-R6, -SO2-R6, -C (OH) (R12) (Re),
-C(OH) (R6) (alkyl), -C (=NOalk) R6, -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6,
-CH2-CH(R6)NR3iR32, -CH2-C(=NOalk)R6, -CH (R6) NR3iR32,
-CH (R6) NHSO2alk, -CH (R6) NHCONHalk nebo -CH (R6) NHCOalk, nebo Ri znamená alkyl, NH-R15, kyano, -S-alk-NR16Ri7/
-CH2-NRi8Ri9, nebo -NR20R21 a R2 znamená skupinu -C(R8) (Ru) (R12),
R3 a R4, které jsou shodné nebo různé znamenají buď alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu vybranou z fenylové skupiny, naftylové skupiny nebo indenylové skupiny, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituovaná nebo jsou substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl nebo -alk-NR2<jR25 skupiny; nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, imidazolyl, izochromanyl, izochinolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, thiazolyl a thienylové kruhy, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituovaná nebo jsou substituované jedním nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23Z -alk-NR24R25/ alkylsulfanyl, alkylsulf inyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl nebo hydroxyalkyl,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R6 znamená skupinu Ar nebo Het,
R7 znamená cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocyklenylovou skupinu, případně substituovanou skupinou -CSO-fenyl, • · ··· · · · ··· · · · · •· ·· ·· ·· ·· ····
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R9 znamená skupinu -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH,
-NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 nebo -NHCOOalk,
R10 znamená skupinu Ar nebo Het,
Ru znamená skupinu -SO2-alk, -SO2~Ar nebo -SO2-Het,
R12 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het,
R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R14 znamená skupinu Ar, Het, -alk-Ar nebo -alk-Het,
Ris znamená alkyl, cykloalkyl nebo skupinu -alk-NR29R3o,
Ri6 a Rn, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alternativně Ri6 a Rn tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
Rie znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Rig znamená atom vodíku nebo alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk skupinu, nebo alternativně, Ri8 a Rig tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden • ΦΦΦ φ φ · φ φ · • φ φφφ φ · φ φφφ φφφ φ • Φ * · φφ φ φ «φφφφ nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
-NR20R21 znamená 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry,
R22 a R23, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
R24 a R25, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, -COOalk, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně, R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH2 skupinami,
R26 a R27, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het nebo -alk-N(alk)2 skupinu, R26 a R27 mohou také tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně φ φ · · • · · substituovaný jednou nebo více alkylovými nebo alkoxyskupinami nebo atomy halogenu, •φ φφ ·φ • φ φ φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ • φφφφ φφ φφ φφφφ
R28 znamená -CH2-alk, benzyl, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl nebo -CO-(CH2)nOH skupinu, n je rovno 1, 2 nebo 3,
R29 a R30, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo alternativně R2g a R30 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
R31 a R32, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Ar nebo -alk-Ar skupinu nebo alternativně R31 a R32 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl vybraný ze skupiny, kterou tvoří aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl, alk znamená alkyl nebo alkylenovou skupinu,
Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25,
-NR24R2s, alkylthioalkyl, formyl, hydroxyl, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkyl nebo SO2NH2 skupina, ♦ 4
6· 4 ····· · ··· · · • · · · 4 · · • 9 4· ·· ·» ·
Het znamená 3- až 10-člennou nenasycenou nebo nasycenou mono- nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovanou jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, -CONR22R23/ hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo nebo SO2NH2 skupiny.
V předchozích definicích a v definicích které následují, pokud není uvedeno jinak, alkylové a alkylenové skupiny a jejich části a alkoxylové skupiny a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného řetězce a obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 10 atomů uhlíku a heterocykloalkylové a heterocyklenylové skupiny obsahují 3 až 10 atomů uhlíku.
Jako příklady alkylových skupin se uvádějí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl, terc-butyl, pentyl a hexylové skupiny. Jako alkoxyskupiny se uvádějí methoxy, ethoxy, n-propoxy, izo-propoxy, n-butoxy, izo-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a pentyloxy skupiny.
Jako cykloalkylové skupiny se uvádějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexylové skupiny.
Heterocykloalkylové skupiny jsou cykloalkylové skupiny, kde ve kterých je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z dusíku, síry a kyslíku. Jako příklady se uvádějí pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinylové kruhy.
Heterocyklenylové skupiny jsou cykloalkylové skupiny, ve kterých je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Jako příklady heterocyklenylových skupin se uvádějí 1,2,3,4-tetrahydrohydropyridinyl, 3,6-dihydropyridyl, 1,2-dihydropyridyl,
1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazo• · · · ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · t · « * « · • · · · · · · · · · 9 • · ··· · · · ··· · · · · linyl, 2-pyrazolinyl, 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl a fluordihydrofuranylové kruhy. Výhodné jsou 3,6-dihydropyridylové kruhy.
Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Jako heterocykly představované Het se uvádějí: benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl,
2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, indolinyl, indolyl, izochromanyl, izochinolyl, piperidyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl a thienyl.
Když R3 a/nebo R4 představuje nezávisle substituovaný fenyl, potom později uváděný je výhodně mono-, di- nebo trisubstituovaný.
Když Ri6 a Rn tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom později uváděný je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Když Rie a R19 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom později uváděný je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Heterocykl tvořený NR20R21 je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, piperazinyl nebo imidazolylový kruh.
Když R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom později uváděný je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Když R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monoφ φ φ φ • φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ cyklický nebo bicyklický heterocykl potom později uváděný je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Když R26 a R27 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom je později uváděný výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Když R29 a R30 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom je později uváděný výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Když R31 a R32 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom je později uváděný výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
Výhodně,
R znamená skupinu CR1R2, buď Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(Re) (R11) (R12) nebo C(R8) (R9) (R10), nebo Ri znamená alkylovou skupinu a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rn) (Ri2) ,
R3 a R4,, které jsou stejné nebo různé, představují buď fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z atomů halogenu, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, -CONR22R23, hydroxyalkyl nebo -alk-NR24R25 skupiny; nebo heteroaromatickou skupinu, vybranou z pyridylového, pyrimidinylového, thiazolylového a thienylového kruhu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, -CONR22R23/ -alk-NR24R25 nebo hydroxyalkylové skupiny,
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk,
-CH2-NHR28 nebo -NHCOOalk skupinu,
R10 znamená skupinu Ar nebo Het,
Rn znamená skupinu -SO2-alk, -SCk-Ar nebo -SO2-Het,
Ri2 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het,
R22 a R23, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo alternativně R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případné substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
R24 a R25, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně, R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými akupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo nebo -CO-NH2 skupinami, • · » * ·· *99· ·
9·9 · · · 999 · 9 • 9 9 · 9 · *· 9« ·· «·
Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu nebo alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOalk, -CONR22R23, alkylsulfonyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, hydroxyl, CF3, OCF3, -O-alk-NH-cykloalkyl nebo SO2NH2 skupina,
Het znamená benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, furyl, izochinolyl, pyrrolyl, pyridyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl nebo thienylový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě enantiomerů a diastereoizmerů. Tyto optické izomery a jejich směsi tvoří část předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, pro které R představuje skupinu CR]R2 kde Rx znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rh) (Ri2) kde R8 znamená atom vodíku, Ru znamená skupinu -SO2~Ar, -SO2-Het nebo -SO2alk a Ri2 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het, a sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 nebo C=C (R7) SO2alk se mohou připravit podle následujícího schématu:
• 4 • 4
4 4 4 4 4 4 4 · 9 4 · 4 4 4 4 · 4 4 4 4 < 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · · ·
4· 44 44 4 4 44 4444
V těchto vzorcích buď Ra znamená alkylovou skupinu, Het nebo Ar skupinu a Rb znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het, nebo Ra znamená skupinu Ar nebo Het a Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Ra znamená alkylovou skupinu a Rb znamená cykloalkylovou, heterocykloalkylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, případně substituovanou skupinou -CSO-fenyl, Rc znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R3, R4, Ar a Het mají význam uvedený v obecném vzorci I.
· · ·· ·« ·· ·· • · · · · · to ♦ ···« ···· toto·· 99 9 • to <·· ·· · ··· · · · · to· ··· ···· ·· ·· ·· «· to· to···
Reakce d a e se může použít pouze v případě, kdy Rb je atom vodíku.
Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti silné báze, jako je terc-butyllithium, n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid nebo terc-butoxid draselný, při teplotě mezi -70 °C a -15 °C.
Dehydratační reakce b se provádí jakýmkoliv způsobem, který je odborníkovi znám a který umožňuje dehydratovat alkohol nebo jeden z jeho derivátů za účelem získání odpovídajícího alkenu. Výhodně se acetyloxy derivát připraví působením acetylchloridu v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, chlorovaná rozpouštědla (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě mezi 5 °C a 20 °C a potom se na získaný roztok působí bází, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný), uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný), amin, jako trialkylamin (například triethylamin), 4-dimethylaminopyridin, diaza-1,8-bicyklo[5.4.0]undec-7-en, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Acetyloxylový meziprodukt se může izolovat. Acetyloxy derivát se také může připravit v reakčním prostředí reakce a.
Redukce c se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol), chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan) nebo směs těchto rozpouštědel, v přítomnosti NaBH4, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Reakce d se provádí působením trimethylsilylchloridu, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti n-butyllithia, při teplotě -70 °C.
Reakce e se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti silné ·· ·· ♦
·· ·· ·« ·« • toto· to to to to ···· ···· ·· · • · ··· toto · ··· · · · >
to· ··· · » · · to· <· ·· ·* ·· ···· báze, jako je terc-butyllithium, n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid nebo terc-butoxid draselný, při teplotě mezi -70 °C a -15 °C.
Reakce f se obvykle provádí v chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo chloroformu), při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Hydrolýza g se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například dioxan), působením kyseliny chlorovodíkové, při teplotě okolo 20 °C.
Reakce h a j se výhodně provádějí v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) při teplotě varu reakčního prostředí.
Reakce i se provádí pod atmosférou vodíku, v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium nebo jeho deriváty, v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 15 °C a 60 °C.
Reakce k se provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform) , při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Deriváty R3CH(Br)R4 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za použití metody kterou popsal BACHMANN W. E., J.
Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Obecně se odpovídající alkohol R3CHOHR4 brómuje kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Odpovídající alkoholy R3CHOHR4 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za použití metody, kterou popsal PLASZ A.
C. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Meziprodukty obecného vzorce 2 se mohou získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v příkladech. Konkrétně se postup provádí podle následujících reakčních schémat:
94
9 4 4
4 4 4
4 444
4 4
99 * · · • · · ·
4
94 • 4 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4 44 4 4
Rb-CH2-Hal
Rb-CH2-SO2-Ra
RaSH 3 JlCH3
RaNH, ..?°η>|η8η'1· _ RaSCH, _θ_» RaSO.CH, 2 MeSSMe . -I nBuLi <J ' MeSSO2Me
RaHal
V těchto vzorcích Hal znamená atom halogenu a výhodně chlor, brom nebo jod, Ra a Rb mají stejné významy jako ve shora uvedeném vzorci pro derivát 2.
Reakce a se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě mezi 20 a 30 °C.
Reakce b a e se provádějí jakýmkoliv známým způsobem, který umožní oxidaci derivátu obsahujícího síru bez působení na zbytek molekuly, jako jsou způsoby, které popsal M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Například se postup provede působením organické peroxykyseliny nebo soli jako je peroxykyselina (peroxykarboxylové nebo peroxysulfonové kyseliny, zejména peroxybenzoová kyselina, 3-chlorperoxybenzoová kyselina, 4nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluorperoxyoctová kyselina, peroxymravenčí kyselina nebo monoperoxyftalová kyselina) nebo anorganické peroxykyseliny nebo soli takové kyseliny (jako je například kyselina jodistá nebo kyselina persírová) v inertním rozpouštědle, jako je ·· ·· 99 99 99 99 •999 9999 9999
9999 9999 99 9
999999 9 999 999 9
9 99 ····
99 99 99 999999 chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan), při teplotě mezi 0 a 25 °C. Je také možné použít peroxidu vodíku, případně v přítomnosti kovového oxidu (například wolframanu sodného) nebo jodistanu (například jodistanu sodného), v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), voda nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi 0 a 60 °C. Je také možné postup provést za použití tercbutylhydroperoxidu v přítomnosti tetraizopropoxidu titanu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanolu nebo ethanolu) nebo ve směsi vody a alkoholu, při teplotě okolo 25 °C nebo použít oxonuR (peroxymonosulfát draselný), v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanolu nebo ethanolu), v přítomnosti vody, kyseliny octové nebo kyseliny sírové, při teplotě okolo 20 °C.
Reakce c se výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Reakce d se provede v inertním prostředí (argon), při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Reakce f se obecně provede v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo alifatický ether (například ethylether), při teplotě okolo -70 °C.
Reakce g se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, alifatický ether (například ethylether) nebo alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti báze (například hydridu sodného), při teplotě mezi 0 °c a 60 °C.
Deriváty obecného vzorce Rb-CIUHal jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za použití metod popsaných v příkladech. Zejména, methylovaný derivát nebo odpovídající alkohol se halogenuje za použití halogenačního činidla, jako je kyselina bromovodíková, v kyselině octové, při teplotě okolo 20 °C
ΦΦ * · φ φ φφφφ φφφφ • φφφ · Φ ň · ·· · • · φφφ · · * φφφ φφφ * * · φφφ φφφφ ·· ·® Φ· ·· φ» φφφφ nebo N-brom- nebo N-chlorsukcinimid v přítomnosti benzoylperoxidu, v inertním rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, při teplotě varu reakčního prostředí. Methylované deriváty nebo odpovídající alkoholy jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat podle způsobů, které popsal BRINE G. A. a kol., J. Hetrocycl. Chem., 26, 677 (1989) a NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) a v příkladech.
Azetidinony obecného vzorce 3 se mohou získat použitím metod, které popsal KATRITZKI A. R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) nebo DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) a v příkladech. Postup se obecně provede podle následujícího schéma:
A
HYDROXYLAMINI
* líl _ k r4
N R3<^4
OH
V těchto vzorcích R3 a R4 mají stejné významy jako ve vzorci I a Hal znamená atom chloru nebo bromu.
Ve stupni A se postup výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku ·* *· 44 4* *4 4» • 44 4 4 · 4 4 4 44
4 · 4 4444 44
4 4 4 4 « 4 · 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4 444
44 44 44 44 444 (například ethanol nebo methanol), případně v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, při teplotě varu reakčního prostředí.
Ve stupni B se redukce obvykle provede za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, při teplotě varu reakčního prostředí.
Ve stupni C se postup výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Ve stupni D se oxidace výhodně provede v DMSO, za použití komplexu oxid sírový-pyridin, při teplotě okolo 20 °C nebo za použití dimethylsulfoxidu v přítomnosti oxalylchloridu a triethylaminu při teplotě mezi -70 °C a -50 °C.
Ve stupni E se postup provede podle metody, kterou popsal GRISAR M. a kol., v J. Med. Chem., 885 (1973). Připraví se hořčíková sloučenina hromovaného derivátu a potom reaguje s nitrilem v etheru jako je ethylether, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Po hydrolýze s alkoholem se meziproduktová iminová sloučenina redukuje in šitu s borohydridem sodným při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Deriváty R3-CO-R4 jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat aplikací nebo adaptací metod, které popsal KUNDER N.G. a kol, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER a kol., J.
Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52)
9453 (1995); MEDICI A. a kol., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. a kol., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. a kol., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 a JP-94-261393.
♦ · · • · · • ··* ·
Deriváty R3Br jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat aplikací nebo adaptací metod, které popsal BRANDSMA L.a kol., Synth. Comm., 20 (11) 1697 a 3153 (1990); LEMAIRE M. a kol., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. a kol., Synthesis, 9, 849 (1992); BAEUERLE P. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Deriváty R4CN jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikací nebo adaptací metod, které popsal BOUYSSOU
P. a kol., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. a kol., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCC V. a kol., J. Org. Chem. 60 (21) 6895 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2 kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(Rg) (R9) (R10) ve které Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NHCOOalk nebo -NH-CO-NH-alk a R10 znamená skupinu Ar nebo Het se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
· ··· · · · ·· • · * · · • · ·· * · ·« ft · · • · · · · «
R10—CH2—COOalk N-
,OH •COOalk R,o
N• COOalk Ic R1O
R,
R4—
N-
% Jb r„A.
γ-COOalk
R.
\3 r«A
COOH '10 v^CHjOH
Id R
N- x^HNR28R27
R3
\ ^CONR_eR»T „ J 1
R;
N—
Πa,Y 4 Ng alkNH,
N=C=O
Ίο
HOalk
NH-CO-NHalk Rr
N|g Rio
NH-COOalk '10
Ih v těchto vzorcích, R3, R4, R10, R26 and R27 mají stejný význam jako ve vzorci I a alk znamená alkylovou skupinu.
Deriváty obecného vzorce 4 jsou komerčně dostupné, nebo se mohou získat esterifikaci odpovídajících kyselin, případně v aktivované formě, jako je chlorid kyseliny. Kyseliny jsou
: : ··: · ί : ·’ • · · · · · ·1 komerčně dostupné nebo se mohou připravit z odpovídajících methylovaných derivátů podle metody, kterou popsal JP. HANSEN a kol., J. Heteocycl., 10, 711 (1973).
Reakce a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti silné báze, jako je terc-butyllithium, n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid nebo terc-butoxid draselný při teplotě mezi -70 °C a -15 °C.
Reakce b se obvykle provádí jakoukoli dehydratační metodou, která je odborníkovi známá, která umožňuje dehydratovat alkohol za účelem získání odpovídajícího alkenu a zejména metodami popsanými shora.
Redukce c se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol obsahující 1-4 atomy uhlíku, jako je methanol, chlorované rozpouštědlo, jako je chloroform, dichlormethan nebo směs těchto rozpouštědel v přítomnosti NaBH4, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Reakce d se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést ester na odpovídající kyselinu, aniž by došlo působení na zbytek molekuly. Postup se výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, při teplotě varu reakčního prostředí.
Reakce e se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly. Výhodně se reakce provede v přítomnosti kondenzačního činidla, které se používá v chemii peptidů, jako je karbodiimid (například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorovaná rozpouštědla (například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform) při teplotě mezi teplotou 0 °c a teplotou zpětného toku reakční směsi. Jestliže φ · »» φ φ φ · • φ
se použije reaktivní derivát kyseliny, je možné nechat reagovat anhydrid, směsný anhydrid nebo ester (který může být vybrán z aktivovaných nebo neaktivovaných esterů kyseliny); postup se provede potom v organickém prostředí, případně v přítomnosti receptorů kyseliny, jako je organická báze obsahující dusík (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en nebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en) , v rozpouštědle, jak je citováno shora nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi nebo dvoufázové, vodně-organické prostředí, v přítomnosti alkalické báze nebo báze alkalické zeminy (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin při teplotě mezi 0 a 40 °C.
Reakce f se provádí CURTIUSOVÝM uspořádáním, v přítomnosti difenylfosforazidu azidu a triethylaminu, v toluenu, při teplotě okolo 50 °C.
Reakce g a h se provedou podle postupu jako ve stupni g, při teplotě okolo 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rg) (R10) , kde Rs je atom vodíku, Rg je skupina -CH2NHR28 a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
• a
V těchto vzorcích mají R3, R4 a Ri0 stejný význam jako v obecném vzorci I, Rd znamená alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, Re znamená alkylovou skupinu, Rf znamená alkylovou skupinu, Rg znamená alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nOH, n je rovno 1, 2 nebo 3.
Stupeň a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol) , v chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo dichlorethanu), nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti báze, jako je NaBH (OCOCH3) 3, při teplotě okolo 20 °C.
Stupeň b se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je halogenované rozpouštědlo (například dichlormethan), v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin nebo dimethylaminopyridin při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň c se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, chlorované rozpouštědlo • tt • · · · • 9 • 9 *· (například chloroform nebo 1,2-dichlorethan), aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň d se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo k působení na zbytek molekuly a zejména podle výhodných metod popsaných shora.
Deriváty 6 se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
V těchto vzorcích mají R3, R4 a Rio stejné významy jako v obecném vzorci I a Ms je methylsulfonyloxyskupina.
Stupeň a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti triethylaminu, při teplotě mezi 10 a 20 °C.
Stupeň b se obvykle provádí s kapalným vodným amoniakem v methanolu, v autoklávu, při teplotě okolo 60 °C.
• · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri je atom vodíku a R2 je skupina -CONR13R14 se může připravit podle následujícího reakčního schématu:
n,
Ά
NR13R14NH
NEtOCHjCHjOH
C0NHR13Ru Im 13 14
COOH
V těchto vzorcích mají R3, R4, R13 a Rn stejné významy jako v obecném vzorci I a Ms je methylsulfonyloxyskupina a Et znamená ethylskupinu.
Stupeň a se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti triethylaminu, při teplotě okolo 0 °C.
Stupeň b se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je směs vody a dimethylformamidu, při teplotě mezi 30 a 75 °C.
Stupeň c se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyanátovou sloučeninu na odpovídající kyselinu, aniž by došlo působení na zbytek molekuly. Postup se výhodně provádí hydroxidem draselným v alifatickém alkoholu, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například ethanol) nebo ve vodném prostředí při teplotě varu reakčního prostředí.
Stupeň d se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na • · · «6 ··· Φ • «
Φ • ·· <
zbytek molekuly a zejména podle výhodných metod popsaných shora.
Sloučeniny obecného vzorce I, pro které R znamená skupinu CR1R2/ kde Ri je atom vodíku a R2 je skupina -CH2-CONRi3Ri4 se mohou připravit podle následujícího schématu:
R, «Α
NFL
NR, \/COOC2Hs
NR,3A14NH «A
N\^CONR13R14 d
COOH
In
V těchto vzorcích mají R3, R4, R13 a RX4 stejné významy jako v obecném vzorci I a Et znamená ethylskupinu.
Reakce a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) , při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Reakce b se obvykle provádí NaBH4 v ethanolu, při teplotě okolo 0 °C.
Reakce c se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést ester na odpovídající kyselinu, aniž by došlo k působení na zbytek molekuly. Postup se výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, při teplotě varu reakčního prostředí.
Reakce d se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její • · • · · ·· ···· reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly a zejména podle výhodných metod popsaných shora.
Meziprodukt 7 se také může získat malonovou syntézou podle následujícího reakčního schématu:
NOMs ru
A
Nr3
-A \^COOH
V těchto vzorcích Ms znamená methylsulfonyloxyskupinu, R3 a R4 mají stejné významy jako v obecném vzorci I.
Reakce a se obecně provádí působením diethylmalonátu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti čerstvě připraveného ethoxidu sodného, při teplotě varu reakčního prostředí.
Reakce b se obvykle provádí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě varu reakčního prostředí.
Sloučeniny In se také mohou získat podle následujícího reakčního schématu:
HNR R
PO(OC2Hs)2-CH2COOH -PO(OC2H5)2-CH2CONR13R14
tn • · · · .·.· ·· · . · ... . * * ··· · · · · . . ... ♦ · · ·
,. «· ·· ♦» «· ····
V těchto vzorcích mají R3, Ro R13 a Rh stejné významy jako v obecném vzorci I.
Stupeň a se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly a zejména výhodnými metodami popsanými shora.
Stupeň b se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Redukce ve stupni c se obvykle provádí NaBH4 v ethanolu, při teplotě okolo 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -SOR6 nebo -SO2Rs se může připravit podle následujícího reakčního schématu:
V těchto vzorcích mají R3, R4 a R6 stejný význam jako v obecném vzorci I a Ms je methylsulfonyloxyskupina.
Stupeň a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti anorganické báze, jako je hydrid sodný, při teplotě mezi 0 °c a teplotou varu reakčního prostředí.
• ·
9 9 « 9 9 · » 9 «9 «9 9 · 9 9 «* 9 99 9
Stupeň b se obvykle provádí jakýmkoliv známým způsobem, který umožní oxidaci derivátu obsahujícího síru, jako jsou způsoby, které popsal M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Například se postup provede působením organické peroxykyseliny nebo soli jako je peroxykyselina (peroxykarboxylové nebo peroxysulfonové kyseliny, zejména peroxybenzoová kyselina, 3-chlorperoxybenzoová kyselina, 4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluorperoxyoctová kyselina, peroxymravenčí kyselina nebo monoperoxyftalová kyselina) nebo anorganické peroxykyseliny nebo soli takové kyseliny (jako je například kyselina jodistá nebo kyselina persírová) v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan), při teplotě mezi 0 a 25 °C nebo alternativně oxonem ve směsi vody a alkoholu (methanol nebo ethanol).
Stupeň c se obvykle provádí jakýmkoliv známým způsobem, který umožní oxidaci sulfinylového derivátu. Výhodně se postup provede působením organické peroxykyseliny nebo soli jako je peroxykyselina (peroxykarboxylové nebo peroxysulfonové kyseliny, zejména peroxybenzoová kyselina, 3-chlorperoxybenzoová kyselina, 4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluorperoxyoctová kyselina, peroxymravenčí kyselina nebo monoperoxyftalová kyselina) nebo alternativně oxonem ve směsi vody a alkoholu (methanol nebo ethanol).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -COR6 nebo -COcykloalkyl se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
• * · φ
• φ ··· φ φ φ φφ φφ φφ φ
φφφ φφ φφ • φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ» φφφφ
COOH
H3CHNOCH3 a
\
CON(CH3)OCH3 b / RhMgBr
RL
R.
NCORh
V těchto vzorcích mají R3 a R4 stejné významy jako v obecném vzorci I a Rh má stejný význam jako Ré nebo znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku.
Stupeň a se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly a zejména výhodnými způsoby popsanými shora.
Stupeň b se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo 0 °C. Organohořečnaté sloučeniny se připraví podle metod, které jsou odborníkovi známé, jako jsou ty, které jsou popsané v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku a R2 je skupina -C(OH) (R6) (Ri2), -C(OH) (R6) (alkyl), -C(=NO-CH2CH=CH2)R6 nebo -C (=NOalk) R6 se může připravit podle následujícího reakčního schématu:
• to30 to < · · · · 9 · fc··* • · · · · ♦ ♦ · · · · • · ··· · · · · ·· · · · ♦ a λ ·»· ·♦··
V těchto vzorcích mají R3, R4 a R6 stejné významy jako v obecném vzorci I, Ri má stejný význam jako Ri2 nebo představuje alkylovou skupin s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu -ch2-ch=ch2.
Stupeň a se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol, například ethanol, v přítomnosti octanu sodného a při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň b se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo 0 °C. Organohořečnaté sloučeniny se připraví podle metod, které jsou odborníkovi známé, jako jsou ty, které jsou popsané v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu
-CH (R6)NR3iR32, kde R3i a R32 znamenají atom vodíku nebo skupiny • ·
-CH (R6) NHSO2alk, -CH (R6) NHCONHalk nebo -CH (R6) NHCOR31, se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
h-co-r„
Re
V těchto vzorcích mají R3, R4, R6 a R3i stejné významy jako v obecném vzorci I, Ms znamená methylsulfonyloxyskupinu a alk znamená alkylovou skupinu.
Reakce a se obvykle provádí NaBH4 v ethanolu, při teplotě okolo 20 °C.
9
9 9 ♦ 9 9
9 9 • 9
9
9 •9 ·9 99
9 9 9 · 9« ·
9 9 9 9 9 9
9 99999 9 9
9 9 #99 • 9 *9 9 9 9 99 9
Stupeň b se provádí v přítomnosti triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), při teplotě okolo 0 °C.
Stupeň c se provádí kapalným vodným amoniakem v methanolu, v autoklávu při teplotě okolo 60 °C.
Stupeň d se provádí v inertním rozpouštědle, jako je halogenované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, dimethylaminopyridin, při teplotě okolo 20 °C.
Stupeň e se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly a zejména výhodnými metodami popsanými shora.
Stupeň f se provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlorethan), aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je vodík a R2 znamená skupinu -CH (Rs)NR31R32, R3X je atom vodíku a R32 je alkyl, Ar nebo -alk-Ar skupina se můžou připravit působením halogenidu HalR3i na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR3iR32, kde R3i a R32 jsou atomy vodíku.
Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti organické nebo anorganické báze (uhličitan alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku), trialkylamin (například triethylamin nebo dimethylaminopyridin)), při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně v přítomnosti palladia nebo jeho komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je vodík a R2 znamená skupinu -CH (Rg) NR3iR32, R3X je ·· *· ·· ·* • φ * · ♦ ♦ * · • · ·*· • · · » « · · » · » • » · «« ··*· atom vodíku a R32 je alkyl, se můžou připravit působením odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CO-R6 na amin HNR31R32, kde R3i je atom vodíku a R32 je alkylová skupina.
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, při teplotě mezi 0 °C a 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH(R6)NR31R32,
R3i a R32 jsou alkyl, Ar nebo -alk-Ar skupina se můžou připravit působením halogenidu HalR32 na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (Rg) NR3iR32, kde R3i je atom vodíku a R32 je alkyl, Ar nebo skupina -alk-Ar.
Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti organické nebo anorganické báze (uhličitan alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku), trialkylamin (například triethylamin nebo dimethylaminopyridin)), při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně v přítomnosti palladia nebo jeho komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je vodík a R2 znamená skupinu -CH (Rg) NR31R32, R3i je atom vodíku a R32 je alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, se můžou připravit působením aldehydu RaCHO, kde Ra je alkyl nebo -alk-Ar na sloučeninu obecného vzorce I, pro kterou R znamená skupinu CRiR2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (Rg)NR31R32, R31 a R32 jsou atomy vodíku.
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, dichlorethan, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi 0 °C a 50 °C v přítomnosti ·· ·· *♦ ·# ·· *·
-5/1 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 ·
J4 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · » · 999 · 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999 redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR3iR32, R3i je alkyl, Ar nebo -alk-Ar skupina a R32 je alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, se můžou připravit působením aldehydu RaCHO, kde Ra je alkyl nebo -alk-Ar na sloučeninu obecného vzorce I, pro kterou R znamená skupinu CRiR2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH(R6)NR3iR32, R31 je atom vodíku a R32 je alkyl,
Ar nebo -alk-Ar skupina.
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, dichlorethan, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi 0 °C a 50 °C v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Rx je vodík a R2 znamená skupinu -CH(Rg)NR3iR32, R3i a R32 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, vybraný ze souboru, který tvoří aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl se mohou připravit působením dihalogenidu Hal-(2-5C)alk-Hal na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH(Rg)NR3iR32, kde R3i a R32 jsou atomy vodíku.
Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti organické nebo anorganické báze (uhličitan alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku), trialkylamin (například triethylamin nebo dimethylaminopyridin)), při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně v přítomnosti palladia nebo jeho komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri je atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2-COR6, -CH24 4 4 • 4 · ♦*·
CH (Rg) -NR31R32 nebo -CH2-C (=NOalk) R6 se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu.
• 4 ·· • 4 4 4
4 4 4
4 444
0 0 • 4 04
4 4 0
0 ·
0 0 0 4 4
4444 „ V PO(OC2H5)2-CH2CON(CH3)OCH3 R4 NNV^O-N(CH3)OCH3 b
R, h3chnoch3
NN-
alkONH, d
R, \^CO-N(CH3)OCH3
RgMgBr lx Rb
HNR^R^
R3 \3 ň-1 v 4 Niy
Re
V těchto vzorcích mají R3, R4, R6, R31 a R32 stejné významy jako v obecném vzorci I a alk znamená jakoukoli alkylovou skupinu.
Stupeň a se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
44
4 4 4
4 « 4
9 444
4 · «4 ··
4 4 · • 4 4 · • 4 444
4 ·
4« 44 • 4 44
4 4 ·
4 *
4 4 ·
4 4
9499
Stupeň b se obvykle provádí v inertním prostředí, jako je alifatický alkohol (například methanol), chlorované rozpouštědlo (chloroform nebo dichlormethan nebo směs těchto rozpouštědel, v přítomnosti redukčního činidla, jako je NaBH4, při teplotě mezi 0 °c a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň c se provádí jakoukoli metodou, která je odborníkovi známá a která umožňuje převést kyselinu nebo její reaktivní derivát na karboxamid, aniž by došlo působení na zbytek molekuly a zejména výhodnými metodami popsanými shora.
Stupeň d se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo 0 °C. Organohořečnaté sloučeniny se připraví podle metod, které jsou odborníkovi známé, jako jsou ty, které jsou popsané v příkladech.
Stupeň e se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti octanu sodného, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň f se provádí v inertním rozpouštědle jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, při teplotě mezi 0 °C a 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Ri je kyanoskupina, -S-alk-NRi6Ri7, -NHR15, alkyl nebo -NR20R21 skupina a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rn) (R12) , kde R8 je atom vodíku, se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
444
4* 44 • 4 4 4 • 4 4 ·
4 444
4 4
4 4 4
V těchto vzorcích, R3, R4, Rn, RX2, Ris, Ri6 a Ri7 mají stejné významy jako v obecném vzorci I, alk znamená alkylovou skupinu, Hal znamená atom halogenu a M znamená kov, výhodně měď.
Stupeň a se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 20 a 50 °C.
Stupeň b se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) nebo hydroxid amonný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň c se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, v pří0·
0 0 0 · 0 · ·
tomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) nebo hydroxid amonný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Stupeň d se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (ethylether) nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a 20 °C.
Stupeň e se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril, dichlormethan nebo dichlorethan, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) nebo hydroxid amonný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Rx znamená skupinu -alk-NRi8Ri9, Rie a R19 znamenají atom vodíku, se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Ri znamená kyanovou skupinu.
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethylether nebo toluen, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí, v přítomnosti redukčního činidla, jako je aluminiumhydrid.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Ri znamená skupinu -alk-NRigRi9, Ris znamená atom vodíku a Rig znamená cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk skupinu, se mohou připravit působením halogenidu HalRig, kde Hal znamená atom halogenu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, ve které Ri znamená skupinu -alk-NRigRi9, kde Rig a Rig znamenají atom vodíku.
Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti organické nebo anorganické báze (uhličitan alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku), trialkylamin (například triethylamin nebo dimethylaminopyridin)), při
99 • 9 9 9 « · 9 · « * 999 * · • 9 99 «9 ·9
9 9 · « · · · • · 999 9
9 9 ·« 99
9» «9 • 9 9 9
9 ·
9 9
9 9 t« 99*9 teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně v přítomnosti palladia nebo jeho komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri znamená skupinu -alk-NRieRig, Rie znamená alkylovou skupinu a Rig znamená cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk skupinu, se mohou připravit působením alkylhalogenidu na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri znamená skupinu -alk-NRi8Ri9, kde Rie znamená atom vodíku a Rig znamená cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk skupinu.
Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti organické nebo anorganické báze (uhličitan alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku), trialkylamin (například triethylamin nebo dimethylaminopyridin)), při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně v přítomnosti palladia nebo jeho komplexů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, ve které Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(Re) (Rg) (Rio) nebo -C(R8) (Rn) (Rn) nebo Rx znamená alkylovou skupinu, NH-R15, kyanoskupinu, -S-alk-NRi6Ri7, -alk-NRi8Rig nebo -NR20R2í skupinu a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rn) (Ri2) a R8 znamená alkylovou skupinu se mohou připravit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je atom vodíku.
Tato reakce se výhodně provádí bází, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), amid alkalického kovu (například amid sodný) nebo organokovový derivát, v inertním rozpouštědle, jako je alifatický ether (ethylether) nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a 30 °C, alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid nebo alkylsulfonát.
• v 9<t 9* 44 «44 4 4 44 4
94 4 4 44 4 » 9 944 4 4 9 444 • 4 4 4 9 9 ·« 44 44 44
4
4
44 9
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu C=C (R7) SC>2alk se mohou také připravit podle následujícího reakčního schématu:
R7-CH2-PO3Et2
a) n-BuLi
b) S8
c) Hal-alk A zalk
PO3Et2
a)n>BuLi
C
SO2alk
Salk
F>7 r7
V těchto vzorcích, R3, R4 a R7 mají stejné významy jako v obecném vzorci I, alk znamená alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu.
Reakce A se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například ethylether), v přítomnosti silné báze, jako je terc-butyllithium nebo n-butyllithium, při teplotě mezi -70 °C a -50 °C, a poté adicí síry a poté alkylhalogenidu (například jodidu nebo bromidu).
Reakce B se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti silné báze, jako je terc-butyllithium nebo n-butyllithium, při teplotě mezi -70 °C a -50 °C, a poté adicí azetidin-3-onu a úpravou teploty na teplotu místnosti a hydrolýzou.
• · · • · • * » · · · • · · · • ··· · · • · ·
Reakce C se provádí jakoukoli známou metodou, při které se oxiduje derivát obsahující síru, aniž by došlo k působení na zbytek molekuly, jak bylo popsáno shora.
Je třeba uvést, že pro odborníka může být nezbytné při provedení postupů podle vynálezu zavést skupiny, chránící amino, hydroxylové nebo karboxylové funkční skupiny, aby nedocházelo k vedlejším reakcím. Tyto skupiny jsou takové, které se mohou odstranit, aniž by byl ovlivněn zbytek molekuly. Jako příklady takových skupin chránící aminoskupinu se uvádí terc-butyl nebo methylkarbamáty, které mohou být regenerovány za použití jodtrimethylsilanu nebo allylu za použití palladiových katalyzátorů. Jako příklady chránící hydroxylovou funkci se uvádějí triethylsilyl a terc-butyldimethylsilyl, které mohou být regenerovány za použití tetrabutylamoniumfluoridu nebo alternativně asymetrické acetaly (například methoxymethyl nebo tetrahydropyranyl), které se regenerují za použití kyseliny chlorovodíkové. Jako skupiny chránící karboxylové funkce se uvádějí estery (například allyl nebo benzyl), oxazoly a 2-alkyl-l,3-oxazoliny. Další chránící skupiny, které se mohou použít jsou popsány v Greene T.W. a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, John Wiley & Sons.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit obecně známými způsoby, například krystalizaci, chromatografií nebo extrakcí.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I se mohou získat štěpením racemátů, například chromatografií na chirální koloně podle PIRCKLE W.H. a kol., Asymetrie synthesis, díl 1,
Academie Press (1983) nebo tvorbou solí nebo syntézou chirálních prekurzorů. Diastereoizomery se mohou připravit podle známých konvenčních metod (krystalizaci, chromatografií nebo z chirálních prekurzorů).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou případně konvertovat na adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou • · • · • · ·<· »··· ···· · · · ······»··· · · ····· · ····· · · · ······ ·· ·· ·· ·· ··· působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli také tvoří část vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádí následující soli: benzensulfonát, bromid, chlorid, citrát, ethansulfonát, fumarát, glukonát, jodát, isethionát, maleát, methansulfonát, methylen-bis-p-oxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, vinan, theofylinacetát a p-toluensulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují výhodné farmaceutické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují vysokou afinitu ke kannabiodním receptorům, zejména typu CB1. Jsou antagonisty receptoru CB1 a jsou proto užitečné při léčbě a prevenci chorob působících na centrální nervový systém, imunní systém, kardiovaskulární a endokrinní systém, respirační systém, gastrointestinální orgány a reprodukční choroby (Hollister,
Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe a Sandyk, v Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology a Neurophysiology, 459, Murphy L. a Barthe A. Ed.
CRC Press, 1992).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity pro léčbu nebo prevenci psychóz, včetně schizofrenie, úzkosti, deprese, epilepsie, neurodegenerace, cerebelárních a spinocerebelárních chorob, kognitivních chorob, kraniálního traumatu, napadení panikou, periferní neuropatie, glaukomu, migrény, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey,
Raynaudova syndromu, třesu, obscesivně-kompulzivní choroby, senilní demence, nemoci brzlíku, Tourettova syndromu, tardivní diskinéze, bipolárních chorob, rakovin, pohybových chorob indukovaných léčivy, dystonie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenze, insomnie, imunologických chorob, násobné sklerózy, zvracení, chorob spojených s chutí (bulimie, anorexie), obezity, poruch paměti, při závislosti na léčivech, alkoholu nebo drogách (například opiátech, barbiturátech, konopí, kokainu, amfetaminu, fencyklidu, halucinogenech, benzodiazepinech), jako analgetika nebo potencionátory analgetické aktivity narkotických a nenarkotických léčiv. Mohou se také použít pro léčbu nebo prevenci chorob intestinálního traktu.
Afinita sloučenin podle vynálezu vůči receptorům konopí byla určena podle metody, kterou popsal KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. v J. Pharmacol.
Exp. Ther., 264, 1352-1363 (1993).
V tomto testu je IC50 sloučenin obecného vzorce I menší nebo rovné 1000 nM.
Antagonistická aktivita byla ukázána modelem hypotermie indukované agonistem konopných receptorů (CP-55940) u myši podle metody, kterou popsal Pertwee R.G. v Marijuana, Harvey D.J. ed., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
V tomto textu je DE50 sloučenin obecného vzorce I menší nebo rovné 50 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují nízkou toxicitu. Jejich LD50 je větší než 40 mg/kg subkutánní cestou podání u myši.
Jako výhodné sloučeniny se uvádějí následující sloučeniny:
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou následující: (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (R)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (S)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenylJmethyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (RS)-1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (R) -1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (S) -1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin,
1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-yl-fenyl]methylsulfonylmethyl}azetidin,
1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(R)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]methylsulfonylmethyl}azetidin,
1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(S)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]methylsulfonylmethyl}azetidin, (RS)-1-[3([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, (R) —1—[3—({1—[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, (S) -1-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, (RS)-N-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin, (R) -N-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin, (S) -N-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin,
1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfonylmethyl)azetidin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methylazetidin, • · φ · · · » Φ φ 4 > · ·
ΦΦΦ
Φ · • · · φ Φ ·
Φ ΦΦΦΦΦ · Φ
Φ φ · · Φ Φ ΦΦΦΦ (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methylazetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methyl-azetidin, (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklohexylacetamid, (R) —2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azeditin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklohexylacetamid, (S) -2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-cyklohexylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-izobutylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-izobutylacetamid, (S) —2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-izobutylacetamid, (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklopropylmethylacetamid, • · (R) —2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)-N-cyklopropylmethylacetamid, (S) -2-{l-bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylmethylacetamid, (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)-N-izopropylacetamid, (R) —2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-izopropylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)-N-izopropylacetamid, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl]azetidin, (RS)-1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (R)-1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin,
4 >
4 4 *
4 4 9 4
9 9 9 4
4 4 4···
4 9 9 • » «4
44 44
9 4 4 · •994· · · • · · · •4 44 444· (S)-1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin, (RS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (SS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (RR) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (SR) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (RS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (SS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (RR)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (SR)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, • · • » 9 ·
9« 99
9
9 9 9
999 999 9
9 9 9 •9 99 9999 (RS)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azet idin- 1-yl Jmethyl) pyrimidin, (SR) -5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-1-ylJmethyl)pyrimidin, (RR)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-l-ylJmethyl)pyrimidin, (SS) —5—((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-l-ylJmethyl)pyrimidin, (SS)-{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (RR) -{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (RS) -{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (SR)-{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, jejich optické izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález:
Příklady provedeni vynálezu • 0 • ·
Příklad 1 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) (methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit z 1,0 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve 40 cm3 methanolu, ke kterému se přidá 96 mg borohydridu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Poté se přidá 100 cm3 dichlormethanu, reakční směs se promyje dvakrát 50 cm3 vody a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, výška 6 cm, průměr 3 cm, eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa s dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu + 1% methanolu a seberou se 80-cm3 frakce. Frakce 13 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,55 g bílé pevné látky, která se přenese do 50 cm3 diizopropyletheru, filtruje se a suší a získá se 0,47 g (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)azetidinu ve formě bílé pevné látky [ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 za přidání několika kapek CD3COOD d4, při teplotě 353 K, δ v ppm) : 2,46 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,77 (s : 3H); 3,15 (mt :
2H) ; 3,40 (mt : 1H) ; 3,49 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,46 (s : 1H); 4,81 (d, J = 9 Hz : 1H); od 7,05 do 7,20 (mt : 3H); od 7,15 do 7,45 (mt : 8H)].
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit podle dvou metod:
Metoda 1 • φ • · • · φφ ** ·· φφφ· «φφφ φ • ΦΦΦ φφφ· · ~ Λ φ φ ΦΦ· φ » φ φφφ φ · ·♦····· ·* * «·φ· ♦ · · · ··
0,65 cm3 methylsulfonylchloridu se přidá k roztoku 2,94 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu v 250 cm3 dichlormethanu při teplotě 22 °C a poté se přidá v malých dávkách během 15 minut 2,42 g 4-dimethylaminopyridinu; oranžový roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje třikrát 150 cm3 destilované vody a jednou 150 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, poté se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 5,5 cm, výška 15 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa, směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/9, objemově) jako eluentu a sbírají se 70-cm3 frakce. Frakce 16 až 36 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,86 g bílé pěny, která krystalizuje z izopropyletheru a tak se získá pevná látka, tající při 190 °C. Rekrystalizaci z 45 cm3 ethanolu se získá 1,08 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu tající při 206 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz) : 3,00 (3H, s, SCH3) , 3,87 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2) , 4,75 (IH, s, NCH) , 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
6,75 g hydrochloridu 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu se přidá k roztoku 6,8 g bis (4chlorfenyl) brommethanu v 300 cm3 acetonitrilu a poté se přidá 2,97 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
• · * » ···· * · · co « · ··« · · · ··· · · · ♦ · 4 · · * 4 4 4
44 44 44 44 4444
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 8,5 cm, výška 22 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa, směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75, objemově) jako eluentu a sbírají se 250-cm3 frakce.
Frakce 11 až 48 se spojí a poté se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se 5,3 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu. pH NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) : 2,00 (s :
3H); 2,94 (s : 3H); 3,25 (mt : 2H); 3,48 (d, J = 9Hz : IH);
3,80 (d, J = 9 Hz : IH) ; 4,54 (s : IH) ; 5,34 (s : IH) ; 7,15 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ; 7,50 (široký t, J = 9 Hz : IH)].
Bis(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Hydrochlorid 3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu se může získat následujícím způsobem: 160 cm3 6,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se přidá k roztoku 37 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu ve 160 cm3 dioxanu. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přenese do 320 cm3 ethanolu, směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku a ochladí se v ledové lázni. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší se při 40 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 29,85 g bílých krystalů, jejichž teplota tání je větší než 260 °C.
3-((3,5-Difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl) azetidin-3-ol se může získat následujícím
Φ· ·· ·* ·· ·· ·· « · » · 9 9 9 4 4 4 4 4 • · · · ·»·· 4 9 9
4 944 4 4 9 944 4 4 4 9
9 9 9 9 9 9 4 4
94 99 94 44 4494 způsobem: roztok 14 cm3 vinylchlorformiátu v 35 cm3 dichlormethanu se přidá při 5 °C k roztoku 60,18 g l-benzhydryl-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve 100 cm3 dichlormethanu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 11 cm, výška 32 cm), pod tlakem argonu 0,05 MPa, směsí ethylacetátu a cyklohexanu (objemově, 3/7) jako eluentu a sbírají se 1000-cm3 frakce. Frakce 8 až 18 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 37 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů, tajících při 195 °C.
l-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: 29, cm3 1,6 N n-butyllithia v hexanu se přidá k roztoku 6,73 cm3 diizopropylaminu ve 110 cm3 tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu a směs se ochladí na -70 °C. Po 30 minutách se přidá směs 8,7 g 3,5 difluorbenzylmethylsulfonu v 200 cm3 tetrahydrofuranu a míchání se udržuje 45 minut při teplotě -70 °C. Potom se přidá 10 g l-benzhydrylazetidin-3-onu rozpuštěném v 60 cm3 tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 minut, přičemž se teplota vrátí na teplotu místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje 400 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se dichlormethanem, promyje se 3 krát 500 cm3 vody a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek (19 g) se přenese do izopropyletheru a nechá se krystalizovat. Po filtraci a sušení
ΦΦ *· «φ ·Φ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ • φ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφ φφφ φφφφ • φ ·· ·· «φ φφ φφφφ se získá 15,35 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl) methyl- (RS) ] azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů. l-Benzhydrylazetidin-3-on se může připravit podle metody, kterou popsal KATRITZKY A.R. a kol. v J. Heterocycl. Chem.,
271 (1994).
3,5-Difluorbenzylmethylsulfon se může připravit následujícím způsobem: vychází se z 33,46 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfidu v 318 cm3 vody, 318 cm3 kyseliny octové a 318 cm3 ethanolu a při 5 °C se přidá 129,9 g oxonuR. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 35,57 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfonu, ve formě bílých krystalů, teploty tání 135 °C.
3, 5-Difluorbenzylmethylsulfid se může připravit následujícím způsobem: vychází se ze 40 g 3,5-difluorbenzylbromidu a 16,25 g methylthiolátu sodného v DMF při 60 °C. Získá se 33, 46 g 3, 5-difluorbenzylmethylsulfidu ve formě žlutého oleje.
Metoda 2
0,80 g drceného hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,2 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidinu v 25 cm3 dioxanu při teplotě místnosti. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se přidá 50 cm3 vody a 100 cm3 ethylacetátu. Směs se po usazení rozdělí, organická fáze se promyje 100 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná bílá pěna se krystalizuje z izopropyletheru a získá se 0,85 g pevné látky, tající při 190 °C. Krystalizací z 20 cm3 ethanolu se získá 0,70 g 155 ·* ··· 0 0 0 0 •0 00 00 «0 00 0000 [bis (4-chlorfenyl)methyl] -3- [ (3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methylen]azetidinu, tající při 205 °C.
cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá při 70 °C k roztoku 4,77 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu v 70 cm3 tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu. Po 1 hodině při -70 °C se přidá roztok 6,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3onu v 30 cm3 tetrahydrofuranu a po 1 hodině se přidá roztok 2,34 cm3 acetylchloridu v 20 cm3 tetrahydrofuranu a teplota reakční směsi se zvýší na 20 °C na 1 hodinu. Přidá se 50 cm3 vody a 200 cm3 ethylacetátu. Směs se oddělí po usazení a organická fáze se promyje 100 cm3 vody, 100 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Ziská se 14,4 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylsulfonylmethylÍRS) ] azetidinu ve formě žlutého oleje [rH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,79 (s : 3H) ; 3,04 (AB, J = 9 Hz : 2H) ;
3,27 (d, J = 9 Hz : 1H) 3,45 (s : 1H) ; 3,81 (d, J = 9 Hz :
1H) ; 4,32 (s : 1H) ; 4,49 (s : 1H) ; 6,88 (tt, J = 9 a 2,5 Hz); od 7,20 do 7,35 (mt : 10H)].
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: roztok 8,1 cm3 dimethylsulfoxidu v 17,6 cm3 dichlormethanu se přidá k roztoku 5,0 cm3 oxalylchloridu v 75 cm3 dichlormethanu, ochlazeném na -78 °C. Po 0,5 hodině se při -78 °C přidá roztok 16,0 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu rozpuštěný v 50 cm3 dichlormethanu. Po 5 hodinách při -78 °C se přidá po kapkách 26,6 cm3 triethylaminu a teplota reakční směsi se vrátí na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs promyje 4 krát 200 cm3 vody a poté 200 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 9,2 cm, výška 21 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (objemově 40/60) jako eluentu a sbírají se 200-cm3 frakce. Frakce 15 až 25 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,9 g l-bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu ve formě žlutých krystalů, tajících při teplotě 111 °C.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit podle postupu, který popsal KATRITZKY A.R. a kol., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, vycházeje z 35,5 g hydrochloridu [bis(4-chlorfenyl)methyl]aminu a 11,0 cm3 epichlorhydrinu. Izoluje se 9,0 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu.
Hydrochlorid [bis(4-chlorfenyl)methyl]aminu se může připravit podle metody, kterou GRISAR M. a kol., J. Med.
Chem., 885 (1973).
Příklad 2 (-)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin a (+)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin se mohou připravit CLHP separací na chirální koloně CHIRALPAK AS (velikost částic 20 μιη, výška kolony 23 cm, průměr 6 cm) 0,52 g racemátu připraveném v příkladu 1. Eluováním směsí heptan/ethanol (90/10) při průtokové rychlosti 80 cm3/min. a po koncentraci sebraných frakcí do sucha za sníženého tlaku (2,7 ·*·· · 9 9 9 9 9 9 9 *•99 · 9 9 9 · 9 9 • · 999 9 9 9 999 9 9 9 9 • · 9 99 9 999 *· ·· 99 <9 99 9999 kPa) se získá 110 mg (-)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu [aD] = 6,3° (C =
0,5 M v methanolu) ve formě bílé pevné látky, tající při 178 °C a 134 mg {+)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3, 5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methyl]azetidinu [aD] = +5,8° (C = 0,5 M v methanolu) ve formě bílé pevné látky, tající při 178°C.
Příklad 3
Směs 2 A diastereoizomerních forem 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) -{3-[3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]azetidinl-yl}methyl]benzyl]pyrrolidinu a 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl)-{3[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(S)]azetidin-l-yl}methyl]benzyl]pyrrolidonu se může připravit následujícím způsobem: 20 mg borohydridu sodného se přidá k roztoku 60 mg 1-(R*)-[4-(4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]pyrrolidonu, A izomerní formy, ve 2 cm3 ethanolu a 2 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, přidá se 0,25 cm3 vody a 20 cm3 dichlormethanu a směs se míchá a suší se nad síranem hořečnatým a poté se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 7 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa, dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5, objemově) a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce 13 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 38 mg směsi 2 A diestereomerních forem 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]azeti58 »4 ·· *♦ 44 94 44 • 4 4 · · · · « 4 « 4 4 4 4 4 4 ·»·· ·> « • · >·· 4 · 4 449 499 4 *· · 4 4 4 ···
44 44 «4 44 4444 din-l-yljmethyl]benzyljpyrrolidinu a 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) -{3- [(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(S)]azetidinl-yljmethyl]benzyl]pyrrolidinu ve formě bílé pěny [3H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 1,77 (mt : 4H); od 2,40 do 2,60 (mt :5H); 2,67 (s : 3H); od 3,10 do 3,25 (mt : 2H) ; 3,38 (mt : 1H); od 3,50 do 3,70 (mt : 3H); 4,24 (s : 1H); 4,25 (d,
J = 11 Hz : 1H); 6,83 (široký t, J = 9 Hz : 1H) ; 6,94 (mt :
2H) od 7,10 do 7,35 (mt : 8H)].
1-(R*)-[4-(4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]pyrrolidin, izomerní forma A, se může připravit následujícím způsobem:
mm3 pyrrolidinu se přidá k roztoku 0,32 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidinu, izomerní formy A, a 5 mg jodidu sodného v 10 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, přidá se 50 mm3 pyrrolidinu a směs se míchá 8 hodin a přidá se opět 50 mm3 pyrrolidinu a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se promyje vodou a poté se organická fáze suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha ve vakuu (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 0,200 mm, průměr 1,2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (97,5/2,5, objemově) a sbírají se 3-cm3 frakce.
Frakce 12 až 40 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 0,18 g 1-(R*)-[4-(4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinl-yl Jmethyl) benzyl] pyrrolidinu, izomerní forma A, ve formě bílé pěny [a]20365nm = -22,5° +/- 0,7 (c = 0,5%; dichlormethan) <·· ···» φ · · φ φφφφ ···· ···· · · « Φ · ΦΦΦ 9 9 9 999 9 9 9 9 • · · · « φφφφ • Φ ** »r ΦΦ 99 9999 [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 1,78 (mt : 4Η) ;
2,51 (mt : 4H) ; 2, 81 (s : 3H) ; 3,58 (s : 2H) ; 3,84 (mt : 2H) ;
4,33 (mt : 2H) ; 4,50 (2 : 1H) ; 6,84 (tt, J = 9 a 2, 5 Hz : 1H);
6, 98 (mt : 2H) ; od 7, 20 do 7, 40 (mt : 8H) ] ·
1-{(R*) -[(4-Chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin, izomerní forma A, se může připravit následujícím způsobem: 12,4 cm3 methylsulfonylchloridu se přidá k roztoku 28,0 g směsi dvou diastereoizomerů (formy A) l-{(R*)-[(4-chlormethyl)fenyl]-(4chlorfenyl)methyl]-3-[(R)-(3,5-difluorfenyi)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[(4-chlormethyl)fenyl]-(4chlorfenyl)methyl)-3-[ (S) -(3,5-difluorfenyi)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-olu a 32 g 4-dimethylaminopyridinu v 500 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá jednu hodinu při 10 °C a poté jednu hodinu při 20 °C, reakční směs se promyje 500 cm3 vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 6 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,02 MPa dichlormethanem a sbírají se 250-cm3 frakce. Frakce 9 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 6,3 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidinu, izomerní forma A, ve formě bílé pěny.
Směs 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R*)-[4-chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-chlormethyl)fenyl] (4-chlorfenyl)methyl)-3-[(S)-(3,5-difluorfenyi)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu se může připravit následujícím »* '»* • · · * • · · 4 • 4 ··♦ • 4 4
4« 4«
4* • 4 4 · • 4 4 4 • · 4 444
4« • 4 4«
4 4 4
4 4
4 4 • · 4
4444 způsobem: 6,cm3 thionylchloridu se přidá k roztoku 0,20 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) 1-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl) fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl) ]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl )fenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl) ] azetidin-3-olu v 10 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, k reakční směsi se přidá 5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 15 minut. Směs se oddělí po usazení, organická fáze se pomyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 1 cm, výška 20 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,02 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (75/25, objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 4 až 7 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,17 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R*)-[4(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu a 1-{(R*)[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(S)-(3, 5difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-olu, ve formě bílé pěny.
Směs 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu, a 1-{(R*)—(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl]-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu se může připravit následujícím způsobem: 1,6 cm3 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu se přidá k roztoku, udržovanému pod argonem • · a chlazenému na -30 °C, 0,58 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl]-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidinu, v 10 cm3 bezvodého toluenu. Po 15 minutovém míchání při teplotě -30 °C se opět přidá 1,0 cm3 stejného hydridového roztoku a teplota směsi se vrátí na teplotu 0 °C. Směs se míchá 30 minut a poté se přidá 3,0 cm3 vody a 6 cm3 1 N hydroxidu sodného a směs se extrahuje s 25 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se pomyje 5 cm3 vody, 5 cm3 solanky a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 1,2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50, objemově) a sbírají se 30-cm3 frakce. Frakce 4 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,42 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethylfenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidin-3-olu, ve formě bílého laku.
Směs 2 diastereoizomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl)-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidinu a 3-acetoxy-l{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenylJmethyl}-3-[ (S) — (3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidinu se může připravit následujícím způsobem: 3 cm3 1,6 N roztoku n-butyl• ·
lithia v hexanu se přidá během 5 minut pod argonem k roztoku, ochlazenému na -60 °C, 1,0 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu v 30 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -60 °C a poté 30 minut při -30 °C, a k této směsi se přidá po kapkách roztok, předem ochlazený na -60 °C, 1,45 g l-{(R*)-(4chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl]azetidin-3-onu, izomeru A, v 15 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při -60 °C a poté 30 minut při -30 °C a k reakční směsi se přidá 0,43 cm3 acetylchloridu a teplota směsi se vrátí na 0 °C. Potom se přidá za míchání 40 cm3 vody a 40 cm3 dichlormethanu a teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a směs se oddělí po stání. Organická fáze se promyje 20 cm2 vody a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 - 0,063 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (75/25, objemově) a sbírají se 30cm3 frakce. Frakce 21 až 35 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,25 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl) fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl) ] azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl)]azetidinu ve formě krémově zbarvené pěny.
lt(R*)-(4-Chlorfenyl)[4-methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-on, izomerní forma A, se může připravit podle následujícího postupu: 0,90 cm3 dimethylsulfoxidu se přidá během 10 minut k roztoku 0,55 cm3 oxalylchloridu v 5 cm3 • ·
dichlormethanu, ochlazenému na -60 °C. Směs se míchá 30 minut při -60 °C a ke směsi se přidá během 15 minut roztok 1,75 g 1{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methylJazetidin3-olu, izomerní forma A, v 20 cm3 dichlormethanu. Po 3 hodinovém míchání při -60 °C se přidá 2,73 cm3 triethylaminu a teplota reakční směsi se vrátí na teplotu 0 °C. Přidá se 20 cm3 vody a směs se míchá a poté se oddělí po usazení. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha při 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný oranžově zbarvený olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (75/25, objemově) a sbírají se 30cm3 frakce. Frakce 2 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,45 g l-{(R*)-(4chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-onu, izomerní forma A, ve formě žluté pěny.
1—{(R*)-(4-Chlorfenyl)[4-methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-ol, izomerní forma A, se může připravit následujícím způsobem: 0,605 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi 2,0 g methyl (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu v 30 cm3 ethanolu a poté se přidá 0,60 cm3 epibromhydrinu. Směs se míchá 20 hodin při 60 °C a reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,060 - 0,200 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově) pro frakce 6 až 10 a poté 60/40 pro frakce 18 až 27 a poté 50/50) a sbírají se 60-cm3 frakce. Frakce 15 až
4 4 4 · · · · ·· · • · 944 4 4 4 ··· 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 4 4 4 ·· 4 4 44 · 4 44 444· se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se přenese do 30 cm3 ethanolu a poté se přidá 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,2 cm3 epibromhydrinu. Směs se míchá 48 hodin při 20 °C a poté 24 hodin při 35 °C, směs se filtruje a filtrát se koncentruje do sucha při 60 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 1,76 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl) [4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-olu, izomerní formy A, ve formě pasty.
Methyl (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit podle následujícího postupu: 2,51 g D-(-)-vinné kyseliny se přidá k roztoku 9,2 g methyl 4-[(RS)-amino-(4chlorfenyl)methyl]benzoátu v 10 cm3 methanolu. Roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Krémově zbarvená pěna se rozpustí v 50 cm3 ethanolu obsahujícího 5 % vody a vzniklý roztok se nechá krystalizovat 20 hodin při teplotě 20 °C. Krystaly se filtrují, promyjí se ethanolem obsahujícím 5 % vody, zbaví se vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,4 g bílých krystalů, které se označí jako „A krystaly [a které se uchovají pro následnou přípravu druhého enantiomaru methyl (-)-4-[(R*)-amino-(4chlorfenyl)methyl]benzoátu)]. Matečné louhy se koncentrují do sucha a získaná bílá pěna (8,1 g) se rozpustí ve 100 cm3 ethylacetátu. Získaný roztok se doplní 50 cm3 1 N hydoxidu sodného, míchá se a po usazení se oddělí. Organická fáze se promyje 50 cm3 vody a poté se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná žlutá pevná látka se rozpustí ve 100 cm3 methanolu. K získanému roztoku se přidá 1,85 g L-(+)-vinné kyseliny a vzniklý roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná
99 • · · • 9 9
9 99
9
99 krémově zbarvená pěna se rozpustí v 27 cm3 ethanolu obsahujícím 4 % vody a nechá se krystalizovat po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Krystaly se odfiltrují, promyji se ethanolem obsahujícím 4 % vody, zbaví se vody a poté se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,4 g krystalů methyl (+)-4-[(R*)-amino-(4chlorfenylJmethyl]benzoát L-(+)-tartarátu, které se rekrystalizují z 60 cm3 ethanolu, obsahujícího 5 % vody. Po zbavení vody a sušení se získá 2,78 g bílých krystalů, které se rozpustí v 50 cm3 ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 100 cm3 1 N hydroxidu sodného, roztok se míchá a oddělí se po usazení. Organická fáze se promyje 50 cm3 vody a poté se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,1 g methyl (+)-4-[(R*)-amino-(4chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě bílé pevné látky.
Methyl 4-[(RS)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit podle následujícího postupu: 3,9 cm3 hydrazinhydrátu se přidá k suspenzi 16,3 g methyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu v 200 cm3 methanolu. Směs se míchá 5 hodin při zpětném toku a poté 20 hodin při teplotě 20 °C, reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přenese do směsi 200 cm3 vody a 200 cm3 ethylacetátu. Směs se míchá 15 minut, vzniklá suspenze se filtruje, filtrát se rozdělí po usazení v dělící nálevce a organická fáze se promyje 50 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,4 g methyl 4-[(RS)amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě světle žlutého oleje.
· • « · · • 9 · · ·
9 9 9 9 · ··· · · ·· ·* ·*
49
9 4 4 ·
9 9 ·
9 9 9 9
9 * ·
4 9 9 4
Methyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím postupem: 12,6 g ftalimidu draselného se přidá k roztoku 11,6 g methyl 4-[(RS)-brom-(4chlorfenyl)methyl]benzoátu v 70 cm3 Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, poté se ochladí na 20 °C a přidá se 300 cm3 ethylacetátu a 300 cm3 vody. Po míchání se směs rozdělí po usazení, vodná fáze se znovu extrahuje 100 cm3 ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí 400 cm3 vody a poté se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 16,3 g methyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě pasty žluté barvy.
Methyl 4-[(RS)-brom-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím postupem: 10,18 g Ν,N'-karbonyldiimidazolu a 54,3 cm3 allylbromidu se přidá k roztoku 17,4 g methyl 4-[(RS)-(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]benzoátu v 200 cm3 acetonitrilu. Směs se míchá 30 minut při 20 °C, poté se reakční směs zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, míchá se 20 hodin při teplotě 20 °C a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Směs se přenese do dichlormethanu a chromatografuje se na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 7 cm, výška 30 cm) za sníženého tlaku, eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa s dichlormethanem a sbírají se 500-cm3 frakce. Frakce 3 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 11,6 g methyl 4-[(RS)-brom-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě oleje, který se použije jako takový v příštím stupni.
Methyl 4-[(RS)-(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]benzoát se může připravit následujícím postupem: 1,21 g borohydridu
999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999 sodného se přidá pomalu v malých dávkách (prostředí se mírně zahřívá na 50 °C) k suspenzi 2,75 g methyl 4-(4-chlorbenzoyl)benzoátu v 200 ml methanolu při teplotě 20 °C. Směs se míchá 20 minut při 20 °C, reakční směs se koncentruje na snížený objem a přidá se 150 cm3 dichlormethanu a za míchání 100 cm3 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Po dekantací se organická fáze suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,5 g methyl 4-[(RS)-(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]benzoátu ve formě bezbarvého oleje, který pomalu krystalizuje při 20 °C a který se použije jako takový v příštím stupni.
Methyl 4-(4-chlorbenzoyl)benzoát se může připravit následujícím postupem: 27,4 cm3 tri-n-butylfosfinu se přidá pod argonem k 19,3 g roztoku monomethylesteru chloridu kyseliny tereftalové v 200 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na -22 °C.
Směs se míchá 20 minut při -22 °C, přidá se roztok 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (připravený z 19,15 g 4-bromchlorbenzenu, 2,43 g hořčíku a jednoho krystalu jodu ve 100 cm3 diethyletheru, při zpětném toku), přičemž se udržuje tato teplota. Po 30 minutovém míchání při -22 °C se pomalu přidá 150 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkové, teplota směsi se vrátí na 20 °C a prostředí se zředí 200 cm3 diethyletheru. Získaná bílá suspenze se filtruje, pevné látky se promyjí dvakrát 50 cm3 vody a poté dvakrát 50 cm3 diethyletheru. Po odstranění vody a sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 16,2 g methyl 4(4-chlorbenzoyl)benzoátu ve formě bílé pevné látky, tající při 170 °C.
Příklad 4 to · • · · · to ·· ····
Směs 2 B diastereoizomerních forem 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]azetidin-l-ylJmethyl]benzyl]pyrrolidinu a 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(S)]azetidinl-yl}methyl]benzylpyrrolidinu se může připravit jak je popsáno v příkladu 3, vycházeje z 50 mg (+)-1-[4-(R*)-(4-chlorfenyl){3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]pyrrolidinu, izomerní formy B, 1,5 cm3 ethanolu, 1,5 cm3 dichlormethanu a 18 mg borohydridu se míchá 8 hodin při teplotě 50 °C a poté 48 hodin při teplotě 20 °C. Získá se 50 mg směsi 2 diastereoizomerních forem B, 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl) —{3—[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]azetidinl-yl}methyl]benzyl]pyrrolidinu a 1-[4-[(R*)-(4-chlorfenyl)-{3[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(S)]azetidin-l-yl}methyl]benzylpyrrolidinu ve formě bílé pěny píí NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) . Byla zjištěna směs diastereoizomerů
60/40 * z 1,79 (mt: 4H); od 2,45 do 2, 60 (mt :: 5H) ; 2, 67 (s
3H) ; od 3 ,10 do 3,30 (mt : 2H) ; 3, 40 (mt 1H) ; 3, 57 a 3, 60
(2s : 2H celkeml); 3,65 (široký t, J = 7 ,5 Hz : 1H) ; 4,26 a
4,30 (2s : 2H celkem); 6,84 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6, 96 (mt
: 2H); od 7,25 do 7,40 (mt : 8H).
(+)-1-[4-(R*)-(4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]pyrrolidin, izomerní forma B, se může připravit podle postupu jak je popsáno v příkladu 3, vycházeje z 0,50 g l-{(R*)-[4-(chlorethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl ) methylen] azetidinu, izomerní formy B, 5 mg jodidu sodného, 15 cm3 dichlormethanu a 0,190 g pyrrolidinu. Surový
φφ φφ • · φ φ φ • φ φ φ • Φ φφφ φ produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 1,5 cm, výška 20 cm) pod argonem za sníženého tlaku 0,01 MPa, eluováním dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5, objemově) a sbírají se 25-cm3 frakce. Frakce 20 až 40 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,28 g (+)-1-[4-(R*)-(4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]pyrrolidinu, izomerní forma B ve formě bílé pěny. [a]20365nm = +26,8 +/- 0,8 (c = 0,5%; dichlormethan) [_1H NMR spektrum (300 MHZ, CDCI3, 5 v ppm) : 1,78 (mt : 4H) ; 2,50 (mt : 4H) ; 2,80 (s : 3H) ; 3,57 (s : 2H) ; 3,84 (mt : 2H) ; 4,34 (mt : 2H) ; 4,50 (s : 1H) ; 6,84 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,98 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ] .
1—{(R*)-[4-(Chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, izomerní forma B, se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje ze 7,3 g směsi 2 B diastereoizomerních forem, 1{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu a 1{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[ (S) (3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu,
8,2 g 4-dimethylaminopyridinu, 150 cm3 dichlormethanu a 3,2 cm3 methylsulfonylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) pod tlakem argonu 0,02 MPa, eluuje se dichlormethanem a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 15 až 30 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,50 g 1-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlor• 9 9
9 9
999
99 • 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9
9*999 9 9 • 9 9 9 9 * » 9 9 9 9 9 9 fenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenylmethylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomerní forma B, ve formě bílé pěny.
Směs dvou 2 diastereoizomerních formem B, l-{(R*)-[4(chlormethyl)fenyl[4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu a 1—{(R*)—[4— (chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 11,0 g směsi 2 diastereoizomerních forem B, 1-{(R*)-4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl) fenyl]methyl)-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4(hydroxymethyl)fenyl]methyl)-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu, 250 cm3 dichlormethanu a 3,1 cm3 thionylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) pod tlakem argonu 0,02 MPa, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově) a sbírají se 50cm3 frakce. Frakce 9 až 25 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 7,3 g směsi 2 diastereoizomerních forem B, l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl)(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyljmethyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl) methyl) ] azetidin-3-olu ve formě bílé pěny.
Směs dvou diastereoizomerních forem B, l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl)-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4(chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl)-3-[(R)-3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu se může
4« 44 44 44 44 44
444« 4444 444·
444· 4444 44 4
4 444 44 444444 4 4
4 44 4 444 ·· 44 44 44 4444 připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 18,0 g směsi 2 diastereoizomerních forem B, 3-acetoxy-l{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methyloxykarbonyl)fenyl]methyl}3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu,
150 cm3 bezvodého toluenu a 100 cm3 20% roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50, objemově) a sbírají se 50cm3 frakce. Frakce 15 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 11,0 g směsi 2 diastereoizomerních forem B, l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl) fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-[(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl) fenyl]methyl)-3-[(S)-3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl) methyl] azetidin-3-olu ve formě bílé pěny.
Směs 2 diastereoizomerních forem B, 3-acetoxy-l-{(R*)-(4chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methyl]azetidinu a 3-acetoxy-l{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl)-3-[ (S) (3,5-difluorfenyl)methylsulfonyl)methyl]azetidinu se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 11,2 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu, 350 cm3 tetrahydrofuranu, 34 cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu,
11,2 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-onu, izomerní formy B a 5,5 cm3 acetylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové * φ ·· φφ • φ φ · • φ φ · • φ «·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ koloně (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 10 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 21 g krémově zbarvené pěny, která ještě obsahuje nečistoty. Pěna se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním dichlormethanem a získají se 100-cm3 frakce. Frakce 11 až 30 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20,0 g směsi 2 diastereoizomerních forem B, 3acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu a 3-acetoxy-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl) fenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu ve formě bílé pěny.
1—{(R*)-(4-Chlorfenyl)[4-methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-on, izomerní forma B, se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 8,7 cm3 oxalylchloridu, 350 cm3 dichlorethanu, 14,2 cm3 dimethylsulfoxidu, 29,0 g 1-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azeditin-3-olu, izomerní formy B a 43 cm3 triethylaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm) eluováním dichlormethanem a sbírají se 250-cm3 frakce. Frakce 7 až 25 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 15,5 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-onu, izomerní formy B, ve formě oranžově zbarveného oleje.
000 0 «
• · · 0
0 0
0 0
000 0 0
00 tt
0« 00 0 0 0 0
0 0
0 0 · 0
0 000 0
1—{(R*)-(4-Chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azeditin-3-ol, izomerní forma B, se může připravit jak je popsáno v příkladu 3, vycházeje z 25,5 g methyl (-)-4-[1-(R*)amino-1-(4-chlorfenyl)methylJbenzoátu, 250 cm3 ethanolu, 7,9 g hydrogenuhličitanu sodného a 7,7 g epibromhydrinu. Získá se 29 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azeditin-3-olu, izomerní forma B, ve formě žlutého oleje.
Methyl (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit provedením dvou následných rekrystalizací bílých krystalů (3,4 g) nazvaných jako „A krystaly, příkladu 3, z 68 cm3 ethanolu, obsahujícího 5 % vody při zpětném toku. Získané krystaly se odfiltrují, zbaví se vody a poté se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,2 g D-(-)-vinanu methyl (-)-4-[1-(R*)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě bílých krystalů, které se rozpustí v 50 cm3 ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 50 cm3 1 N hydroxidu sodného, poté se směs míchá a rozdělí se po usazení. Organická fáze se promyje 50 cm3 vody a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,9 g methyl (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě bílé pevné látky. [a]20°C, 365 nm = -58,1° +/- 1 (c = 0,5%)
Příklad 5
1-[Bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(RS)-(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g 1-[bis(thien-2yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]74
Φ Φ φ φ φ φ * ♦ · · · φ • φ φ φ φ φ φ φ · φ φ · • ΦΦΦ 9 9 9 9 9 9 · • φ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ azetidinu, 2 cm3 methanolu, 2 cm3 dichlormethanu a 25 mg borohydridu sodného, za míchání po dobu 3 hodin a při teplotě 20 °C. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 7 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa dichlormethanem a sbírají se 4-cm3 frakce. Frakce 2 až 5 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 83 mg 1[bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(RS)-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě bílé pevné látky Jíl NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,60 do 2,70 (mt : IH) ; 2,66 (s : 3H); 3,31 (mt : 2H); 3,40 (mt : IH); 3,73 (široký t, J = 7,5
Hz : IH); 4,27 (d, J = 11 Hz : IH); 4,92 (s : IH); 6,83 (tt, J = 9 a 2,5 Hz); od 6,85 do 7,00 (mt : 6H) ; 7,21 (mt : 2H) ] .
1- [Bis (thien-2-yl)methyl] -3- [ (3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 6, vycházeje z 2,2 g 1-[bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,64 cm3 methylsulfonylchloridu, 2,3 g 4-dimethylaminopyridinu a 75 cm3 dichlormethanu; po čištění chromatografií a krystalizaci z diizopropyletheru se získá 1,3 g 1-[bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 165 °C.
1-[Bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl- (RS) ] azetidin-3-ol se může připravit podle následujícího postupu: 4 cm3 1,6 N n-butyllithia v hexanu se přidá pod argonem během 10 minut k roztoku, ochlazenému na • ·
ΦΦ 99 ·Φ ·· ··
9 Φ ♦ ΦΦΦΦ φ Φ Φ Φ φφφφ 99·· · · · φ φ ΦΦΦ · Φ Φ ··· · · · · φφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφ ΦΦ Φ* ΦΦ ΦΦΦΦ
60°C, 1,3 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu v 20 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 45 minut při teplotě -70 °C, a během 10 minut se přidá roztok 1,5 g 1-[bis(thien-2-yl)methyl] azetidin-3-onu v 20 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -70 °C, potom se teplota vrátí na teplotu místnosti a přidá se 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se po usazení oddělí, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do 20 cm3 směsi cyklohexanu a ethylacetátu (60/40), získaná suspenze se filtruje, pevné látky se zbaví vody a suší se na vzduchu.
Získá se 2,2 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů, tajících při 145 °C.
1-[Bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-on se může připravit podle postupu, popsaném v příkladu 1 (metoda 2), vycházeje ze 4 g 1-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu, 2,6 cm3 dimethyl sulfoxidu, 7,7 cm3 triethylaminu, 7,7 cm3 oxalylchloridu a 100 cm3 dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1/1, objemově). Získané frakce se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 3,2 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-onu ve formě krémově zbarvených krystalů, tajících při 70°C.
1-[Bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 6 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]aminu, 2,5 cm3 epibromhydrinu, 2,6 g hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm3 ethanolu. Tak se získají 4 g 19Φ9 φ 9 • 9 • Φ .
ΦΦ 99
Φ9 *9 99 « 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·
999 999 9
Φ 9 Φ 9 9 φφ φφ φφ ΦΦ99 [bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu ve formě béžových krystalů, tajících při 115 °C.
1-[Bis(thien-2-yl)methyl]amin se může připravit následujícím způsobem: roztok 5 cm3 2-thiofenkarbonitrilu v 50 cm3 diethyletheru se přidá po kapkách do roztoku, ochlazenému na 10 °C, thien-2-ylmagnesiumbromidu (připraveném z 1,29 g hořčíku a 3,22 cm3 2-bromthiofenu v 75 cm3 diethyletheru). Směs se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku, poté se reakční prostředí ochladí na 5 °C a přidá se po kapkách dvakrát 20 cm3 methanolu, suspenze se filtruje a pevná látka se promyje methanolem. Získaný filtrát [lakuna] je hnědý roztok. V několika dávkách se přidá k tomuto roztoku a pod argonem 2,45 g borohydridu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a poté se zředí ethylacetátem a pomalu se přidá voda. Organická fáze se extrahuje, promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,5 kPa) při 55 °C. Získaný hnědý olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,2 - 0,063 mm, průměr 8 cm, výška 23 cm) eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 a poté 85/15). Frakce 21 až 30 se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 11 g 1-[bis(thien-2-yl)methyl]aminu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 6
1-[Bis(p-tolyl)methyl]-3-[(RS)methylsulfonylfenylmethyl]azetidin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu
3, vycházeje z 0,10 g 1-[bis(p-tolyl)methyl]-3-(methylsulfonylfenylmethylen)azetidinu, 2 cm3 methanolu, 2 cm3 dichlor77 • 4 4« ·4 *· ·* *4
4444 4494 4494
4449 4444 44 ·
9 949 49 9 444 499 4
4 44 4 4*4 »4 44 44 94 44 4444 methanu a 25 mg borohydridu sodného. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 7 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa dichlormethanem a sbírají se 4-cm3 frakce. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 35 mg l-[bis(p-tolyl)methyl]-3[(RS)methylsulfonylfenylmethyl]azetidinu ve formě bílé pevné látky [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,24 (s :
3H) ; 2,27 (s : 3H) ; 2,53 (t,J = 7,5 Hz : 1H) ; 2,58 (s : 3H) ; 3,19 (mt : 2H); 3,49 (mt : 1H); 3,69 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,22 (s : 1H) ; 4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; od 6,95 do
7,45 (mts : 13H)].
1-[Bis(p-tolyl)methyl]-3-(methylsulfonylfenylmethylen)azetidin se může připravit následujícím postupem: 0,125 cm3 methylsulfonylchloridu se přidá k roztoku 0,48 g 1-[bis(p-tolyl)methyl]-3-[methylsulfonylfenylmethyl-(RS)]azetidin-3-olu v 25 cm3 bezvodého dichlormethanu a poté se přidá v malých množstvích 0,465 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, promyje se dvakrát 80 cm3 vody, 80 cm3 solanky, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 0,063 mm, výška 17 cm, průměr 3,2 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20, objemově) a sbírají se 40-cm3 frakce. Frakce 5 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá s diizopropyletherem, pevná látka se odfiltruje, zbaví se vody a poté se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,25 g 1-[bis(p-tolyl)methyl]-3-(methylsulfonylfenyl»« ·* «· ·· ** ·· • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·« * ♦···♦♦··· methylen)azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (250 MHz) : 2,23 (6H, s, 2Ph-CH3) ,
2,98 (3H, s, SCH3), 3,76 (2H, s, NCH2) , 4,20 (2H, s, NCH2) ,
5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,43 (5H, s, fenyl)].
1-[Bis(p-tolyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)fenylmethyl(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím postupem:
0,6 g hydrochloridu 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu se přidá k roztoku 0,59 g brom(bis-p-tolyl)methanu v 20 cm3 acetonitrilu a poté se přidá 0,3 g uhličitanu draselného. Po zahřívání směsi po dobu 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku se reakční směs ochladí na 20 °C a filtruje se. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 16 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově) a sbírají se 50-cm3 frakce. Frakce 8 až 13 se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,48 g 1-[bis(p-tolyl)methyl]-3[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.
Brom(bis-p-tolyl)methan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN W.E., J.Am.Chem.Soc., 2135, (1933).
Hydrochlorid 3-[(methylsulfonyl)fenylmethyl-(RS)]azeditin3-olu se může připravit následujícím postupem: 12,6 cm3 6,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se přidá k roztoku 2,62 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl) azetidin-3-olu v 12,6 cm3 dioxanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C a poté se koncentruje do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese «0 ·*7 00 ·* 4« 00 ·· « 0 0· « 4 00 4 • 0 · 0 · · · · ·· 0
0 000 0 0 0 000 4 0 0 0
0 00 0 000
00 0· 00 »0 0000 do 25 cm3 ethanolu a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu a potom se teplota směsi vrátí na 20 °C a směs se filtruje. Pevná látka se promyje diethyletherem a poté se zbaví vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Tak se získá 1,89 g hydrochloridu 3-[(methylsulfonyl)fenylmethyl-(RS)]azeditin-3-olu ve formě bílých krystalů.
3-[(Methylsulfonyl)(fenylJmethyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: roztok 0,99 cm3 vinylchlorformiátu ve 4 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá po kapkách ke směsi, ochlazené na +5 °C, 3,92 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu v 500 cm3 bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě 20 °C a poté se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 5,6 cm, výška 15,5 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově) a sbírají se 50-cm3 frakce.
Frakce 17 až 36 se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,9 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.
l-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(fenylJmethyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit způsobem, který je popsán v příkladu 1 (metoda 1), vycházeje z 47 cm3 diizopropylaminu, 205,6 cm3 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu, 2,2 1 tetrahydrofuranu, 50 g benzylmethylsulfonu a 69,6 g 1-benzhydrylazetidin3-onu. Získá se 94,3 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(fenyl) methyl- (RS) ] azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů.
• 9
9« e
• •
999
9 • 9 99 • Μ • 9 9 • · • · ·· ···
999 9
Příklad 7
1-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-(RS)-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g 1-[bis(3-fluorfenyl) methyl] -3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu, 2 cm3 methanolu, 2 cm3 dichlormethanu a 20 mg borohydridu, přičemž se směs míchá 48 hodin při teplotě 20° C. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, výška 7 cm, průměr 1 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa dichlormethanem a sbírají se 4-cm3 frakce. Frakce 3 až 7 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 95 mg l-[bis(3fluorfenyl)methyl]-3-(RS)-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě bílých krystalů [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,57 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 2,66 (s :
3H); od 3,15 do 3,30 (mt : 2H); od 3,30 do 3,50 (mt : 1H);
3,66 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,27 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; 4,28 (s : 1H) ; od 6,75 do 7,35 (mt : 11H) ] .
1-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 6, vycházeje z 1,15 g 1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, cm3 dichlormethanu, 0,264 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,98 g 4-dimethylaminopyridinu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 2,8 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (15/85, objemově) a sbírají se 60-cm3 frakce. Získá se 0,55 g 1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfe-
nyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky, tající při 178°C.
1-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím postupem: 3,65 cm3 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá během 10 minut ke směsi, ochlazené na -60 °C diizopropylaminu a 10 cm3 tetrahydrofuranu, směs se míchá 10 minut při teplotě -30 °C a poté se ochladí na -70 °C. Potom se během 20 minut přidá roztok 1,2 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfonu v 30 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 70 °C, poté se přidá během 30 minut roztok 1,5 g l-[bis(3fluorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 10 cm3 tetrahydrofuranu.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -70 °C, poté se teplota upraví na teplotu místnosti a přidá se 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 cm3 dichlormethanu.
Směs se rozdělí po usazení, organická fáze se promyje vodou a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3,2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80, objemově) a sbírají se 60cm3 frakce. Frakce 9 až 20 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,95 g 1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky, tající při 170 °C (rozklad).
1-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin-3-on se může připravit postupem popsaným v příkladu 1 (metoda 2), vycházeje z 0,7 cm3 oxalylchloridu, 16 cm3 dichlormethanu, 1,12 cm3 dimethylsulfo• · • ·
xidu, 2 g 1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin-3-olu a 3,7 cm3 triethylaminu. Získá se 1,55 g 1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin-3-onu ve formě oleje, který krystalizuje při 20 °C.
1-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit podle metody, kterou popsal KATRITSKY A.R. v J. Heterocycl. Chem, 31, 271 (1994) vycházeje z 4,9 g [bis(3-fluorfenyl)methyl]aminu a 1,78 cm3 epichlorohydrinu.
[Bis(3-fluorfenyl)methyl]amin se může připravit následujícím postupem: roztok 5,17 g 3,3'-difluorbenzofenonoximu v 30 cm3 tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou argonu během 30 minut k suspenzi 1,27 g lithiumaluminiumhydridu v 80 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 5 hodin při zpětném toku a postupně se přidá 1,3 cm3 vody, 1,3 cm3 4 N hydroxidu sodného, 2,6 cm3 vody a poté 50 cm3 ethylacetátu. Po sušení nad síranem hořečnatým a koncentraci do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 4,9 g [bis(3-fluorfenyl)methyl]aminu ve formě žlutého olej e.
3,3'-Difluorbenzofenonoxim se může připravit následujícím postupem: roztok 1,6 g hydrochloridu hydroxylaminu v 8 cm3 vody se přidá po kapkách k roztoku 5,0 g 3,3'-difluorbenzofenonu v 10 cm3 ethanolu a v malých dávkách se přidá 1,2 g pelet hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 10 minut, poté se ochladí na 20 °C a okyselí se 7,5 cm3 4 N kyseliny chlorovodíkové. Získaná olejovitá sraženina se znovu trituruje, stává se bílou pevnou látkou, která se filtruje, promyje se vodou a suší se při teplotě 35 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,17 g 3,3'-difluorbenzofenonoximu ve formě bílé pevné látky.
·· • · · ·
Příklad 8
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]methylsulfonylmethyl}azetidin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu, 2 cm3 methanolu, 2 cm3 dichlormethanu a 30 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá 24 hodin při teplotě 20 °C. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 7 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa s dichlormethanem a sbírají se 4-cm3 frakce. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20 mg 1[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-yl-fenyl]methylsulfonylmethyl}azetidinu ve formě ne zcela bílého laku [ΣΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,39 (mt : 2H) ; od 2,50 do 2,65 (mt : 1H) ; 2,60 (s : 3H) ; 3,20 (mt : 2H) ; 3,47 (mt : 1H); 3,66 (široký t, J = 7 Hz : 1H); 3,89 (široký t, J = 7,5 Hz : 4H); 4,20 (d, J = 11 Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); od 6,35 do 6,50 (mt : 2H) ; 6,67 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; od 7,10 do 7,40 (mt : 9H)].
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 6, vycházeje z 0,83 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)methylsulfonylmethyl(RS)]azetidin-3-olu, 20 cm3 dichlormethanu, 0,18 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,75 g 4-dimethylaminopyridinu. Získá se 0,40 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(azetidin-l-ylfenyl) methylsulfonylmethylen] azetidinu ve formě bílé pěny.
• 9
9 99 • · 9 9 · · • 9 9 9 9 9
I 9 9 · · 99···
9 9 «
9
1-[Bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit postupem popsaným v příkladu 5, vycházeje z 1,55 g l-(3-methylsulfonylmethylfenyl)azetidinu, 5,2 cm3 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu, 30 cm3 tetrahydrofuranu a 2,11 g l-[bis(4chlorfenylJmethyl]azetidin-3-onu. Získá se 0,83 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenylJmethylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě okrově zbarvené pevné látky, tající při teplotě 172 °C.
1-(3-Methylsulfonylmethylfenyl)azetidin se může připravit následujícím postupem: roztok 1,9 g 1-(3-methylsulfanylmethylfenyl)azetidinu v 10 cm3 ethanolu se přidá ke směsi, ochlazené na 0 °C, 10 cm3 vody, 5 cm3 kyseliny octové, 1,5 cm3 36 N kyseliny sírové a 6,15 g oxonu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, přidá se 100 cm3 vody, 100 cm3 ethylacetátu a poté se neutralizuje za míchání hydrogenuhličitanem sodným. Získaná směs se po usazení oddělí, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a poté se filtruje a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,55 g l-(3-methylsulfonylmethylfenyl)azetidinu ve formě světle hnědé gumy.
1-[3-(Methylsulfonylmethyl)fenyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 2,57 g terc-butoxidu draselného, 0,64 g 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenylpalladiumchloridu, 1,49 g 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu, 0,12 g jodidu měďného a 2,0 g azetidinu se přidá pod argonem k roztoku 4,6 g l-jod-3-(methylsulfanylmethyl)benzenu v 60 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes celit a a poté se celit promyje 150 cm3 ethylacetátu.
Spojený filtrát a promývací kapaliny se okyselí 120 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkové a po usazení se oddělí. K vodné fázi se přidá 60 cm3 ethylacetátu a poté se vodná fáze alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a směs se oddělí po usazení. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3,5 cm, výška 50 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80, objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 1 až 3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,9 g 1-[3-(methylsulfonylmethyl)fenyl]azetidinu ve formě olej e.
1,1'-Bis(difenylfosfino)ferrocenylpalladiumchlorid se může připravit postupem, který popsal Hayashi T. a kol., v J. Tůn. Chem. Soc, 106, 158 (1984).
l-Jod-3-(methylsulfanylmethyl)benzen se může připravit následujícím způsobem: 6,4 g methylthiolátu sodného se přidá k roztoku 25 g 3-jodbenzylbromidu v 80 cm3 N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C a poté se přidá 250 cm3 vody, 200 cm3 ethylacetátu a směs se míchá a poté se oddělí po usazení. Organická fáze se promyje čtyřikrát 200 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha při 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 22 g 1-jod-3-(methylsulfanylmethyl)benzenu ve formě gumy.
Příklad 9 · · · • · · · • · • · · • · · •9 ···«
Směs 2 diastereoizomerů forma A 1-(R*)-{4-[(4-chlorfenyl){3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]-3-imidazolylazetidin-l-yl}methyl]benzyl}-lH-imidazolu a 1-(R*)-{4(4-chlorfenyl) -{3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(S))}-3imidazolyl-azetidin-l-yl}methyl]benzyl]-lH-imidazolu se může připravit následujícím postupem: 13,6 mg imidazolu se přidá k roztoku 50 mg l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu, izomerní formy A, v 1 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin a poté se reakční směs přímo chromatografuje na sloupci silikagelu: (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 7 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,01 MPa směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, objemově) a sbírají se 4-cm3 frakce. Frakce 4 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20 mg směsi 2 diastereoizomerů formy A, 1-(R*)-{4-[(4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(R)]-3-imidazolylazetidin-l-yl}methyl]benzyl}-lH-imidazol a l-(R*)-{4[(4-chlorfenyl)-{3-[3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl(S)]}-3-imidazolyl-azetidin-l-yl}methyl]benzyl]-lH-imidazolu ve formě bílého laku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): byla pozorována směs diastoeroizomerů, * 2,64 (s : 3H); 3,42 (d, J = 8 Hz : IH); 3,50 (d, J = 8 Hz : IH); 3,75 (mt :
IH); 4,31 (široký d, J = 8 Hz : IH); 4,40 (s : IH); 4,54 a 4,55 (2s : 2H celkem); 4,72 (s : IH) ; 6,84 (mt : 2H); 6,87 (s : IH); 6,95 (mt : IH); 7,11 (s : IH); od 7,20 do 7,40 (mt 12)].
Příklad 10 • · • · ·♦ • ♦ · · • · · ·
O-Methyloxim (l-benzhydrylazetidin-3-yl)fenylmethanonu a směs 2 izomerů Z a E se může připravit následujícím postupem: 0,286 O-methylhydroxylaminu a 0,32 g octanu sodného se přidá k suspenzi 0,80 směsi l-benzhydryl-3-benzoylazetidinu v 30 cm3 ethanolu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě zpětného toku a poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se koncentruje do sucha při teplotě 50 °C a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do 100 cm3 dichlormethanu a k roztoku se přidá 20 cm3 vody a 1 N kyselina chlorovodíková za míchání do získání kyselého pH. Organická fáze se oddělí po usazení, suší se nad síranem hořečnatým a poté se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 3,8 cm, výška 36 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (95/5, 92/8 a poté 80/20, objemově) a sbírají se 30-cm3 frakce. Frakce 8 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,20 g Omethyloximu (l-benzhydrylazetidin-3-yl)fenylmethanonu, směs 2 izomerů Z a E, ve formě bílé pevné látky [τΗ NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6, d v ppm). Byla pozorována směs izomerů 65/35, * 2,68-3,02 a od 3,25 do 3,90 (mts : 5H celkově); 3,76 a 3,80 (2s :3H celkově); 4,26 a 4,38 (2s : 1H celkově); od 7,10 do 7,50 (mt : 15H) ] .
l-Benzhydryl-3-benzoylazetidin se může připravit následujícím způsobem: 112 cm3 1 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách, pod argonem, k roztoku ochlazenému na 0 °C, 11,5 g N-methoxy-N-methylamidu (1-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylové kyseliny v 350 cm3 tetrahydrofuranu a teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, poté se přidá k reakční směsi 400 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného a poté 250 cm3 ethylacetátu. Směs se míchá a po usazení se oddělí, vodná fáze se znovu extrahuje 250 cm3 ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí dvakrát 250 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se míchá s 50 cm3 diizopropyletheru, suspenze se filtruje, pevná látka se zbaví vody a poté se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1benzhydryl-3-benzoylazetidin ve formě krémově zbarvené pevné látky.
N-methoxy-N-methylamid (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
13,35 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylové kyseliny a 1,0 g hydroxybenzotriazolhydrátu se přidá za míchání k suspenzi 4,0 g N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu v 250 cm3 dichlormethanu. Potom se přidá ke směsi pod argonem 6,92 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 8,8 cm3 Ν,Ν-diizopropylethylaminu a směs se umístí pod argon a ochladí se na +5 °C. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě +5 °C a poté 20 hodin při teplotě 20 °C, přidá se 200 cm3 vody a poté se oddělí po usazení. Organická fáze se promyje 300 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá se 100 cm3 diizopropyletheru, suspenze se filtruje a pevná látka se zbaví vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 ·· *· kPa). Získá se 10,76 g N-methoxy-N-methy1amidu (1-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky.
(l-Benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylová kyselina se může připravit následujícím způsobem: roztok 11 g hydroxidu draselného v 9 cm3 vody se přidá po kapkách k suspenzi, ochlazené na +5 °C, 14 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitrilu ve 140 cm3 2-ethoxyethanolu a poté se směs zahřívá na 95 °C. Směs se míchá 16 hodin při této teplotě a poté se vlije pomalu a za míchání na led a nechá se při 0 °C po dobu 68 hodin a koncentruje se do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do 400 cm3 vody, roztok se okyselí na pH 4 použitím 6 N kyseliny chlorovodíkové a poté se přidá 400 cm3 ethylacetátu. Vzniklá směs se filtruje, pevná látka se zbaví vody a suší se při 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,55 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky.
(l-Benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitril se může připravit následujícím způsobem: roztok 18,54 g kyanidu sodného v 25 cm3 vody se přidá po kapkách k roztoku 40 g 1-benzhydrylazetidin3-ylmethylsulfonátu v 350 cm3 N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 65 °C, poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu místnosti a vlije se za míchání do směsi 550 cm3 vody a 300 g ledu. Získaná suspenze se filtruje, pevná látka se promyje třikrát 110 cm3 vody a poté se rozpustí v 350 cm3 dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá s 200 cm3 diizopropyletheru, suspenze se filtruje, pevná látka se odvodní a poté se suší za sníženého
<·· 9· · 4 · • · · · • 4 4·· 4 • · · ·· tlaku (2,7 kPa). Získá se 28,4 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitrilu ve formě narůžovělé, krémově zbarvené pevné látky.
l-Benzhydrylazetidin-3-ylmethylsulfonát se může připravit tak, že se vychází ze 100 g l-benzhydrylazetidin-3-olu, 800 cm3 dichlormethanu, 31 cm3 methylsulfonylchloridu a 35 cm3 pyridinu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, průměr 11 cm, výška 50 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20, 75/25 a poté 70/30 a 60/40, objemově) a sbírají se 1-litrové. Frakce 12 až 31 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 66 g l-benzhydrylazetidin-3-yl methylsulfonátu ve formě nažloutlé pevné látky.
l-Benzhydrylazetidin-3-ol se může připravit postupem, který popsal Alan R. KATRITZKY a kol., v J. Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
Příklad 11 (RS)-I-[3-({1-Bis(4-chlorfenyljmethyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g 1-[3-({1-[bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]pyrrolidinu, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 300 mg borohydridu sodného. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C a poté 8 hodin při teplotě 50 °C. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 - 0,063 mm, průměr 1 cm, výška 8 cm), ř ·
I · « · · » • v ·* · · • · · ♦ • · · • · · • · · • t ·♦·♦ eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20, objemově) a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce 22 až 28 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje, zbaví se vody a suší. Získá se 18 mg (RS)-1-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidinu ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,01 (mt : 4H); 2,59 (mt : 1H) ; 2,61 (s : 3H) ; od 3,10 do 3,25 (mt : 2H); 3,27 (mt : 4H); od 3,40 do 3,55 (mt : 1H) ; 3,66 (mt : 1H) ; 4,20 (d, J = 12 Hz : 1H); 4,25 (s : 1H); od 6,45 do 6,65 (mt : 3H); od 7,10 do 7,35 (mt : 9H) ] .
1-[3-({1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]pyrrolidin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 6, vycházeje z 0,6 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,1 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu, získaný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu jako eluentu (98,5/1,5 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce 4 se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po rekrystalizací z 5 cm3 diethyletheru se získá 0,5 g 1—[3—({1— [bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]pyrrolidinu ve formě pevné látky, tající při 133 °C.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl) methyl- (RS) ] azetidin-3-ol se může získat podle
ΦΦ φφ φφ ·· • Φφφ Φφφφ • ••Φ φφφφ φ φ φφφφφ φ φφφ φ · φ φ φ · • Φ *· φφ »· φφ φφ • ♦ φ · φ φ φ • · » φφφ φ · φφφφ postupu popsaném v příkladu 5, vycházeje z 0,5 g 1-[3-(methylsulfonylmethyl) fenyl] pyrrolidinu, 0,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu, 15 cm3 terahydrofuranu a 1,4 cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu. Získá se 0,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
1-[3-(Methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje z 6 cm3 vody, 6 cm3 100% kyseliny octové, 3,5 cm3 36 N kyseliny sírové, 3,11 g oxonu, 0,96 g 1-[3-(methylsulfanylmethyl)fenyl]pyrrolidinu a 6 cm3 ethanolu. Získá se 0,478 g 1-[3-(methylsulfonylmethyl) fenyl] pyrrolidinu ve formě světle hnědé gumy.
1-[3-(Methylsulfanylmethyl)fenyl]pyrrolidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje z 4,0 g 1jod-3-(methylsulfanylmethyl)benzenu, 120 cm3 tetrahydrofuranu, 2,2 g terc-butoxidu draselného, 0,556 g 1,1'-bis(difenylfosfino) ferrocenylpalladiumchloridu, 1,26 g 1,1'-bis(difenylfosfino) ferrocenu a 2,6 g pyrrolidinu. Získá se 1,9 g 1— [3— (methylsulfanylmethyl)fenyl]pyrrolidinu ve formě oleje.
Příklad 12 terc-Butylester N-(RS)-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylkarbamové kyseliny se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g terc-butylesteru N-[3-({1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]-Nmethylkarbamové kyseliny, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 30 mg borohydridu sodného, přičemž
0 0 0 0 · 0 · ♦ · · 9 0 999 0· · ··· 0 · · · • 0 0·0 0 099 «9 ·· *· *'* 00·· se směs míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Surový produkt se míchá s 10 cm3 diizopropyletheru, pevná látka se odfiltruje a poté se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 94 mg terc-butylesteru N-(RS)-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylkarbamové kyseliny ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (300 MHz,
(CD3) 2SO d 6, δ v ppm) 1,36 (s 9H) f 21 46 (t, J = 7,5 Hz :
1H) ; 2,75 (s : 3H) ; od 3, 00 do 3, 55 (mt : 4H); 3, 17 (s : 3H);
4, 45 (s : 1H) ; 4, 78 (d, J = 11 Hz 1H); od 7,20 do 7,50 (mt :
12H)] .
terc-Butylester N-[3-([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]-N-methylkarbamové kyseliny se může připravit postupem popsaným v příkladu 6, vycházeje z 5,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(N-tercbutyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyl]methylsulfonylmethyl(RS)}azetidin-3-olu, 100 cm3 dichlormethanu, 1,59 g methylsulfonylchloridu a 4,5 g 4-dimethylaminopyridinu.
Získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 4 cm a hmotnost silikagelu 250 g), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 12 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,2 g terc-butylesteru N-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]-N-methylkarbamové kyseliny ve formě bílé pěny.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}azetidin-3ol se může připravit postupem popsaným v příkladu 5, vycházeje t
toto «· to* ·· ···« * ·♦ to • ·· · · ·· · to * ··· * · * ··· • to · · · « *· to· ·· ·· ·· toto • to· · • to · • •to ··· ·♦ ♦··· z 3,8 g terc-butylesteru N-[3-(methylsulfonylmethyl)fenyl]-Nmethylkarbamové kyseliny, 50 cm3 tetrahydrofuranu, 9,5 cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu a 3,82 g 1-[bis(4-chlorfenyl) methyl] azetidin-3-onu. Surový produkt se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,06 mm, průměr 4 cm a hmotnost silikagelu 250 g), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a sbírají se 500-cm3 frakce. Frakce 10 až 16 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyl]methylsulfonylmethyl- (RS)}azetidin-3-olu ve formě pěny.
terc-Butylester N-[3-(methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylkarbamové kyseliny se může připravit následujícím postupem: 3,7 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá k roztoku 3 g N-[3-(methylsulfonylmethyl)fenyl]N-methylaminu v 80 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, k reakční směsi se přidá 100 cm3 vody a směs se po stání oddělí. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,06 mm, průměr 4 cm a hmotnost silikagelu 300 g), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (45/55 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 11 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,8 g terc-butylesteru N-[3-(methylsulfonylmethyl) fenyl] -N-methylkarbamové kyseliny ve formě gumy, která krystalizuje.
♦ 0 ·· • 0 0 · • 0 · 0 · 00 0
0· 0
00 >0
0 0 0
0 0 ·
0 000
0 0
0«
00 • 00 0
0 ·
0·
0 0
0000
Ν-[3-(Methylsulfonylmethyl)fenyl]N-methylamin se může připravit následujícím způsobem: směs 9,65 g kyseliny mravenčí a 19,63 g anhydridu kyseliny octové se zahřívá na 50 °C pod argonem a poté se nechá teplota reakčního roztoku vrátit na teplotu místnosti. Přidá se 40 cm3 tetrahydrofuranu a směs se ochladí na -20 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -20 °C, přidá se 14,8 g 3-(methylsulfonylmethyl)fenylaminu, přičemž se teplota udržuje na této hodnotě. Směs se míchá 2 hodiny při 20 °C a poté 48 hodin při teplotě 20 °C, poté se směs filtruje, pevná látka se zbaví vody a promyje se třikrát 50 cm3 diizopropyletheru a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získá se pevná látka A. Filtrát se koncentruje na polovinu objemu, vzniklá suspenze se filtruje, pevná látka se zbaví vody, promyje se diethyletherem a suší se. Získá se pevná látka B. Obě látky A a B se spojí a přenesou se do 375 cm3 tetrahydrofuranu a směs se ochladí na 0 °C a během 20 minut se přidá 80 cm3 2 M roztoku komplexu boran - dimethylsulfid v tetrahydrofuranu a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na +5 °C, během 20 minut se přidá 60 cm3 methanolu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se přidává plynná kyseliny chlorovodíková do pH 1. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a poté se přidá 300 cm3 vody 3 N roztok hydroxidu sodného do dosažení pH 8. Vzniklá směs se extrahuje 500 cm3 ethylacetátu, organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do 100 cm3 4 N kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se promyje 100 cm3 ethylacetátu, alkalizuje se na pH 8 ·9 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 999 9
9 9 9 9 9
99 99 9999
9* použitím 3 Ν hydroxidu sodného a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a poté se extrahuje dvakrát 75 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,98 g N-[3-(methylsulfonylmethyl)fenyl]N-methylaminu ve formě růžové pevné látky.
3-(Methylsulfonylmethyl)fenylamin se může připravit následujícím postupem: suspenze 23,7 g 1-(methylsulfonylmethyl) -3-nitrobenzenu ve 150 cm3 methanolu a 65 cm3 36% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá při zpětném toku a poté se přidá opatrně po malých dávkách během 10 minut 18,5 g železa. Směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku a poté se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, k reakční směsi se přidá 5 g železa a poté se opět zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a poté 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se alkalizuje na pH 9 vodným amoniakem a hydrogenuhličitanem sodným a poté se extrahuje třikrát 250 cm3 ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 14,9 g 3-(methylsulfonylmethyl)fenylaminu ve formě béžového prášku.
1-(Methylsulfonylmethyl)-3-nitrobenzen se může připravit tak, že se zahřívá při zpětném toku 23,8 g 3-nitrobenzylchloridu, 20 g methylsulfinátu sodného a 250 cm3 absolutního ethanolu. Získá se 23,74 g 1-(methylsulfonylmethyl)-3-nitrobenzenu ve formě bílého prášku.
Příklad 13
9 · 4 • 49949
9
94 • 9 9« 9» 99 • · 9 9 · · 9
9 9 9 9 *
999 499 9 • 9 9 4 4 4
44 44 444· (RS)-N-[3-((1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g N-[3-({1— [bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]-N-methylaminu, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 45 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá a zahřívá 20 hodin na teplotu 20 °C a poté 5 hodin na teplotu 50 °C. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 0,063 mm, průměr 1 cm, výška 10 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20 a poté 60/40 objemově) a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce 20 až 26 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje, odstraní se voda a suší se. Získá se 20 mg (RS)-N-[3-({1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylaminu ve formě bílého prášku ^Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,50 do 2,65 (mt : 1H) ; 2,60 (s : 3H); 2,82 (d, J = 5 Hz : 3H); 3,18 (mt : 2H); od 3,35 do
3,50 (mt : 1H); 3,64 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,80 (mt :
1H) ; 4,18 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; 4,24 (s : 1H) ; od 6, 50 do
6,70 (mt : 3H); od 7,10 do 7,35 (mt : 9H].
N-[3-({1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]-N-methylamin se může připravit následujícím postupem: 2,7 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyl]methylsulfonylmethyl en] azetidinu v 30 cm3 dioxanu a 30 cm3 4,7 N roztoku chlorovodíkového dioxanu se míchá 20 hodin. Reakční prostředí se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), přenese se do φφ φ· φφφφ · φφφφ » φ · · β · φ φ φ φ φ φ ·· φφ ·· φφ ·φ φφ φ φ φ » φ · φ φφφ φ φ * φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφφ cm3 vody a 50 cm3 ethylacetátu, míchá se a opatrně se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem hořečnatým, zpracuje se živočišným uhlím a poté se koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa) na objem okolo 25 cm3, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g N[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]-N-methylaminu ve formě bílých krystalů, tajících při 228 °C.
Příklad 14 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bis-trifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,1 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bis-trifluormethylfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 15 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá a zahřívá 3 hodiny na teplotu 20 °C. Surový produkt se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje, zbaví se vody a suší se. Získá se 82 mg (RS)-l[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bis-trifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) : 2,84 (s : 3H) ; 3,08 (mt : 2H) ; od 3,25 do 3,40 (mt : 1H) ; od 3,45 do 3,65 (mt : 2H); 4,45 (s : 1H); 5,13 (d, J = 10,5 Hz : 1H); od 7,25 do 7,50 (mt : 8H); 8,11 (široký s : 2H); 8,15 (široký s : 1H)].
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bis-trifluormethylfenyl) methylsulfonylmethylen] azetidin se může připravit · · « 14 14 • 444 9 9 9 9
4 441 «4 4 444 4
1 4 4 4 4
4« 44 99 99
9 9
9
9 «
9999 následujícím způsobem: 0,96 g drceného hydroxidu sodného se přidá po částech k roztoku 3,16 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}-azetidinu v 40 cm3 dioxanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a k reakční směsi se přidá 200 cm3 ethylacetátu, 200 cm3 vody a směs se poté po usazení oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 80 cm3 vody, poté 80 cm3 solanky, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 - 0,063 mm, průměr 4,8 cm, výška 14,5 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (85/15 objemově) a sbírají se 40-cm3 frakce.
Frakce 8 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,49 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-{[(3,5-bis-trifluormethylfenyl]methylsulfonylmethylen}azetidinu ve formě bílé pěny.
3-Acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5-bis(trifluormethyl) fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}-azetidin se může připravit následujícím postupem: 4,1 cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách a pod argonem k roztoku, ochlazenému na -78 °C, 2,0 g [3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]methylsulfonu v 35 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a po kapkách se přidají se 2 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 35 cm3 tetrahydrofuranu.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -78 °C, přidá se roztok 0,7 cm3 acetylchloridu v 5 cm3 bezvodého diethyletheru a teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti. Směs se míchá 2 hodiny a minut, k reakční směsi se přidá 100 cm3 vody a směs se po
100 ···· ···· · · · • · ♦ ·· · · · ··· · · · 0 * · · · · ···· ·· »· ··' 0· ·· ···· usazení oddělí. Organická fáze se promyje 100 cm3 vody, poté 100 cm3 solanky a suší se nad síranem horečnatý a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,06 mm, průměr 5,6 cm, výška 16 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (10/90 a poté 40/60 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 37 až 52 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,56 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5bis(trifluormethyl)fenyljmethylsulfonylmethyl-(RS)}-azetidinu ve formě bílé pěny.
[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]methylsulfon se může připravit zahříváním pod zpětným tokem, 1,8 g 3,5-bis(trifluormethyl ) benzylchloridu, 50 cm3 absolutního ethanolu a 1,22 g methylsulfinátu sodného. Získá se 1,86 g [3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 15
N-[4-((4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-l-yl}methyl-(RS))benzyl]-N,N-dimethylamin, směs dvou diastereoizomerů se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g N-[4-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinl-yl}methyl-(RS)-benzyl]-N,N-dimethylaminu, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 45 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá 16 hodin při teplotě 20 °C a poté 16 hodin při teplotě 50 °C. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,040 • ·
101
0,063 mm, průměr 1 cm, výška 22 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí ethylacetátu a methanolu (97/3 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 17 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje, zbaví se vody a suší se. Získá se 6 mg N-[4-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-l-yl}methyl(RS))benzyl]-N,N-dimethylaminu, směs dvou diastereoizomerů ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,20 (s : 6H) ; 2,53 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,65 (s : 3H) ; od 3,10 do 3,25 (mt : 2H); od 3,30 do 3,45 (mt : 1H); 3,35 (široký s : 2H); 3,63 (široký t, J = 7 Hz : 1H); 4,24 (s :
1H); 4,25 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,82 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,94 (mt : 2H) ; od 7,15 do 7,35 (mt : 8H) ] .
N-[4-((4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidin-l-yl}methyl-(RS))benzyl]-N,N-dimethylamin se může připravit následujícím způsobem: 1,0 (RS)-4-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinl-yl }methyl) benzaldehydu se přidá, pod argonem, k roztoku 0,93 cm3 2 M roztoku dimethylaminu v methanolu v 30 cm3 bezvodého 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a v malých dávkách se přidá 0,9 g triacetoxyborohydridu sodného. Po 48 hodinovém míchání se přidá k reakční směsi 2,65 cm3 1 N hydroxidu sodného, 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu a směs se po usazení oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 80 cm3 vody a 80 cm3 solanky a poté se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 4 cm, výška • ·
17,5 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově) a sbírají se 40-cm3 frakce. Frakce 48 až 53 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,46 g N-[4-((4-chlorfenyl) -{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinl-yl}methyl-(RS))benzyl]-N,N-dimethylaminu ve formě bílé pevné látky.
(RS)-4-((4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidin-l-yl}methyl)benzaldehyd se může připravit následujícím způsobem: 75,6 cm3 5 N kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 18,9 g 1-[(4-chlorfenyl)-(4[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl]-(RS)-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu v 80 cm3 tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs přenese do dichlormethanu a destilované vody a pH směsi se upraví za přidání 30% hydroxidu sodného na 14 a směs se po usazení oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 100 cm3 vody a poté 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 16 g (RS)-4-((4-chlorfenyl)-{3[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzaldehydu ve formě bílé pěny.
1-[(4-Chlorfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl]-(RS)3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 13,0 cm3 1,8-diazabicyklo[5—4— 0]undec-7-enu se přidá po kapkách k roztoku 34,65 g směsi dvou diastereoizomerů, 1-[(4-chlorfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl(RS)]azetidin-3-ylacetátu v 400 cm3 tetrahydrofuranu pod
103 argonem při teplotě 0 °C a po obvyklém zpracování se produkt chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,06 mm, průměr 10,2 cm, výška 23 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80 objemově) a sbírají se 250-cm3 frakce. Získá se 16,6 g 1—[(4— chlorfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl]-(RS)-3-[(3,5— difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky.
Směs dvou diastereoizomerů 1-[(4-chlorfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl- (RS) ] azetidin-3-ylacetátu se může získat následujícím způsobem: postupuje se podle příkladu 1 (metoda 2), vycházeje z 11,6 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu,
35,1 cm3 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu, 19,3 g 1—{(4— chlorfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)Jazetidin3-onu a 8,8 cm3 acetylchloridu v 500 cm3 tetrahydrofuranu a získá se směs dvou 1-[(4-chlorfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl(RS)]azetidin-3-ylacetatátových diastereoizomerů ve formě bílé pěny.
1—{(4-Chlorfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS)}azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: 46 cm3 triethylaminu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 28,32 g l-{(4-chlorfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS) }azetidin-3-olu v 200 cm3 dimethylsulfoxidu, poté se přidá po kapkách roztok 34 g komplexu oxid sírový - pyridin ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu. Po 0,25 hodině při teplotě místnosti se reakční směs vlije na led, extrahuje se ethylacetátem, promyje se třikrát 400 cm3 vody a poté 400 cm3 nasyceného roztoku • ·
104 φφφ · φ chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,06 mm, průměr 9,2 cm, výška 21 cm), pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80 objemově) jako eluentu a sbírají se 250-cm3 frakce. Frakce 9 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20,4 g l-{(4-chlorfenyl)[4-([l,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}azetidin-3-onu ve formě žlutého oleje.
1—{(4-Chlorfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS)}azetidin-3-ol se může připravit jak je popsáno v příkladu 3, vycházeje z 35,0 g {(4-chlorfenyl) [4-(1, 3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}aminu, 8,3 g epibromhydrinu, 5,1 g hydrogenuhličitanu sodného a 400 cm3 ethanolu. Získá se 30,3 g 1—{(4— chlorfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)Jazetidin3-olu.
Hydrochlorid {(4-chlorfenyl)[4-([1,3]-dioxolan-2-yl)fenyl ] methyl- (RS) } aminu se může připravit podle metody, kterou popsal GRISAR M. a kol., J. Med Chem., 885 (1973) vycházeje z 67,2 g 4-([1,3]-dioxolan-2-yl)benzonitrilu, 88,2 g l-brom-4chlorbenzenu, 11 g hořčíku a 600 cm3 ethyletheru. Získá se 42,3 g {(4-chlorfenyl) [4-([1, 3]-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}aminu ve formě žlutého oleje.
Příklad 16 l-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin, směs dvou • · •9 ·· ·· 99 99 • · · · · 9 9 9 9 99 9
105 ί ί *··: * : ί *··: *:
·· 9 9 99 diastereoizomerů, se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,10 g 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu, 1,5 cm3 bezvodého methanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu a 45 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá 16 hodin při 20 °C a 16 hodin při teplotě 50 °C. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 - 0,063 mm, průměr 1 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 37 až 42 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje a suší. Získá se 8 mg 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidinu, směs dvou diastereoizomerů ve formě bílého prášku [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) . Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů, od 2,50 do 2,70 (mt : 1H); 2,66 a 2,68 (2s :
3H celkově); od 3,15 do 3,80 (mt : 4H); od 4,20 do 4,30 (mt :
1H); 4,31 a 4,57 (2s : 1H celkově); od 6,80 do 7,00 a od 7,10 do 7,40 (mts : 10H celkově)].
1-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethylen] azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 6, vycházeje z 0,52 g směsi dvou 1-[(4-chlorfenyl) (thien-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl-(RS) ]azetidin-3-olových diastereoizomerů, 0,14 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,49 g 4-dimethylaminopyridinu. Po chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 2,4 cm, výška 20 cm), eluování pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a • 0
106 • •00 · · · · 0 0 · 0 0 000 ·· · 000 0 0 0 · 00 0 00 ····
0· 00 0· ·0 00 0000 cyklohexanu (20/80 objemově) a sebrání 30-cm3 frakcí se získá 0,32 g (RS)-l-[(4-chlorfenyl(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 176 °C.
Směs dvou diastzereoizomerů 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl(RS)]azetidin-3-olu se může připravit postupem popsaným v příkladu O, vycházeje z 1,60 cm3 1,6 N n-butyllithia v roztoku hexanu, 0,83 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu a 1,6 g 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-onu. Po čištění na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 2,8 cm, výška 30 cm), eluování pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) a sebrání 40-cm3 frakcí se získá 0,55 g směsi diastereoizomerů ΙΕ (4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě ne zcela bílé pevné látky.
1-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-on se může připravit postupem popsaným v příkladu 1 (metoda 2), vycházeje z 1,83 cm3 oxalylchloridu, 20 cm3 dichlormethanu,
3,04 cm3 dimethylsulfoxidu, 5,2 g 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 80 cm3 dichlormethanu a 9,12 cm3 triethylaminu. Získá se 3,3 g 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-onu ve formě žlutého oleje, který při teplotě místnosti krystalizuje.
1-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: 4,12 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá k roztoku 11,0 g [(4-chlorfenyl)(thien2-yl)methyl-(RS)]aminu v 80 cm3 ethanolu. Směs se zahřívá na 65
107
4# 4« 44 44 44 44 · · 4 4 44 4 4 44 4 • 444 4444 4 9 · • 4 444 44 4 444 · 4 · 4
44 44 ·4 44 9994 °C a přidá se 4,03 cm3 epibromhydrinu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 65 °C, surová směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3,6 cm, výška 32 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) a sbírají se 60-cm3 frakce. Získá se 6,3 g 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě světle žlutého oleje.
[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]amin se může připravit následujícím způsobem: roztok 10,92 g 2-thiofenkarbonitrilu v 80 cm3 diethyletheru se přidá pomalu k suspenzi, ochlazené na 10 °C, 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (připraven z 19,15 g 4-bromchlorbenzenu a 2,43 g hořčíku) ve 120 cm3 bezvodého ethyletheru. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, ochladí se na 10 °C a pomalu se přidá 40 cm3 methanolu a poté se směs filtruje přes supercel. Potom se přidá po malých dávkách pod argonem během 15 minut 4,54 g borohydridu sodného a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C.
Získaná směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou.
Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 5 cm, výška 42 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (4/6 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 6 až 12 se koncentrují do sucha, odpovídají 13 g iminu ve formě žlutého oleje, který se přenese do 100 cm3 methanolu. K získanému roztoku se přidá 2,4 g borohydridu sodného a směs se míchá 1
108 • · · · to • toto • · hodinu při teplotě 5 °C. Získaná směs se zředí ethylacetátem a poté se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3,2 cm, výška 40 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (4/6 objemově) a sbírají se 60-cm3 frakce. Získá se 11,0 g [(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]aminu ve formě žlutého oleje.
Příklad 17 (RS)-[3-({1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]methanol se může připravit postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje z 0,050 g [3—({l—[bis(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethylen)fenyl]methanolu, 1,0 cm3 bezvodého methanolu, 1,0 cm3 bezvodého dichlormethanu a 20 mg borohydridu sodného, přičemž se směs míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,040 - 0,063 mm, průměr 1 cm, výška 20 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce 30 až 38 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá s 5 cm3 pentanu, pevná látka se odfiltruje a suší se. Získá se 13 mg (RS)-[3-([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl) fenyl)methanolu ve formě bílého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 1,75 (t, J = 6 Hz : 1H) ; 2,52 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 2,59 (s : 3H) ; 3,17 (široký t, J =
109
9« 99 99 99 99 99
99 9 9 99 9 9 99 *
9999 9999 99 9
9 999 9 · 9 999 99 99
9 99 9 999
99 99 99 99 9999
7,5 Hz : 2H); 3,48 (mt : 1H) ; 3,65 (mt : 1H) ; 4,23 (s : 1H) ;
4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H); 4,70 (d, J = 6 Hz : 2H); od 7,15 do 7,40 (mt : 12H)].
[3-({1-[Bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]methanol se může připravit následujícím způsobem: 17 cm3 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá do roztoku, ochlazenému na +5 °C,
5,1 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(tec-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]methylsulfonylmethylen}azetidinu v 51 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 minut za studená a poté 3 hodiny při teplotě 20 °C, reakční směs se vlije do směsi 200 cm3 vody a 100 cm3 ethylacetátu a poté se oddělí po usazení.
Organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm) eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (97/3 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 10 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získaná žlutá pevná látka se přenese do 2 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 ethylacetátu a poté se filtruje na fritě a promyje se 2 cm3 ethylacetátu. Získá se 1,6 g [3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl] azetidin-3-ylJmethylsulfonylmethylen)fenyl]methanolu ve formě bílé pěny, tající při 214 °C.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]methylsulfonylmethylen}azetidin se může připravit postupem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 10,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}azetidin-3-olu, 2 cm3 • ·
11Λ · · ♦·· · · · ♦·· · · · 4
X Iv · · · · » ···· ·· ·· *· ·· ·« ···· methylsulfonylhloridu a 8,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa dichlormethanem a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 12 až 29 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,2 g 1-[bis(4-chlorfenyl ) methyl] -3- { [3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl ]methylsulfonylmethylen}azetidinu ve formě gumy.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}azetidin-3-ol se může připravit postupem popsaným v příkladu 5, vycházeje z 5,8 g terc-butyl-(3-methylsulfonylmethylbenzyloxy)dimethylsilanu a 5,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu, a získá se 10,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]methylsulfonylmethyl-(RS)}azetidin-3-olu ve formě gumy.
terc-Butyl-(3-methylsulfonylmethylbenzyloxy)dimethylsilan se může připravit následujícím způsobem: 4,87 g imidazolu se přidá k roztoku 5,73 g (3-methylsulfonylmethylfenyl)methanolu v 50 cm3 N,N-dimethylformamidu a poté se přidá 10,3 cm3 tercbutylchlordimethylsilanu. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 3,5 cm, hmotnost silikagelu 100 g) eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 2 až 7 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5, 8 g oleje, který krystalizuje při teplotě místnosti (t.t. = 75 °C) .
111 ♦ 9 99 9» 99
99 9 9 99 9
99 · 9 · 9 9
9 999 9 9 9 999 • 9 9 9 · 9 «φ · 9 99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 (3-Methylsulfonylmethylfenyl)methanol se může připravit následujícím způsobem: směs 26 g 3-(methylsulfonylmethyl)benzoové kyseliny a 4,6 g lithiumaluminiumhydridu v 600 cm3 tetrahydrofuranu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a poté se postupně přidá 15 cm3 ethylacetátu, 30 cm3 vody, 5 cm3 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a konečně 30 cm3 vody. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se přenese do 600 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se přenese do 500 cm3 vody a poté 200 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, po usazení se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 10,4 g (3-methylsulfonylmethylfenyl)methanolu ve formě gumy.
3-(Methylsulfonylmethyl)benzoová kyselina se může připravit následujícím postupem: reakce se provede podle postupu příkladu 14, vycházeje z 23,3 g 3-chlormethylbenzoové kyseliny, 23,3 g methansulfinátu sodného a získá se 26 g 3(methylsulfonylmethyl) benzoové kyseliny ve formě ne zcela bílé pevné látky, tající při teplotě 210 °C.
Příklad 18
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfonylmethyl)azetidin se může připravit následujícím způsobem: 13 mg borohydridu sodného se přidá, pod argonem, k roztoku 0,15 g 1[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(fenylsulfonylmethylen)azetidinu v 3 cm3 bezvodého ethanolu a 3,5 cm3 bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu a 45 minut, přidá se opět 14 mg borohydridu sodného a směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C.
112 ·♦ ·· ·· ·· φφ ·· φ··· φφφφ · « · φ φφφφ φφφφ φφ φ φ φ φφφ · · · φφφ · · φ · φφ Φ·Φ φφφφ •φφφ φφ φφ ·Φ φφφφ
Reakční směs se poté zahřeje na 50 °C, přidá se 9,5 mg borohydridu sodného a míchá se 2 hodiny a 30 minut při teplotě 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá ke směsi 0,5 cm3 vody, 10 cm3 dichlormethanu a 50 mg síranu hořečnatého, směs se filtruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, průměr 1 cm, výška 15 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20 objemově) a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce 12 až 19 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 29 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(fenylsulfonylmethyl)azetidinu ve formě bílé pevné látky [τΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,75 do 8,90 (mt : 3H) ; 3,32 (mt : 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz :
2H); 4,22 (s : IH); od 7,20 do 7,30 (mt : 8H); 7,57 (široký t,
J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : IH) ; 7,88 (široký d, J = 7,5 Hz : 2H) ] .
Příklad 19
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(fenylsulfonylmethylen)azetidin se může připravit následujícím způsobem: 12 cm3 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá během 5 minut pod argonem k roztoku, ochlazenému na -70 °C, 4,34 g (fenylsulfonylmethyl)trimethylsilanu v 40 cm3 dimethyletheru. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -60 °C a během 10 minut se přidá roztok 1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-onu v 30 cm3 dimethyletheru [získaný ve formě báze, připravené zpracováním 7,35 g hydrobromidu 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu
113 • Φ ·» · · φφ φ* *· φ φ φ · φφφφ φφφφ • ΦΦΦ · · · · φφ « φ φ ··· φ φ φ φφφ φφφ φ • φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ rozpuštěném ν 30 cm3 vody s 25 cm3 1 N hydroxidu sodného a extrakcí získané báze 30 cm3 diethyletheru a poté sušením a koncentrací do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa)]. Směs se míchá 45 minut při teplotě -70 °C a poté 2 hodiny při teplotě 20 °C. K reakční směsi se přidá 12 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 20 cm3 vody a poté se extrahuje 40 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze jsou [lakuna] s 40 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, výška 40 cm, průměr 5 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 a poté 85/15 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 10 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se trituruje 10 cm3 diethyletheru, suspenze se filtruje a pevná látka se suší. Získá se 1,17 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(fenylsulfonylmethylen)azetidinu ve formě bílé pevné látky [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13 d v ppm) : 3,88 (mt : 2H) ; 4,29 (mt : 2H) ; 4,50 (s : 1H) ; 6,17 (mt : 1H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ; 7,56 (široký t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,64 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : 1H) ; 7,87 (široký d, J = 7,5 Hz :
2H) ] .
(Fenylsulfonylmethyl)trimethylsilan se může připravit následujícím způsobem: 13 cm3 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá za míchání pod argonem během 20 minut k roztoku, ochlazenému na -70 °C, 3 g methylfenylsulfonu v 40 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě -70 °C, ke směsi se přidá 2,66 cm3 trimethylchlorsilanu a chlazení se zastaví. Směs se poté míchá 4 hodiny při teplotě
114
9 9 4 9
9 4 4 9
9 49999
9 9 9 9 t« »4 • · 9
9 · • ··· ·*
9 9 4
4 4
4 9 · • · · • · ft * fr · místnosti, k reakční směsi se přidá 30 cm3 vody a směs se extrahuje 30 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se promyje 30 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 4,34 g (fenylsulfonylmethyl)trimethylsilanu ve formě žluté kapaliny.
Příklad 20
2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonyljpyridin se může připravit následujícím způsobem: 0,125 g borohydridu sodného se přidá k roztoku 0,25 g 2-{l-[bis(4chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl}pyridinu v 20 cm3 50/50 směsi dichlormethanu a ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu při 50 °C, potom se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a přidá se 20 cm3 dichlormethanu, 1 cm3 vody a 0,1 g síranu horečnatého. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 0,063 mm, výška 15 cm, průměr 1 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (40/60 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,18 g 2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonyljpyridinu ve formě bílého prášku í1!! NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 2,80 do 3,00 (mt : 3H); 3,34 (mt : 2H) ; 3,70 (d, J = 7 Hz : 2H); 4,25 (s : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H); 7,57 (ddd, J = 8-5 a 1 Hz : 1H); 7,97 (split t, J = 8 a 1,5 Hz : 1H); 8,07 (široký d, J = 8 Hz : 1H); 8,75 (široký d,
J = 5 Hz : 1H)].
115
04 90 04
0 t 00 0
0000 9 900 00 0
0 000 0 0 * 000 0 0 « 0 •0 0 00 0 000 •0 00 00 00 00 0000
2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl}pyridin se může připravit následujícím postupem: 0,25 cm3 methylsulfonylchloridu se přidá k roztoku 0,9 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-2-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu v 50 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut a přidá se 0,9 g 4-dimethylaminopyridinu. Poté se směs míchá 3 hodiny při 20 °C, přidá se 30 cm3 vody a 30 cm3 dichlormethanu a organická fáze se po usazení oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,063 mm, výška 25 cm, průměr 2 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (40/60 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce.
Frakce 4 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,50 g 2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonylJpyridinu ve formě žlutého prášku.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-2-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: 2,13 g terc-butoxidu draselného se přidá pod argonem k roztoku, ochlazenému na -78 °C, 2,92 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-onu a 3 g 2-methylsulfonylpyridinu v 50 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C, poté se teplota reakční směsi vrátí na 0 °C a přidá se 50 cm3 diethyletheru, 10 cm3 vody a 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí po usazení, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,063 - 0,200 mm, výška • · • · • · · · · · • » » · · · ·
116 · · *··· · · · ι ιυ ····· • · · · * · cm, průměr 3 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa nejprve dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (97/3 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 8 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný hnědý olej obsahuje ještě nečistoty, chromatografuje se na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,063 mm, výška 20 cm, průměr 2 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa nejprve dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (97/3, objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 5 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha a získaný zbytek se opět chromatografuje na stejné koloně za stejných podmínek, ale eluuje se dichlormethanem. Frakce 12 až 20 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,3 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-2ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu ve formě bílé pěny.
2-Methylsulfonylpyridin se může připravit následujícím způsobem: 0,25 cm3 100% kyseliny octové se přidá za míchání a pod argonem k roztoku 20 g dihydrátu wolframanu sodného v 10 cm3 vody a poté se přidá 7,0 g 2-methylsulfanylpyridinu. Tato směs se zahřeje na 65 °C, potom se přidá pomalu během 15 minut 10 cm3 30% peroxidu vodíku a směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 30 minut a poté se ochladí na +10 °C. K reakční směsi se přidá 1,0 cm3 32% vodného amoniaku a 5,0 cm3 37,5% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 10 cm3 vody a 50 cm3 dichlormethanu. Směs se po usazení oddělí, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný bezbarvý olej se dezintegruje s 50 cm3 petroletheru a nerozpustná guma se filtruje a přenese se do 30 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok ··
117 se koncentruje do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 3,5 g 2-methylsulfonylpyridinu ve formě bezbarvého oleje.
2-Methylsulfanylpyridin se může připravit následujícím způsobem: 6,2 cm3 methyljodidu se přidá pomalu k roztoku 11,0 g 2-merkaptopyridinu v 105 cm3 1 N hydroxidu sodného. Reakční směs, jejíž teplota se zvýšila na 30 °C se ochladí na teplotu místnosti. Směs se míchá 2 hodiny, poté se extrahuje 100 cm3 dichlormethanu, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získaný olej se čistí destilací za sníženého tlaku. Získá se 9,0 g 2-methylsulfanylpyridinu ve formě bezbarvé kapaliny, teploty varu 84 °C/45 mmHg.
Přiklad 21
3-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonyljpyridin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 20, vycházeje z 0,15 g 3-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonylJpyridinu, 20 cm3 50/50 směsi dichlormethanu a ethanolu a 80 mg borohydridu sodného. Získá se 0,11 g 3-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonyl}pyridinu ve formě bílého prášku [1H NMR spektrum
(300 MHz, CDC13, δ v ppm) : : od 2,75 do 2,95 (mt : 3H); 3,35 (mt
: 2H); 3,43 (d, J = 6,5 Hz ; 2H) ; 4,25 (s : 1H) ; od 7, 20 do
7,40 (mt : 8H); 7,54 (ddd, J = 8-5 a 1 Hz : 1H); 8,18 (ddd, J
= 8-2,5 a 1,5 Hz : 1H); 8, 90 (dd, J = 5 a 1,5 Hz : 1H) ; 9,11
(dd, J = 2,5 a 1 Hz : 1H) ] .
118 • · · · 4 4 ·· · 4 · · • 4* 4 4 44 4 4 ·4 · ·»·· φ··· ·· ·
Í« 444 · * 4 444 4 · 4 4 • 4 4 4 · · · · « « · » · 4 ·· ·····»
3-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyljpyridin se může připravit postupem popsaným v příkladu 20, vycházeje z 0,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]3-(pyrid-3-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu, 50 cm3 dichlormethanu, 0,22 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,8 g 4-dimethylaminopyridinu. Získá se 0,50 g 3—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl}pyridinu ve formě krémově zbarveného prášku.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-ol se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 20, vycházeje z 3,3 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-onu, 50 cm3 tetrahydrofuranu, 3,5 g 3-methylsulfonylpyridinu a 2,4 g terc-butoxidu draselného. Získá se 1,4 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu ve formě bílého prášku.
3-Methylsulfonylpyridin se může připravit postupem popsaným v příkladu 20, vycházeje z 33 g wolframanu sodného, cm3 vody, 0,25 cm3 100% kyseliny octové, 9,5 g 3-methylsulfanylpyridinu, 15 cm3 30% peroxidu vodíku a 2 cm3 32% vodného amoniaku a 2 cm3 vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Získaný surový olej se krystalizuje s 20 cm3 diizopropyletheru, krystaly se filtrují, zbaví se vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 4,5 g 3-methylsulfonylpyridinu ve formě bílých krystalů (t.t. = 58 °C.)
3-Methylsulfanylpyridin se může připravit následujícím způsobem: 20 cm3 izoamylnitritu se přidá ke směsi, zahřívané na 80 °C pod argonem, 9,4 g 3-aminopyridinu a 100 cm3 dimethylsulf idu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C, reakční směs se ochladí na 20 °C a poté se čistí frakčni destilací za • · • · fc· fcfc fcfc • fc · · ···· · * · • fcfcfc ···· fcfc
IQ · · ··· · · ♦ ··· · · · ly ······«· ·· ·· «· ·· ··«>
sníženého tlaku. Získá se 8,4 g 3-methylsulfanylpyridinu ve formě světle žluté kapaliny, t.t. = 90 °C/30 mm Hg.
Příklad 22
4—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonylJpyridin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 20, vycházeje z 0,15 g 4-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl[pyridinu, 20 cm3 50/50 směsi dichlormethanu a ethanolu a 80 mg borohydridu sodného.
Získá se 0,13 g 4-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonyl}pyridinu ve formě bílého prášku [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, 5 v ppm) : od 2,75 do 2,90 (mt : 1H); 2,88 (t,
J = 7 Hz : 2H); 3,36 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,42 (d, J = 7 Hz :
2H); 4,25 (s : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); 7,75 (široký d,
J = 6 Hz : 2H); 8,93 (široký d, J = 6 Hz : 2H)].
4-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl[pyridin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 20, vycházeje z 0,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]3-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu, 50 cm3 dichlormethanu, 0,22 cm3 methylsulfonylchloridu a 0,8 g 4-dimethylaminopyridinu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,063 mm, výška 20 cm, průměr 2 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (40/60 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,42 g 4-{1-[bis(4-chlorfenyl) methyl) ]azetidin-3-ylidenmethylsulfonyl}pyridinu ve formě bílého krystalického prášku.
120
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl)azetidin-3-ol se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 20, vycházeje z 2,5 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)Jazetidin-3-onu, 50 cm3 tetrahydrofuranu, 2,6 g 4-methylsulfonylpyridinu a 1,8 g terc-butoxidu draselného. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,04 - 0,063 mm, výška 30 cm, průměr 3 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 objemově) a sbírají se 20-cm3 frakce. Frakce 8 až 27 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný krémově zbarvený prášek se rekrystalizuje z 5 cm3 acetonitrilu. Krystaly se filtrují, zbaví se vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,4 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-(pyrid-4ylsulfonylmethyl)azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů t.t.
= 130 °C.
4-Methylsulfonylpyridin se může připravit postupem popsaným v příkladu 20, vycházeje z 14 g wolframanu sodného, 4 cm3 vody, 0,05 cm3 100% kyseliny octové, 3,3 g 4-methylsulfanylpyridinu, 6,5 cm3 peroxidu vodíku a poté 25 cm3 32% vodného amoniaku a 1 cm3 37,5% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Získaný surový produkt krystalizuje s 10 cm3 diizopropyletheru, krystaly se filtrují, zbaví se vody a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,6 g 4-methylsulfonylpyridinu ve formě bílých krystalů.
4-Methylsulfanylpyridin se může připravit postupem popsaným v příkladu 20, vycházeje z 11,0 g 4-merkaptopyridinu,
105 cm3 1 N hydroxidu sodného a 6,2 cm3 methyljodidu. Získaný surový olej se čistí destilací za sníženého tlaku. Získá se • 9 · 9
121 · · 9 • · · · · ···
4,0 g 4-methylsulfanylpyridinu ve formě bílé pasty, teploty varu 120 °C/45 mm Hg.
Příklad 23
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 78 mg borohydridu sodného se přidá pod argonem k roztoku 0,50 g 1[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethylen]azetidinu rozpuštěném v 25 cm3 bezvodého methanolu a 25 cm3 bezvodého dichlorethanu. Po 24 hodinovém míchání se přidá 80 cm3 vody a 50 cm3 dichlormethanu, směs se po usazení oddělí, promyje se 80 cm3 vody a poté 80 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,02 - 0,04 mm, výška 20 cm, průměr 14 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,07 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/100 objemově) a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce 60 až 82 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,29 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethyl]azetidinu ve formě bílé pevné látky [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,75 do 2,95 (mt : 1H) ; 2,88 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,36 (t, J = Hz : 2H); 3,41 (d, J = 7 Hz : 2H); 4,26 (s : 1H); 7,13 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); 7,44 (mt : 2H)].
Příklad 24 • · • ·
122 ·· ·· · • · » · · • · · * • · · · · · · • · · · « · · ♦ · · r ·
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 4,3 cm3 methylsulfonylchloridu se přidají při teplotě místnosti k 18,8 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)-3-[(3,5-difluorfenyl) sulfonylmethyl] azetidin-3-olu rozpuštěném v 800 cm3 dichlormethanu. Poté se přidá po malých dávkách 16 g dimethylaminopyridinu. Po 22 hodinách se reakční směs promyje třikrát 700 cm3 vody a poté 700 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,02 - 0,04 mm, výška 36 cm, průměr 8,5 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,07 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 objemově) a sbírají se 250-cm3 frakce. Frakce 2 až 148 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,79 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) sulfonylmethylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 3,91 (mt : 2H); 4,28 (mt : 2H) ; 4,51 (s : 1H) ; 6,15 (mt : 1H) ; 7,08 (tt,
J = 9 a 2,5 Hz : 1H); od 7,25 do 7,40 (mt : 8H); 7,40 (mt :
2H) ] .
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl)-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethyl] azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: 42,9 cm3 1,6 M butyllithia v hexanu se přidá po kapkách k roztoku 13,2 g (3,5-difluorfenyl)methylsulfonu v 800 cm3 tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodině při teplotě -70 °C a 0,5 hodině při teplotě -30 °C se přidá po kapkách a při teplotě -70 °C 14 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu rozpuštěném ve 150 cm3 tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách při teplotě -70 °C
123
9« 4 « 0 se reakční směs vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát 400 cm3 vody a poté 400 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek (25,14 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 0,04 mm, výška 31 cm, průměr 7,5 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (85/15, objemově) a sbírají se 200-cm3 frakce. Frakce 13 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po krystalizací z ethyletheru, filtraci a sušení se získá 4,5 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmethyl]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.
(3,5-Difluorfenyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: 225 cm3 vody a 56,3 g oxonu® v malých dávkách se při teplotě 5 °C přidá k roztoku 13,3 g (3,5-difluorfenyl ) methylsulf idu rozpuštěném v 450 cm3 methanolu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem a vodou a po usazení se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 700 cm3 vody a poté 700 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,2 g (3,5-difluorfenyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.
(3,5-Difluorfenyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: 64 cm3 1,6 M n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách při teplotě -70 °C k 11,8 cm3 l-brom-3,5-difluorbenzenu zředěném v 200 cm3 ethyletheru. Po 0,5 hodině se přidá po kapkách při teplotě -70 °C 14,2 g S-methyl methylthio• · · · « · · *
124 sulfonátu rozpuštěném v 60 cm3 tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách při teplotě -70 °C a 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát 200 cm3 vody a poté 300 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,7 g (3,5difluorfenyl)methylsulfidu ve formě žlutého oleje.
Příklad 25
0,25 g meta-chlorperbenzoové kyseliny se přidá při teplotě místnosti k roztoku 0,40 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfanyl) azetidinu v 20 cm3 dichlormethanu. Po míchání po dobu 3 hodiny při teplotě místnosti se reakční směs promyje 30 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 - 0,200 mm, výška 25 cm, průměr 2 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí ethylacetát/cyklohexan 20/80 (objemově) a sebrání 60-cm3 frakcí se frakce 9 až 16 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), přenesou se do heptanu a izoluje se 100 mg l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(RS)-fenylsulfinyl]azetidinu ve formě bílé pevné látky ÚH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) :
3,01 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,32 (široký t, J = 7,5 Hz :
1H); 3,45 (široký t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,59 (mt : 1H); 4,45 (široký s, : 1H); od 7,15 do 7,65 (mts : 13H)].
• to • ·· · • · «♦ • to • to * to to
125 « · · · · • to · toto ·· • to
Příklad 26
1,2 g oxonuR se přidá v několika dávkách k roztoku 0,80 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfanyl)azetidinu v 3,4 cm3 vody, 3,4 cm3 kyseliny octové, 3,4 cm3 ethanolu a 1,7 cm3 kyseliny sírové. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí 100 cm3 dichlormethanu, promyje se třikrát 100 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po chromatografii na sloupci silikagelu (velikost částic 0,06 0,200 mm, výška 40 cm, průměr 2 cm) eluováním pod tlakem argonu 0,08 MPa směsí ethylacetát/cyklohexan 20/80 (objemově) a sebrání 60-cm3 frakcí se frakce 9 až 15 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), přenesou se do heptanu, pevná látka se odfiltruje a po sušení se izoluje 0,23 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfonyl)azetidinu ve formě bílé pevné látky [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 3,35 do 3,50 (mt : 4H); 3,96 (mt : 1H); 4,44 (s :
1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); 7,57 (široký t, J = 7,5 Hz : 2H); 7,68 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : 1H); 7,88 (široký d, J = 7,5 Hz : 2H)].
Příklad 27
43,5 mg borohydridu sodného se přidá k roztoku 0,6 g methyl 5-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methylsulfonylmethyl)thien-2-ylkarboxylátu v 70 cm3 methanolu ochlazeném na teplotu okolo 0 °C. Reakční směs se míchá 15 minut při této teplotě a poté 5 hodin při teplotě 20 °C, opět • ·
126 • « 9 99 9 9
9 9 9
9 99 99
99
9 9 ·
9 9
9 9
9 9
9999 se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přidá se 8,7 mg borohydridu sodného. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Ke zbytku se přidá 100 cm3 dichlormethanu a 20 cm3 destilované vody. Směs se po usazení oddělí, organická fáze se promyje dvakrát 20 cm3 destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získaný zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu [eluent: cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově)]. Získá se 0,18 g methyl (RS)-5-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3ylJmethylsulfonylmethyl)thien-2-ylkarboxylátu ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) :
2,60 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 2,86 (s : 3H) ; 3,14 (mt : 2H) ; od 3,20 do 3,35 (mt : IH); 3,45 (široký t, J = 7,5 Hz : IH); 3,82 (s : 3H); 4,47 (s : IH); 5,27 (d, J = 11 Hz : IH); 7,28 (d, J = 4 Hz : IH); od 7,30 do 7,50 (mt : 8H); 7,72 (d, J = 4 Hz :
IH) ] .
Methyl 5-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methylsulfonylmethyl)thien-2-ylkarboxylátu se může získat následujícím způsobem: 5,15 g methyl 5-(methylsulfonylmethyl)thien-2-ylkarboxylátu se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu k roztoku 6,12 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 200 cm3 tetrahydrofuranu a poté se získaná suspenze ochladí na -70 °C. Poté se postupně přidá 2,47 g terc-butoxidu draselného a po 1 hodině a 30 minutách se při této teplotě přidá během 2 minut roztok 1,7 cm3 methylsulfonylchloridu v 8 cm3 ethyletheru. Reakční směs se udržuje po dobu 1 hodiny při teplotě -70 °C a poté se teplota zvýší na 20 °C a směs se vlije do 80 cm3 destilované vody. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a získaný vodný zbytek se • ·
127 • Φ ·· ·Φ · • · φ · * · · 9
Φ Φ · Φ · * • Φ · · Φ Φ · * Φ « Φ Φ · · · • φ «Φ Φ Φ ΦΦΦΦ extrahuje 500 cm3 dichlormethanu. Směs se po usazení oddělí, organická fáze se promyje třikrát 80 cm3 destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu [eluent: cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově)]. Získá se 1,6 g methyl 5-({1-[bis(4-chlorfenyl ) methyl ] azetidin-3-yliden}methylsulfonylmethyl) thien-2ylkarboxylátu ve formě krémově zbarvené pěny.
Methyl 5-(methylsulfonylmethyl)thien-2-ylkarboxylát se může získat následujícím způsobem: 31,7 g methylsulfinátu sodného se přidá k roztoku 73 g methyl 5-(brommethyl)thien-2ylkarboxylátu ve 150 cm3 ethanolu a získaná suspenze se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Reakční směs se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se extrahuje čtyřikrát 500 cm3 ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí postupně 250 cm3 destilované vody a 250 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se neúplně za sníženého tlaku. Pevná látka se izoluje filtrací, promyje se třikrát 25 cm3 ledem chlazeného ethylacetátu a tak se získá 21,4 g methyl 5-(methylsulfonylmethyl) thien-2-ylkarboxylátu ve formě krémově zbarveného prášku.
Methyl 5-(brommethyl)thien-2-ylkarboxylát se může připravit postupem, který popsal Wityak J. a kol., Bioorg.
Med. Chem. Lett. (1995), 5(18), 2097-100.
Příklad 28 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl ]azetidin-3-ylcyklopropylamin se může připravit následujícím způsobem: 2,52 cm3 cyklopropylaminu se přidají k roztoku 3 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3, 5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 30 cm3 dichlorethanu, při teplotě okolo 24 °C, pod inertní atmosférou
9
128
999 9 ·
99 ·· ··
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·
4 999 999 9 · · 9 4 4 «4 ·*· 94 4444 argonu. Po 39 hodinách při teplotě okolo 24 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (3 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 3,26 g světle žluté pěny, která se přenese do 30 cm3 dichlormethanu a 2,52 cm3 cyklopropylaminu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 21 °C pod inertní atmosférou argonu a poté se koncentruje při 3 kPa při teplotě okolo 40 °C. Získá se 3,64 g (RS)-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylcyklopropylaminu ve formě světle žluté pěny [^Ή NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 0,29 (mt : 1H); od 0,40 do 0,75 (mt : 3H); 2,50 (mt : 1H);
2,73 (s : 3H); 2,90 (nerozštěpený komplex : 1H); od 3,45 do 3,70 (mt : 3H); 4,36 (široký s : 1H); od 4,60 do 4,80 (široký nerozštěpený komplex : 1H); 6,87 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt : 10H)].
Příklad 29 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin se může připravit následujícím způsobem: 0,076 cm3 1—(2— aminoethyl)pyrrolidinu se přidá k roztoku 50 mg l-[bis(4chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 0,5 cm3 dichlorethanu, při teplotě okolo °C, pod inertní atmosférou argonu. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti okolo 21 °C pod atmosférou argonu po dobu hodin, koncentruje se pod proudem vzduchu při teplotě 42 °C a poté se získaný zbytek suší za sníženého tlaku (okolo 3 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3yl}-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amine ve formě okrově zbarvené pěny. [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm); od 1,75 do 1,95 (mt : 4H) ; od 2,55 do 2,85 (mt : 6H); 2,79 (s : 3H); 2,91 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 3,06 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,17 (d, J =
129
99 99 ·· * · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 ·
999 999 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 999 9
8,5 Hz : 1H) ; 3,32 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,41 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 4,31 (s : 1H) ; 4,56 (s : 1H) ; 6,88 (tt, J = 8,5 a 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s : 4H); 7,25 (s : 4H; 7,34 (mt : 2H)].
Příklad 30 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methansulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylamin se může připravit podle příkladu 29, vycházeje z 50 mg 1-[bis(4-chorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 0,5 cm3 dichlormethanu a 0,3 cm3 roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu (2 M roztok). Získá se (RS)-{1-[bis (4chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylJmethylamin ve formě žluté gumy. [1H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3 δ v ppm) : od 2,00 do 2,20 (široký nerozštěpený
komplex : 1H); 2,62 (s : 3H) ; 2,76 (s : 3H) ; 3,04 (d, J = 9 Hz
: 1H); 3,18 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,37 (AB, J = 9 Hz : 2H); 4,31
(s : 1H); 4,55 (s : 1H) ; 6, 89 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,22
(s : 4H); 7,24 (s : 4H) ; 7,32 (mt : 2H)].
Příklad 31 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}izobutylamin se může připravit podle příkladu 29, vycházeje z 50 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 0,5 cm3 dichlormethanu a 0,0596 cm3 izobutylaminu. Získá se (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin-3-yl] izobutylamin ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm) : 1,01 (2d,
J = 7 Hz : 6 H); od 1,70 do 2,15 (široký nerozštěpený komplex : 1H) ; 1,76 (mt : 1H) ; 2,51 (dd, J = 10,5 a 7 Hz : 1H) ; 2,76 (s : 3H); 2,80 (dd, J = 10,5 a 6 Hz : 1H); 3,01 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,14 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,32 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ;
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ • Φ ·· ♦ φ φ · * φ φ « φ φ
130 φφφ · · φφ φφ • φ φ * φ φ · φφφ φφφ •Φ φφφφ
3,44 (d, J = 8,5 Hz : ΙΗ) ; 4,31 (s : IH) ; 4,58 (s : IH) ; 6,88 (tt, J = 8,5 a 2,5 Hz : IH) ; od 7,15 do 7,30 (mt : 8H) ; 7,35 (mt : 2H)].
Příklad 32 (RS) -{1-[Bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl)ethylamin se může připravit podle příkladu 29, vycházeje z 50 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 0,5 cm3 dichlorethanu a 0,3 cm3 roztoku ethylaminu v tetrahydrofuranu (2 M roztok). Získá se (RS)-{1-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-3-yl)ethylamin ve formě žluté gumy Jh NMR spektrum(300 MHz, CDCI3 δ v ppm) : 1,22 (t, J = 7 Hz : 3 H); od 2,70 do 2,85 (mt : 2H); 2,77 (s : 3H); od 2,95 do 3,10 (nerozštěpený komplex : IH); 3,05 (d, J = 8,5 Hz : IH); 3,17 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 3,33 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 3,40 (d, J =
8.5 Hz : IH) ; 4,30 (s : IH) ; 4,54 (s : IH) ; 6,89 (tt, J = 9 a
2.5 Hz : IH); od 7,15 do 7,30 (mt : 8H); 7,34 (mt : 2H)].
Příklad 33 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}-N' ,N' -dimethylethan1,2-diamin se může připravit podle příkladu 29, vycházeje z 50 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl) methylen] azetidinu, 0,5 cm3 dichlormethanu a 0,0659 cm3 Ν,Ν-dimethylethylendiaminu. Získá se (RS)-N-{1bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl ] azetidin-3-yl) -Ν' ,N'-dimethylethan-1,2-diamin ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm) :
2,32 (s : 6H); 2,53 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,79 (s : 3H) ; 2,94 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,06 (d, J = 8,5 Hz : IH); 3,16 (d, J =
131
99
9 9 · • 9 9 · • 9 999
9 9 • 9 · 9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
8,5 Hz : 1H) ; 3,30 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,41 (d, J = 8,5 Hz :
1H) ; 4,30 (s : 1H); 4, 55 (s : 1H); 6,88 (tt, J = 9 a 2,5 Hz :
1H); 7,21 (s : 4H); 7, 24 (s : 4H); 7,34 (mt : 2H)].
Příklad 34 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methansulfonylmethyl]-3-methylazetidin se může připravit následujícím způsobem: několik kapek čistého methyljodidu se přidá pod atmosférou argonu při teplotě okolo 24 °C k suspenzi 400 mg hořčíkových hoblinek v 2,5 cm3 bezvodého diethyletheru a poté se přidá 1 cm3 methyljodidu v roztoku 22,5 cm3 diethyletheru. Získaná suspenze se míchá 30 minut při teplotě okolo 24 °C a poté se ochladí na teplotu okolo 0 °C ve směsi ledu a vody. Při teplotě 0 °C se přidá 1,65 g komplexu CuBr.Me2S a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Získaná žlutá suspenze se přidá, při teplotě okolo 0 °C k roztoku 0,5 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve směsi 1 cm3 tetrahydrofuranu a 1 cm3 diethyletheru. Získaná suspenze se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 0 °C a poté při teplotě okolo 25 °C po dobu 16 hodin. Získaná černá suspenze se zředí 100 cm3 ethylacetátu a 15 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se filtruje na fritě pokryté křemelinou, pevný zbytek se promyje ethylacetátem a poté vodou. Po dekantaci filtrátu se organická fáze oddělí, promyje se 10 cm3 vody, 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se na skleněné fritě a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě okolo 43 °C. Získá se 550 mg oranžově zbarvené pěny, která se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [14 preparativních ploten Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; povlak v roztoku v dichlormethanu], • * • 9 • 999
132
999
9 • · ♦ 99 9999 eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (0,5 - 99,5 objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu (15/85 objemově), filtraci na fritě a poté odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 290 mg bílé pěny, která se rozpustí v 15 cm3 bezvodého dichlormethanu a nechá se reagovat s 500 mg thiofenolové pryskyřice (dodavatel Argonaut, 1,45 mMol/g) a 1 g ethylendiaminové pryskyřice (0,8 mMol/g) po dobu 38 hodin při teplotě okolo 20 °C. Suspenze se filtruje přes fritu, poté se pryskyřice promyje dichlormethanem a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 43 °C. Získá se 272,8 mg bílé pěny, která se rozpustí ve 2 cm3 dichlormethanu a nechá se reagovat s 1 cm3 ethylendiaminu po dobu 72 hodin při teplotě okolo 24 °C. Získaný surový zbytek se přenese do 50 cm3 ethylacetátu a 10 cm3 vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10 cm3 vodného roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové, 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 cm3 vody, 10 cm3 vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se na skleněné fritě a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (8 kPa) při teplotě okolo 42 °C. Získá se 263,4 mg světle žluté pěny, která se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [7 preparativních ploten Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; povlak v roztoku v dichlormethanu], eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (0,5/99,5 objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu (15/85 objemově) , filtraci na fritě a poté odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 191,4 mg (RS)-1-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[([3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl ]-3-methylazetidinu ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCIs, δ v ppm): 1,75 (s : 3H); 2,67 (s : 3H); 2,74 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 2,93 (d, J = 7,5 Hz : 1H); 3,21 «4 ·
► 4
4·4 ·
4 • 4
444 · (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,46 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,33 (široký s : 2H); 6,87 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,12 (mt :
2H) od 7,15 do 7,35 (mt : 8H] .
133
4 ·
4 4
4*4 •4 4444
Příklad 35 (RS)-1-(2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylsulfanyl}ethyl)-4-methylpiperazin se může připravit následujícím způsobem: 128 mg 1-(ethanthiol-2-yl)-4-methylpiperazinu se přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 99 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl) ]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve 2 cm3 dichlorethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti při teplotě okolo 20 °C a přidá se 706 mg Merrifieldovy pryskyřice (1,7 mMol/g). Po míchání přes noc při teplotě okolo 20 °C se suspenze filtruje a pryskyřice se promyje dvakrát 1 cm3 dichlormethanu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 125 mg bílého oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu (13 cm3 0,06 - 0,2 mm silikagel), eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (0/100 a poté 5/95 objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 62 mg (RS)-1-(2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylsulfanyl}ethyl)-4-methylpiperazinu ve formě bílých krystalů [ΤΗ NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 v ppm): 2,15 (s : 3H) ; 2,30 a 2,41 (2mfs : 8H); 2,55 (mt : 2H) ; 2,85 (s : 3H) ; 3,02 (mt : 2H) ; 3,09 (d, J =
8,5 Hz : 1H) ; 3,38 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,42 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 4,68 (s : 1H) ; 5,37 (s : 1H) ; od 7,30 do 7,50 (mt : 11H) ] .
9« 99
9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9 *· • 9 ·
134 fl » ·
Příklad 36 (RS)-(2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylsulfanyl}ethyl)dimethylamin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 35, vycházeje z 99 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 2 cm3 dichlormethanu, 84 mg 2-(dimethylamino)ethanthiolu a 706 mg Merrifieldovy pryskyřice (1,7 mMol/g). Získá se 36 mg (RS)-(2[1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-3-ylsulfanyl}ethyl)dimethylaminu ve formě ne zcela bílého prášku.
Příklad 37 (RS)-{1-[[4-(Chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}ethylamin se může připravit následujícím způsobem: Roztok 40 mg (RS)-{1-[[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu v 0,1125 cm3 ethylaminu (2 M roztok v tetrahydrofuranu), obsahující zrnko jodidu sodného se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 2 hodin a poté se zředí 20 cm3 ethylacetátu a 5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze se promyje 5 cm3 vody, 5 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se na skleněné fritě a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (15 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný žlutý olej se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [2 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; povlak v roztoku v dichlormethanu], eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (3/97 objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu (15/85 objemově), filtraci na fritě a poté odpařením
135 rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 17 mg (RS)-{1-[[4-(chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3yl}ethylaminu ve formě bílé pevné látky [XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 1,11 (t, J = 7 Hz : 3H) ; od 2,10 do 3,55 (mt : 8H) ; 2,95 (s : 3H) ; 4,44 (s : 1H) ; 5,09 (s : 1H) ; od 7,10 do 7,55 (mt : 11H)].
(RS)-{1-[[4-(Chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl]-3[ (3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,525 cm3 N,N-diizopropylethylaminu se přidá při teplotě okolo 21 °C, k roztoku 590 mg (RS)-[4-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidin-l-ylJmethyl)fenyl]methanolu v 5 cm3 bezvodého dichlormethanu a poté 0,19 cm3 methansulfonylchloridu. Po 1 hodině při teplotě okolo 21 °C se přidají 2 cm3 směsi methanol/dichlormethan (2,5/97,5 objemově) a po 5 minutách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaná žlutá pěna se čistí chromatografií na silikagelu (50 g 06 - 0,2 mm silikagel v koloně o průměru 3 cm), eluováním směsí methanol/dichlormethan (0/100 a poté 1/99 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 421,2 mg (RS)-{1-[[4-(chlorethyl)fenyl]-(4chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen] azetidinu ve formě žluté pěny.
(RS)-[4-((4-Chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)fenyl]methanol se může připravit následujícím způsobem: 49 mg tetraborohydridu sodného se přidá po částech k roztoku 420 mg (RS)-[4-((4chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yljmethyl)benzaldehydu v 7 cm3 methanolu ochlazeném na teplotu okolo 0 °C (led + voda). Po 2 hodinách při teplotě okolo 0 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (15
136 ·« ·* • · · · • 0 · · « 0 0 0 0 • 0 0 «0 ·· ·· 99 • ·« 0 0 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • · 999 999 9
9 9 9 9 9 »0 0« 99 9999 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (40 g 0,06 - 0,2 mm silikagel v koloně o průměru 3 cm), eluováním směsí methanol/dichlormethan (1/99 a poté 2,5/97,5 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 418 mg (RS)-[4-((4chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)fenyl]methanolu ve formě bílé pěny.
Příklad 38 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}izobutylamin se může připravit podle příkladu 29, vycházeje z 50 mg l-[bis(4chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)(methylsulfonylmethylen] azetidinu, 0,5 cm3 dichlormethanu a 0,05 cm3 izobutylaminu. Získá se 57 mg (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl] -3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}izobutylaminu ve formě světle žluté pěny [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,01 (d, J = 7,5 Hz : 6H) ;
1,76 (mt : 1H); 2,47 (dd, J = 10,5 a 7,5 Hz : 1H) ; od 2,75 do
2,85 (mt : 1H); 2,79 (s : 3H); 2,82 (dd, J = 10,5 a 5,5 Hz :
1H) ; 3,00 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,10 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,31
(d, J = 9 Hz : 1H); 3,40 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,30 (s : 1H);
4,74 (s : 1H) ; 7,13 (d, J = 8,5 Hz : 2H); od 7,15 do 7,25 (mt
: 6H) ; 7,96 (široký s : 1H); 8,31 (široký s : 2H) ]
Příklad 39 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-kyano-3-[(3,5-difluorfenylmethylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 17 mg kyanidu draselného se přidá k roztoku 99 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 2,5 cm3
137
• · · · • ·*· · · • · · «4» • « · dimethylsulfoxidu při teplotě okolo 20 °C. Získaný žlutý a poté hnědý roztok se zahřívá 15 minut při teplotě okolo 40 °C a poté se ochladí na teplotu okolo 20 °C. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a poté se přenese do 10 cm3 dichlormethanu a promyje se třikrát 5 cm3 vody. Získaná organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 100 mg žluté pasty, která se čistí chromatografií na silikagelu (10 cm3 0,06 - 0,2 mm silikagel v koloně o průměru 1 cm) eluováním s dichlormethanem. Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 60 mg (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-kyano-3-[(3,5-difluorfenylmethylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě žluté pasty [‘Ή NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO, d6, δ v ppm): 2,94 (s : 3H) ; 3,07 (d,
J = 7,5 Hz : 1H) ; od 3,20 do 3,40 (mt : 1H) ; 3,61 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,68 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,64 (s :
1H); 5,51 (s : 1H); od 7,25 do 7,50 (mt : 11H)].
Příklad 40 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}-(1-cyklopropylethyl)amin se může připravit následujícím způsobem: 0,03 cm3 cyklopropylmethylketonu, 0,006 cm3 kyseliny octové a poté 32 mg triacetoxyborohydridu sodného se postupně přidá k roztoku 53 mg (RS)—C—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylaminu ve 2 cm3 1,2dichlorethanu při teplotě okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 18 hodin a poté se přidají 2 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 60 mg viskózního oleje, který se trituruje s izopropyletherem a petroletherem. Po sušení při 0,01 MPa se
138 ···· ···« » · « • · «·· · · · ··· · · · · ·· ··· ···· »· ·· «· ·· ·· ···· získá 55 mg zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu (4 cm3 0,06 - 0,2 mm silikagel v koloně o průměru 1,2 cm) eluováním směsí methanol/dichlormethan (0/100 a poté 5/95, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku a znova se čistí chromatografií na silikagelu (4 cm3 0,04 - 0,063 mm silikagel v koloně o průměru 1,2 cm) eluováním směsí methanol/dichlormethan (0/100 a poté 5/95, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha. Získá se 20 mg (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}(1-cyklopropylethyl) aminu [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): byla pozorována směs diastereoizomerů, od 0,00 do 0,30 a
od 0,40 do 0,80 (mts : 5H) ; 1,09 a 1,17 (2d, J = 6,5 Hz : 3H
celkem); 1 , 87 (mt : 1H); od 2,55 do 2,75-od 2,75 do 2,95 a od
3,25 do 3, 55 (mts : 4H); 2, 68 (s : 3H); 3,12 (d, J = 8,5 Hz :
1H); od 3, 80 do 3,90 (mt : 1H) ; 4,42 a 4,43 (2s : 1H celkem);
4,79 a 4,84 (2s : 1H celkem); 6,89 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,16 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H]).
(RS)-C-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylamin se může připravit následujícím způsobem: 1,27 cm3 1,5 M roztoku diizobutylaluminumhydridu v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k roztoku 250 mg (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3kyano-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu v 10 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazeném na teplotu okolo 0 °C. Po 30 minutách při teplotě okolo 0 °C a poté 4 hodinách při teplotě okolo 20 °C se získaný roztok opět ochladí na teplotu 0 °C. Potom se postupně přidá 6,35 cm3 vody a 1,06 cm3 vodné kyseliny chlorovodíkové (12 N). Po dekantaci se vodná fáze extrahuje třikrát 10 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 0,42 g tmavě žlutého oleje, který se čistí chromatografií na • ·
139
silikagelu (40 cm3 silikagelu 0,063 - 0,2 mm v koloně o průměru 2,7 cm), eluováním směsí methanol/dichlormethan (0/100 a poté 5/95, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 110 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylaminu.
Příklad 41 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}izobutyramid se může připravit následujícím způsobem: 0,0187 cm3 kyseliny izobutanové, 0, 032 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu a 2,5 mg 4-dimethylaminopyridinu se přidá postupně k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylJmethylaminu ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá 72 hodin při teplotě okolo 20 °C, přidají se 2 cm3 vody, poté směs oddělí po usazení a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Surový zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu [1 preparativní plotna Merck Kieselgel 60F254;
20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí ethylacetátdichlormethan (5-95, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu, filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 16 mg (RS)-N-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}izobutyramidu ve formě světle žlutého prášku ÚH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,22 (d, J = 7 Hz : 6H); 2,46 (mt :
1H) ; 2,69 (s : 3H) ; 2,99 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,23 (AB, J =
8.5 Hz : 2H) ; 3,40 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,57 (dd, J = 14 a
4.5 Hz : 1H) ; 4,09 (dd, J = 14 a 7,5 Hz : 1H) ; 4,34 (s : 1H) ;
• ·
4,35 (s : 1H) ; 6,71 (dd, J = 7,5 a 4,5 Hz : 1H) ; 6,95 (tt, J = a 2,5 Hz : 1H); od 7,10 do 7,35 (mt : 10H)].
140
Příklad 42 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl)cyklopropankarboxamid se může podobným způsobem jako v příkladu 39, vycházeje z 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3,5-difluorfenyl)methansulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylaminu, 2 cm3 bezvodého dichlormethanu, 0,0167 cm3 cyklopropankarboxylové kyseliny, 0,032 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu a 2,5 mg 4-dimethylaminopyridinu. Získá se 28 mg (RS)-N-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-3-ylmethyl}cyklopropankarboxamidu ve formě béžového prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,81 (mt : 2H) ; 1,01 (mt : 2H) ; od 1,35 do 1,55 (mt :
1H); 2,70 (s : 3H) ; 3, 02 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,21 (omezení
AB, J = 8 Hz : 2H) ; 3, 45 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3, 62 (dd, J =
14 a 4,5 Hz : 1H) ; 4,10 (dd, J = 14 a 7,5 Hz) ; 4,31 (s : 1H);
4,36 (s : 1H) ; 6,75 (dd, J = 7,5 a 4,5 Hz : 1H) ; 6, 95 (tt, J
a 2 Hz : 1H); od 7,15 do 7,35 (mt : 10H)].
Příklad 43 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}diethylamin se může připravit podobným postupem jako v příkladu 40, vycházeje z 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylaminu, 2 cm3 1,2-dichlorethanu, 0,017 cm3 acetaldehydu, 0,006 cm3 kyseliny octové a 32 mg triacetoxyborohydridu sodného. Získá se 12 mg (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl)diethylaminu ve formě ne zcela bílého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, 5 v ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz : 6H) ; 2,49 (q, J = 7 Hz : 4H) ; 2,54 (d, J = 13,5 Hz : 1H); 2,69 (s : 3H); 2,76 (široký d, J =
7.5 Hz : 1H) ; 3,07 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H); 3,15 (d, J =
13.5 Hz : 1H); 3,24 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H); 4,06 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) : 4,35 (s : 1H) ; 5,02 (s : 1H) ; 6,91 (mt :
1H); od 7,15 do 7,40 (mt : 10H)].
Příklad 44 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}methansulfonamid se může připravit následujícím postupem: 150 mg bezvodé pryskyřice IRA-68 se přidá k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl}methylaminu ve 2 cm3 ethylacetátu při teplotě okolo 20 °C a poté se přidá 0,012 cm3 methylsulfonylchloridů. Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C, přidá se 0,001 cm3 vody a poté 150 mg bezvodé pryskyřice IRA-68. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C, poté se reakční směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 81 mg žluté pasty, která se čistí preparativní chromatografii na silikagelu [1 preparativní plotna Merck Kieselgel 60F254;
20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí ethylacetátdichlormethan (5-95, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu, filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 25 mg (RS)-N-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethylJmethansulfonamidu ve formě světle žlutého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,70 (s : 3H); od 2,95 do 3,10 (mt : 2H); 3,05 (s : 3H); 3,22 (široký d, J = 8 Hz : 1H); 3,52 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,74 (dd, J = 13,5 a 8 Hz : 1H) ; 3,90 (dd, J = • ·
13,5 a 5,5 Hz : IH) ; 4,23 (s : IH) ; 4,46 (s : IH) ; 5,54 (mt : IH); 7,00 (tt, J = 9 a 2 Hz : IH); od 7,05 do 7,35 (mt :
10H)] .
Příklad 45 (RS)-1-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl}-3-izopropylmočovina se může připravit následujícím způsobem: 0,0197 cm3 izopropylizokyanátu se přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylJmethylaminu ve 2 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C, přidá se 0,05 cm3 vody a poté se míchá 15 minut při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu [1 preparativní plotna Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí ethylacetát-dichlormethan (5-95, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu, filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 16 mg (RS)-l{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-3-ylmethyl}-3-izopropylmočoviny ve formě světle žlutého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,17 (d, J = 7 Hz : 6H); 2,68 (s : 3H); 3,00 (široký d, J = 8,5 Hz : IH) ; 3,11 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 3,17 (d, J =
8,5 Hz : IH) ; 3,46 (široký d, J = 8,5 Hz : IH); 3,64 (dd, J = a 5 Hz : IH); 3,86 (mt : IH); 3,96 (dd, J = 14 a 7,5 Hz : IH); 4,15 (d, J = 8 Hz : IH); 4,29 (s : IH); 4,43 (s : IH); 5,11 (mt : IH); 6,94 (tt, J = 9 a 2 Hz : IH); od 7,10 do 7,30 (mt : 10H)].
Příklad 46
Izobutylester (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl)karbamové kyseliny se může připravit následujícím postupem: 0,016 cm3 izobutylchlorformiátu se přidá k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenylmethylsulfonylmethyl]azetidin-3-yl]methylaminu ve 2 cm3 pyridinu při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 68 mg pasty, která se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [1 preparativní plotna Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí ethylacetát-dichlormethan (5-95, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu, filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 14 mg izobutylesteru (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl) methyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl)karbamové kyseliny ve formě ne zcela bílého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,96 (d, J = 7 Hz : 6H); 1,95 (mt : 1H) ; 2,68 (s : 3H) ; 3,04 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,19 (s : 2H) ; 3,51 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,75 (dd, J = 14 a 5 Hz : 1H); od 3,80 do 4,00 (mt : 3H); 4,30 (s : 1H); 4,34 (s : 1H); 5,63 (nerozštěpený komplex: 1H); 6,95 (tt,
J = 9 a 2 Hz : 1H); od 7,10 do 7,30 (mt : 10H)].
Příklad 47 (RS)-{1-[Bis(4-chlorfenyl[methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-3-ylmethyl)dimethylamin se může připravit následujícím způsobem: 138 mg uhličitanu draselného se přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 52 mg (RS)-C{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methyl·· ·· • · »
144 sulfonylmethyl]azetidin-3-ylJmethylaminu ve 2 cm3 acetonitrilu a poté se přidá 0,0075 cm3 methyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se filtruje přes fritu, pevná látka se promyje dichlormethanem a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek (90 mg) se čistí chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu [1 preparativní plotna Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí ethylacetát-dichlormethan (5-95, objemově). Po eluci zóny odpovídající žádanému produktu, filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 11 mg (RS)—{1— [bis(4-chlorfenyl)methyl)-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl ] azetidin-3-ylmethyl}dimethylaminu, [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,18 (s : 6H) ; 2,30 (d, J = 13 Hz : 1H) ; od 4,65 do 4,78 (mt : 1H) ; 2,70 (s : 3H) ; 2,98 (d, J = 13 Hz : 1H) ; 3,09 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,32 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,11 (d, J = 8 Hz : 1H); 4,35 (s : 1H) ; 4,94 (s : 1H) ; 6,92 (mt :
1H); od 7,10 do 7,40 (mt : 10H)].
Příklad 48 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(4-methoxyfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 25,5 mg tetraborohydridu sodného se přidá k roztoku 400 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(4-methoxyfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu v 4,5 cm3 ethanolu pod atmosférou argonu při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolo 26 °C a přidá se 26 mg tetraborohydridu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 4 hodin a poté při teplotě okolo 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Získaná bílá usazenina se přenese do 2 cm3 vody a 2 cm3 dichlormethanu. Po dekantací se organická fáze koncentruje za
145 · · · • ·· · ·· «··9 sníženého tlaku a získaná žlutá pěna se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [2 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (1-99, objemově). Po eluci zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanoldichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a poté odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 14 mg (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(4-methoxyfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,56 (mt : 1H) ; 2,58 (s : 3H); 3,20 (mt : 2H); od 3,35 do 3,55 (mt : 1H); 3,66 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,81 (s : 3H); 4,21 (d, J = 4,5 Hz : 1H) ; 4,26 (široký s : 1H) ; 6,90 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; od 7,15 do 7,40 (mt : 10H)].
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(4-methoxyfenyl)methylsulfonylmethylen) azetidin se může připravit podle postupu, popsaném v příkladu 1, vycházeje z 1 g (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[methylsulfonyl-(4-methoxyfenyl)methyl]azetidin-3-olu, 20 cm3 dichlormethanu, 0,229 cm3 methylsulfonylchloridu a 722 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po čištění chromatografií na silikagelu při atmosférickém tlaku (100 g silikagelu, velikost částic 0,063 - 0,2 mm, průměr kolony 3 cm, eluování dichlormethanem) se frakce obsahující pouze žádaný produkt spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 650 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-[(4-methoxyfenyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu ve formě žluté gumy.
(RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[methylsulfonyl(4-methoxyfenyl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit postupem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 19,6 cm3 1,6 N nbutyllithia v roztoku v hexanu, 5,7 g 4-methoxybenzylmethylsulfonu a 8,71 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 450 cm3 tetrahydrofuranu. Získá se 8,3 g (RS)-1-[bis(4-chlor• *
146 • ··· • · ·· *··» fenyl)methyl]-3-[methylsulfonyl-(4-methoxyfenyl)methyl]azetidin-3-olu ve formě béžové pevné látky.
4-Methoxybenzylmethylsulfon se může připravit postupem popsaným v příkladu 27, vycházeje z 13,6 cm3 4-methoxybenzylchloridu, 30 mg jodidu sodného, 14,4 g methylsulfinátu sodného ve 125 cm3 ethanolu. Ziská se 5,75 g 4-methoxybenzylmethylsulfonu ve formě bilého prášku.
Příklad 49 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-acetylmorpholin se může připravit následujícím způsobem: 252 mg EDCI na nosiči (2,3 ekvivalenty, nosič pro EDCI je komerčně dostupný nebo se může připravit podle následujícího odkazu: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 cm3 bezvodého dichlorethanu, 0,006 cm3 morfolinu a poté 0,010 cm3 triethylaminu se postupně přidá, při teplotě okolo 20 °C k 37 mg hydrochloridu (RS-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se směs filtruje přes fritu. Filtrát se promyje 2 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 15 mg (RS)-2-{1-[bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylmorfolinu ve formě béžové pěny [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCIs, δ v ppm): od 2,60 do 3,80 (mt : 13H) ; 3,93 (d, J = 10 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H) od 6,65 do 6,85 (mt : 3H) od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ] .
Příklad 50 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-cyklohexylacetamid se může připravit • Φ 9· • *9 * • 9 9 • · · 9*9 φ Φ 9 9 9 9
147 · · 9 · ♦ · · φ φ · 9 · · · · φ ····· · · · · φ · φ φ Φ ·
ΦΦ 9Φ ·· ·· následujícím způsobem: 0,070 cm3 cyklohexylaminu, 144 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,141 cm3 triethylaminu a poté 4 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 250 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patrone (25 cm3) naplněné 12 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a poté se eluovaném směsí dichlormethan-petrolether (80-20, objemově) a poté se za pomoci Duramatova čerpadla sbírají 1,5-cm3 frakce. Frakce 11 až 17 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 169 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklohexylacetamidu ve formě bílé pěny [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 0,90 do 1,45 (mt : 6H) ; od 1,50 do 1,90 (mt : 4H) ; 2,66 (mt : IH); 2,90 (mt : IH) od 3,00 do 3,15 (mt : 2H); 3,42 (široký t,
J = 7,5 Hz : IH) ; 3,52 (d, J = 10,5 Hz : IH) ; od 3,60 do 3,80 (mt : IH); 4,27 (s : IH); 5,25 (široký d, J = 8 Hz : IH); 6,90 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,82 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H] .
Příklad 51 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-acetylpiperidin se může připravit následujícím způsobem: 0,012 cm3 piperidinu, 29 mg hydrochloridu
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se přidá postupně při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-3, 5-difluorfenyl) octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo • · · φφφ φ
φ« ·»
148 φφ ·· φφ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ «φφφ hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patrone (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm) a eluuje dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 8 a 15 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 14 mg (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-acetylpiperidinu ve formě bílého krystalického prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): od 0,95 do 1,15 a od 1,30 do 1,50 (2mts : 6H velkem); 2,74 (mt : 2H); od 3,00 do 3,15 (mt : 2H) od 3,30 do 3,45 (mt : 4H); od 3,55 do 3,70 (mt : IH) ; 3,95 (d, J = 10 Hz : IH) ; 4,26 (s : IH); 6,68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH); 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Příklad 52 (RS)-2-(l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-acetylpyrrolidin se může připravit následujícím způsobem: 0,010 cm3 pyrrolidinu a 0,023 cm3 diizopropylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlorethanu při teplotě okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm) a eluuje dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 11 a 19 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 29 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylpyrrolidinu ve formě bílé pěny [1HNMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 1,75 do 2,00 (mt : 4H) ; 2,74 (mt : 2H) ; od 3,00 do 3,30 (mt : 3H) ; od 3,35 do 3,60 (mt : 4H) ; 3,80 (d, J = 10,5 Hz : IH);
* *
Μ ·♦ ♦ 4 I
4,25 (s : 1Η) ; 6,68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1Η) ; 6,84 (mt : 2H) ;
od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
149
Μ· • 4 • 4 4 • ·
4
4 4 • · · 4
Příklad 53 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,009 cm3 cyklopropylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu při teplotě okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patrone (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a poté eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 2 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 29 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylacetamidu ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, v ppm) : 0,40 (mt : 2H) ; 0,74 (mt : 2H) ; 2,64 (mt : 2H) ; 2,89 (dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H); 3,08 (mt : 2H); 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,51 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,25 (s : 1H) ; 5,50 (nerozštěpený komplex : 1H); 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt : 2H) od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 54 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-cyklohexyl-N-methylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,016 cm3 N-methylcyklohexylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu,
150
999 • 9
9« 99 ► 9· » » 9 9
0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 4 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 17 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-Ncyklohexyl-N-methylacetamidu ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6, při teplotě 373K, δ v ppm): od 0,98 do 1,85 (mt : 10H); od 2,60 do 3,05 (mt : 8H); (široký t,
J = 7,5 Hz : 1H); 4,25 (široký d, J = 9 Hz : 1H); 4,45 (s :
1H); 7,00 (mt : 3H); od 7,25 do 7,45 (mt : 8H)].
Příklad 55 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}—2—(3,5— difluorfenyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,013 cm3 tetrahydrofurylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k při teplotě okolo 20 °C k 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném, a poté eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 2151 • φφφ · φ • · φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ •Φ φφ ·· φφφ φ cm3 frakce. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 27 mg 2(RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)acetamidu ve formě bílé pevné látky NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 1,65 do 1,95 (mt : 4H) ; 2,64 (mt : 1H) ; 2,89 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,20 (mt : 3H) ; od 3,30 do 3,60 (mt :
2H) ; 3,58 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; od 3,65 do 3,95 (mt : 3H) ;
4,25 (s : 1H) ; 5,81 (mt : 1H) ; 6,68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ;
6,82 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 56 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,016 cm3 aminoethylmorfolinu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a eluuje se postupně směsí dichlormethanethylacetát (70-30, objemově), sbírají se 2-cm3 frakce pro frakce 1 až 12 a poté směsí dichlormethan-methanol (98-2, objemově) a sbírají se 2-cm3 frakce pro frakce 12 až 27. Frakce 13 až 27 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 34 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamidu ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl3, δ v ppm): 2,33 (široký t, J = 5 Hz : 4H); 2,38 (t, J = 7 Hz :
152 φφφ φ φ • ♦ φ φ · φ • φφφ φ φφ φφ φ φ φ * φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
2H) ; 2,6 5 (mt : IH); od 2, 85 do 3,20 (mt : 3H); 3,25 (široký
q, J = 7 Hz : 2H) ; 3,43 (mt : IH) ; 3,57 (t, J = 5 Hz : 4H);
3,61 (d, J = 10,5 Hz : IH); 4,26 (s : IH); 5,98 (nerozštěpený
komplex: IH) ; 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6, 83 (mt : 2H);
od 7,15 do 7, 35 (mt : 8H)].
Příklad 57
(RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-Ν-(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,018 cm3 aminomethylethylpyrrolidinu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (12 mm v průměru) naplněné 4 cm3 silikagelu (0,060 - 0,200 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci vakuové aparatury, eluuje se dichlormethanem mezi 0 a 6 cm3 a poté směsí dichlormethan-methanol (95-5, objemově).
Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Žlutá pasta takto získaná se sebere 2 cm3 ethylacetátu a poté 2 cm3 destilované vody. Po míchání se směs zmrazí a organická fáze se koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 2 cm3 diizopropyletheru a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 38 mg (RS)-2{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluorfenyl) -N- (l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) acetamidu ve formě bílé pěny [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3 s přídavkem několika
153
4 9 ·
99949 kapek CD3COOD d4, δ v ppm) : 0,96 a 1,17 (2t, J = 7,5 Hz : 3H celkem); od 1,60 do 2,00 (mt : 4H); od 2,50 do 2,95-od 3,10 do 3,85 (mts : 11H) ; od 3,95 do 4,10 (mt : 1H) ; 4,10 a 4,14 (2d,
J = 10,5 Hz : 1H celkem); 5,18 a 5,25 (2 široký s : 1H celkem); 6,66 (mt : 1H) ; od 6,80 do 7,00 (mt : 2H) ; od 7,15 do 7,45 (mt : 8H)].
Příklad 58 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-izobutylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,012 cm3 izobutylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (12 mm v průměru) naplněné 5 cm3 silikagelu (0,060 0,200 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci vakuové aparatury, eluuje se dichlormethanem mezi 0 a 6 cm3 a poté směsí dichlormethan-methanol (95-5, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 40 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-izobutylacetamidu ve formě bílé pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 δ v ppm) :
0,75 (d, J = 7,5 Hz : 6H) ; 1,62 (mt : 1H) ; 2,61 (mt : 1H) ; od
2,70 do 2,95 (mt : 3H); 3,03 (mt : 2H); 3,22 (široký t, J =
Hz : 1H) ; 3,83 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4,45 (s : 1H) ; 7,00 (mt : 2H) ; 7,08 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; od 7,25 do 7,45 (mt : 8H) ; 8,11 (t, J = 6 Hz : 1H)].
154
0« 00 · 0 ·
0· 0
0 0 0 0 • 0 0
00 • 0 00
0 · 0
0 000
0· 0 00 00
00 0 0 0 *
0 <
0·
0 0 •0 0000
Příklad 59 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl} -2(3,5-difluorfenyl)-N,N-dimethylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,06 cm3 dimethylaminu ve 2 M roztoku v tetrahydrofuranu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, 0, 028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (12 mm v průměru) naplněné 5 cm3 silikagelu (0,060 - 0,200 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci vakuové aparatury, eluuje se dichlormethanem mezi 0 a 6 cm3 a poté směsí dichlormethan-methanol (95-5, objemově).
Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 13 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)-N,N-dimethylacetamidu ve formě bílého prášku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,70 do
2.80 (mt : 2H) ; 2,92 (s : 3H) ; 2,95 (s : 3H) ; od 3,00 do 3,15 (mt : 2H) ; 3,38 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,96 (d, J =
Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); 6,69 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H);
6.81 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 60 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)-N-benzylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,013 cm3 benzylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k 50 mg hydrochloridu
155 «· »9 • 9 9 ·
9 9 9 • 9 999
9 9 fcfc ·· • 9 9 • 999 • 9 fcfc 9 9· I (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl) octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patrone (12 mm v průměru) naplněné 4,4 cm3 silikagelu (0,060 - 0,200 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci vakuové aparatury, eluuje se dichlormethanem mezi 0 a 6 cm3 a poté směsí dichlormethanmethanol (95-5, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 37 mg (RS)-2-{1-[bis(4chlorfenyl) methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-benzylacetamidu ve formě bílých krystalů [3Η NMR spektrum (300
MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,67 (mt : : 1H); 2,93 (mt : 1H) : 3,11 (mt
: 2H); 3,43 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3, 62 (d, J = 10,5 Hz
: 1H) ; 4,26 (s : 1H) ; 4,38 (mt : 2H) ; 5,71 (mt : 1H); 6,71
(široký t, J = 9 Hz : 1H); 6, 83 (mt : 2H); od 7,10 do 7, 40 (mt
: 13H)].
Příklad 61 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-cyklohexylmethylacetamid se může připravit následujícím postupem: 0,016 cm3 aminomethylcyklohexanu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku hydrochloridu 50 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patrone (6 cm3) naplněném 5 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a poté eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 2 až 3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa)
156
999 ··
999
I · · » · · ·« 9999 při teplotě 40 °C. Získá se 49 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklohexylmethylacetamidu ve formě bílé pěny [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, v ppm) : od 0,75 do 1,75 (mt : 11H) ; 2,65 (mt : IH) ; od 2,85
do 3,15 (mt : 5H); 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : IH); 3,57 (d,
J = 10,5 Hz : IH); 4,27 (s : IH); 5,40 (mt : IH) ; 6,71 (široký
t, J = 9 Hz : IH) ; 6,83 (mt : 2H); od 7,15 do 7, 40 (mt : 8H)].
Příklad 62 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,017 cm3 aminopropylpyrrolidinonu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patrone (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a poté eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 4 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 35 mg (RS)-2-{1-[bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-[3-(2oxopyrrolidin-l-yl)propyl]acetamidu ve formě bílé pěny [1H NMR
spek trum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 1,50 do 1,65 (mt : 2H) ;
2,04 (mt : 2H); 2, 43 (t, J = 8 Hz : 2H); 2,64 (mt : IH) ; 2,88
(dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : IH) • t od 3,00 do 3,30 (mt : 6H) ; od
3,30 do 3,45 (mt : 3H) ; 3,6 14 (d, J = 10,5 Hz : IH); 4,2 7 (s :
IH) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2, 5 Hz : IH) ; 6,90 (mt : 2H) ; 7, 15 (t,
J = 6 Hz : IH); od 7,20 do 7, 35 (mt : 8H)].
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4 *444 • 4 ··
157 • 9 4«
4 4 4
4 4 4
9 444
4 4 • 4 ·4
Příklad 63 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-acetyl(4-methylpiperazin) se může připravit následujícím způsobem: 0,013 cm3 N-methylpiperazinu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-ylΙΟ, 5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněném 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla, eluuje se směsí dichlormethan-ethanol (98-02, objemově) a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 10 až 24 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 39 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetyl(4-methylpiperazinu) ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 1,83 (mt
: 1H) ; od 2,10 do 2, 45 (mt : 3H) ; 2,21 (s : 3H); 2,74 (mt :
2H) ; od 2,95 do 3,15 (mt : 2H) ; od 3,30 do 3,55 (mt : 4H) ;
3,73 (mt : 1H) ; 3,93 (d, J = 10 Hz : 1H); 4,25 (s : 1H); 6, 69
(tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6, 78 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt
: 8H)].
Příklad 64 (RS)-2-(1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-2-(3,5difluorfenyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,014 cm3 neopentylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu,
0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu
158
4 4 • · · · 4 4 · • · 4 444 4 4 4 6 • 4 4 4 4 4 • 4 ·4 ·4 4444 se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla, eluuje se směsí dichlormethan-petrolether (80-20, objemově) a sbírají se 1,5-cm3 frakce. Frakce 4 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 40 mg (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)acetamidu ve
formě bílé pěny [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm)
0,81 (s : 9H) ; 2,66 (mt : 1H); od 2,90 do 3,20 (mt : 5H) ; 3,44
(široký t, J = 7, 5 Hz : 1H); 3,61 (d, J = 10,5 Hz : 1H) : 4,28
(s : 1H); 5,40 (mt : 1H) ; 6,72 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6, 85
(mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 65 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5difluorfenyl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,015 cm3 aminoethylpyrrolidinu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{l-[bis(4-chlorfenyl)~ methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla, eluuje se směsí dichlormethan-ethanol
159 (98-04, objemově) a sbírají se 1,5-cm3 frakce. Frakce 13 až 20 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 33 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyljmethyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)acetamidu ve formě bílé pěny [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCla, δ v ppm): 1,78 (mt : 4H) ; od 2,50 do 2,70 (mt : 3H); 2,54 (mt : 4H); 2,91 (dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H); 3,10 (mt : 2H); od 3,20 do 3,45 (mt : 3H); 3,64 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,27 (s : 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,86 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 66 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-cyklopropylmethylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,011 cm3 cyklopropanmethylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlorethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a poté eluovaném směsí dichlormethan-petrolether (80-20, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla a sbírají se 1,5-cm3 frakce. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 37 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylmethylacetamidu ve formě bílé pěny [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,13 (mt : 2H) : 0,45 (mt : 2H); 0,86 (mt : 1H); 2,65 (mt : 1H); 2,91 (dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H); od 3,00 do 3,15 (mt : 4H) ; 3,41
160
0/ • 009
0 0 0
0 000
0 · • 0 00 ·0 * 0 0 0
0 0 0 • · 000 • 0 0
0* 90 • 0 ·· • 9 0 • 0
0 * 0 0 0
0 0 *0 0900 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,57 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,25 (s : 1H) ; 5,50 (mt : 1H) ; 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,84 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 67 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-propylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,015 cm3 propylaminu, 29 mg hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se přidá při teplotě okolo 20 °C postupně k roztoku 50 mg (RS)-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 21 mg (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-Npropylacetamidu ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,84 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,45 (mt : 2H) ;
2,65 (mt : 1H) ; 2,92 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,20 (mt : 2H); 3,15 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,43 (široký t, J =
7,5 Hz : 1H) ; 3,56 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,26 (s : 1H) ; 5,39 (mt : 1H); 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H].
Příklad 68 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-propylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,050 cm3 2 M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu, ·· • 9
161 • 9 9 · · · • 9 · · *
999 9 9 · ·
9 · ·
9 · 9999 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 19 mg (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-methylacetamidu ve formě bílé pěny Ε1!! NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) :
2,66 (mt : 1H) ; 2,76 (d, J = 5 Hz : 3H) ; 2,93 (mt : 1H) ; 3,10 (mt : 2H) ; 3,44 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,59 (d,
J = 10,5 Hz : 1H); 4,28 (s : 1H); 5,41 (nerozštěpený komplex :
1H); 6,71 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 69 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-izopropylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,011 cm3 izopropylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlorethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), • · ♦ • · · • · · ·
162 upraveném a poté eluovaném dichlormethanem za pomoci
Duramatova čerpadla a sbírají se 1,5-cm3 frakce. Frakce 6 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 21 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl) methyl] azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-izopropylacetamidu ve formě bílé pěny [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3,
δ v ppm): 1,05 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,10 (d, J = 7 Hz : 3H);
2,65 (mt : 1H) ; 2,90 (dd, J = 7,5 a 5, 5 Hz : 1H); od 3,00 do
3,15 (mt : 2H) ; 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,51 (d, J
10,5 Hz : 1H) ; 4,00 (mt : 1H) ; 4,26 (s : 1H); 5,19 (široký d
J = 7,5 Hz : 1H); 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt :
2H) : od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Příklad 70 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)-N-piperidin-l-ylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,013 cm3 aminopiperidinu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla, eluuje se směsí dichlormethan-ethanol (98-02, objemově) a sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 7 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 33 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-piperidin-l-ylacetamidu ve formě bílé pevné látky [*H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od • ·
• ·
163
• · ·♦
0, 95 do 1,85-2,05 a 2,29 (mts : 10H) ; od 2,60 do 2,80 (mt :
2H) ; od 3,00 do 3,20 (mt : 2H) ; 3,39 (široký t, J = 7 , 5 Hz :
1H) ; 4,26 (s : 1H); 4,32 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 6,00 (s : 1H);
6, 65 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6, 85 (mt : 2H); od 7, 15 do
7,35 (mt : 8H) ] .
Příklad 71 (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5difluorfenyl)-N-cykloheptylacetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,015 cm3 cykloheptylaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (6 cm3) naplněném 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a eluovaném dichlormethanem za pomoci Duramatova čerpadla, sbírají se 2-cm3 frakce. Frakce 3 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 24 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheptylacetamidu ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): od 1,20 do 1,95 (mt : 12H) ; 2,65 (mt : 1H) ; 2,90 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,15 (mt : 2H) ; 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 3,86 (mt : 1H) ; 4,26 (s : 1H) ; 5,31 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ;
6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 72 « 9
164 • 4» · · (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5difluorfenyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 60 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 3 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 98 mg hydrochloridu (RS)-{1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 4 cm3 bezvodého dichlorethanu. Poté se probublává směsí za míchání a při teplotě okolo 20 °C 2 hodiny amoniak. Reakční směs se promyje vodou a poté se nechá usadit ve Varianově naplněné (6 cm3) naplněném 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm), upraveném a eluovaném směsí dichlormethanethylacetát (9-1, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 36 a 80 ml se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 32 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl ) acetamidu ve formě amorfního prášku NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,66 (mt : IH) ; 2,95 (dd, J = 7 a 5 Hz : IH); od 2,95 do 3,15 (mt : 2H); 3,45 (široký t, J =
Hz : IH) ; 3,67 (d, J = 10,5 Hz : IH); 4,27 (s : IH) ; od 5,20 do 5,40 (nerozštěpený komplex : 2H); 6,72 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,84 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Příklad 73
Methyl (RS)—2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylaminoacetát se může připravit následujícím způsobem: 100 mg hydrochloridu methylesteru glycinu, 115 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu a 6 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se přidá při teplotě okolo 20 °C postupně k roztoku 200 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl) octové kyseliny v 8 cm3 dichlorethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se • ·
165 • 4 49 • · 4 4·· promyje vodou, suší se, filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se přenese do 1 cm3 dichlormethanu a poté se nechá usadit v IST FlashPack patroně s referenčním SIL-020-005 upraveném a eluovaném směsi dichlormethan-ethylacetát (95-05, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 18 a 42 ml se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 68 mg methyl (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-Nacetylaminacetátu ve formě bílých krystalů porostlých chmýřím [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,67 (mt : 1H) ;
2,93 (široký dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,15 (mt :
2H) ; 3,41 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,68 (d, J = 10,5 Hz :
1H); 3,74 (s : 3H); 3,93 (dd, J = 18 a 5 Hz : 1H); 4,03 (dd, J = 18 a 5 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H); 5,96 (mt : 1H); 6,71 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H)/ 6,85 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 74 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3, 5-difluorfenyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,015 cm3 N,N-dimethylpropan-1,3-diaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, 0, 028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nechá usadit ve Varianově patroně (průměr 12 mm) naplněné 4 cm3 jemného silikagelu (0,060 - 0,200 mm), upraveném dichlormethanem za pomoci vakuové aparatury, eluuje se dichlormethanem mezi 0 a 6 cm3 a poté směsí dichlormethan-ethanol (95-05, objemově).
Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují • *
166 se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 33 mg [lakuna] (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(3-dimethylaminopropyl) acetamidu ve formě bílých krystalů [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, s přidáním několika kapek CD3COOD d4, δ v ppm): 1,91 (mt : 2H) ; 2,71 (s : 6H); 2,95 (mt : 2H) ; od 3,15 do 3,40 (mt : 2H); od 3,40 do 3,60 (mt : IH); od 3,60 do 3,80 (mt : 2H); 4,00 (mt : 2H); 4,28 (d, J = 10,5 Hz : IH); 5,22 (s : IH) ; 6,68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,90 (mt : 2H) ; 7,33 (mt : 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz : 4H)].
Příklad 75 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl} -2(3,5-difluorfenyl)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid se může připravit následujícím způsobem: 0,024 cm3 ethanolaminu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,028 cm3 triethylaminu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se promyje 2 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a poté se nechá usadit v IST FlashPack patroně s referenčním SIL-020-005 upraveném dichlormethanem a eluovaném směsi dichlormethanethylacetát (95-05, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 25 a 60 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se opět chromatografuje na IST FlashPack patroně s referenčním SIL-020-005 upraveném dichlormethanem a eluovaném směsi dichlormethan-ethylacetát (95-05, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla. Frakce mezi 25 a 35 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa) při • ·
167 teplotě 40 °C. Získá se 14 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-hydroxyethyl) acetamidu ve formě bílé pevné látky [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,65 (mt : 1H) ; 2,91 (mt : 1H) ; od 3,00 do 3,15 (mt : 2H) ; od 3,30 do 3,50 (mt : 3H) ; 3,60 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 3,66 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 4,26 (s : 1H) ; 5,88 (mt : 1H) ; 6,71 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6,84 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 76 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-propylurea se může připravit následujícím způsobem: 0,056 cm3 triethylaminu a 0,064 cm3 difenylfosfonoazidu se postupně přidá pod inertní atmosférou argonu a při teplotě 20 °C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)— {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve 3 cm3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 50 °C po dobu okolo 1 hodiny. Přidá se 0,016 cm3 propylaminu a směs se míchá při teplotě okolo 20°C po dobu 12 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se přenese do 1 cm3 dichlormethanu a poté se nechá usadit ve Varianově patrone (6 cm3) naplněné 3 g jemného silikagelu (0,040 - 0,63 mm), upraveném a eluovaném směsí dichlormethanethanol (95-05, objemově) za pomoci Duramatova čerpadla.
Frakce mezi 12 a 16 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 13 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl) methyl] -3-propylmočoviny ve formě béžové pevné látky [XH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1,53 (mt : 2H) ; od 2,55 do 2,75 (mt : 1H) ; od 2,80 do 3,25 (mt : 6H) ; 4,26 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 4,29 (s :
168 ·« .» ·· ·· ·* • « . · ·»·· ·»« • ·· · ···· ♦· • · ··· . · · ··· · · · . v · · · · · ·
,. .» .· a* ···
1H); 4,92 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5,31 (d, J = 5,5 Hz : 1H) ; 6,66 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,79 (mt : 2H) ; od 7,15 do 7,40 (mt : 8H) ] .
Příklad 77
Hydrochlorid (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-(3, 5-difluorfenyl)octové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 3 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku ethylesteru 0,44 g (RS)-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny v 7 cm3 dioxanu. Získaný roztok se míchá při zpětném toku po dobu okolo 2 hodin a poté se nechá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Vzniklá sraženina se filtruje na fritě č. 3, promyje se 10 cm3 diizopropyletheru a poté se suší za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,185 g hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylΙΟ, 5-difluorfenyl) octové kyseliny ve formě bílého prášku [1H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, při teplotě 363K, δ v ppm):
2,87 (dd, J = 14 a 4 Hz : 1H); 2,95 (mt : 1H); 3,18 (mt : 1H) ;
3,96 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,18 (t, J = 9 Hz : 1H) ; 4,72 (t,
J = 9 Hz : 1H); 5,26 (nerozštěpený komplex : 1H); 7,00 (mt :
2H); 7,06 (tt, J = 9,5 a 2,5 Hz : 1H) ; od 7,30 do 7,60 (mt :
8H) ] .
Příklad 78
Ethylester (RS){1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 121 mg borohydridu sodného se přidá při teplotě okolo 0 °C k suspenzi 0,78 g ethylesteru (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl) methyl] azetidin-3-yliden]-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny v 20 cm3 ethanolu. Získaná suspenze se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se vlije do
• *
169
200 cm3 destilované vody a extrahuje se třikrát 40 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se postupně promyje třikrát 40 cm3 destilované vody a poté 40 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného. Po dekantaci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu vyplněnou 75 cm3 jemného silikagelu (0,040-0,063 mm) za sníženého tlaku 0,07 MPa a eluuje se směsí dichlormethan-ethylacetát (procenta ethylacetátu se liší od 0 do 10 %) a sbírají se 15 cm3-frakce.
Frakce 4 až 11 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,46 g ethylesteru (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl) octové kyseliny ve formě žlutého laku ŮH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,62 (široký t, J = 6 Hz : 1H); 2,87 (dd, J = 7,5 a 6 Hz : 1H); od
2,95 do 3,15 (mt : 2H); 3,39 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,78 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,10 (mt : 2H) ; 4,25 (s : 1H) ; 6,69 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,80 (mt : 2H); od 7,20dto 7,35 (mt : 8H)] .
Frakce 16 až 26 z předchozí chromatografíe se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40°C. Získá se 0,24 g (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethanolu ve formě žluté pěny [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, ; v ppm): 1,98 (nerozštěpený komplex : 1H); 2,69 (mt : 1H); od 2,70 do 2,85 (mt : 1H); od 2,90 do 3,10 (mt : 2H) ; 3,18 (mt : 1H) ; 3,44 (mt : 1H); od 3,65 do 3,85 (mt : 2H); 4,28 (s : 1H); od 6,60 do 6,80 (mt : 3H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Ethylester {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny se může připravit následujícím postupem: 6,6 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,1 cm3 methylsulfonylchloridu se přidá k roztoku 9,1 g ethylesteru {1-[bis-4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}-(3, 5-di170 • φ φ · • · · φ φ · φφφ • φ φ φφ Φ· fluorfenyl)octové kyseliny v 200 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Reakční směs se promyje třikrát 250 cm3 destilované vody a poté se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere za horka s 50 cm3 izopropyletheru a poté se nechá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Získaná bílá suspenze se filtruje přes fritu, promyje se 20 cm3 petroletheru a poté se suší ve vakuu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě okolo 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 7,9 g ethylesteru {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve formě krémově zbarveného prášku Jh NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,25 (t,
J = 7 Hz : 3H); 3,85 (mt : 2H); 4,12 (AB, J = 7,5 Hz : 2H) ;
4,23 (mt : 2H) ; 4,51 (s : IH) ; od 6,65 do 6,80 (mt : 3H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Ethylester {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin3-yl}-(3, 5-difluorfenyl)octové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 34,54 cm3 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu se přidá po kapkách během 15 minut k roztoku 7,73 cm3 diizopropylaminu ve 125 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu pod inertní atmosférou dusíku a při teplotě okolo 70 °C. Směs se míchá při této teplotě po dobu 45 minut a během 15 minut se přidá roztok 11,01 g ethyl 3,5-difluorfenylacetátu v 85 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C, přidá se 16,84 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 90 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C, během 30 minut se při teplotě 0 °C a za intenzivního míchání přidá 300 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného, reakční směs se oddělí po 12 hodinách usazením, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za
9
171 ·· ·· »9 «9 ··
9999 9999 9 • 999 9 9 9 9 99 · • 9 9·9 9 9 9 «99 9 9 9 9 ·· 9 99 9 999 sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na koloně průměru 70 mn naplněné 2000 cm3 jemného silikagelu (0,040 - 0,063 mm) za sníženého tlaku 0,07 MPa směsí dichlormethan-ethylacetát (99-01, objemově). Frakce obsahující pouze produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 9,1 g ethylesteru {l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetídin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13,
δ v ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz : 3H); 2, 87 (d, J = 8 Hz : 1H);
3,07 (d, J = 8 Hz : 1H); (široký d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,28
(široký d, J = 8 Hz : 1H); 4,12 (s : 2H) / 4,21 (mt : 2H) i 4,36
(s : 1H); 6,78 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,98 (mt : 2H); od
7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Ethyl 3,5-difluorfenylacetát se může připravit následujícím způsobem: 20,4 cm3 triethylaminu a poté 27,6 g chloridu
3,5-difluorfenyloctové kyseliny v roztoku v 60 cm3 dichlormethanu se postupně přidá k roztoku 12 cm3 ethanolu v 300 cm3 bezvodého dichlormethanu při teplotě okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se postupně promyje dvakrát 150 cm3 decinormálního roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté 150 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 29 g ethyl 3,5-difluorfenylacetátu ve formě žlutého oleje.
Chlorid 3,5-difluorfenyloctové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 19,3 cm3 oxalylchloridu a poté několik kapek dimethylformaidu se postupně přidá k roztoku 25 g
3,5-difluorfenyloctové kyseliny v 350 cm3 1,2-dichlorethanu při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C 3 hodiny, postupně se přidá 30 cm3 oxalylchloridu a poté opět
• «
172 • · *9 fcfcfc • · 9 • fc fcfcfc* několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 27,6 g chloridu 3,5-difluorfenyloctové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Příklad 79 (RS)-1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)1-methylsulfonylethyl]azetidin se získá následujícím způsobem: 0,5 cm3 2 M roztoku lithiumdiizopropylamidu se přidá k roztoku 0,5 g (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu v 10 cm3 tetrahydrofuranu ochlazenému na -78°C a udržuje se pod inertní atmosférou. Teplota směsi se zvýší na -20 °C a poté se přidá 0,06 cm3 jodmethanu. Teplota se zvýší na 0 °C během 2 hodin a poté se přidá roztok 20 cm3 nasyceného vodného chloridu amonného. Reakční směs se po usazení oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 550 mg krémově zbarveného zbytku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Dynamax, referenční 83-121-C, velikost 21,4 mm x 250 mm, předkolona 21,4 mm x 50 mm, referenční R00083121G, 8 μ siliakgel, pórovitost 60 Angstroem; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, USA), eluováním směsí heptan:izopropanol (99:1, objemově) při 15 cm3 za minutu (detekce 254 nM, 10-cm3 frakce). Frakce obsahující sloučeninu s Rf = 32/77 (cyklohexan:ethylacetátu 70:30, 254 nm, silikagelové referenční plotny 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Německo) se spojí a odpaří se při 40 °C za tlaku 2,7 kPa a získá se 80 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl] azetidinu ve formě bílého amorfního prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,05 (s : 3H) ; 2,54 φφ φ φ φ φ φ φ
173 φφφφ· • · φ φ
Φ Φ Φ Φ · Φ 9 ΦΦΦ Φ Φ «
Φ ΦΦΦ ΦΦ· Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ (s : 3Η) ; 2,63 (t, J = 7,5 Hz : ΙΗ) ; 3,17 (široký t, J = 8 Hz : 1H); 3,32 (mt : 1H); 3,44 (široký t, J = 8 Hz : 1H); 3,71 (mt : 1H); 4,27 (s : 1H); 6,83 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,15 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Příklad 80 (RS)-1-[Bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: několik granulí jodidu draselného se přidá k suspenzi 0,191 cm3 bis(4-fluorfenyl)chlorethanu, 300 mg (RS)-3-[(3, 5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu a 167 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu, při teplotě okolo 20 °C. Po 48 hodinách při teplotě okolo 20 °C se reakční směs filtruje na fritě, pevná látka se promyje acetonitrilem a filtrát se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [3 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; tloušťka 1 mm], eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (1/99 objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu (10/90 objemově), filtraci na fritě a poté odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 39 mg (RS)-l[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě žluté pěny [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,54 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,66 (s : 3H) ; 3,18 (mt : 2H); od 3,20 do 3,45 (mt : 1H); 3,63 (široký t,
J = 7 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,83 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); od 6,90 do 7,05 (mt : 6H); od 7,25 do 7,40 (mt : 4H)].
Hydrochlorid (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidinu se může připravit následujícím způsobem:
suspenze 8,5 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonylmethylen] azetidinu a 1,3 g hydroxidu palladia (20 % hmotnostních palladia) v 600 cm3 methanolu, 20 cm3 1 N kyseliny
174 • · · »
9 9 9
9 999
9 9
99
9 ·· • ♦ 9 · • · · · • · 999 9
9 ·
49
99
4 9 ·
4 4
4 4
4 9
9994 chlorovodíkové a 4 cm3 kyseliny octové se míchá při teplotě okolo 20 °C pod atmosférou vodíku (0,15 MPa) dokud nedojde k úplné absorpci objemu 2,1 litrů vodíku. Reakční směs se poté filtruje na fritě pokryté aktivním uhlím. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku a poté se získaný zbytek přenese do ethanolu. Krystalický produkt se odfiltruje a suší se. Získá se 5,4 g hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl ) methylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě bílých krystalů.
l-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen] azetidin se může připravit následujícím způsobem: směs 18,8 g 3-acetoxy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl) methyl] azetidinu a 3,9 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 120 cm3 acetonitrilu se zahřívá při teplotě okolo 70° C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 2°C, se postupně přidá 120 cm3 terc-butylmethyletheru a 80 cm3 destilované vody a poté se pomalu přidá 5 cm3 kyseliny octové. Po dekantaci se organická fáze promyje 80 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 80 cm3 destilované vody, 80 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přenese do ethanolu. Směs se nechá přes noc při teplotě okolo 20 °C, poté se filtruje přes fritu, bílé krystaly se promyjí ethanolem, diizopropyletherem a suší se za sníženého tlaku při teplotě okolo 45 °C. Získá se 14,6 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl) (methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílých krystalů.
3-Acetoxy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonyl) methyl] azetidin se může připravit následujícím způsobem: 47,1 cm3 1,6 N n-butyllithia v roztoku v hexanu se přidá po kapkách během 25 minut k suspenzi 12,37 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfonu v 200 cm3 tetrahydrofuranu pod inertní atmosférou dusíku, při teplotě okolo -30 °C. Zakalený žlutý roztok se míchá při teplotě okolo -30 °C po dobu 2 hodin a poté se přidá
4 « 4
175 • 4 • 4 444
4444 po kapkách 11,87 g l-benzhydrylazetidin-3-onu v 75 cm3 dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolo -30 °C a poté se přidá 6,07 cm4 acetylchloridu a teplota reakční směsi se upraví na teplotu okolo -10 °C během 30 minut. Přidá se 200 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu. Po intenzivním míchání a dekantaci se organická fáze promyje třikrát 150 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 150 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získaný krystalický zbytek se přenese do 50 cm3 vroucího ethanolu. Získaná bílá suspenze se nechá stát přes noc při teplotě okolo 20 °C a poté se získaná pevná látka zbaví vody přes fritu, promyje se diizopropyletherem a suší se za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C. Získá se
19,5 g 3-acetoxy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu ve formě bílých krystalů.
l-Benzhydrylazetidin-3-on se může připravit podle postupu, který popsal KATRITZKY A.R. a kol. v J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3,5-Difluorbenzylmethylsulfon se může připravit následujícím postupem: 66,69 cm3 3,5-difluorbenzylbromidu,
71,97 g sodné soli kyseliny methansulfonové a 150 mg jodidu sodného v 625 cm3 ethanolu se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou argonu po dobu okolo 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs zředí 3 1 ethylacetátu, promyje se 500 cm3 vody, 500 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku (50 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 300 cm3 ethyletheru, pevná látka se odfiltruje na fritě, promyje se 200 cm3 ethyletheru, suší se za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Získá se 86 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfonu ve formě bílého prášku.
176 ·· *· »9 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9999 99 *
9 999 9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 999
99 99 99 99 9999
Příklad 81 (RS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonyl methyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: směs 47 mg 3-(pyridyl)-(4-chlorfenyl)brommethanu, 50 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu a 58 mg uhličitanu draselného ve 2 cm3 se míchá okolo 3 hodin při teplotě okolo 20 °C po dobu 2 hodin při teplotě zpětného toku rozpouštědla, poté 16 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Poté se přidá několik granulí jodidu draselného a reakční směs se udržuje po dobu okolo 2 hodin při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [2 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 0,5 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (2,5-97,5, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanol-dichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 11 mg (RS){1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě bezbarvého laku [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,59 (mt : 1H) ; 2,66 (s :
3H); 3,21 (mt : 2H); od 3,30 do 3,50 (mt : 1H) ; 3,67 (mt :
1H); 4,28 (široký d, J = 11 Hz : 1H); 4,32 (široký s : 1H);
6,84 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,95 (mt : 2H); 7,19 (široký dd,
J = 8 a 5 Hz : 1H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 4H) ; 7,64 (široký d,
J = 8 Hz : 1H); 8,45 (mt : 1H); 8,59 (velmi široký s : 1H].
(3-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit následujícím způsobem: směs 150 mg (3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methanolu v 0,356 cm3 kyseliny bromovodíkové (33% v kyselině octové) a 0,101 cm3 acetylbromidu se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a poté se nechá při teplotě okolo 20 °C po
177 • · φ * • · · φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φφ φφ φφφφ • φ φ • · φ • φφφ dobu 2 hodin a koncentruje se za sníženého tlaku a znovu se odpaří s několika cm3 toluenu. Získá se 234 mg (3-pyridyl)(4-chlorfenyl)brommethanu ve formě gumovité béžové pevné látky.
(3-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)methanol se může připravit následujícím způsobem: 0,5 cm3 3-pyridinkarboxaldehydu se pomalu přidá v inertní atmosféře argonu k roztoku 5,83 cm3
4-chlorfenylmagnesiumbromidu (1 M roztok v ethyletheru) v 5 cm3 tetrahydrofuranu. Po okolo 3 hodinách se přidá k reakční směsi 3 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 10 cm3 vody. Směs se míchá 5 minut při teplotě okolo 20 °C, poté se směs okyselí na pH okolo 2 pomocí roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje třikrát 15 cm3 dichlormethanu. Zbývající vodná fáze se zpracuje 10 cm3 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a znovu se extrahuje třikrát 15 cm3 ethylacetátu. Organické fáze obsahující ethylacetát se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se do sucha. Získá se 4 66 mg (3-pyridyl)-4-(4chlorfenyl)methanolu ve formě lesklé, žluté pevné látky.
Příklad 82 (RS)-{1-[(4-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin se může připravit následujícím způsobem: směs 160 mg (4-(pyridyl)-(4-chlorfenyl) brommethanu, 169 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidinu a 94 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu se míchá po dobu okolo 17 hodin při teplotě okolo 20 °C. Přidá se několik granulí jodidu sodného, směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a poté se reakční směs udržuje při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [4 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254;
178 «tf 9« ·· *· 99 99 • 9*9 9999 9999
9999 9 9 9 9 99 9 • 9 999 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999
20x20 cm; tloušťka 0,5 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (2,5-97,5, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanol-dichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá první směs diastereoizomerů, totiž 24 mg (RS)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl) methyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě žlutého laku a druhá směs diastereoizomerů, totiž 31 mg (RS)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě žluté pěny. První směs diastereoizomerů má následující charakteristiky ^Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) :
2,62 (t, J = 7 Hz : IH) ; 2,67 (s : 3H) ; 3,21 (široký t, J =
Hz : 2H); 3,42 (mt : IH); 3,70 (široký t, J = 7 Hz : IH);
4,28 (s : IH); 4,28 (d, J = 11 Hz : IH); 6,85 (tt, J = 9 a
2,5 Hz : IH) ; 6,97 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 6H) ; 8,52 (dd, J = 4,5 a 1,5 Hz : 2H).
Druhá směs diastereoizomerů má následující charakteristiky [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,59 (t, J = 7 Hz :
IH) ; 2,67 (s : 3H) ; 3,26 (mt : 2H) ; od 3,35 do 3,50 (mt : IH) ;
3,63 (široký t, J = 7 Hz : IH); 4,28 (s : IH); 4,28 (d,
J = 11 Hz : IH); 6,85 (tt, J = 9 a 2 Hz : IH) ; 6,97 (mt : 2H);
od 7,20 do 7,40 (mt : 6H); 8,50 (dd, J = 4,5 a 1,5 : Hz : 2H).
(4-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit následujícím způsobem: roztok 100 mg (4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methanolu v 0,24 cm3 kyseliny bromovodíkové (33% v kyselině octové) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolo 20 °C. Přidá se 0,675 cm3 acetylbromidu a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny a poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolo 20 °C a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 163 mg (4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)brommethanu ve formě béžové pěnovité gumy.
179 • toto· · to to · · · « · tototo · « • to « ·
(4-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)methanol se může připravit následujícím způsobem: 348 mg tetraborohydridu sodného se přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 2 g 4-(4-chlorbenzoyl)pyridinu ve 160 cm3 ethanolu. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 2 hodin a přidá se 90 mg tetraborohydridu sodného. Po okolo 1,5 hodiny při téže teplotě se reakční směs zředí 200 cm3 dichlormethanu a 200 cm3 vody. Potom se upraví pH vodné fáze na hodnotu okolo 5 přidáním okolo 13 cm3 vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové. Po dekantací se vodná fáze extrahuje třikrát 100 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Tak se získají 2 g (4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methanolu ve formě bílého prášku.
Příklad 83 (RS)-{1-[(2-Chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: směs 300 mg (2-chlorpyrid-5yl)-(4-chlorfenyl)brommethanu, 225 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu,
125 mg jodidu draselného a 521 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes fritu. Pevný zbytek se promyje dichlormethanem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 402 mg Čokoládové pěny, která se čistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu [4 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 0,5 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (2,5-97,5, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanol-dichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá první směs diastereoizomerů, totiž 14 mg (RS)-{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)180 • · 4 · · · · · · · · • 4 ··· « · · 4·· 4 4 · ·
4 4 4 4 4 » 4 4 • 4 4« 4* «e 4· 4444 (4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidinu ve formě hnědé pěny a druhá směs diastereoizomerů, totiž 10 mg (RS)-{l-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidinu ve formě béžové pěny.
První směs diastereoizomerů má následující charakteristiky: [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,57 (t,
J = 7,5 Hz : IH); 2,65 (s : 3H); od 3,15 do 3,30 (mt : 2H);
3,40 (mt : IH) ; 3,63 (široký t, J = 7,5 Hz : IH) ; 4,27 (d,
J = 11 Hz : IH) ; 4,31 (s : IH); 6,84 (tt, J = 9 a 2 Hz : IH) ;
6,95 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 5H); 7,63 (dd, J = 8 a
2,5 Hz : IH) / 8,38 (d, J = 2,5 Hz : IH) .
Druhá směs diastereoizomerů má následující charakteristiky: [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,57 (t,
J = 7,5 Hz : IH); 2,64 (s : 3H) ; 3,18 (široký t, J = 7,5 Hz :
2H) ; 3,38 (mt : IH) ; 3,63 (široký t, J = 7,5 Hz : IH) ; 4,24 (d, J = 11,5 Hz : IH) ; 4,29 (s : IH) ; 6,83 (tt, J = 9 a 2 Hz :
IH); 6,94 (mt : 2H); 7,20 (d, J = 8 Hz : IH); od 7,20 do 7,35 (mt : 4H); 7,59 (dd, J = 8 a 2,5 Hz : IH) ; 8,34 (d, J = 2,5 Hz : IH) .
2-(Chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit následujícím způsobem: 0,153 cm3 thionylbromidu se přidá pod inertní atmosférou argonu a při teplotě okolo 0 °C k roztoku 100 mg (2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methanolu ve 2 cm3 chloridu uhličitého. Po 3,5 hodinách při teplotě okolo 0 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a odpaří se s několika cm3 toluenu. Tak se získá 1,3 g hnědé kapaliny, která se přenese do dichlormethanu a přidá se k ní voda a dithioničitan sodný. Po dekantaci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 0,33 g 2-(chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl) brommethanu ve formě hnědého oleje.
2-(Chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit postupem, který je podobný příkladu 84, vycházeje z to to
181
22,5 cm3 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (1 M roztok v ethyletheru) v 30 cm3 tetrahydrofuranu, pod inertní atmosférou argonu a 2,9 g 2-chlorpyridin-5-karboxaldehydu v 30 cm3 tetrahydrofuranu. Získá se 3,42 g 2-(chlorpyrid-5-yl)(4-chlorfenyl)methanolu ve formě světle zeleného prášku.
2-Chlorpyridin-5-karboxaldehyd se může připravit jak je popsáno v následujícím odkazu: G. Pandey, T.D. Bagul,
A.K. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768.
Příklad 84 (RS)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-l-ylJmethyl)pyrimidin se může připravitz následujícím způsobem: směs 50 mg 5-[brom-(4-chlorfenyl)methyl]pyrimidinu, 52,6 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidinu, 44 mg jodidu draselného a 73 mg uhličitanu draselného ve 2 cm3 acetonitrilu se zahřívá při teplotě zpětného toku rozpouštědla okolo 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs čistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu [2 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 0,5 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (2,5— 97,5, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanol-dichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá první směs diastereoizomerů, totiž 8 mg (RS)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-l-ylJmethyl)pyrimidinu ve formě žluté pěny a druhá směs diastereoizomerů, totiž 6 mg (RS)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-l-ylJmethyl)pyrimidinu ve formě žluté pěny.
První směs diastereoizomerů má následující charakteristiky: [ΤΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,60 • · • ·
182 (široký t, J = 7 Hž : 1H); 2,66 (s : 3H); 3,24 (široký t, J =
Hz : 2H); 3,41 (mt : 1H); 3,66 (široký t, J = 7 Hz : 1H);
4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H); 4,33 (široký s : 1H); 6,84 (široký t, J = 9 Hz : 1H) ; 6,95 (mt : 2H); od 7,25 do 7,35 (mt : 4H) ; 8,71 (široký s : 2H); 9,08 (široký s : 1H).
Druhá směs diastereoizomerů má následující charakteristiky: [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,61 (t,
J = 7 Hz : 1H); 2,66 (s : 3H); 3,24 (široký t, J = 7 Hz : 2H); 3,43 (mt : 1H); 3,65 (široký t, J = 7 Hz : 1H); 4,28 (d,
J = 11,5 Hz : 1H) ; 4,33 (s : 1H) ; 6,85 (tt, J = 9 a 2 Hz :
1H) ; 6,96 (mt : 2H) ; od 7,25 do 7,35 (mt : 4H) ; 8,69 (s : 2H) ; 9,06 (s : 1H).
5-[Brom-(4-chlorfenyl)methyl]pyrimidin se může připravit následujícím postupem: 0,36 cm3 thionylbromidu se přidá k roztoku 205 mg (4-chlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethanolu v 1 cm3 chloridu uhličitého a 1 cm3 dichlormethanu pod inertní atmosférou argonu při teplotě okolo 0 °C. Po 2,5 hodinách při teplotě okolo 0 °C se reakční směs přenese na teplotu okolo 20 °C, koncentruje se za sníženého tlaku a odpaří se s několika cm3 toluenu. Získaná hnědá kapalina se přenese do 10 cm3 dichlormethanu, promyje se 5 cm3 vodného roztoku dithioničitanu sodného a poté vodou. Po dekantaci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 227 mg béžové viskózní kapaliny, která se sebere minimálním množstvím dichlormethanu a čistí se preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu [2 preparativní plotny Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; tloušťka 0,5 mm], eluováním směsí methanol-dichlormethan (2,5— 97,5, objemově). Po eluování zóny odpovídající žádanému produktu směsí methanol-dichlormethan (10-90, objemově), filtraci přes fritu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C se získá 51 mg 5-[brom-(4-chlorfenyl)methyl]pyrimidinu ve formě žluté pěny.
4-(Chlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethanol se může připravit postupem, který je podobný příkladu 83, 2,5 cm3 n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu) se přidá po kapkách k roztoku 636 mg
5-brompyridinu v 10 cm3 tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu při teplotě okolo -78 °C. Po 10 minutách při teplotě okolo -78 °C se přidá po kapkách roztok 562 mg 4-chlorbenzaldehydu v 1 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě okolo -78 °C, potom se teplota reakční směsi pomalu zvýší na teplotu okolo 20 °C a postupně se přidá 15 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 60 cm3 ethylacetátu a 10 cm3 vody. Vodná fáze se extrahuje 15 cm3 ethylacetátu, organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a filtrují se přes fritu a koncentrují se za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě okolo 44 °C. Získaný oranžově zbarvený olej (1,09 g) se čistí chromatografií na sloupci o průměru 30 mn naplněném 60 g silikagelu střední velikosti (0,063 - 0,200 mm) při atmosférickém tlaku, eluováním s gradientem směsí methanol/dichlormethan (0/100 až 7/93, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 293 mg 4-(chlorfenyl)pyrimidin-5-yl)methanolu ve formě žlutého oleje.
Příklad 85
Fenolový ester 4-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yliden}methylsulfonylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbothiové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
0,140 g 4-dimethylaminopyridinu a poté 0,042 cm3 methansulfonylchloridu se přidají k roztoku 0,23 g fenolového esteru 4-({1-bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-ylJmethylsulfonylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbothiové kyseliny v 5 cm3 dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C a poté se zředí 10 cm3 vody. Po dekantaci se
• 0 • 0 ·· ·· · · 0 ♦ ·
184 organická fáze promyje postupně 100 cm3 vody a 100 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 kPa. Získaný olej se trituruje 45 minut v 50 cm3 diizopropyletheru. Získaná pevná látka se filtruje a získá se 120 mg fenolového esteru 4-([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden]methylsulfonylmethyl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-l-karbothiové kyseliny ve formě béžové pevné látky, tající při teplotě 184 °C [1H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,53 (nerozštěpený komplex: 2H); 2,95 (s : 3H); 3,90 (nerozštěpený komplex: 2H); 4,04 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 4,24 (mt : 3H); 4,49 (nerozštěpený komplex: 2H); 4,60 (mt : 1H); 5,90 (nerozštěpený komplex: 1H); od 7,05 do 7,50 (mt : 13H)].
Fenolový ester 4-([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-ylJmethylsulfonylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin1-karbothiové kyseliny se připraví následujícím způsobem:
0,52 g terc-butoxidu draselného se přidá ke směsi 0,72 g fenolového esteru 4-methylsulfonylmethyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbothiové kyseliny a 0,708 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 15 cm3 suchého tetrahydrofuranu ochlazeném v inertní atmosféře na teplotu -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 4 hodin a poté se přidá 0,354 g 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu. Po 2 hodinách při teplotě -78 °C se teplota vrátí na 20 °C. Reakční směs se zředí 100 cm3 vody a tetrahydrofuran se odpaří při tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se při tlaku 2,7 kPa a při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g silikagelu, Amicon, 20-45 pm, porosita 60 Angstroem, kolona průměr 5 cm), eluováním směsí cyklohexan:ethylacetátu (6:4, objemově). Frakce s Rf = 11/64 (cyklohexan:ethylacetátu 6:4, silikagelová plotna, Merck referenční 1,05719, Merck • · · · *
185 • · · · · · · • · ··*«· · • ♦ · · · · ·♦ · · · ·
KGaA, 64721 Darmstadt, Německo) se spojí a koncentrují se při tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C a získá se 240 mg fenolového esteru 4- ({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3yljmethylsulfonylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbothiové kyseliny.
Fenolový ester 4-methylsulfonylmethyl-3,6-dihydro-2Hpyridin-l-karbothiové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 0,778 cm3 fenylthiochlorformiátu se přidá k roztoku 1 g l-benzyl-4-methylsulfonylmethyl-l,2,3, 6-tetrahydropyridinu v 10 cm3 dichlormethanu pod atmosférou argonu. Roztok se bezprostředně zbarví na velmi tmavou jantarovou barvu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 21 °C a poté se zředí 100 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 kPa. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikonové patroně (referenční SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed,
Mid Glamorgan, CF82 8AU, V. Británie), eluováním směsí cyklohexan:ethylacetátu 6:4 (10 cm3/min, 5-cm3 frakce). Frakce s Rf=12/74 (cyklohexan:ethylacetátu 1:1, siliakgelová plotna, Merck referenční 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd,
Německo) se spojí a koncentrují se při tlaku 2,7 kPa a při teplotě 40 °C a získá se 700 mg fenolového esteru 4-methylsulfonylmethyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbothiové kyseliny.
l-Benzyl-4-methylsulfonylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin se může připravit následujícím způsobem: roztok 5,14 g borohydridu sodného a 25 g uhličitanu sodného v 700 cm3 vody se přidá po kapkách během 1 hodiny, aniž by teplota překročila reakční směsi překročila 5 °C, k roztoku 17,6 g l-benzyl-4-methylsulfonylmethylpyridiniumbromidu v 700 cm3 vody ochlazené na 5 °C. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C a poté se teplota směsi vrátí přes noc na teplotu místnosti. Získaná žlutá pevná látka se izoluje filtrací a suší se při tlaku 2,7 • e
186 • φ φ · • · · · :· · ·· • · »· ·· • · φ · · ♦ · φ φ φ · · · • φ···· · · • φ φ · · φφ φφ φφ φφφφ kp a a získá se 9,6 g l-benzyl-4-methylsulfonylmethyl-l,2,3,6tetrahydropyridinu mající Rf 44/81 (dichlormethan:methanolu, 95:5 objemově, silikagelové plotna, Merck referenční 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Německo).
l-Benzyl-4-methylsulfonylmethylpyridiniumbromid se může připravit následujícím způsobem: 14 cm3 benzylbromidu se přidá k roztoku 10 g 4-methylsulfonylmethylpyridinu v 200 cm3 acetonitrilu a poté se směs zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se teplota směsi vrátí přes noc na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka se filtruje, suší se ve vakuu při 2,7 kPa a získá se 17,6 g l-benzyl-4-methylsulfonylmethylpyridiniumbromidu.
4-Methylsulfonylmethylpyridin se může připravit následujícím způsobem: 14 g pelet hydroxidu sodného a poté 35,7 g methansulfinátu sodného se přidá pomalu k roztoku 57,4 g hydrochloridu 4-chlormethylpyridinu v 700 cm3 ethanolu. Po přidání je teplota směsi 28 °C. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku dvě hodiny a poté se teplota vrátí přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se zahřeje na 50 °C a filtruje se za horka přes filtrační papír. Filtrát se odpaří do sucha při 40 °C a při 2,7 kPa. Získaný zbytek se rekrystalizuje z 300 cm3 izopropanolu a získá se 29,6 g 4-methylsulfonylmethylpyridinu.
Příklad 86 (RS)-1-[2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)ethyl]-3-propylmočovina se může připravit následujícím postupem: 0,552 g n-propylizokyanátu se přidá k roztoku 90 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)ethylaminu v 5 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá okolo 72 hodin při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku a sebere se diizopropyletherem. Získaná směs se filtruje a
• ·
187 » · · ·· · · * φ · ·
I Φ φ φ Φ ·
ΦΦ ·· ·· koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získá se 80 mg světle žluté pevné látky, která se rozpustí v 5 cm3 tetrahydrofuranu a ke směsi se přidá 80 mg nosičové pryskyřice. Po okolo 18 hodinovém míchání při teplotě okolo 20 °C se reakční směs filtruje a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získá se 36 mg pastovité pevné látky, která se čistí chromatografií za sníženého tlaku na silikagelové patroně, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50, objemově). Frakce 16 až 20 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 6 mg (RS)-1-[2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-3-propylmočoviny ve formě oleje ^Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ
v ppm): 0, 88 (t, J = 7,5 Hz : 3H); od . 1,35 do 1 , 60 (mt : 2H);
od 2,25 do 2,55 a od 2, 65 do 3,05 (2 series mts 6H celkem);
3,04 (mt • 2H) ; 3,22 (mt : IH); 3,38 (mt : IH); 4, 07 (mt: IH);
od 4,10 do 4,20 (mt : : IH) ; 4,17 (s : IH) ; 6, 62 (tt , J = 9 a
2,5 Hz : IH); 6,82 (mt : 2H); od 7,20 do 7,45 (mt : 8H].
(RS)-2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)ethylamin se může připravit následujícím způsobem: 1,2 g ethylesteru (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)methansulfonové kyseliny v roztoku 10 cm3 methanolu a poté roztok 30 cm3 amoniaku v 30 cm3 methanolu se vloží do autoklávu chlazeném směsí acetonu a suchého ledu. Uzavřený autokláv se třepe a zahřívá na teplotu okolo 60 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se amoniak odpaří na vzduchu při teplotě okolo 20 °C a zbývající roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získaná guma se trituruje s ethyletherem při teplotě okolo 20 °C po dobu 16 hodin. Nerozpustný materiál se odfiltruje a suší se v exsikátoru 3 hodiny. Získá se 830 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)-methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) ethylaminu ve formě bílé pevné látky.
• · · · • · · · • · · ·
188 • · · ·· o · · ··· • 9 4 4 9 4
9 4 9 4 · · · ·· ·· • 4 4 · • · · • · ·
4 4 · 4 44 9
Ethylester (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]-azetidin-3yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)methansulfonová kyseliny se může připravit následujícím způsobem: 0,34 cm3 methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 1,9 g (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethanolu v 20 cm3 dichlormethanu, při teplotě okolo 20 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolo 10 °C se přidá 0,89 cm3 triethylaminu. Roztok se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C, po kapkách se přidá 100 cm3 vody a poté 150 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se po usazení oddělí, promyje se dvakrát 50 cm3 vody, 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 50 cm3 vody a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Získaná žlutá pěna (2 g) se čistí na sloupci silikagelu (velikost částic 0,0209 - 0,045 mm) při tlaku 0,04 MPa a eluuje se směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20, objemově). Frakce 49 až 111 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g diethylesteru (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)methansulfonnové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 87 (RS)-N-[2—{1—[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)ethyl]cyklopropankarboxamid se může připravit následujícím způsobem: 0,018 cm3 diizopropylkarbodiimidu, 10 mg cyklopropankarboxylové kyseliny, 16 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu a poté 0,4 g morfolinu neseném na polystyrenu se přidá postupně k roztoku 90 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu v 5 cm3 tetrahydrofuranu při teplotě okolo 20 °C. Získaná suspenze se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 80 mg pastovitého produktu, který se
189 • fc fc· ·· ♦ ♦ • fcfc fc · ·· * fc fc· · · · * · • · fcfcfc fcfc · ··· · fcfc fcfcfc · • fc fcfc fcfc · · čistí přes SPE patronu (fáze SCX, 1 g fáze). Takto získaných 76 mg zbytku se čistí chromatografií pod tlakem v patrone silikagelu, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově). Frakce 9 až 19 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 12 mg (RS)-N-[2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethyl]cyklopropankarboxamidu ve formě bezbarvého oleje [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,70 (mt : 1H) ; od 0,80 do 1,00 (mt : 2H) ; od 1,15 do 1,35 (mt : 1H) ; od 2,35 do 2,55 a od 2,70 do 3,10 (2 série mts : 7H celkem); 3,26 (mt : 1H);
3,47 (mt : 1H) ; 4,19 (s : 1H); 5,63 (mt : 1H) ; 6,62 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt : 2H); od 7,20 do 7,45 (mt : 8H)].
Příklad 88 (RS)-N-[2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2(3,5-difluorfenyl)ethyl]-3-methylbutyramid se může připravit následujícím způsobem: 114 mg HATU, 30,6 mg izovalerové kyseliny a poté 0,2 g morfolinu neseném na polystyrenu se přidá k roztoku 45 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu v 5 cm3 tetrahydrofuranu při teplotě okolo 20 °C. Získaná suspenze se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 46 mg oranžově zbarveného oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem v patroně silikagelu, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30, objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 6 mg (RS)-N-[2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-3-methylbutyramidu ve formě bezbarvého oleje [1H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 0,91 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; od 1,85 do 2,10 (mt : 3H) ; od 2,30 do 2,55 a od 2,70 do 3,10 (2 série mts : 6H celkem); 3,37 (mt ·♦ : 2H) ; 4,19 (s : ΙΗ) ; 5,45 (mt : 1H) ; 6,65 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt : 2H); od 7,20 do 7,45 (mt : 8H)].
Příklad 89 (RS)-N-[2-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methylazetidin-3-yl}-2(3, 5-difluorfenyl)ethyl]izo-butyramid se může připravit způsobem, který je podobný příkladu 3 shora, vycházeje z 45 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) ethylaminu, 5 cm3 tetrahydrofuranu, 114 mg HATU, mg izobutanové kyseliny a 0,2 g morfolinu neseném na polystyrenu a získá se 10 mg (RS)-N-[2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethyl]izobutyramidu ve formě neprůsvitného oleje [XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 0,87 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,93 (d, J = 7 Hz : 3H); od 2,15 do 2,85 (mt : 7H); od 3,00 do 3,25 (mt :
2H); 4,40 (s : 1H); od 7,00 do 7,20 (mt : 3H); 7,38 (mt : 4H); 7,52 (mt : 4H); 7,77 (mt : 1H)].
Příklad 90 {1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 4-difluorfenyl)methanon se může připravit následujícím způsobem: 3 cm3 0,5 N roztoku 3,4-difluorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 128 mg N-methoxy-N-methylamidu 1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny ve 3 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazeném v lázni acetonu a suchého ledu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 0 °C, přidá se 10 cm3 vody a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C. Vodná fáze oddělená usazením se extrahuje 20 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyji dvakrát 15 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 123 mg zbytku, který se čistí chromatogrfaií za sníženého tlaku v patroně 20 g silikagelu,
191 ·« ·· 44 ·4 ·· ··
4 4 4 4 · · ♦ * · * } • · 444 4 4 4 444 4 · 4 4 • · 9 44 4 4 · 4
44 «9 9« 4· 4494 eluováním dichlormethanem (stabilizovaný na amylenu). Tak se získá 47 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-3,4-difluorfenyl)methanonu ve formě bílého prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,56 (t,
J = 8 Hz : 2H); 4,05 (mt : 1H); 4,35 (s : 1H); od 7,15 do 7,40 (mt : 9H); 7,58 (dmt, J = 9 Hz : 1H); 7,70 (ddd, J = 9/7,5 a
2,5 Hz : 1H].
N-methoxy-N-methylamid 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
2,65 cm3 1-methylpiperidinu se přidá k suspenzi 2,03 g hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu ve 40 cm3 dichlormethanu, ochlazeném na teplotu okolo 0 °C ve studené vodní lázni. Získaný žlutý roztok (roztok A) se uchová při teplotě okolo 0 °C. Potom se přidá postupně k suspenzi 7 g 1-[bis (4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny v 300 cm3 dichlormethanu a 40 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazeném na teplotu okolo -8 °C v lázni ledu a izopropanolu 2,65 cm3 1-methylpiperidinu a poté 1,6 cm3 methylchlorformiátu. Směs se míchá 5 minut při teplotě okolo 8 °C a po kapkách se přidá roztok A připravený shora. Směs se míchá 10 minut při teplotě okolo -8 °C, chladící lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 20 hodin a poté se promyje třikrát 150 cm3 vody a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 8,19 g zbytku, který se čistí pod tlakem na 500 g silikagelu Amicon (průměr ččástic 20 - 45 ?m), eluováním směsí ethylacetát/dichlormethan (8 92, objemově). Získá se 6,6 g N-methoxy-N-methylamidu 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylová kyselina se může připravit postupem, který popsali ANDERSON A.G. a LOK R. J. Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) z 1-benzhydrylazetidin3-olu, za použití jako suroviny, 1-[bis(4-chlorfenyl)-methyl]azetidin-3-olu.
• ·
192 ·« ·· 99 Μ
9··· 9 99 9 • 99 9 9 99 · • <· Φ·9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 ·· 99 ·9 99
9 ·
9 9
9 9
9 9 9 9 9
Příklad 91 {1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluorfenyl) methanon se může připravit jako v případě [1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 4-difluorfenyl)methanonu, vycházeje z 1,1 g N-methoxy-N-methylamidu 1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny,
1,5 cm3 l-brom-3,5-difluorbenzenu, a 316 mg hořčíkových hoblinek. Získá se 880 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu ve formě světle
žlutého viskózního oleje ['H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v
ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,03
(mt : 1H); 4,44 (s : 1H) ; 7, 01 (tt, J = 9 a 2, 5 Hz : 1H); od
7,20 do 7,40 (mt : 10H)].
Příklad 92 {1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-cyklohexylmethanon se může připravit jako v případě {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)methanonu, vycházeje z 284 mg N-methoxy-N-methylamidu 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny a 1,68 cm3 2 N cyklohexylmagnesiumchloridu v THF. Tak se získá 116 mg [1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-cyklohexylmethanonu ve formě viskózního oleje [ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 1,10 do 1,35 a od 1,55 do 1,85 (2 série mt : 10H celekm); 2,30 (mt : 1H); 3,14 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,36 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,56 (mt : 1H) ; 4,31 (s : 1H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Příklad 93 ♦ ·
0 · • ·
193 • · 444 · · ·· ·9
9 9 4
9 4 9
4 999
4 4
44
44
4 4
4 t 9 • 4
4499 {1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-fenylmethanon se může připravit jako v případě {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)methanonu, vycházeje z 258 mg N-methoxy-N-methylamidu 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3karboxylové kyseliny a 1,02 cm3 3 N fenylmagnesiumbromidu v THF. Tak se získá 208 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-yl}-fenylmethanonu ve formě žlutého viskózního oleje [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 3,35 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,13 (mt : 1H) ; 4,35 (s : 1H) ; 7,25 (dmt, J = 8 Hz : 4H); 7,34 (dmt, J = 8 Hz : 4H); 7,45 (široký t, J = 8 Hz : 2H); 7,56 (tt, J = 8 a 1,5 Hz : 1H); 7,84 (dmt,
J = 8 Hz : 2H)].
Příklad 94 (RS)-l-{l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-l(3,5-difluorfenyl)ethanol se může připravit následujícím způsobem: 0,167 cm3 3 N roztoku methylmagnesiumbromidu se přidá k roztoku 100 mg (1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methanonu v 4 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazeném na teplotu pod -40 °C. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 0 °C, přidá se 5 cm3 vody a poté se vodná fáze, oddělená usazením extrahuje 5 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku. Tak se získá 91 mg zbytku, který se čistí chromatografií za sníženého tlaku v patroně 10 g silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/cyklohexan (1/9, objemově). Tak se získá 74 mg (RS)-1-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-l-(3,5-difluorfenyl)ethanolu ve formě bezbarvého oleje [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) :
1,46 (s : 3H); 2,71 (mt : 1H); 2,82 (mt : 1H); 2,98 (t, J =
7,5 Hz : 1H); 3,24 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,34 (mt : 1H); 4,31 (s : 1H); 4,33 (mf : 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,98 (mt : 2H); od 7,25 do 7,35 (mt : 8H) ] .
44
9 4 9
4 4 9
4 494 • ·
194
44 99
4 4 9 9
4 9 9
994 499 4
9 9 4
44 9944
Příklad 95
O-allyloxim {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methanonu se může připravit následujícím způsobem: roztok 100 mg {l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu a 101 mg hydrochloridu O-allylhydroxylaminu v 5 cm3 pyridinu se míchá při teplotě okolo 20°C po dobu 20 hodin. Potom se přidá 5 cm3 vody a reakční směs se extrahuje dvakrát 5 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku. Získá se 111 mg žlutého oleje, který se čistí chromatografií za sníženého tlaku na patroně 20 g silikagelu (průměr částic 0,04 až 0,063 mm), eluováním směsí ethylacetát/cyklohexan (2/98, objemově). Tak se získá 68 mg O-allyloximu {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu ve formě bezbarvého viskózního oleje [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) . Směs 2 Z a E izomerů se nachází v přibližném poměru 65/35 nebo opačně; 2,84 a 3,11 (2 široký t, jednotlivě J=8HzaJ = 7,5 Hz : 2H celkem); 3,44 a 3,66 (2 široký t, jednotlivě J = 7,5 Hz a J = 8 Hz : 2H celkem); 3,58 a 3,81 (2 mts : 1H celkem); 4,16 a 4,30 (2 s : 1H celkem); 4,59 (mt : 2H); 5,22 (dmt, J = 11 Hz : 1H); 5,27 (dmt, J = 18 Hz : 1H); 5,96 (mt : 1H); 6,80 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,91 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H] .
Příklad 96
O-ethyloxim {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methanonu se může připravit postupem, jak je popsán pro přípravu O-allyloximu {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu, vycházeje ze 100 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluor195 • 9 99
9 9 9 • 9 9 9
9 999
9 9 • 9 99 »9
9 9 9
9 999
9 9
99
99 « 9
9
9
9 9
9« 9999 fenyl)methanonu a 90 mg hydrochloridu O-ethylhydroxylaminu a získá se tak 83 mg O-ethyloximu {1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu ve formě bezbarvého viskózního oleje [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) . Směs 2 Z a E izomerů se nachází v přibližném poměru 65/35 nebo opačně; 1,25 a 1,27 (2 t, J = 7 Hz : 3H celkem); 2,82 a 3,12 (2 široký t, jednotlivě J = 8 Hz a J = 7,5 Hz : 2H celkem); 3,45 a 3,66 (2 široký t, jednotlivě J = 7,5 Hz a J = 8 Hz : 2H celkem); 3,58 a 3,78 (2 mts : 1H celkem); od 4,05 do 4,20 (mt : 2H); 4,16 a 4,30 (2 s : 1H celkem); 6,80 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,91 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 97 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-methylmočovina se může připravit následujícím způsobem: 0,336 cm3 triethylaminu a 0,384 cm3 difenylfosfonoazidu se přidá v inertní atmosféře dusíku a při teplotě okolo 20 °C postupně k roztoku 300 mg hydrochloridu {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluorfenyl) octové kyseliny v 15 cm3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 60 °C po dobu okolo 90 minut. Poté se přidá 2,6 cm3 2 M roztoku methalaminu v tetrahydrofuranu, míchání se udržuje při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin a reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 1 cm3 methanolu a poté se nanese na patronu BOND-ELUT SCX VARIAN 5 g s referenčním 1225-6027 upraveným methanolem. Patrona se promyje s methanolem a eluuje se 2 N amoniakálním methanolem. Amoniakální frakce se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 250 mg světlého oleje, který se sebere 1 cm3 dichlormethanu a poté se nanese na patronu 16 mn v průměru, φ φ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ
196
ΦΦΦ · · φφ· · φ φ φφ φφφφ naplněnou 5 g silikagelu velikosti částic 0,015 - 0,035 mm, upraveném a eluovaném s dichlormethanem mezi 0 a 40 cm3 a poté se eluuje směsí dichlormethan-ethylacetát (80-20, objemově) za pomoci čerpacího systému. Frakce mezi 50 a 80 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 140 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-methyl-
močoviny ve formě pěny [3H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v
ppm): 2, 66 (mt : 1H) ; 2,82 (d, J = 5 Hz : 3H) ; 2,95 (mt : 1H);
3,03 (mt 1H); 3,18 (mt : 2H) ; 4,24 (mt : 1H) ; 4,30 (s : 1H) ;
4,92 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5,36 (široký d, J = 7 Hz : 1H); 6, 67
(tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,30 (mt : 8H) ] .
Příprava hydrochloridu {1-[bis(4-chlorfenyl)-methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny je popsána v patentu deriváty obsahující uhlík, příklad 77.
Příklad 98 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3, 5-difluorfenyi)methyl]-3-izopropylmočovina se může připravit následujícím způsobem: 3 cm3, tj. 0,1 mM čerstvě připraveného roztoku (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3, 5-difluorfenyl)izokyanátomethyl]azetidinu se přidá pod inertní atmosférou dusíku a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 17 μΐ izopropylaminu v 1 cm3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevný zbytek se sebere 1 cm3 methanolu a poté se nanese na patronu BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg s referenčním 1225-6027 upraveným methanolem. Patrona se promyje s methanolem a eluuje se 2 N amoniakálním methanolem. Amoniakální frakce se spojí a koncentrují se do sucha za
197 •to ·« *· ·· • · · · · · · · ···· «··· • · ··< ·· · to·· ·· ··· · ·· ·· ·« ·· ·· ·· to ·· · toto · • toto to · · ·· ··· · sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 1 cm3 dichlormethanu a poté se nanese na patronu IST FlashPack, s referenčním SIL 016-002, naplněnou 2 g silikagelu (0,065 - 0,090 mm), upraveném dichlormethanem a eluovaném směsí dichlormethan-ethylacetát (90-10, objemově) za pomoci vývěvy. Frakce mezi 20 a 38 cm3 aw apojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tak se získá 14 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-izopropylmočoviny ve formě bílé pěny [XH NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 1,14 (d,
J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 2,66 (mt : 1H) ;
2,92 (široký dd, J = 8 a 5,5 Hz : 1H) ; 3,01 (široký dd, J = 8 a 5,5 Hz : 1H) ; 3,16 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 3,20 (t, J = 8 Hz :
1H); 3,85 (mt : 1H); 4,06 (d, J = 8 Hz : 1H); 4,29 (s : 1H); 4,91 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5,17 (d, J - 6,5 Hz : 1H) ; 6,66 (tt,
J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,78 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt :
8H) ] .
(RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)izokyanátomethyl]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,126 cm3 triethylaminu a 0,195 cm3 difenylfosfonoazidu se postupně přidá pod inertní atmosférou dusíku a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 150 mg hydrochloridu {l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny v 9 cm3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a získá se (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)izokyanátomethyl] azetidin v toluenu, který se použije v následně v této formě.
Příklad 99 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-izobutylurea se může připravit následujícím způsobem: 3 cm3, tj. 0,1 mM čerstvě připraveného • 4 94 » 9 4 «
I 4 4 4 ř 4 44«
4
44
198
4» 49 »4 ··*· 9 44 4 • · » 4 4 4 4 > · 444444 4 4 • 4 9 4 4 4
4 4 4 44 4444 roztoku (RS)-1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)izokyanátomethyl]azetidinu se přidá pod inertní atmosférou dusíku a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 20 μΐ izopropylaminu v 1 cm3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevný zbytek se sebere 1 cm3 methanolu a poté se nanese na patronu BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg s referenčním 1225-6027 upraveným methanolem. Patrona se promyje s methanolem a eluuje se 2 N amoniakálním methanolem.
Amoniakální frakce se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 1 cm3 dichlormethanu a poté se nanese na patronu IST FlashPack, s referenčním SIL 016-002, naplněnou 2 g silikagelu (0,065 - 0,090 mm), upraveném dichlormethanem a eluovaném směsí dichlormethan-ethylacetát (90-10, objemově) za pomoci vývěvy. Frakce mezi 0 a 15 cm3 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tak se získá 14 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3yl}-(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-izobutylmočoviny ve formě bílé pěny [2Η NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 0,89 (d, J =
6,5 Hz : 3H) ; 0,90 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,74 (mt : 1H) ; 2,66 (mt : 1H); od 2,90 do 3,25 (mt : 6H); 4,29 (s a mt : 2H celkem); 4,90 (t, J = 7 Hz : 1H); 5,34 (široký d, J = 6,5 Hz :
1H) ; 6,66 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 100
N-Methyl-N-fenyl-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3-karboxamid se může připravit následujícím způsobem: 0,039 cm3
N-methylanilinu, 87 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, 0, 063 cm3 triethylaminu a poté 4
199 fcfc fcfc • fcfc * • » · · • · ··· fcfc · ♦ fc ·· •fc ·* fcfc fcfc • « · · fcfc fc fc fc fc · · fc «•••fcfc · fc • · · · · • fc fcfc fcfc fcfcfcfc mg hydrátu hydroxybenzotriazolu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 100 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin. Reakční směs se nanese na patronu IST FlashPack, s referenčním SIL 016-005, naplněnou 5 g silikagelu (0,065 - 0,090 mm), upraveném dichlormethanem a eluovaném s gradientem směsí dichlormethan-ethylacetát (procenta ethylacetátu se liší od 0 do 5, objemově) za pomoci vývěvy a sbírají se 1,5 cm3 frakce. Frakce 3 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tak se získá 95 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-N-methyl-N-fenyl-3-karboxamidu ve formě krémově zbarvené pěny [XH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm): 3,08 (mt : 2H) ; 3,21 (mt : 3H) ; 3,27 (s : 3H) ; 4,35 (s : 1H) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz : 2H); od 7,15 do 7,45 (mt : 11H) ] .
Příklad 101
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-N-benzyl-N-methyl3-karboxamid se může připravit následujícím způsobem:
0,0213 cm3 N-benzylmethylaminu se přidá k suspenzi 150 mg 1[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny aktivované na pryskyřici TFP (165 μΜ) ve 2 cm3 dichlormethanu. Suspenze se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 22 hodin a poté se filtruje na fritě. Získaný pevný zbytek se promyje dvakrát 1 cm3 dichlormethanu. Filtráty se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) do sucha při teplotě 40 °C. Tak se získá 38 mg 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidinN-benzyl-N-methyl-3-karboxamidu ve formě bezbarvé gumy [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,78 (s : 3H) ; od 3,25 do 3,55 (mt : 5H); 4,38 (mt : 2H); 4,57 (s : 1H); od 7,15 do 7,40 (mt : 13H].
0
0
0 ·
• • · · · · • 0 000 0 · • · · ·
200
• 00 00 ««··
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylová kyselina aktivovaná na pryskyřici THP se může připravit následujícím způsobem: 2 g 1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny, 73 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,927 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu se přidá k suspenzi 2,7 g pryskyřice TFP (volná fenolová funkční skupina, 1,1 mmol/g, t.j. 2, 975 mM) ve 40 cm3 bezvodého dimethylf ormamidu. Po míchání po dobu 19 hodin při teplotě okolo 20 °C se suspenze filtruje, pryskyřice se promyje 40 cm3 dimethylformaidu, 40 cm3 tetrahydrofuranu, 40 cm3 dichlormethanu a poté se suší ve vakuu do konstantní hmotnosti. Tak se získá 3,6 g 1-[bis(4-chlorfenyl Jmethyl]azetidin-3-karboxylové kyseliny aktivované na pryskyřici THP.
1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-karboxylová kyselina se může připravit podobným způsobem, jak popsali ANDERSON A.G. a LOK R., J. Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) z 1-benzhydrylazetidin-3-olu, za použití suroviny 1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu.
Pryskyřice TFP (volná fenolová funkční skupina) se může připravit podle postupu popsaném ve WO 9967228
Příklad 102 (RS)-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl) methyl] methylamín se může připravit následujícím způsobem: 0,099 cm3 methylaminu se přidá k roztoku 108 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu ve 2 cm3 bezvodého 1,2-dichlorethanu a poté se přidá postupně 84 mg triacetoxyborohydridu sodného a 0,014 cm3 kyseliny octové. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolo 20 °C a postupně se přidá 0,992 cm3 methylaminu, 85 mg triaceoxyborohydridu sodného a poté 0,143 g kyseliny octové.
Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo hodin a poté se promyje 4 cm3 nasyceného roztoku
201 • · ··· · · · ··· · · · · hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí usazením, a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se čistí na patroně IST FlashPack, s referenčním SIL 016-002, naplněnou 2 g silikagelu (0,065 - 0,090 mm), upraveném dichlormethanem a eluovaném s gradientem směsí dichlormethanmethanol (procenta methanolu se liší od 0 do 6, objemově) za pomoci vývěvy a sbírají se 1 cm3 frakce. Frakce 8 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tak se získá 66 mg [{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methyl]methylaminu ve formě bezbarvého medu [ΣΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,25 (s : 3H) ; 2,60 (mt : IH) ; 2,68 (t, J = 7 Hz : IH) ;
2,94 (t, J = 7 Hz : IH); 3,02 (široký t, J = 7 Hz : IH); 3,34 (široký t, J = 7 Hz : IH); 3,58 (d, J = 9 Hz : IH); 4,25 (s :
IH); 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 103 (RS)-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]izobutylamin se může připravit následujícím způsobem: 0,028 cm3 izobutylaminu se přidá k roztoku 109 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3, 5-difluorfenyl)methanonu ve 2 cm3 bezvodého 1,2-dichlorethanu a poté se přidá postupně 85 mg triacetoxyborohydridu sodného a 0,015 cm3 kyseliny octové. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs nanese na patronu naplněnou 5 g silikagelu, upraveném dichlormethanem a eluovaném s gradientem směsí dichlormethan-ethylacetát (procenta ethylacetátu se liší od 0 do 10, objemově) za pomoci vývěvy. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tak se získá 8 mg (RS)-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methyl]izobutylaminu [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 0,85 (d, J = 7 Hz :
202
3H); 0,87 (d, J = 7 Hz : 3H); a 7,5 Hz : 1H); 2,25 (dd, J = 2,70 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,92 t, J = 7,5 Hz (d, J = 9 Hz 1H); 6,81 (mt
Příklad 104
1,63 (mt : 1H) ; 2,15 (dd, J = 11 11 a 7 Hz : 1H); 2,57 (mt : 1H); (t, J = 7 Hz : 1H); 3,01 (široký
1H); 3,33 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,66 1H) ; 4,25 (s : 1H) ; 6,66 (tt, J = 9 a 2,5 Hz :
2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
(RS)- [ {1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]butylamin se může připravit následujícím způsobem: 0,0265 cm3 n-butylaminu se přidá k roztoku 108 mg {1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methanonu ve 2 cm3 bezbarvého 1,2-dichlorethanu a poté se postupně přidá 95 mg triaceoxyborohydridu sodného a 0,0143 cm3 kyseliny octové. Směs se míchá okolo 16 hodin při teplotě okolo 20 °C, postupně se přidá 0,0265 cm3 n-butylaminu, 85 mg triacetoxyborohydridu sodného a poté 0,143 cm3 kyseliny octové. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 24 hodin a poté se promyje 4 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí usazením a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa) Získaný zbytek se čistí na patroně IST FlashPack, s referenčním SIL 016-002, naplněnou 2 g silikagelu (0,065 0,090 mm), upraveném dichlormethanem a eluovaném s gradientem směsí dichlormethan-methanol (procenta methanolu se liší od 0 do 6, objemově) za pomoci vývěvy a sbírají se 1 cm3 frakce. Frakce 25 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tak se získá 37 mg RS)-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluorfenyl) methyl]butylaminu ve formě bezbarvého medu. [ΧΗ NMR • · • · • · spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ;
od 1,20 do 1,50 (mt : 4H) ; 2,37 (široký t, J = 7 Hz : 2H);
203
2,56 (mt : 1H) ; 2,67 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,89 (t, J = 7 Hz :
1H) ; 2,99 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,32 (široký t, J = 7 Hz
: 1H); 3, 67 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H) ; 6,65 (tt, J = 9
a 2,5 Hz : 1H) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7, 20 do 7,35 (mt : 8H)].
Příklad 105 (RS)-N-[{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3,5-difluorfenyl)methyl]-3-methylbutyramid se může připravit následujícím způsobem: 0, 025 cm3 N,N'-diizopropylkarbodiimidu, mg hydrátu hydroxybenzotriazolu, 30 mg (RS)-C-{1-[bis(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-C-(3,5-difluorfenyl)methylaminu se přidá postupně k roztoku 0,017 cm3 izovalerové kyseliny ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu, při teplotě okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nanese na 500 mg patronu BOND-ELUT SCX VARIAN s referenčním 1210-2040, upraveným methanolem. Patrona se promyje methanolem a eluuje 2 N amoniakálním methanolem. Amoniakální frakce se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Tak se získá 35 mg (RS)-N-[{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}(3, 5-difluorfenyl)methyl]-3-methylbutyramidu ve formě žlutého medu [1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 0,98 (d, J = 5 Hz : 6H); od 2,05 do 2,25 (mt : 3H); 2,71 (mt : 1H); 2,90 (mt : 1H); 3,00 (mt : 1H) ; 3,20 (mt : 2H) ; 4,30 (s : 1H) ; 5,14 (t,
J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,48 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,67 (tt,
J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,75 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt :
8H) ] .
(RS)-C-{1-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-C(3, 5-difluorfenyl)methylamin se může připravit následujícím způsobem: k roztoku 216 mg (RS)-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]• · • · • ·
204 ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ·9· · · · · ·· · · * ···· ·· ·· ·· ·· ·· ···· azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)methanonu v 10 cm3 methanolu se přidá postupně 385 mg octanu amonného a 29 mg kyanborohydridu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 12 hodin a poté se mírně zahřívá na 45 °C po dobu 6 hodin. K roztoku se přidá 29 mg kyanborohydridu sodného. Míchání pokračuje při teplotě okolo 20 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se vlije do směsi 30 cm3 ledem chlazené vody s 5 cm3 4 N vodného roztoku hydroxidu sodného a poté se extrahuje dvakrát 30 cm3 ethylacetátu, organická fáze se extrahuje dvakrát 30 cm3 N kyseliny chlorovodíkové, získaná vodná fáze se alkalizuje normálním vodným roztokem hydroxidu a poté se extrahuje třikrát 20 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a poté koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tak se získá (RS)-C-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-C-(3,5-difluorfenyl)methylaminu ve formě žlutého medu.
Léčivé přípravky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo izomer nebo sůl takové sloučeniny v čistém stavu nebo ve formě prostředku, ve kterém je kombinována s kterýmkoliv dalším farmaceutickým produktem, který je inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčivé přípravky podle vynálezu se mohou použít orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.
Jako pevné prostředky pro orální podání se mohou použít tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, váčky) nebo granule. V těchto prostředcích je aktivní složka podle vynálezu smísena pod proudem argonu s jedním nebo více inertními ředidly, jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silikagel. Tyto prostředky také mohou obsahovat jiné látky než jsou ředidla, například mazadla, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (tablety povlečené cukrem) nebo glazuru.
• fc ·· · · fcfc ·· ·· • · · · · · · · · · · · ···· ···· ♦ · ·
ΛΛζ · · ··· · · · ··· · · · ·
ZUj · · ··· · · · · • fc ·· ·· ·· ·· ····
Jako kapalné prostředky pro orální podání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Prostředky mohou obsahovat jiné látky než jsou ředidla, například smáčedla, sladidla, zahušťovadla, aromáty nebo stabilizátory.
Sterilní prostředky pro parenterální podání mohou být výhodně roztoky, které jsou vodné nebo nevodné, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulunm se může použít voda, propylenglylkol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát nebo jiná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, izotonizační látky, emulgátory, dispergátory, a stabilizátory. Sterilizace se může provést několika způsoby, například sterilní filtrací, včleněním sterilizačních činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit v době použití ve sterilní vodě nebo jiném injektovatelném prostředí.
Prostředky pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují vedle aktivní složky, pomocné látky, jako je kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky pro místní podání mohou být například ve formě krémů, tekutých přípravků pro vnější použití, očních kapek, vyplachovadel, nazálních kapek nebo aerosolů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v humánní terapii využity pro léčbu nebo prevenci psychóz, včetně schizofrenie, úzkosti, deprese, epilepsie, neurodegenerace, cerebelárních a spinocerebelárních chorob, kognitivních chorob, kraniálního traumatu, napadení panikou, periferní neuropatie, glaukomu, migrény, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby,
Huntingtonovy chorey, Raynaudova syndromu, třesu, obsesivněkompulzivní choroby, senilní demence, nemoci brzlíku,
206 « · • ·
Tourettova syndromu, tardivní diskinéze, bipolárních chorob, rakovin, pohybových chorob indukovaných léčivy, dystonie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenze, insomnie, imunologických chorob, násobné sklerózy, zvracení, astma, chorob spojených s chutí (bulimie, anorexie), obezity, poruch paměti, při závislosti na léčivech, alkoholu nebo drogách (například opiátech, barbiturátech, konopí, kokainu, amfetaminu, fencyklidu, halucinogenech, benzodiazepinech), jako analgetika nebo potencionátory analgetické aktivity narkotických a nenarkotických léčiv.
Dávky budou závislé na požadovaném účinku, trvání léčby a cestě podání; obecně budou mezi 5 mg a 1000 mg denně při orálním podání u dospělých, s jednotkovou dávkou obsahující 1 mg až 250 mg aktivní látky.
Obecně, lékař může určit vhodnou dávku v závislosti na věku, hmotnosti a ostatních faktorech, specifických k subjektu, který se léčit.
Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu:
Přiklad A
Želatinové kapsle, obsahující dávku 50 mg aktivní složky a mající následující složení se připraví za použití obvyklých technik:
- Sloučenina obecného vzorce I ......... 50 mg
- Celulóza ............................ 18 mg
- Laktóza.............................. 55 mg
- Koloidní silika...................... 1 mg
- Karboxymethylovaný škrob sodný ....... 10 mg
- Mastek............................... 10 mg
- Stearát hořečnatý .................... 1 mg
Příklad B
Tablety obsahující dávku 50 mg aktivní sloučeniny a mající následující složení se připraví za použití obvyklých
207 φ φ φφφφ technik:
- Sloučenina vzorce I.................. 50 mg
- Laktóza.............................. 104 mg
- Cellulose............................ 40 mg
- Polyvidon............................ 10 mg
- Karboxymethylovaný škrob sodný ....... 22 mg
- Mastek............................... 10 mg
- Stearát hořečnatý ................... 2 mg
- Koloidní silika ..................... 2 mg
- Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu, oxidu titanu (72-3,5-24,5) qs 1 se použila k povlečení tablety obsahující 245 mg
Přiklad C
Připraví se injektovatelný roztok obsahující 10 mg aktivní složky:
- Sloučenina obecného vzorce I ......... 10 mg
- Kyselina benzoová .................... 80 mg
- Benzylalkohol........................ 0,06 ml
- Benzoát sodný........................ 80 mg
- Ethanol, 95%......................... 0,4 ml
- Hydroxid sodný....................... 24 mg
- Propylenglykol....................... 1,6 ml
- Voda ........................ qs 4ml

Claims (55)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY '
    1. Sloučenina obecného vzorce
    R, 1-R kde
    R znamená skupinu CRiR2, OC (R5) SO2R6 nebo C=C (R7) SO2alk,
    Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(R8) (R9) (R10) , -C(Rs) (Ru) (R12) , -CO-NR13Ri4, -CH2-CO-NR13Ri4, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cykloalkyl, -SO-R6, -SO2-R6, -C (OH) (Ri2) (R6) ,
    -C (OH) (Rg) (alkyl), -C (=NOalk) R6, -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6,
    -CH2-CH(R6)NR3iR32, -CH2-C (=NOalk) R6, -CH (R6) NR3iR32,
    -CH(R6)NHSO2alk, -CH (R6) NHCONHalk nebo -CH (R6) NHCOalk, nebo Ri znamená alkyl, NH-R15, kyanoskupinu, -S-alk-NRi6Ri7, -CH2-NRi8Ri9, nebo -NR20R2i a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rn) (R12) ,
    R3 a R4, které jsou shodné nebo různé znamenají buď alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu vybranou z fenylové skupiny, naftylové skupiny nebo indenylové skupiny, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -C0NR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl nebo -alk-NR24R25 skupiny; nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, « ·
    209 • 4 ·· ·· • · ♦ · · • · · · * · · · · · · • · · · • · · » ···· benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, imidazolyl, izochromanyl, izochinolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, thiazolyl a thienylové kruhy, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituovaná nebo jsou substituované jedním nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl nebo hydroxyalkyl,
    Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R6 znamená skupinu Ar nebo Het,
    R7 znamená cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocyklenylovou skupinu, případně substituovanou skupinou -CSO-fenyl,
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    Rg znamená skupinu -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH,
    -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 nebo -NHCOOalk,
    R10
    Ru
    Rl2
    Rl3 znamená skupinu Ar nebo Het, znamená skupinu -SO2-alk, -SO2-Ar nebo -SO2-Het, znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R14 znamená skupinu Ar, Het, -alk-Ar nebo -alk-Het,
    9» • 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9 • 9
    210 • 9 99 99 99
    9 9 9 9 9 · 9
    9 9 9 9 9 ·
    9 99999 9 9
    9 9 9 9 9
    99 99 99 9999
    Ris znamená alkyl, cykloalkyl nebo skupinu -alk-NR29R3o,
    R16 a Rn, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alternativně Ri6 a Ri7 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
    Ris znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R19 znamená atom vodíku nebo alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -SOžalk, -CO-NHalk nebo -COOalk skupinu, nebo alternativně, Ri8 a Rig tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému- jsou vázány, 3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
    -NR20R21 znamená 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry,
    R22 a R23, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, • ···
    211 • Φ »φ ·φ φφ • · · · · · · · • φ φ φ φ φ · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφ φφφφ • Φ »· φ· ·φ ·* φφφφ
    R.24 a R25, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, -COOalk, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně, R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
    3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk,
    -CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH2 skupinami,
    R26 a R27, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het nebo -alk-N(alk)2 skupinu, R26 a R27 mohou také tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10-členný nenasycený nebo nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými nebo alkoxyskupinami nebo atomy halogenu,
    R28 znamená -CH2-alk, benzyl, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl nebo -CO-(CH2)nOH skupinu, n je rovno 1, 2 nebo 3,
    R29 a R30, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo alternativně R2g a R30 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, • · • φ
    Φ· φφ • φ ·
    212
    R3i' a R32, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Ar nebo -alk-Ar skupinu nebo alternativně R31 a R32 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl vybraný ze skupiny, kterou tvoří aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl, alk znamená alkyl nebo alkylenovou skupinu,
    Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, alkylthioalkyl, formyl, hydroxyl, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkyl nebo SO2NH2 skupina,
    Het znamená 3- až 10-člennou nenasycenou nebo nasycenou mononebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovanou jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu nebo alkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, -CONR22R23, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo nebo SO2NH2 skupiny, alkylové a alkylenové skupiny a jejich části a alkoxylové skupiny a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného řetězce a obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 10 atomů uhlíku a heterocykloalkylové a heterocyklenylové skupiny obsahují 3 až 10 atomů uhlíku, jejich optické izomery a jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    « to
    213 to • » • to· · · • to * * <
    to · to ·
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, pro kterou Het je vybráno ze souboru, který tvoří benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, indolinyl, indolyl, izochromanyl, izochinolyl, piperidyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl a thienyl.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když Rie a Ri? tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom později uváděný je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když Ri8 a Rig tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom později uváděný je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které heterocykl tvořený NR20R21 je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, piperazinyl nebo imidazolylový kruh.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom později uváděný je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom později uváděný je azetidinyl,
    9 · « · 9
    9 · O 9 9 λ · 999 9 9
    214 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když R26 a R27 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, potom je později uváděný azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které když R29 a R30 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl potom je později uváděný azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl nebo piperazinylový kruh.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které:
    R znamená skupinu CRiR2, buď Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu
    -C(Rg) (Ru) (Ri2) nebo -C(R8) (R9) (Ri0), nebo Ri znamená alkylovou skupinu a R2 znamená skupinu
    -C(R8) (Ru) (R12),
    R3 a R4,, které jsou stejné nebo různé, představují buď fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z atomů halogenu, alkyl, alkoxy, trif luormethyl, trifluormethoxy, kyano, -CONR22R23, hydroxyalkyl nebo -alk-NR24R2s skupiny; nebo heteroaromatickou skupinu, vybranou z pyridylového, pyrimidinylového, thiazolylového a thienylového kruhu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří atomy halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluor• · • · methoxy, kyano, -CONR22R23/ -alk-NR24R25 nebo hydroxyalkylové skupiny,
    215
    R8 znamená atom vodíku,
    R9 znamená -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk,
    -CH2-NHR28 nebo -NHCOOalk skupinu,
    R10 znamená skupinu Ar nebo Het,
    Ru znamená skupinu -SO2~alk, -S02~Ar nebo -SO2~Het,
    R12 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het,
    R22 a R23Z které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo alternativně R22 a R23 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
    R24 a R25z které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně, R24 a R25 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 10členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo nebo -CO-NH2 skupinami,
    Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, • · • · • · který tvoří atom halogenu nebo alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano,
    -COOalk, -CONR22R23, alkylsulfonyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25,
    -NR24R25, hydroxyl, CF3, OCF3, -O-alk-NH-cykloalkyl nebo SO2NH2 skupina,
    216
    Het znamená benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, furyl, izochinolyl, pyrrolyl, pyridyl, chinolyl,
    I, 2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl nebo thienylový kruh, její optické izomery a její soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    II. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří následující sloučeniny:
    (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (R)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, • · • ·
    917 ··········· i / ······ • · ·· ·· ·· (S)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl)]-3-[(pyrid-3-yl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin, (RS)-1-[bis(3-fluorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (R) -1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (S) -1-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin,
    1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-yl-fenyl]methylsulfonylmethyl}azetidin,
    1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(R)-{[3-azetidin-l-ylfenyl ]methylsulfonylmethyl}azetidin,
    1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(S)-{[3-azetidin-l-ylfenyl ]methylsulfonylmethyl}azetidin, (RS)-1-[3((1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, (R) -1-[3-((1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, (S) -1-[3-((1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl)fenyl]pyrrolidin, «9 ··
    9 · 9 • 9 9
    218
    90 09 09 • 9 0 9 0 9 · • · 0 0 9 ·
    0 00900 0 · (RS)-Ν-[3-({1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yljmethylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin, (R) -N-[3-([1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}methylsulfonylmethyl) fenyl]-N-methylamin, (S) -N-[3-({1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]azetidin-3-yljmethylsulfonylmethyl)fenyl]-N-methylamin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin,
    1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-(fenylsulfonylmethyl)azetidin, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyljmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methylazetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methylazetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyljmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]-3-methylazetidin, • · • ·
    219 (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklohexylacetamid, (R) —2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azeditin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklohexylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklohexylacetamid, (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-izobutylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl) -N-izobutylacetamid, (S) -2-{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-izobutylacetamid, (RS)—2—{1—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklopropylmethylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklopropylmethylacetamid, (S) -2-{l-bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl )-N-cyklopropylmethylacetamid, • » • ·
    220 : :··:·: : ··:
    • · · · 4· ·· (RS)-2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl) -N-izopropylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl)-N-izopropylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluorfenyl) -N-izopropylacetamid, (RS)-1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl) -1-methylsulfonylethyl]azetidin, (R) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl]azetidin, (S) -1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-methylsulfonylethyl]azetidin, (RS)-1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin, (R) -1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin, (S) -1-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin, (RS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl ) methylsulf onylmethyl ] azetidin, • ·
    221 fcfc ·· fc · · · · · · • fcfc · · · • fcfc fcfc fc · · • fcfcfcfc ·· · ♦ ···· (SS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin, (RR) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (SR) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (RS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (SS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (RR) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (SR)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3, 5-difluorfenyl )methylsulfonylmethyl]azetidin, (RS) -5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl] azetidin-1-yl]methyl)pyrimidin, (SR)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl]azetidin-l-yl}methyl)pyrimidin, ·· ·· » · · 4
    222 • · · · · · · • ···«·· · · • · · · · · • * · · · « · · · · (RR)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonylmethyl ]azetidin-1-ylJmethyl)pyrimidin, (SS)-5-((4-chlorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyi)methylsulfonylmethyl ]azetidin-1-yllmethyl)pyrimidin, (SS)-{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenylJmethyl]-3-[(3,5-difluorfenyl Jmethyl sulfonylmethyl] azetidin, (RR) -{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (RS) -{1-[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, (SR)—{1—[(2-chlorpyrid-5-yl)-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl) methylsulfonylmethyl] azetidin, jejich optické izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  11. 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, pro které R představuje skupinu CRiR2 kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(Re) (Ru) (Ri2) kde Re znamená atom vodíku, Ru znamená skupinu -SO2-Ar, -SO2-Het nebo -SO2alk a Ri2 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:
    223 • 99 9 ·9· 9
    9 99999 ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, Het nebo Ar skupinu a Rb znamená atom vodíku nebo skupinu Ar, Het, nebo alkylovou skupinu, Ar a Het mají stejné významy jako v nároku 1, se redukuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  12. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, pro které R představuje skupinu CRiR2 kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rn) (R12) kde R8 znamená atom vodíku, Rn znamená skupinu -SO2-Ar, -S02-Het nebo -SO2alk a RX2 znamená atom vodíku nebo skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že derivát R3CH(Br)R4 reaguje s derivátem obecného vzorce:
    ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, Het nebo Ar skupinu a Rb znamená atom vodíku nebo skupinu Ar, Het, nebo alkylovou skupinu, Ar a Het mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  13. 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku
    1, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 nebo C=C (R7) SO2alk, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:
    224
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 · · • 9 9 · 9 · 9 9
    9 · 9 9 9
    99 99 99 •9 ·· 99
    9 9 9 * 9 9
    9 9 · 9 ·
    09990 9 9
    9 9 9 0 •9 90 0909 ve kterém buď Ra znamená skupinu Ar nebo Het a Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Ra znamená alkylovou skupinu a Rb znamená cykloalkylovou, heterocykloalkylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, případně substituovanou skupinou -CSO-fenyl, Rc znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R3, R4, Ar a Het mají význam uvedený v nároku 1, se dehydratuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  14. 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 nebo C=C (R7) SO2alk, vyznačující se tím, že R3CH(Br)R4 reaguje s derivátem obecného vzorce:
    ve kterém buď Ra znamená skupinu Ar nebo Het a Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Ra znamená alkylovou skupinu a Rb znamená cykloalkylovou, heterocykloalkylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, případně substituovanou skupinou -CSO-fenyl, Rc znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R3, R4, Ar a Het mají význam uvedený v nároku 1, se dehydratuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    • ··· 4
    225
    44 44 49 44
    9 4 4 9 4 4 4 4
    4 4 4 4 9 · ·
    4 4 449 4 9 · * • · · · · 0 9 4 4
    44 94 49 44 44 9944
  15. 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CR]R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(Rg) (Rg) (R10) , ve které Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -CO-NR26R27, a Ri0 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že amin HNR26R27, kde R26 a R27 mají významu uvedený v nároku 1, reaguje s kyselinou obecného vzorce:
    kde R3, R4 a Rio mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  16. 17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(Rg) (Rg) (R10), ve které Rg znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -COOH a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že odpovídající ester obecného vzorce:
    FL
    NCOOalk
    kde R3, R4 a Rio mají stejné významy jako v nároku 1, a alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, se hydrolyzuje, produkt se • · fc · • ♦ · · fc
    226 fcfc· · · • fc fcfc • · fc • fc • fcfc • fc izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  17. 18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CR]R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rg) (Rio), ve které R8 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -COOalk nebo -CH2OH a Ri0 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce:
    R.
    kde R3, R4 a R10 mají stejné významy jako v nároku 1, a alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, redukuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  18. 19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rg) (R10), ve které R8 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -NHCOOalk a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se alkohol alkOH, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce:
    227
    9« 9« 99 99 ·► ·· • 99 9 9 99 9 999 9
    9999 9999 99 · • 9 999 9 · · 999 9 9 * 9
    99 9 99 9 999
    99 99 ·9 99 99 9999
    R;
    kde R3, R4 a Ri0 mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  19. 20. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (R9) (R10), ve které R8 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -NHCONHalk a Ri0 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se amin alkNH2, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce:
    kde R3, R4 a R10 mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  20. 21. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (R9) (R10), ve které R8 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CH2-alk nebo benzylovou skupinu a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, tím, že se nechá reagovat
    228
    44 4* ·4 *4 46 ·* • 446 4444 4 4 4 · • 46 4 4444 «4 « • · ·4· 4 · 4 444 44· 4 • 4 4 4 4 4 444
    44 ·· 46 14 44 4444 vyznačující se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4 a Rio mají stejné významy jako v nároku 1, s aldehydem obecného vzorce RdCHO, kde Rd znamená skupinu -CH2alk nebo benzylovou skupinu a alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  21. 22. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (R9) (R10) , ve které R8 znamená atom vodíku, R9 znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -SO2-alk a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce:
    kde R3, R4 a R10 mají stejné významy jako v nároku 1, s derivátem obecného vzorce ClSO2Re, kde Re znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo
    229 ··· · · • ·
    4» » • · rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  22. 23. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rg) (Rio) ve které R8 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CO-NHalk a Rio znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát obecného vzorce:
    R
    NH kde R3, R4 a R10 mají stejné významy jako v nároku 1, s derivátem RfNCO, kde Rf znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  23. 24. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu C(R8) (Rg) (Ri0) ve které R8 znamená atom vodíku,
    Rg znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CO-alk, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu nebo skupinu -CO-(CH2)nOH a R10 znamená skupinu Ar nebo Het, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát obecného vzorce:
    • · kde R3, R4 a Ri0 mají stejné významy jako v nároku 1, s kyselinou HOOCRg, kde Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)nOH a n je rovno 1, 2 nebo 3, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  24. 25. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CONRi3Ri4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce HNR13R14, kde Ri3 a RX4 mají stejné významy jako v nároku 1, s derivátem obecného vzorce:
    COOH
    231 kde R3 a R4 mají stejné významy jako v obecném vzorci I, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  25. 26. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2-CONRi3Ri4, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce HNRi3Ri4, kde R13 a Ri4 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce:
    COOH kde R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  26. 27. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2-CONRi3Ri4, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    FL
    Á
    N->^CONR13R14 kde R3, R4, R13 a Ri4 mají stejné významy jako v nároku 1, redukuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    • ·
    232
  27. 28. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -SOR6, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, oxiduje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  28. 29. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -SO2R6, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, oxiduje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  29. 30. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -COR6 nebo -CO-cykloalkyl, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    • · • « ·
    233
    CON{CH3)OCH3 kde R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce RhMgBr, kde Rh má stejný význam jako R6 v nároku 1 nebo ještě představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  30. 31. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(OH) (R6) (R12) nebo -C(OH) (Ré) (alkyl), vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    cor6 kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce RiMgBr, kde Ri má stejný význam jako Ri2 v nároku 1 nebo ještě představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  31. 32. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(=NOalk)R6 nebo -C (=N0-CH2-CH=CH2) Rě, • ·
    234 : : ··: · : : ·*: * ·· ·· ·· ·· vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    R«
    Á
    NCORe kde R3, R-j a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce RjONH2, kde Rj představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo skupinu -CH2-CH=CH2, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  32. 33. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR3iR32, R31 a R32 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat vodný amoniak s derivátem obecného vzorce:
    R
    OMs Re kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1 a Ms znamená methylsulfonyloxylovou skupinu, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  33. 34. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku
    1, kde R znamená skupinu CRíR2, kde Rx znamená atom vodíku a R2
    235
    9 9 9 9 «9 • 9 9 · · · ·
    9 9 9 « 9 9 9 • 9 999 99 9
    99 9 99 9 999 • 9 9 9 9 9 · · 9999 znamená skupinu -CH (R6) NR33R32, R31 znamená atom vodíku a R32 znamená alkylovou skupinu, skupinu Ar nebo -alk-Ar, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenid HalR3i s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH(R6)NR3iR32, R31 a R32 znamenají atom vodíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  34. 35. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH(R6)NR31R32, R31 a R32 znamenají alkylovou skupinu, skupinu Ar nebo -alk-Ar, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenid HalR32 s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (Re) NR3iR32, R31 znamená atom vodíku a R32 znamená alkylovou skupinu, skupinu Ar nebo -alk-Ar, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  35. 36. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR3iR32, R3i znamená atom vodíku, R32 znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, vyznačující se tím, že se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce RaCHO, kde Ra znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -alk-Ar, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6)NR3iR32, R3i a R32 znamenají atomy vodíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  36. 37. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6)NR3iR32, R3i znamená alkylovou skupinu, skupinu Ar nebo skupinu -alk-Ar, a R32 znamená alkylovou ··
    236 skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, vyznačující se tím, že se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce RaCHO, kde Ra znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -alk-Ar, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6)NR3iR32, R3i znamená atom vodíku a R32 znamená alkylovou skupinu, skupinu Ar nebo skupinu -alk-Ar, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  37. 38. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R3i a R32 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, vybraný ze souboru, který tvoří aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat dihalogenid obecného vzorce Hal-(2-5C)alk-Hal s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (Rg) NR3iR32, R3i a R32 znamenají atom vodíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  38. 39. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (Rg) NHSO2alk, vyznačuj ící tím, že se derivát obecného vzorce:
    R:
    nh2
    R, ‘6
    237 φφ ·Φ ·· ·« φφφ· φφφ· φφ φφφφ φ · · φφφφφ φ φφφφφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ ·» φφ φφφφ kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce ClSO2alk, kde alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  39. 40. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6) NHCONHalk, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    R
    NH2 kde R3, R4 a R6 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce alkNCO, kde alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  40. 41. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6)NHCOR3i, vyznačuj ící tím, že se derivát obecného vzorce:
    • 9 • 9 • · 9 9 9 9 9 9 * · · ·
    ΠΟΟ φ · 9·· · 9 9 999 9 9 9 9
    X J Ο φφ 9 99 * 999 φφ φφ 99 99 99 9999 kde R3, R4 a Rg mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce R31COOH, kde R3i má stejný význam jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  41. 42. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2COR6, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    V^CO-N(CH3)OCH3 kde R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce RgMgBr, kde R6 má stejný význam jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  42. 43. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2CH (Rg)-NR3]R32, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    *6 kde R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce HNR3iR32, kde R3i a R32 mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    • 9
  43. 44. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku
    1, kde R znamená skupinu CR]R2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH2-C (=NOalk) R8, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    239
    9« 99 99 09 ♦ 09 9 · 99 ·
    9 99 0 9 9 0 · • 9 99999 9 999
    9 9 9 9 9 9
    99 99 0· ·9 kde R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce alkONH2, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  44. 45. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená kyanoskupinu a R2 znamená skupinu -C(R8) (Ru) (Ri2) , kde R8 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4, reagovat s převede na
    Ru a Ri2 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá kyanidem sodným, produkt se izoluje a případně se sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    240
  45. 46. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -S-alkNR16Ru a R2 znamená skupinu -C(R8) (Ru) (Ri2) , kde R8 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4, Rn a Ri2 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce HS-alk-NRi6Ri7, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a Ri6 a Rn mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  46. 47. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -NHRis a R2 znamená skupinu -C(R8) (Rn) (Ri2) , kde R8 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    ·« * · ·
    9 9 9
    9 9·9
    6 9 · ·· * *
    241
    99 99
    9 · 9
    9 9 kde R3, R4, Ru a Ri2 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem H2NRis, kde R15 má stejný význam jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  47. 48. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená alkylovou skupinu a R2 znamená skupinu -C(R8) (Ru) (Ri2) , kde R8 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    kde R3, R4, Ru a Ri2 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem obecného vzorce alkMHal, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem M znamená kov, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  48. 49. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -NR2oR2i a R2 znamená skupinu —C (Re) (Ru) (Ri2) , kde R8 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:
    242 ·· ·« φφ φφ ·· ♦ · « φ · φ φφφφ φφφφ φφφφ «φφφ φφ · • φ φφφ · · φ φφφ φφφ · • · φφφ φφφφ φφ »· φ· φφ φφ φφφφ «4 kde R3, R4, Rh a R12 mají stejné významy jako v nároku 1, nechá reagovat s derivátem HNR20R2i, kde NR20R21 má stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  49. 50. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -alkNRieRig, R18 a Rig znamenají atomy vodíku, vyznačuj ící se t i m, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená kyanoskupinu redukuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  50. 51. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -alkNRi8Ri9, Rib znamená atom vodíku a Rig znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk, vyznačující se tím, že se halogenid obecného vzorce HalRig, kde Hal znamená halogen, nechá reagovat s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -alk-NRi8Rig, kde Ris a Rig znamenají atom vodíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  51. 52. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená skupinu -alkNRieRig, Rie znamená alkylovou skupinu a Rig znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk, vyznačující se
    243 tím, že se alkylhalogenid nechá reagovat s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde Ri znamená skupinu -alk-NRi8Ri9, kde Ri8 znamená atom vodíku a Rig znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk nebo -COOalk, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  52. 53. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde buď Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -C(R8) (R9) (R10) nebo -C(R8) (Ru) (Ri2), nebo Ri znamená alkylovou skupinu, skupinu NHR15, kyanoskupinu, skupinu -S-alk-NRi6Ri7, -alk-NRi8Ri9 nebo -NR2oR2i a R2 znamená skupinu -C(R8) (Ru) (Ri2) a R8 znamená alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R8 znamená atom vodíku alkyluje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  53. 54. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu -C=C (R7) SO2alk, vyznačuj ící se t i m, že se derivát obecného vzorce:
    R,
    Salk kde R3, R4 a R7 mají stejné významy jako v nároku 1 a alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem oxiduje a produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    244 ·· 4« 44 46 ·4 *4 «444 4444 4444 • 444 4444 44 ·
    4 4 444 44 4 444 4 4 · 4 • 4 4 44 4 4 4 ·
    44 44 44 44 44 4444
  54. 55. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená skupinu CRiR2, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH (R6)NR3iR32, R3i znamená atom vodíku a R32 znamená alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu CRiR2< kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CO-R6/ nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR31R32, kde R31 je atom vodíku a R32 je alkylová skupina, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  55. 56. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 11.
CZ20022931A 2000-03-03 2001-03-01 Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20022931A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022931A3 true CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022931A CZ20022931A3 (cs) 2000-03-03 2001-03-01 Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (cs)
JP (1) JP2003525268A (cs)
KR (1) KR100786411B1 (cs)
CN (1) CN1185213C (cs)
AR (1) AR027608A1 (cs)
AT (1) ATE432919T1 (cs)
AU (2) AU3752501A (cs)
BG (1) BG107056A (cs)
BR (1) BR0108871A (cs)
CA (1) CA2400116A1 (cs)
CY (1) CY1109343T1 (cs)
CZ (1) CZ20022931A3 (cs)
DE (1) DE60138872D1 (cs)
DK (1) DK1263720T3 (cs)
DZ (1) DZ3313A1 (cs)
EA (1) EA006583B1 (cs)
EE (1) EE05104B1 (cs)
ES (1) ES2328104T3 (cs)
FR (1) FR2805818B1 (cs)
HR (1) HRP20020711A2 (cs)
HU (1) HUP0301404A3 (cs)
IL (2) IL151428A0 (cs)
MA (1) MA26877A1 (cs)
ME (1) MEP24608A (cs)
MX (1) MXPA02008360A (cs)
NO (1) NO324505B1 (cs)
NZ (1) NZ521075A (cs)
OA (1) OA12220A (cs)
PL (1) PL357534A1 (cs)
PT (1) PT1263720E (cs)
RS (1) RS50417B (cs)
SI (1) SI1263720T1 (cs)
SK (1) SK12452002A3 (cs)
TW (1) TWI230153B (cs)
UA (1) UA72593C2 (cs)
WO (1) WO2001064632A1 (cs)
ZA (1) ZA200206905B (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ES2301833T3 (es) 2002-07-29 2008-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzodioxol.
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
KR100674769B1 (ko) 2003-01-02 2007-02-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 씨비 1 수용체 역작용제
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1611120A4 (en) * 2003-04-07 2008-04-23 Cortical Pty Ltd NEW M THODES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
UA83230C2 (ru) 2003-06-11 2008-06-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные производные 3-алкил- и 3-алкенилазетидинов
CA2528785A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 Matthias Heinrich Nettekoven 2-amidobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
EP1669350B1 (en) 2003-09-22 2012-02-29 Msd K.K. Piperidine derivatives
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
ES2298840T3 (es) 2003-12-08 2008-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazol.
WO2005075450A2 (en) 2004-01-28 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
MX2007004910A (es) 2004-10-27 2007-06-14 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
ES2326280T3 (es) 2005-04-06 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1.
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
RU2008116844A (ru) 2005-09-29 2009-11-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2428326T3 (es) * 2007-10-04 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
WO2010051236A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
PT3297987T (pt) * 2015-05-20 2019-06-19 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Novos derivados de azetidina úteis como moduladores da neurotransmissão catecolaminérgica cortical
CA2999940A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted morpholine derivatives having activity against pain
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US20200140383A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
BR112020020800A2 (pt) 2018-04-17 2021-01-12 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd. Derivados de isoindol
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
RS50417B (sr) 2009-12-31
MA26877A1 (fr) 2004-12-20
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
TWI230153B (en) 2005-04-01
IL151428A (en) 2009-06-15
AR027608A1 (es) 2003-04-02
BR0108871A (pt) 2003-04-29
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
BG107056A (bg) 2003-07-31
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
EA006583B1 (ru) 2006-02-24
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
IL151428A0 (en) 2003-04-10
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
NO324505B1 (no) 2007-11-05
SK12452002A3 (sk) 2003-05-02
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
MEP24608A (en) 2010-10-10
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
ZA200206905B (en) 2003-08-26
NO20024175L (no) 2002-10-29
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
OA12220A (fr) 2006-05-10
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
PL357534A1 (en) 2004-07-26
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
CN1423633A (zh) 2003-06-11
YU65802A (sh) 2005-11-28
CN1185213C (zh) 2005-01-19
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07
AU3752501A (en) 2001-09-12
EE200200487A (et) 2004-02-16
UA72593C2 (en) 2005-03-15
NZ521075A (en) 2005-04-29
EE05104B1 (et) 2008-12-15
PT1263720E (pt) 2009-09-04
KR20020075935A (ko) 2002-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022931A3 (cs) Azetidinové deriváty, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6479479B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6518264B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
AU772025B2 (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU780880B2 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof