JP2009516752A - 複素環置換３−アルキルアゼチジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

構造式（Ｉ）の新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、ＣＢ１受容体により仲介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン−バレー症候群を含む神経炎症性障害、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管傷害及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。化合物は、薬物乱用障害の治療、肥満又は摂食障害の治療、並びに喘息、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療にも有用である。

Description

マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びその誘導体は、医薬及び娯楽目的にために何世紀にもわたって使用されてきた。マリファナ及びインドタイマの主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが確定している。詳細な研究によって、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの他のメンバーの生物学的活性は、ＣＢ１及びＤＢ２と呼ばれる２つのＧタンパク質結合受容体を介して生じることが明らかとなっている。ＣＢ１受容体は、主に中枢及び末梢神経系において見出され、それほどではないが幾つかの周辺の器官において見出される。ＣＢ２受容体は、主にリンパ様組織及び細胞において見出される。アラキドン酸由来のカンナビノイド受容体の３つの内因性リガンドが同定されている（アナンドアミド、２−アラキドニルグリセロール及び２−アラキドニルグリセロールエーテル）。それぞれ、鎮静作用、低体温、腸管不動、痛覚抑制、痛覚消失、強硬症、制吐及び食欲刺激を含む、Δ９−ＴＨＣと同様の活性を有するアゴニストである。
現在、摂食障害及び／又は禁煙の治療ための臨床試験において、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして特徴付けられている少なくとも２つのＣＢ１モジュレーター、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）及び３−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）が存在する。ヒト用の医薬品として使用するのに適した薬物動態及び薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１モジュレーターの必要性が、依然として存在する。
米国特許第ＵＳ６，３５５，６３１号、第ＵＳ６，４７９，４７９号及びＰＣＴ公開第ＷＯ０１／６４６３２号、第０１／６４６３３号、第０１／６４６３４号及び第０５／０００８０９号は、カンナビノイドアンタゴニストとしてアゼチジン誘導体を対象としている。
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーター、特にアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体により仲介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である、一般式Ｉ：
Figure 2009516752
 で示される複素環置換アゼチジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。一つの態様において、本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を選択的に拮抗するこれらの新規化合物の使用に関する。このように、本発明の化合物は、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン−バレー症候群を含む神経炎症性障害、ウイルス性脳炎、脳血管傷害及び頭部外傷の炎症性後遺症、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。化合物は、薬物乱用障害、特にアヘン、アルコール、マリファナ及び禁煙を含むニコチンの乱用及び／又は中毒の治療にも有用である。化合物は、肥満又は過剰食物摂取に関連する摂食障害及び左心室肥大を含むそれに関連する合併症の治療にも有用である。化合物は、便秘及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。化合物は、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療にも有用である。化合物は喘息の治療にも有用である。
本発明は、また、これらの状態の治療、及びこれらの状態を治療するのに有用な薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明は、また、式Ｉの化合物と他の現在入手可能な医薬品との組み合わせによる、これらの状態の治療に関する。
本発明は、また、活性成分として化合物のうちの１つを含む医薬製剤に関する。
本発明は、更に、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。
本発明の化合物は、構造式Ｉ：
Figure 2009516752
 〔式中、
Ａｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である）、
（３）
Figure 2009516752
 （４）
Figure 2009516752
 から選択され；
Ａｒ２は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である）、
から選択され；
Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ペルフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フルオロ、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチル、及び
（７）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル及び−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選択され；
Ｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（３）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（４）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（５）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（６）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（７）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、
（８）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、及び
（９）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）
から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシル、
（５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択されるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又は３〜７員炭素環を形成し；
但し、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である場合、
（１）Ｒ２及びＲ３は、両方が水素であることはなく、そして
（２）Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成せず；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、未置換又はＲｂで置換されているＣ１−６アルキル、及び未置換又はＲｂで置換されているＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｒ１５であり；
Ｒ１１は、
（１）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（２）未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されているアリール、
（３）アルキルが、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１、２若しくは３個の炭素原子において１〜３つのＲａ置換基で置換されている、アリールＣ１−４アルキル、
（４）−ＣＦ３
から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、
（６）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（９）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
（１０）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、
（１１）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択されるか、或いは
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から選択される５員不飽和複素環であり；
Ｒａは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（7）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及び
（１１）アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり；
Ｒｂは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、及び
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立して選択され；
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１７）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び
（１９）アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり；
Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（１１）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニル−、
（１２）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているヘテロアリール、
（１４）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、及び
（１５）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択されるか、或いは
Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲ１１、
（４）−ＣＦ３、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）シアノ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１１）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１４）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１６）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１９）−ＮＯ２、
（２０）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）シクロヘテロアルキル、
（２２）Ｃ１−６アルキル、
（２３）Ｃ２−６アルケニル、
（２４）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２５）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒｈは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）Ｃ１−３アルキル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択され；
Ｒｉは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）Ｃ１−３アルキル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択され；
Ｒｋは、それぞれ、
（１）−Ｈ、及び
（２）Ｃ１−３アルキル
から独立して選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される〕
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
本発明の一つの実施態様において、Ａｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である）、
（３）
Figure 2009516752
 （４）
Figure 2009516752
 から選択される。
一つの部類において、Ａｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、他は、それぞれ−ＣＨ−である）、
（３）
Figure 2009516752
 （４）
Figure 2009516752
 から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ａｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （３）
Figure 2009516752
 （４）
Figure 2009516752
 から選択される。
この部類の下位分類において、Ａｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒｇは、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択され、そしてＲ９は、Ｒ１５、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される。
この部類の下位分類において、Ａｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒｇは、水素であり、そしてＲ９は、Ｒ１５、水素及びシアノから選択される。
この部類の別の下位分類において、Ａｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒｇは、水素であり、そしてＲ９は、Ｒ１５、水素及びシアノから選択される。
この部類のなお別の下位分類において、Ａｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒｇは水素であり、そしてＲ９はＲ１５である。
この部類の別の下位分類において、Ａｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒｇは、水素であり、そしてＲ９は、水素及びシアノから選択される。
なお別の下位部類において、Ａｒ１は、
（１）フェニル、
（２）３−シアノ−フェニル、
（３）３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、
（４）３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、
（５）３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、及び
（６）３−（１，２，４−オキサジアゾイル−３−イル）−フェニル
から選択される。
本出願の一つの実施態様において、Ａｒ２は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 から選択され、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である。
本発明の別の実施態様において、Ａｒ２は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 から選択され、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−である。
本発明の一つの部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１０は、Ｒ１５、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される。
本発明の別の部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１０は、Ｒ１５、水素、ハロゲン及びシアノから選択される。
本発明の別の部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１０は、Ｒ１５、水素、クロロ及びシアノから選択される。
本発明の別の部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１０はＲ１５である。
本発明の別の部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここでＲ１０は、水素、クロロ及びシアノから選択される。
本発明の別の部類において、Ａｒ２は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１０はクロロである。
下位分類において、Ａｒ２は、
（１）フェニル、
（２）４−シアノ−フェニル、
（３）４−クロロ−フェニル、
（４）４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、
（５）４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、
（６）４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、及び
（７）４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル
から選択される。
別の下位分類において、Ａｒ２は４−クロロフェニルである。
本発明の一つの実施態様において、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ペルフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（９）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１０）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１２）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１４）−ＯＲ１１、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから選択される置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖又は分岐鎖のＣ２−４アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１０）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１５）−ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択される。
この部類の別の下位分類において、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）アリル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＨ2、
（２０）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び
（２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される。
この部類のなお別の下位分類において、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）ＮＨ2、
（３）メチル、及び
（４）メトキシ
から選択される。
この部類のなお別の下位分類において、Ｘはメチルである。
本発明の一つの実施態様において、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フルオロ、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチル、及び
（７）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）メトキシ、
（４）フルオロ、
（５）メチル、
（６）トリフルオロメチル、及び
（７）−ＮＨ2
から選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）フルオロ、及び
（４）メトキシ
から選択される。
この部類の別の下位分類において、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、及び
（３）フルオロ
から選択される。
この部類の別の下位分類において、Ｙは水素である。
本発明の一つの実施態様において、Ｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル及び−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｚは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチル及び−ＮＨ２から選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｚは、水素及びヒドロキシから選択される。
この部類のさらに別の下位分類において、Ｚは水素である。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（３）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（４）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（５）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（６）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（７）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、
（８）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、及び
（９）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）
から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
（３）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、
（４）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、及び
（５）
Figure 2009516752
 （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）
から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１は、
（１）
Figure 2009516752
 （２）
Figure 2009516752
 （３）
Figure 2009516752
 （４）
Figure 2009516752
 （５）
Figure 2009516752
 （６）
Figure 2009516752
 から選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 である。
この実施態様の別の部類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 である。
この部類の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ８は、Ｒ１５、フルオロ及びシアノから選択され、そしてＲｇは、ハロゲンである。
この部類の別の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 である。
この部類の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ８は、Ｒ１５、フルオロ及びシアノから選択される。
この部類の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ８は、フルオロ及びシアノから選択される。
この部類のさらに別の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 である。
この部類のさらに別の下位分類において、Ｒ１は、
Figure 2009516752
 であり、ここで、Ｒ１５は、
Figure 2009516752
 から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシル、
（５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択され、そして
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択されるか、或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又は３〜７員炭素環を形成し；
但し、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＯＲ１１である場合、
（１）Ｒ２及びＲ３は、両方が水素であることはなく、そして
（２）Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しない。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、但し、Ｘは、ヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＯＲ１１からなる群より選択されない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素環系を形成する。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４又は５員の炭素環を形成する。
この部類の一つの下位分類において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員の炭素環を形成する。
本発明の別の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシル、及び
（５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択されるが、
但し、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＯＲ１１である場合、Ｒ２及びＲ３は、両方が水素であることはない。
この実施態様の部類において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）フルオロ、
（４）ヒドロキシル、及び
（５）トリフルオロメチル、
から選択され、
但し、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＯＲ１１である場合、Ｒ２及びＲ３は、両方が水素であることはない。
この部類の下位分類において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）メチル、及び
（３）ヒドロキシル
から選択され、そして
Ｒ３は、
（1）メチル、及び
（２）ヒドロキシル
から選択される。
別の下位分類において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）メチル、及び
（４）ヒドロキシル
から選択され、そして
Ｒ３は、メチル及びヒドロキシルから選択される。
本発明の別の下位分類において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれフルオロである。
本発明のさらに別の下位分類において、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３はメチルである。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、未置換又はＲｂで置換されているＣ１−６アルキル、及び未置換又はＲｂで置換されているＣ２−６アルケニルから選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチル及びＣ２アルケニルから選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つは、メチルであり、他の３つは、それぞれ水素である。
この部類の別の下位分類において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素である。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
一つの部類において、Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）−ＣＦ３、
（６）シアノ、及び
（７）ＳＯ２ＣＨ３
から選択される。
一つの下位分類において、Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）クロロ、
（５）フルオロ、及び
（６）シアノ
から選択される。
別の下位部類において、Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）クロロ、
（４）フルオロ、及び
（５）シアノ
から選択される。
別の下位部類において、Ｒ８は、
（１）Ｒ１５、
（２）フルオロ、及び
（３）シアノ
から選択される。
別の下位部類において、Ｒ８はＲ１５である。
別の下位部類において、Ｒ８は、
Figure 2009516752
 から選択される。
別の下位部類において、Ｒ８は、
（１）フルオロ、及び
（２）シアノ
から選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の部類において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）シアノ、
（５）−ＣＦ３、
（６）Ｃ１−３アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び
（８）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３
から選択される。
別の部類において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）シアノ、
（５）−ＣＦ３、
（６）メチル、及び
（７）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１
から選択される。
さらに別の部類において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）シアノ、及び
（５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１
から選択される。
なお別の部類において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、及び
（５）シアノ
から選択される。
一つの下位分類において、Ｒ９は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、及び
（３）シアノ
から選択される。
別の下位分類において、Ｒ９はＲ１５である。
さらに別の下位分類において、Ｒ９は、
Figure 2009516752
 から選択される。
さらに別の下位分類において、Ｒ９は、
Figure 2009516752
 である。
別の下位分類において、Ｒ９は、
（１）水素、及び
（２）シアノ
から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ１１、
（５）−ＣＦ３、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、
（２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２６）アリール−Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＦ３、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１−３アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、及び
（８）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３
から選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）−ＣＦ３、
（６）シアノ、及び
（７）メチル
から選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）ハロゲン、及び
（４）シアノ
から選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒ１０は、
（１）Ｒ１５、
（２）水素、
（３）クロロ、及び
（４）シアノ
から選択される。
下位分類において、Ｒ１０はＲ１５である。
別の下位分類において、Ｒ１０は、
Figure 2009516752
 である。
別の下位分類において、Ｒ１０は、
（1）水素、
（２）クロロ、及び
（３）シアノ
から選択される。
なお別の下位分類において、Ｒ１０はクロロである。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１１は、
（１）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（２）未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されているアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルが、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１、２若しくは３個の炭素原子において１〜３つのＲａ置換基で置換されている）、及び
（４）−ＣＦ３
から選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１１は、
（１）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（２）未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されているフェニル、
（３）フェニル基が１〜３つのＲａ置換基で置換されているベンジル、及び
（４）−ＣＦ３
から選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｒ１１は、
（１）直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル、
（２）未置換又は１若しくは２つのＲａ置換基で置換されているフェニル、及び
（３）−ＣＦ３
から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
（５）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、
（６）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（９）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
（１０）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、
（１１）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択されるか、或いは
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成する。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成する。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成する。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、
（６）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（９）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
（１０）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、及び
（１１）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択される。
この実施態様の部類において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１若しくは２つの置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−メチル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているフェニル、
（９）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているピリジル、
（１０）ベンジル、及び
（１１）ピリジルメチル
から選択される。
この部類の下位分類において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１若しくは２つの置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）フェニル、
（５）ピリジル、及び
（６）ベンジル
から選択される。
この部類の下位分類において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）メチル、及び
（３）イソプロピル
から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１４は、水素、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニルから選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒ１４は、水素、及び直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−６アルキルから選択される。
この部類の下位分類において、Ｒ１４は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから選択される。
この部類の別の下位分類において、Ｒ１４は、水素及びメチルから選択される。
なお別の下位部類において、Ｒ１４は水素である。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から選択される５員不飽和複素環であり、
ここで、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３から選択され、そしてＲｋは、それぞれ−Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択される。
上記の構造は、個別の環系の可能な全ての互変異性構造を表すと考えることができる。例えば、
Figure 2009516752
 は、
Figure 2009516752
 により表すこともでき、
Figure 2009516752
 は、
Figure 2009516752
 により表すこともできる。
本発明の一つの部類において、Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から独立して選択され、
ここで、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３から選択され、そしてＲｋは、それぞれ−Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択される。
本発明の別の部類において、Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から独立して選択され、
ここで、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、メチル及び−ＣＦ３から選択され、そしてＲｋは、それぞれ−Ｈ及びメチルから選択される。本発明の一つの下位分類において、Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から独立して選択され、
ここでＲｈは、−Ｈ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択され、そしてＲｋは、それぞれ−Ｈ及びメチルから選択される。
本発明の一つの下位分類において、Ｒ１５は、それぞれ、
Figure 2009516752
 から独立して選択され、
ここでＲｋは、水素及びメチルから選択される。
本発明のなお別の下位分類において、Ｒ１５は、
Figure 2009516752
 から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒａは、それぞれ、
（1）ハロゲン、
（２）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及び
（１１）アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であることができる。
この実施態様の一つの部類において、Ｒａは、それぞれ、
（１）クロロ、
（２）フルオロ、
（３）ＮＨ2、
（４）カルボキシ、
（５）メチル、
（６）エチル、
（７）イソプロピル、
（８）ｎ−プロピル、
（９）ｎ−ブチル、
（１０）ｔ−ブチル、
（１１）ｓｅｃ−ブチル、
（１２）メトキシ、
（１３）フェニル、
（１４）ベンジル、
（１５）ヒドロキシ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、及び
（１８）フェノキシ
から独立して選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｒａは、それぞれ、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）メチル、
（４）メトキシ、
（５）ヒドロキシ、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒｂは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、及び
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立して選択され；
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｂは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）メチオキシ、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）−ＮＨ2、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＯ２、
（２０）シクロプロピル、及び
（２１）シクロヘキシル
から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びフェニルは、Ｒｄから独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
この部類の一つの下位分類において、Ｒｂは、それぞれ、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）メチオキシ、
（５）−ＣＦ３、
（６）フェニル、
（７）シアノ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）−ＮＨ2、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から独立して選択され、
ここでフェニルは、Ｒｄから選択される基から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
この部類の別の下位分類において、Ｒｂは、それぞれ、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）メチオキシ、
（５）−ＣＦ３、
（6）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及び
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）シアノ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１５）−ＮＨ2、
（１６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）シクロプロピル、
（２２）メチル、
（２３）Ｃ２−６アルケニル、及び
（２４）ベンジル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
この部類の一つの下位分類において、Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）シアノ、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１
から独立して選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）トリアゾリル、
（８）アゼチジニル、
（９）イミダゾリル、
（１０）チエニル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１６）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）ＮＨ2、
（２０）ＳＲ１１、
（２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２５）−ＮＯ２、
（２６）シクロプロピル、
（２７）メチル、
（２８）Ｃ２−６アルケニル、及び
（２９）ベンジル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｄから独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
この部類の下位分類において、Ｒｃは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）シアノ、
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（７）トリアゾリル、
（８）アゼチジニル、
（９）イミダゾリル、
（１０）−ＳＣＨ３、
（１１）−ＳＣＨ２ＣＨ３、
（１２）−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（１３）−ＮＨ2
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｄは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１７）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び
（１９）アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖である。
本発明の実施態様の一つの部類において、Ｒｄは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＨ2、
（３）メチル、
（４）メトキシ、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、
（７）ヒドロキシ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）−ＣＯ２Ｈ、
（１２）−ＣＯ２ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び
（２０）フェニルオキシ
から独立して選択される。
本発明の部類の一つの下位分類において、Ｒｄは、それぞれ、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）メトキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）−ＣＦ３、及び
（６）−ＯＣＦ３
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニル、
（６）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（１１）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニル、
（１２）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
（１３）未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているヘテロアリール、
（１４）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、及び
（１５）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択されるか、或いは
Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成する。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成する。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成する。
本発明の別の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
（３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
（４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニル、
（６）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
（１１）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニル、
（１２）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
（１３）未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているヘテロアリール、
（１４）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、及び
（１５）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
から選択される。
この実施態様の一つ部類において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシル及びメトキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
（３）アリル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシル及びメトキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキルカルボニル、
（６）メチルカルボニルオキシ、
（７）シクロプロピル、
（８）シクロヘキシル、
（９）未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているフェニル、
（１０）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているフェニルカルボニル、
（１１）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
（１２）未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているピリジル、及び
（１３）ベンジル
から選択される。
この実施態様の一つ部類において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）アリル、及び
（４）トリフルオロメチル
から選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｇは、それぞれ、
（４）水素、
（５）ハロゲン、
（６）−ＯＲ１１、
（７）−ＣＦ３、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）シアノ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１４）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１５）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１７）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
（１９）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
（２２）−ＮＯ２、
（２３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２４）シクロヘテロアルキル、
（２５）Ｃ１−６アルキル、
（２６）Ｃ２−６アルケニル、
（２７）Ｃ２−６アルキニル、及び
（２８）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣＨ３、
（５）−ＣＦ３、
（６）フェニル、
（７）ピリジル、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１２）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１５）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）ＮＨ2、
（１７）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）シクロプロピル、
（２３）メチル、
（２４）Ｃ２−６アルケニル、及び
（２５）ベンジル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
この部類の一つの下位分類において、Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣＨ３、
（５）−ＣＦ３、
（６）シアノ、及び
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１
から独立して選択される。
この実施態様の別の部類において、Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣＨ３、
（５）−ＣＦ３、
（６）フェニル、
（７）ピリジル、
（８）トリアゾリル、
（９）アゼチジニル、
（１０）イミダゾリル、
（１１）チエニル、
（１２）シアノ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１６）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
（１９）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２０）ＮＨ2、
（２１）ＳＲ１１、
（２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＮＯ２、
（２７）シクロプロピル、
（２８）メチル、
（２９）Ｃ２−６アルケニル、及び
（３０）ベンジル
から独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｄから独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
この部類の下位分類において、Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、及び
（４）シアノ
から独立して選択される。
この部類のなお別の下位分類において、Ｒｇは、それぞれ、
（１）水素、及び
（２）フルオロ、
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｈは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）Ｃ１−３アルキル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｈは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）メチル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｒｈは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ2
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｒｉは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）Ｃ１−３アルキル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択される。
この実施態様の一つの部類において、Ｒｉは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＮＨ2、
（５）メチル、及び
（６）−ＣＦ３
から独立して選択される。
この部類の一つの下位分類において、Ｒｉは、それぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ2
から独立して選択される。
この部類の別の下位分類において、Ｒｉはそれぞれ水素である。
一つの実施態様において、Ｒｋは、それぞれ、
（１）−Ｈ、及び
（２）Ｃ１−３アルキル
から独立して選択される。
一つの部類において、Ｒｋは、それぞれ、
（１）−Ｈ、及び
（２）メチル
から独立して選択される。
本発明の一つの実施態様において、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＯＲ１１である場合、Ｒ２及びＲ３は、
（１）両方が水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成することもない。
本発明の別の実施態様において、Ｘがヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である場合、Ｒ２及びＲ３は、
（１）両方が水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成することもない。
本発明の別の実施態様では、化合物は、構造式ＩＡ：
Figure 2009516752
 である。
この実施態様の部類では、化合物は、構造式ＩＢ：
Figure 2009516752
 である。
この実施態様の一つの部類では、化合物は、構造式ＩＣ：
Figure 2009516752
 である。
別の部類では、化合物は、構造式ＩＤ：
Figure 2009516752
 である。
さらに別の部類では、化合物は、構造式ＩＥ：
Figure 2009516752
 である。
なお別の部類では、化合物は、構造式ＩＦ：
Figure 2009516752
 である。
本発明の一つの実施態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つだけが、Ｒ１５である。
一つの部類では、Ｒ８だけがＲ１５である。
別の部類では、Ｒ９だけがＲ１５である。
さらに別の部類では、Ｒ１０だけがＲ１５である。
「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する、単環式若しくは二環式、又は架橋された飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルなどが挙げられる。
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、それぞれの環が５〜６個の原子を含有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環は、１個以上の炭素原子上で置換されていてもよい。本発明の一つの実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル及びチエニルである。
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式若しくは二環式、又は架橋された飽和環を意味し、前記環はそれぞれ３〜１０個の原子を有し、その結合点は、炭素又は窒素であることができる。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチルなどが挙げられる。この用語には、窒素を介して結合している２−若しくは４−ピリドン、又はＮ置換（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）のような、芳香族ではない部分的に不飽和で単環式の環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が、任意の構成要素又は式Ｉにおいて複数個存在する場合、各場合におけるその定義は、他のいずれの場合からも独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合によって安定した化合物が得られる場合においてのみ許容される。置換基変数の結合を横断する波線は、結合点を表す。
この開示の全体を通して使用される標準的命名法によって、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、以下：
Figure 2009516752
 と同等である。
本発明の化合物を選択するに際し、当業者は、多様な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造の結合性及び安定性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識する。
用語「置換されている」は、指定された置換基による複数程度の置換を含むことが認められる。複数置換基部分が開示又は請求される場合、置換された化合物は、１つ以上の開示又は請求された置換基部分により、１回又は複数回、独立して置換されていてもよい。独立して置換されるということは、（２つ以上の）置換基が同一又は異なっていてよいことを意味する。
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体を全て包含することを意味する。
本明細書で記載される化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
互変異性体は、化合物の一つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物として定義される。本明細書に記載される化合物の幾つかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトン及びそのエノール型であることができる。個別の互変異性体、並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
式Ｉの化合物を、例えば適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離することができる。このようにして得られた鏡像異性体対を、従来の方法、例えば分解剤として光学的に活性なアミンの使用により、又はキラルＨＰＬＣカラムの使用により個別の立体異性体に分離することができる。
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
更に、本発明の化合物の幾つかの結晶形態は、多形として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の幾つかは、水又は慣用の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物を、多数の常法のいずれかにより個別の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化、続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」には、更に、溶解性若しくは加水分解特性を改質する投与形態で使用することができるか、又は持続放出若しくはプロドラッグ製剤で使用することができる、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酸性酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カムシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシレート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモエート（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシレート、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などのような許容される塩が全て含まれる。
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解される。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
「アゴニスト」は、受容体に結合して、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などのような内因性制御化合物の効果を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」は、内在性アゴニストの結合を妨害するか又はアゴニストの活性を阻害する効果を生み出す、固有の調節活性を欠いている化合物である。「インバースアゴニスト」は、受容体に作用するが、特定の受容体のアゴニストにより生み出されるものと反対の効果を生み出す化合物である。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、そのようなものは、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン−バレー症候群を含む神経炎症性障害、ウイルス性脳炎、脳血管傷害及び頭部外傷の炎症性後遺症、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。化合物は、薬物乱用障害の治療、特にアヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンに対して有用である。特に、本発明の化合物は、禁煙に有用である。化合物は、肥満又は過剰食物摂取に関連する摂食障害及び左心室肥大を含むそれに関連する合併症の治療、並びにイヌ科及びネコ科を含む他の哺乳類の種における肥満の治療又は予防にも有用である。化合物は、便秘及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。化合物は、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び喘息の治療にも有用である。
本発明の化合物は、５員の炭素結合している部分的又は完全に不飽和の複素環部分を有し、酸化と非酸化の両方の機構により代謝される。この複素環部分は、二次代謝プロセス及び／又は酸化開裂を受けやすく、好ましい代謝プロフィールを提供する。本発明の化合物は、代謝又はクリアランスの混合機構を示す。患者から薬剤を取り除くために単一の機構に依存するよりも、標的患者からの薬剤のクリアランス及び／又は排泄は１つ以上の機構により仲介されることが極めて望ましい。これは、患者間の広範囲な変動性に寄与しうる、単一クリアランス機構における潜在的な薬剤−薬剤相互作用又は遺伝的多型を避けるために望ましい特徴である。同様に、クリアランスの混合機構は、患者において器官機能不全、例えば、肝機能障害又は腎臓疾患を伴う望ましくない薬剤暴露の出現を避けることができる。クリアランス及び／又は排泄のための複数の代謝経路により、本発明の化合物は、暴露においてより限定された患者間の変動性及びより大きな安全性プロフィールを有することができる。
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を、そのような治療又は予防の必要な哺乳類患者に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。個別の化合物の有効量は、最終分析において、その症例の担当の医師又は獣医により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は状態の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並びに医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
疾患又は障害における本発明の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾患モデルで実証することができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）ラットにおける食餌摂取の抑制及びその結果としての体重減(Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９８，６３，１１３−１１７)；ｂ）マーモセットにおける甘い食餌摂取の低減(Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍ．１９９８,９，１７９−１８１)；ｃ） マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取の低減 (Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６)；ｄ）ラットにおける増加した運動活性及び位置条件付け(Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ ２０００，１５１：２５−３０)；ｅ）マウスにおける自発歩行活性(Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４)；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与の低減(Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４)；ｇ）喘息の多様な病期のモデルとしてのヒツジ及びモルモットの気管支過敏性（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，“α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌａｔｅ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｈｅｅｐ.” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６(１９９３)及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ＶＬＡ−４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ.”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３(１９９５)を参照）；ｈ）四塩化炭素により誘発された進行性肝硬変の血管拡張状態の仲介（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７)，８２７−８３２）；ｉ）カニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘は緩下剤の評価にとって有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；ｊ）小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学及び小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学に関連する動物モデル(Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８)。
式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は、当然のことながら、治療される状態の重篤度の性質、並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変わる。個別の患者の年齢、体重及び反応性によっても変わる。一般に、１日用量範囲は、単回又は分割用量で、哺乳動物の体重１kgあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。一方、一部の場合では、これらの制限外の投与量を使用する必要性が生じる場合もある。
静脈内投与用の組成物が用いられる使用において、適切な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、一つの実施態様では０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、別の実施態様では０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
経口組成物が用いられる場合、適切な投与範囲は、例えば、１日あたり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一つの実施態様において、範囲は１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇの、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の形で提供される。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、別の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合して製造されるあらゆる組成物を包含する。
あらゆる適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコのような愛玩動物に本発明の化合物の有効投与量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含有することもできる。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（エアゾール吸入）、又は経鼻投与に適した組成物を含むが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される状態の特性及び重篤度、並びに活性成分の特性によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
吸入による投与では、本発明の化合物を、加圧パック又は噴霧器から出るエアゾールスプレーの形態、又は配合されうる粉末として都合よく送達することができ、粉末組成物は、通気粉末吸入装置を用いて吸入することができる。好ましい吸入送達系は、フルオロカーボン又は炭化水素のような適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合することができる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール、及び追加の賦形剤を有するか又は有さない式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合することができるドライパウダー吸入（ＤＰＩ）エアゾールである。
式Ｉの化合物の適切な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール剤、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布粉剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を、薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮皮膚パッチ剤には、当業者に周知のものが含まれる。実際の使用では、式Ｉの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体調合剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような、又は、例えば、粉末剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体調合剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロースのような担体、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口調合剤が液体調合剤より好ましい。その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合には、当然のことながら固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。
上記で記載された慣用の投与形態に加えて、式Ｉの化合物を、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号に記載されているような、制御放出方法及び／又は送達装置により投与することもできる。
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル剤（徐放性及び持続性放出製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤又は錠剤のような、粉末剤若しくは顆粒剤として、又はエリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤を含む、液剤、又は水溶液、非水溶液、水中油エマルション若しくは油中水液体エマルション中の液剤又は懸濁剤のような別個の単位で存在することができる。そのような組成物を薬剤学の任意の方法により調製することができるが、全ての方法は、活性成分と、１つ以上の必要な成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に混合し、次に必要であれば生成物を所望の調合剤に造形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械により、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械により、不活性液体稀釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。望ましくは、錠剤、カシュ剤又はカプセル剤は、それぞれ、０．０１〜１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１０００ｍｇの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する。
本発明の化合物の投与の更なる適切な方法には、注射、静脈内ボーラス又は注入、皮下、腹腔内、筋肉内及び局所が含まれ、それらは閉塞する場合と閉塞しない場合が含まれる。
本発明を例示するものは、上記に記載された化合物のいずれかと薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。本発明を例示するものは、上記に記載された化合物のいずれかを薬学的に許容される担体と組み合わせることによって作製される医薬組成物である。本発明で示されているものは、上記で記載された化合物のいずれかを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物の作製方法である。
用量を、単回１日用量で投与することができるか、又は総１日投与量を、１日に２、３若しくは４回に分割した用量で投与することができる。更に、投与するために選択された個別の化合物の特性に基づいて、用量は低い頻度で、例えば毎週、週２回、毎月などで投与することができる。投与単位は、当然のことながら、頻度が低い投与では対応して大きくなる。
鼻腔内経路、経皮経路、直腸内若しくは膣内坐剤により、又は連続静脈内液剤により投与される場合、用量投与は、当然のことながら、用量レジメンの全体を通して断続的ではなく連続的である。
以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形態の例である。
Figure 2009516752
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善で使用される他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに通常使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、別個に又は同じ医薬組成物で投与することができる、抗神経病剤、認知力改善剤、抗偏頭痛剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗不安薬、抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬、食欲抑制剤、セロトニン再取込み阻害薬、他の抗肥満剤、並びに抗糖尿病剤、脂質低下剤及び抗高血圧剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明は、また、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療又は予防方法であって、そのような治療の必要な患者又はＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患を発症する危険性のある患者に、一緒になって有効な緩和を与えるようなＣＢ１受容体モジュレーターの量と１つ以上の活性成分の量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の更なる態様において、ＣＢ１受容体モジュレーターと１つ以上の活性成分を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
したがって、本発明の更なる態様によると、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、ＣＢ１受容体モジュレーターと１つ以上の活性成分の使用が提供される。したがって、本発明の更なる又は代替的な態様において、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療又は予防における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ剤として、ＣＢ１受容体モジュレーターと１つ以上の活性成分を含む生成物が提供される。そのような組み合わせ調合剤は、例えば、二連パックの形態であることができる。
肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併せて使用できることが理解される。
本発明は、また、摂食障害の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に、一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と食欲抑制剤の量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好適な食欲抑制剤は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びにこれらの薬学的に許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミン、並びにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明は、また、肥満の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に、一緒になって有効な緩和を与えるような、本発明の化合物の量と肥満及び肥満関連状態の治療に有用な別の作用物質の量を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な作用物質には、以下が含まれるが、これらに限定はされない：
ａ）抗糖尿病剤、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例は、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン）、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２など、並びにＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示されている化合物、並びにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアナイド、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンフォルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示されている作用物質；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソールアミド；トラザミド；及びトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニドなど；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡ１−３６８８など；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリドナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；及びフルパロキサンなど；（１１）インスリン又はインスリン模倣剤、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギル、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エクセナチド／エキセジン−４、エクセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合しているＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、並びにＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ナベグリタザール、マルグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、キグリタザール、及びＷＯ９９／１６７５８ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されているもの；（１４）他のインスリン感受性改善薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５、及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されているものなど；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９に開示されているもの；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば４−〔２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、及びＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物など；（１９）グリコゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えばＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９及びＪＰ２００４−１９６７０２に開示されているものなど；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示されているもの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなメトホルミンとの固定化組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＢＧ７００のようなＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇタンパク質結合受容体４０）及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ２５とも呼ばれる）、例えばＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３開示されているものなどに；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）アクチベーター；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えばＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６、及びＷＯ０４／０８９９１６、米国特許第６，７５９，５４６号に開示されているものなど；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）など、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド、及びアゼチジノン、例えばエゼチミブ、並びにＷＯ０４／００５２４７に開示されているものなど；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されているものなど；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンセターゼ阻害剤；（８）酸化防止剤、例えばプロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ Ｔａｕ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びに米国特許第６，５４８，５３８号に開示されているものなど；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されているものなど；（１１）ＬＸＲ受容体のモジュレーター、例えばＧＷ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、並びにＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されているものなど；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシン；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５に開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲ１１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など、並びに胆汁酸封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及びＪＰ１０２３７０４９に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ０３／０７２５３２に開示されているものなど；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；（２４）ＨＭ７４Ａ受容体ゴニストを含むナイアシン受容体ゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されているもの；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されているナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている置換酸誘導体；（２８）混合ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１ミラノ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１、泡沫細胞を標的にするＢｉｏｒａｌ Ａｐｏ Ａ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えばＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）を含む脂質消費に影響を与える他の作用物質；
（ｃ）抗高血圧剤、例えば、（１）利尿剤、例えばクロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェンアミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿剤、例えばブメタニド、エクタリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム節約作用物質、例えばアミロライド及びトリアムテレン；並びにアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど；（２）ベータアドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体ンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなど；（１０）アルファ１ブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン及びグアノベンゾなど；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）アンジオポイエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されているもの；
（ｄ）抗肥満剤、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３に開示されているもの、また、セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取込み阻害剤／ノルエペネフリン取込み阻害剤、例えばラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバン（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｃａｇｌｉａｒｉ）、並びに米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，５３２，２３７号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号及び同第６，５０９，３６７号；ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ−６５８５４６に開示されているものなど；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されているものなど；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばチオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Gliatech）及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５に開示されているもの；並びにＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ， Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連する化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されているもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ/Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｒｖｉｎｅ）、並びにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０；及び日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されているものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹＹ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；並びに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３２６，３７５、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号及び同第６，３４０，６８３号；ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０及びＦＲ２５２３８４；ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物；（１０）レプチン、例えば組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ,Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；同第５，５５２，５２３号；同第５，５５２，５２２号；同第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；及びＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されているものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド及び米国特許第５，７３９，１０６号に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進薬受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７；ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ
４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）、ＹＭ３４８；並びに米国特許第３，９１４，２５０号；及びＰＣＴ公開公報０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示されているものなど；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９、及びＥＰ１４６００６９、及びＵＳ２００５０４９２６９、及びＪＰ２００５０４２８３９に開示されているものなど；（２２）モノアミン再取込み阻害剤、例えばシブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）/Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びそれらの塩、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許公開公報２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第６，３６５，６３３号、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Topimax（登録商標））；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許第５，７０５，５１５号、同第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されているものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されているもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５；及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；並びにＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されているものなど；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型１）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１１〕アンヌレン、及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ２００５／０４３２９２及びＥＰ１２５８４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エブラクトンＡ、エブラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４、米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８及び同第４，２４２，４５３号に開示されているものなど；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；（４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４５）食欲低下二環式化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）及び１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されているものなど；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、及びＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２６５７６に開示されているもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されているものなど；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体）モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）ニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Amylin）；（５９）ホーディア及びトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（WELLBUTRIN/ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／
Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｅｌａｎ）、など。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるこれらの塩を含むＷ００３／０７７８４７に記載されているもの、また以下：３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、並びに薬学的に許容されるこれらの塩を含むＷ００５／０００８０９に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イル）スピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−〔１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル〕スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ〔４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル〕−３−オキソスピロ〔７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ〔４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル〕−３−オキソスピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；（５−｛１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１′−〔（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝ニコチン酸；１′−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；及び１′−〔（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝−４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕−１−｛４−〔（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−〔４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル〕−４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−（４−｛〔（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル〕メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリルフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン及びその薬学的に許容される塩と好ましくみ合わされる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるこれらの塩を含むＷ００５／０７７９０５に記載されるものが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−tert−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；２）（５Ｒ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−tert−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；３）２−（１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル）−２−メチルピロパンニトリル；４）１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；５）Ｎ−〔（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ〔フロ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−１′−イル｝−カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル〕−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−〔３−クロロ−１′−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ〕−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル〕−２−メチル−プロパン−ニトリル；及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
加えて、オキシントモジュリン及びその誘導体のようなインクレチンホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）のペプチド類似体及び模倣体を、本発明の化合物と組み合わせて使用することもできる。
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、身長あたりの体重として平方メートル（kg/m2）で計算される体重指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満」は、それ以外は健康な被験者が、３０kg/m2以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの併存疾患を有する被験者が、２７kg/m2以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満被験者」は、３０kg/m2以上の体重指数（ＢＭＩ）を有するそれ以外は健康な被験者であるか、又は２７kg/m2以上のＢＭＩを有する少なくとも１つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性のある被験者」は、２５kg/m2〜３０kg/m2未満のＢＭＩを有するそれ以外は健康な被験者であるか、又は２５kg/m2〜２７kg/m2未満のＢＭＩを有する少なくとも１つの併存疾患を持つ被験者である。
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連の併存疾患を持つ被験者が、２５kg/m2以上のＢＭＩを有することを意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満被験者」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連の併存疾患を持ち、２５kg/m2以上のＢＭＩを有する被験者を意味する。アジア諸国では、「肥満の危険性のある被験者」は、２３kg/m2以上〜２５kg/m2未満のＢＭＩを有する被験者である。
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
肥満誘導又は肥満関連の併存疾患には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定はされない。
特に、併存疾患には、高血圧症、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連状態が含まれる。
（肥満及び肥満関連障害の）「治療」とは、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を減少又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与の直前の肥満被験者の体重と比較した、その被験者の体重を減少させることでありうる。治療の別の結果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。治療のさらに別の結果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。治療は、適切には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物若しくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の低減、及び／或いは栄養素吸収の阻害、及び／或いは代謝率低減の阻害、及び体重の減少を、その必要性のある患者にもたらすことを含む、被験者による食物又はカロリー摂取の低減をもたらすことができる。治療は、また、代謝率低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらすことができる、及び／或いは体重減少により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。
（肥満及び肥満関連障害の）「予防」は、肥満の危険性のある被験者の体重を減少又は維持するために、本発明の化合物を投与することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与の直前の肥満の危険性のある被験者の体重に対して、その被験者の体重を減少させることでありうる。予防の別の結果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。予防の別の結果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に投与される場合、肥満が生じるのを防ぐことでありうる。予防の別の結果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に投与される場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。更に、治療が既に肥満の被験者において開始される場合、そのような治療は、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、皮膚障害、高血圧症、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症ではあるが、これらに限定はされない肥満関連障害の発症、進行又は重篤性を防ぐことができる。
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例には、食べ過ぎ及び過食、高血圧症、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン耐性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、並びに全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、Ｘ症候群としても知られている代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、例えば、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎癌である。本発明の化合物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の続発性転帰の危険性を低減するのに有用である。
式Ｉの化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物は、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
偏頭痛の治療又は予防のために、本発明の化合物を、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン若しくはリザトリプタンのような他の抗偏頭痛剤と併せて使用できることが理解される。
抑うつ又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ剤又は抗不安剤と併せて使用できることが理解される。
好適な部類の抗うつ剤には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＯＡＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が含まれる。
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第三級アミン三環式化合物及び第二級アミン三環式化合物が含まれる。適切な第三級アミン三環式化合物には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。適切な第二級アミン三環式化合物には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
好適な選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤には、モクロベミド及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明で使用するのに適切なセロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤には、ベンラファキシン及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
好適なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物が含まれる。さらには、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストを、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと共に好ましく用いることができる。本発明に使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術において完全に記載されている。本発明に使用される特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛〔２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル〕メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
好適な非定型抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
好適な部類の抗不安剤には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストには、本明細書で前に考察されたものが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬物乱用障害」には、物質依存又は生理的依存を有するか若しくは有さない乱用が含まれる。これらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、タイマ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮静催眠剤又はベンゾジアゼピン、及び他の（又は未知の）物質、並びに上記全ての組み合わせである。
特に、用語「薬物乱用障害」には、知覚障害を有するか又は有さないアルコール離脱のような薬物離脱障害；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を有するか又は有さない鎮静、催眠又は抗不安薬離脱；鎮静、催眠又は抗不安薬離脱せん妄；及び他の物質による離脱症候群が含まれる。ニコチン離脱の治療に対する参照には、禁煙に関連する症状の治療が含まれることが理解される。
他の「薬物乱用障害」には、離脱の際に発症する物質誘発性不安障害；離脱の際に発症する物質誘発性感情障害；及び離脱の際に発症する物質誘発性睡眠障害が含まれる。
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコの消費を停止するのを助けるのに有用であり、ニコチン依存及びニコチン離脱を治療するのに有用である。式Ｉの化合物は、タバコの喫煙者のようなニコチンの消費者において、喫煙の完全な又は部分的な禁断を生じる。更に、離脱症状が減少され、タバコ消費を止めることに附随して一般に起こる体重増加が低減されるか、又は存在しない。禁煙のために、式Ｉの化合物を、バレニクリンを含むニコチンアゴニスト若しくは部分ニコチンアゴニスト及びＳＳＲ５９１８１３のような選択的アルファ−４ベータ２ニコチン部分アゴニストと、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）と、又はタバコ消費の休止を助ける効果を実証している別の活性成分と、例えば、ブプロピオン、ドキセピン若しくはオルノルトリプチリンのような抗うつ剤と、又はブスピロン若しくはクロニジンのような抗不安薬と組み合わせて使用することができる。
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、躁病の治療において増強された効果をもたらしうることが理解される。そのような組み合わせは、躁病の発症を治療するために素早い作用の開始をもたらすことが予測され、したがって「必要に応じた」処方を可能にする。更に、そのような組み合わせは、抗精神病剤の効能を損なうことなくより低用量の抗精神病剤を使用することを可能にし、したがって有害な副作用の危険性を最小限にすることができる。そのような組み合わせのなお更なる利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、急性異緊張症、運動機能異常、静坐不能症及び振戦のような抗精神病剤により引き起こされる有害な副作用が低減又は予防されうることである。
したがって、本発明の更なる態様によると、躁病の治療又は予防のための薬剤の製造における、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病剤の使用が提供される。
本発明は、また、躁病の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者又は躁病を発症する危険性のある患者に、一緒になって有効な緩和を与えるようなＣＢ１受容体モジュレーターの量と抗精神病剤の量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の更なる態様において、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供され、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤は、躁病の治療又は予防における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として存在することができる。そのような組み合わせ調合剤は、例えば、二連パックの形態であることができる。
したがって、本発明の更なる又は代替的な態様において、躁病の治療又は予防における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病剤を含む生成物が提供される。
本発明の組み合わせを使用する場合、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤は、同じ薬学的に許容される担体の中にあることができ、したがって同時に投与されることが理解される。これらは、同時に摂取される従来の経口投与形態のような、別個の医薬担体の中にあることができる。用語「組み合わせ」は、化合物が別個の投与形態で提供され、連続して投与される場合も意味する。したがって、例としては、抗精神病剤を錠剤として投与し、次に妥当な時間内に、ＣＢ１受容体モジュレーターを、錠剤のような経口投与形態又は速溶性経口投与形態のいずれかで投与することができる。「速溶性経口製剤」とは、患者の舌の上に置いた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
本発明の範囲内に含まれるものは、軽躁病の治療又は予防における、抗精神病剤と組み合わせたＣＢ１受容体モジュレーターの使用である。
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、統合失調症障害の治療において増強された効果をもたらしうることが理解される。そのような組み合わせは統合失調の症状を治療するために素早い作用の開始をもたらすことが予測され、したがって「必要に応じた」処方を可能にする。更に、そのような組み合わせは、抗精神病剤の効能を損なうことなくより低用量のＣＮＳ剤を使用することを可能にし、したがって有害な副作用の危険性を最小限にすることができる。そのような組み合わせのなお更なる利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、急性異緊張症、運動機能異常、静坐不能症及び振戦のような抗精神病剤により引き起こされる有害な副作用が低減又は予防されうることである。
本明細書で使用されるとき、用語「統合失調症障害」には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型及び残留型統合失調症；統合失調様障害；統合失調感情障害、妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病障害；物質誘発性精神病障害；及びその他の分類されない精神病障害が含まれる。
一般的に統合失調症障害に関連する他の状態には、自傷行動（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）及び自殺の素振りが含まれる。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用するのに適切な抗精神病剤には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンの部類の抗精神病剤が含まれる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの適切な例には、クロザピン及びオランザピンが挙げられる。ブチロフェノンの例には、ハロペリドールが挙げられる。ジフェニルブチルピペリジンの例には、ピモジドが挙げられる。インドロンの例は、モリンドロンである。他の抗精神病剤には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。抗精神病剤は、ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される場合、薬学的に許容される塩の形態であることができ、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、慣用的に非塩形態で使用される。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される他の部類の抗精神病剤には、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト及びムスカリンｍ１受容体アゴニストが含まれる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンｍ１受容体アゴニストの例は、キサノメリンである。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される別の部類の抗精神病剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例には、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンが挙げられる。また、ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用されるものは、５−ＨＴ２Ａとドーパミン受容体アンタゴニストの活性を組み合わせていると考えられるセロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、その例には、オランザピン及びジペラシドンが挙げられる。
さらには、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと共に好ましく用いることができる。本発明で使用するのに好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは、前に記載された化合物の部類から選択される。
従来の抗喘息剤とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、喘息の治療に増強された効果をもたらすことができ、喘息の治療又は予防のために使用することができ、その方法は、そのような治療の必要な患者に、一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗喘息剤の量を投与することを含むことが理解される。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗喘息剤には、以下が含まれるが、これらに限定はされない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ、並びに米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載されている化合物；（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｄ）β２アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）及びロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジレウトン及びＢＡＹ−１００５）を含む非ステロイド性抗喘息剤；（ｅ）ムスカリンアンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピン）を含む抗コリン作動性剤；及び（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−３；並びに薬学的に許容されるこれらの塩。
従来の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、便秘又は慢性腸偽閉塞の治療において増強された効果もたらすことができ、便秘又は慢性腸偽閉塞の治療又は予防における薬剤の製造のための使用に提供されうることが理解される。
本発明は、また、便秘の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に、一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗便秘剤の量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗便秘剤には、浸透物質、緩下剤及び洗浄性緩下剤（又は湿潤剤）、増量剤及び刺激剤、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切な部類の浸透物質には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェート及びスルフェート、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切な部類の緩下剤及び洗浄性緩下剤には、マグネシウム及びドキュセートナトリウム、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切な部類の増量剤には、シャゼンシ、メチルセルロース及びカルシウムポリカルボフィル、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切な部類の刺激剤には、アントロキノン及びフェノールフタレイン、並びに薬学的に許容されるそれら塩が含まれるが、これらに限定はされない。
従来の抗肝硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、肝硬変の治療又は予防において増強された効果をもたらすことができ、肝硬変、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防における薬剤の製造のための使用に提供されうることが理解される。
本発明は、また、肝硬変の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に、一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗肝硬変剤の量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗肝硬変剤には、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレート類似体、プロスタグランジン類似体、及び他の抗炎症薬及び抗代謝物、例えばアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。
本発明の治療方法は、そのような治療の必要な患者に、他のＣＢ又はＧタンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する本発明の化合物の非毒性治療有効量を投与することによって、ＣＢ１受容体を修飾する方法及びＣＢ１受容体仲介疾患を治療する方法を含む。
用語「治療有効量」は、治療される障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の障害のためにある。用語「哺乳動物」には、ヒト、並びにネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。
式Ｉの化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物がβ−３アゴニストと組み合わされる場合、式Ｉの化合物とβ−３アゴニストの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、式Ｉの化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
以下のスキーム及び実施例で使用される略語：
ａｑ又はａｑ．：水性；ＢＯＣ又はｂｏｃ：ベンジルオキシカルボニル；ブライン：飽和塩化ナトリウム溶液；Ｂｕ：ブチル；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＦ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｇ又はｇｍ：グラム；ｈ又はｈｒ：時間；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量分析；ｉｎ ｖａｃｕｏ：ロータリーエバポレーター留去；ｉＰｒ：イソプロピル；ＬＣ−ＭＳ又はＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアミド−ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２；Ｍ：モル；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル；Ｍｓ：メシル（メタンスルホニル）；Ｎ／Ａ：該当なし；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド；Ｏｘ−Ｃｌ：塩化オキサリル；Ｐｈ：フェニル；ｐｓｉ：平方インチあたりのポンド；ｒｔ又はＲＴ：室温；Ｒｔ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ，μｌ，μＬ又はμｌ：マイクロリットル；ＵＶ：紫外線。
本発明の化合物は、添付のスキームに例示されている手順によって調製することができる。
本発明の化合物は、添付のスキームに例示されている手順によって、並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ０５／０００８０９に記載されているものを含む、当業者に既知の手順を参照して調製することができる。
Figure 2009516752
スキーム１において、出発物質は、市販の１−（ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）である。１のベンズヒドリル基を、パラジウム炭触媒及び５０psiの水素を使用して、アルコール溶媒中で接触水素化することにより除去して、アミノアルコール２を得る。２のアミノ基を、適切に置換された臭化アルキル３により、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で選択的にアルキル化して、４を得ることができる。４のヒドロキシ基を、Swern条件下（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２）で酸素化して、適切に置換されたケトン５を得ることができる。適切に置換されたエステル６を、ブチルリチウム又はリチウムヘキサメチルジシルアミンのような強塩基により、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、−７８℃で脱プロトン化することによって、その場でケテンアセタールを形成する。このケテンアセタールを５のカルボニル基に加えて、ヒドロキシエステル７を得る。ＤＭＡＰ又はピリジン／ＤＢＵのような塩基の存在下でのメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物による７のヒドロキシ基の活性化によって除去を実施して、オレフィン８を得る。
Figure 2009516752
スキーム２は、Ｒ２及びＲ３が同一である場合を例示する。エステル９のカルボニル基と、グリニャー試薬、アルキルリチウム試薬又はアルキルセリウム試薬のようなカルボアニオンの過剰量との、エーテル又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、低温での反応によって、三級アルコール１０を得る。
Figure 2009516752
スキーム３において、化合物１０のヒドロキシル基を、ジクロロエタンのような溶媒中、ＨＦ−ピリジン錯体と４０℃で反応させて、対応するフッ化物１１を形成する。アゼチジン窒素における置換を変えるために、Ｎ置換基を、１０％Ｐｄ担持炭のような触媒で水素化することにより除去して、アミン１２を得る。後者の場合では、アルキル基を、同一又は異なって置換されている臭化物１３により、スキーム３に記載されている条件下でアルキル化して置き換えて、１４を得る。
Figure 2009516752
スキーム４において、化合物１５のブロモ基を、Ｚｎ（ＣＮ）２又はＬＨＭＤＳのような求核剤により、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒の存在下で選択的に置き換えて、対応するアリール置換類似体１６を得ることができる。５０のベンズヒドリル基を、１−クロロエチルクロロホルメートにより、テトラヒドロフランのような溶媒中で処理して除去し、得られたアミン１７を、適切に置換された臭化アルキルと、ジイソプロピルエチルアミン又はＣｓ２ＣＯ３のような穏やかな塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮのような非プロトン性溶媒中で反応させて、１８を得る。
スキーム５において、アゼチジンケトンは、５工程シーケンスにより立体選択的に調製することができる。アリールアルデヒド１９を、光学的に活性な（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２０と縮合して、イミン２１を得る。２１へのカルボアニオン（例えば、グリニャー試薬）のキレート化制御付加により、光学的に活性なスルホンアミド２２を得る。スルフィニル基を、メタノールによる酸による加溶媒分解で除去する。アミン２３を、エピブロモヒドリンのような試薬により、イソプロパノールのような溶媒中、ＮａＨＣＯ３のような弱塩基の存在下で処理することによって、アゼチジンアルコール２４を得る。２４のヒドロキシル基を、標準的なSwern酸化条件下で酸化して、ケトン２５とすることができる。
適切に置換されたエステル２７を、ブチルリチウム又はリチウムヘキサメチルジシルアミンのような強塩基により、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、−７８℃で脱プロトン化することによって、その場でケテンアセタールを形成する。スキーム１と同様に、このケテンアセタールを２６のカルボニル基に加えて、中間体ヒドロキシルエステルを得て、このヒドロキシル基を、メタンスルホニルクロリドにより又はメタンスルホン酸無水物により、ＤＭＡＰ又はピリジン／ＤＢＵのような塩基の存在下でその場で活性化して除去を実施し、オレフィン２８を得る。オレフィンを、アルコール溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ−メタノール）中でのＮａＢＨ４のような水素化物の共役付加により選択的に還元して、飽和エステル２９をジアステレオマーの混合物として得ることができる。
Figure 2009516752
スキーム６において、２９のジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。不要なジアステレオマーを２工程手順でエピマー化することができる：低温でのＴＨＦのような非プロトン性溶媒中のリチウムヘキサメチルジシルアミドのような強塩基による脱保護、次いで、酢酸のような酸によるプロトン化。得られた異性体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより再び分離することができる。
Figure 2009516752
スキーム７において、エステル３１と、アルキルリチウム又はアルキルセリウム試薬のようなカルボアニオンの過剰量との、エーテル又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、低温での反応によって、Ｒ２及びＲ３が同一の第三級アルコール３２を得る。化合物３２のヒドロキシル基を、処理下で、ＨＦ−ピリジン錯体と、ジクロロエタンのような溶媒中、
４０℃で反応させて、対応するフッ化物３３を形成する。
Figure 2009516752
Ｒ１、Ｒ４又はＡｒが、カルボキシ置換基を含有するアリール基又は容易にカルボキシ置換基になりうる基（例えば、ニトリル若しくはハロゲン）である場合、これらの置換基を、更に修飾して、複素環を形成することができる。例えば、３４のニトリルを水素化及びエステル化して、エステル３５を形成し、それを、ヒドラジンのような求核剤と反応させて、ヒドラジド３６を得る。ヒドラジド３６をホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのような試薬と反応させて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール３７を形成する。
Figure 2009516752
ヒドラジド３６を、オルトギ酸トリエチルのようなオルトエステルで処理することによって、１，３，４−オキサジアゾール３８を得る。
Figure 2009516752
ヒドラジド３６を、臭化シアンのような試薬で処理することによって、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール３９を得る。
Figure 2009516752
同じ化学反応がＡｒ及びＲ４位置で作用する。例えば、エステル４０はオキサジアゾール４１を生じ、エステル４２は、オキサジアゾール４３を生じる。
Figure 2009516752
調製例１
１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オン
この化合物は、ＷＯ０５／０００８０９、調製例１の手順に従って調製した。
工程１：アゼチジン−３−オール
１３０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の１５ｇ（６２．７６ｍｍｏｌ）の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール及び３．５ｇのパラジウム担持活性炭（１０％）の混合物を、水素ガスで５０psiに加圧し、室温で４８時間振とうした。触媒を除去した後、溶液を濃縮してＣＨ３ＯＨを除去した。残渣をヘキサン／エーテル（１／１）で洗浄して、標記化合物を得た：１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ２．０９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ）。
工程２：１−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕−４−クロロベンゼン
１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１５．１４ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）のビス（４−クロロフェニル）ＣＨ３ＯＨの溶液に、７１．２ｍＬのＢＢｒ３（７１．２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)の溶液をゆっくりと加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。６０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、反応混合物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
工程３：１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オール
２５０ｍＬのアセトニトリル中の２２．３０ｇ（７０．５ｍｍｏｌ）の１−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕−４−クロロベンゼン、５．６７ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）のアゼチジン−３−オール（２）及び１８．４ｍＬ（１０５．７５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの反応混合物を、室温で１．５時間急速に撹拌して、９１℃にした。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ）＝１００／３０／０．５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ）。
工程４：１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オン
２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６．３ｍＬ（７１．４２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液に、１０．１５ｍＬ（１４２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを−７８℃でゆっくりと加え、２０分間撹拌した。これに、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１１ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オールの溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に２４．７ｍＬ（１７８．５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌してから室温に温めた。溶液を、５００ｍＬのエーテルに注ぎ、５０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。
調製例２
１−〔ビス（４−フェニル）メチル〕アゼチジン−３−オン
１−〔ビス−フェニルメチル〕アゼチジン−３−オールから調製例１の工程４に記載されたように調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋１）。
調製例３
｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
工程１：（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
５．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロフェニル酢酸の溶液及び６０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のジオキサン（４Ｍ)中２０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のＨＣｌの溶液を、６時間加熱還流した。冷却した後、溶液を濃縮し、残渣を２００ｍＬのエーテル／酢酸エチル（１／１）に注いだ。有機層を２０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。
工程２：｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
ヘキサン及び２ｍＬの無水ＴＨＦ中の２ｍＬの１．６Ｍブチルリチウム溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。これに、４ｍＬのＴＨＦ中の０．６２６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルの溶液を加え、溶液を−７８℃で撹拌した。２０分後、４ｍＬのＴＨＦ中の０．６００ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オンの溶液を加え、溶液を−７８℃で撹拌した。１時間後、反応を、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び２０ｍＬのエーテルの添加により停止させた。層を分離し、水層をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、２５％のエーテル−ヘキサンを使用してシリカゲルのプラグで濾過することによって、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９１(ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．３Ｈｚ)、３．１４(ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．０Ｈｚ)、３．１７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、３．３２(ｄ，１Ｈ Ｊ＝７．８Ｈｚ)、３．７４(ｓ，３Ｈ)、４．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、４．４２(ｓ，１Ｈ)、４．４２(ｓ，１Ｈ)、６．７６(ｍ，１Ｈ)、６．６．８９(ｍ，２Ｈ)、７．３３(ｍ，４Ｈ)、７．３８(ｍ，４Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４９４（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
工程３：｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．７１ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル、０．２９５ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のメタンスルホニル無水物及び０．４００ｍＬのピリジンの溶液を、室温で一晩撹拌した。これに、０．４００ｍＬのジアザビシクロウンデカンを加え、溶液を室温で撹拌したままにした。混合物をエーテルと水に分配し、水層を２０ｍＬのエーテルで洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％のエーテル−ヘキサンを使用してシリカゲルのパッドで濾過することによって、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．６７(ｓ，３Ｈ)、３．８４(ｍ，２Ｈ)、４．２５(ｍ，２Ｈ)、４．５４(ｓ，１Ｈ)、６．７６(ｍ，１Ｈ)、６．７８(ｍ，２Ｈ)、７．３３(ｍ，４Ｈ)、７．３８(ｍ，４Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４７６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例４
｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
３０ｍＬのＴＨＦ中の３．８３ｇ（２０．５７ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルの溶液に、８．６ｍＬ（２１．５１ｍｍｏｌ）のブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の５．７３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）の１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−オンの溶液を加え、溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次に、２．２８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン、３．３ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び３．０ｍＬ（３７．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、溶液を、−７８℃から室温に温めながら１時間撹拌した。次に反応混合物を４５℃に温め、更に２．５時間撹拌した。混合物を、２５０ｍＬのエーテルに注ぎ、５０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．６７(ｓ，３Ｈ)、３．８４(ｍ，２Ｈ)、４．２５(ｍ，２Ｈ)、４．５４(ｓ，１Ｈ)、６．７６(ｍ，１Ｈ)、６．７８(ｍ，２Ｈ)、７．３３(ｍ，３Ｈ)、７．３８(ｍ，２Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４７６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例５
（３，５−ジフルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン〕酢酸メチル
調製例３の工程１〜３に記載された手順により１−〔ビス（４−フェニル）メチル〕アゼチジン−３−オン（調製例２）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋１）。
調製例６
｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
６０ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５．０ｇ（１０．５４ｍｍｏｌ）の１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルの溶液に、７９８ｍｇ（２１．０８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４をゆっくりと加えた。溶液を０℃で５時間撹拌し、次に２５０ｍＬのエーテルに注ぎ、５０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６８（ｍ，１Ｈ)、２．９２(ｍ，１Ｈ)、３．１０−３．１５(ｍ，２Ｈ)、３．４４(ｍ，１Ｈ)、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ)、４．３０(ｓ，１Ｈ)、６．７４(ｍ，１Ｈ)、６．８５(ｍ，２Ｈ)、７．２４−７．３４(ｍ，８Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４７８（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例７
２−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
２５ｍＬのＴＨＦ中の１．４７ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルの溶液に、３．１ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に４ｇの硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応を停止させ、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．９９（ｓ，２Ｈ）、4.０３（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ）、７．３０−６−７．４０（ｍ，８Ｈ）;質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４４８（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例８
｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．９２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液に、１．４９ｍＬ（２０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを−７８℃でゆっくりと加え、２０分間撹拌した。次に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２．３５ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の２−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）エタノールの溶液を、上記の反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に３．６２ｍＬ（２６．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌して、室温にした。これを、２００ｍＬのエーテルに注ぎ、３０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７１−６．８５（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．３３(ｍ，８Ｈ)、９．６６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４４８（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例９
３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
この化合物は、ＷＯ０５／０００８０９、調製例９の手順に従って調製した。
調製例１０
３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、代替的調製
工程１：Ｎ−〔（１Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレン〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の１９．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び８９．０ｇ（３１４ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドの溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２１．６ｇ（１６５ｍｍｏｌ）の３−ホルミルベンゾニトリルの溶液を加え、溶液を室温で撹拌した。１８時間後、反応を、３０ｍＬのブラインの添加により停止させ、溶液を１５分間急速に撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、残渣を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％の酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルのパッドで濾過することによって、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３１(ｓ，９Ｈ)、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）。
工程２：Ｎ−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド
１０００ｍＬのトルエン及び４００ｍＬのエーテル中の２０ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）のＮ−〔（１Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレン〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルホンアミドの溶液を、ドライアイス−アセトン浴により−６０℃に冷却した。次にエーテル中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液の１７０ｍＬを、温度が−６０℃〜−５０℃に維持されるような速度で加え、反応を−６０℃で６時間撹拌した。反応を、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により停止させ、層を分離した。有機層を、３００ｍＬのアリコートの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０〜３０％の酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルのパッドで濾過することによって、分析ChiralPak ADカラムにより測定すると、＞９６％分解の標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 1.２７(ｓ，９Ｈ)、３．７６(ｓ，１Ｈ)、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ)、７．２４−７．７(ｍ，８Ｈ)。
工程３：３−〔（Ｓ）−アミノ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル塩酸塩
２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の８５０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のＮ−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの２．５ｍＬを加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次に４０ｍＬのエーテルで希釈した。固体を濾過により収集して、標記化合物を白色の固体として得た；
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６(ｓ，２Ｈ，ｂｒ)、５．２４(ｓ，１Ｈ)、７．２４−７．７８(ｍ，８Ｈ)。
工程４：３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
６００ｍＬのイソプロパノール中の２０．２７ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−〔（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ〕（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル塩酸塩及び２１．３ｇ（２４５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物に、１４．４ｍＬ（１７４ｍｍｏｌ）のエピブロモヒドリンを加えた。混合物を２４時間加熱還流し、次に冷却し、濃縮した。残渣を７５０ｍＬ部分のエーテルと水に分配し、水層を２つの５００ｍＬ部分のエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル１０〜２０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明澄な油状物として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７.７８（ｍ，８Ｈ）．２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４(ｍ，２Ｈ)、４．３９(ｓ，１Ｈ)、４．５２(ｍ，１Ｈ)、７．２−７．８(ｍ，８Ｈ)。
調製例１１
１−｛１−〔（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．９８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の微粉ＣｅＣｌ３（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の溶液を、Ｎ２下、室温で撹拌した。１時間後、溶液を、ドライアイス−アセトン浴により−７８℃に冷却し、エーテル中のメチルリチウム１．６Ｍ溶液の２．５ｍＬを、固体が分散したままでいる速度で滴加した。３０分後、５ｍＬのＴＨＦ中の０．４８５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の｛１−〔（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルの溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応を、０．１ｍＬのＣＨ３ＯＨの添加により停止させ、４０ｍＬのエーテルで希釈し、−１０℃に温めた。次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を、セリウム塩がフラスコの表面に沈殿するまで滴加した。上澄みを廃棄し、固体を２つの２０ｍＬ部分のＣＨ２Ｃｌ２及び２つの２０ｍＬ部分のエーテルで粉砕した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を４つのジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、それぞれ１％、次に２％、次に４％、次に６％の酢酸エチル−ヘキサンの３つのカラム容量の段階勾配を使用する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の２つのジアステレオマーを得た。速いジアステレオマーの鏡像異性体を、ヘプタン中６％イソプロパノールを使用するＡＤカラムキラルのクロマトグラフィーにより分離した。速いジアステレオマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．７３（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４７８（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
遅いジアステレオマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０６(ｓ，３Ｈ)、１．１４(ｓ，３Ｈ)，２．２９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．７５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)、２．８２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６２(ｍ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，１Ｈ)、６．６７−６．７３(ｍ，３Ｈ)、７．２１−７．３３（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）及び４７８（Ｍ＋１３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
調製例１２
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
工程１：（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オール
５００ｍＬの無水ＴＨＦ中の６７．０３ｇ（２７２ｍｍｏｌ）のＣｅＣｌ３の懸濁液を、２Lの三つ首フラスコ中、Ｎ２下、室温で撹拌した。３０分後、混合物を、ドライアイス−アセトン浴により−７８℃に冷却し、エーテルの中メチルリチウム１．６Ｍ溶液の１５５ｍＬを、激しく撹拌しながら滴加した。黄緑色の混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２８．７５ｇ（７０．６ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕酢酸メチルの溶液を、温度を−６０℃未満に保持するような速度で３０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に過剰量のカルボアニオンを、溶液を−４０℃に温めながら、２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ及び１０００ｍＬのエーテルを滴加して分解した。反応を、ほとんどの固体がフラスコの底面に沈殿するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することより、停止させた。水層を２Ｌの分液漏斗の中へ廃棄し、固体を、３つの２００ｍＬ部分のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。合わせた有機層を、２つの４００ｍＬ部分のＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色の固体にした。残渣を、５％イソプロパノール−ヘプタンを使用しＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ樹脂により精製した。速い鏡像異性体を含有する画分をプールし、濃縮して、（＋）鏡像体である標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１４(ｓ，３Ｈ)、２．２８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、３．１０-３．１６(ｍ，２Ｈ)、３．６２(ｍ，１Ｈ)、４．２０(s，１Ｈ)、６．６７−６．７３(ｍ，３Ｈ)、７．２１−７．４５(ｍ，１０Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０８。
工程２：（１Ｓ）−１−アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
５００ｍＬのＰａｒｒフラスコをＮ２でパージし、１．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び２０ｍＬのＣＨ３ＯＨを投入した。これに、４．１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オールの溶液を加え、混合物を４０psiのＨ２で２４時間振とうした。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。油状残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを充填したシリカゲルカラムに適用し、カラムを、５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサンにより、次にＣＨ２Ｃｌ２により、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨにより、最後に６０：４０：１０のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−水酸化アンモニウムにより洗浄した。均質な画分を濃縮して標記化合物を得て、それを更に精製せず、直接次の工程に使用した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
工程３：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３０ｍＬの無水アセトニトリル中の工程３の粗アミン及び６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の溶液を、小型のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ中、室温で撹拌した。１５分後、４．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリルを加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残渣をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。速い生成物ジアステレオマーを含有する画分をプールし、濃縮して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０７（ｓ，３Ｈ)、１．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)、２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ)、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ)、６．６７−６．７３（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．４（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ）及び４７１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例１３
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＷＯ０５／０００８０９、実施例７５の手順に従って調製した。
調製例１４
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
工程１：（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オール
５００ｍＬの無水ＴＨＦ中の６７．０３ｇ（２７２ｍｍｏｌ）のＣｅＣｌ３の懸濁液を、２Lの三つ首フラスコ中、Ｎ２下、室温で撹拌した。３０分後、混合物を、ドライアイス−アセトン浴により−７８℃に冷却し、エーテルの中メチルリチウム１．６Ｍ溶液の１５５ｍＬを、激しく撹拌しながら滴加した。黄緑色の混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２８．７５ｇ（７０．６ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕酢酸メチルの溶液を、温度を−６０℃未満に保持するような速度で３０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に過剰量のカルボアニオンを、溶液を−４０℃に温めながら、２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ及び１０００ｍＬのエーテルを滴加して分解した。反応を、ほとんどの固体がフラスコの底面に沈殿するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することより、停止させた。水層を２Lの分液漏斗の中へ廃棄し、固体を、３つの２００ｍＬ部分のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。合わせた有機層を、２つの４００ｍＬ部分のＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色の固体にした。残渣を、５％イソプロパノール−ヘプタンを使用しＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ樹脂により精製した。速い鏡像異性体を含有する画分をプールし、濃縮して、（＋）鏡像体である標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ,３Ｈ)、２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)、２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．７３(ｍ，３Ｈ)、７．２１−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０８。
工程２：３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５．５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オールの溶液に、１５ｍＬのフッ化水素−ピリジンを加え、二相混合物を４２℃で１５時間撹拌した。次に反応混合物を、１００ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ、２０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１００ｍＬの氷に注いだ。ｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨで８〜９に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０％メチルtert−ブチルエーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．８（ｍ，１０Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
工程３：３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン
５００ｍＬのＰａｒｒフラスコをＮ２でパージし、１．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び２０ｍＬのＣＨ３ＯＨを投入した。これに、４．１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジンの溶液を加え、混合物を４０ｐｓｉのＨ２で２４時間振とうした。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。油状残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを充填したシリカゲルカラムに適用し、カラムを、５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサンにより、次にＣＨ２Ｃｌ２により、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨにより、最後に８０：２０：２のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−水酸化アンモニウムにより洗浄した。均質な画分を濃縮して標記化合物を得て、それを更に精製せず、直接次の工程に使用した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
工程４：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３０ｍＬの無水アセトニトリル中の工程３の粗アミン及び６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の溶液を、小型のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ中、室温で撹拌した。１５分後、４．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリルを加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残渣をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。速い生成物ジアステレオマーを含有する画分をプールし、濃縮して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．８（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ）及び４７１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例１５
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
工程１：３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン
２．２５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（調製例１４の工程２）の試料を、１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、１．１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の１−クロロエチルクロロホルメートを加えた。溶液を室温で撹拌した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で１時間乾燥した。残渣を、２０ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解し、６時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を、１００ｍＬのエーテルと５０ｍＬの１：１飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液−１Ｍ ＮａＯＨに分配した。水層を３つの１００ｍＬの部分のエーテルで洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、次に濃縮した。油状残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを充填したシリカゲルカラムに適用し、カラムを、５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサンにより、次にＣＨ２Ｃｌ２により、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨにより、最後に８０：２０：２のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−水酸化アンモニウムにより洗浄した。均質な画分を濃縮して標記化合物を得て、それを更に精製せず、直接次の工程に使用した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
工程２：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
１０ｍＬの無水アセトニトリル中の工程１の粗アミン及び３．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の溶液を、小型のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ中、室温で撹拌した。１５分後、２．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリルを加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残渣をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。速い生成物ジアステレオマーを含有する画分をプールし、濃縮して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．８（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ）及び４７１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例１６
３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
工程１：（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル〕酢酸エチル
標記化合物は、ケテンアセタールを形成するために、ブチルリチウムの代わりにリチウムヘキサメチルジシルアミドを使用する以外は、調製例３の工程２に記載された手順によって、３−ブロモ−５−フルオロフェニル酢酸エチル及び１−〔ビス−フェニルメチル〕アゼチジン−３−オン（調製例２）から調製した；質量スペクトル：４９８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），５００（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程２：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン〕酢酸エチル
標記化合物は、調製例５に記載された手順に従って、（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル〕酢酸エチルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４８２（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程３：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕酢酸エチル
標記化合物は、ＴＨＦを共溶媒として使用する以外は、調製例６に記載された手順に従って、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン〕酢酸エチルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４８４（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程４：１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オール
標記化合物は、調製例１２の工程１に記載された手順に従って、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕酢酸エチルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４７０（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程５：（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オール
工程４の生成物の鏡像異性体は、調製例１２の工程１に記載したように、３％イソプロパノール−ヘプタンを使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムのクロマトグラフィーによって分離した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１）。
工程６：３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
標記化合物は、調製例１４の工程２に記載された手順に従って、（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−メチルプロパン−２−オールから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４７２（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程７：３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン
標記化合物は、調製例１５の工程１に記載された手順に従って、３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３０６（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
工程８：３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル
標記化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＤＩＥＡを使用する以外は、調製例１５の工程２に記載された手順に従って、３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジンから調製した；質量スペクトル：：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，７９Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，８１Ｂｒ及び３７Ｃｌ，７９Ｂｒ），５７６（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，８１Ｂｒ）。
工程９：３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
２．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の１４３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、０．０２６ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のＺｎ（ＣＮ）２、５ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及び８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの懸濁液を、室温で１時間脱ガスした。次に溶液を１４０℃で１７時間加熱した。溶液を高真空下で濃縮し、次に２０ｍＬのエーテル、２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水に分配した。層を分離し、水層を２つの２０ｍＬ部分の１：１エーテル−酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），４７８（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例１７
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル
工程１：３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル
９９ｍＬのＤＭＦ及び１ｍＬの水中の１６．１９ｇ（３４．４２ｍｍｏｌ）の３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン、３．２３ｇ（２７．５３ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、１．１０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム及び１．５３ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のＤＰＰＦの溶液を、室温で１時間脱ガスした。次に１４０℃で撹拌した。１７時間後、濃縮して溶媒を除去した。次に混合物を、３００ｍＬのエーテル／酢酸エチル（１：１）及び１００ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注いだ。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ)、１．３０(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝ ２１Ｈｚ)、２．３０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、２．８６−２．９６(ｍ，２Ｈ)，３．０８−３．１８(ｍ，２Ｈ)、３．６５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ)、４．２５(ｓ，１Ｈ)、７．１３−７．４３(ｍ，１３Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋１）。
工程２：３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロ安息香酸
７．１５ｇ（１７．１８ｍｍｏｌ）の３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル（工程１）、１２５ｍＬのＥｔＯＨ及び７０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨの混合物の反応を、３．５時間還流した。次に、１２Ｎ ＮＣｌでｐＨ＝４〜５に調整し、濃縮して溶媒を除去した。残渣に、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えて化合物を溶解し、濾過して固体を除去した。固体層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機層を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）。
工程３：３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロ安息香酸エチル
７．５ｇ（１７．１５ｍｍｏｌ）の３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロ安息香酸、２５ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ及び２００ｍＬのＥｔＯＨの混合物を還流した。１０時間後、濃縮して溶媒を除去した。残渣に、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ｐＨをａｑＮａＨＣＯ３で７〜８に調整し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)，１．３０(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、１．４２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．３５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、２．８９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、２．９７(ｍ，１Ｈ)、３．１２(ｍ，１Ｈ)、３．２４(ｍ，１Ｈ)、３．６８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ)、４．２７(ｓ，１Ｈ)、４．３８(ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝１４，Ｊ２＝７Ｈｚ)、７．１０３−７．６６(ｍ，１３Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋１）。
工程４：３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル
３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロ安息香酸エチル（７．６ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＥｔＯＨ中で、３．４ｇのＰｄ（ＯＨ）２の存在下、５０Psi圧の水素下で２４時間水素化した。次にそれを濾過して固体を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン／エーテルで洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋１）。
工程５：３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル
４０ｍＬのアセトニトリル中の４．９０ｇ（１６．４０ｍｍｏｌ）の３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル、８．１７ｇの３−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、６ｍＬ（３４．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの混合物を４時間還流し、次に真空下で濃縮した。混合物を、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注いだ。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。２対のラセミ化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。単一のジアステレオマーをキラルADカラムにより分離した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２５（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例１８
３−（１−｛１−〔（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル
３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル及び３−〔ブロモ（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから、調製例１７、工程５に記載されたように調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１４。
調製例１９
３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾヒドラジド
５２３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル（調製例１７）、０．６ｍＬ（１６．３６ｍｍｏｌ）のヒドラジン及び４ｍＬのＥｔＯＨの混合物を加熱還流した。８時間後、混合物を濃縮して溶媒を除去し、標記化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２０(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ)、１．２９(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ)、２．３２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．８５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、２．９４(ｍ，１Ｈ)、３．０６(ｍ，１Ｈ)、３．２０(ｍ，１Ｈ)、３．５１(ｓ，２Ｈ)、３．６３(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５ＨＺ)、４．２６(ｓ，１Ｈ)、７．０６−７．７１(ｍ，１１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５１１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２０
３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
３ｍＬのＴＨＦ中の４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチルの混合物に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４溶液０．１８ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。次にそれを、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬの水に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），４８３（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２１
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸
１１２ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル及び５ｍＬのＥｔＯＨ中の１Ｍ ＬｉＯＨの１．２ｍＬの混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を、６Ｎ ＮＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、濃縮して溶媒を除去した。残渣を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、固体を濾過により除去した。溶液を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），４９７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２２
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸、３９．２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、６．２ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１２０μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）、４８μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液を、室温で一晩撹拌した。次にそれを濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５１０（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２３
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
調製例２２に記載された手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸及びジメチルアミンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２４（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２４
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
調製例２２に記載された手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸及びアンモニアから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），４９６（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２５
３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸イソプロピル
調製例２１に記載された手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸及びイソプロパノールから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
調製例２６
４−（（Ｒ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル
工程１：４−〔（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕安息香酸メチル
３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル及び１８３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。５分後、ＴＨＦ中の（３−シアノフェニル）（ヨード）亜鉛０．５Ｍ溶液の３２ｍＬを滴加し、溶液を室温で撹拌した。４時間後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び３０ｍＬのエーテルの添加により停止させた。層を分離し、水層を３つの３０ｍＬ部分のエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物を、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び３０ｍＬのブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を５０ｍＬの１：５ ＣＨ３ＯＨ−ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。これに、５００ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を２つの部分に分けて１０分間かけて加えた。２０分後、反応を１ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液の添加により停止させ、濃縮した。得られたスラリーを、エーテルで希釈し、濾過した。固体残渣をエーテルで洗浄し、合わせた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とし、それを、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの段階勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。均質画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
工程２：４−〔（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕安息香酸メチル
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２６７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−〔（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕安息香酸メチルの溶液に、６６μＬ（１０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加えた。溶液をＮ２下、室温で１時間撹拌し、次に氷浴で０℃に冷却した。これに、１４０μＬ（３２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＳＯＢｒ２を加え、溶液を０℃で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の滴加により停止させた。層を分離し、水層を２つの２０ｍＬ部分のエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油状物を次の工程に直接使用した。
工程３：４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル
標記化合物は、４−〔ブロモ（３−シアノフェニル）メチル〕安息香酸メチル及び３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン（調製例１５、工程１）から、調製例１５の工程２に記載された手順により調製した。生成物を、３０％イソプロパノール−ヘプタンを使用するＡＤカラムのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３３(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)， ２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２２(ｍ，２Ｈ)、３．６５(ｍ，１Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、４．３４(ｓ，１Ｈ)、６．６８−６．７１(ｍ，３Ｈ)、７．２１−７．８(ｍ，８Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
調製例２７
４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル
調製例２６、工程３のＡＤカラムを更に溶離して標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．８（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
調製例２８
４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸イソプロピル
２ｍＬのイソプロパノール中の１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチルの溶液を０℃に冷却した。これに、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を２滴加え、溶液を３時間かけて室温に温めた。反応を、２滴の飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止させ、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、溶液を濃縮した。残渣を、３５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用してシリカゲルのプラグで濾過することによって、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２１(ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ)、１．３６(ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ)、１．３(ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ)、２．３７(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２２(ｍ，２Ｈ)、３．６５(ｍ，１Ｈ)，４．０２(ｓ，３Ｈ)、４．３４(ｓ，１Ｈ)、６．６８−６．７１(ｍ，３Ｈ)、ｌ７．２１−７．８(ｍ，８Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋１）。
調製例２９
４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸エチル
標記化合物は、溶媒としてイソプロパノールの代わりにエタノールを使用する以外は、調製例２８に記載された手順に従って、４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋１）。
調製例３０
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾヒドラジド
標記化合物は、調製例１９に提示された手順に従って、４−（（Ｓ）−（３−シアノフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
調製例３１
（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチル
工程１：（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチル
実施例２６、工程７のカラムを更に溶離して、（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６７(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ)、２．９０(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ)、３．０９−３．１３(ｍ，２Ｈ)、３．４３(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３．６８(ｓ，３Ｈ)、３．８２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)、４．３４(ｓ，１Ｈ)、６．９６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ)、７．１７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、７．２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ)、７．２６−７．３２(ｍ，５Ｈ)、７．４０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．５０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)、７．６０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．７０(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７ ５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ１１Ｂｒ）。
工程２：（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチル
２５０ｍＬのＴＨＦ中の２０．５６ｇ（３８．９５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルの溶液に、４０．９０ｍＬ（４０．９ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。次に反応を、１Ｎ ＨＣｌ（ＰＨ＝７〜８）により０℃で停止させた。混合物を２００ｍＬのエーテルに移し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物の（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６６(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ)、２．９２(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ)、３．０８−３．１６(ｍ，２Ｈ)、３．４１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、３．６９(ｓ，３Ｈ)、３．８３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)、４．３４(ｓ，１Ｈ)、６．９６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ)、７．１７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ)、７．２７−７．３２(ｍ，５Ｈ)、７．３９ (ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)，７．５０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ)、７．６０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)，７．７０(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ８１Ｂｒ）。カラムを更に溶離して、（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．３４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ８１Ｂｒ）。
実施例１
Figure 2009516752
３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４４ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾヒドラジド（調製例１９）の溶液に、１１．３μＬ（０．２１５ｍｍｏｌ）のホスゲン溶液（トルエン中２０％）を０℃で加え、続いて室温で撹拌した。１．５時間後、溶液を真空下で濃縮して溶媒を除去し、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３の２ｍＬを加え、溶液を再び濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、２．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．７１（ｍ，１２Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例２
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
２ｍＬのキシレン中の４１ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾヒドラジド及び１．５ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液を、１２５℃で３．５ 撹拌し、続いて濃縮して溶媒を除去した。残渣を、ＭｅＯＨ中のヘキサン／酢酸エチル／アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、１．２９(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)，２．３４(Ｊ＝８Ｈｚ)、２．９８(ｍ，１Ｈ)、３．０２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ)、３．２５(ｍ，１Ｈ)、３．６３(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ)、４．２３(ｓ，１Ｈ)、７．１１−７．７３(ｍ，１１Ｈ)、８．５１(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例３
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル
３ｍＬのジオキサン中の５３ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）の３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾヒドラジド、１ｍＬの水中の１１．４ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物に、１３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）臭化シアンを加え、溶液を室温で撹拌した。２．５時間後、濃縮して溶媒を除去した。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬの水に溶解し、ｐＨを、ａｑＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、１．２８(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、２．３４(ｂｒ，１Ｈ)２．８８(ｂｒ,１Ｈ)、２．９６(ｍ，１Ｈ)、３．１０(ｄｒ，１Ｈ)、３．２４(ｍ，１Ｈ)、３．６３(ｂｒ，１Ｈ)、４．２７(ｓ，１Ｈ)、５．５０(ｓ，２Ｈ)、７．０１−７．６６(ｍ，１１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３６（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例４
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
調製例１９及び実施例１の手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル（調製例１８）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。
実施例５
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリル
調製例１９及び実施例３の手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル（調製例１８）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
実施例６
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
調製例１９及び実施例２の手順に従って、３−（１−｛１−〔（４−シアノフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ安息香酸エチル（調製例１８）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
実施例７
Figure 2009516752
 ３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
工程１：３−〔（（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕−Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
２４０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、４７．２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、０．１２４ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５ｍＬのエタノールの混合物を、４時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３（ＰＨ＞７）に注いだ。水層を、２つの１０ｍＬ部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５６４（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
工程２：３−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
７０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕−Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド、１．５ｍＬのオルトギ酸トリエチル及び２ｍＬのキシレンの混合物を、１２５〜１３０℃で４時間撹拌した。次にそれを濃縮し、残渣を、ヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５７４（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
工程３：３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
３ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９９／１）中の６０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）の３−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール、４８．５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム及び５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のＤＰＰＦの混合物を、Ｎ２により室温で１時間脱ガスした。次に１３５℃で撹拌した。１４時間後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。次に混合物を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３（ｐＨ＞７）に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例８
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
実施例７、工程３のカラムを更に溶離して標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
実施例９
Figure 2009516752
 ５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
１５ｍＬのＤＭＦ中の１．１７ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の３−｛１−〔１（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル、９１４ｍｇ（１４．０６ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム及び７１５ｍｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの混合物を１６時間撹拌した。次にそれを濃縮して溶媒を除去した。残渣を、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２６(ｓ，３Ｈ)、１．３０(ｓ，３Ｈ)、３．８０(ｂｒ，１Ｈ)４．１２(ｂｒ，１Ｈ)、６．９０−７．９３(ｍ，１３Ｈ)、８．２１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋１）。
実施例１０
Figure 2009516752
 ５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
８ｍＬのＭｅＣＮ中の１．３１ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、０．３６ｍＬ（５．７０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル及び１．７７ｍＬ（９．９７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの混合物の反応を、２．５時間加熱還流した。次にそれを濃縮して溶媒を除去した。つぎにそれに２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬの水を加え、ａｑＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、１．２９(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、２．３７(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、２．９０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、３．００(ｍ，１Ｈ)、３．１４(ｍ，１Ｈ)、３．２２(ｍ，１Ｈ)、３．６８(Ｊ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ)、４．１９(ｓ，３Ｈ)、４．２６(ｓ，１Ｈ)、７．１２−７．４３(ｍ，１３Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１）。
実施例１１
Figure 2009516752
 ５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例１０のカラムを更に溶離して標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ)、１．２９(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ)、２．４０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、２．９０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)、３．００(ｍ，１Ｈ)，３．１５(ｍ，１Ｈ)、３．２４(ｍ，１Ｈ)、３．６８(ｍ，１Ｈ)、４．２７(ｓ，１Ｈ)、４．４２(ｓ，３Ｈ)、７．０１−７．４４ (ｍ，１１Ｈ)、７．７０(ｍ，１Ｈ)、７．７７(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１）。
実施例１２
Figure 2009516752
 工程１：５−〔３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロフェニル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
２０ｍＬ中のＥｔＯＨ中の３７０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールの溶液を、２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２の存在下、５０Ｐｓｉ圧の水素下で２４時間振とうした。次にそれを濾過して固体を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。
工程２：３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
８ｍＬのアセトニトリル中の２４０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の５−〔３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロフェニル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、５３０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の３−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、１．１ｍＬ（６．２６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの混合物を４時間加熱還流した。次にそれを濃縮した。混合物を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注いだ。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単一のジアステレオマーをキラルＡＤカラムにより分離した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３５（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例１３
Figure 2009516752
 ３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
標記化合物は、実施例１２に記載された手順に従って、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３５（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例１４
Figure 2009516752
 ３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
標記化合物は、実施例１０及び１３に記載された手順に従って、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ＋１）。
実施例１５
Figure 2009516752
 ３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
標記化合物は、実施例１１及び１２に記載された手順に従って、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ＋１）。
実施例１６
Figure 2009516752
 ５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
標記化合物は、調製例１９及び実施例１の手順に従って、３−〔｛３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５９０（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５９２（Ｍ＋１，３７Ｃｌ８１Ｂｒ）。
実施例１７
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１６、工程９に提示された手順に従って、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例１８
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１９、実施例１及び調製例１６、工程９に記載された手順に従って、３−〔｛３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
実施例１９
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１９、実施例２及び調製例１６、工程９に記載された手順に従って、３−〔｛３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
実施例２０
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１９、実施例２及び調製例１６、工程９に提示された手順に従って、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例２１
Figure 2009516752
 ３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１９、実施例３及び調製例１６、工程９に提示された手順に従って、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３６（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例２２
Figure 2009516752
 ３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、調製例１９、実施例２及び調製例１６、工程９に記載された手順に従って、３−〔｛３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
実施例２３
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、実施例７及び調製例１６、工程９に記載された手順に従って、３−〔｛３−〔１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリルから調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
実施例２４
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
標記化合物は、実施例８及び調製例１６、工程９に提示された手順に従って、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例２５
Figure 2009516752
 ５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
標記化合物は、実施例１に提示された手順に従って、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾヒドラジドから調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
実施例２６
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
工程１：Ｎ−〔（１Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレン〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の１９．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び８９．０ｇ（３１４ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドの溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２１．６ｇ（１６５ｍｍｏｌ）の３−ホルミルベンゾニトリルの溶液を加え、溶液を室温で撹拌した。１８時間後、反応を、３０ｍＬのブラインの添加により停止させ、溶液を１５分間急速に撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、残渣を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％の酢酸メチル−ヘキサンを使用してシリカゲルのパッドで濾過することによって、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３１(ｓ，９Ｈ)、７．６５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．８２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ)，８．０７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、８．２０(ｓ，１Ｈ)、８．６２(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）。
工程２：Ｎ−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド
１０００ｍＬのトルエン及び４００ｍＬのエーテル中の２０ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）のＮ−〔（１Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレン〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルホンアミドの溶液を、ドライアイス−アセトン浴により−６０℃に冷却した。次にエーテル中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液の１７０ｍＬを、温度が−４０℃〜−３０℃に維持されるような速度で加え、反応を−３０℃で６時間撹拌した。反応を、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により停止させ、層を分離した。有機層を、３つの３００ｍＬのアリコートの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０〜３０％の酢酸エチル ヘキサンを使用してシリカゲルのパッドで濾過することによって、分析ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムにより測定すると、＞９９％分解の標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２７(ｓ，９Ｈ)、３．７６(ｓ，１Ｈ)、５．６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ)、７．２４−７．７(ｍ，８Ｈ)。
工程３：３−〔（Ｓ）−アミノ（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル塩酸塩 ２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の８５０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のＮ−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの２．５ｍＬを加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次に４０ｍＬのエーテルで希釈した。固体を濾過により収集して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６(ｓ，２Ｈ，ｂｒ)、５．２４(ｓ，１Ｈ)、７．２４−７．７８(ｍ，８Ｈ)．
工程４：３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
６００ｍＬのイソプロパノール中の２０．２７ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−〔（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ〕（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル塩酸塩及び２１．３ｇ（２４５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物に、１４．４ｍＬ（１７４ｍｍｏｌ）のエピブロモヒドリンを加えた。混合物を２４時間加熱還流し、次に冷却し、濃縮した。残渣を７５０ｍＬ部分のエーテルと水に分配し、水層を２つの５００ｍＬ部分のエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル１０〜２０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明澄な油状物として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６(ｓ，２Ｈ，ｂｒ)、５．２４(ｓ，１Ｈ)、７．２４−７．７８(ｍ，８Ｈ)．２．８９(ｍ，２Ｈ)、３．５４(ｍ，２Ｈ)、４．３９(ｓ，１Ｈ)、４．５２(ｍ，１Ｈ)、７．２−７．８(ｍ，８Ｈ)．
工程５：３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−オキソアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル
５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２１．１ｍＬ（０．２４ｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液に、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３４．２ｍＬ（０．４８ｍｏｌ）のＤＭＳＯの溶液を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３６．０２ｇ（０．１２ｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルの溶液を加え、更に４５分間撹拌した。次に、８２．８ｍＬ（０．６０ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に温め、撹拌を３０分間続けた。次に混合物を、１０００ｍＬのエーテル及び２００ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注いだ。水層を、２つの２００ｍＬの部分のエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．０３−４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．６５(ｓ，１Ｈ)、７．３３−７．４３(ｍ，４Ｈ)、７．４５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．５６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ：ｍ／ｅ＝２９７，（Ｍ＋１，３５Ｃｌ）、２９９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）．
工程６：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝酢酸メチル
２００ｍＬのＴＨＦ中の１４．５５ｇ（５８．８７ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸メチルの溶液に、−７８℃で、５６．８０ｍＬ（５６．８０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）のＬＨＭＤＳの溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、５０ｍＬのＴＨＦ中の１５．６０ｇ（５２．５７ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−オキソアゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルの溶液を加え、混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。次に８．３５ｇ（６８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、１４．６５ｍＬ（８４．０９ｍｍｏｌ）のＤＥＩＡ及び８．７２ｍＬ（１１０．３８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に混合物を室温に温め、室温で１２時間撹拌した。混合物を、３００ｍＬのエーテル及び１００ｍＬの水に注いだ。水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．３１−７．３８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ Ｊ１１＝２８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．５Ｈｚ）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ81Ｂｒ）。
工程７：（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチル
１２０ｍＬのＴＨＦ及び２２０ｍＬのＭｅＯＨ中の２７．１５ｇ（５１．６４ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝酢酸メチルの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを−５〜０℃で少量ずつ（合計７４０ｍｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）加えた。混合物を−５〜０℃で撹拌し、反応をＨＰＬＣで追跡した。次に、反応を、２Ｎ ＨＣｌにより０℃で停止させ（ｐＨ＝７〜７．５）、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３００ｍＬの水に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルを得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ）、３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ８１Ｂｒ）。
カラムを更に溶離して、（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ）、３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ81Ｂｒ）。
工程８：３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル
７．８４ｇ（３１．８０ｍｍｏｌ）の部分の塩化セリウム（ＩＩＩ）（無水）をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。次に１２０ｍＬのＴＨＦ（無水）を加え、スラリーを室温で更に３０分間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、１４．９ｍＬ（２３．８０ｍｍｏｌ）のメチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ）の溶液を滴加した。添加が完了したとき、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に３０ｍＬのＴＨＦ中の６．０ｇ（１１．３６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）｛１−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝酢酸メチルの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応を、２０ｍＬの水の滴加により停止させ、室温にゆっくりと温めた。ｐＨを、ａｑＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１０（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１Ｈｚ）、２．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、7．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５２９（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ81Ｂｒ）。
工程９：３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル
６．９０ｇ（１３．０７ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、５０ｍＬのフッ化水素ピリジン（ＨＦ７０％）及び６０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物を、４０〜４２℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、２５０ｍＬの水、７４ｇのＮａＯＨ、３００ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３、３００ｇの氷及び５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、急速に撹拌しながら、ゆっくりと注いだ。混合物のｐＨを７〜８に調整し、混合物を濾過して固体を除去した。水層を、３つの３００ｍＬの部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８３−２.８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２８-７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５３１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５３３（Ｍ＋１，３７Ｃｌ81Ｂｒ）。
工程１０：３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕安息香酸
５．５２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、６５ｍＬのＥｔＯＨ及び４０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨの混合物を（ＨＰＬＣでモニタリングしながら）４時間加熱還流した。次に溶液のｐＨを、１２Ｎ ＨＣｌで４〜５に調整し、溶液を濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過して未溶解固体を除去した。固体残渣を２つの２００ｍＬの部分のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、合わせた有機層を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４８，（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５５０（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５５２（Ｍ＋１，３７Ｃｌ８１Ｂｒ）。
工程１１：３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕安息香酸エチル
２３０ｍＬのＥｔＯＨ中の５．７２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕安息香酸の混合物に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの２５ｍＬの溶液を加えた。還流下で７．５時間後、溶液を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残渣に、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ｐＨを、ａｑＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。水層を３つの１００ｍＬの部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２２Ｈｚ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２２Ｈｚ）、１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２.３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ, Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．１０−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋１，３５Ｃｌ７９Ｂｒ），５７８（Ｍ＋１，３７Ｃｌ７９Ｂｒ／３５Ｃｌ８１Ｂｒ），５８０（Ｍ＋１，３７Ｃｌ81Ｂｒ）。
工程１２：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸エチル
９９ｍＬのＤＭＦ及び１ｍＬの水中の５．６４ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）の３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕安息香酸エチル、７００ｍｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、１７９ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム及び２７０ｍｇ（０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＰＰＦの混合物を、Ｎ２により室温で１時間脱ガスした。次に１２５℃で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣を、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注いだ（ｐＨ＝７〜８）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２１．７Ｈｚ）、１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２１．７Ｈｚ）、１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ)、４.２９(ｓ,１Ｈ)，４．３７(ｑ，２Ｈ，ＪＩ＝１４.２Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ)、７．１６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ)、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７−７．３８(ｍ,６Ｈ)、７．５５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．８６(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)、８．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５２５（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
工程１３：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾヒドラジド
３．０６ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）安息香酸エチル、１３ｍＬ（１６．３６ｍｍｏｌ）のヒドラジン及び８５ｍＬのＥｔＯＨの混合物を加熱還流した。８時間後、溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２１．７Ｈｚ）、１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２１．７Ｈｚ）、２．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４.２９(ｓ，１Ｈ)、７．１６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ)、７．２２(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、７．２５−７．３６(ｍ，６Ｈ)、７．５０−７．５４(ｍ，２Ｈ)、７．７７(ｓ，１Ｈ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５１１（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
工程１４：３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３．０ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾヒドラジドの溶液に、３．７３ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）のホスゲン溶液（トルエン中２０％）を加えた。溶液を０℃で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣に、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３の６ｍＬを加え、混合物を再び濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２６(ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２２．１Ｈｚ)、１．３０(ｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２１．７Ｈｚ)、２.３９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)、２．９３−３．０(ｍ，２Ｈ)、３．１２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３.３３(ｍ，１Ｈ)、３．６９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ)、４．３５(ｓ,１Ｈ)、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７.２３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、７．２９−７．４０(ｍ,７Ｈ)、７.４８(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)、７．６８(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．９７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ），５３７（Ｍ＋１，３７Ｃｌ）。
実施例２７及び２８
Figure 2009516752
以下の化合物は、上記に概説した手順に従い、当業者の技能を適用して調製した。
実施例２７：５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２８，５３０（Ｍ＋１）。
実施例２８：４−｛（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−ベンゾニトリル
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１）。
実施例２９
Figure 2009516752
 ５−〔２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１：（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノール ５ｍＬのＴＨＦ中の１．５ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）の２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールの溶液に、３．４ｍＬのクロロ（イソプロピル）マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１．１２７ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドをゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質を示さないとき、反応を３ｍＬの水で停止させた。反応混合物をエーテルと水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．５８(ｂｒ,１Ｈ)、６.０５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ)、７．２３(ｓ，１Ｈ)、７．３８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．４４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０３．９，３０５．９（Ｍ＋１）。
工程２：４−ブロモ−２−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕−１，３−チアゾール ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．２８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノール及び６．３ｍＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、６．３ｍｍｏｌ）のＢＢｒ３の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。次にこれをＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製又は特徴決定することなく使用した。
工程３：４−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピルアゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール及び４−ブロモ−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール ６ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の４９５ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−〔ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル〕−１，３−チアゾール、２５０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン及び０．５５ｍＬ（３．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンの溶液を、３．５時間加熱還流した。冷却した溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１２／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２９，５３１（Ｍ＋１）。
工程４：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル ８ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９９／１）中の３９０ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール及び４−ブロモ−２−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール、７８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＺｎ（ＣＮ）２、２１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及び２９ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの混合物を、Ｎ２を室温で１時間泡立てることにより脱ガスした。溶液を１４０℃で１５時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１０ｍＬのａｑＮａＨＣＯ３に注ぎ、セライトのプラグで濾過した。水層を３つの２０ｍＬの部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（６／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４(ｄ ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ)、２．５５７(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、２．８５−２．９５(ｍ，２Ｈ)、３．２２−３．３２(ｍ，２Ｈ)、３．６０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、４．７３(ｓ，１Ｈ)、６．６８−６．７２(ｍ，３Ｈ)、７．３４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)，７．８９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）。
工程５：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 ４６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（工程４）、１．５ｍＬのＮａＯＨ及び２．５ｍＬのＥｔＯＨの混合物を４時間加熱還流した。ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌにより７に調整し、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２）で粉砕した。有機溶媒を濃縮して標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋１）。
工程６：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル ４ｍＬのＥｔＯＨ中の４８ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のラセミ体２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（工程５）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの０．２ｍＬ（４Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳは出発物質を示さなかった。溶液を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水の混合物に溶解した。水層を、ａｑＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、３：１ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４(ｄ ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ)、１．３６７(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、２．５８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、２．８６−２．９３(ｍ，２Ｈ)、３．１９４−３．２５(ｍ，２Ｈ)、３．６１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、４．４０(ｑ，２Ｈ，J= ７．１Ｈｚ)、４．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０１ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１）。
工程７：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド ２ｍＬのＥｔＯＨ中の１２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程６）及び０．３ｍＬのヒドラジンの溶液を、７時間加熱還流した。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、粗標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１）。
工程８：５−〔２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン ４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１１．５ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（４）の溶液に、１４．５μＬのホスゲン溶液（トルエン中２０％、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、水層のｐＨを、ａｑＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。層を分離し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（２００／１００／４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ)，４．８５（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１）。
実施例３０
Figure 2009516752
 ５−〔２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル 実施例２９の工程４のキラルＡＤカラムを更に溶離して標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）。
工程２：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 ２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（工程１）を、実施例２９、工程５に記載された手順を使用して標記化合物に変換した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋１）。
工程３：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル ２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（工程２）を、実施例２９、工程６に記載された手順を使用して標記化合物に変換した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１）。
工程４：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド 実施例２９、工程７に記載された手順によって、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程３）から調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１）。
工程５：５−〔２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 実施例２９、工程８に記載された手順によって、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（工程４）から調製した：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１）。
実施例３１
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
工程１：２−〔（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル ３５ｍＬのＴＨＦ中の２．５２１ｇ（１０．６８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル及び２．２５ｇ（１６．０１ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドの溶液に、９．３ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１４．９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。溶液を−７８℃で１時間保持し、次に１０ｍＬの水で停止させ、−７８℃〜０℃に温めながら３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋１）。
工程２：２−〔ブロモ（４−クロロフェニル）−メチル〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３５ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）の２−〔（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル及び６．８ｍＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）のＢＢｒ３の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に特徴決定することなく次の工程に直接使用した。
工程３：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル ８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の５４７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−〔ブロモ（４−クロロフェニル）メチル〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル、４２９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル及び０．６７ｍＬ（３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４．５時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。速いスポットを、溶離剤としてヘプタン／２−プロパノール（９０／１０）を使用するキラルＡＤカラムにより精製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋１）。
Figure 2009516752
 工程４：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド 実施例３０、工程４に記載された手順に従って、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程３）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
工程５：３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル 実施例２９、工程８に記載された手順を使用して、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（工程４）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋１）。
実施例３２
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
Figure 2009516752
 工程１：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 溶離剤としてヘプタン／２−プロパノール（９０／１０）を使用して、実施例３１、工程３のキラルＡＤカラムを更に溶離して標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２７（Ｔｗｏ ｄ６Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋１）。
工程２：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド 実施例２９、工程７に記載された手順に従って、２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程１）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
工程３：３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル 実施例２９、工程８に記載された手順を使用して、２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（工程２）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋１）。
実施例３３
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
工程１：２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 実施例３１、工程３のシリカゲルカラムを更に溶離して、第２の異性体のセットを得た。この物質を、溶離剤としてヘプタン／２−プロパノール（９０／１０）を使用するキラルＯＤカラムにより精製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋１）。
Figure 2009516752
 ２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド
実施例３０、工程４に記載された手順に従って、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程１）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
工程３：３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル 実施例２９、工程８に記載された手順を使用して、２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（工程２）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋１）。
実施例３４
Figure 2009516752
 ３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
Figure 2009516752
 工程１：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 実施例３３、工程１のＯＤカラムを更に溶離して標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋１）。
工程２：２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド 実施例２９、工程７に記載された手順に従って、２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（工程１）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
工程３：３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル 実施例２９、工程８に記載された手順を使用して、２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（工程２）から調製して、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋１）。
生物学実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性決定は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｆｅｌｄｅｒ ｅｔａｌ， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４８： ４４３−４５０， １９９５）に発現した組み換えヒトＣＢ１受容体に基づいている。アッセイの総容量は、２５０μＬである（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの試験化合物溶液＋５μＬの〔３Ｈ〕ＣＰ−５５９４０溶液）。〔３Ｈ〕ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸無含有ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ）を含有する。結合反応を開始するために、５μＬのラジオリガンド溶液を加え、混合物を、振とう機で穏やかに振とうしながら、３０℃で１．５時間インキュベートする。結合は、９６ウエル採取機を使用して、０．０５％ポリエチレンイミンでプレソークしたＧＦ／Ｃフィルタにより濾過することによって終了させる。結合した放射標識を、シンチレーションカウンターを使用して定量化する。多様な化合物の明白な結合親和性をＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ １０：２２７−２２９，１９８９）。
ＣＢ２受容体の結合アッセイを、ＣＨＯ細胞に発現した組み換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に実施する。
実施例１〜３４に例示されている本発明のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、ＣＢ１結合アッセイにおいて１マイクロモル未満のＩＣ５０を有する。実施例１〜３４に例示されているものを含む選択的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、ＣＢ１アッセイよりもＣＢ２結合アッセイにおいて１００倍を超えるＩＣ５０を有し、ＣＢ２結合アッセイにおいて１マイクロモルを越えるＩＣ５０を有する。
生物学実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性化は、ＣＨＯ細胞（Ｆｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）に発現した組み換えヒトＣＢ１受容体に基づいている。任意の試験化合物のアゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を決定するために、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を、試験化合物と、並びに０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのフォルスコリンを含有する７０μＬのアッセイ緩衝液と９６ウエルプレートで混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのヘペス及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充したアール平衡塩類溶液から構成される。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μl／ウエルの０．５Ｍ ＨＣｌを加えて終了させる。総細胞内ｃＡＭＰレベルは、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを使用して定量化する。
試験化合物のアンタゴニスト活性を決定するために、反応混合物は０．５nＭのアゴニストＣＰ５５９４０も含有し、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量化する。あるいは、ＣＰ５５９４０について一連の用量反応曲線を、それぞれの用量反応曲線において試験化合物の増量濃度で実施する。
ＣＢ２受容体の機能アッセイを、ＣＨＯ細胞に発現した組み換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に実施する。
実施例１〜３４に例示されている本発明のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、ＣＢ１機能アッセイにおいて１マイクロモル未満のＥＣ５０を有し、実施例１〜３４に例示されている化合物を含む選択的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ＣＢ２機能アッセイにおいて１マイクロモルを越えるＥＣ５０を有する。
生物学実施例３
ラット又はマウスにおける急性食餌摂取研究：一般手順
成体のラット又はマウスをこの研究に使用する。飼育状態（湿度及び温度の制御及び１２時間明かりを付け、２４時間明かりを消す）に少なくとも２日間順化させた後、食餌を齧歯類のケージから取り出す。実験化合物又はそのビヒクルを、経口、腹腔内、皮下又は静脈内投与してから、既知の量の食餌をケージに戻す。投与と食餌の提供の最適な間隔は、化合物の脳濃度が最高の場合に基づく化合物の半減期に基づいている。食餌の残りを数回の間隔を置いて測定する。食物摂取は、それぞれの間隔毎に体重１グラムあたりの摂取された食餌のグラムとして計算し、化合物の食欲抑制効果を、ビヒクルの効果と比較する。これらの実験において、マウス又はラットの多くの系統、並びに数種の標準齧歯類用固形飼料を使用する。
生物学実施例４
ラット又はマウスにおける慢性的体重低減の研究：一般手順
成体のラット又はマウスをこの研究に使用する。離乳した時又はしてから間もなく、ラット又はマウスを、管理された食餌よりも高い割合の脂肪及びスクロースを含有する食餌を過剰に摂らせて肥満にする。慣用的に使用されるラットの系統には、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが繁殖させているＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙが含まれる。数種のマウス系統を使用することができるが、ｃ５７Ｂ１／６マウスが他の系統よりも肥満及び高インスリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに使用される慣用の食餌には、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２２６６Ｂ（脂肪３２％）又はＤ１２４５１（脂肪４５％）及びＢｉｏＳｅｒｖ Ｓ３２８２（脂肪６０％）が含まれる。齧歯類は、管理された食餌のラットよりも有意に重くなり、より高い割合の体脂肪を有するまで固形飼料を摂取し、多くの場合、９週間である。齧歯類は、実験化合物又はそのビヒクルの、経口、腹腔内、皮下又は静脈内への注射（１日あたり１〜４回）又は連続注入を受ける。食餌摂取及び体重を毎日又はより頻繁に測定する。食物摂取は、それぞれの間隔毎に体重１グラムあたりの摂取された食餌のグラムとして計算し、化合物の食欲抑制及び体重減の効果を、ビヒクルの効果と比較する。
本発明は特定の特別な実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記に示された本発明の化合物によっていずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。

Claims (13)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2009516752
     〔式中、
    Ａｒ１は、
    （１）
    Figure 2009516752
     （２）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である）、
    （３）
    Figure 2009516752
     （４）
    Figure 2009516752
     から選択され；
    Ａｒ２は、
    （１）
    Figure 2009516752
     （２）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、他は、それぞれ−ＣＨ−及び−Ｃ（Ｒｃ）−から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つのみが−Ｃ（Ｒｃ）−である）、
    から選択され；
    Ｘは、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （３）ペルフルオロＣ１−６アルキル、
    （４）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
    （５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
    （６）シアノ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１５）−ＯＲ１１、
    （１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び
    （１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
    から選択され；
    Ｙは、
    （１）水素、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
    （４）フルオロ、
    （５）Ｃ１−３アルキル、
    （６）トリフルオロメチル、及び
    （７）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）
    から選択され；
    Ｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル及び−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選択され；
    Ｒ１は、
    （１）
    Figure 2009516752
     （２）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
    （３）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
    （４）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
    （５）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
    （６）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８及びＲｇは、環の炭素原子に結合している）、
    （７）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、
    （８）
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）、及び
    (９)
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８は、環の炭素原子に結合している）
    から選択され；
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （３）フルオロ、
    （４）ヒドロキシル、
    （５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ３は、
    （１）水素、
    （２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１若しくは２つのＲｂ置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （３）フルオロ、
    （４）ヒドロキシ、及び
    （５）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル
    から選択されるか；或いは
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又は３〜７員炭素環を形成し；
    但し、Ｘがヒドロキシ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である場合、
    （１）Ｒ２及びＲ３は、両方が水素であることはなく、そして
    （２）Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成せず；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、未置換又はＲｂで置換されているＣ１−６アルキル、及び未置換又はＲｂで置換されているＣ２−６アルケニルから選択され；
    Ｒ８は、
    （１）Ｒ１５、
    （２）水素、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＯＲ１１、
    （５）−ＣＦ３、
    （６）アリール、
    （７）ヘテロアリール、
    （８）シアノ、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （２０）−ＮＯ２、
    （２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （２２）シクロヘテロアルキル、
    （２３）Ｃ１−６アルキル、
    （２４）Ｃ２−６アルケニル、
    （２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
    （２６）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    から選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は、
    （１）Ｒ１５、
    （２）水素、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＯＲ１１、
    （５）−ＣＦ３、
    （６）アリール、
    （７）ヘテロアリール、
    （８）シアノ、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （２０）−ＮＯ２、
    （２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （２２）シクロヘテロアルキル、
    （２３）Ｃ１−６アルキル、
    （２４）Ｃ２−６アルケニル、
    （２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
    （２６）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    から選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、
    （１）Ｒ１５、
    （２）水素、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＯＲ１１、
    （５）−ＣＦ３、
    （６）アリール、
    （７）ヘテロアリール、
    （８）シアノ、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１２）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１５）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （２０）−ＮＯ２、
    （２１）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （２２）シクロヘテロアルキル、
    （２３）Ｃ１−６アルキル、
    （２４）Ｃ２−６アルケニル、
    （２５）Ｃ２−６アルキニル、及び
    （２６）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    から選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される基から選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    但し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｒ１５であり；
    Ｒ１１は、
    （１）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル、
    （２）未置換又は１〜３つのＲａ置換基で置換されているアリール、
    （３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルが、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１、２若しくは３個の炭素原子において１〜３つのＲａ置換基で置換されている）、及び
    （４）−ＣＦ３
    から選択され；
    Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、
    （１）水素、
    （２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
    （３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
    （４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル、
    （５）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、
    （６）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル、
    （８）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
    （９）未置換又はＲａから選択される１〜３つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
    （１０）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、
    （１１）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル、
    から選択されるか、或いは
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は１〜３個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；
    Ｒ１５は、それぞれ、
    Figure 2009516752
     から選択される５員不飽和複素環であり；
    Ｒａは、それぞれ、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及び
    （１１）アリールオキシ
    から独立して選択され、
    ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり；
    Ｒｂは、それぞれ、
    （１）ハロゲン、
    （２）−ＯＲ１１、
    （３）−ＣＦ３、
    （４）アリール、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）シアノ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
    （１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１３）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
    （１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
    （１８）−ＮＯ２、
    （１９）Ｃ３−７シクロアルキル、及び
    （２０）シクロヘテロアルキル
    から独立して選択され；
    ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｃは、それぞれ、
    （１）ハロゲン、
    （２）−ＯＲ１１、
    （３）−ＣＦ３、
    （４）アリール、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）シアノ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１０）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１１）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１３）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１８）−ＮＯ２、
    （１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （２０）シクロヘテロアルキル、
    （２１）Ｃ１−６アルキル、
    （２２）Ｃ２−６アルケニル、
    （２３）Ｃ２−６アルキニル、及び
    （２４）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    から独立して選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｄは、それぞれ、
    （１）ハロゲン、
    （２）−ＮＲ１２Ｒ１３、
    （３）Ｃ１−４アルキル、
    （４）Ｃ１−４アルコキシ、
    （５）アリール、
    （６）アリールＣ１−４アルキル、
    （７）ヒドロキシ、
    （８）ＣＦ３、
    （９）−ＯＣＦ３、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１１）−ＣＯ２Ｒ１１、
    （１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
    （１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１４）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
    （１６）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１７）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び
    （１９）アリールオキシ
    から独立して選択され、
    ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり；
    Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立して、
    （１）水素、
    （２）直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキル、
    （３）直鎖又は分岐鎖のＣ２−８アルケニル、
    （４）直鎖又は分岐鎖のペルフルオロＣ１−６アルキル、
    （５）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニル、
    （６）直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されている、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
    （７）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （８）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （９）シクロヘテロアルキル、
    （１０）未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリール、
    （１１）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニル、
    （１２）未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
    （１３）未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される１〜３つの置換基で置換されているヘテロアリール、
    （１４）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールＣ１−６アルキル、及び
    （１５）アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールＣ１−６アルキル
    から選択されるか、或いは
    Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ１４から独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成し；
    Ｒｇは、それぞれ、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）−ＯＲ１１、
    （４）−ＣＦ３、
    （５）アリール、
    （６）ヘテロアリール、
    （７）シアノ、
    （８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１１）−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１２）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１３）−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
    （１４）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、
    （１６）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、
    （１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、
    （１９）−ＮＯ２、
    （２０）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （２１）シクロヘテロアルキル、
    （２２）Ｃ１−６アルキル、
    （２３）Ｃ２−６アルケニル、
    （２４）Ｃ２−６アルキニル、及び
    （２５）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    から独立して選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Ｒｄから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｈは、それぞれ、
    （１）−Ｈ、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＳＨ、
    （４）−ＮＨ2、
    （５）Ｃ１−３アルキル、及び
    （６）−ＣＦ３
    から独立して選択され；
    Ｒｉは、それぞれ、
    （１）−Ｈ、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＳＨ、
    （４）−ＮＨ2、
    （５）Ｃ１−３アルキル、及び
    （６）−ＣＦ３
    から独立して選択され；
    Ｒｋは、それぞれ、
    （１）−Ｈ、及び
    （２）Ｃ１−３アルキル
    から独立して選択され；
    ｎは、０、１及び２から選択される〕
    で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及びＺがそれぞれ水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  3. Ａｒ１が、
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒｇは、水素であり、そしてＲ９は、Ｒ１５、水素及びシアノから選択される）であり；
    Ａｒ２が、
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ１０は、Ｒ１５、水素、ハロゲン及びシアノから選択される）であり；
    Ｘが、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）ＮＨ2、
    （３）メチル、及び
    （４）メトキシ
    から選択され；
    Ｒ１が、
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８は、Ｒ１５、フルオロ及びシアノから選択され、そしてＲｇは、ハロゲンである）であり、但し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つのみがＲ１５であり；
    Ｒ２が、
    （１）水素、
    （２）フルオロ、
    （３）メチル、及び
    （４）ヒドロキシル
    から選択され；
    Ｒ３が、メチル及びヒドロキシルから選択され；そして
    Ｒ１５が、それぞれ、
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒｋは、水素及びメチルから選択される）から選択される請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. 構造式ＩＦ：
    Figure 2009516752
     （式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つのみがＲ１５である）で表される、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. （ａ）
    Figure 2009516752
     (b)
    Figure 2009516752
     (c)
    Figure 2009516752
     から選択される、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. （１）３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （２）３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （３）３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （４）３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （５）３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （６）３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （７）３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （８）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （９）５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、
    （１０）５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
    （１１）５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
    （１２）３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （１３）３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （１４）３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （１５）３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、
    （１６）５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （１７）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （１８）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （１９）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２０）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２１）３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２２）３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２３）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２４）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （２５）５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （２６）５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （２７）４−｛（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−ベンゾニトリル、
    （２８）５−〔２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （２９）５−〔２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （３０）３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （３１）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （３２）３−〔（１Ｒ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、
    （３３）３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｒ）−（４−クロロフェニル）〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル
    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. カンナビノイド−１受容体が介在する疾患を治療するのに有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
  8. カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性腸偽閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満及び過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項７記載の使用。
  9. カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、薬物乱用障害及び過剰食物摂取に関連する摂食障害から選択される、請求項８記載の使用。
  10. 薬物乱用障害が、アヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質の乱用又はそれらの中毒であり、過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害から選択される、請求項９記載の使用。
  11. 過剰食物摂取に関連する摂食障害が肥満である、請求項１０記載の使用。
  12. 肥満の危険性のある人において肥満を予防するために有用な医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
  13. 請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
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