BG107056A - Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG107056A
BG107056A BG107056A BG10705602A BG107056A BG 107056 A BG107056 A BG 107056A BG 107056 A BG107056 A BG 107056A BG 10705602 A BG10705602 A BG 10705602A BG 107056 A BG107056 A BG 107056A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
methyl
formula
chlorophenyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG107056A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG107056A publication Critical patent/BG107056A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, в която R е радикал CR1R2, C=C(R5)SO2R6 или C=C(R7)SO2alk, до неговото получаване и до фармацевтичнисъстави, които го съдържат.

Description

Настоящото изобретение се отнася до производни с формула:
(I) техните соли, тяхното получаване и лекарствата които ги съдържат.
Във формула (I),
R представлява радикала CR]R2, C=C(R5)SO2R6 или C=C(R7)SO2alk, като Rx представлява водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), -C(R8)(Ru)(R12), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14
CH2-CO-R6, -CO-R6, -СО-циклоалкил, -SO-R6, SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -С(ОН)(Рб)(алкил), -C(=NOaAk)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOaAk)R6, -CH(R6)NR31R32,
-CH(R6)NHSO2aAk, -CH(R6)NHCONHaAk или -CH(R6)NHCOaAk, като Rj представлява алкилов радикал, NH-R15, циано, -S-aAk-NR16R17,
-CH2-NR18R19, или -NR20R21 u R2 представлява радикала
-C(R8)(Rn)(R12),
R3 u R4, еднакви или различни, представляват алкилов радикал или циклоалкил, ароматен радикал избран между фенил, нафтил или инденил, тези ароматни радикали са не заместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН, -СООалк, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -aAk-NR24R25; като хетероароматния радикал се избира между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3ς* дихидробензофурил, 2,3-дихидробензотиенил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, пиримидин, хинолил, 1,23,4тетрахидроизохинолил, тиазолил, тиенил, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, -СООалк, -CO-NH-NR24R25, -CONR^R^, -aAk-NR24R25, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
R5 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R6 представлява радикала Аг или Het,
R7 представлява циклоалкилов, хетероциклоалкилов или хетероцикленилов радикал евентуално заместен с радикала -CSOфенил,
R8 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R9 представлява радикала -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 или -NHCOOalk,
R10 представлява радикала Ar или Het,
Rn представлява радикала -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het,
R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het,
R13 представлява водороден атом или алкилов радикал
R14 представлява радикала Ar, Het, -alk-Ar или -alk-Het,
R15 представлява алкилов радикал, циклоалкилов радикал или -alk-NR29R30,
R16 и R17, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R16 и RI7 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече алкилови радикали,
R18 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R19 представлява водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или COOalk, или пък R18 и R19 образуваше азотния атом към кошпо са прикрепени един моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече алкилови радикали,
-NR20R21 представлява наситен или ненаситен моноцикличен хетероцикъл който има 3 до 8 звена от вериги и съдържа евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот.
R22 и , еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R22 и R23 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържа евентуално друг хетероатом избрани между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали,
R24 и R^, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R24 и R25 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържа евентуално друг хетероатом избрани между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk, -CO-NH2 ,
R26 u R27, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, хидроксиалкил, циклоалкилалкил, -alk-COOalk, -alk-Ar-, alk-Het, Het, -alk-N(alk)2, R26 u R27 могат също ga образуват c азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген,
R28 представлява радикал като -СН2-а1к, бензил, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, -СО-(СН2)пОН, п е равно на 1, 2 или 3,
R29 uR30, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R29 и R30 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържа евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R31 и R32, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, Аг или-алк-Аг или пък R31 и R32 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един хетероцикъл избран между азиридинил, азетидинил, пиролидинил и пиперидинил, alk представлява алкилов радикал или алкилен,
Аг представлява фенилов или нафтилов радикал евентуално заместен с един или повече заместители избрани между халоген, алкил, алкокси, -СО-алк, циано, -СООН, -СООалк, -CONR^R^,
-CO-NH-NR^R^, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил, -aAk-NR^R^, -NR24R255 алкилтиоалкил, формил, хидрокси, CF3, OCF3, Het, -О-алк-ИН-циклоалкил или SO2NH2,
Het представлява моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, -CONR22R23, хидрокси, хидроксиалкил, оксо или SO2NH2.
В предшестващите дефиниции и тези, които следват, освен ако не е споменато друго, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми и хетероциклоалкиловите и хетероциклениловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми.
Между алкиловите радикали може да се цитират радикалите метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, секундерен-бутил, изо-бутил, w терциерен-бутил, пентил, хексил. Между алкокси радикалите могат да бъдат цитирани радикалите метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, п~бутокси, изо-бутокси, секундерен-бутокси, терциеренбутокси, пентилокси.
Между циклоалкиловите радикали могат да бъдат цитирани радикалите циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил.
Хетероциклоалкиловшпе радикали са циклоалкилови радикали, чиито поне един от въглеродните атоми е заместен с хетероатом избран между азот, сяра и кислород. Между тях могат да бъдат цитирани пиролидинилови, имидазолидинилови, пиразолидинилови, пиперидилови, пиперазинилови, морфолинилови пръстени.
Хетероциклениловите радикали са циклоалкилови радикали, чиито поне един Въглероден атом е заместен с един хетероатом избран между кислород, сяра и азот и които съдържат поне една дВойна връзка въглерод - въглерод или въглерод - азот. Между хетероциклениловите радикали могат да бъдат цитирани пръстените
1,2,3,4-тетрахидрохидропиридинил, 3,6-дихидропиридил, 1,2дихидропиридил, 1,4-дихидропиридил, 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, 2имидазолинил, 2-пиразолинил, 3,4-дихидро-2Н-пиран, дихидрофуранил, и флуородихидрофуранил. Предпочитани са 3,6-дихидропиридиловите пръстени.
Терминът халоген означава хлор, флуор, бром и йод.
Между представените Het хетероцикли, могат да бъдат цитирани следните хетероцикли: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, фурил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиперидил, пиролил, пиридил, пиримидинил, хинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолил, тиазолил, тиенил.
Когато R3 и/или R4 представляват независимо заместен фенил, за предпочитане е да бъде моно, ди или тризаместен.
Когато R16 u R17 образуват заедно c азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
Когато R18 и R19 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
Хетероцикъл образуван с NR20R21 е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов, пиперазинилов или имидазолилов пръстен.
Когато R22 и R23 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
Когато R24 и образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
Когато R26 и R27 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилоВ или пиперазинилов пръстен.
Когато R29 и R30 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
Когато R31 и R32 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е за предпочитане да бъде азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
В предпочитан начин,
R представлява радикала CR,R2, като Rt представлява водороден атом и R2 представлява радикала С -C(R8)(R„)(R12) или -C(R8)(R9)(R10); като Rl представлява алкилов радикал и R, представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12),
R3 и R4, еднакви или различни, представляват фенил, не заместен или заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR22R23, хидроксиалкил или -aivk-NR^R^; като хетероароматния радикал се избира между пръстените пиридил, пиримидини/ι, тиазолил, тиенил, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано,
-CONR22R23, -aAk-NR24R25, или хидроксиалкил,
R8 представляВа Водороден атом,
R9 представляВа радикала -CO-NR2ftR27, -COOalk, -СН2ОН, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 или -NHCOOalk,
Rlo представлява радикала Аг или Het,
Rn представлява радикала -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het,
R12 представлява Водороден атом или радикала Аг или Het
R22 и R23, еднакви или различни, представляват Водороден атом или алкилов радикал или пък R22 и R23 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от Вериги, съдържа евентуално друг хетероатом избрани между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали,
R24 и R25, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, хидроксиалкил, или пък R24 и R25 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържа евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, -CO-NH2 ,
Ar представлява фенилов или нафтилов радикал евентуално заместен с 1 или 2 заместители избрани между халоген, алкил, алкокси, -COalk, циано, -COOalk, -CONR^R^, алкилсулфонил, хидроксиалкил, -alkNR24R25, -NR^R^, хидрокси, CF3, OCF3, -O-alk-NH-циклоалкил или so2nh2,
Het представлява бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, фурилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, хинолилов, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолилов, 1,2,3,4-тетрахидрохинолилов, тиазолилов или тиенилов пръстен.
Съединенията с формула (I) могат да се представят под формата на енантиомери и диастереоизомери. Тези оптични изомери и техните смеси са част от изобретението.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRiR2 в който Rj представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(Rn)(R12), в който R8 представлява водороден атом, Rn представлява радикала -SO2-Ar, -SO2-Het или -SO2alk и R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het и съединенията с формула (I), за които R представлява радикала C=C(Rs)SO2R6 или C=C(R7)SO2alk, могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
Ra-SO,CH2Rb +
Ra-SO2-CH,-Si(CH3),
g
COOCH=CH \
в тези формули, Ra представлява алкилов радикал, Het или Аг и Rb представляват водороден атом или радикала Аг или Het, Ra представлява радикала Аг или Het и Rb представлява водороден атом или алкилов радикал, Ra представлява алкилов радикал и Rb представлява радикала циклоалкил, хетероциклоалкил или хетероцикленил евентуално заместен с радикала -CSO-фенил, Rc представлява водороден атом или ацетилов радикал, R3, R4, Ar и Het имат същите значения, както във формула (I).
Реакциите d и е не могат да бъдат използвани когато Rb е водороден атом.
Реакцията се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител такъв като етер (тетрахидрофуран например), В присъствие на силна основа такава като терц.-бутиллитий, пбутиллитий, литиев диизопропиламид, калиев терц.-бутилат, при температура включена между -70 °C и -15°С.
Реакцията на дехидратиране b се извършва обикновенно по всички методи за дехидратиране известни на специалиста от областта, като се допуска дехидратор на алкохола за да се получи съответния алкен. За предпочитане, получава се ацетилокси производно чрез въздействие с ацетил хлорид, в присъствие на инертен разтворител като пиридин, тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 5 °C и 20 °C, след което се обработва с основа като хидроксид на алкален метал (например натрий), карбонат на алкален метал (например натриев или калиев карбонат), амин като триалкиламин (например триетиламин), 4-диметиламинопиридин, диазо-1,8-бицикло[5.4.0]ундецен-7, при температура включена между
Ο °C u температурата на кипене на реакционната среда. Междинния продукт ацетилокси може да бъде изолиран или неизолиран. Междинният продукт ацетилокси може също да бъде получен директно В реакционната среда на реакция а.
Редукцията с се извършва обикновенно В присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол (1-4С) (например метанол), хлориран разтворител (например хлороформ, дихлорометан) или в смес от тези разтворители, в присъствие на NaBH4, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на С реакционната среда.
Реакцията d се извършва чрез въздействие с триметилсилил хлорид, в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), в присъствие на п-бутиллитий, при температура -70 °C.
Реакцията е се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), в присъствие на силна основа като терц.-бутиллитий, п-бутиллитий, литиев диизопропиламид, калиев терц.-бутилат, при температура включена С между -70 °C и -15 °C.
Реакцията f се извършва обикновенно в присъствие на хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура от 0°С до температурата на кипене на реакционната среда.
Хидролизата g се извършва в присъствие на инертен разтворител като етер (например диоксан), посредством солна киселина, при температура близка до 20 °C.
Реакциите h и j се извършват в присъствието на инертен разтворител като ацетонитрил, в присъствие на алкално вещество като карбонат на алкален метал (например калиев карбонат), при температура на кипене на реакционната среда.
Реакция i се извършва под атмосфера от водород, в присъствие на катализатор като паладий или негови производни, в присъствие на инертен разтворител като метанол или етанол, при температура включена между 15 °C и 60 °C.
Реакция к се извършва в присъствие на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Производните R3CH(Br)R4 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на метода описан от BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Обикновенно, се бромира алкохол съответстващ на R3CHOHR4 посредством бромоводородна киселина, в присъствие на оцетна киселина, при температура включена между 0 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Алкохолите съответстващи на R3CHOHR4 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на метода описан от PLASZ А.С. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Междинните продукти c формула 2 могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани в примерите. Именно, работи се съгласно следните реакционни схеми:
Rb-CH2-Hal RaSNa __________ Rb-CH2-S-Ra a ✓
Ra-SOjNa4 yoxydation Rb-CH2-SO2-Ra 2
RaSH
RaNH2 isoamyinitrite MeSSMe d
g !CH.
RaSCH, __θ_ r “ cBuLi T MeSSO-Me
4.
RaSO,CH,
RaHal във тези формули Hal представлява халогенен атом и за предпочитане хлор, бром или йод, Ra и Rb имат същите означения като споменатите преди това за вторичен продукт 2.
Реакция а се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител такъв като диметилформамид или алифатен алкохол 14С, при температура включена между 20 °C и 30 °C.
Реакциите b и е се извършват по всички известни методи позволяващи да се окисли серно производно без впрочем да се засяга молекулата, като тези описани от М. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252 - 263 (1990). Например, извършва се чрез въздействие с органична перокси киселина или сол на такава перокси киселина (пероксикарбоксилни или пероксисулфонови киселини, именно пероксибензоена киселина, 3хлоропероксибензоена киселина, 4-нитропероксибензоена киселина, пероксиоцетна киселина, трифлуоропероксиоцетна киселина, пероксимравчена киселина, монопероксифталова киселина ) или минерални перкиселини или сол на такава киселина ( например перйодна или персярна киселина), в присъствието на инертен разтворител като хлориран разтворител (например, хлороформ, дихлорометан), при температура включена между 0 и 25°С. Също може да се използва водороден прекис, евентуално в присъствието на метален оксид (натриев волфрамат) или перйодат ( например, натриев перйодат), в присъствието на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С ( например, метанол, етанол) оцетна киселина, вода или смес от тези разтворители, при температура включена между 0 и 60°С. Също е възможно да се работи посредством тертиобутилхидропрекис в присъствие на титанов тетраизопропилат в присъствие на алифатен алкохол 1-4С (например, метанол, етанол) или смес вода - алкохол, при температура близка до 25°С или посредством оксонК (калиев пероксимоносулфат), в присъствие на алифатен алкохол 1 - 4С (например, метанол, етанол), в присъствие на вода, оцетна киселина или сярна киселина, при температура близка до 20°С.
Реакцията с се извършва в присъствието на инертен разтворител като алифатен алкохол 1 - 4С (например, метанол, етанол), при температура включена между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Реакцията d се извършва под инертна атмосфера (аргон), при температура включена между 50°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Реакцията f обикновено се извършва в присъствие на инертен разтворител такъв като тетрахидрофуран или алифатен етер (например, етилов етер), при температура близка до -70°С.
Реакцията g обикновено се извършва в присъствие на инертен разтворител такъв като диметилформамид, алифатен етер (например етилов етер) или алифатен алкохол 1 - 4С, в присъствието на алкално вещество (например натриев хидрид), при температура включена между 0° С и 60°.
Производните с формула Rb-CH2-Hal са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани в примерите. В частност, се халогенира метилирано производно или съответния алкохол, посредством вещество за халогениране, такова като бромоводородна киселина, в присъствие на оцетна киселина, при температура блризка до 20°С, или N-бромо или N-хлоросукцинимид в присъствие на бензоилов прекис, в присъствие на инертен разтворител като тетрахлорметан, при температура на кипене на реакционната среда. Метилираните производни или съответните алкохоли са комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани от BRINE G. A. et coll., J.
СС Heterocyl. Chem. 26, 677 (1989) u NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) и в примерите.
Азетидиноните c формула 3 могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KATRTTZKY A. R. et coll., J. Heterocyl. Chem., 271 (1994), или DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) и в примерите. Обикновено се работи по следната реакционна схема:
A —--------------->.
HYDROXYLAMINE
c i
в тези формули R3 u R4 имат същите значения, както Във формула (I) и Hal представлява хлорен или бромен атом.
В етап А, се работи за предпочитане в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), евентуално в присъствие на хидроксид на алкален метал при температурата на кипене на реакционната среда.
В етап В, редукцията обикновенно се извършва, посредством литиев и алуминиев хидрид, в присъствие на тетрахидрофуран при температура на кипене на реакционната среда.
В eman С, се работи за предпочитане 8 присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), в присъствие на натриев хидрогенкарбонат, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
В етап D се окислява, за предпочитане в присъствие на DMSO, посредством комплекса триоксид на сяра - пиридин, при температура близка до 20°С или посредством диметилсулфоксид, в присъствие на оксалил хлорид и триетиламин, при температура включена между -70 и -50°С.
В етап Е се работи по метода описан от GRISAR М. et ifll. в
J. Med. Chem., 885 (1973). Образува се магнезиево бромирано производно след което реагира с нитрил, в присъствие на етер като етилов етер, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда. След хидролиза с алкохол, междинният имин се редуцира in sito с натриев борохидрид при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Производните R3-CO-R4 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KUNDER N. G. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem. 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36(52) 9453 (1995); MEDICI A et coll., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et coll., J. Org Chem., 62(20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306(9)648 (1973); CONSONNI R. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1809 (1996); FR-96-2481 et JP-94-261393.
Производните R3Br са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20(11) 1697 et 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et coll., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489(1993).
Производните R4CN са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BOUYSSOU Р. et coll., J. Het. Chem., 29(4)895 (1992); SUZUKI N. et coll., J. Chem. Soc. Chem. comm., 1523 (1984); MARBURG S. et coll., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et coll, J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Съединенията c формула (I), за които R представлява радикала CRjR2 в който Rt представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(R9)(R10), в който R8 представлява водороден атом, R9 представлява радикала -CO-NR26R27, -СООН, -COOalk, -СН2ОН, -NHCOOalk или -NH-CO-NH-alk и R10 представлява радикала Аг или Het могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
+ R,o—CH2--COOalk
R.
R,0
N
COOH
akNH
HOalk
NH-COOa!k \^NH-CO\ ig Ri2
R-10 lh в тези формули R3, R4, Rm, R26 u R27 имат същите значения, както във формула (I) и alk представлява алкилов радикал.
Производните с формула 4 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез естерификация на съответни киселини евентуално под активна форма такава като киселинен хлорид. Киселините са комерсиализирани или могат да бъдат получени, като се излиза от съответни метилирани производни, по метода описан от JP. HANSEN et coll., J. HeteocycL, 10, 711 (1973).
Реакцията а се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), в присъствие на силна основа като терц.-бутиллшпий, п-бутиллитий, литиев диизопропиламид, калиев терц.-бутилат, при температура включена между -70 °C и -15 °C.
Реакцията b се извършва обикновенно по всички методи за дехидратиране известни на специалиста от областта като се допуска като дехидрататор алкохол за да се получи съответния алкен и именно методите описани преди това.
Редукцията с се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол (1-4С) като метанол, хлориран разтворител като хлороформ, дихлорметан или смес от тези разтворители, в присъствие на NaBH4, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Реакцията d се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да премине естер на киселина съответно без да засяга впрочем молекулата. Работи се за предпочитане, в присъствие на инертен разтворител като диоксан, в присъствие на солна киселина, при температура на кипене на реакционната среда.
Реакцията е се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да премине киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга впрочем молекулата. За предпочитане, когато се постави за работа киселина, работи се в присъствие на вещество за кондензиране използвано в пептидната химия, такова като карбодиимид (например Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид) или Ν,Νдиимидазол карбонил, в инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлориран разтворител (например метилен хлорид, дихлоро-1,2 етан, хлороформ) при температура включена между 0 °C и температурата на флегмата на реакционната смес. Когато се използва производен реагент на киселина, е възможно да се направи да реагира анхидрид, анхидридна смес или естер (който може да бъде избран между активирани естери или да не е киселина); тогава се работи в органична среда, евентуално в присъствие на акцептор на киселина като азотирана органична база (например, триалкиламин, пиридин, диаза-1,8 бицикло [5.4.0] ундецен-7 или диаза-1,5 бицикло [43.0] нонен-5), в разтворител такъв какъвто е цитиран по-горе, или смес от тези разтворители, при температура включена между 0°С и температурата на флегмата на реакционната смес, в двуфазна хидроорганична среда в присъствие на алкална или алкалоземна база (сода, поташ) или карбонат или бикарбонат на алкален или алкалоземен метал при температура включена между 0 и 40°С.
Реакцията f се извършва чрез прегрупиране no CURTIUS, в присъствие на дифенилфосфоразид и триетиламин, в присъствие на толуен, при температура близка до 50°С.
За реакциите g и h се работи директно β присъствие на реакционната среда от етап g при температура близка до 20°С.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR^ в който R3 е водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), за който R8 е водороден атом, Rg е радикала -CH2-NHR28, и R10 представлява радикала Аг или Het, могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
fl*·
---N HOHL Rd ^10 Ii
В тези формули R3, R4 и R10 имат същите означения, както във формула (I), Rd предстаВляВа алкилоВ или фенилоВ радикал, Re представляВа алкилов радикал, Rf представлява алкилов радикал, Rg представлява алкилов радикал, циклоалкилалкил, циклоалкил, -(СН2)пОН, п е равно на 1,2,3.
Етапът а се извършва обикновено в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол (1-4С) (например, метанол), хлориран разтворител (например, дихлорометан, дихлороетан) или тетрахидрофуран, в присъствие на база такава като NaBH(OCOCH3)3, при температура близка до 20°С.
Етап b се извършва обикновено в присъствие на инертен разтворител такъв като халогениран разтворител (например, дихлорометан), в присъствие на органична база такава като триетиламин, диметиламинопиридин, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап с се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, хлориран разтворител (например хлороформ, дихлоро-1,2 етан), ароматен разтворител (например бензен, толуен), при температура включена между 10°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап d се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да преминава киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга впрочем молекулата, и именно за предпочитане методите описани преди това.
Производни 6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
В тези формули R3, R4 и R10 имат същите означения, както във формула (I) и Ms е метилсулфонилокси радикал.
Етап а се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствието на триетиламин, при температура включена между 10 и 20 °C.
Етап b се извършва обикновенно с течен амоняк в метанол, в автоклав, при температура близка до 60 °C.
Съединенията с формула (I) в които R представлява радикала CR^ в който Rx е водороден атом и R2 е радикала -CONR13R14 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
r*28
Im
CONHRi3R14 R13R14NH d
c
EtOCH2CH2OH
N-\ COOH
В тези формули R3, R4, R13 u R14 имат същите означения, както във формула (I) и Ms представлява метилсулфонилокси радикал и Et представлява етил.
Етап а се извършва в присъствие на триетиламин, в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), при температура близка до 0 °C.
Етап Ъ се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като смес от вода и диметилформамид, при температура включена между 30 и 75 °C.
Етап с се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска преминаване на цианова киселина съответно без да се засяга молекулата. За предпочитане, работи се посредством поташ в присъствие на алифатен алкохол (1 - 4С) (например етанол) или във водна среда, при температурата на кипене на реакционната среда.
Eman dee извършва no всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да преминава киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга молекулата, и именно по предпочитаните методи описани преди това.
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CR]R2 в който R] е водороден атом и R2 е радикала -CH2-CONR13R14 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
R. r4
R.
r4
EtOOC-PO(OEt)2
R,
r4
N--
Х^соосД
R13R.4NH R3
R.
r4
с соос2н5
-\/CONR13R14
In
СООН
В тези формули R3, R4, R13 u R14 имат същите означения, както във формула (I) и Et представлява етилов радикал.
Реакцията а се извършва обикновено в присъствие на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на алкално вещество като натриев хидрид, или карбонат на алкален метал (например, калиев карбонат), при температура включена между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Реакцията b се извършва обикновено посредством NaBH4, в присъствие на етанол, при температура близка до 0°С.
Реакцията с се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да се преминава през естер на киселина съответно без да се засяга молекулата. За предпочитане се работи в присъствието на инертен разтворител като диоксан, в присъствие на солна киселина, при температурата на кипене на реакционната среда.
.**> Реакцията d се извършва по всички методи изВестни на специалиста
Чвг от областта като се допуска да се преминава през киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга молекулата, и именно предпочитаните методи описани преди това.
Междинните съединения 7 също могат да бъдат получени чрез малонова синтеза, съгласно следната реакционна схема:
R.
OMs
R.
*4
R.
cooc2he r4
соон
COOC2H5
В тези формули Ms представлява метилсулфонилокси радикал, R3 и R4 имат същите означения, както във формула (I).
Реакцията а се извършва обикновено чрез въздействие с диетилмалонат в присъствието на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на пресно приготвен натриев етилат, при температурата на кипене на реакционната среда.
Реакцията b се извършва обикновено във воден разтвор на солна киселина при температурата на кипене на реакционната среда.
Съединенията In също могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
hnr,3r14
РО(ОС2Н5)2-СН2СООН ------► PO(OC2H5)2-CH2CONR13R„
\^conr)3r14 ---4^CONR,3R,4
In
В тези формули R3, R4, R13 u R14 имат същите означения, както във формула (I).
Етапът а се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да се преминава през киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга молекулата, и именно предпочитаните методи описани преди това.
Етап b се извършва обикновено в присъствие на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на алкално вещество като натриев хидрид, или калиев карбонат при температура включена между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Редукцията в етап с се извършва обикновено посредством NaBH4, в присъствие на етанол при температура близка до 20°С.
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CRXR2 в който R3 е водороден атом и R2 е радикала -SOR6 или -SO2R6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
1о
В тези формули R3, R4, и R6 имат същите означения, както ВъВ формула (I) и Ms е метилсулфонилокси радикал.
Етапът а се извършва обикновено В инертен разтворител като тетрахидрофуран В присъствието на неорганично алкално Вещество като натриев хидрид, при температура Включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап b се изВършВа по Всички методи за окисляване на серно производно, от специалист от областта, като тези описани от М. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252263 (1990). Например, работи се чрез Въздействие с органична перокси киселина или сол на такава перокси киселина (пероксикарбоксилни или пероксисулфоноВи киселини, именно пероксибензоена киселина, 3хлоропероксибензоена киселина, 4-нитропероксибензоена киселина, пероксиоцетна киселина, трифлуоропероксиоцетна киселина, пероксимравчена киселина, монопероксифталоВа киселина ) или неорганични перкиселини или сол на такаВа киселина ( например перйодна или персярна киселина), В присъствието на инертен разтворител като хлориран разтворител (например, хлороформ, дихлорометан), при температура Включена между 0 и 25°С или пък посредством оксон В присъствие на смес Вода-алкохол (метанол, етанол).
Етап с се извършва обикновенно по всеки метод за окисляване на сулфинилоВо производно от специалист В областта. За предпочитане, работи се чрез Въздействие с органична перокси киселина или сол на такава перокси киселина (пероксикарбоксилни или пероксисулфоноВи киселини, именно пероксибензоена киселина, 3-хлоропероксибензоена киселина, 4-нитропероксибензоена киселина, пероксиоцетна киселина, трифлуоропероксиоцетна киселина, пероксимравчена киселина, монопероксифталова киселина ) или пък посредством оксон в присъствие на смес вода-алкохол (метанол, етанол).
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CR^ в който Rx е водороден атом и R2 е радикала -COR6 или -CO-циклоалкил, могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
R,
R. Л HXHNOCI-L —_____Ν
I
I соон !
I \
CON(CH3)OCH3
fq
CORh
В тези формули, R3 u R4 имат същите значения както във формула (I) и Rh има същите значения както R6 или представлява циклоалкилов радикал (3 до 10 въглеродни атоми).
Етап а се извършва по всички методи известни на специалист от областта като се допуска да се преминава през киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга, впрочем, молекулата и именно по предпочитаните методи описани преди това.
Етап b се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител такъв като етер, както тетрахидрофуран, при температура близка до 0°С. Органомагнезиевите вещества се получават по методите известни на специалист от областта, такива като тези описани в примерите.
Съединенията с формула (I) за които Ri е водороден атом и R2 е радикала -C(OH)(R6)(R12) , -С(ОН)(И6)(алкил), -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6 или -C(=NOalk)R6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
В тези формули, R3, R4 и R6 имат същите значения както във формула (I), Ri има същите значения както R12 или представлява алкилов радикал (1 до 6 Въглеродни атоми с права или разклонена верига) и Rj представлява алкилов радикал (1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига) или -СН2-СН=СН2.
Етап а се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол (например етанол), в присъствие на натриев ацетат, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап b се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител такъв като етер, както тетрахидрофуран, при температура близка до 0°С. Органомагнезиевите вещества се получават по методите известни на специалист от областта, такива като тези описани в примерите.
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CR[R2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, в който R31 и R32 са водородни атоми, -CH(R6)NHSO2 alk, -CH(R6)NHCONHaIk или -CH(R6)NHCOR31, могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
Λ**
ν.
H-CO-P^
lu
Iv
NH-SO2alk
NH-CO-NHalk
В тези формули, R3, R4, R6 u R31 имат същите значения както във формула (I), Ms представлява метилсулфонилокси радикал, alk представлява алкилов радикал.
Реакцията а, обикновенно, се осъществява посредством NaBH4, в присъствие на етанол, при температура близка до 20 °C.
Етап b се извършва в присъствие на триетиламин, в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), при температура близка до 0°С.
Етап с, се осъществява посредством течен амоняк , в етанол, в автоклав при температура близка до 60 °C.
Етап d се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като халогениран разтворител (например дихлорометан) или тетрахидрофуран, в присъствие на органично алкално вещество като триетиламин, диметиламинопиридин, при температура близка до 20 °C.
Етап е се извършва по всички методи известни на специалиста от областта като се допуска да се преминава през киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да се засяга впрочем молекулата и именно предпочитаните методи описани преди това.
Етап f се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, хлориран разтворител (например хлороформ, дихлороетан), ароматен разтворител (например бензен, толуен) при температура включена между 10 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CR]R2 в който R] е водороден атом и R2 представлява радикала
-CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом u R32 е алкилов радикал, Ar или -alk-Ar могат да бъдат получени чрез въздействие на халогенида HalR31 върху съединение с формула (I), за която R представлява радикала CR^2, в който R[ е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 са водородни атоми.
Тази реакция се извършва в инертен полярен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметилформамид, в присъствие на органично или неорганично алкално вещество (карбонат на алкален метал (например, натрий, калий), триалкиламин (например, триетиламин, диметиламинопиридин)), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, евентуално в присъствие на паладий или негови соли или комплекси.
Съединенията с формула (I) за които R представлява радикала CR)R2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атоми R32 е алкилов радикал, също могат да бъдат получени чрез въздействие на съединение с формула (I), съответно за която R представлява радикала CR(R2, В който R, е водороден атом и R2 представлява радикала -CO-R6 върху амина HNR31R32, за който R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал.
Тази реакция се извършва обикновено в присъствие на инертен разтворител като хлориран разтворител (например, дихлорометан, дихлороетан), в присъствие на редуциращ агент като натриев триацетоксиборохидрид, при температура включена между 0°С и 70°С.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR,R2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала
-CH(R6)NR31R32, R31 u R32 са алкилови радикали, Ar или -alk-Ar могат да бъдат получени чрез въздействие на халогенида HalR32 върху съединение с формула (I), за която R представлява радикала CR]R2, в който Rt е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал, Аг или -alk-Ar.
Тази реакция се извършва в инертен полярен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметилформамид, в присъствие на органично или неорганично алкално вещество (карбонат на алкален метал (например, натрий, калий), триалкиламин (например, триетиламин, диметиламинопиридин)), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, евентуално в присъствие на паладий или негови соли или комплекси.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRjR2 в който Rt е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R3i е водороден атом и R32 е алкилов радикал, (26С) или -alk(2-6C)-Ar могат да бъдат получени чрез въздействие на алдехида RaCHO за който Ra е алкилов радикал или -alk-Ar върху съединение с формула (I), за която R представлява радикала CRjR2 , в който R, е водороден атом и R2 представлява радикала
-CH(R6)NR31R32, R31 и R32 са водородни атоми.
Тази реакция се извършва в инертен разтворител, като дихлорометан, дихлороетан, толуен или тетрахидрофуран при температура включена между 0°С и 50°С, в присъствие на редуциращ агент като натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRLR2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е алкилов радшкал, Аг или -alk-Аг и R32 е алкилов радикал (2-6С) или -alk(2-6C)-Ar могат да бъдат получени чрез въздействие на алдехида RaCHO за който Ra е алкилов радикал или -alk-Ar върху съединение с формула (I), за която R представлява радикала CRjR2 , в който R] е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом и R32 е алкилов радшкал, Аг или -alk-Ar.
Тази реакция се извършва в инертен разтворител, като дихлорометан, дихлороетан, толуен или тетрахидрофуран при температура включена между 0°С и 50°С, в присъствие на редуциращ агент като натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR]R2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 образуват с азотния атом към който са прикрепени един хетероцикъл избран между азиридинил, азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, могат да бъдат получени чрез въздействие на дихалогенида Hal-alk(2-5C)-Hal върху съединение с формула (I), за която R представлява радикала CRtR2, в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и
R32 са водородни атоми.
Тази реакция се извършва в инертен полярен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметилформамид, в присъствие на органично или неорганично алкално вещество (карбонат на алкален метал (например, натрий, калий), триалкиламин (например, триетиламин, диметиламинопиридин)), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, евентуално в присъствие на паладий или негови соли или комплекси.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR2R2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH2COR6, -CH2-CH(R6)-NR31R32, -CH2-C(=NOalk)R6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
/·’
Чв*'
H3CHNOCH3
alkONH2
PO(OC2Hs)2-CH.CON(CHj)OCH3
'<4^-CO-N(CH3)OCH3
X^CO-N(CH3)OCH3
R6MgBr
T
lx R6 f HNR3,R3;
Във формулите R3, R4 , R6, R31, R32 имат същите значения както във формула (I) и alk представлява алкилов радикал.
Eman а се извършва обикновенно в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап b се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол (например метанол), хлориран разтворител (хлороформ, дихлорометан) или смес от тези разтворители, в присъствие на редуциращ агент като NaBH4, при температура включена между 0°С и темпертурата на кипене на реакционната среда.
Етап с се извършва по всички методи известни на специалистта от областта като се допуска да се преминава през киселина или реактивоспособно производно на тази киселина с карбоксамид без да засегне впрочем молекулата и именно предпочитаните методи описани преди това.
Етап d се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като етер като тетрахидрофуран, при температура близка до 0°С. Органомагнезиевите вещества се получават съгласно методите известни на специалиста от областта, такива като тези описани в примерите.
Етап е се извършва обикновенно в присъствие на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С, като метанол, в присъствие на натриев ацетат, при температура включена между 20 °C и темпертурата на кипене на реакционната среда.
Етап f се извършва в присъствие на инертен разтворител като хлориран разтворител (например, дихлорометан, дихлороетан), в присъствие на редуциращ агент като натриев триацетоксиборохидрид, при температура включена между 0°Си 70 °C.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRfRj в който Rj представлява циано радикал, -S-alk-NR16R17, -NHR15 , алкил или -NR20R21 и R2 представлява радикала
-C(R8)(Rn)(R32), в който R8 е водороден атом, могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
В тези формули R3, R4, Rn , R12, Rt5, R16 u R17 имат същите значения както във формула (I), alk представлява алкилов радикал, Hal представлява халогенен атом и М представлява метал, за предпочитане мед.
Етап а се извършва в присъствието на полярен разтворител като диметилсулфоксид, при температура включена между 20 и 50 °C.
Етап b се извършва за предпочитане в присъствието на инертен разтворител като диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, в присъствие на алкално вещество като карбонат на алкален метал (например калиев карбонат) или амониев хидроксид, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап с се извършва за предпочитане в присъствието на инертен разтворител като диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, в присъствие на алкално вещество като карбонат на алкален метал (например калиев карбонат) или амониев хидроксид, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап d се извършва за предпочитане в присъствието на инертен разтворител като етер (етилов етер), тетрахидрофуран при температура включена между -78 °C и 20 °C.
Етап е се извършва за предпочитане в присъствието на инертен разтворител като диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, дихлорометан, дихлороетан, в присъствие на алкално вещество като карбонат на алкален метал (например калиев карбонат) или амониев хидроксид, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR]R2 в който R3 представлява радикала, -alk-NR18R19,
R18u R19 представляват водороден атом, могат да бъдат получени чрез редукция на съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRiR2 в който Ri представлява циано радикал.
Тази реакция се извършва обикновенно в присъствието на инертен разтворител като тетрахидрофуран, етилов етер, толуен, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда, в присъствието на редуциращ агент като алуминиев хидрид.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CR]R2 в който Rj представлява радикала, -alk-NR18R19,
R18 представлява водороден атом и R19 представлява радикала алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или -COOalk, могат да бъдат получени чрез въздействие на халогенида HalR19, В който Hal представлява халоген, върху съединение с формула (I) за която R представлява радикала CRrR2 в който Ri представлява радикала -alk-NR18R19, където
RJ8u R19 представляват водороден атом.
Тази реакция се извършва в инертен полярен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметилформамид, в присъствие на органично или неорганично алкално вещество (карбонат на алкален метал (например, натрий, калий), триалкиламин (например, триетиламин, диметиламинопиридин)), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, евентуално в присъствие на паладий или негови соли или комплекси.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRjR2 в който Ri представлява радикала, -alk-NR18R19,
R18 представлява алкилов радикал и R19 представлява радикала алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2aIk, -CO-NHalk или -COOalk, могат да бъдат получени чрез въздействие на алкил халогенид, върху съединение с формула (I) за която R ?<*. представлява радикала CR]R2 в който Rj представлява радикала
-alk-NR18R19, където R18 представлява водороден атом и R19 представлява радикала алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk , -CO-NHalk или -COOalk.
Тази реакция се извършва в инертен полярен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметилформамид, в присъствие на органично или неорганично алкално вещество (карбонат на алкален метал (например, натрий, калий), триалкиламин (например, триетиламин, диметиламинопиридин)), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, евентуално в присъствие на паладий или негови соли или комплекси.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала CRtR2 в който Ri представлява водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10) или -C(R8)(Rn)(R12), нека Rx да представлява алкилов радикал, NH-R15, циано, -S-alk-NR16R17, -alk-NR18R19, или -NR20R21 и R2 представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12) и R8 представлява алкилов радикал, могат да бъдат получени чрез алкилиране на съединение с формула (I) съответно, за което R8 е Водороден атом.
Тази реакция се изВършВа за предпочитане посредством алкално Вещество като хидрид на алкален метал (например, натриев хидрид), амид на алкален метал (например, натриев амид) или органометално производно, В присъствие на инертен разтворител като алифатен етер (етилов етер) или тетрахидрофуран, при температура включена между -78°С и ЗО°С, посредством агент за алкилиране като алкил халогенид или алкилсулфонат.
Съединенията с формула (I), за които R представлява радикала C=C(R7)SO2alk също могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
β,-α-ι,-ρο^
a) n-BuLi
b) S8
c) Hal-alk
A
’’W'
В тези формули R3, R4 и R7 имат същите значения, както във формула (I), alk представлява алкилов радикал и Hal представлява халогенен атом.
Реакцията А обикновено се извършва в присъствие на инертен разтворител като етер (например етилов етер), в присъствие на силна основа като терциерен-бутиллитий или п-бутиллитий, при температура включена между -70°С и -50°С, след това се добавя сяра, след което алкилхалогенид (например йодид, бромид).
Реакцията В обикновено се извършва в присъствие на инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран), в присъствие на силна основа като терциерен-бутиллитий или п-бутиллитий, при температура включена между -70°С и -50°С, след това се добавя азетидин-3-он, връща се стайната температура и се хидролизира.
Реакцията С се извършва по всички известни методи като се допуска окисляване на серно производно без да се засяга молекулата, като тези описани преди това.
Разбираемо е за човек с тази професия, че за прилагане на методите съгласно изобретението описани преди това, ако е необходимо могат да бъдат въвеждани защитни групи на амино, хидрокси и карбокси функциите за да се избегнат вторични реакции. Тези групи са такива, които се предвижда да бъдат отстранени без да се засяга остатъка от молекулата. Като примери за защитни групи на амино функцията могат да бъдат цитирани карбамати на терц.-бутил или метил които могат да бъдат възстановени посредством йодотриметилсилан или на алила посредством паладиеви катализатори. Като примери на защитни групи на хидрокси функцията, могат да бъдат цитирани триетилсилил, терц,бутилдиметилсилил, които могат да бъдат възстановени посредством тетрабутиламониев флуорид или пък асиметрични ацетали (непример, метоксиметил, тетрахидропиранил) с регенерация посредством солна киселина. Като защитни групи на карбокси функциите, могат да бъдат цитирани естери (например, алил, бензил), оксазоли и 2-алкил-1,3-оксазолини. Други използваеми защитни групи са описани от GREENE Т. W. et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Съединенията c формула (I) могат да бъдат пречиствани no известни обичайни методи, например кристализация, хроматография, или екстракция.
Енантиомерите на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез раздвояване на рацемати, например чрез хроматография в хирална колона съгласно PIRCKLE W. Н. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) или чрез образуване на соли или чрез синтеза като се излиза от предшественици chiraux. Диастереоизомерите могат да бъдат получени съгласно известни класически методи (кристализация, хроматография или като се излиза от предшественици chiraux).
Съединенията с формула (I) могат евентуално да бъдат трансформирани в соли с добавяне на неорганична или органична киселина чрез действие на такава киселина в присъствие на органичен разтворител като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител. Тези соли също са част от изобретението.
Kamo примери на фармацевтично приемливи соли, могат да бъдат цитирани следните соли: бензенсулфонат, бромхидрат, хлорхидрат, цитрат, етансулфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансулфонат, метилен-бис-р-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, теофилинацетат и р-толуенсулфонат.
Съединенията с формула (I) притежават интерестни фармакологични свойства. Тези съединения притежават силен афинитет към канабиноидните рецептори и специално тези от типа СВ1. Това са С антагонисти на рецептор СВ1 и следователно са полезни при лечение и предотвратяване на заболявания, що се отнасят до централната нервна система, имунната система, сърдечно-съдовата или ендокринна система, дихателната система, стомашно-чревния апарат и до заболявания на възпроизводството (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71 -114 (1991), Consroe et Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
Така също тези съединения могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на психози включително шизофрения, безпокойства, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паники, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително-кошмарно заболяване, старческо умопомрачение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискинезия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, gucmoHuu, ендотоксД/ймични июкоВе, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, от склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства. Те също могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване чрез пренасяне през червата.
Афинитетът на съединенията с формула (I) към рецепторите на канабиса е определен съгласно метода описан от KUSTER J. Е., STEVENSON J. I., WARD S. J., D’AMBRA Τ. E., HAYCOCK D. А. в J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
В този тест, Cl50 на съединенията c формула (I) е по-малко или равно на 1000 пМ.
Тяхната антагонистична активност е показана посредством хипотермичен модел индуктиран с агонист на рецепторите на V канабиса (СР-55940) у мишка, съгласно метода описан от Pertwee R.
G. в Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
В този тест, DE50 на съединенията с формула (I) е по-малко или равно на 50 mg/kg.
Съединенията с формула (I) притежават слаба токсичност. Тяхното DL5o е най-много 40 mg/kg по подкожен път у мишка.
Предпочитаните съединенията с формула (I) са следните:
(И8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (К)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (К8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (И)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (И8)-1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин, (R)- 1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин, (8)-1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин,
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-(К5)-{[Зазетидин-1-ил-
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-(К)-{[3-азетидин-1-ил-фенил]метилсулфонилметил}азетидин,
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-(8)-{[3-азетидин-1-ил-фенил]метилсулфонил- метил}азетидин, (К8)-1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (R) -l-[3-( {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (8)1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (RS)-N~[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]-Ц-метил-амин,
^)-К-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)мет1и]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]4^метил-амин, (S) -N-[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]-Н-метил-амин, (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин, (К)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азепшдин, (8)-1-[бис-(4-хлорофенил)меп1ил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин,
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]3-(фенилсулфонилметил)-азетидин, (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-3-метил-азетидин, (К)Л-[бис-(4-хлорофенил)-мегпил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-3-метил-азетидин, (8)4-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофен11л)-метилсулфонилметилфЗ-метил-азетидин, (К8)-2-{1-[6ис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-М-циклохексилацегпамид, (И)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидинЗ-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)ч», N-циклохексилацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метнл]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклохексилацетамид, (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-И-изобутилацетамид, (К)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изобутилацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изобутилацетамид, (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-И-циклопропилметил ацетамид, (И)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклопропилметил ацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклопропилметил ацетамид, (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-И-изопропилацетамид, (И)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изопропилацетамид,
Чг (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изопропилацетамид, (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин, (К)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин, (S)- 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил] -3-[ 1 -(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етилфазетидин, (К8)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (И)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин, (К8)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (88)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (ИИ)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (SR)-{ 1 -[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилфазетидин, (К8)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (88)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)мешилсулфонил-метил]-азетидин, (RR)-{ 1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]!-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8К)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (К8)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин, (8К)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]» азетидин- 1-ил} -метил) -пиримидин, (КИ)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил}азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин, (88)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин- 1-ил} -метил)-пиримидин, (88)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (ИИ)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (К8)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8К)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли.
Следните примери илюстрират изобретението.
Пример 1 (И8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонилметил]-азетидин, може да бъде получен като се излиза от 1,0 g
1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5- дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-азетидин, в 40 ст метанол, прибавят се 96 mg натриев хидроборид и се разбърква в продължение на 3 часа при 20°С. След добавяне на 100 cm3 дихлорометан, реакционната смес се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Суровината се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 6 ст, диаметър 3 ст) като се елуира под налягане 0,8 bar от аргон с дихлорометан след това със смес дихлорометан +1% метанол и се събират фракции от 80 ст3. Фракциите 13 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,55 g бяло твърдо вещество, което се извлича с 50 ст3 изопропилов етер, филтрува се и се суши за да се получат 0,47 g (RS)-l-[6uc(4хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин под формата на бяло твърдо вещество [Спектър R.M.N 'Н (400 MHz, (CD3)2SO d6 с прибавяне на няколко капки CD3COOD d4, при температура 353 К, δ в ррт): 2,46 (t, J=7,5 Hz: 1Н); 2,77 (s : ЗН);
3,15 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,49 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1H); 4,46 (s : 1H);
4,81 (d, J = 9 Hz : 1H); om 7,05 go 7,20 (mt: 3H); om 7,15 go 7,45 (mt: 8H)].
1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-азетидин може да бъде получен по два метода:
Метод 1
Към разтвор на 2,94 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]азетидин-3-ол В 250 ст дихлорометан при 22°С, се прибавят 0,65 ст3 метилсулфонил хлорид, след тоВа на малки части В продължение на 15 минути, 2,42 g 4диметиламино пиридин; оранжевият разтвор се разбърква 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива 3 пъти с 150 ст3 дестилирана вода и един път с 150 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 15 ст, диаметър 5,5 ст) под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (1/9 в обеми) като се елуираи се събират фракции от 70 ст3. Фракциите 15 до 36 се обединяват, след това концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,86 g от продукт под формата на бяла целувка, който кристализира в изопропилов етер за да се получи твърдо вещество топящо се при 190 °C. Кристализация в 45 ст3 етанол води до 1,08 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метил-сулфонил)метилен]-азетидин топящ се при 206°С. [Спектър RMN в DMSO-d6, Т = 300 К, δ в ррт (300 MHz): 3,00 (ЗН, s, SCH3 ), 3,87 (2Н, s, NCH2), 4,20 (2Н, s, NCH2), 4,75 (1Н, s, NCH), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH ароматни), 7,30 (5H, m, 5CH ароматни), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH ароматни)].
Към разтвор на 6,8 g бис(4-хлорофенил)бромометан 6 300 ст ацетонитрил, се прибавят 6,75 g хлорхидрат на 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ол, след тоВа 2,97 g калиев карбонат. Реакционната смес се загрява 1 час на обратен хладник, охлажда се до стайна температура, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 22 ст, диаметър 8,5 ст), под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (25/75 в обеми) като се елуира и се събират фракции от 250 ст. Фракциите 11 до 48 се обединяват, след това концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 5,3 g 1-[бис(4хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил(RS)]a3emuguH-3-OA. [Спектър R.M.N Щ (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ в ppm): 2,00 (s : ЗН); 2,94 (s : ЗН); 3,25 (mt: 2H); 3,48 (d, J = 9 Hz : 1H);
3,80 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,54 (s : 1H); 5,34 (s : 1H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz : 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H); 7,50 (t ширина, J = 9 Hz : 1H)].
Бис(4-хлорофенил)бромометан може да бъде получен съгласно метода на работа описан от BACHMANN W. Е., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Хлорхидратът на 3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил(RS)]a3emuguH-3-OA може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 37 g 3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]-1(винилокси-карбонил)азетидин-3-ол в 160 ст3 диоксан се добавят 160 cm3 6,2N разтвор на солна киселина в диоксан. След 16 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се извлича с 320 ст3 етанол, загрява се 1 час на обратен хладник и се охлажда в баня от ледена вода. Твърдото вещество се филтрува, промива се с етилов етер и се суши при 40°С при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 29,85 g бели кристали, чиято температура на топене е над 260°С.
3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 60,18 g 1-бензхидрил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ол в 1000 ст дихлорометан се добавя при 5°С разтвор на 14 ст3 винил хлороформиат в 35 ст3 дихлорометан. След 20 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 32 ст, диаметър 11 ст), под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (3/7 в обеми) като се елуира и се събират фракции от 1000 ст3. фракциите 8 до 18 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 37 g 3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]-1(винилоксикарбонил)азетидин-З-ол под формата на бели кристали, топящи се при 195°С.
1-бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил(RS)]a3emuguH-3-OA може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 6,73 ст диизопропиламин в 110 ст тетрахидрофуран, под атмосфера на аргон, при охлаждане до -70°С, се добавят 29,5 ст3
1,6 N разтвор на п-бутиллитий в хексан. След 30 минути, се добавя смес на 8,7 g 3,5-дифлуоробензил метил сулфон В 200 ст тетрахидрофуран и се поддържа разбъркване 45 минути при -70°С. Добавят се 10 g 1-бензхидрил азетидин-3-он разтворен В 60 ст тетрахидрофуран, след това се разбърква 20 минути като се оставя сместа да се Върне при стайна температура. Реакционната смес се хидролизира с 400 ст3 наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с дихлорометан, промива се 3 пъти с 500 ст вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът (19 g) се извлича с изопропилов етер, в който кристализира. След филтруване и сушене, се получават 15,35 g 1-бензхидрил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфон11л)метил-(И.5)]азетидин-3-ол под формата на бели кристали.
1-бензхидрил азетидин-3-он може да бъде получен, съгласно метода на работа описан от KATRITZKY A.R. et coll, dans J.Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3,5-дифлуоробензил метил сулфон може да бъде получен по следния начин: излиза се от 33,46 g 3,5-дифлуоробензил метил сулфид в 318 ст вода, 318 ст оцетна киселина и 318 ст етанол, при 5 С се добавят 129,9 g оксонК. След 16 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
35,57 g 3,5-дифлуоробензил метил сулфон под формата на бели кристали, PF = 135 °C.
3,5-дифлуоробензил метил сулфид може да бъде получен по следния начин: като се излиза от 40 g 3,5-дифлуоробензил бромид и 16,25 g натриев метил тиолат в DMF при 60°С, след обработване се получават 33,46 g 3,5-дифлуоробензил метил сулфид под формата на жълто масло.
Метод 2
Към разтвор на 2,2 g 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]азетидин в 25 ст3 диоксан при стайна температура, се добавят 0,80 g стрита сода. След 16 часа при стайна температура, се прибавят 50 ст вода и 100 ст етил ацетат. Сместа се декантира, органичната фаза се промива отново с 100 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се продукт под формата на бяла целувка, който кристализира в изопропилов етер за да се получат 0,85 g твърдо вещество топящо се при 190°C. Рекристализация в 20 ст3 етанол води до 0,70 g 1[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин топящ се при 205 °C.
Към разтвор на 4,77 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон в 70 ст тетрахидрофуран под атмосфера от аргон, се добавят при -70°С, 14 ст3 1,6 N разтвор на п бутиллитий в хексан. След 1 час при -70°С се добавя разтвор на 6,8 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 30 ст3 тетрахидрофуран, след 1 час, разтвор на 2,34 ст3 ацетил хлорид в 20 ст3 тетрахидрофуран и температурата на реакционната смес се повишава до 20°С в продължение на 1 час. Прибавят се 50 ст3 вода и 200 ст3 етил ацетат. Сместа се декантира, органичната фаза се промива със 100 ст3 вода, 100 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
14,4 g 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-
(RS)]a3emuguH под формата на жълто масло. [Спектър R.M.N ’Н (400 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,79 (s : ЗН); 3,04 (AB, J=9Hz: 2H);
3,27 (d, J=9 Hz : 1H); 3,45 (s : 1H); 3,81 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s : 1H);
4,49 (s : 1H); 6,88 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 10H)J.
1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он може да бъде получен по следния метод на работа: към разтвор на 5,0 ст3 оксалил хлорид в 73 ст3 дихлорометан охладен до -78°С, се добавя разтвор на 8,1 ст3 диметилсулфоксид в 17,6 ст3 дихлорометан. След 0,5 часа при -78°С, се излива разтвор на 16,0 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол разтворен в 50 ст3 дихлорометан. След 5 часа при -78°С, се добавят капка по капка 26,6 ст3 триетиламин и реакционната смес се оставя да се върне до стайна температура. След 16 часа, реакционната смес се промива 4 пъти с 200 ст3 вода, след това с 200 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира върху колона със w силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 21 ст, диаметър 9,2 ст), под налягане 0,5 bar от аргон, със смес от етил ацетат и циклохексан (40/60 в обеми) като се елуира и се събират фракции от 200 ст3. фракциите 15 до 25 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
8,9 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он под формата на бледо жълти кристали, топящи се при 11ГС.
1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен, съгласно метода на работа описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин и11,0ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.
Хлорхидратът на [бис(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GR1SAR М. et coll., J. Med. Chem., 885 (1973).
Пример 2 (-)-1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]-азетидин и (+)-1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метил-сулфонил)метил]-азетидин могат да бъдат получени чрез разделяне CLHP В хирална колона CHIRALPAKAS (гранулометрия 20 цт, височина 23 ст, диаметър бст) на 0,52 g рацемат получен в пример 1. Елуира се със смес хептан/етанол (90/10) с дебит 80 cm3/min и след концентриране на събраните фракции до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 110 mg (-)-1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]-азетидин [aD] = -6,3° (С = 0,5М в метанол) под формата на бяло твърдо вещество топящо се при 178 °C и 134 mg (+)-1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]-азетидин [aD] = +5,8° (С = 0,5М в метанол) под формата на бяло твърдо вещество топящо се при 178 °C.
Пример 3
Смес от 2 диастереоизомерни форми А 1-[4-[^*)-(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И)]азетидин-1ил}метил]бензил] пиролидин и 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(5)]азетидин-1-ил}метил]бензил] пиролидин може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор на 60 mg 1-(И*)-[4-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин-1-ил}метил)бензил] пиролидин, изомерна форма А в 2 ст3 етанол и 2 ст3 дихлорометан, се прибавят 20 mg натриев хидроборид. След 20 часа разбъркване при 20°С, се прибавят 0,25 ст3 вода, 20 ст3 дихлорометан, разбърква се, и сместа се суши върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,0630,200 тт, височина 7 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,1 bar от аргон, с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и метанол (95/5 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракциите 13 до 18 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 38 mg смес от 2 диастереоизомерни форми А 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(К)]азетидин- 1-ил} метил]бензил] пиролидин и 1-[4-[(К*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил] пиролидин под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N гН (400 MHz, CDC13, δ в ppm): l,77(mt:.4H); от 2,40 до 2,60(mt:5H); 2,67 (s:3H); от 3,10 до
3.25 (mt : 2Н); 3,38 (mt: 1Н); от 3,50 до 3,70 (mt: ЗН); 4,24 (s : 1Н);
4.25 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,83 (t ширина, J = 9 Hz : 1H); 6,94 (mt: 2H); om 7,10 go 7,35 (mt: 8H)J.
1-(К*)-[4-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофен11л)метилсулфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензил]пиролидин, изомерна форма А, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор на 0,32 g 1-{(И*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-
3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, изомерна форма А и 5 mg натриев йодид в 10 ст3 дихлорометан, се прибавят 50 тт3 пиролидин. След 20 часа разбъркване при 20°С, към сместа се прибавят 50 тт3 пиролидин, разбърква се в продължение на 8 часа, след това отново се прибавят 50 тт3 пиролидин и се разбърква в продължение на 20 часа при 20°С. Реакционната смес се промива с вода, след това се суши органичната фаза върху магнезиев сулфат, концентрира се до сухо под вакуум (2,7 kPa). Полученият остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 30 ст, диаметър
1,2 ст), под налягане 0,1 bar от аргон, като се елуира с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и метанол (97,5/2,5 в обеми)и се събират фракции от Зет3. Фракциите 12 до 40 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,18 g 1-(К*)-[4-(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин-1ил} ме тил) бензил] пиролидин, изомерна форма А, под формата на бяла О целувка, [а]20 365 пт=-22,5° +/- 0,7 (с=0,5%; дихлорометан).[ Спектър
R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,78 (mt: 4Н); 2,51 (mt: 4Н); 2,81 (s: ЗН); 3,58 (s : 2Н); 3,84 (mt: 2Н); 4,33 (mt: 2Н); 4,50 (s : 1Н); 6,84 (tt, J = 9 и 2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)].
1-{(Р*)-[(4-хлорометил)фенил](4-хлорофенил)метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)метил-сулфонил-метилен]азетидин, изомерна форма A, може да бъде получена като се работи по следния начин: към разтвор на 28,0 g смес от 2 диастереоизомери (форми A) l-{(R*)-[(4хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(И)-(3,5-дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин-3-ол, и 1-{(к*)-[(4-хлорометил)фенил](4-хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил) метилсулфонил-метил] азетидин-3-ол, 32 g 4-диметиламинопиридин, В 500 ст дихлорометан, се прибавят 12,4 ст3 метилсулфонил хлорид. След 1 час разбъркване при 10°С, след това 1 час при 20°С, реакционната смес се промива с 500 ст3 вода, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 6 ст), под налягане 0,2 bar от аргон, като се елуира с дихлорометан и се събират фракции от 250 ст3. фракциите 9 до 25 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 6,3 g 1-{(R*)[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, изомерна форма А, под формата на бяла целувка.
Смес от 2 диастереоизомери (форми А) Г{^*)-[4-(хлорометил) фенил] (4-хлорофенил) ме тил} -3-[(R)-(3,5-д ифлуорофенил)метилсулфонилметил)]азетидин-3-ол, и l-{(R*)-[4-(xAopoMemuA) фенил](4хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил)метил-сулфонилметил)]азетидин-3-ол, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор на 0,20 g смес на 2 диастереоизомери (форми А) 1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3[(К)-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил)]азетидин-3-ол, и 1-{(R*)(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил)]азетидин-3-ол, в 10 ст дихлорометан, се прибавят 6 ст тионил хлорид. След 20 часа разбъркване при 20°С, се прибавяш към реакционната смес 5 cm наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се разбърква в продължение на 15 минути. Сместа се декантира, органичната фаза се промива с вода, суши се върху магнезиев сулфат, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 20 cm, диаметър 1,0 cm), под налягане 0,2 bar от аргон, като се елуира със смес на циклохексан и етилацетат (75/25 в обеми) и се събират фракции от 20 cm3, фракциите 4 до 7 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,17 g смес от 2 диастереоизомери (форми А) 1-{(И*)-[4-(хлорометил) фенил](4хлорофенил)мегпил}-3-[(К.)-(3,5-дифлуорофенил)мегпилсулфонилметил)]азетидин-3-ол, и 1-{(И*)-[4-(хлорометил) фенил](4хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил)метил-сулфонилметил)]азетидин-3-ол, под формата на бяла целувка.
Смес от 2 диастереоизомери (форми А) 1-{(К*)-(4-(хлорофенил)[4(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(И)-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил)]азетидин-3-ол, и 1-{(К*)-[4-(хлорофенил)[4(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилw метил)]азетидин-3-ол, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор поддържан под аргон и охладен до -30°С на 0,58 g смес на 2 диастереоизомери (форми А) 3-ацетокси-1-{(И*)(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, и 3-ацетокси-1-{(Я*)(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, в 10 cm безводен толуен, се прибавят 1,6 cm 1,5М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен. След 15 минути разбъркване при -30°С, се прибавя отново 1,0 cm3 от този същия хидриден разтвор, след това сместа се оставя да се върне при 0°С. След 30 минутно разбъркване, разбърканата смес се прибавя към 3 ст вода и 6 ст натриев хидроксид 1N, след това се екстрахира с 25 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се промива с 5 ст3 вода, 5 ст3 солен разтвор, после се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 1,2 ст), под налягане 0,1 bar от аргон, като се елуира със смес на циклохексан и етилацетат (50/50 в обеми) и се събират С фракции от 30 ст3. фракциите 4 до 12 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,42 g смес от 2 диастереоизомери (форми A) *l-{(R*)-[4(хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(И)-(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил)]азетидин-3-ол, и l-{(R*)-[4(хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил)]азетидин-3-ол, под формата на бял лак.
Смес от 2 диастереоизомери (форми A), 3-agemokcu-l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5W дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, и 3-auemokcu-l-{(R*)(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор охладен до -60°С на 1,0 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон в 30 ст3 тетрахидрофуран, се изливат под аргон в продължение на 5 минути, 3 cm3 1,6N разтвор на п-бутилал литий в хексан. След 1 час разбъркване при -60°С, след това 30 минути при -30 °C, се прибавя към тази смес капка по капка разтвор, предварително охладен до73
60°С, на 1,45 g 1-{(К*)-(4-хлорофеннл)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерна форма А В 15 ст3 тетрахидрофуран. След 30 минутно разбъркване при -60°С, след това 30 минути при -30 °C, се прибавят 0,43 ст3 ацетил хлорид, след това се оставя реакционната смес да се върне на 0°С. След това към средата при разбъркване се прибавят 40 ст3 Вода и 40 ст3 дихлорометан, след това се позволява връщане до обикновенна температура и се декантира. Органичната фаза се промива с 20 ст вода, после се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040,063 тт, височина 30 ст, диаметър 3 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон, със смес на циклохексан и етилацетат (75/25 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. Фракциите 21 до 35 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,28 g смес от 2 диастереоизомери (форми А) 3-ацетокси-1-{(КЦ-(4-хлорофенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(И)-(3,5-дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, и 3-ацетокси-1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил) метилсулфонил-метил)]азетидин, под формата на кремава целувка.
Чиг
1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерна форма А, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към разтвор оладен до -60 °C на 0,55 ст3 оксалил хлорид, в 5 ст3 дихлорометан, се излива в продължение на 10 минути 0,90 ст3 диметилсулфоксид. След 30 минутно разбъркване при -60°С, към сместа се прибавя в продължение на 15 минути разтвор на 1,75 g 1-{(К*)-(4-хлорофенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерна форма А, В cm3 дихлорметан. След 3 часа разбъркване при -60°С, се изливат
2,70 ст3 триетиламин, след това се оставя реакционната среда да се върне на 0 °C. Тогава се прибавят 20 ст3 Вода, разбърква се, след това се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото оранжево масло се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), под налягане 0,5 bar от аргон, като се елуира със смес на циклохексан и етилацетат (75/25 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. фракциите 2 до 15 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,45 g 1-{(к*)-(4-хлорофенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерна форма А, под формата на жълта целувка.
1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбопил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерна форма А, може да бъде получена като се работи по следния начин: Към суспензия на 2,0 g Метил (+)-4-[(И*)-амино-(4хлорофенил)метил]бензоат, в 30 ст етанол, се прибавят 0,605 g натриев хидрогенкарбонат, след това 0,60 ст3 епибромхидрин. След 20 часа разбъркване при 60°С, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,060,200 тт, височина 35 ст, диаметър 3 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон, със смес на циклохексан и етилацетат (70/30 в обеми за фракциите 6 до 10, след това 60/40 за фракциите 18 до 27, след това 50/50) и се събират фракции от 60 ст. Фракциите 15 до 40 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 30 ст3 етанол, след това се добавят 0,20 g натриев хидрогенкарбонат u 0,2 cm3 епибромхидрин. След 48 часа разбъркване npu 20 °C, след това 24 часа npu 35 °C, сместа се филтрува, и филтратът се концентрира до сухо при 60 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,76 g 1-{(К*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил) фенил]метил}азетидин-3-олизомерна форма А, под формата на лепнещо твърдо вещество.
Метил (+)-4-[(И*)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, може да бъде получен като се работи по следния начин: Към разтвор на 9,2 g метил 4-[(1<8)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат в 10 ст3 метанол, се прибавят 2,51 g D-(-)-mapmapamoBa киселина. Разтворът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получената кремава целувка се разтваря в 50 ст етанол съдържащ 5 % вода и полученият разтвор се оставя да кристализира в продължение на 20 часа при 20 °C. Кристалите се филтруват, промиват се с етанол с 5 % вода, изцеждат се, след това се сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,4 g бели кристали които се означават « кристали А » [които се съхраняват за по-късното получаването на двата енантиомера на метил (-)-4-(И*)-амино-(4хлорофенил)метил]бензоат)]. Течните основни структурни компоненти се концентрират до сухо, и се получава бяла целувка •а (8,1 g), която се разтваря в 100 ст етил ацетат. Полученият разтвор се добавя към 50 ст натриев хидроксид 1N, разбърква се, и се декантира. Органичната фаза се промива с 50 ст3 вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се жълто твърдо вещество, което се разтваря в 100 ст3 метанол. Полученият разтвор се добавя към 1,85 g L-(+)-mapmapamoBa киселина и полученият разтвор се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се кремава целувка която наведнъж се разтваря в 27 ст3 етанол с 4 % вода, оставя се да кристализира в продължение на 20 часа при 20 °C. Кристалите се филтруват, промиват се с етанол с 4 % вода, изцеждат се, след това се сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,4 g кристали на L-(+)-mapmapam на метил (+)-4-[(R*)амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, който рекристализира в 60 ст етанол с 5 % вода. След изцеждане, след това сушене, се получават
2,78 g бели кристали които се разтварят в 50 ст3 етил ацетат. Полученият разтвор се прибавя към 100 ст натриев хидроксид 1N, разбърква се и се декантира. Органичната фаза се промива с 50 ст3 вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,1 g метил (+)-4-[(К*)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата на бяло твърдо вещество.
Метил 4-[Щ8)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат може да бъде получен като се работи по следния начин: Към суспензия на 16,3 g метил 4-[(И8)-фталимидо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, в 200 ст3 метанол, се прибавят 3,9 ст хидразин хидрат. След 5 часа разбъркване при температура на флегмата, след което 20 часа при 20°С, реакционната смес се филтрува, филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се извлича със смес от 200 ст вода и 200 ст етил ацетат. След 15 минути разбъркване, получената суспензия се филтрува, филтратът се декантира в ампула с декантатор, и органичната фаза се промива с 50 ст вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
8,4 g метил 4-[(И8)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата на бледо жълто масло.
W' Метил 4-[(И8)-фталимидо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 11,6 g »2 метил 4-[(К8)-бромо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, в 70 ст Ν,Νдиметилформамид, се прибавят 12,6 g калиев фталимид. След 3 часа разбъркване при температурата на флегмата, реакционната смес се охлажда до 20°С, след това се добавят 300 ст3 етил ацетат и 300 ст3 вода. След разбъркване, сместа се декантира, водната фаза се реекстрахира 2 пъти със 100 ст3 етил ацетат, обединените органични фази се промиват 2 пъти с 400 ст3 вода, след това се сушат върху магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане ( 27 kPa ). Получават се 16,3 g метил 4-[(RS)фталимидо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата на жълто лепнещо твърдо вещество.
Метил 4-[Щ8)-бромо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, може да бъде получен, като се работи по следния начин: към разтвор на 17,4 g метил 4ф(К8)-(4-хлорофенил)(хидрокси)метил]бензоап1 в 200 ст3 ацетонитрил, се прибавят 10,18 g NN’-карбонилдиимидазол, и 54,3 ст алил бромид. След 30 минути разбъркване при 20°С, реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, разбърква се в продължение на 20 часа при 20°С и се концентрира почти до сухо при понижено налягане (27кРа). Сместа се извлича с дихлорометан, хроматографира се върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 7 ст), под налягане 0,5 bar от аргон, като се елуира с дихлорометан, и се събират фракции от 500 ст3. фракциите 3 до 6 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 11,6 g метил 4-[(И8)-бромо-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата на масло, което ще бъде използвано, такова каквото е, в следващия етап.
Метил 4-[(И8)-(4-хлорофенил)(хидрокси)метил]бензоат може да бъде получен като се работи по следния начин: към суспензия на 2,75 g метил 4-(4-хлоробензоил)бензоат, в 200 ст3 метанол при 20°С, бавно се прибавят на малки фракции (произведени при загряване на средата до 50°С) 1,21 g натриев борохидрид. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира като намаления обем след това се прибавя към 150 ст3 дихлорометан и при разбъркване към 100 ст3 солна киселина 0,5N. След декантиране, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, концентрира се до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,5 g метил 4-[(RS)-(4хлорофенил)(хидрокси)метил]бензоат под формата на безцветно масло, което кристализира бавно при 20 °C, и което ще бъде използвано, такова каквото е, в следващия етап.
Метил 4-(4-хлоробензоил)бензоат може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до -22 °C, на 19,3 g хлорид на монометилестер на терефталова киселина в 200 ст3 тетрахидрофуран, се прибавят под аргон 27,4 ст3 три-п-бутилфосфин. След 20 минути разбъркване при -22 °C, се излива като се поддържа тази температура, разтвор на 4-хлорофенилмагнезиев бромид (получен като се излиза от 19,15 g бромо-4-хлоробензен, 2,43 g магнезий и кристален йод в 100 ст3 диетил оксид при загряване на обратен хладник). След 30 минути разбъркване при -22 °C, бавно се прибавят 150 ст3 солна киселина 1N, сместа се оставя да се върне при 20 °C, след това средата се разрежда с 200 ст3 диетил оксид. Получената бяла суспензия се филтрува, твърдото вещество се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, след това 2 пъти с 50 ст3 диетил оксид. След изцеждане, след това сушене при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 16,2 g метил 4-(4-хлоробензоил)бензоат, под формата на бяло твърдо вещество топящо се при 170 °C.
Пример 4
Смес от 2 диастереоизомерни форми В 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И)]азетидин-1ил}метил]бензил] пиролидин и 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил] пиролидин може да бъде получена като се работи както е описано В пример 3 като се излиза от 50 mg (+)-1-[4-(К*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)метил-сулфонил-метилен]азетидин-1-ил}метил)бензил] пиролидин, изомерна форма В, 1,5 ст3 етанол, 1,5 ст3 дихлорометан, и 18 mg натриев хидроборид като се разбърква в продължение на 8 часа при 50 °C, след това 48 часа при 20°С. Получават се 50 mg смес от 2 диастереоизомерни форми В 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И)]азетидин-1ил}метил]бензил] пиролидин и 1-[4-[(И*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил] пиролидин, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). Наблюдава се смес на диастереизомер 60/40, *1,79 (mt: 4Н); от 2,45 до 2,60 (mt: 5Н); 2,67 (s : ЗН); от 3,10 до 3,30 (mt : 2Н); 3,40 (mt: 1Н); 3,57 и 3,60 (2s : 2Н изцяло); 3,65 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1Н); 4,26 и 4,30 (2s : 2Н изцяло); 6,84 (tt, J = 9 и 2 Hz: 1Н); 6,96 (mt: 2Н); от 7,25 до 7,40 (mt: 8Н).
(+)-1-[4-(В*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензил]пиролидин, изомерна форма В може да бъде получена като се работи, както е описано в пример 3, като се излиза от 0,50 g 1-{(И*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4хлорофенил)метил}-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, изомерна форма В, 5 mg натриев йодид, cm3 дихлорометан и 0,190 g пиролидин. Получения суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 0,200 тт, височина 20 ст, диаметър 1,5 ст), под налягане 0,1 bar от аргон, като се елуира с дихлорометан, след това със смес на дихлорометан и метанол (95/5 в обеми) и се събират фракции от 25 ст3. Фракциите 20 до 40 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,28 g (+)-1-[4-(К*)-(4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин-1-ил}метил)бензил] пиролидин, изомерна форма В, под формата на бяла целувка, [а]20 365 пт=+26,8° +/-0,8 (с=0,5%; дихлорометан).[ Спектър R.M.N 2Н (300 MHz, CDQ3, δ в ppm): 1,78 (mt: 4H); 2,50 (mt: 4H); 2,80 (s : ЗН); 3,57 (s : 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s : 1H); 6,84 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)J.
1-{(П*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)мепшл}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метил-сулфонил)метилен]азетидин, изомерна форма В, може да бъде получена като се работи, както е описано в пример 3 като се излиза от 7,3 g смес от 2 диастереоизомерни форми В 1{(К*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(И)-(3,5дифлуорофенил) (метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, и l-{(R*)-[4(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метил)] азетидин-3-ол, 8,2 g 4-диметиламинопиридин, 150 ст3 дихлорометан, 3,2 ст3 метилсулфонил хлорид. Суровият материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 30 ст, диаметър 3 ст), под налягане 0,2 bar от аргон, като се елуира с дихлорометан и се събират фракции от 100 ст3. фракциите 15 до 30 се обединяВат, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa).
Получават се 2,50 g 1-{(И*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4хлорофенил)метил} -3-((3,5- дифлуорофенилметилсулфонил)метилен]азетидин, изомерна форма В, под формата на бяла целувка.
Смес от 2 диастереоизомерни форми В 1-{(В*)-[4-(хлорометил)фенил](4-хлоро фенил)метил}-3-[(В)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, и l-{(R*)-[4(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, може да бъде #·* получена като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 11,0 g смес от 2 диаизомерни форми В l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол и l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, 250 cm3 дихлорометан, и 3,1 cm тионил хлорид. Получения суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04-0,06 тт, височина 30 cm, диаметър 3 cm), под налягане 0,2 bar от аргон, като се елуира със смес на цилохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 50 cm3, фракциите 9 до 25 се
W обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 7,3 g смес от 2 диастереоизомерни форми В, 1-{(И*)-[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлоро фенил)метил}-3-[(В)(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, и l-{(R*)-[4(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол под формата на бяла целувка.
Смес om 2 диастереоизомерни форми В 1-{(К*)-(4-хлорофенил)[4(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(В)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол и l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин-3-ол, може да бъде получена като се работи както е описано В пример 3, като се излиза от 18,0 g смес от 2 диастереоизомерни форми ВЗацетокси-1-{(В*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3[(К)-(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин, и 3-ацетокси1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4-(метилоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин, 150 ст3 безводен толуен и 100 ст3 20 % разтвор на диизобутилалуминий в толуен хидрид. Получения суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 3 ст), под налягане 0,1 bar от аргон, като се елуира със смес на цилохексан и етил ацетат (50/50 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. Фракциите 15 до 30 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 11,0 g смес от 2 диастереоизомерни форми В 1-{(В*)-(4-хлорофенил)[4(хидроксиметил)фенил]метил}-3-[(И)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин-3-ол и l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(хидрокси-метил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин-3-ол под формата на бяла целувка.
Смес от 2 диастереоизомерни форми В 3-ацетокси-1-{(И*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(В)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин и 3-anemokcu-l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(В)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин, може да бъде получена като се работи както е описано В пример 3, като се излиза от 11,2 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон, 350 ст3 тетрахидрофуран, 34 ст3
1,6 N разтВор на п-бутиллитий В хексан, 11,2 g l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил} азетидин-3-он, изомерна форма В, и 5,5 ст3 ацетил хлорид. Получения суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,060,200 тт, височина 40 ст, диаметър 4 ст), като се елуира със смес на циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракциите 10 до 30 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 21 g кремава целувка с още примеси, която се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 4 ст), като се елуира с дихлорометан и се събират фракции от 100ст3. фракциите 11 до 30 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 20,0 g смес от 2 диастереоизомерни форми В 3-anemokcu-l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)]азетидин, и 3-auemokcu-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин, под формата на бяла целувка.
1-{(В*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерна форма В, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 8,7 ст3 оксалил хлорид, 350 ст3 дихлорометан, 14,2 ст3 диметилсулфоксид, 29,0 g l-{(R*)-(4хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерна форма В, и 43 ст триетиламин. Получения суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 4 ст), като се елуира с дихлорометан u се събират фракции от 250 ст3. фракциите 7 до 25 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 15,5 g 1-{(К*)-(4-хлорофенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерна форма В, под формата на оранжево масло.
1-{(И*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерна форма В, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 25,5 g метил (-)-4-[l-(R*)амино-1-(4-хлорофенил)метил]бензоат, 250 cm етанол, 7,9 g натриев хидрогенкарбонат, и 7,7 ст3 епибромхидрин. Получават се 29 g 1-{(В*)-(4-хлорофенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерна форма В, под формата на жълто масло.
Метил (-)-4-[1-(Я*)-амино-1-(4-хлорофенил)метил]бензоат, може да бъде получен като се извършват две последователни рекристализации на бели кристали (3,4 g) означени като «кристали А» в пример 3, в 68 ст3 етанол с 5 % вода при загряване на обратен хладник. Получените кристали се филтруват изцеждат, след това се сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,2 g D-(-)-mapmapam на метил (-)-4-[(В*)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата «2 на бели кристали, които се разтварят в 50 ст етил ацетат. Полученият разтвор се добавя към 50 ст натриев хидроксид 1Ν, разбърква се, след това се декантира. Органичната фаза се промива с 50 ст3 вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
1,9 g метил (-)-4-[1-(И*)-амино-(4-хлорофенил)метил]бензоат, под формата на бяло твърдо вещество. [а]20°С, 365 nm = -58,1° +/-1 (с=0,5 %).
Пример 5
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]-3-[(К8)-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, 2 ст метанол, 2 ст дихлорометан, и 25 mg натриев хидроборид, като се разбърква в продължение на 3 часа при 20 °C. Полученият суров материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 7 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,1 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от 4 ст3. фракциите 2 до 5 се обединяват, и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 83 mg l-[6uc-(mueH-2-UA)-MemuA]-3-[(RS)-(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]азетидин, под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N *Н (400 MHz, CDC13, δ в ppm): от
2,60 до 2,70 (mt: 1Н); 2,66 (s: ЗН); 3,31 (mt: 2Н); 3,40 (mt : 1Н); 5,73 (t ширина, J=7,5 Hz : 1Н); 4,27 (d, J=llHz : Ш); 4,92 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); om6,85 go 7,00 (mt: 6H); 7,21 (mt: 2H)].
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметилен]азетидин може да бъде получен като се работи съгласно начина описан в пример 6, като се излиза от 2,2 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-(Р8)]азетидин-3-ол, 0,64 ст3 метилсулфонил хлорид, 2,3 g 4-диметиламинопиридин и 75 ст3 дихлорометан, се получават, след пречистване чрез хроматография и кристализация в диизопропил оксид, 1,3 g 1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]-3[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин под формата на бели кристали, топящи се при 165°С.
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил(RS)]a3emuguH-3-OA може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до -60°С на 1,3 g (3,5дифлуоробензил)метилсулфон в 20 ст3 тетрахидрофуран, се прибавят под аргон в продължение на 10 минути 4 ст3 п-бутил литий 1,6 N в хексан. След 45 минути разбъркване при -70°С, се излива в продължение на 10 минути разтВор на 1,5 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он в 20 ст3 тетрахидрофуран. След 3 часа разбъркване при -70°С, реакционната смес се оставя да се върне при обикновена температура, след това се добавят 10 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 20 ст3 смес на циклохексан и етил ацетат (60/40 в обеми), получената суспензия се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши на въздух. Получават се 2,2 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-Щ8)]азетидин-3-ол под формата на бели кристали, топящи се при 145°С.
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]азетидин-3-он може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 1 (метод 2) като се излиза от 4 g 1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]азетидин-3-ол, 2,6 ст3 диметилсулфоксид, 7,7 *1 ст триетиламин, 7,7 ст оксалил хлорид, и 100 ст дихлорометан. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 30 ст, диаметър 3 ст), като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (1/1 в обеми). Получените фракции се изпаряват до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,2 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он, под формата на кремави кристали, топящи се при 70°С.
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи както е описано В пример 3, като се излиза от 6 g 1-[бис(тиен-2-ил)-метил]амин, 2,5 ст3 епибромхидрин, 2,6 g натриев бикарбонат и 50 ст3 етанол. Получават се 4 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ол, под формата на бежови кристали топящи се при 115 °C.
1-[бис-(тиен-2-ил)-метил]амин може да бъде получен по следния начин: към суспензия, охладена под аргон до 10 °C, на тиен-2-ил-магнезиев бромид (получен като се излиза от 1,29 g магнезий и 3,22 ст 2бромотиофен в 75 ст3 диетил оксид), се излива капка по капка разтвор на 5 ст3 тиофен-2-ил-карбонитрил в 50 ст3 диетил оксид. След 1 час и 30 минути загряване на обратен хладник, реакционната среда се охлажда до 5 °C, след това се изливат капка по капка 20 ст3 метанол, суспензията се филтрува, твърдото вещество се промива с етанол. филтратът се получава като кестеняв разтвор. Под аргон, към този разтвор се прибавят 2,45 g натриев борохидрид, на няколко пъти. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след това се разрежда с етил ацетат и бавно се добавя вода. Органичната фаза се екстрахира, промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява до сухо при О понижено налягане (2,7 kPa) при 55 °C. Получава се кестеняво масло, което се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,2 - 0,063 тт, височина 25 ст, диаметър 8 ст), и се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10, след това 85/15 в обеми), фракциите 21 до 30 се обединяват и изпаряват до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 11 g 1-[бис-(тиен-2-ил)метил]амин, под формата на кристализирало твърдо вещество.
Пример 6
1-[бис-(р-толил)метил]-3-[(Р8)-метилсулфонил-фенил-метил]азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[бис-(р-толил)метил]-3-(-метилсулфонилфенил-метилен)азетидин, 2 ст метанол, 2 ст дихлорометан, и 25 mg натриев хидроборид. Полученият суров продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,0630,200 тт, височина 7 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,1 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от 4 ст3. Фракциите 5 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 35 mg 1-[бис-(ртолил)метил]-3-[(И8)-метилсулфонил-фенил-метил]азетидин, под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N 3Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,24 (s : ЗН); 2,27 (s : ЗН); 2,53 (t, J = 7,5 Hz: 1H);
2,58 (s : 3H); 3,19 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,69 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1H); 4,22 (s : 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H); om 6,95 go 7,45 (mts : 13H)J.
1-[бис-(р-толил)метил]-3-(-метилсулфонил-фенил-метилен)азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,48 g 1-[бис-(р-толил)метил]-3-(-метилсулфонил-фенил-метил(RS)]a3emuguH-3-oA в 25 ст3 безВоден дихлорометан, се прибавя 0,125 ст3 метилсулфонил хлорид, след тоВа на малки фракции 0,465 g
4-диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се промива 2 пъти с 80 ст вода, с 80 ст солен разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040,063 тт, височина 17 ст, диаметър 3,2 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракциите 5 до 8 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква с диизопропил оксид, твърдото вещество се филтрува, изцежда се и след това се суши при понижено налягане (2,7 кРа).Получават се 0,25 g 1-[бис-(ртолил)метил]-3-(-метилсулфонил-фенил-метилен)азетидин, под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър RMN в DMSO-d6, Т=300К, δ в ррт (250 Mhz): 2,23 (6Н, s, 2 Ph-CH3), 2,98 (ЗН, s, SCH3 ), 3,76 (2H,s, NCH2), 4,20 (2H,s, NCH2), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4CH ароматни), 7,32 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH ароматни), 7,43 (5H, s, фенил)].
1-[бис-(р-толил)метил]-3-[(метилсулфонил)-фенил-метил-(И8)]азетидин-3ол може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,59 g бромо(бис-р-толил)метан, в 20 ст3 ацетонитрил, се прибавят 0,6 g хлорхидрат на 3-[(метилсулфонил)(фенил)метил~Щ8)]азетидин-3-ол, след това 0,3 g калиев карбонат. След 1 час и 15 минути загряване при температура на флегмата, реакционната смес се охлажда до 20 °C и се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 16 ст, диаметър 4 ст), като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. Фракциите 8 до 13 се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,48 g 1-[бис-(р-толил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метил-(к8)]азетидин-3-ол под формата на бяло твърдо вещество.
Бромо(бис-р-гполил)метан може да бъде получен по начина описан от BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135, (1933).
Хлорхидрат на 3-[(метилсулфонил)фенил-метил-(К8)]азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 2,62 g 3-[(метилсулфонил)(фенил)метил-(И8)]-1(винилоксикарбонил)азетидин-З-ол в 12,6 ст диоксан, се прибавят 12,6 cm3 6,2N разтвор на солна киселина в диоксан. След 20 часа разбъркване при 20 °C, сместа се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 25 ст3 етанол, извършва се нагряване на обратен хладник в продължение на 1 час, след това се остава да се върне на 20 °C и се филтрува. Твърдото вещество се промива с диетил оксид, след това се изцежда и суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,89 g хлорхидрат на 3-[(метилсулфонил)фенил-метил-(К8)]азетидин-3-ол, под формата на бели кристали.
3-[(метилсулфонил)(фенил)метил-(И8)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3ол може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес, охладена до +5 °C, на 3,92 g 1-бензхидрил-З[(метилсулфонил)(фенил)метил-(К8)]азетидин-3-ол в 500 ст3 безводен дихлорометан, се излива капка по капка разтвор на 0,99 ст винилов хлороформиат в 4 ст3 безводен дихлорометан. След 48 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,06 тт, височина 15,5 ст, диаметър 5,6 ст), като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. Фракциите 17 до 36 се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,9 g 3-[(метилсулфонил)(фенил)метил-(И8)]-1- (винилоксикарбонил)азетидин-3-ол, nog формата на бяло твърдо вещество.
1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(фенил)метил-(И8)]азеп1идин-3-ол може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1 (метод 1), като се излиза от 47 cm диизопропиламин, 205,6 cm разтвор на п-бутиллитий 1,6М в хексан, 2,2 litres тетрахидрофуранц 50 g бензилметилсулфон и 69,6 g 1-бензхидрил-азетидин-З-он. Получават се 94,3 g 1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(фенил)метил-(К8)]азетидин-3-ол, под формата на бели кристали.
Пример 7
1-[бис-(3-флуорофенил)метил]-3-(К8)-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[бис-(3флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметилен]азетидин, 2 cm3 метанол, 2 cm3 дихлорометан, и 20 mg натриев хидроборид, като се разбърква в продължение на 48 часа при 20°С. Суровият материал се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 7 cm, диаметър 1 О cm), като се елуира под налягане 0,01 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от 4 cm, фракциите 3 до 7 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 95 mg 1-[бис-(3-флуорофенил)метил]-3-(К8)-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]азетидин под формата на бели кристали [ Спектър R.M.N ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,57 (t: J=7,5Hz:lH); 2,66 (s : ЗН); от 3,15 до 3,3O(mt:2H); от 3,30 до 3,50 (mt : 1Н); 3,66 (t ширина, J=7,5 Hz : 1H); 4,27 (d, J=ll,5 Hz : 1H); 4,28 (s : 1H); om 6,75 go 7,35 (mt: 11H)].
1-[бис-(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметилен]азетидин, може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 6, като се излиза от 1,15 g 1-[бис(3флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил(RS)]a3emuguH-3-oA, 30 cm дихлорометан, 0,264 cm метилсулфонил хлорид, и 0,98 g 4-диметиламинопиридин. Получават се, след хроматографиране върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 0,200 тт, височина 25 ст, диаметър 2,8 ст), под налягане 1 bar от аргон като се елуира със смес от етил ацетат и циклохексан (15/85 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3, 0,55 g 1-[бис-(3флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметилен]азетидин под формата на бяло твърдо Вещество, топящо се при 178°С.
1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(И8)]азетидин-3-ол, може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес охладена до -60°С на диизопропиламин и 10 ст3 тетрахидрофуран, се изливат в продължение на 10 минути 3,65 ст3 1,6 М разтвор на п-бутиллитий в хексан, разбърква се в продължение на 10 минути при -30°С, след това се охлажда до -70°С. След 20 минути се прибавя разтвор на 1,2 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон в 30 ст3 тетрахидрофуран. След 30 минути разбъркване при -70°С, сместа се добавя в продължение на 30 минути към разтвор на 1,5 g 1-[бис(3-флуорофенил)метил]азетидин-
3-он в 10 ст3 тетрахидрофуран. След 2 часа разбъркване при -70°С, реакционната смес се довежда до обикновена температура, след това се добавят 20 ст3 наситен Воден разтвор на амониев хлорид и 100ст3 дихлорметан. Сместа се декантира, органичната фаза се промива с вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 3,2 ст), като се елуира под налягане 1 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (20/80 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. фракциите 9 до 20 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,95 g 1-[бис(3флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил(RS)]a3emuguH-3-OA под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 170°С (разлагане).
1-[бис(3-флуорофенил)метил]азетидин-3-он може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 1 (метод 2), като се излиза от 0,7 ст3 оксалил хлорид, 16 ст3 дихлорометан, 1,12 ст3 диметилсулфоксид, 2 g 1-[бис(3-флуорофенил)метил]азетидин-3-ол и 3,7 ст3 триетиламин. Получават се 1,55 g 1-[бис(3флуорофенил)метил]азетидин-3-он под формата на масло което кристализира при 20 °C.
1-[бис(3-флуорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи както е описано от KATRITSKY A. R. в J. Heterocycl. Chem., 31, 271 (1994), като се излиза от 4,9 g [бис(3флуорофенил)метил]амин и 1,78 ст3 епихлорхидрин.
[бис(3-флуорофенил)метил]амин може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 1,27 g хидрид на литий и алуминий в 80 ст3 тетрахидрофуран, се излива под атмосфера от аргон в продължение на 30 минути разтвор на 5,17 g 3,3-дифлуоробензофенон оксим в 30 ст3 тетрахидрофуран. След 5 часа разбъркване на
3 флегмата, последователно се добавят 1,3 ст' вода, 1,3 ст сода 4N,
2,6 ст вода, след това 50 ст етил ацетат. След сушене върху магнезиев сулфат и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 4,9 g [бис(3-флуорофенил)метил]амин, под формата на жълто масло.
3-3’-дифлуоробензофенон оксим може да бъде получен съгласно следния начин на работа: в разтвор на 5,0 g 3,3-дифлуоробензофенон в 10 ст етанол, се излива капка по капка разтвор на 1,6 g хидроксиламин хлорхидрат в 8 ст3 вода, след това се добавят малки фракции на 1,2 g сода на таблетки. Реакционната смес, се нагрява на обратен хладник в продължение на 10 минути и се охлажда до 20°С, след това се подкислява с 7,5 ст3 солна киселина 4N. Получената маслообразна утайка се стрива на прах за да стане бяло твърдо вещество което се филтрува, промива с вода, след това се суши при 35 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 5,17 g 3,3-дифлуоробензофенон оксим, под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 8
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-(И8)-{[3-азетидин-1-ил-фенил]метилсулфонил-метил}азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонилметилен]азетидин, 2 ст3 дихлорометан, и 30 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 24 часа при 20°С. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 7 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,1 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от cm3. Фракциите 5 go 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 20 mg 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-^8)-{ [3-азетидин-1 -ил-фенил]метил-сулфонилметил}азетидин под формата на начупен бял лак. [ Спектър R.M.N ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,39 (mt: 2Н); от 2,50 до 2,65 (mt: 1Н);
2,60 (s: ЗН); 3,20 (mt : 2Н); 3,47 (mt:lH); 3,66 (t ширина, J=7Hz: 1Н); 3,89 (t ширина, J=7,5 Hz : 4H); 4,20 (d, J=ll Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); om 6,35 go 6,50 (mt: 2H); 6,67 (d ширина, J=7,5 Hz : 1H); om 7,10 go
7,40 (mt: 9H)].
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонилметилен]азетидин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 6, като се излиза от 0,83 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонил-метил(RS)]a3emuguH-3-OA, 20 cm3 дихлорометан, 0,18 cm3 метилсулфонил хлорид, и 0,75 g 4-диметиламинопиридин. Получават се 0,40 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонилметилен]азетидин, под формата на бяла целувка.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонилметил-(К8)]азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи, както е описано В пример 5, като се излиза от 1,55 g 1-(3метилсулфонилметил-фенил)азетидин, 5,2 ст 1,6 М разтвор на пбутиллитий в хексан, 30 ст3 тетрахидрофуран и 2,11 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-он. Получават се 0,83 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(азетидин-1-ил-фенил)-метилсулфонил-метил(И8)]азетидин-3-ол, под формата на твърдо вещество с цвят на охра, топящо се при 172°С.
1-(3-метилсулфонилметил-фенил)азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес, охладена до 0°С, на 10 ст3 Вода, 5ст3 оцетна киселина, 1,5 ст3 сярна киселина 36 N, и 6,15 g оксон, се прибаВя разтвор на 1,9 g 1-(3-метилсулфанилметилфенил)азетидин в 10 ст3 етанол. След 20 часа разбъркване при 20°С,
О «ч реакционната смес се допълва със 100ст вода, 100ст етил ацетат, след това се неутрализира като се разбърква с натриев хидрогенкарбонат. Получената смес се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
1,55 g 1-[3-(метилсулфонилметил)-фенил]азетидин, под формата на светлокафява дървесна смола.
1-[3-(метилсулфонилметил)-фенил]азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 4,6 g 1-йодо-З(метилсулфанилметил)-бензен, в 60 ст3 тетрахидрофуран, се прибавят под аргон 2,57 g калиев терц.бутилат, 0,64 g Ι,Γ-бис(дифенилфосфино)фероценил паладиев хлорид, 1,49 g Ι,Γ-бис(дифенилфосфино)фероцен, 0,12 g меден йодид, и 2,0 g азетидин. След 3 часа загряване при температурата на флегмата, реакционната смес се охлажда до обикновенна температура, филтрува се върху целит, като след това се промива с 150 ст3 етил ацетат. филтратът и промивната течност се обединяват и подкисляват с 120 ст3 солна киселина 1N, след това се декантират. Водната фаза се прибавя към 60 ст3 етил ацетат, след това се алкализира с натриев хидрогенкарбонат и сместа се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06
- 0,200 mm, височина 50 cm, диаметър 3,5 cm), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (20/80 в обеми) и се събират фракции от 100ст3. фракциите 1 до се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,9 g 1-[3-(метилсулфанилметил)-фенил]азетидин, под формата на масло.
1,1-бис-(дифенилфосфино)фероценил паладиев хлорид, може да бъде получен като се работи съгласно Hayashi Т. et coll., в J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984).
F4
1-йодо-3-(метилсулфанилметил)-бензен може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 25 g 3-йодобензил бромид в 80 ст Ν,Ν-диметилформамид, се прибавят 6,4 g натриев метилтиолат. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се допълва с 250 ст3 вода, 200 ст3 етил ацетат и се разбърква, след което се декантира. Органичната фаза се промива пъти с 200 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се , след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 22 g 1-йодо-3-(метилсулфанилметил)-бензен, под формата на растителна смола.
Пример 9
Смес от 2 диастереоизомерни форми А 1-(К*)-{4-[(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И)]-3-имидазолил-азетидин1-ил}метил]бензил}-1Н-имидазол и 1-(И*)-{4-[(4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(8)} -3-имидазолил-азетидин98
1-ил}метил]бензил]-1Н-имидазол, може да бъде получена като се работи по следния начин: към разтвор на 50 mg l-{(R*)-[4хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, изомерна форма А, в 1 ст3 дихлорометан, се прибавят 13,6 mg имидазол. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес директно се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 7 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми) и се събират фракции от 4 ст3. Фракциите 4 до 9 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 20 mg смес от 2 диастереоизомерни форми А 1^*)-{4-[(4-хлорофенил)-{3- [(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил(И)]-3-имидазолил-азетидин-1-ил}мегпил]бенз11л}-1Н-имидазол и l-(R*)-{4[(4-хлорофенил)-{3- [(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(8)}-3имидазолил-азетидин-1-ил}метил]бензил]-1Н-имидазол, под формата на бял лак. [ Спектър R.M.N '11 (300 MHz, CDC13, δ в ppm): наблюдава се смес на диастереоизомери, * 2,64 (s : ЗН); 3,42 (d, J = 8 Hz : 1Н); 3,50 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,75 (mt : 1H); 4,31 (d ширина, J = 8 Hz : 1H); 4,40 (s : 1H); 4,54 u 4,55 (2s : 2H изцяло); 4,72 (s : 1H); 6,84 (mt: 2H); 6,87 (s : 1H); 6,95 (mt: 1H); 7,11 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt: 12H)J.
Пример 10 (1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-фенил-метанон О-метил оксим, смес от 2 изомери Z и Е, може да бъде получена като се работи по следния начин: към суспензия на 0,80 g 1-бензхидрил 3-бензоил азетидин в 30 ст етанол, се добавят 0,286 g О-метилхидроксиламин хлорхидрат, u 0,32 g натриев ацетат. След 24 часа разбъркване при температурата на флегмата, реакционната смес се оставя да се охлади до обикновенна температура, и се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 100 ст3 дихлорометан, и разтворът се прибавя към 20 ст вода и 1N солна киселина, като се разбърква до кисело pH. Органичната фаза се декантира, суши се върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 36 ст, диаметър 3,8 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (95/5, 92/8 след това 80/20 8 обеми) и се събират фракции от 30 ст3. фракциите 8 до 14 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,20 g (1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-фенил-метанон О-метил оксим, смес от 2 изомери Z и Е, под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N !И (250 MHz, (CD3)2SO d6, d в ppm). Наблюдава се изомерна смес 65/35, * 2,68-3,02 и от 3,25 до 3,90 (mts : 5Н изцяло); 3,76 и 3,80 (2s : ЗН изцяло); 4,26 и 4,38 (2s : 1Н изцяло); от 7,10 до
7,50 (mt: 15Н)].
1-бензхидрил 3-бензоил азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до 0°С, на 11,5 g (1бензхидрил-азетидин-3-ил)карбоксилна-П-метокси-Н-метиламидна киселина в 350 ст3 тетрахидрофуран, се излива капка по капка, под аргон, 112 cm3 1М разтвор на фенилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран, след това се оставя сместа да се върне при обикновено температура. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се допълва с 400 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид, след това с 250 ст3 етил ацетат. След разбъркване,
100 сместа се декантира, водната фаза се реекстрахира с 250 ст3 етил ацетат, и двете органични фази се обединяват и промиват 2 пъти с 250 ст вода, сушат се върху магнезиев сулфат, след това се филтруват и концентрират до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква с 50 ст диизопропил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 9,76 g 1бензхидрил 3-бензоил азетидин, под формата на кремаво твърдо вещество.
(1-бензхидрил-азетидин-3-ил)карбоксилна-Ь}-метокси-1Ч-метиламидна киселина може да бъде получена като се работи по следния начин: към суспензия на 4,0 g Ν,Ο-диметилхидроксиламин хлорхидрат в 250 ст3 дихлорометан, се прибавят при разбъркване 13,35 g (1-бензхидрилазетидин-3-ил)карбоксилна киселина, и 1,0 g хидроксибензотриазол хидрат. Към тази смес поставена под аргон и охладена до +5°С, се прибавят 6,92 g 1-(3-диметиламинопропил) 3-етилкарбодиимид хлорхидрат и 8,8 ст3 Ν,Ν-диизопропилетиламин. След 3 часа разбъркване при +5°С, след това 20 часа при 20°С, реакционната смес се прибавя към 200 ст вода, след това се декантира. Органичната фаза се промива с 300 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо *2 при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква със 100ст диизопропил оксид, суспензията се филтрува, и твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 10,76 g (1-бензхидрил-азетидин-3-ил)карбоксилна-КMemokcu-N-метиламидна киселина, под формата на кремаво твърдо вещество.
101 (1-бензхидрил-азетидин-3-ил)карбоксилна киселина може да бъде получена като се работи по следния начин: към суспензия, охладена до +5°С, на 14 g (1-бензхидрил-азетидин-3-ил)карбонитрил В 140 ст3
2-етоксиетанол се излива капка по капка разтвор на 11 g калиев хидроксид в 9 ст3 вода, след това сместа се загрява до 95°С. След 16 часа разбъркване при тази температура, реакционната смес се излива бавно при разбъркване върху лед, оставя се при 0°С в продължение на 68 часа, след това се концентрира до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 400 ст3 вода, разтворът се подкислява до pH 4 със солна киселина 6 N, след «з това се добавят 400 ст етил ацетат. Получената суспензия се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 13,55 g (1бензхидрил-азетидин-3-ил)карбоксилна киселина, под формата на кремаво твърдо вещество.
(1-бензхидрил-азетидин-3-ил)карбонитрил може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 40 g метилсулфонат на 1-бензхидрил-азетидин-З-ил в 350 ст Ν,Ν-диметилформамид, се прибавя капка по капка разтвор на 18,54 g натриев цианид в 25 ст3 вода, след това сместа се загрява до 65°С. След 24 часа разбъркване при 65°С, реакционната смес се оставя да се върне до обикновена температура, след това се налива при разбъркване в смес от 550 cm вода и 300 g лед. Получената суспензия се филтрува, твърдото вещество се промива 3 пъти с 110 ст3 вода, след това се разтваря в 350 ст3 дихлорометан. Разтворът се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква с 200 ст3 диизопропил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 28,4 g (1102 бензхидрил-азетидин-3-ил)карбонитрил, под формата кремаво-розово твърдо вещество.
Метилсулфонат на 1-бензхидрил-азетидин-З-ил може да бъде получен като се работи излизайки от 100 g 1-бензхидрил-азетидин-З-ол, 800 'I *2 *2 cm дихлорометан, 31 cm метилсулфонил хлорид и 35 ст пиридин. Полученият суров продукт се хроматографира Върху колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 50 ст, диаметър 11 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20, 75/25 след това 70/30 и 60/40 в обеми) и се събират фракции от 1 litre. Фракциите 12 до 31 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 66 g метилсулфонат на 1-бензхидрил-азетидин-З-ил, под формата на бледо жълто твърдо вещество.
1-бензхидрил-азетидин-З-ол може да бъде получен като се работи както е описано от Alan R. KATRITZKY et coll., в J. Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
Пример 11
1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин-(Р8) може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]пиролидин, 1,5 ст3 безводен метанол, 1,5 ст3 безводен дихлорометан, и 30 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 3 часа при 20 °C, след това 8 часа при 50 °C. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040 - 0,063 тт, височина 8 ст, диаметър 1 ст),
103 като се елуира nog налягане 0,8 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракциите 22 до 28 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтрува, изцежда и суши. Получават се 18 mg 1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}метилсулфонил-метил)фенил]пиролидин-(К8), под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N JH (300 MHz, CDCI3 , δ в ppm). 2,01 (mt: 4H );
2,59 (mt: 1H ); 2,61 (s : 3H ); om 3,10 go 3,25 (mt: 2H); 3,27 (mt: 4H ); om 3,40 go 3,55 (mt: 1H ); 3,66 (mt: 1H ); 4,20 (d, J = 12 Hz: 1H);
4,25 (s : 1H); om 6,45 go 6,65 (mt: 3H ); om 7,10 go 7,35 (mt: 9H ) ].
1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]пиролидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 6, като се излиза от 0,6 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(3-пиролидинилфенил)метил(RS)]a3emuguH-3-OA, 0,1 cm3 метилсулфонил хлорид и 0,5 g 4диметиламинопиридин, полученият остатък се пречистВа чрез хроматография върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,06 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот като се елуира със смес от дихлорометан и етанол (98,5/1,5 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракция 4 се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След рекристализация в 5 ст3 диетил оксид се получават 0,5 g 1-[3-({1[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]пиролидин, под формата на твърдо вещество топящо се при 133 °C.
104
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(3пиролидинилфенил)метил-(И8)]азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи по начина от пример 5, като се излиза от 0,5 g 1-[3-(метилсулфонил-метил)фенил]пиролидин, 0,6 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил] азетидин-3-он В 15 ст3 тетрахидрофуран и 1,4 cm 1,6N разтвор на п бутиллитий В хексан. Получават се 0,6 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(3пиролидинилфенил)метил-(И8)]азетидин-3-ол под формата на кремаво твърдо вещество.
1-[3-(метилсулфонилметил)фенил]пиролидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 6 ст3 вода, 6 ст3 оцетна киселина 100 %, 3,5 ст3 сярна киселина 36N, 3,11 g оксон, 0,96 g 1-[3-(метилсулфанилметил)фенил]пиролидин и 6 ст3 етанол. Получават се 0,478 g 1-[3(метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, под формата на светло кафява смола.
1-[3-(метилсулфанилметил)фенил]пиролидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 4,0 g 1-йодо-3-(метилсулфанилметил)-бензен, 120 ст3 тетрахидрофуран,
2,2 g натриев терц.бутилат, 0,556 g Ι,Γ-бис(дифенилфосфино)фероценил паладиев хлорид, 1,26 g Ι,Γ-бис(дифенилфосфино)фероцен, и 2,6 g пиролидин. Получават се 1,9 g 1-[3-(метилсулфанилметил)фенил]пиролидин, под формата на масло.
Пример 12
Терциерен-бутилов естер на N-(RS)-[3-({ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонил-метил)фенил]-ГЧ-метил105 карбаминова киселина може да бъде получен като се работи както е описано В пример 3, като се изхожда от 0,10 g терциерен-бутилоВ естер на Н-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}метилсулфонил-метилен)фенил]-Нметил-карбаминова киселина, 1,5 ст3 безводен метанол, 1,5 ст3 безводен дихлорометан, и 30 mg натриев хидроборид, като се разбърква в продължение на 3 часа при 20 °C. Суровият продукт се разбърква с 10 ст3 диизопропилов оксид, твърдото вещество се филтрува, изцежда се, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 94 mg терциерен-бутилов естер на N-(RS)-[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}метилсулфонил-метил)фенил]-Н-метил-карбаминова киселина под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N ]Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm). 1,36 (s : 9H ); 2,46 (t, J = 7,5 Hz : 1H ); 2,75 (s : 3H ); om 3,00 go 3,55 (mt: 4H); 3,17 (s : 3H ); 4,45 (s : 1H ); 4,78 (d, J = 11 Hz : 1H); om 7,20 go 7,50 (mt: 12H )].
Терциерен-бутилов естер на N-[3-({l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонил-метилен)фенил]-Мметил-карбаминова киселина може да бъде получен като се работи както е описано в пример 6, като се излиза от 5,6 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-{[3-(И-терцбутилоксикарбонил -Nметиламино)фенил] метилсулфонил-метил-^8)}азетидин-3-ол, 100 ст3 дихлорометан, 1,59 g метилсулфонил хлорид и 4,5 g 4диметиламинопиридин. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,06 тт, диаметър 4 ст и тегло на силициевия диоксид 250 g), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот със смес от етил ацетат и циклохексан (30/70 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. Фракция 12 до 18 се обединяват, концентрират се до сухо при
106 понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,2 g терциерен бутилов естер на Ь1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}метилсулфонил-метилен)фенил]-Н-метил-карбаминова киселина под формата на бяла целувка.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-{ [3-(М-терцбутилоксикарбонил -Nметиламино)фенил] метилсулфонил-метил-(И8)}азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 5, като се излиза от 3,8 g терциерен бутилов естер на N-[3(метилсулфонилметил)-фенил]-1Ч-метил-карбаминова киселина, 50 ст3 тетрахидрофуран, 9,5 cm3 1,6N разтвор на п-бутил литий в хексан, и 3,82 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,06 тт, диаметър 4 ст, тегло на силициевия диоксид 250 g), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и етанол (99/1 в обеми) и се събират фракции от 500 ст3. фракциите 10 до 16 се обединяват, концентрират се до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 5,6 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-{[3-(Цтерцбутилоксикарбонил -М-метиламино)фенил] метилсулфонил-метил(RS)}a3emuguH-3-OA под формата на целувка.
Терциерен бутилов естер на М-[3-(метилсулфонилметил)-фенил]-14метил-карбаминова киселина може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 3 g Ц-[3-(метилсулфонилметил)фенил]-М-метиламин в 80 ст дихлорометан, се добавят 3,7 g дитерциерен-бутил ди-карбонат. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се добавя към 100ст3 вода, след това се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се концентрира до сухо при понижено
107 налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,06 тт, диаметър 4 ст и тегло на силициевия диоксид 300 g), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот със смес от етил ацетат и циклохексан (45/55 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракциите 11 до 16 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,8 gmepnuepen бутилов естер на Ь1-[3-(метилсулфонилметил)фенил]-1Ч-меп1ил-карбаминова киселина, под формата на смола, която кристализира.
П-[3-(метилсулфонилметил)-фенил]-М-метиламин може да бъде получен като се работи по следния начин: загрява се при 50 °C в продължения на 3 часа, под аргон, смес от 9,65 ст3 мравчена киселина и 19,63 ст оцетен анхидрид, след това се оставя получения разтвор да се върне при обикновения температура. Изливат се 40 ст3 тетрахидрофуран и средата се охлажда до -20 °C. След 2 часа разбъркване при -20 °C се излива разтвор на 14,8 g 3(метилсулфонилметил)-фениламин като се поддържа температурата. След 2 часа разбъркване при -20 °C, след това 48 часа при 20 °C, сместа се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се промива 3 пъти с 50 ст3 диизопропилов оксид и се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се твърдо вещество А. филтратът се концентрира до половината от обема, получената суспензия се филтрува, твърдото вещество се изцежда, промива се с диизопропилов оксид, и се суши. Получава се твърдо вещество В. Двете твърди вещества А и В се обединяват, и се извличат с375 ст3тетрахидрофуран и сместа се охлажда до 0 °C и се добавят в продължение на 20 минути 80 cm 2М разтвор на комплекса боран диметилсулфид в тетрахидрофуран, след това се установява температурата на флегмата в продължение на 3 часа. Реакционната
108 смес, охладена до +5 °C, се добавя в продължение на 20 минути към 60 cm3 метанол, разбърква се В продължение на един час при стайна температура, след това се прибавя газообразна солна киселина go pH
1. Сместа се подлага на загряване на обратен хладник в продължение на един час, след това се прибавят 300 cm3 вода и 3N разтвор на натриев хидроксид, go pH 8. Получената смес се екстрахира с 500 cm3 етил ацетат, органичната фаза се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, и със солен разтвор, след това се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 100 cm3 сярна киселина 4N, полученият разтвор се промива с 100 ст3етил ацетат, след това се алкализира go pH 8 с 3N натриев хидроксид и с наситен воден разтвор на натриев карбонат, след това се екстрахира 2 пъти с 75 cm етил ацетат. Събраните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 8,98 g №[3-(метилсулфонилметил)-фенил]-1Ч-метиламин под формата на розово твърдо вещество.
3-(метилсулфонилметил)-фениламин може да бъде получен като се работи по следния начин: загрява се на обратен хладник суспензия на
23,7 g 1-(метилсулфонилметил)-3-нитробензен в 150 cm метанол и 65 cm3 солна киселина 36 %, след това се добавят предпазливо в продължение на 10 минути, на малки фракции, 18,5 g желязо. След 4 часа загряване на обратен хладник, след това 20 часа разбъркване при обикновена температура, реакционната смес се допълва с 5g желязо, след това отново се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 час, след това 20 часа при обикновена температура. След това сместа се алкализира до pH 9 с амоняк и с натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахира 3 пъти с 250
109 ο
cm етил ацетат, суши се върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 14,9 g 3(метилсулфонилметил)-фениламин, под формата на бежов прах.
1-(метилсулфонилметил)-3-нитробензен, може да бъде получен при нагряване на обратен хладник 23,8 g 3-нитробензил хлорид, 20 g натриев метилсулфинат и 250 cm3 абсолятен етанол. Получават се 23,74 g 1-(метилсулфонилметил)-3-нитробензен, под формата на бял прах.
Пример 13
Н-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]-М-метил-амин-(И8) може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10gN-[3({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]-1Ч-метил-амин, 1,5 cm3 безводен метанол, 1,5 ст3 безводен дихлорометан, и 45 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 20 часа при 20°С, след това в продължение на 5 часа при 50°С. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,063 тт, височина 10 ст, диаметър 1 О ст), като се елуира под налягане 0,8bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20, след това 60/40 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. Фракциите 20 до 26 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтруВа, изцежда се и се суши. Получават се 20 mg N-[3-({l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонил-метил)фенил]-М-метилaMUH-(RS), под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N ’ll (300 MHz, no
CDCI3 , δ в ppm): om 2,50 go 2,65 (mt: 1H); 2,60 (s: 3H ); 2,82 (d, J=5 Hz : 3H ); 3,18 (mt: 2H); om 3,35 go 3,50 (mt: 1H); 3,64 (t ширина, J=7,5 Hz: 1H ); 3,80 (mt: 1H ); 4,18 (d, J = 11,5 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H); om
6,50 go 6,70 (mt: 3H); om 7,10 go 7,35 (mt: 9H )].
М-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]-М-метил-амин може да бъде получен като се работи по следния начин: в продължение на 20 часа се разбърква 2,7 g 1[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{[3-(N-mepu6ymuAokcukap6oHUA-N метиламино)фенил] метилсулфонил-метилен}азетидин в 30 ст3 диоксан Си 30 ст3 4,7 N разтвор на хлороводороден диоксан. Реакцеонната смес се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), извлича се с 50 ст3 вода и 50 ст3 етил ацетат, разбърква се и се неутрализира предпазливо с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се върху магнезиев сулфат, обработва се до грубо черно, след това се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) до обем около 25 ст3, след това се филтрува, концентрира се до сухо при понижено налягане. Получават се 1,3 gN-[3-({l-[бuc-(4-xлopoφeнuл)мemuл]aзemuguн-3-uл}мemuлcyлφoнuлметилен)фенил]-1Ч-метил-амин, под формата на бели кристали топящи се при 228 °C.
л**·
Пример 14
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин-(И8) може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 1-[бис(4хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил)метилсулфонилметилен]азетидин, 1,5 ст безводен метанол, 1,5 ст безводен
Ill дихлорометан, и 15 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 3 часа при 20°С. Суровият продукт се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтрува, изцежда се и се суши. Получават се 82 mg 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бистрифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин-(1<8), под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N Н (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ в ppm): 2,84 (s: ЗН); 3,08 (mt: 2H ); от 3,25 до 3,40 (mt: 1H); от
3,45 до 3,65 (mt: 2H); 4,45 (s : 1H); 5,13 (d, J= 10,5 Hz: 1H ); om 7,25 go 7,50 (mt: 8H); 8,11 (s ширина: 2H); 8,15 (s ширина: 1H)].
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 3,16 g 3-ацетокси-1-[бис(4хлорофенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонилMemuA-(RS)}a3emuguH в 40 ст3 диоксан, се прибавят на фракции 0,96 g стрита сода. След 1 час разбъркване при обикновенна температура, реакционната смес се допълва с 200 ст3 етил ацетат, 200 ст3 вода, след това се декантира. Органичната фаза се промива <з -з пъти с 80 ст вода, след това с 80 ст солен разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,063 тт, височина
14,5 ст, диаметър 4,8 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (85/15 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракциите 8 до 15 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), получават се 1,49 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{[3,5бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонил-метилен}азетидин под формата на бяла целувка.
112
3-ацетокси-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{[3,5- бис( трифлуорометил) фенил] ме тилсулфонил-ме тил-(RS)} аз етидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до -78 °C, на 2,0 g [3,5бис(трифлуорометил)бензил]метилсулфон в 35 ст тетрахидрофуран, се изливат капка по капка, под аргон, 4,1 ст3 1,6 N разтвор на пбутиллитий в хексан. След 1 час разбъркване при - 70°С, се прибавя капка по капка разтвор на 2,0 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3он в 35 ст3 тетрахидрофуран. След 2 часа разбъркване при -78°С, се излива разтвор на 0,7 ст3 ацетил хлорид в 5 ст3 безводен диетилоксид, след това се оставя сместа да се върне при обикновена температура. След 2 часа и 30 минути разбъркване, реакционната смес се добавя към 100ст вода, и се декантира. Органичната фаза се промива със 100ст3 вода, след това със 100 ст3 солен разтвор, след това се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04-0,06 тт, височина 16ст, диаметър 5,6 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан и (10/90, след това 40/60 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракциите 37 до 52 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,56 g 3-ацетокси-1-[бис(4хлорофенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонилMemuA-(RS)}a3emuguH под формата на бяла целувка.
[3,5-бис(трифлуорометил)бензил]метилсулфон може да бъде получен при нагряване на обратен хладник на 1,8 g 3,5-бис«2 (трифлуорометил)бензил хлорид, 50 ст абсолютен етанол и 1,22 g
113 натриев метилсулфинат. Получават се 1,86 g [3,5бис(трифлуорометил)бензил]метилсулфон под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 15
М-[4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил(RS)]a3emuguH-l-uA}MemuA-(RS))-6eH3UA]-N,N-guMemuA-aMiiH, смес от два диастереоизомера може да бъде получена като се работи, както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g Г4-[4-((4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин-1-ил}-метил(RS))-6eH3UA]-N,N-guMemuA-aMUH, 1,5 cm3 безводен метанол, 1,5 ст3 безводен дихлорометан, и 45 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 16 часа при 20°С, след това в продължение на 16 часа при 50°С. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040- 0,063 тт, височина 22 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,8bar от аргон със смес от етил ацетат и метанол и (97/3 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. фракциите 17 до 25 се обединяват, и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтрува, изцежда се и се суши. Получават се 6 mg П-[4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-Щ8)]азетидин-1-ил}метил-(Л8))6eii3UA]-N,N-guMemuA-aMUH, смес от два диастереоизомера, под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,20 (s : 6H ); 2,53 (t, J=7 Hz : 1H ); 2,65 (s : 3H ); om 3,10 go
3,25 (mt: 2H); om 3,30 go 3,45 (mt: Ш); 3,35 (s ширина : 2H ); 3,63 (t ширина, J=7 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H); 4,25 (d, J=ll Hz : 1H ); 6,82 (tt, J=9 u 2 Hz : 1H); 6,94 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H )].
114
Ь1-[4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофе1шл)метилсулфонилметилен]азетидин-1-ил}метил-Щ8))-бензил]-К[,М-диметил-амин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,93 *2 cm 2М разтвор на диметиламин в метанол в 30 ст безводен 1,2дихлороетан, се добавя под аргон 1,0 g (1<5)-4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилсн]азетидин-1-ил}метил)бензалдехид. След 30 минути разбъркване при обикновена температура, се прибавят на малки фракции 0,9 g натриев триацетокси борохидрид. След 48 часа разбъркване, към реакционната смес се добавят 2,65 ст3 натриев хидроксид 1N, 100 ст3 вода и 100ст3 дихлорометан, след това се декантира. Органичната фаза се промива 2 пъти с 80 ст3 вода, и с 80 ст3 солен разтвор, след това се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,06 тт, височина 17,5 ст, диаметър 4 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан и (30/70 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракциите 48 до 53 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,46 g М-[4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин-1-ил}метил-Щ8))5eH3wx]-N,N-guMemuA-aMUH под формата на бяло твърдо вещество.
(К8)-4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)-бензалдехид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 18,9 g 1-[(4-хлорофенил)(4-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)метил]-(К8)-3-((3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин в 80 ст <2 тетрахидрофуран, се прибавят 75,6 cm 5N солна киселина. След 3 часа при стайна температура, сместа се извлича с дихлорометан и
115 дестилирана Вода, след тоВа pH се доВежда до 14 чрез прибавяне на сода 30 % и се декантира. Органичната фаза се промива 2 пъти с 100 ст3 вода, след това с 100 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 16 g (К8)-4-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)-бензалдехид, под формата на бяла целувка.
1-[(4-хлорофенил)-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)метил]-(К8)-3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин може да бъде получен по следния метод: към разтвор на 34,45 g смес от два диастереоизомерни ацетата на 1-[(4-хлорофенил)-(4-[1,3]диоксолан-2-илфенил)метил]-(И8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил(RS)]a3emuguH-3-UA в 400 ст3 тетрахидрофуран под аргон при 0°С, се прибавят капка по капка 13,0 ст3 1,8-диазабицикло[5-4-0]ундец-7-ен и след обичайното обработване продуктът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,06 тт, височина 23 ст, диаметър 10,2 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан и (20/80 в обеми) и се събират фракции от 250 ст3 , получават се 16,6 g 1-[(4~ хлорофенил)-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)метил]-(К8)-3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин под формата на бяло твърдо вещество.
Смес от два диастереоизомерни ацетата на 1-[(4-хлорофенил)-(4[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)метил]-(И8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-(И8)]азетидин 3-ил може да бъде получена по следния начин: работи се съгласно пример 1 (метод 2), като се излиза от 11,6 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон, 35,1 cm 1,6N
116 разтвор на η бутиллштш в хексан, 19,3 g 1-{(4-хлорофенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(1<8)}азетидин-3-он и 8,8 ст3 ацетил хлорид в 500 ст3 тетрахидрофуран, се получават 37,8 g смес от два диастереоизомерни ацетата на 1-[(4-хлорофенил)-(4-[1,3]диоксолан-2-илфенил)метил]-(К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил(К8)]азетидин-3-ил под формата на бяла целувка.
1-{(4-хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)}азетидин-3-он може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 28,32 g 1-{(4хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(Р8)}азетидин-3-ол в 200 ст3 диметилсулфоксид, се прибавят при стайна температура 46 ст3 триетиламин, след това се добавя капка по капка разтвор на 34 g комплекса триоксид на сяря-пиридин в 100ст3 диметилсулфоксид. След 0,25 часа при стайна температура, реакционната смес се излива върху лед, екстрахира се с етил ацетат, промива се 3 пъти с 400 ст3 вода, след това с 400 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,04- 0,06 тт, височина 21 ст, диаметър 9,2 ст), под налягане 0,5 bar от аргон като се елуирасъс смес от етил ацетат и циклохексан и (20/80 в обеми) и се събират фракции от 250 ст . фракциите 9 до 18 се обединяват, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 20,4 g 1-{(4хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(Р8)}азетидин-3-он под формата на жълто масло.
1-{(4-хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2-ил)фенил]метил-^8)}азетидин-3-ол може да бъде получен, както е описано в пример 3, като се излиза от 35,0 g {(4-хлорофенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}амин, 8,3 g
117 епибромхидрин, 5,1 g натриев хидрогенкарбонат и 400 cm3 етанол. Изолират се 30,3 g 1-{(4-хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2ил)фенил]метил-(И8) } азетидин-3-ол.
Хлорхидрат на {(4-хлорофенил)[4-([1,3]-диоксолан-2-ил)фенил]метил(RS)}aMUH може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et ifll., J.Med. Chem., 885(1973) като се излиза от 67,2 g 4-([l,3jдиоксолан-2-ил)бензонитрил, 88,2 g 1-бромо-4-хлоробензен, 11 g магнезий и 600 ст3 етилов етер. Получават се 42,3 g {(4-хлорофенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)}амин под формата на жълто масло.
Пример 16
1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил-(Р8)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-(И8)]азетидин, смес от два диастереоизомери, може да бъде получена като се работи, както е описано в пример 3, като се излиза от 0,10 g 1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил-(К8)]-3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин, 1,5 ст безводен •а метанол, 1,5 ст безводен дихлорометан, и 45 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 16 часа при 20°С, след това в продължение на 16 часа при 50°С. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 25 ст, диаметър 1 ст ), като се елуира под налягане 1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. Фракциите 37 до 42 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтрува, изцежда се и се суши. Получават се 8 mg 1-[(4хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил-(И8)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил-(К8)]азетидин, смес от два диастереоизомери под
118 формата на бял прах. [ Спектър R.M.N Н (300 MHz, CDC13, δ В ppm). Наблюдава се смес от диастереоизомери, от 2,50 до 2,70 (mt: 1Н); 2,66 и 2,68 (2s: ЗН изцяло); от 3,15 до 3,80 (mt: 4Н ); от 4,20 до 4,30 (mt: 1Н); 4,31 и 4,57 (2s: 1Н изцяло); от 6,80 до 7,00 и от
7,10 до 7,40 (mts : 10Н изцяло )].
1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил-(К8)]-3-[(3,5дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]азетидин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 6, като се излиза от 0,52 g смес от два диастереоизомери 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)-метил-Щ8)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил(RS)]a3emuguH-3-OA, 0,14 cm метилсулфонил хлорид и 0,49 g 4диметиламинопиридин. След хроматография върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 20ст, диаметър 2,4 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (20/80 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3, се получават 0,32 g Щ8)-1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилен]азетидин под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 176 °C.
Смес от два диастереоизомери 1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил(К8)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И8)]азетидин-3-ол, може да бъде получена като се работи както е описано в пример О, като се излиза от 1,60 ст3 п-бутиллитий 1,6N разтвор в хексан, 0,83 g (3,5-дифлуоробензил)метилсулфон и 1,06 g 1-[(4хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетиди-3-он. След пречистване върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 2,8 ст ), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (25/75 в обеми) и се
119 събират фракции от 40 ст3, се получават 0,55 g смес от диастереоизомери 1-[(4-хлорофенил)-(тиен-2-ил)-метил-^8)]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил-(И8)]азетидин-3-ол, под формата на трошливо бяло твърдо вещество.
1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(И8)]азетиди-3-он може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1 (метод 2), като се излиза от 1,83 ст3 оксалил хлорид, 20 ст3 дихлорометан, 3,04 ст диметилсулфоксид, 5,2 g 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил(RS)]a3emugu-3-OA, 80 cm3 дихлорометан, и 9,12 ст3 триетиламин. Получават се 3,3 g 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(И8)]азетиди-3он, под формата на жълто масло което кристализира при обикновенна температура.
1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-^8)]азетиди-3-ол, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 11,0 g [(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)мегпил-(Я8)]амин в 80 ст етанол се прибавят 4,12 g натриев бикарбонат. Сместа се загрява до 65 °C като се добавят 4,03 ст3 епибромхидрин. След 20 часа разбъркване при 65 °C, сместа се охлажда и се филтрува и филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,060,200 тт, височина 32 ст, диаметър 3,6 ст ), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (25/75 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. Получават се
6,3 g 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(И8)]азетиди-3-ол, под формата на бледо жълто масло.
[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]амин може да бъде получен по следния начин: към суспензия, охладена до 10 °C, на 4120 хлорофенилмагнезиев бромид (получен като се излиза от 19,15 g 4бромохлоробензен и 2,43 g магнезий) в 120 cm3 безводен етилов етер, се излива бавно разтвор на 10,92 g 2-тиофенкарбонитрил в 80 cm3 диетил оксид. След един час загряване на обратен хладник, сместа се охлажда до 10 °C, бавно се добавят 40 cm3 метанол и след това се филтрува върху supercel. Добавят се под аргон и на малки фракции в продължение на 15 минути, 4,54 g натриев борохидрид, след това реакционната среда се разбърква в продължение на 20 часа при 20°С. Получената смес се разрежда с етил ацетат, след това се промива с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, концентрира се до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 42 cm, диаметър 5 cm), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (4/6 в обеми) и се събират фракции от 100 cm3. фракциите 6 до 12 се концентрират до сухо съответно до 13 g имин под формата на жълто масло, което се взема обратно в 100 cm3 метанол. Полученият разтвор се добавя към 2,4 g натриев борохидрид, и се разбърква в продължение на един час при 5 °C. Получената смес се разрежда с етил ацетат, след това се промива с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, концентрира се до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, височина 40cm, диаметър 3,2cm), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон със смес от етил ацетат и циклохексан (4/6 в обеми) и се събират фракции от 60 cm . Получават се 11, g [(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил-(Я8)]амин под формата на жълто масло.
Пример 17
121 [3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]метанол-(И8) може да бъде получен като се работи както е описано В пример 3, като се излиза от 0,050 g [3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]метанол, 1,0 ст3 безводен метанол, 1,0 ст3 безводен дихлорометан, и 20 mg натриев хидроборид, разбърква се в продължение на 3 часа при 20 °C. Суровият продукт се хроматографира върху колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 20 ст, диаметър 1 ст), като се елуира под налягане 0,8 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракциите 30 до 38 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се разбърква с 5 ст3 пентан, твърдото вещество се филтрува, изцежда се и се суши. Получават се 13 mg [3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]метанол-(RS), под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,75 (t, J = 6 Hz : 1H ); 2,52 (t, J=7,5 Hz : 1H ); 2,59 (s : 3H ); 3,17 (t ширина, J = 7,5 Hz : 2H); 3,48 (mt: 1H); 3,65 (mt : 1H ); 4,23 (s : 1H); 4,28 (d, J=ll,5 Hz : 1H ); 4,70 (d, J = 6 Hz : 2H); om 7,15 go 7,40 (mt: 12H )].
[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]метанол може да бъде получен като се работи по следния начен: към разтвор, охладен до +5°С, на 5,1 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-{[3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метил-сулфонил-метилен}азетидин в 51 ст3 тетрахидрофуран, се изливат 17 cm3 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. След 20 минути разбъркване се охлажда след това 3 часа при 20°С, реакционната
122 смес се излива в смес от 200 ст3 вода и 100ст3 етил ацетат, след това се декантира. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,04-0,06 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст ), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот със смес от дихлорометан и етанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракциите 10 до 14 се обединяват, концентрират до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Полученото жълто твърдо вещество се извлича с 2ст3 дихлорометан и 10 ст3 етил ацетат, след това се филтрува върху стъклена фрита и се промива с 2ст3 етил ацетат. Получават се
1,6 g [3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметилен)фенил]метанол под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 214°С.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-{[3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метил-сулфонил-метилен}азетидин може да бъде получен като се работи по начина от пример 1, като се излиза от 10,8 g 1-[бис(4-хлоро-фенил)метил]-3-{[3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсулфонил-метил(И8)}азетидин-3-ол, 2 cm3 метилсулфонил хлорид и 8,5 g 4диметиламинопиридин, полученият остатък се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,04-0,06 тт, височина 40 ст, диаметър 4 ст), под налягане 0,5 bar от азот като се елуира с дихлорометан и се събират фракции от 100 ст3. Фракциите 12 до 29 се обединяват, концентрират до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получават се 5,2 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-{[3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метил-сулфонил-метилен}азетидин
123 nog формата на смола.
-[бис(4-хлоро-фенил)метил] -3- {[3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсулфонил-метил(RS)}a3emuguH-3-OA може да бъде получен като се работи по начина от пример 5, като се излиза от 5,8 g терциерен-бутил-(3метилсулфонилметил-бензилокси)диметил-силан и 5,6 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он, получават се 10,8 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{ [3-(терциеренбутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсулфонил-метил(RS)}a3emuguH-3-oA под формата на смола.
Терциерен-бутил-(3-метилсулфонилметил-бензилокси)диметил-силан може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 5,73 g (3-метилсулфонилметил-фенил)метанол в 50 ст3 Ν,Ν-диметилформамид, се прибавят 4,87 g имидазол, след това 10,3 ст3 терциерен-бутилхлородиметилсилан. След 20 часа разбъркване при обикновена температура, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,200 тт, диаметър 3,5 ст, тегло на силициевия диоксид 100 g), като се елуира под налягане 0,5 bar от азот с дихлорометан, и се събират фракции от 100 ст3. Фракциите 2 до 7 се обединяват, концентрират се до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получават се 5,8 g масло, което кристализира при обикновена температура. PF=75°C.
(3-метилсулфонилметил-фенил)метанол може да бъде получен като се работи по следния начин: разбърква се 18 часа при температура близка до 20°С смес от 26 g 3-(метилсулфонилметил)бензоена киселина и 4,6 g литиев хидрид и алуминий в 600 ст3
124 тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0°С, след това последователно се прибавят 15 ст3 етил ацетат, 5 ст3 вода, 5 ст3 15 % воден разтвор на сода, и накрая 30 ст3 вода. Сместа се филтрува върху целиш, филтратът се извлича с 600 ст3 етил ацетат. Органичната фаза се извлича с 500 ст3 вода, след това с 200 cm наситен воден разтвор на натриев хлорид, декантира се, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
10,4 g (З-метилсулфонилметил-фенил)метанол, под формата на смола.
3-(метилсулфонилметил)бензоена киселина може да бъде получена по следния начин: работи се по начина от пример 14 като се излиза от
23,3 g 3-хлорометилбензоена киселина и 23,3 g натриев метансулфинат, получават се 26 g 3-(метилсулфонилметил)бензоена киселина под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 210°С.
Пример 18
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-(фенилсулфонилметил)-азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,15 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(фенилсулфонилметилен)-азетидин в 3 ст безводен етанол и 3,5 ст безводен дихлорометан, се прибавят под аргон 13 mg натриев борохидрид. След 1 час и 45 минути разбъркване отново се добавят 14 mg натриев борохидрид, след това се оставя да се разбърква в продължение на 20 часа при 20°С. След това реакционната смес се нагрява до 50°С, добавят се 9,5 mg натриев хидроборид и се оставя да се разбърква в продължение на 2 часа и 30 минути при 50°С, след това се охлажда до обикновена температура. Тогава се добавя смес от 0,5ст3 вода, 10 ст3
125 дихлорометан, след това 50 mg магнезиев сулфат, и се филтрува, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 15 ст, диаметър 1 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракциите 12 до 19 се обединяват и концентрират се до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получават се 29 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3(фенилсулфонилметил)-азетидин под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,75 до 8,90 (mt: ЗН ); 3,32 (mt: 2Н ); 3,37 (d, J=7 Hz : 2H ); 4,22 (s : 1H); om 7,20 go 7,30 (mt: 8H); 7,57 (t ширина, J=7,5 Hz : 2H ); 7,67 (tt, J=7,5 u 1,5 Hz : 1H); 7,88 (d ширина, 1=7,5 Hz : 2H )].
Пример 19
1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(фенилсулфонилметилен)-азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до-70 °C, под аргон, на 4,34 g (фенилсулфонилметил)триметилсилан в 40 ст3 диметилетер, се излива в продължение на 5 минути 12 ст 1,6М разтвор на п-бутиллитий в хексан. След 30 минути разбъркване на сместа при -60°С, се излива в продължение на 10 минути разтвор на 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 30 ст диметилетер [произведен под формата на база получена при обработване на 7,35 g бромхидрат на 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он разтворен в 30 ст3 вода, с 25 ст3 натриев хидроксид 1N и екстракция на получената база с 30 ст3 диетил оксид, след това се суши и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След 45
126 минути разбъркване при -70 °C, след това 2 часа при 20 °C, реакционната смес се добавя към 12 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид, 20 ст вода, след това се екстрахира 2 пъти с 40 ст етил ацетат. Органичните фази се обединяват с 40 ст вода, сушат се върху магнезиев сулфат, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 5 ст ), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10, след това 85/15 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. Фракциите 10 до 16 се обединяват и концентрират се до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Полученото масло се раздробява в 10 ст3 диетил оксид, суспензията се филтрува, и твърдото вещество се суши. Получават се 1,17 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3(фенилсулфонилметилен)-азетидин под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,88 (mt: 2H); 4,29 (mt: 2H ); 4,50 (s: 1H); 6,17 (mt: 1H);
om 7,20 go 7,40 (mt: 8H); 7,56 (t ширина, J=7,5 Hz : 2H ); 7,64 (tt, J=7,5 u 1,5 Hz : 1H); 7,87 (d ширина, J=7,5 Hz : 2H )].
(фенилсулфонилметил)триметилсилан може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до -70°С, на 3g метил фенил сулфон в 40 ст3 безводен тетрахидрофуран, се изливат при разбъркване под аргон в продължение на 20 минути 13 ст3 1,6М разтвор на п-бутиллитий в хексан. След 30 минути разбъркване при -70°С, се прибавят към сместа 2,66 ст3 триметилхлоросилан, и се спира нагряването. След 4 часа разбъркване при обикновена »2 температура реакционната смес се добавя към 30 ст вода и се екстрахира с 30 ст3 етил ацетат. Органичната фаза се промива с 30
127 cm3 Вода, суши се Върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
4,34 g (фенилсулфонилметил)триметилсилан, под формата на жълта течност.
Пример 20
2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,25 g 2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3- <3 илиденметилсулфонил}пиридин в 20 cm смес 50/50 на дихлорметан и етанол, се прибавят 0,125 g натриев хидроборид. След 1 час разбъркване при 50°С, реакционната смес се охлажда до 20°С, □ -з добавят се 20 cm дихлорометан, 1 cm вода и 0,1 g магнезиев сулфат. Сместа се филтрува, и филтратът се концентрира при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 15 cm, диаметър 1 cm ), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (40/60 в обеми) и се събират фракции от 10 cm3. фракциите 5 до 10 се обединяват и концентрират се до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,18 g 2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3илметилсулфонил}пиридин под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,80 до 3,00 (mt:3H);3,34 (mt: 2Н ); 3,70 (d, J= 7 Hz: 2H ); 4,25 (s: 1H); от 7,20 до 7,40 (mt: 8H); 7,57 (ddd, J=8-5 и 1 Hz ; 1H ); 7,97 (t раздвоено, J=8 u 1,5 Hz: 1H); 8,07 (d ширина, J=8 Hz : 1H ); 8,75 (d ширина, J=5 Hz: 1H)].
128
2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,9 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3(-пирид-2-ил-сулфонилметил)азетидин-3-ол в 50 ст3 дихлорометан, се добавят 0,25 ст3 метилсулфонил хлорид, разбърква се 15 минути и се добавят 0,9 g 4-диметиламинопиридин. След 3 часа разбъркване при 20°С, към сместа се добавят 30 ст3 вода, и 30 ст3 дихлорометан, след това органичната фаза се декантира, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,04-0,063 тт, височина 25 ст, диаметър 2 ст), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (40/60 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. Фракциите 4 до 8 се обединяват и концентрират до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,50 g 2-{1-[бис-(4хлорофенил)метил)]-азетидин-3-илиденметилсулфонил} пиридин под формата на жълт прах.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-2-ил-сулфонилметил)азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор, охладен до -78°С, под аргон, на 2,92 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил)]азетидин-3-он и 3 g 2-метилсулфонил-пиридин в 50 ст3 тетрахидрофуран, се добавят 2,13 g калиев терциобутилат. След 3 часа разбъркване при -78°С, реакционната смес се оставя да се върне на 0°С, след това се добавят 50 ст3 диетилоксид, 10 ст3 вода и 10 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се декантира, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200
129 mm, височина 30 cm, диаметър 3 cm), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. фракциите 8 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понжено налягане (2,7 kPa). Получава се кафяво масло все още нечисто, което се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,063 тт, височина 20 ст, диаметър 2ст), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон най-напред с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. фракциите 8 до 25 се обединяват и концентрират до сухо и полученият остатък отново се хроматографира в същата колона, и при същите условия, но се елуира с дихлорометан. фракциите 12 до 20 се обединяват и концентрират до сухо и при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,3 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-2-ил-сулфонилметил) азетидин-3-ол, под формата на бяла целувка.
2-метилсулфонил-пиридин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 20 g волфрамат на натриеВ дихидрат, в 10 ст3 вода, се добавят при разбъркване под аргон 0,25 ст3 оцетна киселина 100 %, след това 7,0 g 2-метилсулфанилпиридин. Тази смес се нагрява до 65 °C, изливат се бавно в продължение на 15 минути 10 ст кислородна вода 30 %, след това се разбърква при 85 °C в продължение на 30 минути, след това сместа се охлажда до +10 °C. Към сместа се добавят 1,0 ст3 амоняк 32 %, 5,0 ст3 воден разтвор на 37,5 % натриев хидрогенсулфит, след това 10 ст вода и 50 ст дихлорометан. Сместа се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото безцветно масло се разрежда с 50
130 cm3 петролев етер и неразтворената смола се филтрува и извлича с 30 ст3 дихлорометан. Полученият разтвор се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 3,5 g
2-метилсулфонил-пиридин, под формата на безцветно масло.
2- метилсулфанил-пиридин може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 11,0 g 2-меркаптопиридин в 105 ст3 натриев хидроксид 1N, бавно се добавят 6,2 ст3 метил йодид. Реакционната смес чиято температура се повишава до 30 °C, се охлажда до обикновенна температура. След 2 часа разбъркване, сместа се екстрахира с 100 ст дихлорометан, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото масло, се пречиства чрез дестилация при понижено налягане. Получават се 9,0 g 2метилсулфанил-пиридин, под формата на безцветна течност, рЕ = 84°С/45 mmHg.
Пример 21
3- {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 20, като се излиза от 0,15 g 3-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин, 20 ст смес 50/50 от дихлорометан и етанол, и 80 mg натриев хидроборид. Получават се 0,11 g 3-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илметилсулфонил}пиридин, под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N 3Н (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): от 2,75 до 2,95 (mt: ЗН ); 3,35 (mt: 2Н ); 3,43 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 4,25 (s : Ш); от 7,20 до 7,40 (mt: 8Н); 7,54 (ddd, J=8-5 и 1 Hz
131 : Ш ); 8,18 (ddd, J=8 - 2,5 u 1,5 Hz: 1H); 8,90 (dd, J=5 u 1,5 Hz : 1H ); 9,11 (dd, J=2,5 u 1 Hz : 1H)J.
3-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи както е описано В пример 20, като се излиза от 0,8 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-3-ил-сулфонилметил)азетидин-3-ол, 50 ст3 дихлорометан, 0,22 ст3 метилсулфонил хлорид и 0,8 g 4диметиламинопиридин. Получават се 0,50 g 3-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил)]-азетидин-3-илиденметилсулфонил} пиридин, под формата на кремав прах.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-3-ил-сулфонилметил) азетидин-Зол, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 20, като се излиза от 3,3 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]азетидин-3-он, 50 ст3 тетрахидрофуран, 3,5 g 3-метилсулфонил-пиридин, и 2,4 g калиев терциобутилат. Получават се 1,4 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-3-ил-сулфонилметил) азетидин-3-ол, под формата на бял прах.
3-метилсулфонил-пиридин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 20, като се излиза от 33 g натриев волфрамат, 10 ст3 вода, 0,25 ст3 оцетна киселина 100%, 9,5 g 3метилсулфанил-пиридин, 15 ст кислородна вода 30 % след това 2 ст3 амоняк 32 % и 2 ст3 воден разтвор на 37,5 % натриев хидрогенсулфит. Полученото кафяво масло кристализира с 20 ст3 диизопропил оксид, кристалите се филтруват, изцеждат се, и се сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 4,5 g 3метилсулфонил-пиридин, под формата на бели кристали, PF = 58°С.
132
3- метилсулфанил-пиридин може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес загрята до 80 °C, под аргон, на 9,4 g 3аминопиридин и 100 ст диметилдисулфид, се прибавят 20 ст изоамилов нитрит. След 2 часа разбъркване при 90 °C, реакционната смес се охлажда до 20 °C, след това се пречиства чрез фракционна дестилация при понижено налягане. Получават се 8,4 g 3метилсулфанил-пиридин, под формата на бледо жълта течност, РЕ = 90 °C/ 30 тт живак.
Пример 22
4- {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 20, като се излиза от 0,15 g 4-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин, 20 ст смес 50/50 дихлорметан и етанол, и 80 mg натриев хидроборид. Получават се 0,13 g 4-{1-[бис-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-илметилсулфонил} пиридин под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,75 до 2,90 (mt: 1Н ); 2,88 (t, J= 7Hz : 2H ); 3,36 (t, J= 7 Hz : 2H );
3,42 (d, J= 7Hz: 2H); 4,25 (s : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H ); 7,75 (d ширина, J=6 Hz : 2H); 8,93 (d ширина, J=6 Hz : 2H )].
4-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 20, като се излиза от 0,8 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-4-ил-сулфонилметил) азетидин-3-ол, 50 ст дихлорометан, 0,22 ст метилсулфонил хлорид, и 0,8 g 4диметиламинопиридин. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,063 тт,
133 височина 20 cm, диаметър 2 cm), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (40/60 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. фракциите 5 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,42 g 4-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-азетидин-3илиденметилсулфонил}пиридин, под формата на бял кристален прах.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-4-ил-сулфонилметил) азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 20, като се излиза 2,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]азетидин -3-он, 50 ст3 тетрахидрофуран, 2,6 g 4-метилсулфонил-пиридин, и 1,8 g калиев терциобутилат. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,04 - 0,063 тт, височина 30 ст, диаметър 3 ст), като се елуира се под налягане 0,5 bar от аргон с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми) и се събират фракции от 20 ст3. Фракциите 8 до 27 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се кремав прах, който рекристализира в 5 ст3 ацетонитрил. Кристалите се филтруват, изцеждат се, и се сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,4 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил)]-3-(-пирид-4-ил-сулфонилметил) азетидин-3-ол, под формата на бели кристали PF=130°C.
4-метилсулфонил-пиридин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 20, като се излиза от 14 g натриев волфрамат, 4 ст3 вода, 0,05 ст3 оцетна киселина 100%, 3,3 g 4метилсулфанил-пиридин, 6,5 ст кислородна вода 30% след това 0,25 ст3 амоняк 32% и 1 ст3 воден разтвор на 37,5% натриев хидрогенсулфид. Полученото кафяво масло кристализира с 10 ст3 диизопропилоксид, кристалите се филтруват, изцеждат се, и се
134 сушат при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,6 g 4метилсулфонил-пиридин, под формата на бели кристали.
4-метилсулфанил-пиридин може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 20 като се излиза от 11,0 g 4меркаптопиридин, 105 ст3 натриев хидроксид 1N, и 6,2 ст3 метил йодид. Полученото кафяво масло се пречиства чрез дестилация при понижено налягане. Получават се 4,0 g 4-метилсулфанил-пиридин, под формата на бяла паста, рЕЬ= 120°С/45 тт живак.
Пример 23
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметил]азетидш1 може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,50 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)сулфонилметилен]азетидин разтворен в 25 ст3 безводен метанол и 25 ст3 безводен дихлорометан, добавят се под аргон 78 mg натриев борохидрид. След •1 <2 часа разбъркване, се прибавят 80 ст вода и 50 ст дихлорометан, декантира се, промива се с 80 ст вода, след това с 80 ст наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрува се, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,02 - 0,04 тт, височина 20 ст, диаметър 14 ст), като се елуира се под налягане 0,7 bar от аргон, със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракциите 60 до 82 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,29 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметил]азетидин под формата на бяло твърдо
135
Вещество. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): от 2,75 go 2,95 (mt: 1H ); 2,88 (t, J= 7Hz : 2H ); 3,36 (t, J= 7 Hz : 2H ); 3,41 (d, J= 7Hz : 2H); 4,26 (s : 1H); 7,13 (tt, J- 9 u 2,5 Hz : 1H ); om 7,20 go
7,35 (mt: 8H); 7,44 (mt: 2H )].
Пример 24
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметилен]азетидин може да бъде получен като се работи по следния начин: към 18,8 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3[(3,5-дифлуорофенил)сулфонилметил]азетидин-3-ол разтворен в 800 ст3 дихлорометан при стайна температура, се прибавят 4,3 ст3 метилсулфонил хлорид, след това, на малки порции, 16 g 4диметиламино пиридин. След 22 часа, реакционната смес се промива 3 пъти с 700 ст вода, след това с 700 ст наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрува се, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът (25 g) се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,02 - 0,04 тт, височина 36 ст, диаметър
8,5 ст ), като се елуира се под налягане 0,7 bar от аргон, със смес от циклохексан и етил ацетат (90/10 в обеми) и се събират £ фракции от 250 ст3 . Фракциите 2 до 148 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,79 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметилен]азетидин под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N ’Н (300 MHz, CDO3, δ в ppm): 3,91 (mt:2H);4,28 (mt: 2H ); 4,51 (s :1H); 6,15 (mt: 1H); 7,08 (tt, : J = 9 u 2,5 Hz :1H); om 7,25 go 7,40 (mt: 8H); 7,40 (mt: 2H )] .
136
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметил]азетидин-3-олможе да бъде получен като се работи последния начин: към разтвор на 13,2 g (3,5дифлуорофенил)метилсулфон в 800 ст3 тетрахидрофуран, се добавят капка по капка 42,9 ст3 бутиллитий 1,6М в хексан. След 0,5 часа при -70 °C и 0,5 часа при -30 °C, се добавят капка по капка при -70 °C, 14 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он разтворен в 150 ст3 тетрахидрофуран. След 3 часа при -70 °C, реакционната смес се налива върху наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива 2 пъти с 400 ст3 вода, след това с 400 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът (25,14 g) се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,04 тт, височина 31 ст, диаметър 7,5 ст), като се елуира под налягане 0,5 bar от аргон, със смес от циклохексан и етил ацетат (85/15 в обеми) и се събират фракции от 200 ст3. фракциите 13 до 16 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в етилов етер, филтруване и сушене, се получават 4,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)сулфонилметил]азетидин-3-ол под формата на бяло твърдо вещество.
(3,5-дифлуорофенил)метилсулфон може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 13,3 g (3,5дифлуорофенил)метилсулфид разтворен в 450 ст3 метанол, се добавят 225 ст3 вода и, на малки количества при 5 °C, 56,3 g оксонК. След 20 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан и вода и се декантира. Органичната фаза се промива 2 пъти с 700 ст3 вода, след това с 700 ст3 наситен воден разтвор
137 на натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 13,2 g (3,5-дифлуорофенил)метилсулфон под формата на бяло твърдо вещество.
(3,5-дифлуорофенил)метилсулфид може да бъде получен като се работи по следния начин: към 11,8 cm 1-бромо-3,5-дифлуоробензен разреден в 200 cm3 етилов етер, се добавят капка по капка при -70 °C 64 cm3 бутиллитий 1,6М в хексан. След 0,5 часа при -70 °C, се добавят капка по капка при -70 °C, 14,2 g метилтиосулфонат на Sметил разтворен в 60 cm3 тетрахидрофуран. След 3 часа при -70 °C, след това 18 часа при стайна температура, реакционната смес се налива върху наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива 2 пъти с 300 cm3 вода, след това с 300 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се, след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават 13,3 g (3,5-дифлуорофенил)метилсулфид, под формата на жълто масло.
Пример 25
Към разтвор на 0,40 g 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-(фенилсулфанил)азетидин в 20 cm3 дихлорометан, се добавят при обикновенна температура 0,25 g метахлоропербензоена киселина. След 3 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се промива с 30 cm3 наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 25 cm, диаметър 2 cm), се елуира под налягане 0,8 bar от аргон, със смес етил
138 ацетат/циклохексан 20/80 обеми и се събират фракции от 60 ст3, фракциите 9 до 16 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), извличат се В хептан за да се изолират 100 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)-меп1ил]-3-[(К8)-фенилсулфинил]-азетидин под формата на бяло твърдо вещество . [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,01 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1H ); 3,32 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1H ); 3,45 (t ширина, J = 7,5 Hz : 2H ); 3,59 (mt: 1H); 4,45 (s ширина :1H); om 7,15 go 7,65 (mts : 13H)] .
Пример 26
Към разтвор на 0,80 g 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-(фенилсулфанил)азетидин в 3,4 ст3 вода, 3,4 ст3 оцетна киселина, 3,4 ст3 етанол и
1,7 ст3 сярна киселина, се добавят на няколко пъти 1,2 g оксонК.
След 20 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се разрежда със 100 ст дихлорометан, промива се 3 пъти със 100ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 2ст), се елуира под налягане 0,8 bar от аргон, със смес етил ацетат/циклохексан 20/80 обеми и се събират фракции от 60 ст3, фракциите 9 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), извличат се в хептан, твърдото вещество се филтрува и суши за да се изолират 0,23 g 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-(фенилсулфинил)-азетидин под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 3,35 до 3,50 (mt : 4Н ); 3,96 (mt: 1Н ); 3,44 (s : Ш ); от 7,20 до 7,35 (mt: 8Н); 7,57 (t ширина, J= 7,5 Hz :2Н);
7,68 (tt, J= 7,5 и 1,5 Hz : 1H); 7,88 (d ширина, J=7,5 Hz : 2H)].
139
Пример 27
Към разтвор на 0,6 g метил 5-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метилсулфонил-метил)-тиен-2-ил-карбоксилат в 70 ст метанол, охладен около 0°С, се добавят 43,5 mg натриев борохидрид. Реакционната смес се разбърква 15 минути при тази температура, след това 5 часа при 20°С преди отноВо да се охлади около 0°С и се добавят 8,7 mg натриев борохидрид. След 18 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се добавя към 100 >2 <2 ст дихлорометан и 20 ст дестилирана Вода. Сместа се декантира, органичната фаза се промива 2 пъти с 20 ст3 дестилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш - хроматография Върху силикагел [елуент: циклохексан/етил ацетат (70/30 в обеми)]. Получават се 0,18 g метил (RS)-5-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонил-метил)-тиен-2-ил-карбоксилат под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N *Н (400 MHz, ( CD3)2SO d6, δ B ppm): 3,60 (t, J= 7,5 Hz : 1H ); 2,86 (s : 3H ); 3,14 (mt: 2H); om 3,20 go 3,35 (mt: 1H); 3,45 (t ширина, J= 7,5 Hz :1H); 3,82 (s: 3H); 4,47 (s : 1H); 5,27 (d, £ J=ll Hz : 1H ); 7,28 (d, J=4 Hz : 1H ); om 7,30 go 7,50 (mt: 8H); 7,72 (d, J= 4Hz:lH)].
Метил 5-( {1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метилсулфонил-метил)-тиен-2-ил-карбоксилат може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 6,12 g 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 200 ст3 тетрахидрофуран се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 5,15 g
140 метил 5-(метилсулфонилметил)тиен-2-ил-карбоксилат, след това получената суспензия се охлажда до -70°С. Последователно се добавят 2,47 g калиев терциерен бутилат, след 1час и 30 минути при тази температура, разтвор на 1,7 ст3 метилсулфонил хлорид в 8ст3 етилов етер, в продължение на 2 минути. Реакционната среда се поддържа 1 час при -70°С, след това се остаВя температурата да се покачи до около 20°С преди да се налеят 80 ст3 дестилирана вода. Тетрахидрохуранът се отстранява при понижено налягане и полученият воден остатък се екстрахира с 500 ст3 дихлорометан. Сместа се декантира, органичната фаза се промива 3 пъти с 80 ст3 дестилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: циклохексан/етил ацетат (70/30 в обеми)]. Получават се
1,6 g метил 5-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метилсулфонил-метил)-тиен-2-ил-карбоксилат под формата на целувка с кремав цвят.
Метил 5-(метилсулфонилметил)тиен-2-ил-карбоксилат може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 73 g метил 5(бромометил)тиен-2-ил-карбоксилат в 150 ст етанол се добавят 31,7 g натриев метилсулфинат и получената суспензия се загрява на обратен хладник в продължение на 7 часа. След това реакционната среда се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се екстрахира четири пъти с 500 ст3 етил ацетат, събраните органични фази се промиват последователно с 250 ст3 дестилирана вода и 250 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират непълно при понижено налягане. Подбраното твърдо вещество се <5 изолира чрез филтруване, промива се три пъти с 25 ст леден етил
141 ацетат и се получават 21,4 g метил 5-( метилсулфонилметил)-тиен-
2-ил-карбоксилат под формата на прах с кремав цвят.
Метил 5-(бромометил)тиен-2-ил-карбоксилат може да бъде получен по метода описан от Wityak J. et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(18), 2097-100.
Пример 28 (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-3-ил-циклопропил-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 3 g 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил)]-3[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)-метилен]-азетидин в 30 ст дихлорометан, при температура близка до 24 °C, под инертна атмосфера от аргон, се добавят 2,52 ст циклопропиламин. След 39 часа при температура близка до 24 °C, реакционната среда се концентрира при понижено налягане (3 mbar) при температура близка до 40 °C. Така се получават 3,26 g бледо жълта целувка, «3 «3 която се извлича с 30 ст дихлорометан и 2,52 ст циклопропиламин. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 21 °C, под инертна атмосфера от аргон, в продължение на 87 часа, след това се концентрира при 3 mbar при температура близка до 40 °C. Така се получават 3,64 g (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил-циклопропил-амин под формата на бледо жълта целувка. [ Спектър R.M.N 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 0,29 (mt : 1H ); om 0,40 go 0,75 (mt: 3H );
2,50 (mt: 1H ); 2,73 (s : 3H); 2,90 (mf :1H); om3,45 go 3,70(mt:3H);
4,36 (s ширина : 1H); om 4,60 go 4,80 (mf разгънато : 1H ); 6,87 (tt, J=9 u 2,5 Hz: 1H ); om 7,20 go 7,40 (mt: 10H)] .
142
Пример 29 (И8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-(2-пиролидин-1-ил-етил)-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg 1[бис(4-хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)метилен]-азетидин в 0,5 ст3 дихлорометан, при температура близка до 21 °C под инертна атмосфера от аргон, се добавят 0,76 cm3 1-(2аминоетил)пиролидин. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 21 °C, под атмосфера от аргон, в продължение на 22 часа, концентрира се под въздушен поток при температура близка до 42 °C, след това полученият суров остатък се суши при понижено налягане (около 3 mbar) при температура близка до 40 °C. Получават се (И8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-(2-пиролидин1-ил-етил)-амин под формата на целувка с цвят охра. [Спектър R.M.N 3Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): от 1,75 до 1,95 (mt : 4Н); от 2,55 до 2,85 (mt: 6Н ); 2,79 (s : ЗН ); 2,91 (t, J = 6,5 Hz : 2 Н); 3,06 (d, J = 8,5 Hz :1H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 8,5 Hz: 1H ); 4,31 (s : 1H ); 4,56 (s : 1H); 6,88 (tt, J =
8,5 u 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s : 4H ); 7,25 (s : 4H ); 7,34 (mt: 2H)].
Пример 30 ^8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метансулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метил-амин може да бъде получен, съгласно пример 29 като се излиза от 50 mg 1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)-метилен]-азетидин, 0,5 ст3 дихлорометан, и 0,3 ст3 разтвор на метиламин в
143 тетрахидрофуран (2М разтвор). Получава се (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-ил}-метил-амин под формата на жълта смола. [ Спектър R.M.N 3Н (400 MHz, CDC13 , δ в ppm): от 2,00 go 2,20 (mf разгънато : Ш); 2,62 (s : ЗН ); 2,76 (s : ЗН ); 3,04 (d, J = 9 Hz : 1 H); 3,18 (d, J = 9 Hz :1H); 3,37 (AB, J = 9 Hz : 2H); 4,31 (s : 1H); 4,55 (s : 1H ); 6,89 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s : 4H); 7,24 (s :4H); 7,32 (mt: 2H)J.
Пример 31 (К8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-изобутил-амин може да бъде получен, съгласно пример 29 като се излиза от 50 mg 1-[бис(4хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)-метилен]азетидин, 0,5 ст3 дихлорометан, и 0,0596 ст3 изобутиламин. Получава се (В8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-изобутил-амин под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N ХН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 1,01 (2d, J= 7Hz : 6H ); om 1,70 go 2,15 (mf разгънато : 1H ); 1,76 (mt: 1H );
2,51 (dd, J = 10,5 u 7 Hz : 1 H); 2,76 (s :3H); 2,80 (dd, J = 10,5 u 6 Hz: 1H); 3,01 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,14 (d, J = 8,5 Hz : 1H ); 3,32 (d, J= 8,5 Hz : 1H); 3,44 (d, J= 8,5 Hz: 1H); 4,31 (s : 1H); 4,58 (s : 1H); 6,88 (tt, J=
8,5 u 2,5 Hz: 1H); om 7,15 go 7,30 (mt: 8H); 7,35 (mt: 2H)J.
Пример 32 (В8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-етил-амин може да бъде получен,
144 съгласно пример 29 като се излиза от 50 mg 1-[бис(4-хлорофенил)метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)-метилен]-азетидин, 0,5 ст3 дихлорометан, и 0,3 ст3 разтвор на етиламин в тетрахидрофуран (2М разтвор). Получава се (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-ил}-етил-амин под формата на жълта смола. [ Спектър R.M.N Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 1,22 (t, J= 7Hz : 3H ); om 2,70 go 2,85 (mt: 2H ); 2,77 (s : 3H ); om 2,95 go 3,10 (mf: 1 H); 3,05 (d, J=
8,5 Hz :1H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz : Ш); 3,33 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,40 (d, J = 8,5 Hz : 1H ); 4,30 (s : 1H ); 4,54 (s : 1H); 6,89 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); om 7,15 go 7,30 (mt: 8H); 7,34 (mt: 2H)J.
Пример 33 (Е8)-1Ч-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-№, Н’-диметил-етан-1,2-диамин може да бъде получен, съгласно пример 29 като се излиза от 50 mg 1-[бис(4-хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)метилен]-азетидин, 0,5 ст3 дихлорометан, и 0,0659 ст3 Ν,Νдиметилетилендиамин. Получава се (К8)-М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-М’, N-диметил-етан-1,2-диамин под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,32 (s: 6H); 2,53 (t, J = 6 Hz: 2H ); 2,79 (s : 3H); 2,94 (t, J = 6 Hz : 2 H); 3,06 (d, J= 8,5 Hz :1H);
3,16 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,30 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,41 (d, J = 8,5Hz :1H); 4,30 (s : 1H ); 4,55 (s : 1H); 6,88 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 7,21 (s : 4H);
7,24 (s:4H); 7,34 (mt : 2Н].
Пример 34
145 (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-мешил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метан-сулфонилметил]-3-метил-азетидин може да бъде получен по следния начин: към суспензия от 400 mg сругарски стружки от магнезий в 2,5 ст безводен диетилетер, се добавят, под атмосфера от аргон, при температура близка до 24 °C, няколко капки чист метил йодид, след това 1 ст разтвор на метил йодид в 22,5 ст диетилетер. Получената суспензия се разбърква 30 минути при температура близка до 24°С, след това се охлажда при температура близка до 0°С със смес лед + вода. Добавят се, при температура близка до 0°С,
1,65 g комплекс CuBr.Me2S, след това реакционната смес се разбърква 15 минути при температура близка до 0°С. Към получената жълта суспензия се добавя, при температура близка до 0°С, разтвор на 0,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)- □ (метилсулфонил)-метилен]-азетидин в смес от 1 ст тетрахидрофуран и 1 ст диетилетер. Получената суспензия се разбърква 4 часа при температура близка до 0°С, след това при температура близка до 25°С в продължение на 16 часа. Получената черна суспензия се разрежда с 100 ст етил ацетат и 15 ст наситен воден разтвор на амониев хлорид. Реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита облицована с целит, остътъкът от твърдо вещество се промива с етил ацетат, след това с вода. След декантиране на филтрата, органичната фаза се отделя, промива се с 10 ст3 вода, 10 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита, и се концентрира при понижено налягане (20 mbar) при температура близка до 43°С. Така се получават 550 mg оранжева целувка, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [14 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; дебелина 0,5 тт; съхранявани в разтвор на дихлорометан], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (0,5146
99,5 В обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (15-85 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 290 mg бяла целувка, която се разтваря в 15 ст3 безводен дихлорометан и се поставя в реакция с 500 mg тиофенолна смола (доставчик Argonaut, 1,45 mMol/g) и 1 g етилен-диаминова смола (0,8 mMol/g) в продължение на 38 часа при температура близка до 20 °C. Суспензията се филтрува върху стъклена фрита, смолите се промиват с дихлорометан, и филтратът се концентрира при понижено налягане (5 mbar) при температура близка до 43 °C. Получават се 272,8 g бяла целувка която се разтваря в 2 ст3 дихлорометан и се поставя в реакция с 1 ст3 диетилендиамин в продължение на 72 часа при температура близка до 24 °C. Полученият суров остатък се извлича с 50 ст3 етил ацетат и 10 ст3 вода. След декантиране, органичната фаза се промива с 10 ст3 воден разтвор на солна киселина 1N, 10 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 10 ст3 вода, 10 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суиш се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита, и се концентрира при понижено налягане (8 mbar) при температура близка до 42 °C. Получават се
263,4 mg бледо жълта целувка която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [7 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; дебелина 0,5 тт; съхранявани в разтвор на дихлорометан], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (0,5-99,5 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанолдихлорометан (15-85 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 191,4 mg (RS)-l-[6uc-(4-
147 хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-3метил-азетидин под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 1,75 (s : ЗН ); 2,67 (s : ЗН ); 2,74 (d ширина, J = 7,5 Hz : 1H); 2,93 (d, J = 7,5 Hz: 1 H); 3,21 (d ширина, J= 7,5 Hz :1H); 3,46 (d, J = 7,5 Hz : 1H); 4,33 (s ширина : 2H); 6,87 (tt, J = 9 u 2,5 Hz :1H); 7,12 (mt: 2H ); om 7,15 go 7,35 (mt : 8Н].
Пример 35 (К8)-1-(2-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илсулфанил}-етил)-4-метил-пиперазин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 99 mg 1-[бис(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-(метилсулфонил)метилен]-азетидин в 2 ст3 дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят 128 mg 1-(етантиол-2-ил)-4-метил-пиперазин. След една нощ разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят 706 mg смола Merrifield (1,7 mMol/g). След една нощ разбъркване при температура близка до 20 °C, суспензията се филтрува, и смолата се промива 2 пъти с 1 ст3 дихлорометан. филтратът се концентрира при понижено налягане. Така се получават 125 mg бяло масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (13 ст3 силициев диоксид 0,06 - 0,2 тт), като се елуира със смес метанолдихлорометан (0-100 след това 5-95 обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 62 mg (RS)-l-(2-{l[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-3-илсулфанил}-етил)-4-метил-пиперазин под формата на бели кристали. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm): 2,15 (s : ЗН ); 2,30 и 2,41 (2mfs : 8H ); 2,55 (mt : 2H ); 2,85 (s :
148
ЗН); 3,02 (mt :2Н); 3,09 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,38 (d, J= 8,5 Hz: 1H); 3,42 (d, J = 8,5 Hz :1H); 3,79 (d, J= 8,5 Hz : 1H); 4,68 (s : 1H); 5,37 (s : 1H); om 7,30 go 7,50 (mt : 11H)].
Пример 36 (К8)-(2-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илсулфанил}-етил)-диметил-амин може да бъде получено като се работи, както β пример 35 като се излиза от 99 mg 1-[бис(4-хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)-метилен]-азетидин, 2ст3 дихлорометан, 84 mg 2(диметиламино)-етантиол, и 706 mg смола Merrifield (1,7 mMol/g). Така се получават 36 mg (RS)-(2-{1-(бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-((3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илсулфанил}-етил)диметил-амин под формата на бял прах.
Пример 37 (RS)-{ 1-[[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил]-3-((3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-етил-амин може да бъде получен по следния начин: разтвор на 40 mg (RS)-{l-[[4(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]-азетидин в 0,1125 ст етиламин (2М разтвор в тетрахидрофуран), съдържащ натриев йодид на зърна, се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на 2 часа, след това се разрежда с 20 ст3 етил ацетат и 5 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Отделената органична фаза се промива с 5 ст3 вода, 5 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтруВа се върху стъклена фрита, и се концентрира при понижено налягане (15 mbar) при
149 температура близка go 40°С. Полученото жълто масло се пречиства чрез препаративна хроматография Върху тънък слой силициев диоксид [2 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 χ 20 cm; дебелина 0,5 mm; съхранявани в разтвор на дихлорометан], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (3-97 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (15-85 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 17 mg (И8)-{1-[[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-етил-амин под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N Н (400 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm): 1,11 (t, J= 7Hz: ЗН); om2,10 go 3,55 (mt: 8H ); 2,95 (s : 3H ); 4,44 (s : 1H); 5,09 (s :1H); om 7,10 go 7,55 (mt : 11H)].
(И8)-{1-[[4-(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилен]-азетидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 590 mg (RS)-[4-((4хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилен]-азетидин1-ил}-метил)-фенил]-метанол в 5 ст3 безводен дихлорометан, се добавят, при температура близка до 21°С, 0,525 ст3 Ν,Ν-диизопропилетиламин, след това 0,19 ст3 метан сулфонил хлорид. След 1 час при температура близка до 21°С, се добавят 2ст3 смес метанол/дихлорометан (2,5/97,5 в обеми), след 5 минути, реакционната смес се концентрира при понижено налягане (20mbar) при температура близка до 40°С. Получената жълта целувка се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (50 g силициев диоксид 0,06 - 0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 3 ст), като
150 се елуира със смес метанол-дихлорометан (0-100 след това 1-99 обеми) се събират фракции от 10 ст3. фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 421,2 mg (RS)-{l-[[4(хлорометил)фенил]-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилен]-азетидин под формата на жълта целувка.
(Н8)-[4-((4-(хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметилен]-азетидин-1-ил}-метил)-фенил]-метанол може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 420 mg ^8)-4-((4-хлорофенил)-{3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилен]азетидин-1-ил}-метил)3 о бензалдехид в 7 ст метанол, охладен при температура близка до 0 С (лед + вода) се добавят на части 49 mg натриев тетрахидроборид. След 2 часа при температура близка до 0°С, реакционната среда се концентрира при понижено налягане (15 mbar) при температура близка до 35°С. Полученият остатък се пречистВа чрез хроматография върху силициев диоксид (40 g силициев диоксид 0,06 0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 3 ст), като се елуира със смес метанол-дихлорометан (1/99 след това 2,5/97,5 обеми) се събират фракции от 10 ст3. Фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 418 mg (Е8)-[4-((4-(хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метилен]-азетидин-1-ил}-метил)-фенил]метанол под формата на бяла целувка.
Пример 38 (И8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-((3,5-бис-трифлуорометил-фенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-изобутил-амин може да бъде получено съгласно пример 29 като се излиза от 50 mg 1-[бис(4151 хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)(метилсулфонил)-метилен]-азетидин, 0,5 cm дихлорометан, и 0,05 cm изобутиламин. Получават се 57 mg (RS)-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]3-[(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3ил}-изобутил-амин под формата на бледо жълта целувка. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,01 (d, J= 7,5 Hz; 6Η ); 1,76 (mt: 1H ); 2,47 (dd, J= 10,5 u 7,5 Hz : 1H); om 2,75 go 2,85 (mt: 1H);
2,79 (s :3H); 2,82 (dd, J = 10,5 u 5,5 Hz : 1H); 3,00 (d, J= 9 Hz: 1H); 3,10 (d, J = 9 Hz :1H); 3,31 (d, J= 9 Hz : 1H ); 3,40 (d, J= 9Hz: 1H); 4,30 (s : 1H); 4,74 (s:lH); 7,13 (d, J= 8,5 Hz: 2H); om 7,15 go 7,25 (mt : 6H); 7,96 (s ширина : 1H); 8,31 (s ширина : 2H)].
Пример 39 (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-циано-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 99 mg 1-[бис(4-хлорофенил)-метил)]-3-[(3,5дифлуорофенил)-(метилсулфонил)-метилен]-азетидин в 2,5 cm диметилсулфоксид, при температура близка до 20°С се добавят 17 mg калиев цианид. Полученият жълт разтвор, след това кестеняв, се загрява 15 минути при температура близка до 40°С, след това се охлажда до температура близка до 20°С. Реакционната среда се концентрира при понижено налягане, след това се извлича с 10 cm дихлорометан, промива се 3 пъти с 5 cm3 вода. Получената органична фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Така се получават 100 mg жълта финодисперсна маса, която се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (10 cm3 силициев диоксид 0,06-0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 1 cm), като се елуира с дихлорометан.
152
Фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 60 mg (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-циано-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин под формата на жълта финодисперсна маса. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm): 2,94 (s : ЗН); 3,07 (d, J= 7,5 Hz : 1H); om 3,20 go 3,40 (mt: 1H ); 3,61 (d ширина, J=7,5 Hz : 1H ); 3,68 (d ширина, J=7,5 Hz : 1H); 4,64 (s :1H); 5,51 (s : 1H); om 7,25 go 7,50 (mt : 11H)].
Пример 40
Q ^8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-(1-циклопропил-етил)-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 53 mg (RS)С-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-3-ил}-метиламин в 2ст3 1,2-дихлороетан, при температура близка до 20°С, се добавят последователно 0,03 ст3 циклопропилметилкетон, 0,006 ст3 оцетна киселина, след това 32 mg натриев триацетоксиборохидрид. Полученият разтвор се разбърква, при температура близка до 20°С в продължение на 18 часа, след това кестеняв, се добавят 2ст3 наситен воден разтвор на натриев О хидрогенкарбонат. След декантиране, органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Така се получават 60 mg жълто вискозно масло, което се стрива с изопропил оксид, петролеев етер. След сушене под 0,1 mbar, се получават 55 mg остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (4 ст3 силициев диоксид 0,06 - 0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 1,2 ст), като се елуира със смес метанол/дихлорометан (0/100 след това 5/95 в обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се
153 обединяват, концентрират до сухо при понижено налягане, и се «ч пречистват отново чрез хроматография върху силициев диоксид (4 ст силициев диоксид 0,04-0,063 тт, съдържащ се в колона с диаметър 1,2 ст), като се елуира със смес метанол/дихлорометан (0/100 след това 1/99 в обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо. Така се получават 20 mg (Я8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил} -(1-циклопропил-етил)-амин. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): Наблюдава се смес от диастереоизомери, от 0,00 до 0,30 и от 0,40 до 0,80 (mts : 5Н ); 1,09 и 1,17 (2d, J = 6,5 Hz: ЗН изцяло ); 1,87 (mt : 1Н ); от 2,55 до 2,75 - от 2,75 до 2,95 и от 3,25 до 3,55 (mts : 4Н); 2,68 (s :ЗН); 3,12 (d, J = 8,5 Hz : 1Н); от 3,80 до 3,90 (mt: 1Н); 4,42 и 4,43 (2s :1Н изцяло);
4,79 и 4,84 (2s : 1Н изцяло ); 6,89 (tt, J= 9 и 2,5Hz : 1Н); 7,16 (mt: 2H);
от 7,15 до 7,35 (mt : 8H)J.
(К8)-С-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метиламин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 250 mg (RS)-l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-3-циано-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин в 10 ст3 безводен тетрахидрофуран, охладен до температура близка до 0°С, се добавят капка по капка 1,27 ст3 разтвор на диизобутилалуминиев хидрид 1,5 М в тетрахидрофуран. След 30 минути при температура близка до 0°С, след това 4 часа при температура близка до 20°С, разтворът отново се охлажда до температура 0°С. Последователно се добавят 6,35 ст3 вода, след това 1,06 ст3 воден разтвор на солна киселина (12 N). След декантиране, водната фаза се екстрахира 3 пъти с 10 ст3 етил ацетат. Органичните фази се събират, сушат върху магнезиев
154 сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Така се получават 0,42 g тъмно жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (40 ст3 силициев диоксид 0,063 - 0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 2,7 ст), като се елуира със смес метанол/дихлорометан (0/100 след това 5/95 в обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 110 mg (К8)-С-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метиламин.
Пример 41 (И.8)-ЬН1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-изобутирамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 53 mg (RS)-C-{l-[6uc(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-ил} -метиламин в 2ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20°С, последователно се добавят 0,0187 ст3 изобутирилова киселина, 0,032 ст3 1,3-диизопропилкарбодиимид и 2,5 mg
4-диметиламинопиридин. След 72 часа разбъркване, при температура близка до 20°С, се добавя 2 ст3 вода, декантира се, след това органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученият суров остатък се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [1 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; дебелина 1 тт], като се елуира със смес етил ацетат-дихлорометан (5-95 В обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 16 mg (RS)-N-{ 1-[бис-(4-
155 хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-илметил}-изобутирамид под формата на бледо жълт прах. [ Спектър R.M.N 1Н (300 MHz, CDC13, δ В ppm): 1,22 (d, J=7 Hz: 6H );
2,46 (mt: 1H); 2,69 (s : 3H); 2,99 (d, J= 8,5 Hz: 1H); 3,23 (AB, J=8,5 Hz :2H); 3,40 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,57 (dd, J= 14 u 4,5 Hz: 1H); 4,09 (dd, J=14 u 7,5 Hz :1H); 4,34 (s : 1H ); 4,35 (s : 1H); 6,71 (dd, J= 7,5 u 4,5 Hz: 1H); 6,95 (ft, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); om 7,10 go 7,35 (mt: 10H)J.
Пример 42 €(RS)-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-циклопропанкарбоксамид може да бъде получен по начин подобен на пример 39 като се излиза от 53 mg (К8)-С-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метан-сулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метиламин, 2 ст безводен дихлорометан, 0,0167 ст циклопропанкарбоксилна киселина, 0,032 ст
1,3-диизопропилкарбодиимид и 2,5 mg 4-диметиламинопиридин. Получават се 28 mg (К8)-М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}циклопропанкарбоксамид под формата на бежов прах. [ Спектър R.M.N ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,81 (mt: 2H ); 1,01 (mt: 2H); от
С 1,35 до 1,55 (mt: 1Н); 2,70 (s : ЗН); 3,02 (d, J= 8,5 Hz : 1Н); 3,21 (AB граница, J=8 Hz :2H); 3,45 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,62 (dd, J= 14 u 4,5 Hz: 1H); 4,10 (dd, J= 14 u 7,5 Hz :1H); 4,31 (s : 1H ); 4,36 (s : 1H); 6,75 (dd, J=
7,5 u 4,5 Hz: 1H); 6,95 (tt,J=9u2Hz : 1H); om 7,15 go 7,35(mt:10H)].
Пример 43
156 (Н8)-{Г[бис-(4-хлорофенил)-мстил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-диетил-амин може да бъде получен по начин подобен на пример 40 като се излиза от 53 mg (И8)-С-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метиламин, 2 ст 1,2дихлороетан, 0,017 ст ацеталдехид, 0,006 ст оцетна киселина и 32 mg натриев триацетоксиборохидрид. Така се получават 12 mg (RS){1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-3-илметил}-диетил-амин под формата на стрит бял прах. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,00 (t, J= 7 Hz: 6H); 2,49 (q, J= 7 Hz : 4H ); 2,54 (d, J= 13,5 Hz : 1H ); 2,69 (s : 3H); 2,76 (d ширина, J= 7,5 Hz: 1H); 3,07 (d ширина, J=7,5 Hz :1H); 3,15 (d, J = 13,5 Hz : 1H); 3,24 (d ширина, J= 7,5 Hz: 1H); 4,06 (d ширина, J= 7,5 Hz :1H);
4,35 (s : 1H ); 5,02 (s : 1H); 6,91 (mt: 1H); om 7,15 go 7,40 (mt :10H)].
Пример 44 ^8)-М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-метансулфонамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 53 mg (RS)-C-{l-[6uc(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-ил} -метиламин в 2ст етил ацетат, при температура близка до 20°С, се добавят 150 mg безводна смола IRA-68, след това 0,012 ст3 метилсулфонил хлорид. След една нощ разбъркване при температура близка до 20°С, се добавят 0,01 ст3 вода, след това 150 mg безводна смола IRA - 68. След 1 час разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува, и филтратът се концентрира при понижено налягане. Така се получават 81 mg жълта фино дисперсна маса, която се пречиства чрез препаративна
157
хроматография върху тънък слой силициев диоксид [1 препаративна плака Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; дебелина 1 тт], като се елуира със смес етил ацетат-дихлорометан (5-95 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 25 mg (И8)-М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-метансулфонамид под формата на бледо жълт прах. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,70 (s: ЗН); от 2,95 до 3,10 (mt: 2Н ); 3,05 (s: ЗН); 3,22 (d ширина, J= 8Hz: 1Н); 3,52 (d, J= 8 Hz: 1H); 3,74 (dd, J=13,5 u 8 Hz :1H);
3,90 (dd, J = 13,5 u 5,5 Hz : 1H); 4,23 (s : 1H); 4,46 (s :1H); 5,54 (mt: 1H ); 7,00 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); om 7,05 go 7,35 (mt :10H)].
Пример 45
Щ8)-1-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-3-изопропил-карбамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 53 mg (RS)-C-{1[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-3-ил}-метиламин в 2ст3 дихлорометан, при температура близка до 20°С, се добавят 0,0197 ст3 диизопропил изоцианат. След една нощ разбъркване при температура близка до 20°С, се добавят 0,05 ст3 вода, след 15 минути разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък (75 mg) се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [1 препаративна плака Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; дебелина 1
158 mm], като се елуира със смес етил ацетат-дихлорометан (5-95 6 обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 16 mg (К8)-1-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-3изопропил-карбамид под формата на бледо жълт прах. [ Спектър R.M.N ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,17 (d, J= 7 Hz: 6H ); 2,68 (s : 3H); 3,00 (d ширина, J= 8,5 Hz : 1H ); 3,11 (d, J= 8,5Hz: 1H); 3,17 (d, J= 8,5 Hz : 1H); 3,46 (d ширина, J=8,5 Hz :1H); 3,64 (dd, J = 14 u 5 Hz : 1H); 3,86 (mt: 1H); 3,96 (dd, J= 14 u 7,5Hz :1H); 4,15 (d, J= 8 Hz : 1H ); 4,29 (s : 1H); 4,43 (s : 1H); 5,11 (mt: 1H); 6,94 (tt, J=9 u 2 Hz : 1H); om
7,10 go 7,30 (mt :10H)].
Пример 46
Изобутилов естер на (К8)-{Г[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-карбонова киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 53 mg (RS)-C-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-ил}-метиламин в 2ст3 пиридин, при температура близка до 20°С, се добавят 0,016 ст3 изобутилов хлороформиат. След една нощ разбъркване при температура близка до 20°С, се добавят 0,05 ст3 вода, след 15 минути разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Така се получават 68 mg жълта финнодисперсна маса, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [1 препаративна плака Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; дебелина 1 тт], като се елуира със смес етил
159 ацетат-дихлоромешан (5-95 В обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 14 mg изобутилов естер на (RS)-l-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-карбонова киселина под формата на стрит бял прах. [ Спектър R.M.N !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,96 (d, J= 7 Hz: 6H ); 1,95 (mt: 1H ); 2,68 (s: 3H ); 3,04 (d, J= 8,5Hz: 1H); 3,19 (s: 2H); 3,51 (d, J=8 Hz :1H); 3,75 (dd, J = 14 u 5 Hz : 1H); om 3,80 go 4,00 (mt: 3H); 4,30 (s : 1H); 4,34 (s : 1H); 5,63 (mt: 1H);
_ 6,95 (tt, J=9 u 2 Hz : 1H); om 7,10 go 7,30 (mt :10H)].
W
Пример 47 (к8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-диметил-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 52 mg (RS)-C-{l-[6uc(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-3-ил}-метиламин в 2ст3 ацетонитрил, при температура близка до 20°С, се добавят 138 mg калиев карбонат, след това 0,0075 ст3 метил йодид. След една нощ разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита, твърдото вещество се промива с дихлорометан, и филтратът се концентрира при понижено налягане. Полученият суров остатък (90 mg) се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [1 препаративна плака Merck Kieselgel 60F254; 20 χ 20 cm; дебелина 1 mm], като се елуира със смес етил ацетат-дихлорометан (5-95 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване
160
Върху стъклена фрита, след тоВа изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 11 mg (И8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин-3-илметил}-диметил-амин. [ Спектър R.M.N ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,18 (s : 6Н ); 2,30 (d, J = 13 Hz : 1H ); om 4,65 go 4,78 (mt: 1H ); 2,70 (s : 3H); 2,98 (d, J=13 Hz :1H); 3,09 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 7,5 Hz : 1H); 4,11 (d, J = 8 Hz : 1H);
4,35 (s : 1H); 4,94 (s : 1H); 6,92 (mt: 1H); om 7,10 go 7,40 (mt :10H)].
Пример 48 ^8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсулфонилметил]азетидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 400 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(4метоксифенил)метил-сулфонил-метилен]азетидин в 4,5 ст3 етанол, под атмосфера от аргон, при температура близка до 20 °C, се добавят 25,5 mg натриев тетрахидроборид. След 16 часа разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят 26 mg натриев тетрахидроборид. Реакционната среда се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на 4,5 часа, след това при температура близка до 50 °C в продължение на 3 часа. След охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се концентрира при понижено налягане. Получената бяла утайка се извлича с 2 ст3 вода и 2 ст3 дихлорометан. След декантиране, органичната фаза се концентрира при понижено налягане, и получената жълта целувка се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [2 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 тт], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (1-99 в обеми). След елуиране
161 на съответната зона на търсения продукт със смес метанолдихлорометан (10-90 в обеми) , филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 14 mg (RS)-l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсулфонил-метил]азетидин под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,56 (mt: Ш); 2,58 (s: ЗН); 3,20 (mt: 2H); от 3,35 до 3,55 (mt: 1Н); 3,66 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1Н); 3,81 (s :3H); 4,21 (d, J =
4,5 Hz : 1H); 4,26 (s ширина : 1H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz: 2H); om 7,15 go
7,40 (mt :10H)J.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсулфонилметилен]азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1 като се излиза от 1 g (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[метилсулфонил-(4-метокси-фенил)-метил]-азетидин-3-ол, 20 ст3 дихлорометан, 0,229 ст3 метилсулфонил хлорид и 722 mg 4диметиламино-пиридин. След пречистване чрез хроматография върху силициев диоксид при атмосферно налягане (100 g силициев диоксид, гранулометрия 0,063 - 0,2 тт, съдържащ се в колона с диаметър 3 ст), като се елуира с дихлорометан, фракциите не съдържащи търсеният продукт се обединяват и концентрират до сухо при CL понижено налягане, Така се получават 650 mg 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсулфонилметилен]азетидин под формата на жълта смола.
(Е8)-Т[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[метилсулфонил-(4-метокси-фенил)метил]-азетидин-3-ол може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 1 като се излиза от 19,6 ст 1,6 N разтвор на пбутиллитий в хексан, 5,7 g 4-метоксибензил метил сулфон и 8,71 g 1162 [бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-он в 450 cm3 тетрахидрофуран. Така се получават 8,3 g (И8)4-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3[метилсулфонил-(4-метокси-фенил)-метил]-азетидин-3-ол под формата на бежово твърдо вещество.
4-метоксибензил-метил-сулфон може да бъде получен като се работи, както е описано в пример 27 като се излиза от 13,6 ст3 4метоксибензил хлорид, 30 mg натриев йодид, 14,4 g натриев метилсулфинат в 125 ст3 етанол. Така се получават 5,75 g 4метоксибензил-метил-сулфон под формата на бял прах.
Пример 49 (RS)-2-{l-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-Ь(-ацетилморфолин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 37 mg хлорхидрат на ^8)-{1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина се добавят последователно, при температура близка до 20°С, 252 mg EDCI (2,3 еквивалента, реактивът EDCI се поддържа като търговски продукт, и може също да бъде получен, съгласно следната публикация: М. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 cm3 безводен дихлорометан, 0,006 cm3 морфолин, след това 0,010 cm3 триетиламин. След 12 часа разбъркване, при температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита. филтратът се промива с 2ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 20°С. Така се получават 15 mg (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2(3,5-дифлуоро-фенил)-Ь1-ацетилморфолин под формата на бежова
163 целувка. [ Спектър R.M.N ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,60 go
3,80 (mt: 13H ); 3,93 (d, J=10 Hz : 1H ); 4,27 (s : 1H); om 6,65 go 6,85 (mt: 3H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].
Пример 50 ^8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-циклохексилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 250 mg хлорхидрат на (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 10 cm3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, «2 се добавят последователно, 0,070 cm циклохексиламин, 144 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,141 cm3 триетиламин, след това 4 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета (патрон) Varian (25 cm3) заедно с 12 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие че след това се елуира със смес дихлорометан-петролеев етер (80-20 в обеми) с помоща на помпа Duramat, като се събират фракции от 1,5 cm3, фракциите 11 до 17 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 169 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)ме тил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуоро-фенил)-Мциклохексилацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): от 0,90 до 1,45 (mt: 6Н ); от 1,50 до
1,90 (т: 4Н ); 2,66 (mt: 1Н); 2,90 (mt: 1Н); от 3,00 до 3,15 (mt : 2Н);
3,42 (t ширина, J = 7,5 Hz :1Н); 3,52 (d, J = 10,5 Hz: 1Н); от 3,60 до
3,80 (mt: 1Н); 4,27 (s : 1H); 5,25 (d ширина, J = 8 Hz :1H); 6,90 (tt, J = 9 u 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt :8H)].
164
Пример 51 (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-ацетилпиперидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{ 1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,012 ст3 пиперидин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се € разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около часа. Реакционната среда се поставя в касета (патрон) Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), като се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat. фракциите включени между 8 до 15 ст3 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 14 mg (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-1Ч-ацетилпиперидин под формата на бял кристален прах. [ Спектър R.M.N. 1Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 0,95 до
1,15 и от 1,30 до 1,50 (2mts : 6Н изцяло ); 2,74 (mt: 2Н); от 3,00 до
3,15 (mt: 2Н); от 3,30 до 3,45 (mt: 4Н ); от 3,55 до 3,70 (mt : 1Н);
С 3,95 (d, J = 10 Hz :1Н); 4,26 (s : 1Н); 6,68 (tt, J = 9 и 2,5 Hz : 1Н);
6,80 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt :8H)].
Пример 52 (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Н-ацетилпиролидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (К8)-{1-[бис-(4-хлорофенил)
165 β метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 cm безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,010 ст пиролидин, 0.023 ст диизопропилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета (патрон) Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), като се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat. Фракциите включени между 11 до 19 ст3 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 29 mg (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуоро-фенил)-Г4-ацетилпиролидин под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,75 до 2,00 (mt: 4Н ); 2,74 (mt: 2Н); от 3,00 до 3,30 (mt: ЗН); от 3,35 до 3,60 (mt: 4Н); 3,80 (d, J = 10,5 Hz :1Н); 4,25 (s: 1Н); 6,68 (tt, J = 9 и 2,5 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].
Пример 53 ^8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-циклопропилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,009 ст3 циклопропиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3- диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в
166 продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat като се събират фракции от 2 ст3. Фракциите 2 до 6 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 29 mg (RS)-2-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Мциклопропил ацетамид под формата на бяла целувка.
[Спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,40 (mt:2H); 0,74 (mt: 2H); 2,64 (mt: 2H); 2,89 (dd, J= 7,5 u 5 Hz: 1H ); 3,08 (mt: 2H);
3,42 (t ширина, J= 7,5 Hz: 1H ); 3,51 (d, J = 10,5 Hz :1H); 4,25 (s: 1H);
5,50 (mf: 1H); 6,70 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt: 2H); om 7,15 go
7,35 (mt :8H)].
Пример 54 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Н-циклохексил-14-метилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,016 ст N-метилциклохексиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3- диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat като се събират фракции от 2 ст3. фракциите
167 go 6 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 17 mg (RS)-2-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-1Чциклохексил-М-метилацетамид под формата на бяла целувка.
[ Спектър R.M.N. ’Н (250 MHz, (CD3 )2SO d6, при температура 373К δ в ppm): от 0,98 go 1,85 (mt: 10H ); om 2,60 go 3,05 (mt: 8H ); 3,26 (t ширина, J= 7,5 Hz: 1H); 4,25 (d ширина, J= 9 Hz : 1H ); 4,45 (s: 1H); 7,00 (mt: 3H ); om 7,25 go 7,45 (mt :8H)J.
Пример 55
Щ8)-2-{Т[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-18-(тегпрахидрофуран-2-илметил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS){1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,013 ст3 тетрахидрофурфуриламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и
1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm ) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помоида на помпа Duramat като се събират фракции от 2 ст3. фракциите 3 до 8 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 27 mg 2(RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М(тетрахидрофуран-2-илметил)-ацетамид под формата на бяло твърдо
168 вещество. [ Спектър R.M.N. Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,65 go 1,95 (mt: 4H); 2,64 (mt: 1H); 2,89 (dd, J= 7,5 u 5,5 Hz: 1H ); om 3,00 go 3,20 (mt: 3H); om 3,30 go 3,60 (mt: 2H ); 3,58 (d, J = 10,5 Hz :1H); om 3,65 go 3,95 (mt: 3H); 4,25 (s : 1H); 5,81 (mt: 1H); 6,68 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt : 2H); om 7,15 go 7,35 (mt :8H)].
Пример 56 (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(2-морфолин-4-ил-етил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)-{l-[6uc-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,016 ст3 аминоетилморфолин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3- диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), като при условия на дихлорометан с помоща на помпа Duramat, се елуира последователно със смес дихлорометан-етил ацетат (70-30 в обеми) и се събират фракции от 2ст за фракциите 1 до 12, след това със смес дихлорометан-метанол (98-2 в обеми) и се събират фракции от 2 ст3 за фракциите 12 до 27. Фракциите 13 до 27 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 34 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-М-(2-морфолин-
4-ил-етил)-ацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. 1Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,33 (t ширина, J= 5 Hz : 4H); 2,38 (t,
169
J= 7 Hz: 2H); 2,65 (mt: 1H ); om 2,85 go 3,20 (mt: 3H); 3,25 (q ширина, J= 7 Hz : 2H); 3,43 (mt :1H); 3,57 (t, J= 5 Hz : 4H); 3,61 (d, J= 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s : 1H); 5,98 (mf: 1H); 6,70 (tt, J=9 u 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt :8H)].
Пример 57 (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(1-етилпиролидин-2-илметил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)-{l-[6uc(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил} -(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,018 ст аминометилетилпиролидин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и
1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (12 тт iuaMembp) заедно с 4 ст3 силициев диоксид (0,060-0,200 тт), като ри условия на дихлорометан с помоща на вакуум апарат, се извършва елуиране с дихлорометан между 0 и 6 ст, след това със смес дихлорометан-метанол (95-5 в обеми), фракциите съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C в продължение на 2 часа. Така получената жълта финно дисперсна маса се извлича с 2 ст етил ацетат, след това с 2 ст3 дестилирана вода. След разбъркване, сместа се втвърдява, органичната фаза се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. полученият остатък се извлича с 2 ст3 ди-изопропил оксид, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 38 mg
170 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-П-(1-етилпиролидин-2-илметил)-ацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4, δ в ppm): 0,96 и 1,17 (2t, J= 7,5 Hz: ЗН изцяло ); от 1,60 go 2,00 (mt: 4H); от 2,50 go 2,95 - от 3,10 go 3,85 (mts : 11H); om 3,95 go 4,10 (mt: 1H); 4,10 u 4,14 (2d, J= 10,5 Hz: 2H изцяло); 5,18 u 5,25 (2s ширини :Ш изцяло); 6,66 (mt: 1H); om 6,80 go 7,00 (mt: 2H); om 7,15 go 7,45 (mt :8H)].
Пример 58 (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-М-изобутилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (И8)-{1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,012 ст3 изобутиламин, 29 mg хлорхидрат <2 на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (12 тт диаметър) заедно с 5 ст силициев диоксид (0,060-0,200 тт), като при условия на дихлорометан с помоща на вакуум апарат, се извършва елуиране с дихлорометан между 0 и 6 ст3, след това със смес дихлорометан-етил ацетат (95-5 в обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 40 mg (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-М-изобутилацетамид под формата на бяла целувка.
171 [ Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ 6 ppm): 0,75 (d, J=
7,5 Hz : 6H); 1,62 (mt: 1H); 2,61 (mt: 1H ); om 2,70 go 2,95 (mt: 3H); 3,03 (mt: 2H); 3,22 (t ширина, J = 7 Hz :1H); 3,83 (d, J = 10,5 Hz :1H);
4.45 (s : 1H); 7,00 (mt :2H); 7,08 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); om 7,25 go
7.45 (mt :8H); 8,11 (t, J = 6 Hz : 1H)J.
Пример 59 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)меп1ил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М,Н-диметилацетамид може да бъде получен по следния начин:
Скъм разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)-{ 1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,060 cm3 2М разтвор на диметиламин в тетрахидрофуран, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (12 тт диаметър) заедно с 4,4 ст3 силициев диоксид (0,060-0,200 тт), като при условия на дихлорометан с помоща на вакуум апарат, се извършва елуиране Q, с дихлорометан между 0 и 6 ст3, след това със смес дихлорометанетил ацетат (95-5 в обеми), фракциите несъдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 13 mg (RS)-2-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-1Ч,Мдиметилацетамид под формата на бял прах. [ Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,70 до 2,80 (mt: 2Н ); 2,92 (s : ЗН); 2,95 (s : ЗН ); от 3,00 до 3,15 (mt: 2Н); 3,38 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1Н );
172
3,96 (d, J = 10 Hz :1H); 4,26 (s :1H); 6,69 (tt, J= 9 u 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt :2H); om 7,20 go 7,35 (mt :8H)].
Пример 60 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-№-бензилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{ 1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,013 ст3 бензиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и
1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (12 тт диаметър) заедно с 4,4 ст силициев диоксид (0,060-0,200 тт), като при условия на дихлорометан с помоща на вакуум апарат, се извършва елуиране с дихлорометан между 0 и 6 ст3, след това със смес дихлорометан-етил ацетат (95-5 В обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 37 mg (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил }-2-(3,5дифлуорофенилфИ-бензилацетамид под формата на бели кристали. [ Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,67 (mt: 1H ); 2,93 (mt: 1H); 3,11 (mt: 2H); 3,43 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1H); 3,62 (d, J= 10,5 Hz : 1H); 4,26 (s :1H); 4,38 (mt :2H); 5,71 (mt: 1H); 6,71 (t ширина, J= 9 Hz :1H); 6,83 (mt: 2H); om 7,10 go 7,40 (mt :13H)].
Пример 61
173 (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-И-циклохексилметилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,016 ст аминометилциклохексан, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение наоколо12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat като се събират фракции от 2ст3. фракции 2 до Зее обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 49 mg ^8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-Ь1-циклохексилметилацеп1амид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 0,75 до 1,75 (mt: ИН); 2,65 (mt: 1Н); от 2,85 до 3,15 (mt:5H); 3,42 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1H); 3,57 (d, J= 10,5 Hz : 1H ); 4,27 (s :1H); 5,40 (mt :1H); 6,71 (t ширина, J= 9 Hz : 1H); 6,83 (mt :2H); om 7,15 go 7,40 (mt :8H)].
Пример 62 ^8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-[3-(2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропил]-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS){1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до
174 °C, се добавяш последователно, 0,017 ст3 аминопропилпиролидон, mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6cm ) заедно с 3g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помоща на помпа Duramat като се събират фракции от 2ст3. фракции 4 до 12 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 35 mg(RS)-2-{l-[6uc-(4л*. хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-[3-(2-оксопиролидин-1-ил)-пропил]-ацетамид под формата на бяла целувка.
[ Спектър R.M.N. ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,50 до 1,65 (mt: 2Н ); 2,04 (mt: 2Н); 2,43 (t, J= 8Hz : 2H ); 2,64 (mt: 1H); 2,88 (dd, J= 7,5 u 5,5 Hz : 1H ); om 3,00 go 3, 30 (mt :6H); om 3,30 go 3,45 (mt :3H); 3,64 (d, J= 10,5 Hz : 1H); 4,27 (s :1H); 6,67 (tt, J= 9 u 2,5 Hz :1H);
6,90 (mt: 2H); 7,15 (t, J= 6 Hz: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)J.
Пример 63 (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Н-ацетил(4-метилпиперазин) може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,013 ст3 N-метилпиперазин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол.
Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в
175 продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условията на дихлорометан с помоща на помпа Duramat, се елуира със смес дихлорометан-етанол (98-02 в обеми) като се събират фракции от 2 cm3, фракции 10 до 24 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 39 mg (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-
3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-М-ацетил(4-метилпиперазин) под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm):
1,83 (mt: 1H); om 2,10 go 2,45 (mt: 3H); 2,21 (s : 3H ); 2,74 (mt: 2H); om 2,95 go 3,15(mt:2H); om 3,30 go 3,55 (mt :4H); 3,73 (mt:lH); 3,93 (d, J= 10 Hz : 1H); 4,25 (s :1H); 6,69 (tt, J= 9 u 2,5 Hz :1H);
6,78 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 64 (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(2,2-диметил-пропил) -ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил)-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 cm3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,014 cm3 неопентиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 cm триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол.
Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3 ) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условията на дихлорометан с помоща на помпа Duramat, се елуира със смес дихлорометан-петролеев етер (80-20 в обеми)
176 като се събират фракции от 1,5 ст3. фракциите 4 до 8 се обединяВат и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 40 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-М-(2,2-диметилпропил)-ацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N.
*Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,81 (s : 9H); 2,66 (mt: Ш); от 2,90 до
3.20 (mt: 5Н ); 3,44 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1Н); 3,61 (d, J= 10,5 Hz : 1H );
4,28 (s :1H); 5,40 (mt :1H); 6,72 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,85 (mt :2H); om
7.20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 65 (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(2-пиролидин-1-ил-етил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина В 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,015 ст3 аминоетилпиролидин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условията на дихлорометан с помоща на помпа Duramat, се елуира със смес дихлорометан-етанол (98-04 в обеми) като се събират фракции от 1,5 ст3. фракциите 13 до 20 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 33 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4- хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(2-пиролидин-1-ил-етил)177 ацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDCI3, δ В ppm): 1,78 (mt: 4H); от 2,50 go 2,70 (mt: ЗН); 2,54 (mt: 4H); 2,91 (dd, J= 7,5 u 5 Hz : 1H); 3,10 (mt: 2H); om 3,20 go 3,45 (mt :3H); 3,64 (d, J= 10,5 Hz ;1H); 4,27 (s : 1H); 6,67 (tt, J= 9 u 2,5 Hz :1H);
6,86 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 66 (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-К-циклопропилметил ацетамид може да бъде получен по € следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,011 ст циклопропанметиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира със смес дихлорометан-петролеев етер (8020 в обеми) с помощта на помпа Duramat като се събират фракции от 1,5 ст . фракциите 3 до 8 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 37 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4- хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-М-циклопропилметил ацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): 0,13 (mt: 2H); 0,45 (mt: 2H); 0,86 (mt: Ш ); 2,65 (mt: Ш); 2,91 (dd, J= 7,5 u 5 Hz : 1H ); om 3,00 go 3,15 (mt :4H); 3,41 (t ширина, J= 7,5 Hz :1H); 3,57 (d,
178
J= 10,5 Hz : 1H); 4,25 (s :1H); 5,50 (mt: 1H); 6,70 (tt, J= 9 u 2,5 Hz: 1H);
6,84 (mt: 1H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H)J.
Пример 67
(К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Р4-пропилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,015 ст3 пропиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и
1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3 ) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че се елуира с дихлорометан с помощта на помпа Duramat. Фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 21 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-14-пропилацетамид под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,84 (t, J= 7,5 Hz: 3H ); 1,45 (mt: 2H); 2,65 (mt: 1H); 2,92 (dd, J= 7,5 u 5,5 Hz : 1H); om 3,00 go 3,20 (mt :2H); 3,15 (q, J= 7 Hz: 2H); 4,43 (t ширина, J= 7,5 Hz :1H); 3,56 (d, J= 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s :1H); 5,39 (mt: 1H); 6,70 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H)J.
Пример 68 \Ί9
(RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-Н-метилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)- <1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,050 cm 2М разтвор на метиламин в тетрахидрофуран, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че се елуира с дихлорометан с помощта на помпа Duramat. фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 19 mg (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-М-метилацетамид под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,66 (mt :1H ); 2,76 (d, J = 5 Hz: 3H); 2,93 (mt: 1H ); 3,10 (mt: 2H ); 3,44 (t ширина, J = 7,5 Hz :1H); 3,59 (d, J= 10,5 Hz: 1H); 4,28 (s :1H); 5,41 (mf: 1H); 6,71 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 69 (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-изопропилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)- {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3
180 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,011 ст3 изопропиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира с дихлорометан с помощта на помпа Duramat и се събират фракции от 1,5 ст3. фракциите 6 до 14 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 21 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Иизопропилацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,05 (d, J = 7 Hz : ЗН); 1,10 (d, J = 7 Hz: 3H); 2,65 (mt: 1H); 2,90 (dd, J = 7,5 u 5,5 Hz :1H); om 3,00 go
3,15 (mt: 2H); 3,42 (t ширина, J = 7,5 Hz :1H); 3,51 (d, J= 10,5 Hz: 1H); 4,00 (mt: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,19 (d ширина, J = 7,5 Hz :1H); 6,70 (tt, J= 9 u 2,5 Hz; 1H); 6,82 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)].
Пример 70 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-№пиперидин-1-ил-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)-{1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,013 ст3 аминопиперидин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3
181 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че с дихлорометан с помощта на помпа Duramat, се елуира със смес дихлорометан-етанол (98-02 в обеми) като се събират фракции от 2 ст3. фракциите 7 до 12 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 33 mg (К8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-М-пиперидин-1-ил-ацетамид под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 0,95 до 1,85-2,05 и 2,29 (mts : 10Н); от 2,60 до
2,80 (mt: 2Н ); от 3,00 до 3,20 (mt :2Н); 3,39 (t ширина, J = 7,5 Hz : 1Н); 4,26 (s : 1Н); 4,32 (d, J = 10,5 Hz :1Н); 6,00 (s : 1Н); 6,65 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,85 (mt: 2H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H)J.
Пример 71 (Р5)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-И-циклохептилацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,015 ст3 циклохептиламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин, и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (6 cm3 ) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при
182 условие, че след това се елуира с дихлорометан с помощта на помпа Duramat, като се събират фракции от 2 ст3. фракциите 3 до 6 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 24 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Г4циклохептилацетамид под формата на бяла целувка. [ Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,20 до 1,95 (mt: 12Н);
2,65 (mt: ΙΗ); 2,90 (dd, J= 7,5 u 5,5 Hz :1H); om 3,00 go 3,15 (mt: 2H);
3,42 (t ширинар J= 7,5 Hz : 1H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz :1H); 3,86 (mt : Ш); 4,26 (s : 1H); 5,31 (d ширина, J=7,5 Hz : 1H); 6,70 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 72 (И8)-2-{Т[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 98 mg хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 4 ст безводен дихлороетан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 60 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид, и 3 mg хидрат на хидроксибензотриазол като се пропуска амоняк в продължение на 2 часа при разбъркване при температура близка до 20°С. Реакционната среда се промива с вода след това се поставя в касета Varian (6 cm3) заедно с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че се елуира със смес дихлорометан - етил ацетат (9 -1 в обеми) с помощта на помпа Duramat. фракциите включени между 36 и 80 ml се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 32 mg (Р8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]183 азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-ацетамид под формата на аморфен прах. [ Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 , δ В ppm): 2,66 (mt: 1H); 2,95 (dd, J= 7 u 5 Hz :1H); om 2,95 go 3,15 (mt: 2H); 3,45 (t ширинар J= 7 Hz : 1H); 3,67 (d , J = 10,5 Hz :1H); 4,27 (s : 1H); om 5,20 go 5,4O(mf: 2H); 6,72 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,84 (mt: 2H); om 7,20 go
7,35 (mt: 8H)].
Пример 73
Метил (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5€дифлуоро-фенил)-М-ацетиламино ацетат може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 200 mg хлорхидрат на (RS)-{1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 8 ст3 дихлороетан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 100 mg хлорхидрат на метилов естер на глицин, 115 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, и 6 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се промива с вода, суши се, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така полученият остатък се извлича с 1 ст3 дихлорометан, V· след това се поставя в касета 1ST FlashPack, справочник SIL-020-005 при условие, че се елуира със смес дихлорометан-етил ацетат (95-05 в обеми) с помощта на помпа Duramat. фракциите включени между 18 и 42 ml се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 68 mg метил (RS)-2{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Мацетиламино ацетат под формата на порести бели кристали.
[ Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,67 (mt: 1H); 2,93
184 (dd ширина, J= 7,5 и 5 Hz :1H); om 3,00 go 3,15 (mt: 2H); 3,41 (t ширинар J= 7,5 Hz: 1H); 3,68 (d, J = 10,5 Hz :1H); 3,74 (s : 3H); 3,93 (dd, J= 18 u 5 Hz: 1H); 4,03 (dd, J= 18 u 5 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H); 5,96 (mt: 1H);
6,71 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,85 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 74 (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-М-(3-диметиламино-пропил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,015 ст3 Н,М-диметилпропан-1,3-диамин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,028 ст3 триетиламин и 1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в касета Varian (диаметър 12тт) заедно с 4ст3 силициев диоксид (0,060-0,200 тт), като при условия на дихлорометан с помоща на вакуум апарат, се извършва елуиране с дихлорометан между 0 и 6 ст3, след това със смес дихлорометан - метанол (95-5 в обеми). Фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 33 mg ^8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Н-(3-диметиламино-пропил)ацетамид под формата на бели кристали. [ Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4, δ в ppm):
1,91 (mt: 2H); 2,71 (s :6H); 2,95 (mt: 2H); от 3,15 до 3,40 (mt: 2Н); от
3,40 до 3,60 (mt :1Н); от 3,60 до 3,80 (mt : 2Н); 4,00 (mt : 2Н); 4,28
185 (d, J= 10,5 Hz : 1H); 5,22 (s : 1H); 6,68 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,90 (mt : 2H); 7,33 (mt: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz : 4H)].
Пример 75
Щ8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-П-(2-хидрокси-етил)-ацетамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mg хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 2 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,024 ст3 етаноламин, 29 mg хлорхидрат на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,28 ст3 триетиламин и
1,5 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С. Реакционната среда се промива с 2ст3 наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат, след това се поставя в касета 1ST FlashPack, справочник SIL-016-002 при условие на дихлорометан и се елуира със смес дихлорометан-етил ацетат (95-05 в обеми) с помощта на помпа Duramat. фракциите включени между 25 и 60 ст3 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Полученият остатък отново се хроматографира в касета 1ST FlashPack, справочник SIL-016-002 при условие на дихлорометан и се елуира със смес дихлорометан-етил ацетат (95-05 в обеми) с помощта на помпа Duramat. фракциите включени между 25 и З5ст3се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 14 mg (RS)-2-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]-азегпидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-Ь1-(2хидрокси-етил)-ацетамид под формата на бяло твърдо вещество. [ Спектър R.M.N. 2Н (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): 2,65 (mt: 1H); 2,91
186 (mt :lH);om 3,00 go 3,15 (mt: 2H); om3,30 go 3,50 (mt: 3H); 3,60 (d, J = 10,5 Hz :1H); 3,66 (t, J= 5,5 Hz : 2H); 4,26 (s : 1H); 5,88 (mt: 1H);
6,71 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,84 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 76 (И8)-1-[{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)метил]-3-пропилкарбамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 50 mgxAopxugpam на (RS)-{1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 3 ст3 безводен толуен, под инертна атмосфера от аргон, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,056 ст3 триетиламин и 0,064 ст дифенилфосфоноазид. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 50 °C в продължение на около 1 час. Добавят се 0,016 ст3 пропиламин, разбъркването се поддържа при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Остатъкът се извлича с 1 ст3 дихлорометан, след това се поставя в касета Varian (6 cm3 ) заедно с 3 ст3 фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие че се елуира със смес дихлорометан - етил ацетат (95-5 в обеми) с помоща на помпа Duramat. Фракциите включени между 12 и 16 ст3 се обединяват и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°C. Така се получават 13 mg (RS)-l-[{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-метил]-3пропилкарбамид под формата на бежово твърдо вещество.
[ Спектър R.M.N. ‘Н (400 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,92 (t, J= 7,5 Hz: 3H); 1,53 (mt :2H); om 2,55 go 2,75 (mt: 1H); om 2,80 go 3,25 (mt:
187
6Н); 4,26 (t, J= 5,5 Hz : 1H); 4,29 (s : 1H); 4,92 (t, J= 7 Hz : 1H); 5,31 (d, J=
5,5 Hz : 1H); 6,66 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,79 (mt: 2H); om 7,15 go
7,40 (mt: 8H)].
Пример 77
Хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуорофенил)-оцетна киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,44 g етилов естер на (RS)- {1-[бис-(4хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 7 ст диоксан, отново се прибавят 3 ст солна киселина 6N.
Полученият разтвор се разбърква на обратен хладник В продължение на около 2 часа, след това се оставя при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Образувалата се утайка се филтрува върху стъклена фрита No 3, промива се с 10 ст3 диизопропил оксид, след това се суши при понижено налягане (0,27 kPa) при температура близка до 40 °C. Така се получават 0,185 g хлорхидрат на (RS)- {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуорофенил)-оцетна киселина под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. 'Н (400 MHz, (CD3)2SO d6, при температура 363К, δ в ppm):
2,87 (dd, J= 14 и 4 Hz : 1H); 2,95 (mt: 1H); 3,18 (mt: 1H); 3,96 (d, J=
10,5 Hz : 1H); 4,18 (t, J= 9 Hz : 1H); 4,72 (t, J= 9 Hz : 1H); 5,26 (mf : 1H); 7,00 (mt: 2H); 7,06 (tt, J= 9,5 u 2,5 Hz : 1H); om 7,30 go 7,60 (mt: 8H)].
Пример 78
Етилов естер на (RS) {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5 дифлуорофенил)-оцетна киселина може да бъзе получен по следния начин: към суспензия на 0,78 g етилов естер на (RS)-{1-[бис-(4188 хлорофенил) метил]-азетидин-3-илиден}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина в 20 ст3 етанол, отново се прибавят 121 mg натриев борохидрид, при температура близка до 0°С. Получената суспензия се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се излива върху 200 ст3 дестилирана вода, след това се екстрахира 3 пъти с 40 ст3 етил ацетат. Органичната фаза последователно се промива 3 пъти с 40 ст3 дестилирана вода, след това с 40 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид. След декантиране, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, и се концентрира до сухо при понижено С налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40 °C. Полученият остатък се хроматографира в колона снабдена с 75 ст3 фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт) под налягане 0,7 bar със смес дихлорометан-етил ацетат (процентът на етиловия ацетат варира от 0 до 10 %) като се събират фракции от 15 ст3. Фракциите 4 до 11 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура 40 °C. Така се получават 0,46 g етилов естер на (RS) {1-[бис-(4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуорофенил)-оцетна киселина под формата на жълта растителна смола . [Спектър R.M.N. ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,19 (t, J= 7 Hz : 3H); 2,62 (t ширина, J = 6 Hz : 1H); 2,87 (dd, J= 7,5 u 6 Hz: 1H);
O om 2,95 go 3,15 (mt: 2H); 3,39 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1H); 3,78 (d, J =
10,5 Hz : 1H); 4,10 (mt: 2H); 4,25 (s : 1H); 6,69 (tt, J= 9,5 u 2,5 Hz : 1H);
6,80 (mt : 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Фракциите 16 go 26 от предидущата хроматография се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 0,24 g (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-етанол под формата на жълта
189 целувка. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,98 (mf : Ш); 2,69 (mt: Ш); от 2,70 go 2,85 (mt: 1H); om 2,90 go 3,10 (mt: 2H); 3,18 (mt: 1H); 3,44 (mt: III); om 3,65 go 3,85 (mt: 2H); 4,28 (s : 1H); om 6,60 go 6,80 (mt :3H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Етилов естер на {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илиден}-(3,5дифлуорофенил)-оцетна киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 9,1 g етилов естер на {1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-хидрокси-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)<2 оцетна киселина в 200 ст дихлорометан, отново се добавят 6,6 g
4-диметиламинопиридин, 2,1 ст3 метилсулфонил хлорид. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната смес се промива 3 пъти <2 с 250 ст дестилирана вода, след това се суши с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Полученият остатък се извлича на горещо с 50 ст3 изопропил оксид, след това се оставя при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Получената бяла суспензия се филтрува върху стъклена фрита, »2 промива се с 20 ст петролеев етер, след това се суши под вакуум при понижено налягане (0,27 kPa) при температура близка до 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 7,9 g етилов естер на{1[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илиден}-(3,5-дифлуорофенил)оцетна киселина под формата на кремав прах. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,25 (t,J=7Hz : ЗН); 3,85 (mt:2H); 4,12 (AB, J= 7,5 Hz ; 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,51 (s : 1H); om 6,65 go 6,80 (mt: 3H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)].
190
Етилов естер на {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-хидрокси-азетидин-3ил}-(3,5-дифлуорофенил)-оцетна киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 7,73 cm диизопропиламин в 125 cm безводен тетрахидрофуран, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до -70°С, се прибавят в продължение на 15 минути капка по капка 34,54 cm 1,6 М разтвор на бутиллитий в хексан, разбъркването се поддържа при тази температура в продължение на 45 минути, добавя се в продължение на 15 минути разтвор на 11,01 g етилов 3,5-дифлуорофенил ацетат в 85 cm3 безводен тетрахидрофуран, разбъркването продължава 1 час при -78°С, добавят се 16,84 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-он в 90 cm3 безводен тетрахидрофуран, разбъркването продължава 1 час при -70°С, добавят се при 0°С при енергично разбъркване 300 cm3 наситен разтвор на амониев хлорид в продължение на 30 минути, реакционната смес се декантира след 12 часа, органичната фаза се промива 3 пъти с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира в колона с диаметър 70 тт снабдена с 2000 cm фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт) под налягане 0,7 bar със смес дихлорометан-етил ацетат (99-01 в обеми), фракциите не съдържащи търсеният продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C в продължение на 2 часа. Така се получават 9,1 g етилов естер на {1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-хидрокси-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)оцетна киселина под формата на кремаво твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,25 (t, J= 7 Hz : 3H); 2,87 (d, J= 8Hz : 1H); 3,07 (d, J= 8 Hz : 1H); 3,13 (d ширина, J= 8 Hz: 1H); 3,28 (d ширина, J= 8Hz : 1H); 4,12 (s : 2H); 4,21 (mt: 2H); 4,36 (s : 1H); 6,78
191 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)].
Етилов 3,5-дифлуорофенил ацетат може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 12 ст3 етанол в 300 ст3 безводен дихлорометан, при температура близка до 20°С се добавят последователно 20,4 ст триетиламин, след това 27,6 g хлорид на 3,5дифлуорофенилоцетна киселина в разтвор на 60 ст3 дихлорометан. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на около 12 часа. Реакционната смес се промива последователно 2 пъти с 150 ст3 децинормален разтвор на солна киселина, след това 2 пъти с 150 ст3 наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Така се получават 29 g етилов 3,5-дифлуорофенилацетат под формата на жълто масло.
Хлоридът на 3,5-дифлуорофенилоцетната киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 25 g 3,5дифлуорофенилоцетна киселина в 350 ст31,2-дихлороетан, при температура близка до 20°С, се добавят последователно 19,3 ст3 оксалил хлорид, след това няколко капки диметилформамид, след 3 часа разбъркване при температура близка до 20°С отново последователно се добавят 30 ст3 оксалил хлорид, след това няколко капки диметилформамид. Реакционната среда се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Така се получават 27,6 g хлорид на 3,5-дифлуорофенилоцетна киселина под формата на жълто масло.
Пример 79
192 (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин се получава последния начин: към разтвор на 0,5 g (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[1-(3,5дифлуорофенил) (метилсулфонил) метил]-азетидин в 10 ст охладен тетрахидрофуран до -78 °C и поддържан под инертна атмосфера, се добавя 0,5 cm3 2М разтвор на литиев диизопропиламид. Позволява се температурата да се покачи отново до -20 °C, след това се добавят 0,06 ст3 йодометан. Позволява се температурата да се покачи отново до 0°С за период от 2 часа, след това се добавят 20 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. Реакционната среда се декантира и водните фази се екстрахират два пъти с 20 ст3 етил ацетат. Органичните екстракти се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при 40 °C под 2,7 kPa, като се получават 550 mg остатък с кремав цвят. Остатъкът се хроматографира в колона със силициев диоксид (Dynamax, справка 83121-С размер 21.4 тт х 250 тт, предварителна колона 21.4 тт х 50 тт, справка R00083121G, силициев диоксид 8μ порестост 60 Amgstroem; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Wobum, MA 01801, USA) като се елуира със смес хептан: изопропанол (99:1 в обеми) с 15 ст на минута (детектиране 254 пт, фракции от 10 ст). фракциите съдържат съединение с Rf = 32 /77 (циклохексан : етил ацетат 70 : 30, 254 пт, плаки от силициев диоксид, справка 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и се изпаряват при 40°С под 2,7 kPa, като се получават 80 mg 1-[бис-(4хлорофенил)метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1-метилсулфонил-етил]азетидин под формата на бял аморфен прах. [Спектър R.M.N. 1Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,05 (s : ЗН); 2,54 (s : ЗН); 2,63 (t, J= 7,5 Hz : 1H); 3,17 (t ширина, J= 8 Hz: 1H); 3,32 (mt: 1H); 3,44 (t ширина, J= 8 Hz:
193
1Н); 3,71 (mt: 1H); 4,27 (s : 1H); 6,83 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 7,15 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H)].
Пример 80 (К8)-1-[бис-(4-хлоро-фенил)-мепшл]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 0,191 ст3 бис-(4-флуоро-фенил)-хлорометан, 300 mg хлорхидрат на (К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин и 167 mg калиев карбонат в 5 ст3 ацетонитрил, при температура близка до 20°С, се добавят няколко гранули калиев йодид. След 48 часа при температура близка до 20°С, реакционната среда се филтрува върху стъклена фрита, твърдото вещество се промива с ацетонитрил, и филтратът се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [3 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm3; дебелина 1 mm ], като се елуира със смес метанол-дихлорометан ( 1 - 99 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (10 - 90 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителити при понижено налягане при температура близка до 40°С, се получават 39 mg (И8)-1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,54 (t ширина, J= 7 Hz: 1H); 2,66 (s : 3H); 3,18 (mt: 2H); om 3,20 go 3,45 (mt: Ш); 3,63 (t ширина, J=7 Hz: 1H); 4,27 (s : 1H); 4,28 (d, J= 11 Hz : 1H); 6,83 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); om 6,90 go 7, 05 (mt: 6H); om 7,25 go 7,40 (mt: 4H)].
194
Хлорхидрат на (Я8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин може да бъде получен по следния начин: суспензия на 8,5 g 1-бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил метилен]-азетидин и
1,3 g паладиев хидроксид (20 % тегловни на паладий), в 600 ст метанол, 20 ст3 солна киселина 1N и 4 ст3 оцетна киселина, се разбърква при температура близка до 20°С под атмосфера от водород (1,5 bars) до пълно абсорбиране на обем 2,1 литра водород. Тогава реакционната среда се филтрува върху стъклена фрита, обвита в черно, филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане, след това полученият остатък се извлича с етанол. Белият кристализирал продукт се филтрува и суши. Така се получават 5,4 g хлорхидрат на (КБ)-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин под формата на бели кристали.
1-бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-азетидин може да бъде получен по следния начин: смес от 18,8 g З-ацетокси-1бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]-азетидин и 3,9 g литиев хидроксид монохидрат в 120 ст3 ацетонитрил се поставя при температура близка до 70°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до температура близка до 2°С, се добавят последователно 120 ст3 ter-бутилов и метилов етер, 80 ст 3 дестилирана вода, след това бавно 5 ст3 оцетна киселина. След декантиране, органичната фаза се промива с 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хизрогенкарбонат, 80 ст3 дестилирана вода, 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се извлича с етанол. След една нощ при температура близка до 20 °C, получената смес се филтрува върху стъклена фрита, получените бели кристали се промиват с етанол, диизопропилов оксид и сушат при понижено налягане при температура близка до
195 °C. Така се получават 14,6 g 1-бензхидрил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-азетидин под формата на бели кристали.
3-ацетокси-1-бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]азетидин може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 12,37 g 3,5-дифлуоробензил-метил-сулфон в 200 ст3 тетрахидрофуран, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до-30°С, се добавят капка по капка в продължение на около 25 минути 47,1 ст3 разтвор на п-бутиллитий 1,6N в хексан. Мътният жълт разтвор се разбърква при температура близка до -30 °C в продължение на 2 часа, след това се добавят капка по капка разтвор на 11,87 g 1-бензхидрил азетидин-3-он в 75 ст3 дихлорометан. Реакционната смес се разбърква 1,5 часа при температура близка до -30 °C, след това се добавят 6,07 ст3 ацетил хлорид, и се позволява температурата на средата да се върне до температура близка до -10 °C за около 30 минути. Добавят се 200 ст3 вода и 100 ст3 дихлорометан. След енергично разбъркване в продължение на 30 минути и декантиране, органичната фаза се промива 3 пъти с 150 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, 150 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученият кристален остатък се извлича с 50 ст3 кипящ етанол. Получената бяла суспензия се оставя да престои една нощ при температура близка до 20 °C, след това полученият твърд остатък се изцежда върху стъклена фрита, промива се с диизопропилов етер, и се суши при понижено налягане при температура близка до 50 °C. Така се получават 19,5 g З-ацетокси-1бензхидрил-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил]-азетидин под формата на бели кристали.
196
1-бензхидрил азетидин-3-он може да бъде получен по начина за работа описан от KATRITZKY A. R. и кол. В J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3,5-дифлуоробензил-метил-сулфон може да бъде получен по следния начин: смес от 66,69 ст3 3,5-дифлуоробензил бромид, 71,97 g натриева сол на метансулфонова киселина и 150 mg натриев йодид в 625 ст3 етанол се нагрява на обратен хладник, под атмосфера от аргон, в продължение на около 16 часа. След охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се разрежда с 3 литра етил ацетат, промива се с 500 ст3 вода, 500 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява при понижено налягане (50 mbar) при температура близка до 40 °C. Полученият остатък се извлича с 300 ст3 етилов етер, и твърдото вещество се филтрува върху стъклена фрита, промива се с 200 ст3 етилов етер, суши се при понижено налягане при температура близка до 20 °C. Така се получават 86,9 g 3,5дифлуоробензил-метил-сулфон под формата на бял прах.
Пример 81 (И8)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: смес на 47 mg (3-пиридил)-(4-хлорофенил)-бромометан, 50 mg хлорхидрат на (к8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин и 58 mg калиев карбонат в 2 ст3 ацетонитрил, се разбърква около 3 часа при температура близка до 20 °C, 2 часа се оросява с разтворител, около 16 часа при температура близка до 20 °C, след това 1,5 часа се оросява с разтворител. Тогава се добавят няколко гранули калиев йодид, и реакционната смес се поддържа около 2 часа при условия на оросяване с разтворител. След
197 охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се пречиства чрез препаративна хроматография Върху тънък слой силициев диоксид [2 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 тт], като се елуира със смес метанолдихлорометан (2,5 - 97,5 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (10-90 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40°С, се получават 11 mg (И8)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин под формата на безцветна смола. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): V 2,59 (mt: 1H); 2,66 (s : 3H); 3,21 (mt: 2H); om3,30 go 3,50 (mt: 1H);
3,67 (mt: 1H); 4,28 (d ширина, J= 11 Hz : 1H); 4,32 (s ширина: 1H); 6,84 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,19 (dd ширина, J= 8 u 5 Hz: 1H); om 7,20 go 7,40 (mt: 4H); 7,64 (d ширина, J= 8 Hz : 1H); 8,45 (mt: 1H);
8,59 (s твърде широко : Ш)].
(3-пиридил)-(4-хлорофенил)-бромометан може да бъде получен по следния начин: смес от 150 mg (3-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол в 0,356 cm бромоводородна киселина (33 % в оцетна киселина) и 0,101 ст3 ацетил бромид се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час, след това се оставя при температура близка до 20 С в продължение на 2 часа, преди да се концентрира при понижено налягане, и съизпари с няколко ст3толуен. Така се получават 234 mg (3-пиридил)-(4-хлорофенил)-бромометан под формата на безово смолообразно твърдо вещество.
(3-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 5,83 ст3 4-хлорофенилмагнезиев бромид (1М
198 разтвор в етилов етер) в 5 ст3 тетрахидрофуран, под инертна атмосфера от аргон, бавно се добавят 0,5 ст3 3-пиридинкарбоксалдехид. След около 3 часа, към реакционната смес се добавят 3 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид и 10 ст3 вода. След разбъркване 5 минути при температура близка до 20°С, реакционната среда се подкислява go pH около 2 с воден разтвор на солна киселина 1N. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с 15 ст3 дихлорометан. Останалата водна фаза се обработва с 10 ст3 воден разтвор на сода 1 N и се екстрахира отново 3 пъти с 15 ст3 етил ацетат. Органичните фази съдържащи етил ацетат се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Така се получават 466 mg (3-пиридил)-(4хлорофенил)-метанол под формата на ярко жълто твърдо вещество.
Пример 82 (К8)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил}-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: смес на 160 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-бромометан, 169 mg хлорхидрат на (И8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин и 94 mg калиев карбонат в 5 ст3 ацетонитрил, се разбърква около 17 часа при температура близка до 20 С. Тогава се добавят няколко гранули натриев йодид, и след 2 часа разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се поддържа около 1,5 часа при нагряване на обратен хладник с разтворител. След охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [4 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 χ 20 cm; дебелина 0,5 mm], като се елуира със смес метанолдихлорометан (2,5 - 97,5 в обеми). След елуиране на съответната
199 зона на търсените продукти със смес метанол-дихлорометан (1090 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40°С, се получава първа смес от диастереоизомери, 24 mg (RS)-{ 1 -[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин под формата на жълта смола, и втора смес от диастереоизомери, 31 mg (RS)-{ 1-((4пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин под формата на жълта целувка. Първата смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. 2Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,62 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,67 (s : 3H); 3,21 (t ширина, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (mt: 1H); 3,70 (t ширина, J = 7Hz : 1H); 4,28 (s : 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,85 (tt, J= 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,97 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 6H); 8,52 (dd, J= 4,5 u 1,5Hz :2H).
Втората смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ β ppm):
2,59 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,67 (s: 3H); 3,26 (mt: 2H); om 3,35 go 3,50 (mt: 1H); 3,63 (t ширина, J = 7Hz : 1H); 4,28 (s : 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,85 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,97 (mt: 2H); om 7,20 go 7,40 (mt: 6H); 8,50 (dd, J= 4,5 u 1,5Hz :2H) .
w (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-бромометан може да бъде получен по следния начин: разтвор на 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол в 0,24 ст3 бромоводородна киселина (33 % 8 оцетна киселина) се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час, след това се оставя да се върне при температура близка до 20°С. Тогава се добавят 0,675 ст3 ацетил бромид и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1,5 часа, след това се оставя да
200 се върне при температура близка до 20°С, преди да се концентрира при понижено налягане. Така се получават 163 mg (4-пиридил)-(4~ хлорофенил)-бромометан под формата на бежова смолообразна целувка.
(4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 2 g 4-(4-хлоробензоил)-пиридин в 160 ст3 етанол, се добавят, при температура близка до 20°С 348 mg натриев тетрахидроборид. След 2 часа разбъркване при температура близка до 20°С, се добавят 90 mg натриев тетрахидроборид.
След около 1,5 часа при същата температура, реакционната среда се разрежда с 200 ст3 дихлорометан и 200 ст3 вода. pH на водната фаза се нагласява до стойност около 5 чрез добавяне на около 13 ст3 воден разтвор на солна киселина 1N. След декантиране, водната фаза се екстрахира 3 пъти с 100 ст дихлорометан. Органичните фази се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Така се получават 2g (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол под формата на бял прах.
Пример 83 (И8)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: смес на 300 mg (2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)бромометан, 225 mg хлорхидрат на (И8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, 125 mg калиев йодид и 521 mg калиев карбонат в 5 ст3 ацетонитрил, се загрява около 2 часа на обратен хладник с разтворител. След охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се филтрува върху стъклена фрита. Твърдият остатък се промива с дихлорометан, и
201 филтратите се изпаряват при понижено налягане. Така се получават 402 mg шоколадова целувка, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [4 препаратиВни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 тт], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (2,5 - 97,5 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (10-90 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до40°С, се получава първа смес от диастереоизомери, 14 mg (RS)-{l-[(2-XAopo-nupug-5-uA)-(4Схлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин под формата на кестенява целуфка, и втора смес от диастереоизомери, 10 mg (RS)-{l-[(2-XAOpo-nupug-5-uA)-(4хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин под формата на бежова целувка.
Първата смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm):
2,57 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,65 (s : 3H); om 3,15 go 3,30 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,63 (t ширина, J = 7,5Hz : 1H); 4,27 (d, J= 11Hz : 1H); 4,31 (s : 1H); 6,84 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,95 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt: 5H);
C 7,63 (dd, J= 8 u 2, 5 Hz : 1H); 8,38 (d, J= 2,5 Hz :1H).
Втората смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm):
2,57 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,64 (s : 3H); 3,18 (t ширина, J= 7,5 Hz : 2H); 3,38 (mt: 1H); 3,63 (t ширина, J = 7,5Hz: 1H); 4,24 (d, J= 11,5Hz : 1H);
4,29 (s: 1H); 6,83 (tt, J= 9 u 2 Hz : 1H); 6,94 (mt: 2H); 7,20 (d, J=8 Hz
202 :1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 4H); 7,59 (dd, J= 8 u 2, 5 Hz: 1H); 8,34 (d, J= 2,5 Hz :1H).
(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)-бромометан може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 100 mg (2-хлоро-пирид-5-ил)-(4хлорофенил)-метанол в 2 ст3 тетрахлорметан, под инертна атмосфера от аргон, при температура близка до 0°С се добавят 0,153 ст3 тионил бромид. След 3,5 часа при температура близка до 0°С, реакционната среда се концентрира при понижено налягане, и се съизпарява с няколко ст3 толуен. Така се получават 1,3 g кафява течност, която се извлича с дихлорометан, добавя се вода и натриев дитионит. След декантиране, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 0,33 g (2-хлоро-пирид-5-ил)-(4хлорофенил)-бромометан под формата на кафяво масло.
(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)-метанол може да бъде получен по начин подобен на този от пример 84 като се излиза от 22,5 ст 4хлорофенилмагнезиев бромид (1М разтвор в етилов етер) в 30 ст3 тетрахидрофуран, под инертна атмосфера от аргон, и 2,9 g 2-хлоропиридин-5-карбоксалдехид в 30 ст3 тетрахидрофуран. Така се получават 3,42 g (2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)-метанол под формата на бледо зелен прах.
2-хлоро-пиридин-5-карбоксалдехид може да бъде получен съгласно следната публикация: G. Pandey, Т. D. Bagul, А. К. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768.
Пример 84
203 (И8)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-1-ил} метил)-пиримидин може да бъде получен по следния начин: смес на 50 mg 5-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиримидин, 52,6 mg хлорхидрат на (К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин, 44 mg калиев йодид и 73 mg калиев карбонат в 2 ст3 ацетонитрил, се загрява около 5 часа на обратен хладник с разтворител. След охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната среда се очиства от утайката директно чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [2 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 χ 20 cm; дебелина 0,5 mm], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (2,5 - 97,5 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол-дихлорометан (10-90 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40°С, се получава първа смес от диастереоизомери, 8 mg (И8)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]-азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин под формата на жълта целувка, и втора смес от диастереоизомери, 6 mg (К8)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин под формата на жълта целувка.
Първата смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm):
2,60 (t ширина, J = 7 Hz : 1H); 2,66 (s : 3H); 3,24 (t ширина, J = 7 Hz: 2H); 3,41 (mt: 1H); 3,66 (t ширина, J = 7Hz : 1H); 4,28 (d, J= 11,5 Hz : 1H); 4,33 (s ширина : 1H); 6,84 (t ширина : 1H); 6,95 (mt: 2H); om 7,25 go 7,35 (mt: 4H); 8,71 (s ширина : 2H); 9,08 (s ширина :1H).
204
Втората смес от диастереоизомери притежава следните характеристики: [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm):
2,61 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,66 (s : 3H); 3,24 (t ширина, J = 7 Hz : 2H);
3,43 (mt: 1H); 3,65 (t ширина, J = 7Hz : 1H); 4,28 (d, J= 11,5 Hz : 1H); 4,33 (s : 1H); 6,85 (tt, J = 9 u 2 Hz: 1H); 6,96 (mt: 2H); om 7,25 go 7,35 (mt: 4H); 8,69 (s: 2H); 9,06 (s :1H).
5-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиримидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 205 mg (4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметанол в 1 cm3 тетрахлорметан и 1 cm3 дихлорометан, под С инертна атмосфера от аргон, при температура близка до 0°С, се добавят 0,36 cm3 тионил бромид. След 2,5 часа при температура близка до 0°С, реакционната среда се довежда до температура близка до 20 °C, концентрира се при понижено налягане, и се съизпарява с няколко cm толуен. Получената кафява течност се извлича с 10 cm3 дихлорометан, промива се с 5 cm3 наситен воден разтвор на натриев дитионит, след това с вода. След декантиране, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 227 mg бежова вискозна течност, която се извлича с минимум дихлорометан и се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [2 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20 χ 20 cm; дебелина 0,5 mm], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (2,5 - 97,5 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанолдихлорометан (10-90 в обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40°С, се получават 51 mg 5-бромо-(4хлорофенил)-метил]-пиримидин под формата на жълта целувка.
205 (4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метанол може да бъде получен като се работи по начин подобен на пример 83: към разтВор на 636 mg 5бромопиримидин В 10 ст3 тетрахидрофуран, под инертна атмосфера от аргон, при температура близка до -78°С, се добаВят капка по капка 2,5 ст3 п. бутил литий (1,6 М разтвор в хексан). След 10 минути при температура близка до - 78°С, се добавя капка по капка разтвор на 562 mg 4-хлоробензалдехид в 1 ст3 тетрахидрофуран. След 30 минути разбъркване при температура близка до -78°С, се оставя температурата на реакционната среда бавно да се покачи отново до температура близка до 20°С, и се добавят последователно 15 ст3 наситен воден разтвор на амониев хлорид, 60 ст етил ацетат и 10 3 3 ст вода. Водната фаза се екстрахира с 15 ст етил ацетат, органичните фази се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се върху стъклена фрита и се концентрират при понижено налягане (20 mbar) при температура близка до 44°С. По същество полученото оранжево масло (1,09 g) се пречиства чрез хроматография в колона с диаметър 30 тт заедно с 60 g силициев диоксид, средни размери (0,063 - 0,200 тт) при атмосферно налягане като се елуира с градиент метанол/дихлорометан (0/100 до 7/93 В обеми), фракциите не съдържащи търсеният продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават Ц, 293 mg (4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метанол под формата на жълто масло.
Пример 85 фенолен естер на 4-({1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-илиден}метилсулфонил-метил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-тиокарбонова киселина може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,23 g фенолен естер на 4-({1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-хидрокси-азетидин206
3-ил}-метилсулфонил-метил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-тиокарбонова киселина в 5 ст3 дихлорометан се добавят 0,140 g 4-диметиламинопиридин, след това 0,042 ст3 метан сулфонил хлорид, реакционната смес се разбърква 20 часа при 20°С, след това се разрежда с 10 ст3 вода. След декантиране, органичната фаза последователно се промива <% <2 със 100ст вода и 100ст наситен разтвор на NaCl, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при 40°С под 2,7 kPa. Полученото масло се стрива в продължение на 45 минути в 50 ст3 диизопропилов етер. Образуваното твърдо вещество се филтрува като се получават 120 mg фенолен естер на 4-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-илиден}-метилсулфонил-метил)-3,6-дихидро-2Нпиридин-1-тиокарбонова киселина под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 184°С. [Спектър R.M.N. *Н ( 400 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,53 (mf: 2H); 2,95 (s : ЗН); 3,90 (mf: 2H); 4,04 (t, J= 5,5 Hz : 1H); 4,24 (mt: 3H); 4,49 (mf: 2H); 4,60 (mt: 1H); 5,90 (mf: 1H); om 7,05 go 7,50 (mt: 13H)J.
фенолен естер на 4-({1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-хидрокси-азетидин-
3-ил}-метилсулфонил-метил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-тиокарбонова киселина се получава по следния начин: към смес на 0,72 g фенолен естер на 4-метилсулфонилметил-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-тиокарбонова Чг киселина и 0,708 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 15 ст сух тетрахидрофуран, охладен под инертна атмосфера при -78°С, се добавят 0,52 g калиев терциеренбутилат. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 4 часа, след това се добавят 0,354 g 1-[бис(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-он. След 2 часа при 78°С се оставя температурата да се покачи до 20°С. Реакционната смес се разрежда в 100ст3 вода, след това тетрахидрофуранът се изпарява под 2,7 kPa при 40°С. Водната фаза се екстрахира 2 пъти
207 със 100 cm3 етил ацетат. Органичните екстракти се комбинират и се сушат върху магнезиев сулфат, концентрират се nog 2,7 kPa при 40°С. Полученият остатък се хроматографира върху силициев диоксид (200 g силициев диоксид, Amicon, 20-45 μπι с порьозност 60 Angstroem, колона с диаметър 5 ст), като се елуира със смес циклохексан : етил ацетат (6 : 4 в обеми), фракциите с Rf = 11/64 (циклохексан: етил ацетат 6:4, плака от силициев диоксид, Merck еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и концентрират под 2,7 kPa при 40 °C за да се получат 240 mg фенолен естер на 4-({1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-хидроксиазетидин-3-ил}-метилсулфонил-метил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1тиокарбонова киселина.
фенолен естер на 4-метилсулфонилметил-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1тиокарбонова киселина може да бъде получена по следния начин: към разтвор на 1 g 1-бензил-4-метилсулфонилметил-1,2,3,6-тетрадихидропиридин в 10 ст3, под атмосфера от аргон при, се добавят 0,778 ст3 фенил тиохлороформиат. Разтворът приема мигновеннотвърде тъмен кехлибарен цвят. Реакционната смес се разбърква при в продължение на 4 часа при 21 °C, след това се разрежда в 100 ст3 дихлорометан. Органичната среда се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява до сухо при 40 °C под
2,7 kPa. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху касета от силициев диоксид (еталон SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hendoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni), като се елуира със смес циклохексан: етил ацетат 6 : 4 (10 cm3/min, фракции от 5 ст3). Фракциите с Rf = 12/74 (циклохексан: етил ацетат 1:1, плака от силициев диоксид, Merck еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се
208 обединяват и концентрират под 2,7 kPa при 40 °C за да се получат 700 mg фенолен естер на 4-метилсулфонилметил-3,6-дихидро-2Нпиридин-1-тиокарбонова киселина.
1-бензил-4-метилсулфонилметил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 17,6 g 1-бензил-4метилсулфонилметил-пиридин бромид в 700 ст3 вода, охладена до 5°С, се добавят капка по капка за един час разтвор на 5,14 g натриев борохидрид и 25 g натриев карбонат в 700 ст3 вода в реакционна среда, не надхвърляща температура 5°С. Реакционната среда се С разбърква в продължение на четири часа при 0°С, след това се оставя температурата да се повиши до стайна температура през ноща. Образуваното жълто твърдо вещество се изолира чрез филтруване и се суши под 2,7 kPa, за да се получат 9,6 g 1-бензил-4метилсулфонилметил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин, който има Rf 44/81 (дихлорометан: метанол, 95 : 5 в обеми, плака от силициев диоксид, Merck еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne).
1-бензил-4-метилсулфонилметил-пиридин бромид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 10 g 4-метилсулфонилметил-пиридин в 200 ст ацетонитрил се добавят 14 ст бензил бромид, след това се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се оставя температурата да се възстанови до стайна температура през ноща. Образуваното твърдо вещество се филтрува, суши се под вакуум 2,7 kPa, за да се получат 17,6 g 1-бензил-4метилсулфонилметил-пиридин бромид.
4-метилсулфонилметил-пиридин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 57,4 g хлорхидрат на 4-хлорометил пиридин в 700 ст3 етанол бавно се добавят 14 g натриев хидроксид на гранули,
209 след това 35,7 g натриев метансулфинат. След добавянето температурата е 28°С. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, след това се оставя да се възстанови до стайна температура през ноща. Реакционната среда се довежда до 50°С, след това се филтрува на горещо върху хартия. Филтратът се изпарява до сухо при 40°С под 2,7 kPa. Остатъкът рекристализира в 300 ст3 изопропанол за да се получат 29,6 g 4метилсулфонилметил-пиридин.
Пример 86 (И8)-1-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-етил]-3-пропил-карбамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 90 mg (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлоро-фенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро*фенил)-етиламин в 5 ст3 тетрахидрофуран, се добавят 0,052 ст3 п. пропил изоцианат. След около 72 часа разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува, концентрира се до сухо при понижено налягане, извлича се с диизопропилов етер. Получената смес се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 80 mg бледо жълто твърдо вещество, което се разтваря в 5 ст3 тетрахидрофуран, и към него се добавят 80 mg смола scavemger. След около 18 часа разбъркване при температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува, след това концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 36 mg лепнещо твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография под налягане върху касета от силициев диоксид, като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (50/50 в обеми), фракции 16 до 20 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 6 mg (RS)-l-[2-{l-[6uc-(4-XAOpo210 фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етил]-3-пропилкарбамид под формата на масло. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,88 (t, J=7,5 Hz : 3H); om 1,35 go 1,60 (mt: 2H); om 2,25 go 2,55 u om 2,65 go 3,05 (2 серии mts : 6H изцяло); 3,04 (mt: 2H); 3,22 (mt: 1H); 3,38 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); om 4,10 go 4,20 (mt: 1H); 4,17 (s: 1H); 6,62 (tt, J=9 u 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt: 2H); om 7,20 go
7,45 (mt: 8H)J.
(RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)-етиламин може да бъде получен като се работи по следния начин: в автоклав, охлаждащ се от ацетонова баня и карболед, се въвеждат 1,2 g етилов естер на метансулфонова киселина (RS)-2-{l[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил) в разтвор на 10 ст метанол, след това разтвор на 30 ст амоняк в 30 ст метанол. Автоклавът се затваря, разбърква се и се довежда до температура близка до 60 °C в продължение на 24 часа. След охлаждане до температура близка до 20 °C, се оставя амонякът да се изпари във въздуха, при температура близка до 20 °C, след това останалия разтвор се концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получава смола, която се стрива с етилов етер при температура близка до 20 °C в продължение на около 18 часа. Полученият неразтворен продукт се филтрува, суши се в десикатор в продължение на 3 часа. Така се получават 830 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етиламин под формата на белезникаво твърдо вещество.
Етилов естер на метансулфонова киселина (RS)-2-{l-[6uc-(4-XAOpoфенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил) може да бъде
211 получен по следния начин: към разтвор на 1,9 g (RS)-2-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етанол в 20 ст3 дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавя 0,34 ст3 метан сулфонил хлорид. След охлаждане на реакционната смес до температура близка до 10 °C, се добавя 0,89 ст триетиламин. След разбъркване на разтвора в продължение на 20 часа при температура близка до 20 °C, се добавят капка по капка 100 ст3 вода, след това 150 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се декантира, и се суши, промива се два пъти с 50 ст3 вода, 50 ст3 <1 наситен воден разтвор на натриев хлорид, 50 ст вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо при понижено налягане. Така получената жълта целувка (2g) се пречиства в колона със силициев диоксид (гранулометрия 0,020-0,045 тт), под налягане 0,4 bar като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми). Фракциите 49 до 111 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 1,2 g етилов естер на метансулфонова киселина (RS)-2-{l-[6uc-(4-xAopoфенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил) под формата на бяла целувка.
Пример 87 (И8)-1Ч-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-етил]-циклопропанкарбоксамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 90 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етиламин в 5 ст3 тетрахидрофуран, при температура близка до 20 °C, се прибавят последователно 0,018 ст3 диизопропилкарбодиимид, 10 mg циклопропанкарбоксилна киселина, 16 mg хидроксибензотриазол хидрат, след това 0,4 g морфолин нанесен върху полистирен. Получената
212 суспензия се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на 20 часа. Реакционната среда се филтрува, и концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 80 mg вискозен продукт, който се пречиства чрез пропускане през касета SPE (фаза SCX, 1 g фаза). Така се получават 76 mg остатък който се пречиства чрез хроматография под налягане през патрон със силициев диоксид, като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми), фракциите 9 до 19 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 12 mg (К8)-М-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-етил]-циклопропанкарбоксамид под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. *Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,70 (mt: 1H); om 0,80 go 1,00 (mt: 2H); om 1,15 go 1,35 (mt: 1H); om 2,35 go
2,55 u om 2,70 go 3,10 (2 серии mts : 7H изцяло); 3,26 (mt: 1H); 3,47 (mt: 1H); 4,19 (s : 1H); 5,63 (mt: 1H); 6,62 (tt, J=9 u 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt: 2H); om 7,20 go 7,45 (mt: 8H)].
Пример 88 (И8)-М-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-етил]-3-метил-бутирамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 45 mg (RS)-2-{l-[6uc-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етиламин в 5 ст3 тетрахидрофуран, при температура близка до 20 °C, се прибавят 114 mg HATU, 30,6 mg изовалерианова киселина, след това 0,2 g морфолин нанесен върху полистирен. Получената суспензия се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на 20 часа. Реакционната среда се филтрува, и концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 46 mg оранжево масло, което
213 се пречиства чрез хроматография под налягане през патрон с 5 g силициев диоксид, като се елуира със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми), фракциите не съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 6 mg (И8)-П-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-етил]-3-метил-бутирамид под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. !Н ( 400 MHz, CDC13, δ в ppm): 0,88 (d, J= 6,5 Hz : 3H); 0,91 (d, J= 6,5 Hz : 3H); om 1,85 go 2,10 (mt: 3H); om 2,30 go 2,55 u om 2,70 go 3,10 (2 серии mts: 6H изцяло); 3,37 (mt: 2H); 4,19 (s : 1H); 5,45 (mt: 1H); 6,65 (tt, J=9 u 2,5 Hz : 1H);
C6,82(mt: 2H); om 7,20 go 7,45 (mt: 8H)].
Пример 89 (И8)-Ь1-[2-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)-етил]-изобутирамид може да бъде получен като се работи по начин подобен на предидущия пример 3: излиза се от 45 mg (RS)-2{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуоро-фенил)етиламин, 5 ст3 тетрахидрофуран, 114 mg HATU, 26 mg изобутирова киселина, и 0,2 g морфолин нанесен върху полистирен, получават се 10 mg (RS)-N-[2-{ 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуоро-фенил)-етил]-изобутирамид под формата на непрозрачно масло. [Спектър R.M.N. 'Н (400 MHz, (CD3 )2SO d6, δ в ppm): 0,87 (d, J= 7 Hz : 3H); 0,93 (d, J= 7 Hz : 3H); om 2,15 go 2,85 (mt: 7H ); om 3,00 go 3,25 (mt: 2H ); 4,40 (s : 1H); om 7,00 go 7,20 (mt: 3H); 7,38 (mt: 4H); 7,52(mt: 4H); 7,77 (mt: 1H)].
Пример 90
214 {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил} -(3,4-дифлуоро-фенил)метанон може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 128 mg N-Memokcu-N-метил амид на 1-[бис-(4-хлороq фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина в 3 ст тетрахидрофуран, охладен в ацетонова баня и карболед, се добавят 3 ст3 разтвор на 3,4-дифлуоро-фенилмагнезиев бромид 0,5N в тетрахидрофуран. След 20 часа разбъркване при температура близка до 0°С, се добавят 10 ст3 вода, след това реакционната смес се разбърква 1 час при температура близка до 20 °C. Декантираната водна фаза се екстрахира с 20 ст3 етил ацетат. Събраните органични фази се промиват 2 пъти с 15 ст вода, сушат се върху магнезиев сулфат, и се концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 123 mg остатък който се пречиства чрез хроматография под налягане през патрон с 20 g силициев диоксид, като се елуира с дихлорометан (стабилизиран върху амилен). Така се получават 47 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,4дифлуоро-фенил)-метанон под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. !Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,34 (t, J= 7,5 Hz : 2H); 3,56 (t, J= 8 Hz : 2H); 4,05 (mt: 7H ); 4,35 (s : 1H); om 7,15 go 7,40 (mt: 9H); 7,58 (dmt, J = 9 Hz : 1H); 7,70 (ddd, J = 9/7,5 u 2,5 Hz: 1H)].
N-Memokcu-N-метил амид на 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3карбоксилна киселина може да бъде получен като се работи по следния начин: към суспензия на 2,03 g хлорхидрат на Ν,Οдиметилхидроксиамин в 40 ст3 дихлорометан, охладена до температура близка до 0°С чрез баня от ледена вода, се добавят
2,65 ст3 1-метилпиперидин. Полученият жълт разтвор (разтвор А) се съхранява при температура близка до 0°С. Към суспензия на 7 g
215 β 1-[бис-(хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина в 300 cm дихлорометан и 40 ст3 тетрахидрофуран, охладена до температура близка до -8 °C чрез ледена баня и изопропанол, се добавят последователно 2,65 ст 1-метилпиперидин, след това 1,6 ст метил хлороформиат. След около 5 минути разбъркване при температура близка до -8 °C, се добавя капка по капка полученият предшествуващ разтвор А. След 10 минути разбъркване при температура близка до -8 °C, охлаждащата баня се отстранява, и реакционната смес се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 20 часа, след това се промива 3 пъти с 150 ст3 вода, и се концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 8,19 g остатък който се пречиства под налягане върху 500 g силициев диоксид Amicon (диаметър на частиците: 20-45 ?т) като се елуира със смес етил ацетат/дихлорометан (8-92 в обеми). Така се получават 6,6 g N-Memokcu-N-мешил амид на 1-[бис-(4-хлоро-фенил)метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина под формата на бледо жълто масло.
1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина може да бъде получена по начин подобен на този описан от ANDERSON А.
G. и LOK R. J. Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) като се излиза от 1бензхидрилазетидин-3-ол, като се използва като първоначално вещество 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ол.
Пример 91 {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил} -(3,5-дифлуоро-фенил)метанон може да бъде получен като се работи както за {1-[бис-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,4-дифлуоро-фенил)-метанон, като се излиза от 1,1 g N-Memokcu-N-метил амид на 1-[бис-(4-хлоро-фенил)216 метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина, 1,5 cm3 1-бромо-3,5дифлуоробензен, и 316 mg стружки от магнезий. Така се получават 880 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-метанон под формата на бледо жълто вискозно масло [Спектър R.M.N. *Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,34 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 3,55 (t, J= 8 Hz : 2H); 4,03 (mt: 1H ); 4,44 (s : 1H); 7,01 (tt, J = 9 u 2,5 Hz: 1H); om 7,20 go 7,40 (mt : 10H)].
Пример 92
С{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-циклохексил-метанон може да бъде получен като се работи както за {1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,4-дифлуоро-фенил)-метанон, като се излиза от 284 g N-Memokcu-N-метил амид на 1-[бис-(4-хлоро-фенил)метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина, и 1,68 ст циклохексилмагнезиев хлорид 2N в THF. Така се получават 116 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-циклохексил-метанон под формата на жълто вискозно масло . Спектър R.M.N. Н ( 400 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,10 до 1,35 и от 1,55 до 1,85 (2 серии mt : 10Н изцяло ); 2,30 (mt: 1Н); 3,14 (t, J = 8 Hz : 2Н); 3,36 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,56 (mt : 1H); 4,31 (s : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 93 {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-фенил-метанон може да бъде получен като се работи както за {1-[бис-(4-хлоро-фенил)*метил]азетидин-3-ил}-(3,4-дифлуоро-фенил)-метанон, като се излиза от 258 mg N-Memokcu-N-метил амид на 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-карбоксилна киселина, и 1,02 ст3 фенилмагнезиев бромид
217
3N 8 THF. Така се получават 208 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-фенил-метанон под формата на жълто Вискозно масло. Спектър R.M.N. ХН ( 300 MHz, CDC13, δ Β ppm): 3,35 (t, J= 8 Hz: 2H);
3,57 (t, J= 8 Hz : 2H); 4,13 (mt: 1H ); 4,35 (s : 1H); 7,25 (dmt, J = 8 Hz: 4H); 7,34 (dmt, J= 8 Hz: 4H); 7,45 (t ширина, J = 8 Hz: 2H ); 7,56 (tt, J = 8 u 1,5 Hz : 1H); 7,84 (dmt, J = 8 Hz : 2H)].
Пример 94 ^8)-1-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифлуорофенил)-етанол може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтВор на 100 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон 6 4 cm3 тетрахидрофуран, охладен до температура по-ниска от -40 °C, се добавя 0,167 cm разтВор на метилмагнезиеВ бромид 3N. След 20 часа разбъркване при температура близка до 0°С, се добавят 5 cm3 Вода, след това водната фаза се декантира и се екстрахира с 5 cm3 етил ацетат. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, и се концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получаВат 91 mg остатък, който се пречиства чрез хроматография под налягане през патрон с 10 g силициев диоксид, като се елуира с етил ацетат/циклохексан (1/9 в обеми). Така се получаВат 74 mg (RS)1-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифлуоро-фенил)етанол под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,46 (s : ЗН); 2,71 (mt: 1H); 2,82 (mt: 1H );
2,98 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,24 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,34 (mt; 1H); 4,31 (s : 1H); 4,33 (mf: 1H); 6,67 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H); om
7,25 go 7,35 (mt : 8H)].
218
Пример 95
О-алил-оксим на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-1-(3,5дифлуоро-фенил)-метанон може да бъде получен като се работи по следния начин: разтвор на 100 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон и 101 mg хлорхидрат на О-алил-хидроксиламин в 5 ст3 пиридин се разбърква, при температура близка до 20 °C в продължение на 20 часа. Тогава се добавят 5 ст3 вода, и реакционната смес се екстрахира 2 пъти с 5 ст3 етил ацетат. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, след това се концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получават 111 mg жълто масло което се пречиства чрез хроматография под налягане през патрон с 20 g силициев диоксид (диаметър на частиците от 0,04 до 0,063 тт), като се елуира със смес етил ацетат/циклохексан (2/98 в обеми). Така се получаВат 68 mg О-алил-оксим на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-1(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон под формата на безцветно вискозно масло. [Спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). Наблюдава се смес от 2 изомера Z и Е в съотношение приблизително 65/35 или обратно; 2,84 и 3,11 (2t ширини, съотВетно J = 8 Hz и J = 7,5 Hz: 2Н изцяло); 3,44 и 3,66 (21 ширини, съответно J = 7,5 Hz и J = 8 Hz : 2Н изцяло); 3,58 и 3,81 (2mts : 1Н съвкупност); 4,16 и 4,30 (2s : 1Н изцяло); 4,59 (mt: 2Н); 5,22 (dmt, J = 11 Hz : 1Н); 5,27 (dmt, J = 18 Hz : 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,80 (tt, J = 9 u 2,5 Hz: 1H); 6,91 (mt: 2H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 96
219
O-emuA-okcuM на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуоро-фенил)-метанон може да бъде получен като се работи както е описано за получаването на О-алил-оксим на {1-[бис-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон: излиза се от 100 mg {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуоро-фенил)-метанон и 90 mg хлорхидрат на О-алилхидроксиламин, така се получават 83 mg О-етил-оксим на {1-[бис-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил} -(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон под формата на безцветно вискозно масло. [Спектър R.M.N. 3Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm). Наблюдава се смес от 2 изомера Z и Е в съотношение приблизително 65/35 или обратно; 1,25 и 1,27 (21, J = 7 Hz : ЗН изцяло); 2,82 и 3,12 (2t ширини, съответно J = 8 Hz и J =
7,5 Hz : 2Н изцяло); 3,45 и 3,66 (2t ширини, съответно J = 7,5 Hz и J = 8 Hz : 2Н изцяло); 3,58 и 3,78 (2mts : 1Н съвкупност); от 4,05 до
4,20 (mt: 2Н); 4,16 и 4,30 (2s : 1Н изцяло); 6,80 (tt, J = 9 и 2,5 Hz : 1Н); 6,91 (mt: 2Н); от 7,20 до 7,35 (mt : 8Н)].
Пример 97 (Е8)-1-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-метил]-3-метилкарбамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 300 mg хлорхидрат на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-оцетна киселина в 15 ст3 безводен толуен, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно, 0,336 ст3 триетиламин и 0,384 ст3 дифенилфосфоноазид. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 60 °C в продължение на около 90 минути. Добавят се 2,6 ст3 разтвор на метиламин 2М в тетрахидрофуран, разбъркването се поддържа при температура близка до 20 °C в
220 продължение на около 12 часа, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Остатъкът се извлича с 1 ст3 метанол, след това се поставя В патрон BOND-ELUT SCX VARIAN 5g еталон 1225-6027 в условия на метанол. Патронът се промива с метанол, след това се елуира с амонячен разтвор на метанол 2N. Амонячните фракции се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40 °C. Така се получават 250 mg светло масло което се извлича с 1 ст3 дихлорометан, след това се поставя в патрон с диаметър 16 тт, напълнен с 5 g силициев диоксид с гранулометрия 0,015 - 0,035 тт, изсушава се и се елуира с дихлорометан между 0 и 40 ст, след това се елуира със смес дихлорометан-етил ацетат (80-20 в обеми) с помоща на помпена система. Фракциите включени между 50 и 80 ст3 се обединяват и концентрират при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 140 mg Щ8)-1-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}(3,5-дифлуоро-фенил)-метил]-3-метилкарбамид под формата на целувка. [Спектър R.M.N. !Н ( 400 MHz, CDCI3, δ Β ppm). 2,66 (mt: 1H ); 2,82 (d, J = 5 Hz : 3H ); 2,95 (mt : 1H ); 3,03 (mt: 1H); 3,18 (mt: 2H); 4,24 (mt: 1H); 4,30 (s : 1H); 4,92 (t, J = 7 Hz : 1H); 5,36 (d ширина, J = 7 Hz : Ш); 6,67 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 6,80 (mt : 2H); om 7,20 go C 7,30 (mt : 8H)].
Получаването на хлорхидрат на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-оцетна киселина е описано в патента « карбонови производни », пример ΊΊ.
Пример 98
221 (RS)-1-( {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-мешил]-азетидин-3-ил} -(3,5-дифлуорофенил)-метил]-3-изопропилкарбамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 17 μΐ изопропиламин в 1 ст безводен толуен, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до 20 °C, се добавят 3 ст3 0,1 тМ пресно приготвен разтвор на (RS)-l-[6uc(4-хлоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуоро-фенил)-изоцианато-метил]азетидин. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Твърдият остатък се извлича с 1 ст3 метанол, след това се поставя в патрон BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg еталон 1210-2040 в условия на метанол. Патронът се промива с метанол, след това се елуира с амонячен разтвор на метанол 2N. Амонячните фракции се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40 °C. Така полученият твърд остатък се извлича с 1 ст3 дихлорометан, след това се поставя в патрон 1ST FlashPack еталон SIL 016-002, напълнен с 2 g силициев диоксид (0,065 - 0,090 тт), кондиционира се с дихлорометан и се елуира със смес дихлорометанетил ацетат (90-10 в обеми) с помоща на помпена система, фракциите включени между 20 и 38 ст3 се обединяват и концентрират при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 14 mg (И8)-1-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}(3,5-дифлуоро-фенил)-метил]-3-изопропилкарбамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. !Н (400 MHz, CDCI3, δ в ppm). 1,14 (d, J=
6,5 Hz : 3H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 2,66 (mt : 1H); 2,92 (dd ширина, J = 8 u 5,5 Hz : 1H); 3,01 (dd ширина, J = 8 u 5,5 Hz : 1H);
3,16 (t, J = 8 Hz: 1H ); 3,20 (t, J = 8 Hz : 1H); 3,85 (mt : 1H ); 4,06 (d, J = 8 Hz : 1H); 4,29 (s : 1H); 4,91 (t, J = 7 Hz : 1H ); 5,17 (t, J = 6,5 Hz:
222
1Н); 6,66 (tt, J = 9 u 2 Hz : 1H ); 6,78 (mt : 2H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
(К8)-1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуоро-фенил)-изоцианатометил]-азетидин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 150 mg хлорхидрат на {1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-оцетна киселина в 9 ст безводен толуен, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно: 0,126 ст3 триетиламин и 0,195 ст3 дифенилфосфиноазид. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 50 °C в продължение на около 1 час. Оставя се да се охлади и така се получава (Я8)-Г[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-
3-[(3,5-дифлуоро-фенил)-изоцианато-метил]-азетидин като разтвор в толуен който се използва по-късно под тази форма.
Пример 99 (И8)-1-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-метил]-3-изобутилкарбамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 20 μΐ изобутиламин в 1 ст3 безводен толуен, под инертна атмосфера от азот, при температура близка до 20 °C, се добавят 3 ст3 0,1 тМ пресно приготвен разтвор на (RS)-l-[6uc(4-хлоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуоро-фенил)-изоцианато-метил]азетидин. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Твърдият остатък се извлича с 1 ст3 метанол, след това се поставя в патрон BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg еталон 1210-2040 в условия на метанол. Патронът се
223 промива с метанол, след това се елуира с амонячен разтвор на метанол 2N. Амонячните фракции се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40 °C. Така полученият твърд остатък се извлича с 1 ст3 дихлорометан, след това се поставя в патрон 1ST Flashpack еталон SIL 016-002, напълнен с 2 g силициев диоксид (0,065 - 0,090 тт), кондиционира се с дихлорометан и се елуира със смес дихлорометанетил ацетат (90-10 в обеми) с помоща на помпена система. Фракциите включени между 0 и 15 ст3 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 14 mg (К5)-1-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метил]-3-изобутилкарбамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. 2Н (400 MHz, CDC13, δ в ppm). 0,89 (d, J= 6,5 Hz : 3H ); 0,90 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,74 (mt : 1H ); 2,66 (mt: 1H); om 2,90 go 3,25 (mt: 6H); 4,29 (s u mt: 2H изцяло); 4,90 (t, J = 7 Hz : 1H); 5,34 (d ширина, J = 6,5 Hz: 1H); 6,66 (tt, J = 9 u 2Hz:lH); 6,80 (mt :2H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 100
Н-метил-Н-фенил-1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 100 mg 1[ бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина в 2 ст безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно: 0,039 ст3 N-метиланилин, 87 mg хлорхидрат на 1- (3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 0,063 ст3 триетиламин, след това 4 mg хидрат на хидроксибензотриазол. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в патрон 1ST FlashPack
224 еталон SIL 016-005, напълнен е 5 g силициев диоксид (0,065 - 0,090 тт), кондиционира се с дихлорометан и се елуира с градиент смес дихлорометан-етил ацетат (процентът на етил ацетат варира от 0 до 5 обеми) с помоща на помпена система като се събират фракции от 1,5 ст3. фракциите 3 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 50 °C. Така се получават 95 mg 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-1Чметил-М-фенил-З-карбоксамид под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. *Н ( 400 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,08 (mt: 2H ); 3,21 (mt : ЗН ); 3,27 (s : ЗН); 4,35 (s : 1H ); 7,06 (d, J = 7,5 Hz: 2H); om
7,15 go 7,45 (mt : 11H)].
Пример 101
1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-М-бензил-М-метил-3-карбоксамид може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 150 mg 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина активирана върху смола TFP (165 μΜ) в 2 ст3 дихлорометан се добавят 0,0213 ст3 N-бензилметиламин. Суспензията се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на 22 часа, след това се филтрува върху фрита. Твърдият остатък се промива отново 2 пъти с 1 ст3 дихлорометан. филтратите се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40°С. Така се получават 38 mg 1-[бис-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-1Ч-бензил-1Ч-метил-3-карбоксамид под формата на безцветна смола. [Спектър R.M.N. *Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,78 (s : ЗН); от 3,25 до 3,55 (mt : 5Н ); 4,38 (mt: 2Н); 4,57 (s : 1Н); от 7,15 до 7,40 (mt : 13Н)].
225
1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина активирана върху смола TFP може да бъде получена по следния начин: към суспензия на 2,7 g смола TFP (функционално свободен фенол, 1,1 mmole/g, 2,975 тМ) в 40 ст3 безводен диметилформамид се добавят: 2g 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна <2 киселина, 73 mg 4-диметиламинопиридин, 0,927 ст 1,3диизопропилкарбодиимид. След 19 часа разбъркване при температура близка до 20°С, суспензията се филтрува, смолата се промива с 40 ст3 диметилформамид, 40 ст3 тетрахидрофуран, 40 ст3 дихлорометан, след това се суши под вакуум до постоянно тегло. Така се получават 3,6 g 1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина активирана върху смола TFP.
1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-карбоксилна киселина, може да бъде получена по начин подобен на този описан от ANDERSON А.
G. et LOK R. J. Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) като се излиза от 1бензхидрилазетидин-3-ол, като се изхолзва като първо вещество 1[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ол.
Смолата TFP (функционално свободен фенол) може да бъде получена съгласно начина на работа описан в патент WO9967228.
Пример 102 ^5)-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)метил]-метиламин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 108 mg {1-[ бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуоро-фенил)-метанон в 2 ст безводен дихлоро-1,2-етан, се «2 добавят: 0,099 ст метиламин, след това последователно 84 mg <2 натриев триацетоксиборохидрид, 0,014 ст оцетна киселина. След
226 часа разбъркване при температура близка до 20 °C се прибавят «2 отново последователно 0,992 ст метиламин, 85 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 0,0143 ст3 оцетна киселина. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20°С в <2 продължение на около 24 часа, след това се промива с 4ст наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се декантира, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира при понижено налягане (2,7 кРа).Така полученият остатък се пречиства в патрон 1ST FlashPack еталон SIL 016-002, напълнен с 2 g силициев диоксид (0,065 - 0,090 тт), кондиционира
Сее с дихлорометан и се елуира с градиент смес дихлорометанметанол (процентът на метанола варира от 0 до 6 обеми) с помоща на помпена система като се събират фракции от 1 ст3. Фракциите 8 до 18 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 50 °C. Така се получават 66 mg [{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)метил]-метиламин под формата на безцветен мед. [Спектър R.M.N. !Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,25 (s : ЗН ); 2,60 (mt: 1Н ); 2,68 (t, J= 7 Hz : 1H ); 2,94 (t, J= 7 Hz : 1H); 3,02 (t ширина, J= 7 Hz : 1H); 3,34 (t ширина, J= 7 Hz : 1H ); 3,58 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,25 (s : 1H); 6,67 (tt, J = 9 u 2,5 Hz: 1H ); 6,80 (mt : 2H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 103
Щ5)-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)метил]-изобутиламин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 109 mg {1-[ бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-2 дифлуоро-фенил)-метанон в 2 ст безводен дихлоро-1,2-етан, се добавят, 0,028 ст3 изобутиламин, след това последователно: 85 mg
227 натриев триацетоксиборохидрид, 0,015 cm3 оцетна киселина. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа. Реакционната среда се поставя в патрон, напълнен с 5 g силициев диоксид, кондиционира се с дихлорометан и се елуира с градиент смес дихлорометан-етил ацетат (процентът на етиловия ацетат варира от 0 до 10 обеми) с помоща на помпена система, фракциите, съдържащи търсеният продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 8 mg (RS)-[{l-[6uc-(4хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метил]изобутиламин. [Спектър R.M.N. ’ll ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm). 0,85 (d, J= 7 Hz : ЗН); 0,87 (d, J= 7 Hz : 3H); 1,63 (mt : 1H ); 2,15 (dd, J= 11 u 7,5 Hz : 1H); 2,25 (dd, J= 11 u 7 Hz : 1H); 2,57(mt: 1H ); 2,70 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,92 (t, J= 7 Hz : 1H); 3,01 (t ширина, J = 7,5 Hz: 1H ); 3,33 (t ширина, J= 7,5 Hz : 1H); 3,66 (d, J= 9Hz : 1H); 4,25 (s : 1H); 6,66 (tt, J= 9 u 2,5 Hz: 1 H); 6,81 (mt: 2 H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 104 ^8)-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)метил]-бутиламин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 108 mg {1-[ бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5дифлуоро-фенил)-метанон в 2 ст безводен дихлоро-1,2-етан, се добавят, 0,0265 ст3 п.бутиламин, след това последователно 95 mg натриев триацетоксиборохидрид, 0,0143 ст3 оцетна киселина. След около 16 часа разбъркване при температура близка до 20 °C се прибавят отново последователно 0,0265 ст п.бутиламин, 85 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 0,143 ст3 оцетна киселина. Полученият разтвор се разбърква при температура близка
228 go 20°C в продължение на около 24 часа, след това се промива с 4 ст3 наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се декантира, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира при понижено налягане ( 2,7 кРа).Така полученият остатък се пречиства в патрон 1ST FlashPack еталон SIL 016-002, напълнен с 2 g силициев диоксид (0,065 - 0,090 тт), кондиционира се с дихлорометан и се елуира с градиент смес дихлорометан-метанол (процентът на метанола варира от 0 до 6 обеми) с помоща на помпена система като се събират фракции от 1 ст3. фракциите 25 до 30 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 50 °C. Така се получават 37 mg (К8)-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)метил]-бутиламин под формата на безцветен мед. [Спектър R.M.N. ’Н ( 300 MHz, CDC13, δ в ppm). 0,85 (d, J= 7,5 Hz : 3H ); om 1,20 go
1,50 (mt: 4H ); 2,37 (t ширина, J = 7 Hz : 2H ); 2,56(mt: 1H); 2,67 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,89 (t, J= 7 Hz : 1H); 2,99 (t ширина, J = 7 Hz : 1H ); 3,32 (t ширина, J= 7 Hz : 1H); 3,67 (d, J= 9Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); 6,65 (tt, J= 9 u 2,5 Hz: 1 H); 6,80 (mt: 2 H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 105 (И8)-М-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуорофенил)-метил]-3-метил-бутирамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,017 ст изовалерианова киселина в 2 ст безводен дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно: 0,025 ст3 Ν,Ν-диизопропилкарбодиимид, 10 mg хидрат на хидроксибензотриазол, 30 mg (И8)-С-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]азетидин-3-ил}-С-(3,5-дифлуоро-фенил)-метиламин. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на
229 около 12 часа. Реакционната среда се поставя в патрон BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg еталон 1210-2040 кондиционирана с метанол. Патронът се промива с метанол, след това се елуира с амонячен разтвор на метанол 2N. Амонячните фракции се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура близка до 40 °C. Така се получават 35 mg (RS)-N-[{1[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-(3,5-дифлуоро-фенил)-метил]-
3-метил-бутирамид под формата на жълт мед. [Спектър R.M.N. *Н( 300 MHz, CDC13, δ в ppm). 0,98 (d, J= 5 Hz : 6H ); om 2,05 go 2,25 (mt: 3H); 2,71(mt: 1H ); 2,90 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,20 (mt: 2H); 4,30 (s : 1H ); 5,14 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 6,48 (d ширина, J= 7,5 Hz : 1H); 6,67 (tt, J= 9 u 2,5 Hz: 1 H); 6,75 (mt: 2 H); om 7,20 go 7,40 (mt : 8H)J.
(К8)-С-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-С-(3,5-дифлуорофенил)-метиламин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 216 mg (И8)-{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}(3,5-дифлуоро-фенил)-метанон в 10 ст3 метанол, след това последователно се добавят 385 mg амониев ацетат и 29 mg натриев цианоборохидрид. Полученият разтвор се разбърква при температура близка до 20 °C в продължение на около 12 часа, след това, след това се охлажда до 45 °C в продължение на 6 часа. Към този разтвор отново се добавят 29 mg натриев цианоборохидрид. Разбъркването продължава при температура близка до 20 °C 72 часа. Реакционната среда се излива в смес от 30 ст3 ледена вода с 5 ст3 воден разтвор на натриев хидроксид 4N, след това се екстрахира два пъти с 30 ст етил ацетат, органичната фаза се екстрахира два пъти с 30 ст солна киселина N, така получената водна фаза се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид, нормален, след това се екстрахира три пъти с 20 ст3
230 етил ацетат. Събраните органични фази се сушат Върху магнезиев сулфат, филтруват се, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C. Така се получават 35 mg (И8)-С-[{1-[бис-(4-хлоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-С-(3,5-дифлуорофенил)-метиламин под формата на жълт мед.
Лекарствата съгласно изобретението са съставени от едно съединение с формула (I) или изомер или сол на това съединение, в чисто състояние или под формата на състав в които е свързано с друго фармацевтично приемливо вещество, което може да бъде инертно или физиологично активно. Лекарствата съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, парентерално, ректално или топично.
Като твърди състави за орално прилагане, могат да бъдат използвани таблетки, пилюли, прахове (капсули с желатин, хапчета) или гранули. В тези състави, главният активен компонент съгласно изобретението е смесен с един или повече инертни разредители, такива като амидон, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид под поток от аргон. Тези състави могат също да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи вещества, такова като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или глазура.
Като течни състави за орално прилагане, могат да бъдат използвани разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и други фармацевтично приемливи елексири, съдържащи инертни разредители такива като вода, етанол, глицерол, растителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други вещества
231 като разредители, например, омокрящи, подслаждащи, втвърдяващи, ароматизиращи или стабилизиращи вещества.
Стерилните състави за парентерална употреба, могат да бъдат за предпочитане водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител, може да бъде използвана вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност маслинено масло, инжектируеми органични естери, например етил олеат или други подходящи органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи, изотонични, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи агенти. Стерилизацията може да се направи по няколко начина, например чрез асептично филтруване, като се въвеждат в състава стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез загряване. Те могат също да бъдат получавани под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтваряни в момента на употреба в стерилна вода или друга инжектируема стерилна среда.
Съставите за ректално приложение са супозитории или ректални капсули които съдържат, освен активното вещество, ексципиенти такива като какаово масло, полу-синтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за топично прилагане могат да бъдат например кремове, лосиони, външно приложими течни лекарства против болести на очите, лекарства за венците и лигавицата на устата, капки за нос или аерозоли.
232
При терапия на хора, съединенията съгласно изобретението са особено полезни за лечение и/или предотвратяване на психози включващи шизофрения, смущения при тревога, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначно мозъчни заболявания, черепна травма, пристъпи при паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, уплахи, заболяване свързано с натрапчива невъзможност да се извърши дадено действие поради източник на тревога и чувство за вина, старческо умопомрачение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, бавна дискинезия, биполярни заболявания, тумори, заболявания при промяна въвеждането на лекарства, дистонии, ендотоксохемични шокове, хеморагични шокове, ниско кръвно налягане, безсъние, имунологични заболявания, склероза на плаките, повръщания, астма, смущения на апетита (боулимия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, смущения на чревната система, отбиване при хронични заболявания и злоупотреба с алкохол или медикаменти (например опиати, барбитурати, катабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокоителни лекарства или подсилващи вещества за активността на болкоуспокояващите лекарства при наркотични и ненаркотични медикаменти.
.лааь
Дозите зависят от търсения ефект, продължителността на лечение и използвания начин на приложение; те обикновенно включват между 5 mg и 1000 mg на ден по орален път за възрастен с унитарнидози движещи се от 1 mg до 250 mg активно вещество.
Изобщо, лекарят определя подходящата позология като функция от възрастта, теглото и всички други фактори свойствени за субекта на лечение.
233
Следващите примери илюстрират съставите съгласно изобретението:
Пример А
Получават се, съгласно общоприета техника, капсулни дози с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение с формула (I) mg
-Целулоза 18 mg
-Лактоза 55 mg
-Колоиден силициев диоксид 1 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 10 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 1 mg
Пример В
Получават се, съгласно общоприета техника, дози за таблетки с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение c формула (I) 50 mg
-Лактоза 104 mg
-Целулоза 40 mg
-Колоиден силициев диоксид 1 mg
-Поливидон 10 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 22 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 2 mg
-Колоиден силициев диоксид 2 mg
-Смес от хидроксиметилцелулоза, глицерин,
234 титанов оксид (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 завършена таблетка с тънко покритие 245 mg
Пример С
Получава се инжектируем разтвор съдържащ 10 mg активно вещество, който има следния състав:

Claims (56)

1. Съединение с формула (I) в която
R представлява радикала CRjR2, C=C(R5)SO2R6 или C=C(R7)SO2alk, като Ri представлява водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), -C(Rs)(R11)(R12), -CO~NR13R14, -CH2-CO-NR13R14
CH2-CO-R6, -CO-R6, -СО-циклоалкил, -SO-R6, -SO2-Ri , -C(OH)(R12)(R6), -C(OH)(R6)(aAkuA), -C(=NOaAk)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOaAk)R6, -CH(R6)NR31R32,
-CH(R6)NHSO2aAk, -CH(R6)NHCONHaAk или -CH(R6)NHCOaAk, като Ri представлява алкилов радикал, NH-R15, циано, -S-axk-NR16R17, -CH2-NR18R19, или -NR20R21 u R2 представлява радикала
-C(R8)(Rn)(R12),
R3 u R4, еднакви или различни, представляват алкилов радикал или циклоалкил, ароматен радикал избран между фенил, нафтил или инденил, тези ароматни радикали са не заместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН,
236
-СООалк, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или iuk-NR24R25; като хетероароматния радикал се избира между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3дихидробензофурил, 2,3-дихидробензотиенил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, пиримидин, хинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолил, тиазолил, тиенил, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, С трифлуорометокси, циано, -СООН, -СООалк, -CO-NH-NR24R25,
-CONR22R23> -aAk-NR24R25, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
Rs представлява водороден атом или алкилов радикал,
R6 представлява радикала Аг или Het,
R7 представлява циклоалкилов, хетероциклоалкилов или хетероцикленилов радикал евентуално заместен с радикала -CSOфенил,
R8 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R9 представлява радикала -CO-NR26R27, -СООН, -COOalk, -СН2ОН, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 или -NHCOOalk,
R10 представлява радикала Аг или Het,
237
Rn представлява радикала -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het,
R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het,
R13 представлява водороден атом или алкилов радикал
R14 представлява радикала Ar, Het, -alk-Ar или -alk-Het,
R15 представлява алкилов радикал, циклоалкилов радикал или -alk-NR29R30,
R16 и R17, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R16 и R17 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече алкилови радикали,
R18 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R19 представлява водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или COOalk, или пък R18 и R19 образувате азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
238
-NR20R2i представлява наситен или ненаситен моноцикличен хетероцикъл който има 3 до 8 звена от вериги и съдържа евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот.
R22 и R^, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R22 и R^ образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избрани между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R24 и R^, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R24 и образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избрани между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R26 u R27, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, хидроксиалкил, циклоалкилалкил, -alk-COOalk, -alk-Ar-, alk-Het, Het, -alk-N(alk)2, R26 u R27 могат също да образуват с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, и съдържа евентуално един или повече други хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и евентуално заместени с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген,
239
R28 представлява радикал като -СН2-а1к, бензил, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, -СО-(СН2)ПОН, η е равно на 1, 2 или 3,
R29 uR30, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R29 и R30 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R31 uR32, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, Аг или-алк-Аг или пък R31 и R32 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един хетероцикъл избран между азиридинил, азетидинил, пиролидинил и пиперидинил, alk представлява алкилов радикал или алкилен,
Аг представлява фенилов или нафтилов радикал евентуално заместен с един или повече заместители избрани между халоген, алкил, алкокси, -СО-алк, циано, -СООН, -СООалк, -CONR^R^, -CO-NH-NR24R25, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил, -aAk-NR^R^, -NR^R^, алкилтиоалкил, формил, хидрокси, CF3, OCF3, Het, -О-алк-ИН-циклоалкил или SO2NH2,
Het представлява моно или бицикличен ненаситен или наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и
240 евентуално заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, -CONR22R23, хидрокси, хидроксиалкил, оксо или SO2NH2, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми и хетероциклоалкиловите и хетероциклениловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, техните оптични изомери и техните соли с неорганичини или органични киселини.
/·*
2. Съединение съгласно претенция 1 за което Het е избран между бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3дихидробензофурил, 2,3-дихидробензотиенил, фурил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиперидил, пиролил, пиридил, пиримидинил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолил, тиазолил, тиенил.
3. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато R16 и R17 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
4. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато R18 и R19 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов,
241 пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
5. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което хетероцикъл образуван с NR20R21 е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов, пиперазинилов или имидазолилов пръстен.
6. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато R22 и R23 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
7. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато R24 и R25 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато R26 и R27 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което когато
242
R29 u R30 образуват заедно c азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен, наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги е азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиаморфолинилов или пиперазинилов пръстен.
10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за което
R представлява радикала CR3R2, като R, представлява водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12) или -C(R8)(R9)(R1O), като R) представлява алкилов радикал и R2 представлява радикала -C(R8)(R11)(R12),
R3 и R4, еднакви или различни, представляват фенил, не заместен или заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR^R^, хидроксиалкил или -aAk-NR24R25; като хетероароматния радикал се избира между пръстените пиридил, пиримидинил, тиазолил, тиенил, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано,
-CONRnjR^, -aAk-NR24R25, или хидроксиалкил,
R8 представлява водороден атом,
R9 представлява радикала -CO-NR26R27, -COOalk, -СН2ОН, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 или -NHCOOalk,
243
R)0 представлява радикала Аг или Het,
Rn представлява радикала -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het,
R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het
R22 и R23, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или m»kR22 и R23 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали,
R24 и R^, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, хидроксиалкил, или пък R24 и R^ образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един моно или бицикличен наситен или ненаситен хетероцикъл, който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и евентуално е заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okco, -CO-NH2,
Ar представлява фенилов или нафтилов радикал евентуално заместен с 1 или 2 заместители избрани между халоген, алкил, алкокси, -COalk, циано, -COOalk, -CONR22R23, алкилсулфонил, хидроксиалкил, -alkNR^R^, -NR^R^, хидрокси, CF3, OCF3, -O-alk-NH-циклоалкил или SO2NH2,
244
Het представлява бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, фурилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, хинолилов, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолилов, 1,2,3,4-тетрахидрохинолилов, тиазолилов или тиенилов пръстен, техни оптични изомери и техни соли с неорганична или органична киселина.
11. Съединение избрано между следните съединения:
(И8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (И)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (И8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (И)-1-(бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (8)-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(пирид-3-ил)(метилсулфонил) метил]-азетидин, (К8)-1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин,
245 (К)-1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[ (3,5-дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин, (8)-1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[ (3,5 дифлуорофенил)метилсулфонилметил]азетидин,
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-(И8)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсулфонил-метил}азетидин,
1-[6ис(4-хлорофенил)метил]-3-(И)-{[3-азетидин-1-ил-фенил]метилсулфонилметил} азетидин,
1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-(8)-{[3-азетидин-1-ил-фенил]метилсулфонилметил} азетидин, (И8)-1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)мепшл]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (И)-1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (8)-1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]пиролидин, (И8)-Н-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]4Ч-метил-амин, (R)-N-[3-( {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} метилсулфонилметил)фенил]4Ч-метил-амин,
246 (8)-№[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил}метилсулфонилметил)фенил]-М-метил-амин, (К8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин, (К)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин, (8)-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-бис-трифлуорометилфенил) метилсулфонил-метил]азетидин,
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-(фенилсулфонилметил)-азетидин, (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил· метил]-3-метил-азетидин, (И)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-3-метил-азетидин, (8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонилметил]-3-метил-азетидин, (RS)-2-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5дифлуорофенил)-М-циклохексилацетамид,
^)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклохексилацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)247
N-циклохексилацетамид, (И8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-ТЧ-изобутилацетамид, (К)-2-{Г[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изобутилацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изобутилацетамид, (RS )-2-{1-[бис-( 4-хлорофенил) метил]-азетидин-3-ил}-2-( 3,5дифлуорофенил)-М-циклопропилметил ацетамид, (к)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклопропилметил ацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-циклопропилметил ацетамид, (К5)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5дифлуорофенил)-И-изопропилацетамид, (R)-2-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -2-(3,5-дифлуорофенил)N-изопропилацетамид, (8)-2-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифлуорофенил)N-изопропилацетамид,
248 (И8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин, (К)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин, (8)-1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1метилсулфонил-етил]-азетидин, (И8)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, w
(К)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8)-1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил метил]-азетидин, (И8)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (SS)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (КК)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8И)-{1-[(3-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин,
249 (К8)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилфазетидин, (88)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метилфазетидин, (ИК)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (8И)-{1-[(4-пиридил)-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (И8)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфон11л-метил]азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин, (8К)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин- 1-ил}-метил)-пиримидин, (ИИ)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин, (88)-5-((4-хлорофенил)-{3-[(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонил-метил]азетидин-1-ил}-метил)-пиримидин, (88)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, (ИК)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин,
250 (К8)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил) метилсулфонил-метил]-азетидин, (8И)-{1-[(2-хлоро-пирид-5-ил)-(4-хлорофенил)метил-3-[(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонил-метил]-азетидин, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
12.Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1 за които R представлява радикала CRXR2 в който Rj представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(Rn)(R12), в който R8 представлява водороден атом, Rn представлява радикала -SO2-Ar, -SO2-Het или -SO2alk и R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че се редуцира производно с формула:
в която Ra представлява алкилов радикал, Het или Ar и Rb представлява водороден атом или радикала Аг или Het, алкил, Аг и Het имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
251
13. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1 за които R представлява радикала CRiR2 в който R} представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(Rn)(R12), в който R8 представлява водороден атом, Rn представлява радикала -SO2-Ar, -SO2-Het или -SO2alk и R12 представлява водороден атом или радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че производно с формула R3CH(Br)R4 реагира с производно с формула:
в която Ra представлява алкилов радикал, Het или Ar и Rb представлява водороден атом или радикала Аг или Het, алкил, Аг и Het имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
14. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1 за които R представлява радикала C=C(R5)SO2R6 или C=C(R7)SO2alk, характеризиращ се с това, че се дехидратира производно с формула:
252 в която Ra представлява радикала Аг или Het и Rb представлява водороден атом или алкилов радикал, като Ra представлява алкилов радикал и Rb представлява циклоалкилов радикал, хетероциклоалкил или хетероцикленил евентуално заместен с радикала -CSO-фенил, Rc представлява водороден атом или ацетилов радикал, R3, R4, Ar и Het, имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
15. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно
I*4 претенция 1 за които R представлява радикала C=C(R5)SO2R6 или
C=C(R7)SO2alk, характеризиращ се с това, че R3CH(Br)R4 реагира с производно с формула:
в която Ra представлява радикала Аг или Het и Rb представлява водороден атом или алкилов радикал, като Ra представлява алкилов радикал и Rb представлява циклоалкилов радикал, хетероциклоалкил или хетероцикленил евентуално заместен с радикала -CSO-фенил, Rc представлява водороден атом или ацетилов радикал, R3, R4, Ar и Het, имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
16. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1 за които R представлява радикала CR3R2 в който R3
253 представлява водороден атом u R2 представлява радикала C(R8)(R9)(R10) в който R8 представлява водороден атом, Rg представлява радикала -CO-NR26R27 и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че амин HNR26R27, в който R26 и R27 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с киселина с формула:
в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
17. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Rj представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(R9)(Ri0) в който R8 представлява водороден атом, Rg представлява радикала -СООН и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че се хидролизира естер съответстващ на формула:
254 в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, и alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
18. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2 в който Rj представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(R9)(R10) в който R8 представлява водороден атом, R9 представлява радикала -COOalk или -СН2ОН и Rlo представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че се редуцира съединение с формула:
R.
у- COOalk ^10 в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, и alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
19. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRiR2 в който Ri представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(R9)(R10) в който R8 представлява водороден атом, R9 представлява радикала -NHCOOalk и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че алкохола alkOH, за който alk
255 представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), реагира с производно с формула:
в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
20. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който R3 представлява водороден атом и R2 представлява радикала C(R8)(R9)(R10) в който R8 представлява водороден атом, R9 представлява радикала -NH-CO-NH-alk и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че амин alkNH2, за който alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), реагира с производно с формула:
\^/N=C=O в която, R3, R4 , R10, имат същите значения, както във формула (I),
256 изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
21. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който R} е водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), R8 е водороден атом, R9 е радикала -CH^NHR^ и R28 представлява радикала -СН2-а1к или бензил и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, производно с формула:
в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, реагира с алдехид RdCHO, за който Rd представлява радикала -СН2alk или бензил и alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
22. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRiR2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(Ri0), R8 е водороден атом, R9 е радикала -СН2 -NHR28, и R28 представлява радикала -SO2alk и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че амин с формула:
257
В която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно ClSO2Re, за който Re представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
23. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR;R2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), Rg е водороден атом, R9 е радикала -СН2 -NHR28, и R2g представлява радикала-CO-NHalk и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че производно с формула:
в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно RfNCO, за което Rf представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и
258 евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
24. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(R10), Rs е водороден атом, R9 е радикала -СН2 -NHR^, и R28 представлява радикала-COalk, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, -СО-(СН2)пОН и R10 представлява радикала Аг или Het, характеризиращ се с това, че производно с формула:
R.
nh2 в която, R3, R4, R10, имат същите значения, както в претенция 1, реагира с киселината HOOCRg, за която Rg представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), циклоалкил(310С)алкил(1-6С с права или разклонена верига), циклоалкил(З-ЮС), -(СН2)пОН и п е равно на 1, 2, 3, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
25. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който R3 е водороден атом и R2 е радикала -CONR13R14, характеризиращ се с
259 това, че амин NHR13R14 В който R13 и R14 имат същите значения както В претенция 1, реагира с производно с формула:
\
СООН
В която R3u R4 имат същите значения, както Във формула (I), изолира се продукта и евентуално се трансформира В сол с неорганична или органична киселина.
26. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR}R2 В който R] е Водороден атом и R2 е радикала -СН2-CONR13R14, характеризиращ се с това, че амин NHR13R14 В който R13 и R14 имат същите значения както В претенция 1, реагира с производно с формула:
СООН
В която R3 и R4 имат същите значения, както В претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира В сол с неорганична или органична киселина.
27. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представляВа радикала CRxR2 В който Ri
260 е водороден атом u R2 е радикала -СН2 -CONR13R14, характеризиращ се с това, че се редуцира производно с формула:
N-V'CONR13R» в която R3, R4 ,R13 и R14 имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
28. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR1R2 в който Ri е водороден атом и R2 е радикала -SORg, характеризиращ се с това, че се окислява производно с формула: в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
261
29. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който R3 е водороден атом и R2 представлява радикала -SO2R6, характеризиращ се с това, че се окислява производно с формула:
\
SOR6 в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
30. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -COR^, или -СОциклоалкил , характеризиращ се с това, че производно с формула:
---\
CON(CH3)OCH3 в която R3, R4 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно RhMgBr за което Rh има същите значения като R6 в претенция 1 или представлява радикала циклоалкил(З-ЮС), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
262
31. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който R3 е водороден атом и R2 представлява радикала -C(OH)(Re )(R12 ) или -C(OH)(R6 )(алкил) , характеризиращ се с това, че производно с формула:
в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно RiMgBr, за което Ri има същите значения като R12 в претенция 1 или представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
32. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който R3 е водороден атом и R2 представлява радикала -C(=NOalk)R6 или -C(=NO-CH2-CH=CH2 )R6 , характеризиращ се с това, че производно с формула:
263
COR6 в която R3, R4 u R6 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно RjONH2 , за което Rj представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига) или -СН2-СН=СН2, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
33. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 представляват водородни атоми, характеризиращ се с това, че амоняк реагира с производно с формула:
R.
в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, и Ms представлява метилсулфонилокси радикал, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
264
34. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Rx е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал, Аг или -alk-Ar, характеризиращ се с това, че халогенида HalR31 реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRjR2, в който Rt е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 са водородни атоми, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
35. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRiR2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R3i и R32 са алкилови радикали, Аг или -alk-Ar, характеризиращ се с това, че халогенида HalR32 реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRiR2, в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR3iR32, R3i е водороден атом и R32 е алкилов радикал, Аг или -alk-Ar, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
36. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал (2-6С) или -alk(2-6C)-Ar, характеризиращ се с това, че алдехида RaCHO за който Ra е алкилов радикал или -alk-Ar реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRiR2, в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR3iR32, R31
265 u R32 са водородни атоми, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
37. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала СИ^2 в който Ri е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 е алкилов радикал, Аг или -alk-Ar и R32 е алкилов радикал (2-6С) или -alk(2-6C)-Ar, характеризиращ се с това, че алдехида RaCHO за който Ra е алкилов радикал или -alk-Ar реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRjR2, в който R] е водороден атом и R2 представлява радикала CH(R6)NR31R32, R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал, Аг или -alk-Ar, изолира се продукта и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
38. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRiR2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 образуват с азотния атом към който са прикрепени хетероцикъл, избран между азиридинил, азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, характеризиращ се с това, че дихалогенида Hal-alk(2-5C)Hal реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CRtR2, в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NR31R32, R31 и R32 са водородни атоми, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
39. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който R) е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NHSO2 alk,
266 характеризиращ се с това, че производно с формула:
NH2 в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производното ClSO2alk, за което alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
40. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRiR2 в който R] е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NHCONHalk, характеризиращ се с това, че производно с формула: в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производното alkNCO, за което alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
267
41. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2 в който Rx е водороден атом и R2 представлява радикала -CH(R6)NHCOR31, характеризиращ се с това, че производно с формула:
nh2 в която R3, R4 и R6 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производното R31COOH, за което R31 има същите значения, както в претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
42. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който Rj е водороден атом и R2 представлява радикала -CH2-COR6, характеризиращ се с това, че производно с формула:
\^CO-N(CH3)OCH3 в която R3 и R4 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно с формула R6MgBr, за което R6 има същите
268 значения, както β претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
43. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRxR2 в който Ry е водороден атом и R2 представлява радикала -CH2-CH(R6 )-NR31R32, , характеризиращ се с това, че производно с формула:
в която R3 и R4 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно с формула HNR31R32, за което R31 и R32 има същите значения, както в претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
44. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2 в който R3 е водороден атом и R2 представлява радикала -CH2-C(=NOalk)R6, характеризиращ се с това, че производно с формула:
R6
269 в която R3 u R4 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производно с формула alkONH2, за което alk представлява алкилов радикал и (1-6С с права или разклонена верига), продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
45. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който R! представлява циано радикал и R2 представлява радикала
-C(R8)(Rn)(R12), в който R8 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно с формула:
N--и в която R3 , R4, Rn и R12 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с натриев цианид, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
46. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Ri представлява радикала -S-alk-NRi6R17 и R2 представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12), в който R8 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно с формула:
270
В която R3 , R4,Rn uR12uMam същите значения, както в претенция 1, реагира с производното HS-alk-NR16R17, за което alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига) и R16 и R17 имат същите значения както в претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
47. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR]R2 в който R3 представлява радикала -NHR15 и R2 представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12), в който R8 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно с формула:
в която R3 , R4, Rn u R12 имат същите значения, както в претенция
1, реагира с производното H2NR15, за което R15 има същите
271 значения както В претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
48. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Rx представлява алкилов радикали R2 представлява радикала
-C(R8)(Rn)(R12), в който R8 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно с формула:
в която R3 , R4, Rn u R12 имат същите значения, както в претенция 1, реагира с производното alkMHal, за което alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига) и М представлява метал, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
V-
49. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който Rx представлява радикала -NR20R21 и R2 представлява радикала
-C(R8)(R11)(R12), в който R8 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно с формула:
272
В която R3 ,R4,Rh uR12uMam същите значения, както В претенция 1, реагира с производното HNR^ji , за което NR20R21 има същите значения както в претенция 1, продуктът се изолира и евентуално се трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
50. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR]R2 в който R] представлява радикала -alk-NR18R19, R18 и R19 представляват водородни атоми, характеризиращ се с това, че се редуцира съединение с формула (I), съответно за което R! представлява циано радикал, продуктът се изолира и евентуално трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
51. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR3R2 в който R3 представлява радикала -alk-NR18R19, R18 представлява водороден атом и R19 представлява алкилов радикал, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или -COOalk, характеризиращ се с това, че халогенидът HalR19, където Hal представлява халоген, реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CR3R2 в който R3 представлява радикала -alk-NRi8R19, като R18 и R19 представляват
273
Водороден атом, продуктът се изолира и евентуално трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
52. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CR1R2 в които Rj представлява радикала -alk-NR18R19, R18 представлява алкилов радикал и R19 представлява алкилов радикал, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или -COOalk, характеризиращ се с това, че алкилхалогенид реагира със съединение с формула (I) съответно за което R представлява радикала CR^ в който Rj представлява радикала -alk-NRi8R19, като R18 представлява водороден атом и R19 представлява алкилов радикал, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -SO2alk, -CO-NHalk или -COOalk, продуктът се изолира и евентуално трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
53. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRjR2 в който Rj представлява водороден атом и R2 представлява радикала -C(R8)(R9)(Rio) или-C(R8)(Rn)(R12), катоИц представлява алкилов радикал, NH-R15, циано, -S-alk-NR16R17, -alk-NR18R19, или -NR20R21 и R2 представлява радикала -C(R8)(Rn)(R12), и R8 представлява алкилов радикал, характеризиращ се с това, че сеалкилра съединение с формула (I) съответно, за което R 8 е водороден атом, продуктът се изолира и евентуално трансформира в сол с неорганична или органична киселина.
54. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява радикал C=C(R7)SO2aIk, характеризиращ се с това, че се окислява производно с формула:
274
В която R3, R4 u R7 имат същите значения, както в претенция 1 и alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), продуктът се изолира и трансформира евентуално в сол с неорганична или органична киселина.
55. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява радикала CRXR2, в който Rx е водороден атом и R2 представлява радикала -CH/R^ )NR3XR32, като R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I) съответно, за което R представлява радикала CRXR2, в който Rx е водороден атом и R2 представлява радикала -CO-R6, реагира с амин HNR31R32, за който R31 е водороден атом и R32 е алкилов радикал, продуктът се изолира W и трансформира евентуално в сол с неорганична или органична киселина.
56. фармацевтичен състав, съдържащ като активен компонент по принцип най-малко едно съединение с формула (I), съгласно една от претенциите 1 до 11.
BG107056A 2000-03-03 2002-09-03 Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат BG107056A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000600 WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107056A true BG107056A (bg) 2003-07-31

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107056A BG107056A (bg) 2000-03-03 2002-09-03 Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (bg)
JP (1) JP2003525268A (bg)
KR (1) KR100786411B1 (bg)
CN (1) CN1185213C (bg)
AR (1) AR027608A1 (bg)
AT (1) ATE432919T1 (bg)
AU (2) AU3752501A (bg)
BG (1) BG107056A (bg)
BR (1) BR0108871A (bg)
CA (1) CA2400116A1 (bg)
CY (1) CY1109343T1 (bg)
CZ (1) CZ20022931A3 (bg)
DE (1) DE60138872D1 (bg)
DK (1) DK1263720T3 (bg)
DZ (1) DZ3313A1 (bg)
EA (1) EA006583B1 (bg)
EE (1) EE05104B1 (bg)
ES (1) ES2328104T3 (bg)
FR (1) FR2805818B1 (bg)
HR (1) HRP20020711A2 (bg)
HU (1) HUP0301404A3 (bg)
IL (2) IL151428A0 (bg)
MA (1) MA26877A1 (bg)
ME (1) MEP24608A (bg)
MX (1) MXPA02008360A (bg)
NO (1) NO324505B1 (bg)
NZ (1) NZ521075A (bg)
OA (1) OA12220A (bg)
PL (1) PL357534A1 (bg)
PT (1) PT1263720E (bg)
RS (1) RS50417B (bg)
SI (1) SI1263720T1 (bg)
SK (1) SK12452002A3 (bg)
TW (1) TWI230153B (bg)
UA (1) UA72593C2 (bg)
WO (1) WO2001064632A1 (bg)
ZA (1) ZA200206905B (bg)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
PL378244A1 (pl) 2003-01-02 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirolilotiazole i ich zastosowanie jako odwrotnych agonistów receptora CB 1
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1611120A4 (en) * 2003-04-07 2008-04-23 Cortical Pty Ltd NEW M THODES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7485732B2 (en) * 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
AU2004299198A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
AU2005211451B2 (en) 2004-01-28 2010-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-benzodioxoles and their use as CB1 antagonists
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
BRPI0510679A (pt) 2004-05-10 2007-12-26 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de cb1 e utilização desses compostos
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
DE602005007765D1 (de) 2004-10-27 2008-08-07 Hoffmann La Roche Neue indol- oder benzimidazol-derivate
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
CA2602787C (en) 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008307572A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
EP3297987B1 (en) * 2015-05-20 2019-05-15 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
CN108137569B (zh) * 2015-10-23 2022-03-15 埃斯蒂文制药股份有限公司 具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
BR112020000086A2 (pt) * 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados de 2-(4-clorofenóxi)-n-((1-(2-(4-clorofenóxi) etinazetidin-3-il) metil) acetamida e compostos relacionados como inibidores de atf4 para tratamento de câncer e outras doenças
JP2021522315A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
IL151428A0 (en) 2003-04-10
NZ521075A (en) 2005-04-29
AU3752501A (en) 2001-09-12
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
NO20024175L (no) 2002-10-29
CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
BR0108871A (pt) 2003-04-29
IL151428A (en) 2009-06-15
TWI230153B (en) 2005-04-01
RS50417B (sr) 2009-12-31
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
ZA200206905B (en) 2003-08-26
CN1185213C (zh) 2005-01-19
EE200200487A (et) 2004-02-16
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
EE05104B1 (et) 2008-12-15
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
AR027608A1 (es) 2003-04-02
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
PL357534A1 (en) 2004-07-26
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
SK12452002A3 (sk) 2003-05-02
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
NO324505B1 (no) 2007-11-05
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
MA26877A1 (fr) 2004-12-20
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
EA006583B1 (ru) 2006-02-24
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
OA12220A (fr) 2006-05-10
CN1423633A (zh) 2003-06-11
YU65802A (sh) 2005-11-28
UA72593C2 (en) 2005-03-15
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
PT1263720E (pt) 2009-09-04
MEP24608A (en) 2010-10-10
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107056A (bg) Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
US6479479B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
AU772025B2 (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
AU780880B2 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
US6518264B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them