TWI230153B - Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TWI230153B
TWI230153B TW090104206A TW90104206A TWI230153B TW I230153 B TWI230153 B TW I230153B TW 090104206 A TW090104206 A TW 090104206A TW 90104206 A TW90104206 A TW 90104206A TW I230153 B TWI230153 B TW I230153B
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methyl
alkyl
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hydrogen atom
Prior art date
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TW090104206A
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Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
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Aventis Pharma Sa
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Description

1230153 A7 -----------------B7 _五、發明說明（1 ) 本發明是有關下式衍生物：
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其鹽類’其製法及含有彼之藥物。 在式（I)中， R 代表 CRlR2，C=C(R5)S02R6或C=C(R7)S02i完基， 或表氫原子且r2代表-c(R8)(R9)(Ri())，-C(R8)(Rii)(Ri2)， CO-NRl3Ri4，_CH2-CO-NR13R14，-CH2-CO-R6，-CO-R6，-CO-環:fe 基’ -S〇-R6，_s〇2-R6，-C(OH)(Ri2)(R6)，_c(〇H)(R6)(烷 基），-C( = N〇烷基)R6，_c( = NO-CH2-CH = CH2)R6，-CH2-CH(R6)NR31R32，-CH2-C( = NO垸基）r6，-ch(r6)nr31r32， -CH(R6)NHS〇2 烷基，-CH(R6)NHCONH 烷基或-ch(r6)nhco 燒基，或 Ri 代表坑基，NH-R15，氰基，_S -统基-NR16R17， NR18R19，或-NR2()R21S，或 R2代表-C(R8)(R")(R12)， R3及R4，可相同或不同，代表烷基或環烷基，或芳族基， 選自苯基’茶基或印基，這些芳族基可未經取代或爲一個 以上下列基團所取代：_原子或烷基，烷氧基，甲醯基， 表基’ 一氣甲基’二氣f乳基’-CO-fe基’藏基，-COQH， -COO烷基，-CONR22R23，-CO-NH-NR24R25，烷基硫垸基， 烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，烷基硫烷基烷基，燒基亞橫 mm Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 醯基烷基，烷基磺醯基烷基，羥烷基，或-烷基_nr24r25 基’或雜芳族基選自苯並咬喃基，苯並p塞α坐基，苯並p塞吩 基’苯並吟吐基，ρ克基，2,3 -二氫苯並咬喃基，2,3 -二氫苯 並p塞吩基，咬喃基，咪吐基，異咬基，異邊琳基w比洛 基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，1，2,3,4-四氫異喹啉基，嘧 唑基及噻吩基環，這些雜芳基也可能未經取代，或爲下列 一個以上基團所取代，包括i原子或烷基，烷氧基，羥 基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，-COOH，-C00烷基， -CO-NH-NR24R25，-CONR22R23，-烷基-NR24R25，烷基硫烷 基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，烷基硫烷基烷基，烷基 亞磺醯基烷基，烷基磺醯基烷基或羥烷基， R5代表氫原子或燒基， R6代表Ar或Het基， 代表環垸基，雜環燒基或雜環晞基，視所需爲-CSO-苯 基所取代，
Rs代表氫原子或燒基， R9 代表-CO_NR26R27，-COOH，-C00 坑基，-CH2OH，-NH-CO-NH-烷基，-CH2NHR28*-NHCOO烷基， R10代表Ar或Het基團， Rπ代表-S02_力充基 ’ -S〇2-Ar或- S〇2-Het ’
Ru代表氫原子或Ar或Het基團， R13代表氫原子或烷基，
Ri4代表A r，Het，-垸基-Ar或-燒基-Het， R15代表烷基，環烷基或-烷基-NR29R3()基團， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 )
Ru及Rn，可相同或不同，代表氫原子或烷基，或另外心6 及加上與之黏附之氮原子形成3_至丨…員不飽和或飽和 的早-或二環雜環，視所需含有一個以上選自下列之雜原 子，包括氧，硫及氮，並視所需爲一個以上的烷基所取 代，
Rl 8代表氫原子或燒基， ‘代表子錢基，我基，我錢基，環垸基幾 基，-S02燒基，-CCKNH垸基或__c〇〇烷基， 或另外以^及心9加上與之黏附之氮原子形成3_至1〇•員不飽 和或飽和的單-或二環雜環，視所需含有一個以上選自 氧，硫及氮之雜原子，且視所需爲一個以上的烷基所取 代， -NR^R^代表3-至8_員飽和或不飽和單環雜環，視所需含 有選自氧，氮及硫之另一雜原子， ~2及尺23,可相同或不同，代表氫原子或烷基，或另外r22 及R·23加上/、之黏附之氮原子形成3_至1〇_員飽和的單-或二 環雜環，視所需含有選自氧，硫及氮的另_雜原子，但 視所需爲一個以上的烷基所取代， 〜及&，可相同或不同，代表氫原子或烷基，_c〇〇烷 基’環烷基，烷基環烷基’ _烷基_〇_烷基或羥烷基，或另 外r24及^25加上與之黏附之氮原子形成3•至ig員飽和或不 飽和的單.或：環雜環，視所需含有選线，硫及氮之雜 原子’且視所需爲—個以上下列所取代：烷基，_c〇烷 基’ -cook基’ -co-nh垸基’ _cs_N魏基，酉同基，獲烷 ^-------"—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ230153 A7 '^^ ---§1____ 五、發明說明（4) 基，-烷基-0-烷基或-CO-NH2基團， 尺26及R27 ’可相同或不同’代表氫原子或悦基’幾貌基， 環烷基，環烷基烷基，-烷基-C00烷基，-烷基-Ar，-烷基 -Het，Het或-烷基-N(烷基）2基，R26及R27加上與之黏附之氮 原子形成3 -至ίο-員不飽和或飽和的單-或二環雜環，視所 需含有一個選自下列之雜原子，包括氧，硫及氮，且視所 需爲一個以上的烷基或烷氧基或_原子所取代， R28代表-CH2•烷基，芊基，-S02烷基，-CONH烷基，-CO燒 基，環烷基烷羰基，環烷基羰基，或-C0-(CH2)n0H基， η相當於1，2或3， R29及R3〇，可相同或不同，代表氫原子或烷基，或另外， 尺29及Rw加上與之黏附之氮原子形成3 -至10-員飽和的單_ 或二環雜環，視所需含有選自氧，硫及氮之雜原子，且視 所需爲一個以上的烷基所取代， R31及R32’可相同或不同’代表氫原子或虎基，Ar或-燒基 -Ar基，或另外r31及r32加上與之黏附之氮原子形成雜環， 選自氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯啶基及六氫吡啶基， alk代表烷基或伸烷基， A r代表苯基或莕基，視所需爲一個以上選自下列的取代基 所取代，包括鹵原子或烷基，烷氧基，-C0_烷基，氰基， -COOH , -COO烷基，_conr22r23，_CO-NH-NR24R25，烷基 硫燒基’完基亞續醯基，燒基橫醯基，虎基硫燒基燒基， 烷基亞磺醯基烷基，烷基磺醯基烷基，羥烷基，-烷基 -NR24R25，-NR24R25，烷基硫烷基，甲醯基，羥基，CF3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) OCF3，Het，-〇-烷基-NH-環烷基或S〇2Nh2基團，
Het代表3 -至10-員不飽和或飽和的單-或二環雜基，含有一 個以上選自下列之雜原子’包括氧，硫及氮，及視所需爲 一個以上的下列取代，包括1¾原子或烷基，烷氧基，烷氧 羰基，-CONR22R23 ’羥基，羥烷基，酮基或s〇2nh2基。 在此中及下文較佳之定義中，除非另有所示，烷基及伸 烷基及部份及抗氧基及部份，係指直或分支鏈型式，且含 有1至6個碳原子’環烷基含有3至1 〇個碳原子，且雜環烷 基及雜環稀基含有3至1 〇個碳原子。 在烷基中，可指及的有甲基，乙基，正丙基，異丙基， 正丁基，第二-丁基，異丁基，第三_ 丁基，戊基及己基。 在烷氧基中，可提及的有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異 丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，第二_ 丁氧基，第三-丁氧 基及戊氧基。 在環氧基中可提及的有環丙基，環丁基，環戊基及環己 基。 雜環悦基疋％燒基，其中至少一個碳原子爲選自下列之 雜原子所取代：氮，硫及氧。在此中可提及的有吡咯啶 基，咪唆淀基，说嗅淀基，六氫吡啶基，六氫吡畊基及嗎 福啉基環。 雜環烯基及環基其中至少一個碳原子爲選自氧，硫及 氮之雜原子所取代，且其含有至少一個碳_碳或碳-氮雙 鍵。在雜環烯基中可提及的有：^允各四氫氫吡啶基， 3,6-二氫吡哫基，1，2-二氫吡啶基，1，4_二氫吡啶基， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x^7"^ --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153
五、發明說明（6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，2,3,6-四虱吡啶基，i 丄，4,5,6-四虱喊呢基，2-?比哈琳基， 3 _外b哈P林基，2 -咪啥设1 里林基，2-吡唑啉基，3,4-二氫_2H-p比 喃’ >一氮咬喃基及巅-与, 風一虱呋喃基環。較佳者是3,6·二氫峨 淀基環。 所謂S包括氣’氟，溴及破。 在代表Het之雜環中，可提及的有··苯並峡喃基，苯並喧 吐基，苯並嗤吩基，苯並十坐基"克基，2,3-二氫苯並吱 喃基’2,3-二氯苯並p索、f , „ +上S吩基，呋喃基，吲哚啉基，吲哚 基異克基# 〇奎琳基，六氯p比咬基"比洛基，峨咬基， ㈣基"奎琳基，^4-四氫異峻啉基，12,3,4-四氫峻琳 基，碟吐基及P塞吩基。 當&及/或&代表獨立的經取代苯基，後者較好被單-， 二-或三取代。 當Rl6及R"加上與之黏附之氮原子形成3 -至10-員飽和或 不飽和的單·或二環雜環時，後者較好是吖丁啶基，吡咯 淀基，六氫吡啶基，嗎福啉基，嘧嗎福啉基或六氫吡畊基 環。 當RuSRi9加上與之黏附之氮原子形成至1〇_員飽和或 不飽和單·或二環雜環，後者較好是吖丁啶基，吡咯啶 基’六氫说淀基，嗎福啉基，噻嗎福啉基或六氫吡畊基 環。 由NR^Rn形成之雜環，較好是p丫丁淀基，？比洛症基，六 氫说淀基，嗎福啉基，嘧嗎福啉基，六氫吡畊基或咪唑 基0 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -----------^11裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 ---" -------- R7 五、發明說明（7 ) 當R22及R23加上與之 卜 不飽和的單-或二;^/付之氮原子形成3 -至10-員飽和或 基，六氫吡啶基，嗎、’後者較好是吖丁啶基，吡咯^ 環。 ’、、、褐啉基，噻嗎福啉基或六氫吡畊基 當R24及R25加上血士孝 不飽和的單-或二環計附之氮原予形成3_至10_員飽和或 基，六氫❹基者較好以丁m洛淀 環。 細啉基，噻嗎福啉基或六氫吡畊基 當R26及R27加上與之# 丁 Μ Μ蛋. 黏附义亂原子形成3 -至10-員飽和或 不飽和的早-或二璟雜與 μ丄Α、 & .、衣’後者較好是吖丁啶基，吡咯啶 ^ 馬細啦基，嚷嗎福啉基或六氫吡畊基 壤0 二公二3°,上與之黏附之氮原子形成3_至ι〇-員飽和或 :飽和的单-或二環雜環，後者較好是…基，… 基，六風吡啶基，嗎短^ 馬細林基，嗤嗎福啉基或六氫吡畊基 環。 當R31及R32加上與之黏附之氮原子形成3至…員飽和或 不飽和的早-或二環雜環，後者較好是吖丁啶基，吡咯啶 基，六氫吡啶基，嗎福啉基"塞嗎福啉基或六氫吡畊基 環。 較好， · R代表CRih基團， 任R/代，氫原子’且I代表-C㈤(R"欣12)或妳8狀9肌。）， 或心代表氫原子，且R2代表-C(R8)(Ru)(Ri2)， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 __B7______ 五、發明說明（8 ) R3及R4，可相同或不同，代表苯基其可未經取代或爲一個 以上選自下列之基團所取代：_原子或烷基，烷氧基，三 氟甲基，三氟甲氧基，氰基，-C0NR22R23，羥烷基或-烷基 -NR24R25基；或雜芳族基選自叶匕淀基，口密淀基，P塞峻基及 嘧吩基環，其可能這些雜芳族未經取代或爲一個以上選自 下列之基團所取代：卣原子或烷基，烷氧基，羥基，三氟 甲基，三氟甲氧基，氰基，_conr22r23，-烷基-nr24r25* 羥烷基， R8代表氫原子， R9代表-CO-NR26R27，-COO烷基，-CH2OH，-NH-CO-NH-燒 基，-CH2-NHR28或-NHCOO烷基，
Rio代表Ar或Het，
Rh代表-S02-烷基，_s〇2-Ar或-S02-Het， R12代表氫原子或Ar或Het基團， R22及R23，可相同或不同，代表氫原子或烷基，或另外Ru 及R2 3加上與之黏附之氮原子形成3_至ίο—員飽和的單_或二 環雜環，視所需含有選自氧，硫及氮之另一雜原子，且視 所需爲一個以上的烷基所取代， R24及R25，可相同或不同，代表氫原子或烷基，環烷基， 纪基環燒基或羥烷基，或另外R24及R25加上與之黏附之氮 原予开^成3 -至1 〇-員飽和或不飽和的單-或二環雜環，視所 需含有選自氧，硫及氮的另一雜原子，且視所需爲一個以 上的燒基，-C〇烷基，-COO烷基，-CO-NH烷基，_CS-NH ^基’酮基或-CO-NH2基所取代， ------一 -11 - 本紙張(CNS)A4 規格·^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 1230153 A7 B7 五、發明說明（9 ) A r代表苯基或萘基，視所需爲1或2個選自下列之取代基 所取代，包括鹵原子或烷基，烷氧基，_c〇_烷基，氰基， -COOL基’ _conr22r23，燒基續酿基，-幾燒基，-燒基 -NR24R25，-NR24R25，輕基，Cf3，0CF3，办院基 _NH-環院 基或S02NH2基，
Het代表苯並吱喃基，苯並嘧唑基，苯並嘧吩基，苯並嘮 唑基，呋喃基，異喳啉基，吡咯基，吡啶基，喹啉基， 1，2,3,4-四氫異喹啉基，四氫喹啉基，嘧唑基或嘧吩 基環。 式（I)化合物可以對映體及非對映立體異構物型式提供。 這些光學異構物及其混合物也爲本發明的一部份。 式（I)化合物其中R代表CRiR2，其中Ri代表氫原子且心代 表〔(RsKRnKU基，其中Rs代表氫原子，R"代表_s〇2-Ar，-S02-Het或·〇\烷基，且Ri2代表氫原子或Ar或❿丈， 且式⑴化合物其中R代表C=C(R5)s〇2R6或c = c(R7)s〇2烷 基，可依下列反應流程製備： 裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（1〇)
Ra-S02CH2Rb + 2 N- \ 3 X)Rc z S02Ra 、Rb
Ra-S02-CH2-Si(CH3)3 -f ' 3
lb
X S〇2-Rab 02-Rab 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3CH(Br)R4 RnCH(Br)R4
Ar或Het基，或Ra代表Ar或Het，且Rb代表氫原子或烷基，或Ra代表烷基，且Rb代表環烷基，雜環烷基或錐環婦基， 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1230153 A7 五、發明說明（11 ) 視所需爲-CSO-苯基所取代，R讲矣气塔二斗、 Λ 心代表虱原子或乙醯基，R， R4 ’ Ar及Het具有如式（I)之相同定義。 反應d及e只有當Rb是氫原子時才使用。 反應通常在惰性溶劑中進行，如醚（如四氯咬喃）’並有 強驗之存在’如第三-丁基麵’正_丁基麵，二異丙基醯胺 鋰或第三-丁氧化鉀，溫度在、7(rc及·iyc之間。 脱水反應b通常由精藝者熟知之任何脱水方法進行，其 中可將醇脱水以獲得相當的埽。較好，乙醯基氧基衍生物 由乙醯基氣之作用而製備，反應在惰性溶劑中，如吡啶， 四氫呋喃，二噚烷，氯化溶劑（如二氯甲烷或氯仿），溫度 在5 C及20 C之間，之後介質以鹼處理，如鹼金屬氫氧化 物（如氫氧化鈉）’驗金屬碳酸鹽（如碳酸鈉或鉀），胺如三 烷基胺（如三乙胺，4_二甲胺基吡啶，丨，8•二吖二環[5.4〇] 十一碳-7-烯，溫度在及反應介質之沸點之間。乙醯氧 基中間物可再予以離或另法處理。乙醯氧基也可直接由反 應a之反應介質中製備。 反應c通常在惰性溶劑中進行，如（1-4C)脂族醇（如曱 醇）’氯化溶劑（如氣仿或二氣曱烷），或這些溶劑的混合 物’於NaBH4之存在下，溫度在〇Ό及反應介質之沸點之 間。 反應d之進行由三甲基矽烷基氯之作用而成，於惰性溶劑 中如醚（如四氫呋喃），並在正丁基鋰之存在，溫度爲-70°C。 反應e在惰性溶劑中進行，如醚（如四氫吱喃），並有強 驗之存在，如第三-丁基鋰，正-丁基鋰，二異丙基醯胺鋰 -14 本紙張尺度適时關家標準（<JNS)A4規格（21〇 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（12 或第三-τ氧”’溫度在_7代及禮〇之間 氯甲烷或氣仿），溫度 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應f通常在氣化溶劑中進行（如 在0 °c及反應介質沸點之間。 氫解作用g在惰性溶劑屮 一 中進伃，如醚（如二呤烷），利用 氫氣酸，溫度在20°c下。 反應h及j較好在惰性溶劑中進行，如乙腈，並有驗之存 在，如驗金屬碳酸鹽（如碳酸卸），在反應介質之滞點下。 反應i在氫大氣下進行，有催化劑之存在如把或其衍生物 之一，於惰性溶劑中如甲醇或乙醇，溫度在15O&6(rc之 間。 反應k在惰性落劑中進行，如氯化溶劑（如二氯甲烷或氯 仿）’ hnL度在0 C及反應混合物的滞點之間。 衍生物R3CH(Br)R^^買得到，或可由BACHMANN w. E.， JL Am· Chem· Soc·，2135 (1933)所述方法之應用或改變而 得。一般而言，相當的醇R3CH〇HR4利用氫溴酸於醋酸中 溴化’溫度在0 C及反應介質之滞點之間。 相當的醇R3CHOHR^買得到，或由PLASZ A· C· et ai.，J Chem· Soc· Chem· Comm·，527 (1972)所述方法之應用或改 變而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式2中間物由實例中所述方法之應用或改變而得。特言 之，步驟依以下反應流程進行： -15- 本紙張尺;ί適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（13 )
Rb-CH2-Hal
RaSNa
Rb-CH0-S-Ra
Ra-SO
(氧化作用）
Rb-CH2-S02-Ra 2 RaSH 9 ICH,
RaNK (異戊基腈） MeSSMe d
RaSCHn
RaS〇2CH3 个 nBuLi MeSS02Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RaHal 在這些化式中，Hal代表函原子，且較好是氯，溴或碘， 1及Rb具有先前衍生物2所提及之相同定義。 反應a通常在惰性溶劑中進行，如二甲替甲醯胺，或1 _4C 脂族醇，溫度在20°C及30°C之間。 反應b及e由任何已知方法進行，其將可氧化含硫衍生物 而不影響分子其他部份，如述於M. HUDLICKY，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph，186，252-263 (1990)。 例如，步驟之進行係由有機過氧酸或此酸之鹽作用（過氧 羧酸或過氧磺酸，特別是過氧苯甲酸，3 -氣過氧苯甲酸， 4 -硝基過氧苯甲酸，過氧醋酸，三氟過氧醋酸，過氧甲酸 或單過氧酞酸），或無機過酸或此酸之鹽（如高碘酸或過硫 酸），於惰性溶劑中如氯化溶劑（如氯仿或二氯甲烷），溫 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 幽- — B7 五、發明說明（14) 度介於0及25°C之間。也可使用過氧化氫，視所需有金屬 氧化物（鎢酸鈉）或高碘酸鹽（如高磺酸鈉）之存在，在惰性 落劑中，如1-4C脂族醇（如甲醇或乙醇），醋酸，水或這些 落劑之混合物，溫度在〇及6〇°c之間。也可利用第三-丁基 化過氧氫並有肆異丙氧化鈦之存在，在^4(：脂族醇中（如 甲醇或乙醇）或水-醇混合物，溫度在25。〇下，或利用 〇X〇neR (過氧單硫酸化鉀），在1-4(：脂族醇中（如甲醇或乙 醇），在水，醋酸或硫酸之存在下，溫度在⑼^。 反應c在惰性溶劑中進行，如1-4C脂族醇（如甲醇或乙 醇），溫度在20°C及反應介質之沸點之間。 反應d在惰性大氣下（氬）進行，溫度在5〇<χ：及反應介質之 沸點之間。 反應f在惰性溶劑中進行，如四氫呋喃或脂族醚（如二乙 醚），溫度在-70°C下。 反應g通常在惰性溶劑中進行，如二甲替甲醯胺，脂族 醚（如一乙醚）或1-4C脂族醇，在鹼存在下（如氫化鈉），溫 度在0°C及60°c之間。 式Rb-C^-Hal之衍生物可買得到，或可由實例所述方法 之應用或改變而得。特言之，甲基化之衍生物或相當的醇 利用氫化劑氫化，如氫溴酸，於醋酸中，溫度接近2〇χ：， 或N_溴-或N_氣琥珀醯亞胺在苄醯化過氧之存在下，於惰 性溶刎中如四氣甲烷，在反應介質之沸點下。甲基化的衍 生物或相當的醇可買得到，或可依BRINEG· A.以吐，
Heterocyl· Chem，26，677 (1989)及 NAGARATHNAM D· -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x挪公巧---- 裝------—訂---------· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1230153 A7 五、發明說明（
Synthesis，8, 7U (1992)及實例中所述方法獲得。 式3之吖丁啶酮可由mtwtzky a r et &ι ,; Chem·，l1 (1994)或 DAVE P. R.，J· Org. Chem.，61 5453 (1996)及實例所述方法之應用或改變而得。步驟通常依以 下反應流程來進行： ,.ΟΗ
R3 R 羥胺
B
Br
II NH. 3 「飞4
E c .R4^^Hal
)H
D
R
3
N 裳--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在這些化式中，1及汉4具有如式⑴中之相同定義，且HAL 代表氣或溴原子。 在步驟A中，步驟較好在惰性溶劑中進行，如1-4C脂族 醇（如乙醇或甲醇），視所需有鹼金屬氫氧化物之存在，在 反應介質之沸點下。 -18 (210 X 297 公蝥 1230153 A7 ___B7___ 五、發明說明（16 ) 在步驟B中，還原作用通常利用氫化鋰鋁進行，於四氫 呋喃中，在反應介質之沸點下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於步驟C中，步驟較好在惰性溶劑中進行，如1-4C脂族 醇（乙醇或甲醇），並在碳酸氫鈉存在下，溫度在20°C及反 應介質之沸點之間。 於步驟D中，氧化作用較好在DMSO中進行，利用硫三氧 化物-吡啶複合物，溫度接近20°C或利用二甲亞颯，在草 醯氣及三乙胺之存在下，溫度在-70°C及-50°C。 在步驟E中，步驟通常依GRISAR M. et al.，於J. Med. Chem·，885 (1973)之方法進行。所形成之溴化衍生物之鎂 化合物再與腈反應，於醚中如二乙醚，溫度在0 °C及反應 介質之沸點之間。以醇水解後，中間物亞胺在原位以氫硼 化鈉還原，溫度在0 °C及反應介質之沸點之間。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 R3-CO-R4衍生物可買得到，或由KUNDER N. G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1，2815 (1997); MORENO-MARRAS M.? Eur. J. Med. Chem.? 21 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med· Chem·，(6) 546 (1971); HURN N. K·，Tet. Lett·，36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et al·，Tet· Lett· M (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. et al.? J. Org. Chem.5 62 (20) 6921 (1997); KNABE J· et al·，Arch. Pharm·，306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et al·，J. Chem·，Soc· Perkin Trans 1，1809 (1996); FR-96-2481及JP-94-261393所述方法之應用或改變 而得。 R3Br衍生物可買得到，或可由BRANDSMA L. et al.， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1230153 A7 __B7 五、發明說明（17)
Synth. Comm., 20 (11) 1697 及 3153 (1990); LEMAIRE M. et al·，Synth. Comm·，24 (1) 95 (1994); GODA H. et al·，Synthesis， 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993)所述之方法之應用或改變而得。 R4CN衍生物可買得到，或可由BOUYSSOU P. et al.，J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al.? J. Chem., Soc. Chem.Comm.? 1523 (1984); MARBURG S. et al.5 J. Het. Chem.? 17. 1333 (1980); PERCC V. et al.? J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995)所述方法之應用或改變而得。 式（I)化合物，其中R代表CRih基團，其中心代表氫原 子且R2代表C(R8)(R9)(R10)，其中R8代表氫原子，R9代表 -CO，NR26R27-，-COOH，-COO烷基，-CH2OH，-NHCOO烷基 或-NH-CO-NH-烷基，且R1G代表Ar或Het基，可依以下反應 流程來製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（18 ) Ν- R10~CH2——COO 烷基、 N- .〇Η 广c〇〇烷基 a N— Π4 一 1 vj— ^-COO烷基 C lc 10 a 5 R, γ-coo烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-
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R to N=C=0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH-CO-NH 烷基 lg Ri〇 H〇烷基 R; N- .NH-COO;烷基 Ί0 而這些化式中，R3，R4，R10，R26及R27具有如式⑴中之相 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 五、發明說明（19) 同定義，且alk代表烷基。 式4何生物可用買的，或由相當的酸之酯化作用而得， 視所需在活化型式中，如酿基氣。酸可買得到，或由相當 勺甲基化衍生物’依 Jp Hansen et al，J Hete〇cycl 7U (1973)所述之方法而得。 ，， 反應a通常在惰性溶劑中進行，如醚（如四氫呋喃），於 強驗1在下，如第三-丁基1$，正-丁基麵，二異丙基醯 胺麵或第三-丁氧化鉀，溫度在_7〇。(：及_15。(：之間。 反應b通$由精藝者已知之任何脱水方法進行，其將可 能使醇脱水，獲得相當的埽，且特別是先前所述的方法。 产反應c通常在惰性溶劑中進行，如脂族醇（丨“匸）如甲醇， 氣化洛劑如氯仿，二氯甲烷或這些溶劑之混合物，於 祕札之存在下，溫度在〇。。及反應介質之沸點之間。、 反應d通常由精藝者已知之任何方法進行，其可能可由 脂至相當的酸，而不影響分子的其他部份。步驟較好 性洛劑中進行，如二呤烷，並於氫氯酸之存在下，在反： 介質之沸點下。 … 反^應e之進行由精藝者已知之任何方法而成，其中將可 由Sx或此酸之反應性衍生物至羧醯胺，而不影響分子的其 他邵份。較好，當使用酸時，步驟在縮合劑存在下進行、 此縮合劑爲肽化學中所料，如碳化二亞胺（如n，n，二環 己基碳化二亞胺）或N，N，_羰基二咪唑，於惰性溶劑中，= 醚（如四氫唉喃或二吟燒），酸胺（二甲替甲醯胺）或氯化= 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 ----訂--------- 1230153 A7 B7 ____ 五、發明說明（20 ) 劑（如》—氣甲’ 1，2 - 一氣乙fe或氯仿），溫度在〇 C及反應 混合物之迴流溫度之間。當使用酸之反應性衍生物時，也 可使酐，混合酐或酯（其選自酸之活化或未活化酯）反應； 步驟再於有機介質中進行，或在酸受體之存在下，如含氮 之有機鹼（如三烷基胺，吡啶，1，8-二吖二環[5.4.0]—十碳-7-烯或1，5-二吖二環[4·3·0]壬-7-烯），在上示之溶劑中，或 這些溶劑之混合物中，溫度介於〇 及反應混合物迴流溫 度之間，或在二相水性-有機介質中，並有鹼或鹼土鹼（氫 氧化鈉或鉀）或鹼或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽之存在 下，溫度在0及40°C之間。 反應f由CURTIUS重排進行，於二苯基磷疊氮化物及三 乙胺之存在下，於甲苯中，溫度在5〇l下。 於反應g及h中，步驟由步驟g之反應介質中直接進行， 溫度在20°C下。 式⑴化合物，其中R代表CRlR2,其中&是氫原子且心代 表-C(R8)(R9)(R10) ’ 其中 Rs 是氫原子，1是 _CH2_NHR28 且 R10代表Ar或Het基，可依以下反應流程製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1230153 A7 ______ _B7__五、發明說明（21 )
A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這些化式中，R3，miG具有如式⑴中之定義，^代 表坑基或苯基，Re代表燒基，Rf代表境基，Rg代表燒基， 環烷基烷基，環烷基，-(CH2)n〇H基，n相當於i，2或3。 步驟a通常在惰性溶劑中進行，如脂族醇（i_4c)(如甲 醇），於氣化溶劑中，（如二氯甲烷或二氣乙烷）或四氳呋 喃，於驗之存在下如NaBH(OCOCH3)，溫度在2〇°C下。 步驟b通常在惰性溶劑中進行，如_化溶劑（如二氣甲 烷）’於有機鹼存在下如三乙胺或二甲胺基吡啶，溫度在〇 及反應介質沸點之間。 步驟c通常在惰性溶劑中進行，如四氫吱喃，二甲替甲 醢胺’氯化溶劑（如氣仿或1，2-二氯乙烷），芳族溶劑（如笨 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 「裝--------訂---------. 1230153 A7 五、發明說明（22) 或甲苯），溫度在10°C及反應介皙 步驟d以精藝者已知之任何方法、/點心間。 之反應性衍生物到羧醯胺，不奋旦:仃可由酸或此酸 別是先前所述之較佳方法。分子其他部份，且特 衍生物6可依以下反應流程而得： N-
MsCI 闩4 N-
H2〇H R 10
H30S0XHo R ίο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這二化式中，R3，I及Ri〇具有如式⑴之相同定義，且 Ms是甲基續醯氧基。 、步驟a通常在惰性溶剛中進行，如四氫呋喃，於三乙胺 之存在下，溫度在10及20°C之間。 步驟b通常在液態氨水中進行，於甲醇中，高壓減菌鍋 中，及60°C溫度下。 式（I)化合物，其中R代表CRiR2基，其中 氫原子且 -25 !23〇153 五、發明說明（23 ) w13Rl4，可依以下反應流程 製備 «Λ Ν—~ \η βΛ Ν— 〇Ms 闩 UNH C〇NHR]3R d
-CN R.
EtOCH?CH2〇H
FL
COOH 在這些化式中，R3，r 義，代表甲基續…，且 步展a在二乙胺存在下谁广 唉喃），溫度在（TC下。仃，万；惰性溶劑中城（如四氫 步驟b通常在惰性溶劑中隹 、日人u T進仃’如水及二甲替甲醯胺之 混合物，溫度在3 0及7 5 °c之間。 督甲皈妝〈 步驟c以精藝者已知之任鈿 人物5鈿告λα缺 仃進仃，其中將可由氰化的化 ", 田…、’而不影響分子其餘部份。較好，步驟之 進行利用氫氧化鉀於脂族醇n 皙Φ 曰狹知d-4C)(如乙醉），或於水性介 負中’在反應介質之沸點下。 步^以精藝者已知之任何方法進行，其中將可由酸或 I足何生物至羧醞胺，而不影響分子其餘 是先前所述之較佳方法。 且特别 式⑴化合物’其中R代表CRiRj，其中&是氫原子且 Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •26- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4 g格⑵〇 χ 297公髮） 1230153
五、發明說明（24)
I是-C^-CONRuR"基，也可依以下反應流程製備：R. D A N— EtOOC-PO(OEt)2 \ ^— l a · 〇 N-
Vc〇〇c2h5
Vco〇c2h5 Λ Ν—— R.
R13R14NH R. \^c〇nr13r14 d N-
COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這些化式中，r3，r4，Rl3及Ri4具有如式⑴般之相 義，且E t代表乙基。 反應a通常在惰性溶劑中進行，如 T如四虱呋喃，於鹼之存 在下如氫化鈉，或鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鉀），溫产 及反應介質之沸點之間。 & 反應b通常利用NaBh在乙醇中進行，溫度在〇^下 反應c可以精藝者已知之任何方法、佳/ η万去進行，將可由 當的酸，而不影響分子其餘部份。步 Τ驟通常在惰性溶劑中 進行，如二嘮烷，於氫氣酸之存在 于仕下，在反應介質之沸 下0 · 反應d利用精藝者已知之任何方法 _ 次礙仃，其中可由酸. 此酸之反應性衍生物至羧醯胺，而不与 ^ L L 1以鲁分子其餘部份， 且特別是先前所述之較佳方法。 中間物7也可由依以下反應流程之丙- . 酸合成中獲得： 同定 —----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（25 ) πΛ
A N- OMs
Rn
C〇〇C2H5 7 在這些化式中，Ms代表甲基磺醯基氧基，以3及尺4具有如 式（I)之相同定義。 反應a通常由丙二酸二乙酯之作用來進行，於惰性溶劑 中’如四氫吱喃，於新鮮製備之乙氧化鈉存在下，在反應 介質之都點下。 反應b通常在氫氯酸水溶液中進行，在反應介質之沸點下。 化合物ί η也可依以下反應流程而得： p〇(〇c2hs)2，ch2co〇h P〇(〇C2H5)2-CH2CONR13RtR. R, N- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線j πΛ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N— ^c〇Nri3r14 義。這二化式中’ R3 ’ ’心及Ri4具有如式⑴之相同定 步碟a以精藝者已知之任何方法進行，其中可使酸或此 鮮（CNS)A4 規格⑵0 28- χ29「公釐) 1230153 A7 B7 五、發明說明（26) 酸之反應性衍生物至幾醯胺，而不影響分子其餘部份，且 特別是先前所述之較佳方法。 步驟b通常在惰性溶劑中進行，如四氫呋喃，於鹼之存 在下如氫化鈉或碳酸鉀，溫度在2〇°C及反應介質之滞點之 間。 步驟c之還原作用通常利用NaBl·^於乙醇來進行，溫度在 20°C下。 ’里又 式⑴化合物，其中R代表Chi基團，其中&是氫原子且 I代表-SORe基或-S〇2R0 ’可依以下反應流程而製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N~—
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A N- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 s〇r8 之相同定義 〇Ms
SR N- ip s〇2r6 在這些化式中，I，尽4及&具有如式⑴中 且Ms是甲基磺醯氧基。 步驟a通常在惰性溶劑中進行，如四畫p 之存在下，如氫化鈉，在o°c及反應介質^夫喃，於無機鹼 步驟b通常以精藝者已知之任何方法 弗點之間。 ^ /迤行，可氧化含硫 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格do x 297公釐 1230153 A7 五、發明說明（27 ) ί 生物如 Μ· HUDLICKY，Oxidations in Organic Chemistry， ACS M〇n〇graph，186, 252_263 (l99〇)中所述。例如，步驟之 進行疋由有機過氧酸或其鹽（過氧複酸或過氧續酸，特別 疋過氧苯甲酸，3_氯過氧苯甲酸，4 -硝基過氧苯甲酸，過 氧醋鉍，一氟過氧醋酸，過氧甲酸或單過氧献酸）或無機 過酸或其鹽（如高碘酸或過硫酸）之作用而成，於惰性溶劑 中如氯化落劑（如氯仿或二氣甲烷），溫度在〇及25 °C之 間，另外可利用臭氧在水-醇（甲醇或乙醇）混合物中。 步驟c通常以精藝者已知之任何方法進行，以氧化亞磺 醯基衍生物。較好，步驟之進行是經由有機過氧酸或其鹽 1作用（過氧羧酸或過氧磺酸，特別是過氧苯甲酸，3 _氯 過氧苯甲酸，4-硝基過氧苯甲酸，過氧醋酸，三氟過氧乙 I，過氧甲酸或單過氧酞酸）或另外可利用臭氧，於水_ (甲醇或乙醇）混合物中。 、 式(I)化合物，其中R代表CRiR2基團，其中Ri是氫原子且 R2代表_咖6或_(：0_環淀基，可依以下反應流程製備： πΛ HXHNOCH.
A 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a
C〇〇H
N
c〇n(ch3)〇ch：3 RhMgBr
A 'q 30- CORh 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1230153 五、發明說明（28) 在运些化^中’ m4具有如式⑴中相心 具有如R0之相同定義，或代表環烷基 我，且Rh 步驟a以精藝者已知之任何方法進行，可由固：：：)。 性衍生物至瘦酿胺，而不影響分予其餘部份，且特別= 前所述之較佳方法。 . 狩別疋先 步驟b通常在惰性溶劑中進行，如鍵（四氣咬喃）， 在（TC。有機鏡化合物依精藝|已知之方法製備，如在^ 例中所述的。 式⑴化合物，其中Ri是氫原子且R2S-C(〇H)(R6)(Ri2)， -C(OH)(R6)(fe基），-C(=NO-CH2-CH=CH2)R64^C(=NO烷基)R6， 可依下列反應流程製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------
1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1230153 A7 B7 五、發明說明（3〇)
A
Rj： 4 N—
Rri 4 N— lci CORc
-OH
Re -OMs
Re c, - NH，
NH-S02烷基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R31COOH ，NH-CO-NH.烷基
R« Ν' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〆NH-CO-R3t 在這些化式中，R3，R4，116及1131具有如式（I)中相同的定 義，Ms代表甲基磺醯氧基，且alk代表烷基。 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 五、發明說明（31) 反應a通常利用NaBH：4於乙醇中 四 步騍b在三乙胺存在下進行，於^丁，溫度在2 0。〇。 氫呋喃），溫度在〇。(：下。 ^性》谷劑中’如醚（如 步驟c利用液態氨水在甲醇一 在6 0 °C下。 行’於向壓減菌鶴中， 步驟d通常在惰性溶劑中進杆， 或四氫吱喃，於有機驗之存在，^一化洛劑（如二氣甲貌） 啶，溫度在2 0 °C下。 口 —乙胺’二甲胺基吡 寫 本 頁 步驟e以精藝者已知之任何方法進行 性衍生物至羧醯胺，而不影麴八 由I或其反應 前所述之較佳方法。 “子其餘部份，且特別是先 步驟f通常利用惰性溶劑進行，如 醯胺，氣化溶劑（如氣仿或二氣乙燒），芳族溶齊ΰΐί: 甲苯），溫度在1(rc及反應介質之㈣之間。u如本或 式⑴化合物，其中R代表叫基，其中〜是氫原予 表-CH(R6)NR31R32，R31是氫原子且是燒基，A ^ A r基，可由卣化物HalR31在式⑴化合物上之作用而製備=-者R代表=R2，其中Ri是氫原子且&代表ΤΗ%)% ， 尺3 1及尺3 2疋虱原子。 32 此反應在惰性極性溶咧中進行，如乙腈，四氳呋喃， 二:替甲酿胺，於有機或無機驗之存在（驗金屬（如鋼或 碳酸鹽，三烷基胺（如三乙胺或二甲胺吡啶）），溫度在〇 t 及洛劑之沸點之間，視所需在鈀或其鹽或複合物之一存在 -34- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 1230153
五、發明說明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物’其中汉代表C ^ 代表-ch(r6)nr3iR32，R是原2土，/、中汉丨是氫原子且R2 (I)相當化合物之作用：製：子且R32是烷基，也可由式 是氫原子且r2代表_c〇 Λ備中R代表，其中κ W氣原子且尺二:基’作用在胺醜一 ^ 甲:ί應隋性二劑中進行’如氣化的溶劑(如二氣 二及二:這原劑存在下如三乙醯氧基-氯硼化 :⑴化合物，其中R代表CR1R2基， : HalR32在式⑴化合物上作用而製備，其中R代 ，CH，其中Rl是氫原子且R2代表_CH(R6)NR3‘，R是 氫原子且R32是燒1基，A4_燒基_Ar基。 31 此反應通常在惰性溶射進行，如乙腈，四氫嗅喃，或 二甲替甲醯胺，於有機或無機驗之存在（驗金屬（如納或钟 碳酸鹽，三烷基胺（如三乙胺或二甲胺基吡啶）），溫度在01 及溶劑之沸點之間，視所需有鈀或其鹽或複合物之一之存 在。 式（I)化合物其中R代表CRlR2,其中Ri是氫原子且心代表 -CH(R6)NR31R32，R31是萆原子且 r32 是（2_6C)烷基或 烷基-Ar基，可由醛RaCH0在式（1)化合物之作用而製備， 其中Ra是烷基或-烷基_Ar基，而後者之R代表Cn，其 中心是氫原子且r2代表-CH(r6)nr31r32，r31及R32是2氯原 子0 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 1 B7 ---------- 五、發明說明（33 ) 此反應在惰性溶劑中進行，如二氯甲燒，二氯乙垸，甲 苯或四氫吱喃，溫度在代及抓之間，並有還原劑之存 在，如三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉。 式⑴化合物，其中R代表CRiR2，其中Ri是氯原子且^代 表-ch(r6)nr31r32基，R31是燒基，Aril ]充基七基，且 R32是（2-6C)垸基或-(2-6c成基_Ar基，可由^RaCH〇，其中 Ra是烷基或-烷基-Ars，作用在式（1)化合物用而製備，其 中R代表CRlR2基，其中Ri是氫原子且&代表.⑽nr”R32 基’R3i疋氫原子且r32是垸基，心或-燒基_Ar基。 此反應在惰性溶劑中進行，如二氯甲烷，二氣乙烷，甲 苯或四氫呋喃，溫度在〇°C&5(rc之間，並有還原劑之存 在如三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉。 式（I)化合物，其中R代表CRiR2,其中Ri是氫原子且1代 表-C^RJNRhR32基，^^及以32加上與之黏附之氮原子形成 吖丙啶基，吖丁啶基，吡咯啶基或六氫吡啶基，其製備可由 二鹵化物Hal-(2-5C)烷基-Hal在式（I)化合物上作用，其中R 代表CRA2基，其中Rl是氫原子且&代表-CH(R6)NRnR”， r31&r32是氫原子。 32 此反應在惰性極性溶劑中進行，如乙腈，四氫呋喃，或 二甲替甲醯胺，並有有機或無機鹼之存在（鹼金屬（如鈉或 鉀）碳酸鹽，三烷基胺（如三乙胺或二甲胺基吡啶）），溫度 在0 C及溶劑之沸點之間，視所需有鈀或其鹽或複合物之 —* 〇
式（I)化合物，其中R代表C&R2基，其中Rl是氫原子且R -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（34 ) 代表-CH2-COR6，-CH2-CH(R6)-NR31R32 或-CH2-C(=NO 烷 基）R0，可依以下反應流程製備：
r3 P0(0C2H5)2.CH2C0N(CH3)0CH3 r_\ N- 4 N 〇 \^CO-N(CH3)OCH3 b N- H3CHNOCH3
R 4 N-
〇H \^c〇-n(ch3)〇ch3 R MgBr R; N- alkONH2 r 4 N-
Iz NOalk —- e Rc P lx Rfi 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hnr31r32 N- ly R, VR3之
Rc 在這些化式中，r3，r4，r6，1131及R32具有如式（i)之相 -37- 私紙張尺;艾適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1230153 五、發明說明（35) 同定義，且alk代表烷基。 步驟a通常在溶劑中進行，如扣 應介質之沸點之間。 四氫呋喃，溫度介於20°C及 步驟b通常在惰性溶劑中 化溶劑(氣化或二氯甲貌)或：容:如甲醇)，氯 劑之存在，如NaBH4，溫卢#ηΓρ J《冰合物，並有還原 步驟c由精藝者已知之2V；及反應介質之滞點之間。 性衍生物至羧醯胺，而不影變可由酸或其反應 前所述之較佳方法。 且特別疋先 步驟d通常在惰性溶劑中佳 ^ η〇ΓπΓ Τ進仃，如醚（四氫呋喃），溫度 中所述的。 物依精藝者已知万法製備’如實例 步驟e通常在惰性溶劑中進行，如Κ脂族醇，如甲 醉，並有醋酸納之存在，溫度在抓及反應介質之滞點之 間。 步驟f在惰性溶劑中進行，如氣化溶劑（如二氣甲燒或二 4 氯乙烷），並有還原劑之存在，如三乙醯氧基氫硼化鈉， 溫度在0°C及70°c之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物，其中R代表CRiR2*，其中Ri是氰基，-s_ 烷基-nr丨6R17，-NHr15，烷基或_NR2gR2i*，且r2代表 基，其中心是氫原子，可依以下反應流程 而製備： 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（36 )
A N-
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N- HS烷基侧# 丨四CN R. 17 12 N-
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R 12 h2nr15 5^^NR16R17 R,
FL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) nhr20r21 d\坑基MHal N- 凡
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Izc \ ,，12 NHR N- R,
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Izd 12 在這些化式中’^^心〜且 式⑴之相同定義’仙代表燒基，H 表金屬，舫拉旦知、 u你于，且Μ代 -裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表金屬，較好是銅 步驟a較好在極性溶劑中進行， 及50°C之間。 口步驟主b較好在惰性溶劑中進行，如二甲亞諷，四氣咬喃 或乙如，並有鹼之存在如鹼金屬碳酸鹽（如碳酸却）或氫氧 如二甲亞砜，溫度在2 0 -39- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（37 ) * 一一"" 化銨，溫度在20Ό及反應介質之沸點之門 步驟c較好在惰性溶劑中進扞 4 .,*古队、六+j 如二甲亞砜，四氫呋喃 或乙如，並有鹼怎存在如鹼金屬碳 化銨，溫度在20 C及反應介質之沸點之間 - 步驟d較好在惰性溶劑中進行， 7口趟（二虱咬 喃，溫度在-78°C及2(TC之間。 。駿）；^ 步驟e較好在惰性溶劑中進行，如二甲亞諷，四氮咬 喃’乙腈，二氣甲燒或二氣乙燒，於驗之存在下如驗金屬 碳酸鹽（如碳酸鉀）或氫氧化銨，溫 —人时々 ’皿！在20 C及反應介質之 沸點之間。 式⑴化合物，其中R代表CRlR2基團，其中^代表-燒基 -NR18R19，R18及R19代表氫原子，其製備可由式⑴相當的 化合物還原而成，其中R代表CRiR2，其中Ri代表氯基。 此反應通常在惰性溶劑中進行，如四氫呋喃，二乙醚或 甲苯，溫度在0 °c及反應介質之沸點之間，並有還原劑之 存在，如氫化鋁。 式（I)化合物，其中R代表CRiR2基團，其中Ri代表_烷基 -NR^Rm，R1S代表氫原子且代表烷基，環烷基，環烷基 烷基，環烷基羰基，-S〇2烷基，-CO-NH烷基或-COO烷基， 可由鹵化物HalR!9，Hal·代表_，作用在式化合物上製 備，其中r代表基，其中Ri代表-烷基-nruRi9，Ri8 及r19代表氫原子。 此反應在惰性極性溶劑中進行，如乙腈，四氫呋喃，或 二甲替甲醯胺，並有有機或無機鹼之存在（鹼金屬（如鈉或 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38 ) 鉀）碳酸鹽，三烷基胺（如三乙胺或二甲胺基吡啶）），溫度 在〇 °C及溶劑之沸點之間，視所需有鈀或其鹽或複合物之 一之存在。 式（I)化合物，其中R代表C&R2基團，其中R:代表-烷基 _NR18R19，Ris代表fe基且R19代表燒基，環垸基，環燒基燒 基，環烷基羰基，-S02烷基，-CO-NH烷基或-COO烷基， 其製備由烷基_化作用在式（I)化合物上而成，其中R代表 CRiR〗基團，其中R1代表-烷基-NRi8ri9，Ri8代表氫原子且 Rig代表:fe基’環燒基，環燒基燒基，環燒基羰基，_s〇2燒 基，-CO-NH烷基或-COO烷基。 此反應在惰性極性溶劑中進行，如乙腈，四氳呋喃，或 一甲替甲酼胺，並有有機或無機驗之存在（驗金屬（如鈉或 鉀）碳酸鹽，三烷基胺（如三乙胺或二甲胺基吡啶）），溫度 在〇 °C及溶劑之沸點之間，視所需有鈀或其鹽或複合物之 一之存在。 式（I)化合物，其中R代表CRlR2,其中Ri代表氫原子且 nh-R15,氰基，-s-：i充基-nr16r17,-燒基-nr18r194_NR2〇R2i 基，且R2代表-C(Rs)(Ru)(Ri2)基，或Rs代表烷基，可由其中 R8是氫原子之相當的式〔1}化合物經由烷化作用而製備。 此反應通常利用鹼進行，如鹼金屬氫化物（如氫化鈉）， 鹼金屬醯胺（如醯胺化鈉）或有機金屬衍生物，於惰性溶劑 中如脂族醚（二乙醚）或四氫呋喃，溫度在_78。〇及301之 間’利用烷化劑如烷基_或磺酸烷酯。 (CNS)A4 規格（2¥ X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 五、發明說明（39) 式（I)化合物，並中 反應流程而製備Γ c(R7)s〇2燒基，也可依以下 R7-CH2-P〇3Et2
a) n-Buli b) S8 -2 c) Hal·烷基 A
FU 巳 a)rvBuLi
A -SO,烷基 c r7 N-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這些化式中，R r乃 7 .,^ 3 4及1具有如式（1)之相同定義，alk 代表烷基且Hal代表_原子。 反應A通常在惰性溶劑中進行，如酿（如二乙⑷，於強 鹼之存在&第一-丁基鍾或正丁基麵，溫度在-川n別。◦ 〈間’繼而加入硫，而後烷基鹵(如碘化物或溴化物” 反應B通常在惰性溶都中進行，如_(如四氯咬喃），有強 鹼之存在，如第三-丁基鋰或正丁基鋰，溫度在 之間，繼而加入吖丁哫-3-酮，回復至室溫及水解作用。 反應C利用已知方法進行，將可氧化含硫衍生物，而不 影響分子其餘部份，如先前所述。 ^--------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1230153 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 精藝者應了解’爲了進行上述之本發明方法，有必要引 入基團以保護胺基，羥基及羧基官能基以避免副反應。這 些基可被移去而不影響分子其餘部份。保護胺官能基之實 例可提及的有第二-丁基或甲基胺基甲酸酯，其可在免催 化劑下，利用碘三甲基矽烷或烯丙基而再生。至於保護羥 基之基團，可提及的有三乙基矽烷基及第三_ 丁基二甲基 矽基，其可利用四丁基銨化氟再生，或者是不對稱縮酸 (曱氧基甲基或四氫吡喃基），利用氫氯酸再生。至於保護 羧基官能之基團，可提及的有酯（晞丙基或苄基） ，口号口坐及 2-烷基-1，3-噚唑啉類。其他可使用之保護基述於greene T. W. et al.? Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition，1991，John Wiley & Sons。 式（I)化合物可以習知之已知方法純化，如結晶法，層析 或萃取。 式（I)化合物之對映體可由外消旋物之解析而得，如在對 掌性管柱上層析，依 PIRCKLE w. H. et al，Asymmetric synthesis，Vol. 1，Academic Press (1983)，或利用鹽之形 成，或由對掌性前軀體合成。非對映立體異構物可依已知 之傳統方法製備（結晶，層析或得自對掌性前軀體）。 式（I)化合物可視所需·轉化成與無機或有機酸形成之加成 鹽，係在有機溶劑中作用此酸，如醇，酮，醚或氯化溶 劑。這些鹽也構成本發明一部份。 藥學上可接受之鹽類，可提及的有以下··苯磺酸鹽，氨 漠化物，氫氯化物，擰檬酸鹽，乙烷磺酸鹽，延胡索酸 -43- 本紙張尺度適用铲國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線,！ 1230153 A7 B7 五、發明說明（41 ) 鹽，葡糖酸鹽，碘酸鹽，羥乙烷磺酸鹽，馬來酸鹽，甲烷 磺酸鹽，亞甲基-雙-氧莕酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，擰櫚酸 鹽，磷酸鹽，水楊酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽， 茶驗醋酸鹽及對位-甲苯續酸鹽。 式（I )化合物呈現有益的藥理特性。這些化合物對於受體 有高親和力，特別是CB 1型。其爲CB 1受體拮抗劑，且因此 可用於治療及預防侵犯中樞神經系統之失調症，免疫系 統，心血管或内分泌系統，呼吸系統，胃腸器官及生殖系 失調症，（Hollister，Pharm· Rev·; 38，1986，1-20，Reny and Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe and Sandyk, in
Marijuana/Cannabinoids，Neurobiology and Neurophysiology， 459, Murphy L. and Barthe A· Eds，CRC Press，1992)。 因此，這些化合物可用於治療或預防精神病，包括精神 分裂症，焦慮失調症，抑鬱，癲痫，神經退化，腦及腦脊 髓失調症，認識力失調症，臚外傷，驚厥發作，周邊神經 病’交’青光眼，偏頭痛，巴金森氏病，阿滋海默爾氏病， 予丁頓氏舞蹈症，雷諾氏症候群，震顫，強迫觀念行爲失 調症，老年痴呆，胸腺失調症，杜菜德氏症候群，運動困 難症，兩極失調症，癌症，由藥物引起之移動失調症，緊 張不足，内毒素休克，·出血性休克，低血壓，失眼症，免 =學疾病，多發性硬化，嘔吐，氣喘，食慾失調症（貪 食，厭食症），肥胖，記憶力失調症，戒斷因於慢性治療 及酒=或藥物濫用（鸦片類，巴比妥，大麻，古柯鹼:安 非他命，phencyclide，致幻劑，苯並二氮雜萆），鎮痛劑或 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項ί Μ 填必 I裝 頁I I I I I I I 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44 - 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43 ) (R) -l-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(吡啶-3-基）（甲基磺醯基）甲基] 吖丁啶， (S) -l-[雙（4_氣苯基）甲基]_3_[(吡啶_3_基）（甲基磺醯基）甲基] 吖丁啶， (RS)-l-[雙氟苯基）甲基]_3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基甲 基]吖丁啶， (R) -l-[雙（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲 基]吖丁啶， (S) -l-[雙（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲 基]吖丁啶， ^[雙（4-氯苯基）甲基]·3-(Κ3)-{[3-吖丁啶-1-基-苯基]甲基 績醯基甲基} υ丫丁淀， 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-(RH[3_吖丁啶小基-苯基]甲基 續醯基甲基}吖丁淀， 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-(S)-{|>吖丁啶-1·基-苯基]甲基 績醯基曱基}吖丁淀， (RS)-1-[3_({1-[雙（4_氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜甲基磺醯 基甲基）苯基]P比洛淀， (R) -l-[3-({l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基磺醯 基甲基）苯基]P比洛淀， (S) -l -[3-({1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基磺醯 基甲基）苯基]P比略淀， (RS)-N-[3-({ 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜甲基績醯 基甲基）苯基]-N-甲基胺， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) (R) -N -[3-({ 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]17丫丁淀-3-基卜甲基續醯 基甲基）苯基]-N-甲基胺， (S) -N-[3-({l-[雙（4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}甲基續酸基 甲基）苯基]-N-甲基胺， (RS)_1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲基 續醢基甲基]p丫丁淀， (R) -l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲基 續醯基甲基]吖丁淀， (S) -l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲基 續醯基甲基]吖丁淀， b[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-(苯基磺醯基甲基）吖丁啶， (RS)-l·[雙（4 -氣苯基）甲基]_3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]-3_甲基吖丁啶， (R)-l-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]-3-甲基吖丁啶， (SM-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]-3-甲基-吖丁啶， (RS)-2-{l-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-環己基乙醯胺， (R)-2-{l-[雙（4 -氣苯基).甲基]吖丁啶冬基卜2-(3,5_二氟苯 基）-Ν-環己基乙醯胺， [雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}·2-(3,5_二氟苯 基卜Ν-環己基乙醯胺， (RS)<-{1_[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}_2-(3,5-二氟苯 -47- 本，緣又過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） β裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 _B7 五、發明說明（45 ) 基）-N-異丁基乙醯胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丁基乙醯胺， (S) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丁基乙醯胺， (RS)-2-{ 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-環丙基甲基乙醯胺， (R) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-環丙基甲基乙醯胺， (S) -2-{l·[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-環丙基甲基乙醯胺， (RS)-2-{ 1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丙基乙醯胺， (R) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丙基乙醯胺， (S) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丙基乙酿胺’ (RS)-l-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[1_(3,5-二氟苯基）-1-甲基磺 醯基乙基]吖丁啶， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R) -l-[雙（4 -氯苯基）甲奉]-3-[l-(3,5-二氟苯基）-1-甲基磺醯 基乙基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[ 1-(3,5-二氟苯基）-1-甲基磺醯 基乙基]吖丁啶， (RS)-l-[雙（4 -氣冬基）甲基]-3-[(3,5 -二氣苯基）甲基續酿基 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ___B7 五、發明說明（46 ) 甲基]吖丁啶， (R) -l·[雙（4 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基橫醯基甲 基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基橫醯基甲 基]叶丁淀， (1^)-{1-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基續醯基甲基]p丫 丁淀， (SS)-{l-[(3-峨淀基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (1111)-{1-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (SR) -{l-[(3-吡啶基）-(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (1^)-{1-[(4-吡啶基）-(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (SS) -{l-[(4-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (101)-{1-[(4-吡啶基）-(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (811)-{1-[(4-吡啶基）-(4'氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (RS)-5_((4-氯苯基）_{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖 丁啶-1-基}甲基）嘧啶， (SR)-5-((4-氯笨基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 丁啶-1-基}甲基）嘧啶， (RR)-5-((4-氯苯基）-{3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖 丁淀- l- 基}甲基）喊咬， (SS)-5-((4-氯苯基）-{3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖 丁淀- l- 基}甲基）喃淀， (SS)-{l-[(2-氯吡呢-5-基）-(4-氣苯基）甲基-3_[(3,5_二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁咬， (RR) -{l-[(2-氯吡呢-5-基）-(4-氯苯基）甲基_3_[(3,5_二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁淀， (RS) -{l-[(2-氯吡啶_5_基）_(心氯苯基）甲基·3-[(3,5_二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (SR)-{l-[(2-氯吡啶-5-基）-(4-氣苯基）甲基_3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶。 其旋光異構物及藥學上可接受的鹽類。 以下實例説明本發明： 實例1 (RS)-l-[雙（心氯苯基）甲基]•3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯 基）甲基]4 丁啶可製備自1.0克[雙（4•氣苯基）甲基）]-3-[(3，5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶，於4〇公分3 甲醇’加入9 6毫克氳，化鈉，混合物在2〇°C下攪拌3小 時。再加入1〇〇公分3二氣甲烷後，反應混合物以5 〇公分3 水洗二次，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾 (2·7仟帕）。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.063-〇.2〇〇毫米，高6公分，直徑3公分），在0.8巴加有二氣甲烷 50 ‘紙張尺&適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ撕公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---I! I 訂·！--— II 線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ------ 五、發明說明（48 ) 之氬大氣下溶離，再來是二氯甲烷+ 1 %甲醇之混合物，再 收集8 0公分3流份。混合第1 3至丨5之流份，並在減壓下濃 縮（2.7仟帕），可得0.55克白色固體，以50公分3二異丙醚 吸收’過濾及乾燥可生成〇·47克的（rs)-1-[雙（4-氯苯基）甲 基）]-3-[(3，5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶，呈白色 固體pH NMR光譜（400 MHz，（CD3)2SO d6，加上數滴 CD3COOD d4 ’ 在353 K溫度，6 按 ppm計）：2·46 (t，J=7.5 Hz : 1H); 2·77 (s : 3H); 3.15 (mt : 2H); 3·40 (mt : 1H); 3·49 (寬 t， J=7.5 Hz : 1H); 4·46 (s : 1H); 4.81 (d，J=9 Hz :1H);自 7.05至 7·20 (mt : 3H);自 7·15至7·45 (mt : 8H)]。 1-[雙（4-氣苯基）甲基）]-3-[(3,5-二氟-苯基）（甲基磺醯基） 亞甲基]吖丁啶，可依二種方法製備： 方法1 0·65公分3的甲基磺醯氯加至2.94克1-[雙（4-氣-苯基）甲 基）]·3-[(3,5-二氟苯基）-(甲基磺醯基）甲基]^RS)]吖丁啶 醇於250公分3 —氟甲’ 22°C下，繼之以1 5分鐘少部份地 加入2.42克4- 一甲胺基峨淀；橘色溶液在室溫下攪拌2小 時。反應混合物以（150公分3蒸餾水洗三次，以ι5〇公分3 飽和的氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上乾燥，過滤，並在 減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒 子大小0.04-0.06毫米，直徑5.5公分，高15公分），在〇5巴 氬大氣下，利用乙酸乙酯及環己烷（丨/9按體積計）之混合 物爲溶離劑，收集7 0公分3流份。混合第丨5至3 6份之流份， 再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得h86克白色Z沫，此泡 •51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 --------B7_____ 五、發明說明（49 ) 沫自異丙醚中結晶可生成在190°C下熔化之固體。自45公分 3的乙醇中再結晶，可生成1.08克的1-[雙（4-氯苯基）甲基）]-3_[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶，206°C下 熔化[NMR光譜於 DMSO-d6, T=300K，cM安ppm計，（300 MHz): 3.00 (3H，s，SCH3)，3.87 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)， 4·75 (1H，s，NCH)，7·15 (2H，d，J=8 Hz，2CH 芳族），7.30 (5H， m，5CH 芳族)，7·45 (4H，d，J=7 Hz, 4CH 芳族)]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.75克的3-[(3,5-二氟苯基）-(甲基磺醯基）甲基-(RS)]吖丁 啶-3-醇鹽酸鹽加至6.8克雙（4 -氣苯基）溴甲烷於300公分3 乙腈之溶液，繼以2.97克的碳酸鉀。反應混合物在迴流下 加熱1小時，冷卻至室溫，過濾再於減壓下（2.7仟帕）濃縮 至乾。所得的殘留物在矽膠管柱上層（粒子大小0.04-0.06毫 米，直徑8.5公分，高22公分），在0.5巴氬大氣下利用乙酸 乙酯及環己烷之混合物（25/75按體積計）爲溶離劑，並收集 250公分3流份。收集第i !至48之流份，再於減壓下（2.7什 帕）濃縮至乾。可得到5.3克的1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基吖丁啶_3_醇。[ιΗ NMR光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6, cM安ppm計）·· 2.00 (s ·· 3H); 2.94 (s : 3H); 3.25 (mt : 2H); 3.48 (d5 J=9 Hz : 1H); 3.80 (d? J= 9 Hz : 1H); 4.54 (s : 1H); 5.34 (s : 1H); 7.15 (d, J=8.5 Hz : 2H);由 7.20至7.40 (mt : 8H); 7.50(寬 t，J=9 Hz : 1H)]。 雙（4-氣苯基）溴甲烷可依bachMANN W. E.，J. Am. Chem· Soc·，2135 (1933)之步驟製備。 以下列方式可獲得3 — [(3,5-二氟苯基甲基磺醯基）甲基- -52-
1230153 A7 B7 五、發明說明（50 ) (RS)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽：160公分3的6·2Ν鹽酸溶於二谔 纪’加至37克3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基_(RS)]_ 1-(乙烯基氧基羰基）吖丁淀-3-醇於160公分3二tr号燒。在室 溫下1 6小時後，反應混合物在減壓下（2.7仟帕）濃縮至 乾。所得的殘留物以3 2 0公分3乙醇吸收，在迴流下加熱1 小時，並在冰冷浴中冷卻，固體出現後予以過濾，以二乙 醚洗滌，再於40°C減壓下（2.7仟帕）乾燥。可得29.85克白色 晶體，其溶點大於260°C。 以下列方式可得3-[(3,5-二氟苯基）（甲基-續醢基）甲基· (RS)]-l-(乙稀基氧基窥基）叶丁淀-3-醇。14公分3的氣甲酸 乙烯酯於3 5公分3二氯甲烷的溶液，在5 °C下加至60.1 8克 1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯基Μ甲基磺醯基）甲基-(RS)]吖 丁啶-3-醇於100公分3二氣甲烷之溶液。在室溫下2〇小 時，反應混合物在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。所得的殘留 物在碎膠管柱上層析（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑1 1公 分，高3 2公分），在0.5巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己烷之 混合物（3 / 7按體積計）爲溶離劑，並收集1000公分3流份。 混合第8至18之流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得 37克3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基-(RS)]-l-(乙烯氧 基羰基）吖丁啶-3-醇，呈.白色晶體狀，在195°C下熔化。 以下列方式可得1 -二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺 醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇：29.5公分3的1.6 N正丁基鋰 於己燒之溶液，加至6.73公分3二異丙胺於110公分3之四氫 呋喃溶液中，在氬大氣下，冷卻至-7〇°C。30分鐘後，再加 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51 入8.7克3,5-二氟苄基甲基颯於2〇〇公分3四氫呋喃之混合 物’並在-70 C下維持攪拌歷4 5分鐘。加入1 〇克1 -二苯甲 基叶丁呢-3-綱溶於6〇公分3四氫呋喃，之後介質攪拌2〇分 姜里’同時令混合物回復至室溫。反應混合物以400公分3飽 和的氯化按水解，以二氯甲烷萃取，以500公分3水洗三 次’再以飽和的氯化鈉溶液洗。有機相在硫酸鎂上乾燥， 過濾'再濃縮至乾，於減壓下（2.7仟帕）。殘留物（1 9克）以 異丙基醚自所結晶處吸收。經過濾及乾燥後，可得15·35克 1-一苯甲基_3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）_甲基_(RS)]吖 丁淀_3_醇，呈白色晶體型式。 1 ·二苯甲基吖丁啶-3-酮，可依KATRITZKY A. R. et al.之 方法製備’在 J· Heterocycl. Chem·，271 (1994)。 3·5_二氟苄基甲基砜以下列方式製備：如自33·46克的3,5-二氟苄基甲基硫於3 18公分3水，再於5 °C下加入3 18公分3 醋酸及318公分3乙醇，129.9克臭氧R。在室溫下1 6小時 後，反應混合物以二氣甲烷稀釋，以水及飽和的氣化鈉溶 液洗滌，乾燥，過濾及減壓下濃縮至乾（2·7仟帕）。可得 35.57克3,5 -一氟卞基甲基楓，呈白色晶狀，^^0. = 1351。 3,5-二氟芊基甲基硫可以下列方式製備··始自4〇克3,5_二 氟芊基溴及16.25克硫酸·甲酯鈉於DMF，60°C，經處理後可 得到33.46克的3,5-二氟苄基甲基硫，呈黃色油。 方法2 〇·80克粗製的氫氧化鈉，加至2.2克3-乙醯氧基-1-[雙（4、 氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基_(rS)]叮 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) 丁啶於2 5公分3二嘮烷於室溫下。在室溫下1 6小時後，加 入5 0公分3水及100公分3乙酸乙酯。混合物沈降後分離， 有機相以100公分3水再次洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過淚及 減壓濃縮至乾（2.7仟帕）。可得白色泡沫，自異丙醚中結晶 可生成0.85克固體，在190°C下熔化。自20公分3乙醇中結 晶，可生成0.70克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5_二氣苯 基）（甲基績醯基）亞甲基]吖丁啶，在205°C下熔化。
在-70°C下，將14公分3的1.6 N正丁基鋰於己烷之溶液加 至4.77克（3,5 - —氣卞基）甲基楓於70公分3四氮咬喃之溶液 中’氬大氣下。在-70 °C下1小時後，加入6.8克1-[雙（4_氯 苯基）甲基]吖丁啶-3-酮於30公分3四氫呋喃，1小時後加 入2.34公分3乙醯基氯於20公分3四氫呋喃之溶液，且反應 混合物之溫度增加至2 0 °C歷1小時。再加入5 〇公分3的水 及200公分3乙酸乙酯。混合物在沈降後分離，有機相以 100公分3水，100公分3飽和的氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾（2.7仟帕）。可得144克 3 -乙醯氧基-1-[雙（4 -氯苯基）甲基]·3_ [(3，5-二氟苯基）（甲 基磺醯基）甲基磺醯基甲基-(RS)]吖丁啶，呈黃色油[lH NMR光譜（400 MHz，CDC13, cM安ppm計）：2·79 (s ·· 3H); 3 〇4 (AB5 J=9 Hz : 2H); 3.27 (d5 J=9 Hz : 1H); 3.45 (s ： lH), 3.81 (d，J=9 Hz : 1H); 4.32 (S: 1H); 4.49 (s : 1H); 6·88 (tt，J=9及 2·5 Hz);自 7.20至7.35 (mt : 10H)]。 1 [雙（4 -氣冬基）甲基]叶丁淀_3_嗣依以下步驟製備： 公分3二甲亞规於17.6公分3二氯甲燒之溶液，加至5〇公分3 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7_____ 五、發明說明（53 ) 草醯氯於7 3公分3二氯甲烷之溶液中，冷卻至-78 C。在-78°C 下0·5小時後，溶於5 0公分3二氯甲垸中之16.0克1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-醇溶液倒入其中。在-78°C下5小時 後，逐滴加入26.6公分3三乙胺，且反應混合物回復至室 溫。1 6小時後，反應混合物以200公分3水洗4次，以飽和 的氯化鈉溶液200公分3再洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及減 壓（2.7仟帕）下濃縮至乾。所得的殘留物在矽膠管柱上層析 (粒子大小0.04-0.06毫米，直徑9.2公分，高2 1公分），在 0.5巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己烷之混合物（40/60按體積 計）爲溶離劑，並收集200公分3流份。混合第1 5至2 5之流 份，在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。可得8.9克的1-雙（4 -氯苯 基）甲基]吖丁啶-3-酮，呈淺黃色晶體型式，熔點在11 l°C 下。 1-[雙（4 -氣苯基）甲基]p丫丁喊-3-醇，可依下列方式製 備：KATRITZKY A. R. et al·，述於 J· Heterocycl· Chem·， (1994)，271之方法，始自35.5克[雙（4 -氯苯基）甲基]胺鹽 酸鹽及11.0公分3表氣醇，可分離出9·〇克的丨_[雙（4-氣苯基) 甲基]吖丁啶-3-醇。 [雙（4 -氯苯基）甲基]胺鹽酸鹽，依GRISAR M. et al.，J. Med· Chem·，885 (1973)匀方法製備。 實例2 (+1-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基) 甲基]吖丁啶及（+)-1-[雙（4 -氣苯基）甲基]_3_[(3,5_二氣苯 基）（甲基磺醯基）曱基]吖丁啶，依CLHP製備，再於 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（54 ) CHIRALPAK AS對掌性管柱上分離〇·52克實例1所製成之外 消旋物而成（粒子大小2 〇微米，高2 3公分，直徑6公分）。 以庚:fe/乙醇（90/10)混合物，在8〇公分3 /分流速下溶離， 再將所收集之流份在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾，可得到 110晕克的㈠-1·[雙（4 -氯苯基）甲基）]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲 基續醯基）甲基]吖丁啶[aD] = 6 3。（c=〇 5 Μ於甲醇）呈白色 固體型式，在178°C下熔化，及134毫克的（+)-1_[雙（4-氣苯基） 甲基）>3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶 D] = + 5.8° (c=〇.5 Μ於甲醇）呈白色固體型式，在178°C下熔 點。 實例3 2 A非對映立體異構物型式氯苯基卜{3-[3,5·二氟苯基）甲基磺醯基甲基吖丁啶—^基}甲基]芊 基p比洛啶及l-[4-[(R*)-(4 -氯苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基-(S)]吖丁啶_1_基}甲基]苄基]吡咯啶酮之混 合物，可以下列方式之步驟製備：2 0毫克的氫硼化鈉加至 60毫克l-(R*)-[4-(4-氣苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基亞甲基]吖丁啶-1_基}甲基）芊基]吡咯啶酮，A異構物 型，於2公分3乙醇及2公分3二氯甲烷之溶液中，在2 0 °C 下攪拌20小時後，加入p.25公分3及20公分3二氣甲烷，且 混合物攪拌並在硫酸鎂上乾燥，過濾及減壓（2.7仟帕）濃縮 至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.063-0.200毫 米，高7公分，直徑1公分），在〇· 1巴氬大氣下以二氯甲 烷，再以二氣甲烷及甲醇（95/5按體積計）之混合物溶離，收 -57- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55) 集5公分3流份。混合第i 3至i 8流份，在減壓下（2·7仟帕） 濃縮至乾，可得3 8毫克2 Α型式非對應立體異構物型卜[4-[(R*)-(4-氣苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基气R)] 口丫丁淀-l-基}甲基]芊基]吡咯啶及氣苯基 {3-[(3,5-一氟本基）甲基續醯基甲基_(s)]p丫丁淀-1_基}甲基] 苄基]吡咯啶之混合物，呈白色泡沫型式[lfi NMR光譜（400 MHz，CDC13，β 按ppm計）：1.77 (mt : 4H);由 2.40至2·60 (mt : 5H); 2.67 (s ·· 3H);由 3·1〇至3.25 (mt ·· 2H); 3.38 (mt ·· 1H);由 3·50 至 3.70 (mt : 3H); 4·24 (s : 1H); 4·25 (d，J=ll Hz : 1H); 6.83(寬 t，J=9 Hz : 1 H); 6.94 (mt : 2H)由 7.10 至 7·35 (mt : 8Η)] 〇 l-(R*)-[4-(4-氯苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲 基]叶丁淀- l-基}甲基]爷基]峨ρ各淀，Α異構物型，可以下 列方法製備：50毫米3吡咯啶加至0.32克l-{(R*)-[4-(氣甲 基）苯基]-(4-氣苯基）甲基-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞 甲基]叶丁淀’ A異構物型，及5毫克破化鋼於10公分3二 氣甲烷中。在2 0 °C下攪拌2 0小時後，加5 0毫米3吡咯啶至 混合物中，且混合物攪拌8小時，再次加入5 0毫米3吡咯 啶，且混合物在2 0 °C下攪拌2 0小時。反應混合物以水洗， 有機相在硫酸鎂上乾燥：並於眞空下（2.7仟帕）濃縮至乾。 所得的殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.200毫 米，直徑1.2公分，高3 0公分），在0.1巴氬大氣下，以二氣 甲烷再以二氣甲烷及甲醇（97.5/2.5按體積計）混合物溶離， 收集3公分3流份。混合第1 2至4 0流份，再於減壓下（2.7仟 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56) 帕）濃縮至乾。可得0.18克的l-(R*)-[4-(4-氯苯基）-{3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶-l-基}甲基）芊基]吡 咯啶，A異構型式，呈白色泡沫[α]2() 365毫微米=-22.5。+/-〇·7 (c=0.5% ;二氣甲烷）「Η NMR光譜（300 MHz，CDC13，（U安 ppm計）·· 1.78 (mt : 4H); 2.51 (mt : 4H); 2.81 (s ·· 3H); 3.58 (s : 2H); 3.84 (mt : 2H); 4.33 (mt : 2H); 4.50 (2 : 1H); 6.84 (tt? J=9及2.5 Hz : 1H); 6.98 (mt : 2H);由 7.20至7·40 (mt : 8H)]。 1 -(R*H(4-氣苯基）苯基H4-氯苯基）甲基} _3_[(3,5-二氟苯 基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，A異構物型式，可依下列 方式製備：12·4公分3甲基磺醯氯加至28.0克2種非對映立 體異構物（Α型）l-{(R*)-[(4-氯苯基）苯基]-(4-氣苯基）甲 基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-醇及 l-{(R*)-[(4-氣甲基）苯基]-(4-氯苯基）甲基}-3-[(S)-(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-醇及32克4 -二甲胺基_ 吡啶於500公分3二氯甲烷之混合物中。在10°C下攪拌1小 時，及在2 0 °C下1小時後，反應混合物以500公分3水洗 滌，且有機相在硫酸鎂上乾燥，並減壓（2.7仟帕）濃縮至 乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.200毫米， 直徑6公克，高3 0公分），在0.2巴氬大氣下，以二氣甲烷 溶離，並收集250公分3碑份。混合第9至2 5流份，再於減 壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得6.3克的l-{(R*)-[4-(氣甲基） 苯基]-(4-氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞曱 基]吖丁啶，A異構型式，呈白色泡沫型式。 二種非對映立體異構物（A型）M(R*)-[4-(氣甲基）苯基]- -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57) (4-氣-苯基）甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）-甲基磺醯基甲基] 吖丁啶-3-醇及l-{(R*)-[4-(氣甲基）苯基](4-氣苯基）甲基}_ 3-[(S)-(3,5-二氟苯基）甲基橫gf基甲基]P丫丁淀醇之混合 物，以下列方式製備：6公分3亞硫醯二氯加至〇·2〇克2種 非對映立體異構物（A型）l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(羥甲基）苯 基]甲基卜3-[化)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基p丫丁啶-3_ 醇’及l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-(幾甲基）苯基]甲基卜3-[(S)-(3，5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶_3-醇於1 〇公分3二 氯甲烷之混合物中。經過在2 0 °C下攪拌2 0小時後，將5公 分3飽和的碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物中，再攪拌i 5 分鐘。混合物在沈降後分離，有機相以水洗，在硫酸鎂上 乾燥並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上 層析（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑1.0公分，高20公分）， 在0.2巴氬大氣下，以環己烷及乙酸乙酯（75/25按體積計）混 合物溶離，再收集20公分3流份。混合第4至7之流份，並 在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得0.17克2種非對映立體 異構物（Α型）l-{(R*)-[4-(氯甲基）苯基]-(4-氯苯基）甲基}-3-[(1^)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-醇及1_ {(R*)-[4·(氣甲基）苯基]-(4-氯苯基）甲基}-3-[(S)-(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3·醇之混合物，呈白色泡沫 狀。 二種非對映立體異構物之混合物（A型）i-{(R*)-(4-氣苯 基）[4-(羥甲基）-苯基]甲基} _3-[(R)-(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶-3-醇，及l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-(羥甲基） -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（58 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基]甲基卜3-[(SH3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶· 3-醇，可依以下方式製備：16公分3的15訄二異丁基氫化 鋁於甲苯（落液，加至〇.58克二種非對映立體異構物之混 合物（A型）3 -乙醯氧基-氣苯基）[4_(甲氧羰基） 苯基]甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基）]吖丁 啶及3 -乙醯氧基·1-{(Κ*)_(4_氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲 基}-3-[(8)-(3,5-一氣苯基）甲基續醯基甲基）]ρ 丫丁咬，於1〇 公分3無水甲苯之溶液中，後者保持在氬氣下。在_ 3〇 C下攪拌15分鐘後，再次加入ι·〇公分3相同的氫化物溶 液，且令混合物回至〇 °C。再攪拌3 〇分鐘後，經攪拌的混 合物添加以3公分3水及6公分3的1 N氫氧化鈉，並以2 5公 分3 —氯甲萃取。有機相以5公分3水，5公分3鹽水洗 滌’再於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。 殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇〇6-〇·2〇〇毫米，直徑 1.2公分’高30公分），在〇·ι巴氬大氣下，以環己烷及乙酸 乙酉旨（50/50按體積計）溶離，收集30公分3流份。混合第4至 12之流份，並在減壓下（2·7仟帕）下濃縮至乾。可得〇.42克 一種非對映立體異構物之混合物（Α型）i_{(r*)_(4_氣苯 基）[M#呈甲基）苯基]甲基卜3_[(R) —(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-醇及l'{(R*)-(4-氣苯基）[4-(羥甲基）苯基] 曱基} -3-[(S)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶_3_ 醇，呈白色漆狀型式。 二種非對映立體異構物混合物（A型式）3-乙醯氧基-1 -{(^)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}-3-[(R)_(3,5-二 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1230153 A7 B7 五、發明說明（59) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟冬基）-甲基續醯基甲基]P丫丁淀及3 -乙醯氧基 (4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基} -3-[(SH3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶之混合物以下列方式製備·· 3公分3 的1 · 6 N正丁基鐘於己燒之溶液，在氬下歷5分鐘，倒入己 烷冷卻至-60°C之1.0克(3,5-二氟苄基）甲基砜於3 0公分3四氫 呋喃之溶液中。在-60°C下攪拌1小時後，再於-30°C下3 0分 鐘，先冷卻至-60°C之1.45克l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰 基）苯基]甲基丫丁淀_3_酮，A異構物型式，於1 5公分3四 氫吱喃之溶液，再逐滴加至混合物中。經過在-60°C下3 0分 鐘’ -30 C下3 0分鐘，加入0.43公分3乙驢基氯，且反應混 合物再回至0°C。再加入40公分3水及40公分3的二氯甲 烷，攪拌下，再令介質回至室溫，並在沈降後分離。有機 相以2 0公分3水洗滌，再於硫酸鎂上乾燥，過濾及減壓下 (2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小 0.040-0.063毫米，直徑3公分，高30公分），在0.5巴氬大氣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下以環己烷及乙酸乙酯（75/25按體積計）混合物溶離，並收 集30公分3流份。混合第21至35流份，在減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。可得1.28克二種非對映立體異構物之混合物（A 型）3-乙醯氧基氯苯基）[4-(甲氧基-羰基）苯基] 甲基} -3-[(RH3,5-二氟等基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶及3-乙醯氧基-1-{(R*)_(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶，呈乳色泡沫 型式。 l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3- -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -63- 1230153 A7 ______Β7_ 五、發明說明（6〇 ) 酮，Α異構型式，可以下列方式製備：〇·9〇公分3二甲亞颯 以1 0分鐘倒入已冷卻至-60°C之〇·55公分3草醯氯於5公分3 二氯甲烷之溶液中。經在-60°C下攪拌30分鐘後，丨乃克^ {(R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶_3_酮， A異構型式，於2 0公分3二氯甲烷之溶液，以1 5分鐘加至 混合物中。在-60°C下攪拌3小時後，2.7公分3三乙胺倒入， 之後令反應介質回至〇°C。加入2 0公分3水，混合物揽拌再 於沈降後分離。有機相在硫酸鎂上乾燥，過遽並在50°c減 壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。所得之橘色油在矽膠管柱上層析 (粒子大小0.06-0.200毫米，直徑2公分，高30公分），在〇.5 巴氬大氣下，以環己烷及乙酸乙酯（75/25按體積計）混合物 溶離，收集30公分3流份。混合第2至1 5流份，再於減壓下 (2.7仟帕）濃縮至乾。1.45克l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰 基）冬基]甲基}叶丁淀-3-嗣’ A異構型式，予以獲得，呈 黃色泡沫型式。 l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，A異構型式，可以下列方式製備：0.605克碳酸氫鈉加 至2.0克（+)-4-[(R*)-胺基-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲酯於30 公分3乙醇之懸液中，再加0.60公分3表溴醇。在60°C下攪 拌20小時後，反應混合.物在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑 3公分，高3 5公分），在0.5巴氬大氣下以環己烷及乙酸乙 酯（70/30按體積計用於第6至1 0流份，再以60/40用於第1 8 至27流份，之後是50/50)混合物溶離，並收集60公分3流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7___ 五、發明說明（61 ) 份。混合第1 5至4 0流份，在減壓下（27仟帕）濃縮至乾。 殘留物以3 0公分3乙醇吸收，再加以0.20克碳酸氫鈉及0.2 公分3表溴醇。經在20°C攪拌4 8小時後，再於35°C下2 4小 時，混合物過濾且濾液在6〇°C下濃縮至乾（減壓2.7仟帕 下）。可得1.76克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲 基}吖丁啶-3-酮，A異構型式，呈糊狀固體。 (+)-4-[(R*)-胺基-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲酯可以下式方 式製備：2·51克D(-)-酒石酸加至9.2克4-[(RS)-胺基-(4-氯苯 基）甲基]苯甲酸甲酯於1 〇公分3甲醇之溶液中。溶液在減 壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。所得的乳色泡沫溶於5 〇公分3含 有5 %水之乙醇中，生成的溶液令其在2(rc下結晶2 〇小 時。過濾晶體，以含有5 %水之乙醇洗滌，瀝乾，再於減 壓下（2.7仟帕）乾燥。可得3.4克白色晶體，其晶體稱爲，，a 晶體”[且其可貯放在第二對映體㈠_4-[(R，胺基兴4-氣苯基) 甲基]苯甲酸甲酯接下來之製備]。母液濃縮至乾，可得白 色泡沫（8·1克），其可溶於ι〇〇公分3乙酸乙酯中。所得的溶 液中加入5 0公分3 i Ν氫氧化鈉，攪拌，於沈降後分離。有 機相以5 0公分3水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下 (2 ·7仟帕）濃縮至乾。可得黃色固體，溶於100公分3甲醇 中。所得的溶液添加以丨.85克L-(+)_酒石酸，生成溶液在減 壓（2 · 7什帕）下濃縮至乾。可得乳色泡沫，其一旦溶於2 7 公分3含有4 %水之乙醇中，可令其在2〇°C下結晶2 〇小時。 過滤晶體，以含有4 %水之乙醇洗滌，瀝乾，再於減壓下 (2.7仟帕）乾燥。可得3·4克⑴冬⑽*)—胺基气心氣苯基）甲 -64- 本紙張尺度週用Τ國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ 1230153 A7
五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]苯甲酸甲酯L-(+)-酒石酸鹽晶體，其可自6〇公分3本有 5 %水之乙醇中再結晶。經瀝乾及乾燥後，可得2 克白色 晶體，再溶於5 0公分3乙酸乙酯中。所得的溶液添加以 公分3 1 N氫氧化鈉，攪拌且沈澱後分離。有機相以公分 3水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，減壓（2.7仟帕）下濃縮至乾。 可得2·1克（+)_4-[(R*)-胺基-(4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯， 呈白色固體。 4-[(RS)-胺基-(4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯可依以下方式 製備：3·9公分3水合肼加至16·3克吞⑽仏自太醯亞胺-(心氣 苯基）甲基]苯甲酸甲酯於200公分3甲醇之懸液中。經在迴 流溫度下攪拌5小時後，在20°C下再2 0小時，過滤反應混 合物且濾液在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。所得殘留物以 200公分3水及200公分3乙酸乙酯之混合物吸收。攪拌丨5分 鐘後，過濾生成之懸液，濾液在沈降後於分液漏斗中分 離，且有機相以5 0公分3水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，並減 壓（2.7什帕）濃縮至乾。可得8.4克4-[(RS)-胺基-(4-氣苯基） 甲基]苯甲酸甲酯，呈淺黃色油狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[(RS)-酞醯亞胺基-(4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯依下列 方式進行：12.6克的酞醯亞胺鉀加至11.6克4-[(RS)-溴-(4-氣 苯基）甲基]苯甲酸曱酯許70公分3 N，N-二甲替甲醯胺之溶 液中。在迴流溫度下攪拌3小時後，反應混合物冷卻至20Ό， 再以300公分3乙酸乙酯及3〇〇公分3水補充。攪拌後，混合 物在沈降後分離，水相以1〇〇公分3乙酸乙酯再萃取二次， 混合的有機相以4〇〇公分3水洗二次，再於硫酸鎂上乾燥並 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !23〇153 Α7 B7 $、發明說明（63 ) 減壓（2.7仟帕）下濃縮至乾。可得16.3克4-[(RS)-酞醯亞胺基 _(4_氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯，呈糊狀黃色固體。 4-[(RS)-溴-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲酯，可依下列方式 製備：10.18克N，N’-羰基二咪唑及54.3公分3烯丙基溴加至 17.4克4-[(RS)-(4-氣苯基）（經基）甲基]苯甲酸甲醋於2〇〇公 分3乙腈之溶液中。在20°C下攪摔3 0分鐘後，反應混合物 在迴流下加熱2小時，在20°C下攪摔2 0小時，再於減壓下 濃縮至幾乎乾（2.7仟帕）。混合物，以二氣甲燒吸收，在碎 膠管柱上層析（粒小大小0.06-0.200毫米，直徑7公分，高 30分鐘）在0.5巴氬大氣下，以二氯甲烷溶離，收集500公 分3流份。混合第3至6流份，再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至 乾。可得到11.6克4-[(RS)-溴-(4·氯-苯基）甲基]苯甲酸甲 酯，呈油狀，可用於下一步驟。 4-[(RS)-(4·氣苯基）（羥基）甲基]苯甲酸甲酯可依以下方式 製備：1 · 21克氫删化納緩緩分次（介質略加溫至5 〇 °C )加至 2· 75克4-(4-氣-芊醯基）苯甲酸甲酯於200公分3甲醇於2〇°c 之懸液。在20°C下攪拌2 0小時後，反應混合物濃縮至減 量，再添加以150公分3二氣甲垸，揽拌下再加入1〇〇公分3 〇·5 N鹽酸。在傾析後，有機相在硫酸鎂上乾燥，減壓（2.7 什帕）濃縮至乾。可得2·》克4-[(RS)-(4 -氣冬基）_(輕基）甲基] 苯甲酸甲酯，呈無色油狀，在20°C下可緩緩結晶，並可用 於下一步驟。 4-(心氣苄醯基）苯甲酸甲酯可以下列方式製備：27.4公分3 之-正丁基膦在氬氣下，加至已冷卻至-22°C下之19.3克對 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ----訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（64 ) g太酸氯單甲酯於200公分3四氫呋喃之溶液中。在-22°c下揽 拌2 0分鐘後’將4 -氣苯基鎂化鎳（製備自19 · 15克4 -澳氣 苯，2.43克鑊及一個換結晶於迴流下之1〇〇公分3二乙醚中） 在此溫度下倒入。經在-22°C下攪拌3 〇分鐘後，緩緩加入 150公分3 1 N鹽酸，令混合物回至20°C，介質再以2〇〇公分3 二乙酸稀釋。所得的白色懸液過遽，固體以5 〇公分3水洗 一次’再以5 0公分3二乙醚洗二次。經瀝乾及減壓（2 · 7仟 帕）下乾燥’可传到16.2克4-(4 -氣爷醯基）苯甲酸甲酿，呈 白色固體，在170°C下熔化。 實例4 2 B非對映立體異構物型式之混合物氣苯 基）β{3-[(3,5 -二氟苯基）甲基續S盛基甲基丫丁淀基} 甲基]苄基]吡咯啶及l-[4-[(R*)-(4-氣苯基）_{3_[(3,5_二氟苯 基）甲基磺醯基甲基-(S)]吖丁啶-l-基}甲基]苄基吡咯啶， 可依實例3之步驟製備，始自50毫克的⑴-卜⑷斤*)#•氣 苯基）-{3-[(3,5·二氯甲烷）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶-^基} 甲基）苄基]吡咯啶，B異構型式，1.5公分3乙醇，1.5公分3 二氣甲烷及18毫克氫硼化鈉，在5〇°C下攪拌8小時，再於20°C 下48小時，可得5〇毫克2 b非對映立體異構型混合物1-[4-氯苯基）-{3-[(3,5·二氟苯基）甲基磺醯基甲基_(R)] V 丁％ -l-基}甲基]苄盖]吡咯啶及^[4吖(R*)_(4_氣苯基分 {^[◦。-二氟苯基彡甲基磺醯基甲基-^^吖丁啶-丨-基丨甲基] 下基咐略啶，呈白色泡沫型式NMR光譜（300 MHz， CDC13，cM矣ppm計）00/40的非對映立體異構物混合可觀察 -----------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之涑意事項再填寫本頁> 家標準（CNS)A4規格⑽ 67- x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 -—___B7 五、發明說明（65 ) 到，* 1·79 (mt : 4H);自 2.45 至 2.60 (mt : 5H); 2.67 (s : 3H); 由3·10及3.30 (mt :2Η); 3·40 (mt : 1H); 3.57及3.60 (2s : 2H，總 計）；3.65 (寬，t，J=7.5 Hz : 1H); 4·26 及 4.30 (2s : 2H 總計）; 6·84 (tt，J=9及 2 Hz : 1H); 6.96 (mt : 2H);由 7.25 至7.40 (mt : 8H)。 (+)-l-[4-(R*)-(4-氯苯基）-{3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 亞甲基]吖丁啶-1 -基}甲基）苄基]吡咯啶，B異構型，依實 例3所述製備，始自〇·50克氯甲基）苯基]-(4-氣 苯基）曱基}-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁 啶，B異構型，5毫克碘化鈉，15公分3二氯甲烷及〇·190克 吡咯啶。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.200 毫米，直徑1.5公分，高20公分），在0.1巴氬大氣下，以二 氣甲烷再以二氣甲烷及甲醇（95/5按體積計）混合物溶離， 並收集2 5公分3流份。混合第2 0至4 0流份，再於減壓下 (2.7仟帕）濃縮至乾。可得0.28克（+)-l-[4-(R*)-(4-氣苯基）_ {3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶-1-基}甲基） 苄基]吡咯啶，B異構型，可得白色泡沫型式。[a]2〇 365 nm = +26·8 +/- 0.8 (c=0.5% 二氣甲烷）[-iH NMR 光譜（300 MHz， CDC13，（ί 按 ppm計）：1.78 (mt : 4H); 2.50 (mt; 4H); 2.80 (s . 3H); 3.57 (s :2H); 3.84 (mt : 2H); 4.34 (mt : 2H); 4.50 (s ； 1H); 6.84 (tt，J=9及 2.5 Hz :1H); 6.98 (mt : 2H);由 7.20至7·4〇 (mt : 8H)] 〇 l-{(R*)-[(4-(氣甲基）苯基]-(4_氣苯基）甲基卜3·[(3,5_二氟 苯基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶，Β異構物型，可依實 例3製備，如自7.3克的2Β非對映體混合物，[肛（氣 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68- 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66) 甲基）苯基H4-氯苯基）甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）-(甲基 磺驗基）甲基）]吖丁啶_3_醇及1-{(r*)_[4-(氯甲基）苯基卜(4_ 氯苯基）甲基} _3-[(SH3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖 丁啶-3-醇，8.2克4·二甲胺基吡啶，15〇公分3二氣甲烷及 3.2公分3甲基磺醯氣。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大 小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高3 0公分）在〇·2巴氬壓力 下，以二氯甲烷溶離，並收集1〇〇公分3流份。混合第1 5至 30流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得2.50克卜 {(R*M(4-(氣甲基）苯基]-(4-氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基 磺醯基）亞甲基]吖丁啶，B異構物型式，呈白色泡沫。 2 B非對映立體異構型式混合物i_{(r*)_[(4-(氯甲基）苯基 [4-(氣苯基）甲基} -3-[(R)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲 基）]吖丁啶-3-醇及l-{(R*H4-(氯甲基）苯基]_(4·氣苯基）甲 基卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基）（甲基橫醯基）甲基）]p丫丁淀-3-醇 可依實例3所述製備，始自11·〇克2 Β非對映立體異構物型 氯苯基）[4-(羥甲基）苯基]甲基}-3_[(RM3,5_ 二 氟苯基）（甲基確醯基）甲基）]π丫丁淀-3-醇及1-{(r*)-(4_氣苯 基）[M羥甲基）苯基]甲基卜3_[(S)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺 醯基）甲基]吖丁啶-3_醇，250公分3二氣甲烷及3.1公分3亞 硫醯二氣。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇4_〇 〇6 毫米，直徑3公分，高3·0公分），在0.2巴氬壓力下，以環 己烷及乙酸乙酯（70/30按體積計）混合物溶離，並收集5 〇公 分3流份。混合第9至2 5流份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮 至乾。可得7.3克2 Β非對映立體異構混合 甲基）苯基]-(4-氣苯基）甲基}-3-[(R)-(3,5 -二氟苯基）（甲基 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — --------^ « — — — — — I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（67) 磺醯基）甲基]吖丁啶-3-醇及l-{(R*)_[4-(氯甲基）苯基]_(4_ 氯苯基）甲基} -3-[(S)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基）] 吖丁啶-3-醇，呈白色泡沫型式。 2 B非對映立體異構物混合物氯苯基）[4_(經甲 基）-苯基]甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基] 吖丁呢-3-醇及l-{(R*)_[4-(氯苯基）[4-(羥甲基）苯基]甲基卜 3-[(R)-3,5-二氟苯基）（甲基續醯基）甲基]p 丫丁淀醇，可依 實例3所述製備，始自18·〇克2 B非對映立體異構物混合物 3 -乙醯氧基氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基卜 3_[(S)-(3,5-一氟苯基）-(甲基續醯基）甲基]t? 丫 丁淀及3 -乙醯 氧基- l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基丨_3-[(S)_ (3,5-二氟苯基）（甲基續醯基）甲基]p 丫丁淀，ι5〇公分3無水 甲苯，及100公分3 20%二異丁基鋁化氫於甲苯之溶液。粗 製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇6-〇 2〇〇毫米，直徑 3公分，高30公分），在〇·ΐ巴氬壓力下，以環己烷及乙酸 乙酯（50/50按體積計）混合物溶離，並收集5 〇公分3流份。 混合第1 5至3 0流份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可 知11 ·0克2 B非對映立體異構型式混合物1 _ {(rx;氯苯 基）[4-(輕甲基）苯基]甲基卜3_[(RM3,5·二氟苯基）（甲基磺 醯基）甲基]u丫丁啶醇及1-{(R*)_[(4-氣苯基）[ζμ(羥甲基） 苯基]甲基} -3-[(S)-(3,5-·二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基）]吖 丁啶-3-醇，呈白色泡沫。 2 B非對映立體異構物型式混合物3 _乙醯氧基- le{(R*)_(4_ 氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基} -3_[(Rh3,5-二氟苯 基）（甲基橫醯基）甲基]吖丁啶及3 -乙醯氧基-1_{(r*)_(4-氣 -70- 尽、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ΐθ X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) 苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基卜3-[(^)-(3,5-二氟苯基）甲基 磺醯基）甲基]吖丁啶可依實例3之方法製備，始自112克 (3,5-二象苄基）甲基颯，350公分3四氫吱喃，34公分3 1.6 N正丁基鋰於己烷之溶液，11.2克^{(r*)-^氣苯基）[4-(甲 氧羰基）苯基]甲基丫丁咬-34同，B異構型，及5.5公分3乙 醯基氣。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小0 06_0.2〇〇 毫米，直徑4公分，高4 0公分），以環己烷及乙酸乙酯 (70/30按體積計）混合物溶離，並收集1〇〇公分3流份。混合 第1 0至3 0流份，再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得21 克不純的乳色泡沫，泡沫在矽膠管柱上層析（粒子大小 0·06_0·200毫米，直徑4公分，高40公分），以二氯甲烷溶 離，並收集100公分3流份。混合第1 1至3 〇流份，再於減 壓下（2.7什帕）濃縮至乾。可得2〇.〇克2 Β非對映立體異構型 之混合物3 -乙醯氧基-1-{(R*)_(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯 基]甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶 及3 -乙醯氧基氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}-3-[(S)-(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶，呈白色 泡沫型式。 M(R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，B異構型，可依實例3所述製備，始自8·7公分3草醯 氣，350公分3二氣甲燒·，14.2公分3二甲亞砜，29.0克1-{(Μ)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-醇，B 異構物型式，及43公分3三乙胺。粗製產物在矽膠管柱上 層析（粒子大小〇·〇6-〇·200毫米，直徑4公分，高40公分）， -71 - 不、、氏張尺;艾適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — _B7____ 五、發明說明（69 ) 以二氣甲燒溶離，並收集2 5 0公分3流份。混合第7至2 5流 份，再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得15.5克1-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，B異構 型式，呈橘色油。 l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，B異構型，可依實例3所述製備，始自25.5克㈠-4-[Ια*)-胺基 -1-(4-氣苯基 ） 甲基] 苯甲酸 甲酯， 250公分 3 乙 醇，7.9克碳酸氫鈉及7.7公分3表溴醇，可得到29克1-{(R*)-(4_氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，B 異構型，呈黃色油型式。 (-)-4-[(R*)-胺基-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲醋可以實例3 之π A晶體’f白色結晶經相繼二次再結晶而製備，始自6 8公 分3含有5 %水之乙醇，在迴流下。過濾所得的晶體，歷 乾，在於減壓下（2·7仟帕）乾燥。可得2.2克（-)-4_[l-(R*)-胺 基-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲g旨D-(-)-酒石酸鹽，呈白色晶 體型式，可溶於5 0公分3乙酸乙酯。所得的溶液添加以5 〇 公分3 1 N氫氧化鈉，攪拌，於沈降後分離。有機相以5 〇公 分3水洗滌，再於硫酸鎂上乾燥，於減壓下（2.7仟帕）再濃 縮至乾。可得1.9克（-)-4-[(R*)-胺基_(4_氯苯基）甲基]苯甲 酸甲酯，呈白色固體。[aj 20°C，365毫微米=-58.1。+八j (c=0.5%) 實例5 1-[雙（嘧吩-2-基）甲基]-3-[(RSH3,5_二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶可依實例3步驟製備，始自0.10克的ι_[雙 72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7〇 ) (4吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖 丁k ’ 2公分3甲醇，2公分3二氯甲烷，及25毫克氫溴化 納’在20°C下攪拌3小時。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒 子大小0.063-0.200毫米，高7公分，直徑1公分）在〇丨巴氬 大氣下以二氣甲烷溶離，並收集4公分3流份。混合第2至5 流份’在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得到8 3毫克1 -[雙 (嘧吩-2-基）甲基]_3_[(RSH3,5-:氟苯基）甲基磺醯基甲基] 叶丁呢’呈白色固體型式[iH NMR光譜（400 MHz，CDC13，β 按ppm計）：由 2.60 至 2.70 (mt : ih); 2.66 (s : 3H); 3·31 (mt : 2H); 3·40 (mt : 1H); 3.73(寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 4.27 (d，J=ll Hz : 1H); 4.92 (S : 1H); 6.83 (U，J=9及2.5 Hz);由 6.85 至 7.00 (mt : 6H); 7.21 (mt : 2H)] 〇 1 _[雙（噻吩-2-基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基亞 甲基]吖丁啶可依實例6所述步驟進行，始自2.2克的b [雙 (嘧吩-2-基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基甲基_(RS)] 吖丁啶-3-醇，0.64公分3甲基磺醯基氣，2·3克扣二甲胺基 吡哫及7 5公分3二氣甲烷；在層析純化及自二異丙醚中結 晶後，可得^克丨-[雙（噻吩-2-基）甲基卜3-[(3,5_二氟苯基） 甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，呈白色晶體，在165。〇下熔 化。 1-[雙（噻吩-2-基）曱基]_3_[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基曱 基-(RS)]吖丁啶_3·醇，可依下列方式製備：4公分3 i 6ν『 丁基鋰於己烷，在氬氣下以10分鐘加至已冷卻至_6〇β(： 下，1.3克（3,5-二氟苄基）曱基颯於2〇公分3四氫呋喃之溶 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液中。在-70°C下攪拌45分鐘後，1.5克的1-[雙〇塞吩-2-基） 甲基]叶丁淀-3-酮於2 0公分3四氫吱喃之溶液以1 〇分鐘倒 入。在-70°C下攪拌3小時後，令反應混合物回復至室溫， 再添加以1 0公分3飽和的氯化銨水溶液。混合物在沈降後 分離，有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾再於減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。殘留物以2 0公分3環己烷及乙酸乙酯（60/40按 體積計）混合物吸收，所得的懸浮過濾，且固體瀝乾再風 乾。可得2.2克1-[雙（嘧吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色晶體型式，在145°C 下熔化。 1 -[雙（噻吩-2-基）甲基]吖丁啶-3-醇，可依實例1所述製 備（方法2)，始自4克1 ·[雙（嘧吩-2-基）甲基]吖丁啶-3-醇，2.6公分3二甲亞颯，7.7公分3三乙胺，7.7公分3草醯氣 及100公分3二氯甲烷。所得殘留物在矽膠管柱上層析純化 (粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高30公分）並以環 己烷及乙酸乙酯（1 / 1按體積計）爲溶離劑。所得的流份在 減壓下（2.7什帕）蒸發至乾，可得3.2克的1-[雙（噻吩-2-基） 甲基]吖丁啶-3-醇，呈乳色晶狀型式，在70°C下熔化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -[雙（p塞吩-2-基）甲基]叶丁淀-3_醇可依實例3所述製 備，始自6克的1 -[雙（嘍吩-2-基）甲基]胺，2.5公分3表溴 醇，2.6克碳酸氫鋼，及50公分3乙醇。可得4克的1_[雙 (p塞吩-2-基）甲基]叶丁淀-3-醇’呈褐色晶體型式，在115 °C 下熔化。 1-[雙（嘧吩-2-基）甲基]胺可依下列方式製備：5公分3的 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（72 ) 2 -魂吩腈於5 0公分3二乙醚逐滴加至在氬下已冷卻至1(^c 之魂吩_2_基鐵化溴（製備自129克的鎂及3 ·22公分3 2_溴噻 吩於7 5公分3二乙醚）之溶液中。經迴流1小時3 〇分鐘後， 反應介質冷卻至5 Ό，再將二份2 〇公分3甲醇逐滴倒入，懸 洋予以過滤，再以甲醇洗滌固體。所得的懸液爲棕色溶 液。在此溶液中加入分成數份的2 45克氫硼化鈉，於氬氣 下。混合物在室溫下攪拌1 6小時，再以乙酸乙酯稀釋，並 緩緩添加水。有機相萃取，以水洗，在硫酸鎂上乾燥並於 55 C減壓（2.5仟帕）下蒸發至乾。所得之棕色油在矽膠管柱 上層析（粒子大小〇·2-〇·〇63毫米，直徑8公分，高23公 为），並以環己烷及乙酸乙酯（9〇/1〇再來是85/15按體積計） 混合物落離。混合第2 1至3 〇流份，在減壓下（2_7仟帕）蒸 發至乾。可得11克的1-[雙（噻吩-2_基）甲基]胺，呈晶狀固 體型式。 實例6 1-[雙（對位_甲苯基）甲基]-3-[(RS)甲基磺醯基苯基甲基] 吖丁啶，可依實例3所述步驟製備，始自〇1〇克的丨_[雙 (對位-甲苯基）甲基]_3_(甲基續醯基苯基亞甲基）吖丁啶，
刀甲醇，2公分3 —乳甲燒及25亳克氫硼化鋼。粗製 產物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇〇63_〇·2〇〇毫米，高7公 刀’直徑1公分）’在〇 · 1巴氬大氣下以二氯甲烷溶離，並 收集4公分3流份。混合第5至1〇流份，並在減壓下（2·7仟 帕）濃縮至乾。可得35毫克的1-[雙（對位-甲苯基）甲基]-3_ [(RS)甲基磺醯基苯基甲基]吖丁啶，呈白色固體型式[lH -75- 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153 五、發明說明（73) NMR光I晋（300 MHz，CDC13，汐按ppm計）：2·24 (s ·· 3H); 2 27 (s ：3H); 2.53 (t, J=7.5 Hz : 1H); 2.58 (s : 3H); 3.19 (mt : 2H)； 3.49 (mt : 1H); 3.69 (寬 t，J=7.5 Hz :1 H); 4.22 (s : 1H); 4.28 (d，J=11.5 Hz : 1H);由 6.95至7.45 (mts : 13H)]。 1-[雙（對位-甲苯基）甲基]-3-(甲基磺醯基苯基亞甲基）叮 丁啶，可依以下方式製備：0·125公分3甲基磺醯氣加至〇48 克1-[雙（對位-甲丰基）甲基]-3-[甲基續酷基苯’基甲基_(rs)j 吖丁哫-3-醇於2 5公分3無水二氯甲烷之溶液中，再加入分 數份之0.465克4-二甲胺基吡啶。在2(TC下攪拌20分鐘後， 反應混合物以8 0公分3水，8 0公分3鹽水洗二次，在硫酸 鎂上乾燥’再於減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。殘留物在碎膠 管柱上層析（粒子大小0·040_0 〇63毫米，高1 7公分，直徑 3.2公分），在〇.5巴氬大氣下以環己烷及乙酸乙酯（8〇/2〇按 體積）混合物溶離，並收集4 〇公分3流份。混合第5至8流 份’在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物以二異丙醚攪 拌，固體過濾，瀝乾，在減壓下乾燥（2·7仟帕）。可得〇.25 克的1 -[雙（對位-甲苯基）甲基]_3-(甲基磺醯基苯基亞甲基） 口丫丁淀，呈白色固體[NMR光譜，DMSO-d6, T=300K，d按 ppm計（250 MHz): 2.23 (6H，s，2Ph-CH3)，2.98 (3H，s，SCH3)， 3.76 (2H，s，NCH2)，4·20·(2Η，s，NCH2)，5.55 (1H，s，NCH)， 7·10 (4H，d，J=7 Hz，4 CH 芳族)，7·32 (4H，d，J=7 Hz，4CH 芳 族)，7·43 (5H，s,苯基)]。 1 -[雙（對位-甲苯基）甲基]-3-[(甲基磺醯基）苯基甲基-(RS)]4 丁淀-3-醇可依下列方式製備：〇·6克的3_[(甲基磺醯 -76- Μ--------^---------線 1^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
五、發明說明（74) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）（苯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽加至〇·59克溴（雙_ 對位-甲苯基）甲烷於2〇公分3乙腈之溶液中，再加〇3克碳 酸钟。經在迴流溫度下加熱1小時15分鐘後，反應混合物 冷卻至20°C再過濾。濾液在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾，且 殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑4 公分，鬲1 6公分），以環己烷及乙酸乙酯（7〇/3〇按體積計） 之混合物溶離’並收集5 0公分3流份。混合第8至1 3流 份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得〇·48克的ι_[雙（對 位-甲苯基）甲基]_3_[(甲基橫醯基）（苯基）甲基_ (RS)]吖丁淀 -3-醇，呈白色固體。 >臭（雙-對位-甲苯基）甲充可依BACHMANN W. E·，J. Am. Chem. Soc·，2135,（1933)之步驟製備。 3_[(甲基磺醯基）苯基甲基）-(RS)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽依下 列步驟製備：12.6公分3的6·2 N鹽酸於二崎燒之溶液，加 至2.62克3-[(甲基磺醯基）（苯基）甲基乙烯氧基-羰 基）吖丁啶-3-醇於12.6公分3二吟烷之溶液中。在2〇°C下攪 拌20小時後，混合物在5〇°C減壓下（2.7什帕）濃縮至乾。殘 留物以2 5公分3乙醇吸收，在迴流下加熱1小時，再令其 回復至2 0 °C並過濾。固體以二乙醚潤洗，再瀝乾，並於減 壓下（2.7仟帕）乾燥。可舞到1.89克的3-[(甲基磺醯基）苯基 甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽，呈白色晶狀形式。 3-[(甲基磺醯基）（苯基）甲基-(RS)]-i-(乙烯氧基羰基）吖 丁咬-3-醇可依以下方式製備：0.99公分3氣甲酸乙烯基酯 於4公分3無水二氯甲院之溶液，逐滴加至已冷卻至+ 5 ， 77· 太紙桀尺麿滴用Φ國圃窆摁進irNq A4賴格πιο X 297公砮） ----— — — — — — --------訂·！- ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230153 A7 B7 五、發明說明（75 ) 3.92克1-二苯甲基-3七甲基磺醯基κ苯基）甲基_(rs)]吖丁 呢-3-醇於500公分3無水二氯甲烷之混合物中。在2〇〇c下攪 拌48小時後’反應混合物在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 殘留物在碎膠管柱上層析（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑 5·6公分’高15.5公分），以環己烷及乙酸乙酯（7〇/3〇按體積 計）混合物溶離，並收集5 〇公分3流份。將第1 7至3 6之流 份在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得〇.9克的3_[(甲基磺醯 基）（苯基）甲基-(RS)]-l-(乙晞氧基羰基）吖丁啶-3_醇，呈白 色固體型式。 b二苯甲基-3_[(甲基磺醯基）（苯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇’可依實例1之步驟進行（方法i )，始自4 7公分3二異丙 胺’ 205.6公分3 1·6 Μ正丁基麵於己燒之溶液，2.2升四氫 吱喃，5 0克芊基甲基砜，及69·6克的丨_二苯甲基-吖丁啶_ 3-酮。可得94.3克的1-二苯甲基-3-[(甲基磺醯基）（苯基）甲 基-(RS)]吖丁啶-3·醇，呈白色晶狀型式。 實例7 1-[雙（3_氟麥基）甲基]-3-(RS)-[(3,5-二氟苯基）甲基續酿 基甲基]吖丁啶，可依實例3之步驟進行製備，始自〇· 1〇克 1-[雙（3 -氟苯基）甲基]-3-(RS)-[(3,5-二氟苯基）甲基磺驢基 亞甲基]吖丁啶，2公分）甲醇，2公分3二氣甲烷，及2 0毫 克的氫硼化鈉，在20°C下攪拌4 8小時。粗製產物在矽膠管 柱上層析（粒子大小，0.063-0.200毫米，高7公分，直徑1 公分），在0.1巴氬大氣下以二氣甲烷溶離，並收集4公分3 流。混合第3至7流份，在減壓下濃縮至乾（2.7什帕）。可 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（76 ) 得95毫克的1-[雙（3 -氟苯基）甲基]-3-(RS)-[(3,5-二氟苯基） 曱基磺醯基甲基]吖丁啶，呈白色晶狀型式pH NMR光譜 (300 MHz，CDC13，安ppm計）：2·57 (t，J=7.5 Hz : 1H); 2.66 (s : 3H);由3.15至3.30 (mt : 2H);由3.30至3·50 (mt : 1H); 3·66 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 4·27 (d，J=11.5 Hz : 1H); 4·28 (s :1 H); 由 6.75 至7.35 (mt : 1H)]。 1-[雙（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞 甲基]吖丁啶可依實例6所述步驟製備，始自丨.15克的！ · [雙（3 -氣冬基）甲基]-3-[(3,5 - 一鼠冬基）（甲基續酸基）甲基· (RS)]吖丁啶-3-醇，3 0公分3二氣甲烷，〇 264公分3甲基磺 驢基氣及0.98克的4 -二甲胺基p比淀。在碎膠管柱上層析後 (粒子大小0.06-0.200毫米，直徑2.8公分，高25公分），在1 巴氬大氣下利用乙酸乙酯及環己烷（15/85按體積計）混合物 爲溶離劑’並收集60公分3流份，可得克的1-[雙（3· 氟私基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基續酿基）亞甲基]口 丫丁 啶，呈白色固體，在178°C下熔化。 [雙（3 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基續醯基） 甲基-(RS)]叶丁淀-3-醇依以下步驟製備：3·65公分3的16 M 正丁基鍾於己fe之溶液’以1 〇分鐘倒入已冷卻至_ 6 〇 °c，-異丙胺及1 0公分3四氫味喃之混合物中，混合物在_3〇。〇下 攪拌1 0分鐘，再冷卻至-70°C。再以2 〇分鐘加入12克（3 5-二氟苄基）甲基颯於3 0公分3四氫呋喃之溶液。在_7〇〇c下 攪拌3 0分鐘後，混合物添加以1.5克1 -[雙（3 _氣苯基）甲基] 吖丁啶_3-酮於10公分3四氳呋喃之溶液中，歷3 =分鐘。 _ -79- 太紙張尺庶滴用中國國宠德進（(-ΝΑ A4报格（210 X四7公蝥） -----------1^-裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ---—丨丨 -_ B7 ______ 五、發明說明（77 ) 在-70°C下攪拌2小時後，令反應混合物復達室溫，再添加 以2 0公分3飽和的氯化銨水溶液及1 0 0公分3二氯甲烷。混 合物在沈降後分離，有機相以水洗，再於硫酸鎂上乾燥， 過濾並減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層 析（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑3.2公分，高30公分）， 在1巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己烷（20/80按體積計）混合 物溶離，並收集6 〇公分3流份。混合第9至2 〇流份，在減 壓（2.7仟帕）下濃縮至乾。可得到195克b[雙（3-氟苯基） 甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3_ 醇，呈白色固體，在170°C下熔化。 b[雙（3 -氟苯基）甲基]吖丁啶酮可依實例1 (方法2)之 步驟製備，始自0.7公分3草醯氣，16公分3二氯甲烷，112 公分3二甲亞砜，2克的丨_[雙（3_氟苯基）甲基]吖丁啶_3_醇 及3.7公分3三乙胺。可得丨55克J •[雙（3_氟苯基）甲基]吖 丁啶-3-酮，呈油狀，在2〇。(：下可結晶。 1-[雙（3 -氟苯基）甲基]p丫丁淀_3_醇，可依KATRITSKY A R·在 J. Heterocycl. Chem，31，271 (1994)之方法製備，始自 4.9克的[雙（3-孰苯基）甲基]胺及1.78公分3的表氣醇。 [雙（3 -氟苯基）甲基]胺可以下列方式製備：517克的 3,3’-二氯二苯曱酮肪於;^0公分3四氫呋喃之溶液，在氮大 氣下，以30分鐘倒入1.27克氫化鋰鋁於80公分3四氮咬喃 之懸浮液中。在迴流下攪拌5小時後，依序加入丨3公分3 水，1.3公分3的4 N氫氧化鈉，2.6公分3水再來是5〇公分3 乙酸乙酯。經硫酸鎂上乾燥，減（2.7仟帕）濃縮至乾後，可 -80· 太紙張尺度滴用中國國茇標集（CNS) A4梘格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ϊ230153 五、發明說明（78 ) 得4·9克，[雙t氟苯基）甲基]胺，呈黃色油狀。 、3’3 一說一苯甲嗣辟依下列方式製備：1.6克羥胺鹽酸鹽 万；8么刀水之落液’逐滴倒入5 〇克3,3，-二氟三苯甲酮於 1 〇公为乙醇之溶液中，再將12克氫氧化鈉小丸分次加 入。反應混合物’在加熱下迴流丨〇分鐘，冷卻至2 〇 t，再 以7.5公分3 4 N氫氯酸酸化。所得之油狀沈澱，一旦被研 磨，可變成白色固體，將之過濾，以水洗再於3 5。(：下之減 壓（2.7仟帕）乾燥。可得517克的3,3，_二氟二苯甲酮肪，呈 白色固體型式。 實例8 1-[雙（4 -氣苯基）甲基]·3-(ρ^)-{[(3-吖丁啶基苯基]甲 基磺醯基甲基}吖丁啶可依實例3所述製備，始自〇. 1〇克的 b[雙（4-氣苯基）甲基]_3-[(吖丁啶-1-基苯基）甲基-磺醯基 亞甲基]吖丁啶，2公分3甲烷，2公分3二氣甲烷及3 0毫克 氫硼化鈉，在20°C下攪拌24小時。粗製產物在矽膠管柱上 層析純化（粒子大小0.063-0.200毫米，高7公分，直徑1公 分），在0· 1巴氬大氣下溶離（利用二氣甲烷），並收集4公分 3流份。混合第5至1 0流份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮至 乾。可得20毫克1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-(RS)-{[(3-吖丁 啶-1-基-苯基]甲基磺醯奏甲基}吖丁啶，呈摻白色漆狀pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，安ppm計）：2.39 (mt ·· 2H);由 2·50至2.65 (mt : 1H); 2·60 (s : 3H); 3·20 (mt : 2H); 3·47 (mt : 1H); 3·66 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 3.89 (寬 t，J二7.5 Hz ·· 4H); 4.20 (d，J=ll Hz ·· 1H); 4.26 (s : 1H);由 6.35 至 6.50 (mt ·· 2H); 6·67 -81 - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 太祕诸尺疮湳用φ國圃宕摁座枴仫⑺Ox ?q7公替） 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79 ) (寬 d，J=7.5 Hz : 1H);由 7.10至7.40 (mt : 9H)]。 1-[雙（4-氟苯基）甲基丫丁淀基苯基）甲基磺醯基 亞甲基]吖丁啶，依實例6所述方法可製備，始自〇·83克的 1-[雙（4-氟苯基）甲基]-3-[(吖丁啶基苯基）甲基磺醯基 甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，20公分3二氣甲烷，〇18公分3甲 基㉘酸基乳及0.75克的4-二甲胺基峨唉。可得〇.4〇克的j· [雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(吖丁啶_1_基苯基）甲基續醯基亞 甲基]吖丁啶，呈白色泡沫狀。 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(吖丁啶-1-基苯基）甲基磺醯基 甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇可依實例5之步驟製備，始自丨·”克 的1-(3 -甲基-磺醯基甲基苯基）吖丁啶，5.2公分3的μ正 丁基鋰於己烷之溶液，3 0公分3四氫呋喃及2.11克的1 -[雙 (4 -氯苯基）甲基](吖丁啶-3-酮，0.83克的1 -[雙（4 -氣苯基） 甲基]·3·[(吖丁啶-1-基-苯基）甲基磺醯基甲基_(RS)]吖丁啶 -3-醇，呈赭色固體，在172°C下熔化。 1 -(3 -甲基續醯基甲基苯基）ρ丫丁淀可依下列方式製備： 1.9克的1-(3-甲基硫烷基甲基苯基）吖丁啶於1 〇公分3乙醇 之溶液，加至已冷卻至0 °C，1 0公分3水，5公分3醋酸， 1.5公分3 36 N硫酸及6.15克臭氧之混合物中。在20 °C下攪 拌20小時後，反應混合物添加以1〇〇公分3水，1〇〇公分3乙 酸乙酉旨，再以碳酸氯鋼授摔加入中和之。所得的混合物在 沈降後分離，有機相於硫酸鎂上乾燥再過濾，並於減壓下 (2.7仟帕）濃縮至乾。可得1.55克的1-(3-曱基磺醯基甲基苯 基）吖丁啶，呈淺棕色膠狀。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） AW ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1230153 A7 _______B7_____ 五、發明說明（80 ) 1-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基]吖丁啶依下列方式製備： 2.57克的第三-丁氧化卸，0.64克1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵 鈀化氯，1.49克1，1，_雙（二苯膦基）二茂鐵，〇12克碘化銅及 2.0克吖丁淀，在氬下加至4.6克1-碘-3-(甲基硫烷基甲基） 苯於6 0公分3四氫呋喃之溶液中。在迴流溫度下加熱3小 時後，反應混合物冷卻至室溫，於塞里上過濾，再以丨5〇 公分3乙酸乙酯洗後者。混合的濾液及洗液，以12〇公分3 i N鹽酸酸化，再於沈降後分離。水相添加以6〇公分3乙酸 乙酯，再以碳酸氫鈉驗化，且混合物在沈降後可分離。有 機相在硫酸鎂上乾燥，過濾並在減壓（2.7仟帕）下濃縮至 乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇·〇6_〇·2〇〇毫米， 直徑3.5公分，高5 0公分），在〇·5巴氬大氣下以乙酸乙醋及 環己统（20/80按體積計）之混合物溶離，並收集ι〇〇公分3流 份。混合第1至3流份，並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。 可得1.9克的1-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基]吖丁淀，呈油 狀0 1，1··雙（二苯膦基）二茂鐵鈀化氯可依Hayashi T. et al。in J· Am· Chem· Soc，106, 158 (1984)之步驟製備。 1-碘-3-(甲基硫烷基甲基）苯可依以下方式製備：6·4克的 甲基硫醇鈉加至2 5克3 '琪芊基溴於8 0公分3 ν，Ν-二甲替甲 醯胺之溶液中。在20°C下攪拌20小時後，反應混合物添加 以250公分3水，200公分3乙酸乙酯，並攪拌再於沈降後分 離。有機相以200公分3水洗四次，在硫酸鎂上乾燥，過 濾，再於50°C，減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得22克的卜 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 -------— B7__ 五、發明說明（81 ) 破- 3- (甲基硫燒基甲基）苯，呈膠狀。 實例9 2 A型或非對映立體異構物混合物氯苯基 {3-[(3,5-二氯苯基）甲基磺醯基甲基-(R)]_3_咪唑基·吖丁啶· 1-基}甲基]苄基卜1H-咪唾及[(‘氣苯基H3_ [(3,5-—氯苯基）甲基磺醯基甲基-(8)]-3_咪唑基_吖丁啶_1_ 基}-甲基]芊基卜1H-咪唑可以下列方式製備，13·6毫克咪 唑加至5 0毫克i-(R*H4_(氯甲基）苯基]_(4•氣苯基）甲基卜弘 [(3,5-二氣苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，a異構物型 式，於1公分3二氣甲烷之溶液中。在2 〇 下攪拌2 〇小時 後，反應混合物在矽膠管柱上層析（粒子大小·· 〇.〇63_〇2〇〇 毫米，高7公分，直徑1公分），在〇.丨巴氬大氣下以二氯甲 及甲醇（98/2按體積計）之混合物溶離，並收集*公分3流 份。混合第4至9流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可 得20毫克2 A型式非對映立體異構物之混合物， [(4-氣苯基）-{3-[(3,5-二氣苯基）甲基磺醯基甲基_(R)]_3_咪 峻基-叶丁淀小基}甲基]爷基卜1H-咪峻及氯 苯基）_{3-[(3,5-二氯苯基）甲基磺醯基甲基彳s)]_3_咪唑基_ 叶丁淀-l-基}甲基]+基}-1化咪唆，呈白色漆狀[ijj NMR光 譖（3〇0 MHz，CDCI3，cM秀ppm計）：所觀察到非對映立體異 構物混合物，*2.64 (s : 3H); 3.42 (d，J=8 Hz : 1H); 3.50 (d， J=8 Hz : 1H); 3.75 (mt : 1H); 4·31 (寬 d，J=8 Hz : ih); 4.40 (s : 1H); 4·54及4.55 (2s : 2H 總計）；4.72 (s : 1H); 6.84 (mt : 2H); 6.87 (s : 1H); 6.95 (mt : 1H); 7·11 (s : 1H);由 7·20至7.40 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Aw Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82) (mt 12)] 〇 實例1 0 (1 -二苯甲基吖丁啶_3_基）苯基甲酮〇·甲基肪，2種異構 物Z及E之混合物，可以下列方式製備：〇·286克〇 ·甲基羥 胺及0.32克醋酸鈉加至〇·8〇克1 -二苯甲基冬爷醯基# 丁啶 於3 0公分3乙醇之懸液中。在迴流溫度下攪拌2 4小時後， 令反應混合物冷卻至室溫再過濾。濾液在5 〇 ，減壓下 (2.7仟帕）下濃縮至乾。殘留物以1 〇〇公分3二氣甲燒吸收， 且溶液中添加2 0公分3水及1 N鹽酸，搅摔直到獲得酸性 pH値爲止。有機相在沈降後分離，在硫酸鎂上乾燥，且 濾液在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇·〇63-0·200毫米，高 36公分，直徑3.8公分），在0.5巴氬大氣下以環己烷及乙酸 乙酯（95/5，92/8，再來是80/20按體積計）之混合物溶離， 並收集3 0公分3流份。混合第8至14流份，在減壓下（2.7仟 帕）濃縮至乾。可得0.20克（1-二苯甲基吖丁啶-3-基）苯基 曱酮0_甲基肟，2種異構物Ζ及Ε之混合物，呈白色固體型 式 pH NMR光譜（250 MHz，（CD3)2SO d6, d按ppm計）。可觀 察到65/35異構物混合物，*2.68-3.02及由3.25至3.90 (mts : 5H 總計）；3.76及3.80 (2s : 3H 總計）；4.26及4.38 (2 s ·· 1H 總 計）；由 7.10至7.50 (mt : 15H)]。 1-二苯甲基-3-苄醯基吖丁啶可依下列方式製備：112公 分3的1 Μ苯基鍰化溴於四氫呋喃之溶液，逐滴在氬氣下加 至已冷卻至〇°C之11.5克（1 -二苯甲基吖丁啶-3-基）羧酸-Ν- -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（83) 甲氧基-N-甲基醯胺於350公分3四氫呋喃之溶液，再令混 合物回復至室溫。在2 〇 °C下攪拌2 0小時後，反應混合物添 加以400公分3飽和的氣化銨溶液，再加上250公分3乙酸乙 醋。在攪拌後，混合物在沈降後分離，水相以250公分3乙 酸乙酯再萃取，且混合的：有機相以250公分3水洗二次， 在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在5〇°c&減壓下（2.7仟帕）濃縮 至乾。殘留物與5 0公分3二異丙基醚攪拌，懸浮過濾，固 體歷乾再於減壓下（2.7仟帕）乾燥。可得1 -二苯甲基-3-芊 醯基吖丁啶，呈乳色固體。 (1-二苯甲基吖丁啶·3·基）羧酸甲氧基_N_甲基醯胺可 依以下方式製備·· 13.35克（1-二苯甲基吖丁啶_3_基）羧酸及 1.〇克輕基苯並三唑水合物，在攪拌下加至4〇克n，〇-二甲 基羥胺鹽酸鹽於250公分3二氣甲烷之懸液中。6·92克1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及8.8公分3 N，N-一異丙基乙胺加至此混合物中，置氬氣下並冷卻至+ 5 。 在+ 5°C下攪拌3小時後，再於2 0°C下20小時，反應混合物 添加以200公分3水，再以沈降分離。有機相以3〇〇公分3水 洗條，在硫酸鎂上乾燥，過滤，再於減壓下濃縮至乾（2 7 仟帕）。殘留物以1 〇 〇公分3二異丙攪拌，懸液過遽且固 體瀝乾，再於減壓下乾声（2.7仟帕）。ι〇·76克的（1_二苯甲 基叶丁淀-3-基）瘦酸-Ν-甲氧基-Ν-甲基醯胺，呈乳色固 體。 (1 -二苯甲基吖丁啶-3-基）叛酸可依下列方式製備：丨i克 氫氧化卸於9公分3水之溶液逐滴加至已冷卻至5 〇c，丨4克 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ___B7 五、發明說明（84) (1 -二苯甲基吖丁啶_3·基）乙腈於140公分3 2-乙氧基乙醇之 懸液中，且混合物加熱至95°C。經過在此溫度下攪拌丨6小 時後’反應混合物緩緩倒入（攪拌下）冰上，並置於〇 〇C下 68小時，再於5〇°C及減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。殘留物 以400公分3水吸收，溶液以6 Ν鹽酸酸化至ρΗ 4，再添加以 400公分3乙酸乙醋。生成的懸液過滤，固體瀝乾，再於 減壓下（2.7仟帕）乾燥。可得13.55克的（1 -二苯甲基吖丁淀_ 3·基）羧酸，呈乳色固體。 (1- 一丰甲基叶丁淀-3-基）乙腈依以下方式製備：18.54克 氰化鈉於2 5公分3水逐滴加至4 0克1 -二苯甲基ν丫丁淀-3_基 甲基磺酸酯於350公分3 Ν，Ν-二甲替甲醯胺之溶液中。在65°c 下攪:拌2 4小時後，令反應混合物回復至室溫，再於攪拌下 倒入550公分3水及300克冰之混合物中。過濾所得之懸 液，固體以110公分3水洗三次，再溶於35〇公分3二氣甲燒 中。溶液在硫酸鎂上乾燥，過濾，並減壓（2·7仟帕）下濃縮 至乾。殘留物與200公分3二異丙基醚共攪拌，過濾懸液， 固體瀝乾再於減壓下（2.7仟帕）乾燥。可得28·4克的（1_二 苯甲基ρ丫丁淀-3-基）腈，呈微粉紅乳色固體。 一冬甲基叶丁淀-3 -基甲基續酸酯之製備可始自1〇〇克 1-二苯甲基吖丁啶-3-醇，800公分3二氣甲烷，31公分3甲 基橫醯氣及3 5公分3 ρ比淀。所得的粗製產物在碎膠管柱上 層析（粒子大小0.063-0.200毫米，高50公分，直徑丨丨公 刀）’在0·5巴風大氣下以ί衣己燒及乙酸乙酉旨（80/20，75/25， 再來是70/30及60/40按體積計）混合物溶離，並收集i升流 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 d 項再填 敦--------訂----- 寫本頁) s'. 1230153 A7 B7 五、發明說明（85) 份。混合第1 2至3 1流份，並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至 乾。可得66克的1-二苯甲基吖丁啶_3_甲基磺酸酯，呈微 黃色白色固體。 1-一表甲基叶丁 淀_3_醇，依 Alan R. KATRITZKY et al.， 於 J· Heterocyclic Chem·; 31，271 (1994)之步驟製備。 實例1 1 (1^)-1-[3-({1-雙（4-氯苯基）甲基]吖丁淀_3-基}甲基續醯 基甲基]苯基]吡咯啶，依實例3之步驟製備，始自〇·丨〇克的 1-[3-({ 1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁淀_3_基}甲基績驢基甲基） 苯基]吡咯啶，1·5公分3無水甲醇，1.5公分3無水二氯甲 烷，及3 0毫克氫硼化鈉，在2 〇 °C下攪拌3小時並在5 0 Ό下 8小時。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇4〇 〇 〇63 毫米’鬲8公分，直徑1公分），在〇·8巴氬壓力下以環己燒 及乙酸乙酯（80/20按體積計）之混合物溶離，並收集5公分3 流份。混合第2 2至2 8流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至 乾，殘留物再以5公分3戊烷攪拌，固體濾出，瀝乾及乾 燥。可得18毫克的（RS)-l-[3-({l-雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶 -3-基}甲基磺醯基甲基]苯基]吡咯啶，呈白色粉末[ιΗ NMR光譜（3〇〇 MHz，CDC13,（Μ安ppm計）：2.01 (mt : 4H); 2·59 (mt : 1H); 2.61 (s : 3H);由 3.10 至 3.25 (mt ·· 2H); 3·27 (mt ; 4H);由 3.40至3.55 (mt : 1H); 3·66 (mt : 1H); 4·20 (d，J=12 Hz : 1H)，4·25 (s : 1H);由 6·45至6.65 (mt : 3H);由 7·1〇至7.35 (mt : 9H)]。 1-[3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基亞 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111 s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1230153 五、發明說明（86 ) 甲基）苯基]吡咯啶，可依實例6之步驟製備，始自〇·6克的 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲基磺醯基）（3_吡咯啶基苯基）甲 基（RS)]吖丁基-3-醇，〇·ι公分3甲基磺醯氣及〇·5克的扣二 甲胺基吡哫，所得的殘留物以矽膠管柱層析純化（粒子大 小0.04-0.06¾米，直徑2公分，高30公分）在〇5巴氬壓力下 以二氯甲烷及乙醇混合物爲溶離劑（98·5/1·5按體積計），並 收集1 0公分3流份。第4流份在減壓下（2·7仟帕）濃縮至 乾。自5公分3二乙酿中再結晶後，可得〇 5克[雙 (4-鼠本基）甲基]叶丁淀_3-基}甲基續醯基亞甲基）苯基]叶匕 咯啶，呈固體型式，在133。(：下熔點。 1_[雙（4_氯苯基）甲基]-3-[(甲基磺醯基）（3-吡咯啶基苯基） 甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇可依實例5之步驟製備，始自〇.5克 的1-[3-(甲基續醯基甲基）苯基]吡咯啶，〇.6克ι_[雙（4_氣苯 基）甲基]-吖丁淀-3-酮，1 5公分3四氫吱喃及1.4公分3 1.6 N 正丁基鋰於己烷之溶液。可得〇·6克的i — 雙（4-氣苯基）甲基] 吖丁啶-3-醇，呈乳色固體。 1 -[3-(甲基續醯基甲基）苯基]p比洛淀可依實例8之步驟製 備，始自6公分3水，6公分3的1〇〇%醋酸，3.5公分3 36 N硫 酸，3·11克臭氧，0.96克的1-[3-(甲基硫烷基甲基）苯基]吡 咯啶及6公分3乙醇。可得0.478克的1-[3-(甲基磺醯基甲基） 苯基]吡咯啶，呈淺棕色膠狀。 1-[3-(甲基硫烷基甲基）苯基]吡咯啶，可依實例8之步驟 製備，始自4.0克1-碘-3-(甲基硫烷基甲基）苯，120公分3四 氫呋喃，2·2克第三-丁氧化鈉，0.556克1，Γ-雙（二苯膦基） -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 _ B7 五、發明說明（87 ) 二茂鐵鈀化氯，1·26克1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵及2.6克口比 咯啶。可得1.9克的1-[3-(甲基硫烷基甲基）苯基]吡咯啶， 呈油形。 實例1 2 N-(RS)-[3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}甲基磺醯 基甲基]苯基]-N-甲基胺基甲酸第三·丁酯，可依實例3之 步驟製備，始自0.10克的Ν-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁 啶-3-基}甲基磺醯基甲基]苯基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁 酯’ 1.5公分3無水甲醇，ι·5公分3無水二氣甲垸及3 〇毫克 氫硼化鈉’在2 0 °C下攪摔3小時。粗製產物與1 〇公分3二 異丙醚攪拌，過滤固體，瀝乾，再於減壓下（2 · 7仟帕）乾 燥。可得94毫克的N-(RS)-[3-({l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁 啶-3-基}甲基磺醯基甲基）苯基]―义甲基胺基甲酸第三-丁 酯，呈白色粉末pH NMR光譜（300 MHz，（CD3)2SO, d6，d按 ppm計）：1·36 (s :9H); 2·46 (t，J=7.5 Hz ·· 1H); 2.75 (s ·· 3H);由 3·00 至 3.55 (mt : 4H); 3.17 (s : 3H); 4.45 (s : 1H); 4.78 (d， J=ll Hz : 1H);由 7·20 至 7.50 (mt : 12H)]。 N_[3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}甲基續醯基亞 甲基]苯基]-N-甲基胺基甲酸第三· 丁酯可依實例6之步驟 製備，始自5.6克的1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3-(N-第三-丁 氧羰基_N-甲胺基）苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖丁啶-3_ 醇，100公分3二氣甲烷，丨.59克甲基磺醯氣及4.5克4 -二甲 胺基吡啶。所得之粗製產物在矽膠管柱上層析純化（粒子 大小0·04_0·06亳米，直徑4公分，碎石重量250克）。在0.5 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --—裝--------—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1230153 A7 — —_B7______ 五、發明說明（88 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 巴氮壓力下以乙酸乙酯及環己烷（30/70按體積計）混合物溶 離’並收集10 0公分3流份。混合第1 2至1 8流份，在減壓 下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得3.2克Ν-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲 基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基亞甲基]苯基]-N-甲基胺基甲 酸第三-丁酯，呈白色泡沫狀。 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3·(Ν·第三-丁氧羰基-N•甲胺基) 苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖丁啶_3_醇，可依實例5所述 製備，始自3.8克的N-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基]甲基胺 基甲酸第三-丁酯，50公分3四氫呋喃，9.5公分3 u N正丁 基麵於己烷之溶液及3.82克1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_ 酮。粗製產物在矽膠管柱上層析純化（粒子大小〇〇4_〇〇6毫 米，直徑4公分，矽石重量250克），在0.5巴氮壓力下以二 氯甲烷，再以二氣甲烷及乙醇（99/1按體積計）溶離，並收 集500公分3流份。混合第1〇至16流份，在減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。可得5.6克1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3·{[3-(Ν-第三-丁氧羰基-Ν-甲胺基）苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖丁啶-3_ 醇，呈泡沫型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基甲基胺基甲酸第三-丁酯 可以下列方式製備：3.7克的二碳酸二第三-丁酯加至3克 的Ν-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基]-Ν_甲胺於8 〇公分3二氣甲 之溶液中。在2 〇 °C下攪拌2 0小時後，反應混合物添加以 100公分3水，再於沈降後分離。有機相在硫酸鎂上乾燥， 過滤及減壓（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層析 (粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4公分及矽石重量300克）， -91 - 297公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ___B7 五、發明說明（89 ) 在〇·5巴氮壓力下以乙酸乙酯及環己烷（45/55按體積計）之混 合物溶離，並收集100公分3流份。混合第i i至i 6流份， 在在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。可得3·8克N-[3-(甲基磺醯 基甲基）苯基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯，呈膠狀，可結 晶。 N-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基甲胺，可依下列方式製 備：9.65公分3的甲酸及19· 63公分3醋酸之混合物，在50°C下 加熱3小時（氬下），令所得溶液回復至室溫。4 〇公分3四氫 呋喃倒入，且介質冷卻至-2〇°C。經在-20Ό下攪拌2小時 後，14.8克3-(甲基磺醯基甲基）苯基胺倒入其中，同時維 持此溫度。在-20°C下攪拌2小時後，再於20°C下4 8小時， 混合物過滤’固體瀝乾，再以5 〇公分3二異丙基醚洗三 次’並在減壓下乾燥（2.7仟帕）。可得固體a。濾液濃縮至 一半體積，生成之懸液過濾，固體瀝乾，以二異丙醚洗滌 及乾燥。可得固體B。將二種固體a及B混合，以375公分3 四氫呋喃吸收，且混合物冷卻至〇 °C，再以2 〇分鐘，添加 以8 0公分3 2 Μ甲硼烷-二甲硫複合物於四氫呋喃之溶液， 再迴流加熱3小時。反應混合物冷卻至+ 5 ，再以2 〇分鐘 添加以6 0公分3甲醇，在室溫下攪拌1小時，再添加以鹽 酸水溶液至pH 1。混合物在迴流下加熱1小時，再添加以 300公分3水及3 N氫氧化鈉溶液至pH 8。生成之混合物以5〇〇 公分乙敗乙酉旨萃取’有機相以飽和的碳酸氫鋼溶液，鹽 水相繼洗滌，再於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下（2·7仟帕）濃 縮至乾。殘留物以100公分3 4 Ν硫酸吸收，所得溶液以1〇〇 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（90 ) 公分3乙酸乙酯洗滌，以氳氧化鈉（3 N)及飽和的碳酸鈉水 溶液鹼化至pH 8，再以7 5公分3乙酸乙酯萃取二次。混合 的萃取物在硫酸鎂上乾燥，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 可得8.98克N-[3-(甲基磺醯基甲基）苯基]_N_甲基胺，呈粉 紅色固體型式。 3-(甲基磺醯基甲基）苯胺依下列方式製備：23.7克1_(甲 基磺醯基甲基）-3-硝基苯於150公分3甲醇及65公分3 36%鹽 酸之懸液，加熱至迴流溫度，再以1 〇分鐘小心分次加入 18.5克的鐵。在迴流下加熱4小時後，再於室溫下攪拌2 〇 小時，反應混合物添加以5克的鐵，並於迴流下再次加熱1 小時，及室溫下2 0小時。混合物以氨水及以碳酸氫鈉鹼化 至pH 9 ’再以250公分3乙酸乙醋萃取3次，在硫酸鎂上乾 燥並在減壓下濃縮至乾（2.7仟帕）。可得14.9克3-(甲基續醯 基甲基）苯胺，呈灰褐色粉末。 1-(甲基續醯基甲基）-3-硝基苯在迴流下加熱而製備，加 入23.8克3 -硝基苄基氣，20克亞橫酸甲酯鈉及25〇公分3絕 對乙醇，可得23.74克1-(甲基磺醯基甲基）_3_硝基苯，呈白 色粉末狀。 實例1 3 (RS)-N-[3-({l-[雙（4-氯苯基）甲基]u丫丁淀_3-基}甲基續·酉盛 基甲基]苯基]-N-甲胺’可依實例3所述步驟製備，妒自 0.10克的Ν-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基ρ丫丁淀-3-基丨甲基項_ 驢基亞甲基]苯基]甲胺’ 1.5公分3無水甲醇，1 5公八3 無水二氣甲烷，及4 5毫克氫硼化鈉，在2〇°C下檀掉2 〇小 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 93- 1230153
時’再於5 0 °C下5小時。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子 大小0.040-0.063毫米，高1 〇公分，直徑1公分），在〇 8巴氬 大氣下以環己烷及乙酸乙酯之混合物溶離（8〇/2〇，再來是 60/40，按體積計），並收集5公分3流份。混合第2 〇至2 6流 份’並在減壓（2.7仟帕）下濃縮至乾，殘留物與5公分3戊烷 共攪拌，過濾固體，瀝乾再乾燥。可得2 〇毫克（RS)_N_[3_ ({1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_基}甲基磺醯基甲基]苯 基]-Ν-甲胺，呈白色粉末pH NMR光譜（3〇〇 mhz，CDC13, d 按ppm計）：由 2·50至2.65 (mt : 1H); 2·60 (s : 3H); 2·82 (d，J=5 Hz : 3H); 3·18 (mt : 2H);由 3.35 至3·50 (mt : 1H); 3.64 (寬，t， J=7.5 Hz : 1H); 3.80 (mt : 1H); 4.18 (d, 1=11.5 Hz : 1H); 4.24 (s : 1H);由 6.50至6·70 (mt : 3H);由 7.10至7.35 (mt : 9H)]。 Ν-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}甲基磺醯基亞 甲基]苯基]甲胺，可依下列方式製備：2.7克1-[雙（4-氯 苯基）甲基]-3-基{[3-(N-第三-丁氧羰基-N-甲胺基）苯基]甲 基磺醯基亞甲基}吖丁啶於3 〇公分3二嘮烷及3 〇公分3 4.7 N鹽酸二咩烷之溶液，攪拌2 〇小時。反應介質在減壓下 (2.7仟帕）蒸發至乾，以5 〇公分3水及5 0公分3乙酸乙酯吸 收’攪拌’並以飽和的碳酸氫納水溶液小心地中和。有機 相分出，乾燥（硫酸鎂），以動物炭處理，再於減壓（2·7仟 帕）下濃縮體積至約2 5公分3，再過濾及於減壓下濃縮至 乾。可得1.3克Ν-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲 基續醯基亞甲基]苯基卜Ν-甲胺，呈白色晶體，在228°C下 熔化0 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ;裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
五、發明說明（92) 實例1 4 (RSW-[雙(心氯苯基）甲基]ι[(3,5冬三氣甲基苯基）甲 基續酸基甲基p 丫丁淀可依實例3製備，始自G•喊卜[雙(4_ 氯苯基）甲基]-3·[(3,5-雙-三氟甲基笨基）甲基續醯基甲基] 口丫 丁淀’ 1.5公分3無水甲醇，15公分3無水二氯甲燒及15 毫克氫硼化鈉，在20X：下擾拌3小時。粗製產物與5公分3 戊烷共攪摔，固體過濾，瀝乾及乾燥。可得82毫克的 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-[(3,5_雙-三氟甲基苯基）甲基 磺醯基甲基]叶丁哫，呈白色粉末pH NMR光譜（4〇〇 MHz， (CD3)2SO d6，d 按ppm計）：2·84 (s : 3H); .3.08 (mt : 2H);由 3.25 至3·40 (mt : 1H);由 3.45 至 3·65 (mt : 2H); 4.45 (s : 1H); 5.13 (d，J=l〇.5 Hz : 1H);由 7.25 至7.50 (mt : 8H); 8.11(寬 s : 2H); 8.15 (寬 s :1H)]。 1-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-[(3,5-雙-三氟甲基苯基）甲基磺 醯基亞甲基]吖丁啶可依下列方式製備：0.96克粗的氫氧化 鈉分次加至3· 16克3-乙醯氧基-1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3,5·雙（三氟甲基）苯基]甲基磺醯基甲基_(RS)卜吖丁啶於 4 0公分3二嘮烷之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，反應混 合物添加以200公分3乙酸乙酯，200公分3水，再沈降分 離。有機相以8 0公分3水洗二次，以8 0公分3鹽水洗，再 於硫酸鎂上乾燥，過濾，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘 留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.040-0.063毫米，高14.5 公分，直徑4.8公分），在〇.5巴氬壓力下以環己烷及乙酸乙 酯（85/15按體積計）混合物溶離，並收集40公分3流份。混 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1230153
合第8至15流份，在減壓濃縮至乾（2·7仟帕）。可得i 49克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的1-[雙(4-氯苯基）甲基]-3-{[(3,5|三氟甲基苯基]甲基續 醯基亞甲基}吖丁啶，呈白色泡沫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #3-乙驗氧基-1_[雙（4_氯苯基）甲基]_3_丨（3,5-雙（三氟甲基） 本基]甲基崎醯基甲基-(RS)}吖丁啶可依下列方式製備： 4.1公分3的1·6N正丁基鋰於己烷之溶液，在氬氣下逐滴加 至已q卻至-78 C，2·0克[3,5-雙（三氟甲基）苄基]甲基砜於 3 5公分3四氫呋喃之溶液中。在_7〇Ό下攪拌}小時後，逐 滴加入於3 5公分3四氫呋喃之2·〇克卜[雙（4-氯苯基）甲基]吖 丁啶-3-酮溶液。在_78。(：下攪拌2小時後，倒入〇·7公分3乙 醯基氯於5公分3無水二乙醚之溶液，且混合物回復至室 溫。在攪拌2小時3〇分鐘後，反應混合物添加以1〇〇公分3 水’再於沈降後分離。有機相以1〇〇公分3水洗滌，再以 100公分3鹽水洗滌’於硫酸鎂上乾燥再於減壓下（2.7仟帕） ;辰縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫 米，直徑5.6公分，高1 6公分），在0.5巴氬大氣下以乙酸乙 酯及環己烷混合物（10/90繼以4〇/6〇按體積計）溶離，收集 100公分3流份。混合第3 7至52流份，在減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。可得3.56克的3-乙醯氧基-1-[雙（4-氣苯基）甲 基]_3·{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]甲基磺醯基甲基_(113)}吖丁 淀’呈白色泡末。 [3,5-雙（三氟甲基）芊基]甲基砜可由1.8克3,5_雙（三氟甲 基）爷基氯，5 0公分3絕對乙醇及1.22克亞磺酸甲酯鈉迴流 加熱而製備，呈白色固體型式。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） !230153 A7
五、發明說明（94) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 5 N-[4-((4-氯苯基）-{3-[(3,5-二象苯基）甲基磺醯甲基_(RS)] 叮丁淀-l-基}曱基-(RS))]苄基]_N，N-二甲胺，二種非對映 乂體異構物之混合物，可依實例3之步驟製備，自〇·丨〇克 的N-[4-((4-氣苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基] 口丫 丁淀-1-基}甲基-(RS))]·芊基]-N，N-二甲胺，1.5公分3無水 甲醇，1.5公分3無水二氯甲烷及45毫克氫硼化鈉，在20°C下 攪拌1 6小時，再於50Ό下1 6小時。粗製產物在矽膠管柱上 層析（粒子大小0.040-0.063毫米，高22公分，直徑1公 分），在0.8巴氬大氣下以乙酸乙酯及甲醇（97/3按體積計）混 合物溶離，並收集20公分3流份。混合第1 7至2 5流份，在 減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾，殘留物與5公分3戊烷共攪拌， 固體過濾，瀝乾及乾燥。可得6毫克的N-[4-((4-氯苯基）-{3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基_(rs)]吖丁啶- l-基}甲 基-(RS))]-苄基]-N，N-二甲胺，二種非對映立體異構物之混 合物，呈白色粉末pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm 計）：2.20 (s : 6H); 2.53 (t，J=7 Hz : 1H); 2.65 (s : 3H);由 3·10 至 3.25 (mt : 2H);由 3.30 至 3.45 (mt : 1H); 3.35 (寬 s : 2H); 3.63 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 4·24 (s : 1H); 4.25 (d，J=ll Hz : 1H); 6.82 (tt，J=9 及2 Hz : 1H); 6.94 (mt : 2H);由 7.15至7.35 (mt : 8H)] 〇 N_[4-((4-氯苯基）_{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基] 吖丁啶-l-基}甲基-(RS))]-苄基]-N，N-二甲胺可依下列方式 製備：1.0克（RS)-4-((4-氣苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7_ ___ 五、發明說明（95) 醯基亞甲基]吖丁啶- l-基}甲基）_芊醛，在氬氣下，加至 0.93公分3 2 Μ二甲胺於甲醇於3 0公分3無水1,2-二氯乙烷之 溶液中。在室溫下攪拌3 0分鐘後，分次加入0.9克三乙醯 氧基氫硼化鈉。在攪拌4 8小時後，反應混合物添加以2.65 公分3的1 Ν氳氧化鈉，再加100公分3水及1〇〇公分3二氯甲 烷，並於沈降後分離。有機相以80公分3水及80公分3鹽水 洗二次，於硫酸鎂上乾燥，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.04-0.〇6毫米，直徑4 公分，高17·5公分），在〇.5巴氬壓力下以乙酸乙酯及環己 燒（30/70按體積計）混合物溶離，並收集4〇公分3流份。混 合第48至53流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得 〇·46克的Ν_[4_((4_氣苯基）-{3-[(3,5·二氟苯基）甲基續醯基亞 甲基:丁啶-l-基}甲基芊基]_Ν，Ν-二甲胺，呈白色 固體型式。 (RS)-4-((4-氣苯基二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基] 口丫丁淀-l-基}甲基）苄醛，可依以下方式製備：75 6公分3 5 Ν 鹽酸加至18·9克1-[(4·氣苯基）-(4-[1，3]二嘮茂烷-2-基苯基） 甲基]-(RS)-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶於 8 0公分3四氫呋喃中。在室溫下3小時後，混合物以二氣 甲燒吸收’再加蒸餾水及3〇%氫氧化鈉使p Η達到1 4，並在 沈降後分離。有機相以1〇〇公分3水洗三次，再以1〇〇公分3 飽和的氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾，及減 壓（2·7仟帕）濃縮至乾。可得16克的（113)-4-((4_氣苯基）_{3_ [(3,5-一氟幕基）甲基績醯基亞甲基]吖丁淀-1_基丨甲基）芊 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------—裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ---------B7___ 五、發明說明（96 ) 醛，呈白色泡沫型式。 1-[(4-氯苯基）-(4-[1，3]二噚茂烷-2-基苯基）甲基]-(1^)-3-[(3，5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶可依以下方式製 備：13.0公分3 1，8-二吖二環[5-4-0]十一碳-7-晞，逐滴加至 34.45克二種非對映立體異構物混合物i_[(4-氯苯基 二吟茂悦-2-基苯基）甲基_({^)]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基-(RS)]吖丁啶-3·基醋酸酯於400公分3四氫呋喃，在〇°C 氬氣下之溶液中，且經一般的處理後，產物在矽膠管柱上 層析（粒子大小〇·〇4_〇·〇6毫米，直徑10.2公分，高23公 分），在0.5巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己烷（20/80按體積計） 之混合物溶離，收集250公分3流份。可得16.6克的1-[(4-氯 苯基）-(4-[1，3]二嘮茂烷-2-基苯基）甲基]-(RS)-3-[(3,5-二氟 苯基)-甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，呈白色固體型式。 二種非對映立體異構物之混合物氣苯基）-(4-[1，3]二 呤茂烷-2-基苯基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基-(RS)]吖丁啶-3-基醋酸酯，可以下列方式製備：依實 例1 (方法2)之方法進行，始自ΐΐ·6克的（3,5-二氟苄基）甲基 砜，35.1公分3的1·6 N正丁基鋰於己烷之溶液，19.3克1-{(4-氣苯基）[4-[1，3]二呤茂烷-2-基）苯基]甲基-(RS)}吖丁啶-3-酮及8.8公分3乙醯基氣於500公分3四氫呋喃，可得37.8克 二種非對映立體異構物之混合物1-[(4-氯苯基）-(4-[1，3]二嘮 茂烷-2-基苯基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲 基-(RS)]吖丁啶-3-基醋酸鹽，呈白色泡沫型式。 1-{(4·氯苯基）[4-([1，3]二嘮茂烷-2-基）苯基]甲基-(RS)}吖 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1230153 Α7 Β7 五、發明說明（97) 丁啶-3-酮，可依以下方式製備：46公分3三乙胺，在室溫 下加至28.32克1-{(4-氯苯基）[4-([1,3]二嘮茂烷-2-基）苯基] 甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇於200公分3二甲亞颯之溶液中，再 逐滴加入3 4克三氟化硫-吡啶複合物於1 〇〇公分3二甲亞颯 之溶液。在室溫下經過〇·25小時，反應混合物倒入冰上， 以乙酸乙酯萃取，以400公分3水洗三次，再以400公分3飽 和的氣化鈉溶液洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾及減壓（2.7仟 帕）濃縮至乾。所得之殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑9.2公分，高21公分）在0.5巴氬大氣下 以乙酸乙酯及環己烷（20/80按體積計）之混合物溶離，並收 集250公分3流份。混合第9至1 8流份，再於減壓下（2.7仟 帕）濃縮至乾。可得20.4克的1-{(4-氯苯基）[4·([1，3]二噚茂 fe-2·基）苯基]甲基-(RS)}。丫丁淀-3-酮，呈黃色油狀。 1-{(4-氣苯基）[4-([1，3]二嘮茂烷-2_基）苯基]甲基-(RS)}吖 丁啶-3-醇，可依實例2所述製備，始自35.0克{(4-氣苯 基）[4·(1，3-二嘮茂烷-2-基）苯基]甲基}胺，8.3克表溴醇， 5.1克碳酸氫鈉及400公分3乙醇。可分離出30.3克1-{(4-氯 苯基）[4-([1，3]二呤茂烷-2-基）苯基]甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇。 {(4-氯苯基）[4-([1，3]二嘮茂烷-2-基）苯基]甲基-(RS)}胺鹽 酸鹽可依 GRISAR M. et al·，J. Med Chem·，885 (1973)之方法 製備，始自67·2克的4-([l，3]-二哼茂烷-2·基）苄腈，88.2克 1-溴-4-氣苯，11克的鎂及600公分3二乙醚，可得42.3克的 {(4-氯苯基）[4_([1，3]_二噚茂烷-2_基）苯基]甲基-(RS)}胺， 呈黃色油狀。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨丨丨—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^-—SL.__ 五、發明說明細） 實例1 6 Μ(4·氯苯基）卜塞吩-2-基）甲基挪二氟苯基）甲 ^基甲基-剛…，二種非對映立體異構物之混 :物’可依實例3之步驟進行，始自氯苯 基）㈣吩-2_基）甲基-(RSW-Wi二氟苯基）甲基磺醯基亞 甲基]吖丁啶，1.5公分3無水甲醇，15公分3無水二氣甲 烷，及45毫克氫硼化鈉，並在2〇τ下攪拌16小時，再於5〇Ό 下16小時。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小〇〇4〇_ 〇·〇63毫米，高25公分，直徑i公分），在工巴氬大氣下以環 己烷及乙酸乙酯（90/10按體積計）混合物溶離，並收集2〇公 刀流份。混合第3 7至4 2流份，並在減壓下（2·7仟帕）濃縮 至乾，殘留物與5公分3戊烷共攪拌，固體過濾，瀝乾，並 乾燥。可得8毫克1-[(4-氣苯基）（Ρ塞吩基）甲基-(rs)]-3_ [(3,5-二氟苯基）甲基續醯基亞甲基]吖丁淀，二種非對映立 體異構物之混合物，呈白色粉末[iH NMR光譜（300 MHz， CDC13，β按ppm計）。可觀察到非對映立體異構物之混合 物，2·50至2.70 (mt : 1H); 2.66及2.68 (2s : 3H 總計）；由 3.15至 3·80 (mt : 4H);由4.20至4.30 (mt : 1H); 4·31 及4·57 (2s : 1H 總 計）；由 6.80 至 7.00 及由 7.10 至 7.40 (mts : 10H 總計）]。 1-[(4-氣苯基）(嘧吩-2-基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基亞甲基]-吖丁啶，依實例6所述步驟製備，始自 0.52克二種非對映立體異構物之混合物1 -[(4-氯苯基）（嘧吩-2-基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基-(RS)] 吖丁啶-3-醇，0.14公分3甲基磺醯氣及0.49克4-二甲胺基吡 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 _ B7 五、發明說明鈐) 呢。在矽膠管柱上層析後（粒子大小〇 〇6-〇·2〇〇毫米，直徑 2.4公分’高20公分），在〇·5巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己 k (20/80按體積計）之混合物溶離，並收集3〇公分3流份。 可得0.32克的（RS)-l-[(4-氯苯基（嘧吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二 氟苯基）甲基續醯基亞甲基]吖丁啶，呈白色固體，在176°C 下熔化。 二種非對映立體異構物之混合物氯苯基）(嘧吩基） 甲基-(RS)]_3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基-(rs)]吖丁啶-3-醇，可依實例〇所述步驟製備，始自16〇公分3的16 丁基麵於己烷之溶液，〇·83克（3,5_二氟苄基）甲基颯及1〇6 克1-[(4-氣苯基）(ρ塞吩-2-基）甲基-(RS)]吖丁淀-3·酮。經在碎 膠管柱上純化後（粒子大小0·06_0·2〇〇毫米，直徑2 8公分， 高3 0公分），以乙酸乙酯及環己烷（25/75按體積計）之混合 物在0.5巴氬壓力下溶離，並收集40公分3流份，可得到 0.55克的1-[(4-氯苯基）（嘧吩-2-基）甲基-(RS)]-3-[(3,5·二氟 苯基）甲基磺醯基甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇非對映立體異構物 之混合物，呈摻白色固體型式。 1-[(4-氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-酮可依實例 1 (方法2)之步驟製備，始自丨.83公分3草醯氣，20公分3 二氣甲烷’ 3.04公分3二甲亞砜’ 5.2克的1-[(4-氣苯基）（嘧 吩-2-基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，80公分3二氣甲烷，及 9.12公分3三乙胺，可得3·3克的i-[(4-氣苯基）（噻吩基）甲 基-(RS)]叶丁淀-3-S同，呈黃色油，在室溫下可結晶。 1-[(4-氯苯基）(噻吩-2-基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-酮可依下列 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 裝--------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 _B7__ 五、發明說明¢00 ) 方式製備：4.12克的碳酸氫鈉加至11.0克[(4-氯苯基）(噻吩_ 2-基）甲基-(RS)]胺於80公分3乙醇之溶液中。混合物加熱 至60°C，再添加以4·03公分3表溴醇。在65°C下揽拌2 0小時 後，過濾粗製的混合物，且濾液在減壓下（2·7仟帕）濃縮至 乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.200毫米， 直徑3.6公分，高32公分），在0.5巴氬壓力下以乙酸乙醋及 環己烷之混合物（25/75按體積計）之混合物溶離，可收集6〇 公分3流份。可得6.3克的1-[(4-氯苯基）（嘧吩基）甲基_ (RS)]吖丁啶-3-醇，呈淺黃色油狀。 [(4-氣苯基）（噻吩-2-基）甲基-(RS)]胺，可依下列方式製 備：10.92克的2 -嘧吩腈於8 0公分3二乙醚之溶液，緩緩倒 入已冷卻至10°C，4 -氣苯基鑊化溴（製備自19.15克的4 -漠 氣苯及2.43克鍰）於120公分3無水二乙謎之懸浮液中。迴流 1小時後，混合物冷卻至1 〇°C，添加以4 0公分3甲醇，再以 超離心過濾。在氬下加入4.54克氫硼化鈉，以15分鐘分小 份地加入，再於20°C下攪拌反應介質達2 0小時。所得的混 合物以乙酸乙酯稀釋，再以水洗。有機相在硫酸鎂上乾 燥，在50°C減壓下（2.7什帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱 上層析（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑5公分，高4 2公 分）’在0.5巴氬大氣下以乙酸乙酯及環己垸（4/6按體積計） 之混合物溶離’再收集1 〇〇公分3流份。混合第6至1 〇流 份，濃縮至乾，相當於1 3克亞胺呈黃油型式，可以1〇〇公 分3甲醇吸收。所得的溶液添加以2.4克氫硼化鈉，再於5 °c 下攪拌1小時。所得混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水洗。 有機相於硫酸鎂上乾燥，在50°C下及減壓（2.7仟帕）下濃縮 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -103-
1230153 Α7 Β7 五、發明說明（1〇1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0 06-0·200毫 米’直徑3.2公分，高40公分），於0.5巴氬壓力下以乙酸乙 酉旨及環己烷（4/6按體積計）混合物溶離，收集6〇公分3流 h。可得11.0克[(4-氣苯基）（Ρ塞吩-2-基）甲基_(RS)]胺，呈黃 色油。 實例1 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)-[3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}甲基磺醯基 甲基）苯基]甲醇，可依實例3所述製備，始自0.050克[3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基亞甲基）苯 基]甲醇，1.0公分3無水甲醇，1.0公分3無水二氣甲烷及2〇 耄克氫硼化鋼，在20°C下攪拌3小時。粗製產物在碎膠管 柱上層析（粒子大小0.040-0.063毫米，高20公分，直徑J公 分），在0.8巴氬壓力下以環己烷及乙酸乙酯（90/1〇按體積計） 之混合物溶離，收集1 〇公分3流份。混合第3 〇至3 8流份， 並在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾，殘留物與5公分3戊烷共 攪拌，過濾固體，瀝乾及乾燥。可得1 3毫克的（RS)-[3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基甲基）苯基]甲 醇，呈白色粉末「Η NMR光譜（300 MHz，CDC13，β按ppm計）： 1.75 (t5 J=6 Hz : 1H); 2.52 (t5 J=7.5 Hz : 1H); 2.59 (s : 3H); 3.17(寬 t，J=7.5 Hz : 2H); 3.48 (mt : 1H); 3.65 (mt : 1H); 4.23 (s : 1H); 4.28 (d，J=11.5 Hz : 1H); 4.70 (d，J=6 Hz : 1H);由 7.15至7·40 (mt : 12H)]。 [3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3_基}甲基磺醯基亞甲 基）苯基]甲醇可依下列方式製備：17公分3 1 Μ四丁銨化 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 --- —__B7_______ 五、發明說明（1〇2 ) 氟於四氫呋喃之溶液，倒入已冷卻至+5°C，5.1克1-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷氧基甲基）苯基] 曱基]甲基續醯基-亞甲基}p、f 丁淀於51公分3四氫吱喃之溶 液。在冷卻溫度下攪拌2 0分鐘後，再於20°C下3小時，反 應混合物倒入200公分3水及100公分3乙酸乙酯之混合物 中’於沈降後分離。有機相以水洗，於硫酸鎂上乾燥，過 滤，再於減壓下濃縮至乾（2.7什帕）。所得的殘留物以矽膠 管柱上層析純化（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高 3 〇公分），在〇·5巴氮壓力下以二氣甲烷及乙醇（97/3按體積 計）之混合物溶離，並收集1〇〇公分3流份。混合第i 〇至i 4 流份，在減壓（2.7仟帕）下濃縮至乾。所得之黃色固體以2 公分3二氣甲烷及1 0公分3乙酸乙酯吸收，再於多孔玻璃中 過濾，以2公分3乙酸乙酯洗滌。可得1.6克[3-({1·[雙（4-氣 苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基亞甲基）苯基]甲醇，呈 白色固體，在214°C下熔化。 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽氧基甲 基）苯基]甲基磺醯基-亞甲基}吖丁啶，可依實例1之步驟 製備，始自10.8克的1-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁 基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖 丁啶-3-醇，2公分3甲基磺醯氣及8.5克4 -二甲胺基吡啶， 所得的殘留物在矽膠管柱上層析純化（粒子大小0.04-0.06毫 米，直徑4公分，高40公分），在〇·5巴氮壓力下以二氣甲 烷爲溶離劑，並收集1〇〇公分3流份。混合第1 2至2 9流 份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得5.2克1-[雙（4-氣苯 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ----訂----
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Sr -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1230153 A7 ' _B7__ 五、發明說明_ ) 基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷氧基甲基）苯基]甲 基磺醯基-亞甲基}吖丁啶，呈膠狀。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U [雙（4-氯苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷氧基 甲基）苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇，可依實例 5步驟製備，始自5.8克第三-丁基-(3 -甲基磺醯基甲基 氧基）二甲基矽烷及5.6克的1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶_ 酮，10.8克1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲 基矽烷氧基甲基）苯基]甲基磺醯基甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇 可得到，呈膠狀。 第三-丁基_(3_甲基磺醯基甲基芊氧基）二甲基矽烷可依 下列方式製備：4.87克咪唑加至5.73克（3 -甲基磺醯基-甲 基苯基）甲醇於50公分3 N，N-二甲替甲醯胺之溶液，再加 10.3公分3第三-丁基氣二甲基矽烷。在室溫下攪拌2〇小時 後’反應混合物在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物以碎 膠管柱層析（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑3.5公分，砍膠 重100克），在0.5巴氮大氣下以二氣曱烷溶離，並收集1〇〇 公分3流份。混合第2至7流份，在減壓下（2·7仟帕）濃縮至 乾。可得5.8克油，此油在室溫下可結晶（m.p =75°c)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 ·甲基磺醯基甲基苯基）甲醇依以下步驟製備·· 2 6克的 3-(甲基續醯基甲基）苯甲酸及4.6克氫化麵鋁於6〇〇公分3四 氫呋喃之混合物，在接近2 0°C之溫度下攪拌18小時。溶液 冷卻至0 °C，再加1 5公分3乙酸乙酯，3 0公分3水，5公分3 15%氫氧化鈉水溶液，最後是30公分3水，依序加入。混 合物在塞里上過滤’滤液以6 0 0公分3乙酸乙酿吸收。有機 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 五、發明說明（1〇4 ) 相以500公分3水再以2〇〇公分3飽和的氣化鈉水溶液吸收， 在沈降後分離，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，並在減壓下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2.7仟帕）濃縮至乾。可得1〇·4克（3-甲基磺醯基甲基苯基） 甲醇，呈膠狀。 3 -(甲基磺醯基甲基）苯甲酸可依下列方式製備：依實例 14之步驟進行，始自23.3克3·氯甲基苯甲酸，23.3克亞橫 酸甲烷鈉，可得到2 6克的3 -(甲基磺醯基甲基）苯甲酸，呈 色固體，在210°C下熔化。 實例1 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[雙（4 -氣；^基）甲基]-3-(苯基續酿基甲基）p 丫丁淀依以 下方式製備：13毫克的氫硼化鈉，在氬氣下加至山^克^ [雙（4 -氯苯基）甲基）]-3-(苯基橫醯基亞甲基）u丫丁淀於3公 分3無水乙醇及3.5公分3無水二氣甲烷之溶液中。在攪捽1 小時4 5分鐘後，再次加入1 4毫克的氫硼化鈉，且混合物 保持在2 0 C下2 0小時檟;摔。反應混合物再加熱至5 〇 °C，添 加以9.5毫克氫硼化鈉，並在50X：下保持攪拌2小時3 0分 鐘，再冷卻至室溫。再於混合物中加入0.5公分3水，1 〇公 分3二氣甲烷及50毫克硫酸鎂，過濾，於減壓下（2.7仟帕） 蒸發至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.063-0.200 毫米，高1 5公分，直徑1公分），在0.5巴氬大氣下以環己 烷及乙酸乙酯混合物（80/20按體積計）溶離，並收集5公分3 流份。混合第1 2至1 9流份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮至 乾。可得29毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲基）]-3-(苯基磺醯基 甲基）吖丁啶，呈白色固體型式。pH NMR光譜（300 MHz， -107- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 五、發明說明（1 2〇5 ) CDC13，β 按ppm計）：由 2.75 至 8.90 (mt : 3H); 3.32 (mt : 2H); 3.37 (d，J=7 Hz : 2H); 4·22 (s : 1H);由 7.20至7.30 (mt : 8H); 7.57(寬 t，J=7.5 Hz : 2H); 7·67 (tt，J=7.5 及 1.5 Hz : 1H); 7.88(寬 d，J=7.5 Hz : 2H)]。 實例1 9 1-[雙（4 -氣苯基）甲基）]-3-(苯基磺醯基亞甲基）吖丁啶可 依下列方式製備：1 2公分3的1·6 Μ正丁基鋰於己烷之溶 液，以5分鐘，倒入已冷卻至-70。(：且在氬氣下，4.34克（苯 基磺醯基甲基）三甲基矽烷於40公分3二甲基醚之溶液中。 在-60 C下攪拌混合物3 0分鐘後，於3 〇公分3二甲基醚中之 1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_酮溶液[以鹼型式產生， 係將7·35克1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶酮氫溴化物溶 於3 0公分3水’加上2 5公分3 1 Ν氫氧化鈉，並以3 〇公分3 二乙醚萃取所得之鹼，乾燥並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾] 以1 0分鐘倒入。經在_70°C下攪拌4 5分鐘，及在2 〇 〇c下2小 時後，反應混合物添加以1 2公分3飽和的氣化銨水溶液， 20公分3水，再以40公分3乙酸乙酯萃取。混合的有機相 以40公分3洗滌，在硫酸鎂上乾燥，再於減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。所得的油在矽膠管柱上層析（粒子大小〇 〇63_ 0.200¾米，高40公分，直徑5公分），在〇 5巴氬壓力下以 | %己烷及乙酸乙酯的混合物（90/10再來是85/15按體積計）溶 離，並收集100公分3流份。混合第1〇至16流份，在減壓 下（2 · 7仟帕）濃縮至乾。所得的油以1 〇公分3二乙醚研磨， 懸液過濾，再乾燥固體。可得117克的丨^雙㈠·氯苯基）甲 -----------裝------ί 訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 _____·108- 2 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（21G χ撕公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 -----B7 _ 五、發明說明（1〇6 )
基）]-3-(苯基磺醯基亞甲基）吖丁啶，呈白色固體[iH NMR 光譜（300 MHz，CDC13，cU安ppm計）：3·88 (mt : 2H); 4.29 (mt : 2H); 4.50 (s : 1H); 6.17 (mt : 1H);由 7.20 至 7.40 (mt : 8H); 7.56(寬 t，J=7.5 Hz : 2H); 7·64 (tt，J=7.5及 1·5 Hz : 1H); 7.87 (寬 d，J=7.5 Hz :2H)]。 (苯基續醯基甲基）三甲基矽烷，可依以下方式製備：13 公分3 1 ·6 Μ正丁基鋰於己烷之溶液，在氬氣下以2 〇分鐘攪 拌地加至已冷卻至-70Χ：，3克甲基苯基颯於4 0公分3無水四 氫呋喃之溶液中。在-70°C下攪拌3 0分鐘後，加2.66公分3三 甲基氣矽烷至混合物中，再停止加熱。在室溫下攪拌4小 時後，反應混合物添加以3 0公分3水，再以3 0公分3乙酸 乙酯萃取。有機相以3 〇公分3水洗條，在硫酸上乾燥，過 濾，再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得4.34克的（苯基 磺醯基甲基）三甲基矽烷，呈黃色液體。 實例2 0 2-{1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶基甲基磺醯基}吡 啶，可依下列方式製備：〇·125克氫硼化鈉加至0.25克2_{1-[雙（4 -氣苯基）甲基）]吖丁啶_3-亞基甲基橫醯基}吡啶於2 〇 公分3 50/50二氣甲烷及乙醇之混合物中。在50。(：下攪拌1小 時後’反應混合物冷卻至20 °C，添加以2 0公分3二氣甲 少元’ 1么力水及〇 · 1克硫酸鐵。混合物過遽，且滤液在減 壓下（2.7仟帕）濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大小 0.040-0.063毫米，高15公分，直徑1公分），在〇·5巴氬壓力 下以環己烷及乙酸乙酯（40/60按體積計）混合物溶離，並收 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---裝---------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1叼 集10公分3流份。混合第5至1 0流份，在減壓下（2.7仟帕） 濃縮至乾。可得0.18克2-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3二 基甲基磺醯基}吡啶，呈白色粉末GH NMR光譜（300 MHz， CDC13，6 按ppm計）：由 2.80 至 3.00 (mt : 3H); 3.34 (mt : 2H); 3·70 (d，J=7 Hz : 2H); 4·25 (s ·· 1H);由 7·20至7·40 (mt : 8H); 7·57 (ddd，J=8-5 及 1 Hz : 1H); 7·97 (分裂的 t，J=8 及 1·5 Hz : 1H); 8·07(寬 d，J=8.7 Hz : 1H); 8.75 (寬 d，J=5 Hz : 1H)]。 2-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3·亞基甲基磺醯基}吡 啶，可依下列方式製備：0.25公分3甲基磺醯氣，加至〇.9 克1-[雙（4 -氣苯基）甲基）]-3-(吡啶-2-基磺醯基甲基）吖丁啶 -3-醇於5 0公分3二氯曱烷之溶液，混合物攪拌1 5分鐘，再 加0.9克的4 -二甲胺基吡啶。在20°C下攪拌3小時後，將3 0 公分3水及3 0二氣甲烷加至混合物中，有機相於沈降後分 出’在硫酸錢上乾燥’過滤及減壓（2 · 7什帕）濃縮至乾。殘 留物在碎膠管柱上層析（粒子大小0.04-0.063毫米，高2 5公 分，直徑2公分），在0.8巴氬壓力下以環己烷及乙酸乙酯 (40/60按體積計）混合物溶離，並收集20公分3流份。混合 第4至8流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得〇·50克2-{1-[雙（4 -氟本基）甲基）]叶丁淀-3-亞基甲基續醯基卜比淀， 呈黃色粉末。 _ 1-[雙（4 -氣冬基）甲基）]-3-(ρ比淀-2 -基續酿基甲基丫丁淀 -3-醇可依下列方式製備：2.13克第三·丁氧化鉀加至在氬 氣下已冷卻至-78°C之2.92克1-[雙（4-氣苯基）甲基）]吖丁啶· 3-酮及3克2 -甲基磺醯基吡啶於5 0公分3四氫呋喃之溶液。 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 在-78°C下攪拌3小時後，反應混合物回復至〇，再加入 5 0公分3 一乙醚，i 〇公分3水及丨〇公分3飽和的氯化銨水溶 液。有機相在沈降後分離，在硫酸鎂上乾燥，過濾及減壓 下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上層析（粒子大 小0.063-0.200毫米，高30公分，直徑3公分），在〇·5巴氬壓 力下各離’先是二氣甲燒再是二氣甲燒及甲醇（9 7/3按體積 计）之混合物溶離，並收集2 〇公分3流份。混合第8至1 5流 份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得仍不純之棕色 油，其在矽膠管柱上再層析（粒子大小〇〇4-〇〇63毫米，高 20公分，直徑2公分），在〇·5巴氬壓力下溶離，先以二氣 甲烷再以二氯甲烷及甲醇（97/3按體積計）混合物，並收集 20公分3流份。混合第5至2 5流份，並濃縮至乾，所得的 殘留物再次於相同管柱上層析，並在相同條件下，但以二 氣甲：fe溶離。混合第1 2至2 0流份，並在減壓下（2,7仟帕） 濃縮至乾。可得0.3克1-[雙（4-氣苯基）甲基）^3-(吡啶-2-基 磺醯基甲基）吖丁啶-3-醇，呈白色泡沫狀。 2 -甲基橫醯基p比淀，依下列方式製備：0.25公分3 100% 醋故在氣及攪拌下，加至20克鹤酸鋼二水合物於1〇公 分3水之溶液中，再加7.0克2 -甲基硫烷基吡啶。此混合物 加熱至65°C，再以1 5分鐘緩緩倒入1 〇公分3的30%過氧化 氫，混合物在85°C下攪拌30分鐘，再冷卻至+i〇°C。在介 質中加入1.0公分3 32%氨水及5.0公分3 37.5%亞硫酸氫鈉水 溶液，再加1 0公分3水及5 0公分3二氣甲烷。混合物在沈降 後分離，有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在減壓下（2/7 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------1 —裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153
五、發明說明（1〇今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仟帕）濃縮至乾。所得之無色油與5〇公分3石油醚區分，再 濾出不溶性膠，並以30公分3二氣甲烷吸收。所得的溶液 在50°c及減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。可得3·5克的2_甲基 磺醯基吡啶，呈無色油狀。 2- 甲基硫烷基吡啶依下列方式製備：6·2公分3甲基碘緩 緩加至11.0克2-巯基吡啶於105公分3 ! 1^氫氧化鈉之溶液 中。反應混合物，溫度上昇至3〇。〇，再冷卻至室溫。在攪 拌2小時後，混合物以1〇〇公分3二氣甲烷萃取，有機相在 硫酸鎂上乾燥，並在^。(:及減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。所 得之油以減壓下蒸餾純化。可得9〇克的2 _甲基硫烷基吡 淀，呈無色液體，b.p. = 84°C/45毫米汞柱。 實例2 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- {1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3-基甲基磺醯基}吡啶 可依實例20所述製備，始自〇·15克的•[雙（4-氯苯基） 甲基）]吖丁啶-3-亞基甲基續醯基}吡啶2 0公分3的50/50二 氣甲烷及乙醇混合物，及80毫克氫硼化鈉。可得〇11克3-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基甲基磺醯基}吡啶，呈 白色粉末 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）:由2.75 至 2.95 (mt : 3H); 3.35 (mt : 2H); 3.43 (d，J=6.5 Hz ; 2H); 4·25 (s : 1H);由 7.20 至 7··4〇 (mt : 8H); 7.54 (ddd，J=8-5 及 1 Hz ·· 1H); 8.18 (ddd，J= 8-2.5 及 1·5 Hz : 1H); 8·90 (dd，J=5 及 1.5 Hz : 1H); 9·11 (dd，J=2.5 及 1 Hz : 1H)]。 3-U-[雙（4-氣苯基）甲基）]吖丁啶-3-亞基甲基確醯基}吡 啶，可依實例20所述製備，始自0.8克的1-[雙（4-氯苯基） -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（110 ) 甲基）]-3-(吡啶-3-基磺醯甲基）吖丁啶-3-醇，50公分3二氣 甲烷，0.22公分3甲基磺醯基氣及〇.8克4·二甲胺基吡啶， 可得0.50克3-{1-[雙（4-氣苯基）甲基）]吖丁啶-3-亞基甲基續 醯基）咐淀，呈乳色粉末。 1-[雙（4-氯苯基）甲基）]-3-(吡啶-3-基磺醯基甲基）吖丁啶 -3-醇可依實例20所述製備，始自3.3克的1-[雙（4-氣苯基） 甲基）]吖丁啶-3-酮，50公分3四氫呋喃，3.5克3 -甲基磺醯 基吡啶及2.4克第三-丁氧化鉀，可得1.4克1-[雙（4-氣苯基） 甲基）]-3-(吡啶-3-基磺醯基甲基）吖丁啶-3-醇，呈白色粉末 型式。 3 -甲基磺醯基吡啶可依實例2 0之步驟製備，始自3 3克 的鎢酸鈉，1 0公分3水，0.25公分3 100%醋酸，9.5克3 -甲 基硫烷基吡啶，1 5公分3 30%過氧化氫，再來是2公分3 32%氨水及2公分3 37.5%亞硫酸氫鈉水溶液。所得粗製油 以2 0公分3二異丙基醚使結晶’滤出晶體，歷乾，再於減 壓下（2.7仟帕）乾燥。可得4.5克的3 -甲基磺醯基吡啶，呈 白色晶體（m.p.=58°C)。 3 -甲基硫烷基吡啶可以下列方式製備：2 0公分3亞硝酸 異戊基酯加至在氬下已加熱至8〇°C之9.4克3-胺基吡啶及 100公分3二甲基二硫之混合物中。經過在90°C下攪拌2小 時，令反應混合物冷卻至2〇°C ’再於減壓下分級蒸餾純 化。可得8.4克3 -甲基硫烷基吡啶，呈淺黃色液體， b.p.=90°C/30毫米汞柱。 實例2 2 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝 —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_{1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶基甲基磺醯基}吡 哫’可依實例20步驟製備，始自〇15克的4_{1-[雙（4-氯苯 基）甲基）]4 丁啶-3-亞基甲基磺醯基}吡啶，2 0公分3的 50/50二氯甲燒及乙醇之混合物及8 〇毫克氫硼化鈉。可得 〇·13克的4-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶基甲基磺醯基} 外匕呢’呈白色粉末[iH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm 計）：由 2·75 至 2·90 (mt : ih); 2.88 (t，J=7 Hz : 2H); 3·36 (t， J=7 Hz : 2H); 3.42 (d，J=7 Hz : 2H); 4·25 (s : 1H);由 7·20至 7.35 (mt : 8H); 7·75 (寬 d，J=6 Hz ·· 2H); 8.93(寬 d，J=6 Hz : 2H)]。 4-{l-[雙（4-氣苯基）甲基）]吖丁啶_3_亞基甲基磺醯基}吡 淀，可依實例2〇之步驟製備，始自0.8克的丨_[雙（4-氣苯基) 甲基）]-3-(吡啶-4-基磺醯基甲基}吖丁啶-3-醇，50公分3二 氣甲烷，0.22公分3甲基磺醯基氯，及〇.8克4-二甲胺基吡 啶。粗製產物在矽膠管柱上層析（粒子大小0.04-0.063毫 米，高20公分，直徑2公分），在〇.5巴氬壓力下以環己烷 及乙酸乙酯（40/60按體積計）之混合物溶離，收集20公分3 流份。混合第5至1 0流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。 可得0.42克4-{1-[雙（4 -氣苯基）甲基）]吖丁啶-3-亞基甲基 橫si基} p比淀，呈白色晶狀粉末。 1-[雙（4 -氣苯基）甲基）]-3-(p比淀-4-基續酸基甲基丫丁淀_ 3-醇可依實例20所述製備，始自2.5克的1-[雙（4-氯苯基） 甲基）]吖丁淀-3-醇，5 0公分3四氫吱喃，2.6克4 -甲基續醯 基吡啶及1.8克第三-丁氧化鉀。所得之粗製產物在矽膠上 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1230153 A7 五、發明說明（112 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 層析（粒子大小0.04-0.063毫米，高30公分，直徑3公分）， 在〇·5巴氬大氣下二氯甲烷再以二氯甲烷及甲醇（98/2按體 積計）之混合物溶離，並收集20公分3流份。混合第8至2 7 流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。可得乳色粉末，可自 5公分3乙腈中再結晶。過濾晶體，瀝乾，及在減壓下乾燥 (2.7仟帕）。可得丨.4克的1-[雙（4_氣苯基）甲基(吡啶_4-基續醯基甲基）吖丁啶-3-醇，呈白色晶體，m.p. = 130°C。 4-甲基磺醯基吡啶依實例2 〇所述製備，始自1 4克鎢酸 鋼’ 4公分3水，〇·05公分3 100%醋酸，3.3克仁甲基硫烷基 峨呢’ 6.5公分3 30%過氧化氫，再來是0.25公分3 32%氨水 及1公分3 37·5%亞硫酸氫鈉水溶液。粗製的油獲得後以} 〇 公分3二異丙基醚結晶，過濾晶體，瀝乾，並在減壓下（2.7 仟帕）乾燥。可得2.6克的4 -甲基-磺醯基吡啶，呈白色晶 體。 甲基硫烷基吡啶可依實例2〇所述製備，始自11〇克的 4 - 基吡啶，1〇5公分3 i N氫氧化鈉及6·2公分3甲基碘。粗 製油再於減壓下蒸餾純化。可得4 —甲基硫烷基吡啶，呈白 色糊狀。b.p. = 120°C/45毫米汞柱。 實例2 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）磺醯基甲基]吖 丁哫，可依下列方式製備：7 8毫克的氫硼化鈉，在氬氣 下，加至0.50*!-[雙（4-氣苯基）甲基]_3_[(3,5·二氟苯基）磺 醯基亞甲基]吖丁啶溶於25公分3無水甲醇及25公分3無水 一氟甲k之各液中。攪拌2 4小時後，加入§ 〇公分3水及5 〇 -115- 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113 公分3二氯甲烷，混合物在沈降後分離，以8 〇公分3水及8 〇 公分3飽和的氣化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥， 過濾再於減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物在矽膠管柱上 層析（粒子大小0.02-0.04毫米，高20公分，直徑14公分）， 在〇·7巴氬大氣下以環己烷及乙酸乙酯（9〇/1〇按體積計）之混 合物溶離，並收集5公分3流份。混合第6 0至8 2流份，在 減壓下（2.7什帕）濃縮至乾。可得0.29克1-[雙（4-氣苯基）甲 基]_3-[(3,5-二氟苯基）磺醯基甲基]吖丁啶，呈白色固體[1H NMR光譜（300 MHz，CDC13, cM安ppm計）：由 2.75 至2.95 (mt ·· 1H); 2.88 (t? J=7 Hz : 2H); 3.36 (t, J= Hz : 2H); 3.41 (d5 J=7
Hz ·· 2H); 4.26 (s : 1H); 7·13 (tt，J=9 及 2·5 Hz ·· 1H);由 7.20至 7·35 (mt : 8H); 7·44 (mt : 2H)] 〇 實例2 4 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5·二氟苯基）磺醯基亞甲基] 吖丁啶，可依以下方式製備：4.3公分3甲基磺醯氣加至18.8 克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）磺醯基甲基]吖 丁啶-3-醇，溶於800公分3二氣甲烷，在室溫下，繼以加入 分成數小份之1 6克4 -二甲胺基吡啶。2 2小時後，反應混 合物以700公分3水及700公分3飽和氣化鈉水溶液洗3次。 有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾再於減壓下蒸發至乾（2.7仟 帕）。殘留物（25克）並在矽膠管柱上層析（粒子大小〇·〇2· 0.04毫米，高36公分，直徑8.5公分），在0.7巴氬壓力下以 環己烷及乙酸乙酯（90/10按體積計）混合物溶離，並收集 250公分3流份。混合第2至148流份，在減壓下濃縮至乾 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------AWI ^-------— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1230153 A7 B7 五、發明說明（m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2.7仟帕）。可得到2.79克的K[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5_ 一氟苯基）磺醯基亞甲基]吖丁啶，呈白色固體[iH NMR光譜 (300 MHz，CDC13, β 按ppm計）：3.91 (mt · 2H); 4 28 (mt : 2H); 4.51 (s : 1H); 6·15 (mt : 1H); 7·〇8 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H);由 7.25至7·40 (mt : 8H); 7.40 (mt : 2H)] 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟苯基）磺醯基甲基]吖 丁淀-3-醇，可依下列方式製備：42.9公分3的1.6 Μ丁基鋰 於己烷，逐滴加至13.2克（3,5-二氟苯基）甲基颯於8〇〇公分3 四氫呋喃之溶液中。在-70°C下〇·5小時及-30X：下0.5小時 後，溶於150公分3四氫呋喃中之14克1-[雙（4-氯苯基）甲基] 吖丁啶-3-醇，在-70°C下逐滴加入。在-7〇°C下3小時，反應 混合物倒入飽和的氯化銨溶液中。以乙酸乙酯再萃取。有 機相以400公分3水洗二次，再以400公分3飽和的氯化鈉水 溶液洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下（2.7仟帕）蒸發至 乾。殘留物（25.14克）在矽膠管柱上層析（粒子大小0.06-0.04 毫米，高3 1公分，直徑7.5公分），在〇·5巴氬壓力下以環己 烷及乙酸乙酯（85/15按體積計）混合物溶離，並收集200公 分3流份。混合第1 3至1 6流份，並在減壓下（2.7仟帕）濃縮 至乾。自二乙醚中結晶後，過濾及乾燥，可得4.5克的1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）磺醯基甲基]吖丁啶-3-醇，呈白色固體。 (3,5-二氟苯基）甲基颯，可依下列方式製備：225公分3 水，在5 °C下以少的3份量，配合56.3克的臭氧，加至溶於 450公分3甲醇中之13.3克（3,5-二氟苯基）甲基硫。在室溫下 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 ----- —_B7_____ 五、發明說明（Π5 ) 2 0小時後，反應混合物以二氯甲烷及水稀釋，於沈降後分 離。有機相以700公分3水洗二次，再以700公分3飽和的氯 化鈉水溶液洗滌，於硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓下（2.7仟 帕）蒸發至乾。可得13.2克的（3,5-二氟苯基）甲基砜，呈白 色固體。 (3,5-二氟苯基）甲基硫可依下列方式製備：64公分3的1.6 Μ 正丁基鋰於己烷，在-70°C下逐滴加至11·8公分3 1-溴-3,5-二氟 苯稀釋至200公分3二乙醚中。在-70°C下0.5小時後，在-70°C 下逐滴加14·2克S -甲基甲基硫磺酸酯於60公分3四氫呋喃 之溶液。在-70°C下3小時，及在室溫下1 8小時後，反應混 合物倒入飽和的氣化銨溶液中，再以乙酸乙酯萃取。有機 相以2 0 0公分3水洗二次，再以3 0 0公分3飽和的氯化鋼水溶 液洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾再於減壓下（2.7仟帕）蒸發至 乾。可得13.3克（3,5-二氟苯基）甲基硫，呈黃色油。 實例2 5 0.25克間位-氯過苯甲酸在室溫下，加至0.40克1-[雙（4-氯 苯基）甲基]-3-(苯基硫烷基）吖丁啶於20公分3二氣甲烷之 溶液。在室溫下攪摔3小時，反應以3 0公分3飽和的碳酸 氫鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾，及減壓濃縮至乾 (2.7仟帕）。在矽膠管柱上層析後（粒子大小0.06-0.200毫 米，高25公分，直徑2公分），在0.8巴氬壓力下以乙酸乙 酯/環己烷（2〇/8〇)溶離，並收集60公分3流份。混合第9至 1 6流份，在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾，以庚烷吸收以分 離100毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(RS)苯基亞磺醯基]吖 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) pr-裝 ----I 訂-111!!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116 ) 丁啶，呈白色固體[】H NMR光譜（300 MHz，CDC13, cM安ppm 計）：3·01 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3·32 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.45 (寬 t，J=7.5 Hz : 2H); 3.59 (mt : 1H); 4.45 (寬 s，： 1H); 由 7.15至7.65 (mts : 13H)]。 實例2 6 1·2克臭氧R分數份加至〇·8〇克i-[雙（4_氯苯基）甲基卜3_(苯 基硫fe基）吖丁淀於3.4公分3水，3.4公分3醋酸，3.4公分3 乙醇及1.7公分3硫酸中。在室溫下攪拌2〇小時後，反應混 合物以100公分3二氣甲烷稀釋，以1〇〇公分3水洗三次，在 硫酸鎂上乾燥，過濾，並在減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。在 碎膠管柱上層析後（粒子大小0·06>_0·200毫米，高4〇公分， 直徑2公分），在0.8巴氬大氣下以乙酸乙酯/環己烷（2〇/8〇按 體積計）混合物溶離，並收集6〇公分3流份。混合第9至1 5 流份’在減壓下（2 · 7仟帕）濃縮至乾。以庚燒吸收，固體過 濾，乾燥，以分離0.23克的1-[雙（4-氣苯基）曱基]-3-(苯基 績醯基）吖丁啶，呈白色固體pH NMR光譜（3〇〇 MHz，CDC13, d 按ppm計）：由 3·35至3·50 (mt : 4H); 3·96 (mt : 1H); 4.44 (s : 1H);由 7·20 至 7.35 (mt : 8H); 7.57(寬 t，J=7.5 Hz ·· 2H); 7·68 (tt，J=7.5及 1·5 Hz ·· 1H); 7.88(寬 d，J=7.5 Hz : 2H)]。 實例2 7 43.5毫克氫硼化鈉加至〇·6克5-( {1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖 丁啶-3-亞甲基}甲基績醯基甲基）嘧吩_2_基羧酸甲酯於70公 分3甲醇之溶液中，並冷卻至近〇 °C。反應介質在此溫度下 攪拌1 5分鐘，於20°C下5小時，再冷卻至近〇 °C，並添加以 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） W— ^-------— ^---------^_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1230153 A7 ---------B7__ —_ 五、發明說明（117 ) 8.7毫克的氫硼化鈉。在室溫下1 8小時後，反應混合物在 減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。所得的殘留物添加以1〇〇公分3 二氣甲燒及20公分3蒸館水。混合物在沈降後分離，有機 相以2 0公分3蒸發水洗二次，於硫酸鎂上乾燥，過濾及在 減壓下濃縮至乾（2.7仟帕）。所得的殘留物以矽膠快速層析 純化[溶離劑：環己烷/乙酸乙酯（70/30)]。可得0.18克（RS)_ 5-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}甲基磺醯基甲基）嘍 吩-2-基羧酸甲酯，呈白色粉末[iH NMR光譜（400 MHz， (CD3)2SO d6，d 按ppm 計）：2.60 (t，J=7.5 Hz :1H); 2.86 (S : 3H); 3·14 (mt : 2H);由 3·20至3·35 (mt : 1H); 3.45(寬 t，J=7.5
Hz : 1H); 3.82 (s : 3H); 4.47 (s : 1H); 5.27 (d5 J=ll Hz : 1H); 7.28 (d，J=4 Hz :1H);由 7.30-7.50 (mt : 8H); 7.72 (d，J=4 Hz : 1H)] 〇 5_({1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁咬-3_亞基}甲基橫醯基甲 基）嘧吩-2-基羧酸甲酯，可以下列方式製備：515克5_(甲 基橫驢基甲基）嘍吩基羧酸甲酯，在室溫及氬大氣下， 加至6.12克1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3·酮於2〇〇公分3四 氫吱喃之溶液中，所得的懸液冷卻至_70χ：。此中可相繼加 入2·47克第二·丁氧化神，在此溫度下1小時3 〇分鐘後，以 2分鐘逐滴加入1β7公分3甲基磺醯氯於8公分3二乙醚中。 反應介質在-70°C下維持1小時，再令溫度升至2〇χ：，再倒 入8 0公分3蒸餾水中。在減壓下排除四氫呋喃，所得之水 性殘留物以500公分3二氣甲烷萃取。混合物在沈降後分 離，有機相以8 0公分3蒸餾水洗3次，在硫酸鎂上乾燥， WI - 11--- -- ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -120-
1230153 A7 B7 五、發明說明（118) 過濾及在減壓下濃縮至乾（2·7仟帕）。所得的殘留物以矽膠 快速層析純化[溶離劑：環己烷/乙酸乙酯（70/30按體積 計）]°可得1.6克的5-({1-[雙(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-亞基} 甲基磺醯基甲基）嘧吩-2-基羧酸甲酯，呈乳色泡沫。 5-(甲基磺醯基甲基）嘧吩-2-基羧酸甲酯可依下列方式製 備：31.7克亞磺酸甲酯鈉加至73克5_(溴甲基）嘧吩-2-基羧 酸甲酯於150公分3乙醇之溶液，且所得的懸液在迴流下加 熱7小時。反應介質在減壓下（2.7仟帕）濃縮至乾。殘留物 以500公分3乙酸乙酯萃取，混合的有機相相繼以25〇公分3 蒸餾水及250公分3飽和的氣化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上乾 燥，過濾，並在減壓下不完全濃縮。出現之固體以過濾分 離，以25公分3冰冷乙酸乙酯洗三次，可生成214克的5_ (甲基磺醯基甲基）嘧吩-2-基羧酸甲酯，呈乳色粉末。 5-(溴甲基）p塞吩-2-基複酸甲酯，可依Wityak J. et al·， Bioorg. Med· Chem. Lett. (1995)，5 (18)，2097-100之方法製 備。 實例2 8 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶-3-基環丙胺，可依下列方式製備：2.52公分3 環丙胺加至3克1-[雙（4'氣苯基）甲基）]-3-[(3,5_二氟苯基） (甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶於30公分3二氣甲烷之溶液 中’溫度在24 C下，氬大氣下。在此24°C溫度下3 9小時 後，反應介質在減壓（3毫巴）在40°C下濃縮。可得3.26克淺 黃色泡沫，此泡沫以30公分3二氣甲烷及2.52公分3環丙胺 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
吸收。所得的溶液在21 〇C下攪採，产达α —间、丄 視许，在惰性氬壓力下歷8 7小 日、二再於3毫巴及40°C下濃縮。可得到3·64克的⑽…雙 (4_氣苯基）甲基]_3 — [(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁 淀-3-基環丙胺，呈淺黃色泡朱。[1hnmr光譜⑽廳， CDC13, cM安ppm計）·· 0.29 (Hit ·· 1H);自 0·40 至 0·75 (mt · 3h)·’ 2·50 (mt : 1H); 2.73 (s : 3H); 2·9〇 (未解析複合物：ih);由3 ^’ 至3.70 (mt : 3H); 4·36 (寬 s :1 H);由4.60至4·80 (寬未解析複合 物：1H); 6.87 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H);由 7·20 至 7·40 (mt : 10H)] 〇 · 實例2 9 (RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-基}-2-(吡咯啶-1-基乙基）胺可依下列方 式製備：0.076公分3的1-(2-胺乙基）峨哈淀，加至5〇毫克 [雙（4-氣苯基）甲基）]_3_ [(3,5-二氟苯基）（甲基續醯基）亞甲 基]吖丁淀於0.5公分3二氯甲燒之溶液中，在21 °C，惰性氬 大氣下。所得溶液在21Ό，氬大氣下攪拌2 2小時，在42°C 空氣蒸汽下濃縮，所得之粗製殘留物在減壓下（約3毫巴） 及40°C下乾燥。可得（rs)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-基} -2-(吡咯啶-1-基乙 基）胺，呈赭色泡沫型式。UH NMR光譜（300 MHz，CDC13, 6按口0111計）：由1.75至1.95(11^:411);由2.55至2.85(11^:611); 2.79 (s : 3H); 2.91 (t? J=6.5 Hz : 2H); 3.06 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.17 (d? J=8.5 Hz : 1H); 3.32 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.41 (d5 J=8.5 Hz : 1H); 4.31 (s : 1H); 4.56 (s : 1H); 6.88 (tt，J=8.5 及 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7
五、發明說明（12〇 ) 2.5 Hz : 1Η); 7·22 (s : 4Η); 7·25 (s : 4H); 7 34 ㈣· 2H)]。 實例3 0 (RS)-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3、[(3,5_二氟苯基）甲烷磺醯 甲基]吖丁啶_3-基}甲基胺，可依實例2 9製備，始自5 〇毫 克的1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基） 亞甲基]-0丫丁啶，0.5公分3二氯甲烷及〇.3公分3甲胺於四 氫呋喃（2 Μ溶液）。可得（RS)-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]_3_ [(3,5-一氟苯基）甲基橫酿基甲基]0丫丁淀_3_基}甲胺，呈黃 色膠狀。[1HNMR光譜（400 MHZ，CDCl3，（M安ppm計）：由2·00 至 2·20 (寬未解析的複合物：ih); 2.62 (s : 3H); 2.76 (s : 3H); 3.04 (d? J=9 Hz : 1H); 3.18 (d5 J=9 Hz : 1H); 3.37 (AB? J=9
Hz : 2H); 4.31 (s : 1H); 4.55 (s :1H); 6.89 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 7.22 (s ·· 4H); 7.24 (s : 4H); 7.32 (mt ·· 2H)]。 實例3 1 (RS)-{1-[雙（4_氯苯基）甲基;]-3_[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-基}異丁胺，依實例2 9製備，始自5 0毫 克的1-[雙(4-氣苯基）甲基）]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基） 亞甲基]吖丁啶，0.5公分3二氣甲烷及0.0596公分3異丁胺。 可得（RS)-{1·[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶_3-基}異丁胺，呈白色泡沫pH NMR光譜 (300 MHz，CDC13, d 按ppm計）：1.01 (2d，J=7 Hz : 6H);由 1.70 至 2.15 (寬未解析的複合物：1H); 1·76 (mt : 1H); 2.51 (dd， J=10.5 及 7 Hz : 1H); 2.76 (s : 3H); 2.80 (dd，J=10.5 及 6
Hz :1H); 3.01 (d5 J=8.5 Hz : 1H); 3.H (d5 J=8.5 Hz : 1H); -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ---------B7 五、發明說明（121 ) 3.32 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3.44 (d，J=8.5 Hz : 1H); 4.31 (s : 1H); 4·58 (s : 1H); 6.88 (tt，J=8.5 及 2.5 Hz : 1H);由 7·15 至 7·30 (mt ： 8H); 7.35 (mt : 2H)] 〇 實例3 2 (RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-基}乙胺依實例2 9製備，始自5 0毫克的 卜[雙（4-氯苯基）甲基]-3·[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲 基]吖丁啶，0.5公分3二氯甲烷及〇·3公分3乙胺於四氫呋喃 之〉谷液（2 Μ溶液）。可得（RS)_{1-[雙（4-乳木基）甲基]-3_ [(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-基}乙胺，呈黃 色膠狀 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：1.22 (t， J=7 Hz : 3H);由 2.70至2.85 (mt : 2H); 2.77 (s : 3H);由 2·95 至 3·10 (未解析的複合物：1H); 3.05 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3·17 (d， J=8.5 Hz ： 1H); 3.33 (d? J=8.5 Hz : 1H); 3.40 (d, J=8.5 Hz : 1H); 4·30 (s : 1H)4.54 (s : 1H); 6.89 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 由 7·15 至7.30 (mt : 8H); 7.34 (mt : 2H)]。 實例3 3
(RS)-N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶-3-S}-N，，N，-二甲基乙烷_1，2-二胺，可依 實例29製備，始自50毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲基）]-3-[(3,5 - 一氣苯基）-(甲基續酿基）亞甲基]ρ丫 丁淀，〇·5公分3 二氣甲烷及0.0659公分3 N，N-二甲基乙二胺。可得（RS)-N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基] 吖丁啶-3-S}-N，，N，-二甲基乙烷·1，2·二胺，呈白色泡沫pH -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153 A7 B7 五、發明說明（122) NMR光譖（300 MHz，CDC13，β 按ppm計）：2.32 (s : 6H); 2 53 (t9 J=6 Hz : 2H); 2.79 (s : 3H); 2.94 (t) J=6 Hz : 2H); 3.06 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.16 (d5 J=8.5 Hz : 1H); 3.30 (d5 J=8.5 Hz ： 1H); 3.41 (d? J=8.5 Hz : 1H); 4.30 (s : 1H); 4.55 (s : 1H); 6.88 (t，J=9 及 2·5 Hz : 1H); 7.21 (s : 4H); 7.24 (s : 4H); 7.34 (mt : 2H)] 〇 實例3 4 (RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）甲烷磺醯 基甲基]-3_甲基吖丁啶，依下列方式製備··數滴的純甲基 碘，在氬大氣及約24°C下，加至4〇〇毫克鎂屑於2·5公分3無 水二乙醚之懸液中，再加1公分3甲基碘於225公分3二乙 醚之溶液。所得的懸液在24°C下攪拌3 〇分鐘，再以冰水混 合物冷卻至0 C下。將1.65克CuBr.Me2S複合物，在(TC下加 入，反應混合物在0 °C下攪拌1 5分鐘。所得之黃色懸液， 在0 C下加至0.5克1-[雙（4-氣苯基）甲基二氟苯 基）（甲基崎醯基）亞甲基]吖丁啶於丨公分3四氫吱喃及i公 分3二乙醚之混合物中。所得之懸液在〇乇下攪拌4小時， 再於25°C下16小時。所得的黑色懸液以1〇〇公分3乙酸乙酯 及1 5公分3飽和的氣化銨水溶液稀釋。反應混合物在覆有 Celite之多孔玻璃上過濾’固體殘留物以乙酸乙酯再以水 潤洗。在傾析去濾液後，分出有機相，以丨〇公分3水，i 〇 公分3氣化鈉飽和溶液洗滌，於硫酸鎂上乾燥，在多孔玻 璃上過濾，減壓（20毫巴）及43°C下濃縮。可得55〇亳克橘 色泡朱’此泡沫以製備式薄層層析在矽石上純化[丨4製備 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · I I I I I I J^T. — ΙΙΙΙΙΙΛ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -125- 1230153 A7 B7 五、發明說明（123) 式 Merck Kieselgel 中 60F254板 ’· 20 X 20公分，·厚 〇·5 毫米；貯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 存在二氣甲燒溶液中]，以甲醇-二氣甲烷混合物（〇 5_99.5 按體積計）溶離。以甲醇-二氣甲烷（15_85按體積計）混合物 溶離相當於欲求產物之環帶，在多孔玻璃上過濾、，溶劑再 於減壓及40°C下蒸發。可得290毫克白色泡沫，此泡沫溶於 15公分3無水二氣甲烷中，再與500毫克硫酚樹脂（供應商 Argonaut, 1·45 mMol/克）及1 克的乙二胺樹脂（〇 8 mM〇1/克） 在20°C下反應3 8小時。懸液在多孔玻璃上過濾，樹脂以二 氣甲烷潤洗，濾液在減壓（5毫巴）及43 °C下濃縮。可得 272.8毫克的白色泡泳，此泡沫溶於2公分3二氣甲燒，再 與1公分3乙二胺在24°C下反應7 2小時。所得之粗製殘留物 以5 0公分3乙酸乙酯吸收，再加1 0公分3水。在傾析後，有 機相以1 0公分3 1 N氫氣酸水溶液，1 〇公分3飽和的碳酸氫 鈉水溶液，1 0公分3水、1 0公分3飽和的氯化鈉水溶液洗 滌，在硫酸鑊上乾燥，在多孔玻璃上過濾，並於減壓（8毫 巴）及42°C下濃縮。可得263.4毫克的淺黃色泡沫。此泡沫 以製備式薄層層析在碎石上純化[7製備式Merck Kieselgel 60F254板；20 x 20公分；厚0·5毫米；貯置在二氣甲烷溶液 中]，以甲醇-二氣甲烷混合物（0.5-99.5按體積計）溶離。在 以甲醇-二氯甲燒（15 - 8 5按體積計）混合物溶離相當於欲求 產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，並在減壓及40°C下蒸 發溶劑。可得191.4毫克的（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]-3-甲基吖丁啶，呈白色 泡沫 pH NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d 按ppm計）：1.75 (s : 126· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（124 ) 3H); 2.67 (s ·· 3H); 2.74 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 2.93 (d，J=7.5 Hz : 1H); 3·21 (寬 d，j=7.5 Hz MH); 3.46 (d，J=7.5 Hz : 1H); 4.33 (寬 s ·· 2H); 6.87 (tt，J=9 及 2·5 Hz ·· 1H); 7.12 (mt : 2H); 由 7·15 至7·35 (mt : 8H)]。 實例3 5 (RS)-l-(2-{l-[雙（4_氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基 磺醯基甲基]吖丁啶基硫烷基}乙基）-4·甲基六氫吡畊可 依下列方式製備：128毫克的1-(乙烷硫醇-2-基）-4-甲基六 氫吡畊，加至99毫克1-[雙（4-氣苯基）甲基）]-3_[(3,5-二氟苯 基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶於2公分3二氯甲烷之溶 液，溫度在20°C下。在20°C下攪拌一夜後，加入706毫克 Merdfield樹脂（1·7 mMol/克）。在20°C下攪拌一夜後，懸液 過濾，且樹脂以1公分3二氯甲烷洗二次。濾液在減壓下濃 縮。由此可得125毫克白油，此油在矽石上層析純化（1 3公 分3的0.06-0.2毫米砍石），以甲醇-二氯甲燒（〇_1〇〇，再來 是5 - 9 5按體積計）混合物溶離。僅含欲求產物之流份混 合’再於減壓下濃縮。可得62毫克的（RS)-1-(2-{1-[雙（4-氣 苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基橫醯基甲基]η 丫丁淀-3-基硫烷基}乙基）-4-甲基六氫吡啡，呈白色晶體pH NMR光 譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，Θ 按ppm計）：2.15 (s : 3H); 2.30 及 2.41 (2mfs : 8H); 2.55 (mt : 2H); 2.85 (s : 3H); 3.02 (mt : 2H); 3.09 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.38 (d5 J=8.5 Hz : 1H); 3.42 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.79 (d? J=8.5 Hz : 1H); 4.68 (s : 1H); 5.37 (s : 1H);由 7·30至7.50 (mt : 11H)]。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝----------訂--------I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（125) 實例3 6 (RS)-l-(2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]-3_[(3,5_二氟苯基）甲基 磺醯基甲基]吖丁啶-3-基硫烷基}乙基）二甲胺依實例3 5之 步驟製備，始自9 9亳克的1-[雙（4-氣苯基）甲基）]_3-[(3,5-二 氟苯基）（甲基續醯基）亞甲基]吖丁啶，2公分3二氣甲烷， 8 4毫克2 -(二甲胺基）乙烷硫醇，及706毫克Merrifield樹脂 (1.7 mMol/克）。可得36毫克的（RS)-(2-{l-[雙（4-氯苯基）甲 基]-3_[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶基硫烷基） 乙基）·二甲胺，呈摻白色粉末。 實例3 7 (RS)-{l-[[4·(氯甲基）苯基卜(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-基}乙胺，可依下列方式 製備：40毫克（RS)-{l-[[4-(氣甲基）苯基]-(4-氣苯基）甲基]-3-[ (3,5-二氟苯基）甲基績驢基甲基]p丫 丁淀於01125公分3乙 胺（2 Μ於四氫呋喃之溶液），含有碘化鈉粒子，在2〇。(：下攪 拌2小時，再以2 0公分3乙酸乙酯及5公分3飽和的碳酸氫 鈉水溶液稀釋。分出之有機相以5公分3水，5公分3飽和的 氣化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上乾燥，於多孔玻璃上過 濾，減壓（15毫巴）濃縮（40°C下）。可得黃色油，再於製備 式薄層層析於矽石上純化[2製備式Merck Kieselgel 60F254 板；20 x 20公分；厚0.5毫米；貯置在二氯甲烷溶液中]，以 甲醇-二氣甲烷混合物溶離（3-97按體積計）。在以甲醇-二 氯甲烷（15-85按體積計）溶離出相當於欲求產物之環帶，在 多孔玻璃上過濾，再於減壓及40°C下蒸發溶劑。可得17毫 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（126) 克的（RS)-{l-[[4-(氣甲基）苯基]_(4_氣苯基）甲基]_3-[(3,5_二 氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3-基}乙胺，呈白色固體 ΓΗ NMR光譜（400 MHz，（CD3)2SO d6，cM安ppm計）：1·11 (t， J=7 Hz : 3H);由 2.10至3.55 (mt : 8H); 2.95 (s : 3H); 4·44 (s : 1H); 5.09 (s : 1H);由 7·10至7·55 (mt : 11H)]。 (RS)-{l-[[4-(氣甲基）苯基]_(4_氣苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，可依下列方式製備： 0.525公分3 N，N-二異丙基乙胺，在21°C下加至590毫克（RS)-[4-((4-氯苯基）-{3-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁 淀- l- 基}甲基）苯基]甲醇於5公分3無水二氣甲烷之溶液， 再加上0.19公分3甲烷磺醯氣。在21 °C下1小時後，加入2 公分3甲醇/二氯甲烷（2.5/97.5按體積計）混合物，再5分鐘 後反應混合物在減壓（2 〇毫巴）及40°C下濃縮。所得的黃色 泡沫以矽石層析純化（5 〇克的0.06-0.2毫米矽石，含於3公 分直徑之管柱中），以甲醇/二氯甲烷（0/100，再來是1/99按 體積計）混合物溶離，收集1 〇公分3流份。混合僅含欲求產 物之流份，並在減壓下濃縮至乾。可得421.2毫克的（rs)-U-[[4-(氣甲基）苯基]-(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，呈黃色泡沫型式。 (RS)-4-((4·氣苯基）_{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基亞曱 基]吖丁啶- l-基}甲基）苯基]甲醇可依下列方式製備：49 毫克四氫硼化鈉分次加至420毫克（RS)-4-((4-氣苯基）_{3-[(3,5-二氟苯基）甲基橫驢基亞甲基]p丫丁淀-丨_基}甲基）2节 酸於7公分3甲醇之溶液中，並冷卻至〇 °c下（冰+水）。在此 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（127 ) 0 °C下經2小時後，反應介質在減壓（1 5毫巴）及35。〇下濃 縮。所得殘留物以矽石層析純化（40克的〇·〇6-〇·2毫米碎石 含於3公分直徑之管柱中）’以甲醇/二氯甲燒（1/99及 2·5/97.5按體積計）混合物溶離，收集1 〇公分3流份。混合 僅含欲求產物之流份’並在減壓下濃縮至乾。可得418毫 克的（RS)-4-[4-((4-氯苯基）-{3_[(3,5-二氟苯基）甲基橫醯基 亞甲基]吖丁啶-1-基}甲基）苯基]甲醇，呈白色泡沫。 實例3 8 (RS)-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲 基％醯基甲基]叶丁淀-3 -基}異丁胺，可依實例29製備， 始自50毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲基）]-3-[(3,5_雙三氟甲基 苯基）（甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，〇·5公分3二氣甲燒及 0.05公分3異丁胺。可得57毫克的（RS)_{1_[雙（4_氣苯基）甲 基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲基績醯基甲基]p 丫丁淀_3_基} 異丁胺，呈淺黃色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13 d按 ppm 計）：1·01 (d，J=7.5 Hz : 6H); 1.76 (mt : ih); 2·47 (dd， J=10.5 及7.5 Hz ·· 1H);由 2.75 至2.85 (mt : 1H); 2.79 (s : 3H); 2.82 (dd，J=l〇.5及5.5 Hz ·· 1H); 3.00 (d，J=9 HZ ·· 1H); 3·1〇 (d， J=9 Hz : 1H); 3.31 (d? J=9 Hz : 1H); 3.40 (d, J==9 Hz : 1H)| 4.30 (s : 1H); 4.74 (s : 1H); 7.13 (d，J=8.5 Hz : 2H);由 7.15至 7·25 (mt : 6H); 7·96 (寬 s : 1H); 8·31 (寬 s : 2H)]。 實例3 9 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-氰基_3·[(3,5-二氟苯基甲基 磺驢基甲基]吖丁啶，可依下列方式製備：1 7亳克氰化钟 -130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------—訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 _________B7 _ 五、發明說明（128 ) 加至99毫克1-[雙（4_氣苯基）甲基）]-3-[(3,5_二氟苯基）（甲基 續酸基）亞甲基]吖丁啶於2.5公分3二甲亞颯之溶液中，在 20°C下。所得的黃色及之後的棕色溶液在4〇χ：下加熱丨5分 姜里再；♦卻至2 0 C。反應介質在減壓下濃縮，再以1 〇公分3 二氯甲统吸收，以5公分3水洗三次。有機相於硫酸鎂上乾 燥’過濾及減壓濃縮。可得1 〇〇毫克黃色糊狀，此糊在矽 石上層析純化（1〇公分3的〇 〇6_〇 2毫米矽石，含於1公分直 徑之管柱中），以二氯甲烷溶離。混合僅含欲求產物之流 份’在減壓下濃縮至乾。可得6〇毫克的（rs)-1-[雙（4-氯苯 基）甲基]-3-氰基-3-[(3,5-二氟苯基甲基磺醯基甲基]吖丁 淀，呈黃色糊狀 pH NMR光譜（300 MHz，（CD3)2SO, d6，cM安 卩？111計）：2.94(8:311);3.07((1，】=7.5 112:111);由3.20至3.40 (mt : 1H); 3.61 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 3·68(寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 4.64 (s : 1H); 5.51 (s : 1H);由7.25-7.50 (mt : 11H)]。 實例4 0 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶-3-基甲基}-(1-環丙基乙基）胺可依下列方式製 備：0.03公分3環丙基甲基酮，0.006公分3醋酸再來是32毫 克三乙醯氧基氫硼化鈉，相繼加至53毫克（RS)-C-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基卜吖丁啶-3-基}甲胺於2公分3 1，2_二氣乙烷之溶液，20°C下。所得溶 液在20°C下攪捽1 8小時，再加入2公分3碳酸氫鈉水溶液。 在傾析後，有機相在減壓下濃縮。可得6 0毫克黏稠狀黃 油，此油以異丙醚及石油醚研磨。在0· 1毫巴下乾燥後，可 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·丨丨丨丨I丨—訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（129) 得55毫克殘留物，再於矽石上層析純化（4公分3的〇〇6_〇2 毫米矽石含於1.2公分直徑之管柱中），以甲醇/二氣甲垸 (0/100再來是5/95按體積計）混合物溶離。混合僅含欲求產 物之流份，在減壓下濃縮至乾，並在矽石上純化（4公分3 的0.04-0·063毫米矽石含於1.2公分直徑之管柱中），以甲醇 丨一^鼠甲燒》( 〇 /1 〇 〇 ’再來是1 / 9 9按體積計）混合物溶離。混合 僅含欲求產物之流份，並濃縮至乾。可得到2 〇毫克的 (RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]。丫 丁淀-3-基甲基}-(1-環丙基乙基）胺pH NMR光譜 (300 MHz，CDC13，6按ppm計）：可觀察到非對映立體異構物 之混合物，0·00 至 0.30 及由 0.40 至 0.80 (mts : 5H); 1·〇9 及 1.17 (2d，J=6.5 Hz : 3H 總計）；1.87 (mt : 1H);由 2.55 至2·75-由 2.75 至2·95及由 3·25至3·55 (mts : 4H); 2.68 (s : 3H); 3·12 (d，J=8.5 Hz : 1H);由 3·80至3·90 (mt : 1H); 4.42及4·43 (2s : 1H 總計）； 4.79 及 4.84 (2s :1H 總計）；6.89 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 7.16 (mt : 2H);由 7·15至7.35 (mt : 8H)]。 (RS)-C-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶-3-基}甲胺，可依下列方式製備·· 1.27公 分3的1 ·5 Μ二異丁鋁化氫於四氫呋喃之溶液，逐滴加至250 毫克（RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-氰基-3-[(3,5-二氟苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶於1 0公分3無水四氫呋喃之溶液中， 並冷卻至0 °C。在〇 °C經3 0分鐘後，再於20°C下4小時，溶液 再次冷卻至0°C。相繼加入6.35公分3水及丨·06公分3氫氣酸 水溶液（12 N)。在傾析後，水相以1 0公分3乙酸乙酯萃取 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（130) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三次。混合有機相，在硫酸鎂上乾燥，過濾及減壓濃縮。 由是可得0.42克的暗黃色油，以矽石層析純化（4 〇公分3 0.063-0.2¾米碎石含於2.7公分直徑之管柱中），以甲醇/二 氣甲燒（0/00再來是5/95按體積計）混合物溶離。混合僅含 欲求產物之流份，在減壓下濃縮至乾。可得u〇毫克的 (RS)-C-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-基}甲胺。 實例4 1 (RS)-N-{1·[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基續 酉盛基甲基]叶丁淀-3-基甲基}異丁醯胺可依下列方式製備： 0.01 87公分3異丁酸，〇·〇32公分3 1，3-二異丙基碳化二亞胺 及2.5毫克的4 -二甲胺基吡啶相繼加至5 3毫克 [雙（4-氣表基）-甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基續醯基甲基]口丫 丁淀-3-基}甲胺於2公分3無水二氣甲燒，在20°C下之溶液 中。在20°C下攪拌7 2小時後，加入2公分3水，混合物在沈 降後分離，有機相再於硫酸鎂上乾燥，過濾並在減壓下濃 縮至乾。所得之粗製殘留物以製備式薄層層析純化[丨製備 式 Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚 1 毫米]，以 乙酸乙酯-二氣甲烷（5 - 9 5按體積計）混合物溶離。在溶離 相當於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，並在減壓 及40°C下蒸發溶劑，可得16毫克的（RS)-N-{1-[雙（4_氣苯基） 甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）甲基續龜基甲基]p丫丁淀-3 -基甲 基}-異丁醯胺，呈淺黃色泡沫「H NMR光譜（3〇〇 MHz， CDC13，β 按ppm計）：1·22 (d，J=7 Hz : 6H); 2.46 (mt : 1H); -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） AW- ^-------—訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 五、發明說明（131 ) 2*69 (s ： 3H); 2.99 (d? J=8.5 Hz : 1H); 3.23 (AB? J=8.5 Hz : 2H); 3.40 (d，J=8.5 Hz ·· 1H); 3.57 (dd，J=14 及4.5 Hz : 1H); 4·〇9 (dd，J=14 及 7.5 Hz : 1H); 4.34 (s : 1H); 4,35 (s : 1H); 6·71 (dd，J=7.5及4·5 Hz : 1H); 6.95 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H);由 7·1〇至7·35 (mt : 10H)]。 實例4 2 (RS)-N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶-3-基甲基}環丙烷羧醯胺，依實例39之 方式製備，始自53毫克的（RS)-C-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲烷磺醯甲基]吖丁啶-3_基}甲胺，2公分3 無水二氯甲烷，0.0167公分3環丙烷羧酸，0.032公分3 1，3-二異丙基碳化二亞胺及2.5毫克的4 -二甲胺基吡啶。可得 28毫克的（RS)-N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]冬[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶·3_基甲基}-環丙烷羧醯胺，呈赭 色粉末「H NMR光譜（300 MHz，CDC13, β 按ppm計）：0.81 (mt : 2H); 1.01 (mt : 2H);由 1.35 至 1.55 (mt : 1H); 2·70 (s : 3H); 3.02 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3.21 (有限的AB，J=8 Hz : 2H); 3.45 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3.62 (dd，J=14 及4.5 Hz : 1H); 4.10 (dd， J=14及7.5 Hz); 4.31 (s : 1H) 4·36 (s : 1H); 6.75 (dd，J=7.5 及 4·5 Hz : 1H); 6.95 (tt，J=9 及2 Hz : 1H);由 7 i5 至 7 35 (mf · 10H)]。 實例4 3 (RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]4 丁淀-3-基甲基}二乙胺’可依實例4〇類似方式 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7
五、發明說明（132 ) 製備：始自5 3毫克的（RS)-C-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]_3-[(3，5-二氟苯基）甲基橫醯基甲基]吖丁啶冬基}甲胺，2公 分3 1，2-二氯乙烷，0.017公分3乙醛，〇 0〇6公分3醋酸及3 2 耄克三乙醯氧基氫硼化鈉。可得12毫克的（rs)-{1-[雙（4-氯 苯基）甲基]-3-[(3，5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3_ 基甲基}二乙胺，呈摻白色粉末pH NMR光譜（300 MHz， CDC13，d 按ppm計）·· 1·〇〇 (t，J=7 Hz : 6H); 2.49 (q，J=7 Hz : 4H); 2.54 (d，J=13.5 Hz : 1H); 2·69 (s : 3H); 2.76 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 3.07 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 3.15 (d，J=13.5 Hz : 1H); 3.24(寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 4.06 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 4.35 (s : 1H); 5.02 (s : 1H); 6.91 (mt : 1H);由 7.15至7.40 (mt : 10H)]。 實例4 4 (RS)-N-{1·[雙（4·氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基]吖丁啶-3-基甲基}甲烷磺醯胺可依下列方式製 備：150毫克的無水IRA-68樹脂加至53毫克（RS)-C-{1-[雙 (4_氯苯基）甲基]-3·[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁 啶-3-基}甲胺於2公分3乙酸乙酯之溶液中，溫度爲20°C， 再加0.012公分3甲基磺醯基氣。在20°C下攪拌一夜後，加 入0.001公分3水再加150毫克無水IRA-68樹脂。在20°C下攪 拌1小時後，反應混合物過濾且濾液減壓下濃縮。可得8 1 毫克黃色糊狀。此糊以製備式薄層層析在矽石上純化[1製 備式 Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚 1 毫米]， 以乙酸乙酯-二氣甲烷（5 - 9 5按體積計）混合物溶離。在溶 離出相當於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，並在 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1230153 A7 B7 五、發明說明（133) 減壓下及40°C下蒸發溶劑，可得25毫克的（rs)_n_{1-[雙（4-氣冬基）甲基]-3-[(3,5-二氟+基）甲基續醯基甲基]p丫丁淀_ 3-基甲基}甲烷磺醯胺，呈淺黃色粉末[iH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：2·70 (s : 3H);由 2.95 至 3.10 (mt : 2H); 3·05 (s : 3H); 3·22 (寬 d，J=8 Hz : 1H); 3.52 (d，J=8 Hz : 1H); 3.74 (dd，J=13.5及8 Hz : 1H); 3·90 (dd，J=13.5及5.5 Hz : 1H); 4.23 (s : 1H); 4.46 (s : 1H); 5.54 (mt : 1H); 7.00 (tt? J=9 及2 Hz : 1H);由 7.05 至7.35 (mt : 10H)]。 實例4 5 (RS)-1-{1-[雙（4-氯苯基）曱基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 酸基甲基]吖丁淀-3 -基甲基}_3_異丙基脈可依下列方式製 備：0.0197公分3異氰酸異丙酯加至53毫克（RS)-C-{1-[雙 (4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基續醯基甲基]吖丁 啶-3_基}甲胺於2公分3二氯甲烷之溶液，在2〇°C下。在20〇C 下攪拌一夜後，加入0·05公分3水，在室溫下（2〇°C)再授拌 1 5分鐘後，反應混合物在硫酸鎂上乾燥，過滤及減壓濃 縮。所得的殘留物（7 5毫克）以製備式薄層析層析在矽石上 純化[1 製備式 Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚 1 毫米]，以乙酸乙酯-二氣甲烷（5 - 9 5按體積計）混合物溶 離。在溶離相當於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過 濾，溶劑再於減壓及4〇°C下蒸發，可得16毫克的（RS)-l-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基甲基] 吖丁啶-3-基甲基}-3-異丙基脲，呈淺黃色粉末pH NMR光譜 (300 MHz，CDC13,（U安ppm計）·· 1.17 (d，J=7 Hz ·· 6H); 2.68 (s ·· -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --I I I--"—訂---I I I---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（134 ) 3H); 3.00 (寬 d，J=8.5 Hz : 1H); 3.11 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3.17 (d，J=8.5 Hz : 1H); 3.46(寬 d，J=8.5 Hz : 1H); 3.64 (dd，J=14 及5 Hz : 1H); 3.86 (mt : 1H); 3.96 (dd，J=14及7·5 Hz : 1H); 4.15 (d5 J=8 Hz : 1H); 4.29 (s : 1H); 4.43 (s : 1H); 5.11 (mt : 1H) 6·94 (tt，J=9及2 Hz :1H);由 7.10至7.30 (mt : 10)]。 實例4 6 (RS)-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]叶丁淀-3 -基甲基}胺基甲酸異丁酯可依下列方式製 備：0.016公分3氣甲酸異丁酯加至53毫克（RS)-C-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基甲基磺醯基甲基]吖丁啶-3_ 基}甲胺於2公分3 p比淀之溶液。20°C下。在20°C下攪;拌一夜 後，反應混合物在減壓下濃縮。可得6 8毫克的黃色糊狀。 此糊以製備式薄層層析在矽石上純化[丨製備式Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚1毫米]，以乙酸乙酉旨_ 一氣甲fe ( 5 - 9 5按體積計）混合物溶離。在溶離出相當於欲 求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，再於減壓及4〇Ό下 蒸發溶劑。可得14毫克（RS)-1-{1·[雙（4-氣苯基）甲基]-3_ [(3,5 - 一氟丰基）甲基續驢基甲基]叶丁淀-3·基甲基丨胺基甲 酸異丁酯，呈摻白色粉末pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，d 按ppm計）：〇·96 (d，J=7 Hz ·· 6H); 1.95 (mt ·· 1H); 2·68 (s : 3H); 3.04 (d, J=8.5 Hz : 1H); 3.19 (s : 2H); 3.51 (d, J=8 Hz : 1H); 3.75 (dd，J—14及5 Hz : 1H);由 3·80至4·00 (mt : 3H); 4 30 (s · 1H); 4.34 (s : 1H); 5.63 (未解析的複合物·· ih); 6.95 (tt，J=9及 2 Hz : 1H);由 7·10至7.30 (mt : 10H)]。 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------_-裝 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----—訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135) 實例4 7 (RS)-{1-[雙（4_氣苯基）甲基]-3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶-3-基甲基}-二甲胺，可依下列方式製備： 138¾克碳酸卸，在2(TC下加至52毫克（rs)-C-{1-[雙（4-氯 苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁咬_3-基甲基}甲胺於2公分3乙腈之溶液，再加0·0075公分3甲基 破。在20°C下攪拌一夜後，反應介質在多孔玻璃上過遽， 固體以二氣甲烷潤洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製殘留物 (90¾克）獲得後以製備式薄層層析在碎石上純化[1製備式 Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚 1 毫米]，以乙 酸乙酯-二氯甲烷（5 - 9 5按體積計）溶離。在溶離相當於欲 求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，並在減壓蒸發溶 劑，溫度爲40°C。可得1 1毫克的（rs)-1-{1-[雙（4-氣苯基） 甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶基甲基} 二甲胺ΓΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13, d按卩叩計）」·^^: 6H); 2.30 (d，J=13 Hz : 1H);由4.65至4.78 (mt : 1H); 2.70 (s : 3H); 2.98 (d? J=13 Hz : 1H); 3.09 (d5 J=8 Hz : 1H); 3.32 (d? J-7.5 Hz : 1H); 4.11 (d? J=8 Hz : 1H); 4.35 (s : 1H); 4.94 (s : 1H); 6.92 (mt : 1H);由 7.10至7.40 (mt : 10H)]。 實例4 8 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(4-甲氧苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶，可依下列方式製備：25.5毫克的四氫硼化鈉 加至400毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(4-甲氧苯基）甲基磺 醯基亞甲基]吖丁啶於4.5公分3乙醇之溶液中，於氬氣大氣 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 裝--------—訂---------^91. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
於20 C下。在20°C下揽拌1 6小時後，加入2 6亳克四氫爛化 鈉。反應介質在20°C下攪拌4·5小時，再於5〇。〇下3小時。在 冷卻至20°C後，反應介質在減壓下濃縮。所得的白色沈積 物以2公分3水及2公分3 一氣甲坑吸收，在傾析後，有機相 在減壓下濃縮，且所得的泡沫以製備式薄層層析在碎石上 純化[2 製備式 Merck Kieselgel 60F254板，20 X 20公分；厚 0.5毫米]，以曱醇-二氣甲烷（1 - 9 9按體積計）混合物溶 離。在以甲醇-二氣甲烷（10-90按體積計）混合物溶離相當 於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，再於減壓及4〇 °C下蒸發溶劑，可得14毫克的（RS)-l-[雙（4-氯苯基）甲基]_ 3-[(4-甲氧基苯基）甲基續醯基甲基]-p 丫丁淀，呈白色泡沫 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，β 按卩？111計）：2.56(1111::111); 2.58 (s : 3H); 3.20 (mt : 2H);由 3·35至3·55 (mt : 1H); 3.66(寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.81 (s : 3H); 4·21 (d，J=4.5 Hz : 1H); 4.26(寬 s 1H); 6.90 (d，J=8.5 Hz ·· 2H);由7.15至7.40 (mt : 10H)]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(4-甲氧基苯基）甲基磺醯基亞甲 基]吖丁啶，可依實例1之方法製備，始自1克的（RS)-l-[雙 (4-氯苯基）甲基]-3-[甲氧磺醯基-(4 -甲氧基苯基）甲基]吖 丁啶-3-醇，20公分3二氣甲烷，0.229公分3甲基磺醯基氯 及722毫克4 -二甲胺基吡啶。在大氣壓力下經矽石層析純 化後（100克矽石，粒子大小0.063-0.2毫米含於3公分直徑 之管柱中），以二氯甲貌溶離，混合僅含欲求產物之流 份，在減壓下濃縮至乾，可得650毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲 基]-3-[(4-甲氧基苯基）甲基磺醯基亞甲基]吖丁啶，呈黃色 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂---------^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（137) 膠狀。 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[甲基磺醯基_(4_甲氧苯基） 甲基]吖丁啶-3-醇，可依實例丨所述製備，始自19·6公分3 的1·6 Ν正丁基鋰於己烷之溶液，5.7克4-甲氧；基甲基諷 及8.71克的1-[雙（4-氯苯基）甲基]ρ丫丁淀酮於450公分3四 氫呋喃，可得8·3克的（RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-[甲基磺 驢基-(4 -甲氧冬基）甲基]p丫丁淀_3_醇，呈赭色固體。 4 -甲氧基芊基甲基砜可依實例27所述製備，始自13.6公 分3 4-甲氧基苄基氣，30毫克蛾化鈉，14.4克亞橫酸甲醋 鈉於125公分3乙醇，可得5·75克的4_甲氧基苄基甲基砜， 呈白色粉末。 實例4 9 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-乙醯基嗎福啉可依下列方式製備：252毫克有載劑之 EDCI (2.3當量，有載劑之EDCI試劑可買得到，也可依下列 參考文獻中製備：M. Desai，L. Stramiello，Tetrahedron Letters，34, 48, 7685-7688 (1993))，2公分3 無水二氣甲烷， 0.006公分3嗎福啉及〇·〇ι〇公分3三乙胺，在2〇。〇下相繼加至 37毫克（RS)-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁啶_3·基卜(3,5_二氟 苯基）醋酸鹽酸鹽。在29°C下攪拌1 2小時後，反應混合物 在多孔玻璃上過濾，濾液以2公分3水洗滌，在硫酸鎂上乾 燥，過濾，及在減壓（2.7仟帕）及20°C下濃縮至乾。可得15 毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）-N-乙醯基嗎福啉，呈赭色泡沫pH NMR光譜（300 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂------I--線k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（138 ) MHz，CDC13，（M安ppm計）：由 2.60 至 3.80 (mt : 13H); 3.93 (d， J=10 Hz ·’ 1H); 4.27 (s ·· 1H)由 6·65至6·85 (mt : 3H)由 7.20至 7.40 (mt : 8H)]。 實例5 0 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3_基卜2-(3,5-二氟苯 基）-N-環己基乙醯基，可依下列方式製備：〇 〇7〇公分3環 己胺’ 144Φ克1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.141公分3三乙胺再來是4毫克羥基苯並三唑水合物 相繼加至250毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基;丫丁啶-3-基}-(3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽1〇公分3無水二氣甲烷之溶液 中，溫度在20°C下。所得的溶液在20°C下攪拌约1 2小時。 反應介質貯置於Varian匣内（2 5公分3)，其中充填1 2克細 碎的碎石（0.040-0·063毫米），經調適，再以二氣甲坑-石油 醚（80-20按體積計）混合物溶離，並用Duramat泵之助，收 集1.5公分3流份。混合第11至17流份，在減壓（2.7仟帕）及40 °C下濃縮至乾。可得169毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲 基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯基）-N-環己基乙醯胺，呈白 色泡沫 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，β 按ppm計）··由 〇·9〇至 1·45 (mt : 6);由 1·50 至 1·90 (mt : 4H); 2·66 (mt : 1H); 2.90 (mt : 1H)由 3.00 至 3.15 (mt : 2H); 3·42(寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.52 (d，J=10.5 Hz : 1H);由 3.60 至 3.80 (mt : 1H); 4.27 (s : 1H); 5.25(寬 d，J=8 Hz : 1H); 6.90 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.82 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例5 1 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------^ ' — — — — — I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ------- B7__ 五、發明說明（139 ) (RS)-2-{ 1-[雙（4-氯苯基）甲基]η丫丁淀_3_基卜2-(3,5-二氟苯 基）乙醯基六氫吡啶，可依下列方式製備：〇.〇12公分3 氧p比淀’ 29¾克1-(3 - 一甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺，及ΐ·5毫克羥基苯並三唑水合 物相繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3_ 基}-3,5 - —氣冬基）醋故鹽酸鹽於2公分3無水二氯甲燒之溶 液中’溫度在20 C下。所得的溶液在2〇°C下攪拌約1 2小 時。反應介質貯置在Varian匣内（6公分3)，其中充填3克細 碎的矽石（0.040-0.063毫米），以二氣甲烷在Duramat泵之助 下溶離。混合第8至1 5之流份，在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃 縮至乾。可得14毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁 淀-3-基}-2-(3,5 - —氣冬基）-N-乙酿胺六氯p比淀，呈白色晶 狀粉末pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，d 按ppm計）：由 〇·95 至 1·15及由 1.30至 1.50 (2mts : 6H 總計）；2.74 (mt : 2H);由 3.00至 3.15 (mt : 2H);由 3.30 至 3.45 (mt : 4H);由 3.55 至 3.70 (mt : 1H); 3.95 (d，J=l〇 Hz : 1H); 4.26 (s : 1H); 6.68 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6·80 (mt : 2H);由 7·20至7·35 (mt : 8H)] 〇 實例5 2 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜2-(3,5_二氟苯 基）-N-乙醯基吡咯啶可依下列方式製備：〇 〇1〇公分3吡咯 啶及0.023公分3二異丙基碳化二亞胺，0028公分3三乙胺 及1.5耄克幾基苯並三唆水合物相繼加至5〇毫克丨_[雙 (4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜(3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於 2公分3無水二氣甲烷在2〇°C下之溶液中。所得溶液在2〇χ： -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（140) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下揽拌約1 2小時。反應介質貯於varian匣内（6公分3)，充 填有3克細碎的矽石（0 〇4〇_〇 〇63毫米），以二氣甲烷在 Duramat泵之助下溶離。混合第丨i及丨9流份，在減壓（2.7仟 帕）及40°C下濃縮至乾。可得29毫克的（RS)_2_{1-[雙（4_氯苯 基）甲基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯基）-N·乙醯胺吡咯啶， 呈白色粉末ΓΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13，J按0?111計）：由 1.75至2.00 (mt : 4H); 2.74 (mt : 2H);由 3.00至3·30 (mt : 3H); 由 3.35 至 3.60 (mt : 4H); 3·80 (d，J=l〇.5 Hz : 1H); 4.25 (s : 1H)，6.68 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.84 (mt : 2H);由 7.20至7·40 (mt : 8Η)] 〇 實例5 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-乙環丙基乙醯胺可依下列製備：0 009公分3環丙 胺，29毫克1-(3-二甲胺基丙基）_3·乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克羥基苯並三唑水合物，相 繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}-(3,5-二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2公分3無水二氯甲烷，在2〇°C 下之溶液中。所得的溶液在20°C下攪拌2小時。反應介質 貯置在Varian匣内（6公分3)，其中充填有3克細碎矽石 (0.040-0.063¾米）’經调適再以二氯甲燒於Duramat果之助 下溶離。收集2公分3流份。混合第2至6份流份，在減壓 (2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得29毫克的（RS)-2-{l-[雙 (4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯基）-N-環丙基 乙醯胺，呈白色泡沐pH NMR光譜（300 MHz, CDC13, cM安 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（141 ) —計）：㈣⑽：2H); G·74 ⑽：2H); 2·64 (mt : 2Η); 2·89 (dd? 1=7.5^5 Hz : 1H); 3.08 (mt ; 2H)； 3.42 (t t? J=7.5 Hz · = 3.51(d，i=1G.5Hz:1H);4.25(s:iH);5 5G (未解析之複 合物：1H); 6.70 (tt，J=9及2·5 Hz : lHV Η" ^ ^6·81 (mt : 2H);由7.15 至7.35 (mt : 8H)]。 實例5 4 [雙（4-氯苯基）甲基μ 丁咬^基卜2(3,5_二氣 基）-Ν·環己基-N-甲基乙酿胺，可依下列製備· 〇〇i6公分3 Ν-甲基環己胺，29毫11-(3-二甲胺基丙基乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺，及15毫克羥基苯並三唑 水合物，相繼加至50毫克^8)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁 淀-3-基}-(3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲燒 之落液中，在20。〇下。所得的溶液在2〇。(：下攪拌1 2小時。反 應介質野置在Varian匣内（6公分3)中，其内充填有3克的細 碎珍石（0.040-0.063毫米），經調適及以二氣甲燒於Duramat 泵之助下溶離。收集2公分3流份。混合第4至6份流份，並 在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得17毫克（RS)-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯基）-Ν·環 己基甲基乙醯胺，呈白色泡沐[iH NMR光譜（250 ΜΗζ， (CD3)2S〇 d6,在373Κ溫度下，（Μ安ppm計）：由 0·98至 1.85 (mt : l〇H);*2.60S3.05(mt:8H);(tt，J=7.5Hz:lH);4.25(t d，J=9 Hz : 1H); 4.45 (s : 1H); 7.00 (mt : 3H);由 7.25 至 7.45 (mt : 8H)] 〇 實例5 5 -144 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ-------11^.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142 ) (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-(四氫呋喃-2-基甲基）乙醯胺，可依下列方式製備： 0.013公分3四氫呋喃胺，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽，〇·〇28公分3三乙胺及1.5毫克羥基苯 並三唑水合物，相繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲 基]4 丁淀_3-基卜（3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水 二氣甲烷之溶液中，溫度在2〇。(：下。所得的溶液在20°C下 攪拌約1 2小時。反應介質在Varian匣上貯置（6公分3)，其 中充填以3克細碎的矽石（0.040-0.063毫米），經調適再以二 氣甲烷在Duramat泵之助下溶離。收集2公分3流份。混合 第3至8份流份，並在減壓下（2.7仟帕）及40Ό下濃縮至乾。 可得27毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_基}-2-(3,5- 一氣冬基）-Ν·(四氮咬喃-2 -基甲基）乙酿胺’呈白色 固體 pH NMR光譜（300 MHz, CDC13，cM安ppm計）：由 1·65 至 1.95 (mt : 4H); 2.64 (mt ·· 1H); 2.89 (dd，J=7.5及5·5 Hz ·· 1H); 由 3.00 至 3·20 (mt : 3H);由 3·30 至 3·60 (mt : 2H); 3·58 (d， J=10.5 Hz : 1H);由 3.65 至3.95 (mt : 3H); 4·25 (s : 1H); 5.81 (mt : 1H); 6.68 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.82 (mt : 2H);由 7.15 至7·35 (mt : 8H)] 〇 實例5 6 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3 —基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）乙醯胺，可依下列方式製備： 0.016公分3胺基乙基嗎福啉，29毫克的1-(3-二甲胺基丙 基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，〇·〇28公分3三乙胺及1·5毫 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 ---!__B7_______ 五、發明說明（143 ) 克羥基苯並三唑水合物，相繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氯 苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公 分3無水二氯甲烷之溶液中，在2〇°C下。所得的溶液在20°C 下攪拌約1 2小時。反應介質放在Varian匣上貯置（6公分3) 内，其中充填3克細碎的矽石（0·040-0·063毫米），經調適再 以Duramat泵之助以二氣甲虎溶離，以二氯甲燒-乙酸乙酯 (70-30按體積計）混合物相繼溶離，收集2公分3流份。並 混合第1至1 2份流份，再以二氯甲烷-甲醇（9 8 - 2按體積計） 溶離，接著收集2公分3流份，並混合第1 2至2 7流份。混 合第1 3至27流份，在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。 可得34毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5- 一氣+基）-Ν-(2·嗎福淋-4-基乙基）乙驢胺’呈白色 泡沫 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，（Μ安ppm計）：2·33 (寬 t， J=5 Hz ·· 4H); 2·38 (t，J=7 Hz : 2H); 2.65 (mt : 1H);由 2·85至 3·20 (mt : 3H); 3·25 (寬 q，J=7 Hz : 2H); 3·43 (mt : 1H); 3.57 (t，J=5 Hz : 4H); 3.61 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4.26 (s : 1H); 5.98 (未解析的複合物：1H); 6.70 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.83 (mt : 2H);由 7.15 至7.35 (mt : 8H)]。 實例5 7 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶·3-基卜2-(3,5-二氟苯 基）-N-(l -乙基吡洛啶-2-基甲基）乙醯胺，可依下列方式製 備：0·018公分3胺基甲基乙基吡咯啶，29毫克的1-(3-二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及 1.5毫克羥基苯並三唑水合物，相繼加至5〇毫克（RS)-{1-[雙 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -裝 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---—訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 五、發明說明（彳44) 氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}_(3,5_二氟苯基）醋酸鹽酸鹽 万；2公分3無水二氯甲烷中，溫度在20Ό下。所得的溶液在 20 C下彳見拌約1 2小時。反應介質貯置在varian匣内（直徑1 2 笔米）其中充填有4公分3矽石（〇·060_〇·2〇〇亳米），經調適， 再以二氣甲烷在眞空裝置之助溶離，取〇_6公分3再以二氣 甲烷-甲醇（95-5按體積計）混合物溶離。混合含欲求產物之 流份’在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾達2小時。所得 的頁色糊狀以2公分3乙酸乙酯再以2公分3蒸餾水吸收。攪 拌後’混合物冷凍，有機相在減壓（2·7仟帕）及扣^下濃縮至 乾’可得3 8毫克（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5 - 一氟冬基）-Ν-(1-乙基ρ比洛淀-2-基甲基）乙醯胺， 呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13加數滴CD3COOD d4, cU安ppm計）·· 0·96及 1.17 (2t，J=7.5 Hz ·· 3H 總計）；由 1.60至 2·〇〇 (mt : 4H);由 2.50 至 2·95-由 3.10 至 3·85 (mts : 11H);由 3·95 至4.10 (mt : 1H); 4.10及4·14 (2d，J=l〇.5 Hz : 1H 總計）; 5.18 及5·25 (2 寬 s : 1H 總計）；6.66 (mt : 1H);由 6.80 至 7.00 (mt : 2H);由 7.15 至7·45 (mt : 8H)]。 實例5 8 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丁基乙醯胺，可以下列方式製備：〇〇12公分3異 丁胺，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克羥基苯並三唑水合物， 相繼加至50毫克（RS)-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜 (3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲烷，在 -147 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 !!訂-----I---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 五、發明說明（145) 2(TC之溶液中。所得的溶液在腻下_12小時後，反應 介質貯放在Variant内（12公分直徑）其中充填以5公分3矽 石（0.060-0.200毫升），經二氯甲烷調適且藉眞空裝置之 助，以二氯甲烷溶離〇及6公分3間之流份，再以二氯甲烷_ 乙酸乙酯（9 5-5按體積計）混合物溶離。混合僅含欲求產物 之流份，在減壓（2.7仟帕）及4(TC下濃縮至乾。可得到4〇毫 克的（RS)-2-{l-[雙（4_氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_2(3,5-二 氟苯基）·Ν-異丁基乙醯胺，呈白色泡沫[1hnmr光譜（3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6, ί 按？？111計）：〇.75((1，】=7.5 1^:6印；1.62 (mt : 1H); 2.61 (mt : 1H); ^2.70^2.95 (mt ： 3H); S.OS^mt : 2H); 3·22 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 3.83 (d，J=l〇.5 Hz : 1H); 4.45 (s : 1H); 7.00 (mt : 2H); 7.08 (tt，J=9及2·5 Hz : 1H);由 7.25 至 7.45 (mt : 8H); 8.11 (t，J=6 Hz : 1H)] 〇 實例5 9 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶基卜2_(3,5_二氟苯 基）-N，N-二甲基乙醯胺依下列製備：〇 〇6公分3二甲胺於四 氫呋喃之2 Μ溶液，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克羥基苯並三 唾水合物依序加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁 淀-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲 垸之溶液中，溫度在20°C下。所得的溶液在2(TC下攪拌約 1 2小時，反應介質貯置在varian匣中（12毫米直徑），其中 充填有4.4公分3矽石（0.060-0.200毫米），在二氣甲烷中調 適，藉眞空裝置之助，以二氯甲烷溶離0及6公分3之流 _ -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ-------- --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（146) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
份’再利用二氯甲烷-乙酸乙酯（95-5按體積計）混合物。混 合僅含欲求產物之流份，並在減壓（2.7仟帕下濃縮 至乾。可得13毫克的（RS)_2_{1_[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_ 3-基}·2-(3,5-二氟苯基）-N，N-二甲基乙醯胺，呈白色粉末[lH NMR光 1晋（300 MHz，CDC13，安ppm計）：由 2.70至2.80 (mt : 2H); 2.92 (s : 3H); 2.95 (s : 3H);由 3.00至3.15 (mt : 2H); 3.38 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.96 (d，J=10 Hz : 1H); 4.26 (s : 1H); 6.69 (tt，J=9及2·5 Hz : 1H); 6.81 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)] 〇 實例6 0 (118)-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-Ν-苄基乙醯胺，可依下列方式製備：〇.〇13公分3芊 胺，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克的羥基苯並三唑水合物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5_二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲烷之溶液 中，溫度在20°C下。所得的溶液在20°C下攪拌約12小時， 反應介質貯置在Varian匣中（12毫米直徑）其中充填有4.4公 分3矽石（0.060-0.200毫米），調適在二氣甲烷中並有眞空裝 置之助，以二氣甲烷溶離〇及6公分3間，再以二氣甲烷-乙 酸乙酯（95-5按體積計）混合物溶離。混合僅含欲求產物之 流份，並在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得37毫克 的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-芊基乙醯胺，呈白色晶狀pH NMR光譜（300 MHz， -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ____B7__ 五、發明說明（147 ) CDC13, β 按ppm計）：2.67 (mt : 1H); 2.93 (mt : 1H); 3.11 (mt : 2H); 3.43 (t t, J=7.5 Hz : 1H); 3.62 (d5 J=l〇.5 Hz : 1H); 4.26 (s : 1H); 4.38 (mt : 2H); 5.71 (mt ·· 1H); 6.71 (寬 t，j=9 Hz : 1H); 6·83 (mt : 2H);由 7.10至7.40 (mt ·· 13H)]。 實例6 1 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶基}-2_(3,5_二氟苯 基）-N-環己基甲基乙醯胺可依下列製備：〇〇16公分3胺基 甲基環己燒，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克的羥基苯並三口坐 水合物，相繼加至50毫克{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲燒之溶 液中’溫度在20°C下。所得的溶液在20°C下攪掉約1 2小 時，反應介質貯置在Varian匣中（6公分3)，其中充填以3克 細碎的碎石（0.040-0.063毫米），經調適，再以二氣甲燒在 Duramat泵之助下溶離，收集2公分3流份，混合第2至3流 份，在減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得49毫克的 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）-N-環己基乙醯胺，呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，安ppm計）：由 0.75 至 1.75 (mt : 11H); 2.65 (mt : 1H);由 2·85 至 3·15 (mt : 5H); 3.42 (寬 t， J=7.5 Hz : 1H); 3.57 (d, J=10.5 Hz : 1H); 4.27 (s : 1H); 5.40 (mt ·· 1H); 6·71 (寬 t，J=9 Hz : 1H); 6.83 (mt : 2H);由 7·15 至 7·40 (mt ·· 8H)] 〇 實例6 2 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基；Κ 丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） AWI ^-------.— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 五、發明說明（148) (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶基卜2_(3,5_二氟苯 基）-N-[3-(2-酮基吡咯啶-丨_基）丙基]乙醯胺可依下列製備： 0.017公分3胺基丙基吡咯啶酮，29毫克的1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，〇〇28公分3三乙胺及15毫 克羥基苯並三唑水合物，相繼加至5〇毫克[雙（4_氯 苯基）甲基]叶丁嗔：-3-基卜（3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公 分3無水二氯甲烷之溶液中，於2〇t下。所得的溶液s2〇t>c 下攪拌約1 2小時。反應介質貯置在varian匣中（6公分3)， 其中充填有3克細碎的矽石（0.〇4〇-〇 〇63毫米），經調適，並 以二氯甲烷在Duramat泵之助下溶離，收集2公分3流份。 混合第2至12流份，在減壓（2.7什帕）及40°C下濃縮至乾。 可得35毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基 2-(3,5-—氣苯基）-N-[3-(2-酮基p比哈淀-1-基）丙基]乙醯胺， 呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：由 1·50至 1·65 (mt : 2H); 2.04 (mt : 2H); 2·43 (t，J=8 Hz : 2H); 2.64 (mt : 1H); 2·88 (dd，J=7.5 及5·5 Hz : 1H);由 3.00 至 3.30 (mt : 6H);由 3·30至3·45 (mt : 3H); 3·64 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4.27 (s : 1H); 6.67 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 6.90 (mt : 2H); 7.15 (t，J=6 Hz : 1H);由7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例6 3 · (尺8)-2-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-乙醯胺（4-甲基六氫吡畊）可依下列方式製備：0.013 公分3 N-甲基六氫吡畊，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺，及1.5毫克羥基 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本並三唑水合物相繼加至5〇毫克（RS)]l-[雙（4_氯苯基）甲 基]丁哫_3-基}_(3,5_二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水 =氣甲烷之溶液中，溫度在2〇Ό下。所得的溶液在2(rc下 攪拌約12小時，反應介質貯置在Vadan匣中（6公分”，其 中充填有3克細碎的矽石（〇〇4〇-〇〇63毫米），以二氯甲烷在 ramat泵之助下凋適之，以二氣甲烷_乙醇按體積 計）混合物溶離，收集2公分3流份。混合第1〇至24流份， 在減壓（2.7仟帕）及40χ：下濃縮至乾。可得29毫克的（rs)_2_ U-[雙（4-氣苯基）甲基p丫丁淀_3-基卜2-(3,5_二氟苯基^N-乙 醯基（4-甲基六氫吡畊），呈白色泡沫型式[1hnmr光譜（3〇〇 MHz5 CDC13, ^^ppmlf)： 1.83 (mt : 1H); ^2.10^2.45 (mt : 3H); 2.21 (s : 3H); 2.74 (mt ·· 2H);由2.95至3·15 (mt : 2H);由 3.30^3.55 (mt : 4H); 3.73 (mt : 1H); 3.93 (d5 J=l〇 Hz : 1H); (25 (s : 1H); 6·69 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.78 (mt : 2H);由 7.15至7·35 (mt : 8H)]。 實例6 4 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基p丫丁啶_3_基卜2·(3,5-二氟苯 基）-Ν-(2,2-二甲基丙基）乙醯胺可依下列製備：〇〇14公分3 新戊胺，29毫克的1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽，0.028公分3三p胺及1.5毫克羥基苯並三唑水合 物，相繼加至50毫克（RS)-{1_[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_ 基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲燒之溶 液中，溫度在20°C下。所得溶液在20°C下攪拌約12小時， 反應介質貯置在Varian匣中（6公分3)，其中充填有3克細碎 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · ·ϋ -ϋ I ΛΜββ ϋ I · it I ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（150) 的矽石（0.040-0.063亳米），以二氯甲烷在Duramat泵之助下 調適，以二氯甲烷-石油醚（8〇-2〇按體積計）混合物溶離， 收集1.5公分3流份。混合第4至8流份，在減壓（2.7仟帕）及 40°C下濃縮至乾。可得4〇毫克的（RS)_2-{卜[雙氯苯基）甲 基]叶丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯基）-N-(2,2-二甲基丙基）乙醯 胺’呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13, cM安ppm計）： 0.81 (s : 9H); 2.66 (mt : 1H);由2.90至3.20 (mt : 5H); 3.44 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3·61 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4.28 (s : 1H); 5.40 (mt : 1H); 6.72 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.85 (mt : 2H);由 7.20至7·35 (mt : 8H)] 〇 實例6 5 (RS)_2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶基卜2-(3,5-二氟苯 基）-N-(2-p比洛淀-1-基乙基）乙醯胺可依下列方式製備： 0.015公分3胺基乙基吡p各啶，29毫克ι_(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，〇.〇28公分3三乙胺及15毫克羥基 本並二唆水合物相繼加至5〇毫克（rs)-{i_[雙（4_氯苯基）甲 基]叶丁啶-3-基}-(3，5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水 =氣甲烷之溶液中，溫度在20°C下。所得溶液在2〇Ό下攪 拌約1 2小時，反應介質貯置在Varian匣内（6公分3)，其中 充填有3克細碎的矽石（0.040-0 〇63亳米），以二氣甲烷在 Duramat泵之助下調適，以二氯甲規-乙醇（98_〇4按體積計） 混合物溶離，收集1.5公分3流份。混合第13至2〇流份，並 在減壓（2.7仟帕）及40 C下濃縮至乾。可得3 3毫克（RS)-2_ {1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶·3_基}-2_(3,5_二氟苯基）·ν_(2_ 裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -153- 1230153 A7 B7 五、發明說明（151) 叶匕0各淀-1-基乙基）乙驢胺’呈白色泡沫pH NMR光譜（3〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MHz，CDC13，β 按ppm計）：1·78 (mt : 4H);由 2.50至2.70 (mt : 3H); 2.54 (mt : 4H); 2·91 (dd，J=7.5 及5 Hz ·· 1H); 3·10 (mt ·· 2H);由 3·20 至 3·45 (mt : 3H); 3·64 (d，J=l〇.5 Hz : 1H); 4·27 (s : 1H); 6.67 (tt，J=9及2·5 Hz : 1H); 6·86 (mt : 2H);由 7.15至 7.35 (mt : 8H)] 〇 實例6 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)_2-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜2-(3,5-二氣苯 基）-N-環丙基甲基乙醯胺可依下列方式製備：〇 〇11公分3 環丙烷甲胺，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及1·5毫克羥基苯並三峻水 合物相繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁淀_3_ 基}_(3,5_二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲燒之溶 液中，溫度在20°C下。所得溶液在20°C下攪拌約1 2小時。 反應介質貯置在Varian匣中（6公分3)，其中充填以3克細碎 的矽石（0.040-0.063毫米），經調適，以二氣甲烷·石油醚 (80-20按體積計）混合物在Duramat系之助下溶離，收集1 5 公分3流份。混合第3至8流份，在減壓（2.7什帕）及4(rc下 濃縮至乾。可得到37毫克的（RS)-2-{l-[雙（4_氣苯基）甲基] 叶丁淀-3-基}-2-(3,5 - —辱冬基）-N-環丙基甲基乙酿胺，呈 白色泡沫ΓΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13, ^按卯瓜計）·· 〇·45 (mt : 2H); 0.86 (mt : 1H); 2.65 (mt : 1H); 2·91 (dd，J=7.5及5 Hz · 1H)，由 3.00至3.15 (mt : 4H); 3·41 (寬 t, J=7 5 Hz ·1Η)· 3.57 (d，J一 10·5 Hz : 1H); 4.25 (s : 1H); 5.50 (mt : 1H); 6.70 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（152) (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 6.84 (mt : 2H);由 7·15 至 7.35 (mt ： 8H)] 〇 實例6 7 (RS)-2-{l_[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-丙基乙醯胺，可依下列方式製備：〇·015公分3丙 胺，29毫克的1-(3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.028公分3三乙胺及ι·5毫克羥基苯並三唑水合物，相 繼加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜 (3,5-二氟苯基）乙酸鹽酸鹽，於2公分3無水二氣甲烷之溶 液中，溫度在20°C下。所得溶液在20°C下攪拌約1 2小時。 反應介質胖置在Varian匣（6公分3)，其中充填以3克細碎矽 石（0.040-0.063毫米），經調適並以二氯甲烷在Duramat泵之 助下溶離。混合僅含欲求產物之流份，在減壓（2·7仟帕）及 40°C下濃縮至乾。可得到21毫克的（RS)_2_{i_[雙（4_氣苯基） 甲基]叶丁淀-3-基}-2-(3,5-二II苯基）-N-丙基乙醯胺，呈白 色固體型式pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）: 0.84 (t, J=7.5 Hz : 3H); 1.45 (mt : 2H); 2.65 (mt : 1H); 2.92 (dd，J=7.5及5.5 Hz : 1H);由 3.00至3.20 (mt : 2H); 3.15 (q，J=7 Hz : 2H); 4.43 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.56 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4.26 (s : 1H); 5.39 (mt : 1H); 6.70 (tt，J=9 及 2.5 Hz : 1H); 6.83 (mt : 2H);由 7.15 至7.35 (mt : 8H)]。 實例6 8 (RS)-2-{L·[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_2-(3,5_二氟苯 基）-N-丙基乙醯胺，可依下列方式製備：〇 〇5〇公分3 2 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
I ϋ ϋ I mmmae I n ϋ ϋ ϋ I 線鑛. 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（153) 胺於四氫呋喃之溶液，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及ι·5毫克羥基苯 並三唑水合物，相繼加至50毫克[雙（4-氯苯基）甲 基]叶丁淀-3-基}-(3,5-二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2公分3無水 二氣甲烷之溶液中，在2(TC下。所得溶液在20°C下攪拌約 1 2小時。反應介質貯置在varian匣内（6公分3)，其中充填 有3克細碎的矽石（0.040-0.063毫米），經調適並以二氯甲烷 在Duramat泵之助下溶離。混合僅含欲求產物之流份，在 減壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得到19毫克的（RS)-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯基）甲 基乙醯胺，呈白色固體pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，d按 ppm計）·· 2·66 (mt ·· 1H); 2.76 (d，J=7.5 Hz : 3H); 2.93 (mt ·· 1H); 3·10 (mt : 2H); 3.44 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.59 (d， J=10.5 Hz : 1H); 4.28 (s : 1H); 5.41 (未解析複合物：1H); 6·71 (tt，J=9 及 2.5 Hz ·· 1H); 6.83 (mt ·· 2H);由 7.20 至 7·35 (mt ·· 8H)] 〇 實例6 9 (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）-N-異丙基乙醯胺，可依下列製備：o.oii公分3異丙 胺，29毫克的1-(3-二甲驿基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.028公分3三乙胺及ι·5毫克羥基苯並三唑水合物相繼 加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氯甲虎之溶液中， 溫度在20°C下。所得的溶液在2〇°C下揽捽約1 2小時。反應 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝----訂·!丨！---· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（154) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 介質貯置在Varian匣（6公分3)，其中充填以3克細碎的矽石 (0.040-0.063毫米），經調適再以二氯甲烷在Duramat泵之助 下溶離。收集1.5公分3流份。混合第6至1 4流份，在減壓 (2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得到21毫克的（RS)-2ju [雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）異丙 基乙醯胺，呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，J按 ppm計）：1.05 (d，J=7 Hz : 3H); 1.10 (d，J=7 Hz : 3H); 2.65 (mt : 1H); 2.90 (dd，J=7.5 及5.5 Hz : 1H);由 3.00 至 3.15 (mt ·· 2H); 3·42(寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3·51 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4·〇〇 (mt : 1H); 4.26 (s : 1H); 5.19 (寬 d，J=7.5 Hz : 1H); 6.70 (tt， J=9及2.5 Hz : 1H); 6.82 (mt : 2H);由 7.20至7.40 (mt : 8H)]。 實例7 0 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]u丫丁啶 _3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）_N-六氫吡啶-1-基乙醯胺，可依下列方式製備：〇.〇13公 分3胺基六氫吡啶，29毫克的1-(3-二甲胺基丙基[3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及1.5毫克的羥基苯並 三唑水合物’相繼加至50毫克（RS)_{1-[雙（4-氣苯基）甲基] 吖丁淀-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二 氣甲烷之溶液中，溫度在20°C下。所得的溶液在20°C下攪 拌約1 2小時。反應介質貯置在Varian匣（6公分q，其中充 填以3克的細碎矽石（0.040-0.063毫米），以二氣甲烷在 Duramat泵之助下調適，以二氣甲烷-乙醇（98_〇2按體積計 調適）混合物溶離，收集2公分3流份。混合第7至1 2流份， 在減壓下（2·7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得到3 3毫克的 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ----^--------t--------- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（155) (RS)-2_{1-[雙（4_氯苯基）甲基]，丫丁啶|基卜2_(3,5_二氟苯 基）-N〜、氫吡哫-1-基乙醯胺，呈白色固體[旧nmr光譜 (300 MHz，CDC13, cU安ppm計）··由 ο·%至 i 85·2 〇5及2 29 (mts : 10H);由 2.60 至 2.80 (mt ·· 2H);由 3.00 至 3 2G ⑽：2H); 3 39 (寬 t，J=7.5 Hz ·· 1H); 4.26 (S ·· 1H); 4·32 (d，J=10.5. Hz : 1H); 6·00 (s ·· 1H); 6·65 (tt，J=9及2.5 Hz : lH); 6·85 (mt · 2H);由 7·15至7.35 (mt : 8H)]。 實例7 1 (RS)-2_{1_[雙（4_氣苯基）甲基]p 丫丁啶_3·基卜2_(3,5_二氟苯 基）-N-環庚基乙醯胺可依下列方式製備：〇 〇15公分3環庚 胺’ 29毫克1_(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，0.028公分3三乙胺及15毫克羥基苯並三唑水合物相繼 加至50毫克（RS)-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3_基}_(3,5_ 二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲烷之溶液中， 溫度在20°C下。所得的溶液在2〇。(：下攪拌約1 2小時。反應 介質貯置在Varian匣内（6公分3)，其中充填以3克細碎的矽 石（0.040-0.063晕米）經碉適，再以二氣甲垸在Duramat录之 助下溶離，收集2公分3流份。混合第3至6流份，在減壓 (2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得24毫克的（RS)-2-{l-[雙 (4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯基）-N-環庚基 乙醯胺，呈白色泡沫pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安 ppm計）：由 1.20 至 1.95 (mt : 12H); 2.65 (mt : 1H); 2.90 (dd， J=7.5 及 5.5 Hz : 1H);由 3.00 至 3.15 (mt : 12H); 3.42 (寬 t， J=7.5 Hz : 1H); 3.52 (d5 J=10.5 Hz : 1H); 3.86 (mt : 1H); 4.26 -158· 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153
五、發明說明（156) (S : 1H)，5.31 (寬 d，J=7 5 Hz : 1H); 6 7〇 ⑴，】=9及25出 1Η);6·82(πη:2Η);由 7 2〇至7 35 (mt :8H)]。 實例7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]。丫丁咬冬基卜2_(3,5_二氣苯 基）乙硫胺^依下列方式製備：60亳克的W3_二甲胺基丙 基）-3-乙基奴化二亞胺鹽酸鹽及3毫克羥基苯並三唑水合物 依序加至98¾克[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶基卜 (3,5-二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於4公分3無水二氣曱烷之溶液 中，/JEL度在2〇C下，氨沸騰達2小時，並在此2〇°C溫度下檟; 拌。反應介質以水洗，再貯於Varian匣中（6公分q，其中 充填以3克細碎的矽石（0 〇4〇-〇 〇63毫米），經調適再以二氣 甲烷-乙酸乙酯（9 _ 1按體積計）混合物在Duramat泵之助下 溶離。混合第3 6至8 0毫升之流份，在減壓（2.7什帕）及4〇°C 下濃縮至乾。可得到32毫克的（rs)-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲 基]4 丁淀-3-基卜2·(3,5-二氟苯基）乙醯胺，呈無晶形粉末 fH NMR光!晋（3〇〇 MHz，CDC135 β 按ppm計）·· 2.66 (mt : 1H); 2.95 (dd，J=7及5 Hz ·· 1H);由 2·95至3.15 (mt : 2H); 3.45 (寬 t， J=7 Hz : 1H); 3.67 (d，J=10.5 Hz : 1H); 4·27 (s : ih);由 5·20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至5.40(未解析的複合物：2扣；6.72(«，】=9及2.5 112:1扣; 6.84 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例7 3 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]Vf 丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯 基）-N-乙醯基胺基醋酸甲酯，可依下列方式製備：1〇〇毫克 甘胺酸甲酯鹽酸鹽，115毫克的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 ---------B7 __ 五、發明說明（157 ) 碳化二亞胺鹽酸鹽’及6毫克幾基苯並三峻水合物，相繼 加至200毫克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基；|吖丁啶-3-基卜(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於8公分3二氯乙烷之溶液中，溫度 在20°C下。所得的溶液在2〇°C下攪拌約1 2小時。反應介質 以水洗’乾燥，過濾，再於減壓（2.7什帕）及40°C下濃縮至 乾。如此所得之殘留物以1公分3二氣甲烷吸收，再貯於 1ST FlashPack匣内，其中以參考用sil-020-005調適，並以 一氣甲少元-乙酸乙@旨（95-05按體積計）混合物在〇1^111&1;泵之 助下溶離。混合第1 8及4 2毫升之流份，在減壓下（2.7仟帕） 及40°C下濃縮至乾。可得68毫克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基） 甲基]叶丁淀-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）-N-乙醯基胺基醋酸甲 醋，呈白色棉狀晶體[!H NMR光譜（300 MHz, CDC13，cM安 ppm 計）：2.67 (mt : 1H); 2.93 (寬 dd，J=7.5 及 5 HZ : 1H);由 3.00 至 3.15 (mt : 2H); 3·41 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.68 (d， J=10.5 Hz : 1H); 3.74 (s : 3H); 3.93 (dd，J=18 及5 Hz : 1H); 4·〇3 (dd，J=18 及 5 Hz : 1H); 4.27 (s : 1H); 5·96 (mt : 1H); 6·71 (tt，J=9 及2 Hz :1H); 6·85 (mt : 2H);由 7·20 至 7·35 (mt : 8Η)] 〇 實例7 4 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]口丫丁咬-3-基卜2-(3,5-二氣苯 基）-Ν-(3-二甲胺基丙基）乙醯胺，依下列方式製備：〇 〇15 公分3 Ν，Ν-二甲基丙烷-1，3-二胺，29毫克的二甲胺基 丙基），3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.028公分3三乙胺及i 5 愛克羥基苯並三唑水合物，相繼加至50毫克[雙（4- -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ^1 _1 H ϋ 一 δ、 n n n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（158 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯苯基）甲基]u丫丁啶基卜(3,5_二氟苯基）乙酸鹽酸鹽於2 公分3無水二氣甲烷之溶液中，在2 0°C下。所得之溶液在 20 C下揽摔約丨2小時，反應介質貯置在varian匣内（丨2毫 米的直徑）’其中充填有4克矽石（〇 〇6〇-〇·2〇〇毫米），以二 氣甲烷在眞空裝置之助下調適，以二氯甲烷溶離〇及6公分 3間 < 流份’再以二氣甲烷-甲醇（9 5 · 5按體積計）混合物溶 離。混合僅含欲求產物之流份，在減壓（2·7仟帕）及4〇t下 濃縮至乾。可得到33亳克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基] 口丫丁淀-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）-N-(3-二甲胺基丙基）乙醯 胺’呈白色晶體型式pH NMR光譜（300 MHz，CDC13,加上數 滴的CD3COOD d4，（Μ安ppm計）：1.91 (mt : 2H); 2·71 (s : 6H); 2·95 (mt : 2H);由3·15至3.40 (mt :2H);由3·40至3·60 (mt : 1H); 由 3.60至3.80 (mt : 2H); 4.00 (mt : 2H); 4.28 (d，J=10.5 Hz : lH);5.22(s:lH);6.68(tt，J=9&2.5Hz:lH);6.90(mt:2H); 7.33 (mt : 4H); 7.46 (d，J=8 Hz : 4H]。 實例7 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)-2-{ 1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3•基卜2-(3,5-二氟苯 基）-N-(2-羥乙基）乙醯胺可依下列方式製備：〇.〇24公分3乙 醇胺’ 2 9耄克的1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽，0.028公分3三乙胺，及1.5毫克羥基苯並三唑水合 物，相繼加至50毫克（RS)-{1·[雙（4-氣苯基）甲基丫丁啶 基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於2公分3無水二氣甲燒之溶 液中，溫度在20°C下。所得溶液在20°C下攪拌。反應介質以 2公分3飽和的碳酸氫鈉溶液洗綠，在硫酸鎂上乾燥並貯置 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 -—------- B7 ___ 五、發明說明（159 ) 在1ST FlashPackg内，内含參考用SIL_〇16-〇〇2，以二氣甲 燒调適’並以二氯甲烷-乙酸乙酯溶離（95_〇5體積計），且 在Duramat泵之助下。混合2 5及6 〇公分間之流份，在減壓 (2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。所得的殘留物再次在SIT FlashPackg上層析，含含參考用SIL_〇16-〇〇2，以二氯甲烷 調適’並以二氣甲烷-乙酸乙酯（95_〇5按體積計）混合物在 Duramat栗之助下溶離。混合第2 5及3 5公分3間之流份， 在減壓（2.7仟帕）及4〇°C下濃縮至乾。可得14毫克的（RS)-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基；|吖丁啶_3_基卜2-(3,5_二氟苯基 幾乙基）乙醯胺，呈白色固體NMR光譜（300 MHz, CDC13, β 按ppm計）：2·65 (mt : 1H); 2.91 (mt : 1H);由 3.00至3·15 (mt : 2H);由 3·30至3·50 (mt : 3H); 3.60 (d，J=10.5 Hz : 1H); 3·66 (t， J=5.5 Hz : 2H); 4.26 (s :1 H); 5.88 (mt : 1H); 6.71 (tt，J=9 及2 Hz : 1H); 6.84 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例7 6 (RS)-1-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}_(3,5-二氟苯 基）甲基]-3-丙基脲，可依下列方式製備：〇.〇56公分3三乙 胺及0.064公分3二苯基亞磷羧基氮相繼加至5〇毫克（RS)-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁淀-3-基卜(3,5-二氟苯基）乙酸 鹽酸鹽於3公分3無水甲苯之溶液，在氬大氣及2〇°C下。所 得溶液在50°C下攪拌約i小時，加入〇·〇ι 6公分3丙胺，並在 2〇°C再攪拌約12小時。反應介質在減壓（2.7仟帕）及如^下 濃縮至乾。殘留物以1公分3二氣甲烷吸收，再貯置於 Varian匣（6公分3)，其中充填有3克的細碎矽石（0.040- -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 裝-------—訂---------· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1230153 A7 五、發明說明（16〇) 0·〇63亳米），加以調適，並以二氣甲烷-乙酸乙酯（95-5按 體積計）混合物在Duramat泵之助下溶離。混合在1 2及1 6公 分3間之流份，在減壓（2.7仟帕）及40Ό下濃縮至乾。可得 13晕克的（1^)-1-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜2-(3,5-二氟苯基）甲基]-3-丙基脲，呈赭色固體[iH NMR光譜 (400 MHz, CDC13，d 按？？111計）：〇.92(^，1=7.5沿：311);1.53 (mt : 2H);由 2·55 至 2·75 (mt : 1H);由 2.80 至 3·25 (mt : 6H); 4.26 (t, J=5.5 Hz : 1H); 4.29 (s : 1H); 4.92 (t? J=7 Hz : 1H); 5.31 (d，J=5.5 Hz : 1H); 6·66 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.79 (mt : 2H);由 7.15 至7.40 (mt : 8H)]。 實例7 7 (RS)-1-{1·[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜(3,5_二氟苯 基）乙酸鹽酸鹽，可依下列方式製備：3公分3 6 1^鹽酸加至 0.44克（RS)_{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜(3,5·二氟 苯基）乙酸乙酯於7公分3二嘮烷之溶液中。所得的溶液在 迴流下攪拌約2小時，再置20°C下約i 2小時。所形成之沈 殿物在No· 3多孔玻璃上過濾，以丨〇公分3二異丙醚洗條， 再於減壓（0.27仟帕）及4(TC下乾燥。可得〇185克的（RS)_{1_ [雙（4-氯苯基）甲基]0丫丁淀-3-基卜(3,5·二氟苯基）乙酸鹽酸 鹽，呈白色粉末型式[A NMR光譜（400 MHz，（CD3)2SC) 溫度在 363k，d 按ppm計）：2.87 (dd，J=14 及4 Hz : 1H); 2 95 (mt : 1H); 3.18 (mt : 1H); 3·96 (d，>10·5 Hz : 1Η)· 4’18 (t J=9 Hz : 1Η); 4·72 (t，J=9 Hz : 1Η); 5·26 (未解析的複合物: 1Η); 7·00 (mt : 2Η); 7.06 (n，J=9.5 及2·5 Ηζ : 1Η);由 7 3〇 至 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---—訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（161 ) 7.60 (mt : 8H)]。 實例7 8 (RS)-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]< 丁啶冬基}_(3,5_二氟苯基） 乙酸乙酯依下列方式製備：121毫克的氫硼化鈉，在〇 Ό下 加至0.78克（RS)-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_亞基卜 (3，5-二氟苯基）乙酸乙酯於2〇公分3乙醇之溶液中。所得之 趫液在20 C下攪拌約} 2小時。反應介質倒入2〇〇公分3蒸餾 水中，再以40公分3乙酸乙酯萃取三次。有機相以4〇公分3 蒸餾水洗二次，再以4 〇公分3飽和氯化鈉溶液洗滌。在傾 析後，有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在減壓（27仟帕） 及40°C下濃縮至乾。所得殘留物在充填以7 5公分3細碎矽 石（0.040-0.063毫米）之管柱上層析，在〇7巴壓力下，利用 一氟甲燒-乙酸乙g旨混合物（乙酸乙g旨之百分率由〇變化至 10%)，收集1 5公分3流份。混合第4至丨丨流份，在減壓下 (2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得0.46克（RS)-{1-[雙（4-氣 苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3，5-二氟苯基）乙酸乙酯，呈黃色 漆狀「Η NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d 按 ppm 計）：1 · 19 (t， J=7 Hz : 3H); 2.62 (寬 t，J=6 Hz ·· 1H); 2.87 (dd，J=7.5及6 Hz : 1H);由 2.95至3.15 (mt : 2H); 3.39 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.78 (d? J=10.5 Hz : 1H); 4.10 (mt : 2H); 4.25 (s : 1H); 6.69 (tt5 J=9&2,5Hz:lH);6.80(mt:2H);*7.20S7.35(mt:8H)]。 由先前層析來的流份1 6至2 6，予以混合再於減壓（2 · 7仟 帕）及40°C下濃縮至乾。可得0.24克的（RS)-2-{l-[雙（4_氣苯 基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）乙醇，呈黃色泡沐 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I — — — — — — I I I ---訂 —--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7
1230153 A7 B7 五、發明說明（163 ) 下’在此溫度下維持45分鐘攪拌，以15分鐘加入11〇1克 3,5 -—氟禾基醋故乙酿於μ公分3無水四氫吱喃之溶液， 在-78°C下繼續攪拌i小時，再加^以克卜[雙（4_氯苯基）甲 基]叶丁啶-3-酮於90公分3無水四氫吱喃，在_7〇〇c下繼續 «摔1小時’以5 0分鐘加入3〇〇公分3飽和的氣化銨溶液， 在0 C下劇烈攪拌加入，反應混合物在丨2小時後於沈降後 分離’有機相以飽和的碳酸氫鈉洗3次，在硫酸鎂上乾 燥’過濾，再於減壓下（2·7仟帕）濃縮至乾。所得的殘留物 在管柱上層析（直徑7〇毫米），其中並充填有2〇〇〇公分3細 碎的石夕石（0.040-0.063毫米）在〇·7巴壓力下以二氣甲垸-乙 酸乙醋（9 9-01按體積計）混合物溶離。混合僅含欲求產物 之流份，在減壓（2.7仟帕）及40Ό下濃縮至乾歷2小時。可 得9.1克的{1-[雙（4-氣苯基）甲基]羥基吖丁啶-3-基}_(3,5- 一氟笨基）乙酸乙酯’呈乳色固體pH NMR光譜（300 ΜΗζ， CDC13, d 按ppm計）·· h25 (t，J=7 Ηζ · 3H); 2 87 (d，J=8 Ηζ · 1H); 3.07 (d，J=8 Hz : 1H);(寬 d，J=8 Hz : 1H); 3.28 (寬 d， J=8 Hz : 1H); 4.12 (s : 2H); 4.21 (mt : 2H); 4.36 (s : 1H); 6.78 (tt，J=9及2·5 Hz : 1H); 6·98 (mt : 2H);由 7.20至7.40 (mt : 8H)]。 3,5-二氟苯基醋酸乙酯可依下列方式製備·· 2〇 4公分3三 乙胺再來是27.6克3，5-二氟苯基醋酸氣於6〇公分3二氣甲燒 之溶液，相繼加至1 2公分3乙醇於300公分3無水二氯甲烷 在20°C下之溶液中。所得溶液在20°C下攪拌約1 2小時。反 應混合物相繼以150公分3鹽酸之十分之一當量溶液洗二 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----丨訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153
五、發明說明（164) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 次，再以飽和的150公分3碳酸氫鈉溶液洗二次。有機相以 硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓（2·7仟帕）及4〇<)(：下濃縮至 乾。可传29克3,5 -二氟苯基醋酸乙g旨，呈黃色油。 3,5-二氟苯基醋酸氯可依下列方式製備：19·3公分3草醯 氯及數滴的二甲替甲醯胺相繼加至25克3,弘二氟苯基醋酸 於350公分3 ι，2-二氣乙烷在2〇°c之溶液中。在此溫度2^c 下攪拌3小時後，將30公分3草醯氣及數滴的二甲替甲醯 胺再次相繼加入。反應介質減壓（2·7仟帕）下濃縮至乾，溫 度4 0°C。可得27.6克的3,5-二氟苯基乙酸氯，呈黃色油。 實例7 9 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[l-(3,5-二氟苯基）-1-甲基磺 醯乙基]吖丁啶，可以下列方式製備·· 〇·5公分3 2 M二異丙 醯胺鋰之溶液，加至0.5克[雙（心氣苯基）甲基）]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基績醯基）甲基]吖丁啶於1 〇公分3四氫 呋喃之溶液中，維持在惰性大氣下冷卻至—78。(3。令溫度上 升至-20°C，再加〇.〇6公分3碘甲烷。令溫度再上升至〇 °c歷 2小時’加入2 0公分3飽和的氣化銨水溶液。反應介質在 沈降後分出，水相以2 0公分3乙酸乙酯萃取二次。有機萃 取物混合，在硫酸鎂上乾燥，並在40°C及2.7仟帕下蒸發至 乾。可生成550毫克乳色殘留物。殘留物在矽石管柱上層 析（〇7肛11^\，參考83-121-(：，大小21.4毫米/ 250毫米，預管 柱21.4毫米\50毫米，參考1100083121〇,8微米矽石，孔 隙度 6〇A ; Rainin Instrument Co· Inc·，Mac Road，Woburn， MA 01801，US A)以庚烷：異丙醇（99 : 1按體積計）混合物， -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------— ^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（165) 在1 5公分3分鐘下溶離（偵測254毫微米，1 0公分3流份）。 混合Rf=32/77之化合物流份（環己烷：乙酸乙酯70 : 30， 254 毫微米，矽石盤參考 1.〇5719，Merck KGaA，64271 Darmstadt，德國）在40°C下2.7仟帕下蒸發，可生成8〇毫克的 1·[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[l-(3,5-二氟苯基）-1-甲基磺醯乙基] 吖丁啶，呈白色無晶形粉末pH NMR光譜（300 MHz，CDC13, 6 按ppm計）·· 2·05 (s : 3H); 2·54 (s ·· 3H); 2.63 (t，J=7.5 Hz : 1H); 3.17 (寬 t，J=8 Hz : 1H); 3.32 (mt : 1H); 3·44 (寬 t，J=8 Hz : 1H); 3.71 (mt : 1H); 4.27 (s : 1H); 6.83 (tt，J=9&2·5Ηζ·· 1H); 7.15 (mt : 2H);由 7·20至7.40 (mt : 8H)]。 實例8 0 (RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶，可依下列方式製備：數顆粒的碘化鉀加至 0.191公分3雙（4-氟苯基）氣甲烷，300毫克（RS)-3-[(3,5-二 氟苯基）甲基續醯基甲基]吖丁淀及167毫克碳酸神於5公分3 乙腈之懸液中，溫度在20°C下。在2〇°C下4 8小時後，反應 介質經由多孔玻璃過濾，固體以乙腈潤洗，且滤液以製備 式薄層層析在矽石上純化[3個製備式Merck Kieselgel 6 0F2 54板；20 X 20公分；厚1毫米]以甲醇-二氯甲燒（卜99 按體積計）混合物溶離％於溶離相當於欲求產物之環帶後 (以10-90按體積計之甲醇-二氣甲烷溶離），在多孔玻璃上 過滤，再於減壓及40°C下蒸發溶劑，可得39毫克的（rs)-1_ [雙（4-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基橫醯基甲基]口丫 丁啶，呈黃色泡沫NMR光譜（3〇〇 MHz, CDC13，cM安ppm -168 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1230153 五、發明說明（166) 計）：2.54 (寬 t，J= 7 Hz : 1H); 2.66 (s : 3H); 3.18 (mt : 2H);由 3.20至3.45 (mt ·· 1H); 3.63 (寬 t，J=7 HZ ·· 1H); 4.27 (s : 1H); 4.28 (d，J=ll Hz : 1Η); 6·83 (tt，J=9 及 2 Hz : 1H);由 6·90 至 7.05 (mt : 6H);由 7·25至7·40 (mt : 4Η)]。 (RS)-3-[(3，5-一氟苯基）甲基績醯基甲基]口 丫丁淀鹽酸鹽， 可依下列方式製備：8·5克的1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯基） (甲基磺醯基）亞甲基]吖丁啶及丨·3克氫氧化鈀（2〇%按重計 之鈀）於600公分3甲醇，2〇公分3 1 Ν鹽酸及4公分3醋酸之 懸液’在20 C及氫壓力下（L5巴）攪拌直到21升氫完全吸收 爲止。反應介質再於多孔玻璃覆有炭上過濾。濾液在減壓 下濃縮至乾，且所得的殘留物以乙醇吸收。晶狀白色產物 過濾及乾燥，可得5.4克（RS)-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶鹽酸鹽，呈白色晶狀。 1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲基]吖丁 呢可依下列方式製備：18.8克3-乙醯氧基-1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶及3·9克氫氧化 鍾-水合物於120公分3乙腈之混合物在70°C下攪拌3小時。 在冷卻至2 °C後，相繼緩緩加入120公分3第三-丁基及甲基 醚’及8 0公分3蒸餾水，再加5公分3贈酸。於傾析後，有 機相以8 0公分3飽和的碳酸氫鈉水溶液，8 0公分3蒸餾水， 8 0公分3飽和氣化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過 濾，減壓濃縮至乾。所得殘留物以乙醇吸收，在20°C下靜 置一夜後，所得混合物在多孔玻璃上過濾，所得白色晶體 以乙醇，二異丙基醚潤洗，再於45 Ό減壓下乾燥。可得 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------—訂---------. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 ' ' '^---------- 五、發明說明（彳67) 14.6克的1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯基）亞甲 基]吖丁啶，呈白色晶體。 3 -乙醯基-1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟-苯基）（甲基磺醯基） 甲基]吖丁症，可依下列方式製備：471公分3的161^正丁 基鐘於己虎之溶液，以2 5分鐘逐滴加至丨2 3 7克3 5 _二氣爷 基甲基观於200公分3四氫咬喃之懸液，在惰性氮大氣及 -30°C下。粗製黃色溶液在-30°C下攪拌2小時，再逐滴加入 11.87克1-二本甲基叶丁淀-3-自同於75公分3二氯甲燒之溶 液。反應混合物在-3 0 C下揽摔1 · 5小時，再加入$ 〇 7公分3 乙醯基氯，令介質溫度回至-10°C歷30分鐘。加入2〇〇公分3 水及100公分3 —氟甲燒。劇列攪拌3 0分鐘及傾析後，有機 相以150公分3飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，再以15〇公分3 飽和氣化鈉水溶液洗’於硫酸鎂:上乾燥，過濾、，並於減壓 下濃縮至乾。所得之晶狀殘留物以5 0公分3滞騰之乙醇吸 收。令所得之白色懸液在2 0 C下靜置一夜，所得之固體於 多孔玻璃上瀝乾，以二異丙醚潤洗，再於減壓及5〇°C下乾 燥。可得19.5克的3-乙醯氧基-1-二苯甲基-3-[(3,5-二氟苯 基）（甲基磺醯基）甲基]吖丁啶，呈白色晶體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -二苯甲基吖丁啶-3-酮可依KATRITZKY A· R. et al·在j· Heterocycl· Chem·，271 (1.994)所述步驟製備。 3,5-二氟苄基甲基颯可依下列方式製備：66.69公分3 3,5_ 二氟苄基溴，71.97克甲烷亞磺酸鈉鹽及150毫克碘化納於 625公分3乙醇之混合物迴流加熱，在氬氣下歷約1 6小時。 在冷卻至20°C後，反應介質以3升乙酸乙酯稀釋，以5〇〇公 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7 -------_B7____ 五、發明說明（168) ^ 分水，500公分3飽和的氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上 乾’過滤，及減壓（5G亳巴）机下蒸發。所得殘留物以 3〇〇公分3二乙醚吸收，固體在多孔玻璃上過濾，以2〇〇公 分3二乙醚潤洗，在減壓及2(rc下乾燥，可得86克3,5_二氟 苄基甲基砜，呈白色粉末。 實例8 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝--------—訂--- C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (RS)-{l-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶可依下列方式製備：47毫克3气吡 呢基）_(4-氣苯基）溴甲烷，5〇毫克（RS)_3-[(3,5•二氟苯基） 甲基-續醯基甲基]吖丁啶鹽酸鹽及58毫克碳酸鉀於2公分3 乙如之混合物’在2〇°C下攪拌約3小時，再於溶劑之迴流 溫度下2小時，在20°C下再約1 6小時，及溶劑之迴流溫度 下1.5小時。加入數粒碘化鉀，反應混合物在溶劑迴流溫度 下維持約2小時。在冷卻至20X：後，反應介質在矽石上以 製備式薄層層析純化[2製備式Merck Kieselgel 60F254板； 2〇\20公分；厚〇.5毫米]以甲醇-二氯甲烷（2.5-97.5按體積 計）混合物溶離。在以曱醇-二氯甲烷（10-90按體積計）混合 物溶離去相當於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾， 再於減壓及40°C下蒸發溶劑，可得11毫克的（rs)-{1-[(3-吡 啶基）-(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基] 吖丁啶，呈無色漆狀pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安 ppm計）：2.59 (mt : 1H); 2.66 (s : 3H); 3.21 (mt : 2H);由 3·30 至 3.50 (mt : 1H); 3.67 (mt : 1H); 4·28 (寬 d，J=ll Hz : 1H); 4.32 (寬 s : 1H); 6·84 (tt，J=9 及2 Hz : 1H); 6·95 (mt : 2H); -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 _______B7____ 五、發明說明（169 ) 7.19 (寬 dd，J=8 及5 Hz : 1H);由 7.20至7.40 (mt : 4H); 7.64 (寬 d，J=8 Hz : 1H); 8.45 (mt : 1H); 8.59 (極寬 s : 1H)]。 (3 -峨啶基）-(4 -氯苯基）溴甲烷可依下列方式製備··丨5〇 毫克（3 -吡啶基）-(4 -氣苯基）甲醇於0.356公分3氫溴酸 (33%於醋酸）及〇· 1〇1公分3乙醯基溴之混合物在迴流下加 熱1小時，再置20°C下2小時，之後減壓濃縮，並加數滴甲 苯共蒸發。可得234毫克的（3 -吡啶基）-(4 -氯苯基）溴甲 烷，呈膠狀赭色固體。 (3-说啶基）-(4-氯苯基）甲醇依下列方式製備：〇.5公分3 3-吡啶羧醛緩緩加至5.83公分3 4-氣苯基溴化鎂（1 Μ於二乙 醚之溶液）於5公分3四氫吱喃之溶液中，在惰性氬大氣下。 在約3小時後，3公分3飽和的氣化銨水溶液及1 〇公分3水 加至反應介質中。在20°C下攪拌5分鐘後，反應介質以1 Ν 氫氣酸水溶液酸化至p Η約2，水相以1 5公分3二氯甲烷萃 取3次。留下的水相以1 〇公分3 1 ν氫氧化鈉水溶液處理， 以1 5公分3乙酸乙酯再萃取。混合含乙酸乙酯之有機相， 在硫酸鎂上乾燥，過濾，及減壓濃縮。可得466毫克的（3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲醇，呈亮黃色固體。 實例8 2 (RS)-{l-[(4-吡啶基）·（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶依下列方式製備：160毫克的（4-(吡啶基）-(4-氣苯基）溴甲烷，169毫克（RS)-3-[(3,5-二氟苯 基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶鹽酸鹽及9 4毫克碳酸鉀於5公 分3乙腈之混合物，在20°C下攪拌約1 7小時，加入數顆粒 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17〇) 的換化鈉’在20°C下攪拌2小時後，反應混合物在溶劑之 迴流溫度下維持約1.5小時。在冷卻至2〇。(：後，反應介質以 製備式薄層層析在矽石上純化[4製備式Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚〇·5毫米]，以甲醇-二氣甲烷 (2.5-97.5按體積計）混合物溶離。以甲醇-二氣甲燒（1〇_9〇 按體積計）混合物溶離相當於欲求產物之環帶後，在多孔 玻璃上過濾’再於減壓及4(TC下蒸發溶劑。可得非對映立 體異構物之第一混合物，即24毫克（RS)-{l-[(4-吡啶基）_ (4-氯苯基）甲基]-3-[(3，5-二氟苯基）甲基橫醯基甲基]吖丁 淀，呈黃色漆狀，及第二種非對映立體異構物之混合物， 即3 1愛克的（RS)-{1-[(4-p比淀基）-(4-氣苯基）甲基]_3_[(3 二氟苯基）甲基橫醯基甲基]0丫丁淀，呈黃色泡泳狀。非對 映立fa異構物之弟* 混合物具有以下特性[1Η N M R光儀 (300 MHz，CDC13，β 按ppm計）·· 2.62 (t，J=7 Hz : 1H); 2·67 (s · 3H); 3·21 (寬 t，J=7 Hz : 2H); 3.42 (mt : 1H); 3·70 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 4.28 (s : 1H); 4.28 (d，J=ll Hz ·· 1H); 6.85 (tt，J=9 及2.5 Hz : 1H); 6·97 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 6H); 8·52 (dd，J=4.5及 1.5 Hz : 2H)。 弟二非對映立體異構物混合物具有以下特性：pH NMl^ 光譜（300 MHz，CDC13，Θ 2·67 (s : 3H); 3.26 (mt : 2H);由 3·35至3.50 (mt : 1H); 3·63 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 4.28 (s : 1H); 4.28 (d，J=ll Hz : 1H); 6·85 (tt J=9及2 Hz : 1H); 6.97 (mt : 2H);由 7.20至7.40 (mt : 6H); 8·5〇 (dd，J=4.5及 1.5 Hz : 2H) 0 -173- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ·1111111 ^ ·11111111
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 __B7______ 五、發明說明（17〇 (4 -吡啶基）-(4 -氯苯基）溴甲烷可依下列方式製備：1 〇〇 毫克（4 -吡啶基）-(4 -氯苯基）甲醇於〇.24毫升氫溴酸之溶液 (在33%醋酸中），在迴流下加熱1小時，再使回至2〇°C。之 後加入0.675公分3乙醯基，且反應混合物迴流加熱1.5小 時，再使溫度回至20°C，再於減壓下濃縮。可得163毫克的 (4-吡啶基）-(4-氣苯基）溴甲烷，呈赭色泡沫-膠狀。 (4 -吡啶基）-(4 -氣苯基）甲醇可依下列方式製備：348毫 克肆氮硼I化納’在20C下’加至2克4-(4 -氣爷酿基）p比症於 160公分3乙醇之溶液中。在20°C下攪拌2小時後，加入9 0 毫克的肆氫硼化鈉。在相同溫度下約1.5小時後，反應介質 以200公分3二氯甲纟克及200公分3水稀釋。水相之pH値加 約1 3公分3 1 N鹽酸水溶液使達到約5。在傾析後，水相以 100公分3二氣甲烷萃取三次。有機相混合，在硫酸鎂上乾 燥，過濾及減壓濃縮。可得2克的（4-吡啶基）-(4-氣苯基） 甲醇，呈白色粉末。 實例8 3 (RS)-{l-[(2-氣吡啶-5-基）·（4_氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶可依下列方式製備：300毫 克（2-氣吡啶-5-基）-(4-氣苯基）溴甲烷，225毫克（RS)-3-[(3，5 -二敦苯基）甲基績醯基甲基]p 丫丁淀鹽酸鹽，125毫克 琪化钾及521毫克碳酸钾於5公分3乙腈之混合物，在溶劑 之迴流溫度下加熱約2小時。冷卻至20°C後，反應介質在 多孔玻璃上過濾。固體殘留物以二氯甲烷潤洗，濾液在減 壓下蒸發。可得402毫克巧克力泡沫，此泡沫以製備式薄 -174- 本紙—度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------------— ^---I-----. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ------------- H7___ 五、發明說明（172 ) 層層析在秒石上純化[4製備式MerCk Kieselgel 60F254板； 20 X 20公分；厚〇·5毫米]，以甲醇-二氯甲烷（2 5_97·5按體 積計）混合物溶離。以甲醇_二氯甲烷（1〇_9〇按體積計）溶離 相當於欲求產物之環帶後，在多孔玻璃上過濾，再於減壓 及40°C下蒸發，可得非對映立體異構物之第一混合物，即 1 4愛克的（RS)-{1_[(2-氣吡啶·5-基）_(4_氣苯基）甲基]_3· [(3，5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶，呈棕色泡沫，及 非對映JL體異構物之第二混合物，即1〇毫克的（RS)_{le[(2-氯p比淀-5-基）-(4-氣苯基）甲基卜3_[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶，呈赭色泡狀。 非對映立體異構物的第一混合物具有以下特性：[ιΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：2.57 (t，J=7.5 Hz : 1H); 2·65 (s : 3H);由 3·15 至 3.30 (mt : 2H); 3.40 (mt : 1H); 3·63 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 4.27 (d，J=ll Hz : 1H); 4.31 (s : 1H); 6.84 (tt，J=9及2 Hz : 1H); 6.95 (mt : 2H);由 7.20至7·35 (mt : 5H); 7.63 (dd，J=8 及2.5 Hz : 1H); 8·38 (d，J=2.5 Hz : 1H)。 非對映立體異構物的第二混合物具有以下特性·· pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：2.57(1，1=7.5 1^·· 1H); 2.64 (s : 3H); 3·18 (寬 t，J=7.5 Hz : 2H); 3.38 (mt ·· 1H); 3·63 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 4·24 (d，J=11.5 Hz : 1H); 4.29 (s : 1H); 6.83 (tt，J=9 及2 Hz ·· 1H); 6.94 (mt : 2H); 7.20 (d，J=8 Hz : 1H);由 7.20至7·35 (mt : 4H); 7·59 (dd，J=8及2.5 Hz : 1H); 8.34 (d，J=2.5 Hz ·· 1H) 〇 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（173 ) 2 -(氯吡啶-5-基）-(4-氯苯基）溴甲烷可依下列方式製備· 0.153公分3亞硫醯二溴加至1〇〇毫克（2_氯吡啶基广氯 苯基）甲醇於2公分3四氣化碳在氬大氣及〇Ό之溶液中。在 〇 C下3.5小時後，反應介質在減壓下濃縮，再加數滴甲苯 共蒸發之。可得1 ·3克的棕色液體，此液體以二氯甲烷吸 收，再添加水及連二亞硫酸鈉。傾析後，有機相在硫酸鎂 上乾燥，過濾再於減壓下濃縮至乾。可得〇·33克的2气氣吡 淀-5-基）-(4-氯苯基）溴甲烷，呈棕色油狀。 2 -(氯吡啶-5-基）-(4-氯苯基）溴甲烷可依類似實例8 4之步 驟製備，始自22·5公分3 4-氣苯基溴化鎂（1 M於二乙醚之溶 液）於3 0公分3四氫呋喃，在惰性氬大氣下，加上2·9克2 · 氣吡啶-5-羧醛於30公分3四氫呋喃，可得3·42克的2_(氣吡 淀-5-基）-(4-氣苯基）甲醇，呈淺綠色粉末。
2_氯吡啶-5-羧醛可依以下參考製備：G. Pandey, τ, D
Bagul，Α· Κ· Sahoo, J· Org· Chem·，1998, 63, 760-768。 實例8 4 (RS)-5-((4-氣苯基）甲基]_{3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]p「丁淀- l- 基}甲基）η密淀可依下列方式製備：毫克 的5-[澳-(4-氯苯基）甲基]。密淀，52.6毫克的（rs)-3-[(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶鹽酸鹽，44亳克的碘化神 及73毫克碳酸鉀於2公分3乙腈之混合物，在溶劑之迴流溫 度下加熱約5小時。在冷卻至20°C後，反應介質以製備式薄 層層析在矽石上直接沈積而純化[2製備式Merck Kieseigel 60F254板；20x20公分；厚0.5毫米]，以甲醇_二氯甲嫁 -176- 本紙張尺度過用ΐ國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ί ί ϋ ϋ n 1 n n —i ϋ · I I I I I n mi 和 口、 I I I ϋ n n I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（174 )
(2.5-97.5按體積計）混合物溶離。在以甲醇-二氯甲烷 90按體積計）混合物溶離去相當於欲求產物之環帶後，在 多孔玻璃上過遽’再於減壓及40 C下蒸發溶劑，可得非對 映立體異構物的第一混合物，即8毫克的（rs)-5-((4-氯苯 基）]·{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶-^基}甲 基）嘧啶，呈黃色泡沫狀，及非對映立體異構物之第二混合 物，即6毫克的（RS)-5-((4-氯苯基）甲基]-(3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶-l-基}甲基）嘧啶，呈黃色泡狀。 非對映立體異構物之第一混合物具有以下特性：[lH NMR光譜（300 MHz，CDC13，cU安ppm計）：2·60 (寬 t，j=7 Hz · 1H); 2.66 (s : 3H); 3.24 (寬 t，J=7 Hz : 2H); 3.41 (mt : 1H); 3.66 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 4·28 (d，J=11.5 Hz : 1H); 4 33 (寬 s · 1H); 6·84 (寬 t，J=9 Hz : 1H); 6.95 (mt : 2H);由 7·25 至 7 35 (mt : 4H); 8·71 (寬 s : 2H); 9.08 (寬 s ·· 1H)。 非對映立體異構物之第二混合物具有以下特性：[1h NMR 光譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm計）：2.61 (t，J==7 Hz · 1H); 2.66 (s : 3H); 3.24 (t t5 J=7 Hz ： 2H)； 3.43 (mt ： 1H); 3·65 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 4·28 (d，J=11.5 Hz : 1H); 4 33 (s : 1H); 6.85 (tt，j=9及2 Hz ·· 1H); 6.96 (mt : 2H);由 7’ 25至/35 (mt : 4H); 8·69 (s : 2H); 9.06 (s : 1H) 〇 5-[溪_(4-氣苯基）甲基]嘧啶可依下列方式製備：〇%公 分3亞硫醯二溴加至205毫克（4-氣苯基）嘧啶 二“ 基甲醇於1 公分3四氣化碳及1公分3二氯甲烷之溶液中 在惰性氬大 氣下及0 C下。在〇。(：下2.5小時後，反應介皙估4 |負使達到2〇。(：， -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 -----訂----I---- 1230153 A7
五、發明說明（175 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 減壓濃縮，並在數公分3甲苯下共蒸發。所得之棕色液體 以1 0公分3二氯甲烷吸收，以5公分3連二亞硫酸鈉飽和水 溶液再以水洗。傾析後，有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及 減壓濃縮。可得227毫克赭色黏稠液體，此液體以少量二 氯甲烷吸收’再以製備式薄層層析在矽石上純化[2製備式
Merck Kieselgel 60F254板；20 X 20公分；厚 〇·5 毫米]，以甲 醇-二氣甲烷（2·5-97·5按體積計）混合物溶離。以甲醇-二氯 甲fe (10-90按體積計）混合物溶離相當於欲求產物之環帶 後，在多孔玻璃上過濾，再於減壓及4〇°C下蒸發溶劑，可 传51¾克的5-[漠- (4 -氯苯基）甲基]u密淀，呈黃色泡沫狀。 4 -(氣苯基）嘧啶-5-基甲醇可依類似實例8 3之方式製備， 2.5公分3正丁基鋰（1·6 Μ於己烷之溶液）逐滴加至636毫克 5 ·溴喃喊於1 〇公分3四氫吱喃之溶液中，在惰性大氣下， 溫度-78°C。在-78°C下1 0分鐘後，逐滴加入562毫克4-氯苄 醛於1公分3四氫呋喃之溶液，在-78°C下攪拌3 0分鐘後， 反應介質令其緩緩升至20°C，再相繼加入1 5公分3飽和的 氣化銨水溶液，6 0公分3乙酸乙酯及1 〇公分3水。水相以 1 5公分3乙酸乙酯萃取，有機相混合，在硫酸鎂上乾燥， 在多孔玻璃上過滤並減壓（20毫巴）及44°C下濃縮。可得橘 色油（1.09克），在30毫微米直徑之管柱中層析純化，其中 充填有60克中度碎石（0.063-0.200毫米），在大氣壓力下以 甲醇/二氣甲烷（0/100至7/93按體積計）梯度溶離。混合僅含 欲求產物之流份，在減壓下濃縮至乾。可得293毫克的4 -(氣苯基）嘧啶-5-基）甲醇，呈黃色油。 178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 丨！ I - I 訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7___ 五、發明說明（176) 實例8 5 4-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_亞基}甲基-磺醯基 甲基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧硫代酸之酚酸酯可依下列方 式製備：0.140克4-二甲胺基吡啶及〇·〇42公分3甲烷磺醯 氯，加至0.23克4-({1_雙（4-氯苯基）甲基]-3-羥基吖丁啶—3· 基}甲基續醯基甲基）_3,6_二氫吡啶-卜羧硫代酸之酚酸 酉曰於5公分3二氣甲燒之溶液中。反應混合物在;2 〇 °C下攪拌 2 0小時，再以1 〇公分3水稀釋。傾析後，有機相以1〇〇公 分3水及1〇〇公分3飽和NaC1溶液相繼洗滌，在硫酸鎂上乾 燥’再於40°C及2.7仟帕下濃縮至乾。所得的油以5 〇公分3 二異丙基醚研磨4 5分鐘。過濾所形成的固體，可生成12〇 宅克的4-({1·[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶亞基}甲基磺醯 基甲基）-3,6-二氫-2H-p比啶小羧硫代酸之酚酸酯，呈赭色 固體’在184°C下熔化pH NMR光譜（400 MHz，CDC13，cM安 ppm 计）：2·53 (未解析之複合物：2H); 2.95 (s : 3H); 3·90 (未解 析的複合物·· 2H); 4.04 (t，J=5.5 Hz : 1H); 4.24 (mt : 3H); 4.49 (未解析的複合物：2H); 4.60 (mt ·· 1H); 5.90 (未解析的複合物： iH);由 7.05 至7.50 (mt : 13H)]。 4-(U-[雙（4 -氣苯基）甲基]_3_經基吖丁啶-3-基}甲基續醯 基甲基）-3,6-二氫·2Η-ρ比啶-1-叛硫代酸之紛酸酯可依下列 方式製備：0.52克第三-丁氧化鉀加至〇·72克4 -甲基續醯基-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧硫代酸之酚酸酯及〇.7〇8克丨_[雙 (4 -鼠本基）甲基]叶丁淀_3-酮於15公分3無水四氫吱喃，冷 卻至-78°C惰性大氣下之混合物中。反應混合物在_78〇c下 -179- (請先閱讀背面之注意事項 裝-------—訂--------- 項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7
五、發明說明（177 ) 攪摔4小時，再加〇.354克1_[雙（4·氯苯基）甲基]吖丁啶-3_ 嗣。在-78°C下2小時後，令溫度回至2〇°C。反應混合物以 100公分3水稀釋，再於2·7仟帕及4〇°c下蒸發除去四氫呋 喃。水相以1 〇〇公分3乙酸乙酯萃取二次。混合有機萃取 物’在硫酸鎂上乾燥，在2.7仟帕及40°C下乾燥。所得的殘 留物在矽石上層析（200克矽石，Amicon，20-45微米，孔隙 度60A，管柱直徑5公分），以環己烷：乙酸乙酯（6 : 4按 體積計）混合物溶離。混合Rf=l 1/64之流份（環己烷：乙酸 乙醋 6 : 4，矽石板，Merck 參考値 1.05719，Merck KGaA， 64721 Darmstatd，Germany)，並在 2·7仟帕及 40°C 下濃縮，可 生成之240毫克的4-({1-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-羥基吖丁啶 -3-基}甲基績醯基甲基）_3,6_二氫-2H-吡啶-1-瘦硫代酸之酚 酸酉旨。 4 -甲基續醯甲基-3,6-二氫_2H-p比淀-1-複硫代酸之g分酸 酯，可依下列方式製備：0.778公分3硫代氣甲酸苯酯加至 1克1-爷基-4-甲基績g盛基甲基-1，2,3,6-肆-氫p比淀於1〇公分3 '一氣甲在風大氣下之落液中。溶液立即變成極暗褐色。 反應混合物在21 °C下攪拌4小時，再以100公分3二氣甲烷 稀釋。有機介質以5 0公分3水洗二次，在硫酸鎂上乾燥並 於40°C及2.7仟帕下蒸發至乾。所得之殘留物在矽石匣中 (參考 SIL-020-005，FlashPack，Jones Chromatography Limited， New Road，Hengoed，Med Glamorgan CF82 8AU，Great Britain) 層析純化，以環己烷··乙酸乙酯6 : 4混合物（1 〇公分3 /分， 5-公分3流份）溶離。混合Rf=12/74之流份（環己烷：乙酸乙 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ——訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 -——_B7_____ 五、發明說明（178 ) 酯 1 : 1，矽石板，Merck KGaA參考 1.05719, Merck KGaA， 64271 Darmstatd，Germany)並在 2·7仟帕及 40°C下濃縮，可 生成700毫克的4 -甲基磺醯基甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧 硫代酸之酚酸酯。 1-苄基-4-甲基磺醯基甲基_1，2,3,6-四氫吡啶可依下列方 式製備：5.14克氫硼化鈉及25克碳酸鈉於700公分3水之溶 液，以1小時逐滴加至（反應介質之溫度不超過5 °C) 17·6克 1 -芊基-4-甲基磺醯基甲基嘧啶溴於700公分3水，在5 °C下 之溶液中。反應介質在0 °C下攪拌4小時，再令溫度回至室 溫歷一夜。所形成之黃色固體過濾分離，在2.7仟帕下乾 燥，可生成9.6克的1-芊基-4-甲基磺醯基甲基-l，2,3,6-四氫 吡啶，具Rf 44/81 (二氯甲烷：甲醇，95 : 5按體積，矽石 板，Merck 參考 1.05719，Merck KGaA，64271 Darmstatd， Germany) 0 1 -芊基-4-甲基磺醯基甲基嘧啶化溴可依下列方式製備： 14公分3芊基溴加至10克4-甲基橫ai基甲基U比淀於200公分3 乙腈之溶液中，混合物再於迴流下加熱3小時，並令其回 至室溫一夜。所形成的固體過濾，在2.7仟帕眞空下乾燥， 可生成17.6克的1-芊基-4-甲基磺醯基甲基嘧啶化溴。 4 -甲基確醯基甲基外b淀可依下列方式製備：14克的氫氧 化鈉團塊及35.7克甲燒亞續酸鈉緩緩加至57·4克4-氣甲基p比 淀鹽酸鹽於700公分3乙醇之溶液中。加完後，溫度是28°c。 反應混合物在迴流下加熱2小時，再令其回至室溫_夜。 反應介質加熱至50°〇，再趁熱過濾。濾液在40。(：及2.7什帕 ^-------— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -181 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（179) 下蒸發至乾。殘留物自300公分3異丙醇中再結晶，可生成 29.6克的4 -甲基磺醯基吡啶。 實例8 6 (RS)-l-[2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]-叶丁淀_3-基}_2-(3,5 -二 氟冬基）乙基]-3 -丙基脉，可依下列方式製備·· 〇的2公分3 異氰酸正丙酯加至90毫克（RS)-2-{l-雙（4-氯-苯基）甲基卜 口 Γ 丁淀-3-基}-2-(3,5 -二氣本基）乙胺於5公分3四氮υ夫喃之 溶液中。在20°C下攪拌約72小時後，反應混合物過濾，在 減壓下濃縮至乾，再以二異丙基醚吸收。所得混合物過滤 及減壓下濃縮至乾。可得8 0亳克淺黃色固體，此固體溶於 5公分3四氳吱喃中，此中再加入§ 〇毫克的清除劑樹脂。 在20°C下攪拌約1 8小時後，反應混合物過濾，在減壓下濃 縮至乾。可得3 6毫克糊狀固體，此固體在矽石匣壓力下層 析純化，以環己烷及乙酸乙酯（50/50按體積計）混合物溶 離。混合第1 6至2 0流份，在減壓下濃縮至乾。可得6毫克 的（118)-1-[2-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二 氟苯基）乙基]-3-丙基脲，呈油狀「Η NMR光譜（300 MHz， CDC13，d 按 ppm 計）：〇·88 (t，J=7.5 Hz : 3H);由 1.35 至 1.60 (mt : 2H);由 2·25 至 2.55 及由 2.65 至 3.05 (2 系列的 mts : 6H 總計）; 3.04 (mt : 2H); 3.22 (mt : 1H); 3.38 (mt : 1H); 4.07 (mt : 1H); 由 4·10至4.20 (mt ·· 1H); 4.17 (s : 1H); 6.62 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.82 (mt : 2H);由 7.20至7.45 (mt : 8H)]。 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]_ 吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）乙胺可依下列方式製備：1.2克的（RS)-2-{l-[雙（4-氣 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 --------- --- B7______ 五、發明說明（18〇) 苯基）-甲基P丫丁淀-3-基}|(3,5_二氟苯基）甲燒_續酸乙酉旨 於10公分3甲醇之溶離，再來是3〇公分3氨於3〇公分3甲醇 之溶液，引入已用丙酮及乾冰冷卻之高壓蒸鍋中。已閉上 之回壓蒸鍋在60 C下攪拌及加熱達2 4小時。在冷卻至2〇〇c 後，令氨蒸發，在2〇°C下，留下的溶液在減壓下濃縮至 乾。如此獲得之膠以二乙醚研磨，溫度在2(rc下歷丨6小 時。所得之不溶物過濾並在乾燥箱中3小時，可得83〇毫克 的（RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基卜吖丁啶_3_基卜2·(3,5•二氟 苯基）乙胺，呈微白色固體。 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基卜吖丁啶_3-基卜2_(3,5_二氟 苯基）甲烷磺酸乙酯可依下列方式製備：〇·34公分3甲烷-磺 酿氟加至1.9克（RS )-2-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]π 丫丁淀-3_基卜 2-(3,5·二氟苯基）乙醇於2〇公分3二氯甲烷之溶液，溫度在 20 C下。反應冷卻至i〇°C，加入〇·89公分3三乙胺。在20°C 下攪拌20小時後，逐滴加入loo公分3水及ι5〇公分3二氣甲 烷。經傾析及分離出之有機相以5 〇公分3水洗二次，5 〇公 分3飽和氯化鈉水溶液洗，5 0公分3水洗，再於硫酸鎂上乾 燥，過濾，並減壓蒸發至乾。如此得到的黃色泡沫（2克） 在矽膠管柱上純化（粒子大小0.020-0.045毫米），在0.4巴壓 力下，以環己烷及乙酸乙酯（80/20按體積計）混合物溶離。 混合第4 9至111流份，在減壓下濃縮至乾。可得1.2克的 (RS)-2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 基）甲烷磺酸乙酯，呈白色泡沫。 實例8 7 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（181 ) (RS)-N-[2-{ 1-[雙（4-氯苯基）甲基]_ 吖丁淀冬基}-2-(3,5-二 氟苯基）乙基]環丙燒羧醯醯胺，可依下列方式製備：〇.〇18 公分3二異丙基碳化二亞胺，i 0毫克環丙烷羧酸，1 6毫克 每基苯並三嗤水合物及〇·4克嗎福啉支持在聚苯乙烯上，相 繼加至90毫克（RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶基卜 2-(3,5-—氟苯基）乙胺於5公分3四氫吱喃之溶液中，溫度 在20°C下。所得懸液在2〇°C下20小時。反應介質過濾，再 於減壓下濃縮至乾。可得80毫克的糊狀產物，此產物再於 SPEE上純化（SCX相，每相1克）。可得μ毫克的殘留物， 殘留物在矽石匣中層析純化，以環己烷及乙酸乙酯（7〇/3〇 按體積計）混合物溶離。混合第9至1 9流份，在減壓下濃縮 至乾，可得12亳克的（RS)-N-[2-{l-[雙（4_氣苯基）甲基卜吖 丁淀-3-基}-2-(3，5-二氟苯基）乙基]環丙燒幾醯胺，呈無色 油。ΓΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13, q安ppm計）：〇·7〇 (mt : 1H);由 0.80 至 1·〇〇 (mt : 2H);由 1.15 至 1·35 (mt : 1H);由 2.35 至 2·55 及由 2.70 至 3.10 (2 系列的mts : 7H 總計）；3.26 (mt · 1H)· 3.47 (mt ·· 1H); 4·19 (s ·· 1H); 5·63 (mt ·· 1Η); 6·62 (tt，J=9及 2.5 Hz · 1H)，6.81 (mt : 2H);由 7.20至7.45 (mt : 8H)]。 實例8 8 (RS)-N-[2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]丫丁淀 _3·基）_2_(3 5-二 氟苯基）乙基]-3-甲基-丁醯胺可依下列方式製備：114毫克 的H ATU ’ 30.6¾克異戊酸再來是〇·2克嗎福琳支持的聚苯乙 晞，加至45毫克（RS)-2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基μ吖丁啶_3_ 基}-2-(3,5-一氟本基）乙胺於5公分3四氫吱喃之溶液，溫度 裝-------—訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 184- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 _ 五、發明說明（182 ) 在20°C下。所得的懸液在20°C下攪拌2 0小時。反應介質過 濾及減壓下濃縮至乾。可得4 6毫克的橘色油，此油在5克 矽石匣中層析純化，以環己烷及乙酸乙酯（70/30按體積計） 混合物溶離。混合僅含欲求產物之流份；並在減壓下濃縮 至乾。可得6毫克的（rs)-N-[2-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-吖丁 啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基）乙基]-3-甲基丁醯胺，呈無色油 pH NMR 光譜（400 MHz，CDC13，d 按ppm計）：〇·88 (d，J=6.5
Hz : 3H); 0·91 (d，J=6.5 Hz : 3H);由 1·85至2.10 (mt : 3H);由 2.30 至 2.55 及由 2.70 至 3.10 (2 系列的mts : 6H 總計）；3.37 (mt : 2H); 4.19 (s : 1H); 5.45 (mt : 1H); 6·65 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.82 (mt : 2H);由 7.20至7·45 (mt : 8H)]。 實例8 9 (RS)-N-[2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]-吖丁啶_3_基卜2-(3,5_二 氟苯基）乙基]異丁醯胺可' 依實例3類似方式製備··始自4 5 毫克的（RS)-2_{1·[雙（4-氣-苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜2·(3,5-二氟苯基）乙胺’ 5公分3四氫吱喃，114亳克η ATU，26毫 克異丁酸及0.2克嗎福淋支持在聚苯乙晞中，可得1〇毫克 的（RS)-N-[2-{l-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_基卜2-(3,5-二 氟苯基）乙基]異丁醯胺，呈不透明油狀pH NMR光譜（400 MHz，CD3)2SO-d6，d 按ppm計）：0.87 (d，J=7 Hz : 3H); 0.93 (d， J=7 Hz : 3H);由 2·15至2·85 (mt : 7H);由 3·0〇至3·25 (mt : 2H; 4.40 (s : 1H);由 7.00 至 7.20 (mt : 3H); 7·38 (mt : 4H); 7.52 (mt : 4H); 7.77 (mt : 1H)]。 實例9 0 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7___ 五、發明說明（183 ) {1-[雙（4-氣冬基）甲基]叶丁淀-3-基}-(3,4-二氟苯基）甲燒 酮可依下列方式製備：3公分3的0·5 N 3,4-二氟苯基-鎂化 溴於四氫呋喃之溶液加至128毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]口丫 丁淀-3-叛酸之N -甲氧基-N-甲基酿胺於3公分3四氫咬喃， 冷卻至丙酮及乾冰浴之溶液中。在〇 °C下攪拌2 〇小時後， 加入1 0公分3水，反應介質再於20°C下攪拌1小時。傾析 的水相以2 0公分3乙酸乙酯萃取。混合的有機相以1 5公分3 水洗二次，在硫酸鎂上乾燥，並減壓濃縮至乾。可得123 毫克殘留物，此殘留物以層析純化，2 0克矽石匿並以二氯 甲烷（以在戊晞上穩定之）溶離。可得4 7毫克的{i_[雙（4_氯 木基）甲基]叶丁淀-3_基}-(3，4-二氟苯基）甲燒酮，呈白色 粉末 ΓΗ NMR 光譜（300 MHz，CDC13，cM安 ppm 計）：3.34 (t， J-7.5 Hz : 2H); 3.56 (t5 J=8 Hz : 2H); 4.05 (mt : 1H); 4.35 (s : 1H);由 7.15 至 7.40 (mt : 9H); 7.58 (dmt，J=9 Hz : 1H); 7·7〇 (ddd，J=9/7.5及 2·5 Hz : 1H]。 [雙（4-氣苯基）甲基]吖丁症-3-羧酸之N -甲氧基-N-甲基 醯胺，可依下列方式製備：2.65公分3 1-甲基六氫吡啶加至 2.03克N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽於4〇公分3二氣甲燒之雞液 中，其已由冰水浴冷卻至〇。(：。所得的黃色溶液（a溶液）貯 於0C下’ 2.65公分3 1-甲基-7T氳p比咬及1.6公分3氯甲酸甲 酯相繼加至7克1·[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_羧酸於3〇〇 公分3 一氟甲坑及4 〇公分3四氫π夫喃之懸液中，以冰及異丙 醇浴冷卻至-8 C。在-8 C下授掉約5分鐘後，將先前製備 之A溶液逐滴加入。在-8。(：下攪摔約1 〇分鐘後，移去冷卻 186 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7_____ 五、發明說明（彳84) 浴且反應混合物在20°C下攪拌約2 0小時，再以150公分3水 洗三次，並在減壓下濃縮至乾。可得8.19克的殘留物，此 殘留物在500克Amicon矽石上（粒子直徑：20-45毫米）純 化，以乙酸乙酯/二氣甲烷（8 - 9 2按體積計）混合物溶離。 可得6.6克1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸之N -甲氧基 -N-甲基醯胺’呈淺黃色油。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸可以ANDERSON A· G·及 LOK R· J· 〇rg· Chem·，37, 3953-3955 (1972)類似方式製 備，始自1 -二苯甲基吖丁啶-3-醇，利用1_[雙（4-氯苯基）甲 基]吖丁啶-3-醇爲原料。 實例9 1 {1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-(3,5-二氟苯基）甲酮 可依{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3-基}-(3,4-二氟苯基）甲 酮之步騍製備，始自1·1克的1_[雙（4-氣苯基）曱基]吖丁啶-3-羧酸之Ν-甲氧基-Ν-甲基醯胺，1.5公分3的1-溴-3,5-二氟 苯及316毫克的鎂屑。可得880毫克的{1-[雙（4-氣苯基）甲基] 口丫丁淀-3-基卜(3,5-二氟苯基）甲酮，呈淺黃色粘稠油狀pH NMR光譜（3〇〇 MHz，CDC13，（Μ安ppm計）：3·34 (t，J=7.5 Hz : 2H); 3.55 (t, J=8 Hz : 2H); 4.03 (mt : 1H); 4.44 (s : 1H); 7.01 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H);由7.20至7.40 (mt : 10H)]。 實例9 2 U-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-環己基甲酮可依{l-[雙（4-氣苯基）甲基]_吖丁啶基卜(3,4_二氟苯基）甲酮之 步驟製備，始自284毫克的1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3- -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230153 A7 _____B7___ 五、發明說明（185 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羧酸之N-甲氧基-N-甲基醯胺，及丨.68公分32n環己基鎂 化氣於THF。可得116毫克的{1·[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶· 3-基}環己基甲酮，呈黃色稠狀油[iH NMR光譜（400 MHz, CDC13，d 按ppm計）：由 1·10至 1.35及由 1.55至 1.85 (2 系列的mt : 10H總計）；2·30 (mt : 1H); 3.14 (t，J=8 Hz : 2H); 3.36 (t，J=8 Hz: 2H); 3.56 (mt : 1H); 4·31 (s : 1H);由 7.20 至 7·35 (mt : 8H)] 〇 實例9 3 {1-[雙（4_氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜苯基甲酮可依{1-[雙 (4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,4-二氟苯基）甲g同之步驟 製備，始自258毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶羧酸 之N -甲氧基-N-甲基醯胺，及1.02公分3 3 N苯基鎂化溴於 THF。可得208毫克的{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3·基}-苯基}甲酮，呈淺黃稠狀油pH NMR光譜（300 MHz，CDC13, β 按ppm計）：3.35 (t，J=8 Hz : 2H); 3·57 (t，J=8 Hz : 2H); 4·13 (mt : 1H); 4.35 (s : 1H); 7.25 (dmt，J=8 Hz : 4H); 7.34 (dmt， J=8 Hz ·· 4H); 7·45 (寬 t，J=8 Hz : 2H); 7.56 (tt，J=8及 1.5 Hz : 1H); 7.84 (dmt，J=8 Hz : 2H)] 〇 實例9 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)· 1· {1-[雙（4_氯苯棊）甲基]-吖丁淀-3-基卜ι·(3,5_二氟 苯基）乙酮可依下列方式製備：〇·167公分3的3 Ν甲基鎂化 溴溶液，加至100毫克{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶冬基}-1-(3,5 - —氟本基）-甲S同於4公分3四氫吱喃之溶液，冷卻至 -40 C以下’在〇 °C下攪拌2 0小時後，加5公分3水，之後經 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（186 ) 傾析之^相以5公分3乙酸乙酯萃取。混合的有機相在硫酸 鎂上乾燥，再於減壓下濃縮至乾。可得9丨毫克的殘留物， 此殘留物在1 0克矽石匣内層析純化，以乙酸乙酯/環己烷 (1/9按脱積计）混合物溶離。74毫克的[雙（4·氯 苯基）甲基]-吖丁啶-3-基}-1-(3,5-二氟苯基）乙酮，呈無色 油 ΓΗ NMR光譜（300 MHz，CDC13, d 按ppm計）：1.46 (s : 3H); 2.71 (mt : 1H); 2.82 (mt : 1H); 2.98 (t5 J=7.5 Hz : 1H); 3.24 (t5 J=7.5 Hz : 1H); 3.34 (mt : 1H); 4.31 (s : 1H); 4.33 (未解析的 複合物：1H); 6.67 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.98 (mt : 2H);由 7·25至7.35 (mt : 8H)]。 實例9 5 {1-[雙（4-氯苯基）-甲基]吖丁啶_3_基}_(3,5-二氟苯基）甲 酉同可依下列方式製備·· 100毫克的{1_[雙（4_氣苯基）甲基]吖 丁淀-3-基}-(3,5 - 一氟表基）甲嗣及101¾克〇-烯丙基經胺鹽 酸鹽於5公分3吡啶之溶液，在2〇°C下攪拌2 0小時。再加5 公分3水，且反應混合物以5公分3乙酸乙酯萃取二次。混 合的有機相在硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮至乾。可得 111毫克的黃色油，此油在2 〇克矽石匣中層析純化（粒子直 徑是0.04-0.063毫米），以乙酸乙酯/環丙烷（2/98按體積計） 混合物溶離。可得68毫克的{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶 -3-基}-(3，5-二氟苯基）甲酮之〇 -晞丙基肟，呈無色稠狀油 pH NMR光譜（300 MHz，CDC13，β按ppm計）。可觀察到2個Z 及E異構物之混合物，比例約65/35或相反的；2.84及3.11 (2個寬〖，分別是>8 1^及1=7.5 112:211總計）；3.44及3.66(2個 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1230153 A7
五、發明說明（187 ) 寬 t，分別是 J=7.5 Hz 及 J=8 Hz: 2H 總計）；3.58 及 3.81 (2 mts : 1H 總計）；4.16 及 4.30 (2 mts : 1H 總計）；4.59 (mt : 2H); 5.22 (dmt? J—11 Hz : 1H); 5.27 (dmt, J=18 Hz : 1H); 5.96 (mt : 1H); 6.80 (tt，J=9 及2·5 Hz : 1H); 6.91 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)] 〇 實例9 6 U-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）甲酮 之0 -乙基月亏可依{1-[雙（4-氣苯基）甲基]u丫丁症_3-基}-(3,5-一氟苯基）甲酮之Ο -晞丙基肋般製備：始自1 〇〇毫克的{1_ [雙（4_氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3，5-二氟苯基）甲酮及9 〇 毫克的0 -乙基經胺鹽酸鹽，可得{1-[雙（4-氣苯基）甲基]口丫 丁啶-3-基}-(3,5_二氟苯基）甲酮之〇 -乙基肋，呈無色黏稠 狀油ΓΗ NMR光譜（300 MHz, CDC13，安ppm計）。可觀察到 2個Z及E異構物之混合物，約65/35比例或相反地；1.25及 1.27 (2 t，J=7 Hz及J=8 Hz : 3H總計）；2.82及3_12 (2個寬 t，分 別地J=8 Hz及J=7.5 Hz: 2H總計）；3.45及3.66 (2個寬t，分別地 J=7.5 Hz及J=8 Hz: 2H總計）；3.58及3.78 (2 mts : 1H總計）；由 4.05 至4.20 (mt : 1H); 4.16及4.30 (2 s : 1H總計）；6·80 (tt，J=9 及2.5 Hz : 1H); 6.91 (mt : 2 Hz);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例9 7 (RS)-1-[{1-[雙（4·氣苯基）-甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟 冬基）甲基]-3-甲基月尿可依下列方式製備：0.336公分3三乙 胺及0.384公分3二苯基膦化氮相繼加至30〇毫克{1-[雙（4-氣 苯基）-甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）醋酸鹽酸鹽於15 190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 ---—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 B7 五、發明說明（188) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 公分3無水甲苯之溶液，在惰性氮大氣，20°C下。所得溶 液貝宁於6 0 C下約9 0分鐘’加入2.6公分3 2 Μ甲胺於四氫咬 喃之溶液，維持在20°C下攪拌約2小時，反應混合物在減 壓（2.7仟帕）及40°C下濃縮至乾。殘留物以1公分3甲醇吸 收，再貯於BOND-ELUT SCX VARIAN匣内，5克，參考 1225-6027，調適在甲醇中，匣以甲醇洗滌，再以2 N氨化 甲醇溶離。含氨之流份混合，再於減壓（2.7仟帕）及40°C下 濃縮至乾。可得2 5 0毫克的澄清油，此油以1公分3二氯甲 燒吸收，再貯置在16毫米直徑之匣内，其中充填有5克矽 石，粒子大小爲0.015-0.035毫米，經調適再以二氣甲烷溶 離出0及40公分3間，再以二氣甲烷-乙酸乙酯（8〇-2〇按體 積計）混合物溶離，並在泵系統之助下。混合介於5 〇及8 0 公分3間之流份，並在減壓（2.7仟帕）及4(TC下濃縮至乾。 可得140毫克的[雙（4_氣苯基）_甲基]吖丁啶-3_ 基}·(3,5-二氟苯基）甲基]甲基脲，呈泡沫狀pH NMR光譜 (400 MHz，CDC13，安ppm計）：2.66 (mt : 1H); 2.82 (d，J=5
Hz : 3H); 2.95 (mt : 1H); 3.03 (mt : 1H); 3.18 (mt : 2H); 4.24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (mt : 1H); 4.30 (s : 1H); 4.92 (t，J=7 Hz :1H); 5.36 (寬 d，J=7 Hz : 1H); 6.67 (tt，J=9及2.5 Hz ·· 1H); 6.80 (mt ·· 2H);由 7.20 至7·30 (mt : 8H)]。 {1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_(3,5_二氟苯基）醋酸 鹽酸鹽之製備，述於本案實例7 7之”含碳衍生物”中。 實例9 8 (尺8)-1-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_基卜(3,5-二氟苯 191 - 本紙張尺度過用1F國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 五、發明說明（189 ) 基）甲基]-3-異丙基脲可依下列方式製備：3公分3，即 mM新鮮製備之（叫卜[雙（4_氯苯基）甲 訂 基）異氰酸甲基κ 丁淀溶液，加人17微升異丙(胺於^；； 無水甲苯之溶液中，在氮大氣及航下。所得的溶液㈣ 下攪拌約12小時。反應介質在減壓(2.7仟帕)及40χ下 濃縮至乾。固體殘留物以丨公分3甲醇吸收，再貯置於 BOND-ELUT SCX VARIANE 内，5〇〇 毫克，參考 mo-2040, 調 適在甲醇中。 g以甲醇洗滌 ，再以2n氨化 甲醇溶 離。混合含氨之流份，在減壓（2.7仟帕）及4〇<)(：下濃縮至 乾。所得之固體殘留物混合以！公分3二氣甲垸，再貯置於 1ST FlasE中，具參考數SIL 016-G02，丨中充填有2克碎石 (0.065-0.090¾米）調適在二氯甲烷中並以二氯甲烷乙酸乙 酯（90-10按體積計）混合物溶離，並在泵給系之助下。混 合20及3 8公分3間之流份，在減壓（27仟帕）及4〇。(：下濃縮 至乾。可得14毫克的[雙（4_氯苯基）甲基]ρ丫丁 淀-3-基}-(3,5-二氟苯基）甲基]_3_異丙基脲，呈白色泡沫 「Η 麵R光譜（400 MHz，CDCl3, j 按卯111 計）：】14 ⑷ j=6 5 Hz : 3H); 1.15 (d, J=6.5 Hz : 3H); 2.66 (mt : 1H); 2.92 {% dd, J_8&5.5Hz:lH);3.0iedd，J=8&5.5Hz:lH);3.16(t,J=8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz : 1H); 3.20 (t, J=8 Hz : 1H); 3.85 (mt : 1H); 4.06 (d, J=8 1H); 4.29 (s : 1H); 4.91 (t, J=7 Hz : 1H); 5.17 (d, 3-6.5 1H), 6.66 (tt，J=9及2 Hz : 1H); 6.78 (mt : 2H);由 7.20 至 7·35 (mt : 8H)] 〇 (RS)-l-[雙（4_氯苯基）甲基]-3_[(3,5-二氟苯基）異氰酸甲 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 A7
五、發明說明（190 ) 基]吖丁啶可依下列方式製備：〇 126公分3三乙胺及〇195 A刀一苯基膦化氮相繼加至150毫克{1-[雙（4-氣苯基）甲基] 广丁足基卜（3, ％—氟本基）醋酸鹽酸鹽於9公分3無水甲 苯之溶液中，在氮大氣下及2〇X：下。所得的溶液在5〇χ：下攪 拌、1小時。令混合物冷卻，可在甲苯中獲得（RS)_i_[雙（4_ 氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）異氰酸基甲基]吖丁啶溶 液’其接下來可用於此型式。 實例99 (1^)-1-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]_吖丁啶_3_基}_(3,5_二氟 苯基）甲基]-3-異丁基脲，可依以下方式製備·· 3公分3，即 0.1 mM新鮮製備之（rs)-；^[雙（4_氯苯基）甲基]_3_基[(3,5_二 氟苯基）異氰酸基甲基]吖丁酸溶液，加2〇微升異丁胺於1 公为典水甲苯之溶液，在惰性氮大氣，20°C下。所得的 落液在20°C下攪拌約1 2小時。反應介質在減壓（2.7仟帕） 及40 C下濃縮至乾。固體殘留物以1公分3甲醇吸收，再野 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於 BOND-ELUT SCX VARIAN 匣中，500 毫克，參考値 121〇_ 2040，調適在甲醇中。匣以甲醇，再以2 n氨化甲醇洗滌。 混合氨化流份，在減壓（2·7什帕）及40°C下濃縮至乾。所得 之殘留物以1公分3二氣甲烷吸收，再貯於18丁 FlashPack匣 中，參考値016_002，其中充填以2克的矽石（0·065_0·090亳 米）調適在二氣甲烷，再以二氣甲烷-乙酸乙酯（90_ 1〇按體 積計）混合物溶離，並有泵給系統之助。混合〇及1 5公分3 間之流份，在減壓（2·7仟帕）及40°C下濃縮至乾。可得1 4 毫克的（RS)-1-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]-吖丁烷-3-基}_(3,5- -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧Γ 1230153 A7 B7 五、發明說明（191) 二氟苯基）甲基]-3-異丁基脲，呈白色泡沫[iH NMR光譜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (400 MHz, CDC13，β 按？？111計）：〇.89((1，】=6.5 1^:311);0.90 (d，J=6.5 Hz : 3H); 1.74 (mt : 1H); 2.66 (mt ·· 1H);由 2.90至 3.25 (mt : 6H); 4.29 (s及mt : 2H 總計）；4·90 (t，J=7 Hz: 1H); 5.34 (寬 d，J=6.5 Hz : 1H); 6.66 (tt，J=9 及2 Hz : 1H); 6·80 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N -甲基-N-苯基-1-[雙（4 -氣苯基）甲基]吖丁啶_3_羧醯胺 可依下列方式製備：0.039公分3 N-甲基苯胺，87毫克1-(3-一甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.063公分3三 乙胺再來是4毫克的經基苯並三唆水合物，相繼加至1 〇〇毫 克1-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸於2公分3無水二氯 甲烷之溶液中，在20°C下。所得的溶液在20°C下攪拌約1 2 小時。反應介質貯於1ST FlachPack匣中，其參考値SIL 016-005，其中充填以5克矽石（0.065-0.090毫米）調適在二 氯甲烷中，並以二氯甲烷-乙酸乙酯混合物之梯度溶離（乙 酸乙酯之百分率由〇變化至5按體積計），並藉果給系統之 助，收集1.5公分3流份。混合第3至1 5流份，在減壓（2.7 仟帕）及50 C下濃縮至乾。可得9 5毫克的1 -[雙（4-氣苯基） 甲基]吖丁啶-N-甲基-N-苯基-3-羧醯胺，呈乳色泡沐[lH NMR光譜（400 MHz，CDC13，cM安ppm計）：3.08 (mt : 2H); 3.21 (mt : 3H); 3.27 (s : 3H); 4.35 (s : 1H); 7.06 (d? J=7.5 Hz : 2H); 由 7.15 至7.45 (mt : 11H)]。 實例101 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __—__B7___ 五、發明說明（192) 1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-N-苄基-N-甲基-3-羧醯胺可 以下列方式製備：0.0213公分3 N-苄基甲基胺加至150毫克 1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸活化在TFP樹脂（165微 莫耳濃度）於2公分3二氯甲烷之懸液中。懸液在20°C下攪 拌2 2小時，再經多孔玻璃過濾。固體殘留物以1公分3二 氯甲烷洗二次。混合濾液，並在減壓（2.7什帕）及40°C下濃 縮至乾。可得38毫克的1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-N-苄 基-N-甲基_3-羧醯胺，呈無色膠狀pH NMR光譜（300 MHz， CDC13，β 按ppm計）·· 2·78 (s : 3H);由 3.25 至 3.55 (mt : 5H); 4.38 (mt : 2H); 4·57 (s : 1H);由 7.15至7.40 (mt : 13H)]。 1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸活化在TFP樹脂，可 以下列方式製備：2克的1·[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-羧 酸，73毫克4 -二甲基胺基吡啶及〇·927公分3丨，3_二異丙基 碳化二亞胺加至2.7克TFP樹脂（自由酚基，1:1毫莫耳/克， 即2.975耄莫耳濃度）於40公分3無水二甲替甲醯胺之懸 液。在20 C下授摔1 9小時後，過濾懸液，樹脂以4 〇公分3 二甲替甲醯胺，4 0公分3四氫呋喃，4 〇公分3二氯甲烷洗 滌，再於眞空下乾燥至恆重。可得3 6克丨_[雙（4_氣苯基）甲 基]吖丁啶-3-羧酸活化在TFP樹脂。
1-[雙（氣苯基）甲基]吖丁啶-3-羧酸可以類似ANDERS〇N A. G.及LOK R. J· 〇rg· Chem·，37,（1972)，3953-3955之類似 方式製備（始自1 _二苯甲基吖丁啶醇，利用丄_ [雙（4 _氯 苯基）甲基]吖丁啶-3-醇爲原料。 TFP樹脂（自由酚功能）可依專利w〇9967228所述之步驟 裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -195- 1230153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（193) 製備。 實例102 (RS)-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基} - (3,5-二氟苯 基）甲基]甲胺可依下列方式製備：0.099公分3甲基胺，及 相繼的84毫克三乙醯氧基氫硼化鈉及〇.〇 14公分3醋酸加至 108毫克{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基} -(3,5-二氟苯 基）甲酮於2公分3無水1，2-二氯乙烷之溶液中。在20°C下攪 拌1 2小時後，再次相繼加入0.992公分3甲胺，85毫克三乙 醯氧基氫硼化鈉及〇· 143公分3醋酸。所得溶液在20X：下攪 拌約2 4小時，再以4公分3飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。有 機相傾析，再於硫酸鎂上乾燥，過滤，再於減壓下（2 · 7什 帕）濃縮。所得之殘留物在1ST FlashPack匣中純化，參考値 SIL 016-002，其中充填以2克矽石（0.065-0.090毫米）調適在 二氯甲烷中，並以二氣甲烷-甲醇混合物梯度溶離（甲醇之 百分率由0變化至6按體積計），並有泵給系之助，收集1公 分3流份。混合第8至1 8流份，在減壓（2.7仟帕）及50°C下 濃縮至乾。可得66毫克的[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶· 3-基}-(3,5-二氟苯基）甲基]甲胺，呈無色糖漿狀[iHNMR光 譜（300 MHz，CDC13，cM安ppm 計）：2.25 (s : 3H); 2.60 (mt : 1H); 2·68 (t，J=7 Hz : 1H); 2·94 (t，J=7 Hz : 1H); 3.02 (寬 t， J=7 Hz : 1H); 3.34 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 3.58 (d，J=9 Hz : 1H); 4·25 (s : 1H); 6.67 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.80 (mt : 2H);由 7.20至7.35 (mt : 8H)]。 實例1 0 3 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） wi ---------訂--------· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 ----~-----BZ____ 五、發明說明（194 ) '—' 二)二[ΪΓ氣苯基)甲基”τ…-基} -(3,5-二氟苯 土）甲基]/、一丁胺可依下列方式製備：0 028公分3異丁胺， 及8^毫克三乙醯氧基氫硼化鈉及〇〇15公分3醋酸相繼加至 109毛克{1-[雙（心氣苯基）甲基]口丫 丁淀基卜二氣苯 基。)甲酮於2公分3無水1，2-二氯乙燒之溶液中。户斤得溶液在 2〇°C下攪拌約12小時。反應介質貯於充填有5切石之匿 中，其调適在二氣甲力充中，並以二氯甲燒·乙酸乙酉旨混合 物梯度落離（乙酸乙酯之百分率由〇變化至丨〇按體積計）， 並有泵給系之助。混合含有欲求產物之流份，在減壓（2.7 仟帕）及4〇C下濃縮至乾。可得8毫克（RS)-[{1-[雙（4-氯苯 基）曱基]吖丁啶基卜（3,5-二氟苯基）甲基]異丁胺[1h 丽R 光譜（300 MHz，CDC13, β 按ppm計）：0.85 (d，J=7 Hz : 3H); 0.87 (d，J=7 Hz ·· 3H); 1.63 (mt ·· 1H); 2.15 (dd，J=U 及 7·5 Hz : 1H); 2·25 (dd，J=ll 及 7 Hz : 1H); 2·57 (mt : 1H); 2.70 (t，J=7 Hz : 1H); 2.92 (t，J=7 Hz : 1H); 3.01 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.33 (寬 t，J=7.5 Hz : 1H); 3.66 (d，J=9 Hz : 1H); 4·25 (s · 1H)，6.66 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.81 (mt : 2H);由 7·2〇至 7.35 (mt : 8H)] 〇 實例1 0 4 (RS)-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基} -(3,5-二氟苯 基）甲基]丁胺可依下列方式製備：0.0265公分3正丁胺，及 9 5毫克三乙醯氧基氫硼化鈉及0·0143公分3醋酸相繼加至 108毫克{1-[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基} -(3,5-二氟苯 基）甲酮於2公分3無水ΐ，2-二氣乙烷之溶液中。在20°C下檀 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·丨 I I 丨——I 訂丨 II 丨丨！ - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230153 A7 B7 五、發明說明（195 ) 掉約1 6小時後，0.0265公分3正丁胺，85毫克三乙醯氧基 氫硼化鈉，0.143公分3醋酸再相繼加入。所得溶液在2〇°C 下攪拌約2 4小時，再以4公分3飽和的碳酸氫鈉溶液洗 滌。有機相傾析，再於硫酸鎂上乾燥，過濾並在減壓下濃 縮（2.7仟帕）。所得殘留物在1ST FlashPack匣上純化，具有 參考値SIL 016-002，其中充填以2克矽石（0·065_0·090毫米） 調適在二氯甲烷中，並以二氯甲烷-甲醇混合物梯度溶離 (甲醇之百分率由0變化至6按體積計），並有泵給系統之 助，收集1公分3流份。混合第2 5至3 0流份，並在減壓（2.7 仟帕）及50°C下濃縮至乾。可得37毫克的（RS)-[{1-[雙（4-氯 苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟苯基）甲基]丁胺，呈無 色糖槳狀「Η NMR光譜（300 MHz，CDC13，d 按ppm計）：0.85 (t，J=7.5 Hz : 3H);由 1.20至 1·50 (mt : 4H); 2·37 (寬 t，J=7 Hz : 2H); 2.56 (mt : 1H); 2.67 (t, J=7 Hz : 1H); 2.89 (t, J=7 Hz : 1H); 2.99 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 3.32 (寬 t，J=7 Hz : 1H); 3.67 (d, J=9 Hz : 1H) 〇 實例1 0 5
(RS)-N-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-(3,5-二氟 苯基）甲基]-3-甲基丁醯胺可依下列方式製備：0.025公分3 N，N-二異丙基碳化二亞辟，1 〇毫克羥基苯並三唑水合物及 30毫克（RS)-C-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-C-(3，5-二氟苯基）甲胺相繼加至0.017公分3異戊酸於2公分3 無水二氣甲烷之溶液中，在20°C下。所得的溶液在20°C攪 拌約1 2小時。反應介質貯放在BOND-ELUT SCX VARIAN -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230153 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（196 ) 匣，500毫克，參考値1210-2040，調適在甲醇中。匣以甲 醇洗條，再以2 N氨化甲醇溶離。混合含氨流份，並在減 壓（2.7什帕）及40°C下濃縮至乾。可得3 5毫克的（Rs)-N-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]吖丁啶-3_基丨_(3,5_二氟苯基）甲基卜％ 甲基丁醯胺，呈黃色糖漿狀[iH NMR光譜（3〇〇 MHz，cdc13, β 按ppm計）：〇·98 (d，J=5 Hz : 6H);由 2·05 至 2.25 (mt : 3H); 2.71 (mt : 1H); 2.90 (mt : 1H); 3.00 (mt : 1H); 3.20 (mt : 2H); 4.30 (s : 1H); 5.14 (t? J=7.5 Hz : 1H); 6.48 (% d5 J=7.5 Hz : 1H); 6.67 (tt，J=9及2.5 Hz : 1H); 6.75 (mt : 2H);由 7·20至7.40 (mt : 8H)] 〇 (RS)-C-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]吖丁啶基}-C-(3,5-二氟 苯基）甲胺可依下列方式製備：385毫克醋酸銨及29毫克氰 基氫爛化鈉相繼加至216毫克（RS)_{1_[雙（4_氣苯基）甲基] 吖丁啶-3-基} -(3,5-二氟苯基）甲酮於公分3甲醇之溶液 中。所得洛液在20 C下攪拌約1 2小時，再加溫至45°C歷6小 時。再於此落液中加入2 9毫克的氰基氫硼化鈉。再於2〇t 下繼續攪拌7 2小時。反應介質倒入3 〇公分3冰水及5公分3 4 N氫氧化鈉水溶液之混合物中，再以3 〇公分3乙酸乙酯萃 取二次，有機相以30公分3鹽酸萃取二次，所得之水相以 δ量之氲氧化納水溶液驗化，再以2 〇公分3乙酸乙酉旨萃取 一 ’人。此合的有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓 (2.7仟帕）及4〇C下濃縮至乾。可得35毫克— [雙 (4氣苯基）甲基]叶丁呢基卜c_(3,5-二氟苯基）甲胺，呈 黃色糖漿狀。 ^1 ^--------— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -199- !230153 Α7 Β7 五、發明說明（197) 依據本發明之藥物包括式⑴化合物或此化合物之異構物 f鹽，呈純狀態或組成物型式，其中並混合有其他任何的 藥學上可相容產物，其可能是惰性的或生理上具活性的。 f據本發明之藥物可口服，經腸外，直腸或局部方式投 /共口服之固體組成物，可使用錠劑，丸劑，散劑（明 膠，膠囊，發泡顆粒）或顆粒劑。在這些組成物中，依據 本發明之活性組份可與一種以上之惰性稀釋劑混合，如殿 粉，纖維素，蔑糖，乳糖切石，在氬蒸汽之下。這些组 成物也可含有稀釋劑以外之物質，如一種以上之潤滑劑如 硬知鉍鎂或滑石，著色劑，衣劑（糖衣錠）或釉。 供口服之液體組成物，可使用藥學上可接受之溶液劑， 懸液劑L乳劑，糖漿劑及酏劑，含有惰性稀釋劑如水，乙 醇、’甘醇’植物油或石虫鼠油。這些組成物可含有稀釋劑以 =物質’ ％沾濕劑’甜味劑’稠厚劑’芳香劑或穩定產 供腸外投予之無菌組成物，較好是溶液 ，，懸液劑或乳劑。至於溶劑或溶媒，可使用水= 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 = :醉’植物油’特別是揪揽油’可注射的有機酉旨 口 / ^乙酯或其他適合的有機溶劑。這些組成物也可本 Γ滅：別ί沾濕劑，等滲劑，乳化劑，分散劑及^定 物中“ 有數種，如無菌過濾，將滅菌劑納入組成 /佶ΙΪ1 :射f加熱。其也可製成無菌固體組成物型式，可 日、才落於無菌水或其他任何可注射之無菌介質中。 200- 297^1Τ 本紙張尺度_巾 1230153 A7 ------—___B7 —__ 五、發明說明（198 ) 經肛門投藥之組成物有拾劑或肛用膠囊劑，其中除了活 性產物外，尚含有賦形劑如可二^ ’ 』j，田細，牛合成的甘油酯或 聚乙二醇。 〜 供局部投予之組成物’如乳劑，洗劑，洗眼劑，漱口 水’鼻用滴劑或氣霧劑。 在人類之治療中，依據本發明之化合物特別可用於治療 及/或預防精神病，包括精神分裂症，焦慮失調症，抑 鬱，癲_，神經變性，腦及脊柱腦失調症，認識力失調 症，髓骨外傷，驚厥，周邊神經病變，青光眼，偏頭痛， 巴金森氏病，阿滋海默爾氏病，亨丁頓氏舞蹈症，雷諾氏 症候群，震顫，強迫觀念·行爲失調症，老年痴呆症，胸 腺失調症，杜萊德氏症候群，遲發性運動困難，兩極失調 症，癌症，由藥物誘生之移動失調症，緊張不足，内毒素 血症休克，出血性休克，低血壓，失眠症，免疫學疾病， 多發性硬化，嘔吐，氣喘，食慾失調症（貪食，厭食），肥 胖，記憶力失碉症，腸通路失調症，由於長期治療及酒精 或藥物濫用後之戒斷（如鴉片，巴比妥類，大麻，古柯 鹼，安非他命，phencyclide，迷幻藥，苯並二氮雜萆），也 可充作鎮痛劑或麻醉藥及非麻醉藥鎮痛活性之加強劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥物劑量依所欲求之作用，治療期及所使用之路徑而 定，通常在成人每天口服5毫克至1〇〇毫克之間，單位劑量 則由1毫克至250毫克活性物質。 一般而言，主治醫師可依據被治療個體之年齡，體重及 其他任何特殊因素而決定適合之劑量。 以下實例説明依據本發明之組成物： -201 1230153 Α7 Β7 五、發明說明（199)
f M A 明膠膠囊劑依一般技術製備含有5 0毫克活性產物且含有 以下組成之製劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -式（I)化合物........................ 50亳克 18毫克 55亳克 1亳克 10亳克 1 〇亳克 1亳克 -纖維素.............................. -糖................................. -膠態矽石........................... -羧甲基澱粉鈉...................... *······ -................................. ........ -硬脂酸鎂.......................... 聲拳》 ♦參♦ 實例B 鍵劑含有5 0宅克活性產物’且具有以下組成，可依— 技術製備： -式（I)化合物........................ mt.............................. 50毫克 104亳克 4 〇亳克 10亳克 22亳克 1 〇毫克 2亳克 2亳克 (72-3.5-24.5) -纖維素............................. -普維酮........................ -羧甲基澱粉鈉..................... -骨;5............................. -硬脂酸錢.......................... ........ -膠態矽石........................ -羥甲基纖維素，甘油，氧化鈦所完成之 膜衣錠含有245毫克 -202- 1230153 A7 __B7 五、發明說明（2〇〇)
實例C 含有1 0毫克活性產物之可注射溶液劑，具有以下組成， 予以製備之： -式（I)化合物............................... 10毫克 -苯甲酸.................................... 80毫克 -爷醇....................................... 0.06毫升 -苯甲酸鋼.................................. 80毫克 -乙醇，95%................................ 0.4毫升 -氫氧化鈉.................................. 2 4毫克 - 丙二醇.................................... 1.6毫升 -水 適量4毫升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. I_0 ¥^04206號專利申請案 、口中1¾請專利範圍替換本(93年7月） A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範園 1. 一種下式化合物 R.
    (丨） R 其中 R 代表 ，C=C(R5)S02R6或c=c(r7)so2烷基， h 代表氫原子，且 R2 代表-C(R8)(R9)(R1())，-C(R8)(RU)(R12)， -CO-NR13R14 i -CO-R6，-CO-環烷基，-SO-R6，-so2-r6， -C(OH)(R6)(烷基），-C(=NO烷基)R6，_C(=NO-CHrCH=CH2)R6， CHrC(=NO 烷基)R6，-CH(R6)NR31R32，-CH(R6)NHCONH烷基， 或-CH(R6)NHCO烷基， 或1^代表烷基，nh-r15，氰基，-s-烷基 _nr16r17，-ch2-NR18R19，或-NR20R21基，且 R2代表-(^(RWRuKRu)， R3及R4，可相同或不同，代表苯基，可未經取代或為下 列取代：一或多個鹵原子或燒基，-燒基-NR24R25或 CH2C1基；或雜芳族基選自p比淀基，p密淀基，p塞吩基 環’可未經取代或為一或多個自原子所取代， r5代表氫原子， R6代表Ar基或Het基， R7代表雜環烯基，視所需為-CSO-苯基所取代， Rs代表氫原子或燒基， R9代表-CO-NR26R27，-COOH，-COO烷基，-CH2OH， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1230153 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    -NH-CO-NH-烷基或-CH2NHR28， R10代表Ar或Het基， Rn 代表 _S02-烷基，_S02-Ar 或-S02-Het， R12代表氫原子或Ar或Het基， Rn代表氫原子或烷基， R14代表Ar，-烷基-Ar或-烷基-Het， R15代表烷基，環烷基或-烷基-NR29R3G基， 尺^及!^7，可相同或不同，代表氫原子或規基，或另外 R16及R17加上與之黏附之氮原子形成3·至10-員不飽和 或飽和的單或二環雜環，視所需含有一或多個雜原予 選自氧，硫及氮，且視所需為一或多個烷基所取代， Rl8代表氫原子或燒基， R19代表氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，環烷基 羰基’ -S02烷基，-CO-NH烷基或_C00烷基， -NR^Ru代表3 ·至8 -員飽和或不飽和單環雜環，視所需 含有另一雜原子選自氧，氮及硫， R22及R23，可相同或不同，代表氫原子或貌基，或另外 尺22及R23加上與之黏附之氮原子形成3 _至10-員飽和的 單·或二環雜環，視所需含有另一雜原子，選自氧，硫 及氮，且视所需為一或多個烷基所取代， R24及R25 ’可相同或不同，代表氳原子或坡基，-COO虎 基，環fe基，烷基環烷基，-烷基_0_烷基，或羥烷基或 另外R24及R25加上與之黏附之氮原子形成3 -至10_員飽 和或不飽和的單_或二環雜環，視所需含有另一雜原
    裝 訂
    1230153 - C8 _ D8 六、申請專利範圍 子，選自氧，硫及氮，且視所需為一或多個下列所取 代：烷基，-CO烷基，-COO烷基，-CO-NH烷基，_cs_ NH烷基，酮基，羥基烷基，-烷基-〇_烷基或_c〇_NH2 基， R26及R27，可相同或不同，代表氫原子或院基，經燒 基，環烷基，環烷基烷基，-烷基-COO烷基，-垸基_ Ar，烷基-Het，Het或-烷基-N(烷基）2基，r26及r27加上 與之黏附之氣原子形成3 -至10-貝不飽和或飽和的單-或 二環雜環，視所需含有一或多個其他雜原子，選自 氧，硫及氮，且視所需為一或多個燒基或燒氧基或_ 原子所取代， R28代表-CONH烷基，-CO烷基或環烷基羰基， η等於1，2或3， R29及R30 ’可相同或不同’代表氫原子或燒基，或另外 R29及R3G加上與之黏附之氮原子形成3 -至10-員飽和的 單-或二環雜環，視所需含有另一雜原子選自氧，硫及 氮，且視所需為一或多個烷基所取代， R3 i及R32，；可相同或不同，代表氫原子或燒基，A r或 -烷基-Ar基，或另外R31&R32加上與之黏附之氮原子形 成雜環，選自吖丙啶基，吖丁啶基，吡哈淀基及六氫 叶匕淀基， 烷基代表烷基或伸烷基， A r代表苯基，視所需為一或多個取代基所取代，選自鹵 原子或烷基，烷氧基，-CO-烷基，氰基， -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 A8 B8 C8 -------------- D8
    六、申請專利範圍 -COOH ’ -COO 烷基、c〇NR22R23，_c〇 NH NR24Rh，烷 基硫貌基’燒基亞磺醯基，烷基磺醯基烷基，羥貌 基，-烷基-NRnR25，_NR24r25，烷基硫烷基，甲醯基， 踁基，cf3，ocf3，Het，_〇 烷基·ΝΗ-環烷基或 s〇2Nh 基， 2 Het代表3-至10-員不飽和或飽和的單或二環雜環，含 有一或多個雜原子選自氧，硫及氮，且視所需為下歹^ 所取代·一或多個_原子或烷基，烷氧基，烷氧羰 基_CONRj2R23，每基，幾烷基，酮基或s〇2NH2基， 烷基及伸烷基及部份及烷氧基及部份係呈直或分支鏈 型式，且含有1至6個碳原子，環烷基含有3至1 〇個碳 原子，且雜環烷基及雜環晞基含有3至丨〇個碳原子，其 光學異構物及與無機或有機酸形成之鹽類。 2 ·根據申叫專利範圍第丨項之化合物，其中選自吡啶 基’喊淀基及喧吩基。 3·根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其中Kb及Ri7 加上與之黏附之氮原子形成3_至10-員飽和或不飽6和單Y 或二環雜環，後者是六氫吡呼基環。 4·根據申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其中由响― 所形成之雜環是咪唑基環。 5.根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物，其中心4及 =上與之黏附之氮原子形成3_至10_員飽和或不飽和的 單-或二環雜環，後者是吖丁啶基，吡咯啶基，六氫吡 哫基，嗎福啉基，硫代嗎福啉基或六氫吡畊基環。
    1230153 as B8 C8 _______D8_ 六、申請專利範園 6·根據申請專利範圍第1項之式（j)化合物，其中尺62及 加上與之黏附之氮原子形成3_至10_員飽和或不飽和的 單-或二環雜環，後者是吖丁啶基，吡咯啶基，六氫吡 淀基，嗎福啉基，硫代嗎福啉基或六氫吡畊基環。 7·根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物，其中汉29及^ 加上與之黏附之氮原子形成3-至10-員飽和或不飽和的 單-或二環雜環，後者是吖丁淀基，峨p各淀基，六氫叶匕 淀基’嗎福琳基，硫代嗎福淋基或六氫p比P井基環。 8·根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中·· R代表CRih基， 或Ri代表氫原子且R2代表基團_C(R8)(Rn)(R12)或 c(r8)(r9)(r10)， 或R!代表烷基且R2代表-C(R8)(Rn)(R12)基， R3及R4，可相同或不同，代表苯基可未經取代或為下列 所取代：一或多個鹵原子或烷基，-烷基-NR24R25或 CH2C1基；或雜芳族基，選自吡啶基，嘧啶基及嘍吩基 環，可未經取代或為一或多個_原子所取代， R8代表氳原子， R9代表-CO-NR26R27，-COO烷基，-CH2OH，_NH-CO-NH-烷基或-CH2-NHR28， Rio代表Ar或Het基， Rn 代表 _S02-烷基，_S02-Ar 或-S02-Het 基， Ri2代表氮原子或Ar或Het基， R22及R23，可相同或不同，代表氫原子或烷基，或另夕卜 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 A8 B8 C8 --- _D8 六、申請專利範^ 一 -- ^22及R23加上與之黏附之氮原子形成3 _至10_員飽和的 單-或二環雜環，視所需含有另一雜原子選自氧，硫及 氮，且可視所需為一或多個烷基所取代， R24及R25，可相同或不同，代表氫原子或烷基，環烷 基，烷基環烷基或羥烷基，或另外R24及r25加上與之黏 附之氮原子形成3 -至10-員飽和或不飽和的單-或二環雜 環’視所需含有另一雜原子選自氧，硫及氮，且可視 所需為下列所取代，包括一或多個烷基，_c〇烷基，_ COO燒基，_C0-NH烷基，_CS-NH烷基，酮基或 -co-nh2 基了 A r代表苯基，視所需為1或2個選自下列之取代基所取 代’包括鹵原子或燒基，燒氧基，-CO-燒基，氰基，-COO烷基，-CONR22r23，烷基磺醯基，羥烷基，-烷基-NR24R25，-NR24R25，羥基，CF3，OCF3，-0_烷基-NH-環 烷基或so2nh2基， Het代表苯並吱喃基，苯並p塞吐基，苯並p塞吩基，苯嚴 呤唑基，呋·喃基，異喹啉基，吡咯基，吡啶基，P奎啉 基，1，2,3,4-四氫異喹啉基，1，2,3,4-四氫喹啉基，嘧唑 基或嘍吩基環， 其光學異構物及其與無機或有機酸之鹽類。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： (RS)-l-[雙（4-氯苯基）曱基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺醯 基）甲基]吖丁啶， (R)_l_[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲基磺酿 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1230153 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）甲基]吖丁啶， (S)-l-[雙（4-氯苯基）甲基]·3_[(3,5•二氟苯基）（甲基磺醯 基）甲基]吖丁啶， (118)-1-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(峨淀_3_基）（甲基續醯基） 甲基]吖丁啶， (R) -l-[雙（4·氣苯基）甲基]_3_[(吡啶基）（甲基磺醯基） 甲基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(吡啶_3_基）（甲基磺醯基） 甲基]个丁啶， ' (RS) 1_[雙（3-氟麥基）甲基]_3_[(3,5-二氟苯基）甲基續酿 基甲基]吖丁啶， (R) -l-[雙（3·氟苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶， (S) _l-[雙（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基 甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氣苯基）甲基]-3-(RS)-{[3-吖丁啶-1-基_苯基] 甲基磺醯基甲基}吖丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-(R)_{[3-吖丁啶-1-基_苯基]甲 基磺醯基甲基丨吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-(S)-{[3-吖丁啶-1-基-苯基]甲 基橫醯基甲基丨ρ丫丁淀， (RS)-l-[3-({l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基 磺醯基甲基）苯基]吡咯啶， (R)-l-[3-({l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜甲基磺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1230153 - C8 D8 六、申請專利範圍 醯基甲基）苯基]吡咯啶， (S)-l-[3-({l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基磺 醯基甲基）苯基]吡咯啶， (RS)-N-[3-({l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基 磺醯基甲基）苯基]-N-甲基胺， (R) -N_[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基磺 醯基甲基）苯基]-N-甲基胺， (S) -N_[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-甲基磺 醯基甲基）苯基]-N-甲基胺， (RS)-l-[雙（4·氯苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (R) -l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5-雙三氟甲基苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(3,5_雙三氟甲基苯基）甲 基磺醯基甲基]吖丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-(苯基磺醯基甲基）吖丁啶， (RS)-l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺 醯基甲基P3-甲基吖丁啶， (R) -l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]_3_甲基吖丁啶， (S) -l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5·二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]-3-甲基-吖丁啶， (RS)-2_{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二 氟苯基）-N-環己基乙醯胺， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1230153 -s8 C8 D8 六、申請專利範圍 (R) -2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）-N-環己基乙醯胺， (S) -2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2_(3,5-二氟 苯基）-N-環己基乙醯胺， (RS)-2_{1·[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}_2-(3,5-二 氟苯基）-N-異丁基乙醯胺， (R) -2-{l-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）-N-異丁基乙醯胺， (S) -2-U-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）-N-異丁基乙醯胺， (RS)-2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2·(3,5-二 氟苯基）-Ν-環丙基甲基乙醯胺， (R) -2-{l-[雙（4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）-N-環丙基甲基乙醯胺， (S) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5·二氟 苯基）-N-環丙基甲基乙醯胺， (RS)-2-{l_[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}_2-(3,5-二 氟苯基）-N』異丙基乙醯胺， (R) -2-{l-[雙（4 -氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟 苯基）-N-異丙基乙醯胺， (S) -2-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-2_(3,5_二氟 苯基）-N-異丙基乙醯胺， (RS)-l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[1-(3,5_二氟苯基）-1-甲基 續酸基乙基]0丫丁攻， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 - C8 D8 六、申請專利範圍 (R) -l_[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[l-(3,5-二氟苯基）-1-甲基 磺醯基乙基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[l-(3,5-二氟苯基）-1-甲基 磺醯基乙基]吖丁啶， (RS)-l-[雙（4 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶， (R) -l-[雙（4 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶， (S) -l-[雙（4 -氟苯基）甲基]-3·[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯 基甲基]吖丁啶， (RS)-{l-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]·3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (SS)-{l-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (1^)-{1-[(3-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (SR)-{1_[(3-V比啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (RS)-{l-[(4-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]·3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (88)-{1-[(4-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (RR)-{l-[(4-吡啶基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁啶， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1230153 as B8 C8 ________ D8 _ 六、申請專利範圍 — (SR)-{l-[(4-吡啶基）_⑷氯苯基）甲基]冬[(3,5_二氟苯基） 甲基磺醯基甲基]吖丁咬， (RS)-5-((4-氯苯基）-{3-[(3,5_二氟苯基）甲基磺酿基甲基] 吖丁啶-l-基}甲基）嘧啶， (SR) -5-((4-氯苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基] 17丫丁淀- l- 基}甲基）喃咬， (RR)-5-((4-氯苯基）·{3-[(3,5-二氟苯基）甲基磺醯基甲基] ρ丫丁淀- l- 基}甲基）喃淀， (88)-5-((4-^苯基）-{3-[(3,5-二氟苯基）-甲基磺醯基甲基] 叶丁淀-l-基}甲基）p密淀， (SS) -U-[(2-氣吡啶-5-基）-(4-氯苯基）甲基-3-[(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶， (RR) -{l-[(2-氯吡啶 _5基）-(4-氯苯基）甲基-3_[(3,5-二氟 苯基）甲基續醯基甲基]p丫丁淀， (RS) -{l-[(2-氯吡啶-5-基）-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟 苯基）甲基續醯基甲基]p丫丁淀， (SR)-{l-[(2-氯吡啶-5-基）_(4_ 氯苯基）甲基-3·[(3,5-二氟 苯基）甲基磺醯基甲基]吖丁啶， 其光學異構物及其與無機或有機酸之藥學上可接受鹽 類。 10. —種製備根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物之方 法，其中R代表C&R2基，其中Rl代表氫原子且&代表 C(R8)(Rn)(R12)基’其中R8代表氫原子，Rii代表_s〇2· Ar ’ -S〇2-Het或_S02虎基且R12代表氫原子或Aj·或Het -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1230153 - C8 D8 六、申請專利範圍 基，此方法的特徵在於，將下式衍生物：
    其中Ra代表烷基，Het或Ar基，且Rb代表氫原子或Ar， Het或烷基，Ar及Het具有如申請專利範圍第1項之相同 定義，還原且產物分離並視所需轉化成與無機或有機 酸形成之鹽。 11. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其中R代表C&R2，其中Ri代表氫原子且R2代表 C(R8)(Rn)(R12)，其中R8代表氫原子，Rn代表-S02-Ar，-S02-Het或402烷基且R12代表氫原子或Ar或Het 基，此方法的特徵在於，將衍生物R3CH(Br)R4與下式衍 生物反應： HN—— XS02-Ra b 其中Ra代表烷基，Het或Ar基，且Rb代表氫原子或Ar， Het或烷基，Ar及Het具有如申請專利範圍第1項之相同 定義，產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸形成 之鹽。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ABCD 1230153 申請專利範圍 12· 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其中R代表C = C(R5)S02R6或C=C(R7)S〇2烷基，此方 法的特徵在於，下式衍生物··
    其中Ra代表Ar或Het基，且Rb代表氫原子或烷基，或 Ra代表烷兔且Rb代表環烷基，雜環烷基或雜環晞基， 視所需為-CSO-苯基所取代，Rc代表氫原子或乙醯基， 尺3，R4，Ar及Het具有如申請專利範圍第1項之相同定 義，予以脫水，產物分離並視所需轉化成與無機或有 機酸之鹽。 13. —種製備根據申請專利範圍第1項之式化合物之方 法，其中R代表C=C(R5)S02R6或C=C(R7)S02烷基，此方 法的特徵在於R3CH(Br)R4與下式衍生物反應： HN— X S〇2-Ra b yOH 其中或Ra代表Ar或Het且Rb代表氫原子或烷基，或Ri 代表烷基且R b代表環烷基，雜環烷基或雜環缔基視朽 需為-CSO -苯基所取代’ Rc代表氫原子或乙醯基， R4，Ar及Het具有如申請專利範圍第1項之相同定義，^ 物分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8
    1230153 14. 一種製備根據申請專利範園第i項之式（i)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri代表氫原子且&代表 C(R8)(R9)(R10) ’其中&代表氫原子，&代表-⑶· NR26R27且R10代表Ar或Het基，此方法的特徵在於將胺 HNR^R27，其中R26及I?具有如申請專利範圍第i項之 相同定義，與下式之酸反應：
    其中&，R4及R10具有如申請專利範圍第」項之相同定 義，產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 15. -種製備根據中請專利範圍第i項之式⑴化合物之方 法，其中R代表CRlR2基團，其中Ri代表氫原子且^代 表c(r8)(r9)(r10)，其中R8代表氫原子，&代表_c〇〇h， 且R1Q代表AY或Het基，此方法的特徵在於，將下式相 當的酯：； N*—- 、一CO〇烷基 其中R3 ’心及111()具有如申請專利範圍第1項之相同定
    A8 B8 C8
    1230153 義，且纪基代表燒基（1_6C呈直或分支鍵型式），水解， 產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 16. -種製備根據中請專利範園^項之式⑴化合物之方 法，其中R代表CRlR2基图，纟中〜代表氣原子且^代 表c(r8)(r9)(Rio)其中R8代表氣原子，&代表_c嶋基 或-ch2oh’且Rl0代表Ar5tHet基團，此方法的特徵在 於，將下式化合物： R4-5 一 N—η V-COO 烷基 其中R3，R4及R10具有如申請專利範圍第i項之相同定 義且:k基代表烷基（1-6C，呈直或分支趋型式），還 原，產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 17. —種製備根據申請專利範圍第i項之式化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri代表氫原子且R2代表 c(R8)(R9)(r10)基，其中Rs代表氫原子，&代表_nh_c〇_ NH-烷基，且r1g代表Ar*Het基，此方法的特徵在於， 將胺烷基NH2，其中烷基代表烷基（1_6C，呈直或分支 鏈型式），與下式衍生物反應： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8
    六、申請專利範圍 1230153
    N:C=〇 其中R3 ’ R4及Ri〇具有如式⑴之相同定義，產物分離並 視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 18· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（z )化合物之方 法’其中R代表CRih基，其中Rl是氫原子且r2代表 ，R8是氫原子，R9是-CH2-NHR28基，R28 代表-CO-NH燒基，且riq代表Ar或Het基，此方法的特 徵在於，將下式的衍生物：
    其中R3 ’ R4及R1〇具有如申請專利範圍第1項之相同定 義’與衍生物RfNCO反應，其中Rf代表烷基（1-6c，呈 直或分支鏈），產物分離並視所需轉化成與無機或有機 酸之鹽。 19. 一種製備根據申請專利範圍第工項之式（丨）化合物之方 法，其中R代表dR2基，其中Ri是氫原子且R2代表 -C(R8)(R9)(R1{})，R8是氫原子，Rd-CH2 NHR28基，〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 代表_CO-烷基或環烷基羰基，且代表Ar*Het基， 此方法的特徵在於，將下式的衍生物：
    N-- ~nh2 10 R 其中R3·，尺4」及尺1()具有如申請專利範圍第1項之相同定 義，與酸HOOCRg反應，其中心代表烷基（1-6e，呈直 或分支鏈型式），環烷基（3_1〇c)烷基（1_6C，呈直或分支 鏈型式），環烷基（3-l〇C)，或-(CH2)n〇H基，且n等於 1，2或3，產物分離再视所需轉化成與無機或有機酸之 鹽。 2〇· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（ι)化合物之方 法，其中R代表CIR2基，其中Ri是氫原子且尺2是 -conRuRm基，此方法的特徵在於，將胺hnRi3r"，其 中尺^及RU具有如申請專利範圍第丨項之相同定義，與下 式衍生物反應： ^ βΛ \ COOH -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公 8 8 8 8 A BCD 1230153 *---—-—_ 六、申請專利範圍 中1與&具有如式⑴般相同定義，產物分離並視所需 轉化成與無機或有機酸之鹽。 21·「種製備根據申請專利範圍第1項之式（ι)化合物之方 法，其中R代表CRlRl基，其中Ri是氫原子且R2代表 _SOR0基，此方法的特徵在於，將下式衍生物·· A
    其中R3 R4及R0具有如申請專利範圍第^項之相同定 義，氧化，1物分離並視所需轉化成與無機或有機酸 之鹽。 22. —種製備根據申請專利範圍第丨項之式（ι)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri是氫原子且R2代表 -S〇2R6基，此方法的特徵在於，將下式衍生物： S〇R6 其中R3 R4及R6具有如申睛專利範圍第i項之相同定 義，氧化，產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸 之鹽。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 - C8 ______D8 六、申請專利範圍 23· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（j )化合物之方 法’其中R代表CR^R2基，其中Ri是氫原子且R2代表 -COR6基或-CO-環烷基，此方法的特徵在於，將下式衍 生物： A Nq C〇N(CH3)〇ch 3 其中R3及R4具有如申請專利範圍第1項之相同定義，與 衍生物RhMgBr反應，其中Rh具有如申請專利範圍第i 項之相同定義，或另外代表環烷基（3-1〇c)，產物分離 並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 24. —種製備根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物之方 法，其中R代表CH，其中Ri是氫原子且R2代表 _C(=NO烷基）R0或-C(=NO-CH2_CH=CH2)R6，此方法的特 徵在於’將下式衍生物： A · COR Ο 其中R3及R4具有如申請專利範圍第i項之相同定義，與 何生物RjONH2反應，其中Rj代表烷基（1_6C，呈直或分 -1Q -
    ____^ A8 B8 C8 D8
    1230153 六、申請專利範園 支鏈型式）或_CH2_CH=CH2，產物分離並視所需轉化成 與無機或有機酸之鹽。 25. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（j)化合物之方 法’其中R代表CR^R2基，其中&是氫原子且r〗代表 •CHCRJNRnR32 ’尺^及!^2代表氫原子，此方法的特徵 在於，將氨水與下式衍生物反應：
    其中R3，R4及具有如申請專利範圍第丨項之相同定 義，且Ms代表T基磺醯基氧基，產物分離並視所需轉 化成與無機或有機酸之鹽。 26· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（j )化合物之方 法’其中R代表CR^R2基’其中1是氫原子且r2代表 _CH(R6)NR3iR32，Rn是氳原子且R32是烷基，Ar或-燒 基-Ar基。此方法的特徵在於將鹵化物HalR3i與式（1)相 當的化合物反應，其中R代表CR^R〗基，其中Rl是氫原 子且&代表是氫原子，產物 分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 27· —種製備根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物之方 法’其中R代表CRiR〗基，其中是氫原子且r2代表 -CH(R6)NR31R32，r31 及 r32 是烷基，Ar 或-烷基-Ar 基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 A8 B8 C8 丨丨丨 -一丨· , _ D8 六、申請專利範園 此方法的特徵在於，將鹵化物HalR32與式（u相當的化 合物反應，其中R代表CRlR2基，其中&是氫原子且R2 代表-C^RJNRnR32 , Rsi是氫原子且是烷基，Ar* -烷基-Ar基，產物分離並視所需轉化成與無機或有機 酸之鹽。 28· —種製備根據申請專利範圍第1項之式㈠）化合物之方 法，其中R代表CR^R2基，其中Ri是氫原子且R2代表 -CH^RJNRnR32，RS1是氫原子且 R32是（2_6C)烷基或 _(2_ 6C)烷基-Ar#，此方法的特徵在於，將醛RaCH〇，其中 是烷基或-烷基-Ar基與式（1)相當的化合物反應，其中R 代表CRiR2基，其中Rl是氫原子且&代表_cH(R6)NRnR^， Rm及R32疋氫原子，產物分離並视所需轉化成與無機或 有機酸之鹽。 29· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中&是氫原子且R2代表 ch(r6)nr31r32基，R31是、燒基，Ar或·燒基·八^基，且 R32是（2-6C)烷基或-(2-6C)烷基-Ar基，此方法的特徵在 於，將醛RaCHO,其中Ra是燒基或_烷基_Ar基，與式（ι) 相當的化合物反應，其中R代表⑶而基，其中&是氣原 子且R2代表-CHd^R^R32，是氫原子且心2是烷基， Ar或-烷基-Ar基，產物分離並視所需轉化成與無機或 有機酸之鹽。 30_ —種製備根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri是氫原子且R2代表 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230153 as B8 C8 _ __D8__— 一 六、申請專利範園 -CHCRJNRnR32，及I2加上與之黏附之氮原子形成 雜環，選自吖丙啶，吖丁啶，吡咯啶基及六氫毗啶 基’此方法的特徵在於，將鹵化物Halj2_5C)烷基-Hal， 與式（I)相當的化合物反應，其中r代表CRiR2基，其中 Ri是氫原子且R2代表_CH(R6)NR31R32，心及r32是氫原 子，產物分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 31· —種製備根據申請專利範圍第丨項之式（1}化合物之方 法’其中R代表CRiR2基，其中是氫原子且r2代表 CHdJNHCONHfe基，此方法的特徵在於，將下式衍 生物： —
    其中R3 ’ R4及R0具有如申請專利範圍第1項之相同定 義’與衍生物燒基NCO反應，其中烷基代表烷基（1_ 6C ,呈直或分支鏈型式），產物分離並視所需轉化成與 無機或有機酸之鹽。 32· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其中R代表CRiR2基團，其中Rl是氫原子且R2代表 -CH(R6)NHCO烷基，此方法的特徵在於，將下式衍生 物： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 A、申請專利範園 J： 4 N- -NhL Rs 其中I，R4及&具有如申請專利範圍第1項之相同定 義，與衍生物烷基-COOH反應，產物分離並視所需轉化 成與無機或有機酸之鹽。 33· —種製備根據申請專利範圍第i項之式（j )化合物之方 法’其中R代表CIR2基，其中Rl是氫原子且r2代表 -CH2_C(=NO烷基）R6，此方法的特徵在於，將下式衍生 物： R; N— Re 其中R3及R4具有如申請專利範圍第i項之相同定義，與 式烷基ΟΝ%衍生物反應，其中烷基代表烷基（i_6c，呈 直或分支鏈型式），產物分離並視所需轉化成與無機或 有機酸之鹽。 从厂種製備根據申請專利範圍第i項之式（ι)化合物之方 法”中R代表-C(R8)(R11)(R12)，其中尺8是氫原子，此 方法的特徵在於，將下式衍生物：
    ___ -23- 本紙張尺度適财B S家標準(CNS) (摩2的公爱) A8 B8 C8
    1230153
    項之相同 化成與無 ，中R3 ’ R4，Rn&Ru具有如申請專利範圍第丄 疋義，與氰化鈉反應，產物分離並视所需轉 機或有機酸之鹽。 .-種製備根據申請專利範圍第】項之式⑴化合物 ^ ’其中R代表CRlR2基，其中Ri代表_s_燒基_ΝΜ 基^且R2代表·8)(Rll)(Rl2)基，其中R8是氫原子此7 万去的特徵在於，將下式衍生物：
    其中R3 ’ R4，具有如申請專利範圍第i項之相同 疋我，與HS-烷基-NR〗6：^7衍生物反應，其中烷基代表 烷基（1_6C，呈直或分支鏈型式），且心6及Ri7具有如申 咕專利範圍第1項之相同定義，產物分離並视所需轉化 成與無機或有機酸之鹽。 -24-
    A8 B8 C8
    1230153 π 一種製備根據中請專利範圍第i項之式⑴化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri代表_nhUR2代表 -c(R8)(Rll)(Rl2)基，其中R8是氫原子此方法的特徵在 於，將下式衍生物： A
    R, 其中R3，R4，R"及R12具有如申請專利範圍第^之相同 定義，與H2NR15衍生物反應.，其中Ri5具有如申請專利 範圍第i項之相同定義，產物分離並视所需轉化成與血 機或有機酸之鹽。 … 37. —種製備根據申請專利範圍第！項之式（ι)化人物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri代表燒基且&代表 -C(R8)(R11)(Rl2)基，其中1是氫原子，此方法㈣ 於，將下式衍生物： N- 11 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1230153 A8 Β8
    其中R3 ’ R4，R"及r12具有如申請專利範圍第i項之相同 定義，錢基MHal衍生物反應，其中燒基代表燒基（1_ 6C’王直或分支鏈型表金屬，產物分離並視 所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 38. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（ι)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri代表_NR2〇R22基，且& 代表_C(R8)(Rll)(Rl2)基，其中&是氫原子，此方法的特 徵在於，將下式衍生物·· Ν- 其中R3，R4 ’ RU&RU具有如申請專利範圍第工項之相同 定義，與衍生物反應，其中NR2〇R2i具有如申 m專利範圍第1項 < 相同定義，產物分離並視所需轉化 成與無機或有機酸之鹽。 39. 種氣備根據申請專利範圍第i項之式（J)化合物之方 法，其中R代表CR^基，其中Ri代表-CH2_NRi8Ri9基， 18及1^9代表氫原子，此方法的特徵在於，式（1)相當 的化合物，其中〜代表氰基，予以還原，產物分離： -26-
    1230153
    视所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 種製備根據申請專利㈣帛i項之式⑴化合物之方 决，、其中R代表Cll基，其中Ri代表_CH2_NRi8Ri9， 代表氫原子且f^9代表烷基，環烷基，環烷基烷基， 衣浼基羰基，_s〇2·烷基，_C0-NH烷基或-C〇〇烷基，此 方法的特徵在於，自化物^^^9, Hal代表自，與式（1) =當的化合物反應，其中R代表CRiR2基，其中&代表_ =基-NR^Rb，1^8及Ri9代表氳原子，產物分離並視所 需轉化成與無機或有機酸之鹽。 41.種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方 去’其中R代表CRA2基，其中Ri代表-烷基-NRi8Ri9， Ru代表烷基且代表烷基，環烷基，環烷基烷基，環 烷基羰基，-SCV烷基，-C0_NH烷基或烷基，此方 决的特徵在於，將烷基_與式（相當的化合物反應， 其中R代表CR#2基，其中Rl代表燒基_NRi8Ri9基，Ri8 代表氫原子且Rb代表烷基，環烷基，環烷基烷基，環 烷基羰基，-S〇2-烷基，_C0_NH烷基或_c〇〇烷基，產物 分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 42· —種製備根據申請專利範圍第i項之式（ι)化合物之方 法其中R代表C=C(R7)S〇2燒基，此方法的特徵在於， 將下式衍生物： A
    ___ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8
    1230153 其中R3，R4及R7具有如申請專利範圍第i項之相同定 義，且燒基代表燒基（1.6C,呈直或分支鏈型式），氧 化，產物再分離並視所需轉化成與無機或有機酸之鹽。 43· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（ι)化合物之方 法，其中R代表CRlR2基，其中Ri是氯原子且R2代表 -CH(R6)NR31R32，r31是氫原子且是烷基，此方法的 特徵在於，一式（1)相當的化合物，其中R代表CRiR2基， 其中R!代表氫原子且R2代表-C〇_R6基，與胺 應其中R31疋氫原子且R32是烷基，產物分離且視所需 轉化成與無機或有機酸之鹽。 44· 一種充作CB1受體拮抗劑使用之醫藥組合物，其中含有 醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及充作活性組份之至少 一種根據申請專利範圍第丨至丨丨項之式（1)化合物。 45_根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，可用於治療或 預防侵化中樞神經系統，免疫系統，心血管或内分泌系 統’呼吸系統或胃腸道系統，之失調症，或生殖系失調 症。 46·根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，可用於治療或 預防精神病包括：精神分裂症，焦慮失調症，抑鬱，癲 癎’神經退化，腦及脊柱腦失調症，認識力失調症， 顧外傷’驚厥’周邊神經病變，青光眼，偏頭痛，巴 巧張尺度適用㈣目家鮮(CNS) A4規格_χ 297公董) A8 C8
    1230153 金森氏病，阿滋海默爾氏病，亨丁頓氏舞蹈症，雷諾 氏症候群，震顫，強迫行為觀念失調症，老年痴呆 症，胸腺失調症，杜萊德氏症候群，遲發性運動困 難，兩極失調症，癌症，由藥物謗生之移動失調症， 緊張不足，内毒素血症休克，出血性休克，低血壓， 失眠’免疫學疾病，多發性硬化，嘔吐，氣喘，食轉 失調症，肥胖，記憶力失調症，長期治療之中止或由 酒精或藥物濫用後之戒斷，或可充作鎮痛劑或麻醉藥 或非麻醉藥〜鎮痛活性之加強劑，或可治療或預防腸道 之0
    -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2521606A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Cortical Pty Ltd. Novel methods for the treatment of inflammatory diseases
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0411131A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Merck & Co Inc composto, método de tratar uma doença mediada pelo receptor de canabinóide 1, método de previnir a obesidade de uma pessoa com risco de obesidade, composição, e, uso de um composto
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CA2585030A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
WO2006106054A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3297987B1 (en) * 2015-05-20 2019-05-15 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
CA2999940A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted morpholine derivatives having activity against pain
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3649108A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
WO2019201255A1 (zh) * 2018-04-17 2019-10-24 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
IL151428A0 (en) 2003-04-10
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OA12220A (fr) 2006-05-10
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
AU3752501A (en) 2001-09-12
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MXPA02008360A (es) 2002-12-13
ZA200206905B (en) 2003-08-26
IL151428A (en) 2009-06-15
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
NZ521075A (en) 2005-04-29

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