PT1263720E - Derivados de azetidina, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

Derivados de azetidina, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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PT1263720E
PT1263720E PT01909937T PT01909937T PT1263720E PT 1263720 E PT1263720 E PT 1263720E PT 01909937 T PT01909937 T PT 01909937T PT 01909937 T PT01909937 T PT 01909937T PT 1263720 E PT1263720 E PT 1263720E
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PT
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radical
methyl
formula
chlorophenyl
bis
Prior art date
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PT01909937T
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Daniel Achard
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Michael Myers
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Aventis Pharma Sa
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZETIDINA, SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção refere-se a derivados de fórmula: R3 r4
(D seus sais, sua preparação e os medicamentos que os contêm. Na fórmula (1), R representa um radical CRiR2, C=C(R5)S02R6 ou C=C (R7) S02alq,
Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C(R8) (Rg) (Rio), -C(R8) (Rn) (Ri2), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NRi3Ri4, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquilo, -SO-R6, -S02-R6, -C(OH) (Ri2) (R6) , -C (OH) (R6) (alquilo) , -C (=NOalq) R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2CH(R6)NR3iR32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR3iR32, -CH(R6)NHS02alq, -CH (R6) NHCONHalq ou -CH(R6)NHCOalq, ou Ri representa um radical alquilo, NH-R15, ciano, -S-alq-NRi6Ri7, -CH2-NRi8Ri9 ou -NR20R2i e R2 representa um radical -C ( Re) (Rn) (R12) r 1 R-3 e R4, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou cicloalquilo, ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR24R25,· ou um heteroaromático seleccionado de os ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, podendo estar estes heteroaromáticos não substituídos ou substituídos com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24R25 -CONR22R23, -alq-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo,
Rs representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R6 representa um radical Ar ou Het, R7 representa um radical cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclenilo, eventualmente, substituído com um radical -CSO-fenilo, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, 2
Rg representa um radical -CO-NR26R27 -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq,
Rio representa um radical Ar ou Het,
Rn representa um radical -S02-alq, -S02-Ar, -S02-Het,
Ri2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het,
Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo,
Ri4 representa um radical Ar, Het, -alq-Ar ou -alq-Het,
Rn representa um radical alquilo, cicloalquilo ou -alq-NR29R30,
Rie e R17, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou, então, R16 e Ri7 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo, eventualmente, um ou vários outros heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo,
Rie representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo,
Rig representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, ou Riê e R19 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico insaturado ou saturado, tendo 3a 10 ligações e contendo, eventualmente, um ou vários 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 ligações e contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, R22 e R23, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou, então, R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R24 e R25, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou, então, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq, -CO-NH2, R26 e R27, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alq-COOalq, -alq-Ar, -alq-Het, Het, -alq-N(alq)2i R26 e R27 também podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo, 4 eventualmente, um ou vários outros heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, alcoxilo, halogéneo, R2 representa um radical -CH2-alq, benzilo, -S02alq, -CONHalq, -COalq, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -C0- (CH2) n0H, n é igual a 1, 2 ou 3, R2 9 Θ R30, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou, então, R-29 e R30 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R31 e R32, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar ou, então, R31 e R32 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo, alq representa um radical alquilo ou alquileno,
Ar representa um radical fenilo ou naftilo, eventualmente, substituído com um ou vários substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, 5 -alq-NR24R25f -NR24R25, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo ou S02NH2,
Het representa um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo um ou vários heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, -CONR22R23, hidroxilo, hidroxialquilo, oxo ou S02NH2.
Nas definições anteriores e nas que se seguem, a não ser que de outro modo indicado, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo são em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono, os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloalquilo e heterociclenilo contêm 3 a 10 átomos de carbono.
De entre os radicais alquilo podem referir-se os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo. De entre os radicais alcoxilo podem referir-se os radicais metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo.
De entre os radicais cicloalquilo, podem referir-se os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo.
Os radicais heterocicloalquilo são radicais cicloalquilo em que, pelo menos, um dos átomos de carbono está substituído com um heteroátomo seleccionado de azoto, enxofre e oxigénio. De entre estes podem referir-se os ciclos pirrolidinilo, 6 imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo.
Os radicais heterociclenilo são radicais cicloalquilo em que, pelo menos, um átomo de carbono está substituído com um heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e que contém, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono ou carbono-azoto. De entre os radicais heterociclenilo podem referir-se os ciclos 1,2,3,4-tetra-hidrohidropiridinilo, 3,β-di-hidropiridilo, 1,2-di-hidropiridilo, 1,4-di-hidropiridilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 1, 4,5, 6-tetra-hidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-di-hidro-2fí-pirano, di-hidrofuranilo e fluorodi-hidrofuranilo. Os preferidos são os ciclos 3,6-di-hidropiridilo. 0 termo halogéneo compreende cloro, flúor, bromo e iodo.
De entre os heterociclos representando Het, podem referir-se os seguintes heterociclos: benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, tiazolilo, tienilo.
Quando R3 e/ou R4 representam, independentemente, um fenilo substituído, este é, de um modo preferido, mono, di ou tri-substituído. 7
Quando Ri6 e Ri7 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
Quando Ris e R19 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo. O heterociclo formado por NR20R21 é, de um modo preferido, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo ou imadozolilo.
Quando R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
Quando R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
Quando R26 e R27 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
Quando R29 e R30 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
Quando R3i e R32 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, de um modo preferido, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
De um modo preferido, R representa um radical CRiR2,
Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C(R8) (Rn) (Rn) ou C(R8) (R9) (Rn) . ou Ri representa um radical alquilo e R2 representa um radical -C(R8) (Rn) (Rn), R3 e R4, idênticos ou diferentes, representam um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR22R23, hidroxialquilo ou -alq-NR^Rn; ou um heteroaromático seleccionado de os ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, podendo estes heteroaromáticos estarem não substituídos ou substituídos com um ou vários de halogéneo, alquilo, 9 alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR22R23, -alq-NR24R25 ou hidroxialquilo, R8 representa um átomo de hidrogénio, R9 representa um radical -CO-NR26R27, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq,
Rio representa um radical Ar ou Het, R11 representa um radical -S02-alq, -S02-Ar, -S02-Het, R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, R22 e R23 , idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou, então, R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R2 4 e R25, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo ou, então, R24 e R2s formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, -CO-NH2, 10
Ar representa um radical fenilo ou naftilo, eventualmente, substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOalq, -CONR22R23, alquilsulf onilo, hidroxialquilo, -alq-NR24R25, -NR24R25, hidroxilo, CF3, OCF3, -O-alq-NH-cicloalquilo ou S02NH2,
Het representa um ciclo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, tiazolilo ou tienilo.
Os compostos de fórmula (I) podem apresentar-se sob a forma de enantiómeros e de diastereoisómeros. Estes isómeros ópticos e as suas misturas fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (Rg) (Rn) (Ri2) , no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rn representa um radical -S02-Ar, -S02-Het ou -S02alq e Ri2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het e os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical C=C(R5)S02R6 ou C=C (R7) S02alq, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: 11
Ra-S02-CH2-Si(CH3)3
nestas fórmulas, ou Ra representa um radical alquilo, Het ou Ar e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, 12 ou Ra representa um radical Ar ou Het e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou Ra representa um radical alquilo e Rb representa um radical cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclenilo, eventualmente, substituído com um radical -CSO-fenilo, Rc representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo, R3, R4, Ar e Het têm os mesmos significados que na fórmula (1).
As reacções d e e só podem ser utilizadas quando Rb é um átomo de hidrogénio. A reacção a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), na presença de uma base forte, tais como terc-butil-lítio, n-butil-lítio, diisopropilamideto de litio, terc-butilato de potássio, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -15 °C. A reacção de desidratação b realiza-se, geralmente, por qualquer método de desidratação conhecido pelo especialista na técnica que permite desidratar um álcool para obter o alceno correspondente. De um modo preferido, prepara-se o derivado acetiloxilo por acção de cloreto de acetilo, num solvente inerte, tais como piridina, tetra-hidrofurano, dioxano, um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), a uma temperatura compreendida entre 5 °C e 20 °C, e trata-se com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio ou de potássio), uma amina, tal como uma trialquilamina (por exemplo, trietilamina), 4-dimetilaminopiridina, diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de 13 ebulição do meio reaccional. 0 acetiloxilo intermediário pode ser isolado ou não. 0 acetiloxilo também pode ser preparado directamente no meio reaccional da reacção a. A redução c realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como álcool alifático (1-4C) (por exemplo, metanol), um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano) ou uma mistura destes solventes, na presença de NaBH4, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional A reacção d realiza-se por acção de cloreto de trimetilsililo, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), na presença de n-butil-litio, a uma temperatura de -70 °C. A reacção e realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), na presença de uma base forte, tais como terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamideto de litio, terc-butilato de potássio, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -15 °C. A reacção f realiza-se, geralmente, num solvente clorado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), a uma temperatura de 0 °C até à temperatura de ebulição do meio reaccional. A hidrólise g realiza-se num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, dioxano), com ácido clorídrico, a uma temperatura próxima de 20 °C. 14
As reacções h e j realizam-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como acetonitrilo, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio), à temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção i realiza-se sob atmosfera de hidrogénio, na presença de um catalisador, tal como o paládio ou um dos seus derivados, num solvente inerte, tais como metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre 15 °C e 60 °C. A reacção k realiza-se num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Os derivados R3CH(Br)R4 são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Geralmente, submete-se o álcool correspondente R3CHOHR4 a bromação com ácido bromidrico, em ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os álcoois correspondentes R3CHOHR4 são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por PLASZ A. C. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972) .
Os intermediários de fórmula 2 podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos nos exemplos. Nomeadamente, realiza-se de acordo com os seguintes esquemas reaccionais: 15
RaSNa
Rb-CH2-Hal
Rb-CH2-S-Ra
Rb-CH2-S02-Ra 2
RaSH ICH,
RaS02CH3
RaNH »i^deisoamilo^RaSCH3 2 MeSSMe f nBuLi
MeSS02Me
RaHal nestas fórmulas, Hal representa um átomo de halogéneo e, de um modo preferido, cloro, bromo ou iodo, Ra e Rb têm os mesmos significados anteriormente referidos para o derivado 2. A reacção a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como dimetilformamida ou um álcool alifático 1-4C, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 30 °C.
As reacções b e e realizam-se por quaisquer métodos conhecidos que permitem oxidar um derivado com enxofre sem alterar o resto da molécula, como aqueles descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por exemplo, realiza-se por acção de um peroxiácido orgânico ou um sal de um tal peroxiácido (ácidos 16 peroxicarboxílicos ou peroxissulfónicos, nomeadamente o ácido peroxibenzóico, ácido 3-cloroperoxibenzóico, ácido 4-nitroperoxibenzóico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico, ácido monoperoxiftálico) ou os perácidos minerais ou um sal de um tal ácido (por exemplo, ácido periódico ou persulfúrico), num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano), a uma temperatura compreendida entre 0 e 25 °C. Também se pode utilizar o peróxido de hidrogénio, eventualmente, na presença de um óxido metálico (tungstato de sódio) ou um periodato (por exemplo, periodato de sódio), num solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (por exemplo, metanol, etanol), ácido acético, a água ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60 °C. Também é possível proceder com terc-butil-hidroperóxido, na presença de tetraisopropilato de titânio, num álcool alifático 1-4C (por exemplo, metanol, etanol) ou uma mistura água-álcool, a uma temperatura próxima de 25 °C ou com meio de oxoneR (peroximonossulfato de potássio), num álcool alifático 1-4C (por exemplo, metanol, etanol), na presença de água, de ácido acético ou ácido sulfúrico, a uma temperatura próxima de 20 °C. A reacção c realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (por exemplo, metanol, etanol), a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção d realiza-se sob atmosfera inerte (árgon), a uma temperatura compreendida entre 50 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 17 A reacção f realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como tetra-hidrofurano ou éter alifático (por exemplo, éter etílico), a uma temperatura próxima de -70 °C. A reacção g realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como dimetilformamida, éter alifático (por exemplo, éter etílico) ou álcool alifático 1-4C, na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 60°.
Os derivados de fórmula Rb-CH2-Hal são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos nos exemplos. Em particular, submete-se o derivado metilado ou o álcool correspondente a halogenação, com um agente de halogenação, tal como o ácido bromídrico, com ácido acético, a uma temperatura próxima de 20 °C, ou a N-bromo ou N-clorossuccinimida, na presença de peróxido de benzoílo, num solvente inerte, tal como o tetraclorometano, à temperatura de ebulição do meio reaccional. Os derivados metilados ou os álcoois correspondentes são comercializados ou podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos por BRINE G. A. et al., J. Heterocyl. Chem, 26, 677 (1989) e NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) e nos exemplos.
As azetidinonas de fórmula 3 podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KATRITZKY A.R et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) ou DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) e nos exemplos. Realiza-se, de um modo geral, de acordo com o seguinte esquema reaccional: 18
ο A
HIDROXILAMINA n-ohr/"r.
B NH2 (¾ r4ο Nr/λ 3 nestas fórmulas R3 e R4 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo. No passo A realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (por exemplo, etanol, metanol), eventualmente, na presença de um hidróxido de metal alcalino, à temperatura de ebulição do meio reaccional. No passo B, a redução realiza-se, geralmente, com hidreto de litio e aluminio, em tetra-hidrofurano, à temperatura de ebulição do meio reaccional. No passo C realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (por exemplo etanol, metanol), na presença de hidrogenocarbonato de sódio, a uma O ^/Hal
Rs
OH Λ N 19 temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo D, oxida-se, de um modo preferido, em DMSO, com complexo de trióxido de enxofre-piridina, a uma temperatura próxima de 20 °C ou com dimetilsulfóxido, na presença de cloreto de oxalilo e de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre -70 e -50 °C.
No passo E, realiza-se de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al. em J. Med. Chem., 885 (1973). Forma-se o magnésio do derivado bromado e, depois, faz-se reagir o nitrilo, num éter, tal como éter etilico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. Após hidrólise com um álcool, a imina intermediária é reduzida in situ com boro-hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados R3-CO-R4 são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KUNDER N.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); documentos FR-96-2481 e JP-94-261393. 20
Os derivados R3Br são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20 (11) 1697 e 3153 (1990); LEMAIRE M. et al.r Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et al.,
Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc.
Perkin Trans 2, 489 (1993) .
Os derivados R4CN são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BOUYSSOU P. et al., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (Rg) (Rg) (R10), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, R9 representa um radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NHCOOalq ou -NH-CO-NH-alq e Rio representa um radical Ar ou Het, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: 21 R<
+ R10—CH2-COOalq 4
nestas fórmulas R3, R4, Rio, R26 e R27 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e alq representa um radical alquilo. 22
Os derivados de fórmula 4 são comercializados ou podem ser obtidos por esterificação dos ácidos correspondentes, eventualmente, sob uma forma activada, tal como o cloreto de ácido. Os ácidos são comercializados ou podem ser obtidos a partir dos derivados metilados correspondentes, de acordo com o método descrita por jp. hansen et al., J. Heteocycl., 10, 711 (1973) . A reacção a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), na presença de uma base forte, tais como terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamideto de litio, terc-butilato de potássio, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -15 °C. A reacção b realiza-se, geralmente, por qualquer método de desidratação conhecido pelo especialista na técnica que permite desidratar um álcool para obter o alceno correspondente e, nomeadamente, os métodos descritos anteriormente. A redução c realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um álcool alifático (1—4C), tal como o metanol, um solvente clorado, tais como clorofórmio, diclorometano ou uma mistura destes solventes, na presença de NaBH4, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção d realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um éster ao ácido correspondente, sem alterar o resto molécula. Realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como o dioxano, na 23 presença de ácido clorídrico, à temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção e realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou de um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula. De um modo preferido, quando se faz reagir o ácido, realiza-se na presença de um agente de condensação utilizado em química peptídica, tal como um carbodiimida (por exemplo, a Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida) ou o Ν,Ν'-diimidazole carbonilo, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano), uma amida (dimetilformamida) ou um solvente clorado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloro-1,2-etano, clorofórmio), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando se faz reagir um derivado reactivo do ácido, é possível fazer reagir o anidrido, um anidrido misto ou um éster (que pode ser seleccionado de os ésteres activos ou não do ácido); realiza-se, em seguida, ou em meio orgânico, eventualmente, na presença de um aceitador de ácido, tal como uma base orgânica azotada (por exemplo, trialquilamina, piridina, diaza-1,8- biciclo[5.4.0]undeceno-7 ou diaza-1,5-biciclo[4.3.0]noneno-5), num solvente, tal como mencionado acima, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, ou em meio hidro-orgânico bifásico, na presença de uma base alcalina ou alcalino-terrosa (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio) ou de um carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40 °C. 24 A reacção f realiza-se por rearranjo de CURTIUS, na presença de difenilfosforazida e de trietilamina, em tolueno, a uma temperatura próxima de 50 °C.
Para as reacções g e h, realiza-se directamente no meio reaccional do passo g, a uma temperatura próxima de 20 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR2R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (Rg) (Rio), para o qual R8 é um átomo de hidrogénio, Rg é um radical -CH2-NHR28 e Ri0 representa um radical Ar ou Het, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
25
Nestas fórmulas, R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Rd representa um radical alquilo ou fenilo, Re representa um radical alquilo, Rf representa um radical alquilo, Rg representa um radical alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, -(CH2)nOH, n é igual a 1, 2, 3. 0 passo a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um álcool alifático (1-4C) (por exemplo, metanol), um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano) ou tetra-hidrofurano, na presença de uma base, tal como NaBH (OCOCH3) 3, a uma temperatura próxima de 20 °C. O passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano), na presença de uma base orgânica, tais como trietilamina, dimetilaminopiridina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo c realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, dicloro-1,2-etano), um solvente aromático (por exemplo, benzeno, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 10 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo d realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente. 26
Os derivados 6 podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Ms é um radical metilsulfoniloxilo. 0 passo a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, na presença de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 10 e 20 °C. O passo b realiza-se, geralmente, com o amoniaco liquido em metanol, em autoclave, a uma temperatura próxima de 60 °C.
Os compostos de fórmula (I), na qual R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -CONR13R14, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: 27 *4
Ν-
MsCIa
CN OMs c
R13R14NH
N—
EtOCH2CH2OH \ d
COOH conhr13r14
Nestas fórmulas R3, R4, R13 e Ri4 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Ms representa um radical metilsulfoniloxilo e Et representa etilo. O passo a realiza-se na presença de trietilamina, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), a uma temperatura próxima de 0 °C. O passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como uma mistura de água e dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 30 e 75 °C. O passo c realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ciano ao ácido correspondente sem alterar o resto da molécula. De um modo preferido, realiza-se com hidróxido de potássio, num álcool alifático (1-4C) (por exemplo, etanol) ou em meio aquoso, à temperatura de ebulição do meio reaccional. 28 0 passo d realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -CH2-CONR13R14, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: *\qΛ rv,Λ
N- EtOOC-PO(OEt)2 N R,
V VCOOCjH,
COOC2H5
A N- R13R14^R (SJ- \^CONR13R14 d
In A/
COOH
Nestas fórmulas, R3, R4, R43 e R44 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Et representa um radical etilo. A reacção a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal com tetra-hidrofurano, na presença de uma base, tais como hidreto de sódio ou um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio), a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 29 A reacção b realiza-se, geralmente, com NaBH4, em etanol, a uma temperatura próxima de 0 °C. A reacção c realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um éster ao ácido correspondente sem alterar o resto da molécula. Realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como o dioxano, na presença de ácido clorídrico, à temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção d realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente.
Os intermediários 7 também podem ser obtidos por síntese malónica de acordo com o seguinte esquema reaccional: *4
R. \OMs
R, N* \^COOH 7
Nestas fórmulas, Ms representa um radical metilsulfoniloxilo, R3 e R4 têm os mesmos significados que na fórmula (I) . 30 A reacção a realiza-se, geralmente, por acção de dietilmalonato, num solvente inerte, tal como 0 tetra-hidrofurano, na presença de etilato de sódio acabado de preparar, à temperatura de ebulição do meio reaccional. A reacção b realiza-se, geralmente, em solução aquosa de ácido clorídrico, à temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os compostos In também podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema reaccional: PO(OC2H5)2-CH2CONR13R14
hnr13r14 PO(OC2H5)2-CH2COOH -- R, N- \^-CONR13R14 N— N^^CONR13R14
In
Nestas fórmulas, R3, R4, Ri3 e Ri4 têm os mesmos significados que na fórmula (I). 0 passo a realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente. 31 0 passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. A redução do passo c realiza-se, geralmente, com NaBH4, em etanol, a uma temperatura próxima de 20 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -SOR6 ou -S02R6, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: N- \OMs
ReSHa
N- \
SR 6
b
N- ip so2r6 lo SOR6
Nestas fórmulas R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Ms é um radical metilsulfoniloxilo. O passo a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, na presença de uma base mineral, tal 32 como o hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 0 passo b realiza-se, geralmente, por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica de oxidação de um derivado de enxofre como os descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por exemplo, realiza-se por acção de um peroxiácido orgânico ou um sal de um tal peroxiácido (ácidos peroxicarboxílicos ou peroxissulfónicos, nomeadamente, ácido peroxibenzóico, ácido 3-cloroperoxibenzóico, ácido 4-nitroperoxibenzóico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico, ácido monoperoxiftálico) ou perácidos minerais ou um sal de um tal ácido (por exemplo, ácido periódico ou persulfúrico), num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano), a uma temperatura compreendida entre 0 e 25 °C ou, então, com oxone numa mistura de água-álcool (metanol, etanol). O passo c realiza-se, geralmente, por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica de oxidação de um derivado sulfinilo. De um modo preferido, realiza-se por acção de um peroxiácido orgânico ou um sal de um tal peroxiácido (ácidos peroxicarboxílicos ou peroxissulfónicos, nomeadamente o ácido peroxibenzóico, ácido 3-cloroperoxibenzóico, ácido 4-nitroperoxibenzóico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico, ácido monoperoxiftálico) ou, então, com oxone numa mistura de água-álcool (metanol, etanol). 33
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR]R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representam um radical -COR6 ou -CO-cicloalquilo, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
N
\COOH H3CHNOCH3a
N \CON(CH3)OCH3 b / RhMgBr *4
\ CORh
Nestas fórmulas, R3 e R4 têm os mesmos significados que na fórmula (I), e Rh tem os mesmos significados que Ré ou representa um radical cicloalquilo (3 a 10 átomos de carbono). O passo a realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente. O passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter, como tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 0 °c. 34
Os organomagnésios são preparados de acordo com os métodos conhecidos pelo especialista na técnica, tal como os descritos nos exemplos .
Os compostos de fórmula (I), para os quais Ri é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -C(OH) (R6)alquilo, -C(=NOCH2-CH=CH2) R6 ou -C(=NOalq)Ré, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Ri tem os mesmos significados que Ri2 ou representa um radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada) e Rj representa um radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada) ou -CH2-CH2-CH=CH2. 0 passo a realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um álcool alifático (por exemplo, etanol), na presença de 35 acetato de sódio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter, como tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 0 °C. Os organomagnésios são preparados de acordo com os métodos conhecidos pelo especialista na técnica, tal como os descritos nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, no qual R33 e R32 são átomos de hidrogénio, -CH (R6)NHS02alq, -CH (R6) NHCONHalq ou -CH (R6)NHCOR3i, podem ser preparados de acordo com 0 seguinte esquema reaccional: 36
Nestas fórmulas R3, R4, R6 e R31 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Ms representa um radical metilsulfoniloxilo, alq representa um radical alquilo. 37 A reacção a realiza-se, geralmente, com NaBH4, em etanol, a uma temperatura próxima de 20 °C. O passo b realiza-se na presença de trietilamina, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), a uma temperatura próxima de 0 °C. O passo c realiza-se com amoníaco líquido em metanol, num autoclave, a uma temperatura próxima de 60 °C. O passo d realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano) ou tetra-hidrof urano, na presença de uma base orgânica, tais como trietilamina, a dimetilaminopiridina, a uma temperatura próxima de 20 °C. O passo e realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente. O passo f realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, dicloroetano), um solvente aromático (por exemplo, benzeno, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 10 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um 38 radical alquilo, Ar ou -alq-Ar, podem ser preparados por acção de um halogeneto HalR3i num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i e R32 são átomos de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se num solvente polar inerte, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou mineral (carbonato de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), trialquilamina (por exemplo, trietilamina, dimetilaminapiridina)), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, na presença, eventualmente, de paládio ou de um dos seus sais ou complexos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR2R2, no qual R2 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, podem também ser preparados por acção de um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C0-R6, numa amina HNR3iR32, para a qual R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo.
Esta reacção realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano), na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 70 °C. 39
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRXR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR31R32, R3i e R32 são radicais alquilo, Ar ou -alq-Ar, podem ser preparados por acção de um halogeneto HalR32 num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3X é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar.
Esta reacção realiza-se num solvente polar inerte, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou mineral (carbonato de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), trialquilamina (por exemplo, trietilamina, dimetilaminapiridina)), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, na presença, eventualmente, de paládio ou de um dos seus sais ou complexos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRXR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, r31 é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo (2-6C) ou -alq(2-6C)-Ar, podem ser preparados por acção de um aldeido RaCHO, para o qual Ra é um radical alquilo ou -alq-Ar, num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CRXR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3XR32, R31 e R32 são átomos de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se num solvente inerte, tais como diclorometano, dicloroetano, tolueno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 50 °C, na presença de um 40 agente redutor, tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR]R2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar e R32 é um radical alquilo (2-6C) ou -alq(2-6C)-Ar, podem ser preparados por acção de um aldeído RaCHO, para o qual Ra é um radical alquilo ou -alq-Ar, num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CR]R2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R31 é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar.
Esta reacção realiza-se num solvente inerte, tais como diclorometano, dicloroetano, tolueno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 50 °C, na presença de um agente redutor, tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(Rê)NR3iR32, R3i e R32 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, podem ser preparados por acção de um di-halogeneto Hal-alq(2-5C)-Hal num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR31R32, R3i e R32 são átomos de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se num solvente polar inerte, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou mineral (carbonato de metal 41 alcalino (por exemplo, sódio, potássio), trialquilamina (por exemplo, trietilamina, dimetilaminapiridina)), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, na presença, eventualmente, de paládio ou de um dos seus sais ou complexos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH2-COR6, -CH2-CH (R6) -NR3iR32, -CH2-C (=NOalq) R6, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
b
CO-N(CH3)OCH3 d R6M9Br R.
R, IX Rb Iz f hnr31rJ2
r
42
Nestas fórmulas R3, R4, R6, R3i, R32 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e alq representa um radical alquilo. 0 passo a realiza-se, geralmente, num solvente, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo b realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um álcool alifático (por exemplo, metanol), um solvente clorado (clorofórmio, diclorometano) ou uma mistura destes solventes, na presença de um agente redutor, tal como NaBH4, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo c realiza-se por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica que permite passar de um ácido, ou um derivado reactivo deste ácido, a uma carboxamida, sem alterar o resto da molécula e, nomeadamente, os métodos preferidos descritos anteriormente. O passo d realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter, como tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 0 °C. Os organomagnésios são preparados de acordo com os métodos conhecidos pelo especialista na técnica, tal como s descritos nos exemplos. O passo e realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C, tal como o metanol, na presença de acetato de sódio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 43 0 passo f realiza-se num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano), na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 70 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx representa um radical ciano, -S-alq-NRi6R17, -NHRi5, alquilo ou -NR20R21 e R2 representa um radical -C (Re) (Rn) (R12), no qual R8 é um átomo de hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
44
Nestas fórmulas R3, R4, Rn, Ri2, Rn, Ri6 e Rn têm os mesmos significados que na fórmula (I), alq representa um radical alquilo, Hal representa um átomo de halogéneo e M representa um metal e, de um modo preferido, o cobre. 0 passo a realiza-se, de um modo preferido, num solvente polar, tal como dimetilsulfóxido, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50 °C. O passo b realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tais como dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou o hidróxido de amónio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo c realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tais como dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou o hidróxido de amónio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo d realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tal como um éter (éter etílico), tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -78 °C e 20 °C. O passo e realiza-se, de um modo preferido, num solvente inerte, tais como dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, na presença de uma 45 base, tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou o hidróxido de amónio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ris e Ris representam um átomo de hidrogénio, podem ser preparados por redução do composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CR1R2, no qual Ri representa um radical ciano.
Esta reacção realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tais como tetra-hidrofurano, éter etilico, tolueno, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, na presença de um agente redutor, tal como o hidreto de alumínio.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx representa um radical -alq-NRi8Ri9, R18 representa um átomo de hidrogénio e R19 representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, podem ser preparados por acção de um halogeneto HalRig, Hal representa um halogéneo, num composto de fórmula (I), para 0 qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ri8 e R19 representam um átomo de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se num solvente polar inerte, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou mineral (carbonato de metal 46 alcalino (por exemplo, sódio, potássio), trialquilamina (por exemplo, trietilamina, dimetilaminapiridina)), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, na presença, eventualmente, de paládio ou de um dos seus sais ou complexos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ris representa um radical alquilo e Ri9 representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, podem ser preparados por acção de um halogeneto de alquilo num composto de fórmula (I), para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Rx representa um radical -alq-NRigRig, Ri8 representa um átomo de hidrogénio e Rig representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq.
Esta reacção realiza-se num solvente polar inerte, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou mineral (carbonato de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), trialquilamina (por exemplo, trietilamina, dimetilaminapiridina)), a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, na presença, eventualmente, de paládio ou de um dos seus sais ou complexos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical CR2R2, no qual, ou R2 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (Rg) (R20) ou -C (R8) (Rn) (R22), ou R2 representa um radical alquilo, NH-R15, ciano, -S-alq-NRi6Ri7, -alq-NRi8Ri9 ou -NR20R2i e R2 representa um radical -C (R8) (R11) (Ri2) e R8 representa um radical alquilo, podem ser preparados por 47 alquilação de um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R8 é um átomo de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se, de um modo preferido, com uma base, tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), um amideto de metal alcalino (por exemplo, amideto de sódio) ou um derivado organometálico, num solvente inerte, tal como um éter alifático (éter etílico) ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -78 °C e 30 °C, com um agente de alquilação, tais como um halogeneto de alquilo ou um sulfonato de alquilo.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R representa um radical C=C(R7) S02alq, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: a) n-BuLi
48
Nestas fórmulas R3, R4 e R7 têm os mesmos significados que na fórmula (I), alq representa um radical alquilo e Hal representa um átomo de halogéneo. A reacção A realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, éter etílico), na presença de uma base forte, tais como terc-butil-litio ou n-butil-litio, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -50 °C, e adição de enxofre e de um halogeneto de alquilo (por exemplo, iodeto, brometo). A reacção B realiza-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), na presença de uma base forte, tal como o terc-butil-lítio ou o n-butil-litio, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -50 °C, e adição da azetidin-3-ona, retorno à temperatura ambiente e hidrólise. A reacção C realiza-se por quaisquer métodos conhecidos permitindo oxidar um derivado de enxofre sem alterar o resto da molécula, como os descritos anteriormente. O especialista na técnica entenderá, que para a realização dos processos, de acordo com a invenção, descritos anteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores das funções amino, hidroxilo e carboxilo de modo a evitar reacções secundárias. Estes grupos são aqueles que permitem ser eliminados sem alterar o resto da molécula. Como exemplos de grupos protectores da função amino, podem mencionar-se os carbamatos de terc-butilo ou de metilo que podem ser regenerados com iodotrimetilsilano ou alilo, com catalisadores de paládio. 49
Como exemplos de grupos protectores da função hidroxilo, podem mencionar-se os trietilsililo, terc-butildimetilsililo que podem ser regenerados com fluoreto de tetrabutilamónio, ou os acetais dissimétricos (por exemplo, metoximetilo, tetra-hidropiranilo) com regeneração com ácido clorídrico. Como grupos protectores das funções carboxilo, podem mencionar-se ésteres (por exemplo, alilo, benzilo), os oxazóis e as 2-alquil-l,3-oxazolinas. Outros grupos protectores utilizáveis estão descritos por GREENE T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edição, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados por métodos correntes conhecidos, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracção.
Os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por desdobramento dos racémicos, por exemplo, por cromatografia em coluna quiral, de acordo com PIRCKLE w.H. et al., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou por formação de sais ou por síntese a partir dos precursores quirais. Os diastereoisómeros podem ser preparados de acordo com os métodos clássicos conhecidos (cristalização, cromatografia ou a partir dos precursores quirais).
Os compostos de fórmula (I) podem ser, eventualmente, transformados em sais de adição de um ácido mineral ou orgânico por acção de um tal ácido num solvente orgânico, tais como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. Estes sais também fazem parte da invenção.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser mencionados os seguintes sais: benzenossulfonato, 50 bromidrato, cloridrato, citrato, etanossulfonato, fumarato, gluconato, iodato, isotionato, maleato, metanossulfonato, metileno-bis-p-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, teofilinacetato e p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos possuem uma forte afinidade para os receptores canabinoides e, particularmente, os do tipo CBl. São antagonistas do receptor CBl e são, assim, úteis no tratamento e na prevenção dos distúrbios relacionados com o sistema nervoso central, sistema imunitário, sistema cardio-vascular ou endócrino, sistema respiratório, ao tracto gastrointestinal e aos distúrbios da reprodução (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny e Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe e Sandyk, em Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. e Barthe A. Eds, CRC Press, 1992) .
Assim, estes compostos podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção das psicoses, incluindo a esquizofrenia, dos distúrbios de ansiedade, da depressão, da epilepsia, da neurodegeneração, distúrbios cerebelar e espinocerebelar, distúrbios cognitivos, traumatismo craniano, ataques de pânico, das neuropatias periféricas, glaucomas, enxaqueca, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, síndrome de Raynaud, tremores, distúrbio compulsivo-obsessivo, demência senil, distúrbios timicos, sindrome de Tourette, discinesia tardia, distúrbios bipolares, cancros, distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, distonias, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensão, insónia, doenças imunológicas, da esclerose múltipla, vómitos, asma, distúrbios do apetite 51 (bulimia, anorexia), obesidade, distúrbios da memória, desabituação aos tratamentos crónicos e abuso de álcool ou medicamentos (por exemplo, opióides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinogéneos, benzodiazepinas), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos. Também podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção do trânsito intestinal. A afinidade dos compostos de fórmula (I) para os receptores do cannabis foi determinada de acordo com um método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D' AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. em J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
Neste ensaio, a IC50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 1000 nM. A sua actividade antagonística foi demonstrada com o modelo de hipotermia induzida por um agonista dos receptores do cannabis (CP-55940) no murganho, de acordo com o método descrito por Pertwee R.G. em Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Neste ensaio, a DE50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 50 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua DL50 é superior a 40 mg/kg por via subcutânea no murganho. 52
Os compostos de fórmula (I) preferidos são os seguintes (RS)-l-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (R) -1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (S) -1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3- [ (3,5 — difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (RS)-l-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (R) -l-[bis(4-clorofenil)metil)]—3 —[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (S) -1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (RS)-1-[bis-(3—fluorofenil)metil]-3-[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (R) -1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina, (S) -1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina, l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-il- fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, 53 l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-azetidin-l-il fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-azetidin-l-il fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, (RS)-l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, (R) -l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, (S) -l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, (RS)-N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-amina, (R) -N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina, (S) -N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina, (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (R) -1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (S) -1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, 54 l-[Ms-(4-clorofenil)metil]-3 - (fenilsulfonilmetil) -azetidina, (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina, (R) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina, (S) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina, (RS)—2 —{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5 difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (R) -2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (S) —2 — {1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5 — difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il)-2-(3,5 difluorofenil)-N-isobutilacetamida, (R) —2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida, (S) —2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida, 55 (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, (S) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}—2—(3,5 — difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (S) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (RS)-l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil) 1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (R) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (S) —1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil) metilsulfonilmetil]-azetidina, (R)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, 56 (S)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina, (RS)-{1- [ (3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) —{1—[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR) -{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) —{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SS) -{1- [ (4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5 — difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) —{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR)—{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) -5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, 57 (SR) -5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (SS) -5- ( (4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (SS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) -{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) -{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]—3—[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Exemplo 1 A (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonilmetil]-azetidina pode ser preparada a partir de 1,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]-azetidina em 40 cm3 de 58 metanol, adiciona-se 96 mg de hidroboreto de sódio, depois, agita-se durante 3 horas a 20 °C. Após adição de 100 cm3 de diclorometano, a mistura reaccional é lavada 2 vezes com 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 6 cm, diâmetro 3 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com diclorometano e a mistura diclorometano + 1% metanol e recolhendo fracções de 80 cm3. As fracções 13 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,55 g de um sólido branco que é novamente tomado em 50 cm3 de éter isopropílico, filtrado e seco para dar 0,47 g de (RS)-1-[bis (4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 353 K, δ em ppm) : 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 2,77 (s: 3H) ; 3,15 (mt: 2H) ; 3,40 (mt: 1H); 3,49 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 4,46 (s:lH); 4,81 (d, J = 9 Hz: 1H) ; de 7,05 a 7,20 (mt: 3H); de 7,15 a 7,45 (mt: 8H) ] . A 1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3- [ (3,5 — difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]-azetidina pode ser preparada de acordo com dois métodos: Método 1 A uma solução de 2,94 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, em 250 cm3 de diclorometano a 22 °C, adiciona-se 0,65 cm3 de cloreto 59 de metilsulfonilo e, depois, em pequenas porções, em 15 minutos, 2,42 g de 4-dimetilaminopiridina; a solução laranja é agitada 2 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lavada 3 vezes com 150 cm3 de água destilada e uma vez com 150 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio e seca, com sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo obtido é submetido a cromatografia em coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 5,5 cm, altura 15 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (1/9 em volume) como eluente e recolhendo fracções de 70 cm3. As fracções 15 a 36 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,86 g de um produto do tipo merengue branco que é cristalizado em éter isopropílico para obter um sólido que funde a 190 °C. Uma recristalização em 45 cm3 de etanol conduz a 1,08 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5- difluorofenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina que funde a 206 °C [Espectro RMN em DMSO-d6, T = 300 K, δ em ppm (300 MHz) : 3,00 (3 H, s, SCH3), 3,87 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2 H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)]. A uma solução de 6,8 g de bis(4-clorofenil)bromometano em 300 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 6,75 g de cloridrato de 3-[(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol e 2,97 g de carbonato de potássio. A mistura reaccional é aquecida 1 hora, a refluxo, arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 8,5 cm, altura 22 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (25/75 em volume) como eluentes e 60 recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 11 a 48 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 5,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3, 5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol [Espectro RMN de XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm):2,00 (s: 3H); 2,94 (s: 3H); 3, ,25 (mt: 2H) ; 3,48 (d, J = 9 Hz: 1H); : 3,80 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 4, ,54 (s: 1H) ; 5,34 (s: 1H) ; 7 ,15 (d, J = 8, 5 Hz: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt : 8H) ; 7,50 (t largo, J = 9 Hz: 1H)] , O bis(4-clorofenil)bromometano pode ser preparado de acordo com o processo descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). O cloridrato de 3-[ (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS) ] azetidin-3-ol pode ser obtido do seguinte modo: a uma solução de 37 g de 3-[(3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxi-carbonil)azetidin-3-ol, em 160 cm3 de dioxano, adiciona-se 160 cm3 de uma solução de ácido clorídrico a 6,2 N em dioxano. Após 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo obtido é novamente tomado em 320 cm3 de etanol, aquecido 1 hora, a refluxo e arrefecido num banho de água gelada. O sólido resultante é filtrado, lavado com éter etílico e seco a 40 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 29,85 g de cristais brancos cuja temperatura de fusão é superior a 260 °C. O 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1- (viniloxicarbonil)azetidin-3-ol pode ser obtido do seguinte modo: a uma solução de 60,18 g de l-benzidril-3-[(3,5- difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol em 1000 cm3 de diclorometano, adiciona-se, a 5 °C, uma solução de 14 cm3 de 61 cloroformiato de vinilo em 35 cm3 de diclorometano. Após 20 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 11 cm, altura 32 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (3/7 em volume) como eluentes e recolhendo fracções de 1000 cm3. As fracções 8 a 18 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 37 g de 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais brancos que fundem a 195 °C. O l-benzidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol pode ser obtido do seguinte modo: a uma solução de 6,73 cm3 de diisopropilamina em 110 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de árgon, arrefecida a -70 °C, adiciona-se 29,5 cm3 de n-butil-lítio a 1,6 N em solução em hexano. Após 30 minutos, adiciona-se, em seguida, uma mistura de 8,7 g de 3,5-difluorobenzilmetilsulfona em 200 cm3 de tetra-hidrofurano e mantém-se a agitação 45 minutos, a -70 °C. Adiciona-se 10 g de l-benzidrilazetidin-3-ona, dissolvida em 60 cm3 de tetra-hidrofurano, e agita-se 20 minutos deixando a mistura voltar à temperatura ambiente. A mistura reaccional é submetida a hidrólise com 400 cm3 de uma solução saturada de cloreto de amónio, extraída com diclorometano, lavada 3 vezes com 500 cm3 de água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo (19 g) é novamente tomado em éter isopropílico, no qual cristaliza. Após filtração e secagem, obtém-se 15,35 g de l-benzidril-3-[ (3,5- 62 difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol sob a forma de cristais brancos. A l-benzidrilazetidin-3-ona pode ser preparada de acordo com o processo descrito por KATRITZKY A.R. et al. em J.
Heterocycl. Chem., 271 (1994). A 3,5-difluorobenzilmetilsulfona pode ser preparada do seguinte modo: a partir de 33,46 g de 3.5- difluorobenzilmetilsulfureto em 318 cm3 de água, 318 cm3 de ácido acético e 318 cm3 de etanol, adiciona-se, a 5 °C, 129,9 g de oxoneR. Após 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com diclorometano, lavada com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 35,57 g de 3,5-difluorobenzilmetilsulfona sob a forma de cristais brancos, PF = 135 °C. 0 3,5-difluorobenzilmetilsulfureto pode ser preparado do seguinte modo: a partir de 40 g de brometo de 3.5- difluorobenzilo e 16,25 g de metiltiolato de sódio, em DMF a 60 °C, obtém-se após tratamento 33,46 g de 3.5- difluorobenzilmetilsulfureto sob a forma de um óleo amarelo. Método 2 A uma solução de 2,2 g de 3-acetoxi-l-[bis (4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina, em 25 cm3 de dioxano à temperatura ambiente, adiciona-se 0,80 g de hidróxido de sódio triturado. Após 16 horas, à temperatura ambiente, adiciona-se 50 cm3 de água e 63 100 cm3 de acetato de etilo. A mistura é decantada, a fase orgânica lavada novamente com 100 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se um produto do tipo merengue branco que é cristalizado em éter isopropilico para obter 0,85 g de um sólido que funde a 190 °C. Uma recristalização em 20 cm3 de etanol conduz a 0,70 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 205 °C. A uma solução de 4,77 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona em 70 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de árgon, adiciona-se, a -70 °C, 14 cm3 de uma solução de n-butil-litio a
1,6 N em hexano. Após 1 hora a -70 °C, é adicionada uma solução de 6,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona em 30 cm3 de tetra-hidrofurano e, 1 hora após, uma solução de 2,34 cm3 de cloreto de acetilo, em 20 cm3 de tetra-hidrofurano, e a temperatura da mistura reaccional é aumentada para 20 °C durante 1 hora. Adiciona-se 50 cm3 de água e 200 cm3 de acetato de etilo. A mistura é decantada, a fase orgânica lavada com 100 cm3 de água, 100 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 14,4 g de 3-acetoxi-l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)me-til)metilsulfonilmetil-(RS)]azetidina sob a forma de um óleo amarelo [Espectro RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,79 (s: 3H) ; 3,04 (AB, J = 9 Hz: 2H) ; 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3,45 (s: 1H) ; 3,81 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s: 1H); 4,49 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 10H)]. 64 A 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona pode ser preparada de acordo com o seguinte processo: a uma solução de 5,0 cm3 de cloreto de oxalilo em 73 cm3 de diclorometano, arrefecida a -78 °C, adiciona-se uma solução de 8,1 cm3 de dimetilsulfóxido em 17,6 cm3 de diclorometano. Após 0,5 hora a -78 °C, verte-se uma solução de 16,0 g de 1—[bis(4— clorofenil)metil]azetidin-3-ol dissolvido em 50 cm3 de diclorometano. Após 5 horas a -78 °C, são adicionados, gota a gota, 26,6 cm3 de trietilamina e deixa-se a mistura reaccional voltar até à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reaccional é lavada 4 vezes com 200 cm3 de água e com 200 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O residuo obtido é submetido a cromatografia em coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 9,2 cm, altura 21 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (40/60 em volume) como eluentes e recolhendo fracções de 200 cm3. As fracções 15 a 25 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 8,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona sob a forma de cristais amarelos claros que fundem a 111 °C. O 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com o processo descrito por KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 partindo de 35,5 g de cloridrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina e 11,0 cm3 de epicloridrina. Isola-se 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. 65 0 cloridrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973).
Exemplo 2
As (-)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5- difluorofenil) (metilsulfonil)metil]-azetidina e ( + )-1-[bis (4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina podem ser preparadas por separação por HPLC em coluna quiral CHIRALPAK AS (granulometria 20 pm, altura 23 cm, diâmetro 6 cm) de 0,52 g do racemato preparado no exemplo 1. Eluindo com a mistura de heptano/etanol (90/10) com um caudal de 80 cm3/min e depois de se terem concentrado as fracções recolhidas à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 110 mg de (-)-1-[bis (4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina [aD] = -6,3° (C = 0,5 M em metanol) sob a forma de um sólido branco que funde a 178 °C e 134 mg de ( + )-1-[bis (4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina [aD] = +5,8° (C = 0,5 M em metanol) sob a forma de um sólido branco que funde a 178 °C.
Exemplo 3 A mistura das 2 formas de diastereoisómeros A 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina e 1—[4 —[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-l-ilJmetil]benzil]pirrolidina pode ser 66 preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 60 mg de 1- (R*)- [4 - (4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il}metil)benzil]pirrolidina, isómero de forma A em 2 cm3 de etanol e 2 cm3 de diclorometano, adiciona-se 20 mg de hidroboreto de sódio. Após 20 horas de agitação a 20 °C, adiciona-se 0,25 cm3 de água, 20 cm3 de diclorometano, agita-se, seca-se a mistura sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com diclorometano e com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 13 a 18 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 38 mg da mistura das 2 formas de diastereoisómeros A l-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil- (R) ]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina e 1—[4 —[(R*) — (4 — clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil- (S) ]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina, sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,77 (mt: 4H) ; de 2,40 a 2,60 (mt: 5H) ; 2,67 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); 3,38 (mt: 1H); de 3,50 a 3,70 (mt: 3H); 4,24 (s: 1H); 4,25 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 6,83 (t largo, J = 9 Hz: 1H); 6,94 (mt: 2H); de 7,10 a 7,35 (mt: 8H)]. A 1—(R*)—[4—(4-clorofenil)-{3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il Jmetil)benzil]pirrolidina, isómero de forma A, pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,32 g de l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil)-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, isómero de forma A e 5 mg de iodeto de sódio em 10 cm3 de diclorometano, 67 adiciona-se 50 mm3 de pirrolidina. Após 20 horas de agitação, a 20 °C, adiciona-se, à mistura, 50 mm3 de pirrolidina, agita-se durante 8 horas e adiciona-se novamente 50 mm3 de pirrolidina e agita-se durante 20 horas, a 20 °C. Lava-se a mistura reaccional com água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se à secura sob vácuo (2,7 kPa) . O residuo obtido é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 1,2 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, eluindo com diclorometano e com uma mistura de diclorometano e metanol (97,5/2,5 em volume) e recolhendo fracções de 3 cm3. As fracções 12 a 40 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,18 g de 1-(R*)-[4-(4-clorofenil)-{3-[ (3,5- difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-1-iljmetil)benzil]pirrolidina, isómero de forma A, sob a forma de um produto do tipo merengue branco [a] 20 365 nm = -22,5° +/- 0,7 (c = 0,5%; diclorometano) [Espectro RMN de *Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,78 (mt: 4H) ; 2,51 (mt: 4H) ; 2,81 (s: 3H) ; 3,58 (s: 2H) ; 3,84 (mt: 2H) ; 4,33 (mt: 2H) ; 4,50 (s: 1H) ; 6,84 (tt, J= 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)]. A l-{(R*)-[(4-clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonil-metileno]azetidina, isómero de forma A, pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 28,0 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 1—{(R*)—[(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)- (3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol e l-{(R*)-[(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ol, de 32 g de 4-dimetilaminopiridina, em 500 cm3 de diclorometano, adiciona-se 12,4 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após uma hora de agitação 68 a 10 °C e uma hora a 20 °C, a mistura reaccional é lavada com 500 cm3 de água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 6 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,2 bar de árgon, eluindo com diclorometano e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 9 a 25 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 6,3 g de l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, isómero de forma A, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 1—{(R*)- [4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidin-3-ol e 1 — {(R*) — [4 —(clorometil)fenil] (4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metil-sulfonil-metil)]azetidin-3-ol pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,20 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)—(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol e 1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3, 5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol, em 10 cm3 de diclorometano, adiciona-se 6 cm3 de cloreto de tionilo. Após 20 horas de agitação a 20 °C, adiciona-se, à mistura reaccional, 5 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois, agita-se durante 15 minutos. A mistura é decantada, a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 1,0 cm, altura 20 cm), sob uma pressão de 0,2 bar de árgon, eluindo com uma 69 mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (75/25 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 4 a 7 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,17 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol e 1—{(R*)—[4—(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ol, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)—(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol e 1—{(R*)- (4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)—(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução, mantida sob árgon e arrefecida a -30 °C, de 0,58 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi- 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil]-3-[ (R) -(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina e 3-acetoxi- 1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)— (3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina, em 10 cm3 de tolueno anidro, adiciona-se 1,6 cm3 de uma solução de hidreto de diisobutilaluminio a 1,5 M em tolueno. Após 15 minutos de agitação a -30 °C, adiciona-se novamente 1,0 cm3 da mesma solução de hidreto e deixa-se a mistura voltar a 0 °C. Após 30 minutos de agitação, a mistura agitada é adicionada de 3 cm3 de água e 6 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N e extraída com 25 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 5 cm3 de água, 5 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel 70 (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 1,2 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50/50 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 4 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,42 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 1 — {(R*)-(4-clorofenil) [4-{hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R) — (3, 5 — difluorofenil)metilsulfo-nil-metil)]azetidin-3-ol e 1 — {(R*)-(4-clorofenil) [4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S) — (3,5 — difluorofenil)metilsulfo-nil-metil)]azetidin-3-ol, sob a forma de uma laca branca. A mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R) -(3, 5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina e 3-acetoxi-1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)— (3, 5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -60 °C de 1,0 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona, em 30 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se, sob árgon, em 5 minutos, 3 cm3 de uma solução de n-butil-litio a 1,6 N em hexano. Após 1 hora de agitação a -60 °C e 30 minutos, a -30 °C, adiciona-se a esta mistura, gota a gota, uma solução previamente arrefecida a -60 °C de 1,45 g de l-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero de forma A, em 15 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos de agitação a -60 °C, e 30 minutos, a -30 °C, adiciona-se 0,43 cm3 de cloreto de acetilo e deixa-se a mistura reaccional voltar a 0 °C. Em seguida, adiciona-se ao meio, sob agitação, 40 cm3 de água e 40 cm3 de diclorometano e deixa-se voltar à temperatura ambiente e decanta-se. A fase orgânica é lavada com 20 cm3 de água e é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à 71 secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 040-0, 063 mm, diâmetro 3 cm, altura 30 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (75/25 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 21 a 35 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,28 g da mistura dos 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi- 1—((R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3, 5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidina e 3-acetoxi- l-{(R*) -(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[ (S) -(3, 5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina, sob a forma de um produto do tipo merengue creme. A l-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)feniljme-til}azetidin-3-ona, isómero de forma A, pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -60 °C de 0,55 cm3 de cloreto de oxalilo, em 5 cm3 de diclorometano, verte-se em 10 minutos, 0,90 cm3 de dimetilsulfóxido. Após 30 minutos de agitação a -60 °C, adiciona-se à mistura, em 15 minutos, uma solução de 1,75 g de l-{(R*)-(4-clorofenil) [4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero de forma A, em 20 cm3 de diclorometano. Após 3 horas de agitação a -60 °C, verte-se 2,70 cm3 de trietilamina e deixa-se o meio reaccional voltar a 0 °C. Adiciona-se, então, 20 cm3 de água, agita-se e decanta-se. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo laranja obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 2 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (75/25 em volume) e recolhendo fracções de 72 30 cm3. As fracções 2 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,45 g de 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero de forma A, sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo. O l-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero de forma A, pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 2,0 g de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, em 30 cm3 de etanol, adiciona-se 0,605 g de hidrogenocarbonato de sódio e 0,60 cm3 de epibromidrina. Após 20 horas de agitação a 60 °C, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 3 cm, altura 35 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (70/30 em volume para as fracções 6 a 10, e 60/40 para as fracções 18 a 27, e 50/50) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 15 a 40 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é tomado novamente em 30 cm3 de etanol e é adicionado de 0,20 g de hidrogenocarbonato de sódio e de 0,2 cm3 de epibromidrina. Após 48 horas de agitação a 20 °C e 24 horas a 35 °C, a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado à secura, a 60 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,76 g de 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3- 01, isómero de forma A, sob a forma de um sólido pastoso. O (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 9,2 g de 4-[ (RS)amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, em 73 10 cm3 de metanol, adiciona-se 2,51 g de ácido D-(-)-tartárico. A solução é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O produto do tipo merengue creme obtido é dissolvido em 50 cm3 de etanol contendo 5% de água e a solução resultante é deixada a cristalizar durante 20 horas a 20 °C. Os cristais são filtrados, lavados com etanol com 5% de água, enxaguados e secos sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 3,4 g de cristais brancos que se designam "cristais A" [e que se reservam para a preparação posterior do segundo enantiómero (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo)]. As águas-mães são concentradas à secura e obtém-se um produto do tipo merengue branco (8,1 g) que é dissolvida em 100 cm3 de acetato de etilo. A solução obtida é adicionada de 50 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N, agitada, decantada. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água e seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se um sólido amarelo que se dissolve em 100 cm3 de metanol. A solução obtida é adicionada de 1,85 g de ácido L-(+)-tartárico e a solução resultante é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se um produto do tipo merengue creme que, uma vez dissolvido em 27 cm3 de etanol com 4% de água, é deixada a cristalizar durante 20 horas a 20 °C. Os cristais são filtrados, lavados com etanol com 4% de água, enxaguados e secos sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 3,4 g de cristais de L-(+)-tartarato de(+)- 4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, que se recristaliza em 60 cm3 de etanol com 5% de água. Após enxaguamento e secagem, obtém-se 2,78 g de cristais brancos que se dissolvem em 50 cm3 de acetato de etilo. A solução obtida é adicionada de 100 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N, agitada, decantada. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água e seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,1 g de (+)-4-[(R*)-amino- 74 (4clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um sólido branco. 0 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 16,3 g de 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo em 200 cm3 de metanol, adiciona-se 3,9 cm3 de hidrato de hidrazina. Após 5 horas de agitação à temperatura de refluxo e 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é filtrada, o filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O residuo obtido é tomado novamente numa mistura de 200 cm3 de água e 200 cm3 de acetato de etilo. Após 15 minutos de agitação, a suspensão resultante é filtrada, o filtrado decantado em ampola para decantar e a fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 8,4 g de 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo claro. O 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 11,6 g de 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, em 70 cm3 de N,N-dimetilformamida, adiciona-se 12,6 g de ftalimida de potássio. Após 3 horas de agitação à temperatura de refluxo, a mistura reaccional é arrefecida a 20 °C e, depois, adicionada de 300 cm3 de acetato de etilo e 300 cm3 de água. Após agitação, a mistura é decantada, a fase aquosa extraída novamente 2 vezes com 100 cm3 de acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 400 cm3 de água e secas sobre sulfato de magnésio, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 16,3 g de 75 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um sólido amarelo pastoso. 0 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 17,4 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo, em 200 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 10,18 g de NN'-carbonildiimidazole e 54,3 cm3 de brometo de alilo. Após 30 minutos de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é submetida a refluxo, durante 2 horas, agitada durante 20 horas a 20 °C e concentrada quase até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A mistura, novamente tomada em diclorometano, é submetida a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 7 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, eluindo com diclorometano e recolhendo fracções de 500 cm3. As fracções 3 a 6 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 11,6 g de 4-[ (RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um óleo que será utilizado tal e qual no passo seguinte. O 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 2,75 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, em 200 cm3 de metanol a 20 °C, adiciona-se lentamente, em pequenas porções (produz-se um aquecimento do meio até 50 °C), 1,21 g de boro-hidreto de sódio. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é concentrada a volume reduzido e, depois, adicionada de 150 cm3 de diclorometano e, sob agitação, de 100 cm3 de ácido clorídrico a 0,5 N. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,5 g de 4 —[(RS) — (4 — 76 clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um óleo incolor que cristaliza lentamente a 20 °C e que será utilizado tal e qual no passo seguinte. O 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -22 °C de 19,3 g de éster monometilico de cloreto do ácido tereftálico, em 200 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se sob árgon, 27,4 cm3 de tri-n-butilfosfina. Após 20 minutos de agitação a -22 °C, verte-se, mantendo esta temperatura, uma solução de brometo de 4-clorofenilmagnésio (preparada a partir de 19,15 g de bromo-4-clorobenzeno, de 2,43 g de magnésio e um cristal de iodo em 100 cm3 de óxido de dietilo, sob refluxo) . Após 30 minutos de agitação a -22 °C, adiciona-se lentamente 150 cm3 de ácido cloridrico a 1 N, deixa-se a mistura voltar a 20 °C e dilui-se o meio com 200 cm3 de óxido de dietilo. A suspensão branca obtida é filtrada, o sólido é lavado 2 vezes com 50 cm3 de água e, depois, 2 vezes com 50 cm3 de óxido de dietilo. Obtém-se, após enxaguamento e, depois, secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), 16,2 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, sob a forma de um sólido branco que funde a 170 °C.
Exemplo 4 A mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina e l-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-l-il}metil]benzilpirrolidina pode ser preparada procedendo tal como descrito no exemplo 3, a partir de 50 mg de (+)—1—[4—(R*)—(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metil- 77 sulfonil-metileno]azetidin-l-il}metil)benzil]pirrolidina, isómero de forma B , de 1,5 cm3 de etanol, de 1, 5 cm3 de diclorometano e de 18 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 8 horas a 50 O O CD > depois, 48 horas a 20 °C. Obtém-se 50 mg da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B l-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil- (R) ]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina e 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil- (S) ]azetidin-l-il}metil]benzil]pirrolidina, sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1R (300 MHz, CDCI3, δ em ppm). Observa-se uma mistura de diastereoisómero 60/40, * 1, 79 (mt: 4H) ; de 2,45 a 2,60 (mt: 5H) ; 2,67 (s: 3H) ; de 3,10 a 3,30 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,57 e 3,60 (2s: 2H na totalidade); 3,65 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 4,26 e 4,30 (2s: 2h na totalidade); 6,84 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,96 (mt: 2H); de 7,25 a 7,40 (mt: 8H) . A ( + )—1—[4—(R*) — (4-clorofenil)-{3 - [ (3,5- difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il Jmetil)benzil]pirrolidina, isómero de forma B, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 0,50 g de l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina, isómero de forma B, 5 mg de iodeto de sódio, 15 cm3 de diclorometano e 0,190 g de pirrolidina. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 1,5 cm, altura 20 cm), sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, eluindo com diclorometano e, depois, com uma mistura de diclorometano e metanol (95/5 em volume) e recolhendo fracções de 25 cm3. As fracções 20 a 40 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,28 g de (+)-1-[4-(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5- 78 difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-1-il}metil)benzil]pirrolidina, isómero de forma B, sob a forma de um produto do tipo merengue branco, [a]20 365 nm = +26,8° +/- 0,8 (c = 0,5%; diclorometano) [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,78 (mt: 4H) ; 2,50 (mt: 4H) ; 2,80 (s: 3H) ; 3,57 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H) ] . A 1—{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3- [(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero de forma B, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 7,3 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4- clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5- difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol e 1—{(R*)—[4—(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)—(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, de 8,2 g de 4-dimetilaminopiridina, de 150 cm3 de diclorometano e 3,2 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04—0,06 mm, diâmetro 3 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,2 bar de árgon, eluindo com diclorometano e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 15 a 30 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,50 g de l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenilmetilsulfonil)metileno]azetidina, isómero de forma B, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A mistura das 2 formas de diastereoisómeros B l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol e l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5- 79 difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de
11.0 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol e 1—{(R*)—(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, de 250 cm3 de diclorometano e 3,1 cm3 de cloreto de tionilo. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 3 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,2 bar de árgon, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 9 a 25 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 7,3 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 1—{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)—(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol e l-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)—(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A mistura das 2 formas de diastereoisómeros B l-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol e 1—((R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)—(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 18.0 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 3-acetoxi-1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)- (3, 5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina e 3-acetoxi-1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metiloxicarbonil)fenil]metil]-3-[(S)— (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, 150 cm3 de 80 tolueno anidro e 100 cm3 de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 20% em tolueno. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel
(granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 3 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50/50 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 15 a 30 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 11,0 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B l-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol e 1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(hidroxi-metil)fenil]metil}-3-[(S)— (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 3-acetoxi-1—{(R*) -(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)— (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina e 3-acetoxi-1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[ (R) -(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 11,2 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona, 350 cm3 de tetra-hidrofurano, 34 cm3 de uma solução de n-butil-lítio a 1,6 N em hexano, de 11,2 g de l-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero de forma B, e 5,5 cm3 de cloreto de acetilo. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 10 a 30 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 21 g de um produto do tipo merengue creme, ainda impuro 81 que se submeter a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm) eluindo com diclorometano e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 11 a 30 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 20,0 g da mistura das 2 formas de diastereoisómeros B 3-acetoxi- 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)— (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidina e 3-acetoxi-{(R*)—(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)—(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A l-{(R*)-(4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero de forma B, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 8,7 cm3 de cloreto de oxalilo, de 350 cm3 de diclorometano, de 14,2 cm3 de dimetilsulfóxido, de 29,0 g de 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero de forma B, e 43 cm3 de trietilamina. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm) eluindo com diclorometano e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 7 a 25 são reunidas e, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 15,5 g de l-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero de forma B, sob a forma de um óleo laranja. O l-{(R*)-(4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero de forma B, pode ser preparado como descrito no exemplo 3, a partir de 25,5 g de (-)-4-[1-(R*)-amino-1-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, de 250 cm3 de etanol, 7,9 g de hidrogenocarbonato de 82 sódio e 7,7 cm3 de epibromidrina. Obtém-se 29 g de 1—{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero de forma B, sob a forma de um óleo amarelo. 0 (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo pode ser preparado realizando duas recristalizações sucessivas dos cristais brancos (3,4 g), designados "cristais A" do exemplo 3, em 68 cm3 de etanol com 5% de água, sob refluxo. Os cristais obtidos são filtrados, enxaguados e, depois, secos sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,2 g de D-(-)-tartarato de (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de cristais brancos que se dissolvem em 50 cm3 de acetato de etilo. A solução obtida é adicionada de 50 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N, agitada, depois, decantada. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água e, depois, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 1,9 g de (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, sob a forma de um sólido branco, [a] 20° C, 365 nm = -58,1° +/- 1 (c = 0,5%)
Exemplo 5 A 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno] azetidina, de 2 cm3 de metanol, de 2 cm3 de diclorometano e de 25 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 3 horas a 20 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 83 0, 063-0, 200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com diclorometano e recolhendo fracções de 4 cm3. As fracções 2 a 5 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 83 mg de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenil)metilsul-fonil-metil]azetidina, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (400 MHz ;, CDCI3, δ em ppm): 2 ,60 a 2, 70 (mt: 1H) ; 2, 66 (s: 3H); 3,31 (mt: 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ; 3j r 73 (t largo, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,27 (d, J = 11 Hz: 1H); 4, 92 (s: 1H) ; 6,83 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; de 6,85 a 7, 00 (mt: 6H) ; 7,21 (mt: 2H) ] • A l-[bis-( tien- -2-il) -metil]-3-[ (3,5- difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina pode ser preparada procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6 a partir de 2,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, 0,64 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, 2,3 g de 4-dimetilaminopiridina e 75 cm3 de diclorometano, obtém-se, após purificação por cromatografia e cristalização de óxido de diisopropilo, 1,3 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 165 °C. O 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -60 °C de 1,3 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona em 20 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se sob árgon, em 10 minutos, 4 cm3 de n-butil-litio a 1,6 N em hexano. Após 45 minutos de agitação a -70 °C, verte-se, em 10 minutos, uma solução de 1,5 g de 84 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ona em 20 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 3 horas de agitação a -70 °C, deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, depois, é adicionado 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura é decantada, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 20 cm3 de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volume), a suspensão obtida é filtrada, o sólido é enxaguado e, depois, seco ao ar. Obtém-se, 2,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de cristais brancos que fundem a 145 °C. A 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ona pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1 (método 2) a partir de 4 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol, 2,6 cm3 de dimetilsulfóxido, 7,7 cm3 de trietilamina, 7,7 cm3 de cloreto de oxalilo e 100 cm3 de diclorometano. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 3 cm, altura 30 cm) com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo como eluente (1/1 em volume). As fracções obtidas são evaporadas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 3,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ona, sob a forma de cristais cremes que fundem a 70 °C. O 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 6 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina, 2,5 cm3 de epibromidrina, 2,6 g de bicarbonato de sódio e 50 cm3 de etanol. Obtém-se 4 g de 85 1 [bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol, sob a forma de cristais beges que fundem a 115 °C. A 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina pode ser preparada do seguinte modo: a uma suspensão arrefecida sob árgon, a 10 °C, de brometo de tien-2-il-magnésio (preparada a partir de 1,29 g de magnésio e 3,22 cm3 de 2-bromotiofeno em 75 cm3 de óxido de dietilo), verte-se, gota a gota, uma solução de 5 cm3 de tiofen-2-il-carbonitrilo em 50 cm3 de óxido de dietilo. Após 1 hora e 30 minutos, sob refluxo, o meio reaccional é arrefecido a 5 °C e, depois, verte-se, gota a gota, 20 cm3 de metanol, filtra-se a suspensão, lava-se o sólido com metanol. O filtrado obtido uma solução castanha. Adiciona-se a esta solução, sob árgon, 2,45 g de boro-hidreto de sódio, em várias vezes. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e é diluída com acetato de etilo e adicionada, lentamente, de água. A fase orgânica é extraída, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 55 °C.
Obtém-se um óleo castanho que é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 8 cm, altura 25 cm) e eluído com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (90/10 e depois 85/15 em volume) . As fracções 21 a 30 são reunidas e evaporadas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 11 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina, sob a forma de um sólido cristalizado.
Exemplo 6 A 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(RS)-metilsulfonil-fenil-metil]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no 86 exemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metileno)azetidina, de 2 cm3 de metanol, de 2 cm3 de diclorometano e de 25 mg de hidroboreto de sódio. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com diclorometano e recolhendo fracções de 4 cm3. As fracções 5 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 35 mg de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(RS)-metilsulfonil-fenil-metil]azetidina, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,24 (s: 3H); 2,27 (s: 3H) ; 2,53 (t, J= 7,5 Hz: 1H) ; 2,58 (s: 3H) ; 3,19 (mt: 2H) ; 3,49 (mt: 1H) ; 3,69 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,22 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H); de 6,95 a 7,45 (mts: 13H)]. A 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metileno)azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,48 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[metilsulfonil-fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, em 25 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,125 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e, depois, em pequenas porções, 0,465 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é lavada 2 vezes com 80 cm3 de água, com 80 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 17 cm, diâmetro 3,2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 5 a 8 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é agitado óxido de diisopropilo, o sólido é filtrado, enxaguado 87 e, depois, seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,25 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil- metileno)azetidina, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN em DMSO-d6, T = 300 K, δ em ppm (250 MHz): (6H, s, 2 Ph-CH3), 2,98 (3 H, s, SCH3), 3,76 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (1 H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J = 7 Hz, 4 CH arom. ), 7,32 (4H, d, J = 7 Hz, 4 CH arom. ), 7,43 (5H, s, Fenilo)]. O 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(metilsulfonil)-fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,59 g de bromo (bis-p-tolil)metano, em 20 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 0,6 g de cloridrato de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol e 0,3 g de carbonato de potássio. Após 1 hora e 15 minutos de aquecimento à temperatura de refluxo, a mistura reaccional é arrefecida a 20 °C e filtrada. O filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 4 cm, altura 16 cm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 8 a 13 são concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,48 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[ (metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco. O bromo(bis-p-tolil)metano pode ser preparado de acordo com o processo descrito por BACHMANN W.E., J.Am.Chem.Soc., 2135, (1933) . O cloridrato de 3-[(metilsulfonil)fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 2,62 g de 3-[ (metilsulfonil) (fenil)metil- 88 (RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol em 12,6 cm3 de dioxano, adiciona-se 12,6 cm3 de uma solução de ácido clorídrico a 6,2 N em dioxano. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura é concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 25 cm3 de etanol, levado, a refluxo, durante 1 hora e, depois, deixado a voltar, a 20 °C e filtrado. O sólido é enxaguado com óxido de dietilo e enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,89 g de cloridrato de 3-[(metilsulfonil)fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de cristais brancos. O 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1- (viniloxicarbonil)azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma mistura arrefecida a +5 °C de 3,92 g de l-benzidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol em 500 cm3 de diclorometano anidro, verte-se, gota a gota, uma solução de 0,99 cm3 de cloroformiato de vinilo em 4 cm3 de diclorometano anidro. Após 48 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 5,6 cm, altura 15,5 cm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 17 a 36 são concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). Obtém-se 0,9 g de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol, sob a forma de um sólido branco. O l-benzidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 1 (método 1) a partir de 47 cm3 de diisopropilamina, de 205, 6 cm3 89 de solução de n-butil-lítio a 1,6 M em hexano, de 2,2 litros de tetra-hidrofurano, de 50 g de benzil-metilsulfona e de 69,6 g de l-benzidril-azetidin-3-ona. Obtém-se 94,3 g de l-benzidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de cristais brancos.
Exemplo 7 A 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]—3 —(RS) — [(3,5— difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]—3—[(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, de 2 cm3 de metanol, de 2 cm3 de diclorometano e de 20 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 48 horas a 20 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com diclorometano e recolhendo fracções de 4 cm3. As fracções 3 a 7 são reunidas e concentradas à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 95 mg de 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-(RS)-[(3,5- difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina, sob a forma de cristais brancos [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); de 3,15 a 3,30 (mt: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 1H) ; 3,66 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,27 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); de 6,75 a 7,35 (mt: 11H)]. A 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonilmetileno]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 6, a partir de 1,15 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— 90 difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, 30 cm3 de diclorometano, de 0,264 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 0,98 g de 4-dimetilaminopiridina. Obtém-se, após cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 2,8 cm, altura 25 cm), sob uma pressão de 1 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (15/85 em volume) como eluente e recolhendo fracções de 60 cm3, 0,55 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina sob a forma de um sólido branco que funde a 178 °C. O 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5- difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma mistura arrefecida a -6 0 °C de diisopropilamina e de 10 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se em 10 minutos, 3,65 cm3 de uma solução de n-butil-lítio a 1,6 M em hexano, agita-se durante 10 minutos, a -30 °C e arrefece-se a -70 °C. Em seguida, adiciona-se em 20 minutos, uma solução de 1,2 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona em 30 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos de agitação a -70 °C, a mistura é adicionada, em 30 minutos, de uma solução de 1,5 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ona em 10 cm3 de tetra-hidrof urano. Após 2 horas de agitação a -70 °C, a mistura reaccional é novamente trazida à temperatura ambiente e, depois, adicionada de 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e de 100 cm3 de diclorometano. A mistura é decantada, a fase orgânica é lavada com água e, depois, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 3,2 cm, altura 30 cm) eluindo, sob uma pressão de 1 bar de 91 árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (20/80 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 9 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,95 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de um sólido branco que funde a 170 °C (decomposição). A 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ona pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1 (método 2) a partir de 0,7 cm3 de cloreto de oxalilo, 16 cm3 de diclorometano, I, 12 cm3 de dimetilsulfóxido, 2 g de 1-[bis(3-flurofenil)metil]azetidin-3-ol e de 3,7 cm3 de trietilamina. Obtém-se 1,55 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ona, sob a forma de um óleo que cristaliza a 20 °C. O 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito por KATRITSKY A. R. em J. Heterocycl. Chem, 31, 271 (1994), a partir de 4,9 g de [bis(3-fluorofenil)metil]amina e 1,78 cm3 de epicloridrina. A [bis(3-fluorofenil)metil]amina pode ser preparada do seguinte modo: a uma suspensão de 1,27 g de hidreto de litio e alumínio em 80 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se, sob atmosfera de árgon em 30 minutos, uma solução de 5,17 g de oxima de 3,3'-difluorobenzofenona em 30 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 5 horas de agitação, a refluxo, adiciona-se sucessivamente 1,3 cm3 de água, 1,3 cm3 de hidróxido de sódio a 4 N, 2,6 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), 92 obtém-se 4,9 g de [bis (3-fluorofenil)metil]amina, sob a forma de um óleo amarelo. A oxima de 3,3'-difluorobenzofenona pode ser preparada de acordo com o seguinte processo: numa solução de 5,0 g de 3,3'-difluorobenzofenona em 10 cm3 de etanol, verte-se, gota a gota, uma solução de 1,6 g de cloridrato de hidroxilamina em 8 cm3 de água e adiciona-se, em pequenas porções, 1,2 g de hidróxido de sódio em pastilhas. A mistura reaccional, submetida a refluxo, durante 10 minutos, é arrefecida a 20 °C e acidificada com 7,5 cm3 de ácido clorídrico a 4 N. O precipitado oleoso obtido, uma vez triturado, torna-se um sólido branco que se filtra, lava-se com água e, depois, seca-se a 35 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 5,17 g de oxima de 3,3'- difluorobenzofenona, sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 8 A l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonil-metil}azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonil-metileno] azetidina, de 2 cm3 de metanol, de 2 cm3 de diclorometano e de 30 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 24 horas a 20 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0, 063-0, 200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com diclorometano e recolhendo fracções de 4 cm3. As fracções 5 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 20 mg de 93 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonil-metil}azetidina, sob a forma de uma laca branca suja [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,39 (mt: 2H); de 2,50 a 2,65 (mt: 1H); 2,60 (s: 3H); 3,20 (mt: 2H); 3,47 (mt: 1H) ; 3,66 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 3,89 (t largo, J = 7,5 Hz: 4H); 4,20 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 4,26 (s: 1H); de 6,35 a 6,50 (mt: 2H); 6,67 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; de 7,10 a 7,40 (mt: 9H)] . A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)- metilsulfonilmetileno]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 6 a partir de 0,83 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonil-metil-(RS) ] azetidina-3-ol, de 20 cm3 de diclorometano, de 0,18 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 0,75 g de 4-dimetilaminopiridina. Obtém-se 0,40 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil )-metilsulfonil-metileno]azetidina, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. O 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)- metilsulfonilmetil-(RS)]azetidina-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 5 a partir de 1,55 g de 1-(3-metilsulfonilmetilfenil)azetidina, de 5,2 cm3 de solução de n-butil-litio a 1,6 M em hexano, de 30 cm3 de tetra-hidrofurano e de 2,11 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. Obtém-se 0,83 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidina-3-ol, sob a forma de um sólido ocre que funde a 172 °C. A 1-(3-metilsulfonilmetil-fenil)azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma mistura arrefecida 94 a 0 °C de 10 cm3 de água, de 5 cm3 de ácido acético, 1,5 cm3 de ácido sulfúrico a 36 N e de 6,15 g de oxone, adiciona-se uma solução de 1,9 g de 1-(3-metilsulfanilmetil-fenil)azetidina em 10 cm3 de etanol. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 100 cm3 de água, 100 cm3 de acetato de etilo e é, depois, neutralizada agitando com hidrogenocarbonato de sódio. A mistura obtida é decantada, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, depois, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,55 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]azetidina, sob a forma de uma goma castanha clara. A 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 4,6 g de l-iodo-3-(metilsulfanilmetil)-benzeno, em 60 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se sob árgon, 2,57 g de terc-butilato de potássio, 0,64 g de cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenilo paládio, 1,49 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0,12 g de iodeto de cobre e 2,0 g de azetidina.
Após 3 horas de aquecimento à temperatura de refluxo, a mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente e filtrada sobre celite, lavando-a, em seguida, com 150 cm3 de acetato de etilo. 0 filtrado e a lavagem reunidos são acidificados com 120 cm3 de ácido clorídrico a 1 N e, depois, decantados. A fase aquosa é adicionada de 60 cm3 de acetato de etilo e é, depois, tornada alcalina com hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a 95 cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 3,5 cm, altura 50 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (20/80 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 1 a 3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 1,9 g de 1— [3— (metilsulfanilmetil)-fenil]azetidina, sob a forma de um óleo. O cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenilo paládio pode ser preparado procedendo de acordo com Hayashi T. et al., em J. Am. Chem. Soc, 106, 158 (1984). O l-iodo-3-(metilsulfanilmetil)-benzeno pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 25 g de brometo de 3-iodobenzilo em 80 cm3 de N,N-dimetilformamida, adiciona-se 6,4 g de metiltiolato de sódio. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 250 cm3 de água, de 200 cm3 de acetato de etilo, é agitada e, depois, decantada. A fase orgânica é lavada 4 vezes com 200 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 22 g de l-iodo-3-(metilsulfanilmetil)-benzeno, sob a forma de uma goma.
Exemplo 9 A mistura das 2 formas de diastereoisómeros A l-(R*)-{4-[ (4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazole e 1-(R*)-{4-[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)}-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil]-lH-imidazole 96 pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, isómero de forma A, em 1 cm3 de diclorometano, adiciona-se 13,6 mg de imidazole. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é directamente submetida a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,1 bar de árgon, com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volume) e recolhendo fracções de 4 cm3. As fracções 4 a 9 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 20 mg da mistura das 2 formas de diastereoisómeros A 1 —(R*)—{4 — [ (4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]-3-imidazolilazetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazole e 1—(R*)—{4—[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazole sob a forma de uma laca branca [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): observa-se uma mistura de diastereoisómeros, * 2, 64 (s: 3H); 3,42 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,50 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3, 75 (mt: 1H) ; 4,31 (d largo, J : = 8 Hz: 1H) ; 4,40 (s: 1H); 4,54 e 4,55 (2s: 2H na totalidade); 4, 72 (s: 1H) ; 6,84 (mt: 2H) ; 6,87 (s: 1H); 6,95 (mt: 1H); 7,11 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 12H)] .
Exemplo 10 A oxima O-metílica de (l-benzidril-azetidin-3-il)-fenil-metanona, mistura dos 2 isómeros Z e E, pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 0,80 g de l-benzidril-3-benzoilazetidina em 30 cm3 de etanol, adiciona-se 0,286 g de cloridrato de O-metil-hidroxilamina e 0,32 g de acetato de sódio. Após 24 horas de agitação à temperatura de 97 refluxo, a mistura reaccional é deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado é concentrado à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é novamente tomado em 100 cm3 de diclorometano a solução é adicionada de 20 cm3 de água e de ácido clorídrico a 1 N agitando até pH ácido. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 36 cm, diâmetro 3,8 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (95/5, 92/8 e 80/20 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 8 a 14 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,20 g de oxima O-metílica de (l-benzidril-azetidin-3-il)-fenil-metanona, mistura dos 2 isómeros Z e E, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de *Η (250 MHz, (CD3)2SO d6, d em ppm) . Observa-se uma mistura de isómero 65/35, * 2,68-3,02 e de 3,25 a 3,90 (mts: 5H na totalidade); 3,76 e 3,80 (2s: 3H na totalidade); 4,26 e 4,38 (2s: 1H na totalidade); de 7,10 a 7,50 (mt: 15H)] . A l-benzidril-3-benzoilazetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a 0 °C de 11,5 g de ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metilamida em 350 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se, gota a gota sob árgon, 112 cm3 de uma solução de brometo de fenilmagnésio a 1 M em tetra-hidrofurano e deixa-se voltar a mistura à temperatura ambiente. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 400 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e de 250 cm3 de 98 acetato de etilo. Após agitação, a mistura é decantada, a fase aquosa novamente extraída com 250 cm3 de acetato de etilo e as duas fases orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 250 cm3 de água, secas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas, depois, concentradas à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é agitado com 50 cm3 de óxido de diisopropilo, a suspensão é filtrada, o sólido enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 9,76 g de 1-benzidril-3-benzoilazetidina, sob a forma de um sólido creme. 0 ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metilamida pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 4,0 g de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina em 250 cm3 de diclorometano, adiciona-se, agitando, 13,35 g de ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico e 1,0 g de hidrato de hidroxibenzotriazole. A esta mistura, colocada sob árgon e arrefecida a +5 °C, adiciona-se 6,92 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 8,8 cm3 de N,N-diisopropiletilamina. Após 3 horas de agitação a +5 °C, depois, 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 200 cm3 de água, e decantada. A fase orgânica é lavada com 300 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, depois, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é agitado com 100 cm3 de óxido de diisopropilo, a suspensão filtrada e o sólido é enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 10,76 g de ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metilamida, sob a forma de um sólido creme. 99 0 ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma suspensão, arrefecida a +5 °C, de 14 g de (l-benzidril-azetidin-3-il)carbonitrilo em 140 cm3 de 2-etoxietanol, verte-se, gota a gota, uma solução de 11 g de hidróxido de potássio em 9 cm3 de água, depois, aquece-se a mistura a 95 °C. Após 16 horas de agitação a esta temperatura, a mistura reaccional é lentamente vertida, agitando, sobre gelo e deixada a 0 °C, durante 68 horas, depois, concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O residuo é novamente tomado em 400 cm3 de água, a solução é acidificada até pH 4 com ácido clorídrico a 6 N e adicionada de 400 cm3 de acetato de etilo. A suspensão resultante é filtrada, o sólido enxaguado, depois, seco a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 13,55 g de ácido (l-benzidril-azetidin-3-il)carboxílico, sob a forma de um sólido creme. O (l-benzidril-azetidin-3-il)carbonitrilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 40 g de metilsulfonato de l-benzidrilazetidin-3-ilo em 350 cm3 de N,N-dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 18,54 g de cianeto de sódio em 25 cm3 de água, depois, aquece-se a mistura a 65 °C. Após 24 horas de agitação a 65 °C, a mistura reaccional, deixada atingir a temperatura ambiente, é vertida, em seguida, sob agitação, numa mistura de 550 cm3 de água e de 300 g de gelo. A suspensão obtida é filtrada, o sólido é lavado 3 vezes com 110 cm3 de água, depois, dissolvido em 350 cm3 de diclorometano. A solução é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é agitado com 200 cm3 de óxido de diisopropilo, a suspensão filtrada, o sólido enxaguado, depois, 100 seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 28,4 g de (1-benzidril-azetidin-3-il)carbonitrilo, sob a forma de um sólido rosa creme. 0 metilsulfonato de l-benzidril-azetidin-3-ilo pode ser preparado procedendo a partir de 100 g de 1-benzidril-azetidin-3-ol, de 800 cm3 de diclorometano, de 31 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 35 cm3 de piridina. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 50 cm, diâmetro 11 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20, 75/25, depois 70/30 e 60/40 em volume) e recolhendo fracções de 1 litro. As fracções 12 a 31 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 66 g de metilsulfonato de l-benzidril-azetidin-3-ilo, sob a forma de um sólido branco amarelo. O l-benzidril-azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito por Alan R. KATRITZKY et al., em J. Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
Exemplo 11 A 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iljmetilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina-(RS) pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metileno)fenil]pirrolidina, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 30 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 3 horas a 20 °C, depois, 8 horas a 50 °C. 101 0 produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 8 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 22 a 28 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 18 mg de 1—[3—({1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirroli-dina-(RS), sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de 3h (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,01 (mt: 4H) ; 2,59 (mt: 1H) ; 2,61 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); 3,27 (mt: 4H) ; de 3,40 a 3,55 (mt: 1H); 3,66 (mt: 1H) ; 4,20 (d, J = 12 Hz: lH) ; 4,25 (s: 1H);de 6,45 a 6,65 (mt: 3H); de 7,10 a 7,35 (mt: 9H)]. A 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3- ilJmetilsulfonilmetileno)fenil]pirrolidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 6, a partir de 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3- pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,1 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 2 cm, altura 30 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com uma mistura de diclorometano e etanol como eluente (98,5/1,5 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. A fracção 4 é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se, após recristalização em 5 cm3 de óxido de dietilo, 0,5 g de 1—[3—({1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-ilJmetilsulfonilmetileno)fenil]pirrolidina, sob a forma de um sólido que funde a 133 °C. 102 Ο 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser obtido procedendo de acordo com o processo do exemplo 5 a partir de 0,5 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, de 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, de 15 cm3 de tetra-hidrofurano e de 1,4 cm3 de uma solução de n-butil-lítio a 1,6 N em hexano. Obtém-se 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- [(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol sob a forma de um sólido creme. A 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 6 cm3 de água, de 6 cm3 de ácido acético a 100%, de 3,5 cm3 de ácido sulfúrico a 36 N, de 3,11 g de oxone, de 0,96 g de 1-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]pirrolidina e de 6 cm3 de etanol. Obtém-se 0,478 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, sob a forma de uma goma castanha clara. A 1-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]pirrolidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8 a partir de 4,0 g de l-iodo-3-(metilsulfanilmetil)-benzeno, de 120 cm3 de tetra-hidrofurano, de 2,2 g de terc-butilato de sódio, de 0,556 g de cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenilo paládio, de 1,26 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno e de 2,6 g de pirrolidina. Obtém-se 1,9 g de 1-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]pirrolidina, sob a forma de um óleo. 103
Exemplo 12 0 éster terc-butílico do ácido N-(RS)-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-carbâmico pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g do éster terc-butilico do ácido N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metileno)fenil]-N-metil-carbâmico, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 30 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 3 horas a 20 °C. O produto em bruto é agitado com 10 cm3 de óxido de diisopropilo, o sólido é filtrado, enxaguado, depois, seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 94 mg de éster terc-butilico do ácido N-(RS)-[3-((1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-carbâmico, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 1,36 (s: 9H) ; 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,75 (s: 3H); de 3,00 a 3,55 (mt: 4H) ; 3,17 (s: 3H); 4,45 (s: 1H); 4,78 (d, J = 11 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,50 (mt: 12H)] . O éster terc-butilico do ácido N-[3-({1-[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metileno)fenil]-N-metil-carbâmico pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 6 a partir de 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol, de 100 cm3 de diclorometano, de 1,59 g de cloreto de metilsulfonilo e de 4,5 g de 4-dimetilaminopiridina. O produto em bruto obtido é purificado por cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 4 cm e peso em silica de 250 g) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (30/70 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 104 12 a 18 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 3,2 g do éster terc-butilico do ácido N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}metilsulfonilmetileno)fenil]-N-metil-carbâmico sob a forma de um produto do tipo merengue branco. 0 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 5 a partir de 3,8 g de éster terc-butilico do ácido N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metil-carbâmico, de 50 cm3 de tetra-hidrofurano, de 9,5 cm3 de uma solução de n-butil-litio a 1,6 N em hexano e de 3,82 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. O produto em bruto é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 4 cm, peso em sílica de 250 g) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com diclorometano e com uma mistura de diclorometano e etanol (99/1 em volume) e recolhendo fracções de 500 cm3. As fracções 10 a 16 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol, sob a forma de um produto do tipo merengue. O éster terc-butilico do ácido N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilcarbâmico pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 3 g de N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina em 80 cm3 de diclorometano, adiciona-se 3,7 g de di-carbonato de di-terc-butilo. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 100 cm3 de água e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é 105 submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 4 cm e peso em silica de 300 g) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (45/55 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 11 a 16 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 3,8 g de éster terc-butilico do ácido N- [3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metil-carbâmico, sob a forma de uma goma que cristaliza. A N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina pode ser obtida procedendo do seguinte modo: Aquece-se a 50 °C, durante 3 horas, sob árgon, uma mistura de 9,65 cm3 de ácido fórmico e de 19,63 cm3 de anidrido acético e deixa-se voltar a solução obtida à temperatura ambiente. Verte-se 40 cm3 de tetra-hidrofurano e arrefece-se o meio a -20 °C. Após 2 horas de agitação a -20 °C, verte-se uma solução de 14,8 g de 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina mantendo a temperatura. Após 2 horas de agitação a -20 °C, depois, 48 horas a 20 °C, a mistura é filtrada, o sólido é enxaguado, depois, lavado 3 vezes com 50 cm3 de óxido de diisopropilo e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se um sólido A. O filtrado é concentrado até meio volume, a suspensão resultante é filtrada, o sólido é enxaguado, lavado com óxido de diisopropilo e seco. Obtém-se um sólido B. Os dois sólidos A e B são reunidos e novamente tomados em 375 cm3 de tetra-hidrofurano e a mistura, arrefecida a 0 °C, é adicionada, em 20 minutos, de 80 cm3 de uma solução de complexo de borano dimetilsulfureto a 2 M em tetra-hidrofurano , depois, levada, à temperatura de refluxo, durante 3 horas. A mistura reaccional, arrefecida a +5 °C, é adicionada, em 20 minutos, de 60 cm3 de metanol, agitada durante uma hora à temperatura ambiente e adicionada de ácido 106 clorídrico gasoso até um pH de 1. A mistura é submetida a refluxo, durante uma hora e adicionada de 300 cm3 de água e de uma solução de hidróxido de sódio a 3 N, até pH 8. A mistura resultante é extraída com 500 cm3 de acetato de etilo, a fase orgânica é lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio é, depois, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 100 cm3 de ácido sulfúrico a 4 N, a solução obtida é lavada com 100 cm3 de acetato de etilo, depois, tornada alcalina até pH 8 com hidróxido de sódio a 3 N e com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio é, depois, extraída 2 vezes com 75 cm3 de acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos sobre sulfato de magnésio e concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 8,98 g de N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina sob a forma de um sólido rosa. A 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: Aquece-se, a refluxo uma suspensão de 23,7 g de 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenzeno em 150 cm3 de metanol e 65 cm3 de ácido clorídrico a 36% e adiciona-se, com precaução, durante 10 minutos, em pequenas porções, 18,5 g de ferro. Após 4 horas de refluxo, depois, 20 horas de agitação, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é adicionada de 5 g de ferro e novamente aquecida, a refluxo, durante uma hora, depois, 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é tornada alcalina até pH 9 com amoníaco e com hidrogenocarbonato de sódio e extraída 3 vezes com 250 cm3 de acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 14,9 g de 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina, sob a forma de um pó bege. 107 Ο 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenzeno pode ser preparado aquecendo, a refluxo, 23,8 g de cloreto de 3-nitrobenzilo, 20 g de metilsulf inato de sódio e de 250 cm3 de etanol absoluto. Obtém-se 23,74 g de 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenzeno, sob a forma de um pó branco.
Exemplo 13 A N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iljmetilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina-(RS) pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}metilsulfonil-metileno)fenil]-N-metilamina, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 45 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 20 horas a 20 °C, depois, durante 5 horas a 5 0 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 040-0, 063 mm, altura 10 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 e 60/40 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 20 a 26 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 20 mg de N-[3-({1-[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-amina-(RS), sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,50 a 2,65 (mt: 1H); 2,60 (s: 3H) ; 2,82 (d, J = 5 Hz: 3H) ; 3,18 (mt: 2H) ; de 3,35 a 3,50 (mt: 1H); 3,64 (t largo, J= 7,5 Hz: 1H); 3,80 (mt:lH); 4,18 (d, 108 J = 11,5 Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); de 6,50 a 6,70 (mt: 3H); de 7,10 a 7,35 (mt: 9H]. A N- [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3- ilJmetilsulfonilmetileno)fenil]-N-metil-amina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: Agita-se durante 20 horas 2,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonilmetileno}azetidina em 30 cm3 de dioxano e 30 cm3 de uma solução de dioxano clorídrico a 4,7 N. O meio reaccional é evaporado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), novamente tomado em 50 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo, agitado e neutralizado, com precaução, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio, tratada com negro animal, depois, concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) até um volume de cerca de 25 cm3, em seguida, filtrada, concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 1,3 g de N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metileno)fenil]-N-metilamina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 228 °C.
Exemplo 14 A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina-(RS) pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometilfenil)metilsulfonil-metileno]azetidina, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 15 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 3 horas a 20 °C. O produto em bruto é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é 109 filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 82 mg de l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina-(RS), sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de 1E (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2,84 (s: 3H) ; 3,08 (mt: 2H); de 3,25 a 3,40 (mt: 1H); de 3,45 a 3,65 (mt: 2H); 4,45 (s: 1H) ; 5,13 (d, J = 10,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 8H) ; 8,11 (s largo: 2H); 8,15 (s largo: 1H)]. A l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trif luorometilfenil)metilsulfonil-metileno]azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 3,16 g de 3-acetoxi-l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5— bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)[azetidina em 40 cm3 de dioxano, adiciona-se, por fracções, 0,96 g de hidróxido de sódio triturado. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é adicionada de 200 cm3 de acetato de etilo, 200 cm3 de água, depois, é decantada. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 80 cm3 de água e com 80 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 14,5 cm, diâmetro 4,8 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (85/15 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 8 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 1,49 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metilenojazetidina sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A 3-acetoxi-l-[bis(4-olorofenil)metil]-3-{[3,5— bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)[azetidina pode 110 ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -78 °C de 2,0 g de [3,5-bis(trifluorometil)benzil]metilsulfona em 35 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se, gota a gota sob árgon, 4,1 cm3 de uma solução de n-butil-litio a 1,6 N em hexano. Após uma hora de agitação a -70 °C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona em 35 cm3 de tetra-hidrof urano. Após 2 horas de agitação a -78 °C, verte-se uma solução de 0,7 cm3 de cloreto de acetilo em 5 cm3 de óxido de dietilo anidro, depois, deixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente. Após 2 horas e 30 minutos de agitação, a mistura reaccional é adicionado de 100 cm3 de água e decantada. A fase orgânica é lavada com 100 cm3 de água, depois, com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, depois, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 5,6 cm, altura 16 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (10/90 e 40/60 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 37 a 52 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 3,56 g de 3-acetoxi-l-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{ [3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A [3,5-bis(trifluorometil)benzil]metilsulfona pode ser preparada aquecendo, a refluxo, 1,8 g de cloreto de 3,5-bis-(trifluorometil)benzilo, 50 cm3 de etanol absoluto e 1,22 g de metilsulfinato de sódio. Obtém-se 1,86 g de [3,5-bis(trifluorometil)benzil]metilsulfona sob a forma de um sólido branco. 111
Exemplo 15 A N-[4-((4-clorofenil)-{3-[ (3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-l-il]metil-(RS))-benzil]-N,N-dimetil-amina, mistura de dois diastereoisómeros, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il]-metil-(RS))-benzil]-N,N-dimetil-amina, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 45 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 16 horas a 20 °C, depois, durante 16 horas a 50 °C, O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 22 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 17 a 25 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 6 mg de N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilo-metil-(RS)]azetidin-l-iljmetil-(RS))-benzil]-N,N-dimetil-amina, mistura de dois diastereoisómeros, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,20 (s: 6H) ; 2,53 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,65 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 1H) ; 3,35 (s largo: 2H); 3,63 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 4,24 (s: 1H) ; 4,25 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 6,82 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,94 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H) ] . 112 A N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetileno]azetidin-l-il}metil-(RS))-benzil]-N,N-dimetil-amina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,93 cm3 de uma solução de dimetilamina a 2 M em metanol, em 30 cm3 de 1,2-dicloroetano anidro, adiciona-se sob árgon, 1,0 g de (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il }metil ) -benzaldeido . Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se em pequenas porções, 0,9 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Após 48 horas de agitação, a mistura reaccional é adicionada de 2,65 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N, de 100 cm3 de água e de 100 cm3 de diclorometano, depois, é decantada. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 80 cm3 de água e com 80 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, depois, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 04-0, 06 mm, diâmetro 4 cm, altura 17,5 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (30/70 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 48 a 53 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,46 g de N—[4—((4— clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetileno]azetidin-l-il }metil-(RS))-benzil]-N,N-dimetil-amina, sob a forma de um sólido branco. O (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetileno]azetidin-l-il}metil)-benzaldeido pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 18,9 g de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil]-metileno]azetidina, em 80 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se 75,6 cm3 de ácido clorídrico a 113 5 N. Após 3 horas, à temperatura ambiente, a mistura é novamente tomada em diclorometano e água destilada e levada a pH 14 por adição de hidróxido de sódio a 30% e decantada. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 100 cm3 de água e 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 16 g de (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidin-l-il}metil)-benzaldeído, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina pode ser preparada de acordo com o seguinte método: a uma solução de 34,45 g da mistura dos dois diastereoisómeros acetato de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ilo, em 400 cm3 de tetra-hidrofurano, sob árgon a 0 °C, adiciona-se, gota a gota, 13,0 cm3 de 1,8-diazabiciclo[5-4-0]undec-7-eno e, após tratamento habitual, o produto é submetido a cromatografia em coluna de silica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 10,2 cm, altura 23 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (20/80 em volume) e recolhendo fracções de 250 cm3, obtém-se 16,6 g de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetileno]azetidina, sob a forma de um sólido branco. A mistura dos dois diastereoisómeros acetato de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil-(RS)]azetidin-3-ilo pode ser obtida do seguinte modo: procedendo de acordo com o exemplo 1 (método 2) a partir de 11,6 g de (3,5-difluorobenzil)metilsulfona, 35,1 cm3 de uma solução de 114 n-butil-lítio a 1,6 N em hexano, 19,3 g de l-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona e 8,8 cm3 de cloreto de acetilo em 500 cm3 de tetra-hidrofurano, obtém-se 37,8 g da mistura dos dois diastereoisómeros acetato de 1— [ (4 — olorofenil)- (4 - [1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil-(RS)]—3—[(3,5 — difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ilo, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A 1—{(4-clorofenil) [4-([1,3]-dioxolan-2-il)feniljmetil- (RS)}azetidin-3-ona pode ser preparada do seguinte modo: a uma solução de 28,32 g de l-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol em 200 cm3 de dimetilsulfóxido, adiciona-se à temperatura ambiente, 46 cm3 de trietilamina e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 34 g do complexo de trióxido de enxofre-piridina em 100 cm3 dimetilsulfóxido. Após 0,25 hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida sobre gelo, extraída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com 400 cm3 de água e com 400 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 9,2 cm, altura 21 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (20/80 em volume) como eluente e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 9 a 18 são reunidas, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 20,4 g de l-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona sob a forma de um óleo amarelo. O 1—{(4-clorofenil) [4 —([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil- (RS)}azetidin-3-ol pode ser preparado como descrito no exemplo 3 partindo de 35,0 g de {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2- 115 il)fenil]metil}amina, 8,3 g de epibromidrina, 5,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e de 400 cm3 de etanol. Isola-se 30,3 g de l-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)feniljmetil-(RS)}azetidin-3-ol. O cloridrato de {(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina pode ser preparada de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973) a partir de 67,2 g de 4-([1,3]-dioxolan-2-il)benzonitrilo, 88,2 g de l-bromo-4-clorobenzeno, 11 g de magnésio e 600 cm3 de éter etílico. Obtém-se 42,3 g de {(4-clorofenil)[4-([1,3]dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 16 A 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]—3 —[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidina, mistura de dois diastereoisómeros, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,10 g de 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metileno] azetidina, de 1,5 cm3 de metanol anidro, de 1,5 cm3 de diclorometano anidro e de 45 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 16 horas a 20 °C, depois, durante 16 horas a 50 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 25 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 1 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 37 a 42 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), 116 o resíduo é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 8 mg de 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidina, mistura de dois diastereoisómeros, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm). Observa-se uma mistura de diastereoisómeros, de 2,50 a 2,70 (mt: 1H); 2,66 e 2, 68 (2 s: 3H na totali dade); de 3,15 a 3, - 80 (mt: 4H) ; de 4, 20 a 4,30 (mt: 1H) ; 4,31 e 4,57 (2 s: 1H na totalidade); de 6 ,80 a 7, 00 e de 7,10 a 7,40 (mt s: 10H na totalidade)]. A 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]—3 —[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonil-metileno]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 6 a partir de 0,52 g de uma mistura dos dois diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]—3—[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,14 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 0,49 g de 4-dimetilaminopiridina. Obtém-se, após cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 2,4 cm, altura 20 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (20/80 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3, 0,32 g de (RS)-1-[(4-clorofenil-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]azetidina, sob a forma de um sólido branco que funde a 176 °C. A mistura dos dois diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo O, a partir de 1,60 cm3 de n-butil-lítio a 1,6 N em solução em hexano, de 0,83 g de 117 (3,5-difluorobenzil)metilsulfona e de 1,06 g de 1-[(4-Clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona. Obtém-se, após purificação numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 2,8 cm, altura 30 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (25/75 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3, 0,55 g da mistura de diastereoisómeros 1-[ (4-clorofenil) (tien-2-il)metil-(RS)]-3- [ (3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de um sólido branco sujo. A 1-[(4-clorofenil) (tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1 (método 2) a partir de 1,83 cm3 de cloreto de oxalilo, de 20 cm3 de diclorometano, de 3,04 cm3 de dimetilsulfóxido, de 5,2 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 80 cm3 de diclorometano e de 9,12 cm3 de trietilamina. Obtém-se 3,3 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona, sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza à temperatura ambiente. O 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: a uma solução de 11,0 g de [ (4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina, em 80 cm3 de etanol, adiciona-se 4,12 g de bicarbonato de sódio. A mistura aquecida a 65 °C é adicionada de 4,03 cm3 de epibromidrina. Após 20 horas de agitação a 65 °C, a mistura arrefecida é filtrada e o filtrado concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 3,6 cm, altura 32 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (25/75 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. Obtém-se 6,3 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2- 118 il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, sob a forma de um óleo amarelo claro. A [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina pode ser preparada do seguinte modo: a uma suspensão arrefecida a 10 °C de brometo de 4-clorofenilmagnésio (preparada a partir de 19,15 g de 4-bromoclorobenzeno e 2,43 g de magnésio) em 120 cm3 de éter etílico anidro, verte-se, lentamente, uma solução de 10,92 g de 2-tiofenocarbonitrilo em 80 cm3 de óxido de dietilo. Após uma hora de refluxo, a mistura é arrefecida a 10 °C, adicionada lentamente de 40 cm3 de metanol e, em seguida, filtrada sobre supercel. Adiciona-se, sob árgon e em pequenas porções, durante 15 minutos, 4,54 g de boro-hidreto de sódio, depois, agita-se o meio reaccional durante 20 horas a 20 °C. A mistura obtida é diluída com acetato de etilo e lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 06-0,200 mm, diâmetro 5 cm, altura 42 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (4/6 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 6 a 12 concentradas à secura correspondem a 13 g de imina sob a forma de um óleo amarelo que se toma novamente em 100 cm3 de metanol. A solução obtida é adicionada de 2,4 g de boro-hidreto de sódio e agitada durante uma hora a 5 °C. A mistura obtida é diluída com acetato de etilo, depois, lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, diâmetro 3,2 cm, altura 40 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de 119 acetato de etilo e ciclo-hexano (4/6 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. Obtém-se 11,0 g de [ (4-clorofenil) (tien-2-il)metil-(RS)lamina, sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 17 O [3 —({1—[bis —(4-clorofenil)metil]azetidin-3- iljmetilsulfonilmetil)fenil]metanol-(RS) pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 3 a partir de 0,050 g de [3—({1—[bis—(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metileno)fenil]metanol, de 1,0 cm3 de metanol anidro, de 1,0 cm3 de diclorometano anidro e de 20 mg de hidroboreto de sódio, agitando durante 3 horas a 20 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 040-0, 063 mm, altura 20 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 30 a 38 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é agitado com 5 cm3 de pentano, o sólido é filtrado, enxaguado e seco. Obtém-se 13 mg de [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]metanol-(RS), sob a forma de um pó branco [Espectro rmn de 1n (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,75 (t , J = 6 Hz: 1H); 2,52 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 2,59 (s: 3H) r 3,17 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,48 (mt: 1H) ; 3, 65 (mt: 1H) ; 4,23 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H) ; 4, 70 (d, J = 6 Hz: 2H) ; de 7, 15 a 7,40 (mt: 12H)]. O [ 3 —({1— [ bis —(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}metilsulfonil-metileno)fenil]metanol pode ser preparado 120 procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a +5 °C de 5,1 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc- butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metileno}azetidina em 51 cm3 de tetra-hidrofurano, verte-se 17 cm3 de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio a 1 M em tetra-hidrofurano. Após 20 minutos de agitação a frio, depois, 3 horas a 20 °C, a mistura reaccional é vertida numa mistura de 200 cm3 de água e de 100 cm3 de acetato de etilo, depois, decantada. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, depois, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 2 cm, altura 30 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com uma mistura de diclorometano e etanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 10 a 14 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O sólido amarelo obtido é novamente tomado em 2 cm3 de diclorometano e 10 cm3 de acetato de etilo, depois, filtrado sobre vidro sinterizado e lavado com 2 cm3 de acetato de etilo. Obtém-se 1,6 g de [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}metilsulfonil-metileno)fenil]metanol, sob a forma de um sólido branco que funde a 214 °C. A 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{ [3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metileno}azetidina pode ser preparada procedendo de acordo com o processo do exemplo 1 a partir de 10,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonilmetil-(RS)}azetidin-3-ol, de 2 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 8,5 g de 4-dimetilaminopiridina, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 121 0, 04-0, 06 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com diclorometano como eluente e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 12 a 29 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 5,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc- butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metileno}azetidina sob a forma de uma goma. O 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{ [3-(terc- butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo de acordo com o processo do exemplo 5 a partir de 5,8 g de terc-butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloxi)dimetil-silano e de 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, obtém-se 10,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol sob a forma de uma goma. O terc-butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloxi)dimetil-silano pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 5,73 g de (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanol em 50 cm3 de N, N-dimetilformamida, adiciona-se 4,87 g de imidazole e 10,3 cm3 de terc-butilclorodimetilsilano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria O, 06-0,200 mm, diâmetro 3,5 cm, peso de sílica de 100 g) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com diclorometano e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 2 a 7 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 5,8 g de um óleo que cristaliza à temperatura ambiente. PF = 75 °C. 122 0 (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: agita-se 18 horas, a uma temperatura próxima de 20 °C, uma mistura de 26 g de ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzóico e 4,6 g de hidreto de litio e aluminio em 600 cm3 de tetra-hidrofurano. A solução é arrefecida a 0 °C e adiciona-se, sucessivamente, 15 cm3 de acetato de etilo, 5 cm3 de água, 5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% e, por fim, 30 cm3 de água. A mistura é filtrada sobre celite, o filtrado novamente tomado em 600 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é novamente tomada em 500 cm3 de água, depois, 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, decantada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 10,4 g de (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanol, sob a forma de une goma. O ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzóico pode ser preparado do seguinte modo: procedendo de acordo com o processo do exemplo 14 a partir de 23,3 g de ácido 3-clorometilbenzóico e 23,3 g de metanosulfinato de sódio, obtém-se 26 g de ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzóico sob a forma de um sólido branco que funde a 210 °C.
Exemplo 18 A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,15 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetileno)-azetidina em 3 cm3 de etanol anidro e 123 3,5 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se, sob árgon, 13 mg de boro-hidreto de sódio. Após 1 hora e 45 minutos de agitação, adiciona-se novamente 14 mg de boro-hidreto de sódio e deixa-se a agitar durante 20 horas a 20 °C. Em seguida, a mistura reaccional é aquecida a 50 °C, adicionada de 9,5 mg de hidroboreto de sódio e deixada a agitar durante 2 horas e 30 minutos, a 50 °C, depois, arrefecida à temperatura ambiente. Adiciona-se, então, à mistura 0,5 cm3 de água, 10 cm3 de diclorometano, depois, 50 mg de sulfato de magnésio, depois, filtra-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 15 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 12 a 19 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 29 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 2,75 a 8,90 (mt: 3H) ; 3,32 (mt: 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz: 2H) ; 4,22 (s: 1H) ; de 7,20 a 7,30 (mt: 8H); 7,57 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 7,67 (tt, J = 7,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,88 (d largo, J = 7,5 Hz: 2H)].
Exemplo 19 A 1- [bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetileno) -azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -70 °C, sob árgon, de 4,34 g de (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano em 40 cm3 de éter dimetilico, verte-se, em 5 minutos, 12 cm3 de uma solução de n-butil-litio a 124 1,6 M em hexano. Após 30 minutos de agitação da mistura a -60 °C, verte-se, em 10 minutos, uma solução de l-[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ona em 30 cm3 de éter dimetilico [produto sob a forma de base preparada tratando 7,35 g do bromidrato de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, dissolvido em 30 cm3 de água, com 25 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N e extracção da base obtida com 30 cm3 de óxido de dietilo, depois, secagem e concentração à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa)]. Após 45 minutos de agitação a -70 °C, depois, 2 horas a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 12 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, de 20 cm3 de água, depois, extraída 2 vezes com 40 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são com 40 cm3 de água, secas sobre sulfato de magnésio, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 óleo obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 40 cm, diâmetro 5 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 e 85/15 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 10 a 16 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 óleo obtido é triturado em 10 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão filtrada e o sólido seco. Obtém-se 1,17 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetileno)- azetidina, sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, d em ppm) : 3,88 (mt: 2H) ; 4,29 (mt: 2H) ; 4,50 (s: 1H); 6,17 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,56 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 7,64 (tt, J = 7,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,87 (d largo, J = 7,5 Hz: 2H)]. O (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -70 °C de 125 3 g de metilfenilsulfona em 40 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, verte-se, sob agitação, sob árgon, durante 20 minutos, 13 cm3 de uma solução de n-butil-litio a 1,6 M em hexano. Após 30 minutos de agitação a -70 °C, adiciona-se à mistura, 2,66 cm3 de trimetilclorossilano e pára-se o aquecimento. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é adicionada de 30 cm3 de água e extraida com 30 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 30 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 4,34 g de (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano, sob a forma de um liquido amarelo.
Exemplo 20 A 2 —{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3- ilmetilsulfonil}piridina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,25 g de 2 —{1—[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfonil}piridina, em 20 cm3 de uma mistura 50/50 de diclorometano e de etanol, adiciona-se 0,125 g de hidroboreto de sódio. Após 1 hora de agitação a 50 °C, a mistura reaccional é arrefecida a 20 °C, adicionada de 20 cm3 de diclorometano, de 1 cm3 de água e de 0,1 g de sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 15 cm, diâmetro 1 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 5 a 10 são reunidas e 126 concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,18 g de 2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de 1R (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,80 a 3,00 (mt: 3H); 3,34 2H) ; 3, 70 (d, J = 7 Hz : 2H) LO CSJ (s: 1H) ; de 7,20 a 7,40 8H) ; 7, 57 (ddd, J = 8-5 e 1 Hz: 1H); 7, 97 (t desdobrado, e 1/5 Hz : 1H) ; 8,07 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,75 (d , J = 5 Hz : 1H)] . A 2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfoniljpiridina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,9 g de l-[bis-(4- clorofenil)metil)]-3-(-pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se 0,25 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, agita-se 15 minutos e adiciona-se 0,9 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 3 horas de agitação a 20 °C, adiciona-se à mistura, 30 cm3 de água e 30 cm3 de diclorometano, depois, a fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,063 mm, altura 25 cm, diâmetro 2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 4 a 8 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,50 g de 2-{-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfonilJpiridina, sob a forma de um pó amarelo. O 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a -78 °C, sob árgon, de 127 2,92 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ona e de 3 g de 2-metilsulfonil-piridina em 50 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se 2,13 g de terc-butilato de potássio. Após 3 horas de agitação a -78 °C, deixa-se a mistura reaccional voltar a 0 °C, depois, adiciona-se 50 cm3 de óxido de dietilo, 10 cm3 de água e 10 cm3 de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 30 cm, diâmetro 3 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, em primeiro com diclorometano e, depois, com uma mistura de diclorometano e de metanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 8 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se um óleo castanho ainda impuro que se submeter a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,063 mm, altura 20 cm, diâmetro 2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, em primeiro com diclorometano e, depois, com uma mistura de diclorometano e de metanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 5 a 25 são reunidas e concentradas à secura e o resíduo obtido é novamente submetido a cromatografia na mesma coluna e nas mesmas condições, mas eluindo com diclorometano. As fracções 12 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,3 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, sob a forma de um produto do tipo merengue branco. A 2-metilsulfonil-piridina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 20 g de tungstato de sódio di-hidratado, em 10 cm3 de água, adiciona-se, agitando sob árgon, 0,25 cm3 de ácido acético a 100% e 7,0 g de 2-metilsulfanil- 128 piridina. Aquece-se esta mistura a 65 °C, verte-se lentamente, durante 15 minutos, 10 cm3 de água oxigenada a 30%, agita-se, em seguida, a 85 °C, durante 30 minutos, depois, arrefece-se a mistura a +10 °C. Adiciona-se ao meio 1,0 cm3 de amoníaco a 32%, 5,0 cm3 de uma solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio a
37,5%, depois, 10 cm3 de água e 50 cm3 de diclorometano. A mistura é decantada, a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O óleo incolor obtido é desagregado com 50 cm3 de éter de petróleo e a goma insolúvel é filtrada e novamente tomado em 30 cm3 de diclorometano. A solução obtida é concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 3,5 g de 2-metilsulfonil-piridina, sob a forma de um óleo incolor. A 2-metilsulfanil-piridina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 11,0 g de 2-mercaptopiridina em 105 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N, adiciona-se lentamente 6,2 cm3 de iodeto de metilo. A mistura reaccional, cuja temperatura se elevou a 30 °C, é arrefecida à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, a mistura é extraída com 100 cm3 de diclorometano, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo obtido é purificado por destilação sob pressão reduzida. Obtém-se 9,0 g de 2-metilsulfanil-piridina, sob a forma de um liquido incolor, pE = 84 °C/45 mm Hg. 129
Exemplo 21 A 3 —{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3- ilmetilsulfonil[piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 0,15 g de 3—{1— [bis— (4 — clorofeniljmetil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfonil}piridina, de 20 cm3 de uma mistura 50/50 de diclorometano e de etanol e de 80 mg de hidroboreto de sódio. Obtém-se 0,11 g de 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de *H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 2,75 a 2,95 (mt: 3H); 3,35 (mt: 2H); 3,43 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H) ; de 7,20 a 7,40 (mt: 8H) ; 7,54 (ddd, J = 8-5 e 1 Hz: 1H) ; 8,18 (ddd, J = 8-2,5 e 1,5 Hz: 1H) ; 8,90 (dd, J = 5 e 1,5 Hz: 1H); 9,11 (dd, J = 2,5 e 1 Hz: 1H)]. A 3-{l-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3- ilidenometilsulfonil[piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 0,8 g de l-[bis-(4- clorofenil)metil)]—3 —(-pirid-3-ilsulfonilmetil)azetidin-3-ol, de 50 cm3 de diclorometano, de 0,22 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 0,8 g de 4-dimetilaminopiridina. Obtém-se 0,50 g de 3-{1- [bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfonil[piridina, sob a forma de um pó creme. O 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-3-il- sulfonilmetil)azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 3,3 g de l-[bis-(4- clorofenil)metil)]azetidin-3-ona, de 50 cm3 de tetra-hidrofurano, de 3,5 g de 3-metilsulfonil-piridina e de 2,4 g de terc-butilato de potássio. Obtém-se 1,4 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-3-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, sob a forma de um pó branco. 130 A 3-metilsulfonil-piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 33 g de tungstato de sódio, de 10 cm3 de água, de 0,25 cm3 de ácido acético a 100%, de 9,5 g de 3-metilsulfanil-piridina, de 15 cm3 de água oxigenada a 30% e de 2 cm3 de amoníaco a 32%, depois, 2 cm3 de solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio a 37,5%. O óleo em bruto obtido é cristalizado com 20 cm3 de óxido de diisopropilo, os cristais são filtrados, enxaguados e secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 4,5 g de 3-metilsulfonil-piridina, sob a forma de cristais brancos. PF = 58 °C. A 3-metilsulfanil-piridina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma mistura aquecida a 80 °C, sob árgon, de 9,4 g de 3-aminopiridina e de 100 cm3 de dimetildissulfureto, adiciona-se 20 cm3 de nitrito de isoamilo. Após 2 horas de agitação a 90 °C, a mistura reaccional é arrefecida a 20 °C e purificada por destilação fraccionada sob pressão reduzida.
Obtém-se 8,4 g de 3-metilsulfanil-piridina, sob a forma de um líquido amarelo claro, PE = 90 °C/30 mm de mercúrio.
Exemplo 22 A 4—{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 0,15 g de 4—{1— [bis— (4 — clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenometilsulfoniljpiridina, 20 cm3 de uma mistura 50/50 de diclorometano e de etanol e de 80 mg de hidroboreto de sódio. Obtém-se 0,13 g de 4—{1—[bis—(4— 131 clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 2,75 a 2,90 (mt: 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,36 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (d, J = 7 Hz: 2H) ; 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,75 (d largo, J = 6 Hz: 2H) ; 8,93 (d largo, J = 6 Hz: 2H)]. A 4—{1—[bis—(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3- ilidenometilsulfonil[piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 0,8 g de 1— [bis— (4 — clorofenil)metil)]—3 —(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, de 50 cm3 de diclorometano, de 0,22 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e de 0,8 g de 4-dimetilaminopiridina. O produto em bruto é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,063 mm, altura 20 cm, diâmetro 2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 5 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,42 g de 4—{1—[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3- ilidenometilsulfoniljpiridina, sob a forma de um pó cristalino branco. O 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 2,5 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ona, de 50 cm3 de tetra-hidrofurano, de 2,6 g de 4-metilsulfonil-piridina e de 1,8 g de terc-butilato de potássio. O produto em bruto obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 04-0, 063 mm, altura 30 cm, diâmetro 3 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com diclorometano e com uma mistura 132 de diclorometano e de metanol (98/2 em volume) e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 8 a 27 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se um pó creme que se recristaliza em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são filtrados, enxaguados e secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 1,4 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, sob a forma de cristais brancos PF = 130 °C. A 4-metilsulfonil-piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 14 g de tungstato de sódio, de 4 cm3 de água, de 0,05 cm3 de ácido acético a 100%, de 3,3 g de 4-metilsulfanil-piridina, de 6,5 cm3 de água oxigenada a 30%, depois, de 0,25 cm3 de amoniaco a 32% e de 1 cm3 de solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio a 37,5%. O óleo em bruto obtido é cristalizado com 10 cm3 de óxido de diisopropilo, os cristais são filtrados, enxaguados e secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 2,6 g de 4-metilsulfonil-piridina, sob a forma de cristais brancos. A 4-metilsulfanil-piridina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 20 a partir de 11,0 g de 4-mercaptopiridina, de 105 cm3 de hidróxido de sódio a 1 N e de 6,2 cm3 de iodeto de metilo. O óleo em bruto obtido é purificado por destilação sob pressão reduzida. Obtém-se 4,0 g de 4-metilsulfanil-piridina, sob a forma de uma pasta branca, pEb = 120 °C/45 mm de mercúrio. 133
Exemplo 23 A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,50 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilme-tileno]azetidina, dissolvida em 25 cm3 de metanol anidro e 25 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se sob árgon, 78 mg de boro-hidreto de sódio. Após 24 horas de agitação, adiciona-se 80 cm3 de água e 50 cm3 de diclorometano, decanta-se, lava-se com 80 cm3 de água, depois, 80 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,02-0,04 mm, altura 20 cm, diâmetro 14 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,7 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 60 a 82 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,29 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 2,75 a 2,95 (mt: 1H) ; 2,88 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,36 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,41 (d, J = 7 Hz: 2H); 4,26 (s: 1H); 7,13 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,44 (mt: 2H)].
Exemplo 24 A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)sulfonilmetileno]azetidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a 18,8 g de l-[bis-(4- 134 clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol, dissolvido em 800 cm3 de diclorometano à temperatura ambiente, adiciona-se 4,3 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, depois, em pequenas porções, 16 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 22 horas, a mistura reaccional é lavada 3 vezes com 700 cm3 de água, depois, 700 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo (25 g) é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,02-0,04 mm, altura 36 cm, diâmetro 8,5 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,7 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volume) e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 2 a 148 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,79 g de 1—[bis —(4— clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetileno]a-zetidina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 3,91 (mt: 2H) ; 4,28 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 6,15 (mt: 1H); 7,08 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,40 (mt: 8H); 7,40 (mt: 2H)]. O 1-[bis-(4-clorofenil)metil]—3—[(3,5— difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: a uma solução de 13,2 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfona, em 800 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se, gota a gota, 42,9 cm3 de butil-lítio a 1,6 M em hexano. Após 0,5 hora a -70 °C e 0,5 hora a -30 °C, adiciona-se gota a gota, a -70 °C, 14 g de l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ona, dissolvida em 150 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 3 horas a -70 °C, a mistura reaccional é vertida numa solução saturada de cloreto de amónio e extraída 135 com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 400 cm3 de água, depois, 400 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo (25,14 g) é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 31 cm, diâmetro 7,5 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de árgon, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (85/15 em volume) e recolhendo fracções de 200 cm3. As fracções 13 a 16 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).
Após cristalização em éter etílico, filtração e secagem, obtém-se 4,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5- difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco. A (3,5-difluorofenil)metilsulfona pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma solução de 13,3 g de (3,5-difluorofenil)sulfureto dissolvido em 450 cm3 de metanol, adiciona-se 225 cm3 de água e, em pequenas quantidades a 5 °C, 56,3 g de oxoneR. Após 20 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com diclorometano e água e decantada. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 700 cm3 de água, depois, 700 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 13,2 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfona sob a forma de um sólido branco. O (3,5-difluorofenil)metilsulfureto pode ser preparado procedendo do seguinte modo: a 11,8 cm3 de l-bromo-3,5- difluorobenzeno diluído em 200 cm3 de éter etílico, adiciona-se gota a gota, a -70 °C, 64 cm3 de n-butil-lítio a 1,6 M em hexano. 136
Após 0,5 hora a -70 °C, adiciona-se, gota a gota, a -70 °C, 14,2 g de metiltiossulfonato de S-metilo dissolvido em 60 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 3 horas a -70 °C, depois, 18 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida numa solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 300 cm3 de água, depois, 300 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 13,3 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfureto sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 25 A uma solução de 0,40 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfanil)-azetidina em 20 cm3 de diclorometano, adiciona-se à temperatura ambiente, 0,25 g de ácido metacloroperbenzóico. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é lavada com 30 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, altura 25 cm, diâmetro 2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 20/80 em volume e recolhendo fracções de 60 cm3, as fracções 9 a 16 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), novamente tomadas em heptano para isolar 100 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(RS)-fenilsulfinil]-azetidina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 3,01 (t 137 largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,32 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,45 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,59 (mt: 1H) ; 4,45 (s largo: 1H) ; de 7,15 a 7,65 (mts: 13H)].
Exemplo 26 A uma solução de 0,80 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfanil) -azetidina em 3,4 cm3 de água, 3,4 cm3 de ácido acético, 3,4 cm3 de etanol e 1,7 cm3 de ácido sulfúrico, adiciona-se, em várias vezes, 1,2 g de oxoneR. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de diclorometano, lavada 3 vezes com 100 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, altura 40 cm, diâmetro 2 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,8 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 20/80 em volume e recolhendo fracções de 60 cm3, as fracções 9 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), novamente tomadas em heptano, o sólido filtrado e seco para isolar 0,23 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfonil)-azetidina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 3,35 a 3,50 (mt: 4H); 3,96 (mt: 1H); 4,44 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,57 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 7,68 (tt, J = 7,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,88 (d largo, J = 7,5 Hz: 2H)].
Exemplo 27 A uma solução de 0,6 g de 5 — ({1— [bis (4 — clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metilsulfonil-metil)-tien- 138 2-il-carboxilato de metilo em 70 cm3 de metanol, arrefecida a cerca de 0 °C, adiciona-se 43,5 mg de boro-hidreto de sódio. O meio reaccional é agitado 15 minutos, a esta temperatura, depois, 5 horas a 20 °C antes de ser novamente arrefecido a cerca de 0 °C e adicionado de 8,7 mg de boro-hidreto de sódio. Após 18 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é adicionado de 100 cm3 de diclorometano e 20 cm3 de água destilada. A mistura é decantada, a fase orgânica lavada duas vezes com 20 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (70 /30 em volume)]. Obtém-se 0,18 g de (RS)-5-({l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-tien-2-il-carboxilato de metilo sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de ΧΗ (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2,60 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,86 (s: 3H) ; 3,14 (mt: 2H) ; de 3,20 a 3,35 (mt: 1H); 3,45 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,82 (s: 3H); 4,47 (s: 1H) ; 5,27 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 7,28 (d, J = 4 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 8H); 7,72 (d, J = 4 Hz: 1H) ] . O 5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metilsulfonilmetil)-tien-2-il-carboxilato de metilo pode ser obtido do seguinte modo: a uma solução de 6,12 g de l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona em 200 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 5,15 g de 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo e a suspensão obtida é arrefecida a -70 °C. Adiciona-se, sucessivamente, 2,47 g de terc-butilato de potássio, depois, após 1 hora e 30 minutos a esta temperatura, uma solução de 139 1,7 cm3 de cloreto de metilsulfonilo em 8 cm3 de éter etílico em 2 minutos. 0 meio reaccional é mantido 1 hora a -70 °C e deixa-se a temperatura voltar a cerca de 20 °C antes de verter 80 cm3 de água destilada. tetra-hidrofurano é removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso obtido é extraído com 500 cm3 de diclorometano. A mistura é decantada, a fase orgânica é lavada 3 vezes com 80 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (70 /30 em volume)]. Obtém-se 1,6 g de 5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metilsulfonilmetil)-tien-2-il-carboxilato de metilo sob a forma de um produto do tipo merengue de cor creme. O 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo pode ser obtido do seguinte modo: À solução de 73 g de 5-(bromometil)tien-2-il-carboxilato de metilo, em 150 cm3 de etanol, adiciona-se 31,7 g de metilsulfinato de sódio e a suspensão obtida é aquecida, a refluxo, durante 7 horas. Em seguida, o meio reaccional é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é extraído quatro vezes com 500 cm3 de acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 250 cm3 de água destilada e 250 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois, concentradas de um modo incompleto sob pressão reduzida. O sólido resultante é isolado por filtração, enxaguado três vezes com 25 cm3 de acetato de etilo gelado e fornece 21,4 g de 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo sob a forma de um pó de cor creme. 140 Ο 5-(bromometil)tien-2-il-carboxilato de metilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por Wityak J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(18), 2097-100.
Exemplo 28 A (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-il-ciclopropil-amina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 3 g de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)- (metilsulfonil)-metileno]-azetidina em 30 cm3 de diclorometano, a uma temperatura próxima de 24 °C, sob atmosfera inerte de árgon, adiciona-se 2,52 cm3 de ciclopropilamina. Após 39 horas a uma temperatura próxima de 24 °C, o meio reaccional é concentrado, sob pressão reduzida (3 mbar), a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 3,26 g de um produto do tipo merengue amarelo-claro que se toma novamente em 30 cm3 de diclorometano e 2,52 cm3 de ciclopropilamina. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 21 °C, sob atmosfera inerte de árgon, durante 87 horas e concentrada, sob 3 mbar, a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 3,64 g de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il-ciclopropil-amina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo-claro [Espectro RMN de (300 MHz, CDCI3, δ em ppm):0,29 (mt: 1H); de 0,40 a 0,75 (mt: 3H); 2,50 (mt: 1H); 2,73 (s: 3H); 2,90 (mf: 1H) ; de 3,45 a 3,70 (mt: 3H) ; 4,36 (s largo: 1H) ; de 4,60 a 4,80 (mf alargado: 1H); 6,87 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 10 H)]. 141
Exemplo 29 A (RS)-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina em 0,5 cm3 de diclorometano, a uma temperatura próxima de 21 °C, sob atmosfera inerte de árgon, adiciona-se 0,076 cm3 de 1-(2-aminoetil)pirrolidina. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 21 °C, sob atmosfera de árgon, durante 22 horas, concentrada sob fluxo de ar, a uma temperatura próxima de 42 °C, e o residuo em bruto obtido é seco sob pressão reduzida (cerca de 3 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se a (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amina sob a forma de um produto do tipo merengue ocre [Espectro RMN de (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 1,75 a 1,95 (mt: 4H); de 2,55 a 2,85 (mt: 6H); 2,79 (s: 3H) ; 2,91 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3, 06 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,17 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 8 , 5 Hz : 1H); 4,31 (s: 1H); 4, 56 (s: 1H); 6,88 (tt f J = 8,5 e 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s: 4H); 7,25 (s: 4H); 7,34 (mt: 2H) ] .
Exemplo 30 A (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metano-sulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metil-amina pode ser preparada de acordo com o exemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)- 142 (metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 0,5 cm3 de diclorometano e 0,3 cm3 de uma solução de metilamina em tetra-hidrofurano (solução a 2 M) . Obtém-se a (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina sob a forma de uma goma amarela [Espectro RMN de 1R (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 2,00 a 2,20 (mf alargado: 1H) ; 2,62 (s: 3H); 2,76 (s: 3H) ; 3,04 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3,18 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,37 (AB, J = 9 Hz: 2H) ; 4,31 (s: 1H) ; 4,55 (s: 1H) ; 6,89 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,22 (s: 4H); 7,24 (s: 4H) ; 7,32 (mt: 2H) ] .
Exemplo 31 A (PS)-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3—[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina pode ser preparada de acordo com o exemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)- (metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 0,5 cm3 de diclorometano e 0,0596 cm3 de isobutilamina. Obtém-se a (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 1,01 (2 d, J = 7 Hz: 6H); de 1,70 a 2,15 (mf alargado: 1H); 1,76 (mt: 1H) ; 2 ,51 (dd , J = 10, 5 e 7 Hz : : 1H); 2 ,76 (s: 3H); 2,80 (dd, J = 10, 5 e 6 Hz: 1H); 3, 01 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,14 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3, 32 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3, 44 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 4,31 ( s: 1H) ; 4,58 (s : 1H); 6, 88 (tt, J = = 8,5 e 2, 5 Hz : 1H) ; de 7,15 a 7, 30 (mt: 8H) ; : 7,35 (mt : 2H)]. 143
Exemplo 32 A (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina pode ser preparada de acordo com o exemplo 29 a partir de 50 mg de 1- [bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)- (metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 0,5 cm3 de diclorometano e 0,3 cm3 de uma solução de etilamina em tetra-hidrofurano (solução a 2 M) . Obtém-se a (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina sob a forma de uma goma amarela [Espectro RMN de 1h (300 MHz, CDC1 3, δ em ppm) : 1,22 (t, J = 7 Hz: 3H) ; de 2,70 a 2, 85 (mt: 2H) ; 2,77 (s: 3H); de 2,95 a 3, ,10 (mf: 1H) ; 3,05 (d, J = 8, 5 Hz: 1H) ; 3,17 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,33 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,40 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,30 (s : 1H) ; 4,54 (s: 1H); 6,89 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; de 7,15 a 7,30 (mt : 8H) ; 7,34 (mt: 2H] .
Exemplo 33 A (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina pode ser preparada de acordo com o exemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 0,5 cm3 de diclorometano e 0,0659 cm3 de N,N-dimetiletilenodiamina. Obtém-se a (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,32 (s: 6H); 2,53 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 2,79 (s: 3H) ; 2,94 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,06 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,16 (d, J = 8,5 Hz: 144 1H) ; : 3,30 (d, J = = 8,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,30 (s: 1H); 4 ,55 (s: 1H) ; 6,88 (tt, J = 9 e 2,5 Hz : 1H) ; ; 7,21 (s: 4H) ; : 7,24 ( s : 4H) ; 7,34 (mt: 2H)].
Exemplo 34 A (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metano-sulfonil-metil]-3-metil-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma suspensão de 400 mg de magnésio em limalhas, em 2,5 cm3 de éter dietilico anidro, é adicionado, sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 24 °C, algumas gotas de iodeto de metilo puro, depois, 1 cm3 de iodeto de metilo em solução em 22,5 cm3 de éter dietilico. A suspensão obtida é agitada 30 minutos, a uma temperatura próxima de 24 °C e arrefecida a uma temperatura próxima de 0 °C por uma mistura de gelo + água. Adiciona-se, a uma temperatura próxima de 0 °C, 1,65 g de complexo de CuBr.Me2S, depois, a mistura reaccional é agitada 15 minutos, a uma temperatura próxima de 0 °C. À suspensão amarela obtida é adicionada, a uma temperatura próxima de 0 °C, uma solução de 0,5 g de 1-[bis (4-clorofenil)-metil) ]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina numa mistura de 1 cm3 de tetra-hidrofurano e 1 cm3 de éter dietilico. A suspensão obtida é agitada 4 horas a uma temperatura próxima de 0 °C, depois, a uma temperatura próxima de 25 °C, durante 16 horas. A suspensão negra obtida é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e 15 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio. A mistura reaccional é filtrada sobre vidro sinterizado guarnecido de Celite, o resíduo sólido é enxaguado com acetato de etilo, depois, água. Após decantação do filtrado, a fase orgânica é separada, lavada com 10 cm3 de água, 10 cm3 de 145 uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro sinterizado e concentrada sob pressão reduzida (20 mbar) a uma temperatura próxima de 43 °C. Obtém-se, assim, 550 mg de um produto do tipo merengue alaranjado que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de silica [14 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm; depositado em solução em diclorometano] , eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (0,5-99,5 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 290 mg de um produto do tipo merengue branco que é dissolvido em 15 cm3 de diclorometano anidro e colocado em reacção com 500 mg de resina tiofenol (fornecedor Argonaut, 1,45 mmol/g) e 1 g de resina etileno-diamina (0,8 mmol/g) durante 38 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. A suspensão é filtrada sobre vidro sinterizado, as resinas são enxaguadas com diclorometano e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida (5 mbar) a uma temperatura próxima de 43 °C. Obtém-se 272, 8 mg de um produto do tipo merengue branco que é dissolvido em 2 cm3 de diclorometano e colocado em reacção com 1 cm3 de etilenodiamina, durante 72 horas, a uma temperatura próxima de 24 °C. O resíduo em bruto obtido é novamente tomado em 50 cm3 de acetato de etilo e 10 cm3 de água. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 10 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, 10 cm3 de água, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro sinterizado e concentrada sob pressão reduzida (8 mbar) a uma temperatura 146 próxima de 42 °C. Obtém-se 263, 4 mg de um produto do tipo merengue amarelo-claro que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de silica [7 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm; depositado em solução em diclorometano] , eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (0,5-99,5 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 191,4 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-3-metil-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,75 (s: 3H) ; 2,67 (s: 3H) ; 2,74 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 2,93 (d, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,21 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,46 (d, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,33 (s largo: 2H); 6,87 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,12 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H].
Exemplo 35 A (RS)-1-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3—[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfanil}-etil)-4-metil-piperazina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 99 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3, 5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]azetidina em 2 cm3 de diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 128 mg de 1-(etanotiol-2-il)-4-metil-piperazina. Após uma noite de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 706 mg de resina de Merrifield (1,7 mmol/g) . Após uma noite de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a suspensão é 147 filtrada e a resina é enxaguada 2 vezes com 1 cm3 de diclorometano. 0 filtrado é concentrado sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 125 mg de um óleo branco que se purifica por cromatografia em silica (13 cm3 de silica 0,06-0,2 mm), eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (0-100 e 5-95 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 62 mg de (RS)-1-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[[3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfanil}-etil)-4-metil-piperazina sob a forma de cristais brancos [Espectro RMN de 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2,15 (s: 3H) ; 2,30 e 2,41 (2mfs: 8H); 2,55 (mt: 2H); 2,85 (s: 3H); 3,02 (mt: 2H); 3,09 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,38 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,42 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 4,68 (s: 1H); 5,37 (s: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 11H)].
Exemplo 36 A (RS)-(2-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3 —[(3, 5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfanil}-etil)-dimetil-amina pode ser preparada procedendo como no exemplo 35, a partir de 99 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 2 cm3 de diclorometano, 84 mg de 2-(dimetilamino)-etanotiol e 706 mg de resina de Merrifield (1,7 mmol/g). Obtém-se, assim, 36 mg de (RS)-(2-il-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-ilsulfanil}-etil)-dimetil-amina sob a forma de pó branco sujo. 148
Exemplo 37 A (RS)—{1—[[4 —(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il]-etil-amina pode ser preparada do seguinte modo: Uma solução de 40 mg de (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidina em 0,1125 cm3 de etilamina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano), contendo um grão de iodeto de sódio, é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 2 horas, depois, diluida com 20 cm3 de acetato de etilo e 5 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica separada é lavada com 5 cm3 de água, 5 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro sinterizado e concentrada sob pressão reduzida (15 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. O óleo amarelo obtido é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de silica [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm; depositado em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes, sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 17 mg de (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 1,11 (t, J = 7 Hz: 3H) de 2,10 a 3,55 (mt: 8H) ; 2,95 (s: 3H) ; 4,44 (s: 1H); 5,09 (s: 1H); de 7,10 a 7,55 (mt: 11 H)]. 149 A (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 590 mg de (RS) — [4 — ((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidin-l-il}-metil)-fenil]-metanol em 5 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se, a uma temperatura próxima de 21 °C, 0,525 cm3 de N,N-diisopropil-etilamina e 0,19 cm3 de cloreto de metanossulfonilo. Após 1 hora a uma temperatura próxima de 21 °C, adiciona-se 2 cm3 de uma mistura de metanol/diclorometano (2,5/97,5 em volume) e, após 5 minutos, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. O produto do tipo merengue amarelo obtido é purificado por cromatografia em sílica (50 g de sílica 0,06-0,2 mm contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro), eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano (0/100 e 1/99 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 421,2 mg de (RS)—{1—[[4— (clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo. O RS)-[4-((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidin-l-il}-metil)-fenil]-metanol pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 420 mg de (RS )-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno] azetidin-l-ilJmetil)-benzaldeído em 7 cm3 de metanol, arrefecida a uma temperatura próxima de 0 °C (gelo + água), são adicionados, em porções, 49 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 0 °C, o meio reaccional é concentrado, sob pressão reduzida (15 mbar), a uma temperatura 150 próxima de 35 °C. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica (40 g de sílica 0,06-0,2 mm contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro), eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano (1/99 e 2,5/97,5 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 418 mg de RS)-[4-((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metileno]-azetidin-l-il}-metil)-fenil]-metanol sob a forma de um produto do tipo merengue branco.
Exemplo 38 A (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina pode ser preparada de acordo com o exemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina, 0,5 cm3 de diclorometano e 0,05 cm3 de isobutil-amina. Obtém-se 57 mg da (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo-claro [Espectro RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,01 (d, J = 7,5 Hz: 6H) ; 1,76 (mt: 1H) ; 2,47 (dd, J = 10,5 e 7,5 Hz: 1H) ; de 2,75 a 2,85 (mt: 1H) ; 2,79 (s: 3H) ; 2,82 (dd, J = 10,5 e 5,5 Hz: 1H); 3,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,10 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,31 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3,40 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 4,30 (s: 1H); 4,74 (s: 1H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz: 2H) ; de 7,15 a 7,25 (mt: 6H); 7,96 (s largo: 1H); 8,31 (s large:2H)]. 151
Exemplo 39 A (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 99 mg de l-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metileno]-azetidina em 2,5 cm3 de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 17 mg de cianeto de potássio. A solução amarela, e castanha, obtida é aquecida 15 minutos, a uma temperatura próxima de 40 °C, depois, arrefecida a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida e novamente tomado em 10 cm3 de diclorometano, lavado 3 vezes com 5 cm3 de água. A fase orgânica obtida é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 100 mg de uma pasta amarela que se purifica por cromatografia em silica (10 cm3 de silica 0,06-0,2 mm contidos numa coluna de 1 cm de diâmetro), eluindo com diclorometano. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 60 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil] -azetidina sob a forma de uma pasta amarela [Espectro RMN de XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2,94 (s: 3H) ; 3,07 (d, J = 7,5 Hz: 1H); de 3,20 a 3,40 (mt: 1H); 3,61 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,68 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,64 (s: 1H) ; 5,51 (s: 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 11 H)]. 152
Exemplo 40 A (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-(1-ciclopropil-etil)-amina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 53 mg de (RS)—C—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de 1,2-dicloroetano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,03 cm3 de ciclopropilmetilcetona, 0,006 cm3 de ácido acético, depois, 32 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 18 horas, depois, adiciona-se 2 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio. Após decantação, a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 60 mg de um óleo viscoso amarelo que é triturado com óxido de isopropilo, éter de petróleo. Após secagem sob 0,1 mbar, obtém-se 55 mg de um residuo que é purificado por cromatografia em silica (4 cm3 de sílica 0,06-0,2 mm contidos numa coluna de 1,2 cm de diâmetro), eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano (0/100 e 5/95 em volume).
As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida e novamente purificadas por cromatografia em sílica (4 cm3 de sílica 0,04-0,063 mm contidos numa coluna de 1,2 cm de diâmetro), eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano (0/100 e 1/99 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura. Obtém-se, assim, 20 mg de (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-(1-ciclopropil-etil)-amina [Espectro RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm): Observa-se 153 uma mistura de diastereoisómero, de 0,00 a 0,30 e de 0,40 a 0,80 (mts: 5H) ; 1,09 e 1,17 (2d, J = 6,5 Hz: 3H na totalidade); 1,87 (mt: 1H); de 2,55 a 2,75-de 2,75 a 2,95 e de 3,25 a 3,55 (mts: 4H); 2,68 (s: 3H); 3,12 (d, J = 8,5 Hz: 1H); de 3,80 a 3,90 (mt: 1H); 4,42 e 4,43 (2s: 1 H na totalidade); 4,79 e 4,84 (2s: 1H na totalidade); 6,89 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,16 (mt: 2H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H]). A (RS) —C—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3- [ (3,5 — difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 250 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina em 10 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida a uma temperatura próxima de 0 °C, é adicionado, gota a gota, 1,27 cm3 de uma solução de hidreto de diisobutilaluminio a 1,5 M em tetra-hidrofurano. Após 30 minutos, a uma temperatura próxima de 0 °C, depois, 4 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, a solução é novamente arrefecida a uma temperatura de 0 °C. Adiciona-se sucessivamente 6,35 cm3 de água e 1,06 cm3 de ácido clorídrico aquoso (12 N) . Após decantação, a fase aquosa é extraída 3 vezes com 10 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois, concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 0,42 g de um óleo amarelo escuro que se purifica por cromatografia em sílica (40 cm3 de sílica 0,063-0,2 mm contidos numa coluna de 2,7 cm de diâmetro), eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano (0/100 e 5/95 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 110 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina. 154
Exemplo 41 A (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-isobutiramida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,0187 cm3 de ácido isobutirico, 0, 032 cm3 de 1,3-diisopropilcarbodiimida e 2,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 72 horas de agitação, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 2 cm3 de água, decanta-se, depois, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. O resíduo em bruto obtido é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado, filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 16 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-
difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-isobutiramida sob a forma de um pó amarelo claro [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,22 (d, J = 7 Hz: 6H) ; 2, 46 (mt : 1H) ; 2,69 (s: 3H) ; 2,99 (d, J = : 8,5 Hz : 1H) ; 3,23 (AB, J = 8,5 Hz: 2H) ; 3,40 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 3,57 (dd, J = 14 e 4,5 Hz: 1H) ; 4, 09 (dd, J = 14 e 7,5 Hz: 1H) ; 4,34 (s: 1H); 4,35 155 (s: 1H) ; 6,71 (dd, J = 7,5 e 4,5 Hz: 1H) ; 6,95 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,10 a 7,35 (mt: 10H)].
Exemplo 42
A (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-ciclopropanocarboxamida pode ser preparada de um modo semelhante ao exemplo 39 a partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metano-sulfonil-metil] -azetidin-3-il } -metilamina, 2 cm3 de diclorometano anidro, 0,0167 cm3 de ácido ciclopropanocaboxilico, 0,032 cm3 de 1,3-diisopropilcarbodiimida e 2,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Obtém-se 28 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-ciclopropanocarboxamida sob a forma de um pó bege [Espectro RMN de H (300 MHz , C0C13, δ em ppm) : 0,81 (mt: 2H) ; 1,01 (mt: 2H) ; de 1 ,35 a . 1,55 (mt: 1H) ; 2, 70 (s: 3H); 3,02 (d, J = 8, 5 Hz: 1H) ; 3,21 (AB limite, J = 8 Hz: 2H); 3,45 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,62 (dd, J = 14 e 4,5 Hz: 1H) ; 4,10 (dd, J ' = 14 e 7,5 Hz : 1H) ; 4,31 (s: 1H); 4,36 (s: 1H); 6, 75 (dd, J = 7,5 e 4,5 Hz: 1H) ; 6,95 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 10H)].
Exemplo 43 A (RS)-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dietil-amina pode ser preparada de um modo semelhante ao exemplo 40 a partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina, 156 2 cm3 de 1,2-dicloroetano, 0,017 cm3 de acetaldeído, 0, 006 cm3 de ácido acético e 32 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Obtém-se, assim, 12 mg de (RS)-{1-[bis-(4clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dietil-amina sob a forma de um pó branco sujo [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 1,00 (t, J = 7 Hz: 6H) ; 2,49 (q, J = 7 Hz: 4H) ; 2,54 (d, J = 13,5 Hz: 1H) ; 2,69 (s: 3H); 2,76 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,07 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,15 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,24 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 4,06 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 4,35 (s: 1H) ; 5,02 (s: 1H) ; 6,91 (mt: lH) ; de 7,15 a 7,40 (mt: 10H)].
Exemplo 44 A (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3, 5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-metanossulfonamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de acetato de etilo, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 150 mg de resina ira-68 anidra e 0,012 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após uma noite de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 0,001 cm3 de água, depois, 150 mg de resina IRA-68 anidra. Após 1 hora de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 81 mg de uma pasta amarela que é purificada por cromatografia preparativa em camada fina de silica [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de acetato de 157 etilo-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado, filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 25 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-metanossulfonamida sob a forma de um pó amarelo claro [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,70 (s: 3H); de 2,95 a 3,10 (mt: 2H); 3,05 (s: 3H) ; 3,22 (d largo, J = 8 Hz: 1H) ; 3,52 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3,74 (dd, J = 13,5 e 8 Hz: 1H); 3,90 (dd, J = 13,5 e 5,5 Hz: 1H) ; 4,23 (s: 1H); 4,46 (s: 1H) ; 5,54 (mt: 1H) ; 7,00 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); de 7,05 a 7,35 (mt: 10H)].
Exemplo 45 A (RS)-l-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-3-isopropil-ureia pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 0,0197 cm3 de isocianato de isopropilo. Após uma noite de agitação a uma temperatura próxima de 2 0 °C, adiciona-se 0,05 cm3 de água, depois, após 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido (75 mg) é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano 158
(5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado, filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 16 mg de (RS)—1—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-3-isopropil-ureia sob a forma de um pó amarelo claro [Espectro RMN de 1 H (300 MHz , CDC13, δ em ppm): 1 ,17 (d, J = Ή INI σa Ή 2,68 (s: 3H); 3,00 (d largo, J = 8, 5 Hz : 1H); 3,11 (d, J = 8, 5 Hz : 1H) ; 3,17 (d, J = = 8,5 Hz: : 1H); 3, 46 (d largo, J = 8, 5 Hz : 1H) ; 3,64 (dd, J = 14 e 5 Hz: 1H); 3 , 86 (mt: 1H) ; 3, 96 (dd, J = 14 e 7,5 Hz: 1H) ; 4 ,15 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 4,29 (s: 1H); 4,43 (s: 1H); 5,11 (mt: 1H) ; 6, 94 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H);de 7,10 a 7,30 (mt: 10H)] .
Exemplo 46 O éster isobutilico do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil) -metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-carbâmico pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 53 mg de (RS)—C—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de piridina, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 0,016 cm3 de clorofomiato de isobutilo. Após uma noite de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 68 mg de uma pasta amarela que é purificada por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto 159 desejado, filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 14 mg do éster isobutilico do ácido (RS)—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)- metilsulfonilmetil]-azetidin-3-ilmetil}-carbâmico sob a forma de um pó branco sujo [Espectro RMN de *Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,96 (d, J= 7 Hz: 6H) ; 1,95 (mt: 1H) ; 2,68 (s: 3H) ; 3,04 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,19 (s: 2H); 3,51 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,75 (dd, J = 14 e 5 Hz: 1H); de 3,80 a 4,00 (mt: 3H); 4,30 (s: 1H); 4,34 (s: 1H); 5,63 (mf: 1H) ; 6,95 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; de 7,10 a 7,30 (mt: 10H)].
Exemplo 47 A (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dimetil-amina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 52 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina em 2 cm3 de acetonitrilo é adicionado, a uma temperatura próxima de 20 °C, 138 mg de carbonato de potássio, depois, 0, 0075 cm3 de iodeto de metilo. Após agitação durante uma noite a uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é filtrado sobre vidro sinterizado, o sólido é enxaguado com diclorometano e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo em bruto obtido (90 mg) é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado, filtração sobre vidro 160 evaporação dos solventes sob pressão sinterizado, depois, reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 11 mg de (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dimetil-amina [Espectro RMN de 3Η (300 MHz , CDC13, δ em ppm): 2,18 (s: 6H) ; 2,30 (d, J = 13 Hz: 1H) ; de 4,65 a 4, 78 (mt: 1H); 2,70 (s: 3H); 2,98 (d, J = 13 Hz: 1H); 3, 09 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3,32 ( d, J = 7,5 Hz: 1H) ; : 4,11 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 4,35 (s: 1H); 4,94 (s: 1H); < 5,92 (mt: : 1H); de 7,10 a 7,40 (mt: : 10H)].
Exemplo 48 A (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4- metoxifenil)metilsulfonilmetil]azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 400 mg de l-[bis-(4- clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil-sulfonil-metileno]azetidina em 4,5 cm3 de etanol, sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 25,5 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após 16 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 26 mg de tetra-hidroboreto de sódio. O meio reaccional é agitado a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 4,5 horas, depois, a uma temperatura próxima de 50 °C, durante 3 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. O depósito branco obtido é novamente tomado em 2 cm3 de água e 2 cm3 de diclorometano. Após decantação, a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o produto do tipo merengue amarelo obtido é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (1-99 em volume). Após eluição da zona 161 correspondente ao produto desejado por uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 14 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]—3—[(4— metoxifenil)metilsulfonil-metil]azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,56 (mt: 1H); 2,58 (s: 3H); 3,20 (mt: 2H); de 3,35 a 3,55 (mt: 1H); 3,66 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,81 (s: 3H) ; 4,21 (d, J = 4,5 Hz: 1H) ; 4,26 (s largo: 1H) ; 6,90 (d, J = 8,5 Hz: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 10H)]. A 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metileno]azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1 a partir de 1 g de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol, 20 cm3 de diclorometano, 0,229 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 722 mg de 4-dimetilamino-piridina. Após purificação por cromatografia em sílica, à pressão atmosférica (100 g de sílica, granulometria 0,063-0,2 mm contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro), eluindo com diclorometano), as fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 650 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metileno]azetidina sob a forma de uma goma amarela. O (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 1 a partir de 19,6 cm3 de n-butil-lítio a 1,6 N em solução em hexano, 5,7 g de 4-metoxibenzilmetilsulfona e 8,71 g de 1-[bis-(4clorofenil)- 162 metil]-azetidin-3-ona em 450 cm3 de tetra-hidrofurano. Obtém-se, assim, 8,3 g de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol sob a forma de um sólido bege. A 4-metoxibenzil-metil-sulfona pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 27 a partir de 13,6 cm3 de cloreto de 4-metoxibenzilo, 30 mg de iodeto de sódio, 14,4 g de metilsulfinato de sódio em 125 cm3 de etanol. Obtém-se, assim, 5,75 g de 4-metoxibenzil-metil-sulf ona sob a forma de um pó branco.
Exemplo 49 A (RS)—2—{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilmorfolina pode ser preparada do seguinte modo: A 37 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético é sucessivamente, adicionado a uma temperatura próxima de 20 °C, 252 mg de EDCI em suporte (2,3 equivalentes, o reagente EDCI em suporte é comercial e, também, pode ser preparado de acordo com a seguinte referência: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 cm3 de diclorometano anidro, 0,006 cm3 de morfolina e 0,010 cm3 de trietilamina. Após 12 horas de agitação, a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é filtrada sobre vidro sinterizado. 0 filtrado é lavado com 2 cm3 de água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, depois, concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 20 °C. Obtém-se, assim, 15 mg de (RS)—2—{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3- 163 il}—2—(3,5-difluorofenil)-N-acetilmorfolina sob a forma de um produto do tipo merengue bege [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,60 a 3,80 (mt: 13H); 3,93 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); de 6,65 a 6,85 (mt: 3H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 50 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 250 mg de cloridrato do ácido (RS)-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}—(3,5 — difluorofenil)-acético em 10 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados, 0,070 cm3 de ciclo-hexilamina, 144 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,141 cm3 de trietilamina e 4 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (25 cm3) guarnecido com 12 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com uma mistura de diclorometano-éter de petróleo (80-20 em volume) com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 11 a 17 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 169 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}—2—(3,5— difluorofenil)-N-ciclo-hexil-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 0,90 a 1,45 (mt: 6H); de 1,50 a 1,90 (mt: 4H) ; 2,66 (mt: 1H); 2,90 (mt: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,42 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; de 3,60 a 3,80 (mt: 164 1Η); 4,27 (s: 1H); 5,25 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H] .
Exemplo 51 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpiperidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,012 cm3 de piperidina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm) eluindo com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 8 e 15 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 14 mg de (RS)—2—[1—[bis—(4— clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpiperidina sob a forma de um pó branco cristalino [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13/ δ em ppm): 0,95 a 1,15 e de 1,30 a 1,50 (2mts: 6H na totalidade); 2,74 (mt: 2H) ; de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 4H); de 3,55 a 3,70 (mt: 1H); 3,95 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] . 165
Exemplo 52 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il} -2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpirrolidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,010 cm3 de pirrolidina, 0, 023 cm3 de diisopropilcarbodiimida, 0, 028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de silica fina (0,040-0,063 mm) eluindo com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 11 e 19 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 29 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpirrolidina sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 1,75 a 2,00 (mt: 4H); 2,74 (mt: 2H); de 3,00 a 3,30 (mt: 3H); de 3,35 a 3,60 (mt: 4H); 3,80 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 53 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido 166 (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,009 cm3 de ciclopropilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de
trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 2 a 6 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 29 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilacetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,40 (mt: 2H) ; 0,74 (mt: 2H) ; 2,64 (mt: 2H) ; 2,89 (dd, J = 7,5 e 5 Hz: 1H) ; 3,08 (mt: 2H) ; 3,42 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,51 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,25 (s: 1H) ; 5,50 (mf: 1H); 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 54 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il} -2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexil-N-metilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 167 0,016 cm3 de N-metilciclo-hexilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 4 a 6 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 17 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexil-N-metilacetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de ΧΗ (250 MHz, (CD3)2SO d6, a uma temperatura de 373K, δ em ppm) : de 0,98 a 1,85 (mt: 10H); de 2,60 a 3,05 (mt: 8H); 3,26 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,25 (d largo, J = 9 Hz: 1H) ; 4,45 (s: 1H) ; 7,00 (mt: 3H); de 7,25 a 7,45 (mt: 8H)].
Exemplo 55 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,013 cm3 de tetra-hidrofurfurilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0, 028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma 168 temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 3 a 8 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 27 mg de 2(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-acetamida sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 1,65 a 1,95 (mt: 4H); 2,64 (mt: 1H) ; 2,89 (dd, J = 7,5 e 5,5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,20 (mt: 3H); de 3,30 a 3,60 (mt: 2H); 3,58 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; de 3,65 a 3,95 (mt: 3H) ; 4,25 (s: 1H); 5,81 (mt: 1H); 6,68 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 56 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,016 cm3 de aminoetilmorfolina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada com diclorometano com o auxílio 169 de uma bomba Duramat, sucessivamente eluída com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (70-30 em volume) recolhendo fracções de 2 cm3 para as fracções 1 a 12, depois, com uma mistura de diclorometano-metanol (98-2 em volume) recolhendo fracções de 2 cm3 para as fracções 12 a 27. As fracções 13 a 27 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 34 mg de (RS) —2—{1—[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,33 (t largo, J = 5 Hz: 4H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,65 (mt: 1H); de 2,85 a 3,20 (mt: 3H); 3,25 (q largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,43 (mt: 1H); 3,57 (t, J = 5 Hz: 4H) ; 3,61 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,26 (s: 1H); 5,98 (mf: 1H); 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,83 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H) ] .
Exemplo 57 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil)-N-(l-etilpirrolidin-2-ilmetil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3—il}—(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,018 cm3 de aminometiletilpirrolidina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0, 028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (de 12 mm de 170 diâmetro) guarnecido com 4 cm3 de sílica (0,060-0,200 mm) acondicionada com diclorometano com o auxílio de um aparelho a vácuo, eluição com diclorometano entre 0 e 6 cm3, depois, com uma mistura de diclorometano-metanol (95-5 em volume). As fracções contendo o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 40 °C, durante 2 horas. A pasta amarela assim obtida é novamente tomada em 2 cm3 de acetato de etilo e por 2 cm3 de água destilada. Após agitação, a mistura é congelada, a fase orgânica, depois, é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. O resíduo obtido é novamente tomado em 2 cm3 de óxido de diisopropilo e é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 38 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5— difluorofenil)-N-(l-etilpirrolidin-2-ilmetil)-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1E (300 MHz, CDCI3 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm): 0,96 e 1,17 (21, J = 7,5 Hz: 3H na totalidade); de 1,60 a 2,00 (mt: 4H);de 2,50 a 2,95-de 3,10 a 3,85 (mts: 11 H) ; de 3,95 a 4,10 (mt: 1H); 4,10 e 4,14 (2d, J = 10,5 Hz: 1 H na totalidade); 5,18 e 5,25 (2s largos: 1 H na totalidade); 6,66 (mt: 1H); de 6,80 a 7,00 (mt: 2H); de 7,15 a 7,45 (mt: 8H)].
Exemplo 58 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 171 0,012 cm3 de isobutilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (de 12 mm de diâmetro) guarnecido com 5 cm3 de silica (0,060-0,200 mm) acondicionada com diclorometano com o auxilio de um aparelho a vácuo, eluição com diclorometano entre 0 e 6 cm3, depois, com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-5 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 40 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 0,75 (d, J = 7,5 Hz: 6H); 1, 62 (mt: 1H); 2,61 (mt: 1H); de 2, , 70 a 2,95 (mt : 3H); 3 ,03 (mt: : 2H) ; 3,22 (t largo, J = : 7 Hz: 1H) ; 3,83 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; < 1,45 (s: 1H); 7,00 (mt: 2H) ; 7, 08 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,45 (mt: 8H) ; 8, 11 (t, J = 6 Hz: 1 H)] .
Exemplo 59 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N,N-dimetilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0, 060 cm3 de dimetilamina em solução a 2 M em tetra-hidrofurano, 172 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (de 12 mm de diâmetro) guarnecido com 4,4 cm3 de silica (0,060-0,200 mm) acondicionada com diclorometano com o auxilio de um aparelho a vácuo, eluição com diclorometano entre 0 e 6 cm3, depois, com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-5 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 13 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-Ν,Ν-dimetilacetamida sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,70 a 2,80 (mt: 2H); 2,92 (s: 3H); 2,95 (s: 3H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,38 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,96 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H) ; 6,69 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 60 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-benzilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,013 cm3 de benzilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de
trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A 173
solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (de 12 mm de diâmetro) guarnecido com 4,4 cm3 de silica (0,060-0,200 mm) acondicionada com diclorometano com o auxilio de um aparelho a vácuo, eluição com diclorometano entre 0 e 6 cm3, depois, com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-5 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 37 mg de (RS)—2—{1— [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-benzilacetamida sob a forma de cristais brancos [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,6 7(mt: 1H); 2,93 (mt: 1H); 3,11 (mt: 2H); 3,43 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,62 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,26 (s: 1H); 4 ,38 (mt: 2H); 5,71 (mt: 1H); 6,71 (t largo, J = 9 Hz: 1H) ; 6,83 (mt: 2H); de 7,10 a 7, 40 (mt: 13H)] .
Exemplo 61 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilmetilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido [1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,016 cm3 de aminometilciclo-hexano, 29 mg de cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian 174 (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 2 a 3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 49 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilmetil-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1R (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 0,75 a 1,75 (mt: 11 H); 2,65 (mt: 1H); de 2,85 a 3,15 (mt: 5H); 3,42 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,57 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 5,40 (mt: 1H) ; 6,71 (t largo, J = 9 Hz: 1H) ; 6,83 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 62 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,017 cm3 de aminopropilpirrolidinona, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo 175 fracções de 2 cm3. As fracções 4 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 35 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 1,50 a 1,65 (mt: 2H) ; 2,04 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 8 Hz: 2H); 2,64 (mt: 1H); 2,88 (dd, J = 7,5 e 5,5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,30 (mt: 6H); de 3,30 a 3,45 (mt: 3H) ; 3,64 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,27 (s: 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,90 (mt: 2H); 7,15 (t, J = 6 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 63 A (RS)—2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil)-N-acetil(4-metilpiperazina) pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,013 cm3 de N-metilpiperazina, 29 mg de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat, eluída com uma mistura de diclorometano-etanol (98-02 em volume) recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 10 a 24 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida 176 (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 39 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetil (4-metilpiperazina) sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : l,83(mt: 1H) ; de 2,10 a 2,45 (mt: 3H); 2,21 (s: 3H); 2,74 (mt: 2H); de 2,95 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,55 (mt: 4H); 3,73 (mt: 1H) ; 3,93 (d, J = 10 Hz: 1H) ; 4,25 (s: 1H) ; 6,69 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,78 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 64 A (RS)-2-(1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,014 cm3 de neopentilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat, eluída com uma mistura de diclorometano-éter de petróleo (80-20 em volume) recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 4 a 8 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 40 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5— difluorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-acetamida sob a forma de um 177 produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de 1H (300 MHz, CDC13 , δ em ppm) : 0, 81 (s: 9H); 2,66 (mt: 1H) ; de 2,90 a 3,20 (mt: 5H) ; 3, 44 (t largo, . J = 7,5 Hz: 1H); 3,61 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,28 (s : 1H); 5, 40 (mt : 1H); 6, 72 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,85 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: : 8H) ; 1 ·
Exemplo 65 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3—il}—(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,015 cm3 de aminoetilpirrolidina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0, 028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de silica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat, eluida com uma mistura de diclorometano-etanol (98-04 em volume) recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 13 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 33 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): l,78(mt: 4H); de 2,50 a 2,70 (mt: 3H); 2,54 (mt: 4H); 2,91 (dd, J = 7,5 e 5 Hz: 1H); 3,10 (mt: 2H); de 3,20 a 3,45 (mt: 3H); 3,64 (d, 178 J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,86 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 66 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,011 cm3 de ciclopropanometilamina, 29 mg de cloridrato de 1—(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluida com uma mistura de diclorometano-éter de petróleo (80-20 em volume) com o auxilio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 3 a 8 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 37 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}—2—(3,5— difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,13 (mt: 2H) ; 0,45 (mt: 2H) ; 0,86 (mt: 1H) ; 2,65 (mt: 1H) ; 2,91 (dd, J= 7,5 e 5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,15 (mt: 4H); 3,41 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,57 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,25 (s: 1H); 5,50 (mt: 1H); 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,84 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)]. 179
Exemplo 67 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-propilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,015 cm3 de propilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm) acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 21 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-propilacetamida sob a forma de sólido branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,84 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,45 (mt: 2H); 2,65 (mt: 1H); 2,92 (dd, J = 7,5 e 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,20 (mt: 2H); 3,15 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,43 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,56 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,39 (mt: 1H); 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H]. 180
Exemplo 68 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-metilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}- (3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0, 050 cm3 de uma solução de metilamina a 2 M em tetra-hidrofurano, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de silica fina (0,040-0,063 mm) acondicionada, depois, eluida com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 19 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-metilacetamida sob a forma de sólido branco [Espectro de RMN de *Η (300 MHz, CDCI3, δ em ppm)): 2,66 (mt: 1H); 2,76 (d, J = 5 Hz: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,10 (mt: 2H); 3,44 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,59 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); 5,41 (mf: 1H); 6,71 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ] .
Exemplo 69 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida pode ser preparada do 181 seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,011cm3 de isopropilamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de
trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluída com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 6 a 14 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 21 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropil-acetamida sob a forma de um produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,05 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 1,10 (d, J = 7 Hz: 3H); 2,65 (mt: 1H) ; 2,90 (dd, J = 7,5 e 5,5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,15 (mt: 2H) ; 3,42 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,51 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,00 (mt: 1H); 4,26 (s: 1H) ; 5,19 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 70 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorofenil)-N-piperidin-l-il-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5- 182 difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,013 cm3 de aminopiperidina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de silica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat, eluida com uma mistura de diclorometano-etanol (98-02 em volume) recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 7 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 33 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5— difluorofenil)-N-piperidin-l-il-acetamida sob a forma de um sólido branco [Espectro RMN de 1E (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,95 a 1,85-2,05 e 2,29 (mts: 10H); de 2,60 a 2,80 (mt: 2H); de 3,00 a 3,20 (mt: 2H); 3,39 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,26 (s: 1H); 4,32 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 6,00 (s: 1H); 6,65 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,85 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 71 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-heptilacetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{l-[bis-(4clorofenil)metil]-azetidin-3-il}—(3,5— difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,015 cm3 ciclo-heptilamina, 29 mg de cloridrato de 183 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de silica fina (0,040-0,063 mm), acondicionada, depois, eluida com diclorometano com o auxilio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 3 a 6 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 24 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-heptil-acetamida sob a forma de produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 1,20 a 1,95 (mt: 12H); 2,65 (mt: 1H); 2,90 (dd, J = 7,5 e 5,5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,15 (mt: 2H) ; 3,42 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,52 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 3,86 (mt: 1H) ; 4,26 (s: 1H) ; 5,31 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 6,70 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 72 A (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 98 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 4 cm3 de dicloroetano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 60 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 3 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole, faz-se borbulhar amoniaco durante 2 horas, com agitação, a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio reaccional é lavado com 184 água, depois, é depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm) acondicionada, depois, eluída com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (9-1 em volume) com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 36 e 80 mL são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 32 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-acetamida sob a forma de pó amorfo [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : : 2,66 (mt: 1H) ; 2, 95 (dd, J = 7 e 5 Hz: 1H) ; de 2, 95 a 3,15 (mt: 2H) ; 3, 45 (t largo, J = 7 Hz 1H); 3,67 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4 ,27 (s: 1H) ; de 5,20 a 5, 40 (mf: 2H) i ; 6, 72 ( tt, J = 9 e 2 ,5 Hz : 1H) ; 6,84 (mt: 2H) ; de 7 ,20 a 7,35 (mt: 8H) ] .
Exemplo 73 O (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilaminoacetato de metilo pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 200 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3—i1} — (3,5-difluorofenil)-acético em 8 cm3 de dicloroetano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 100 mg de cloridrato de éster metílico da glicina, 115 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 6 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é lavado com água, seco, filtrado, depois, concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. O resíduo assim obtido é novamente tomado em 1 cm3 de diclorometano, depois, depositado num cartucho IST FlashPack de 185 referência SIL-020-005, acondicionada, depois, eluida com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-05 em volume) com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 18 e 42 mL são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 68 mg de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilaminoacetato de metilo sob a forma de cristais em flocos brancos [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,67 (met : 1H); 2,93 (dd largo, J = 7,5 e 5 Hz : 1H) ; de 3, , 00 a 3,15 (mt: 2H); : ),41 (t largo, J = 7, 5 Hz : 1H); 3,68 (d, J = io, 5 Hz: 1H) ; 3, 74 (s: 3H); 3,93 (dd, J = 18 e 5 Hz: 1H); 4, 03 (dd, J = 18 e 5 Hz: 1H); 4,27 (s : 1H) ; 5, 96 (mt : 1H) ; 6,71 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; 6,85 (mt: 2H) ; de 7 ,20 a 7,35 (mt: 8H)] .
Exemplo 74 A (RS)—2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-N-(3-dimetilamino-propil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,015 cm3 de N,N-dimetilpropano-1,3-diamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho Varian (de 12 mm de diâmetro) guarnecido com 4 cm3 de sílica (0,060-0,200 mm) acondicionada com diclorometano com o auxílio de um aparelho a vácuo, eluição com diclorometano entre 186 0 e 6 cm3, depois, com uma mistura de diclorometano-metanol (95-5 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 33 mg de (RS) —2 — {1— [bis — (4 — clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(3-dimetilamino-propil)-acetamida sob a forma de cristais brancos [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm): 1,91 (mt: 2H); 2,71 (s: 6H); 2,95 (mt: 2H); de 3,15 a 3,40 (mt: 2H); de 3,40 a 3,60 (mt: 1H); de 3,60 a 3,80 (mt: 2H); 4,00 (mt: 2H); 4,28 (d, J= 10,5 Hz: 1H) ; 5,22 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,90 (mt: 2H) ; 7,33 (mt: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H) ] .
Exemplo 75 A (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,024 cm3 de etanolamina, 29 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm3 de trietilamina e 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio reaccional é lavado com 2 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, depois, é depositado num cartucho IST FlashPack de referência SIL-016-002, acondicionada com diclorometano, depois, eluida com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-05 em volume) com o 187 auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 25 e 60 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a O O O O resíduo obtido é novamente submetido a cromatografia num cartucho IST FlashPack de referência SIL-016-002, acondicionada com diclorometano, depois, eluída com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-05 em volume) com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 25 e 35 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C.
Obtém-se, assim, 14 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida sob a forma de sólido branco [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,65 (mt: 1H); 2,91 (mt: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 3H); 3,60 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 3,66 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 4,26 (s: 1H); 5,88 (mt: 1H) ; 6,71 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 76 A (RS)-1-[{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-propilureia pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 50 mg de cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 3 cm3 de tolueno anidro, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,056 cm3 de trietilamina e 0,064 cm3 de difenilfosfonoazida. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 50 °C, durante cerca de 1 hora. Adiciona-se 0,016 cm3 de propilamina, a agitação é mantida, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio 188 reaccional é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo é novamente tomado em 1 cm3 de diclorometano, depois, depositado num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm) acondicionada, depois, eluída com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (95-5 em volume) com o auxílio de uma bomba Duramat. As fracções compreendidas entre 12 e 16 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 13 mg de (RS)-1-[[1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-propilureia sob a forma de um sólido bege [Espectro RMN de (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,53 (mt: 2H); de 2,55 a 2,75 (mt: 1H); de 2,80 a 3,25 (mt: 6H); 4,26 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 4,92 (t, J = 7 Hz: 1H); 5,31 (d, J = 5,5 Hz: 1H) ; 6,66 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,79 (mt: 2H) ; de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 77 O cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 0,44 g de éster etílico do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluorofenil)-acético em 7 cm3 de dioxano, é adicionado 3 cm3 de ácido clorídrico a 6 N. A solução obtida é agitada, a refluxo, durante cerca de 2 horas e deixada a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O precipitado formado é filtrado sobre vidro sinterizado N° 3, lavado com 10 cm3 de óxido de diisopropilo e seco sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 0,185 g de 189 cloridrato do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético sob a forma de pó branco [Espectro de RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a uma temperatura de 363K, δ em ppm) : 2, 87 (dd, J = 14 e 4 Hz: 1H); 2,95 (mt: 1H) ; 3,1 8 (mt: 1H) ; 3, 96 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,18 (t, J = 9 Hz: 1H) f 4, 72 (t, j = 9 Hz : 1H); 5,26 (mf: 1H) ; 7,00 (mt: 2H); 7,06 (tt f J = 9, 5 e 2, 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7 , 60 (mt: 8H)] .
Exemplo 78 O éster etílico do ácido (RS){1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorofenil)-acético pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 0,78 g de éster etílico do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}- (3,5-difluorofenil)-acético em 20 cm3 de etanol, adiciona-se 121 mg de boro-hidreto de sódio, a uma temperatura próxima de 0 °C. A suspensão obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é vertido sobre 200 cm3 de água destilada, e extraído 3 vezes com 40 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é sucessivamente lavada 3 vezes com 40 cm3 de água destilada, depois, com 40 cm3 de uma solução saturada em cloreto de sódio. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna guarnecida de 75 cm3 de sílica fina (0, 040-0,063 mm) sob uma pressão de 0,7 bar com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (a percentagem de acetato de etilo variando de 0 a 10 %) recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções 4 a 11 são reunidas e concentradas à secura sob pressão 190 assim, 0,46 g de éster reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, etílico do ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético sob a forma de laca amarela [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,19 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,62 (t largo, J = 6 Hz: 1H); 2,87 (dd, J = 7,5 e 6 Hz: 1H) ; de 2,95 a 3,15 (mt: 2H) ; 3,39 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,78 (d, J = 10,5 Hz: 1H) ; 4,10 (mt: 2H) ; 4,25 (s: 1H) ; 6,69 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,80 (mt: 2H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] .
As fracções 16 a 26 da cromatografia anterior são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 0,24 g de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etanol sob a forma de produto do tipo merengue amarelo [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,98 (mf: 1H) ; 2,69 (mt: 1H); de 2,70 a 2,85 (mt: 1H); de 2,90 a 3,10 (mt: 2H); 3,18 (mt: 1H); 3,44 (mt: 1H); de 3,65 a 3,85 (mt: 2H); 4,28 (s: 1H); de 6,60 a 6,80 (mt: 3H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)]. O éster etílico do ácido [1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-(3,5-difluorofenil)-acético pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 9,1 g de éster etílico do ácido [1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético em 200 cm3 de diclorometano, adiciona-se 6,6 g de 4-dimetilaminopiridina, 2,1 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. A mistura reaccional é lavada 3 vezes com 250 cm3 de água destilada, depois, seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 191 uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo obtido é novamente tomado a quente em 50 cm3 de óxido de isopropilo e deixado a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. A suspensão branca obtida é filtrada sobre vidro sinterizado, lavada com 20 cm3 de éter de petróleo, depoid, seca sob vácuo sob pressão reduzida (0,27 kPa), a uma temperatura próxima de 40 °C, durante 2 horas. Obtém-se, assim, 7,9 g de éster etílico do ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-(3,5— difluorofenil)-acético sob a forma de pó creme [Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz: 3H); 3,85 (mt: 2H); 4,12 (AB, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,23 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); de 6,65 a 6,80 (mt: 3H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)]. O éster etílico do ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 7,73 cm3 de diisopropilamina em 125 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de -70 °C, são adicionados, gota a gota, 34,54 cm3 de uma solução de butil-lítio a 1,6 M em hexano em 15 minutos, a agitação é mantida a esta temperatura durante 45 minutos, é adicionado em 15 minutos, uma solução de 11,01 g de 3,5-difluorofenilacetato de etilo em 85 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, a agitação é mantida durante 1 hora a -78 °C, é adicionado 16,84 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ona em 90 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, a agitação é mantida 1 hora a -70 °C, é adicionado a 0 °C, sob forte agitação, 300 cm3 de uma solução saturada de cloreto de amónio em 30 minutos, a mistura reaccional é decantada após 12 horas, a fase orgânica é lavada 3 vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à 192 secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna de 70 mm de diâmetro guarnecida de 2000 cm3 de sílica fina (0, 040-0,063 mm), sob uma pressão de 0,7 bar, com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (99-01 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C, durante 2 horas. Obtém-se, assim, 9,1 g de éster etílico do ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético sob a forma de sólido creme [Espectro RMN de 3h (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,87 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,07 (d, J = 8 Hz : 1H) , ; 3,13 (d largo, J = 8 Hz: 1H) ; 3,28 (d largo, J = 8 Hz : 1H) ; 4, 12 (s: 2H); 4, 21 (mt : 2H); 4 ,36 (s: 1H); 6,78 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H) ] . O 3,5-difluorofenilacetato de etilo pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 12 cm3 de etanol em 300 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 20,4 cm3 de trietilamina, depois, 27,6 g do cloreto do ácido 3,5-difluorofenilacético em solução em 60 cm3 de diclorometano. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. A mistura reaccional é sucessivamente lavada 2 vezes com 150 cm3 de uma solução de ácido clorídrico decinormal e 2 vezes com 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 29 g de 3,5-difluorofenilacetato de etilo sob a forma de óleo amarelo. 193 0 cloreto do ácido 3,5-difluorofenilacético pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 25 g de ácido 3.5- difluorofenilacético em 350 cm3 de 1,2-dicloroetano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 19,3 cm3 de cloreto de oxalilo, depois, algumas gotas de dimetilformamida, após 3 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, são novamente adicionados, sucessivamente, 30 cm3 de cloreto de oxalilo, depois, algumas gotas de dimetilformamida. O meio reaccional é concentrado à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 27,6 g de cloreto do ácido 3.5- difluorofenilacético sob a forma de óleo amarelo.
Exemplo 79 A (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3 —[1—(3,5— difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina é obtida do seguinte modo: A uma solução de 0,5 g de (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, em 10 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida a -78 °C e mantida sob atmosfera inerte, adiciona-se 0,5 cm3 de uma solução de diisopropilamideto de litio a 2 M. Deixa-se a temperatura voltar a -20 °C e adiciona-se 0,06 cm3 de iodometano. Deixa-se a temperatura subir até 0 °C num período de 2 horas e adiciona-se 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. O meio reaccional é decantado e as fases aquosas são extraídas duas vezes com 20 cm3 de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados a secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa, fornecendo 550 mg de resíduo de cor creme. O resíduo é submetido a cromatografia em coluna de sílica 194 (Dynamax, referência 83-121-C tamanho 21,4 mm x 250 mm, pré-coluna 21,4 mm x 50 mm referência R00083121 G, sílica 8 μ porosidade 60 Angstrõm; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, EUA) eluindo com uma mistura de heptano: isopropanol (99:1 em volume) a 15 cm3 por minuto (detecção 254 nm, fracções de 10 cm3) . As fracções contendo o composto de Rf = 32/77 (ciclo-hexano:acetato de etilo 70:30, 254 nm, Placas de Sílica referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e evaporadas a 40 °C sob 2,7 kPa, fornecendo 80 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina sob a forma de um pó branco amorfo [Espectro RMN de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,05 (s: 3H); 2,54 (s: 3H); 2,63 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 3,17 (t largo, J = 8 Hz: 1H); 3,32 (mt: 1H); 3,44 (t largo, J = 8 Hz: 1H); 3,71 (mt: 1H); 4,27 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,15 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Exemplo 80 A (RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma suspensão de 0,191 cm3 de bis-(4-fluorofenil) -clorometano, 300 mg de cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidina e 167 mg de carbonato de potássio em 5 cm3 de acetonitrilo, a uma temperatura próxima de 20 °C, são adicionados alguns grãos de iodeto de potássio. Após 48 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é filtrado sobre vidro sinterizado, o sólido é enxaguado com acetonitrilo e o filtrado é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [3 placas 195 preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (1-99 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado por uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 39 mg de (RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,54 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,18 (mt: 2H); de 3,20 a 3,45 (mt: 1H); 3,63 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 6,83 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); de 6,90 a 7,05 (mt: 6H); de 7,25 a 7,40 (mt: 4H) ] . O cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil] -azetidina pode ser preparado do seguinte modo: Uma suspensão de 8,5 g de l-benzidril-3-[(3,5- difluorofenil)(metilsulfonilmetileno]-azetidina e 1,3 g de hidróxido de paládio (20% em peso de paládio), em 600 cm3 de metanol, 20 cm3 de ácido clorídrico a 1 N e 4 cm3 de ácido acético, é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, sob atmosfera de hidrogénio (1,5 bar), até absorção total de um volume de 2,1 litros de hidrogénio. O meio reaccional é, então, filtrado sobre vidro sinterizado guarnecido de negro. O filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida, depois, o resíduo obtido é novamente tomado em etanol. O produto branco cristalizado é filtrado e seco. Obtém-se, assim, 5,4 g de cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de cristais brancos. 196 A l-benzidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)me-tileno)-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 18,8 g de 3-acetoxi-l-benzidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina e 3,9 g de mono-hidrato de hidróxido de litio, em 120 cm3 de acetonitrilo, é levada a uma temperatura próxima de 70 °C, durante 3 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 2 °C, adiciona-se sucessivamente 120 cm3 de éter ter-butilmetilico, 80 cm3 de água destilada e, lentamente, 5 cm3 de ácido acético. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 80 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, 80 cm3 de água destilada, 80 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é novamente tomado em etanol. Após uma noite a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura obtida é filtrada sobre vidro sinterizado, os cristais brancos obtidos são enxaguados com etanol, óxido de diisopropilo e secos sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 45 °C. Obtém-se, assim, 14,6 g de l-benzidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metileno]-azetidina sob a forma de cristais brancos. A 3-acetoxi-l-benzidril-3-[ (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma suspensão de 12,37 g de 3,5-difluorobenzil-metil-sulfona em 200 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de -30 °C, adiciona-se, gota a gota em 25 minutos, cerca de 47,1 cm3 de n-butil-lítio a 1,6 N em solução em hexano. A solução amarelo turvo é agitada, a uma temperatura próxima de -30 °C, durante 2 horas e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 11,87 g de 197 l-benzidrilazetidin-3-ona em 75 cm3 de diclorometano. A mistura reaceional é agitada 1,5 horas a uma temperatura próxima de -30 °C e adiciona-se 6,07 cm3 de cloreto de acetilo e deixa-se a temperatura do meio voltar a uma temperatura próxima de -10 °C em cerca de 30 minutos. Adiciona-se 200 cm3 de água e 100 cm3 de diclorometano. Após agitação vigorosa durante 30 minutos e decantação, a fase orgânica é lavada 3 vezes com 150 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, 150 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. O residuo cristalino obtido é novamente tomado em 50 cm3 de etanol a ferver. A suspensão branca obtida é deixada em repouso uma noite, a uma temperatura próxima de 20 °C, e o sólido obtido é enxaguado sobre vidro sinterizado, enxaguado com éter de diisopropilo e seco sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 50 °C. Obtém-se, assim, 19,5 g de 3-acetoxi-l-benzidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)me-til]-azetidina sob a forma de cristais brancos. A l-benzidrilazetidin-3-ona pode ser preparada de acordo com o processo descrito por KATRITZKY A.R. et al. em J. Heterocycl. Chem., 271 (1994). A 3,5-difluorobenzil-metil-sulfona pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 66,69 cm3 de brometo de 3,5-dif luorobenzilo, 71,97 g do sal de sódio do ácido metanossulfinico e 150 mg de iodeto de sódio em 625 cm3 de etanol é submetida a refluxo, sob atmosfera de árgon, durante cerca de 16 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaceional é diluido com 3 litros de acetato de etilo, lavado com 500 cm3 de água, 500 cm3 de uma solução aquosa 198 saturada em cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida (50 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. O residuo obtido é novamente tomado em 300 cm3 de éter etílico e o sólido é filtrado sobre vidro sinterizado, enxaguado com 200 cm3 de éter etílico, seco sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 20 °C. Obtém-se, assim, 86,9 g de 3,5-difluorobenzil-metil-sulfona sob a forma de um pó branco.
Exemplo 81 A (RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 47 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano, 50 mg de cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidina e 58 mg de carbonato de potássio, em 2 cm3 de acetonitrilo, é agitada cerca de 3 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, 2 horas, a refluxo do solvente, cerca de 16 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, depois, 1,5 horas, a refluxo do solvente. Adiciona-se, então, alguns grãos de iodeto de potássio e a mistura reaccional é mantida cerca de 2 horas, a refluxo do solvente. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2,5-97,5 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado por uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes, sob pressão 199 reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 11 mg de (RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de uma laca incolor [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,59 (mt: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,21 (mt: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 1H); 3,67 (mt: 1H) ; 4,28 (d largo, J = 11 Hz: 1H) ; 4,32 (s largo: 1H); 6,84 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,19 (dd largo, J = 8 e 5 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,40 (mt: 4H) ; 7,64 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,45 (mt: 1H); 8,59 (s muito largo: 1H] . O (3-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano pode ser preparado do seguinte modo: Uma mistura de 150 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)metanol em 0,356 cm3 de ácido bromídrico (a 33% em ácido acético) e 0,101 cm3 de brometo de acetilo é submetida a refluxo, durante 1 hora, depois, deixada a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 2 horas, antes de ser concentrada sob pressão reduzida e co-evaporada com alguns cm3 de tolueno. Obtém-se, assim, 234 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)bromometano sob a forma de um sólido bege do tipo goma. O (3-piridil)-(4-clorofenil)-metanol pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 5,83 cm3 de brometo de 4-clorofenilmagnésio (solução a 1 M em éter etílico) em 5 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de árgon, é lentamente adicionado 0,5 cm3 de 3-piridina-carboxaldeído. Após cerca de 3 horas, adiciona-se, ao meio reaccional, 3 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio e 10 cm3 de água. Após agitação 5 minutos, a uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é acidificado até um pH de cerca de 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 15 cm3 de diclorometano. A fase aquosa restante é 200 tratada com 10 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e novamente extraída 3 vezes com 15 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas contendo o acetato de etilo são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois, concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 466 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-metanol sob a forma de um sólido amarelo vivo.
Exemplo 82 A (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 160 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano, 169 mg de cloridrato de (RS)—3—[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina e 94 mg de carbonato de potássio, em 5 cm3 de acetonitrilo, é agitada cerca de 17 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. Adiciona-se, então, alguns grãos de iodeto de sódio e após 2 horas de agitação, a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é mantida cerca de 1,5 horas, a refluxo do solvente. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2,5-97,5 em volume). Após eluição da zona correspondente aos produtos procurados com uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes, sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se uma primeira mistura de diastereoisómeros, ou seja 24 mg de (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— 201 difluorofenil)metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de uma laca amarela, e uma segunda mistura de diastereoisómeros, ou seja 31 mg de (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo. A primeira mistura de diastereoisómeros possui as seguintes caracteristicas Espectro RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,62 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,67 (s: 3H); 3,21 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,42 (mt: 1H) ; 3,70 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 4,28 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz: 1H); 6,85 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,52 (dd, J = 4,5 e 1,5 Hz: 2H). A segunda mistura de diastereoisómeros possui as seguintes caracteristicas: Espectro RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,59 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,67 (s: 3H); 3,26 (mt: 2H); de 3,35 a 3,50 (mt: 1H); 3, 63 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 4,28 (s: 1H); (d, J = 11 Hz: 1H) ; 6,85 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,97 (mt: de 7,20 a 7,40 (mt: 6 H); 8,50 (dd, J = 4,5 e 1,5 Hz: 2H) O (4-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano pode ser preparado do seguinte modo: Uma solução de 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol em 0,24 cm3 de ácido bromidrico (a 33% em ácido acético) é submetida a refluxo, durante 1 hora e deixada a voltar a uma temperatura próxima de 20 °C. Adiciona-se, então, 0,675 cm3 de brometo de acetilo e a mistura reaccional é submetida a refluxo, durante 1,5 horas e deixada a voltar a uma temperatura próxima de 20 °C, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 163 mg de (4-piridil)- (4-clorofenil)-bromometano sob a forma de um produto do tipo merengue-goma bege. 202 0 (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 2 g de 4-(4-clorobenzoil)-piridina em 160 cm3 de etanol, são adicionados, a uma temperatura próxima de 20 °C, 348 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após 2 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 90 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após cerca de 1,5 horas à mesma temperatura, dilui-se o meio reaccional com 200 cm3 de diclorometano e 200 cm3 de água. O pH da fase aquosa é ajustado a cerca de um valor de 5 por adição de cerca de 13 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. Após decantação, a fase aquosa é extraída 3 vezes com 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois, concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 2 g de (4-piridil) - (4-clorofenil)-metanol sob a forma de um pó branco.
Exemplo 83 A (RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 300 mg de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano, 225 mg de cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, 125 mg de iodeto de potássio e 521 mg de carbonato de potássio, em 5 cm3 de acetonitrilo, é aquecida cerca de 2 horas, a refluxo do solvente. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é filtrado sobre vidro sinterizado. O resíduo sólido é enxaguado com diclorometano e os filtrados são evaporados sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 402 mg de um produto do tipo merengue cor de chocolate que é purificado por 203 cromatografia preparativa em camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2,5-97,5 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se uma primeira mistura de diastereoisómeros, ou seja 14 mg de (RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4- clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue castanho, e uma segunda mistura de diastereoisómeros, ou seja 10 mg de (RS)-{1— [ (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5 — difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina sob a forma de um produto do tipo merengue bege. A primeira mistura de diastereoisómeros possui as seguintes características: Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2.57 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,65 (s: 3H); de 3,15 a 3,30 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,63 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 4,27 (d, J = 11 Hz: 1H); 4,31 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 5H) ; 7,63 (dd, J = 8 e 2,5 Hz: 1H); 8,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H). A segunda mistura de diastereoisómeros possui as seguintes características: Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2.57 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 2,64 (s: 3H) ; 3,18 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,38 (mt: 1H); 3,63 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 4,24 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; 6,94 (mt: 2H); 7,20 (d, J = 8 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 4H); 7,59 (dd, J = 8 e 2,5 Hz: 1H); 8,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H). 204 0 (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 100 mg de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-metanol em 2 cm3 de tetracloreto de carbono, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de 0 °C, adiciona-se 0,153 cm3 de brometo de tionilo. Após 3,5 horas a uma temperatura próxima de 0 °C, o meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida e co-evaporado com alguns cm3 de tolueno. Obtém-se, assim, 1,3 g de um liquido castanho que é novamente tomado em diclorometano, adicionado de água e de ditionito de sódio. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 0,33 g de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano sob a forma de um óleo castanho. O (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-metanol pode ser preparado procedendo de modo semelhante ao exemplo 84 a partir de 22,5 cm3 de brometo de 4-clorofenilmagnésio (solução a 1 M em éter etilico) em 30 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de árgon, e 2,9 g de 2-cloro-piridina-5-carboxaldeído em 30 cm3 de tetra-hidrofurano. Obtém-se, assim, 3,42 g de (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil)-metanol sob a forma de um pó verde claro. O 2-cloro-piridina-5-carboxaldeido pode ser preparado de acordo com a seguinte referência: G. Pandey, T.D. Bagul, A.K. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768. 205
Exemplo 84 A (RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)- metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina pode ser preparada do seguinte modo: Uma mistura de 50 mg 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina, 52,6 mg de cloridrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidina, 44 mg de iodeto de potássio e 73 mg de carbonato de potássio em 2 cm3 de acetonitrilo, é aquecida cerca de 5 horas, a refluxo do solvente. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é purificado por depósito directo sobre cromatografia preparativa em camada fina de sílica [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2,5-97,5 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes, sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se uma primeira mistura de diastereoisómeros, ou seja 8 mg de (RS)-5-((4-clorofenil)-{3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo, e uma segunda mistura de diastereoisómeros, ou seja 6 mg de (RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo. A primeira mistura de diastereoisómeros possui as seguintes características: Espectro RMN de 1H (300 MHz, C0C13, δ em ppm) : 2,60 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 2,66 (s: 3H) ; 3,24 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,41 (mt: 1H); 3,66 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 4,28 206 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,33 (s largo: 1H); 6,84 (t largo, J = 9 Hz: 1H) ; 6,95 (mt: 2H) ; de 7,25 a 7,35 (mt: 4H) ; 8,71 (s largo: 2H); 9,08 (s largo: 1 H). A segunda mistura de diastereoisómeros possui as seguintes características: Espectro RMN de *Η (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,61 (t, J = 7 Hz: 1H); 2, 66 (s: 3H) ; 3,24 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,43 (mt: 1H); 3, 65 (t largo, J = 7 Hz : 1H); 4,28 í (d, J = 11,5 Hz: 1H) ; 4,33 (s: : 1H); 6,85 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,96 (mt : 2H); de 7,25 a 7, 35 (mt : 4H); 8,69 (s: 2H); 9 ,06 (s: 1 H) . A 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 205 mg de (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol em 1 cm3 de tetracloreto de carbono e 1 cm3 de dclorometano, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de 0 °C, adiciona-se 0,36 cm3 de brometo de tionilo. Após 2,5 horas a uma temperatura próxima de 0 °C, o meio reaccional é trazida a uma temperatura próxima de 20 °C, concentrada sob pressão reduzida e co-evaporada com alguns cm3 de tolueno. O liquido castanho obtido é novamente tomado em 10 cm3 de diclorometano, lavado com 5 cm3 de uma solução aquosa saturada em ditionito de sódio, depois, com água. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 227 mg de um liquido viscoso bege que é novamente tomado num minimo de diclorometano e purificado por cromatografia preparativa em camada fina de silica [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2,5-97,5 em volume). 207
Após eluição da zona correspondente ao produto desejado com uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), filtração sobre vidro sinterizado, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 51 mg de 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil] -pirimidina sob a forma de um produto do tipo merengue amarelo. O (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol pode ser preparado procedendo de modo semelhante ao exemplo 83: a uma solução de 636 mg de 5-bromopirimidina, em 10 cm3 de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de -78 °C, são adicionados, gota a gota, 2,5 cm3 de n-butil-litio (solução a 1,6 M em hexano) . Após 10 minutos, a uma temperatura próxima de -78 °C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 562 mg de 4-clorobenzaldeído em 1 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos de agitação a uma temperatura próxima de -78 °C, deixa-se a temperatura do meio reaccional voltar lentamente até uma temperatura próxima de 20 °C e adiciona-se, sucessivamente, 15 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio, 60 cm3 de acetato de etilo e 10 cm3 de água. A fase aquosa é extraida com 15 cm3 de acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre vidro sinterizado e concentradas sob pressão reduzida (20 mbar) a uma temperatura próxima de 44 °C. O essencial do óleo laranja obtido (1,09 g) é purificado por cromatografia em coluna de 30 mn de diâmetro guarnecida de 60 g de silica média (0,063-0,200 mm), à pressão atmosférica, eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano (0/100 a 7/93 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 293 mg de 208 (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 85 0 éster fenólico do ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ilideno}-metilsulfonil-metil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 0,23 g do éster fenólico do ácido 4—({1—[bis—(4— clorofenil)-metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico, em 5 cm3 de diclorometano, adiciona-se 0,140 g de 4-dimetilamino-piridina e 0,042 cm3 de cloreto de metanossulfonilo. A mistura reaccional é agitada 20 horas a 20 °C, depois, diluída com 10 cm3 de água. Após decantação, a fase orgânica é sucessivamente lavada com 100 cm3 de água e 100 cm3 de uma solução saturada de NaCl, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. O óleo obtido é triturado durante 45 minutos em 50 cm3 de éter diisopropílico. O sólido formado é filtrado fornecendo 120 mg do éster fenólico do ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ilideno}-metilsulfonil-metil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico sob a forma de um sólido bege que funde a 184 °C [Espectro RMN de 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm: (mf: 2H) ; 2,95 (s: 3H); 3,90 (mf: 2H); 4,04 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 4,24 (mt: 3H) ; 4,49 (mf: 2H) ; 4,60 (mt: 1H) ; 5,90 (mf: 1H) ; 7,05 a 7,50 (mt: 13H)] . O éster fenólico do ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico é preparado do seguinte modo: A uma 209 mistura de 0,72 g do éster fenólico do ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico e de 0, 708 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, em 15 cm3 de tetra-hidrofurano seco, arrefecida sob atmosfera inerte a -78 °C, adiciona-se 0,52 g de terc-butilato de potássio. A mistura reaccional é agitada a -78 °C, durante 4 horas e adiciona-se 0,354 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. Após duas horas a -78 °C, deixa-se a temperatura voltar a 20 °C. A mistura reaccional é diluída em 100 cm3 de água e tetra-hidrofurano é evaporado sob 2,7 kPa a 40 °C. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 cm3 de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob 2,7 kPa a 40 °C. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica (200 g de sílica, Amicon, 20-45 pm de porosidade 60 Angstrõm, coluna de 5 cm de diâmetro) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano:acetato de etilo (6:4 em volume). As fracções de Rf = 11/64 (ciclo-hexano:acetato de etilo 6:4, placa de sílica, Merck referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e concentradas sob 2,7 kPa a 40 °C para conduzir a 240 mg do éster fenólico do ácido 4-({l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico. O éster fenólico do ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 1 g de l-benzil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina em 10 cm3 de diclorometano, sob atmosfera de árgon, adiciona-se 0,778 cm3 de tiocloroformiato de fenilo. A solução adquire instantaneamente uma cor âmbar muito escura. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas a 21 °C e diluída em 100 cm3 de diclorometano. O meio orgânico é lavado 210 2 vezes com 50 cm3 de água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em cartucho de sílica (referência SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano:acetato de etilo 6:4 (10 cm3/min, fracções de 5 cm3) . As fracções de Rf = 12/74 (ciclo-hexano:acetato de etilo 1:1, placa de sílica, Merck referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e concentradas sob 2,7 kPa a 40 °C para conduzir a 700 mg do éster fenólico do ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carbotióico. A l-benzil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetra-hidro- piridina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 17,6 g de brometo de l-benzil-4-metilsulfonilmetil-piridínio em 700 cm3 de água, arrefecida a 5 °C, adiciona-se, gota a gota em uma hora, uma solução de 5,14 g de boro-hidreto de sódio e de 25 g de carbonato de sódio em 700 cm3 de água, não ultrapassando uma temperatura de 5 °C no meio reaccional. O meio reaccional é agitado durante quatro horas a 0 °C e deixa-se voltar até à temperatura ambiente durante a noite. O sólido amarelo formado é isolado por filtração e seco sob 2,7 kPa, fornecendo 9,6 g de l-benzil-4-metilsulfonilmetil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina tendo um Rf de 44/81 (diclorometano :metanol, 95:5 em volume, placa de sílica, Merck referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha). O brometo de l-benzil-4-metilsulfonilmetil-piridinio pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 10 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina, em 200 cm3 de acetonitrilo, 211 adiciona-se 14 cm3 de brometo de benzilo e aquece-se, a refluxo, durante 3 horas e deixa-se voltar até à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido formado é filtrado, seco sob vácuo a 2.7 kPa, fornecendo 17,6 g de brometo de l-benzil-4- metilsulfonilmetil-piridinio. A 4-metilsulfonilmetil-piridina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 57,4 g de cloridrato de 4-clorometilpiridina, em 700 cm3 de etanol, adiciona-se lentamente 14 g de hidróxido de sódio em pastilhas e 35,7 g de metanossulfinato de sódio. Após adição, a temperatura é de 28 °C. Aquece-se a mistura reaccional, a refluxo, durante duas horas, depois, deixa-se voltar até à temperatura ambiente durante a noite. O meio reaccional é levado a 50 °C e filtrado a quente sobre papel. O filtrado é evaporado à secura, a 40 °C, sob 2.7 kPa. O residuo é recristalizado em 300 cm3 de isopropanol fornecendo 29,6 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina.
Exemplo 86 A (RS)—1—[2—{1—[bis—(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- 2-(3,5-difluorofenil)-etil]-3-propil-ureia pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 90 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5— difluoro-fenil)-etilamina, em 5 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se 0,052 cm3 de isocianato de n-propilo. Após cerca de 72 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é filtrada, concentrada à secura sob pressão reduzida, tomada novamente em éter diisopropilico. A mistura obtida é filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão 212 reduzida. Obtém-se, assim, 80 mg de um sólido amarelo claro, que se dissolve em 5 cm3 de tetra-hidrofurano e ao qual se adiciona 80 mg de resina sequestradora. Após cerca de 18 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a mistura reaccional é filtrada, depois, concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 36 mg de um sólido pastoso que é purificado por cromatografia, sob pressão, num cartucho de sílica, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volume) . As fracções 16 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 6 mg de (RS)—1—[2—{1—[bis— (4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-propil-ureia sob a forma de um óleo [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,88 (t, J = 7,5 Hz: 3H); de 1,35 a 1,60 (mt: 2H); de 2,25 a 2,55 e de 2,65 a 3,05 (2 séries de mts: 6H na totalidade); 3,04 (mt: 2H) ; 3,22 (mt: 1H); 3,38 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); de 4,10 a 4,20 (mt: 1H); 4,17 (s: 1H); 6,62 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H]. A (RS)—2—{1—[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorofenil)-etilamina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: Num autoclave, arrefecido por um banho de acetona e de neve carbónica, são introduzidos 1,2 g do éster etílico do ácido (RS)—2—{1—[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluoro-fenil)metanossulfónico, em solução em 10 cm3 de metanol e uma solução de 30 cm3 de amoníaco em 30 cm3 de metanol. O autoclave, fechado, é agitado e levado a uma temperatura próxima de 60 °C, durante 24 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, deixa-se o amoníaco evaporar ao ar, a uma temperatura próxima de 20 °C, e a solução restante é concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, uma goma que é triturada com éter etílico, a uma temperatura próxima 213 de 20 °C, durante cerca de 16 horas. O insolúvel obtido é filtrado, seco em excicador durante 3 horas. Obtém-se, assim, 830 mg da (RS)-2-{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina sob a forma de um sólido esbranquiçado. O éster etílico do ácido (RS)—2—{1—[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)metanossulfónico pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 1,9 g de (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etanol, em 20 cm3 de diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionado 0,34 cm3 de cloreto de metanossulfonilo. Após arrefecimento da mistura reaccional até uma temperatura próxima de 10 °C, adiciona-se 0,89 cm3 de trietilamina. Após agitação da solução durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se, gota a gota, 100 cm3 de água e 150 cm3 de diclorometano. A fase orgânica decantada e separada, é lavada duas vezes com 50 cm3 de água, 50 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, 50 cm3 de água e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, evaporada à secura sob pressão reduzida. O produto do tipo merengue amarelo assim obtido (2 g) é purificado em coluna de sílica (granulometria 0,020-0,045 mm), sob 0,4 bar de pressão, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volume). As fracções 49 a 111 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 1,2 g do éster etílico do ácido (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2- (3,5-difluoro-fenil)metanossulfónico sob a forma de um produto do tipo merengue branco. 214
Exemplo 87 A (RS)-N-[2 —{1—[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- 2-(3,5-difluorofenil)-etil]-ciclopropanocarboxamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 90 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina, em 5 cm3 de tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,018 cm3 de diisopropilcarbodiimida, 10 mg de ácido ciclopropanocarboxilico, 16 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole e 0,4 g de morfolina em suporte de poliestireno. A suspensão obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 20 horas. O meio reaccional é filtrado, depois, concentrado à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 80 mg de um produto pastoso que é purificado por passagem num cartucho SPE (fase SCX, 1 g de fase). Obtém-se, assim, 76 mg de um resíduo que é purificado por cromatografia sob pressão num cartucho de sílica, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume). As fracções 9 a 19 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 12 mg de (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil] -ciclopropanocarboxamida, sob a forma de um óleo incolor [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,70 (mt: 1H); de 0,80 a 1,00 (mt: 2H); de 1,15 a 1,35 (mt: 1H); de 2,35 a 2,55 e de 2,70 a 3,10 (2 séries de mts: 7H na totalidade); 3,26 (mt: 1H); 3,47 (mt: 1H); 4,19 (s: 1H); 5,63 (mt: 1H); 6,62 (tt, J= 9 et 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H) ] . 215
Exemplo 88 A (RS)-N-[2-{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etil]-3-metil-butiramida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 45 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina, em 5 cm3 de tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são adicionados 114 mg de HATU, 30,6 mg de ácido isovalérico e 0,2 g de morfolina em suporte de poliestireno. A suspensão obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 20 horas. O meio reaccional é filtrado, depois, concentrado à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 46 mg de um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia sob pressão num cartucho de 5 g de silica, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume). As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 6 mg de (RS)-N-[2 — {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-butiramida sob a forma de um óleo incolor [Espectro RMN de XH (400 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,88 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,91 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,85 a 2,10 (mt: 3H); de 2,30 a 2,55 e de 2, 70 a 3,10 (2 séries de mts: 6H na totalidade); 3,37 (mt: 2H) ; 4,19 (s: 1H); 5,45 (mt: 1H); 6,65 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H)].
Exemplo 89 A (RS)-N-[2—{1—[bis—(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- 2-(3,5-difluorofenil)-etil]-isobutiramida pode ser preparada procedendo de um modo semelhante ao exemplo 3 anterior: A partir 216
de 45 mg de (RS)—2—{1—[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina, 5 cm3 de tetra-hidrofurano, 114 mg de HATU, 26 mg de ácido isobutírico e 0,2 g de morfolina em suporte de poliestireno, obtém-se 10 mg de (RS)-N-[2—{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil) -etil]-isobutiramida sob a forma de um óleo opaco [Espectro RMN de XH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 0,87 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 0,93 (d, J = 7 Hz: 3H) ; de 2,15 a 2,85 (mt: 7H) ; de 3,00 a 3,25 (mt: 2H); 4,40 (s: 1H); de 7,00 a 7,20 (mt: 3H); 7,38 (mt: 4H); 7,52 (mt: 4H); 7,77 (mt: 1H)].
Exemplo 90 A {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 4-difluoro-fenil)-metanona pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 128 mg da N-metoxi-N-metilamida do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico, em 3 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida num banho de acetona e de neve carbónica, é adicionado 3 cm3 de uma solução de brometo de 3,4-difluoro-fenilmagnésio a 0,5 N em tetra-hidrofurano. Após 20 horas de agitação a uma temperatura próxima de 0 °C, adiciona-se 10 cm3 de água e o meio reaccional é agitado 1 hora a uma temperatura próxima de 20 °C. A fase aquosa decantada é extraida com 20 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 15 cm3 de água, secas sobre sulfate de magnésio, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 123 mg de um resíduo que é purificado por cromatografia sob pressão num cartucho de 20 g de sílica, eluindo com diclorometano (estabilizado com amileno). Obtém-se, assim, 47 mg de [1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- 217 (3,4-difluoro-fenil)-metanona sob a forma de um pó branco [Espectro RMN de *H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 3,34 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,05 (mt: 1H); 4,35 (s: 1H) ; de 7,15 a 7,40 (mt: 9H) ; 7,58 (dmt, J = 9 Hz: 1H) ; 7,70 (ddd, J = 9/7,5 e 2,5 Hz: 1H] . A N-metoxi-N-metilamida do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma suspensão de 2,03 g de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, em 40 cm3 de diclorometano, arrefecida a uma temperatura próxima de 0 °C com um banho de água gelada, são adicionados 2,65 cm3 de 1-metilpiperidina. A solução amarela obtida (solução A) é mantida, a uma temperatura próxima de 0 °C. A uma suspensão de 7 g do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico, em 300 cm3 de diclorometano e 40 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida a uma temperatura próxima de -8 °C com um banho de gelo e de isopropanol, são, sucessivamente, adicionados 2,65 cm3 de 1-metilpiperidina, depois, 1,6 cm3 de cloroformiato de metilo. Após cerca de 5 minutos de agitação a uma temperatura próxima de -8 °C, adiciona-se, gota a gota, a solução A previamente preparada. Após 10 minutos de agitação a uma temperatura próxima de -8 °C, o banho de arrefecimento é removido e a mistura reaccional é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 20 horas, depois, lavada 3 vezes com 150 cm3 de água e concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 8,19 g de um resíduo que é purificado sob pressão em 500 g de sílica Amicon (diâmetro das partículas: 20-45 pm) eluindo com uma mistura de acetato de etilo/diclorometano (8-92 em volume). Obtém-se, assim, 6,6 g da N-metoxi-N-metilamida do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo claro. 218 0 ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico pode ser preparado de um modo semelhante ao descrito por ANDERSON A.G. e LOK R. J.Org.Chem., 37, 3953-3955 (1972) a partir do l-benzidrilazetidin-3-ol, utilizando como matéria prima o 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-ol.
Exemplo 91 A [1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluoro-fenil)-metanona pode ser preparada procedendo como para a {1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 4-difluoro-fenil)-metanona, a partir de 1,1 g da N-metoxi-N-metilamida do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico, 1,5 cm3 de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e 316 mg de magnésio em limalhas. Obtém-se, assim, 880 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 3,34 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,44 (s: 1H); 7,01 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 10H)].
Exemplo 92 A {l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-ciclo-hexil-metanona pode ser preparada procedendo como para a [1—[bis— (4 — cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona, a partir de 284 mg da N-metoxi-N-metilamida do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico e 1,68 cm3 de cloreto de ciclo-hexilmagnésio a 2 N em THF. Obtém-se, assim, 116 mg de [1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-ciclo- 219 hexil-metanona sob a forma de um óleo viscoso amarelo [Espectro RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm) : de 1,10 a 1,35 e de 1,55 a 1,85 (2 séries de mt: 10H na totalidade); 2,30 (mt: 1H); 3,14 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 3,36 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 3,56 (mt: 1H) ; 4,31 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 93 A {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanona pode ser preparada procedendo como para a {l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona a partir de 258 mg da N-metoxi-N-metilamida do ácido l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico e 1,02 cm3 de brometo de f enilmagnésio a 3 N em THF. Obtém-se, assim, 208 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanona sob a forma de um óleo viscoso amarelo [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 3,35 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,13 (mt: 1H) ; 4,35 (s: 1H) ; 7,25 (dmt, J = 8 Hz: 4H) ; 7,34 (dmt, J=8Hz: 4H); 7,45 (t largo, J = 8 Hz: 2H) ; 7,56 (tt, J = 8 e 1,5 Hz: 1H); 7,84 (dmt, J = 8 Hz: 2H) ] .
Exemplo 94 O (RS)-l-{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-l-(3,5— difluorofenil)-etanol pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, em 4 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida a uma temperatura inferior a -40 °C, é adicionado 0,167 cm3 de uma solução de brometo de metilmagnésio a 3 N. Após 20 horas de agitação a uma temperatura 220 próxima de 0 °C, adiciona-se 5 cm3 de água e a fase aquosa decantada é extraída com 5 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 91 mg de um resíduo que é purificado por cromatograf ia sob pressão num cartucho de 10 g de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1/9 em volume). Obtém-se, assim, 74 mg de (RS)-1-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-l-(3,5-difluoro-fenil)-etanol sob a forma de um óleo incolor [Espectro RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,46 (s: 3H) ; 2,71 (mt: 1H) ; 2,82 (mt: 1H) ; 2,98 (t, J= 7,5 Hz: 1H) ; 3,24 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 3,34 (mt: 1H) ; 4,31 (s: 1H) ; 4,33 (mf: 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,98 (mt: 2H) ; de 7,25 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 95 A O-alil-oxima da {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona pode ser preparada procedendo do seguinte modo: uma solução de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona e 101 mg de cloridrato de O-alil-hidroxilamina, em 5 cm3 de piridina, é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 20 horas. Adiciona-se, então, 5 cm3 de água e extrai-se a mistura reaccional 2 vezes com 5 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, depois, concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 111 mg de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sob pressão num cartucho de 20 g de sílica (diâmetro das partículas de 0,04 a 0,063 mm) eluindo com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (2/98 em volume). Obtém-se, assim, 68 mg 221 O-alil-oxima da {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-difluoro-fenil)-metanona sob a forma de um óleo viscoso incolor [Espectro RMN de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm). Observa-se uma mistura dos 2 isómeros Z e E nas proporções aproximadas de 65/35 ou inversamente; 2,84 e 3,11 (2 t largos, respectivamente J = 8 Hz e J = 7,5 Hz: 2H na totalidade); 3,44 e 3,66 (2 t largos, respectivamente J = 7,5 Hz e J = 8 Hz: 2H na totalidade); 3,58 e 3,81 (2 mts: 1H totalidade); 4,16 e 4,30 (2 s: 1H na totalidade); 4,59 (mt: 2H) ; 5,22 (dmt, J = 11 Hz: 1H) ; 5,27 (dmt, J = 18 Hz: 1H) ; 5,96 (mt: 1H) ; 6,80 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,91 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H].
Exemplo 96
A O-etil-oxima da {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il]-(3,5-difluoro-fenil)-metanona pode ser preparada procedendo como descrito para a preparação da O-alil-oxima da {1-[bis-(4-cloro-fenil ) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona: A partir de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il} — (3,5-difluoro-fenil)-metanona e 90 mg de cloridrato de O-etil-hidroxilamina, obtém-se, assim, 83 mg O-etil-oxima da {1- [bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5 — difluorofenil)-metanona sob a forma de um óleo viscoso incolor [Espectro RMN de :H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) . Observa-se uma mistura dos 2 isómeros Z e E nas proporções aproximadas de 65/35 ou inversamente; 1,25 e 1,27 (2 t, J = 7 Hz: 3H na totalidade); 2,82 e 3,12 (2 t largos, respectivamente J = 8 Hz e J = 7,5 Hz: 2H na totalidade); 3,45 e 3,66 (2 t largos, respectivamente J = 7,5 Hz e J = 8 Hz: 2H na totalidade); 3,58 e 3,78 (2 mts: 1H totalidade); de 4,05 a 4,20 (mt: 2H) ; 4,16 e 4,30 (2 s: 1H na 222 totalidade); 6,80 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,91 (mt: 2H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 97 A (RS)—1—[{1—[bis—(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il} — (3,5 — difluorofenil)-metil]-3-metilureia pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 300 mg do cloridrato do ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluoro-fenil)-acético, em 15 cm3 de tolueno anidro, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados 0,336 cm3 de trietilamina e 0,384 cm3 de difenilfosfonoazida. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 60 °C, durante cerca de 90 minutos.
Adiciona-se 2,6 cm3 de uma solução de metilamina a 2 M em tetra-hidrofurano, a agitação é mantida, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo é novamente tomado em 1 cm3 de metanol, depois, depositado num cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 5 g de referência 1225-6027 acondicionada com metanol. O cartucho é lavado com metanol, depois, eluido com metanol amoniacal a 2 N. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 250 mg de um óleo claro que é novamente tomado em 1 cm3 de diclorometano, depois, depositado num cartucho de 16 mn de diâmetro, cheio com 5 g de silica de granulometria 0,015-0,035 mm, acondicionada, depois, eluida com diclorometano entre 0 e 40 cm3 e eluida com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (80-20 em volume) com 223 auxílio de um sistema de bombagem. As fracções compreendidas entre 50 e 80 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 140 mg de (RS)-l-[{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5— difluoro-fenil)-metil]-3-metilureia sob a forma de um produto do tipo merengue [Espectro rmn de 3H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,66 (mt: 1H) ; 2, 82 (d, J = 5 Hz : 3H); 2,95 (mt: 1H); 3,03 (mt: 1H) ; 3,18 (mt : 2H) ; 4 ,24 (mt: 1H); 4,30 (s: 1H); 4,92 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5, 36 (d largo, J = 7 Hz : 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,30 (mt: 8H)]. A preparação do cloridrato do ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-acético foi descrita na patente "derivados carbonados", exemplo 77.
Exemplo 98 A (RS)—1—[{1—[bis—(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5- difluorofenil)-metil]-3-isopropilureia pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 17 pL de isopropilamina em 1 cm3 de tolueno anidro, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de 20 °C, são adicionados 3 cm3, ou seja 0,1 mm de uma solução de (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina acabada de preparar. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo sólido é novamente tomado em 1 cm3 de metanol, depois, depositado num cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg de referência 1210-2040 acondicionada com 224 metanol. O cartucho é lavado com metanol, depois, eluído com metanol amoniacal a 2 N. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O residuo sólido assim obtido é novamente tomado em 1 cm3 de diclorometano, depois, depositado num cartucho IST FlashPack de referência SIL 016-002 cheio com 2 g de silica (0,065-0,090 mm) acondicionada com diclorometano, depois, eluida com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volume) com auxilio de um sistema de bombagem. As fracções compreendidas entre 20 e 38 cm3 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 14 mg de (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-isopropilureia sob a forma de produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de XH (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,14 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,15 (d, J = 6, r 5 Hz: 3H); 2, 66 (mt: 1H); 2,92 (dd largo, J = = 8 e 5,5 Hz: 1H); 3, 01 (dd largo, J = 8 e 5, 5 Hz: 1H) ; 3,16 (t, J = = 8 Hz: 1H); 3, 20 (t, J = 8 Hz: 1H) ; 3, 85 (mt: 1H) ; 4,06 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 4, 29 (s: 1H) ; 4,91 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 5,17 (d, J = 6,5 Hz: 1H); 6 ,66 i (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; 6,78 (mt: 2H) ; de 7 ,20 a 7,35 (mt: 8H) ] . A -(RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3, 5-difluoro- fenil)-isocianato-metil]-azetidina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 150 mg do cloridrato do ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-acético, em 9 cm3 de tolueno anidro, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados: 0,126 cm3 de trietilamina e 0,195 cm3 de difenilfosfonoazida. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 50 °C, durante cerca de 1 hora. 225
Deixa-se arrefecer e obtém-se, assim, a (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina em solução em tolueno que se utilizará posteriormente sob esta forma.
Exemplo 99 A (RS)-l-[{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-difluorofenil)-metil]-3-isobutilureia pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 20 pL de isobutilamina em 1 cm3 de tolueno anidro, sob atmosfera inerte de azoto, a uma temperatura próxima de 20 °C, são adicionados 3 cm3, ou seja 0,1 mm de uma solução de (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-ΟΙ] (3, 5-dif luoro-fenil) -isocianato-metil] -azetidina acabada de preparar. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo sólido é novamente tomado em 1 cm3 de metanol, depois, depositado num cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg de referência 1210-2040 acondicionado com metanol. O cartucho é lavado com metanol, depois, eluído com metanol amoniacal a 2 N. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. O resíduo assim obtido é novamente tomado em 1 cm3 de diclorometano, depois, depositado num cartucho IST FlashPack de referência SIL 016-002 cheio com 2 g de sílica (0,065-0,090 mm) acondicionada com diclorometano, depois, eluída com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volume) com auxílio de um sistema de bombagem. As fracções compreendidas entre 0 e 15 cm3 são reunidas e concentradas à 226 secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 14 mg de(RS)-1-[[1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-isobutilureia sob a forma de produto do tipo merengue branco [Espectro RMN de (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,89 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,90 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,74 (mt: 1H); 2,66 (mt: 1H); de 2,90 a 3,25 (mt: 6H); 4,29 (s e mt: 2H na totalidade); 4,90 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 5,34 (d largo, J = 6,5 Hz: 1H); 6,66 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] .
Exemplo 100 A N-metil-N-fenil-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina- 3-carboxamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 100 mg de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico, em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados: 0,039 cm3 de N-metilanilina, 87 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,063 cm3 de trietilamina e 4 mg de hidrato de hidroxibenzotriazole. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho IST FlashPack de referência SIL 016-005 cheio com 5 g de silica (0,065-0,090 mm) acondicionada com diclorometano, depois, eluida com um gradiente de mistura de diclorometano-acetato de etilo (a percentagem de acetato de etilo variando de 0 a 5 em volume) com auxilio de um sistema de bombagem recolhendo fracções de 1,5 cm3. As fracções 3 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C. Obtém-se, assim, 95 mg de 1-[bis-(4-cloro- 227 fenil)-metil]-azetidina-N-metil-N-fenil-3-carboxamida sob a forma de um produto do tipo merengue creme [Espectro RMN de XH (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 3,08 (mt: 2H) ; 3,21 (mt: 3H) ; 3,27 (s: 3H); 4,35 (s: 1H); 7,06 (d, J = 7,5 Hz: 2H) ; de 7,15 a 7,45 (mt: 11H)] .
Exemplo 101 A 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-N-benzil-N-metil- 3- carboxamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma suspensão de 150 mg de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico activado em resina TFP (165 μΜ), em 2 cm3 de diclorometano, é adicionado 0,0213 cm3 de N-benzilmetilamina. A suspensão é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 22 horas, depois, filtrada sobre vidro sinterizado. O residuo sólido é novamente lavado 2 vezes com 1 cm3 de diclorometano. Os filtrados são reunidos e concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 38 mg de 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-N-benzil-N-metil-3-carboxamida sob a forma de goma incolor [Espectro RMN de ^ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,78 (s: 3H) ; de 3,25 a 3,55 (mt: 5H) ; 4,38 (mt: 2H) ; 4,57 (s: 1H) ; de 7,15 a 7,40 (mt: 13H]. O ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3- carboxilico activado em resina TFP pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 2,7 g de resina TFP (função fenol livre, 1,1 mmol/g, ou seja 2,975 mm), em 40 cm3 de dimetilformamida anidra, são adicionados: 2 g de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico, 73 mg de 4- dimetilaminopiridina, 0,927 cm3 de 1,3-diisopropilcarbodiimida. 228
Após 19 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a suspensão é filtrada, a resina é lavada com 40 cm3 de dimetilformamida, 40 cm3 de tetra-hidrofurano, 40 cm3 de diclorometano, depois, seca sob vácuo até peso constante. Obtém-se, assim, 3,6 g do ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxilico activado em resina tfp. O ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidina-3-carboxílico pode ser preparado de um modo semelhante ao descrito por ANDERSON A.G. e LOK R. J.Org.Chem., 37, 3953-3955 (1972) a partir do l-benzidrilazetidin-3-ol, utilizando como matéria prima o 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-ol. A resina TFP (função fenol livre) pode ser preparada de acordo com o processo descrito na patente W09967228.
Exemplo 102 A (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-metilamina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 108 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, em 2 cm3 de dicloro-1,2-etano anidro, é adicionado 0,099 cm3 de metilamina e, sucessivamente, 84 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio, 0,014 cm3 de ácido acético. Após 12 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, são novamente adicionados, sucessivamente, 0,992 cm3 de metilamina, 85 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 0,143 cm3 de ácido acético. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 24 horas, depois, lavada com 4 cm3 de uma solução saturada de 229 bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, depois, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois, concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo assim obtido é purificado num cartucho IST FlashPack de referência SIL 016-002 cheio com 2 g de sílica (0,065-0,090 mm) acondicionada com diclorometano, depois, eluída com um gradiente de mistura de diclorometano-metanol (a percentagem de metanol variando de 0 a 6 em volume) com auxílio de um sistema de bombagem recolhendo fracções de 1 cm3. As fracções 8 a 18 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C. Obtém-se, assim, 66 mg de [{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-metilamina sob a forma de líquido espesso incolor [Espectro RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,25 (s: 3H) ; 2, 60 (mt: 1H) ; 2 ,68 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,94 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 3, 02 (t largo, J = 7 Hz : 1H) ; : 3,34 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 3,58 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 4,25 (s: 1H); 6 ,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] .
Exemplo 103 A (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}—(3,5— difluoro-fenil)-metil]-isobutilamina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 109 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, em 2 cm3 de dicloro-1,2-etano anidro, é adicionado 0,028 cm3 de isobutilamina e sucessivamente: 85 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio, 0,015 cm3 de ácido acético. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num cartucho cheio com 5 g de sílica, acondicionada com diclorometano, depois, eluída com um gradiente de mistura de diclorometano-acetato de etilo (a 230 percentagem de acetato de etilo variando de 0 a 10 em volume) com auxílio de um sistema de bombagem. As fracções contendo o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 8 mg de (RS)-[{l-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}—(3,5— difluoro-fenil)-metil]-isobutilamina [Espectro RMN de 3η (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0 , 85 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 0, 87 (d, J = 7 Hz : 3 H) ; 1,63 (mt: 1H) ; 2,15 (dd , J = 11 e 7,5 Hz: 1H) ; 2,25 (dd, J = 11 e 7 Hz: 1H); 2,57 (mt: 1H) ; 2,70 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2, 92 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 3,01 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 3,33 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 3,66 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H) ; 6,66 (tt, J = 9 e 2 , 5 Hz : 1H) ; 6, 81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ] .
Exemplo 104 A (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-butilamina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 108 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona, em 2 cm3 de dicloro-1,2-etano anidro, é adicionado 0,0265 cm3 de n-butilamina e, sucessivamente, 95 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio, 0,0143 cm3 de ácido acético. Após cerca de 16 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, são novamente adicionados, sucessivamente, 0,0265 cm3 de n-butilamina, 85 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio, depois, 0,143 cm3 de ácido acético. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 24 horas e lavada com 4 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, depois, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, 231 depois, concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo assim obtido é purificado num cartucho IST FlashPack de referência SIL 016-002, cheio com 2 g de silica (0,065- 0,090 mm), acondicionada com diclorometano, depois, eluida com um gradiente de mistura de diclorometano-metanol (a percentagem de metanol variando de 0 a 6 em volume), com auxílio de um sistema de bombagem, recolhendo fracções de 1 cm3. As fracções 25 a 30 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C. Obtém-se, assim, 37 mg de RS) - [ {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-butilamina sob a forma de um líquido espesso incolor [Espectro RMN de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0,85 (t, J = 7,5 Hz: 3H) ; de 1,20 a 1,50 (mt: 4H); 2,37 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 2,56 (mt: 1H) ; 2,67 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,89 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,99 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 3,32 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 3,67 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); 6,65 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H] .
Exemplo 105 A (RS)-N-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorofenil)-metil]-3-metil-butiramida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 0,017 cm3 de ácido isovalérico, em 2 cm3 de diclorometano anidro, a uma temperatura próxima de 20 °C, são, sucessivamente, adicionados: 0,025 cm3 de N,Ni-diisopropilcarbodiimida, 10 mg de hidrato de
hidroxibenzotriazole, 30 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluoro-fenil)-metilamina. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas. O meio reaccional é depositado num 232 cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg de referência 1210-2040 acondicionado com metanol. O cartucho é lavado com metanol, depois, eluido com metanol amoniacal a 2 N. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 35 mg de (RS)-N-[[1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-metil-butiramida sob a forma de liquido espesso amarelo [Espectro RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,98 (d, J = 5 Hz: 6H) ; de 2,05 a 2,25 (mt: 3H); 2,71 (mt: 1H); 2,90 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,20 (mt: 2H); 4,30 (s: 1H) ; 5,14 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 6,48 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 6,75 (mt: 2H) ; de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)] . A (RS)—C—{1—[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C- (3,5-difluorofenil)-metilamina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 216 mg de (RS)-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, em 10 cm3 de metanol, são, sucessivamente, adicionados 385 mg de acetato de amónio e 29 mg de cianoboro-hidreto de sódio. A solução obtida é agitada, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante cerca de 12 horas e aquecida a 45 °C, durante 6 h. A esta solução, é adicionado 29 mg de cianoboro-hidreto de sódio. A agitação é mantida, a uma temperatura próxima de 20 °C, durante 72 horas. O meio reaccional é vertido numa mistura de 30 cm3 de água gelada com 5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 N e extraído duas vezes com 30 cm3 de acetato de etilo, a fase orgânica é extraída duas vezes com 30 cm3 de ácido clorídrico N, a fase aquosa assim obtida é tornada alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio normal, depois, extraída três vezes com 20 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois, concentradas 233 à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtém-se, assim, 35 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluoro-fenil)-metilamina sob a forma de um líquido espesso amarelo.
Os medicamentos de acordo com a invenção são constituídos por um composto de fórmula (I), ou um isómero ou um sal de um tal composto, na forma pura ou sob a forma de uma composição, na qual está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias) ou grânulos. Nestas composições, o princípio activo de acordo com a invenção é misturado a um ou vários diluentes inertes, tais como mido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Estas composições também podem compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco, corante, revestimento (drageias) ou verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes, tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias, além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes. 234
As composições esterilizadas para administração parentérica podem ser, de um modo preferido, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veiculo, pode utilizar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições também podem conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotónicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de vários modos, por exemplo, por filtração asséptica, incorporando à composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser preparadas sob a forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas no momento da utilização, em água esterilizada ou qualquer outro meio esterilizado injectável.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes, tais como manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento e/ou a prevenção das psicoses, incluindo esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, depressão, epilepsia, neurodegeneração, distúrbios cerebelar e espinocerebelar, distúrbios cognitivos, traumatismo craniano, ataques de pânico, neuropatias periféricas, glaucomas, da enxaqueca, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, coreia 235 de Huntington, síndrome de Raynaud, tremores, distúrbio compulsivo-obsessivo, demência senil, distúrbios timicos, síndrome de Tourette, discinesia tardia, distúrbios bipolares, cancros, distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, distonias, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensão, insónia, doenças imunológicas, esclerose múltipla, vómitos, asma, distúrbios do apetite (bulimia, anorexia), obesidade, distúrbios da memória, distúrbios do trânsito intestinal, desabituação aos tratamentos crónicos e abuso de álcool ou de medicamentos (por exemplo, opióides, barbitúricos, cannabis, cocaina, anfetamina, fenciclida, alucinogéneos, benzodiazepinas), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos.
As doses dependem do efeito desejado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 5 mg e 1000 mg, por dia, por via oral para um adulto com doses unitárias indo de 1 mg a 250 mg de substância activa.
De um modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de quaisquer outros factores próprios do indivíduo a tratar.
Os seguintes exemplos ilustram composições de acordo com a invenção: 236
EXEMPLO A
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, cápsulas doseadas a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 50 mg Celulose 18 mg Lactose 55 mg Sílica coloidal 1 mg Carboximetilamido sódico 10 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 1 mg
EXEMPLO B
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - Composto de fórmula (I) 50 mg - Lactose 104 mg - Celulose 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilamido sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnésio 2 mg - Sílica coloidal 2 mg
Mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido com película terminado a 245 mg 237
EXEMPLO C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo tendo a seguinte composição:
- Composto de fórmula (I) 10 mg - Ácido benzóico 80 mg - Álcool benzílico 0, 06 mL - Benzoato de sódio 80 mg - Etanol a 95% 0,4 mL - Hidróxido de sódio 24 mg - Propilenoglicol 1,6 mL - Água q.s.p. 4 mL
Lisboa, 28 de Agosto de 2009 238

Claims (57)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula r3
    (D na qual R representa um radical CRiR2, C=C(R5)S02R6 ou C=C (R7) S02alq, ou Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (R9) (Rio), -C (R8) (Ru) (R12) , -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquilo, -SO-R6, -S02-R6, -C(OH) (Ri2) (Re), -C(OH) (R6) (alquilo) , -C (=NOalq) Re, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2CH(R6)NR3iR32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR3iR32, -CH(R6)NHS02alq, -CH (R6) NHCONHalq ou -CH(Rg)NHCOalq, ou Ri representa um radical alquilo, NH-R15, ciano, -S-alq-NRi6Ri7, -CH2-NRi8Ri9 ou -NR20R2i e R2 representa um radical -C (R8) (R11) (R12), r3 e R4, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou cicloalquilo, ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, 1 trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR24R25; ou um heteroaromático seleccionado de os ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, podendo estar estes heteroaromáticos não substituídos ou substituídos com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24R25 -CONR22R23/ -alq-NR24R25, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R6 representa um radical Ar ou Het, R7 representa um radical cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclenilo, eventualmente, substituído com um radical -CSO-fenilo, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R9 representa um radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq, 2 Rio representa um radical Ar ou Het Rn representa um radical -S02-alq, -S02-Ar, -S02-Het, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, Ri4 representa um radical Ar, Het, -alq-Ar ou -alq-Het, Ris representa um radical alquilo, cicloalquilo ou -alq-NR29R3o, Ri6 e R17, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R16 e Ri7 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo, eventualmente, um ou vários outros heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, Rie representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, Rig representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, ou então Ris e R19 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo, eventualmente, 3 um ou vários heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 ligações e contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, R22 e R23, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R22 e R2 3 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R24 e R25, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq, -CO-NH2, R26 e R27, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alq-COOalq, -alq-Ar, 4 -alq-Het, Het, -alq-N (alq) 2i, R26 e R27 também podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão liqados, um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo, eventualmente, um ou vários outros heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, alcoxilo, halogéneo, R28 representa um radical -CH2-alq, benzilo, -S02alq, -CONHalq, -COalq, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO-(CH2)nOH, n é igual a 1, 2 ou 3, R29 e R3o/ idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R29 e R30 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R31 e R32, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar ou R3i e R32 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo, alq representa um radical alquilo ou alquileno, 5 Ar representa um radical fenilo ou naftilo, eventualmente, substituído com um ou vários substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23j -CO-NH-NR24R25, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alq-NR24R25, -NR24R25, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo ou S02NH2, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 ligações e contendo um ou vários heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto e, eventualmente, substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, -CONR22R23Í hidroxilo, hidroxialquilo, oxo ou S02NH2, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo são em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono, os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloalquilo e heterociclenilo contêm 3 a 10 átomos de carbono, seus isómeros ópticos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, para o qual Het é seleccionado de benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra- 6 hidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, tiazolilo, tienilo.
  3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando Ri6 e R17 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  4. 4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando Ri8 e Ri9 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual heterociclo formado por NR20R21 é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo ou imadozolilo.
  6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é, um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  7. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou 7 bicíclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  8. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando R26 e R27 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual quando R29 e R30 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, este é um ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo ou piperazinilo.
  10. 10. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para o qual R representa um radical CRiR2, Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (RB) (Ru) (R12) ou C (R8) (R9) (Rio) , ou Ri representa um radical alquilo e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (Ri2) R3 e R4, idênticos ou diferentes, representam ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, 8 ciano, -CONR22R23, hidroxialquilo ou -alq-NR24R25; ou um heteroaromático seleccionado de os ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, podendo estes heteroaromáticos estarem não substituídos ou substituídos com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trif luorometilo, trif luorometoxilo, ciano, -CONR22R23r -alq-NR24R25 ou hidroxialquilo, R8 representa um átomo de hidroqénio, Rg representa um radical -CO-NR26R27, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq, Rio representa um radical Ar ou Het, Rn representa um radical -S02-alq, -S02-Ar, -S02-Het, R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, R22 e R23, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou então R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, R24 e R25, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo ou R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um 9 heterociclo mono ou bicíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 10 ligações, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou vários radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, -C0-NH2, Ar representa um radical fenilo ou naftilo, eventualmente, substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOalq, -CONR22R23, alquilsulf onilo, hidroxialquilo, -alq-NR24R25, -NR24R25, hidroxilo, CF3, 0CF3, -O-alq-NH-cicloalquilo ou S02NH2, Het representa um ciclo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, tiazolilo ou tienilo seus isómeros ópticos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  11. 11. Composto seleccionado dos seguintes compostos: (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]—3—[(3, 5 — difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5— difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, 10 (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3- [ (3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]—3 —[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (R) -l-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (S) -l-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina, (RS)-1-[bis-(3—fluorofenil)metil]-3-[(3,5 — difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (R) -1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina, (S) -1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina, 1-[bis-(4-olorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina, (RS)-l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, 11 (R) -l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, (S) -l-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, (RS)-N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina, (R) -N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina, (S) -N-[3-({l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina, (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (R) -1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, (S) -1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis- trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina, l-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina, (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina, 12 (R) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina (S) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5- difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2 (3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (S) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclo-hexilacetamida, (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2 (3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida, (S) —2—{1—[bis—(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida, (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2 (3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, (S) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetilacetamida, 13 (RS)-2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (R) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (S) -2-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida, (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3 —[1—(3,5 — difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (R) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (S) -1-[bis-(4-clorofenil)-metil]—3—[1—(3,5— difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina, (RS)-1-[bis-(4—fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina, (R) -1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (S) -1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina, (RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, 14 (SS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) —{1—[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR) -{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) —{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SS) -{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) —{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR)—{1—[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5— difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) -5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (SR) -5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, (SS) -5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidina, 15 (SS)-{1- [ (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RR) -{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (RS) -{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, (SR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3- [(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com um ácido mineral ou orgânico.
  12. 12. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (Rg) (Rn) (Ri2), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rn representa um radical -S02-Ar, -S02-Het ou -S02alq e R22 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, caracterizado por se reduzir um derivado de fórmula:
    16 na qual Ra representa um radical alquilo, Het ou Ar e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, alquilo, Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformarr, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  13. 13. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (R8) (Rn) (RX2), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rn representa um radical -S02-Ar, -S02-Het ou -S02alq e RX2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir um derivado R3CH(Br)R4 com um derivado de fórmula:
    na qual Ra representa um radical alquilo, Het ou Ar e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical Ar ou Het, alquilo, Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico. 17
  14. 14. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical C=C(R5)SC>2R6 ou C=C (R7) S02alq, caracterizado por se desidratar um derivado de fórmula:
    na qual ou Ra representa um radical Ar ou Het e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou Ra representa um radical alquilo e Rb representa um radical cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclenilo, eventualmente, substituído com um radical -CSO-fenilo, Rc representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo, R3, R4, Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  15. 15. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical C=C(R5)S02R6 ou C=C(R7)S02alq, caracterizado por se fazer reagir R3CH(Br)R4 com um derivado de fórmula: 18
    na qual ou Ra representa um radical Ar ou Het e Rb representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou Ra representa um radical alquilo e Rb representa um radical cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclenilo, eventualmente, substituído com um radical -CSO-fenilo, Rc representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo, R3, R4, Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  16. 16. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (Re) (Rg) (Rio) / no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, R9 representa um radical -CO-NR26R27 e Rio representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir uma amina hnr26r27, na qual R26 e R27 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, num ácido de fórmula:
    COOH 19 10 na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  17. 17. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (R8) (R9) (Rio) , no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um radical -COOH e Rio representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se submeter o éster correspondente a hidrólise de fórmula:
    na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, e alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  18. 18. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C(Rs) (Rg) (Rio), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, R9 representa um radical -COOalq ou -CH2OH e Ri0 representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se reduzir um composto de fórmula: 20
    na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, e alq representa um radical alquilo (1 — 6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  19. 19. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (R8) (Rg) (Rio), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um radical -NHCOOalq e Ri0 representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir um álcool alqOH, para o qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), num derivado de fórmula:
    N=C=0 21 na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  20. 20. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical C (R8) (Rg) (Rio), no qual R8 representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um radical -NH-CO-NH-alq e R10 representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir uma amina alqNH2, para a qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada) com um derivado de fórmula: R
    na qual R3, R4 e Rio têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  21. 21. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (Rg) (Rio), Rs é um átomo de hidrogénio, R9 é um radical -CH2-NHR28, R28 representa um radical -CH2-alq ou benzilo e Ri0 representa um radical Ar 22 ou Het, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um aldeído RdCHO, no qual Rd representa um radical -CH2-alq ou benzilo e alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  22. 22. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R2 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (r9) (Ri0), R8 é um átomo de hidrogénio, Rg é um radical -CH2-NHR28, R28 representa um radical -S02alq e Ri0 representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula:
    23 na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado ClS02Re, no qual Re representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  23. 23. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (R8) (Rg) (Rio), Re é um átomo de hidrogénio, R9 é um radical -CH2-NHR28, R28 representa um radical -CO-NHalq e Rio representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3, CD π 0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado RfNCO, no qual Rf representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar 0 produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  24. 24. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 24 representa um radical -C (R8) (Rg) (Rio), Re é um átomo de hidrogénio, R9 é um radical -CH2-NHR28, R28 representa um radical -COalq, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO-(CH2)nOH e Ri0 representa um radical Ar ou Het, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    N-
    na qual R3, R4 e Ri0 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um ácido HOOCRg, no qual Rg representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), cicloalquil(3-10C)alquilo(1-6C de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo (3-10C), -(CH2)nOH e n é igual a 1, 2, 3, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  25. 25. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -CONR13R14, caracterizado por se fazer reagir uma amina HNR13R14, na qual Ri3 e Ri4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado de fórmula: 25
    Ν- \ COOH na qual R3 e R4 têm os mesmos significados que na fórmula (I), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  26. 26. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R4 é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -CH2-CONRi3Ri4, caracterizado por se fazer reagir uma amina HNR43Ri4, na qual R43 e R44 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado de fórmula:
    N- COOH na qual R3 e R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  27. 27. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 é um radical -CH2-CONRi3Ri4, caracterizado por se reduzir um derivado de fórmula: 26
    r
    ^CONR13R14 na qual R3, R4, Ri3 e R44 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  28. 28. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual R, é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -SORê, caracterizado por se oxidar um derivado de fórmula:
    r—
    SR ‘6 na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  29. 29. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R4 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -S02R6, caracterizado por se oxidar um derivado de fórmula: 27
    Ν- \ SORg na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  30. 30. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -COR6 ou -CO-cicloalquilo, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    N- \ CON(CH3)OCH3 na qual R3, R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado RhMgBr, no qual Rh tem os mesmos significados que R6 na reivindicação 1 ou, então, representa um radical cicloalquilo (3—10 C), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico. 28
  31. 31. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C (OH) (R6) (R12) ou -C (OH) (R6) (alquilo), caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    N \ CORg na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado RiMgBr, no qual Ri tem os mesmos significados que Ri2 na reivindicação 1 ou, então, representa um radical alquilo (1—6 C de cadeia linear ou ramificada), se isolar 0 produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  32. 32. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C(=NOalq)R6 ou -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    CORg 29 na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado RjONH2, no qual Rj representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada) ou -CH2-CH=CH2, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  33. 33. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR4R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, R31 e R32 representam os átomos de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir amoníaco num derivado de fórmula:
    OMs r6 na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1 e Ms representa um grupo metilsulfoniloxilo, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  34. 34. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR4R2, no qual R4 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R34 é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar, caracterizado por se fazer reagir um halogeneto HalR3i num 30 composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CR]R2, no qual Rx é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, R3i e R32 são átomos de hidrogénio, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  35. 35. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR]R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, R3i e R32 são radicais alquilo, Ar ou -alq-Ar, caracterizado por se fazer reagir um halogeneto HalR32 num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CR]R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  36. 36. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6) NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 representa um radical alquilo(2—6 C) ou -alq(2-6C)-Ar, caracterizado por se fazer reagir um aldeido RaCHO, para o qual Ra é um radical alquilo ou -alq-Ar num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CR3R2, no qual R2 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6) NR3iR32, R3i e R32 são átomos de hidrogénio, se isolar o produto e se 31 transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  37. 37. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar e R32 é um radical alquilo (2-6C) ou -alq(2-6C)-Ar, caracterizado por se fazer reagir um aldeído RaCHO, para o qual Ra é um radical alquilo ou -alq-Ar num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, Ar ou -alq-Ar, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  38. 38. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R3 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6) NR3iR32, R3i e R32 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, caracterizado por se fazer reagir um di-halogeneto Hal-alq(2-5C)-Hal num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CR2R2, no qual R2 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i e R32 são átomos de hidrogénio, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico. 32
  39. 39. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NHS02alq, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado ClS02alq, no qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  40. 40. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR2R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH(R6)NHCONalq, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    33 na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado alqNCO, no qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  41. 41. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR]R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NHCOR3i, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    l6 R, na qual R3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado R31COOH, no qual R3i tem os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  42. 42. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH2-COR6, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula: 34
    \^CO-N(CH3)OCH3 na qual R3 e R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado de fórmula R6MgBr, no qual R6 tem os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  43. 43. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH2-CH (R6)-NR3iR32, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3 e R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado de fórmula HNR3iR32, no qual R3i e R32 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico. 35
  44. 44. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH2-C (=NOalq) R6, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3 e R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado alqONH2, no qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  45. 45. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical ciano e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (R12), no qual R8 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    r
    R. 36 ‘12 na qual R3, R4, Rn e R42 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com cianeto de sódio, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  46. 46. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -s-alq-NRi6Ri7 e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (Ri2), no qual R8 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3, R4, Rn e R12 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado HS-alq-NRnRn, para o qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada) e R46 e Rn têm os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  47. 47. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR4R2, no qual Ri representa um radical -NHRn e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (R42), no qual R8 é um átomo 37 de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3/ R4, Rn e Ri2 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado H2NRi5, para o qual Ri5 tem os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  48. 48. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical alquilo e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (Ri2) , no qual R8 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    38 na qual R3, R4, Rn e Ri2 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado alqMHal, para o qual alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada) e M representa um metal, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  49. 49. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual Rx representa um radical -NR20R2i e R2 representa um radical -C (R8) (Rn) (Ri2), no qual R8 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R3, R4, Rn e Ri2 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, com um derivado HNR2oR2i , para o qual NR20R2i tem os mesmos significados que na reivindicação 1, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  50. 50. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R3 representa um radical -alq-NRnRn, Ris e Rn representam átomos de hidrogénio, caracterizado por 39 se reduzir um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Ri representa um radical ciano, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  51. 51. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CRiR2, no qual R2 representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ris representa um átomo de hidrogénio e Rig representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, caracterizado por se fazer reagir um halogeneto HalRig, Hal representa um halogéneo, com um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ris e R19 representam um átomo de hidrogénio, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  52. 52. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ris representa um radical alquilo e Ri9 representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, caracterizado por se fazer reagir um halogeneto de alquilo com um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CRiR2, no qual Ri representa um radical -alq-NRi8Ri9, Ri8 representa um átomo de hidrogénio e R19 representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo cicloalquilcarbonilo, -S02alq, -CO-NHalq 40 ou -COOalq, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  53. 53. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -C(R8) (Rg) (Rio) ou -C(R8) (R11) (Rn), ou Ri representa um radical alquilo, NH-Rn, ciano, -S-alq-NRnRn, -alq-NRi8Ri9 ou -NR20R21 e R2 representa um radical -C (Rg) (Rn) (Ri2) e R8 representa um radical alquilo, caracterizado por se alquilar um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R8 é um átomo de hidrogénio, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  54. 54. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical C=C (R7) S02alq caracterizado por se oxidar um derivado de fórmula:
    na qual R3, R4 e R7 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, e alq representa um radical alquilo (1-6C de cadeia linear ou ramificada), se isolar o 41 produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  55. 55. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R representa um radical CR1R2, no qual Ri é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CH (R6)NR3iR32, R3i é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R representa um radical CRiR2, no qual R3 é um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical -CO-R6, com uma amina HNR3iR32, para a qual R32 é um átomo de hidrogénio e R32 é um radical alquilo, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal com um ácido mineral ou orgânico.
  56. 56. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 11.
  57. 57. Medicamento contendo, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 11. Lisboa, 28 de Agosto de 2009 42
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