JP2003525268A - アゼチジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

アゼチジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物

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JP2003525268A
JP2003525268A JP2001563475A JP2001563475A JP2003525268A JP 2003525268 A JP2003525268 A JP 2003525268A JP 2001563475 A JP2001563475 A JP 2001563475A JP 2001563475 A JP2001563475 A JP 2001563475A JP 2003525268 A JP2003525268 A JP 2003525268A
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chlorophenyl
hydrogen atom
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ブーシヤール，エルベ
ブーケレル，ジヤン
フイロシユ，ブルノ
グリソニ，セルジユ
ヒツテインガー，アウグステイン
ミエル，ミカエル
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Aventis Pharma SA
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＲがＣＲ1Ｒ2基、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示す式（Ｉ）の化合物、それらの製造ならびにそれらを含有する製薬学的組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式：
【０００２】
【化３６】
【０００３】 の誘導体、それらの塩、それらの製造及びそれらを含有する薬剤に関する。
【０００４】 式（Ｉ）において、 Ｒは基ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示し
、 Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）、−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ1 1 ）（Ｒ12）、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ−Ｒ6、−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ6
、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ12）（Ｒ6）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6）（アルキル）、−Ｃ（＝
ＮＯａｌｋ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＨ（
Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯａｌｋ）Ｒ6、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32 、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＳＯ2ａｌｋ、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＮＨａｌｋ又は−Ｃ
Ｈ（Ｒ6）ＮＨＣＯａｌｋを示すか、 あるいはＲ1はアルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−
ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（
Ｒ12）を示し、 Ｒ3及びＲ4は同一もしくは異なり、アルキルもしくはシクロアルキル基又はフェ
ニル、ナフチルもしくはインデニルから選ばれる芳香族基を示し、これらの芳香
族基は非置換であるか又は１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル
、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22 Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌ
ｋ−ＮＲ24Ｒ25基で置換されているか；あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベン
ゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロ
マニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリル及びチエニル環から選ばれる
複素芳香族基を示し、これらの複素芳香族基は非置換であるか又は１個もしくは
それより多いハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−
ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキル
スルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファ
ニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルも
しくはヒドロキシアルキル基で置換されていることができ、 Ｒ5は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ6は基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ7は場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されていることができるシクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクレニル基を示し、 Ｒ8は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ9は基−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28又は−ＮＨＣＯＯａｌｋを示し、
Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ11は基−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ又は−ＳＯ2−Ｈｅｔを示し、 Ｒ12は水素原子又は基ＡｒもしくはＨｅｔを示し、 Ｒ13は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ14は基Ａｒ、Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ａｒ又は−ａｌｋ−Ｈｅｔを示し、 Ｒ15はアルキル、シクロアルキル又は−ａｌｋ−ＮＲ29Ｒ30基を示し、 Ｒ16及びＲ17は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
はまたＲ16及びＲ17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い他の複素原子を含
有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置
換されていることができる３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二
環式複素環を形成し、 Ｒ18は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ19は水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯＯａｌ
ｋ基を示すか、 あるいはまた、Ｒ18及びＲ19はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い複素原子
を含有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル基
で置換されていることができる３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしく
は二環式複素環を形成し、 −ＮＲ20Ｒ21は、場合により酸素、窒素及び硫黄から選ばれる別の複素原子を含
有していることができる３−〜８−員の飽和もしくは不飽和単環式複素環を示し
、 Ｒ22及びＲ23は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
はまたＲ22及びＲ23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ
場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができる
３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ24及びＲ25は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、
シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ又はヒドロキ
シアルキル基を示すか、あるいはまた、Ｒ24及びＲ25はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原
子を含有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル
、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、
オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−ＮＨ2基
で置換されていることができる３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしく
は二環式複素環を形成し、 Ｒ26及びＲ27は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａ
ｌｋ−Ａｒ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ又は−ａｌｋ−Ｎ（ａｌｋ）2基を示し
、Ｒ26及びＲ27はまたそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い他の複素原子を含
有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしく
はアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていることができる３−〜１０−員
の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を形成することもでき、 Ｒ28は−ＣＨ2−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯ
ａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル又は−
ＣＯ−（ＣＨ2）nＯＨ基を示し、 ｎは１、２又は３に等しく、 Ｒ29及びＲ30は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
はまたＲ29及びＲ30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ
場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができる
３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ31及びＲ32は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、Ａｒもしくは−ａ
ｌｋ−Ａｒ基を示すか、あるいはまたＲ31及びＲ32はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジ
ニルから選ばれる複素環を形成し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 Ａｒは場合によりハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シ
アノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24 Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、ア
ルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−Ｏ
−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル又はＳＯ2ＮＨ2基から選ばれる１個もしくはそ
れより多い置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチル基を示し
、 Ｈｅｔは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い複素原子を
含有し且つ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、オキソもしくはＳＯ2ＮＨ2基で置換されていることができる３−〜
１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を示す。
【０００５】 前記の定義及び下記の定義において、他にことわらなければ、アルキル及びア
ルキレン基及びその部分（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）ならびにアルコキシ基及びその部
分は直鎖もしくは分枝鎖の形態にあり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、シクロ
アルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有し、ヘテロシクロアルキル及びヘテロ
シクレニル基は３〜１０個の炭素原子を含有する。
【０００６】 アルキル基の中で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル
基を挙げることができる。アルコキシ基の中で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ
、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペンチルオキシ基を挙げることができる。
【０００７】 シクロアルキル基の中で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基を挙げることができる。
【０００８】 ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の少なくとも１個が窒素、硫黄及び酸素
から選ばれる複素原子で置き換えられているシクロアルキル基である。これらの
中で、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニル及びモルホリニル環を挙げることができる。
【０００９】 ヘテロシクレニル基は、少なくとも１個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から
選ばれる複素原子で置き換えられており且つ少なくとも１個の炭素−炭素又は炭
素−窒素二重結合を含有するシクロアルキル基である。ヘテロシクレニル基の中
で、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジ
ル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−
テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピ
ロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロフラニル環を
挙げることができる。好ましいのは３，６−ジヒドロピリジル環である。
【００１０】 ハロゲンという用語は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含む。
【００１１】 Ｈｅｔを表す複素環の中で、以下の複素環を挙げることができる：ベンゾフリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２
，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イン
ドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピペリジル、ピロリル
、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、チアゾリル及びチエニル。
【００１２】 Ｒ3及び／又はＲ4が独立して置換フェニルを示す場合、後者は好ましくは一−
、二−又は三置換されている。
【００１３】 Ｒ16及びＲ17が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００１４】 Ｒ18及びＲ19が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００１５】 ＮＲ20Ｒ21が形成する複素環は好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル又はイミダゾリルで
ある。
【００１６】 Ｒ22及びＲ23が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００１７】 Ｒ24及びＲ25が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００１８】 Ｒ26及びＲ27が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００１９】 Ｒ29及びＲ30が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００２０】 Ｒ31及びＲ32が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−
員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する場合、後者は好まし
くはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニル又はピペラジニル環である。
【００２１】 好ましくは、 Ｒは基ＣＲ1Ｒ2を示し、 Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）又はＣ（Ｒ8）（Ｒ 9 ）（Ｒ10）を示すか、 あるいはＲ1はアルキル基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し
、 Ｒ3及びＲ4は同一もしくは異なり、非置換であるか又は１個もしくはそれより多
いハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−
ＮＲ24Ｒ25基で置換されているフェニル；あるいはピリジル、ピリミジニル、チ
アゾリル及びチエニル環から選ばれる複素芳香族基を示し、これらの複素芳香族
基は非置換であるか又は１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル、
アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25もしくはヒドロキシアルキル基で
置換されていることができ、 Ｒ8は水素原子を示し、 Ｒ9は−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
−ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28又は−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、 Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ11は基−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ又は−ＳＯ2−Ｈｅｔを示し、 Ｒ12は水素原子又は基ＡｒもしくはＨｅｔを示し、 Ｒ22及びＲ23は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
は又Ｒ22及びＲ23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により
酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ場
合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができる３
−〜１０−員飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ24及びＲ25は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、
アルキルシクロアルキル又はヒドロキシアルキル基を示すか、あるいは又、Ｒ24 及びＲ25はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫
黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ場合により
１個もしくはそれより多いアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−
ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソもしくは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換され
ていることができる３−〜１０−員飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素
環を形成し、 Ａｒは、場合によりハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
シアノ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、アルキルスルホニル、ヒドロキシ
アルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣ
Ｆ3、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル又はＳＯ2ＮＨ2基から選ばれる１個
もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチル基を
示し、 Ｈｅｔはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリ
ル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、チアゾリ
ル又はチエニル環を示す。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で与えられ得
る。これらの光学異性体及びそれらの混合物は、本発明の一部を成す。
【００２３】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ1 1 ）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ11は基−ＳＯ2−Ａｒ、−
ＳＯ2−Ｈｅｔ又は−ＳＯ2ａｌｋを示し、Ｒ12は水素原子又は基ＡｒもしくはＨ
ｅｔを示す式（Ｉ）の化合物ならびにＲが基Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ
（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示す式（Ｉ）の化合物は以下の反応式に従って製造するこ
とができ：
【００２４】
【化３７】
【００２５】 これらの式中で、Ｒａはアルキル、Ｈｅｔ又はＡｒ基を示し、Ｒｂは水素原子又
は基ＡｒもしくはＨｅｔを示すか、あるいはＲａは基Ａｒ又はＨｅｔを示し、Ｒ
ｂは水素原子又はアルキル基を示すか、あるいはＲａはアルキル基を示し、Ｒｂ
は場合により基−ＣＳＯ−フェニルで置換されていることができるシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクレニル基を示し、Ｒｃは水素原子又は
アセチル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ及びＨｅｔは式（Ｉ）におけると同じ意味を
有する。
【００２６】 反応ｄ及びｅは、Ｒｂが水素原子である場合のみに用いられ得る。
【００２７】 反応は一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で
、ｔｅｒｔ−ブチリリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピリア
ミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜
−１５℃の温度で行われる。
【００２８】 脱水反応ｂは一般に、アルコールを脱水して対応するアルケンを得ることを可
能にする当該技術分野における熟練者に既知の脱水法により行われる。好ましく
は、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化溶媒（例えばジクロロ
メタン又はクロロホルム）のような不活性溶媒中で、５℃〜２０℃の温度におい
て塩化アセチルの作用によりアセチルオキシ誘導体を製造し、次いで媒体を０℃
と反応媒体の沸点の間の温度においてアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナト
リウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム）、ア
ミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンのよう
な塩基で処理する。アセチルオキシ中間体を単離することができるか又は単離し
ないこともできる。反応ａの反応媒体中で直接アセチルオキシを製造することも
できる。
【００２９】 還元ｃは一般に（１〜４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素化
溶媒（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）あるいはこれらの溶媒の混合物
のような不活性溶媒中で、ＮａＢＨ4の存在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の
温度において行われる。
【００３０】 反応ｄはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で、ｎ
−ブチルリチウムの存在下に、−７０℃の温度において塩化トリメチルシリルの
作用により行われる。
【００３１】 反応ｅは一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中
で、ｔｅｒｔ−ブチリリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピリ
アミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃
〜−１５℃の温度で行われる。
【００３２】 反応ｆは一般に塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はクロロホルム）中で、
０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
【００３３】 加水分解ｇはエーテル（例えばジオキサン）のような不活性溶媒中で、塩酸を
用い、２０℃近辺の温度において行われる。
【００３４】 反応ｈ及びｊは好ましくはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、アルカリ
金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に、反応媒体の沸点に
おいて行われる。
【００３５】 反応ｉは水素雰囲気下で、パラジウム又はその誘導体の１つのような触媒の存
在下に、メタノールもしくはエタノールのような不活性溶媒中で、１５℃〜６０
℃の温度において行われる。
【００３６】 反応ｋは塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はクロロホルム）のような不活
性溶媒中で、０℃と反応混合物の沸点の間の温度において行われる。
【００３７】 誘導体Ｒ3ＣＨ（Ｂｒ）Ｒ4は商業的に入手可能であるか又はＢＡＣＨＭＡＮＮ Ｗ．Ｅ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３５（１９３３）により記載
されている方法の適用もしくは応用により得られ得る。一般に、対応するアルコ
ールＲ3ＣＨＯＨＲ4を酢酸中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度において臭化
水素酸を用いて臭素化する。
【００３８】 対応するアルコールＲ3ＣＨＯＨＲ4は商業的に入手可能であるか又はＰＬＡＳ
Ｚ Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５
２７（１９７２）により記載されている方法の適用もしくは応用により得られ得
る。
【００３９】 式２の中間体は、実施例に記載する方法の適用もしくは応用により得られ得る
。特に該方法は以下の反応式に従って行われ：
【００４０】
【化３８】
【００４１】 これらの式中で、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を示
し、Ｒａ及びＲｂは誘導体２に関して前に挙げたと同じ意味を有する。
【００４２】 反応ａは一般にジメチルホルムアミド又は１〜４Ｃ脂肪族アルコールのような
不活性溶媒中で、２０℃〜３０℃の温度において行われる。
【００４３】 反応ｂ及びｅは、Ｍ．ＨＵＤＬＩＣＫＹ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５
２−２６３（１９９０）に記載されている方法のような、硫黄−含有誘導体を分
子の残りの部分に影響せずに酸化することを可能にする既知の方法により行われ
る。例えば該方法は、塩素化溶媒（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）の
ような不活性溶媒中で、０〜２５℃の温度において、有機ペルオキシ酸もしくは
そのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸又はペルオキシスルホン酸
、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオ
キシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸
又はモノペルオキシフタル酸）あるいは無機過酸もしくはそのような酸の塩（例
えば過ヨウ素酸もしくは過硫酸）の作用により行われる。場合により金属酸化物
（タングステン酸ナトリウム）又は過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム
）の存在下に、１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノール又はエタノール）
、酢酸、水又はこれらの溶媒の混合物のような不活性溶媒中で、０〜６０℃の温
度において過酸化水素を用いることもできる。１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例え
ばメタノール又はエタノール）あるいは水−アルコール混合物中で、２５℃近辺
の温度において、チタンテトライソプロポキシドの存在下に、ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドを用いるかあるいは１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタ
ノール又はエタノール）中で、水、酢酸又は硫酸の存在下に、２０℃近辺の温度
においてｏｘｏｎｅR（ペルオキシモノ硫酸カリウム）を用いて該方法を行うこ
ともできる。
【００４４】 反応ｃは好ましくは１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノール又はエタノ
ール）のような不活性溶媒中で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行
われる。
【００４５】 反応ｄは不活性雰囲気下（アルゴン）に、５０℃と反応媒体の沸点の間の温度
において行われる。
【００４６】 反応ｆは一般にテトラヒドロフラン又は脂肪族エーテル（例えばエチルエーテ
ル）のような不活性溶媒中で、−７０℃近辺の温度において行われる。
【００４７】 反応ｇは一般にジメチルホルムアミド、脂肪族エーテル（例えばエチルエーテ
ル）又は１〜４Ｃ脂肪族アルコールのような不活性溶媒中で、塩基（例えば水素
化ナトリウム）の存在下に、０℃〜６０oの温度において行われる。
【００４８】 式Ｒｂ−ＣＨ2−Ｈａｌの誘導体は商業的に入手可能であるか又は実施例に記
載する方法の適用もしくは応用により得られ得る。特に、メチル化誘導体又は対
応するアルコールを酢酸中で、２０℃近辺の温度で臭化水素酸のようなハロゲン
化剤を用いて、あるいは過酸化ベンゾイルの存在下に、テトラクロロメタンのよ
うな不活性溶媒中で、反応媒体の沸点においてＮ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ
スクシンイミドを用いてハロゲン化する。メチル化誘導体又は対応するアルコー
ルは商業的に入手可能であるか又はＢＲＩＮＥ Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．２６，６７７（１９８９）及びＮＡＧＡＲＡＴＨ
ＮＡＭ Ｄ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８，７４３（１９９２）によりならびに実
施例において記載されている方法に従って得られ得る。
【００４９】 式３のアゼチジノンはＫＡＴＲＩＴＺＫＹ Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（１９９４）又はＤＡＶＥ Ｐ．Ｒ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５４５３（１９９６）によりならびに実施例に
おいて記載されている方法の適用もしくは応用により得られ得る。方法は一般に
以下の反応式に従って行われる：
【００５０】
【化３９】
【００５１】 これらの式において、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、ＨＡ
Ｌは塩素又は臭素原子を示す。
【００５２】 段階Ａにおいて、方法は好ましくは１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノ
ール又はメタノール）のような不活性溶媒中で、場合によりアルカリ金属水酸化
物の存在下に、反応媒体の沸点において行われる。
【００５３】 段階Ｂにおいて、還元は一般にテトラヒドロフラン中で、反応媒体の沸点にお
いて、水素化アルミニウムリチウムを用いて行われる。
【００５４】 段階Ｃにおいて、方法は好ましくは１〜４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノ
ール又はメタノール）のような不活性溶媒中で、炭酸水素ナトリウムの存在下に
、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
【００５５】 段階Ｄにおいて、酸化は好ましくはＤＭＳＯ中で、三酸化硫黄−ピリジン錯体
を用いて、２０℃近辺の温度で、あるいはジメチルスルホキシドを用いて、塩化
オキサリル及びトリエチルアミンの存在下に、−７０〜−５０℃の温度で行われ
る。
【００５６】 段階Ｅにおいて、方法はＧＲＩＳＡＲ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，によりＪ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）において記載されている方法に従って行われ
る。臭素化誘導体のマグネシウム化合物を生成させ、次いでエチルエーテルのよ
うなエーテル中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度においてニトリルを反応さ
せる。アルコールを用いる加水分解の後、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で水
素化ホウ素ナトリウムを用い、中間イミンをその場で還元する。
【００５７】 Ｒ3−ＣＯ−Ｒ4誘導体は商業的に入手可能であるか又はＫＵＮＤＥＲ Ｎ．Ｇ
．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，２８１
５（１９９７）；ＭＯＲＥＮＯ−ＭＡＲＲＡＳ Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，２３（５）４７７（１９８８）；ＳＫＩＮＮＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４（６）５４６（１９７１）；ＨＵＲＮ Ｎ．Ｋ．，
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３６（５２）９４５３（１９９５）；ＭＥＤＩＣＩ Ａ．
ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２４（２８）２９０１（１９８３）；ＲＩ
ＥＣＫＥ Ｒ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（２０）６９
２１（１９９７）；ＫＮＡＢＥ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．， ３０６ （９）６４８（１９７３）；ＣＯＮＳＯＮＮＩ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１８０９（１９９６）；Ｆ
Ｒ−９６−２４８１及びＪＰ−９４−２６１３９３により記載されている方法の
適用もしくは応用により得られ得る。
【００５８】 Ｒ3Ｂｒ誘導体は商業的に入手可能であるか又はＢＲＡＮＤＳＭＡ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０（１１）１６９７及び３１５３（１９９
０）；ＬＥＭＡＩＲＥ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２４（１
）９５（１９９４）；ＧＯＤＡ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９
８４９（１９９２）；ＢＡＥＵＥＲＬＥ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ２，４８９（１９９３）により記載されてい
る方法の適用もしくは応用により得られ得る。
【００５９】 Ｒ4ＣＮ誘導体は商業的に入手可能であるか又はＢＯＵＹＳＳＯＵ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ Ｃｈｅｍ．，２９（４）８９５（１９９２）；ＳＵＺＵ
ＫＩ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５
２３（１９８４）；ＭＡＲＢＵＲＧ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ
．，１７ １３３３（１９８０）；ＰＥＲＣＣ Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，６０（２１）６８９５（１９９５）により記載されている方法の
適用もしくは応用により得られ得る。
【００６０】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9 ）（Ｒ10）を示し、こでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＯａｌｋ又は−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ａｌｋを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す式（Ｉ）の化合物は、
以下の反応式に従って製造することができ：
【００６１】
【化４０】
【００６２】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ26及びＲ27は式（Ｉ）におけると同じ
意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示す。
【００６３】 式４の誘導体は商業的に入手可能であるか又は場合により酸塩化物のような活
性化された形態における対応する酸のエステル化により得られ得る。酸は商業的
に入手可能であるか又はＪＰ．ＨＡＮＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃ
ｙｃｌ．，１０，７１１（１９７３）により記載されている方法に従って、対応
するメチル化誘導体から得られ得る。
【００６４】 反応ａは一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中
で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃
〜−１５℃の温度で行われる。
【００６５】 反応ｂは一般に、アルコールを脱水して対応するアルケンを得ることを可能に
する当該技術分野における熟練者に既知の脱水法、特に前に記載した方法により
行われる。
【００６６】 還元ｃは一般に脂肪族アルコール（１〜４Ｃ）、例えばメタノール、塩素化溶
媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン又はこれらの溶媒の混合物のような不
活性溶媒中で、ＮａＢＨ4の存在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度におい
て行われる。
【００６７】 反応ｄは、分子の残りの部分に影響せずにエステルから対応する酸に変化させ
ることを可能にする当該技術分野における熟練者に既知の方法により行われる。
方法は好ましくはジオキサンのような不活性溶媒中で、塩酸の存在下に、反応媒
体の沸点において行われる。
【００６８】 反応ｅは、分子の残りの部分に影響せずに酸又はこの酸の反応性誘導体からカ
ルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者に既
知の方法により行われる。好ましくは、酸が用いられる場合、方法はペプチドの
化学で用いられる縮合剤、例えばカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下に、
エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド（ジメチルホル
ムアミド）又は塩素化溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもし
くはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間
の温度で行われる。酸の反応性誘導体が用いられる場合、無水物、混合無水物又
はエステル（酸の活性化もしくは非活性化エステルから選ばれ得る）を反応させ
ることができ；その場合、方法は有機媒体中で、場合により窒素−含有有機塩基
（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデセ−７−エン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エ
ン）のような酸受容体の存在下で、上記のような溶媒又はこれらの溶媒の混合物
中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度において、あるいは二相水−有機
媒体中で、アルカリもしくはアルカル土類塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウム）又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の
存在下に、０〜４０℃の温度において行われる。
【００６９】 反応ｆは、ジフェニルホスホルアジド及びトリエチルアミンの存在下に、トル
エン中で、５０℃近辺の温度においてクルチウス転位により行われる。
【００７０】 反応ｇ及びｈの場合、方法は段階ｇの反応媒体中で直接、２０℃近辺の温度で
行われる。
【００７１】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）
（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、こでＲ8は水素原子であり、Ｒ9は基−ＣＨ2−ＮＨＲ28 であり、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従
って製造することができる：
【００７２】
【化４１】
【００７３】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し
、Ｒｄはアルキルもしくはフェニル基を示し、Ｒｅはアルキル基を示し、Ｒｆは
アルキル基を示し、Ｒｇはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
、−（ＣＨ2）nＯＨ基を示し、ｎは１、２又は３に等しい。
【００７４】 段階ａは一般に脂肪族アルコール（１〜４Ｃ）（例えばメタノール）、塩素化
溶媒（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）あるいはテトラヒドロフラン
のような不活性溶媒中で、ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3）3のような塩基の存在下に、
２０℃近辺の温度で行われる。
【００７５】 段階ｂは一般にハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）のような不活性溶媒
中で、トリエチルアミン又はジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下
に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
【００７６】 段階ｃは一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例
えばクロロホルム又は１，２−ジクロロエタン）、芳香族溶媒（例えばベンゼン
又はトルエン）のような不活性溶媒中で、１０℃と反応媒体の沸点の間の温度に
おいて行われる。
【００７７】 段階ｄは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【００７８】 誘導体６は以下の反応式に従って得られ得る：
【００７９】
【化４２】
【００８０】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し
、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【００８１】 段階ａは一般にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、トリエチルアミ
ンの存在下に、１０〜２０℃の温度で行われる。
【００８２】 段階ｂは一般にメタノール中で液体アンモニア水（ｌｉｑｕｉｄ ａｑｕｅｏ
ｕｓ ａｍｍｏｎｉａ）を用い、オートクレーブ中で、６０℃近辺の温度におい
て行われる。
【００８３】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＯＮＲ13Ｒ 14 である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することができる：
【００８４】
【化４３】
【００８５】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13及びＲ14は式（Ｉ）におけると同じ意味
を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｅｔはエチルを示す。
【００８６】 段階ａはトリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン
）のような不活性溶媒中で、０℃近辺の温度で行われる。
【００８７】 段階ｂは一般に水とジメチルホルムアミドの混合物のような不活性溶媒中で、
３０〜７５℃の温度で行われる。
【００８８】 段階ｃは、分子の残りの部分に影響せずにシアン化化合物から対応する酸に変
化させることを可能にする当該技術分野における熟練者に既知の方法により行わ
れる。好ましくは、方法は脂肪族アルコール（１〜４Ｃ）（例えばエタノール）
中又は水性媒体中で水酸化カリウムを用いて、反応媒体の沸点において行われる
。
【００８９】 段階ｄは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【００９０】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ2−ＣＯ
ＮＲ13Ｒ14である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することがで
きる：
【００９１】
【化４４】
【００９２】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13及びＲ14は式（Ｉ）におけると同じ意味
を有し、Ｅｔはエチル基を示す。
【００９３】 反応ａは一般にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウ
ム又はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に、２
０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
【００９４】 反応ｂは一般にエタノール中でＮａＢＨ4を用い、０℃近辺の温度において行
われる。
【００９５】 反応ｃは、分子の残りの部分に影響せずにエステルから対応する酸に変化させ
ることを可能にする当該技術分野における熟練者に既知の方法により行われる。
方法は好ましくはジオキサンのような不活性溶媒中で、塩酸の存在下に、反応媒
体の沸点において行われる。
【００９６】 反応ｄは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【００９７】 以下の反応式に従うマロン酸合成（ｍａｌｏｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に
よって中間体７を得ることもできる：
【００９８】
【化４５】
【００９９】 これらの式において、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｒ3及びＲ4は
式（Ｉ）におけると同じ意味を有する。
【０１００】 反応ａは一般にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、新しく調製され
るナトリウムエトキシドの存在下に、反応媒体の沸点においてマロン酸ジエチル
の作用により行われる。
【０１０１】 反応ｂは一般に塩酸の水溶液中で、反応媒体の沸点において行われる。
【０１０２】 以下の反応式に従って化合物Ｉｎを得ることもできる：
【０１０３】
【化４６】
【０１０４】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13及びＲ14は式（Ｉ）におけると同じ意味
を有する。
【０１０５】 段階ａは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【０１０６】 段階ｂは一般にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウ
ム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温
度において行われる。
【０１０７】 段階ｃの還元は一般にエタノール中でＮａＢＨ4を用い、２０℃近辺の温度に
おいて行われる。
【０１０８】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＳＯＲ6又は
−ＳＯ2Ｒ6を示す式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することがで
きる：
【０１０９】
【化４７】
【０１１０】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し
、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【０１１１】 段階ａは一般にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウ
ムのような無機塩基の存在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行わ
れる。
【０１１２】 段階ｂは一般に、Ｍ．ＨＵＤＬＩＣＫＹ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５
２−２６３（１９９０）により記載されている方法のような、硫黄−含有誘導体
の酸化のための当該技術分野における熟練者の方法により行われる。例えば方法
は塩素化溶媒（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）のような不活性溶媒中
で、０〜２５℃の温度において有機ペルオキシ酸又はそのようなペルオキシ酸の
塩（ペルオキシカルボン酸又はペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸
、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ
酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸もしくはモノペルオキシフ
タル酸）又は無機過酸もしくはそのような酸の塩（例えば過ヨウ素酸もしくは過
硫酸）の作用により、あるいは又、水−アルコール（メタノールもしくはエタノ
ール）混合物中でオキソンを用いて行われる。
【０１１３】 段階ｃは一般にスルフィニル誘導体の酸化のための当該技術分野における熟練
者の方法により行われる。好ましくは、方法は有機ペルオキシ酸又はそのような
ペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸又はペルオキシスルホン酸、特にペル
オキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香
酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸もしくはモ
ノペルオキシフタル酸）の作用により、あるいは又、水−アルコール（メタノー
ルもしくはエタノール）混合物中でオキソンを用いて行われる。
【０１１４】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＯＲ6又は
−ＣＯ−シクロアルキルを示す式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造
することができる：
【０１１５】
【化４８】
【０１１６】 これらの式において、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒｈ
はＲ6と同じ意味を有するか又はシクロアルキル基（３〜１０個の炭素原子）を
示す。
【０１１７】 段階ａは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【０１１８】 段階ｂは一般にエーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
、０℃近辺の温度において行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載
する方法のような、当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造され
る。
【０１１９】 Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が基−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6）Ｒ12）、−Ｃ（ＯＨ）（
Ｒ6）（アルキル）、−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）Ｒ6又は−Ｃ（＝ＮＯ
ａｌｋ）Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することが
できる：
【０１２０】
【化４９】
【０１２１】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し
、ＲｉはＲ12と同じ意味を有するか又はアルキル基（１〜６個の直鎖もしくは分
枝鎖炭素原子）を示し、Ｒｊはアルキル基（１〜６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素
原子）又は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を示す。
【０１２２】 段階ａは一般に脂肪族アルコール（例えばエタノール）のような不活性溶媒中
で、酢酸ナトリウムの存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行
われる。
【０１２３】 段階ｂは一般にエーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
、０℃近辺の温度において行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載
する方法のような、当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造され
る。
【０１２４】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、ここでＲ31及びＲ32は水素原子又は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＳ
Ｏ2ａｌｋ、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＮＨａｌｋ又は−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＲ31
である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することができる：
【０１２５】
【化５０】
【０１２６】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ31は式（Ｉ）におけると同じ意味
を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、ａｌｋはアルキル基を示す。
【０１２７】 反応ａは一般にエタノール中でＮａＢＨ4を用い、２０℃近辺の温度で行われ
る。
【０１２８】 段階ｂはトリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン
）のような不活性溶媒中で、０℃近辺の温度において行われる。
【０１２９】 段階ｃはメタノール中で液体アンモニア水を用い、オートクレーブ中で、６０
℃近辺の温度において行われる。
【０１３０】 段階ｄは一般にハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）又はテトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機塩基の存在下に、２０℃近辺の温度において行われる。
【０１３１】 段階ｅは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【０１３２】 段階ｆは一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例
えばクロロホルムもしくはジクロロエタン）、芳香族溶媒（例えばベンゼンもし
くはトルエン）のような不活性溶媒を用い、１０℃と反応媒体の沸点の間の温度
において行われる。
【０１３３】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル、Ａｒ又は−ａｌｋ
−Ａｒ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素
原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は水素原子
である式（Ｉ）の化合物へのハライドＨａｌＲ31の作用により製造することがで
きる。
【０１３４】 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒中で、有機もしくは無機塩基（アルカリ金属（例えばナト
リウムもしくはカリウム）炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃と溶媒の沸点の間の温度に
おいて、場合によりパラジウム又はその塩もしくは錯体の１つの存在下で行われ
る。
【０１３５】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル基である式（Ｉ）の
化合物は、Ｒ31が水素原子であり、Ｒ32がアルキル基であるアミンＨＮＲ31Ｒ32 への、ＲがＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＯ−Ｒ6
を示す対応する式（Ｉ）の化合物の作用によっても製造することができる。
【０１３６】 この反応は一般に塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）の
ような不活性溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還
元剤の存在下に、０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１３７】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32はアルキル、Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒ基である
式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2 は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル
、Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒ基である式（Ｉ）の化合物へのハライドＨａｌＲ32の
作用により製造することができる。
【０１３８】 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒中で、有機もしくは無機塩基（アルカリ金属（例えばナト
リウムもしくはカリウム）炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃と溶媒の沸点の間の温度に
おいて、場合によりパラジウム又はその塩もしくは錯体の１つの存在下で行われ
る。
【０１３９】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32は（２〜６Ｃ）アルキル又は−
（２〜６Ｃ）ａｌｋ−Ａｒ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し
、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31
及びＲ32は水素原子である式（Ｉ）の化合物への、Ｒａがアルキル又は−ａｌｋ
−Ａｒ基であるアルデヒドＲａＣＨＯの作用により製造することができる。
【０１４０】 この反応はジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン又はテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で、０℃〜５０℃の温度において、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤
の存在下で行われる。
【０１４１】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31はアルキル、Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒであり、Ｒ32は（
２〜６Ｃ）アルキル又は−（２〜６Ｃ）ａｌｋ−Ａｒ基である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6
）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル、Ａｒ又は−ａｌ
ｋ−Ａｒ基である式（Ｉ）の化合物への、Ｒａがアルキル又は−ａｌｋ−Ａｒ基
であるアルデヒドＲａＣＨＯの作用により製造することができる。
【０１４２】 この反応はジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン又はテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で、０℃〜５０℃の温度において、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤
の存在下で行われる。
【０１４３】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）
ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選ばれる
複素環を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水
素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は水素原
子である式（Ｉ）の化合物へのジハライドＨａｌ−（２〜５Ｃ）ａｌｋ−Ｈａｌ
の作用により製造することができる。
【０１４４】 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒中で、有機もしくは無機塩基（アルカリ金属（例えばナト
リウムもしくはカリウム）炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃と溶媒の沸点の間の温度に
おいて、場合によりパラジウム又はその塩もしくは錯体の１つの存在下で行われ
る。
【０１４５】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ2−ＣＯ
Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ6）−ＮＲ31Ｒ32又は−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯａｌｋ）Ｒ6
を示す式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造することができる：
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ31及びＲ32は式（Ｉ）におけると同
じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示す。
【０１４８】 段階ａは一般にテトラヒドロフランのような溶媒中で、２０℃と反応媒体の沸
点の間の温度において行われる。
【０１４９】 段階ｂは一般に脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素化溶媒（クロロ
ホルム又はジクロロメタン）又はこれらの溶媒の混合物のような不活性溶媒中で
、ＮａＢＨ4のような還元剤の存在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度にお
いて行われる。
【０１５０】 段階ｃは、分子の残りの部分に影響せずに酸もしくはこの酸の反応性誘導体か
らカルボキシアミドに変化させることを可能にする当該技術分野における熟練者
に既知の方法、特に前に記載した好ましい方法により行われる。
【０１５１】 段階ｄは一般にエーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
、０℃近辺の温度において行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載
する方法のような、当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造され
る。
【０１５２】 段階ｅは一般に１〜４Ｃ脂肪族アルコール、例えばメタノールのような不活性
溶媒中で、酢酸ナトリウムの存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度にお
いて行われる。
【０１５３】 段階ｆは塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）のような不
活性溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤の存
在下に、０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１５４】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1はシアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−
ＮＨＲ15、アルキル又は−ＮＲ20Ｒ21基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（
Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式
に従って製造することができる：
【０１５５】
【化５２】
【０１５６】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は式（Ｉ）
におけると同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子
を示し、Ｍは金属、好ましくは銅を示す。
【０１５７】 段階ａは好ましくはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で、２０〜５０
℃の温度で行われる。
【０１５８】 段階ｂは好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はアセトニ
トリルのような不活性溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）又
は水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の
温度において行われる。
【０１５９】 段階ｃは好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はアセトニ
トリルのような不活性溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）又
は水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の
温度において行われる。
【０１６０】 段階ｄは好ましくはエーテル（エチルエーテル）又はテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中で、−７８℃〜２０℃の温度で行われる。
【０１６１】 段階ｅは好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような不活性溶媒中で、アルカリ金
属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）又は水酸化アンモニウムのような塩基の存在下
に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
【０１６２】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18及
びＲ19は水素原子を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ 1 はシアノ基を示す対応する式（Ｉ）の化合物の還元により製造することができ
る。
【０１６３】 この反応は一般にテトラヒドロフラン、エチルエーテル又はトルエンのような
不活性溶媒中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度において、水素化アルミニウ
ムのような還元剤の存在下で行われる。
【０１６４】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18は
水素原子を示し、Ｒ19はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯＯ
ａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−
ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18及びＲ19は水素原子を示す式（Ｉ）の化合物へ
の、Ｈａｌがハロゲンを示すハライドＨａｌＲ19の作用により製造することがで
きる。
【０１６５】 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒中で、有機もしくは無機塩基（アルカリ金属（例えばナト
リウムもしくはカリウム）炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃と溶媒の沸点の間の温度に
おいて、場合によりパラジウム又はその塩もしくは錯体の１つの存在下で行われ
る。
【０１６６】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18は
アルキル基を示し、Ｒ19はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯ
Ｏａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基
−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18は水素原子を示し、Ｒ19はアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌ
ｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物へのアル
キルハライドの作用により製造することができる。
【０１６７】 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒中で、有機もしくは無機塩基（アルカリ金属（例えばナト
リウムもしくはカリウム）炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃と溶媒の沸点の間の温度に
おいて、場合によりパラジウム又はその塩もしくは錯体の１つの存在下で行われ
る。
【０１６８】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（
Ｒ9）（Ｒ10）又は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示すか、あるいはＲ1はアル
キル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19 又は−ＮＲ20Ｒ21基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、Ｒ8
はアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ8が水素原子である対応する式（Ｉ
）の化合物のアルキル化により製造することができる。
【０１６９】 この反応は好ましくは脂肪族エーテル（エチルエーテル）又はテトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）
、アルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミド）又は有機金属誘導体のような
塩基を用いて、−７８℃〜３０℃の温度で、アルキルハライド又はアルキルスル
ホネートのようなアルキル化剤により行われる。
【０１７０】 Ｒが基Ｃ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示す式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に
従って製造することもできる：
【０１７１】
【化５３】
【０１７２】 これらの式において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し
、ａｌｋはアルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
【０１７３】 反応Ａは一般にエーテル（例えばエチルエーテル）のような不活性溶媒中で、
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、
−７０℃〜−５０℃の温度で行われ、続いて硫黄及び次いでアルキルハライド（
例えばヨウ化物又は臭化物）が加えられる。
【０１７４】 反応Ｂは一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中
で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下
に、−７０℃〜−５０℃の温度で行われ、続いてアゼチジン−３−オンが加えら
れ、室温に戻され、加水分解される。
【０１７５】 反応Ｃは、分子の残りの部分に影響せずに硫黄−含有誘導体を酸化することを
可能にする既知の方法、例えば前に記載した方法により行われる。
【０１７６】 上記の本発明に従う方法を行うために、アミノ、ヒドロキシル及びカルボキシ
ル官能基を保護する基を導入し、副反応を避けることが必要であり得ることは、
当該技術分野における熟練者にとって言うまでもない。これらの基は、分子の残
りの部分に影響せずに除去され得るものである。アミノ官能基を保護する基の例
として、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルカルバメートを挙げることができ、それら
はパラジウム触媒を用い、ヨードトリメチルシランもしくはアリルを用いて再生
され得る。ヒドロキシル官能基を保護する基の例として、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを用いて再生され得るトリエチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルあるいは又塩酸を用いて再生される非対称アセタール（例えばメト
キシメチル又はテトラヒドロピラナル）を挙げることができる。カルボキシル官
能基を保護する基として、エステル（例えばアリル又はベンジル）、オキサゾー
ル及び２−アルキル−１，３−オキサゾリンを挙げることができる。用いること
ができる他の保護基はＧＲＥＥＮ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓにより記載
されている。
【０１７７】 通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は抽出により
式（Ｉ）の化合物を精製することができる。
【０１７８】 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例えばＰＩＲＣＫＬＥ Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）に従ってキラルカラム上のクロマトグラフィ
ーによりラセミ体を分割することによって、あるいは塩の生成によって、あるい
はキラル前駆体からの合成によって得られ得る。ジアステレオ異性体は既知の通
常の方法に従って製造することができる（結晶化、クロマトグラフィー又はキラ
ル前駆体から）。
【０１７９】 式（Ｉ）の化合物を場合により、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶
媒のような有機溶媒中における無機もしくは有機酸の作用により、そのような酸
との付加塩に転換することができる。これらの塩も本発明の一部を成す。
【０１８０】 製薬学的に許容され得る塩の例として以下の塩を挙げることができる：ベンゼ
ンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩
、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフ
ィリン酢酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩。
【０１８１】 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はカンナビノ
イドレセプター、特にＣＢ１型のものに対する高い親和性を有する。それらはＣ
Ｂ１レセプター拮抗薬であり、従って中枢神経系、免疫系、心臓血管系又は内分
泌系、呼吸系、胃腸器官（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ）に影響する障害ならびに生殖障害の処置及び予防において有用である（Ｈ
ｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．；３８，１９８６，１−２０，Ｒｅｎ
ｙ ａｎｄ Ｓｉｎｈａ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．，３６，７１−１１４
（１９９１），Ｃｏｎｓｒｏｅ ａｎｄ Ｓａｎｄｙｋ，ｉｎ Ｍａｒｉｊｕａ
ｎａ／Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕ
ｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，４５９，Ｍｕｒｐｈｙ Ｌ．ａｎｄ Ｂａｒｔｈｅ Ａ．Ｅｄｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９２）。
【０１８２】 従ってこれらの化合物を、精神分裂病を含む精神病、不安障害、うつ病、てん
かん、神経変性、小脳及び旧小脳障害、認識障害、頭の外傷、パニック発作、末
梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、レーノー症候群、振せん、強迫障害、老年痴呆、胸腺障害、ツ
レット症候群、晩発性運動障害、双極性障害、ガン、薬剤により誘起される運動
障害、ジストニー、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、免疫
病、多発性硬化症、嘔吐、ゼンソク、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、
記憶障害の処置又は予防のために、慢性の処置及びアルコール又は薬物乱用（例
えばオピオイド、バルビツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシ
クリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬としてあ
るいは麻酔性及び非麻酔性薬剤の鎮痛活性の増強剤として用いることができる。
腸移送（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ）の処置又は予防のためにそれ
らを用いることもできる。
【０１８３】 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６４ １３５２−１３６３
（１９９３）においてＫＵＳＴＥＲ Ｊ．Ｅ．，ＳＴＥＶＥＮＳＯＮ Ｊ．Ｉ．
，ＷＡＲＤ Ｓ．Ｊ．，Ｄ’ＡＭＢＲＡ Ｔ．Ｅ．，ＨＡＹＣＯＣＫ Ｄ．Ａ．
により記載されている方法に従って、大麻レセプター（ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ）に関する式（Ｉ）の化合物の親和性を決定した。
【０１８４】 この試験で、式（Ｉ）の化合物のＩＣ50は１０００ｎＭ未満かもしくはそれに
等しい。
【０１８５】 それらの拮抗薬活性を、Ｍａｒｉｊｕａｎａ，Ｈａｒｖｅｙ Ｄ．Ｊ．ｅｄｓ
，８４ Ｏｘｆｏｒｄ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，２６３−２７７においてＰｅｒｔ
ｗｅｅ Ｒ．Ｇ．により記載されている方法に従い、マウスにおいて大麻レセプ
ターの作用薬（ＣＰ−５５９４０）により誘発される低体温症のモデルによって
示した。
【０１８６】 この試験で、式（Ｉ）の化合物のＤＥ５０は５０ｍｇ／ｋｇ未満かもしくはそ
れに等しい。
【０１８７】 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を示す。それらのＬＤ50はマウスにおいて皮下経
路により、４０ｍｇ／ｋｇより大きい。
【０１８８】 好ましい式（Ｉ）の化合物は以下である： （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３
−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−
イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−
イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチジ
ン−１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｒ）−｛［３−アゼチジン
−１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｓ）−｛［３−アゼチジン
−１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［３（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （Ｒ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （Ｓ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （Ｒ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （Ｓ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス
トリフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビスト
リフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビスト
リフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメチル
）アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミ
ド、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
、 （Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、 （Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセ
トアミド、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセト
アミド、 （Ｓ）−２−｛１−ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトア
ミド、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−
ジフルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＳ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＳ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
、 （ＳＲ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
、 （ＲＲ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
、 （ＳＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
、 （ＳＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
ゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
ゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
ゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
ゼチジン、 それらの光学異性体ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【０１８９】 以下の実施例は本発明を例示するものである。
【０１９０】 実施例１ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）（メチルスルホニルメチル］−アゼチジンは、メタノール４
０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］−アゼチジン１．０ｇか
ら製造することができ、水素化ホウ素ナトリウム９６ｍｇを加えそして混合物を
２０℃で３時間撹拌する。ジクロロメタン１００ｃｍ3の添加の後、反応混合物
を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０
６３〜０．２００ｍｍ、高さ６ｃｍ、直径３ｃｍ）によりクロマトグラフィーに
かけて、０．８バールのアルゴンの圧力下にジクロロメタンで、次いでジクロロ
メタン＋１％メタノールの混合物で溶離しそして８０−ｃｍ3の画分を集める。
画分１３〜１５を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。白
色固体０．５５ｇが得られ、これをジイソプロピルエーテル５０ｃｍ3に取り込
み、ろ過しそして乾燥して（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル
）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］ア
ゼチジン０．４７ｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
４００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤｄ４を加えた（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、３５３
Ｋの温度、ｐｐｍにおけるδ）：2.46（t，J＝7.5Hz：1H)；2.77（s：3H)；3.15
（mt：2H)；3.40（mt：1H)；3.49（ブロード t ，J＝7.5Hz：1H)；4.46（s：1H
)；4.81（d，J＝9Hz：1H)； 7.05 から 7.20まで（mt：3H)； 7.15 から 7.45ま
で（mt：8H)］。
【０１９１】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジンは２つの方法により製造
することができる。
【０１９２】 方法１ ２２℃のジクロロメタン２５０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル
−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール２．９４ｇの溶液に、塩化メチルスルホニ
ル．６５ｃｍ3を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン２．４２ｇを１５分
間で少量ずつ加え、橙色溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を蒸留水１５
０ｃｍ3で３回及び塩化ナトリウム飽和溶液１５０ｃｍ3で１回洗浄し、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られる残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径５．
５ｃｍ、高さ１５ｃｍ）で、溶離剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物
（１／９容積）を使用して０．５バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィ
ーにかけて７０−ｃｍ3の画分を集める。画分１５〜３６を１つに集め、次いで
減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。白色の発泡体１．８６ｇが得られ、こ
の発泡体をイソプロピルエーテル中で結晶化させて１９０℃で融解する固体を得
る。エタノール４５ｃｍ3中からの再結晶により２０６℃で融解する１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メ
チルスルホニル）メチレン］アゼチジン１．０８ｇが得られる。［ＤＭＳＯ−ｄ
６におけるＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ
）：3.00（3H,s，SCH3)，3.87（2H，s，NCH2)，4.20（2H，s，NCH2)，4.75（1H
，s，NCH)，7.15（2H，d，J＝8Hz，2CH 芳香族)，7.30（5H，m，5CH 芳香族)，7
.45（4H，d，J＝7Hz，4CH 芳香族)］。
【０１９３】 アセトニトリル３００ｃｍ3中のビス（４−クロロフェニル）ブロモメタン６
．８ｇの溶液に、３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）
メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール塩酸塩６．７５ｇを加え、次いで炭
酸カリウム２．９７ｇを加える。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し
、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をシリ
カゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径８．５ｃｍ、高さ２２ｃｍ）
で、溶離剤として酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（２５／７５容積）を
使用して０．５バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけて、２５
０−ｃｍ3の画分を集める。画分１１〜４８を一つに集め、次いで減圧下に（２
．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル−（ＲＳ）］ア
ゼチジン−３−オール５．３ｇを得る。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：2.00（s：3H)；2.94（s：3H)；
3.25（mt：2H)；3.48（d，J＝9Hz：1H)；3.80（d，J＝9Hz：1H)；4.54（s：1H)
；5.34（s：1H)；7.15（d，J＝8.5Hz：2H)； 7.20 から 7.40まで（mt：8H)；7.
50（ブロードt ，J＝9Hz：1H)］。
【０１９４】 ビス（４−クロロフェニル）ブロモメタンはＢＡＣＨＭＡＮＮ Ｗ．Ｅ．，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３５（１９３３）に記載の操作方法に従って
製造することができる。
【０１９５】 ３［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニル）メチル−（ＲＳ）］
アゼチジン−３−オール塩酸塩は下記の方法により得ることができる。即ち、ジ
オキサン１６０ｃｍ3中の３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスル
ホニル）メチル−（ＲＳ）］−１−（ビニルオキシカルボニル）アゼチジン−３
−オール３７ｇの溶液に、ジオキサン中の６．２Ｎ塩酸溶液１６０ｃｍ3を加え
る。室温で１６時間後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
得られる残留物をエタノール３２０ｃｍ3中に取り込み、１時間加熱還流しそし
て氷冷浴で冷却する。現れる固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄しそして減圧
下に（２．７ｋＰａ）４０℃で乾燥する。白色結晶２９．８５ｇが得られ、その
融点は２６０℃より高い。
【０１９６】 ３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル−（ＲＳ
）］−１−（ビニルオキシカルボニル）アゼチジン−３−オールは下記の方法に
より得ることができる。即ち、ジクロロメタン１０００ｃｍ3中の１−ベンズヒ
ドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル−
（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール６０．１８ｇの溶液に、ジクロロメタン３５
ｃｍ3中のクロロギ酸ビニル１４ｃｍ3の溶液を５℃で加える。室温で２０時間後
、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をシリ
カゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径１１ｃｍ、高さ３２ｃｍ）で
、溶離剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３／７容積）を使用して
０．５バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけて、１０００−ｃ
ｍ3の画分を集める。画分８〜１８を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。１９５℃で融解する白色結晶の形態で３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル−（ＲＳ）］−１−（ビニルオキ
シカルボニル）アゼチジン−３−オール３７ｇが得られる。
【０１９７】 １−ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホ
ニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは下記の方法により得ること
ができる。即ち、−７０℃に冷却されたアルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン
１１０ｃｍ3中のジイソプロピルアミン６．７３ｃｍ3の溶液に、ヘキサン中の１
．６Ｎｎ−ブチルリチウム溶液２９．５ｃｍ3を加える。３０分後、次いでテト
ラヒドロフラン２００ｃｍ3中の３，５−ジフルオロベンジルメチルスルホン８
．７ｇの混合物を加えそして−７０℃で４５分間撹拌を維持する。テトラヒドロ
フラン６０ｃｍ3中に溶解された１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン１０
ｇを加え、次いで媒体を２０分間撹拌して、混合物を室温に戻らせる。反応混合
物を塩化アンモニウム飽和溶液４００ｃｍ3で加水分解し、ジクロロメタンで抽
出し、５００ｃｍ3の水で３回次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。残留物（１９ｇ）をイソプロピルエーテル中に取り込み、イソプロ
ピルエーテルからそれは結晶化する。ろ過及び乾燥の後、白色結晶の形態で１−
ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）
メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール１５．３５ｇが得られる。
【０１９８】 １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，２７１（１９９４）においてＫＡＴＲＩＴＺＫＹ Ａ．Ｒ．及び協同研
究者により記載の操作方法により製造することができる。
【０１９９】 ３，５−ジフルオロベンジルメチルスルホンは下記の方法により製造すること
ができる。即ち、水３１８ｃｍ3、酢酸３１８ｃｍ3及びエタノール３１８ｃｍ3
中の３，５−ジフルオロベンジルメチルスルフィド３３．４６ｇから出発して、
ｏｘｏｎｅR１２９．９ｇを５℃で加える。室温で１６時間の後、反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、ろ
過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。融点＝１３５℃の白色結晶
の形態で３，５−ジフルオロベンジルメチルスルホン３５．５７ｇが得られる。
【０２００】 ３，５−ジフルオロベンジルメチルスルフィドは下記の方法により製造するこ
とができる。即ち、６０℃のＤＭＦ中の３．５−ジフルオロベンジルブロミド４
０ｇ及びナトリウムメチルチオラート１６．２５ｇから出発して、処理の後黄色
油の形で３，５−ジフルオロベンジルメチルスルフィド３３．４６ｇが得られる
。
【０２０１】 方法２ 室温のジオキサン２５ｃｍ3中の３−アセトキシ−１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル
）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン２．２ｇの溶液に、粉砕した水酸化ナトリウム
０．８０ｇを加える。室温で１６時間後、水５０ｃｍ3及び酢酸エチル１００ｃ
ｍ3を加える。混合物をデカンテーションし、有機相を水１００ｃｍ3で再び洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。白色の発泡体が得られ、これをイソプロピルエーテルから結晶化させ
て１９０℃で融解する固体０．８５ｇを得る。エタノール２０ｃｍ3からの再結
晶により、２０５℃で融解する１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジ
ン０．７０ｇが得られる。
【０２０２】 アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン７０ｃｍ3中の（３，５−ジフルオロ
ベンジル）メチルスルホン４．７７ｇの溶液に、ヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチ
ルリチウム溶液１４ｃｍ3を−７０℃で加える。−７０℃で１時間後、テトラヒ
ドロフラン３０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−オン６．８ｇの溶液を加え、次いで１時間後テトラヒドロフラン２０ｃ
ｍ3中の塩化アセチル２．３４ｃｍ3の溶液を加え、そして反応混合物の温度を１
時間にわたり２０℃に高める。水５０ｃｍ3及び酢酸エチル２００ｃｍ3を加える
。混合物をデカンテーションし、有機相を水１００ｃｍ3、塩化ナトリウム飽和
溶液１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。黄色油の形態で３−アセトキシ−１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メ
チルスルホニル）メチル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］−アゼチジン１
４．４ｇが得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐ
ｍにおけるδ）：2.79（s：3H)；3.04（AB，J＝9Hz：2H)；3.27（d，J＝9Hz：1H
)；3.45（s：1H)；3.81（d，J＝9Hz：1H)；4.32（s：1H)；4.49（s：1H)；6.88
（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)； 7.20 から 7.35まで（mt：10H)］。
【０２０３】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンは下記の操
作方法により製造することができる。即ち、−７８℃に冷却されたジクロロメタ
ン７３ｃｍ3中の塩化オキサリル５．０ｃｍ3の溶液に、ジクロロメタン１７．６
ｃｍ3中のジメチルスルホキシド８．１ｃｍ3の溶液を加える。−７８℃で０．５
時間後、ジクロロメタン５０ｃｍ3中に溶解した１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−オール１６．０ｇの溶液を注ぐ。−７８℃で５時
間後、トリエチルアミン２６．６ｃｍ3を滴加しそして反応混合物を室温に戻す
。１６時間後、反応混合物を水２００ｃｍ3で４回、次いで塩化ナトリウム飽和
溶液２００ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を溶離剤として酢酸エチル
とシクロヘキサンの混合物（４０／６０容積）を使用して０．５バールのアルゴ
ンの圧力下に、シリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径９．２ｃ
ｍ、高さ２１ｃｍ）によりクロマトグラフィーにかけて、２００−ｃｍ3の画分
を集める。画分１５〜２５を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。１１１℃で融解する淡黄色結晶の形態で１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］アゼチジン−３−オン８．９ｇが得られる。
【０２０４】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは、ＫＡ
ＴＲＩＴＺＫＹ Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９９４），２７１に記載の操作方法により、［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］アミン塩酸塩３５．５ｇ及びエピクロロヒドリン１１．０ｃｍ3
で出発して製造することができる。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−オール９．０ｇを単離する。
【０２０５】 ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩はＧＲＩＳＡＲ Ｍ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載の方法により
製造すことができる。
【０２０６】 実施例２ （−）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］−アゼチジン及び（＋）−１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（３，５−ジフルオロフェニル
）（メチルスルホニル）メチル］−アゼチジンは実施例１で製造したラセメート
（ｒａｃｅｍａｔｅ）０．５２ｇのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳキラルカラム（粒
度２０μｍ、高さ２３ｃｍ、直径６ｃｍ）によるＣＬＨＰ分離により製造するこ
とができる。８０ｃｍ3／分の流速でヘプタン／エタノール混合物（９０／１０
）により溶離しそして集めた画分を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固した後、
１７８℃で融解する白色固体の形態の（−）−１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル）］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチ
ル］アゼチジン［αD］＝−６．３°（メタノール中Ｃ＝０．５Ｍ）１１０ｍｇ
及び１７８℃で融解する白色固体の形態の（＋）−１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル）］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）
メチル］アゼチジン［αD］＝＋５．８°（メタノール中Ｃ＝０．５Ｍ）１３４
ｍｇが得られる。
【０２０７】 実施例３ ２つのＡジアステレオ異性体形態１−［４−［（Ｒ＊）−（４−クロロフェニ
ル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニルメチル−（
Ｒ）］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリジン及び１−［４−［
（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３−（３，５−ジフルオロフェニル）（
メチルスルホニルメチル−（Ｓ）］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］
ピロリジンの混合物は下記の操作方法の実施により製造することができる。即ち
、エタノール２ｃｍ3及びジクロロメタン２ｃｍ3中の１−（Ｒ＊）−［４−（４
−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホ
ニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリジン、Ａ異性
体形態６０ｍｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇを加える。２０℃で
２０時間の撹拌の後、水０．２５ｃｍ3及びジクロロメタン２０ｃｍ3を加え、そ
して混合物を撹拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過しそして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３
〜０．２００ｍｍ、高さ７ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて、
０．１バールのアルゴンの圧力下にジクロロメタンにより次いでジクロロメタン
とメタノールの混合物（９５／５容積）により溶離しそして５−ｃｍ3の画分を
集める。画分１３〜１８を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固
する。２つのＡジアステレオ異性体形態１−［４−［（Ｒ＊）−（４−クロロフ
ェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−
（Ｒ）］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリジン及び１−［４−
［（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル
）メチルスルホニルメチル−（Ｓ）］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル
］ピロリジンの混合物３８ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.77（mt：4H)；
2.40 から 2.60まで（mt：5H)；2.67（s：3H)； 3.10 から 3.25まで（mt：2H)
；3.38（mt：1H)； 3.50 から 3.70まで（mt：3H)；4.24（s：1H)；4.25（d，J
＝11Hz：1H)；6.83（プロードt，J＝9Hz：1H)；6.94（mt：2H)； 7.10 から 7.3
5まで（mt：8H)］。
【０２０８】 １−（Ｒ＊）−［４−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メチルスルホニルメチレン−］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベ
ンジル］ピロリジン、Ａ異性体形態は下記の方法による操作の実施により製造す
ることができる。即ち、ジクロロメタン１０ｃｍ3中の１−｛（Ｒ＊）−［４−
（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン、Ａ異性体形
態、０．３２ｇ及びヨウ化ナトリウム５ｍｇの溶液に、ピロリジン５０ｍｍ3を
加える。２０℃で２０時間撹拌の後、混合物にピロリジン５０ｍｍ3を加え、混
合物を８時間撹拌し、次いでピロリジン５０ｍｍ3を新たに加え、そして２０℃
で２０時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をシリ
カゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径１．２ｃｍ、高さ３０ｃｍ
）でクロマトグラフィーにかけて、０．１バールのアルゴンの圧力下にジクロロ
メタンにより次いでジクロロメタンとメタノールの混合物（９７．５／２．５容
積）により溶離しそして３−ｃｍ3の画分を集める。画分１２〜４０を一つに集
め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。白色発泡体［α］20３６５
ｎｍ＝−２２．５°±０．７（ｃ＝０．５％、ジクロロメタン）の形態で１−（
Ｒ＊）−［４−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチルスルホニルメチレン−］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］
ピロリジン、Ａ異性体形態０．１８ｇが得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.78（mt：4H)；2.51（mt：4H)
；2.81（s：3H)；3.58（s：2H)；3.84（mt：2H)；4.33（mt：2H)；4.50（s：1H)
；6.84（tt，J＝9 及びt 2.5Hz：1H)；6.98（mt：2H)； 7.20 から 7.40まで（m
t：8H)］。
【０２０９】 １−｛（Ｒ＊）−［（４−クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル
）メチル｝−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン
］アゼチジン、Ａ異性体形態，は下記の方法による操作の実施により製造するこ
とができる。即ち、ジクロロメタン５００ｃｍ3中の２つのジアステレオ異性体
（Ａ形態）１−｛（Ｒ＊）−［（４−クロロメチル）フェニル］−（４−クロロ
フェニル）メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルス
ルホニルメチル］アゼチジン−３−オール及び１−｛（Ｒ＊）−［（４−クロロ
メチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−オールの
混合物２８．０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン３２ｇの溶液に、塩化メチル
スルホニル１２．４ｃｍ3を加える。１０℃で１時間、次いで２０℃で１時間の
撹拌の後、反応混合物を水５００ｃｍ3で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲル
カラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で、０．
２バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタンで
溶離しそして２５０−ｃｍ3の画分を集める。画分９〜２５を一つに集め、次い
で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメ
チル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）（メチルスルホニルメチレン］アゼチジン、Ａ異性体形態、６．
３ｇが白色発泡体の形態で得られる。
【０２１０】 ２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル
）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−オール及び１−｛
（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル｝
−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
ゼチジン−３−オールの混合物は下記の方法による操作の実施により製造するこ
とができる。即ち、ジクロロメタン１０ｃｍ3中の２つのジアステレオ異性体（
Ａ形態）１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）
フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルス
ルホニルメチル］アゼチジン−３−オール及び１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフ
ェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−オール
の混合物０．２０ｇの溶液に、塩化チオニル６ｃｍ3を加える。２０℃で２０時
間の撹拌の後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水性溶液５ｃｍ3を加え、
次いで１５分間撹拌する。混合物をデカンテーションし、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径１．０ｃｍ、高
さ２０ｃｍ）で０．２バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけて
シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７５／２５容積）で溶離しそして２０−
ｃｍ3の画分を集める。画分４〜７を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）１−｛（Ｒ＊）−［４
−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｒ
）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３
−オール及び１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロ
ロフェニル）メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル］アゼチジン−３−オールの混合物０．１７ｇが白色発泡体の
形態で得られる。
【０２１１】 ２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル
）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−オール及び１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメ
チル］アゼチジン−３−オールの混合物は下記の方法による操作の実施により製
造することができる。即ち、無水トルエン１０ｃｍ3中の２つのジアステレオ異
性体（Ａ形態）３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４
−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン及び３−アセトキシ−１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル
］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニル
メチル］アゼチジンの混合物０．５８ｇの−３０℃に冷却されたアルゴン下に維
持された溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液
１．６ｃｍ3を加える。−３０℃で１５分間の撹拌の後、この同じ水素化物の溶
液１．０ｃｍ3を新たに加え、次いで混合物を０℃に戻す。３０分撹拌した後、
撹拌された混合物に水３ｃｍ3及び１Ｎ水酸化ナトリウム６ｃｍ3を加え、次いで
ジクロロメタン２５ｃｍ3で抽出する。有機相を水５ｃｍ3、ブライン５ｃｍ3で
洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直
径１．２ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で０．１バールのアルゴンの圧力下にクロマトグ
ラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（５０／５０容積）で溶
離しそして３０−ｃｍ3の画分を集める。画分４〜１２を一つに集め、次いで減
圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメ
チル］アゼチジン−３−オール及び１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［
４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−オールの混合物０
．４２ｇが白色のラッカーの形態で得られる。
【０２１２】 ２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４
−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［
（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン
及び３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキ
シカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンの混合物は下記の方法による操作の
実施により製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン３０ｃｍ3中の（
３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホン１．０ｇの−６０℃に冷却された
溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液３ｃｍ3をアルゴン下
に５分間に注ぐ。−６０℃で１時間、次いで−３０℃で３０分の撹拌の後、この
混合物にテトラヒドロフラン１５ｃｍ3中の１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェ
ニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オン
、Ａ異性体形態、１．４５ｇの−６０℃に予め冷却された溶液を滴加する。−６
０℃で３０分、次いで−３０℃で３０分の撹拌の後、塩化アセチル０．４３ｃｍ 3 を加え、次いで反応混合物を０℃に戻す。次いで水４０ｃｍ3及びジクロロメタ
ン４０ｃｍ3を撹拌しながら媒体に加え、次いで媒体を室温に戻しそしてデカン
テーションする。有機相を水２０ｃｍ3で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカ
ゲルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で
クロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサン
と酢酸エチルの混合物（７５／２５容積）で溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を
集める。画分２１〜３５を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。２つのジアステレオ異性体（Ａ形態）３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）
−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−
３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼ
チジン及び３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（
メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンの混合物１．２８ｇがクリー
ム状の発泡体の形態で得られる。
【０２１３】 １−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェ
ニル］メチル｝アゼチジン−３−オン、Ａ異性体形態、は下記の方法による操作
の実施により製造することができる。即ち、ジクロロメタン５ｃｍ3中の塩化オ
キサリル０．５５ｃｍ3の−６０℃に冷却された溶液に、ジメチルスルホキシド
０．９０ｃｍ3を１０分間にわたって注ぐ。−６０℃で３０分の撹拌の後、混合
物にジクロロメタン２０ｃｍ3中の１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［
４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、Ａ異
性体形態、１．７５ｇの溶液を１５分間に加える。−６０℃で３時間の撹拌の後
、トリエチルアミン２．７０ｃｍ3を注ぎ、次いで反応媒体を０℃に戻す。その
とき水２０ｃｍ3を加え、混合物を撹拌し、次いでデカンテーションする。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）５
０℃で濃縮乾固する。得られる橙色の油をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０
．２００ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で０．５バールのアルゴンの圧力下
にクロマトグラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７５／２
５容積）で溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を集める。画分２〜１５を一つに集
め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−｛（Ｒ＊）−（４−ク
ロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−
３−オン、Ａ異性体形態、１．４５ｇが黄色発泡体の形態で得られる。
【０２１４】 １−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェ
ニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、Ａ異性体形態、は下記の方法による操
作の実施により製造することができる。即ち、エタノール３０ｃｍ3中のメチル
（＋）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエー
ト２．０ｇの懸濁液に、炭酸水素ナトリウム０．６０５ｇを加え、次いでエピブ
ロモヒドリン０．６０ｃｍ3を加える。６０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合
物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度
０．０６〜０．２００ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３５ｃｍ）でクロマトグラフィー
にかけて、０．５バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混
合物（画分６〜１０については７０／３０容積、画分１８〜２７については６０
／４０容積、次いで５０／５０）により溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集め
る。画分１５〜４０を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固
する。残留物をエタノール３０ｃｍ3中に取り込み、次いで炭酸水素ナトリウム
０．２０ｇ及びエピブロモヒドリン０．２ｃｍ3を加える。２０℃で４８時間、
次いで３５℃で２４時間の撹拌の後、混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に（
２．７ｋＰａ）６０℃で濃縮乾固する。１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル
）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
Ａ異性体形態、１．７６ｇがペースト状の固体の形態で得られる。
【０２１５】 メチル（＋）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベ
ンゾエートは下記の方法による操作の実施により製造することができる。即ち、
メタノール１０ｃｍ3中のメチル４−［（ＲＳ）−アミノ−（４−クロロフェニ
ル）メチル］ベンゾエート９．２ｇの溶液に、Ｄ−（−）−酒石酸２．５１ｇを
加える。溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られるクリーム色の
発泡体を水５％を含有するエタノール５０ｃｍ3中に溶解し、そして得られる溶
液を２０℃で２０時間結晶化させる。結晶をろ過し、水５％を有するエタノール
で洗浄し、脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。白色の結晶３．
４ｇが得られ、これを「Ａ結晶」と命名する［そして第２のエナンチオマー、メ
チル（−）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾ
エートのその後の製造のために保存する］。母液を濃縮乾固し、そして白色の発
泡体（８．１ｇ）が得られ、これを酢酸エチル１００ｃｍ3中に溶解する。得ら
れる溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｃｍ3を加え、撹拌し、デカンテーション
する。有機相を水５０ｃｍ3で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。黄色の固体が得られ、これをメタ
ノール１００ｃｍ3中に溶解する。得られる溶液にＬ−（＋）−酒石酸１．８５
ｇを加え、そして得られる溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。クリ
ーム色の発泡体が得られ。これを４％の水を含むエタノール２７ｃｍ3中に一度
溶解し、そして２０℃で２０時間の間結晶化させる。結晶をろ過し、水４％を含
むエタノールで洗浄し、脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。メ
チル（＋）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾ
エートのＬ−（＋）−酒石酸塩の結晶３．４ｇが得られ、これを水５％を含むエ
タノール６０ｃｍ3から再結晶させる。脱水、次いで乾燥の後、白色の結晶２．
７８ｇが得られ、これを酢酸エチル５０ｃｍ3中に溶解する。得られる溶液に１
Ｎ水酸化ナトリウム１００ｃｍ3を加え、撹拌し、デカンテーションする。有機
相を水５０ｃｍ3で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。メチル（＋）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（
４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエート２．１ｇが白色固体の形態で得られ
る。
【０２１６】 メチル４−［（ＲＳ）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエー
トは下記の方法により操作して製造することができる。即ち、メタノール２００
ｃｍ3中のメチル４−［（ＲＳ）−フタルイミド−（４−クロロフェニル）メチ
ル］ベンゾエート１６．３ｇの懸濁液に、ヒドラジン水和物３．９ｃｍ3を加え
る。還流温度で５時間、次いで２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を水２００
ｃｍ3及び酢酸エチル２００ｃｍ3の混合物中に取り込む。１５分の撹拌の後、得
られる懸濁液をろ過し、ろ液を分液漏斗によりデカンテーションし、そして有機
相を水５０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。メチル４−［（ＲＳ）−アミノ−（４−クロロ
フェニル）メチル］ベンゾエート８．４ｇが淡黄色油の形態で得られる。
【０２１７】 メチル４−［（ＲＳ）−フタルイミド−（４−クロロフェニル）メチル］ベン
ゾエートは下記の方法により操作して製造することができる。即ち、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７０ｃｍ3中のメチル４−［（ＲＳ）−ブロモ−（４−クロ
ロフェニル）メチル］ベンゾエート１１．６ｇの溶液に、フタルイミドカリウム
１２．６ｇを加える。還流温度で３時間の撹拌の後、反応混合物を２０℃に冷却
し、次いで酢酸エチル３００ｃｍ3及び水３００ｃｍ3を加える。撹拌の後、混合
物をデカンテーションし、水性相を酢酸エチル１００ｃｍ3により２回再抽出し
、一つに集めた有機相を水４００ｃｍ3により２回洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。メチル４−［
（ＲＳ）−フタルイミド−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエート１６．
３ｇがペースト状の黄色固体の形態で得られる。
【０２１８】 メチル４−［（ＲＳ）−ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエー
トは下記の方法による手順の実施により製造することができる。即ち、アセトニ
トリル２００ｃｍ3中のメチル４−［（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）（ヒド
ロキシ）メチル］ベンゾエート１７．４ｇの溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール１０．１８ｇ及び臭化アリル５４．３ｃｍ3を加える。２０℃で３０
分の撹拌の後、反応混合物を２時間加熱還流させ、２０℃で２０時間撹拌しそし
て減圧下に（２．７ｋＰａ）ほとんど濃縮乾固する。ジクロロメタン中に取り込
まれた混合物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径７ｃｍ
、高さ３０ｃｍ）で、０．５バールのアルゴンの圧力下に、クロマトグラフィー
にかけてジクロロメタンにより溶離しそして５００−ｃｍ3の画分を集める。画
分３〜６を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。メチル
４−［（ＲＳ）−ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエート１１．
６ｇが油の形態で得られ、これをそのまま次の段階で使用するであろう。
【０２１９】 メチル４−［（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベン
ゾエートは下記の方法による手順の実施により製造することができる。即ち、２
０℃のメタノール２００ｃｍ3中のメチル４−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ
エート２．７５ｇの懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム１．２１ｇを少量ずつゆ
っくりと加える（媒体はそれは５０℃までわずかに加温される）。２０℃で２０
時間の撹拌の後、反応混合物を減少した容積に濃縮し、次いでジクロロメタン１
５０ｃｍ3を加えそして撹拌しながら０．５Ｎ塩酸１００ｃｍ3を加える。デカン
テーションの後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。メチル４−［（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキ
シ）メチル］ベンゾエート２．５ｇが無色の油の形態で得られ、これを２０℃で
ゆっくりと結晶化させ、そしてこれをそのまま次の段階に使用するであろう。
【０２２０】 メチル４−（４−クロロベンゾイル）ベンゾエートは下記の方法による手順の
実施により製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン２００ｃｍ3中の
テレフタル酸クロリドモノメチルエステル１９．３ｇの−２２℃に冷却された溶
液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン２７．４ｃｍ3をアルゴン下に加える。−２
２℃で２０分の撹拌の後、この温度を維持しながら４−クロロフェニルマグネシ
ウムブロミド（４−ブロモクロロベンゼン１９．１５ｇ、マグネシウム２．４３
ｇ及び還流しているジエチルエーテル１００ｃｍ3中のヨウ素結晶から製造され
た）の溶液を注ぐ。−２２℃で３０分の撹拌の後、１Ｎ塩酸１５０ｃｍ3をゆっ
くりと加え、混合物を２０℃に戻し、次いで媒体をジエチルエーテル２００ｃｍ 3 で希釈する。得られる白色の懸濁液をろ過し、固体を水５０ｃｍ3で２回、次い
でジエチルエーテル５０ｃｍ3で２回洗浄する。脱水し、次いで減圧下に（２．
７ｋＰａ）乾燥した後、メチル４−（４−クロロベンゾイル）ベンゾエート１６
．２ｇが １７０℃で融解する白色固体の形態で得られる。
【０２２１】 実施例４ ２つのＢジアステレオ異性体形態１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル
）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｒ）
］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリジン及び１−［４−（Ｒ＊
）−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル−（Ｓ）］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリ
ジンの混合物は、（＋）−１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−
１−イル｝メチル）ベンジル］ピロリジン、Ｂ異性体形態、５０ｍｇ、エタノー
ル１．５ｃｍ3、ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム１８ｍ
ｇで出発して、５０℃で８時間、次いで２０℃で４８時間撹拌することにより、
実施例３に記載の如く操作して製造することができる。２つのＢジアステレオ異
性体形態１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｒ）］アゼチジン−１−イル｝
メチル］ベンジル］ピロリジン及び１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル
）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｓ）
］アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］ピロリジンの混合物５０ｍｇが白
色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3、ｐｐｍにおけるδ）。ジアステレオ異性体６０／４０の混合物を観察する
、＊ 1.79（mt：4H)； 2.45 から 2.60まで（mt：5H)；2.67（s：3H)； 3.10 か
ら 3.30まで（mt：2H)；3.40（mt：1H)；3.57 及び 3.60（2s：2H 全体として)
；3.65（ブロートt，J＝7.5Hz：1H)；4.26 及び4.30（2s：2H 全体として)；6.8
4（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.96（mt：2H)；7.25 から 7.40まで（mt：8H)］
。
【０２２２】 （＋）−１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチ
ル）ベンジル］ピロリジン、Ｂ異性体形態は、１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロ
メチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン、Ｂ異性体形態０
．５０ｇ、ヨウ化ナトリウム５ｍｇ、ジクロロメタン１５ｃｍ3、及びピロリジ
ン０．１９０ｇから出発して、実施例３に記載の如く操作して製造することがで
きる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径１．
５ｃｍ、高さ２０ｃｍ）で、０．１バールのアルゴンの圧力下に、クロマトグラ
フィーにかけてジクロロメタンにより、次いでジクロロメタンとメタノールの混
合物（９５／５容積）により溶離しそして２５−ｃｍ3の画分を集める。画分２
０〜４０を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。（＋）
−１−［４−（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベン
ジル］ピロリジン、Ｂ異性体形態、０．２８ｇが白色発泡体の形態で得られる。
［ａ］20３６５ｎｍ＝＋２６．８°±０．８（ｃ＝０．５％；ジクロロメタン）
［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.
78（mt：4H)；2.50（mt：4H)；2.80（s：3H)；3.57（s：2H)；3.84（mt：2H)；4
.34（mt：2H)；4.50（s：1H)；6.84（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.98（mt：2H
)； 7.20 から 7.40まで（mt：8H)］。
【０２２３】 １−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル
）メチル｝−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチ
レン］アゼチジン、Ｂ異性体形態、は２つのＢジアステレオ異性体形態１−｛（
Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝
−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル
］アゼチジン−３−オール及び１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニ
ル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ
フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−３−オールの混合物７．
３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン８．２ｇ、ジクロロメタン１５０ｃｍ3及び
塩化メチルスルホニル３．２ｃｍ3から出発して実施例３に記載の如く操作して
製造することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６
ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で０．２バールのアルゴンの圧力下にクロマ
トグラフィーにかけてジクロロメタンにより溶離しそして１００−ｃｍ3の画分
を集める。画分１５〜３０を一つに集め減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル
）メチル｝−３−［（３，５−ジフルオロフェニルメチルスルホニル）メチレン
］アゼチジン、Ｂ異性体形態、２．５０ｇが白色発泡体の形態で得られる。
【０２２４】 ２つのＢジアステレオ異性体形態１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フ
ェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフル
オロフェニル）（メチルスルホニル）メチル）］アゼチジン−３−オール及び１
−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メ
チル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）
メチル）］アゼチジン−３−オールの混合物は、２つのＢジアステレオ異性体形
態１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホ
ニル）メチル］アゼチジン−３−オール及び１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェ
ニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，
５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−３−オー
ルの混合物１１．０ｇ、ジクロロメタン２５０ｃｍ3及び塩化チオニル３．１ｃ
ｍ3から出発して実施例３に記載の如く操作して製造することができる。粗生成
物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３０ｃ
ｍ）で０．２バールのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけてシクロヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（７０／３０容積）により溶離しそして５０−ｃｍ 3 の画分を集める。画分９〜２５を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ
）濃縮乾固する。２つのＢジアステレオ異性体形態１−｛（Ｒ＊）−［４−（ク
ロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（Ｒ）−（
３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−３−
オール及び１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロ
フェニル）メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル
スルホニル）メチル］アゼチジン−３−オールの混合物７．３ｇが白色発泡体の
形態で得られる。
【０２２５】 ２つのＢジアステレオ異性体形態１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［
４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−３−オール及び１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル
）メチル］アゼチジン−３−オールの混合物は、２つのＢジアステレオ異性体形
態３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシ
カルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン及び３−アセトキシ−１−｛（Ｒ
＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル
｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチ
ル］アゼチジンの混合物１８．０ｇ、無水トルエン１５０ｃｍ3及びトルエン中
の水素化ジイソブチルアルミニウムの２０％溶液１００ｃｍ3から出発して、実
施例３に記載の如く操作して製造することができる。粗生成物をシリカゲルカラ
ム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３０ｃｍ）で０．１バー
ルのアルゴンの圧力下にクロマトグラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物（５０／５０容積）により溶離しそして５０−ｃｍ3の画分を集める
。画分１５〜３０を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。２つのＢジアステレオ異性体形態１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［
４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−３−オール及び１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル
）メチル］アゼチジン−３−オールの混合物１１．０ｇが白色発泡体の形態で得
られる。
【０２２６】 ２つのＢジアステレオ異性体形態３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−ク
ロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ
）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン
及び３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキ
シカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジンの混合物は、（３，５−ジフル
オロベンジル）メチルスルホン１１．２ｇ、テトラヒドロフラン３５０ｃｍ3、
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液３４ｃｍ3、１−｛（Ｒ＊）−
（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼ
チジン−３−オン、Ｂ異性体形態、１１．２ｇ及び塩化アセチル５．５ｃｍ3か
ら出発して実施例３に記載の如く操作して製造することができる。粗生成物をシ
リカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ４０ｃｍ）
でクロマトグラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７０／３
０容積）により溶離しそして１００ｃｍ3の画分を集める。画分１０〜３０を一
つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。まだ不純なクリーム
色の発泡体２１ｇが得られ、この発泡体をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０
．２００ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ４０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけてジク
ロロメタンにより溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分１１〜３０
を一つに集め、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。２つのＢジアス
テレオ異性体形態３−アセトキシ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［
４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−３−［（Ｒ）−（３，５−ジ
フルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン及び３−アセトキ
シ−１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル］メチル｝−３−［（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルス
ルホニル）メチル］アゼチジンの混合物２０．０ｇが白色発泡体の形態で得られ
る。
【０２２７】 １−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェ
ニル］メチル｝アゼチジン−３−オン、Ｂ異性体形態は、塩化オキサリル８．７
ｃｍ3、ジクロロメタン３５０ｃｍ3、ジメチルスルホキシド１４．２ｃｍ3、１
−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェニル
］メチル｝アゼチジン−３−オール、Ｂ異性体形態、２９．０ｇ及びトリエチル
アミン４３ｃｍ3から出発して実施例３に記載の如く操作して製造することがで
きる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径４ｃ
ｍ、高さ４０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけてジクロロメタンで溶離しそし
て２５０−ｃｍ3の画分を集める。画分７〜２５を一つに集め、次いで減圧下に
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４
−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オン、Ｂ異性体
形態、１５．５ｇが橙色油の形態で得られる。
【０２２８】 １−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル）フェ
ニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、Ｂ異性体形態、はメチル（−）−４−
［１−（Ｒ＊）−アミノ−１−（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾエート２
５．５ｇ、エタノール２５０ｃｍ3、炭酸水素ナトリウム７．９ｇ及びエピブロ
モヒドリン７．７ｃｍ3から出発して実施例３に記載の如くして製造することが
できる。１−｛（Ｒ＊）−（４−クロロフェニル）［４−（メトキシカルボニル
）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、Ｂ異性体形態、２９ｇが黄色油
の形態で得られる。
【０２２９】 メチル（−）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ベ
ンゾエートは、還流下の水５％を含むエタノール６８ｃｍ3から実施例３の「Ａ
結晶」と名付けられた白色結晶（３．４ｇ）の引き続く２回の再結晶を行うこと
により製造することができる。得られる結晶をろ過し、脱水し、次いで減圧下に
（２．７ｋＰａ）乾燥する。メチル（−）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−ク
ロロフェニル）メチル］ベンゾエートＤ−（−）−酒石酸塩２．２ｇが白色結晶
の形態で得られ、これを酢酸エチル５０ｃｍ3に溶解する。得られる溶液に１Ｎ
水酸化ナトリウム５０ｃｍ3を加え、撹拌し、次いでデカンテーションする。有
機相を水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。メチル（−）−４−［（Ｒ＊）−アミノ−（４−
クロロフェニル）メチル］ベンゾエート１．９ｇが白色固体の形態で得られる。
［ａ］２０℃、３６５ｎｍ＝−５８．１°±１（ｃ＝０．５％）。
【０２３０】 実施例５ １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］−３−［（ＲＳ）−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは、１−［ビス（チエン
−２−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニ
ルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、メタノール２ｃｍ3、ジクロロメタン２ｃ
ｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇから出発して、２０℃で３時間撹拌し
て、実施例３に記載の如く操作して製造することができる。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ７ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロ
マトグラフィーにかけて０．１バールのアルゴンの圧力下にジクロロメタンで溶
離しそして４−ｃｍ3の画分を集める。画分２〜５を一つに集めそして下あぱ濃
縮乾固する。１−［ビス（チエン−２−イル）メチル］−３−［（ＲＳ）−（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン８３ｍｇが白
色固体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、
ｐｐｍにおけるδ）：2.60 から 2.70まで（mt：1H)；2.66（s：3H)；3.31（mt
：2H)；3.40（mt：1H)；3.73（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；4.27（d，J＝11Hz：
1H)；4.92（s：1H)；6.83（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.85から 7.00まで（mt
：6H)；7.21（mt：2H)］。
【０２３１】 １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは、１−［ビス（チエン−２−イ
ル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル
−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール２．２ｇ、塩化メチルスルホニル０．６４
ｃｍ3、４−ジメチルアミノピリジン２．３ｇ及びジクロロメタン７５ｃｍ3から
出発して実施例６に記載の手順に従う操作を実施することにより製造することが
でき、クロマトグラフィー及びジイソプロピルエーテルからの結晶化による精製
の後、１−［ビス（チエン−２−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン１．３ｇが１６５℃で融解す
る白色結晶の形態で得られる。
【０２３２】 １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは、下記の
方法による手順を実施することにより製造することができる。即ち、テトラヒド
ロフラン２０ｃｍ3中の（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホン１．３
ｇの−６０℃に冷却された溶液に、ヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチルリチウム４
ｃｍ3を１０分間にアルゴン下に加える。−７０℃で４５分の撹拌の後、テトラ
ヒドロフラン２０ｃｍ3中の１−［ビス（チエン−２−イル）メチル］アゼチジ
ン−３−オン１．５ｇの溶液を１０分間に注ぐ。−７０℃で３時間の撹拌の後、
反応混合物を室温に戻し、次いで塩化アンモニウム飽和水性溶液１０ｃｍ3を加
える。混合物をデカンテーションし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシクロヘキサン
と酢酸エチルの混合物（６０／４０容積）２０ｃｍ3中に取り込み、得られる懸
濁液をろ過し、固体を脱水し、次いで空気乾燥する。１−［ビス（チエン−２−
イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチ
ル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール２．２ｇが１４５℃で融解する白色結晶
の形態で得られる。
【０２３３】 １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−オンは、１−［ビ
ス（チエン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−オール４ｇ、ジメチルスルホ
キシド２．６ｃｍ3、トリエチルアミン７．７ｃｍ3及びジクロロメタン１００ｃ
ｍ3から出発して実施例１（方法２）に記載の手順を実施することにより製造す
ることができる。得られる残留物を、溶離剤としてシクロヘキサンと酢酸エチル
の混合物（１／１容積混合物）を使用してシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０
．０６ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ３０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかける。得ら
れる画分を減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する。１−［ビス（チエン−２−
イル）メチル］アゼチジン−３−オン３．２ｇが７０℃で融解するクリーム色の
結晶の形態で得られる。
【０２３４】 １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−オールは、１−［
ビス（チエン−２−イル）メチル］アミン６ｇ、エピブロモヒドリン２．５ｃｍ 3 、炭酸水素ナトリウム２．６ｇ及びエタノール５０ｃｍ3から出発して実施例３
に記載の手順を実施するすることにより製造することができる。１−［ビス（チ
エン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−オール４ｇが１１５℃で融解するベ
ージュ色の結晶の形態で得られる。
【０２３５】 １−［ビス（チエン−２−イル）メチル］アミンは下記の方法により製造する
ことができる。即ち、チエン−２−イルマグネシウムブロミド（マグネシウム１
．２９ｇ及びジエチルエーテル７５ｃｍ3中の２−ブロモチオフェン３．２２ｃ
ｍ3から製造された）の１０℃にアルゴン下に冷却された懸濁液に、ジエチルエ
ーテル５０ｃｍ3中のチオフェン−２−イルカルボニトリル５ｃｍ3の溶液を一滴
ずつ注ぐ。１時間３０分の還流の後、反応媒体を５℃に冷却し、次いでメタノー
ル２０ｃｍ3を一滴ずつ注ぎ、懸濁液をろ過し、メタノールにより固体を洗浄す
る。得られるろ液褐色の溶液。アルゴン下に、この溶液に水素化ホウ素ナトリウ
ム２．４５ｇを複数回で加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エ
チルにより希釈しそして水をゆっくりと加える。有機相を抽出し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして５５℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固
する。褐色の油が得られ、これをシリカゲルカラム（粒度０．２〜０．０６３ｍ
ｍ、直径８ｃｍ、高さ２５ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけそしてシクロヘキ
サンと酢酸エチルの混合物（９０／１０、次いで８５／１５容積）により溶離す
る。画分２１〜３０を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する
。１−［ビス（チエン−２−イル）メチル］アミン１１ｇが結晶化した固体の形
態で得られる。
【０２３６】 実施例６ １−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−［（ＲＳ）メチルスルホニルフェニ
ルメチル］アゼチジンは、１−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−（メチルス
ルホニルフェニルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、メタノール２ｃｍ3、ジク
ロロメタン２ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇから出発して実施例３
に記載の手順を実施することにより製造することができる。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（粒度０，０６３〜０．２００ｍｍ、高さ７ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロ
マトグラフィーにかけて０．１バールのアルゴンの圧力下にジクロロメタンで溶
離しそして４−ｃｍ3の画分を集める。画分５〜１０を一つに集めそして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−［
（ＲＳ）メチルスルホニルフェニルメチル］アゼチジン３５ｍｇが白色固体の形
態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）：2.24（s：3H)；2.27（s：3H)；2.53（t，J＝7.5Hz：1H)；2.58（s
：3H)；3.19（mt：2H)；3.49（mt：1H)；3.69（ブロートt，J＝7.5Hz：1H)；4.2
2（s：1H)；4.28（d，J＝11.5Hz：1H)； 6.95 から 7.45まで（mts：13H)］。
【０２３７】 １−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−（メチルスルホニルフェニルメチレ
ン］アゼチジンは下記の方法による手順を実施することにより製造することがで
きる。即ち、無水ジクロロメタン２５ｃｍ3中の１−［ビス（ｐ−トリル）メチ
ル］−３−［メチルスルホニルフェニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オ
ール０．４８ｇの溶液に、塩化メチルスルホニル０．１２５ｃｍ3を加え、次い
で４−ジメチルアミノピリジン０．４６５ｇを少量ずつ加える。２０℃で２０時
間の撹拌の後、反応混合物を水８０ｃｍ3で２回、次いでブライン８０ｃｍ3によ
り洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ
１７ｃｍ、直径３．２ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアル
ゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（８０／２０容積）により
溶離しそして４０−ｃｍ3の画分を集める。画分５〜８を一つに集めそして減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をジイソプロピルエーテルとともに
撹拌し、固体をろ過し、脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。１
−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−（メチルスルホニルフェニルメチレン］
アゼチジン０．２５ｇが白色固体の形態で得られる。［ＤＭＳＯ−ｄ６における
ＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：2.23（
6H，s，2Ph-CH3)，2.98（3H，s，SCH3)，3.76（2H，s，NCH2)，4.20（2H，s，NC
H2)，5.55（1H，s，NCH)，7.10（4H，d，J＝7Hz，4CH 芳香族)，7.32（4H，d，J
＝7Hz，4CH 芳香族)，7.43（5H，s，フェニル)］。
【０２３８】 １−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）フェニルメ
チル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは下記の方法による手順を実施するこ
とにより製造することができる。即ち、アセトニトリル２０ｃｍ3中のブロモ（
ビス−ｐ−トリル）メタン０．５９ｇの溶液に、３−［（メチルスルホニル）（
フェニル）メチル］−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール塩酸塩０．６ｇを加え
、次いで炭酸カリウム０．３ｇを加える。還流温度で１時間１５分の加熱の後、
反応混合物を２０℃で冷却しそしてろ過する。ろ液を減圧下に（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固しそして残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直
径４ｃｍ、高さ１６ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸
エチルの混合物（７０／３０容積）で溶離しそして５０−ｃｍ3の画分を集める
。画分８〜１３を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。画分８〜１３を減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（ｐ−トリル）メチル］−３−
［（メチルスルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オー
ル０．４８ｇが白色固体の形態で得られる。
【０２３９】 ブロモ（ビス−ｐ−トリル）メタンはＢＡＣＨＭＡＮＮ Ｗ．Ｅ．，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３５，（１９３３）に記載の方法により製造するこ
とができる。
【０２４０】 ３−［（メチルスルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３
−オール塩酸塩は下記の方法による手順を実施することにより製造することがで
きる。即ち、ジオキサン１２．６ｃｍ3中の３−［（メチルスルホニル）（フェ
ニル）メチル−（ＲＳ）］−１−（ビニルオキシカルボニル）アゼチジン−３−
オール２．６２ｇの溶液に、ジオキサン中の塩酸の６．２Ｎ溶液１２．６ｃｍ3
を加える。２０℃で２０時間の撹拌の後、混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）５
０℃で濃縮乾固する。残留物をエタノール２５ｃｍ3中に取り込み、１時間還流
下に加熱し、次いで２０℃に戻しそしてろ過する。固体をジエチルエーテルで洗
浄し、次いで脱水しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。３−［（メチル
スルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール塩酸塩１
．８９ｇが白色結晶の形態で得られる。
【０２４１】 ３−［（メチルスルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］−１−（ビニル
オキシカルボニル）アゼチジン−３−オールは下記の方法による手順を実施する
ことにより製造することができる。即ち、無水ジクロロメタン５００ｃｍ3中の
１−ベンズヒドリル−３−［（メチルスルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ
）］アゼチジン−３−オール３．９２ｇの＋５℃に冷却された混合物に、無水ジ
クロロメタン４ｃｍ3中のクロロギ酸ビニル０．９９ｃｍ3の溶液を一滴ずつ注ぐ
。２０℃で４８時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径５．６
ｃｍ、高さ１５．５ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけてシクロヘキサンと酢酸
エチルの混合物（７０／３０容積）により溶離しそして５０−ｃｍ3の画分を集
める。画分１７〜３６を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。３−［（メチ
ルスルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］−１−（ビニルオキシカルボニ
ル）アゼチジン−３−オール０．９ｇが白色固体の形態で得られる。
【０２４２】 １−ベンズヒドリル−３−［（メチルスルホニル）（フェニル）メチル−（Ｒ
Ｓ）］アゼチジン−３−オールは、ジイソプロピルアミン４７ｃｍ3、ヘキサン
中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２０５．６ｃｍ3、テトラヒドロフラン２
．２リットル、ベンジル−メチルスルホン５０ｇ及び１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン−３−オン６９．６ｇから出発して実施例１（方法１）に記載の手順を実施
することにより製造することができる。１−ベンズヒドリル−３−［（メチルス
ルホニル）（フェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール９４．３ｇ
が白色結晶の形態で得られる。
【０２４３】 実施例７ １−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは、１−［ビス（３
−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、メタノール２ｃｍ3、ジクロロメ
タン２ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇから出発して、２０℃で４８
時間撹拌して、実施例３に記載の手順を実施することにより製造することができ
る。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ７ｃ
ｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．１バールのアルゴンの圧力
下にジクロロメタンで溶離しそして４−ｃｍ3の画分を集める。画分３〜７を一
つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（３−フル
オロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−［（３，５−ジフルオロフェニル）メ
チルスルホニルメチル］アゼチジン９５ｍｇが白色結晶の形態で得られる［1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.57（t
，J＝7.5Hz：1H)；2.66（s：3H)； 3.15から 3.30まで（mt：2H)； 3.30 から 3
.50まで（mt：1H)；3.66（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；4.27（d，J＝11.5Hz：1H
)；4.28（s：1H)； 6.75から7.35まで（mt：11H)］。
【０２４４】 １−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは１−［ビス（３−フルオロ
フェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニ
ル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール１．１５ｇ、ジクロロメタン３
０ｃｍ3、塩化メチルスルホニル０．２６４ｃｍ3、及び４−ジメチルアミノピリ
ジン０．９８ｇから出発して実施例６に記載の手順を実施することにより製造す
ることができる。溶離剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（１５／８
５容積）を使用しそして６０−ｃｍ3の画分を集めるバールのアルゴンの圧力下
のシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ２
５ｃｍ）でのクロマトグラフィーの後、１−［ビス（３−フルオロフェニル）メ
チル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン
］アゼチジン０．５５ｇが１７８℃で融解する白色固体の形態で得られる。
【０２４５】 １−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）（メチルスルホニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは
下記の方法により製造することができる。即ち、ジイソプロピルアミン及びテト
ラヒドロフラン１０ｃｍ3の−６０℃で冷却された混合物に、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３．６５ｃｍ3を１０分間にわたって注ぎ、混合
物を−３０℃で１０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却する。次いでテトラヒド
ロフラン３０ｃｍ3中の（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホン１．２
ｇの溶液を２０分で加える。−７０℃で３０分の撹拌の後、混合物にテトラヒド
ロフラン１０ｃｍ3中の１−［ビス−（３−フルオロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−オン１．５ｇの溶液を３０分で加える。−７０℃で２時間の撹拌の後
、反応混合物を室温に戻し、次いで塩化アンモニウム飽和水性溶液２０ｃｍ3及
びジクロロメタン１００ｃｍ3を加える。混合物をデカンテーションし、有機相
を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２
．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２
００ｍｍ、直径３．２ｃｍ、高さ３０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて１バ
ールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０／８０容
積）により溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集める。画分９〜２０を一つに集
めそして減圧下（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（３−フルオロフェ
ニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）
メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール１．９５ｇが１７０℃で融解する（
分解）白色固体の形態で得られる。
【０２４６】 １−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンは塩化オ
キサリル０．７ｃｍ3、ジクロロメタン１６ｃｍ3、ジメチルスルホキシド１．１
２ｃｍ3、１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オー
ル２ｇ及びトリエチルアミン３．７ｃｍ3から出発して実施例１（方法２）に記
載の手順を実施することにより製造することができる。１−［ビス（３−フルオ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン１．５５ｇが油の形態で得られ、こ
れは２０℃で結晶化する。
【０２４７】 １−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは、［
ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アミン４．９ｇ及びエピクロロヒドリン
１．７８ｃｍ3から出発してＫＡＴＲＩＴＳＫＹ Ａ．Ｒ．によりＪ．Ｈｅｔｒ
ｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ，３１，２７１（１９９４）に記載された如き手順を実施
することにより製造することができる。
【０２４８】 ［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アミンは下記の方法により製造する
ことができる。即ち、テトラヒドロフラン８０ｃｍ3中の水素化リチウムアルミ
ニウム１．２７ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン３０ｃｍ3中の３，３′−ジ
フルオロベンゾフェノンオキシム５．１７ｇの溶液を３０分間にアルゴンの雰囲
気下に注ぐ。還流下に５時間の撹拌の後、水１．３ｃｍ3、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム１．３ｃｍ3、水２．６ｃｍ3、次いで酢酸エチル５０ｃｍ3を引き続いて加え
る。硫酸マグネシウム上での乾燥及び減圧下（２．７ｋＰａ）の濃縮乾固の後、
［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］アミン４．９ｇが黄色油の形態で得ら
れる。
【０２４９】 ３，３′−ジフルオロベンゾフェノンオキシムは下記の方法により製造するこ
とができる。即ち、エタノール１０ｃｍ3中の３，３′−ジフルオロベンゾフェ
ノン５．０ｇの溶液中に、水８ｃｍ3中のヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇの
溶液を一滴ずつ注ぎ、次いで水酸化ナトリウムペレット１．２ｇを少量ずつ加え
る。１０分間還流加熱反応混合物を２０℃に冷却し、次いで４Ｎ塩酸７．５ｃｍ 3 により酸性化する。油状沈殿が得られ、これは一度摩砕されると白色固体にな
り、これをろ過し、水により洗浄し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）３５℃で
乾燥する。３，３′−ジフルオロベンゾフェノンオキシム５．１７ｇが白色固体
の形態で得られる。
【０２５０】 実施例８ １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチ
ジン−１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジンは、１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（アゼチジン−１−イル−フェニル
）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、メタノール２ｃｍ3、ジ
クロロメタン２ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇから出発して、２０
℃で２４時間撹拌して、実施例３に記載の手順を実施することにより製造するこ
とができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、
高さ７ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．１バールのアルゴ
ンの圧力下にジクロロメタンにより溶離しそして４−ｃｍ3の画分を集める。画
分５〜１０を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチジン−１
−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン２０ｍｇが灰色がかっ
た白色の（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）ラッカーの形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.39（mt：2H)； 2
.50 から 2.65まで（mt：1H)；2.60（s：3H)；3.20（mt：2H)；3.47（mt：1H)；
3.66（ブロードt，J＝7Hz：1H)；3.89（ブロードt，J＝7.5Hz：4H)；4.20（d，J
＝11Hz：1H)；4.26（s：1H)；6.35 から 6.50まで（mt：2H)；6.67（ブロードd
，J＝7.5Hz：1H)；7.10 から 7.40まで（mt：9H)］。
【０２５１】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（アゼチジン−１−イル
−フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］−３−［（アゼチジン−１−イル−フェニル）メチルスルホ
ニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール０．８３ｇ、ジクロロメタン２
０ｃｍ3、塩化メチルスルホニル０．１８ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン
０．７５ｇから出発して実施例６に記載の手順を実施することにより製造するこ
とができる。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（アゼチジン
−１−イル−フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン０．４０ｇが白
色発泡体の形態で得られる。
【０２５２】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（アゼチジン−１−イル
−フェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは、
１−（３−メチルスルホニルメチルフェニル）アゼチジン１．５５ｇ、ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５．２ｃｍ3、テトラヒドロフラン３０
ｃｍ3及び１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン２
．１１ｇから出発して実施例５に記載の手順を実施することにより製造すること
ができる。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（アゼチジン−
１−イル−フェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オ
ール０．８３ｇが１７２℃で融解する黄土色の固体の形態で得られる。
【０２５３】 １−（３−メチルスルホニルメチルフェニル）アゼチジンは下記の方法による
手順を実施することにより製造することができる。即ち、水１０ｃｍ3、酢酸５
ｃｍ3、３６Ｎ硫酸１．５ｃｍ3及びｏｘｏｎｅ６．１５ｇの０℃に冷却された混
合物に、エタノール１０ｃｍ3中の１−（３−メチルスルファニルメチルフェニ
ル］アゼチジン１．９ｇの溶液を加える。２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混
合物に水１００ｃｍ3、酢酸エチル１００ｃｍ3を加え、次いで炭酸水素ナトリウ
ムにより撹拌しながら中和する。得られる混合物をデカンテーションし、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。１−（３−メチルスルホニルメチルフェニル）アゼチジン１．５
５ｇが明るい褐色のゴムの形態で得られる。
【０２５４】 １−［３−（メチルスルファニルメチル）フェニル］アゼチジンは下記の方法
による手順を実施することにより製造することができる。即ち、テトラヒドロフ
ラン６０ｃｍ3中の１−ヨード−３−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン４
．６ｇの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２．５７ｇ、１，１′−ビス（
ジフェニルホスフイノ）フェロセニルパラジウムクロリド０．６４ｇ、１，１′
−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン１．４９ｇ、ヨウ化銅０．１２ｇ、
及びアゼチジン２．０ｇをアルゴン下に加える。還流温度で３時間加熱の後、反
応混合物を室温に冷却しそしてセライトでろ過し、次いでこれを酢酸エチル１５
０ｃｍ3で洗浄する。一つに集めたろ液及び洗浄液を１Ｎ塩酸１２０ｃｍ3で酸性
化し、次いでデカンテーションする。水性相に酢酸エチル６０ｃｍ3を加え、次
いで炭酸水素ナトリウムによりアルカリ化しそして混合物をデカンテーションす
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に（２．７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍ
ｍ、直径３．５ｃｍ、高さ５０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バー
ルのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０／８０容積
）で溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分１〜３を一つに集めそし
て減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［３−（メチルスルホニルメチ
ル）フェニル］アゼチジン１．９ｇが油の形態で得られる。
【０２５５】 １，１′−ビス−（ジフェニルホスフイノ）フェロセニルパラジウムクロリド
はＨａｙａｓｈｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１０６
，１５８（１９８４）に従う手順を実施することにより製造することができる。
【０２５６】 １−ヨード−３−（メチルスルファニルメチル）−ベンゼンは下記の方法によ
る手順を実施することにより製造することができる。即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８０ｃｍ3中の臭化３−ヨードベンジル２５ｇの溶液に、ナトリウム
メチルチオレート６．４ｇを加える。２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合物
に水２５０ｃｍ3、酢酸エチル２００ｃｍ3を加え、そして撹拌し、次いでデカン
テーションする。有機相を水２００ｃｍ3で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。１−
ヨード−３−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン２２ｇがゴムの形態で得ら
れる。
【０２５７】 実施例９ ２つのＡ形態ジアステレオ異性体１−（Ｒ＊）−｛４−［（４−クロロフェニ
ル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｒ
）］−３−イミダゾリル−アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル｝−１Ｈ−
イミダゾール及び１−（Ｒ＊）−｛４−［（４−クロロフェニル）−｛３−［（
３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｓ）｝−３−イミダ
ゾリル−アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル］−１Ｈ−イミダゾールの混
合物は下記の方法による手順を実施することにより製造することができる。即ち
、ジクロロメタン１ｃｍ3中の１−｛（Ｒ＊）−［４−（クロロメチル）フェニ
ル］−（４−クロロフェニル）メチル｝−３−［（３，５−ジフルオロフェニル
）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン、Ａ異性体形態、５０ｍｇの溶液に、
イミダゾール１３．６ｍｇを加える。２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合物
を直接シリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ７ｃｍ、直径
１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．１バールのアルゴンの圧力下にジク
ロロメタンとメタノールの混合物（９８／２容積）により溶離しそして４−ｃｍ 3 の画分を集める。画分４〜９を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。２つのＡ形態ジアステレオ異性体１−（Ｒ＊）−｛４−［（４−ク
ロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメ
チル−（Ｒ）］−３−イミダゾリル−アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル
｝−１Ｈ−イミダゾール及び１−（Ｒ＊）−｛４−［（４−クロロフェニル）−
｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（Ｓ）］−
３−イミダゾリル−アゼチジン−１−イル｝メチル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダ
ゾールの混合物２０ｍｇが白色ラッカーの形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：ジアステレオ異性体
の混合物を観察する、* 2.64（s：3H)；3.42（d，J＝8Hz：1H)；3.50（d，J＝8H
z：1H)；3.75（mt：1H)；4.31（ブロードd ，J＝8Hz：1H)；4.40（s：1H)；4.54
及び 4.55（2s：2H 全体として)；4.72（s：1H)；6.84（mt：2H)；6.87（s：1H
)；6.95（mt：1H)；7.11（s：1H)； 7.20 から 7.40まで（mt：12H)］。
【０２５８】 実施例１０ （１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）フェニルメタノンＯ−メチルオ
キシム、２つの異性体Ｚ及びＥの混合物は下記の方法による手順を実施すること
により製造することができる。即ち、エタノール３０ｃｍ3中の１−ベンズヒド
リル−３−ベンゾイルアゼチジン０．８０ｇの懸濁液に、Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩０．２８６ｇ及び酢酸ナトリウム０．３２ｇを加える。還流温度
で２４時間の撹拌の後、反応混合物を室温に冷却させそしてろ過する。ろ液を減
圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。残留物をジクロロメタン１００
ｃｍ3中に取り込み、そして溶液に水２０ｃｍ3及びｐＨが酸性になるまで撹拌し
ながら１Ｎ塩酸を加える。有機相をデカンテーションし、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次いでろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
【０２５９】 残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ３６ｃｍ
、直径３．８ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧
力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９５／５、９２／８、次いで８０
／２０容積）により溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を集める。画分８〜１４を
一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。（１−ベンズヒドリ
ルアゼチジン−３−イル）フェニルメタノンＯ−メチルオキシム、２つの異性体
Ｚ及びＥの混合物０．２０ｇが白色固体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）。異性体の６５
／３５の混合物を観察する、* 2.68-3.02 及び 3.25 から 3.90まで（mts：5H
全体として)；3.76 及び 3.80（2s：3H 全体として)；4.26 及び 4.38（2s：1H
全体として)； 7.10 から 7.50まで（mt：15H)］。
【０２６０】 １−ベンズヒドリル−３−ベンゾイルアゼチジンは下記の方法による手順を実
施することにより製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン３５０ｃｍ 3 中の（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）カルボン酸−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド１１．５ｇの０℃に冷却された溶液に、テトラヒドロフラ
ン中の臭化フェニルマグネシウムの１Ｍ溶液１１２ｃｍ3をアルゴン下に滴加し
、次いで混合物を室温に戻す。２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合物に塩化
アンモニウム飽和水性溶液４００ｃｍ3を加え、次いで酢酸エチル２５０ｃｍ3を
加える。撹拌の後、混合物をデカンテーションし、水性相を酢酸エチル２５０ｃ
ｍ3により抽出し、そして一つに集めた２つの有機相を水２５０ｃｍ3により２回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過しそして減圧下に（２．７ｋ
Ｐａ）５０℃で濃縮乾固する。残留物をジイソプロピルエーテル５０ｃｍ3と共
に撹拌し、懸濁液をろ過し、固体を脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾
燥する。１−ベンズヒドリル−３−ベンゾイルアゼチジン９．７６ｇがクリーム
色の固体の形態で得られる。
【０２６１】 （１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルアミドは下記の方法による手順を実施することにより製造することがで
きる。即ち、ジクロロメタン２５０ｃｍ3中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩４．０ｇの懸濁液に、（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル
）カルボン酸１３．３５ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．０ｇを
撹拌しながら加える。アルゴン下に置かれそして＋５℃に冷却されたこの混合物
に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボイミド塩酸塩６．９２
ｇ及びＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．８ｃｍ3を加える。＋５℃で３
時間の撹拌、次いで２０℃で２０時間の撹拌の後、反応混合物に水２００ｃｍ3
を加え、次いでデカンテーションする。有機相を水３００ｃｍ3により洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。残留物をジイソプロピルエーテル１００ｃｍ3と共に撹拌し、懸濁液を
ろ過し、そして固体を脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。（１
−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミド１０．７６ｇがクリーム色の固体の形態で得られる。
【０２６２】 （１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）カルボン酸は下記の方法による
手順を実施することにより製造することができる。即ち、２−エトキシエタノー
ル１４０ｃｍ3中の（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）カルボニトリ
ル１４ｇの＋５℃に冷却された懸濁液に、水９ｃｍ3中の水酸化カリウム１１ｇ
の溶液を滴加し、次いで混合物を９５℃に加熱する。この温度で１６時間の撹拌
の後、反応混合物を氷の上に撹拌しながらゆっくりと注ぎ、そして０℃で６８時
間放置し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。残留物を水
４００ｃｍ3中に取り込み、溶液をｐＨが４になるまで６Ｎ塩酸により酸性化し
、次いで酢酸エチル４００ｃｍ3を加える。得られる懸濁液をろ過し、固体を脱
水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で乾燥する。（１−ベンズヒドリ
ルアゼチジン−３−イル）カルボン酸１３．５５ｇがクリーム色の固体の形態で
得られる。
【０２６３】 （１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）カルボニトリルは下記の方法に
よる手順を実施することにより製造することができる。即ち、Ｎ．Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３５０ｃｍ3中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメチル
スルホネート４０ｇの溶液に、水２５ｃｍ3中のシアン化ナトリウム１８．４５
ｇの溶液を滴加する。次いで混合物を６５℃に加熱する。６５℃で２４時間の撹
拌の後、反応混合物を室温に戻し、水５５０ｃｍ3と氷３００ｇの混合物中に撹
拌しながら注ぐ。得られる懸濁液をろ過し、固体を水１１０ｃｍ3により３回洗
浄し、次いでジクロロメタン３５０ｃｍ3中に溶解する。溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を
ジイソプロピルエーテル２００ｃｍ3と共に撹拌し、懸濁液をろ過し、固体を脱
水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。（１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン−３−イル）カルボニトリル２８．４ｇが桃色がかったクリーム色の固体の
形態で得られる。
【０２６４】 １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメチルスルホネートは、１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン−３−オール１００ｇ、ジクロロメタン８００ｃｍ3、塩化
メチルスルホニル３１ｃｍ3及びピリジン３５ｃｍ3から出発する手順を実施する
ことにより製造することができる。得られる粗生成物をシリカゲルカラム（粒度
０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径１１ｃｍ）でクロマトグラフ
ィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合物（８０／２０、７５／２５、次いで７０／３０及び６０／４０容積）によ
り溶離しそして１−リットルの画分を集める。画分１２〜３１を一つに集めそし
て減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イルメチルスルホネート６６ｇが黄色がかった白色固体の形態で得られる。
【０２６５】 １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールはＡｌａｎ Ｒ．ＫＡＴＲＩＴＺ
ＫＹ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．；３１，２７１（
１９９４）に記載の手順を実施することにより製造することができる。
【０２６６】 実施例１１ （ＲＳ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジンは、１−［３
−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチ
ルスルホニルメチレン）フェニル］ピロリジン０．１０ｇ、無水メタノール１．
５ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ
から出発して、２０℃で３時間、次いで５０℃で８時間撹拌して、実施例３に記
載の手順を実施することにより製造することができる。粗生成物をシリカゲルカ
ラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ８ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマト
グラフィーにかけて０．８バールアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物（８０／２０容積）により溶離しそして５−ｃｍ3の画分を集める。
画分２２〜２８を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、残留
物をペンタン５ｃｍ3と共に撹拌し、固体をろ過し、脱水しそして乾燥する。（
ＲＳ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン１８ｍｇが白色粉
末の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐ
ｍにおけるδ）：2.01（mt：4H)；2.59（mt：1H)；2.61（s：3H)； 3.10 から 3
.25まで（mt：2H)；3.27（mt：4H)； 3.40 から 3.55まで（mt：1H)；3.66（mt
：1H)；4.20（d，J＝12Hz：1H)；4.25（s：1H)； 6.45 から 6.65まで（mt：3H)
； 7.10 から 7.35まで（mt：9H)］。
【０２６７】 １−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］ピロリジンは、１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）（３−ピロリジニルフ
ェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール０．６ｇ、塩化メチルスル
ホニル０．１ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン０．５ｇから出発して実施
例６に記載の手順を実施することにより製造することができ、得られる残留物を
、溶離剤としてジクロロメタンとエタノールの混合物（９８．５／１．５容積）
を使用して０．５バールの窒素の圧力下にシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０
．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ３０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて、１０
−ｃｍ3の画分を集める。画分４を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。ジ
エチルエーテル５ｃｍ3からの再結晶の後、１−［３−（｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチレン）フ
ェニル］ピロリジン０．５ｇが１３３℃で融解する固体の形態で得られる。
【０２６８】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）（
３−ピロリジニルフェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールは、１
−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン０．５ｇ、１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン０．６ｇ、テトラヒド
ロフラン１５ｃｍ3及びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液１．４
ｃｍ3から出発して実施例５の手順に従う操作を実施することにより得ることが
できる。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（メチルスルホニ
ル）（３−ピロリジニルフェニル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール
０．６ｇがクリーム色の固体の形態で得られる。
【０２６９】 １−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジンは、水６ｃｍ3
、１００％の酢酸６ｃｍ3、３６Ｎ硫酸３．５ｃｍ3、ｏｘｏｎｅ３．１１ｇ、１
−［３−（メチルスルファニルメチル）フェニル］ピロリジン０．９６ｇ及びエ
タノール６ｃｍ3から出発して実施例８に記載の手順を実施することにより製造
することができる。１−［３（メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン
０．４７８ｇが明るい褐色のゴムの形態で得られる。
【０２７０】 １−［３−（メチルスルファニルメチル）フェニル］ピロリジンは、１−ヨー
ド−３−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン４．０ｇ、テトラヒドロフラン
１２０ｃｍ3、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２ｇ、１，１′−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムクロリド０．５５６ｇ、１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１．２６ｇ及びピロリジン２．６ｇ
から出発して実施例８に記載の手順を実施することにより製造することができる
。１−［３−（メチルスルファニルメチル）フェニル］ピロリジン１．９ｇが油
の形態で得られる。
【０２７１】 実施例１２ Ｎ−（ＲＳ）−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−
Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１０ｇ、無水メタノール
１．５ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム３０
ｍｇから出発して、２０℃で３時間撹拌して、実施例３に記載の手順を実施する
ことにより製造することができる。粗生成物をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ 3 と共に撹拌し、固体をろ過し、脱水し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥
する。Ｎ−（ＲＳ）−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９４ｍｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）
：1.36（s：9H)；2.46（t，J＝7.5Hz：1H)；2.75（s：3H)； 3.00 から 3.55ま
で（mt：4H)；3.17（s：3H)；4.45（s：1H)；4.78（d，J＝11Hz：1H)； 7.20 か
ら 7.50まで（mt：12H)］。
【０２７２】 Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］
メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール５．６ｇ、ジクロ
ロメタン１００ｃｍ3、塩化メチルスルホニル１．５９ｇ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン４．５ｇから出発して実施例６に記載の手順を実施することにより製
造することができる。得られる粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０
．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、及びシリカの重量２５０ｇ）でクロマトグラフィーに
より精製し、その際酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０／７０容積）に
より０．５バールの窒素の圧力下に溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める
。画分１２〜１８を一つに集め、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。Ｎ−
［３−（｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル３．２ｇが白色の発泡体の形態で得られる。
【０２７３】 １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］メチルスルホニルメチ
ル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オールは、Ｎ−［３−（メチルスルホニルメチ
ル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８ｇ、
テトラヒドロフラン５０ｃｍ3、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶
液９．５ｃｍ3及び１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−オン３．８２ｇから出発して実施例５に記載の手順を実施することにより製造
することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ
、直径４ｃｍ、シリカの重量２５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製し、
その際ジクロロメタンにより、次いでジクロロメタンとエタノールの混合物（９
９／１容積）により０．５バールの窒素の圧力下に溶離しそして５００−ｃｍ3
の画分を集める。画分１０〜１６を一つに集め、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］メチルスルホ
ニルメチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール５．６ｇが発泡体の形態で得ら
れる。 Ｎ−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは下記の方法による手順を実施することにより
製造することができる。即ち、ジクロロメタン８０ｃｍ3中のＮ−［３−（メチ
ルスルホニルメチルフェニル］−Ｎ−メチルアミン３ｇの溶液に、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート３．７ｇを加える。２０℃で２０時間の撹拌の後、反応
混合物に水１００ｃｍ3を加え、次いでデカンテーションする。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ及びシ
リカの重量３００ｇ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールの窒素の圧力
下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物４５／５５容積）により溶離しそして
１００−ｃｍ3の画分を集める。画分１１〜１６を一つに集めそして減圧下に（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。Ｎ−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル
］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８ｇがゴムの形態で
得られ、これは結晶化する。
【０２７４】 Ｎ−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミンは下記
の方法による手順を実施することにより得ることができる。即ち、ギ酸９．６５
ｃｍ3及び無水酢酸１９．６３ｃｍ3の混合物をアルゴン下に５０℃で３時間加熱
し、次いで得られる溶液を室温に戻す。テトラヒドロフラン４０ｃｍ3を注ぎそ
して媒体を−２０℃に冷却する。−２０℃で２時間の撹拌の後、その温度を維持
しながら３−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミン１４．８ｇの溶液を注
ぐ。−２０℃で２時間撹拌し、次いで２０℃で４８時間の撹拌の後、混合物をろ
過し、固体を脱水し、次いでジイソプロピルエーテル５０ｃｍ3で３回洗浄し、
そして減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。固体Ａが得られる。ろ液を半分の容
積に濃縮し、得られる懸濁液をろ過し、固体を脱水し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄し、そして乾燥する。固体Ｂが得られる。２つの固体Ａ及びＢを一つに集
め、そしてテトラヒドロフラン３７５ｃｍ3中に取り込み、そして０℃に冷却し
た混合にテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の２Ｍ溶液８
０ｃｍ3を２０分で加え、次いで３時間還流温度で加熱する。＋５℃に冷却した
反応混合物にメタノール６０ｃｍ3を２０分で加え、室温で１時間撹拌し、次い
でｐＨが１になるまでガス状塩化水素酸を加える。混合物を１時間加熱還流し、
次いで水３００ｃｍ3及びｐＨが８になるまで３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え
る。得られる混合物を酢酸エチル５００ｃｍ3で抽出し、有機相を炭酸水素ナト
リウム飽和水性溶液により及びブラインにより引き続いて洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を
４Ｎ硫酸１００ｃｍ3中に取り込み、得られる溶液を酢酸エチル１００ｃｍ3で洗
浄し、次いで３Ｎ水酸化ナトリウムにより及び炭酸ナトリウム飽和水性溶液によ
りｐＨが８になるまでアルカリ化し、次いで酢酸エチル７５ｃｍ3により２回抽
出する。一つに集めた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に（２
．７ｋＰａ）濃縮乾固する。Ｎ−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］
−Ｎ−メチルアミン８．９８ｇがピンク色の固体の形態で得られる。
【０２７５】 ３−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミンは下記の方法による手順を実
施することにより製造することができる。即ち、メタノール１５０ｃｍ3及び３
６％の塩酸６５ｃｍ3中の１−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゼ
ン２３．７ｇの懸濁液を加熱還流し、次いで鉄１８．５ｇを少量ずつ１０分で注
意深く加える。４時間の還流下の加熱、次いで室温で２０時間の撹拌の後、反応
混合物に鉄５ｇを加え、次いで１時間新たに還流下に加熱し、次いで室温で２０
時間加熱する。次いで混合物を水性アンモニア及び炭酸水素ナトリウムによりｐ
Ｈが９になるまでアルカリ化し、次いで酢酸エチル２５０ｃｍ3で３回抽出し、
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。３
−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミン１４．９ｇがベージュ色の粉末の
形態で得られる。
【０２７６】 １−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゼンは、３−ニトロベンジ
ルクロリド２３．８ｇ、ナトリウムメチルスルフィネート２０ｇ及び無水エタノ
ール２５０ｃｍ3を還流下に加熱することにより製造することができる。１−（
メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゼン２３．７４ｇが白色粉末の形態
で得られる。
【０２７７】 実施例１３ （ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミンは、
Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−Ｎ−メチルアミン０．１０ｇ、無
水メタノール１．５ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナ
トリウム４５ｍｇから出発して、２０℃で２０時間、次いで５０℃で５時間撹拌
して、実施例３に記載の手順を実施することにより製造することができる。粗生
成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ１０ｃｍ、直
径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．８バールのアルゴンの圧力下にシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合物（８０／２０、次いで６０／４０容積）によ
り溶離しそして５−ｃｍ3の画分を集める。画分２０〜２６を一つに集めそして
減圧下（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、残留物をペンタン５ｃｍ3と共に撹拌し、
固体をろ過し、脱水しそして乾燥する。（ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル
）フェニル］−Ｎ−メチルアミン２０ｍｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 2.50
から 2.65まで（mt：1H)；2.60（s：3H)；2.82（d，J＝5Hz：3H)；3.18（mt：2H
)； 3.35 から 3.50まで（mt：1H)；3.64（ブロードt ，J＝7.5Hz：1H)；3.80（
mt：1H)；4.18（d，J＝11.5Hz：1H)；4.24（s：1H)； 6.50 から 6.70まで（mt
：3H)； 7.10 から 7.35まで（mt：9H)］。
【０２７８】 Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−Ｎ−メチルアミンは下記の方法
により手順を実施することにより製造することができる。即ち、ジオキサン３０
ｃｍ3及び塩酸性ジオキサンの４．７Ｎ溶液３０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］−３−｛［３−（Ｎ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）フェニル］メチルスルホニルメチレン）アゼチジン２．７ｇ
を２０時間撹拌する。反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固し、水５０
ｃｍ3及び酢酸エチル５０ｃｍ3中に取り込み、撹拌しそして炭酸水素ナトリウム
の飽和水性溶液により注意深く中和する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、骨炭で処理し、次いで約２５ｃｍ3の容積になるまで減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮する。Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル
］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］−Ｎ−メチル
アミン１．３ｇが２２８℃で融解する白色結晶の形態で得られる。
【０２７９】 実施例１４ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは、１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、無水メ
タノール１．５ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリ
ウム１５ｍｇから出発して、２０℃で３時間撹拌して、実施例３に記載の手順を
実施することにより製造することができる。粗生成物をペンタン５ｃｍ3と共に
撹拌し、固体をろ過し、脱水しそして乾燥する。（ＲＳ）−１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル
）メチルスルホニルメチル］アゼチジン８２ｍｇが白色粉末の形態で得られる。
［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけ
るδ）：2.84（s：3H)；3.08（mt：2H)； 3.25 から 3.40まで（mt：1H)； 3.45
から 3.65まで（mt：2H)；4.45（s：1H)；5.13（d，J＝10.5Hz：1H)； 7.25 か
ら 7.50まで（mt：8H)；8.11（ブロードs ：2H)；8.15（ブロードs ：1H)］。
【０２８０】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは、下記の方法
による手順を実施することにより製造することができる。即ち、ジオキサン４０
ｃｍ3中の３−アセトキシ−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−
｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニルメチル−
（ＲＳ）｝アゼチジン３．１６ｇの溶液に、粉砕した水酸化ナトリウム０．９６
ｇを分量して加える。室温で１時間の撹拌の後、反応混合物に酢酸エチル２００
ｃｍ3、水２００ｃｍ3を加え、次いでデカンテーションする。有機相を水８０ｃ
ｍ3で２回、次いでブライン８０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いでろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリ
カゲルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ１４．５ｃｍ、直径４．
８ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下にシク
ロヘキサンと酢酸エチルの混合物（８５／１５容積）により溶離しそして４０−
ｃｍ3の画分を集める。画分８〜１５を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジ
ン１．４９ｇが白色発泡体の形態で得られる。
【０２８１】 ３−アセトキシ−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル−メチル−（ＲＳ
）｝アゼチジンは下記の方法による手順を実施することにより製造することがで
きる。即ち、テトラヒドロフラン３５ｃｍ3中の［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］メチルスルホン２．０ｇの−７８℃に冷却した溶液に、ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液４．１ｃｍ3をアルゴン下に一滴ず
つ注ぐ。−７８℃で１時間の撹拌の後、テトラヒドロフラン３５ｃｍ3中の１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン２．０ｇの溶液を
滴加する。−７８℃で２時間の撹拌の後、無水ジエチルエーテル５ｃｍ3中の塩
化アセチル０．７ｃｍ3の溶液を注ぎ、次いで混合物を室温に戻す。２時間３０
分の撹拌の後、反応混合物に水１００ｃｍ3を加えそしてデカンテーションする
。有機相を水１００ｃｍ3、次いでブライン１００ｃｍ3により洗浄し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残
留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径５．６ｃｍ、高さ
１６ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に酢
酸エチルとシクロヘキサンの混合物（１０／９０、次いで４０／６０容積）によ
り溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分３７〜５２を一つに集めそ
して減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。３−アセトキシ−１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）｝アゼチジン３．５６ｇが白色発泡
体の形態で得られる。
【０２８２】 ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルスルホンは３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド１．８ｇ、無水エタノール５０ｃ
ｍ3及びナトリウムメチルスルフィネート１．２２ｇを還流加熱することにより
製造することができる。［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチ
ルスルホン１．８６ｇが白色固体の形態で得られる。
【０２８３】 実施例１５ ２つのジアステレオ異性体の混合物、Ｎ−［４−（（４−クロロフェニル）−
｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］
アゼチジン−１−イル｝メチル−（ＲＳ））ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ア
ミンは、Ｎ−［４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル−（ＲＳ
））−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン０．１０ｇ、無水メタノール１．５
ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム４５ｍｇか
ら出発して、２０℃で１６時間、次いで５０℃で１６時間撹拌して、実施例３に
記載の手順を実施することにより製造することができる。粗生成物をシリカゲル
カラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ２２ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロ
マトグラフィーにかけて０．８バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとメタノ
ールの混合物（９７／３容積）により溶離しそして２０−ｃｍ3の画分を集める
。画分１７〜２５を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、残
留物をペンタン５ｃｍ3と共に撹拌し、固体をろ過し、脱水しそして乾燥する。
２つのジアステレオ異性体の混合物、Ｎ−［４−（（４−クロロフェニル）−｛
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］ア
ゼチジン−１−イル｝メチル−（ＲＳ））ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
６ｍｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.20（s：6H)；2.53（t，J＝7Hz：1H)；2.6
5（s：3H)； 3.10 から3.25まで（mt：2H)； 3.30 から 3.45まで（mt：1H)；3.
35（ブロードs ：2H)；3.63（ブロードt ，J＝7Hz：1H)；4.24（s：1H)；4.25（
d，J＝11Hz：1H)；6.82（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.94（mt：2H)； 7.15 から
7.35まで（mt：8H)］。
【０２８４】 Ｎ−［４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル−（ＲＳ））ベ
ンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンは、下記の方法による手順を実施することに
より製造することができる。即ち、無水１，２−ジクロロエタン３０ｃｍ3中の
メタノール中の２Ｍジメチルアミン溶液０．９３ｃｍ3の溶液に、（ＲＳ）−４
−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンズアルデヒド１．０
ｇをアルゴン下に加える。室温で３０分の撹拌の後、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム０．９ｇを少量ずつ加える。４８時間の撹拌の後、反応混合物に１
Ｎ水酸化ナトリウム２．６５ｃｍ3、水１００ｃｍ3及びジクロロメタン１００ｃ
ｍ3を加え、次いでデカンテーションする。有機相を水８０ｃｍ3により２回、次
いでブライン８０ｃｍ3により洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度
０．０４〜０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ１７．５ｃｍ）でクロマトグラフィ
ーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混
合物（３０／７０容積）により溶離しそして４０−ｃｍ3の画分を集める。画分
４８〜５３を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。Ｎ−［
４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチ
ルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル−（ＲＳ））ベンジル］
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン０．４６ｇが白色固体の形態で得られる。
【０２８５】 （ＲＳ）−４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンズア
ルデヒドは下記の手順を実施することにより製造することができる。即ち、テト
ラヒドロフラン８０ｃｍ3中のテトラヒドロフラン８０ｃｍ3中の１−［（４−ク
ロロフェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェニル）メチル］
−（ＲＳ）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン
］アゼチジン１８．９ｇの溶液に、５Ｎ塩酸７５．６ｃｍ3を加える。室温で３
時間の後、混合物をジクロロメタン及び蒸留水中に取り込み、３０％水酸化ナト
リウムの添加により１４のｐＨとし、そしてデカンテーションする。有機相を水
１００ｃｍ3により２回、次いで塩化ナトリウム飽和水性溶液１００ｃｍ3により
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。（ＲＳ）−４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチ
ル）ベンズアルデヒド１６ｇが白色発泡体の形態で得られる。
【０２８６】 １−［（４−クロロフェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−
フェニル）メチル］−（ＲＳ）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチレン］アゼチジンは下記の方法により製造することができる。即
ち、０℃のアルゴン下のテトラヒドロフラン４００ｃｍ3中の１−［（４−クロ
ロフェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェニル）メチル−（
ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（
ＲＳ）］アゼチジン−３−イルアセテートの２つのジアステレオ異性体の混合物
３４．４５ｇの溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５−４−０］ウンデク−７−
エン１３．０ｃｍ3を滴加し、そして通常の処理の後、生成物をシリカゲルカラ
ム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径１０．２ｃｍ、高さ１２３ｃｍ）でクロ
マトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロ
ヘキサンの混合物（２０／８０容積）により溶離しそして２５０−ｃｍ3の画分
を集め、１−［（４−クロロフェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−
イルフェニル）メチル］−（ＲＳ））−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）
メチルスルホニルメチレン］アゼチジン１６．６ｇが白色固体の形態で得られる
。
【０２８７】 ２つのジアステレオ異性体１−［（４−クロロフェニル）−（４−［１，３］
ジオキソラン−２−イルフェニル）メチル−（ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−イルア
セテートジアステレオ異性体の混合物は下記の方法により得ることができる。即
ち、（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホン１１．６ｇ、ヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液３５．１ｃｍ3、１−｛（４−クロロフェニ
ル）［４−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチル−（ＲＳ）
｝アゼチジン−３−オン１９．３ｇ及びテトラヒドロフラン５００ｃｍ3中の塩
化アセチル８．８ｃｍ3から出発して実施例１（方法２）に従う手順を実施する
ことにより、２つの１−［（４−クロロフェニル）−（４−［１，３］ジオキソ
ラン−２−イルフェニル）メチル−（ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−イルアセテート
ジアステレオ異性体の混合物３７．８ｇが白色発泡体の形態で得られる。
【０２８８】 １−｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）
フェニル）メチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オンは、下記の方法により製造
することができる。即ち、ジメチルスルホキシド２００ｃｍ3中の１−｛（４−
クロロフェニル）［４−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メ
チル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール２８．３２ｇの溶液に、室温でトリエ
チルアミン４６ｃｍ3を加え、次いでジメチルスルホキシド１００ｃｍ3中の三酸
化硫黄−ピリジン錯体３４ｇの溶液を滴加ｒる。室温で０．２５時間の後、反応
混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、水４００ｃｍ3により３回、
次いで塩化ナトリウム飽和溶液４００ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留
物を、溶離剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０／８０容積）に
より０．５バールのアルゴンの圧力下にシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．
０６ｍｍ、直径９．２ｃｍ、高さ２１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけ、そし
て２５０−ｃｍ3の画分を集める。画分９〜１８を一つに集め、次いで減圧下に
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，
３］ジオキソラン−２−イル）フェニル）メチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−
オン２０．４ｇが黄色油の形態で得られる。
【０２８９】 １−｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル
）フェニル］メチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オールは、｛（４−クロロフ
ェニル）［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチル｝アミン
３５．０ｇ、エピブロモヒドリン８．３ｇ、炭酸水素ナトリウム５．１ｇ及びエ
タノール４００ｃｍ3から出発して、実施例３に記載の如くして製造することが
できる。１−｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，３］−ジオキソラン−２
−イル）フェニル］メチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール３０．３ｇを単
離する。
【０２９０】 ｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）フ
ェニル］メチル−（ＲＳ）｝アミン塩酸塩は、４−（［１．３］−ジオキソラン
−２−イル）ベンゾニトリル６７．２ｇ、１−ブロモ−４−クロロベンゼン８８
．２ｇ、マグネシウム１１ｇ及びエチルエーテル６００ｃｍ3から、ＧＲＩＳＡ
Ｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載の
方法により製造することができる。｛（４−クロロフェニル）［４−（［１，３
］−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチル−（ＲＳ）｝アミン４２．３ｇ
が黄色油の形態で得られる。
【０２９１】 実施例１６ １−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼ
チジン、２つのジアステレオ異性体の混合物、は、１−［（４−クロロフェニル
）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン０．１０ｇ、無水メタノール１．
５ｃｍ3、無水ジクロロメタン１．５ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム４５ｍｇ
から出発して、２０℃で１６時間、次いで５０℃で１６時間撹拌して、実施例３
に記載の手順を実施することにより製造することができる。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径１ｃｍ）でク
ロマトグラフィーにかけて１バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸
エチルの混合物（９０／１０容積）により溶離しそして２０−ｃｍ3の画分を集
める。画分３７〜４２を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し
、残留物をペンタン５ｃｍ3と共に撹拌し、固体をろ過し、脱水しそして乾燥す
る。１−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］−
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）］ア
ゼチジン、２つのジアステレオ異性体の混合物、８ｍｇが白色粉末の形態で得ら
れる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ
）。ジアステレオ異性体の混合物を観察する、 2.50 から 2.70まで（mt：1H)；
2.66 及び 2.68（2s：3H 全体として)； 3.15 から 3.80まで（mt：4H)； 4.20
から 4.30まで（mt：1H)；4.31 及び 4.57（2s：1H 全体として)； 6.80 から 7
.00 まで及び 7.10 から 7.40まで（mts：10H 全体として)］。
【０２９２】 １−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは
、２つの１−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）
］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）
］アゼチジン−３−オールのジアステレオ異性体の混合物、０．５２ｇ、塩化メ
チルスルホニル０．１４ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン０．４９ｇから
出発して実施例６に記載手順を実施することにより製造することができる。シリ
カゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径２．４ｃｍ、高さ２０ｃｍ
）でのクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチ
ルとシクロヘキサンの混合物（２０／８０容積）により溶離しそして３０−ｃｍ 3 の画分を集めることにより、（ＲＳ）−１−［（４−クロロフェニル）（チエ
ン−２−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホ
ニルメチレン］アゼチジン０．３２ｇが１７６℃で融解する白色固体の形態で得
られる。
【０２９３】 ２つのジアステレオ異性体の混合物、１−［（４−クロロフェニル）（チエン
−２−イル）メチル−（ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチ
ルスルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールジアステレオ異性体の
混合物は、ヘキサン中の溶液としての１．６Ｎｎ−ブチルリチウム１．６０ｃｍ 3 、（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホン０．８３ｇ及び１−［（４
−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−
オン１．０６ｇから出発して、実施例０に記載の手順を実施することにより製造
することができる。０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキ
サンの混合物（２５／７５容積）により溶離しそして４０−ｃｍ3の画分を集め
ることによるシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径２．８ｃ
ｍ、高さ３０ｃｍ）での精製の後、１−［（４−クロロフェニル）（チエン−２
−イル）メチル−（ＲＳ）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルス
ルホニルメチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オールジアステレオ異性体の混合
物０．５５ｇが灰色がかった白色固体の形態で得られる。
【０２９４】 １−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼ
チジン−３−オンは、塩化オキサリル１．８３ｃｍ3、ジクロロメタン２０ｃｍ3 、ジメチルスルホキシド３．０４ｃｍ3、１−［（４−クロロフェニル）（チエ
ン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−オール５．２ｇ、ジクロロ
メタン８０ｃｍ3及びトリエチルアミン９．１２ｃｍ3から出発して、実施例１（
方法２）に記載の添加を実施することにより製造することができる。１−［（４
−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジン−３−
オン３．３ｇが黄色油の形態で得られ、これは室温で結晶化する。
【０２９５】 １−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼ
チジン−３−オールは下記の方法による手順を実施することにより製造すること
ができる。即ち、エタノール８０ｃｍ3中の［（４−クロロフェニル）（チエン
−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アミン１１．０ｇの溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム４．１２ｇを加える。６５℃に加熱された混合物にエピブロモヒドリン４．０
３ｃｍ3を加える。６５℃で２０時間の撹拌の後、粗混合物をろ過し、そしてろ
液を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度
０．０６〜０．２００ｍｍ、直径３．６ｃｍ、高さ３２ｃｍ）でクロマトグラフ
ィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの
混合物（２５／７５容積）により溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集める。１
−［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アゼチジ
ン−３−オール６．３ｇが淡黄色油の形態で得られる。
【０２９６】 ［（４−クロロフェニル）（チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アミンは
下記の方法により製造することができる。即ち、無水エチルエーテル１２０ｃｍ 3 中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（４−ブロモクロロベンゼン１
９．１５ｇ及びマグネシウム２．４３ｇから製造された）の１０℃に冷却された
懸濁液に、ジエチルエーテル８０ｃｍ3中の２−チオフェンカルボニトリル１０
．９２ｇの溶液をゆっくりと注ぐ。１時間の還流の後、混合物を１０℃に冷却し
、メタノール４０ｃｍ3をゆっくりと加えそして次いでスーパーセルでろ過する
。水素化ホウ素ナトリウム４．５４ｇを１５分間にアルゴン下に少量ずつ加え、
次いで反応媒体を２０℃で２０時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希
釈し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に（
２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０
６〜０．２００ｍｍ、直径５ｃｍ、高さ４２ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけ
て０．５バールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（４
／６容積）により溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分６〜１２を
濃縮乾固し、黄色油の形態のイミン１３ｇに対応し、それをメタノール１００ｃ
ｍ3中に取り込む。得られる溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇを加えそし
て５℃で１時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルにより希釈し、次いで水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に（２．７ｋＰａ）
５０℃で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００
ｍｍ、直径３．２ｃｍ、高さ４０ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バ
ールのアルゴンの圧力下に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（４／６容積）
により溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集める。［（４−クロロフェニル）（
チエン−２−イル）メチル−（ＲＳ）］アミン１１．０ｇが黄色油の形態で得ら
れる。
【０２９７】 実施例１７ （ＲＳ）−［３−（｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］メタノールは、［３−（｛
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスル
ホニルメチレン）フェニル］メタノール０．０５０ｇ、無水メタノール１．０ｃ
ｍ3、無水ジクロロメタン１．０ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇから
出発して、２０℃で３時間撹拌して、実施例３に記載の手順を実施することによ
り製造することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４０〜０．
０６３ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．８
バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９０／１０
容積）により溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集める。画分３０〜３８を一つ
に集め、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、残留物をペンタン５ｃｍ 3 と共に撹拌し、固体をろ過し、脱水しそして乾燥する。（ＲＳ）−［３−（｛
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスル
ホニルメチル）フェニル］メタノール１３ｍｇが白色粉末の形態で得られる。［ 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.75
（t，J＝6Hz：1H)；2.52（t，J＝7.5Hz：1H)；2.59（s：3H)；3.17（ブロードt
，J＝7.5Hz：2H)；3.48（mt：1H)；3.65（mt：1H)；4.23（s：1H)；4.28（d，J
＝11.5Hz：1H)；4.70（d，J＝6Hz：2H)； 7.15 から 7.40まで（mt：12H)］。
【０２９８】 ［３−（｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝メチルスルホニルメチレン）フェニル］メタノールは下記の方法による手順
を実施することにより製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン５１ｃ
ｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メチルスルホニルメチレン｝
アゼチジン５．１ｇの＋５℃に冷却された溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ
化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１７ｃｍ3を注ぐ。冷却された温度で２
０分、次いで２０℃で３時間の撹拌の後、反応混合物を水２００ｃｍ3と酢酸エ
チル１００ｃｍ3の混合物中に注ぎ、次いでデカンテーションする。有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過しそして減圧下に（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を、０．５バールの窒素の圧力下にジク
ロロメタンとエタノールの混合物（９７／３容積）により溶離しそして１００−
ｃｍ3の画分を集めるシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２
ｃｍ、高さ３０ｃｍ）でのクロマトグラフィーにより精製する。画分１０〜１４
を一つに集め、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる黄色の固体を
ジクロロメタン２ｃｍ3及び酢酸エチル１０ｃｍ3中に取り込み、次いで焼結ガラ
スでろ過しそして酢酸エチル２ｃｍ3により洗浄する。［３−（｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチレ
ン）フェニル］メタノール１．６ｇが２１４℃で融解する白色固体の形態で得ら
れる。
【０２９９】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メチルスルホニルメチレン｝アゼチ
ジンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メチルスルホニルメチル−（
ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール１０．８ｇ、塩化メチルスルホニル２ｃｍ3及
び４−ジメチルアミノピリジン８．５ｇから出発して、実施例１の手順に従う操
作を実施することにより製造することができ、得られる残留物を０．５バールの
窒素の圧力下に溶離剤としてジクロロメタンを使用しそして１００−ｃｍ3の画
分を集めるシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ
４０ｃｍ）でのクロマトグラフィーにより精製する。画分１２〜２９を一つに集
め、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フ
ェニル］メチルスルホニル−メチレン｝アゼチジン５．２ｇがゴムの形態で得ら
れる。
【０３００】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）
｝アゼチジン−３−オールは、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メチルスルホニルメチ
ルベンジルオキシ）ジメチルシラン５．８ｇ及び１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−オン５．６ｇから出発して、実施例５の手順に従
う操作を実施することにより製造することができ、１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）フェニル］メチルスルホニルメチル−（ＲＳ）｝アゼチジン−３−オール１０
．８ｇがゴムの形態で得られる。
【０３０１】 ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メチルスルホニルメチルベンジルオキシ）ジメチル
シランは下記の方法による手順を実施することにより製造することができる。即
ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｃｍ3中の（３−メチルスルホニルメチ
ル−フェニル）メタノール５．７３ｇの溶液に、イミダゾール４．８７ｇを加え
、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン１０．３ｃｍ3を加える。常温
で２０時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍｍ、直径３．５ｃｍ、
シリカの重量１００ｇ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールの窒素の圧
力下にジクロロメタンにより溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分
２〜７を一つに集め、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。油５．８ｇが得
られ、この油は室温結晶化する。融点＝７５℃。
【０３０２】 （３−メチルスルホニルメチルフェニル）メタノールは下記の方法による手順
を実施することにより製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン６００
ｃｍ3中の３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸２６ｇ及び水素化リチウム
アルミニウム４．６ｇの混合物を２０℃に近い温度で１８時間撹拌する。溶液を
０℃に冷却し、次いで酢酸エチル１５ｃｍ3、水３０ｃｍ3、水酸化ナトリウムの
１５％水性溶液５ｃｍ3及び最後に水３０ｃｍ3を引き続いて加える。混合物をセ
ライトでろ過しそしてろ液を酢酸エチル６００ｃｍ3中に取り込む。有機相を水
５００ｃｍ3、次いで塩化ナトリウム飽和水性溶液２００ｃｍ3中に取り込み、デ
カンテーションし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。（３−メチルスルホニルメチルフェニル）メタノ
ール１０．４ｇがゴムの形態で得られる。
【０３０３】 ３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸は下記の方法により製造することが
できる。即ち、３−クロロメチル安息香酸２３．３ｇ及びメタンスルフィン酸ナ
トリウム２３．３ｇから出発して実施例１４の操作方法に従う操作を実施するこ
とにより３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸２６ｇが２１０℃で融解する
白色固体の形態で得られる。
【０３０４】 実施例１８ １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメ
チル）アゼチジンは下記の方法による手順を実施することにより製造することが
できる。即ち、無水エタノール３ｃｍ3及び無水ジクロロメタン３．５ｃｍ3中の
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（フェニルスルホニルメチ
レン）アゼチジン０．１５ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇをアル
ゴン下に加える。１時間４５分の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇを
新たに加え、次いで２０℃で２０時間撹拌する。次いで反応混合物を５０℃に加
熱し、水素化ホウ素ナトリウム９．５ｍｇを加えそして５０℃で２時間３０分撹
拌し、次いで室温に冷却する。次いで混合物に水０．５ｃｍ3、ジクロロメタン
１０ｃｍ3、次いで硫酸マグネシウム５０ｍｇを加え、ろ過し、次いで減圧下に
（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜
０．２００ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０
．５バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（８０／
２０容積）により溶離しそして５−ｃｍ3の画分を集める。画分１２〜１９を一
つに集め、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメチル）アゼチジン２９ｍ
ｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 2.75 から 8.90まで（mt：3H)；3.32（mt：2H)
；3.37（d，J＝7Hz：2H)；4.22（s：1H)； 7.20 から 7.30まで（mt：8H)；7.57
（ブロードt ，J＝7.5Hz：2H)；7.67（tt，J＝7.5 及び 1.5Hz：1H)；7.88（ブ
ロードd ，J＝7.5Hz：2H)］。
【０３０５】 実施例１９ １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（フェニルスルホニルメ
チレン）アゼチジンは下記の方法による手順を実施することにより製造すること
ができる。即ち、ジメチルエーテル４０ｃｍ3中の（フェニルスルホニルメチル
）トリメチルシラン４．３４ｇのアルゴン下に−７０℃に冷却された溶液に、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１２ｃｍ3を５分で注ぐ。混合物
を−６０℃で３０分撹拌した後、ジメチルエーテル３０ｃｍ3中の１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン［水３０ｃｍ3中に溶解さ
れた１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン臭化水素
酸塩７．３５ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｃｍ3により処理し、そして得られ
る塩基をジエチルエーテル３０ｃｍ3により抽出し、次いで乾燥しそして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固することにより製造された塩基の形態で製造された
］の溶液を１０分で注ぐ。−７０℃で４５分、次いで２０℃で２時間の撹拌の後
、反応混合物に塩化アンモニウム飽和水性溶液１２ｃｍ3、水２０ｃｍ3を加え、
次いで酢酸エチル４０ｃｍ3により２回抽出する。一つに集めた有機相を水４０
ｃｍ3により、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ
）濃縮乾固する。得られる油をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００
ｍｍ、高さ４０ｃｍ、直径５ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バール
のアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９０／１０、次い
で８５／１５容積）により溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集める。画分１
０〜１６を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる
油をジエチルエーテル１０ｃｍ3中で摩砕し、懸濁液をろ過しそして固体を乾燥
する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（フェニルスルホニ
ルメチレン）アゼチジン１．１７ｇが白色固体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるｄ）：3.88（mt：2H)；
4.29（mt：2H)；4.50（s：1H)；6.17（mt：1H)； 7.20 から 7.40まで（mt：8H)
；7.56（ブロードt ，J＝7.5Hz：2H)；7.64（tt，J＝7.5 及び 1.5Hz：1H)；7.8
7（ブロードd ，J＝7.5Hz：2H)］。
【０３０６】 （フェニルスルホニルメチル）トリメチルシランは下記の方法による手順を実
施することにより製造することができる。即ち、無水テトラヒドロフラン４０ｃ
ｍ3中のメチルフェニルスルホン３ｇの−７０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１３ｃｍ3を２０分でアルゴン下に撹拌し
ながら加える。−７０℃で３０分の撹拌の後、トリメチルクロロシラン２．６６
ｃｍ3を混合物に加えそして加熱を止める。室温で４時間の撹拌の後、反応混合
物に水３０ｃｍ3を加えそして酢酸エチル３０ｃｍ3で抽出する。有機相を水３０
ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。（フェニルスルホニルメチル）トリメチルシラン４．
３４ｇが黄色液体の形態で得られる。
【０３０７】 実施例２０ ２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチ
ルスルホニル｝ピリジンは下記の方法により操作して製造することができる。即
ち、ジクロロメタンとエタノールの５０／５０混合物２０ｃｍ3中の２−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデンメチルスルホ
ニル｝ピリジン０．２５ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．１２５ｇを加
える。５０℃で１時間の撹拌の後、反応混合物を２０℃に冷却し、ジクロロメタ
ン２０ｃｍ3、水１ｃｍ3及び硫酸マグネシウム０．１ｇを加える。混合物をろ過
し、そしてろ液を減圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラム（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１ｃｍ）で
クロマトグラフィーにかけて０，．５バールのアルゴンの圧力下にシクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合物（４０／６０容積）により溶離させそして１０−ｃｍ3
の画分を集める。画分５〜１０を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イルメチルスルホニル｝ピリジン０．１８ｇが白色粉末の形態で得られる［1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.80
から 3.00 まで（mt：3H)；3.34（mt：2H)；3.70（d，J＝7Hz：2H)；4.25（s：1
H)；7.20 から 7.40 まで（mt：8H)；7.57（ddd，J＝8-5 及び 1Hz：1H)；7.97
（スプリットt，J＝8 及び 1.5Hz：1H)；8.07（ブロードd，J＝8Hz：1H)；8.75
（ブロードd，J＝5Hz：1H)］。
【０３０８】 ２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン
メチルスルホニル｝ピリジンは下記の方法により操作して製造することができる
。即ち、ジクロロメタン５０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］−３−（−ピリド−２−イル−スルホニルメチル）アゼチジン−３−オール
０．９ｇの溶液に、塩化メチルスルホニル０．２５ｃｍ3を加え、１５分間撹拌
しそして４−ジメチルアミノピリジン０．９ｇを加える。２０℃で３時間の撹拌
の後、水３０ｃｍ3、及びジクロロメタン３０ｃｍ3を加えて混合し、有機相をデ
カンテーションし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６
３ｍｍ高さ２５ｃｍ、直径２ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バール
のアルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（４０／６０容積）
により溶離させそして２０−ｃｍ3の画分を集める。画分４〜８を一つに集めそ
して減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。２−｛１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデンメチルスルホニル｝ピリジン０．５
０ｇが黄色粉末の形態で得られる。
【０３０９】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（−ピリド−２−イル−ス
ルホニルメチル）アゼチジン−３−オールは下記の方法により操作して製造する
ことができる。即ち、テトラヒドロフラン５０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン２．９２ｇ及び２−メチルスルホニ
ル−ピリジン３ｇのアルゴン下に−７８℃に冷却した溶液に、カリウムｔｅｒｔ
ブトキシド２．１３ｇを加える。−７８℃で３時間の撹拌の後、反応混合物を０
℃に戻し、次いでジエチルエーテル５０ｃｍ3、水１０ｃｍ3及び塩化アンモニウ
ムの飽和水性溶液１０ｃｍ3を加える。有機相をデカンテーションし、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残
留物をシリカゲルカラム（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直
径３ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下に最
初にジクロロメタンにより、次いでジクロロメタンとメタノールの混合物（９７
／３容積）により溶離させそして２０−ｃｍ3の画分を集める。画分８〜１５を
一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。まだ不純な茶色の油
が得られ、これをシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６３ｍｍ、高さ２０
ｃｍ、直径２ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧
力下に最初にジクロロメタンにより、次いでジクロロメタンとメタノールの混合
物（９７／３容積）により溶離させそして２０−ｃｍ3の画分を集める。画分５
〜２５を一つに集めそして濃縮乾固しそして得られる残留物を同じカラムでかつ
同じ条件で、しかしジクロロメタンで溶離することにより新たにクロマトグラフ
ィーにかける。画分１２〜２０を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（−ピリド−２
−イル−スルホニルメチル）アゼチジン−３−オール０．３ｇが白色発泡体の形
態で得られる。
【０３１０】 ２−メチルスルホニルピリジンは下記の方法により操作して製造することがで
きる。即ち、水１０ｃｍ3中のタングステン酸ナトリウム二水和物２０ｇの溶液
に、１００％の酢酸０．２５ｃｍ3、次いで２−メチルスルファニル−ピリジン
７．０ｇをアルゴン下に撹拌しながら加える。この混合物を６５℃に加熱し、３
０％の過酸化水素水１０ｃｍ3を１５分でゆっくりと注ぎ、次いで８５℃で３０
分間撹拌し、次いで＋１０℃に混合物を冷却する。３２％のアンモニア水１．０
ｃｍ3を真ん中（ｍｅｄｉｕｍ）に加え、亜硫酸水素ナトリウム３７．５％の水
性溶液５．０ｃｍ3を、次いで水１０ｃｍ3及びジクロロメタン５０ｃｍ3を真ん
中に加える。混合物をデカンテーションし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる無色の油を
石油エーテル５０ｃｍ3で分解し（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ）、そして不溶性
ゴムをろ過しジクロロメタン３０ｃｍ3により取り込む。得られる溶液を減圧下
に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。２−メチルスルホニルピリジン３．
５ｇが無色の油の形態で得られる。
【０３１１】 ２−メチルスルファニルピリジンは下記の方法により操作して製造することが
できる。即ち、１Ｎ水酸化ナトリウム１０５ｃｍ3中の２−メルカプトピリジン
１１．０ｇの溶液に、ヨウ化メチル６．２ｃｍ3をゆっくりと加える。その温度
が３０℃に上昇した反応混合物を常温に冷却する。２時間の撹拌の後、混合物を
ジクロロメタン１００ｃｍ3により抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）５０℃で濃縮乾固する。得られる油を減圧
下の蒸留により精製する。２−メチルスルファニルピリジン９．０ｇが無色の液
体の形態で得られる。沸点＝８４℃／４５ｍｍＨｇ。
【０３１２】 実施例２１ ３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチ
ルスルホニル｝ピリジンは、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イリデンメチルスルホニル｝ピリジン０．１５ｇ、ジクロロメ
タンとエタノールの５０／５０混合物２０ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム８
０ｍｇから実施例２０に記載の如く操作して製造することができる。３−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホニル
｝ピリジン０．１１ｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.75 から 2.95 まで（mt：
3H)；3.35（mt：2H)；3.43（d，J＝6.5Hz：2H)；4.25（s：1H)； 7.20 から 7.4
0 まで（mt：8H)；7.54（ddd，J＝8-5 及び 1Hz：1H)；8.18（ddd，J＝8-2.5 及
び 1.5Hz：1H)；8.90（dd，J＝5 及び 1.5Hz：1H)；9.11（dd，J＝2.5 及び 1Hz
：1H)］。
【０３１３】 ３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン
メチルスルホニル｝ピリジンは１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−
３−（−ピリド−３−イル−スルホニルメチル）アゼチジン−３−オール０．８
ｇ、ジクロロメタン５０ｃｍ3、塩化メチルスルホニル０．２２ｃｍ3及び４−ジ
メチルアミノピリジン０．８ｇから実施例２０に記載の如く操作して製造するこ
とができる。３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イリデンメチルスルホニル｝ピリジン０．５０ｇがクリーム色の粉末の形態で
得られる。
【０３１４】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（−ピリド−３−イル−
スルホニルメチル）アゼチジン−３−オールは、１−［ビス−（４−クロロフェ
ニル）メチル）］アゼチジン−３−オン３．３ｇ、テトラヒドロフラン５０ｃｍ 3 、３−メチルスルホニル−ピリジン３．５ｇ及びカリウムｔｅｒｔブトキシド
２．４ｇから、実施例２０に記載の如く操作して製造することができる。１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（−ピリド−３−イル−スルホニ
ルメチル）アゼチジン−３−オール１．４ｇが白色粉末の形態で得られる。 ３
−メチルスルホニルピリジンは、タングステン酸ナトリウム３３ｇ、水１０ｃｍ 3 、１００％の酢酸０．２５ｃｍ3、３−メチルスルファニルピリジン９．５ｇ、
３０％の過酸化水素水１５ｃｍ3、次いで３２％のアンモニア水２ｃｍ3及び亜硫
酸水素ナトリウムの３７．５％の水性溶液２ｃｍ3から実施例２０に記載の如く
操作して製造することができる。得られる粗油をジイソプロピルエーテル２０ｃ
ｍ3により結晶化させ、結晶をろ過し、脱水しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）
乾燥する。３−メチルスルホニルピリジン４．５ｇが白色結晶の形態で得られる
。融点＝５８℃。
【０３１５】 ３−メチルスルファニルピリジンは下記の方法により操作して製造することが
できる。即ち、３−アミノピリジン９．４ｇ及び二硫化ジメチル１００ｃｍ3の
アルゴン下に８０℃に加熱された混合物に、亜硝酸イソアミル２０ｃｍ3を加え
る。９０℃で２時間の撹拌の後、反応混合物を２０℃に冷却し、次いで減圧下に
分別蒸留により精製する。３−メチルスルファニルピリジン８．４ｇが淡黄色の
液体の形態で得られる。沸点＝９０℃／３０ｍｍＨｇ。
【０３１６】 実施例２２ ４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチ
ルスルホニル｝ピリジンは、４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）
］アゼチジン−３−イリデンメチルスルホニル｝ピリジン０．１５ｇ、ジクロロ
メタンとエタノールの５０／５０混合物２０ｃｍ3及び水素化ホウ素ナトリウム
８０ｍｇから、実施例２０に記載の如く操作して製造することができる。４−｛
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホ
ニル｝ピリジン０．１３ｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.75 から 2.90 まで（
mt：1H)；2.88（t，J＝7Hz：2H)；3.36（t，J＝7Hz：2H)；3.42（d，J＝7Hz：2H
)；4.25（s：1H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)；7.75（ブロードd，J＝6Hz：
2H)；8.93（ブロードd，J＝6Hz：2H)］。
【０３１７】 ４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］アゼチジン−３−イリデ
ンメチルスルホニル｝ピリジンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）
］−３−（−ピリド−４−イル−スルホニルメチル）アゼチジン−３−オール０
．８ｇ、ジクロロメタン５０ｃｍ3、塩化メチルスルホニル０．２２ｃｍ3及び４
−ジメチルアミノピリジン０．８ｇから、実施例２０に記載の如く操作して製造
することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６３ｍ
ｍ、高さ２０ｃｍ、直径２ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールの
アルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（４０／６０容積）に
より溶離させそして２０−ｃｍ3の画分を集めることにより精製する。画分５〜
１０を集め、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。４−｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル）］アゼチジン−３−イリデンメチルスルホニル
｝ピリジン０．４２ｇが白色結晶粉末の形態で得られる。
【０３１８】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−（−ピリド−４−イル−
スルホニルメチル）アゼチジン−３−オールは、１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル）］アゼチジン−３−オン２．５ｇ、テトラヒドロフラン５０ｃｍ3
、４−メチルスルホニル−ピリジン２．６ｇ及びカリウムｔｅｒｔブトキシド１
．８ｇから実施例２０に記載の如く操作して製造することができる。得られる粗
生成物をシリカゲルカラム（粒度０．０４〜０．０６３ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直
径３ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールのアルゴンの圧力下にジ
クロロメタンにより、次いでジクロロメタンとメタノールの混合物（９８／２容
積）により溶離させそして２０−ｃｍ3の画分を集めることにより精製する。画
分８〜２７を一つに集め、そして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。クリ
ーム色の粉末が得られ、これをアセトニトリル５ｃｍ3中で再結晶する。結晶を
ろ過し、脱水しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル）］−３−（−ピリド−４−イル−スルホニルメチル）ア
ゼチジン−３−オール１．４ｇが白色結晶の形態で得られる。融点＝１３０℃。
【０３１９】 ４−メチルスルホニルピリジンは、タングステン酸ナトリウム１４ｇ、水４ｃ
ｍ3、１００％の酢酸０．０５ｃｍ3、４−メチルスルファニルピリジン３．３ｇ
、３０％の過酸化水素水６．５ｃｍ3、次いで３２％のアンモニア水０．２５ｃ
ｍ3及び亜硫酸水素ナトリウムの３７．５％の水性溶液１ｃｍ3から実施例２０に
記載の如く操作して製造することができる。得られる粗油をジイソプロピルエー
テル１０ｃｍ3で結晶化し、結晶をろ過し、脱水しそして減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）乾燥する。４−メチルスルホニルピリジン２．６ｇが白色結晶の形態で得ら
れる。
【０３２０】 ４−メチルスルファニルピリジンは、４−メルカプトピリジン１１．０ｇ、１
Ｎ水酸化ナトリウム１０５ｃｍ3及びヨウ化メチル６．２ｃｍ3から実施例２０に
記載の如く操作して製造することができる。得られる粗油を減圧下に蒸留により
精製する。４−メチルスルファニルピリジン４．０ｇが白色ペーストの形態で得
られる。沸点＝１２０℃／４５ｍｍＨｇ。
【０３２１】 実施例２３ １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）スルホニルメチル］アゼチジンは下記の方法により操作して製造するこ
とができる。即ち、無水メタノール２５ｃｍ3及び無水ジクロロメタン２５ｃｍ3 中に溶解した１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）スルホニルメチレン］アゼチジン０．５０ｇの溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム７８ｍｇをアルゴン下に加える。２４時間の撹拌の後、水８
０ｃｍ3及びジクロロメタン５０ｃｍ3を加え、デカンテーションし、水８０ｃｍ 3 により次いで塩化ナトリウムの飽和水性溶液８０ｃｍ3で洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾
固する。残留物をシリカゲルカラム（粒度０．０２〜０．０４ｍｍ、高さ２０ｃ
ｍ、直径１４ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．７バールのアルゴンの圧
力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９０／１０容積）により溶離させ
そして５−ｃｍ3の画分を集める。画分６０〜８２を一つに集め、そして減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニルメチル］アゼチジン０．２
９ｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 2.75 から 2.95 まで（mt：1H)；2.88（t，J
＝7Hz：2H)；3.36（t，J＝7Hz：2H)；3.41（d，J＝7Hz：2H)；4.26（s：1H)；7.
13（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)； 7.20 から 7.35 まで（mt：8H)；7.44（mt：2
H)］。
【０３２２】 実施例２４ １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）スルホニルメチレン］アゼチジンは下記の方法により操作して製造する
ことができる。即ち、常温でジクロロメタン８００ｃｍ3中に溶解した１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）ス
ルホニルメチル］アゼチジン−３−オール１８．８ｇに、塩化メチルスルホニル
４．３ｃｍ3を、次いで４−ジメチルアミノピリジン１６ｇを少量ずつ加える。
２２時間後、反応混合物を水７００ｃｍ3により３回、次いで塩化ナトリウムの
飽和水性溶液７００ｃｍ3により洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する。残留物（２５ｇ）を
シリカゲルカラム（粒度０．０２〜０．０４ｍｍ、高さ３６ｃｍ、直径８．５ｃ
ｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．７バールのアルゴンの圧力下にシクロヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（９０／１０容積）により溶離させそして２５０−
ｃｍ3の画分を集める。画分２〜１４８を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）スルホニルメチレン］アゼチジン２．７９ｇが白色
固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、
ｐｐｍにおけるδ）：3.91（mt：2H)；4.28（mt：2H)；4.51（s：1H)；6.15（mt
：1H)；7.08（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.25 から 7.40 まで（mt：8H)；7.4
0（mt：2H)］。
【０３２３】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）スルホニルメチル］アゼチジン−３−オールは下記の方法により操作し
て製造することができる。即ち、テトラヒドロフラン８００ｃｍ3中の（３，５
−ジフルオロフェニル）メチルスルホン１３．２ｇの溶液に、ヘキサン中の１．
６Ｍブチルリチウム４２．９ｃｍ3を一滴ずつ加える。−７０℃で０．５時間及
び−３０℃で０．５時間の後、テトラヒドロフラン１５０ｃｍ3中に溶解した１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン１４ｇを−７０
℃で一滴ずつ加える。−７０℃で３時間の後、反応混合物を塩化アンモニウムの
飽和溶液に注ぎそして酢酸エチルで抽出する。有機相を水４００ｃｍ3により２
回、次いで塩化ナトリウムの飽和水性溶液４００ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する
。残留物（２５．１４ｇ）をシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．０４ｍｍ、
高さ３１ｃｍ、直径７．５ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけて０．５バールの
アルゴンの圧力下にシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（８５／１５容積）に
より溶離させそして２００−ｃｍ3の画分を集める。画分１３〜１６を一つに集
めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。エチルエーテル中での結晶化
、ろ過及び乾燥の後、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）スルホニルメチル］アゼチジン−３−オール４．５
ｇが白色固体の形態で得られる。
【０３２４】 （３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンは下記の方法により操作して
製造することができる。即ち、メタノール４５０ｃｍ3中に溶解した（３，５−
ジフルオロフェニル）メチル硫黄（スルフイド）１３．３ｇの溶液に、水２２５
ｃｍ3を、次いでｏｘｏｎｅR５６．３ｇを５℃で少量ずつ加える。室温で２０時
間後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈しそしてデカンテーションする
。有機相を水７００ｃｍ3により２回、次いで塩化ナトリウムの飽和水性溶液７
００ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過し、次いで減圧
下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する。（３，５−ジフルオロフェニル）メチルス
ルホン１３．２ｇが白色固体の形態で得られる。
【０３２５】 （３，５−ジフルオロフェニル）メチル硫黄は下記の方法により操作して製造
することができる。エルチルエーテル２００ｃｍ3中に希釈された１−ブロモ−
３，５−ジフルオロベンゼン１１．８ｃｍ3に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチル
リチウム６４ｃｍ3を−７０℃で一滴ずつ加える。−７０℃で０．５時間後、テ
トラヒドロフラン６０ｃｍ3中に溶解したメチルチオスルホン酸Ｓ−メチル１４
．２ｇを−７０℃で一滴ずつ加える。−７０℃で３時間、次いで室温で１８時間
の後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎそして酢酸エチルにより
抽出する。有機相を水３００ｃｍ3により次いで塩化ナトリウムの飽和水性溶液
３００ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過し、次いで減
圧下に（２．７ｋＰａ）蒸発乾固する。（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルフイド１３．３ｇが黄色油の形態で得られる。
【０３２６】 実施例２５ ジクロロメタン２０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−
３−（フェニルスルファニル）アゼチジン０．４０ｇの溶液に、メタクロロ過安
息香酸０．２５ｇを室温で加える。室温で３時間の撹拌の後、反応混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液３０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。０．８バールのアル
ゴンの圧力下に酢酸エチル／シクロヘキサン２０／８０容積比の混合物により溶
離しそして６０−ｃｍ3の画分を集めるシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．
２００ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーの後、画分９
〜１６を一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、ヘプタン中に
取り込んで１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（ＲＳ）−フェ
ニルスルフィニル］アゼチジン１００ｍｇが白色固体の形態で単離される［1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：3.01（
ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.32（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.45（ブロード
t，J＝7.5Hz：2H)；3.59（mt：1H)；4.45（ブロードs：1H)；7.15 から 7.65 ま
で（mts：13H)］。
【０３２７】 実施例２６ 水３．４ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェ
ニルスルファニル）アゼチジン０．８０ｇ、酢酸３．４ｃｍ3、エタノール３．
４ｃｍ3及び硫酸１．７ｃｍ3の溶液に、ｏｘｏｎｅR１．２ｇを複数回で加える
。室温で２０時間の撹拌の後、反応混合物をジクロロメタン１００ｃｍ3により
希釈し、水１００ｃｍ3により３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。０．８バールのアルゴンの圧
力下に酢酸エチル／シクロヘキサン２０／８０容積比の混合物により溶離しそし
て６０−ｃｍ3の画分を集めるシリカゲルカラム（粒度０．０６〜０．２００ｍ
ｍ、高さ４０ｃｍ、直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーの後、画分９〜１５を
一つに集めそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固し、ヘプタン中に取り込み
、固体をろ過しそして乾燥して、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−
３−（フェニルスルホニル）アゼチジン０．２３ｇが白色固体の形態で単離され
る。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）
：3.35 から 3.50 まで（mt：4H)；3.96（mt：1H)；4.44（s：1H)；7.20 から 7
.35 まで（mt：8H)；7.57（ブロードt，J＝7.5Hz：2H)；7.68（tt，J＝7.5 及び 1.5Hz：1H)；7.88（ブロードd，J＝7.5Hz：2H)］。
【０３２８】 実施例２７ ０℃に向けで冷却されたメタノール７０ｃｍ3中の５−（｛１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝メチルスルホニルメチル
）チエン−２−イル−カルボン酸メチル０．６ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム４３．５ｍｇを加える。反応媒体をこの温度で１５分間次いで２０℃で５時
間撹拌して約０℃に向けて新たに冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム８．７
ｍｇを加える。室温で１８時間後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。得られる残留物にジクロロメタン１００ｃｍ3及び蒸留水２０ｃｍ3を
加える。混合物をデカンテーションし、有機相を蒸留水２０ｃｍ3により２回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。得られる残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフ
ィー［溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０の容積比）］により精
製する。（ＲＳ）−５−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチ
ル０．１８ｇが白色粉末の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：2.60（t，J＝7.5Hz：1H)；2.
86（s：3H)；3.14（mt：2H)；3.20 から 3.35 まで（mt：1H)；3.45（ブロードt
，J＝7.5Hz：1H)；3.82（s：3H)；4.47（s：1H)；5.27（d，J＝11Hz：1H)；7.28
（d，J＝4Hz：1H)；7.30 から 7.50 まで（mt：8H)；7.72（d，J＝4Hz：1H)］。
【０３２９】 ５−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデ
ン｝メチルスルホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチルは下記の方
法により得ることができる。即ち、テトラヒドロフラン２００ｃｍ3中の１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン６．１２ｇの溶液に
、５−（メチルスルホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチル５．１
５ｇをアルゴンの雰囲気下で室温で加え、次いで得られる懸濁液を−７０℃に冷
却する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．４７ｇを、次いでこの温度で１時間
３０分の後エチルエーテル８ｃｍ3中の塩化メチルスルホニル１．７ｃｍ3の溶液
を２分で引き続いて加える。反応媒体を−７０℃で１時間維持し、次いで温度を
約２０℃に再び上昇させて後蒸留水８０ｃｍ3を注ぐ。テトラヒドロフランを減
圧下に追い出し、得られる水性残留物をジクロロメタン５００ｃｍ3により抽出
する。混合物をデカンテーションし、有機相を蒸留水８０ｃｍ3により３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮
乾固する。得られる残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容積比）］により精製する。５
−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝
メチルスルホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチル１．６ｇがクリ
ーム色の発泡体の形態で得られる。
【０３３０】 ５−（メチルスルホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチルは下記
の方法により得ることができる。即ち、エタノール１５０ｃｍ3中の５−（ブロ
モメチル）チエン−２−イルカルボン酸メチル７３ｇの溶液に、メチルスルフィ
ン酸ナトリウム３１．７ｇを加えそして得られる懸濁液を７時間加熱還流する。
次いで反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル
５００ｃｍ3により４回抽出し、一つに集めた有機相を蒸留水２５０ｃｍ3及び塩
化ナトリウムの飽和溶液２５０ｃｍ3により引き続き洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に不完全に濃縮する。現れた固体をろ過により
単離し、氷冷の酢酸エチル２５ｃｍ3により３回洗浄しそして５−（メチルスル
ホニルメチル）チエン−２−イル−カルボン酸メチル２１．４ｇをクリーム色の
粉末の形態で供給する。
【０３３１】 ５−（ブロモメチル）チエン−２−イルカルボン酸メチルはＷｉｔｙａｋ Ｊ
．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９５），
５（１８），２０９７−１００に記載の方法により製造することができる。
【０３３２】 実施例２８ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル−シクロプ
ロピル−アミンは下記の方法により製造することができる。即ち、アルゴンの不
活性雰囲気下の２４℃の領域のジクロロメタン３０ｃｍ3中の１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルス
ルホニル）メチレン］アゼチジン３ｇの溶液に、シクロプロピルアミン２．５２
ｃｍ3を加える。２４℃の領域の温度で３９時間の後、反応媒体を４０℃の領域
の温度で減圧下に（３ミリバール）濃縮する。このようにして淡黄色の発泡体３
．２６ｇが得られ、これをジクロロメタン３０ｃｍ3及びシクロプロピルアミン
２．５２ｃｍ3により取り込む。得られる溶液をアルゴンの不活性雰囲気下に２
１℃の領域の温度で８７時間撹拌し、次いで４０℃付近の温度で３ミリバール下
に濃縮する。このようにして（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチ
ジン−３−イルシクロプロピルアミン３．６４ｇが淡黄色の発泡体（ｆｏａｍ）
の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐ
ｍにおけるδ）：0.29（mt：1H)；0.40 から 0.75 まで（mt：3H)；2.50（mt：1
H)；2.73（s：3H)；2.90（分割できない複合体：1H)；3.45 から 3.70 まで（mt
：3H)；4.36（ブロードs：1H)；4.60 から 4.80 まで（ブロード 分割できない
複合体：1H)；6.87（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.20 から 7.40 まで（mt：10
H)］。
【０３３３】 実施例２９ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝−（２
−ピロリジン−１−イルエチル）アミンは下記の方法により製造することができ
る。即ち、アルゴンの不活性雰囲気下に２１℃の領域の温度のジクロロメタン０
．５ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン５０ｍｇの溶液に
、１−（２−アミノエチル）ピロリジン０．０７６ｃｍ3を加える。得られる溶
液をアルゴンの不活性雰囲気下に２１℃のの領域の温度で２２時間撹拌し、４２
℃の領域の温度で空気の流れの下で濃縮し、次いで得られる粗残留物を４０℃の
領域の温度で減圧下に（約３ミリバール）乾燥する。（ＲＳ）−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝−（２−ピロリジン−１−イルエチ
ル）アミンが黄土色の発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.75 から 1.95 まで（mt：4H)
；2.55 から 2.85 まで（mt：6H)；2.79（s：3H)；2.91（t，J＝6.5Hz：2H)；3.
06（d，J＝8.5Hz：1H)；3.17（d，J＝8.5Hz：1H)；3.32（d，J＝8.5Hz：1H)；3.
41（d，J＝8.5Hz：1H)；4.31（s：1H)；4.56（s：1H)；6.88（tt，J＝8.5 及び
2.5Hz：1H)；7.22（s：4H)；7.25（s：4H)；7.34（mt：2H)］。
【０３３４】 実施例３０ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メタンスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチル
−アミンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン５０ｍｇ、ジク
ロロメタン０．５ｃｍ3及びテトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２Ｍ
溶液）０．３ｃｍ3から実施例２９に従って製造することができる。（ＲＳ）−
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミンが黄色
ゴムの形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、
ｐｐｍにおけるδ）：2.00 から 2.20 まで（ブロード 分割できない複合体：1H
)；2.62（s：3H)；2.76（s：3H)；3.04（d，J＝9Hz：1H)；3.18（d，J＝9Hz：1H
)；3.37（AB，J＝9Hz：2H)；4.31（s：1H)；4.55（s：1H)；6.89（tt，J＝9 及
び 2.5Hz：1H)；7.22（s：4H)；7.24（s：4H)；7.32（mt：2H)］。
【０３３５】 実施例３１ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝イソブ
チルアミンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン５０ｍｇ、ジ
クロロメタン０．５ｃｍ3及びイソブチルアミン０．０５９６ｃｍ3から実施例２
９に従って製造することができる。（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル
］アゼチジン−３−イル｝イソブチルアミンが白色発泡体の形態で得られる。［ 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.01
（2d，J＝7Hz：6H)；1.70 から 2.15 まで（ブロード 分割できない複合体：1H)
；1.76（mt：1H)；2.51（dd，J＝10.5 及び 7Hz：1H)；2.76（s：3H)；2.80（dd
，J＝10.5 及び 6Hz：1H)；3.01（d，J＝8.5Hz：1H)；3.14（d，J＝8.5Hz：1H)
；3.32（d，J＝8.5Hz：1H)；3.44（d，J＝8.5Hz：1H)；4.31（s：1H)；4.58（s
：1H)；6.88（tt，J＝8.5 及び 2.5Hz：1H)；7.15 から 7.30 まで（mt：8H)；7
.35（mt：2H)］。
【０３３６】 実施例３２ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝エチル
アミンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン５０ｍｇ、ジクロ
ロメタン０．５ｃｍ3及びテトラヒドロフラン中のエチルアミンの溶液（２Ｍ溶
液）０．３ｃｍ3から実施例２９に従って製造することができる。（ＲＳ）−｛
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝エチルアミンが黄色ゴ
ムの形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐ
ｐｍにおけるδ）：1.22（t，J＝7Hz：3H)；2.70 から 2.85 まで（mt：2H)；2.
77（s：3H)；2.95 から 3.10 まで（分割できない複合体：1H)；3.05（d，J＝8.
5Hz：1H)；3.17（d，J＝8.5Hz：1H)；3.33（d，J＝8.5Hz：1H)；3.40（d，J＝8.
5Hz：1H)；4.30（s：1H)；4.54（s：1H)；6.89（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.
15 から 7.30 まで（mt：8H)；7.34（mt：2H)］。
【０３３７】 実施例３３ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミンは、１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル
）メチレン］アゼチジン５０ｍｇ、ジクロロメタン０．５ｃｍ3及びＮ，Ｎ−ジ
メチルエチレンジアミン０．０６５９ｃｍ3から実施例２９に従って製造するこ
とができる。（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミンが白色発泡体の形態で得
られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおける
δ）：2.32（s：6H)；2.53（t，J＝6Hz：2H)；2.79（s：3H)；2.94（t，J＝6Hz
：2H)；3.06（d，J＝8.5Hz：1H)；3.16（d，J＝8.5Hz：1H)；3.30（d，J＝8.5Hz
：1H)；3.41（d，J＝8.5Hz：1H)；4.30（s：1H)；4.55（s：1H)；6.88（tt，J＝
9 及び 2.5Hz：1H)；7.21（s：4H)；7.24（s：4H)；7.34（mt：2H)］。
【０３３８】 実施例３４ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メタンスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジンは下記の
方法により製造することができる。即ち、無水ジエチルエーテル２．５ｃｍ3中
の削りくずのマグネシウム４００ｍｇの懸濁液に、２４℃の領域の温度で、アル
ゴンの雰囲気下に、純粋なヨウ化メチル数滴を、次いでジエチルエーテル２２．
５ｃｍ3中の溶液のヨウ化メチル１ｃｍ3を加える。得られる懸濁液を２４℃の領
域の温度で３０分撹拌し、次いで氷＋水の混合物により０℃の領域の温度に冷却
する。０℃の領域の温度で、ＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓ錯体１．６５ｇを加え、次いで
反応混合物を０℃の領域の温度で１５分撹拌する。得られる黄色の懸濁液を、０
℃の領域の温度で、テトラヒドロフラン１ｃｍ3とジエチルエーテル１ｃｍ3の混
合物中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン０．５ｇの溶液に加
える。得られる懸濁液を０℃の領域の温度で４時間、次いで２５℃の領域の温度
で１６時間撹拌する。得られる黒色懸濁液を酢酸エチル１００ｃｍ3及び塩化ア
ンモニウムの飽和水性溶液１５ｃｍ3により希釈する。反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅを備えた焼結ガラスでろ過し、残留固体を酢酸エチルにより、次いで水により
洗浄する。ろ液をデカンテーションした後、有機相を分離し、水１０ｃｍ3、塩
化ナトリウムで飽和した水性溶液１０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、焼結ガラスでろ過し、そして４３℃の領域の温度で減圧下に（２０ミ
リバール）濃縮する。このようにして橙色の発泡体５５０ｍｇが得られ、これを
メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で０．５−９９．５）により溶離させ
る、シリカの薄い層でのプレパラティブクロマトグラフィー［１４枚のプレパラ
ティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；２０×２０ｃ
ｍ；厚さ０．５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液における沈殿物（ｄｅｐｏｓｉｔ
ｉｏｎ）］により精製する。メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で１５−
８５）による所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次い
で４０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、白色の発泡体２９０ｍｇが
得られ、これを無水ジクロロメタン１５ｃｍ3中に溶解しそしてチオフェノール
樹脂（供給者 Ａｒｇｏｎａｕｔ，１．４５ｍＭｏｌ／ｇ）５００ｍｇ及びエチ
レン−ジアミン樹脂（０．８ｍＭｏｌ／ｇ）１ｇと２０℃の領域の温度で３８時
間反応させる。懸濁液を焼結ガラスでろ過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、
そしてろ液を４３℃の領域の温度で減圧下に（５ミリバール）濃縮する。白色の
発泡体２７２．８ｍｇが得られ、これをジクロロメタン２ｃｍ3中に溶解し、そ
してエチレンジアミン１ｃｍ3と２４℃の領域の温度で７２時間反応させる。得
られる粗残留物を酢酸エチル５０ｃｍ3及び水１０ｃｍ3により取り込む。デカン
テーションの後、有機相を１Ｎ塩酸水性溶液１０ｃｍ3、炭酸水素ナトリウムで
飽和した水性溶液１０ｃｍ3、水１０ｃｍ3、塩化ナトリウムで飽和した水性溶液
１０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスでろ過し、
そして４２℃の領域の温度減圧下に（８ミリバール）濃縮する。淡黄色発泡体２
６３．４ｍｇが得られ、これをメタノール−ジクロロメタン混合物（容積で０．
５−９９．５）により溶離させる、シリカの薄い層でのプレパラティブクロマト
グラフィー［７枚のプレパラティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０Ｆ２５４；２０×２０ｃｍ；厚さ０．５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液にお
ける沈殿物］により精製する。メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で１５
−８５）による所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次
いで４０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン１９１．４ｍｇが白色発泡体の形態
で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにお
けるδ）：1.75（s：3H)；2.67（s：3H)；2.74（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；2.
93（d，J＝7.5Hz：1H)；3.21（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；3.46（d，J＝7.5Hz
：1H)；4.33（ブロードs：2H)；6.87（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.12（mt：2
H)；7.15 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３３９】 実施例３５ （ＲＳ）−１−（２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イ
ルスルファニル｝エチル）−４−メチルピペラジンは下記の方法により製造する
ことができる。即ち、２０℃の領域の温度のジクロロメタン２ｃｍ3中の１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）
−（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン９９ｍｇの溶液に、１−（エタン
チオール−２−イル）−４−メチルピペラジン１２８ｍｇを加える。２０℃の領
域の温度で一夜撹拌の後、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄの樹脂７０６ｍｇ（１．７ｍＭ
ｏｌ／ｇ）を加える。２０℃の領域の温度で一夜撹拌の後、懸濁液をろ過し、そ
して樹脂をジクロロメタン１ｃｍ3で２回洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮する。
このようにして白色の油１２５ｍｇが得られ、これをメタノール−ジクロロメタ
ンの混合物（容積で０−１００、次いで５−９５）で溶離するシリカ（０．０６
〜０．２ｍｍのシリカ１３ｃｍ3）でのクロマトグラフィーにより精製する。所
望の生成物しか含まない画分を一つに集めそして減圧下に濃縮乾固する。（ＲＳ
）−１−（２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５
−ジフルオロフェニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルスル
ファニル｝エチル）−４−メチルピペラジン６２ｍｇが白色の結晶の形態で得ら
れる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍに
おけるδ）：2.15（s：3H)；2.30 及び 2.41（2mfs：8H)：2.55（mt：2H)；2.85
（s：3H)；3.02（mt：2H)；3.09（d，J＝8.5Hz：1H)；3.38（d，J＝8.5Hz：1H)
；3.42（d，J＝8.5Hz：1H)；3.79（d，J＝8.5Hz：1H)；4.68（s：1H)；5.37（s
：1H)；7.30 から 7.50 まで（mt：11H)］。
【０３４０】 実施例３６ （ＲＳ）−（２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルス
ルファニル｝エチル）ジメチルアミンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン
］アゼチジン９９ｍｇ、ジクロロメタン２ｃｍ3、２−（ジメチルアミノ）エタ
ンチオール８４ｍｇ及びＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄの樹脂７０６ｍｇ（１．７ｍＭｏ
ｌ／ｇ）から実施例３５における如く操作して製造することができる。このよう
にして（ＲＳ）−（２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−
イルスルファニル｝エチル）−ジメチルアミン３６ｍｇが灰色がかった白色の粉
末の形態で得られる。
【０３４１】 実施例３７ （ＲＳ）−｛１−［［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニ
ル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル
］アゼチジン−３−イル｝エチルアミンは下記の方法により製造することができ
る。即ち、ヨウ化ナトリウムの粒を含有する、エチルアミン（テトラヒドロフラ
ン中の２Ｍ溶液）０．１１２５ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［［４−（クロロメ
チル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン４０ｍｇの溶液を２０℃
の領域の温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｃｍ3及び炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水性溶液５ｃｍ3により希釈する。分離した有機相を水５ｃｍ3、塩化
ナトリウムの飽和水性溶液５ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼
結ガラスでろ過し、そして４０℃の領域の温度で減圧下に（１５ミリバール）濃
縮する。得られる黄色の油を、メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で３−
９７）により溶離させる、シリカの薄層プレパラティブクロマトグラフィー［２
枚のプレパラティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；
２０×２０ｃｍ；厚さ０．５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液における沈殿物］に
より精製する。メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で１５−８５）による
所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領
域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−｛１−［［４−（クロロメチ
ル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝エチルアミン１
７ｍｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ
、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：1.11（t，J＝7Hz：3H)；2.10 か
ら 3.55 まで（mt：8H)；2.95（s：3H)；4.44（s：1H)；5.09（s：1H)；7.10 か
ら 7.55 まで（mt：11H)］。
【０３４２】 （ＲＳ）−｛１−［［４−（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニ
ル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレ
ン］アゼチジンは下記の方法により製造することができる。即ち、無水ジクロロ
メタン５ｃｍ3中の（ＲＳ）−［４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル
｝メチル）フェニル］メタノール５９０ｍｇの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン０．５２５ｃｍ3、次いで塩化メタンスルホニル０．１９ｃｍ3を２
１℃の領域の温度で加える。２１℃の領域の温度で１時間の後、メタノール／ジ
クロロメタン混合物（容積で２．５／９７．５）２ｃｍ3を加え、次いで５分後
に反応混合物を４０℃の領域の温度減圧下に（２０ミリバール）濃縮する。得ら
れる黄色の発泡体を、メタノール／ジクロロメタン混合物（容積で０／１００、
次いで１／９９）により溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるシリカ（直径
３ｃｍのカラム内に入れられている０．０６〜０．２ｍｍのシリカ５０ｇ）での
クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物しか含有しない画分を一つに
集め、そして減圧下に濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−｛１−［［４−
（クロロメチル）フェニル］−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン４２１．２ｍ
ｇが黄色発泡体の形態で得られる。
【０３４３】 （ＲＳ）−［４−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル）−フェ
ニル］メタノールは下記の方法により製造することができる。即ち、０℃の領域
の温度に冷却された（氷＋水）メタノール７ｃｍ3中の（ＲＳ）−４−（（４−
クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニル
−メチレン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンズアルデヒド４２０ｍｇの溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｔｒａ ｂｏｒｏｈｙｄｒ
ｉｄｅ）４９ｍｇを分量して加える。０℃の領域の温度で２時間の後、反応媒体
を３５℃の領域の温度で減圧下に（１５ミリバール）濃縮する。得られる残留物
を、メタノール／ジクロロメタン混合物（容積で１／９９、次いで２．５／９７
．５）により溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるシリカ（直径３ｃｍのカ
ラム内に入れられている０．０６〜０．２ｍｍのシリカ４０ｇ）でのクロマトグ
ラフィーにより精製する。所望の生成物しか含有しない画分を一つに集め、そし
て減圧下に濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−［４−（（４−クロロフェ
ニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチレン］
アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］メタノール４１８ｍｇが白色発泡体
の形態で得られる。
【０３４４】 実施例３８ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ビストリフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−
イル｝イソブチルアミンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−
［（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）（メチルスルホニル）メチレン
］アゼチジン５０ｍｇ、ジクロロメタン０．５ｃｍ3及びイソブチルアミン０．
０５ｃｍ3から実施例２９に従って製造することができる。（ＲＳ）−｛１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝イソブチル
アミン５７ｍｇが淡黄色の発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ］：1.01（d，J＝7.5Hz：6H)；1
.76（mt：1H)；2.47（dd，J＝10.5 及び 7.5Hz：1H)；2.75 から 2.85 まで（mt
：1H)；2.79（s：3H)；2.82（dd，J＝10.5 及び 5.5Hz：1H)；3.00（d，J＝9Hz
：1H)；3.10（d，J＝9Hz：1H)；3.31（d，J＝9Hz：1H)；3.40（d，J＝9Hz：1H)
；4.30（s：1H)；4.74（s：1H)；7.13（d，J＝8.5Hz：2H)；7.15 から 7.25 ま
で（mt：6H)；7.96（ブロードs：1H)；8.31（ブロードs：2H)］。
【０３４５】 実施例３９ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−シアノ−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは下記の
方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度のジメチルスルホ
キシド２．５ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（
３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン９９
ｍｇの溶液に、シアン化カリウム１７ｍｇを加える。得られる黄色、次いで茶色
の溶液を４０℃の領域の温度に１５分加熱し、次いで２０℃の領域の温度に冷却
する。反応媒体を減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン１０ｃｍ3により取り
込み、水５ｃｍ3により３回洗浄する。得られる有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮する。このようにして黄色のねり粉１００ｍ
ｇが得られ、これをジクロロメタンにより溶離するシリカ（直径１ｃｍのカラム
に入れられている０．０６〜０．２ｍｍのシリカ１０ｃｍ3）でのクロマトグラ
フィーにより精製する。所望の生成物しか含まない画分を一つに集め、そして減
圧下に濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］−３−シアノ−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホニルメチル］アゼチジン６０ｍｇが黄色ねり粉の形態で得られる。［1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：2.
94（s：3H)；3.07（d，J＝7.5Hz：1H)；3.20 から 3.40 まで（mt：1H)；3.61（
ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；3.68（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；4.64（s：1H)；
5.51（s：1H)；7.25 から 7.50 まで（mt：11H)］。
【０３４６】 実施例４０ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝
−（１−シクロプロピルエチル）アミンは下記の方法により製造することができ
る。即ち、２０℃の領域の温度の１，２−ジクロロエタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）
−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン
５３ｍｇの溶液に、シクロプロピルメチルケトン０．０３ｃｍ3、酢酸０．００
６ｃｍ3、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３２ｍｇを引き続いて
加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で１８時間撹拌し、次いで炭酸水素
ナトリウムで飽和した水性溶液２ｃｍ3を加える。デカンテーションの後、有機
相を減圧下に濃縮する。このようにして黄色粘性油６０ｍｇが得られ、これをイ
ソプロピルオキシド、石油エーテルにより摩砕する。０．１ミリバール下の乾燥
の後、残留物５５ｍｇが得られ、これをメタノール／ジクロロメタンの混合物（
容積で０／１００、次いで５／９５）により溶離するシリカ（直径１．２ｃｍの
カラムに入れられた０．０６〜０．２ｍｍのシリカ４ｃｍ3）でのクロマトグラ
フィーにより精製する。所望の生成物しか含まない画分を一つに集め、減圧下に
濃縮乾固し、そしてメタノール／ジクロロメタン混合物（容積で０／１００、次
いで１／９９）により溶離するシリカ（直径１．２ｃｍのカラムに入れられた０
．０４〜０．０６３ｍｍのシリカ４ｃｍ3）でのクロマトグラフィーにより再精
製する。所望の生成物しか含まない画分を一つに集めそして濃縮乾固する。この
ようにして（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（
３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル
メチル｝−（１−シクロプロピルエチル）アミン２０ｍｇが得られる［1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：ジアステレ
オ異性体の混合物を観察する、0.00 から 0.30 まで 及び 0.40 から 0.80 まで
（mts：5H)；1.09 及び 1.17（2d，J＝6.5Hz：全体で3H)；1.87（mt：1H)；2.55
から 2.75まで - 2.75 から 2.95 まで 及び 3.25 から 3.55 まで（mts：4H)
；2.68（s：3H)；3.12（d，J＝8.5Hz：1H)；3.80 から 3.90 まで（mt：1H)；4.
42 及び 4.43（2s：全体で1H)；4.79 及び 4.84（2s：全体で1H)；6.89（tt，J
＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.16（mt：2H)；7.15 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３４７】 （ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メ
チルアミンは下記の方法により製造することができる。即ち、０℃の領域の温度
に冷却された無水テトラヒドロフラン１０ｃｍ3中の（ＲＳ）−１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］−３−シアノ−３−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン２５０ｍｇの溶液に、テトラヒドロフ
ラン中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液１．２７ｃｍ3を一滴
ずつ加える。０℃の領域の温度で３０分、次いで２０℃の領域の温度で４時間の
後、溶液を新たに０℃の温度に冷却する。水６．３５ｃｍ3、次いで水性塩酸（
１２Ｎ）１．０６ｃｍ3を引き続いて加える。デカンテーションの後、水性相を
酢酸エチル１０ｃｍ3で３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮する。このようにして濃黄色の油０．４２ｇが
得られ、これをメタノール／ジクロロメタン混合物（容積で０／１００、次いで
５／９５）により溶離するシリカ（直径２．７ｃｍのカラムに入れられた０．０
６３〜０．２ｍｍのシリカ４０ｃｍ3）でのクロマトグラフィーにより精製する
。所望の生成物しか含まない画分を一つに集めそして減圧下に濃縮乾固する。こ
のようにして（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３
−イル｝メチルアミン１１０ｍｇが得られる。
【０３４８】 実施例４１ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチ
ル｝イソブチルアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃
の領域の温度の無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇの溶液に、イ
ソ酪酸０．０１８７ｃｍ3、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド０．０３２
ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｍｇを引き続いて加える。２０℃
の領域の温度で７２時間の撹拌の後、水２ｃｍ3を加え、デカンテーションし、
次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮乾固す
る。得られる粗残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン混合物（容積で５−９５
）により溶離させる、シリカの薄層プレパラティブクロマトグラフィー［１枚の
プレパラティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；２０
×２０ｃｍ；厚さ１ｍｍ］により精製する。所望の生成物に対応するゾーンの溶
離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の
後、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメ
チル｝イソブチルアミド１６ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.22（d，J＝7
Hz：6H)；2.46（mt：1H)；2.69（s：3H)；2.99（d，J＝8.5Hz：1H)；3.23（AB，
J＝8.5Hz：2H)；3.40（d，J＝8.5Hz：1H)；3.57（dd，J＝14 及び 4.5Hz：1H)；
4.09（dd，J＝14 及び 7.5Hz：1H)；4.34（s：1H)；4.35（s：1H)；6.71（dd，J
＝7.5 及び 4.5Hz：1H)；6.95（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；7.10 から 7.35 ま
で（mt：10H)］。
【０３４９】 実施例４２ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチ
ル｝シクロプロパンカルボキサミドは、（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホニ
ルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇ、無水ジクロロメタン
２ｃｍ3、シクロプロパンカルボン酸０．０１６７ｃｍ3、１，３−ジイソプロピ
ルカルボジイミド０．０３２ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｍｇ
から実施例３９と同様な方法により製造することができる。（ＲＳ）−Ｎ−｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝シクロプロパンカ
ルボキサミド２８ｍｇがベージュ色の粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.81（mt：2H)；1.
01（mt：2H)；1.35 から 1.55 まで（mt：1H)；2.70（s：3H)；3.02（d，J＝8.5
Hz：1H)；3.21（リミティングAB，J＝8Hz：2H)；3.45（d，J＝8.5Hz：1H)；3.62
（dd，J＝14 及び 4.5Hz：1H)；4.10（dd，J＝14 及び 7.5Hz：1H)；4.31（s：1
H)；4.36（s：1H)；6.75（dd，J＝7.5 及び 4.5Hz：1H)；6.95（tt，J＝9 及び
2Hz：1H)；7.15 から 7.35 まで（mt：10H)］。
【０３５０】 実施例４３ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝
ジエチルアミンは、（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス−４−クロロフェニル）メチル
］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジ
ン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇ、１，２−ジクロロエタン２ｃｍ3、アセ
トアルデヒド０．０１７ｃｍ3、酢酸０．００６ｃｍ3及びトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム３２ｍｇから実施例４０と同様な方法により製造することがで
きる。このようにして（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン
−３−イルメチル｝ジエチルアミン１２ｍｇが灰色がかった白色の粉末の形態で
得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけ
るδ）：1.00（t，J＝7Hz：6H)；2.49（q，J＝7Hz：4H)；2.54（d，J＝13.5Hz：
1H)；2.69（s：3H)；2.76（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；3.07（ブロードd，J＝7
.5Hz：1H)；3.15（d，J＝13.5Hz：1H)；3.24（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；4.06
（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；4.35（s：1H)；5.02（s：1H)；6.91（mt：1H)；7
.15 から 7.40 まで（mt：10H)］。
【０３５１】 実施例４４ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチ
ル｝メタンスルホンアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２
０℃の領域の温度の酢酸エチル２ｃｍ3中の（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇの溶液に、無水Ｉ
ＲＡ−６８樹脂１５０ｍｇ、次いで塩化メチルスルホニル０．０１２ｃｍ3を加
える。２０℃の領域の温度で一夜撹拌の後、水０．００１ｃｍ3、次いで無水Ｉ
ＲＡ−６８樹脂１５０ｍｇを加える。２０℃の領域の温度で１時間の撹拌の後、
反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮する。このようにして黄色のね
り粉８１ｍｇが得られ、これを酢酸エチル−ジクロロメタン混合物（容積で５−
９５）により溶離させる、シリカの薄層プレパラティブクロマトグラフィー［１
枚のプレパラティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；
２０×２０ｃｍ；厚さ１ｍｍ］により精製する。所望の生成物に対応するゾーン
の溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸
発の後、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イ
ルメチル｝メタンスルホンアミド２５ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られる。［1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.70
（s：3H)；2.95 から 3.10 まで（mt：2H)；3.05（s：3H)；3.22（ブロードd，J
＝8Hz：1H)；3.52（d，J＝8Hz：1H)；3.74（dd，J＝13.5 及び 8Hz：1H)；3.90
（dd，J＝13.5 及び 5.5Hz：1H)；4.23（s：1H)；4.46（s：1H)；5.54（mt：1H)
；7.00（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；7.05 から 7.35 まで（mt：10H)］。
【０３５２】 実施例４５ （ＲＳ）−１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチ
ル｝−３−イソプロピル−尿素は下記の方法により製造することができる。即ち
、２０℃の領域の温度のジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メ
チルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇの溶液に
、イソプロピルイソシアナート０．０１９７ｃｍ3を加える。２０℃の領域の温
度で一夜撹拌の後、水０．０５ｃｍ3を加え、次いで２０℃の領域の温度で１５
分間の撹拌の後、反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧
下に濃縮する。得られる残留物（７５ｍｇ）を酢酸エチル−ジクロロメタン混合
物（容積で５−９５）により溶離させる、シリカの薄層プレパラティブクロマト
グラフィー［１枚のプレパラティブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０Ｆ２５４；２０×２０ｃｍ；厚さ１ｍｍ］により精製する。所望の生成物に
対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度での減
圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼ
チジン−３−イルメチル｝−３−イソプロピル−尿素１６ｍｇが淡黄色粉末の形
態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）：1.17（d，J＝7Hz：6H)；2.68（s：3H)；3.00（ブロードd，J＝8.5H
z：1H)；3.11（d，J＝8.5Hz：1H)；3.17（d，J＝8.5Hz：1H)；3.46（ブロードd
，J＝8.5Hz：1H)；3.64（dd，J＝14 及び 5Hz：1H)；3.86（mt：1H)；3.96（dd
，J＝14 及び 7.5Hz：1H)；4.15（d，J＝8Hz：1H)；4.29（s：1H)；4.43（s：1H
)；5.11（mt：1H)；6.94（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；7.10 から 7.30 まで（mt
：10H)］。
【０３５３】 実施例４６ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝
カルバミン酸イソブチルエステルは下記の方法により製造することができる。即
ち、２０℃の領域の温度のピリジン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル
スルホニルメチル］アゼチジン−３−イル｝メチルアミン５３ｍｇの溶液に、ク
ロロギ酸イソブチル０．０１６ｃｍ3を加える。２０℃の領域の温度で一夜撹拌
の後、反応混合物を減圧下に濃縮する。このようにして黄色ねり粉６８ｍｇが得
られ、これを酢酸エチル−ジクロロメタン混合物（容積で５−９５）により溶離
させる、シリカの薄層プレパラティブクロマトグラフィー［１枚のプレパラティ
ブプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；２０×２０ｃｍ；
厚さ１ｍｍ］により精製する。所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラ
スでのろ過、次いで４０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）
−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝カルバミン
酸イソブチルエステル１４ｍｇが灰色がかった白色粉末の形態で得られる。［1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.96
（d，J＝7Hz：6H)；1.95（mt：1H)；2.68（s：3H)；3.04（d，J＝8.5Hz：1H)；3
.19（s：2H)；3.51（d，J＝8Hz：1H)；3.75（dd，J＝14 及び 5Hz：1H)；3.80
から 4.00 まで（mt：3H)；4.30（s：1H)；4.34（s：1H)；5.63（分割できない
複合体：1H)；6.95（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；7.10 から 7.30 まで（mt：10H)
］。
【０３５４】 実施例４７ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝
ジメチルアミンは下記の方法により製造することができる。アセトニトリル２ｃ
ｍ3中の（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−３−イ
ル｝メチルアミン５２ｍｇの溶液に、２０℃の領域の温度で、炭酸カリウム１３
８ｍｇ、次いでヨウ化メチル０．００７５ｃｍ3を加える。２０℃の領域の温度
で一夜撹拌の後、反応媒体を焼結ガラスでろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄
し、そしてろ液を減圧下に濃縮する。得られる粗残留物（９０ｍｇ）を酢酸エチ
ル−ジクロロメタン混合物（容積で５−９５）により溶離させる、シリカの薄層
プレパラティブクロマトグラフィー［１枚のプレパラティブプレートＭｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４；２０×２０ｃｍ；厚さ１ｍｍ］により精
製する。所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４
０℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホニルメチル］アゼチジン−３−イルメチル｝ジメチルアミン１１ｍｇが得られ
る。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）
：2.18（s：6H)；2.30（d，J＝13Hz：1H)；4.65 から 4.78 まで（mt：1H)；2.7
0（s：3H)；2.98（d，J＝13Hz：1H)；3.09（d，J＝8Hz：1H)；3.32（d，J＝7.5H
z：1H)；4.11（d，J＝8Hz：1H)；4.35（s：1H)；4.94（s：1H)；6.92（mt：1H)
；7.10 から 7.40 まで（mt：10H)］。
【０３５５】 実施例４８ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキ
シフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは下記の方法により製造する
ことができる。即ち、エタノール４．５ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニルメチレン］
アゼチジン４００ｍｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２５．５ｍｇを２０℃
の領域の温度でアルゴンの雰囲気下に加える。２０℃の領域の温度で１６時間の
撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加える。反応媒体を２０℃の領域
の温度で４．５時間、次いで５０℃の領域の温度で３時間撹拌する。２０℃の領
域の温度になるまで冷却の後、反応媒体を減圧下に濃縮する。得られる白色の沈
殿物（ｄｅｐｏｓｉｔ）を水２ｃｍ3及びジクロロメタン２ｃｍ3中に取り込む。
デカンテーションの後、有機相を減圧下に濃縮し、そして得られる黄色発泡体を
メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で１−９９）により溶離する、シリカ
のプレパラティブ薄層クロマトグラフィー［２枚のプレパラティブＭｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４ プレート；２０×２０ｃｍ；厚さ０．５ｍ
ｍ］により精製する。メタノール−ジクロロメタン混合物（容積で１０−９０）
による所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０
℃の領域の温度での減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニルメチ
ル］アゼチジン１４ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.56（mt：1H)；2.58（
s：3H)；3.20（mt：2H)； 3.35 から 3.55まで（mt：1H)；3.66（ブロードt ，J
＝7.5Hz：1H)；3.81（s：3H)；4.21（d，J＝4.5Hz：1H)；4.26（ブロードs ：1H
)；6.90（d，J＝8.5Hz：2H)； 7.15 から 7.40まで（mt：10H)］。
【０３５６】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル
）メチルスルホニルメチレン］アゼチジンは、（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］−３−［メチルスルホニル−（４−メトキシフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−オール１ｇ、ジクロロメタン２０ｃｍ3、塩化メチルス
ルホニル０．２２９ｃｍ3及び４−ジメチルアミノピリジン７２２ｍｇから出発
して実施例１に記載の如く操作して製造することができる。ジクロロメタンによ
り溶離する大気圧におけるシリカでのクロマトグラフィー（直径３ｃｍのカラム
内に入れられている粒度０．０６３〜０．２ｍｍのシリカ１００ｇ）による精製
の後、所望の生成物のみを含有する画分を一つに集めそして減圧下に濃縮乾固す
る。このようにして１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−
メトキシフェニル）メチルスルホニルメチレン］アゼチジン６５０ｍｇが黄色の
ゴムの形態で得られる。
【０３５７】 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［メチルスルホ
ニル−（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは、ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液１９．６ｃｍ3、４−メトキシベンジル
メチルスルホン５．７ｇ及びテトラヒドロフラン４５０ｃｍ3中の１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン８．７１ｇから出発して実
施例１に記載の如く操作して製造することができる。（ＲＳ）−１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］−３−［メチルスルホニル−（４−メトキシフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−オール８．３ｇがベージュ色の固体の形態で得ら
れる。
【０３５８】 ４−メトキシベンジルメチルスルホンは、４−メトキシベンジルクロリド１３
．６ｃｍ3、ヨウ化ナトリウム３０ｍｇ、エタノール１２５ｃｍ3中のメチルスル
フィン酸ナトリウム１４．４ｇから出発して実施例２７に記載の如く操作して製
造することができる。このようにして４−メトキシベンジルメチルスルホン５．
７５ｇが白色粉末の形態で得られる。
【０３５９】 実施例４９ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチルモルホリンは下
記の方法により製造することができる。即ち、（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）酢酸の塩酸塩３７ｍｇに、支持されたＥＤＣｌ ２５２ｍｇ（２．３当量、
支持されたＥＤＣｌ試薬は市販されており、そして下記の文献：Ｍ．Ｄｅｓａｉ
，Ｌ．Ｓｔｒａｍｉｅｌｌｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４
，４８，７６８５−７６８８（１９９３）に従って製造することもできる）、無
水ジクロロメタン２ｃｍ3、モルホリン０．００６ｃｍ3、次いでトリエチルアミ
ン０．０１０ｃｍ3を、２０℃の領域の温度で引き続いて加える。２０℃の領域
の温度で１２時間の撹拌の後、反応混合物を焼結ガラスでろ過する。ろ液を水２
ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして２０℃の領域
の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。（ＲＳ）−２−｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−Ｎ−アセチルモルホリン１５ｍｇがベージュ色の発泡体の形
態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）： 2.60 から 3.80まで（mt：13H)；3.93（d，J＝10Hz：1H)；4.27（
s：1H)； 6.65 から 6.85まで（mt：3H)； 7.20 から 7.40まで（mt：8H)］。
【０３６０】 実施例５０ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトア
ミドは下記の方法により製造することができる。即ち、無水ジクロロメタン１０
ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩２５０ｍｇの溶液
に、シクロヘキシルアミン０．０７０ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４４ｍｇ、トリエチルアミン０．１４
１ｃｍ3、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４ｍｇを２０℃の領域の
温度で引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌
する。反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）１２ｇを充填
したＶａｒｉａｎカートリッジ（２５ｃｍ3）上に付着させ、次いでＤｕｒａｍ
ａｔポンプを使用してジクロロメタン−石油エーテル混合物（容積で８０−２０
）により状態調節しそして溶離して１．５−ｃｍ3の画分を集める。画分１１〜
１７を一つに集め、そして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。（
ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
１６９ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 0.90 から 1.45まで（mt：6H)； 1.
50 から 1.90まで（mt：4H)；2.66（mt：1H)；2.90（mt：1H)； 3.00 から 3.15
まで（mt：2H)；3.42（ブロードt ，J＝7.5Hz：1H)；3.52（d，J＝10.5Hz：1H)
； 3.60 から 3.80まで（mt：1H)；4.27（s：1H)；5.25（ブロードd ，J＝8Hz：
1H)；6.90（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.82（mt：2H)； 7.20 から 7.35まで
（mt：8H)］。
【０３６１】 実施例５１ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチルピペリジンは下
記の方法により製造することができる。即ち、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の
（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、ピペリジ
ン０．０１２ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを２０℃の領域の温度で引き続いて加える。
得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細な
シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッ
ジ（６ｃｍ3）上に付着させて、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタ
ンで溶離する。８ｃｍ3と１５ｃｍ3の間の画分を一つに集めそして４０℃で減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−Ｎ−アセチルピペリジン１４ｍｇが白色の結晶性粉末の形
態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）： 0.95 から 1.15まで及び 1.30 から 1.50まで（2mts：6H 全体で)
；2.74（mt：2H)； 3.00 から 3.15まで（mt：2H)； 3.30 から 3.45まで（mt：
4H)； 3.55 から 3.70まで（mt：1H)；3.95（d，J＝10Hz：1H)；4.26（s：1H)；
6.68（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.80（mt：2H)； 7.20 から 7.35まで（mt：
8H)］。
【０３６２】 実施例５２ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチルピロリジンは下
記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度の無水ジクロ
ロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍ
ｇの溶液に、ピロリジン０．０１０ｃｍ3、ジイソプロピルカルボジイミド０．
０２３ｃｍ3、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度
で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍ
ｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）上に付着させ、Ｄｕ
ｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで溶離する。１１ｃｍ3と１９ｃｍ3 の間の画分を一つに集めそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチル
ピロリジン２９ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 1.75 から 2.00まで（mt：
4H)；2.74（mt：2H)； 3.00 から 3.30まで（mt：3H)； 3.35 から 3.60まで（m
t：4H)；3.80（d，J＝10.5Hz：1H)；4.25（s：1H)；6.68（tt，J＝9 及び 2.5Hz
：1H)；6.84（mt：2H)； 7.20 から 7.40まで（mt：8H)］。
【０３６３】 実施例５３ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトア
ミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度の無
水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸
塩５０ｍｇの溶液に、シクロプロピルアミン０．００９ｃｍ3、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチル
アミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを
引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。
反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａ
ｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）上に沈殿させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用
してジクロロメタンで状態調節し次いで溶離し、２−ｃｍ3の画分を集める。画
分２〜６を一つに集めそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロ
ピルアセトアミド２９ｍｇが白色の発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.40（mt：2H)；0.
74（mt：2H)；2.64（mt：2H)；2.89（dd，J＝7.5 及び 5Hz：1H)；3.08（mt：2H
)；3.42（ブロードt ，J＝7.5Hz：1H)；3.51（d，J＝10.5Hz：1H)；4.25（s：1H
)；5.50（分割できない複合体：1H)；6.70（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.81（
mt：2H)； 7.15 から 7.35まで（mt：8H)］。
【０３６４】 実施例５４ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルアセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、無水ジクロ
ロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
−アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩５０
ｍｇの溶液に、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン０．０１６ｃｍ3、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエ
チルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍ
ｇを２０℃の領域の温度で引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温
度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３
ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）上に付着させ、Ｄ
ｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節しそして溶離し、２−
ｃｍ3の画分を集める。画分４〜６を一つに集めそして４０℃で減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド１７ｍｇが白色の発泡
体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ3）2Ｓ
Ｏｄ６、３７３Ｋの温度、ｐｐｍにおけるδ）： 0.98 から 1.85まで（mt：10H
)； 2.60 から 3.05まで（mt：8H)；3.26（ブロードt ，J＝7.5Hz：1H)；4.25（
ブロードd ，J＝9Hz：1H)；4.45（s：1H)；7.00（mt：3H)； 7.25 から 7.45ま
で（mt：8H)］。
【０３６５】 実施例５５ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−
２−イルメチル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち
、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の
塩酸塩５０ｍｇの溶液に、テトラヒドロフリルアミン０．０１３ｃｍ3、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、ト
リエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．
５ｍｇを２０℃の領域の温度で引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域
の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０
６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）上に付着させ
、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し次いで溶離し、
２−ｃｍ3の画分を集める。画分３〜８を一つに集めそして４０℃で減圧下に（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして２（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド２
７ｍｇが白色の固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 1.65 から 1.95まで（mt：4H)；2.64（m
t：1H)；2.89（dd，J＝7.5 及び 5.5Hz：1H)； 3.00 から 3.20まで（mt：3H)；
3.30 から 3.60まで（mt：2H)；3.58（d，J＝10.5Hz：1H)； 3.65 〜 3.95まで
（mt：3H)；4.25（s：1H)；5.81（mt：1H)；6.68（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；
6.82（mt：2H)； 7.15 から 7.35まで（mt：8H)］。
【０３６６】 実施例５６ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−
イルエチル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、無
水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸
塩５０ｍｇの溶液に、アミノエチルモルホリン０．０１６ｃｍ3、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチ
ルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇ
を２０℃の領域で引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１
２時間撹拌する。反応媒体を、微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３
ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）上に付着させ、Ｄｕｒａｍ
ａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し、画分１〜１２についてはジ
クロロメタン−酢酸エチルの混合物（容積で７０−３０）により引き続いて溶離
して２−ｃｍ3の画分を集め、次いで画分１２〜２７についてはジクロロメタン
−メタノールの混合物（容積で９８−２）により引き続いて溶離して２−ｃｍ3
の画分を集める。画分１３〜２７を一つに集めそして４０℃で減圧下に（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド３４ｍｇが白色
の発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.33（ブロードt ，J＝5Hz：4H)；2.38（t，J＝7Hz
：2H)；2.65（mt：1H)； 2.85 から 3.20まで（mt：3H)；3.25（ブロードq ，J
＝7Hz：2H)；3.43（mt：1H)；3.57（t，J＝5Hz：4H)；3.61（d，J＝10.5Hz：1H)
；4.26（s：1H)；5.98（mf：1H)；6.70（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.83（mt
：2H)； 7.15 から 7.35まで（mt：8H)］。
【０３６７】 実施例５７ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−エチル−ピロリ
ジン−２−イルメチル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる
。即ち、２０℃の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５
−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、アミノメチルエチルピ
ロリジン０．０１８ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を
２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、シリカ（０．０６０〜
０．２００ｍｍ）４ｃｍ3を充填されたＶａｒｉａｎカートリッジ（直径１２ｍ
ｍ）に付着させ、真空装置を使用してジクロロメタンで状態調節し、０ｃｍ3と
６ｃｍ3の間ではジクロロメタンで溶離し、次いでジクロロメタン−メタノール
（９５−５容積）混合物で溶離する。所望の生成物を含有する画分を一緒にしそ
して４０℃で２時間減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして得
られた黄色のペーストを酢酸エチル２ｃｍ3中に、次いで蒸留水２ｃｍ3中に取り
込む。撹拌の後、混合物を冷凍し、有機相を４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。得られる残留物をジイソプロピルエーテル２ｃｍ3中に取り込み
、次いで４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（Ｒ
Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−エチルピロリジン−２
−イルメチル）アセトアミド３８ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤ ｄ４を添加したＣＤ
Ｃｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.96 及び 1.17（2t，J＝7.5Hz：全体で3H )； 1.
60 から 2.00 まで（mt：4H)； 2.50 から 2.95 まで- 3.10 から 3.85 まで（m
ts：11H)； 3.95 から 4.10 まで（mt：1H)；4.10 及び 4.14（2d，J＝10.5Hz：
全体で1H )；5.18 及び 5.25（ブロード2s：全体で1H )；6.66（mt：1H)； 6.80
から 7.00 まで（mt：2H)；7.15 から 7.45 まで（mt：8H)］。
【０３６８】 実施例５８ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミ
ドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無
水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸
塩５０ｍｇの溶液に、イソブチルアミン０．０１２ｃｍ3、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミ
ン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き
続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応
媒体を、シリカ（０．０６０〜０．２００ｍｍ）５ｃｍ3を充填したＶａｒｉａ
ｎカートリッジ（直径１２ｍｍ）に付着させ、真空装置を使用してジクロロメタ
ンで状態調節し、０ｃｍ3と６ｃｍ3の間ではジクロロメタンで溶離し、次いでジ
クロロメタン−酢酸エチル（９５−５容積）混合物で溶離する。所望の生成物の
みを含有する画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固
する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イ
ソブチルアセトアミド４０ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：0.75（
d，J＝7.5Hz：6H)；1.62（mt：1H)；2.61（mt：1H)；2.70 から 2.95まで（mt：
3H)；3.03（mt：2H)；3.22（ブロードt，J＝7Hz：1H)；3.83（d，J＝10.5Hz：1H
)；4.45（s：1H)；7.00（mt：2H)；7.08（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)； 7.25 か
ら 7.45 まで（mt：8H)；8.11（t，J＝6Hz：1H)］。
【０３６９】 実施例５９ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、
無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩
酸塩５０ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液０．
０６ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の
温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、シリカ（０．０６０〜０．２００ｍｍ
）４．４ｃｍ3を充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（直径１２ｍｍ）に付着さ
せ、真空装置を使用してジクロロメタンで状態調節し、０ｃｍ3と６ｃｍ3の間で
はジクロロメタンで溶離し、次いでジクロロメタン−酢酸エチル（９５−５容積
）混合物で溶離する。所望の生成物のみを含有する画分を一緒にしそして４０℃
で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（３
，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３ｍｇが白色粉
末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐ
ｐｍにおけるδ）：2.70 から 2.80 まで（mt：2H)；2.92（s：3H)；2.95（s：3
H)；3.00 から 3.15 まで（mt：2H)；3.38（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.96（
d，J＝10Hz：1H)；4.26（s：1H)；6.69（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.81（mt
：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７０】 実施例６０ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルアセトアミド
は下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無水
ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩
５０ｍｇの溶液に、ベンジルアミン０．０１３ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０
．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き続い
て加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応混合
物を、シリカ（０．０６０〜０．２００ｍｍ）４．４ｃｍ3を充填したＶａｒｉ
ａｎカートリッジ（直径１２ｍｍ）に付着させ、真空装置を使用してジクロロメ
タンで状態調節し、０ｃｍ3と６ｃｍ3の間ではジクロロメタンで溶離し、次いで
ジクロロメタン−酢酸エチル（９５−５容積）混合物で溶離する。所望の生成物
のみを含有する画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−
ベンジルアセトアミド３７ｍｇが白色結晶の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.67（mt：1H)；2.
93（mt：1H)；3.11（mt：2H)；3.43（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.62（d，J＝
10.5Hz：1H)；4.26（s：1H)；4.38（mt：2H)；5.71（mt：1H)；6.71（ブロードt
，J＝9Hz：1H)；6.83（mt：2H)；7.10 から 7.40 まで（mt：13H)］。
【０３７１】 実施例６１ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル
アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の
温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸
塩５０ｍｇの溶液に、アミノメチルシクロヘキサン０．０１６ｃｍ3、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリ
エチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５
ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌
する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填した
Ｖａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使
用してジクロロメタンで状態調節し次いで溶離して、２ｃｍ3の画分を集める。
画分２〜３を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−
アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘ
キシルメチルアセトアミド４９ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 0.75 から
1.75 まで（mt：11H)；2.65（mt：1H)；2.85 から 3.15 まで（mt：5H)；3.42（
ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.57（d，J＝10.5Hz：1H)；4.27（s：1H)；5.40（m
t：1H)；6.71（ブロードt，J＝9Hz：1H)；6.83（mt：2H)； 7.15 から 7.40 ま
で（mt：8H)］。
【０３７２】 実施例６２ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−オキソピ
ロリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドは下記の方法により製造すること
ができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（Ｒ
Ｓ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、アミノプロピ
ルピロリジン０．０１７ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶
液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．
０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3
）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し次
いで溶離して、２ｃｍ3の画分を集める。画分４〜１２を一緒にしそして４０℃
で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（３
，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
プロピル］アセトアミド３５ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 1.50 から 1.
65 まで（mt：2H)；2.04（mt：2H)；2.43（t，J＝8Hz：2H)；2.64（mt：1H)；2.
88（dd，J＝7.5 及び 5.5Hz：1H)；3.00 から 3.30 まで（mt：6H)； 3.30 から
3.45 まで（mt：3H)；3.64（d，J＝10.5Hz：1H)；4.27（s：1H)；6.67（tt，J
＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.90（mt：2H)；7.15（t，J＝6Hz：1H)； 7.20 から 7.3
5 まで（mt：8H)］。
【０３７３】 実施例６３ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチル（４−メチル
ピペラジン）は下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の
温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）
酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、Ｎ−メチルピペラジン０．０１３ｃｍ3、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、
トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１
．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間
撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填
したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプ
を使用してジクロロメタンで状態調節し、ジクロロメタン−エタノール（９８−
０２容積）混合物により溶離して、２ｃｍ3の画分を集める。画分１０〜２４を
一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにし
て（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチル（４−メチル
ピペラジン）３９ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.83（mt：1H)；2.10 か
ら 2.45 まで（mt：3H)；2.21（s：3H)；2.74（mt：2H)； 2.95 から 3.15 まで
（mt：2H)； 3.30 から 3.55 まで（mt：4H)；3.73（mt：1H)；3.93（d，J＝10H
z：1H)；4.25（s：1H)；6.69（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.78（mt：2H)；7.1
5 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７４】 実施例６４ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプ
ロピル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃
の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、ネオペンチルアミン０．０１４ｃｍ3
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９
ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１
２時間撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇ
を充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔ
ポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し、ジクロロメタン−石油エーテル
（８０−２０容積）混合物により溶離して、１．５ｃｍ3の画分を集める。画分
４〜８を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。この
ようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメ
チルプロピル）アセトアミド４０ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.81（s：
9H)；2.66（mt：1H)； 2.90 から 3.20 まで（mt：5H)；3.44（ブロードt，J＝7
.5Hz：1H)；3.61（d，J＝10.5Hz：1H)；4.28（s：1H)；5.40（mt：1H)；6.72（t
t，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.85（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７５】 実施例６５ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、
２０℃の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフル
オロフェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、アミノエチルピロリジン０．０
１５ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の
温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３
ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕ
ｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し、ジクロロメタン−エ
タノール（９８−０４容積）混合物により溶離して、１．５ｃｍ3の画分を集め
る。画分１３〜２０を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（
２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド３３ｍｇが白色発泡体の形態で
得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけ
るδ）：1.78（mt：4H)；2.50 から 2.70 まで（mt：3H)；2.54（mt：4H)；2.91
（dd，J＝7.5 及び 5Hz：1H)；3.10（mt：2H)；3.20 から 3.45 まで（mt：3H)
；3.64（d，J＝10.5Hz：1H)；4.27（s：1H)；6.67（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)
；6.86（mt：2H)；7.15 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７６】 実施例６６ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル
アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の
温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）
酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、シクロプロパンメチルアミン０．０１１ｃｍ3
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９
ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１
２時間撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇ
を充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔ
ポンプを使用してジクロロメタン−石油エーテル（８０−２０容積）混合物で状
態調節し次いで溶離して、１．５ｃｍ3の画分を集める。画分３〜８を一緒にし
そして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ
）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミ
ド３７ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.13（mt：2H)；0.45（mt：2H)；0.8
6（mt：1H)；2.65（mt：1H)；2.91（dd，J＝7.5 及び 5Hz：1H)；3.00 から 3.1
5 まで（mt：4H)；3.41（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.57（d，J＝10.5Hz：1H)
；4.25（s：1H)；5.50（mt：1H)；6.70（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.84（mt
：2H)；7.15 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７７】 実施例６７ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
は下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無水
ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩
５０ｍｇの溶液に、プロピルアミン０．０１５ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０
．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き続い
て加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体
を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカ
ートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロ
メタンで状態調節しそして溶離する。所望の生成物のみを含有する画分を一緒に
しそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（Ｒ
Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド２１ｍｇ
が白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.84（t，J＝7.5Hz：3H)；1.45（mt：2H)；2.65（
mt：1H)；2.92（dd，J＝7.5 及び 5.5Hz：1H)；3.00 から 3.20 まで（mt：2H)
；3.15（q，J＝7Hz：2H)；4.43（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.56（d，J＝10.5
Hz：1H)；4.26（s：1H)；5.39（mt：1H)；6.70（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.
83（mt：2H)； 7.15 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３７８】 実施例６８ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
は下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無水
ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩
５０ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの２Ｍ溶液０．０５０
ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度
で約１２時間撹拌する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ
）３ｇを充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａ
ｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節しそして溶離する。所望の生
成物のみを含有する画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ
−メチルアセトアミド１９ｍｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.66（mt：1H)；2.
76（（d，J＝5Hz：3H)；2.93（mt：1H)；3.10（mt：2H)；3.44（ブロードt，J＝
7.5Hz：1H)；3.59（d，J＝10.5Hz：1H)；4.28（s：1H)；5.41（分割できない複
合体：1H)；6.71（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.83（mt：2H)；7.20 から 7.35
まで（mt：8H)］。
【０３７９】 実施例６９ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトア
ミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、
無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩
酸塩５０ｍｇの溶液に、イソプロピルアミン０．０１１ｃｍ3、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチル
アミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを
引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。
反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒ
ｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用して
ジクロロメタンで状態調節し次いで溶離して、１．５ｃｍ3の画分を集める。画
分６〜１４を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピ
ルアセトアミド２１ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.05（d，J＝7Hz：3H)
；1.10（d，J＝7Hz：3H)；2.65（mt：1H)；2.90（dd，J＝7.5 及び 5.5Hz：1H)
；3.00 から 3.15 まで（mt：2H)；3.42（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.51（d
，J＝10.5Hz：1H)；4.00（mt：1H)；4.26（s：1H)；5.19（ブロードd，J＝7.5Hz
：1H)；6.70（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.82（mt：2H)； 7.20 から 7.40 ま
で（mt：8H)］。
【０３８０】 実施例７０ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル
アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の
温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）
酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、アミノピペリジン０．０１３ｃｍ3、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリ
エチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５
ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌
する。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填した
Ｖａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使
用してジクロロメタンで状態調節し、ジクロロメタン−エタノール（９８−０２
容積）混合物で溶離して、２ｃｍ3の画分を集める。画分７〜１２を一緒にしそ
して４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）
−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルアセトアミド
３３ｍｇが白色固体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.95 から 1.85−2.05 まで 及び 2.29（
mts：10H)；2.60 から 2.80 まで（mt：2H)；3.00 から 3.20 まで（mt：2H)；3
.39（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；4.26（s：1H)；4.32（d，J＝10.5Hz：1H)；6.
00（s：1H)；6.65（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.85（mt：2H)；7.15 から 7.3
5 まで（mt：8H)］。
【０３８１】 実施例７１ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチルアセト
アミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で
、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の
塩酸塩５０ｍｇの溶液に、シクロヘプチルアミン０．０１５ｃｍ3、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエ
チルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍ
ｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌す
る。反応媒体を、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶ
ａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用
してジクロロメタンで状態調節し次いで溶離し、２ｃｍ3の画分を集める。画分
３〜６を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。この
ようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル
アセトアミド２４ｍｇが白色発泡体の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.20 から 1.95 まで（mt
：12H)；2.65（mt：1H)；2.90（dd，J＝7.5 及び 5.5Hz：1H)；3.00 から 3.15
まで（mt：2H)；3.42（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.52（d，J＝10.5Hz：1H)；
3.86（mt：1H)；4.26（s：1H)；5.31（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；6.70（tt，J
＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.82（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３８２】 実施例７２ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドは下記の方法に
より製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、無水ジクロロメタン
４ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩９８ｍｇの溶液
に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６
０ｍｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３ｍｇを引き続いて加え、アン
モニアを２０℃の領域の温度で撹拌しながら２時間吹き込む。反応媒体を、水で
洗浄し、微細シリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを充填したＶａｒｉａ
ｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジク
ロロメタン−酢酸エチル（９−１容積）混合物で状態調節しそして溶離する。３
６ｍｌと８０ｍｌとの間の画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル
）アセトアミド３２ｍｇが無定形粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.66（mt：1H)；2.95（
dd，J＝7 及び 5Hz：1H)；2.95 から 3.15 まで（mt：2H)；3.45（ブロードt，J
＝7Hz：1H)；3.67（d，J＝10.5Hz：1H)；4.27（s：1H)； 5.20 から 5.40 まで
（分割できない複合体：2H)；6.72（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.84（mt：2H)
；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３８３】 実施例７３ メチル（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチ
ジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチルアミノ
アセテートは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温
度で、ジクロロメタン８ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の
塩酸塩２００ｍｇの溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩１００ｍｇ、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１５ｍｇ及
びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６ｍｇを引き続いて加える。得られる溶
液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、水で洗浄し、乾燥
し、ろ過し、次いで４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このよう
にして得られた残留物をジクロロメタン１ｃｍ3中に取り込み、次いで参照指示
ＳＩＬ−０２０−００５を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋ カートリッジに
付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタン−酢酸エチル（９５
−０５容積）混合物で状態調節しそして溶離する。１８ｍｌと４２ｍｌとの間の
画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このよ
うにしてメチル（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−アセチルア
ミノアセテート６８ｍｇが白色の綿状の結晶の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.67（mt：1H)；
2.93（ブロードdd，J＝7.5 及び 5Hz：1H)；3.00 から 3.15 まで（mt：2H)；3.
41（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.68（d，J＝10.5Hz：1H)；3.74（s：3H)；3.9
3（dd，J＝18 及び 5Hz：1H)；4.03（dd，J＝18 及び 5Hz：1H)；4.27（s：1H)
；5.96（mt：1H)；6.71（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.85（mt：2H)；7.20 から
7.35 まで（mt：8H)］。
【０３８４】 実施例７４ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０
℃の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロ
フェニル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３
−ジアミン０．０１５ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物１．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液
を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、シリカ（０．０６０
〜０．２００ｍｍ）４ｃｍ3を充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（直径１２ｍ
ｍ）に付着させ、真空装置を使用してジクロロメタンで状態調節し、０ｃｍ3と
６ｃｍ3との間ではジクロロメタンにより溶離し、次いでジクロロメタン−メタ
ノール（９５−５容積）混合物により溶離する。所望の画分のみを含有する画分
を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このように
して（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）アセトアミド３３ｍｇ［空隙（ｌａｃｕｎａ）］が白色結晶の形態で
得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤ ｄ
４を添加したＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.91（mt：2H)；2.71（s：6H)；
2.95（mt：2H)；3.15 から 3.40 まで（mt：2H)；3.40 から 3.60 まで（mt：1H
)；3.60 から 3.80 まで（mt：2H)；4.00（mt：2H)；4.28（d，J＝10.5Hz：1H)
；5.22（s：1H)；6.68（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.90（mt：2H)；7.33（mt
：4H)；7.46（d，J＝8Hz：4H)］。
【０３８５】 実施例７５ （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アセトアミドは下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領
域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、エタノールアミン０．０２４ｃｍ3、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ、
トリエチルアミン０．０２８ｃｍ3及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１
．５ｍｇを引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で撹拌する。
反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液２ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次いで参照指示ＳＩＬ−０１６−００２を有するＩＳＴ Ｆｌａｓ
ｈＰａｃｋカートリッジに付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロ
メタンで状態調節しそしてジクロロメタン−酢酸エチル（９５−０５容積）混合
物で溶離する。２５ｃｍ3と６０ｃｍ3との間の画分を一緒にしそして４０℃で減
圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を再び参照指示ＳＩＬ−
０１６−００２を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカートリッジでクロマトグ
ラフィーにかけ、Ｄｕｒａｍａｔポンプを使用してジクロロメタンで状態調節し
そしてジクロロメタン−酢酸エチル（９５−０５容積）混合物で溶離する。２５
ｃｍ3と３５ｃｍ3の間の画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ
）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド１４ｍｇが白色固体の形態で得ら
れる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ
）：2.65（mt：1H)；2.91（mt：1H)；3.00 から 3.15 まで（mt：2H)；3.00 か
ら 3.50 まで（mt：3H)；3.60（d，J＝10.5Hz：1H)；3.66（t，J＝5.5Hz：2H)；
4.26（s：1H)；5.88（mt：1H)；6.71（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.84（mt：2H)
；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３８６】 実施例７６ （ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン
−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−プロピル尿素は
下記の方法により製造することができる。即ち、２０℃の領域の温度で、不活性
アルゴン雰囲気下に無水トルエン３ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）酢酸の塩酸塩５０ｍｇの溶液に、トリエチルアミン０．０５６ｃｍ3及びジ
フェニルホスホノアジド０．０６４ｃｍ3を引き続いて加える。得られる溶液を
５０℃の領域の温度で約１時間撹拌する。プロピルアミン０．０１６ｃｍ3を加
え、２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌を維持する。反応媒体を４０℃の領域
の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をジクロロメタン１ｃ
ｍ3中に取り込み、次いで微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）３ｇを
充填したＶａｒｉａｎカートリッジ（６ｃｍ3）に付着させ、Ｄｕｒａｍａｔポ
ンプを使用してジクロロメタン−酢酸エチル（９５−５容積）で状態調節しそし
て溶離する。１２ｃｍ3と１６ｃｍ3の間の画分を一緒にしそして４０℃で減圧下
に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−１−［｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチル］−３−プロピル尿素１３ｍｇがベージュ色の固体の形
態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）：0.92（t，J＝7.5Hz：3H)；1.53（mt：2H)；2.55 から 2.75 まで（
mt：1H)； 2.80 から 3.25 まで（mt：6H)；4.26（t，J＝5.5Hz：1H)；4.29（s
：1H)；4.92（t，J＝7Hz：1H)；5.31（d，J＝5.5Hz：1H)；6.66（tt，J＝9 及び
2.5Hz：1H)；6.79（mt：2H)；7.15 から 7.40 まで（mt：8H)］。
【０３８７】 実施例７７ （ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−
イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩は下記の方法で製造する
ことができる。ジオキサン７ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢
酸エチルエステル０．４４ｇの溶液に６Ｎ塩酸３ｃｍ3を加える。得られる溶液
を還流下に約２時間撹拌し、次いで２０℃の領域の温度で約１２時間放置する。
生成した沈殿をＮｏ．３焼結ガラスでろ過し、ジイソプロピルエーテル１０ｃｍ 3 で洗浄し、次いで４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）乾燥する。
このようにして（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼ
チジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩０．１８５
ｇが白色粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、（
ＣＤ3）2ＳＯｄ６、３６３Ｋの温度、ｐｐｍにおけるδ）：2.87（dd，J＝14 及
び 4Hz：1H)；2.95（mt：1H)；3.18（mt：1H)；3.96（d，J＝10.5Hz：1H)；4.18
（t，J＝9Hz：1H)；4.72（t，J＝9Hz：1H)；5.26（分割できない複合体：1H)；7
.00（mt：2H)；7.06（tt，J＝9.5 及び 2.5Hz：1H)；7.30 から 7.60 まで（mt
：8H)］。
【０３８８】 実施例７８ （ＲＳ）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステルは下記の方法で製造す
ることができる。即ち、エタノール２０ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）酢酸エチルエステル０．７８ｇの懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム１２１ｍｇを０℃の領域の温度で加える。得られる懸濁液を２０℃の領域の温
度で約１２時間撹拌する。反応媒体を蒸留水２００ｃｍ3中に注ぎ、次いで酢酸
エチル４０ｃｍ3により３回抽出する。有機相を蒸留水４０ｃｍ3で３回、次いで
塩化ナトリウム飽和溶液４０ｃｍ3で引き続いて洗浄する。デカンテーションの
後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして４０℃の領域の温度で
減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をジクロロメタン−酢
酸エチル混合物（酢酸エチルの百分率は０％から１０％まで変わる）を使用して
０．７バールの圧力下に微細なシリカ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）７５ｃｍ 3 を充填したカラムでクロマトグラフィーにかけて、１５ｃｍ3の画分を集める。
画分４〜１１を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。このようにして（ＲＳ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステル０．
４６ｇが黄色のラッカーの形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.19（t，J＝7Hz：3H)；2.62（ブロー
ドt，J＝6Hz：1H)；2.87（dd，J＝7.5 及び 6Hz：1H)；2.95 から 3.15 まで（m
t：2H)；3.39（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.78（d，J＝10.5Hz：1H)；4.10（m
t：2H)；4.25（s：1H)；6.69（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.80（mt：2H)；7.2
0 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０３８９】 先のクロマトグラフィーからの画分１６〜２６を一緒にしそして４０℃で減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−２−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジ
フルオロフェニル）エタノール０．２４ｇが黄色発泡体の形態で得られる［1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.98（
分割できない複合体：1H)；2.69（mt：1H)；2.70 から 2.85 まで（mt：1H)；2.
90 から 3.10 まで（mt：2H)；3.18（mt：1H)；3.44（mt：1H)；3.65 から 3.85
まで（mt：2H)；4.28（s：1H)；6.60 から 6.80 まで（mt：3H)；7.20 から 7.
35 まで（mt：8H)］。
【０３９０】 ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−
（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステルは下記の方法で製造するこ
とができる。即ち、ジクロロメタン２００ｃｍ3中の｛１−［ビス−４−クロロ
フェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）酢酸エチルエステル９．１ｇの溶液に、４−ジメチルアミノピ
リジン６．６ｇ及び塩化メチルスルホニル２．１ｃｍ3を加える。得られる溶液
を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応混合物を蒸留水２５０ｃｍ3
で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして４０℃の領域
の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をイソプロピ
ルエーテル５０ｃｍ3により熱して取り込み、次いで２０℃の領域の温度で約１
２時間放置する。得られる白色の懸濁液を焼結ガラスでろ過し、石油エーテル２
０ｃｍ3で洗浄し、次いで４０℃の領域の温度で真空下に減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）２時間乾燥する。このようにして｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］アゼチジン−３−イリデン｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル
エステル７．９ｇがクリーム色の粉末の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.25（t，J＝7Hz：3H)；3
.85（mt：2H)；4.12（AB，J＝7.5Hz：2H)；4.23（mt：2H)；4.51（s：1H)；6.65
から 6.80 まで（mt：3H)；7.20 から 7.40 まで（mt：8H)］。
【０３９１】 ｛１−［ビス−４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−
３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステルは下記の方法
により製造することができる。即ち、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム溶液
３４．５４ｃｍ3を、−７０℃の領域の温度で不活性窒素雰囲気下に無水テトラ
ヒドロフラン１２５ｃｍ3中のジイソプロピルアミン７．７３ｃｍ3の溶液に１５
分かけて一滴ずつ加え、この温度で４５分間撹拌を維持し、無水テトラヒドロフ
ラン８５ｃｍ3中のエチル３，５−ジフルオロフェニルアセテート１１．０１ｇ
の溶液を１５分間かけて加え、−７８℃で１時間撹拌を続け、無水テトラヒドロ
フラン９０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−オン１６．８４ｇを加え、−７０℃で１時間撹拌を続け、塩化アンモニウム
飽和溶液３００ｃｍ3を激しく撹拌しながら０℃で３０分間にわたり加え、反応
混合物を１２時間後にデカンテーションし、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を０．７バールの圧力下にジクロロメ
タン−酢酸エチル（９９−０１容積）混合物により微細なシリカ（０．０４０〜
０．０６３ｍｍ）２０００ｃｍ3を充填した直径７０ｍｍのカラムでクロマトグ
ラフィーにかける。所望の生成物のみを含有する画分を一緒にしそして減圧下に
（２．７ｋＰａ）４０℃で２時間濃縮乾固する。このようにして｛１−［ビス−
４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝−（３
，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステル９．１ｇがクリーム色の固体の
形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ
におけるδ）：1.25（t，J＝7Hz：3H)；2.87（d，J＝8Hz：1H)；3.07（d，J＝8H
z：1H)；3.13（ブロードd，J＝8Hz：1H)；3.28（ブロードd，J＝8Hz：1H)；4.12
（s：2H)；4.21（mt：2H)；4.36（s：1H)；6.78（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6
.98（mt：2H)； 7.20 から 7.40 まで（mt：8H)］。
【０３９２】 エチル３，５−ジフルオロフェニルアセテートは下記の方法で製造することが
できる。即ち、トリエチルアミン２０．４ｃｍ3、次いでジクロロメタン６０ｃ
ｍ3中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸クロリド２７．６ｇの溶液を、無水ジ
クロロメタン３００ｃｍ3中のエタノール１２ｃｍ3の溶液に２０℃の領域の温度
で引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する
。反応混合物を１／１０Ｎ塩酸溶液１５０ｃｍ3で２回、次いで炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液１５０ｃｍ3で２回引き続いて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に（２．７ｋＰａ）４０℃の領域の温度で濃
縮乾固する。このようにしてエチル３，５−ジフルオロフェニルアセテート２９
ｇが黄色油の形態で得られる。
【０３９３】 ３，５−ジフルオロフェニル酢酸クロリドは下記の方法で製造することができ
る、即ち、塩化オキサリル１９．３ｃｍ3及び次いで数滴のジメチルホルムアミ
ドを１，２−ジクロロエタン３５０ｃｍ3中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸
２５ｇの溶液に２０℃の領域の温度で引き続いて加え、２０℃の領域の温度で３
時間撹拌した後、塩化オキサリル３０ｃｍ3及び次いで数滴のジメチルホルムア
ミドを再び引き続いて加える。反応媒体を４０℃の領域の温度で減圧下に（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして３，５−ジフルオロフェニル酢酸クロ
リド２７．６ｇが黄色油の形態で得られる。
【０３９４】 実施例７９ （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５
−ジフルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジンは下記の方
法で得られる。即ち、−７８℃に冷却されそして不活性雰囲気下に維持されたテ
トラヒドロフラン１０ｃｍ3中の（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル
］アゼチジン０．５ｇの溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液０．
５ｃｍ3を加える。温度を−２０℃に上昇させ、次いでヨードメタン０．０６ｃ
ｍ3を加える。温度を２時間にわたり０℃に上昇させ、次いで塩化アンモニウム
飽和水性溶液２０ｃｍ3を加える。反応媒体をデカンテーションし、そして水相
を酢酸エチル２０ｃｍ3により２回抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして２．７ｋＰａ下に４０℃で蒸発乾固して、クリーム色
の残留物５５０ｍｇを得る。残留物をシリカカラム（Ｄｙｎａｍａｘ，参照指示
８３−１２１−Ｃ、寸法２１．４ｍｍ×２５０ｍｍ、プレカラム２１．４ｍｍ×
５０ｍｍ、参照指示Ｒ０００８３１２１Ｇ、８μシリカ、多孔度６０オングスト
ローム、Ｒａｉｎｉｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．Ｉｎｃ．，Ｍａｃ Ｒｏ
ａｄ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ ０１８０１，ＵＳＡ）でクロマトグラフィーにかけ
て、ヘプタン：イソプロパノール（９９：１容積）混合物により１５ｃｍ3／分
で溶離する（検出２５４ｎｍ、１０ｃｍ3画分）。Ｒｆ＝３２／７７（シクロヘ
キサン：酢酸エチル７０：３０、２５４ｎｍ、シリカプレート参照指示１．０５
７１９，Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，６４２７１ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）を有する化合物を含有する画分を一緒にし、そして２．７ｋＰａ下に４０
℃で蒸発させて、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３
，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン８０ｍ
ｇが白色無定形粉末の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.05（s：3H)；2.54（s：3H)；2.63（t，
J＝7.5Hz：1H)；3.17（ブロードt，J＝8Hz：1H)；3.32（mt：1H)；3.44（ブロー
ドt，J＝8Hz：1H)；3.71（mt：1H)；4.27（s：１H)；6.83（tt，J＝9 及び 2.5H
z：1H)；7.15（mt：2H)；7.20 から 7.40 まで（mt：8H)］。
【０３９５】 実施例８０ （ＲＳ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−
ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは下記の方法で製造
することができる。２０℃の領域の温度で、アセトニトリル５ｃｍ3中のビス（
４−フルオルフェニル）クロロメタン０．１９１ｃｍ3、（ＲＳ）−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン３００ｍｇ及
び炭酸カリウム１６７ｍｇの懸濁液に、数粒のヨウ化カリウムを加える。２０℃
の領域の温度で４８時間の後、反応媒体を焼結ガラスでろ過し、固体をアセトニ
トリルで洗浄しそしてろ液をメタノール−ジクロロメタン（１−９９容積）混合
物で溶離するシリカでのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（３枚のプレパ
ラティブＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４プレート、２０×２０
ｃｍ、厚さ１ｍｍ）により精製する。メタノール−ジクロロメタン（１０−９０
容積）混合物による所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過
、次いで４０℃の領域の温度で減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−１−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メ
チルスルホニルメチル］アゼチジン３９ｍｇが黄色発泡体の形態で得られる。［ 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.54
（ブロードt，J＝7Hz：1H)；2.66（s：3H)；3.18（mt，2H)；3.20 から 3.45 ま
で（mt，1H)；3.63（ブロードt，J＝7Hz：1H)；4.27（s：1H)；4.28（d，J＝11H
z：1H)；6.83（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.90 から 7.05 まで（mt：6H)； 7.2
5 から 7.40 まで（mt：4H)］。
【０３９６】 （ＲＳ）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］
アゼチジン塩酸塩は下記の方法で製造することができる。即ち、メタノール６０
０ｃｍ3、１Ｎ塩酸２０ｃｍ3及び酢酸４ｃｍ3中の１−ベンズヒドリル−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン８
．５ｇ及び水酸化パラジウム（パラジウム２０重量％）１．３ｇの懸濁液に、水
素２．１リットルの容積の完全な吸収が得られるまで、水素雰囲気下に（１．５
バール）２０℃の領域の温度で撹拌する。次いで反応媒体を木炭で覆われた焼結
ガラスでろ過する。ろ液を減圧下に濃縮乾固し、次いで得られる残留物をエタノ
ール中に取り込む。結晶化した白色生成物をろ過しそして乾燥する。このように
して（ＲＳ）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル
］アゼチジン塩酸塩５．４ｇが白色結晶の形態で得られる。
【０３９７】 １−ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニ
ル）メチレン］アゼチジンは下記の方法で製造することができる。即ち、アセト
ニトリル１２０ｃｍ3中の３−アセトキシ−１−ベンズヒドリル−３−［（３，
５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン１８．８ｇ
及び水酸化リチウム一水和物３．９ｇの混合物を７０℃の領域の温度で３時間加
熱する。２℃の領域の温度に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１２
０ｃｍ3及び蒸留水８０ｃｍ3を引き続いて加え、続いて酢酸５ｃｍ3をゆっくり
と加える。デカンテーションの後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水性溶液８
０ｃｍ3、蒸留水８０ｃｍ3、塩化ナトリウム飽和水性溶液８０ｃｍ3により洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。得られ
る残留物をエタノール中に取り込む。２０℃の領域の温度で一夜放置した後、得
られる混合物を焼結ガラスでろ過し、得られる白色結晶をエタノール、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄しそして４５℃の領域の温度で減圧下に乾燥する。このよ
うにして１−ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル
スルホニル）メチレン］アゼチジン１４．６ｇが白色結晶の形態で得られる。
【０３９８】 ３−アセトキシ−１−ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル
）メチルスルホニル）メチル］アゼチジンは下記の方法で製造することができる
。即ち、ヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチルリチウム溶液４７．１ｃｍ3を、テト
ラヒドロフラン２００ｃｍ3中の３，５−ジフルオロベンジルメチルスルホン１
２．３７ｇの懸濁液に、−３０℃の領域の温度で不活性窒素雰囲気下に、約２５
分間にわたって一滴ずつ加える。曇った黄色溶液を−３０℃の領域の温度で２時
間撹拌し、次いでジクロロメタン７５ｃｍ3中の１−ベンズヒドリルアゼチジン
−３−オン１１．８７ｇの溶液を一滴ずつ加える。反応混合物を−３０℃の領域
の温度で１．５時間撹拌し、次いで塩化アセチル６．０７ｃｍ3を加えそして媒
体の温度を約３０分にわたり−１０℃の領域の温度に戻す。水２００ｃｍ3及び
ジクロロメタン１００ｃｍ3を加える。３０分間激しく撹拌しそしてデカンテー
ションの後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水性溶液１５０ｃｍ3で３回洗浄
し塩化ナトリウム飽和水性溶液１５０ｃｍ3により洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。得られる結晶性残留物を沸騰し
ているエタノール５０ｃｍ3中に取り込む。得られる白色懸濁液を２０℃の領域
の温度で一夜放置し、次いで得られる固体を焼結ガラスでろ過し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄し、そして５０℃の領域の温度で減圧下に乾燥する。このよう
にして３−アセトキシ−１−ベンズヒドリル−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン１９．５ｇが白色結晶の形態で
得られる。
【０３９９】 １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンは、ＫＡＴＲＩＴＺＫＹ Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．によるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（１９９
４）に記載の方法に従って製造することができる。
【０４００】 ３，５−ジフルオロベンジルメチルスルホンは下記の方法で製造することがで
きる。即ち、エタノール６２５ｃｍ3中の３，５−ジフルオロベンジルブロミド
６６．６９ｃｍ3、メタンスルフィン酸のナトリウム塩７１．９７ｇ及びヨウ化
ナトリウム１５０ｍｇの混合物をアルゴン雰囲気下に約１６時間加熱還流する。
２０℃の領域の温度に冷却した後、反応媒体を酢酸エチル３リットルで希釈し、
水５００ｃｍ3、塩化ナトリウム飽和水性溶液５００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過しそして４０℃の領域の温度で減圧下に（５０ミリバー
ル）蒸発させる。得られる残留物をエチルエーテル３００ｃｍ3中に取り込み、
そして固体を焼結ガラスでろ過し、エチルエーテル２００ｃｍ3により洗浄し、
２０℃の領域の温度で減圧下に乾燥する。このようにして３，５−ジフルオロベ
ンジルメチルスルホン８６ｇが白色粉末の形態で得られる。
【０４０１】 実施例８１ （ＲＳ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは下
記の方法で製造することができる。即ち、アセトニトリル２ｃｍ3中の３−（ピ
リジル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタン４７ｍｇ、（ＲＳ）−３−［（
３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン塩酸塩５０
ｍｇ及び炭酸カリウム５８ｍｇの混合物を、２０℃の領域の温度で約３時間、溶
媒の還流温度で２時間、２０℃の領域の温度で約１６時間、次いで溶媒の還流温
度で１．５時間撹拌する。次いで数粒のヨウ化カリウムを加えそして反応混合物
を約２時間溶媒の還流温度に維持する。２０℃の領域の温度に冷却した後、反応
媒体を、メタノール−ジクロロメタン（２．５−９７．５容積）混合物で溶離す
るシリカでのプレパラテイブ薄層クロマトグラフィー（２枚のプレパラティブＭ
ｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４プレート、２０×２０ｃｍ、厚さ
０．５ｍｍ］により精製する。メタノール−ジクロロメタン（１０−９０容積）
混合物による所望の生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次い
で４０℃の領域の温度で減圧下の溶媒の蒸発の後、（ＲＳ）−｛１−［（３−ピ
リジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン１１ｍｇが無色のラッカーの形態で
得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおける
δ）：2.59（mt：1H)；2.66（s：3H)；3.21（mt：2H)；3.30 から 3.50 まで（m
t：1H)；3.67（mt：1H)；4.28（ブロードd，J＝11Hz：1H)；4.32（ブロードs：1
H)；6.84（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.95（mt：2H)；7.19（ブロードdd，J＝8
及び 5Hz：1H)；7.20 から 7.40 まで（mt：4H)；7.64（ブロードd，J＝8Hz：1H
)；8.45（mt：1H)；8.59（非常にブロードs：1H)］。
【０４０２】 （３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタンは下記の方法で製造
することができる。臭化水素酸（酢酸中の３３％で）０．３５６ｃｍ3及び臭化
アセチル０．１０１ｃｍ3中の（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタ
ノール１５０ｍｇの混合物を１時間加熱還流し、次いで２０℃の領域の温度で２
時間放置し、次いで減圧下に濃縮しそして数ｃｍ3のトルエンと共蒸発させる。
このようにして（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタン２３４
ｍｇがゴム状のベージュ色の固体の形態で得られる。
【０４０３】 （３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタノールは下記の方法で製造す
ることができる。即ち、３−ピリジンカルボキサルデヒド（３−ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）０．５ｃｍ3を、不活性アルゴン雰囲気下に
、テトラヒドロフラン５ｃｍ3中の臭化４−クロロフェニルマグネシウム（エチ
ルエーテル中の１Ｍ溶液）５．８３ｃｍ3の溶液にゆっくりと加える。約３時間
の後、塩化アンモニウム飽和水性溶液３ｃｍ3及び水１０ｃｍ3を反応媒体に加え
る。２０℃の領域の温度で５分間撹拌した後、反応媒体を１Ｎ水性塩酸溶液で約
２のｐＨに酸性化する。水性相をジクロロメタン１５ｃｍ3で３回抽出する。残
存する水性相を１Ｎ水酸化ナトリウム水性溶液１０ｃｍ3で処理しそして酢酸エ
チル１５ｃｍ3で３回再抽出する。酢酸エチルを含有する有機相を一緒にし、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮する。このようにして（
３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタノール４６６ｍｇが明るい黄色固
体の形態で得られる。
【０４０４】 実施例８２ （ＲＳ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジンは下
記の方法で製造することができる。即ち、アセトニトリル５ｃｍ3中の（４−ピ
リジル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタン１６０ｍｇ、（ＲＳ）−３−［
（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン塩酸塩１
６９ｍｇ及び炭酸カリウム９４ｍｇの混合物を２０℃の領域の温度で約１７時間
撹拌する。次いで数粒のヨウ化ナトリウをを加え、そして２０℃の領域の温度で
２時間撹拌した後、反応混合物を溶媒の還流温度に約１．５時間維持する。２０
℃の領域の温度に冷却した後、反応媒体を、メタノール−ジクロロメタン（２．
５−９７．５容積）混合物で溶離する、シリカでのプレパラティブ薄層クロマト
グラフィー（４枚のプレパラティブＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２
５４プレート、２０×２０ｃｍ、厚さ０．５ｍｍ）により精製する。メタノール
−ジクロロメタン（１０−９０容積）混合物による所望の生成物に対応するゾー
ンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度で減圧下の溶媒の蒸
発の後、ジアステレオ異性体の第１混合物、即ち、黄色ラッカーの形態の（ＲＳ
）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３
，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン２４ｍｇ及び
ジアステレオ異性体の第２の混合物、即ち、黄色発泡体の形態の（ＲＳ）−｛１
−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン３１ｍｇが得られる。
【０４０５】 ジアステレオ異性体の第１の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.62（t，J＝7Hz：
1H)；2.67（s：3H)；3.21（ブロードt，J＝7Hz：2H)；3.42（mt：1H)；3.70（ブ
ロードt，J＝7Hz：1H)；4.28（s：1H)；4.28（d，J＝11Hz：1H)；6.85（tt，J＝
9 及び 2.5Hz：1H)；6.97（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：6H)；8.52（dd
，J＝4.5 及び 1.5Hz：2H)］。
【０４０６】 ジアステレオ異性体の第２の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.59（t，J＝7Hz：
1H)；2.67（s：3H)；3.26（mt：2H)；3.35 から 3.50 まで（mt：1H)；3.63（ブ
ロードt，J＝7Hz：1H)；4.28（s：1H)；4.28（d，J＝11Hz：1H)；6.85（tt，J＝
9 及び 2Hz：1H)；6.97（mt：2H)；7.20 から 7.40 まで（mt：6H)；8.50（dd，
J＝4.5 及び 1.5Hz：2H）］。
【０４０７】 （４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタンは下記の方法で製造
することができる。即ち、臭化水素酸（酢酸中の３３％）０．２４ｃｍ3中の（
４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタノール１００ｍｇの溶液を還流下
に１時間加熱し、次いで２０℃の領域の温度に戻す。次いで臭化アセチル０．６
７５ｃｍ3を加えそして反応混合物を１．５時間還流下に加熱し、次いで２０℃
の領域の温度に戻し、次いで減圧下に濃縮する。（４−ピリジル）−（４−クロ
ロフェニル）ブロモメタン１６３ｍｇがベージュ色の発泡体−ゴム（ｆｏａｍ−
ｇｕｍ）の形態で得られる。
【０４０８】 （４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタノールは下記の方法で製造す
ることができる。即ち、テトラ水素化ホウ素ナトリウム３４８ｍｇを、エタノー
ル１６０ｃｍ3中の４−（４−クロロベゾイル）ピリジン２ｇの溶液に、２０℃
の領域の温度で加える。２０℃の領域の温度で２時間撹拌した後、テトラ水素化
ホウ素ナトリウム９０ｍｇを加える。同じ温度で約１．５時間の後、反応媒体を
ジクロロメタン２００ｃｍ3及び水２００ｃｍ3で希釈する。水性相のｐＨを１Ｎ
塩酸水性溶液約１３ｃｍ3の添加により約５の値に調節する。デカンテーション
の後、水性相をジクロロメタン１００ｃｍ3で３回抽出する。有機相を一緒にし
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮する。このようにし
て（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メタノール２ｇが白色粉末の形態
で得られる。
【０４０９】 実施例８３ （ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル
）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］
アゼチジンは下記の方法で製造することができる。即ち、アセトニトリル５ｃｍ 3 中の（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタン
３００ｍｇ、（ＲＳ）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニ
ルメチル］アゼチジ塩酸塩２２５ｍｇ、ヨウ化カリウム１２５ｍｇ及び炭酸カリ
ウム５２１ｍｇの混合物を溶媒の還流温度で約２時間加熱する。２０℃の領域の
温度に冷却した後、反応媒体を焼結ガラスでろ過する。固体残留物をジクロロメ
タンで洗浄し、そしてろ液を減圧下に蒸発させる。このようにしてチョコレート
色の発泡体４０２ｍｇが得られ、この発泡体を、メタノール−ジクロロメタン（
２．５−９７．５容積）混合物で溶離する、シリカでのプレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー（４枚のプレパラティブＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０
Ｆ２５４プレート、２０×２０ｃｍ、厚さ０．５ｍｍ）により精製する。メタノ
ール−ジクロロメタン（１０−９０容積）混合物による所望の生成物に対応する
ゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度で減圧下の溶媒
の蒸発の後、ジアステレオ異性体の第１混合物、即ち、褐色発泡体の形態の（Ｒ
Ｓ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）メチ
ル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチ
ジン１４ｍｇ及びジアステレオ異性体の第２の混合物、即ち、ベージュ色の発泡
体の形態の（ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロ
フェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニル
メチル］アゼチジン１０ｍｇが得られる。
【０４１０】 ジアステレオ異性体の第１の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.57（t，J＝7.5Hz
：1H)；2.65（s：3H)；3.15 から 3.30 まで（mt：2H)；3.40（mt：1H)；3.63（
ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；4.27（d，J＝11Hz：1H)；4.31（s：1H)；6.84（tt
，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.95（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：5H)；7.63
（dd，J＝8 及び 2.5Hz：1H)；8.38（d，J＝2.5Hz：1H）］。
【０４１１】 ジアステレオ異性体の第２の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.57（t，J＝7.5Hz
：1H)；2.64（s：3H)；3.18（ブロードt，J＝7.5Hz：2H)；3.38（mt：1H)；3.63
（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；4.24（d，J＝11.5Hz：1H)；4.29（s：1H)；6.83
（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.94（mt：2H)；7.20（d，J＝8Hz：1H)；7.20 から
7.35 まで（mt：4H)；7.59（dd，J＝8 及び 2.5Hz：1H)；8.34（d，J＝2.5Hz：
1H）］。
【０４１２】 （２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）ブロモメタンは下
記の方法で製造することができる。即ち、臭化チオニル０．１５３ｃｍ3を、四
塩化炭素２ｃｍ3中の（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル
）メタノール１００ｍｇの溶液に、０℃の領域の温度で不活性アルゴン雰囲気下
に加える。０℃の領域の温度で３．５時間の後、反応媒体を減圧下に濃縮しそし
てトルエン数ｃｍ3と共に共蒸発させる。このようにして褐色の液体１．３ｇが
得られ、この液体をジクロロメタン中に取り込みそして水及び亜ジチオン酸ナト
リウムを補充する。デカンテーションの後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。このようにして（２−クロロピリド−
５−イル）−（４−クロロフェニル）メタノール０．３３ｇが褐色油の形態で得
られる。
【０４１３】 （２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）メタノールは、不
活性アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン３０ｃｍ3中の臭化４−クロロフェ
ニルマグネシウム（エチルエーテル中の１Ｍ溶液）２２．５ｃｍ3及びテトラヒ
ドロフラン３０ｃｍ3中の２−クロロピリジン−５−カルボキサルデヒド（２−
ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）２．９ｇ
から出発して、実施例８４と同様な方法で手順を実施することにより製造するこ
とができる。このようにして（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフ
ェニル）メタノール３．４２ｇが淡緑色の粉末の形態で得られる。
【０４１４】 ２−クロロピリジン−５−カルボキサルデヒドは下記の文献：Ｇ．Ｐａｎｄｅ
ｙ，Ｔ．Ｄ．Ｂａｇｕｌ．Ａ．Ｋ．Ｓａｈｏｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９８，６３，７６０−７６８、に従って製造することができる。
【０４１５】 実施例８４ （ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフ
ェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
は下記の方法で製造することができる。即ち、アセトニトリル２ｃｍ3中の５−
［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン５０ｍｇ、（ＲＳ）−３
−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジ塩酸塩
５２．６ｍｇ、ヨウ化カリウム４４ｍｇ及び炭酸カリウム７３ｍｇの混合物を溶
媒の還流温度で約５時間加熱する。２０℃の領域の温度に冷却した後、反応媒体
を、メタノール−ジクロロメタン（２．５−９７．５容積）混合物で溶離する、
シリカでのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（２枚のプレパラティブＭｅ
ｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４プレート、２０×２０ｃｍ、厚さ０
．５ｍｍ）における直接の付着（ｄｉｒｅｃｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）により
精製する。メタノール−ジクロロメタン（１０−９０容積）混合物による所望の
生成物に対応するゾーンの溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温
度で減圧下の溶媒の蒸発の後、ジアステレオ異性体の第１混合物、即ち、黄色発
泡体の形態の（ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）
ピリミジン８ｍｇ、及びジアステレオ異性体の第２の混合物、即ち、黄色発泡体
の形態の（ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリ
ミジン６ｍｇが得られる。
【０４１６】 ジアステレオ異性体の第１の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.60（ブロードt，
J＝7Hz：1H)；2.66（s：3H)；3.24（ブロードt，J＝7Hz：2H)；3.41（mt：1H)；
3.66（ブロードt，J＝7Hz：1H)；4.28（d，J＝11.5Hz：1H)；4.33（ブロードs：
1H)；6.84（ブロードt，J＝9Hz：1H)；6.95（mt：2H)；7.25 から 7.35 まで（m
t：4H)；8.71（ブロードs：2H)；9.08（ブロードs：1H）］。
【０４１７】 ジアステレオ異性体の第２の混合物は下記の特徴を有する。［1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.61（t，J＝7Hz：
1H)；2.66（s：3H)；3.24（ブロードt，J＝7Hz：2H)；3.43（mt：1H)；3.65（ブ
ロードt，J＝7Hz：1H)；4.28（d，J＝11.5Hz：1H)；4.33（s：1H)；6.85（tt，J
＝9 及び 2Hz：1H)；6.96（mt：2H)；7.25 から 7.35 まで（mt：4H)；8.69（s
：2H)；9.06（s：1H）］。
【０４１８】 ５−［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジンは下記の方法で製
造することができる。即ち、臭化チオニル０．３６ｃｍ3を、四塩化炭素１ｃｍ3 及びジクロロメタン１ｃｍ3中の（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル
メタノール２０５ｍｇの溶液に、０℃の領域の温度で不活性アルゴン雰囲気下に
加える。０℃の領域の温度で２．５時間の後、反応媒体を２０℃の領域の温度で
に至らせ、減圧下に濃縮しそしてトルエン数ｃｍ3と共に共蒸発させる。得られ
る褐色の液体をジクロロメタン１０ｃｍ3中に取り込み、亜ジチオン酸ナトリウ
ム飽和水性溶液５ｃｍ3により、次いで水により洗浄する。デカンテーションの
後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮乾固する
。このようにしてベージュ色の粘性の液体２２７ｍｇが得られ、この液体を最小
量のジクロロメタン中に取り込み、そしてメタノール−ジクロロメタン（２．５
−９７．５容積）混合物で溶離する、シリカでのプレパラティブ薄層クロマトグ
ラフィー（２枚のプレパラティブＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５
４プレート、２０×２０ｃｍ、厚さ０．５ｍｍ）により精製する。メタノール−
ジクロロメタン（１０−９０容積）混合物による所望の生成物に対応するゾーン
の溶離、焼結ガラスでのろ過、次いで４０℃の領域の温度で減圧下の溶媒の蒸発
の後、５−［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン５１ｍｇが黄
色発泡体の形態で得られる。
【０４１９】 （４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルメタノールは、実施例８３と同
様な方法で手順を実施することにより製造することができ、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）２．５ｃｍ3を、不活性アルゴン雰囲気下に、−
７８℃の領域の温度で、テトラヒドロフラン１０ｃｍ3中の５−ブロモピリミジ
ン６３６ｍｇの溶液に一滴ずつ加える。−７８℃の領域の温度で１０分の後、テ
トラヒドロフラン１ｃｍ3中の４−クロロベンズアルデヒド５６２ｍｇの溶液を
一滴ずつ加える。−７８℃の領域の温度で３０分撹拌した後、反応媒体の温度を
２０℃の領域の温度にゆっくりと上昇させ、そして塩化アンモニウム飽和水性溶
液１５ｃｍ3、酢酸エチル６０ｃｍ3及び水１０ｃｍ3を引き続いて加える。水性
相を酢酸エチル１５ｃｍ3で抽出し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、焼結ガラスでろ過しそして４４℃の領域の温度で減圧下に（２０ミリバ
ール）濃縮する。得られる橙色油（１．０９ｇ）の大部分（ｂｕｌｋ）を、メタ
ノール／ジクロロメタン勾配（０／１００から７／９３まで、容積）で溶離する
、大気圧における中位シリカ（ｍｅｄｉｕｍ ｓｉｌｉｃａ）（０．０６３〜０
．２００ｍｍ）６０ｇを充填した直径３０ｍｍのカラムでのクロマトグラフィー
により精製する。所望の生成物のみを含有する画分を一緒にしそして減圧下に濃
縮乾固する。このようにして（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル）メ
タノール２９３ｍｇが黄色油の形態で得られる。
【０４２０】 実施例８５ ４−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデ
ン｝メチルスルホニルメチル）−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カル
ボチオ酸のフェノールエステルは下記の方法で製造することができる。即ち、ジ
クロロメタン５ｃｍ3中の４−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）−３．６−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボチオ酸のフェノールエステル０．２３ｇ
の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン０．１４０ｇ、次いで塩化メタンスルホ
ニル０．０４２ｃｍ3を加える。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水
１０ｃｍ3で希釈する。デカンテーションの後、有機相を水１００ｃｍ3及びＮａ
Ｃｌ飽和溶液１００ｃｍ3で引き続いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
次いで２．７ｋＰａ下に４０℃で濃縮乾固する。得られる油をジイソプロピルエ
ーテル５０ｃｍ3中で４５分間摩砕する。生成した固体をろ過し、４−（｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝メチルスル
ホニルメチル）−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボチオ酸のフェ
ノールエステル１２０ｍｇが１８４℃で融解するベージュ色の固体の形態で得ら
れる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ
）：2.53（分割できない複合体：2H)；2.95（s：3H)；3.90（分割できない複合
体：2H)；4.04（t，J＝5.5Hz：1H)；4.24（mt：3H)；4.49（分割できない複合体
：2H)；4.60（mt：1H)；5.90（分割できない複合体：1H)；7.05 から 7.50 まで
（mt：13H)］。
【０４２１】 ４−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチ
ジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−カルボチオ酸のフェノールエステルは下記の方法で製造することができ
る。即ち、不活性雰囲気下に−７８℃に冷却された乾燥テトラヒドロフラン１５
ｃｍ3中の４−メチルスルホニルメチル−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−カルボチオ酸のフェノールエステル０．７２ｇ及び１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−オン０．７０８ｇのの混合物に、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド０．５２ｇを加える。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌
し、次いで１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン０
．３５４ｇを加える。−７８℃で２時間の後、温度を２０℃に戻す。反応混合物
を水１００ｃｍ3で希釈し、次いでテトラヒドロフランを４０℃で２．７ｋＰａ
下に蒸発させる。水性相を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出する。有機抽出物
を一緒にしそして硫酸マグネシウム上で乾燥し、４０℃で２．７ｋＰａ下に濃縮
する。得られる残留物を、シリカ（シリカ２００ｇ、Ａｍｉｃｏｎ，２０〜４５
μｍ、多孔度６０オングストローム、直径５ｃｍのカラム）でのクロマトグラフ
ィーにかけて、シクロヘキサン：酢酸エチル（６：４容積）混合物により溶離す
る。Ｒｆ＝１１／６４（シクロヘキサン：酢酸エチル６：４、シリカプレート、
Ｍｅｒｃｋ参照指示１．０５７１９、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、６４２７１ Ｄａ
ｒｍａｓｔａｔｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する画分を一緒にし、そして４０℃で
２．７ｋＰａ下に濃縮して、４−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル
］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）−３．６
−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボチオ酸のフェノールエステル２４０ｍ
ｇが得られる。
【０４２２】 ４−メチルスルホニルメチル−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カル
ボチオ酸のフェノールエステルは下記の方法で製造することができる。即ち、ア
ルゴン雰囲気下のジクロロメタン１０ｃｍ3中の１−ベンジル−４−メチルスル
ホニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１ｇの溶液に、フェニル
チオクロロホルメート０．７７８ｃｍ3を加える。溶液は瞬間的に非常に暗いコ
ハク色になる。反応混合物を２１℃で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン１０
０ｃｍ3中で希釈する。有機媒体を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして２．７ｋＰａ下に４０℃で蒸発乾固する。得られる残留物を
、シクロヘキサン：酢酸エチル６：４混合物で溶離する（１０ｃｍ3／分、５ｃ
ｍ3画分）、シリカカートリッジ（参照指示ＳＩＬ−０２０−００５、Ｆｌａｓ
ｈＰａｃｋ，Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎ
ｅｗ Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｒａｍｏｒｇａｎ，ＣＦ８２ ８
ＡＵ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）でのクロマトグラフィーにより精製する。
Ｒｆ＝１２／７４（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１、シリカプレート、Ｍｅ
ｒｃｋ参照指示１．０５７１９、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、６４２７１ Ｄａｒｍ
ａｓｔａｔｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する画分を一緒にし、そして４０℃で２．
７ｋＰａ下に濃縮して、４−メチルスルホニルメチル−３．６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピリジン−１−カルボチオ酸のフェノールエステル７００ｍｇが得られる。
【０４２３】 １−ベンジル−４−メチルスルホニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジンは下記の方法で製造することができる。即ち、水７００ｃｍ3中の水素
化ホウ素ナトリウム５．１４ｇ及び炭酸ナトリウム２５ｇの溶液を、５℃に冷却
した水７００ｃｍ3中の１−ベンジル−４−メチルスルホニルメチルピリジニウ
ムブロミド１７．６ｇの溶液に、反応媒体において５℃の温度を越えることなく
、１時間にわたり滴加する。反応媒体を０℃で４時間撹拌し、次いで温度を一夜
室温に戻す。生成する黄色固体をろ過により単離しそして２．７ｋＰａ下に乾燥
して、Ｒｆ＝４４／８１（ジクロロメタン：メタノール、９５：５容積、シリカ
プレート、Ｍｅｒｃｋ参照指示１．０５７１９、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、６４２
７１ Ｄａｒｍａｓｔａｔｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する１−ベンジル−４−メ
チルスルホニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン９．６ｇが得ら
れる。
【０４２４】 １−ベンジル−４−メチルスルホニルメチルピリジニウムブロミドは下記の方
法で製造することができる。即ち、アセトニトリル２００ｃｍ3中の４−メチル
スルホニルメチルピリジン１０ｇの溶液に臭化ベンジル１４ｃｍ3を加え、次い
で混合物を還流下に３時間加熱し、次いで一夜室温に戻す。生成した固体をろ過
し、２．７ｋＰａで真空下に乾燥して、１−ベンジル−４−メチルスルホニルメ
チルピリジニウムブロミド１７．６ｇが得られる。
【０４２５】 ４−メチルスルホニルメチルピリジンは下記の方法で製造することができる。
即ち、エタノール７００ｃｍ3中の４−クロロメチルピリジン塩酸塩５７．４ｇ
の溶液に、水酸化ナトリウムペレット１４ｇ、次いでメタンスルフィン酸ナトリ
ウム３５．７ｇをゆっくりと加える。添加の後、温度は２８℃である。反応混合
物を還流下に２時間加熱し、次いで一夜室温に戻す。反応媒体を５０℃に加熱し
、次いで紙で熱ろ過する。ろ液を２．７ｋＰａ下に４０℃で蒸発乾固する。残留
物をイソプロパノール３００ｃｍ3から再結晶して、４−メチルスルホニルメチ
ルピリジン２９．６ｇを得る。
【０４２６】 実施例８６ （ＲＳ）−１−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−プロピル
尿素は下記の方法における手順を行うことにより製造することができる。即ち、
テトラヒドロフラン５ｃｍ3中の（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）
エチルアミン９０ｍｇの溶液に、ｎ−プロピルイソシアネート０．０５２ｃｍ3
を加える。２０℃の領域の温度で約７２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、
減圧下に濃縮乾固し、そしてジイソプロピルエーテル中に取り込む。得られる混
合物をろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。このようにして淡黄色固体８０ｍｇ
が得られ、この固体をテトラヒドロフラン５ｃｍ3に溶解し、そしてこれにスカ
ベンジャー樹脂８０ｍｇを加える。２０℃の領域の温度で約１８時間撹拌した後
、反応混合物をろ過し、次いで減圧下に濃縮乾固する。このようにしてペースト
状固体３６ｍｇが得られ、この固体をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（５
０／５０容積）で溶離する、シリカカートリッジでの圧力下のクロマトグラフィ
ーにより精製する。画分１６〜２０を一緒にしそして減圧下に濃縮乾固する。（
ＲＳ）−１−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−プロピル尿素
６ｍｇが油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.88（t，J＝7.5Hz：3H)；1.35 から 1.60 まで（
mt：2H)；2.25 から 2.55 まで 及び 2.65 から 3.05 まで（２つの系列のmts：
全体で6H)；3.04（mt：2H)；3.22（mt：1H)；3.38（mt：1H)；4.07（mt：1H)；4
.10 から 4.20 まで（mt：1H)；4.17（s：1H)；6.62（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H
)；6.82（mt：2H)；7.20 から 7.45 まで（mt：8H)］。
【０４２７】 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンは下記の方法にお
ける手順を行うことにより製造することができる。即ち、メタノール１０ｃｍ3
中の溶液の（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸エチ
ルエステル１．２ｇ、次いでメタノール３０ｃｍ3中のアンモニア３０ｃｍ3の溶
液をアセトンとドライアイスの浴により冷却したオートクレーブに導入する。密
閉したオートクレーブを振とうしそして６０℃の領域の温度に２４時間加熱する
。２０℃の領域の温度に冷却した後、アンモニアを２０℃の領域の温度で空気中
に蒸発させ、次いで残りの溶液を減圧下に濃縮乾固する。このようにしてゴムが
得られ、これを２０℃の領域の温度で約１６時間エチルエーテルで摩砕する。得
られる不溶性物質をろ過しそしてデシケーター中で３時間乾燥する。このように
して（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン８３０ｍｇが白
色がかった固体の形態で得られる。
【０４２８】 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸エチルエステ
ルは下記の方法における手順を行うことにより製造することができる。即ち、塩
化メチルスルホニル０．３４ｃｍ3を、ジクロロメタン２０ｃｍ3中の（ＲＳ）−
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２
−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール１．９ｇの溶液に２０℃の領域の
温度で加える。反応混合物を１０℃の領域の温度に冷却した後、トリエチルアミ
ン０．８９ｃｍ3を加える。溶液を２０℃の領域の温度で２０時間撹拌した後、
水１００ｃｍ3を滴加し、続いてジクロロメタン１５０ｃｍ3を苦和得る。沈降し
た後分離した有機相を水０ｃｍ3で２回、塩化ナトリウム飽和水性溶液５０ｃｍ3 、水５０ｃｍ3で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減
圧下に蒸発乾固する。このようにして得られる黄色発泡体（２ｇ）を、シリカカ
ラム（粒度０．０２０〜０．０４５ｍｍ）で、０．４バールの圧力で、シクロヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（８０／２０容積）で溶離して精製する。画分４９
〜１１１を一緒にしそして減圧下に濃縮乾固する。（ＲＳ）−２−｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メタンスルホン酸エチルエステル１．２ｇが白色発泡体の形態
で得られる。
【０４２９】 実施例８７ （ＲＳ）−Ｎ−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］シクロプロパン
カルボキサミドは下記の方法における手順を行うことにより製造することができ
る。即ち、ジイソプロピルカルボジイミド０．０１８ｃｍ3、シクロプロパンカ
ルボン酸１０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１６ｍｇ、次いでポリ
スチレンに支持されたモルホリン０．４ｇを、２０℃の領域の温度で、テトラヒ
ドロフラン５ｃｍ3中の（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルア
ミン９０ｍｇの溶液に引き続いて加える。得られる懸濁液を２０℃の領域の温度
で２０時間撹拌する。反応媒体をろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。このよう
にしてペースト状生成物８０ｍｇが得られ、この生成物をＳＰＥカートリッジ（
ＳＣＸ相、１ｇの相）上に通すことにより精製する。このようにして残留物７６
ｍｇが得られ、この残留物をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７０／３０
容積）により溶離する、シリカカートリッジでの圧力下のクロマトグラフィーに
より精製する。画分９〜１９を一緒にしそして減圧下に濃縮乾固する。（ＲＳ）
−Ｎ−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド１２ｍｇが無色の油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.70（mt：1H)；0.80 から 1.00 ま
で（mt：2H)；1.15 から 1.35 まで（mt：1H)；2.35 から 2.55 まで 及び 2.70
から 3.10 まで（２つの系列のmts：全体で7H)；3.26（mt：1H)；3.47（mt：1H
)；4.19（s：1H)；5.63（mt：1H)；6.62（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.81（mt
：2H)；7.20 から 7.45 まで（mt：8H)］。
【０４３０】 実施例８８ （ＲＳ）−Ｎ−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−メチルブ
チルアミドは下記の方法における手順を行うことにより製造することができる。
即ち、ＨＡＴＵ１１４ｍｇ、イソバレリアン酸３０．６ｍｇ、次いでポリスチレ
ンに支持されたモルホリン０．２ｇを、２０℃の領域の温度で、テトラヒドロフ
ラン５ｃｍ3中の（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン４
５ｍｇの溶液に加える。得られる懸濁液を２０℃の領域の温度で２０時間撹拌す
る。反応媒体をろ過しそして減圧下に濃縮乾固する。このようにして橙色油４６
ｍｇが得られ、この油を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７０／３０容
積）により溶離する、シリカ５ｇのカートリッジでの圧力下のクロマトグラフィ
ーにより精製する。所望の生成物を含有する画分を一緒にしそして減圧下に濃縮
乾固する。（ＲＳ）−Ｎ−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−
メチルブチルアミド６ｍｇが無色の油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.88（d，J＝6.5Hz：3H
)；0.91（d，J＝6.5Hz：3H)；1.85 から 2.10 まで（mt：3H)；2.30 から 2.55
まで 及び 2.70 から 3.10 まで（２つの系列のmts：全体で6H)；3.37（mt：2H)
；4.19（s：1H)； 5.45（mt：1H)；6.65（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.82（mt
：2H)；7.20 から 7.45 まで（mt：8H)］。
【０４３１】 実施例８９ （ＲＳ）−Ｎ−［２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］イソブチルアミ
ドは、上記実施例３と同様な方法における手順を行うことにより製造することが
できる。即ち、テトラヒドロフラン５ｃｍ3中の（ＲＳ）２−｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）エチルアミン４５ｍｇ、ＨＡＴＵ１１４ｍｇ、イソ酪酸２６ｍｇ及
びポリスチレンに支持されたモルホリン０．２ｇで出発して、（ＲＳ）−Ｎ−［
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２
−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］イソブチルアミド１０ｍｇが不透明
な油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2
ＳＯｄ６、ｐｐｍにおけるδ）：0.87（d，J＝7Hz：3H)；0.93（d，J＝7Hz：3H)
；2.15 から 2.85 まで（mt：7H)；3.00 から 3.25 まで（mt：2H)；4.40（s：1
H)；7.00 から 7.20 まで（mt：3H)；7.38（mt：4H)；7.52（mt：4H)；7.77（mt
：1H)］。
【０４３２】 実施例９０ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３
，４−ジフルオロフェニル）メタノンは下記の方法における手順を行うことによ
り製造することができる。即ち、アセトンとドライアイスの浴において冷却され
た、テトラヒドロフラン３ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル
］アゼチジン−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド１２８ｍｇの溶
液に、テトラヒドロフラン中の３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミ
ドの０．５Ｎ溶液３ｃｍ3を加える。０℃の領域の温度で２０時間撹拌した後、
水１０ｃｍ3を加え、次いで反応媒体を２０℃の領域の温度で１時間干渉する。
沈降により分離した水性相を酢酸エチル２０ｃｍ3で抽出する。一緒にした有機
相を水１５ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に
濃縮乾固する。このようにして残留物１２３ｍｇが得られ、この残留物をジクロ
ロメタン（アミレンにより安定化された）で溶離する、シリカ２０ｇのカートリ
ッジでの圧力下のクロマトグラフィーにより精製する。このようにして｛１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）メタノン４７ｍｇが白色粉末の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：3.34（t，J＝7.5
Hz：2H)；3.56（t，J＝8Hz：2H)；4.05（mt：1H)；4.35（s：1H)；7.15 から 7.
40 まで（mt：9H)；7.58（dmt，J＝9Hz：1H)；7.70（ddd，J＝9/7.5 及び 2.5Hz
：1H)］。
【０４３３】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアミドは下記の方法における手順を行うことにより製造す
ることができる。即ち、氷冷水浴により０℃の領域の温度に冷却された、ジクロ
ロメタン４０ｃｍ3中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．０３ｇ
の懸濁液に、１−メチルピペリジン２．６５ｃｍ3を加える。得られる黄色溶液
（溶液Ａ）を０℃の領域の温度で貯蔵する。氷とイソプロパノール浴により−８
℃の領域の温度に冷却された、ジクロロメタン３００ｃｍ3及びテトラヒドロフ
ラン４０ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−カルボン酸７ｇの懸濁液に、１−メチルピペリジン２．６５ｃｍ3を、次いで
メチルクロロホルメート１．６ｃｍ3を引き続いて加える。−８℃の領域の温度
で１０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、そして反応混合物を２０℃の領域の温
度で約２０時間撹拌し、次いで水１５０ｃｍ3で３回洗浄し、そして減圧下に濃
縮乾固する。このようにして残留物８．１９ｇが得られ、この残留物をＡｍｉｃ
ｏｎシリカ（粒径：２０〜４５？ｍ）５００ｇで圧力下に精製し、その際酢酸エ
チル／ジクロロメタン（８−９２容積）混合物で溶離する。このようにして１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド６．６ｇが淡黄色油の形態で得られる。
【０４３４】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸は、
原料として１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール
を使用して１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールから、ＡＮＤＥＲＳＯＮ
Ａ．Ｇ．ａｎｄ ＬＯＫ Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３−３
９５５（１９７２に記載の方法と同様な方法で製造することができる。
【０４３５】 実施例９１ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３
，５−ジフルオロフェニル）メタノンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド１．１ｇ、
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン１．５ｃｍ3及びマグネシウム削りく
ず３１６ｍｇで出発して、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノンの場合と同じ手順
を行うことにより製造することができる。このようにして｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メタノン８８０ｍｇが淡黄色粘性油の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：3.34（t，J＝7.5Hz：2H
)；3.55（t，J＝8Hz：2H)；4.03（mt：1H)；4.44（s：1H)；7.01（tt，J＝9 及
び 2.5Hz：1H)；7.20 から 7.40 まで（mt：10H)］。
【０４３６】 実施例９２ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝シクロ
ヘキシルメタノンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２８４ｍｇ及びＴＨＦ中の２Ｎ
シクロヘキシルマグネシウムクロリド１．６８ｃｍ3で出発して、｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）メタノンの場合と同じ手順を行うことにより製造することができる
。このようにして｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝シクロヘキシルメタノン１１６ｍｇが黄色粘性油の形態で得られる。［ 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）： 1.1
0 から 1.35 まで 及び 1.55 から 1.85 まで（２つの系列のmt：全体で10H)；2
.30（mt：1H)；3.14（t，J＝8Hz：2H)；3.36（t，J＝8Hz：2H)；3.56（mt：1H)
；4.31（s：1H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４３７】 実施例９３ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝フェニ
ルメタノンは、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カ
ルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２５８ｍｇ及びＴＨＦ中の３Ｎフェニ
ルマグネシウムブロミド１．０２ｃｍ3で出発して、｛１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，４−ジフルオロフェニル）
メタノンの場合と同じ手順を行うことにより製造することができる。このように
して｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝フェ
ニルメタノン２０８ｍｇが黄色粘性油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：3.35（t，J＝8Hz：2H)
；3.57（t，J＝8Hz：2H)；4.13（mt：1H)；4.35（s：1H)；7.25（dmt，J＝8Hz：
4H)；7.34（dmt，J＝8Hz：4H)；7.45（ブロードt，J＝8Hz：2H)；7.56（tt，J＝
8 及び 1.5Hz：1H)；7.84（dmt，J＝8Hz：2H)］。
【０４３８】 実施例９４ （ＲＳ）−１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノールは下記の方法におけ
る手順を行うことにより製造することができる。即ち、−４０℃より低い温度に
冷却された、テトラヒドロフラン４ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メタノ
ン１００ｍｇの溶液に、３Ｎメチルマグネシウムブロミド溶液０．１６７ｃｍ3
を加える。０℃の領域の温度で２０時間撹拌した後、水５ｃｍ3を加え、次いで
沈降により分離した水性相を酢酸エチル５ｃｍ3で抽出する。一緒にした有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮乾固する。このようにして残
留物９１ｍｇが得られ、この残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９容積
）混合物により溶離する、シリカ１０ｇのカートリッジでの圧力下のクロマトグ
ラフィーにより精製する。このようにして（ＲＳ）−１−｛１−［ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）エタノール７４ｍｇが無色の油の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル）３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.46（s：3H)；2.71
（mt：1H)；2.82（mt：1H)；2.98（t，J＝7.5Hz：1H)；3.24（t，J＝7.5Hz：1H)
；3.34（mt：1H)；4.31（s：1H)；4.33（分割できない複合体：1H)；6.67（tt，
J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.98（mt：2H)；7.25 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４３９】 実施例９５ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３
，５−ジフルオロフェニル）メタノンＯ−アリルオキシムは下記の方法における
手順を行うことにより製造することができる。即ち、ピリジン５ｃｍ3中の｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−
ジフルオロフェニル）メタノン１００ｍｇ及びＯ−アリルヒドロキシルアミン塩
酸塩１０１ｍｇの溶液を２０℃の領域の温度で２０時間撹拌する。次いで水５ｃ
ｍ3を加えそして反応混合物を酢酸エチル５ｃｍ3で２回抽出する。一緒にした有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮乾固する。このようにし
て黄色油１１１ｍｇが得られ、この油を、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／９
８容積）混合物で溶離する、シリカ（粒径０．０４〜０．０６３ｍｍ）２０ｇの
カートリッジでの圧力下のクロマトグラフィーにより精製する。このようにして
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，
５−ジフルオロフェニル）メタノンＯ−アリルオキシム６８ｍｇが無色粘性油の
形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍに
おけるδ）。２つのＺ及びＥ異性体の混合物が６５／３５に近似的な割合又はそ
の反対の割合で観察される；2.84 及び 3.11（２つのブロードt，それぞれ J＝8
Hz 及び J＝7.5Hz：全体で2H)；3.44 及び 3.66（２つのブロードt，それぞれ J
＝7.5Hz 及び J＝8Hz：全体で2H)；3.58 及び 3.81（2mts：全体で1H)；4.16 及
び 4.30（2s：全体で1H)；4.59（mt：2H)；5.22（dmt，J＝11Hz：1H)；5.27（dm
t，J＝18Hz：1H)；5.96（mt：1H)；6.80（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.91（mt
：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４４０】 実施例９６ ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３
，５−ジフルオロフェニル）メタノンＯ−エチルオキシムは、｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）メタノン１００ｍｇ及びＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩９０ｍｇ
で出発して、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メタノンＯ−アリルオキシムの製造につ
いて記載した手順を行うことにより製造することができる。このようにして｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−
ジフルオロフェニル）メタノンＯ−エチルオキシム８３ｍｇが無色の粘性油の形
態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにお
けるδ）。２つのＺ及びＥ異性体の混合物が６５／３５に近似的な割合又はその
反対の割合で観察される；1.25 及び 1.27（2t，J＝7Hz：全体で3H)；2.82 及び
3.12（２つのブロードt， それぞれ J＝8Hz 及び J＝7.5Hz：全体で2H)；3.45
及び 3.66（２つのブロードt，それぞれ J＝7.5Hz 及び J＝8Hz：全体で2H)；3.
58 及び 3.78（2mts：全体で1H)；4.05 から 4.20 まで（mt：2H)；4.16 及び 4
.30（2s：全体で1H)；6.80（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.91（mt：2H)；7.20
から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４４１】 実施例９７ （ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル尿素は下記
の方法で製造することができる。即ち、トリエチルアミン０．３３６ｃｍ3及び
ジフェニルホスホノアジド０．３８４ｃｍ3を、２０℃の領域の温度で、不活性
窒素雰囲気下に、無水トルエン１５ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の
塩酸塩３００ｍｇの溶液に引き続いて加える。得られる溶液を６０℃の領域の温
度で約９０分間撹拌する。テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液２．６
ｃｍ3を加え、２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌を維持し、反応混合物を４
０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物をメタノー
ル１ｃｍ3中に取り込み、次いでメタノールで状態調節された参照指示１２２５
−６０２７を有するＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ ＳＣＸ ＶＡＲＩＡＮ ５ｇカートリ
ッジに付着させる。カートリッジをメタノールで洗浄しそして２Ｎアンモニア性
メタノール（２Ｎ ａｍｍｏｎｉａｃａｌ ｍｅｔｈａｎｏｌ）で溶離する。ア
ンモニア性画分を一緒にしそして４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ
）濃縮乾固する。このようにして軽質油（ｌｉｇｈｔ ｏｉｌ）２５０ｍｇが得
られ、この油をジクロロメタン１ｃｍ3中に取り込み、次いで粒度０．０１５〜
０．０３５ｍｍのシリカ５ｇを充填した、直径１６ｍｍのカートリッジに付着さ
せ、０ｃｍ3と４０ｃｍ3の間ではジクロロメタンで状態調節しそして溶離し、次
いでポンピングシステムを使用してジクロロメタン−酢酸エチル（８０−２０容
積）混合物で溶離する。５０ｃｍ3と８０ｃｍ3の間の画分を一緒にしそして４０
℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−１−［
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，
５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル尿素１４０ｍｇが発泡体の形態
で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけ
るδ）：2.66（mt：1H)；2.82（d，J＝5Hz：3H)；2.95（mt：1H)；3.03（mt：1H
)；3.18（mt：2H)；4.24（mt：1H)；4.30（s：1H)；4.92（t，J＝7Hz：1H)；5.3
6（ブロードd，J＝7Hz：1H)；6.67（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.80（mt：2H)
；7.20 から 7.30 まで（mt：8H)］。
【０４４２】 ｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３
，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩の製造は特許「炭素含有誘導体」、実
施例７７に記載されている。
【０４４３】 実施例９８ （ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−イソプロピル尿素
は下記の方法で製造することができる。即ち、（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）イソシアナトメチ
ル］アゼチジンの調製したばかりの０．１ｍＭの溶液３ｃｍ3を、２０℃の領域
の温度で、不活性窒素雰囲気下に、無水トルエン１ｃｍ3中のイソプロピルアミ
ン１７μｌの溶液に加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹
拌する。反応媒体を４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。固体残留物をメタノール１ｃｍ3中に取り込み、次いでメタノールで状態調
節された、参照指示１２１０−２０４０を有するＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ ＳＣＸ
ＶＡＲＩＡＮ ５００ｍｇカートリッジに付着させる。カートリッジをメタノー
ルで洗浄し、次いで２Ｎアンモニア性メタノールで溶離する。アンモニア性画分
を一緒にしそして４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する
。このようにして得られた固体残留物をジクロロメタン１ｃｍ3中に取り込み、
次いでシリカ（０．０６５〜０．０９０ｍｍ）２ｇを充填した、参照指示ＳＩＬ ０１６−００２を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカートリッジに付着させ
、ジクロロメタンで状態調節しそしてポンピングシステムを使用してジクロロメ
タン−酢酸エチル（９０−１０容積）混合物で溶離する。２０ｃｍ3と３８ｃｍ3 の間の画分を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
このようにして（ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチル］−３−イ
ソプロピル尿素１４ｍｇが白色発泡体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：1.14（d，J＝6.5Hz：3H)
；1.15（d，J＝6.5Hz：3H)；2.66（mt：1H)；2.92（ブロードdd，J＝8 及び 5.5
Hz：1H)；3.01（ブロードdd，J＝8 及び 5.5Hz：1H)；3.16（t，J＝8Hz：1H)；3
.20（t，J＝8Hz：1H)；3.85（mt：1H)；4.06（d，J＝8Hz：1H)；4.29（s：1H)；
4.91（t，J＝7Hz：1H)；5.17（d，J＝6.5Hz：1H)；6.66（tt，J＝9 及び 2Hz：1
H)；6.78（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４４４】 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）イソシアナトメチル］アゼチジンは下記の方法で製造すること
ができる。即ち、トリエチルアミン０．１２６ｃｍ3及びジフェニルホスホノア
ジド０．１９５ｃｍ3を、２０℃の領域の温度で、不活性窒素雰囲気下に、無水
トルエン９ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸の塩酸塩１５０ｍｇの溶液
に、引き続いて加える。得られる溶液を５０℃の領域の温度で約１時間撹拌する
。混合物を冷却させ、このようにして（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）イソシアナトメチル］アゼ
チジンがトルエン中の溶液において得られ、そしてこの形態でその後使用される
であろう。
【０４４５】 実施例９９ （ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−イソブチル尿素は
下記の方法で製造することができる。即ち、（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）イソシアナトメチル
］アゼチジンの調製したばかりの０．１ｍＭの溶液３ｃｍ3を、２０℃の領域の
温度で、不活性窒素雰囲気下に、無水トルエン１ｃｍ3中のイソブチルアミン２
０μｌの溶液に加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌す
る。反応媒体を４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
固体残留物をメタノール１ｃｍ3中に取り込み、次いでメタノールで状態調節さ
れた、参照指示１２１０−２０４０を有するＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ ＳＣＸ ＶＡ
ＲＩＡＮ ５００ｍｇカートリッジに付着させる。カートリッジをメタノールで
洗浄し、次いで２Ｎアンモニア性メタノールで溶離する。アンモニア性画分を一
緒にしそして４０℃の領域の温度で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。こ
のようにして得られた残留物をジクロロメタン１ｃｍ3中に取り込み、次いでシ
リカ（０．０６５〜０．０９０ｍｍ）２ｇを充填した、参照指示ＳＩＬ ０１６
−００２を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカートリッジに付着させ、ジクロ
ロメタンで状態調節しそしてポンピングシステムを使用してジクロロメタン−酢
酸エチル（９０−１０容積）混合物で溶離する。０ｃｍ3と１５ｃｍ3の間の画分
を一緒にしそして４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このように
して（ＲＳ）−１−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−イソブチル尿素
１４ｍｇが白色発泡体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.89（d，J＝6.5Hz：3H)；0.90（d，J＝6
.5Hz：3H)；1.74（mt：1H)；2.66（mt：1H)；2.90 から 3.25 まで（mt：6H)；4
.29（s 及び mt：全体で2H)；4.90（t，J＝7Hz：1H)；5.34（ブロードd，J＝6.5
Hz：1H)；6.66（tt，J＝9 及び 2Hz：1H)；6.80（mt：2H)；7.20 から 7.35 ま
で（mt：8H)］。
【０４４６】 実施例１００ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−カルボキサミドは下記の方法で製造することができる。即ち、Ｎ−
メチルアニリン０．０３９ｃｍ3、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩８７ｍｇ、トリエチルアミン０．０６３ｃｍ3及び
次いでヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４ｍｇを、２０℃の領域の温度で、
無水ジクロロメタン２ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−カルボン酸１００ｍｇの溶液に引き続いて加える。得られる溶液
を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌する。反応媒体を、シリカ（０．０６５
〜０．０９０ｍｍ）５ｇを充填した参照指示ＳＩＬ ０１６−００５を有するＩ
ＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカートリッジに付着させ、ジクロロメタンで状態調節
しそしてポンピングシステムを使用してジクロロメタン−酢酸エチル混合物の勾
配（酢酸エチルの百分率は０から５容積まで変わる）で溶離して、１．５ｃｍ3
の画分を集める。画分３〜１５を一緒にしそして５０℃で減圧下に（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。このようにして１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−カルボキサミド９５ｍｇがクリー
ム色の発泡体の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：3.08（mt：2H)；3.21（mt：3H)；3.27（s：3H)；4
.35（s：1H)；7.06（d，J＝7.5Hz：2H)；7.15 から 7.45 まで（mt：11H)］。
【０４４７】 実施例１０１ １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル−３−カルボキサミドは下記の方法で製造することができる。Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン０．０２１３ｃｍ3を、ジクロロメタン２ｃｍ3中のＴＦＰ樹脂（
１６５μＭ）上に活性化された１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−カルボン酸１５０ｍｇの懸濁液に加える。懸濁液を２０℃の領域の
温度で２２時間撹拌し、次いで焼結ガラスでろ過する。固体残留物をジクロロメ
タン１ｃｍ3で２回洗浄する。ろ液を一緒にしそして４０℃の領域の温度で減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして１−［ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル］アゼチジン−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−カルボキサミド
３８ｍｇが無色のゴム（ｇｕｍ）の形態で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.78（s：3H)；3.25 から 3.5
5 まで（mt：5H)；4.38（mt：2H)；4.57（s：1H)；7.15 から 7.40 まで（mt：1
3H)］。
【０４４８】 ＴＦＰ樹脂上に活性化された１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−カルボン酸は下記の方法で製造することができる。即ち、１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸２ｇ、４−ジメ
チルアミノピリジン７３ｍｇ、１．３−ジイソプロピルカルボジイミド０．９２
７ｃｍ3を、無水ジメチルホルムアミド４０ｃｍ3中のＴＦＰ樹脂２．７ｇ（遊離
フェノール官能基、１．１ミリモル／ｇ、即ち、２．９７５ｍＭ）の懸濁液に加
える。２０℃の領域の温度で１９時間撹拌した後、懸濁液をろ過し、樹脂をジメ
チルホルムアミド４０ｃｍ3、テトラヒドロフラン４０ｃｍ3、ジクロロメタン４
０ｃｍ3で洗浄し、次いで一定の重量になるまで真空下に乾燥する。このように
してＴＦＰ樹脂上に活性化された１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−カルボン酸３．６ｇが得られる。
【０４４９】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸は、
原料として１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール
を使用して、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールから、ＡＮＤＥＲＳＯ
Ｎ Ａ．Ｇ．ａｎｄ ＬＯＫ Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３
−３９５５（１９７２）に記載の方法と同様な方法で製造することができる。
【０４５０】 ＴＦＰ樹脂（遊離フェノール官能基）は特許ＷＯ９９６７２２８に記載の方法
に従って製造することができる。
【０４５１】 実施例１０２ （ＲＳ）−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］メチルアミンは下記の方法で
製造することができる。即ち、メチルアミン０．０９９ｃｍ3を、無水１，２−
ジクロロエタン２ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン１０８ｍｇの溶
液に加え、次に引き続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８４ｍｇ及び
酢酸０．０１４ｃｍ3を加える。２０℃の領域の温度で１２時間撹拌した後、メ
チルアミン０．９９２ｃｍ3、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８５ｍｇ
及び次いで酢酸０．１４３ｃｍ3を再び引き続いて加える。得られる溶液を２０
℃の領域の温度で約２４時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液４ｃｍ 3 で洗浄する。有機相を沈降により分離し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し
、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮する。このようにして得られた
残留物を、シリカ（０．０６５〜０．０９０ｍｍ）２ｇを充填した参照指示ＳＩ
Ｌ ０１６−００２を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカートリッジで、ジク
ロロメタンで状態調節しそしてポンピングシステムを使用してジクロロメタン−
メタノール混合物の勾配（メタノールの百分率は０から６容積まで変わる）で溶
離し、１ｃｍ3の画分を集めて、精製する。画分８〜１８を一緒にしそして５０
℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして［｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロ
フェニル）メチル］メチルアミン６６ｍｇが無色の蜂蜜の形態で得られる。［1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：2.25
（s：3H)；2.60（mt：1H)；2.68（t，J＝7Hz：1H)；2.94（t，J＝7Hz：1H)；3.0
2（ブロードt，J＝7Hz：1H)；3.34（ブロードt，J＝7Hz：1H)；3.58（d，J＝9Hz
：1H)；4.25（s：1H)；6.67（tt，J＝9 及び 2.5Hz：1H)；6.80（mt：2H)；7.20
から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４５２】 実施例１０３ （ＲＳ）−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］イソブチルアミンは下記の方
法で製造することができる。即ち、イソブチルアミン０．０２８ｃｍ3を、無水
１，２−ジクロロエタン２ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン１０９
ｍｇの溶液に加え、次に引き続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８５
ｍｇ及び酢酸０．０１５ｃｍ3を加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で
約１２時間撹拌する。反応媒体をシリカ５ｇを充填したカートリッジに付着させ
、ジクロロメタンで状態調節しそしてポンピングシステムを使用してジクロロメ
タン−酢酸エチル混合物の勾配（酢酸エチルの百分率は０から１０容積まで変わ
る）で溶離する。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、そして４０℃で減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−［｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メチル］イソブチルアミン８ｍｇが得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけるδ）：0.85（d，J＝7Hz：3H)
；0.87（d，J＝7Hz：3H)；1.63（mt：1H)；2.15（dd，J＝11 及び 7.5Hz：1H)；
2.25（dd，J＝11 及び 7Hz：1H)；2.57（mt：1H)；2.70（t，J＝7Hz：1H)；2.92
（t，J＝7Hz：1H)；3.01（ブロードt，J＝7.5Hz：1H)；3.33（ブロードt，J＝7.
5Hz：1H)；3.66（d，J＝9Hz：1H)；4.25（s：1H)；6.66（tt，J＝9 及び 2.5Hz
：1H)；6.81（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４５３】 実施例１０４ （ＲＳ）−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ブチルアミンは下記の方法で
製造することができる。即ち、ｎ−ブチルアミン０．０２６５ｃｍ3を、無水１
，２−ジクロロエタン２ｃｍ3中の｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル
］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン１０８ｍ
ｇの溶液に加え、次に引き続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９５ｍ
ｇ及び酢酸０．０１４３ｃｍ3を加える。２０℃の領域の温度で約１６時間撹拌
した後、ｎ−ブチルアミン０．０２６５ｃｍ3、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム８５ｍｇ及び次いで酢酸０．１４３ｃｍ3を再び引き続いて加える。得
られる溶液を２０℃の領域の温度で約２４時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液４ｃｍ3で洗浄する。有機相を沈降により分離し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮する。このよ
うにして得られた残留物を、シリカ（０．０６５〜０．０９０ｍｍ）２ｇを充填
した参照指示ＳＩＬ ０１６−００２を有するＩＳＴ ＦｌａｓｈＰａｃｋカー
トリッジで、ジクロロメタンで状態調節しそしてポンピングシステムを使用して
ジクロロメタン−メタノール混合物の勾配（メタノールの百分率は０から６容積
まで変わる）で溶離し、１ｃｍ3の画分を集めて、精製する。画分２５〜３０を
一緒にしそして５０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにし
て（ＲＳ）−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ブチルアミン３７ｍｇが無色
の蜂蜜の形態で得られる。［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍにおけるδ）：0.85（t，J＝7.5Hz：3H)；1.20 から 1.50 まで（mt：4
H)；2.37（ブロードt，J＝7Hz：2H)；2.56（mt：1H)；2.67（t，J＝7Hz：1H)；2
.89（t，J＝7Hz：1H)；2.99（ブロードt，J＝7Hz：1H)；3.32（ブロードt，J＝7
Hz：1H)；3.67（d，J＝9Hz：1H)；4.24（s：1H)；6.65（tt，J＝9 及び 2.5Hz：
1H)；6.80（mt：2H)；7.20 から 7.35 まで（mt：8H)］。
【０４５４】 実施例１０５ （ＲＳ）−Ｎ−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチルブチルアミ
ドは下記の方法で製造することができる。即ち、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカル
ボジイミド０．０２５ｃｍ3、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１０ｍｇ、
（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−Ｃ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルアミン３０ｍｇを、２０℃
の領域の温度で、無水ジクロロメタン２ｃｍ3中のイソ吉草酸０．０１７ｃｍ3の
溶液に引き続いて加える。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹拌
する。反応媒体を、参照指示１２１０−２０４０を有するＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ
ＳＣＸ ＶＡＲＩＡＮ ５００ｍｇカートリッジに付着させ、メタノールで状態
調節する。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで２Ｎアンモニア性メタノ
ールで溶離する。アンモニア性画分を一緒にしそして４０℃の領域の温度で減圧
下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このようにして（ＲＳ）−Ｎ−［｛１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）メチル］−３−メチルブチルアミド３５ｍｇが黄色蜂蜜の形態
で得られる［1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍにおけ
るδ）：0.98（d，J＝5Hz：6H)；2.05 から 2.25 まで（mt：3H)；2.71（mt：1H
)；2.90（mt：1H)；3.00（mt：1H)；3.20（mt：2H)；4.30（s：1H)；5.14（t，J
＝7.5Hz：1H)；6.48（ブロードd，J＝7.5Hz：1H)；6.67（tt，J＝9 及び 2.5Hz
：1H)；6.75（mt：2H)；7.20 から 7.40 まで（mt：8H)］。
【０４５５】 （ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−Ｃ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルアミンは下記の方法で製
造することができる。即ち、メタノール１０ｃｍ3中の（ＲＳ）−｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）メタノン２１６ｍｇの溶液に、順次酢酸アンモニウム３８５ｍｇ及
びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒ
ｉｄｅ）２９ｍｇを加えた。得られる溶液を２０℃の領域の温度で約１２時間撹
拌し、次いで４５℃で６時間微温にする（ｍａｄｅ ｌｕｋｅｗａｒｍ）。この
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇを加える。２０℃の領域の温度で
７２時間撹拌を続ける。反応媒体を、氷冷水３０ｃｍ3と４Ｎ水酸化ナトリウム
水性溶液５ｃｍ3の混合物中に注ぎ、次いで酢酸エチル３０ｃｍ3で２回抽出し、
有機相をＮ塩酸３０ｃｍ3で２回抽出し、このようにして得られる水性相を規定
の（ｎｏｒｍａｌ）水酸化ナトリウム水性溶液でアルカリ化し、次いで酢酸エチ
ル２０ｃｍ3で３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、ろ過し、次いで４０℃で減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。このように
して（ＲＳ）−Ｃ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−Ｃ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルアミン３５ｍｇが黄色
蜂蜜の形態で得られる。
【０４５６】 本発明による薬剤は、純粋状態の、または不活性もしくは生理学的に活性であ
ることができる任意の他の製薬学的に適合する生成物と組み合わせる組成物の形
態の、式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の異性体もしくは塩からなる。
本発明による薬剤は、経口的に、非経口的に、直腸にもしくは局所的に用いるこ
とができる。
【０４５７】 経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤
、薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ））もしくは顆粒剤を用いることができる。これらの組
成物において、本発明による有効成分は、アルゴン気流下で、澱粉、セルロース
、ショ糖、ラクトースもしくはシリカのような、１種もしくはそれ以上の不活性
希釈剤と混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の潤滑剤、
着色剤、コーティング（糖衣錠）または艶出剤を含んでなることもできる。
【０４５８】 経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油
もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる液
剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。これら
の組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料もしく
は安定剤を含んでなることができる。
【０４５９】 非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性である液
剤、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒もしくはビヒクル（ｖｅｈｉｃ
ｌｅ）として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルもしくは他
の適当な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物はまた、添加剤、特に
湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。滅菌
はいくつかの方法で、例えば、無菌濾過により、組成物に滅菌剤を導入すること
により、照射により、もしくは加熱することにより実施することができる。それ
らはまた、使用時に滅菌水もしくは任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解するこ
とができる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０４６０】 直腸投与のための組成物は、座薬もしくは直腸投与カプセル剤であり、これら
は、有効生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレ
ングリコールのような賦形剤を含有する。
【０４６１】 局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗眼薬、うがい
薬、点鼻薬もしくはエ−ロゾル剤であることができる。
【０４６２】 ヒト治療において、本発明による化合物は、精神分裂病を包含する精神病、不
安障害、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌ
ａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障
、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー
症候群、振せん、強迫性障害、老年痴呆、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性
ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒
素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性
硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、記憶障害、腸通
過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置
及び／もしくは予防のために、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例え
ば、オピオイド、バービツレート、大麻、 コカイン、アンフェタミン、フェン
シクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬もしく
は麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤として特に有用である。
【０４６３】 用量は、所望の効果、処置の期間及び用いる投与の経路により決まり；それら
は一般に、１ｍｇ〜２５０ｍｇの有効物質の範囲の単位用量で成人に対して経口
的に１日につき５ｍｇ〜１０００ｍｇの間である。
【０４６４】 一般に、医師が、年齢、体重及び処置する被験体に固有の任意の他の因子によ
り適切な投与量を決定する。
【０４６５】 以下の実施例は、本発明による組成物を例示する：実施例Ａ ５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有するゼラチンカプ
セル剤を通常の技術に従って製造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ − セルロース・・・・・・・・・・・・・・ １８ｍｇ − ラクトース・・・・・・・・・・・・・・ ５５ｍｇ − コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ １０ｍｇ − タルク・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有する錠剤を通常の
技術に従って製造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ − ラクトース・・・・・・・・・・・・・・ １０４ｍｇ − セルロース・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ − ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ ２２ｍｇ − タルク・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ ２ｍｇ − コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ − ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、 酸化チタン（７２−３．５−２４．５）の 混合物・・・・・・・・・・・・・・・・ １個の最終フィルム被覆錠剤が ２４５ｍｇを含有するのに足る 量実施例Ｃ １０ｍｇの有効生成物を含有しそして以下の組成を有する注入可能な液剤を製
造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ − ベンジルアルコール・・・・・・・・・・ ０．０６ｍｌ − 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ − エタノール、９５％・・・・・・・・・・ ０．４ｍｌ − 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・ １．６ｍｌ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適当量 ４ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 1/14 1/14 3/04 3/04 7/08 7/08 9/02 9/02 11/06 11/06 25/02 25/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/36 25/36 27/06 27/06 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブーケレル，ジヤン フランス・エフ−93700ドランシ・リユデ レマンシパシヨン40 (72)発明者 フイロシユ，ブルノ フランス・エフ−94000クレテイユ・アベ ニユードサンテユール９ (72)発明者 グリソニ，セルジユ フランス・エフ−94600シヨワシルロワ・ リユバブーフ17 (72)発明者 ヒツテインガー，アウグステイン フランス・エフ−91430イグニ・リユガリ エニ11 (72)発明者 ミエル，ミカエル フランス・エフ−78860サンノムラブレテ シユ・アレーデユプリウール３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB07 CC03 CC12 CC25 CC54 CC73 CC92 DD02 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC02 BC07 BC17 BC38 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA43 ZA59 ZA66 ZA70 ZA71 ZB07 ZB26 ZC39

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒは基ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示し
    、 Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）、−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ1 1 ）（Ｒ12）、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−Ｃ
    Ｏ−Ｒ6、−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ6
    、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ12）（Ｒ6）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6）（アルキル）、−Ｃ（＝
    ＮＯａｌｋ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＨ（
    Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯａｌｋ）Ｒ6、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32 、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＳＯ2ａｌｋ、−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＮＨａｌｋ又は−Ｃ
    Ｈ（Ｒ6）ＮＨＣＯａｌｋを示すか、 あるいはＲ1はアルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−
    ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（
    Ｒ12）を示し、 Ｒ3及びＲ4は同一もしくは異なり、アルキルもしくはシクロアルキル基又はフェ
    ニル、ナフチルもしくはインデニルから選ばれる芳香族基を示し、これらの芳香
    族基は非置換であるか又は１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル
    、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22 Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニ
    ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌ
    ｋ−ＮＲ24Ｒ25基で置換されているか；あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベン
    ゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロ
    マニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリル及びチエニル環から選ばれる
    複素芳香族基を示し、これらの複素芳香族基は非置換であるか又は１個もしくは
    それより多いハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−
    ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキル
    スルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファ
    ニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルも
    しくはヒドロキシアルキル基で置換されていることができ、 Ｒ5は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ6は基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ7は場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されていることができるシクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクレニル基を示し、 Ｒ8は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ9は基−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28又は−ＮＨＣＯＯａｌｋを示し、
    Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ11は基−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ又は−ＳＯ2−Ｈｅｔを示し、 Ｒ12は水素原子又は基ＡｒもしくはＨｅｔを示し、 Ｒ13は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ14は基Ａｒ、Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ａｒ又は−ａｌｋ−Ｈｅｔを示し、 Ｒ15はアルキル、シクロアルキル又は−ａｌｋ−ＮＲ29Ｒ30基を示し、 Ｒ16及びＲ17は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
    はまたＲ16及びＲ17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
    り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い他の複素原子を含
    有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置
    換されていることができる３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二
    環式複素環を形成し、 Ｒ18は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ19は水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
    ロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯＯａｌ
    ｋ基を示すか、 あるいはまた、Ｒ18及びＲ19はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
    場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い複素原子
    を含有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル基
    で置換されていることができる３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしく
    は二環式複素環を形成し、 −ＮＲ20Ｒ21は、場合により酸素、窒素及び硫黄から選ばれる別の複素原子を含
    有していることができる３−〜８−員の飽和もしくは不飽和単環式複素環を示し
    、 Ｒ22及びＲ23は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
    はまたＲ22及びＲ23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
    り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ
    場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができる
    ３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ24及びＲ25は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、
    シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ又はヒドロキ
    シアルキル基を示すか、あるいはまた、Ｒ24及びＲ25はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原
    子を含有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル
    、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、
    オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−ＮＨ2基
    で置換されていることができる３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしく
    は二環式複素環を形成し、 Ｒ26及びＲ27は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａ
    ｌｋ−Ａｒ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ又は−ａｌｋ−Ｎ（ａｌｋ）2基を示し
    、Ｒ26及びＲ27はまたそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
    り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い他の複素原子を含
    有していることができ且つ場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしく
    はアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていることができる３−〜１０−員
    の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を形成することもでき、 Ｒ28は−ＣＨ2−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯ
    ａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル又は−
    ＣＯ−（ＣＨ2）nＯＨ基を示し、 ｎは１、２又は３に等しく、 Ｒ29及びＲ30は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
    はまたＲ29及びＲ30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によ
    り酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ
    場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができる
    ３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ31及びＲ32は同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、Ａｒもしくは−ａ
    ｌｋ−Ａｒ基を示すか、あるいはまたＲ31及びＲ32はそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジ
    ニルから選ばれる複素環を形成し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 Ａｒは、場合によりハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ 24 Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスル
    ホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、
    アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−
    Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル又はＳＯ2ＮＨ2基から選ばれる１個もしくは
    それより多い置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチル基を示
    し、 Ｈｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個もしくはそれより多い複素原子
    を含有し且つ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル、
    アルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシル、ヒドロ
    キシアルキル、オキソもしくはＳＯ2ＮＨ2基で置換されていることができる３−
    〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を示し、 アルキル及びアルキレン基及びその部分ならびにアルコキシ基及びその部分は直
    鎖もしくは分枝鎖の形態にあり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、シクロアルキ
    ル基は３〜１０個の炭素原子を含有し、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクレ
    ニル基は３〜１０個の炭素原子を含有する］ の化合物、それらの光学異性体ならびに無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ｈｅｔがベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル
    、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−
    ジヒドロベンゾチエニル、フリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル
    、イソキノリル、ピペリジル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキ
    ノリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる請求項１に従う化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ16及びＲ17が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ18及びＲ19が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 ＮＲ20Ｒ21によって形成される複素環がアゼチジニル、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル又は
    イミダゾリル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ22及びＲ23が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ24及びＲ25が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ26及びＲ27が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ29及びＲ30が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
    場合、後者がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チア
    モルホリニル又はピペラジニル環である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、 Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2が基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）又はＣ（Ｒ8）（Ｒ 9 ）（Ｒ10）を示すか、 あるいはＲ1がアルキル基を示し、Ｒ2が基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し
    、 Ｒ3及びＲ4が同一もしくは異なり、非置換であるか又は１個もしくはそれより多
    いハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
    メトキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−
    ＮＲ24Ｒ25基で置換されているフェニル；あるいはピリジル、ピリミジニル、チ
    アゾリル及びチエニル環から選ばれる複素芳香族基を示し、これらの複素芳香族
    基は非置換であるか又は１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はアルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
    ノ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25もしくはヒドロキシアルキル基で
    置換されていることができ、 Ｒ8が水素原子を示し、 Ｒ9が−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
    −ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28又は−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、 Ｒ10が基Ａｒ又はＨｅｔを示し、 Ｒ11が基−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ又は−ＳＯ2−Ｈｅｔを示し、 Ｒ12が水素原子又は基ＡｒもしくはＨｅｔを示し、 Ｒ22及びＲ23が同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル基を示すか、あるい
    はまた、Ｒ22及びＲ23がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且
    つ場合により１個もしくはそれより多いアルキル基で置換されていることができ
    る３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ24及びＲ25が同一もしくは異なり、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、
    アルキルシクロアルキル又はヒドロキシアルキル基を示すか、あるいはまた、Ｒ 24 及びＲ25がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、
    硫黄及び窒素から選ばれる別の複素原子を含有していることができ且つ場合によ
    り１個もしくはそれより多いアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ
    −ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソもしくは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換さ
    れていることができる３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式
    複素環を形成し、 Ａｒが、場合によりハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、アルキルスルホニル、ヒドロキシ
    アルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣ
    Ｆ3、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル又はＳＯ2ＮＨ2基から選ばれる１個
    もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチル基を
    示し、 Ｈｅｔがベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリ
    ル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、チアゾリ
    ル又はチエニル環を示す 請求項１に従う式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体ならびに無機もしくは有
    機酸とのそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 以下の化合物： （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジ
    フルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３
    −イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−
    イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−
    イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
    フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチジ
    ン−１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｒ）−｛［３−アゼチジン
    −１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｓ）−｛［３−アゼチジン
    −１−イル−フェニル］メチルスルホニルメチル｝アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［３（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
    −３−イル｝−メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （Ｒ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
    −３−イル｝−メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （Ｓ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
    −３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］ピロリジン、 （ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
    ン−３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （Ｒ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
    −３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （Ｓ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
    −３−イル｝メチルスルホニルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス
    トリフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビスト
    リフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビスト
    リフルオロメチルフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメチル
    ）アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
    オロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフル
    オロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
    イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミ
    ド、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
    、 （Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
    、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
    イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
    （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、 （Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
    イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセ
    トアミド、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセト
    アミド、 （Ｓ）−２−｛１−ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
    ｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトア
    ミド、 （ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
    イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
    、 （Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    （Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
    ル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
    （ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−
    ジフルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジ
    フルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジ
    フルオロフェニル）−１−メチルスルホニルエチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジ
    フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＳ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（３−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＳ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（４−ピリジル）−（４−クロロフェニル）メチル］−３−
    ［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］アゼチジン、 （ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
    ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
    、 （ＳＲ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
    ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
    、 （ＲＲ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
    ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
    、 （ＳＳ）−５−（（４−クロロフェニル）−｛３−［（３，５−ジフルオロフェ
    ニル）−メチルスルホニルメチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
    、 （ＳＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
    メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
    ゼチジン、 （ＲＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
    メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
    ゼチジン、 （ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
    メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
    ゼチジン、 （ＳＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）−（４−クロロフェニル）
    メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］ア
    ゼチジン、 から選ばれる化合物、それらの光学異性体ならびに無機もしくは有機酸とのそれ
    らの製薬学的に許容され得る塩。
  12. 【請求項１２】 式： 【化２】 ［式中、Ｒａはアルキル、Ｈｅｔ又はＡｒ基を示し、Ｒｂは水素原子又はＡｒ、
    Ｈｅｔもしくはアルキル基を示し、Ａｒ及びＨｅｔは請求項１におけると同じ意
    味を有する］ の誘導体を還元し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ11は基−
    ＳＯ2−Ａｒ、−ＳＯ2−Ｈｅｔ又は−ＳＯ2ａｌｋを示し、Ｒ12は水素原子又は
    基ＡｒもしくはＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  13. 【請求項１３】 誘導体Ｒ3ＣＨ（Ｂｒ）Ｒ4を式： 【化３】 ［式中、Ｒａはアルキル、Ｈｅｔ又はＡｒ基を示し、Ｒｂは水素原子又はＡｒ、
    Ｈｅｔもしくはアルキル基を示し、Ａｒ及びＨｅｔは請求項１におけると同じ意
    味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ11は基−
    ＳＯ2−Ａｒ、−ＳＯ2−Ｈｅｔ又は−ＳＯ2ａｌｋを示し、Ｒ12は水素原子又は
    基ＡｒもしくはＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  14. 【請求項１４】 式： 【化４】 ［式中、Ｒａは基Ａｒ又はＨｅｔを示し、Ｒｂは水素原子又はアルキル基を示す
    か、あるいはＲａはアルキル基を示し、Ｒｂは場合により基−ＣＳＯ−フェニル
    で置換されていることができるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテ
    ロシクレニル基を示し、Ｒｃは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ
    及びＨｅｔは請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を脱水し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌ
    ｋを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3ＣＨ（Ｂｒ）Ｒ4を式： 【化５】 ［式中、Ｒａは基Ａｒ又はＨｅｔを示し、Ｒｂは水素原子又はアルキル基を示す
    か、あるいはＲａはアルキル基を示し、Ｒｂは場合により基−ＣＳＯ−フェニル
    で置換されていることができるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテ
    ロシクレニル基を示し、Ｒｃは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ
    及びＨｅｔは請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6又はＣ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌ
    ｋを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ26及びＲ27が請求項１におけると同じ意味を有するアミ
    ンＨＮＲ26Ｒ27を式： 【化６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ の酸と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換
    する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ26Ｒ27を示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）
    の化合物の製造法。
  17. 【請求項１７】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有し、ａｌｋはアル
    キル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）を示す］ の対応するエステルを加水分解し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有
    機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−Ｃ
    ＯＯＨを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物
    の製造法。
  18. 【請求項１８】 式： 【化８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有し、ａｌｋはアル
    キル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）を示す］ の化合物を還元し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−Ｃ
    ＯＯａｌｋ又は−ＣＨ2ＯＨを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す請求項１に
    従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  19. 【請求項１９】 ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における
    １〜６Ｃ）を示すアルコールａｌｋＯＨを式： 【化９】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−Ｎ
    ＨＣＯＯａｌｋを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）
    の化合物の製造法。
  20. 【請求項２０】 ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における
    １〜６Ｃ）を示すアミンａｌｋＮＨ2を式： 【化１０】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、ここでＲ8は水素原子を示し、Ｒ9は基−Ｎ
    Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを示す請求項１に従う
    式（Ｉ）の化合物の製造法。
  21. 【請求項２１】 式： 【化１１】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｄが−ＣＨ2−ａｌｋ又はベンジル基を示し、ａｌｋがアルキル
    基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）を示すアルデヒドＲｄＣＨＯ
    と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する
    ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、Ｒ8は水素原子であり、Ｒ9は基−ＣＨ2
    −ＮＨＲ28であり、Ｒ28は−ＣＨ2−ａｌｋ又はベンジル基を示し、Ｒ10は基Ａ
    ｒ又はＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  22. 【請求項２２】 式： 【化１２】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ のアミンを、Ｒｅがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）
    を示す誘導体ＣｌＳＯ2Ｒｅと反応させ、生成物を単離し、場合により無機もし
    くは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、Ｒ8は水素原子であり、Ｒ9は基−ＣＨ2
    −ＮＨＲ28であり、Ｒ28は基−ＳＯ2ａｌｋを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅｔを
    示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  23. 【請求項２３】 式： 【化１３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｆがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）
    を示す誘導体ＲｆＮＣＯと反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは
    有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、Ｒ8は水素原子であり、Ｒ9は基−ＣＨ2
    −ＮＨＲ28であり、Ｒ28は基−ＣＯ−ＮＨａｌｋを示し、Ｒ10は基Ａｒ又はＨｅ
    ｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  24. 【請求項２４】 式： 【化１４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｇがアルキル（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）、
    シクロアルキル（３〜１０Ｃ）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１
    〜６Ｃ）、シクロアルキル（３〜１０Ｃ）又は−（ＣＨ2）nＯＨ基を示し、ｎが
    １、２又は３に等しい酸ＨＯＯＣＲｇと反応させ、生成物を単離し、場合により
    無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）を示し、Ｒ8は水素原子であり、Ｒ9は基−ＣＨ2
    −ＮＨＲ28であり、Ｒ28は−ＣＯａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、
    シクロアルキルカルボニル又は−ＣＯ−（ＣＨ2）nＯＨ基を示し、Ｒ10は基Ａｒ
    又はＨｅｔを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ13及びＲ14が請求項１におけると同じ意味を有するアミ
    ンＨＮＲ13Ｒ14を式： 【化１５】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＯＮＲ13Ｒ14である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ13及びＲ14が請求項１におけると同じ意味を有するアミ
    ンＨＮＲ13Ｒ14を式： 【化１６】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ2−ＣＯＮＲ13Ｒ14である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  27. 【請求項２７】 式： 【化１７】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13及びＲ14は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を還元し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ2−ＣＯＮＲ13Ｒ14である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を酸化し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＳＯＲ6を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  29. 【請求項２９】 式： 【化１９】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を酸化し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＳＯ2Ｒ6を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  30. 【請求項３０】 式： 【化２０】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｈが請求項１におけるＲ6と同じ意味を有するか、あるいはまた
    、基シクロアルキル（３〜１０Ｃ）を示す誘導体ＲｈＭｇＢｒと反応させ、生成
    物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＯＲ6又は−ＣＯ−シクロアルキルを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合
    物の製造法。
  31. 【請求項３１】 式： 【化２１】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｉが請求項１におけるＲ12と同じ意味を有するか、あるいはまた
    、アルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）を示す誘導体Ｒｉ
    ＭｇＢｒと反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6）（Ｒ12）又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6）（アルキル）を示す請
    求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  32. 【請求項３２】 式： 【化２２】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒｊがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）
    又は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を示す誘導体ＲｊＯＮＨ2と反応させ、生成物を単離
    し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−Ｃ（＝ＮＯａｌｋ）Ｒ6又は−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）Ｒ6を示す
    請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  33. 【請求項３３】 アンモニア水を式： 【化２３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有し、Ｍｓはメチル
    スルホニルオキシ基を示す］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は水素原子を示す請求項１に
    従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  34. 【請求項３４】 ハライドＨａｌＲ31を、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ 1 は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は
    水素原子である対応する式（Ｉ）の化合物と反応させ、生成物を単離し、場合に
    より無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル、
    Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒ基である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  35. 【請求項３５】 ハライドＨａｌＲ32を、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ 1 は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子
    であり、Ｒ32はアルキル、Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒ基である対応する式（Ｉ）の
    化合物と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32はアルキル、Ａｒ又は−ａｌ
    ｋ−Ａｒ基である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  36. 【請求項３６】 Ｒａがアルキル又は−ａｌｋ−Ａｒ基であるアルデヒドＲ
    ａＣＨＯを、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−Ｃ
    Ｈ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は水素原子である対応する式（Ｉ）
    の化合物と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に
    転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32は（２〜６Ｃ
    ）アルキル又は−（２〜６Ｃ）ａｌｋ−Ａｒ基である請求項１に従う式（Ｉ）の
    化合物の製造法。
  37. 【請求項３７】 Ｒａがアルキル又は−ａｌｋ−Ａｒ基であるアルデヒドＲ
    ａＣＨＯを、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−Ｃ
    Ｈ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル、Ａｒ又
    は−ａｌｋ−Ａｒ基である対応する式（Ｉ）の化合物と反応させ、生成物を単離
    し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31はアルキル、Ａｒ又は−ａｌｋ−Ａｒ
    基であり、Ｒ32は（２〜６Ｃ）アルキル又は−（２〜６Ｃ）ａｌｋ−Ａｒ基であ
    る請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  38. 【請求項３８】 ジハライドＨａｌ−（２〜５Ｃ）ａｌｋ−Ｈａｌを、Ｒが
    基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31
    Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32は水素原子である対応する式（Ｉ）の化合物と反応さ
    せ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31及びＲ32はそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジ
    ニルから選ばれる複素環を形成する請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  39. 【請求項３９】 式： 【化２４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ
    ）を示す誘導体ＣｌＳＯ2ａｌｋと反応させ、生成物を単離し、場合により無機
    もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＳＯ2ａｌｋを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造
    法。
  40. 【請求項４０】 式： 【化２５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ
    ）を示す誘導体ａｌｋＮＣＯと反応させ、生成物を単離し、場合により無機もし
    くは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＮＨａｌｋを示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の
    製造法。
  41. 【請求項４１】 式： 【化２６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒ31が請求項１におけると同じ意味を有する誘導体Ｒ31ＣＯＯＨと
    反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＨＣＯＲ31を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法
    。
  42. 【請求項４２】 式： 【化２７】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒ6が請求項１におけると同じ意味を有する式Ｒ6ＭｇＢｒの誘導体
    と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する
    ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ2−ＣＯＲ6を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  43. 【請求項４３】 式： 【化２８】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒ31及びＲ32が請求項１におけると同じ意味を有する式ＨＮＲ31Ｒ 32 の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩
    に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ6）−ＮＲ31Ｒ32を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の
    製造法。
  44. 【請求項４４】 式： 【化２９】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ
    ）を示す式ａｌｋＯＮＨ2の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により無
    機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯａｌｋ）Ｒ6を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製
    造法。
  45. 【請求項４５】 式： 【化３０】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体をシアン化ナトリウムと反応させ、生成物を単離し、場合により無機も
    しくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1はシアノ基を示し、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子である請求項１に
    従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  46. 【請求項４６】 式： 【化３１】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ
    ）を示し、Ｒ16及びＲ17が請求項１におけると同じ意味を有する誘導体ＨＳ−ａ
    ｌｋ−ＮＲ16Ｒ17と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸
    との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ1 6 Ｒ17を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原
    子である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  47. 【請求項４７】 式： 【化３２】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒ15が請求項１におけると同じ意味を有する誘導体Ｈ2ＮＲ15と反
    応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ＮＨＲ15を示し、 Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子である請求
    項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  48. 【請求項４８】 式： 【化３３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ａｌｋがアルキル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ
    ）を示し、Ｍが金属を示す誘導体ａｌｋＭＨａｌと反応させ、生成物を単離し、
    場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1はアルキル基を示し、Ｒ2 は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子である請求項１
    に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  49. 【請求項４９】 式： 【化３４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は請求項１におけると同じ意味を有する］ の誘導体を、ＮＲ20Ｒ21が請求項１におけると同じ意味を有する誘導体ＨＮＲ20 Ｒ21と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換
    する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ＮＲ20Ｒ21を示し
    、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示し、ここでＲ8は水素原子である請
    求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  50. 【請求項５０】 Ｒ1がシアノ基を示す対応する式（Ｉ）の化合物を還元し
    、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ1 9 を示し、Ｒ18及びＲ19は水素原子を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製
    造法。
  51. 【請求項５１】 Ｈａｌがハロゲンを示すハライドＨａｌＲ19を、Ｒが基Ｃ
    Ｒ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18及びＲ19は水
    素原子を示す対応する式（Ｉ）の化合物と反応させ、生成物を単離し、場合によ
    り無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ1 9 を示し、Ｒ18は水素原子を示し、Ｒ19はアルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａ
    ｌｋ又は−ＣＯＯａｌｋ基を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  52. 【請求項５２】 アルキルハライドを、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1
    は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18は水素原子を示し、Ｒ19はアルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2
    ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ又は−ＣＯＯａｌｋ基を示す対応する式（Ｉ）の化
    合物と反応させ、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換
    する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は基−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ1 9 を示し、Ｒ18はアルキル基を示し、Ｒ19はアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ
    ａｌｋ又は−ＣＯＯａｌｋ基を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  53. 【請求項５３】 Ｒ8が水素原子である対応する式（Ｉ）の化合物をアルキ
    ル化し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子を示し、Ｒ2は
    基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）又は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）（Ｒ12）を示すか、あ
    るいはＲ1はアルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−ａ
    ｌｋ−ＮＲ18Ｒ19もしくは−ＮＲ20Ｒ21基を示し、Ｒ2は基−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ11）
    （Ｒ12）を示し、Ｒ8はアルキル基を示す請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製
    造法。
  54. 【請求項５４】 式： 【化３５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は請求項１におけると同じ意味を有し、ａｌｋはアル
    キル基（直鎖もしくは分枝鎖の形態における１〜６Ｃ）を示す］ の誘導体を酸化し、生成物を単離し、場合により無機もしくは有機酸との塩に転
    換する ことを特徴とする、Ｒが基Ｃ＝Ｃ（Ｒ7）ＳＯ2ａｌｋを示す請求項１に従う式（
    Ｉ）の化合物の製造法。
  55. 【請求項５５】 Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2 は基−ＣＯ−Ｒ6を示す対応する式（Ｉ）の化合物を、Ｒ31が水素原子であり、
    Ｒ32がアルキル基であるアミンＨＮＲ31Ｒ32と反応させ、生成物を単離し、場合
    により無機もしくは有機酸との塩に転換する ことを特徴とする、Ｒが基ＣＲ1Ｒ2を示し、ここでＲ1は水素原子であり、Ｒ2は
    基−ＣＨ（Ｒ6）ＮＲ31Ｒ32を示し、Ｒ31は水素原子であり、Ｒ32はアルキル基
    である請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造法。
  56. 【請求項５６】 請求項１〜１１の１つに従う少なくとも１種の式（Ｉ）の
    化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物。
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