JPWO2007024004A1 - フェニルピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基等を表し、又はＲ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、脂肪族含窒素複素環基を形成し、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、Ｘは、メチン基又は窒素原子を表し、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−等を表し、Ｚ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基等を表し、Ｚ２は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基を表し、Ｌは、メチレン基、Ｃ３−８のシクロアルキレン基等を表し、Ａｒは、芳香族炭素環基等を表す］で表される化合物を有効成分とする。本発明化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。
Description
本発明は、新規なフェニルピリドン誘導体に関する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防、処置又は治療剤として有用である。
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照］、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）参照］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１（１９９６）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防、処置又は治療剤として有用であると期待される。
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えば国際公開ＷＯ０１／２１５７７号、ＷＯ０１／８２９２５号、ＷＯ０２／０６２４５号、ＷＯ０２／０２７４４号には、各種化合物が開示されているが、それらはいずれもピリドン環を有するものではない。
ＷＯ０３／６８２３０号（特許文献１）は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性をもつ、幅広い範囲のピリドン誘導体が開示されている。しかしながら本発明において開示されている化合物はピリドン環とベンゼン環は直接結合しており、ピリドンに隣接するフェニル基は無置換であり、ピリドン環に置換してもよい基はハロゲン原子のみであるが、該文献においては、これらの条件を充足する化合物は存在せず、更に該文献にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
国際公開ＷＯ０３／６８２３０号パンフレット
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）参照］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１（１９９６）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防、処置又は治療剤として有用であると期待される。
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えば国際公開ＷＯ０１／２１５７７号、ＷＯ０１／８２９２５号、ＷＯ０２／０６２４５号、ＷＯ０２／０２７４４号には、各種化合物が開示されているが、それらはいずれもピリドン環を有するものではない。
ＷＯ０３／６８２３０号（特許文献１）は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性をもつ、幅広い範囲のピリドン誘導体が開示されている。しかしながら本発明において開示されている化合物はピリドン環とベンゼン環は直接結合しており、ピリドンに隣接するフェニル基は無置換であり、ピリドン環に置換してもよい基はハロゲン原子のみであるが、該文献においては、これらの条件を充足する化合物は存在せず、更に該文献にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、ピリドン環のＮ原子にフェニル基が直接結合し、且つフェニル基のパラ位にリンカーを介して特定のアミノ基を有するピリドン誘導体がＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防、処置、治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｘは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表し、
Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｚ１は、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基又は−ＮＲ−を表し、Ｒは、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｚ２は、単結合又は場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表し、
Ｌは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ３−８のシクロアルキレン基を表すか、又は、Ｌは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
但しＺ１及びＺ２が同時に単結合である場合、Ｌがメチレン基となることはなく、
Ａｒは、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す］で表されるフェニルピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。
更に本発明は、
（２） （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３） 医薬上許容される担体及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物、
（４） （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「低級アルキレン基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」には、鎖中に１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルケニレン基が包含され、具体的には、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基等が挙げられる。
「低級シクロアルキレン基」には、炭素数３〜６のシクロアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブタニレン基、１，２−シクロブタニレン基、１，３−シクロブタニレン基、１，１−シクロペンテニレン基、１，２−シクロヘキセニレン基、１，３−シクロヘキセニレン基、１，４−シクロヘキセニレン基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン」、「場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基」及び「場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基」における置換基としては、以下に述べるグループαよりなる群から選択される置換基が例示され、前記の低級アルキル基などの基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
グループαよりなる群から選択される置換基；
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基及びジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基。
「脂肪族含窒素複素環基」には、環員の一部として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子を含み且つ場合により０〜２個の酸素原子もしくは０〜２個の硫黄原子を含んでいてもよい、３〜７員の単環式もしくは５〜１２員の多環式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環式基が包含され、
具体的には、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル基、ヘキサヒドロピロリジニル基、オクタヒドロインドリジニル基、オクタヒドロキノリジニル基、オクタヒドロピリド［２．１−Ｃ］オキサジニル基、２，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１．２−ａ］イミダゾリル基等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」には、炭素数が６〜１４、好ましくは６〜１０の単環式もしくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」には、環員の一部として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜５個含む、５〜６員の単環式もしくは８〜１４員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「脂肪族炭素環基」には、炭素数３〜１０、好ましくは３〜８の単環式もしくは多環式の飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環」又は「場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基が例示される。
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環」又は「場合により置換基を有していてもよい脂肪族炭素環」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基に加えて、オキソ基が挙げられ、上記の環式基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
Ｒに対して定義されている「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基が好適である。
上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する基（＝Ｏ）を意味する。
「場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部がフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシ低級アルキル基」は、低級アルキルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２）に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［（モノｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
式（Ｉ）で示されるフェニルピリドン誘導体の「薬学上許容されうるその塩」としては、医薬として許容されうる通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミノ基における酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩などが例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
即ち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｘは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表し、
Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｚ１は、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基又は−ＮＲ−を表し、Ｒは、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｚ２は、単結合又は場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表し、
Ｌは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ３−８のシクロアルキレン基を表すか、又は、Ｌは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
但しＺ１及びＺ２が同時に単結合である場合、Ｌがメチレン基となることはなく、
Ａｒは、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す］で表されるフェニルピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。
更に本発明は、
（２） （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３） 医薬上許容される担体及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物、
（４） （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「低級アルキレン基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」には、鎖中に１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルケニレン基が包含され、具体的には、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基等が挙げられる。
「低級シクロアルキレン基」には、炭素数３〜６のシクロアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブタニレン基、１，２−シクロブタニレン基、１，３−シクロブタニレン基、１，１−シクロペンテニレン基、１，２−シクロヘキセニレン基、１，３−シクロヘキセニレン基、１，４−シクロヘキセニレン基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン」、「場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基」及び「場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基」における置換基としては、以下に述べるグループαよりなる群から選択される置換基が例示され、前記の低級アルキル基などの基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
グループαよりなる群から選択される置換基；
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基及びジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基。
「脂肪族含窒素複素環基」には、環員の一部として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子を含み且つ場合により０〜２個の酸素原子もしくは０〜２個の硫黄原子を含んでいてもよい、３〜７員の単環式もしくは５〜１２員の多環式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環式基が包含され、
具体的には、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル基、ヘキサヒドロピロリジニル基、オクタヒドロインドリジニル基、オクタヒドロキノリジニル基、オクタヒドロピリド［２．１−Ｃ］オキサジニル基、２，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１．２−ａ］イミダゾリル基等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」には、炭素数が６〜１４、好ましくは６〜１０の単環式もしくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」には、環員の一部として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜５個含む、５〜６員の単環式もしくは８〜１４員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「脂肪族炭素環基」には、炭素数３〜１０、好ましくは３〜８の単環式もしくは多環式の飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環」又は「場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基が例示される。
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環」又は「場合により置換基を有していてもよい脂肪族炭素環」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基に加えて、オキソ基が挙げられ、上記の環式基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
Ｒに対して定義されている「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基が好適である。
上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する基（＝Ｏ）を意味する。
「場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部がフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシ低級アルキル基」は、低級アルキルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２）に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［（モノｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
式（Ｉ）で示されるフェニルピリドン誘導体の「薬学上許容されうるその塩」としては、医薬として許容されうる通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミノ基における酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩などが例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のフェニルピリドン誘導体を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
式（Ｉ）においてＸは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基若しくは窒素原子を表し、好ましくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基であり、より好ましくは無置換のメチン基が推奨される。
Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−が推奨される。
Ｚ１は、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基又は−ＮＲ−を表し、Ｒは、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。
尚、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−の結合様式は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｌ−Ｚ２−である。
Ｚ１として好ましくは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン基、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−メチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいビニレン等が例示され、より好ましくは、単結合、場合により低級アルキルオキシ基で置換されていてもよいメチレン基、メチレン−Ｏ−、メチレン−Ｏ−メチレン基、ビニレン基等が例示され、更に好ましくは、単結合、場合によりメトキシ基で置換されていてもよいメチレン基、メチレン−Ｏ−、メチレン−Ｏ−メチレン基、ビニレン基等が推奨される。
Ｚ２は、単結合若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表す。
Ｚ２として好ましくは、単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が例示され、より好ましくは単結合又はメチレン基等が推奨される。
Ｌは、
（ａ１）場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基を表し、又は、
（ａ２）Ｌは、Ｚ２及びＲ１と一緒になってＲ１が隣接する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する。
但しＺ１及びＺ２が同時に単結合となる場合、Ｌがメチレン基となることはない。
（ａ１） Ｌとして好ましくは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ４−６シクロアルキレン基が例示され、より好ましくは場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいシクロブチレン基等が例示され、更に好ましくは、場合によりメチル基で置換されていてもよいメチレン基、シクロブチレン基等が推奨される。
−Ｚ１−Ｌ−Ｚ２−の組み合わせとして好ましくは、
・−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び
等が推奨される。
（ａ２） Ｌが、Ｚ２及びＲ１と一緒になってＲ１が隣接する窒素原子とともに、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する場合の好ましいものとしては、場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルが例示され、特に低級アルキル基で置換されているピロリジニル、ピペリジニル等が好ましく、更に好ましくは、イソプロピル基で置換されているピロリジニル又は無置換のピペリジニルが推奨される。
そして、Ｌ−Ｚ２−Ｎ−Ｒ１が環を構成する場合の好ましいＺ１としては、単結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が推奨される。
Ｒ１及びＲ２としては、同一又は異なって、
（ｂ１） 水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
（ｂ２） Ｒ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、そして
（ｂ３） Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。
Ｒ１又はＲ２における”場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基”が置換可能な任意の置換基としては、グループαよりなる群から選択されるもの又はピリジル基等が例示され、好ましくは、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン；メトキシ基、エトキシ基等の低級アルキルオキシ基；メトキシメチル基、メトキシエチル基等の低級アルキルオキシ低級アルキル基；ピリジル基等が推奨される。
脂肪族含窒素複素環が置換可能な任意の置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基又はオキソ基等が例示され、好ましくは、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシアルキル基、低級アルキル基、ハロゲン原子が例示され、より好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、メトキシメチル基等が推奨される。
（ｂ１） Ｒ１及びＲ２として好ましくは、同一又は異なって、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ピリジルメチル基等が例示される。
（ｂ２） 更に、Ｒ１、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって形成される、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環としては、（ａ２）に記載のとおりである。
（ｂ３） Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基として好ましくは、場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル、場合により置換基を有していてもよいピペリジニル等が例示され、より好ましくは、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されているピロリジニル若しくは無置換のピロリジニルが好ましく、更に好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、メトキシメチル基、イソプロピル基で置換されているピロリジニル若しくは無置換のピロリジニル等が推奨される。
Ａｒは、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。
Ａｒの置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基が例示され、なかでもフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基等が推奨される。
Ａｒとしては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が例示され、
特に、場合により置換基を有していてもよいフェニル基又は場合により置換基を有していてもよいピリジニル基が好ましく、より好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−クロロ−２−ピリジニル等が推奨される。
本発明の化合物として好ましくは、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が例示され、より好ましくは、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。ただし、本発明の化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造方法１
製造方法１は、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であるが、式（ＩＶ）において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、Ｅが（ａ）である場合は、式（Ｉｐ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
反応式１
［式中、Ａは、Ａｒｐ−Ｙ−、Ｐ２−Ｏ−またはメチル基を表し、
Ｅは、次式
（式中、Ｚ１ｐは、保護基を有していてもよいＺ１を表し、Ｐ１は、水素原子若しくは水酸基の保護基を表し、Ｒ１ｐは、保護基を有していてもよいＲ１を表し、Ｒ２ｐは、保護基を有していてもよいＲ２を表し、Ｒ３は、水素原子若しくは炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｌｐは、Ｌから水素原子を１つ除いた基を表し、Ｚ１、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである）を表し、
Ｑ１は、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は（ＨＯ）２−Ｂ−を表し、
Ａｒｐは、保護基を有していてもよいＡｒを表し、
Ｐ２は、水酸基の保護基を表し、Ｘ、Ａｒ及びＹは、前記に同じである。］
１−１）式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下、金属触媒の存在下で反応させることにより式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
式（ＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは０．３モル〜５モルが推奨される。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が例示される。
塩基の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは０．５モル〜５モルが推奨される。
金属触媒としては、銅（０）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が例示され、好ましくは銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）が推奨される。
金属触媒の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．０１モル〜１０モルが例示され、好ましくは０．３モル〜３モルが推奨される。
尚、必要に応じて、反応系にモレキュラーシーブスを添加することが可能であり、モレキュラーシーブスとしては、ＭＳ−４Ａが例示され、その使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物に対して０．０１重量％〜過剰重量％が例示され、好ましくは０．１重量％〜２０重量％が推奨される。
有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン等又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜３００℃が例示され、好ましくは２０℃〜２００℃が推奨され、通常、５分間〜１４日間、好ましくは２時間〜７日間で反応が完結する。
このようにして得られる式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる（以下の反応において、同様である）。
１−２） 脱保護による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＶ）で表される化合物において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、Ｅが、式（ａ）である場合は、式（Ｉｐ）で表される化合物となるが、該化合物は、必要に応じて保護基を除去することにより、式（Ｉ）で表される化合物とすることができる。
反応式２
［式中、Ａｒｐ、Ｙ、Ｘ、Ｚ１ｐ、Ｌ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、前記に同じである。］
保護基の除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
ここで、保護基は、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基に使用することが可能である。
アミノ基及びイミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特に、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特に、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
オキソ基及びカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
式（Ｉｐ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−ではなく、Ｅが、（ｂ）から（ｄ）のいずれかである場合、ＡをＡｒｐ−Ｙ−に導くプロセス（プロセスＡとする）及びＥを（ａ）に導くプロセス（プロセスＥとする）により、式（Ｉｐ）で表される化合物を調製することができる。この場合、プロセスＡとプロセスＥとの順番は問わない。即ち、プロセスＡの後にプロセスＥを行なうことが可能であり、また、プロセスＥの後にプロセスＡを行なうことが可能である。尚、製造方法２〜５は、プロセスＥに関するものであり、製造方法６〜７は、プロセスＡに関するものである。
反応式３
［式中、Ｅ（ｂ、ｃ、ｄ）は、Ｅが式（ｂ）、式（ｃ）又は式（ｄ）のいずれかであることを示し、Ａ、Ａｒｐ、Ｙ、Ｘ、Ｚ１ｐ、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１ｐ及びＲ２ｐは、前記に同じである。］
製造方法２
式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｅが式（ｂ）である化合物、すなわち式（ＩＶｂ）で表される化合物は、製造方法２により式（ＩｂＰ）で表される化合物とすることができる。ここで、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
反応式４
［式中、Ｑ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｚ１ｐ、Ｌ、Ｚ２及びＸは、前記に同じである。］
式（ＩＶｂ）で表される化合物において、Ｐ１が水素原子の場合は、そのまま式（ＩＶｂ）で表される化合物に脱離基を導入する。また、Ｐ１が水酸基の保護基である場合は、式（ＩＶ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去したのち脱離基の導入を行ない、式（ＶＩｂ）で表される化合物とする。
式（ＩＶ）で表される化合物又は脱保護体へ脱離基の導入は、従来公知の方法で行なうことが可能である。
続いて式（ＶＩｂ）で表される化合物を、無溶媒、水中、又は有機溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、式（Ｖａ）で表される化合物と反応を行い、式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等が例示される。
塩基の使用量としては、式（Ｖａ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは２モル〜１０モルが推奨される。
式（Ｖａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｂ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは５モル〜２０モルが推奨される。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類又はこれらの混合溶媒又はこれらと水との混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜２００℃が例示され、好ましくは２０℃〜１５０℃が推奨され、通常、３０分間〜１２時間で反応が終了する。
尚、式（Ｖａ）で表される化合物としては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチルイソプロピルアミン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ベンジルアミン、メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミン等が例示される。
製造方法３
式（ＩＶ）で表される化合物においてＥが、式（ｃ）である化合物、すなわち式（ＩＶｃ）で表される化合物は、製造方法３により式（Ｉｃｐ）で表される化合物とすることができる。そして、式（Ｉｃｐ）において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉｃ）で表される化合物が得られる。
反応式５
［式中、Ａ、Ｘ、Ｑ２、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ及びＹは、前記に同じである。］
式（ＩＶｃ）で表される化合物のエステル部分を、水素化リチウムアルミニウム（以下、「ＬＡＨ」という）、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて公知の方法により還元し、生じた水酸基をハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基（Ｑ２）へと変換して、式（ＶＩｃ）で表される化合物とする。
続いて、式（ＶＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｂ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下で縮合して式（Ｉｃｐ）で表される化合物を得る。
式（Ｖｂ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が例示され、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等が推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
反応時間としては、５分〜３日間が例示され、好ましくは３０分〜２４時間が例示され、通常、２時間〜２４時間で反応が完了する。
尚、式（Ｉｃｐ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し、式（Ｉｃ）で表される化合物を得る。
製造方法４
製造方法４は、式（Ｉ）におけるＺ１がＮＲに該当する化合物、すなわち、式（Ｉｃ’）で表される化合物の製造方法である。この化合物は、例えば、式（ＩＶｃ）で表される化合物を原料として式（Ｉｃ’）で表される化合物とすることができる。
すなわち、式（ＩＶｃ）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である場合、即ち、カルボン酸（ＩＶｃ’）をクルチウス転位させ式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得たのち、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｃ）で表される化合物とを縮合し、更に数段階の反応を経て式（Ｉｃ’）で表される化合物を得るものである。
反応式６
［式中、Ｒ４は、Ｒが低級アルキル基である場合のＲからＣＨ２を除いた基を表し、Ａ、Ｑ２、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ及びＡｒは、前記に同じである］
即ち、式（ＩＶｃ）で表される化合物のエステル部分を加水分解して、式（ＩＶｃ’）で表される化合物とし、続いて式（ＩＶｃ’）で表される化合物に対してクルチウス転位反応を行うことにより、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得る。
具体的には、式（ＩＶｃ’）で表される化合物を、ｔ−ブタノール中でトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と熱時反応を行い、アシルアジドを経てイソシアナート中間体を経由して式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得る。反応条件は、テトラヘドロン、３０巻、２１５１頁、１９７４年を参照できる。
続いて、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｃ）で表される化合物とを、製造方法３に準じて有機溶媒中、塩基の存在下で縮合し、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
続いて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）を用いてＢｏｃ基を除去し、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物とすることができる。
保護基の除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照できる。
そして、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｄ）で表される化合物を、必要に応じて還元的アルキル化反応を行い、式（Ｉｃ’ｐ）で表される化合物とする。
式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｄ）で表される化合物との使用量としては、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、又はそれらの混合溶媒等が例示される。
本反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体等の存在下、又は例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元下に行うことができ、特に水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体を用いて行うことが好ましい。
また、本反応は、いわゆるシッフ塩基が生成しやすい弱酸性下で行うことが好ましく、このような条件下で還元反応を行う場合、酸性下で比較的安定なシアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることが好ましい。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜１０モルとすることができる。
また、シッフ塩基が生成しやすい弱酸性下とするためのｐＨ調節に用いうる酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、また、反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましくは１０分間〜２４時間である。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５気圧が好ましく、また触媒の使用量は、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物に対して、通常、１〜１００重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
尚、式（Ｉｃ’ｐ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し、式（Ｉｃ’）で表される化合物を得ることができる。
製造方法５
式（ＩＶ）においてＥが式（ｄ）である化合物、すなわち式（ＩＶｄ）で表される化合物は、製造方法５により式（Ｉｄｐ）で表される化合物とすることができる。ここで、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて保護基を除去することにより式（Ｉｄ）で表される化合物が得られる。
反応式７
［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ１ｐ、Ｌｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｌ、Ａｒ及びＹは、前記に同じである。］
式（ＩＶｄ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを還元的アルキル化反応を行い、式（Ｉｄｐ）で表される化合物を得る。そして式（Ｉｄｐ）で表される化合物においてＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し式（Ｉｄ）で表される化合物を得る。
式（ＩＶｄ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物との反応は、製造方法４に記載の還元的アルキル化の方法に準じて行なうことができる。また、保護基の脱保護方法も、前記方法に従って行なうことができる。
製造方法６
式（ＩＶ）で表される化合物においてＡがＰ２−Ｏ−である化合物、即ち式（ＩＶｅ）で表される化合物は、製造方法６により式（Ｉｅｐ）で表される化合物とすることができる。ここで、Ｅが、式（ａ）である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉｅ）で表される化合物が得られる。
反応式８
［式中、Ｑ３は水酸基又はＱ２を表し、Ａｒｐ、Ｐ２、Ｘ、Ｚ１、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｅ及びＱ２は、前記に同じである］
式（ＩＶｅ）で表される化合物の保護基Ｐ２を除去して、式（ＶＩｅ）で表される化合物とする。続いて式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物との縮合は、式（Ｖｅ）で表される化合物の種類によって異なるが、以下の方法により行なうことができる。
１）Ｑ３が水酸基である場合
式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物とを光延反応により縮合し式（Ｉｅｐ）で表される化合物とすることができる。そして、式（Ｉｅｐ）において、Ｅが、（ａ）であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去することにより式（Ｉｅ）で表される化合物を得ることができる。
式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物との縮合は、反応溶媒中、アゾジカルボニル化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で行なわれ、式（Ｉｅｐ）で表される化合物を得ることができる。
アゾジカルボニル化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。なかでも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
式（Ｖｅ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対し１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
又、アゾジカルボニル化合物、及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対しアゾジカルボニル化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨され、又、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対し有機リン化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜５０℃が推奨され、通常、２時間〜２４時間で反応が終了する。
２）Ｑ３がＱ２と同義である場合
式（ＩＶｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物とを有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で縮合し、式（Ｉｅｐ）で表される化合物を得る。反応条件は、製造方法２におけるアルキル化反応に準じる。
製造方法７
式（ＩＶ）で表される化合物においてＡの部分に二重結合を有する化合物、即ち式（ＶＩｆ）で表される化合物は、式（ＩＩ）においてＡがメチル基である化合物、即ち、式（ＩＸ）で表される化合物を原料として下記の方法によって調製することができる。
反応式９
［式中、Ａｒｐ、Ｘ及びＥは、前記に同じである。］
すなわち、有機溶媒中、式（ＩＸ）で表される化合物と式（Ｖｆ）で表される化合物とを塩基の存在下で縮合し、式（ＶＩｆ）で表される化合物を得る。
式（Ｖｆ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルにつき１〜２０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルにつき０．０１〜１０モルが例示され、好ましくは０．１〜２モルが推奨される。
有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
反応温度としては、−２０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜５０℃が推奨され、通常０．１〜２４時間で反応が完結する。
上記製造方法において、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（Ｖａ）で表される化合物、式（Ｖｂ）で表される化合物、式（Ｖｃ）で表される化合物、式（Ｖｄ）で表される化合物、式（Ｖｅ）で表される化合物及び式（Ｖｆ）で表される化合物は、市販されているものを利用できるほか、実施例又は参考例に記載の方法、或いは公知の方法で調製可能である。また、式（ＩＸ）で表される化合物は、製造方法１に準じて調製可能である。
上記方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともにアッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有しており、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防薬又は治療薬として有用である。
本発明化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、処置又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、投与量は通常、１日あたり体重１ｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
本発明の化合物を用いたコンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；
１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；
３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；
７）スクワレン合成阻害剤、
８）プロブコール等の抗酸化剤、
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；
１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；
１７）トリグリセリド合成阻害剤；
１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；
１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；
２１）血小板凝集阻害剤；
２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；
１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト；
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示の化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；
７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；
８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体；
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト；
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオーレキシンンタゴニスト；
１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；
２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の化合物等のモノアミン再吸収阻害剤；
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示の化合物等のセロトニン再取り込み阻害剤；
２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；
２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；
２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；
３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；
３４）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１，２又は３−活性化物質；
３５）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト；
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；
３８）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ｂ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；
４２）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；
４３）グルコーストランスポーター阻害剤；
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
式（Ｉ）においてＸは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基若しくは窒素原子を表し、好ましくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基であり、より好ましくは無置換のメチン基が推奨される。
Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−が推奨される。
Ｚ１は、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基又は−ＮＲ−を表し、Ｒは、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。
尚、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−の結合様式は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｌ−Ｚ２−である。
Ｚ１として好ましくは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン基、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−メチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいビニレン等が例示され、より好ましくは、単結合、場合により低級アルキルオキシ基で置換されていてもよいメチレン基、メチレン−Ｏ−、メチレン−Ｏ−メチレン基、ビニレン基等が例示され、更に好ましくは、単結合、場合によりメトキシ基で置換されていてもよいメチレン基、メチレン−Ｏ−、メチレン−Ｏ−メチレン基、ビニレン基等が推奨される。
Ｚ２は、単結合若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表す。
Ｚ２として好ましくは、単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が例示され、より好ましくは単結合又はメチレン基等が推奨される。
Ｌは、
（ａ１）場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基を表し、又は、
（ａ２）Ｌは、Ｚ２及びＲ１と一緒になってＲ１が隣接する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する。
但しＺ１及びＺ２が同時に単結合となる場合、Ｌがメチレン基となることはない。
（ａ１） Ｌとして好ましくは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ４−６シクロアルキレン基が例示され、より好ましくは場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいシクロブチレン基等が例示され、更に好ましくは、場合によりメチル基で置換されていてもよいメチレン基、シクロブチレン基等が推奨される。
−Ｚ１−Ｌ−Ｚ２−の組み合わせとして好ましくは、
・−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−
・−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び
（ａ２） Ｌが、Ｚ２及びＲ１と一緒になってＲ１が隣接する窒素原子とともに、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する場合の好ましいものとしては、場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルが例示され、特に低級アルキル基で置換されているピロリジニル、ピペリジニル等が好ましく、更に好ましくは、イソプロピル基で置換されているピロリジニル又は無置換のピペリジニルが推奨される。
そして、Ｌ−Ｚ２−Ｎ−Ｒ１が環を構成する場合の好ましいＺ１としては、単結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が推奨される。
Ｒ１及びＲ２としては、同一又は異なって、
（ｂ１） 水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
（ｂ２） Ｒ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、そして
（ｂ３） Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。
Ｒ１又はＲ２における”場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基”が置換可能な任意の置換基としては、グループαよりなる群から選択されるもの又はピリジル基等が例示され、好ましくは、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン；メトキシ基、エトキシ基等の低級アルキルオキシ基；メトキシメチル基、メトキシエチル基等の低級アルキルオキシ低級アルキル基；ピリジル基等が推奨される。
脂肪族含窒素複素環が置換可能な任意の置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基又はオキソ基等が例示され、好ましくは、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシアルキル基、低級アルキル基、ハロゲン原子が例示され、より好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、メトキシメチル基等が推奨される。
（ｂ１） Ｒ１及びＲ２として好ましくは、同一又は異なって、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ピリジルメチル基等が例示される。
（ｂ２） 更に、Ｒ１、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって形成される、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環としては、（ａ２）に記載のとおりである。
（ｂ３） Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基として好ましくは、場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル、場合により置換基を有していてもよいピペリジニル等が例示され、より好ましくは、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されているピロリジニル若しくは無置換のピロリジニルが好ましく、更に好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、メトキシメチル基、イソプロピル基で置換されているピロリジニル若しくは無置換のピロリジニル等が推奨される。
Ａｒは、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。
Ａｒの置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基が例示され、なかでもフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基等が推奨される。
Ａｒとしては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が例示され、
特に、場合により置換基を有していてもよいフェニル基又は場合により置換基を有していてもよいピリジニル基が好ましく、より好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−クロロ−２−ピリジニル等が推奨される。
本発明の化合物として好ましくは、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が例示され、より好ましくは、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。ただし、本発明の化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造方法１
製造方法１は、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であるが、式（ＩＶ）において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、Ｅが（ａ）である場合は、式（Ｉｐ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
反応式１
Ｅは、次式
Ｑ１は、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は（ＨＯ）２−Ｂ−を表し、
Ａｒｐは、保護基を有していてもよいＡｒを表し、
Ｐ２は、水酸基の保護基を表し、Ｘ、Ａｒ及びＹは、前記に同じである。］
１−１）式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下、金属触媒の存在下で反応させることにより式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
式（ＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは０．３モル〜５モルが推奨される。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が例示される。
塩基の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは０．５モル〜５モルが推奨される。
金属触媒としては、銅（０）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が例示され、好ましくは銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）が推奨される。
金属触媒の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき０．０１モル〜１０モルが例示され、好ましくは０．３モル〜３モルが推奨される。
尚、必要に応じて、反応系にモレキュラーシーブスを添加することが可能であり、モレキュラーシーブスとしては、ＭＳ−４Ａが例示され、その使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物に対して０．０１重量％〜過剰重量％が例示され、好ましくは０．１重量％〜２０重量％が推奨される。
有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン等又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜３００℃が例示され、好ましくは２０℃〜２００℃が推奨され、通常、５分間〜１４日間、好ましくは２時間〜７日間で反応が完結する。
このようにして得られる式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる（以下の反応において、同様である）。
１−２） 脱保護による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＶ）で表される化合物において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、Ｅが、式（ａ）である場合は、式（Ｉｐ）で表される化合物となるが、該化合物は、必要に応じて保護基を除去することにより、式（Ｉ）で表される化合物とすることができる。
反応式２
保護基の除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
ここで、保護基は、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基に使用することが可能である。
アミノ基及びイミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特に、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特に、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
オキソ基及びカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
式（Ｉｐ）で表される化合物の製造方法
式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−ではなく、Ｅが、（ｂ）から（ｄ）のいずれかである場合、ＡをＡｒｐ−Ｙ−に導くプロセス（プロセスＡとする）及びＥを（ａ）に導くプロセス（プロセスＥとする）により、式（Ｉｐ）で表される化合物を調製することができる。この場合、プロセスＡとプロセスＥとの順番は問わない。即ち、プロセスＡの後にプロセスＥを行なうことが可能であり、また、プロセスＥの後にプロセスＡを行なうことが可能である。尚、製造方法２〜５は、プロセスＥに関するものであり、製造方法６〜７は、プロセスＡに関するものである。
反応式３
製造方法２
式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｅが式（ｂ）である化合物、すなわち式（ＩＶｂ）で表される化合物は、製造方法２により式（ＩｂＰ）で表される化合物とすることができる。ここで、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
反応式４
式（ＩＶｂ）で表される化合物において、Ｐ１が水素原子の場合は、そのまま式（ＩＶｂ）で表される化合物に脱離基を導入する。また、Ｐ１が水酸基の保護基である場合は、式（ＩＶ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去したのち脱離基の導入を行ない、式（ＶＩｂ）で表される化合物とする。
式（ＩＶ）で表される化合物又は脱保護体へ脱離基の導入は、従来公知の方法で行なうことが可能である。
続いて式（ＶＩｂ）で表される化合物を、無溶媒、水中、又は有機溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、式（Ｖａ）で表される化合物と反応を行い、式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等が例示される。
塩基の使用量としては、式（Ｖａ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは２モル〜１０モルが推奨される。
式（Ｖａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｂ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは５モル〜２０モルが推奨される。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類又はこれらの混合溶媒又はこれらと水との混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜２００℃が例示され、好ましくは２０℃〜１５０℃が推奨され、通常、３０分間〜１２時間で反応が終了する。
尚、式（Ｖａ）で表される化合物としては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチルイソプロピルアミン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ベンジルアミン、メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミン等が例示される。
製造方法３
式（ＩＶ）で表される化合物においてＥが、式（ｃ）である化合物、すなわち式（ＩＶｃ）で表される化合物は、製造方法３により式（Ｉｃｐ）で表される化合物とすることができる。そして、式（Ｉｃｐ）において、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉｃ）で表される化合物が得られる。
反応式５
式（ＩＶｃ）で表される化合物のエステル部分を、水素化リチウムアルミニウム（以下、「ＬＡＨ」という）、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて公知の方法により還元し、生じた水酸基をハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基（Ｑ２）へと変換して、式（ＶＩｃ）で表される化合物とする。
続いて、式（ＶＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｂ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下で縮合して式（Ｉｃｐ）で表される化合物を得る。
式（Ｖｂ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が例示され、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等が推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
反応時間としては、５分〜３日間が例示され、好ましくは３０分〜２４時間が例示され、通常、２時間〜２４時間で反応が完了する。
尚、式（Ｉｃｐ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し、式（Ｉｃ）で表される化合物を得る。
製造方法４
製造方法４は、式（Ｉ）におけるＺ１がＮＲに該当する化合物、すなわち、式（Ｉｃ’）で表される化合物の製造方法である。この化合物は、例えば、式（ＩＶｃ）で表される化合物を原料として式（Ｉｃ’）で表される化合物とすることができる。
すなわち、式（ＩＶｃ）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である場合、即ち、カルボン酸（ＩＶｃ’）をクルチウス転位させ式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得たのち、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｃ）で表される化合物とを縮合し、更に数段階の反応を経て式（Ｉｃ’）で表される化合物を得るものである。
反応式６
即ち、式（ＩＶｃ）で表される化合物のエステル部分を加水分解して、式（ＩＶｃ’）で表される化合物とし、続いて式（ＩＶｃ’）で表される化合物に対してクルチウス転位反応を行うことにより、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得る。
具体的には、式（ＩＶｃ’）で表される化合物を、ｔ−ブタノール中でトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と熱時反応を行い、アシルアジドを経てイソシアナート中間体を経由して式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得る。反応条件は、テトラヘドロン、３０巻、２１５１頁、１９７４年を参照できる。
続いて、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｃ）で表される化合物とを、製造方法３に準じて有機溶媒中、塩基の存在下で縮合し、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
続いて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）を用いてＢｏｃ基を除去し、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物とすることができる。
保護基の除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照できる。
そして、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｄ）で表される化合物を、必要に応じて還元的アルキル化反応を行い、式（Ｉｃ’ｐ）で表される化合物とする。
式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物と式（Ｖｄ）で表される化合物との使用量としては、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、又はそれらの混合溶媒等が例示される。
本反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体等の存在下、又は例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元下に行うことができ、特に水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体を用いて行うことが好ましい。
また、本反応は、いわゆるシッフ塩基が生成しやすい弱酸性下で行うことが好ましく、このような条件下で還元反応を行う場合、酸性下で比較的安定なシアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることが好ましい。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜１０モルとすることができる。
また、シッフ塩基が生成しやすい弱酸性下とするためのｐＨ調節に用いうる酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、また、反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましくは１０分間〜２４時間である。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５気圧が好ましく、また触媒の使用量は、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物に対して、通常、１〜１００重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
尚、式（Ｉｃ’ｐ）で表される化合物において、Ａが、Ａｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し、式（Ｉｃ’）で表される化合物を得ることができる。
製造方法５
式（ＩＶ）においてＥが式（ｄ）である化合物、すなわち式（ＩＶｄ）で表される化合物は、製造方法５により式（Ｉｄｐ）で表される化合物とすることができる。ここで、ＡがＡｒｐ−Ｙ−である場合は、必要に応じて保護基を除去することにより式（Ｉｄ）で表される化合物が得られる。
反応式７
式（ＩＶｄ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを還元的アルキル化反応を行い、式（Ｉｄｐ）で表される化合物を得る。そして式（Ｉｄｐ）で表される化合物においてＡがＡｒｐ−Ｙ−であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去し式（Ｉｄ）で表される化合物を得る。
式（ＩＶｄ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物との反応は、製造方法４に記載の還元的アルキル化の方法に準じて行なうことができる。また、保護基の脱保護方法も、前記方法に従って行なうことができる。
製造方法６
式（ＩＶ）で表される化合物においてＡがＰ２−Ｏ−である化合物、即ち式（ＩＶｅ）で表される化合物は、製造方法６により式（Ｉｅｐ）で表される化合物とすることができる。ここで、Ｅが、式（ａ）である場合は、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉｅ）で表される化合物が得られる。
反応式８
式（ＩＶｅ）で表される化合物の保護基Ｐ２を除去して、式（ＶＩｅ）で表される化合物とする。続いて式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物との縮合は、式（Ｖｅ）で表される化合物の種類によって異なるが、以下の方法により行なうことができる。
１）Ｑ３が水酸基である場合
式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物とを光延反応により縮合し式（Ｉｅｐ）で表される化合物とすることができる。そして、式（Ｉｅｐ）において、Ｅが、（ａ）であり、該置換基が保護基を有する場合は、保護基を除去することにより式（Ｉｅ）で表される化合物を得ることができる。
式（ＶＩｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物との縮合は、反応溶媒中、アゾジカルボニル化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で行なわれ、式（Ｉｅｐ）で表される化合物を得ることができる。
アゾジカルボニル化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。なかでも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
式（Ｖｅ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対し１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
又、アゾジカルボニル化合物、及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対しアゾジカルボニル化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨され、又、式（ＶＩｅ）で表される化合物１モルに対し有機リン化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜５０℃が推奨され、通常、２時間〜２４時間で反応が終了する。
２）Ｑ３がＱ２と同義である場合
式（ＩＶｅ）で表される化合物と式（Ｖｅ）で表される化合物とを有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で縮合し、式（Ｉｅｐ）で表される化合物を得る。反応条件は、製造方法２におけるアルキル化反応に準じる。
製造方法７
式（ＩＶ）で表される化合物においてＡの部分に二重結合を有する化合物、即ち式（ＶＩｆ）で表される化合物は、式（ＩＩ）においてＡがメチル基である化合物、即ち、式（ＩＸ）で表される化合物を原料として下記の方法によって調製することができる。
反応式９
すなわち、有機溶媒中、式（ＩＸ）で表される化合物と式（Ｖｆ）で表される化合物とを塩基の存在下で縮合し、式（ＶＩｆ）で表される化合物を得る。
式（Ｖｆ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルにつき１〜２０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルにつき０．０１〜１０モルが例示され、好ましくは０．１〜２モルが推奨される。
有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
反応温度としては、−２０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜５０℃が推奨され、通常０．１〜２４時間で反応が完結する。
上記製造方法において、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（Ｖａ）で表される化合物、式（Ｖｂ）で表される化合物、式（Ｖｃ）で表される化合物、式（Ｖｄ）で表される化合物、式（Ｖｅ）で表される化合物及び式（Ｖｆ）で表される化合物は、市販されているものを利用できるほか、実施例又は参考例に記載の方法、或いは公知の方法で調製可能である。また、式（ＩＸ）で表される化合物は、製造方法１に準じて調製可能である。
上記方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともにアッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
本発明化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、処置又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、投与量は通常、１日あたり体重１ｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
本発明の化合物を用いたコンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；
１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；
３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；
７）スクワレン合成阻害剤、
８）プロブコール等の抗酸化剤、
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；
１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；
１７）トリグリセリド合成阻害剤；
１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；
１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；
２１）血小板凝集阻害剤；
２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；
１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト；
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示の化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；
７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；
８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体；
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト；
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオーレキシンンタゴニスト；
１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；
２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の化合物等のモノアミン再吸収阻害剤；
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示の化合物等のセロトニン再取り込み阻害剤；
２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；
２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；
２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；
３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；
３４）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１，２又は３−活性化物質；
３５）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト；
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；
３８）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ｂ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；
４２）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；
４３）グルコーストランスポーター阻害剤；
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ又はＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。
［実施例１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オール（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１５５℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、アンモニア水に注ぎ酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し表題化合物（８８１ｍｇ）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）で得られた化合物（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４２μＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（４０μＬ）を室温にて加えた。４０分間攪拌後、Ｎ−メチルイソプロピルアミン（５００μＬ）を加え一晩攪拌した。濃縮後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２７−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（イソプロピルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１−（２）において、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをイソプロピルアミンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イルフェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例３−（１）で得られた化合物に、又、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをＮ−エチルメチルアミンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３３−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４〜９］
実施例３−（２）において、Ｎ−エチルメチルアミンを対応する化合物に替える以外は実施例３−（２）と同様の操作を行い、実施例４〜９の化合物を得た。
［実施例４］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルイソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３−１．２６（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５−６．４２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルブチルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１５．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．５４（１１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルアミン（５０％、水溶液）を用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（６Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．８Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メチルアミン（４０％、メタノール溶液）を用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０］
４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヨード−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジンの製造
４−メトキシベンジルアルコール（１７．０４ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，４．９３ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３０分間攪拌した。２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２５．０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた個体をろ取することにより表題化合物（２６．１５ｇ，６８％）を得た。
（２）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジンの製造
（１）で得られた化合物（４．２５ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に４−フルオロスチレン（３．０ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５．２ｇ）を加え１００℃中１９時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（２．５５ｇ、６１％）を得た。
（３）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（２）で得られた化合物（２．５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた個体をろ取することにより表題化合物（１．６３ｇ，１００％）を得た。
（４）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに実施例１０−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５−１．２７（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１］
４−［（Ｅ）−２−（フェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−｛４−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）１−｛４−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３０３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（５０〜７２％、９６ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精製し表題化合物（７７．８ｍｇ）を得た。
（３）４−［（Ｅ）−２−（フェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例１１−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２５（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．４４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．３１−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１２］
４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１−（３）において、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをＮ−エチルメチルアミンに替える以外は実施例１１−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．３２−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１３］
１−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−エチル−４−（４−ヨードフェニル）ピペリジンの製造
１−エチル−４−フェニルピペリジン（１．３７ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（５００μＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（３．７２ｇ）、ヨウ素（３．６７ｇ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ去した。得られた濾液をアンモニア水、チオ硫酸ナトリウム水溶液飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＰＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：〜９：１）にて精製し表題化合物と１−エチル−４−フェニルピペリジンの混合物（２．５２ｇ）を得た。
（２）１−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例１３−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．００−６．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）メチル ４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］ベンゾエートの製造
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ酸（３．８６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシブ４Ａ（２．０ｇ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物を室温で二日間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え不溶物をろ過した後、有機層を５％アンモニア水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００、メタノール：クロロホルム＝１：１００〜３：９７）で精製することにより表題化合物（１．３４ｍｇ、４７％）を得た。
（２）４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］安息香酸の製造
（１）で得られた化合物（１．３４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（１．２９ｇ、１００％）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］フェニル｝カーバメートの製造
（２）で得られた化合物（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（４３０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１９０μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８０μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を１００度で４．５時間攪拌した。反応液を放冷した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（５３ｍｇ、１３％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］フェニル｝（２−ピロリジン−１−イルエチル）カーバメートの製造
（３）で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え室温で一時間撹拌した。反応液に１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０度で一晩攪拌した。反応液を放冷した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製することにより表題化合物（６２ｍｇ、１００％）を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（４）で得られた化合物（６２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で一時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製することにより表題化合物（１１ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１５］
４−（ベンジルオキシ）−１−（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを（４−ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに替え、実施例１４−（４）において、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩を（２−ブロモエチル）ジエチルアミン臭化水素酸塩に替える以外は実施例１４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６７（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１６］
１−｛４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝４−（ベンジルオキシ）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１５で得られた化合物（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に３７％ホルマリン水溶液（１００μＬ）及び０．３モルＺｎ［Ｂ（ＣＮ）Ｈ３］２ メタノール溶液（１．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＺｎＣｌ２及びＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３より調製）を加え室温で４５分間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して表題化合物（２．８ｍｇ、３９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．４５（５Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）２−［３−（４−ヨードフェニル）プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（４．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びピリジニウム ｐ−トルエンスルフォネート（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（６．２２ｇ、１００％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例１７−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（２）で得られた化合物（３１３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）−ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１規定塩酸（５ｍＬ）を加え室温で５５分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（１５０ｍｇ、２３％）を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例１７−（３）で得られた化合物に、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをピロリジンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４２−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．９８−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１８］
１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７−（３）において、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例１７−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２０（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１９］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（１）で得られた化合物（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−メタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、メタノールで良く洗浄後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（３９５ｍｇ、８３％）を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（３４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．９０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、室温で１晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え不要物を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２６３ｍｇ、４９％）を得た。
（３）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例１９−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例１９−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９−（４）において、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例１９−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを２−［２−（４−ヨードフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例２１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）２−｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝エチル メタンスルフォネートの製造
（２）で得られた化合物（１．８３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）−ＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホン酸クロリド（０．６３ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（２．２５ｇ、１００％）を得た。
（４）１−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（３）で得られた化合物（２．２５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に臭化ナトリウム（６．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、５０度で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（２．０３ｍｇ、９４％）を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（４）で得られた化合物（４８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にピロリジン（０．１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、５０度で一晩攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム：アンモニア水＝１：１９：０〜１：４：０〜１：４：１）で精製することにより表題化合物（３１ｍｇ、６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．０２（８Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２２〜３０］
実施例２１−（５）において、ピロリジンを対応する化合物に替える以外は実施例２１−（５）と同様の操作を行い、実施例２２〜３０の化合物を得た。
［実施例２２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２３］
１−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
シクロペンチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
イソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，＝６．３Ｈｚ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２５］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メトキシエチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．８２−２．９８（６Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２６］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４０−３．０４（８Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４０−３．０４（８Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２８］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−３．５２（１３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−３．０８（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３０］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−３．０８（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を実施例２１−（５）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（２）において、実施例１９−（１）で得られた化合物を実施例３１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６４−３．１０（８Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３２］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を実施例２１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（０．９９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メタンスルフォニルオキシメチルピリジン（０．８３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０度にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、クロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（１１．０９ｇ、７９％）を得た。
（３）１−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）及び（４）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例３２−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）及び（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（５）において、実施例２１−（４）で得られた化合物を実施例３２−（３）で得られた化合物に替え、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例２１−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１−２．９０（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３３〜４２］
実施例３２−（４）において、ジエチルアミンを対応する化合物に替える以外は実施例３２−（４）と同様の操作を行い、実施例３３〜４２の化合物を得た。
［実施例３３］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３４］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
モルホリンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４５−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ＨＺ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３５］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．７２−３．３７（８Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３６］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−メトキシエチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８６−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３７］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
シクロペンチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３８］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−イソプロピルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
イソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−２．９５（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３９］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−３．５８（１３Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−３．０９（１０Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−３．０７（１０Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４２］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−３．０８（１０Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４３］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１４−（１）で得られた化合物（１．２１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、１規定塩酸酸性としてクロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（０．７４ｇ、６６％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（メタンスルフォニルオキシメチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例４２−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例４２−（２）で得られた化合物（１１０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，４０ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（４２ｍｇ、４３％）を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１４−（５）において、実施例１４−（４）で得られた化合物を実施例４３−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１４−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例４２−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を一気に加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（１２６ｍｇ、１００％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例４３−（４）において、実施例４３−（３）で得られた化合物を実施例４４−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例４３−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４５〜４９］
実施例４４−（１）において、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを対応する化合物に替える以外は実施例４４と同様の操作を行い、実施例４５〜４９の化合物を得た。
［実施例４５］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４６］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４８］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ピロリジン−１−イルエタノールを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５０］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−オキソプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを１−（４−ブロモフェニル）アセトンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１６において、実施例１５で得られた化合物を実施例５０−（１）で得られた化合物に替え、３７％ホルマリン水溶液をピロリジンに替える以外は実施例１６と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタノンの製造
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（２．３５ｇ、４９％）を得た。
（２）１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタノールの製造
実施例５１−（１）で得られた化合物（２．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液にアセトンを加え、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９〜１：１０）で精製することにより表題化合物（１．１７ｇ、４９％）を得た。
（３）１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエチル］ピロリジンの製造
実施例４３−（３）において、実施例４３−（２）で得られた化合物を実施例５１−（２）で得られた化合物に替え、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをヨードメタンに替える以外は実施例４３−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５１−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−［３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］ピロリジンの製造
実施例５０−（２）において、実施例５０−（１）で得られた化合物を３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノンに替える以外は実施例５０−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５２−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５３］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）シス−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノールの製造
３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノン（４．５３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水素化トリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）リチウムアルミニウム（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を−７８度で加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水及び１規定塩酸を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜３：７）で精製することにより表題化合物（３．０４ｇ、６６％）を得た。
（２）２−｛［シス−３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
実施例１７−（１）において、３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オールを実施例５３−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［シス−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５３−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−（ヒドロキシシクロブチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例５３−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）、（５）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例５３−（４）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）、（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６８（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−（ヒドロキシシクロブチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例５３−（４）で得られた化合物（１９５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）酢酸（９０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより粗アセテート（１．０１ｇ）を得た。粗アセテート（１．０１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え９０度で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（１２２ｍｇ、６３％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例５３−（５）において、実施例５３−（４）で得られた化合物を実施例５４−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例５３−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．３，１０．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレート
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液に３．０Ｍ メチルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（０．９７ｇ、９７％）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロペニルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
参考例１−（１）で得られた化合物（０．９７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にピリジン（０．４４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．３０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（２５８ｍｇ、２８％）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を参考例１−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
参考例１−（３）で得られた化合物（２３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１．０Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜１：１）で精製することにより表題化合物（１６２ｍｇ、１００％）を得た。
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレート
参考例１−（１）において、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートに替える以外は参考例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
［実施例１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オール（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１５５℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、アンモニア水に注ぎ酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し表題化合物（８８１ｍｇ）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）で得られた化合物（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４２μＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（４０μＬ）を室温にて加えた。４０分間攪拌後、Ｎ−メチルイソプロピルアミン（５００μＬ）を加え一晩攪拌した。濃縮後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２７−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（イソプロピルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１−（２）において、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをイソプロピルアミンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イルフェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例３−（１）で得られた化合物に、又、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをＮ−エチルメチルアミンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３３−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４〜９］
実施例３−（２）において、Ｎ−エチルメチルアミンを対応する化合物に替える以外は実施例３−（２）と同様の操作を行い、実施例４〜９の化合物を得た。
［実施例４］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルイソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３−１．２６（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５−６．４２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルブチルアミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミンを用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１５．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．５４（１１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルアミン（５０％、水溶液）を用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（６Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，１５．８Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メチルアミン（４０％、メタノール溶液）を用いて表題化合物を合成した
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０］
４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヨード−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジンの製造
４−メトキシベンジルアルコール（１７．０４ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，４．９３ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３０分間攪拌した。２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２５．０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた個体をろ取することにより表題化合物（２６．１５ｇ，６８％）を得た。
（２）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジンの製造
（１）で得られた化合物（４．２５ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に４−フルオロスチレン（３．０ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５．２ｇ）を加え１００℃中１９時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（２．５５ｇ、６１％）を得た。
（３）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（２）で得られた化合物（２．５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた個体をろ取することにより表題化合物（１．６３ｇ，１００％）を得た。
（４）４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに実施例１０−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５−１．２７（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１］
４−［（Ｅ）−２−（フェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−｛４−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）１−｛４−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３０３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（５０〜７２％、９６ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精製し表題化合物（７７．８ｍｇ）を得た。
（３）４−［（Ｅ）−２−（フェニル）ビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例１１−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２５（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．４４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．３１−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１２］
４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１−（３）において、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをＮ−エチルメチルアミンに替える以外は実施例１１−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．３２−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１３］
１−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−エチル−４−（４−ヨードフェニル）ピペリジンの製造
１−エチル−４−フェニルピペリジン（１．３７ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（５００μＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（３．７２ｇ）、ヨウ素（３．６７ｇ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ去した。得られた濾液をアンモニア水、チオ硫酸ナトリウム水溶液飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＰＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：〜９：１）にて精製し表題化合物と１−エチル−４−フェニルピペリジンの混合物（２．５２ｇ）を得た。
（２）１−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例１３−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．００−６．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）メチル ４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］ベンゾエートの製造
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ酸（３．８６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシブ４Ａ（２．０ｇ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物を室温で二日間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え不溶物をろ過した後、有機層を５％アンモニア水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００、メタノール：クロロホルム＝１：１００〜３：９７）で精製することにより表題化合物（１．３４ｍｇ、４７％）を得た。
（２）４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］安息香酸の製造
（１）で得られた化合物（１．３４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（１．２９ｇ、１００％）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］フェニル｝カーバメートの製造
（２）で得られた化合物（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（４３０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１９０μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８０μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を１００度で４．５時間攪拌した。反応液を放冷した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（５３ｍｇ、１３％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２）−イル］フェニル｝（２−ピロリジン−１−イルエチル）カーバメートの製造
（３）で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え室温で一時間撹拌した。反応液に１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０度で一晩攪拌した。反応液を放冷した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製することにより表題化合物（６２ｍｇ、１００％）を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（４）で得られた化合物（６２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で一時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製することにより表題化合物（１１ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１５］
４−（ベンジルオキシ）−１−（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４−（１）において、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを（４−ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに替え、実施例１４−（４）において、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩を（２−ブロモエチル）ジエチルアミン臭化水素酸塩に替える以外は実施例１４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６７（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１６］
１−｛４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝４−（ベンジルオキシ）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１５で得られた化合物（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に３７％ホルマリン水溶液（１００μＬ）及び０．３モルＺｎ［Ｂ（ＣＮ）Ｈ３］２ メタノール溶液（１．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＺｎＣｌ２及びＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３より調製）を加え室温で４５分間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して表題化合物（２．８ｍｇ、３９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．４５（５Ｈ，ｍ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）２−［３−（４−ヨードフェニル）プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（４．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びピリジニウム ｐ−トルエンスルフォネート（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（６．２２ｇ、１００％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例１７−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（２）で得られた化合物（３１３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）−ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１規定塩酸（５ｍＬ）を加え室温で５５分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（１５０ｍｇ、２３％）を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（２）において、実施例１−（１）で得られた化合物を実施例１７−（３）で得られた化合物に、Ｎ−メチルイソプロピルアミンをピロリジンに替える以外は実施例１−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４２−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．９８−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１８］
１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７−（３）において、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例１７−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２０（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１９］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（１）で得られた化合物（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−メタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、メタノールで良く洗浄後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（３９５ｍｇ、８３％）を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（３４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．９０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、室温で１晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え不要物を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２６３ｍｇ、４９％）を得た。
（３）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例１９−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例１９−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９−（４）において、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例１９−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを２−［２−（４−ヨードフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例２１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）２−｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝エチル メタンスルフォネートの製造
（２）で得られた化合物（１．８３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）−ＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホン酸クロリド（０．６３ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（２．２５ｇ、１００％）を得た。
（４）１−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（３）で得られた化合物（２．２５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に臭化ナトリウム（６．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、５０度で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（２．０３ｍｇ、９４％）を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（４）で得られた化合物（４８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にピロリジン（０．１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、５０度で一晩攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム：アンモニア水＝１：１９：０〜１：４：０〜１：４：１）で精製することにより表題化合物（３１ｍｇ、６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．０２（８Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２２〜３０］
実施例２１−（５）において、ピロリジンを対応する化合物に替える以外は実施例２１−（５）と同様の操作を行い、実施例２２〜３０の化合物を得た。
［実施例２２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２３］
１−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
シクロペンチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
イソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，＝６．３Ｈｚ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２５］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
メトキシエチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．８２−２．９８（６Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２６］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４０−３．０４（８Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４０−３．０４（８Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２８］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−３．５２（１３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−３．０８（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３０］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−３．０８（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を実施例２１−（５）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（２）において、実施例１９−（１）で得られた化合物を実施例３１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６４−３．１０（８Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３２］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を実施例２１−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
（１）で得られた化合物（０．９９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メタンスルフォニルオキシメチルピリジン（０．８３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０度にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、クロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（１１．０９ｇ、７９％）を得た。
（３）１−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）及び（４）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例３２−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）及び（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（５）において、実施例２１−（４）で得られた化合物を実施例３２−（３）で得られた化合物に替え、ピロリジンをジエチルアミンに替える以外は実施例２１−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１−２．９０（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３３〜４２］
実施例３２−（４）において、ジエチルアミンを対応する化合物に替える以外は実施例３２−（４）と同様の操作を行い、実施例３３〜４２の化合物を得た。
［実施例３３］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３４］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
モルホリンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４５−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ＨＺ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３５］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．７２−３．３７（８Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３６］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−メトキシエチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８６−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３７］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
シクロペンチルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３８］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−イソプロピルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
イソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−２．９５（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３９］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−３．５８（１３Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−３．０９（１０Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−３．０７（１０Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４２］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−３．０８（１０Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４３］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１４−（１）で得られた化合物（１．２１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、１規定塩酸酸性としてクロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（０．７４ｇ、６６％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（メタンスルフォニルオキシメチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例４２−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例４２−（２）で得られた化合物（１１０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，４０ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（４２ｍｇ、４３％）を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１４−（５）において、実施例１４−（４）で得られた化合物を実施例４３−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１４−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（｛４−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例４２−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を一気に加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（１２６ｍｇ、１００％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例４３−（４）において、実施例４３−（３）で得られた化合物を実施例４４−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例４３−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４５〜４９］
実施例４４−（１）において、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを対応する化合物に替える以外は実施例４４と同様の操作を行い、実施例４５〜４９の化合物を得た。
［実施例４５］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４６］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４８］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例４９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ピロリジン−１−イルエタノールを用いて表題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５０］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−オキソプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを１−（４−ブロモフェニル）アセトンに替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１６において、実施例１５で得られた化合物を実施例５０−（１）で得られた化合物に替え、３７％ホルマリン水溶液をピロリジンに替える以外は実施例１６と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタノンの製造
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより表題化合物（２．３５ｇ、４９％）を得た。
（２）１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタノールの製造
実施例５１−（１）で得られた化合物（２．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液にアセトンを加え、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９〜１：１０）で精製することにより表題化合物（１．１７ｇ、４９％）を得た。
（３）１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエチル］ピロリジンの製造
実施例４３−（３）において、実施例４３−（２）で得られた化合物を実施例５１−（２）で得られた化合物に替え、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをヨードメタンに替える以外は実施例４３−（３）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５１−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）１−［３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］ピロリジンの製造
実施例５０−（２）において、実施例５０−（１）で得られた化合物を３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノンに替える以外は実施例５０−（２）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５２−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５３］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）シス−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノールの製造
３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノン（４．５３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水素化トリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）リチウムアルミニウム（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を−７８度で加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水及び１規定塩酸を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜３：７）で精製することにより表題化合物（３．０４ｇ、６６％）を得た。
（２）２−｛［シス−３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
実施例１７−（１）において、３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オールを実施例５３−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（３）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［シス−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１−（１）において、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オールを実施例５３−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−（ヒドロキシシクロブチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例１７−（４）において、実施例１７−（３）で得られた化合物を実施例５３−（３）で得られた化合物に替える以外は実施例１７−（４）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（５）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２１−（３）、（５）において、実施例２１−（２）で得られた化合物を実施例５３−（４）で得られた化合物に替える以外は実施例２１−（３）、（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６８（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例５４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−（ヒドロキシシクロブチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例５３−（４）で得られた化合物（１９５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）酢酸（９０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製することにより粗アセテート（１．０１ｇ）を得た。粗アセテート（１．０１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え９０度で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、メタノール：クロロホルム＝３：９７〜１：１９）で精製することにより表題化合物（１２２ｍｇ、６３％）を得た。
（２）４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例５３−（５）において、実施例５３−（４）で得られた化合物を実施例５４−（１）で得られた化合物に替える以外は実施例５３−（５）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．３，１０．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレート
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液に３．０Ｍ メチルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物（０．９７ｇ、９７％）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロペニルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
参考例１−（１）で得られた化合物（０．９７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にピリジン（０．４４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．３０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）で精製することにより表題化合物（２５８ｍｇ、２８％）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例１９−（１）において、実施例１７−（１）で得られた化合物を参考例１−（２）で得られた化合物に替える以外は実施例１９−（１）と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレートの製造
参考例１−（３）で得られた化合物（２３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１．０Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜１：１）で精製することにより表題化合物（１６２ｍｇ、１００％）を得た。
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシレート
参考例１−（１）において、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートに替える以外は参考例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
Claims (20)
- 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｘは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表し、
Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｚ１は、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、場合により置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基又は−ＮＲ−を表し、Ｒは、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｚ２は、単結合又は場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表し、
Ｌは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ３−８のシクロアルキレン基を表すか、又は、Ｌは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
但しＺ１及びＺ２が同時に単結合である場合、Ｌがメチレン基となることはなく、
Ａｒは、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す］で表されるフェニルピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。 - Ｘが、場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｙが、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｚ１が、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン基、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−、場合により置換基を有していてもよいメチレン−Ｏ−メチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン−Ｏ−又は場合により置換基を有していてもよいビニレン基である、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｚ２が、単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基である、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｌが、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合により置換基を有していてもよいシクロブチレン基である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｒ１が、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルを形成する、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基及び２−ピリジルメチル基よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよいアゼチジニル、場合により置換基を有していてもよいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- Ａｒが、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいピリジニルである、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 置換基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−イル］フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
・４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
・４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。 - 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［プロピル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（メチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（２−シクロペンチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
- 医薬上許容される担体及び請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤。
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