CN101111480A

CN101111480A - 取代的吡啶酮衍生物

Info

Publication number: CN101111480A
Application number: CNA2005800474613A
Authority: CN
Inventors: 大岳宪一; 菅卓哉; 鸨田滋
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2004-12-01
Filing date: 2005-11-30
Publication date: 2008-01-23
Also published as: US20080269287A1; WO2006059778A1; AU2005310467A1; JPWO2006059778A1; EP1820797A4; CA2588867A1; EP1820797A1; AU2005310467B2; US8158652B2

Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，A表示式(III－1)；R3为氢、低级烷基等；m为0或1；R¹为氢原子、卤原子等，R²为氢等；p为0－4；X为碳原子或氮原子；和X¹－X⁴为低级烷基等。这些化合物具有与拮抗组胺H3受体结合效能，或具有抑制组胺H3受体常量活性的效能，且用于肥胖、糖尿病等的治疗。

Description

取代的吡啶酮衍生物

技术领域

本发明涉及在医药领域有用的取代的吡啶酮衍生物。该化合物可用作组胺受体H3拮抗剂或逆激动剂，且可用作各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病等的预防或治疗药。

技术背景

在以哺乳动物为首的生物中，作为生理学活性的内源性因子的组胺，已知作为神经递质起作用，具有广范围的药理活性(参照例如Life Science，第17卷，第503页(1975年))。

通过免疫组织化学研究，在后下丘脑的结节乳头核中存在组胺激动性(产生)细胞体，另外，还明确了组胺神经纤维投射到脑内非常广的范围，证明了组胺的多种药理作用(参见例如Journal ofComprehensive Neurology，第273卷，第283页)。

后下丘脑的结节乳头核中的组胺能神经的存在，揭示了组胺在脑功能中，特别是对与下丘脑的功能(睡眠、苏醒节奏、内分泌、饮食和饮水行为、性行为等)相关的生理功能的控制发挥重要的作用(参见例如Progress in Neurobiology，第63卷，第637页(2001年))。

存在对与维持苏醒状态相关的脑的区域、例如大脑皮质的投射，揭示了苏醒状态或苏醒-睡眠周期调整时的作用。存在对海马或扁桃体型复合体这样的很多边缘构造的投射揭示了在植物性神经的调节、产生情绪、动机的行动的控制以及学习/记忆过程的作用。

组胺如果由产生细胞释放，通过与细胞膜表面上或靶细胞内的被称为受体的特定的聚合物作用来发挥其药理作用，进行各种身体机能的调节。至今为止，发现了4种组胺受体。特别是，通过各种药理学和生理学的研究揭示了作为与组胺的中枢以及末梢的神经机能相关的受体组胺H3受体的存在(参见例如Trends inPharmacological Science，第8卷，第24页(1986年))，在近年，鉴定了人以及啮齿类组胺H3受体基因，并明确了其存在(参见例如Molecular Pharmacology，第55卷，第1101页(1999年))。

组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜中并作为本体受体起作用，控制组胺的释放，同时还可以控制其它神经递质的释放。具体地报道了组胺H3受体激动剂或拮抗剂或逆激动剂控制神经末稍对组胺、去甲肾上腺素、血清素、乙酰胆碱或多巴胺等释放。例如，通过(R)-(α)-甲基组胺这样的激动剂来抑制这些神经递质的释放，并通过噻普酰胺(Thioperamide)这样的拮抗剂或逆激动剂来促进其释放(参见例如Trends in PharmacologicalScience，第19卷，第177页(1998年))。

通过最近的研究发现，组胺H3受体在受体表达细胞/组织或来自表达细胞/组织的膜级分中，以及在生物体中显示具有非常高的内稳定活性(在内源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察的活性)(参见例如Nature，第408卷，第860页)。

还报道了这些内稳定活性可以通过反向激动剂来抑制。例如，通过噻普酰胺或syproxyfan抑制稳定的本体受体活性，其结果，可以促进通过神经末稍的神经递质释放，例如组胺的释放和游离。

在大鼠动物实验中，由于组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性抑制剂抑制其苏醒，因此，显示了组胺在调节行动性苏醒上起作用。另外，对猫给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺可使深慢波睡眠增加(参见例如Brain Research，第523卷，第325页(1990年))。

相反，作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺用量依赖性地使苏醒状态增加。另外，噻普酰胺使慢波以及REM睡眠减少(参见例如Life Science，第48卷，第2397页(1991年))。

作为组胺-H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺或GT-2331降低了嗜眠症狗由情感诱发的猝倒和睡眠(参见例如BrainResearch，793卷，279页(1998))。

这些发现揭示了H3受体与苏醒-睡眠的调节以及伴随着睡眠障碍的疾病相关，还揭示了选择性H3激动剂或拮抗剂、或反向激动剂可用于睡眠障碍和伴随着睡眠障碍的各种疾病(例如，特发性睡眠过度症、反复性睡眠过度症、真性睡眠过度症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、抑郁症、精神分裂症)的治疗。

在大鼠动物实验中，给予作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺或GT-2331，可使学习障碍(LD)、注意不集中多动性障碍(ADHD)等症状得到改善(参见例如Life Science，第69卷，第469页(2001年))。这些发现揭示了选择性H3激动剂或拮抗剂、或反向激动剂有可能对学习障碍或注意不集中多动性障碍的治疗和/或预防是有用的。

在大鼠动物实验中，由于通过对脑室给予组胺可以抑制摄食行为，因此，揭示了组胺与摄食行为调节相关(参见例如Journal ofPhysiology and Pharmacology，第49卷，第191页(1998年))。

作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺用量依赖性地抑制摄食行为。另外，噻普酰胺促进脑内组胺的释放(参见例如Behavioral Brain Research，第104卷，第147页(1999年))。

这些发现揭示了H3受体有可能与摄食行为调节相关，以及组胺H3拮抗剂或逆激动剂对摄食障碍、肥胖、糖尿病、瘦弱、高血脂症等代谢类疾病的预防或治疗是有用的。

在大鼠动物实验中，给予作为组胺H3受体激动剂的(R)-(α)-甲基组胺可用量依赖性地使基础舒张期血压降低。另外，这些作用可以通过作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺来抑制(参见例如European Journal of Pharmacology，第234卷，第129页(1993年))。

这些发现揭示了组胺H3受体与血压、心搏、心脏血管的搏出量的调节相关，还揭示了组胺H3受体激动剂或拮抗剂或逆激动剂可能对高血压和各种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗有用。

在大鼠动物实验中，给予作为组胺H3受体激动剂的(R)-(α)-甲基组胺可使对物认识试验以及被动退避试验中的对物认识力和学习效果降低。另一方面，作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺，在东莨菪碱诱发健忘症试验中，可用量依赖性地使由东莨菪碱引起的健忘减轻(参见例如Pharmacology，Biochemistryand Behavior，第68卷，第735页(2001年))。

这些发现揭示了组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂有可能对伴随着记忆/学习障碍的各种疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病或注意力不集中、多动性症状等的预防或治疗有用。

在小鼠动物实验中，揭示了作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂的噻普酰胺可用量依赖性地抑制通过电击刺激诱导的痉挛或通过戊四唑诱发的癫痫发作(参见例如European Journal ofPharmacology，第234卷，第129页(1993年)以及Pharmacology，Biochemistry and Behavor，第68卷，第735页(2001年))。

这些发现揭示了组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂有可能对癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有用。

将与本发明式(I)类似结构的化合物例如下式(A)化合物用作β-咔啉的制备中间体(参见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第13卷，第761-765页(2003年))：

该参考文献仅描述了式(A)化合物作为β-咔啉的制备中间体的用途，但其既没有描述又没有暗示所述化合物可具有组胺-H3受体拮抗作用或逆激动作用。

该参考文献声称经作为制备中间体的式(A)化合物制备的β-咔啉化合物可用作磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂，且该文献既没有描述又没有揭示所述化合物可具有组胺-H3受体拮抗作用或逆激动作用。

发明公开

本发明的目的在于提供新型的取代的吡啶酮衍生物，所述化合物具有抑制组胺结合组胺-H3受体的作用或具有抑制组胺-H3受体所具有的内稳态活性的活性。

本发明的发明者勤勉地研究以致研发出具有抑制组胺结合组胺-H3受体的作用或具有抑制组胺-H3受体所具有的内稳态活性的活性的化合物，由此完成了本发明。

具体而言，本发明涉及如下：

(1)式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[其中A表示式(III-1)的基团：

或式(III-2)的基团：

(其中R³表示氢原子，或任选被低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤原子或羟基取代的环烷基；

R⁴表示氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基；

m表示0或1；n表示0、1或2)；

R¹各自独立地表示氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基；

R²表示羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基，或R²表示式(II)的基团：

(其中A具有与上相同的含义)

在式(I)中；

p表示0-4；

X表示碳原子或氮原子；

X¹-X⁴各自独立地表示任选被低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或卤原子取代的碳原子]；

(2)上述(1)的化合物，其由式(I-1)或其药学上可接受的盐表示：

[其中各符号具有与上相同的含义]；

(3)上述化合物(1)，其由式(I-2)或其药学上可接受的盐表示：

[其中各符号具有与上相同的含义]；

(4)上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氮原子；

(5)上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为碳原子；

(6)上述(2)或(3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由式(III-1)表示：

[其中各符号具有与上相同的含义]；

(7)上述(2)或(3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由式(III-2)表示：

[其中各符号具有与上相同的含义]；

(8)上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物如下：

1.1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

2.1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

3.1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

4.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

5.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

6.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

7.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

8.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

9.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

10.4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

11.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

12.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮

13.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

14.4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

15.6-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

16.3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

17.1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮

18.5-溴-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

19.1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮

20.3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

21.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

22.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮

23.5-氯-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

24.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮

25.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

26.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

27.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮

28.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮

29.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮

30.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

31.3-氯-4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

32.3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

33.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

34.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

35.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

36.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

37.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羟基乙基)-2(1H)-吡啶酮

38.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

39.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

40.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

41.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

42.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

43.4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

44.3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

45.3-氯-5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

46.1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

47.1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

48.1-甲基-4-{4-[3-((2R)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

49.1-甲基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

50.1-乙基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

51.1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮；或

52.1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮。

(9)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体拮抗剂或逆激动剂。

(10)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体拮抗剂。

(11)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体逆激动剂。

(12)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的预防和/或治疗药物，所述化合物用于代谢系统疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾病、睡眠障碍、伴随着睡眠障碍的疾病如原发性睡眠过度症、反复性睡眠过度症、真性睡眠过度症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原发性失眠、反复性失眠、真性失眠、电解质异常；中枢或外周神经系统疾病例如过食症、情感性精神病、抑郁病、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中/多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡抗药性、麻药依赖性、酒精中毒；和震颤。

实施本发明的最佳方式

以下将描述本说明书中使用的术语的含义，并更详细地描述本发明。

″低级烷基″是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。

″卤原子″是指例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

″环烷基″优选含有3-9个碳原子的环烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。

″低级烷氧基″是指氢原子被上述低级烷基取代的羟基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

″卤代-低级烷基″是指被1-3个相同或不同的以上定义的卤原子取代的以上定义的低级烷基，具体包括例如1-氟乙基、2-氟乙基、2-氟-1-甲基-乙基、3-氟-1-甲基-丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-氟-1，1-二甲基-乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2-氯-1-甲基-乙基、3-氯-1-甲基-丙基、1-氯甲基-丙基、2-氯-1，1-二甲基-乙基等。

″卤代-低级烷氧基″是指被1-3个相同或不同的以上定义的卤原子取代的以上定义的低级烷氧基，具体包括例如1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氟-1-甲基-乙氧基、3-氟-1-甲基-丙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、2-氟-1，1-二甲基-乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2-氯-1-甲基-乙氧基、3-氯-1-甲基-丙氧基、1-氯甲基-丙氧基、2-氯-1，1-二甲基-乙氧基等。

″低级烷氧基-低级烷基″是指被以上定义的低级烷氧基取代的以上定义的低级烷基，具体包括例如1-甲氧基-乙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、3-甲氧基-1-甲基-丙基、1-甲氧基甲基-丙基、1，1-二甲基-2-甲氧基-乙基、4-甲氧基-戊基、3-甲氧基-戊基、2-甲氧基-戊基、1-甲氧基-戊基等。

″卤代-低级烷氧基-低级烷基″是指以上定义的被1-3个相同或不同的卤原子取代的低级烷氧基-低级烷基，包括例如2-(2-氯乙氧基)-乙基、2-氯-甲氧基乙基、2-氯甲氧基-1-甲基-乙基、3-氯-甲氧基-1-甲基-丙基、1-氯甲氧基甲基-丙基、2-氯-甲氧基-1，1-二甲基-乙基等。

为更具体地公开本发明的上述式(I)的化合物，以下更详细地描述式(I)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

A表示式(III-1)的基团：

或式(III-2)：

(其中各符号具有与上相同的含义)。

式(III-1)的基团描述如下。

m表示0或1，且其中m优选1。

R³表示氢原子，或任选被低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤原子或羟基取代的环烷基。

对于R³，环烷基包括以上定义的环烷基；其中，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；且更优选为环丙基、环丁基和环戊基。

所述环烷基可具有1-3个低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤原子或羟基的取代基。当其具有2或3个取代基时，所述取代基可相同或不同。

作为所述取代基的低级烷基包括以上定义的烷基。

作为所述取代基的卤代-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷基。

作为所述取代基的环烷基包括以上定义的环烷基。

作为所述取代基的卤原子包括以上定义的卤原子。

式(III-1)的基团具体包括例如1-(1-甲基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基环丁基)哌啶-4-基氧基、(1-1-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基环己基)哌啶-4-基氧基、(1-4-甲基环己基)哌啶-4-基氧基、(1-(1-乙基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟环己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-氟环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯环己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯环己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-氯环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羟基环庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羟基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-羟基环辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丙基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丁基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环戊基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丙基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-环丙基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丙基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-环丙基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丙基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丁基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环戊基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丁基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-环丁基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-环丁基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-环丁基环戊基)哌啶-4-基氧基等。其中，优选为1-(1-甲基环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟环丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟环己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羟基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羟基环己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基氧基。

式(III-2)的基团描述如下。

n表示0、1或2；且其中，n优选1或2。

R⁴表示氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基。

作为R⁴的卤原子包括以上定义的卤原子。

作为R⁴的低级烷基包括以上定义的低级烷基。

作为R⁴的卤代-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷基。

作为R⁴的低级烷氧基包括以上定义的低级烷氧基。

作为R⁴的卤代-低级烷氧基包括以上定义的卤代-低级烷氧基。

作为R⁴的低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的低级烷氧基-低级烷基。

作为R⁴的卤代-低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷氧基-低级烷基。

式(III-2)的基团具体包括例如3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)-丙氧基、3-(3-氯吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-溴吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-异丙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-异丙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-氟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(1-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙氧基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(1-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(1-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-氯哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-溴哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-溴哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-乙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-乙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-异丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-异丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-异丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-乙氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-乙氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(二氟甲氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(二氟甲氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟-1-甲基-乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-(2-氯乙氧基)乙基)哌啶-1-基)丙氧基等。

X¹-X⁴各自独立地表示任选被低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或卤原子取代的碳原子。

作为所述取代基的低级烷基包括以上定义的低级烷基。

作为所述取代基的低级烷氧基包括以上定义的低级烷氧基。

作为所述取代基的卤代-低级烷氧基包括以上定义的卤代-低级烷氧基。

作为所述取代基的卤原子包括以上定义的卤原子。

优选X¹-X⁴为未取代碳原子。

R¹表示氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基。

作为R¹的卤原子包括以上定义的卤原子。

作为R¹的低级烷基包括以上定义的低级烷基。

作为R¹的卤代-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷基。

作为R¹的低级烷氧基包括以上定义的低级烷氧基。

作为R¹的卤代-低级烷氧基包括以上定义的卤代-低级烷氧基。

作为R¹的低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的低级烷氧基-低级烷基。

作为R¹的卤代-低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷氧基-低级烷基。

R²表示羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基，或R²表示式(I)中的式(II)的基团：

(其中A具有与上相同的含义)。

作为R²的卤原子包括以上定义的卤原子。

作为R²的低级烷基包括以上定义的低级烷基。

作为R²的卤代-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷基。

作为R²的低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的低级烷氧基-低级烷基。

作为R²的卤代-低级烷氧基-低级烷基包括以上定义的卤代-低级烷氧基-低级烷基。

当R²为式(I)中的式(II)的基团时，式(I)的化合物为式(I-2)表示的化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

R²优选为卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基或式(II)的基团。

X表示碳原子或氮原子。

P表示0-4。

所述式(I)包括式(I-1)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]，

或式(I-2)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

本发明的另一实施方案为式(I)化合物，其中X为氮原子，或X为碳原子。

本发明的另一实施方案为式(I-1)或(I-2)化合物，其中A为式(III-1)的基团：

[其中各符号具有与上相同的含义]，

或式(III-2)的基团：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

本发明的式(I)、(I-1)或(I-2)化合物具体包括例如以下化合物：

1.1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

2.1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

3.1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

4.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

5.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

6.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

7.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

8.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

10.4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

11.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

12.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮

1 3.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

14.4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

15.6-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

16.3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

17.1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮

18.5-溴-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

19.1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮

20.3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

21.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

22.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮

23.5-氯-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

24.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮

25.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

27.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮

28.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮，

29.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮

30.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

33.5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

34.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

35.5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

39.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

42.4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

43.4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

44.3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

45.3-氯-5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

46.1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

51.1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

52.1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

及其药学上可接受的盐。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有作为组胺-H3受体拮抗剂或逆激动剂的作用。

文中所指″组胺-H3受体逆激动剂″是指受体结合底物，其能够完全或部分对抗组胺-H3受体拮抗剂作用并为能抑制组胺-H3受体的内稳态活性的配体。

以下描述了制备本发明的化合物的方法。

使用任何已知反应方法或根据本领域已知的任何方法可制备本发明化合物(I)。本发明化合物(I)不仅可根据一般液相制备方法还可根据任何固相方法如近来快速发展的组合制备方法或平行制备方法制备。

本发明的化合物例如可根据下述方法制备。

制备方法1

在催化剂存在下，通式(IV)的化合物：

[其中Met表示常规有机金属原子；

A₁表示式(III-1-1)的基团：

(其中R³⁰表示上述R³，或表示氨基保护基团；且其他符号具有与上相同的含义)，或式(III-2-1)的基团：

(其中各符号具有与上相同的含义)]

与式(V)化合物反应：

[其中L₁表示离去基团；R²⁰表示上述R²或适当保护的R²基团；且其他符号具有与上相同的含义]

得到式(I-A)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]，

和当A₁具有氨基保护基团时，则将保护基团移去得到式(I-B)化合物或其盐：

[其中各符号具有与上相同的含义]，

随后将其与

R³-L₂

[其中L₂表示离去基团，且其他符号具有与上相同的含义]或R³＝O

[其中该符号具有与上相同的含义]反应制备式(I)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

当式(I-A)中A₁不具有氨基保护基团时，可任选将任何其他保护基团移去来制备式(I)化合物。

Met的常规有机金属原子是指在交叉偶联反应中通常使用的有机金属原子，包括例如锂、硼、硅、镁、铝、锌、锡，更优选硼、锌、锡。关于其使用的具体形态，例如硼可以硼酸或硼酸盐使用；锌可以氯化锌、溴化锌或碘化锌使用；和锡可以三低级烷基锡使用。

作为L₁的离去基团可为在式(IV)化合物与式(V)化合物得到式(I-A)化合物的反应中具有离去功能的任一基团。更具体地，L₁包括例如卤原子如氯原子、溴原子或碘原子；有机磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基；和有机磺酰基氧基如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。

A₁表示上述A的基团或适当保护的A的基团。可引入A的保护基团可为氨基或羟基的保护基团。

无特别定义，氨基的保护基团可为任一具有该功能的基团。例如优选为芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基；低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基；苯甲酰基；芳基烷酰基如苯乙酰基、苯氧基乙酰基；低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基；低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；低级烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基；芳基磺酰基如苯磺酰基、甲苯磺酰基；且更优选为乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺酰基等。

羟基的保护基团具体包括例如低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；低级烷氧基甲基如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基；酰基如甲酰基、乙酰基。其中，优选为甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。

氨基或羟基的保护基团的引入和移去可根据参考文献(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第二版，由JohnWiley&Sons出版，1991年)中所述方法，或根据与其类似的方法或这些方法与通常方法的组合进行。

R²⁰表示上述R的基团或适当保护的R²的基团。恰当引入R²中的保护基团可为羟基的保护基团。

羟基-保护基团具体包括上文提及的可适当引入A的羟基-保护基团。所述保护基团的引入和移去可根据参考文献(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第二版，由John Wiley &Sons出版，1991年)中所述方法，或根据与其类似的方法或这些方法与通常方法的组合进行。

式(IV)和(V)化合物可使用市售品，或可通过任何已知方法使用市售品制备，或根据这些已知方法，或根据下文给出的实施例或参考实施例中所述的方法，任选适当地组合它们来制备。

式(IV)化合物具体包括例如4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基硼酸、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-叔丁氧基羰基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-环丙基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-异丙基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-环丁基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-环戊基哌啶、4-(4-三甲基甲锡烷基苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶、4-(4-三丁基甲锡烷基苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶等。

式(V)化合物具体包括例如5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-(二氟甲基)-2(1H)-吡啶酮、4-碘-1-(二氟甲基)-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮、3-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、6-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-3-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、3，5-二氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮、5-溴-1-乙基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-异丙氧基-2(1H)-吡啶酮。

相对于1摩尔化合物(IV)，通常使用0.5-5摩尔，优选0.7-3摩尔的化合物(V)来进行式(IV)化合物与式(V)化合物的反应。

在反应中使用的催化剂可为在交联偶合反应中通常使用的过渡金属(例如铜、镍、钯等)。更具体地，优选四(三苯基膦)合钯(0)、乙酸钯(II)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)、二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)等。

所述反应通常可在惰性溶剂中完成。所述惰性溶剂为例如优选水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等或它们的混合溶剂。

反应温度通常可为室温至反应中使用的溶剂的沸点，优选20℃-200℃。

反应时间通常可为30分钟至7天，优选3小时至2天。

所述反应优选在碱存在下完成，且所述碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；和有机碱如三乙胺、二异丙基胺等。

相对于1摩尔的式(VI)化合物，碱的用量通常可为0.5摩尔-5摩尔，优选0.7摩尔-3摩尔。

在反应后，当产物不具有氨基保护基团，则任选移去任何其他保护基团，其后可将所述产物经任何常规分离和纯化方法例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂萃取、重结晶、色谱等来进行分离精制。

相对1摩尔的化合物(1-B)，通常使用0.5摩尔-5摩尔，优选0.7摩尔-3摩尔的化合物R³-L₂来进行式(1-B)化合物或其盐与化合物R³-L₂的反应。

该反应通常在惰性溶剂中完成。所述惰性溶剂为例如优选水、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺，或它们的混合溶剂。

反应温度通常可为室温至该反应中所用溶剂的沸点，优选20℃-150℃。

反应时间通常可为30分钟至7天，优选3小时至2天。

反应优选在碱存在下完成，且所述碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；和有机碱如三乙胺、二异丙基胺等。

相对于1摩尔的式(1-B)化合物，碱的用量通常可为1摩尔-5摩尔，优选1摩尔-3摩尔。

相对1摩尔的化合物(1-B)，通常使用1摩尔-7摩尔，优选2摩尔-4摩尔的R³-L₂化合物来进行式(1-B)化合物或其盐与化合物R³＝O的还原烷基化。

在该反应中使用的还原剂可为有机金属试剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。

相对于1摩尔的式(1-B)化合物，还原剂的用量通常可为1摩尔-5摩尔，优选1摩尔-3摩尔。

该反应通常在惰性溶剂中完成。所述惰性溶剂为例如优选甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺，或它们的混合溶剂。

反应温度通常可为室温至该反应中所用溶剂的沸点，优选20℃-100℃。

反应时间通常可为30分钟至7天，优选3小时至2天。

在反应后，将任何其他保护基团任选移去，其后所述产物可经任何常规分离和纯化方法例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂萃取、重结晶、色谱等来进行分离精制。

例如根据以下方法可制备在式(I)范围内的式(I-1′)化合物。

制备方法2

在催化剂存在下，式(IV-2)化合物：

[其中Y₁表示羟基、保护的羟基或卤原子；且其他符号具有与上相同的含义]与式(V)化合物反应：

[其中各符号具有与上相同的含义]，从而得到式(I-A)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]，且任选将Y₁转化为离去基团，随后式(I-A)化合物或Y₁已转化为离去基团的式(I-A)化合物与式(VI)化合物反应：

[其中各符号具有与上相同的含义]，且任选移去保护基团从而制备化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]。

相对1摩尔的化合物(IV-2)，通常使用0.5摩尔-5摩尔，优选0.7摩尔-3摩尔的化合物(V-2)来进行式(IV-2)化合物与式(V-2)化合物的反应。

在反应中使用的催化剂可为在交联偶合反应中通常使用的过渡金属(例如铜、镍、钯等)。更具体地，优选四(三苯基膦)合钯(0)、乙酸钯(II)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)、二氯化[1，]’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)等。

反应时间通常可为30分钟至7天，优选3小时至2天。

在反应后，当产物具有保护基团时，则在分离和纯化前将保护基团移去，但当产物不具有保护基团时，则产物可经任何常规分离和纯化方法例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂萃取、重结晶、色谱等直接分离精制。

所述保护基团的引入和移去可根据制备方法1中参考文献所述方法，或根据与其类似的方法或这些方法与通常方法的组合进行。

式(IV-2)化合物可使用市售品，或可通过任何已知方法用市售品制备，或根据这些已知方法，或根据下文给出的实施例和参考实施例中所述的方法，任选恰当地组合它们来制备。

式(IV-2)化合物具体包括例如4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸、3-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-乙酰氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-(4-三丁基甲锡烷基苯氧基)-1-氯丙烷、3-(4-三甲基甲锡烷基苯氧基)-1-氯丙烷等。

式(V)化合物包括与制备方法1中式(V)相同的化合物。

式(VI)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]包括例如氮杂环丁烷、2-甲基氮杂环丁烷、3-甲基氮杂环丁烷、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-乙基氮杂环丁烷、3-乙基氮杂环丁烷、2-乙基吡咯烷、3-乙基吡咯烷、2-乙基哌啶、3-乙基哌啶、4-乙基哌啶等。

在式(VI)中由Y₁转换的离去基团包括例如卤原子如氯原子、溴原子或碘原子；有机磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。

根据参考文献(例如Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，Pergamon出版，1991；Comprehensive Organic Transformations，Richard L.等，VCH出版，1988年)中所述方法或根据类似的方法，或这些方法与通常方法的组合，可将(VI)中Y₁转换为离去基团。具体地，例如在碱存在下使用甲磺酰氯、乙磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，分别可将羟基转化为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

在式(I)范围内的式(I-2)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]，其可例如根据以下方法制备。

制备方法3

在碱存在下，式(IV)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]与式(V-3)化合物反应：

[其中各符号具有与上相同的含义]，得到式(I-20)化合物：

[其中各符号具有与上相同的含义]，随后任选将保护基团移去，制备式(I-2)化合物：

[其中所述符号具有与上相同的含义]。

相对1摩尔的化合物(V-3)，通常使用1摩尔至5摩尔，优选1.5摩尔至3摩尔的化合物(IV)来进行式(IV)化合物和式(V-3)化合物的反应。

该反应优选在碘化铜存在下进行。相对1摩尔的化合物(IV)，碘化铜用量通常可为0.005摩尔至0.5摩尔，优选0.01摩尔至0.2摩尔。

反应温度通常可为室温至反应中所用溶剂的沸点，优选20℃-200℃。

反应时间通常可为30分钟至7天，优选3小时至2天。

在反应后，当产物具有保护基团时则在分离和纯化前将保护基团移去，但当产物不具有保护基团时，产物可经任何常规分离和纯化方法例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂萃取、重结晶、色谱等直接进行分离精制。

这些化合物可采用任何常规方法转化为药学上可接受的盐或酯；并且相反，这些盐和酯可采用任何常规方法转化为相应的游离化合物。

本发明的取代的吡啶酮衍生物可为其药学上可接受的盐。式(I)化合物和在式(I)范围内的式(I-1)、(I-1′)或(I-2)化合物可采用任何常规方法转化为其盐。酸加成盐包括例如氢卤酸盐如盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等；低级烷基磺酸盐如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐如富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐如谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

碱加成盐包括例如碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铵盐；与胍、三乙胺、二环己胺等有机碱形成的盐。另外，本发明的化合物也可以作为游离化合物或其盐的任何的水合物或溶剂化物存在。

式(I)化合物和其药学上可接受的盐可口服或胃肠道外给予。

在本发明化合物的临床应用中，根据其将采用的给药途经往其中可加入药学上可接受的添加剂来制备不同的制剂。此处可使用在药物组合物领域中常用的不同添加剂，包括例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、微晶纤维、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、枸橼酸、枸橼酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石粉、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚(亚烷基)二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。

将这些添加剂与本发明的化合物混合可制成固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂)和液体制剂(如糖浆剂、酏剂、注射剂)，这些剂型可按照药学组合物领域已知的任何方法制备。液体制剂可为使用前被溶解或悬浮于水或其他适当的介质中的形式。特别对于注射，根据需要可以溶解或悬浮于生理食盐水或葡萄糖溶液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。所述制剂可包含量为基于制剂的1.0-100％重量，优选1.0-60％重量的本发明化合物。

本发明的化合物可制备成例如以下处方实例的制剂。

制剂例1

将下文所述实施例1的化合物10份、重质氧化镁15份以及乳糖75份混合均匀，并制成粒径大多数为350μm的粉末状或细粒状的制剂。将该制剂装入到胶囊容器中，制成胶囊剂。

制剂例2

将下文所述实施例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、结晶性纤维素21份、聚乙烯醇3份以及蒸馏水30份混合均匀，然后进行滚圆、制粒、干燥，接着过筛制成粒径为1410-177μm大小的颗粒剂。

制剂例3

用与制剂例2同样的方法制作颗粒剂。将96份的该颗粒剂与3份的硬脂酸钙混合，压制成型，制成直径10mm的片剂。

制剂例4

根据制剂例2的方法得到的颗粒剂90份与10份结晶性纤维素和3份硬脂酸钙混合，随后压制成型，制成直径8mm的片剂。用糖浆明胶和沉淀性碳酸钙的混合悬浮液包衣，制成糖衣片。

这些制剂可包含任何其他如下所述的治疗有效药物。

在其用途中，本发明化合物可以与任何其他对代谢障碍或摄食障碍的治疗(预防或治疗)有用的药物组合使用。组合的各种成分可在不同时刻或同时，以单一的或分割的不同制剂给药。在本发明化合物与对代谢障碍或摄食障碍的治疗有用的任何其他药物的组合中，原则上包括其与对代谢障碍和/或摄食障碍的治疗有效的任何药物的组合。

本发明的化合物还可与任何其他对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、与肥胖相关的疾病有效的药物(以下称为并用药物)组合使用。这样的并用药物在上述疾病的预防或治疗中，可以同时、分别或依次给药。当本发明的化合物与一种或多种并用药物同时使用时，可以作成单剂量的药物组合物。可是，在联合疗中法，还可以同时、分别或依次给予患者包含本发明的化合物和并用药物的组合物。所述组合物和并用药物可分开包装。这些也可以在不同时间给药。

并用药物的给药量，可以按照临床上使用的给药量，可根据给药对象、给药途径、疾病和它们的组合等适当选择。对并用药物的给药方式没有特别限制，给药时，可将其与本发明化合物组合。给药方式包括如下：1)将本发明的化合物和并用药物制成单一给药的单一制剂；2)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种不同的制剂，且该两种制剂以相同的给药途径同时给药；3)将本发明的化合物和并用药物分别制成2种不同制剂，且其以相同的给药途径在不同的时间给药；4)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种不同的制剂，且其以不同的给药途径同时给药；5)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种不同的制剂，且其以不同的给药途径在不同的时间给药(例如以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以相反的顺序给药)等。本发明化合物与并用药物的混合比可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当决定。

在本发明中可用的并用药物包括糖尿病药物、高血脂药物、高血压药物和减肥药等。两种或多种并用药物可以任何比例组合。

糖尿病药物包括如下：

1)PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)-γ激动剂如格列酮类(如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等；

2)双胍类如二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍等；

3)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂；

4)磺酰脲类如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等；

5)氯茴苯酸类如瑞格列奈、那格列奈等；

6)α-糖甙羟化酶抑制剂如阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等；

7)α-淀粉酶抑制剂如淀粉酶抑肽、trestatin、Al3688等；

8)胰岛素分泌促进剂如利诺格列、A-4166等；

9)脂肪酸氧化抑制剂如氯莫克舍、乙莫克舍等；

10)A2拮抗剂如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生；

11)胰岛素或胰岛素模拟物如biota、LP-100、novalapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌、Lys-Pr-邻胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1(7-36)-NH₂等；

12)非噻唑烷二酮如JT-501、法格立他扎等；

13)PPARα/γ双重激动剂如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KPR-297、L-796449、LR-90以及SB219994；

14)其他胰岛素敏化剂，和

15)VPAC2受体激动剂。

高血脂治疗药包括如下：

1)胆汁酸吸收促进剂如胆固醇胺、colesevelem、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid注册商标、LoCholest^、Questran^等；

2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、里伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等；

3)HMG-CoA合成抑制剂；

4)胆固醇吸收抑制剂如檀香酯、β-谷甾醇、固醇苷、依泽替米贝等；

5)ACAT(酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶)抑制剂如阿伐麦布、eflucimibe、KY-505、SMP-709等；

6)CETP抑制剂如JTT-705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等；

7)角鲨烯合成抑制剂；

8)抗氧剂如丙丁酚；

9)PPARα激动剂如二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝胺、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW-7647、BM-170744、LY-518674、原纤维酸衍生物(例如Atromid^、Lopid^、Tricor^)等；

10)FXR受体拮抗剂如GW-4064、SR-103912等；

11)LXR受体激动剂如GW3965、T9013137、XTCO-179628等；

12)脂蛋白合成抑制剂如烟酸；

13)肾素-血管紧张素系抑制剂；

14)PPARδ部分激动剂；

15)胆汁酸重吸收抑制剂如BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等；

16)PPARδ激动剂如GW501516、GW590735；

17)甘油三酯合成抑制剂；

18)MTTP(微粒甘油三酯运输)抑制剂如inplitapide、LAB687、CP346086；

19)转录修饰因子；

20)角鲨烯单加氧酶抑制剂；

21)LDL(低密度脂蛋白)受体衍生物，

22)血小板凝集抑制剂；

23)5-LO(5-脂氧合酶)/FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂；和

24)烟酸受体激动剂。

高血压药物包括例如如下：

1)噻嗪类利尿剂如chlorothialidon、氯苯噻嗪、二氯苯丙酰胺、氢化氟苯噻嗪、吲达帕胺、氢化氯苯噻嗪等；髓袢利尿剂如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、tolusemide等；钠利尿剂如阿米洛利、triamutern等；醛甾酮拮抗剂利尿剂如螺内酯、epilenone等；

2)β-肾上腺素阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、metaprolol、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、萘氧丙醇安、索他洛尔、特他洛尔、替索洛尔、噻吗洛尔等；

3)钙通道阻滞剂如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、异搏定等；

4)血管紧张素转化酶抑制剂如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、losinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindoropril、喹那普利、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等；

5)中性肽链内切酶抑制剂如奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；

6)内皮素拮抗剂如替唑生坦、A308165、YM62899等；

7)血管扩张药如肼屈嗪、可乐宁、米诺地尔、烟醇等；

8)血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；

9)α/β肾上腺素阻滞剂如尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；

10)α1阻滞剂如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、naphthopidil、indolamine、WHIP164、XEN010等；

11)α2激动剂如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、guanobenz；和

12)醛固酮抑制剂。

减肥药包括如下：

1)5HT(血清素)转运抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、米帕明等；

2)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂如GW320659、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬新等；

3)CB-1(大麻素类1受体)拮抗剂/逆激动剂如limonabant(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbei)和其他在USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP 5,292,736、USP5,624,941、USP 6,028,084、WO 96/33159、WO 98/33765、WO98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 01/96330、WO98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO02/076949、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO03/006007、WO 03/007887以及EP-658546中公开的化合物等；

4)粘胶质拮抗剂如WO 01/87355、WO 02/08250等中公开的化合物；

5)组胺(H3)拮抗剂/逆激动剂如噻普酰胺、N-(戊烯基)碳酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO 02/15905中公开的化合物、邻[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含有哌嗪的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))、羟丙苯衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等；

6)MCH-1R(melamine concentrating hormone receptor 1)拮抗剂如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其他WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027以及JP-A2001-226269号中公开的化合物；

7)MCH-2R(黑色素浓集激素受体(melamine concentratinghormone receptor 2))拮抗剂/逆激动剂；

8)NPY1(神经肽 Y1)拮抗剂如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879和其他在USP6001836、WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173以及WO 01/89528中公开的化合物；

9)NPY5(神经肽Y5)拮抗剂如152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235，208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22和其他在USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP6,258,837、USP 6,313,298、USP 6,337,332、USP 6,329,395、USP340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO 97/19682、WO97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO01/14376、WO 01/85714、WO 1/85730、WO 01/07409、WO01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648、WO02/094789以及Norman等，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的化合物等；

10)瘦蛋白如人重组瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组蛋氨酰瘦蛋白(Amgen)；

11)瘦蛋白衍生物如USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP5,552,522、USP 5,521,283、WO 96/23513、WO 96/23514、WO96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519以及WO 96/23520中公开的化合物；

12)类阿片物质拮抗剂如narmefen(Revex^)、3-甲氧基nartorexon、纳络酮、nartolexon、WO 00/21509中公开的化合物；

13)aurexin拮抗剂如SB-334867A和其他在WO 01/96302、WO01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838、WO 03/023561中公开的化合物；

14)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；

15)CCK-A(缩胆囊素A)激动剂如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131和其他在USP 5,739,106中公开的化合物；

16)CNTF(睫状节神经细胞营养因子)如GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170，292、PD149164(Pfizer)等；

17)CNTF衍生物如axokine(Regeneron)和其他在WO94/09134、WO 98/22128、WO 99/43813中公开的化合物；

18)GHS(生长激素分泌启动子受体)激动剂如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255和USP 6,358,951、美国专利申请号2002/049196、美国专利申请号2002/022637、WO 01/56592、WO 02/32888中公开的化合物等；

19)5HT2c(血清素受体-2c)激动剂如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348和其他在USP3,914,250、WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456以及WO02/40457中公开的化合物；

20)Mc3r(黑皮质素-3受体)激动剂；

21)Mc4r(黑皮质素-4受体)激动剂如CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)和其他在WO 99/64002、WO00/74679、WO 01/991752、WO 01/74844、WO 01/70708、WO01/70337、WO 01/91 752、WO 02/059095、WO 02/059107、WO02/059108、WO 02/059117、WO 02/12166、WO 02/11715、WO02/12178、WO 02/15909、WO 02/068387、WO 02/068388、WO02/067869、WO 03/007949以及WO 03/009847中公开的化合物；

22)单胺重吸收抑制剂如sibutramine(Meridia^/Reductil^)及其盐和其他在USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、美国专利申请号2002/0006964、WO 01/27068以及WO 01/62341中公开的衍生物；

23)血清素再摄取抑制剂如右芬氟拉明、氟西汀和其他在USP6,365,633、WO 01/27060以及WO 01/162341中公开的化合物；

24)GLP1(胰高血糖素样肽-1)激动剂；

25)托吡酯(Topimax^)；

26)phytopharm化合物57(例如，CP644，673)；

27)ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；

28)β3(肾上腺素受体-3)激动剂如AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316，243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A和其他在USP 5,705,515、USP5,451,677、WO 01/74782以及WO 02/32897中公开的化合物；

29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶-1)抑制剂；

30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶-2)抑制剂；

31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂如浅蓝菌素、C75；

32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、昔多芬、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特等；

33)甲状腺激素-β激动剂如KB-2611(KaroBio BMS)和其他在WO02/15845、JP-A2000-256190中公开的化合物等；

34)UCP(未偶合蛋白)-1、2或3活化剂如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]安息香酸(TTNPB)、醋甘氨酸和其他在WO 99/00123中公开的化合物；

35)脂酰雌激素如油酰雌酮(在del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9：202-9(2001)中公开)；

36)糖皮质激素拮抗剂；

37)11-β HSD1(11-β-羟基类固醇脱氢酶-1型)抑制剂如BVT3498、BVT2733和其他在WO 01/90091、WO 01/90090、WO01/90092中公开的化合物等；

38)SCD1(硬脂酰CoA去饱和酶-1)抑制剂；

39)DP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444和其他在WO03/004498、WO 03/004496、EP 1258476、WO 02/083128、WO02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/000180以及WO 03/000181中公开的化合物；

40)脂肪酶抑制剂如tetrahydroliptatin(orlistat/Xenical^)、TritonWR1339、RHC80267、lipstatin、茶叶皂苷、磷酸二乙基伞形花酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬氨内酯、esteracin、厄比内酯A、厄比内酯B、RHC80267和其他在WO 01/77094、USP4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP 5,391,571、USP5,602,151、USP 4,405,644、USP 4,189,438以及USP 4,242,453中公开的化合物；

41)脂肪酸转运抑制剂；

42)二羧化转运抑制剂；

43)葡萄糖转运抑制剂；

44)磷酸酯转运抑制剂等；

45)黑皮质素激动剂如melanotan II和其他在WO 99/64002和WO00/746799中公开的化合物；

46)黑色素浓集激素拮抗剂；

47)促生长激素神经肽拮抗剂；

48)CCK拮抗剂；

49)促肾上腺皮质激素释放激素；

50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激动剂。

本发明的化合物可与一种或多种上述并用药物组合。本发明的化合物与一种或多种选自糖尿病治疗药和高血脂治疗药的并用药物的组合可用于预防或治疗代谢性疾病。特别地，由于其协同作用本发明的化合物与高血压治疗药和减肥药，以及糖尿病治疗药或高血脂治疗药组合用于预防或治疗代谢性疾病。

当将本发明的化合物用于临床时，其剂量以及给药次数可取决于患者的性别、年龄、体重、症状以及目的治疗效果的种类和范围。但在口服给药中，通常成人剂量为0.01～100mg/kg、优选0.03～1mg/kg，并且其可一次或可分为几份在几个时间给药。在胃肠外给药时，成人日剂量可为0.001～10mg/kg、优选0.001～0.1mg/kg，并且其可一次或可分为几份在几个时间给药。

一般的内科医生、兽医和临床医生，可以容易地决定对于阻止、抑制或停止病态发展所必需的有效的药物量。

实施例

参考以下实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例限制。

对于实施例中化合物的薄层色谱法，使用Silicagel60F₂₄₅(Merck)作为平板，并使用UV检测器。使用Wakogel^TM C-300(Wako Pure Chemicals)作为色谱柱用硅胶；和使用LC-SORB^TMSP-B-ODS(Chemco)或YMC-GEL^TM ODS-AQ 120-S50(YamamuraChemical Laboratories)作为反相色谱柱用硅胶。质谱使用QuattroII(Micromass)，并使用电喷雾电离法(ESI)进行测定。

在NMR光谱测定中，使用二甲亚砜的氘代二甲亚砜溶液作为内标物。使用光谱仪Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova400(400MHz；Varian)，分析各样品的总δ值(ppm)。

下述为以下实施例中缩写的含义。

i-Bu：异丁基

n-Bu：正丁基

t-Bu：叔丁基

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

i-Pr：异丙基

n-Pr：正丙基

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

下述表示核磁共振谱图中的缩写的含义。

s：单峰

d：二重峰

dd：双二重峰

t：三重峰

m：多重峰

br：宽峰

q：四重峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

实施例1：

1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

1)制备4-(3-氯丙氧基)碘苯：

往4-碘苯酚(20g，90.9mmol)的丙酮溶液(300mL)中加入1-溴-3-氯丙烷(21.4g，136mmol)和碳酸钾(30g，217mmol)，并在回流下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，随后将滤液减压浓缩得到标题化合物(30g，100％)。

1)制备4，4，5，5-四甲基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷：

往上述反应中得到的化合物(1.3g，4.38mmol)和二硼酸二频哪醇酯(1.32g，5.21mmol)在二甲亚砜(70mL)中的溶液中加入醋酸钾(1.18g，12.0mmol)和二氯化双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)·二氯甲烷(176mg，0.24mmol)，并在氮气气氛、80℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温，往其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到标题化合物(482mg，41％)。

2)制备5-{4-(3-氯丙氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(87mg，0.29mmol)和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.27mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.2mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(15mg，0.013mmol)，并在氮气气氛、90℃下搅拌23小时。将该反应混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到标题化合物(43mg，58％)。

3)往上述反应中得到的化合物(42mg，0.15mmol)和哌啶(0.02mL，0.20mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液(3mL)中加入碘化钾(50mg，0.30mmol)和碳酸钾(42mg，0.30mmol)，并在氮气气氛、80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，随后用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥随后减压浓缩。残余物经胺类硅胶柱层析纯化(Biotage NH，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到标题化合物(28mg，57％)。

¹HNMR(300 MHz，CDCl₃，δppm)：1.42-1.47(2H，m)，1.60-1.63(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2 40-2.50(6H，m)，3.61(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，6.64(1H，d，J＝9.3Hz)，6 94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)；

质谱(ESI)：327(M+H)。

实施例2：

1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例1-2)和1-3)相同的方法，使用实施例1-1)中得到的中间体和5-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.42-1.48(2H，m)，1.56-1.65(4H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.39-2.50(6H，m)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.55(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.75(1H，t，J＝60.4Hz)；

质谱(ESI)：363(M+H)。

实施例3：

1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例1-2)和1-3)相同的方法，使用实施例1-1)中得到的中间体和4-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.43-1.49(2H，m)，1.57-1.64(4H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.42-2.52(6H，m)，4.047(2H，t，J＝6.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，6.70(1H，d，J＝0.9 Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.72(1H，t，J＝60.6Hz)；

质谱(ESI)：363(M+H)。

实施例4：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

1)制备4-(4-碘苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶：

往4-碘苯酚(8.0g，36.4mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基哌啶(13.2g，47.3mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入碳酸钾(15g，109mmol)，并于80℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，随后往该反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液，随后用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到标题化合物(12g，82％)。

2)制备4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯氧基-1-叔丁氧基羰基哌啶：

往上述反应中得到的化合物(4.0g，9.92mmol)和二硼酸二频哪醇酯(3.27g，12.9mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液中加入醋酸钾(2.92g，29.8mmol)和二氯化双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)·二氯甲烷(486mg，0.60mmol)，并在氮气气氛、75℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，往其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到浅黄色固体状的标题化合物(2.14g，57％)。

3)制备5-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(118mg，0.29mmol)和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.27mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中加入2N碳酸钠水溶液(0.2mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(15mg，0.013mmol)，并在氮气气氛、90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，往其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到标题化合物(102mg，100％)。

3)制备5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

在冰冷却下，往上述反应中得到的化合物(102mg，0.27mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，并于该温度下搅拌2.5小时。该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，随后用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩得到粗制油状物的标题化合物。

4)往上述反应中得到的化合物和环戊酮(0.036mL，0.41mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入氰基三氢硼酸钠(25mg，0.41mmol)和氯化锌(7.0mg，0.054mmol)，并于室温下搅拌1小时。往该反应混合物中加入水，随后用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经胺类硅胶层析纯化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到浅黄色固体状的标题化合物(73mg，77％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.70(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3 61(3H，s)，4.32-4.35(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)；

质谱(ESI)：353(M+H)。

实施例5：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.78-2.82(2H，m)，4.34-4.38(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54-7.55(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.3，9.7Hz)，7.75(1H，t，J＝60.3Hz)；

质谱(ESI)：389(M+H)。

实施例6：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，4.37-4.41(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝17，7.6Hz)，6.70(1H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，t，J＝60.6Hz)；

质谱(ESI)：389(M+H)。

实施例7：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.56(3H，s)，4.36-4.40(1H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，6.75(1H，d，J＝1.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)；

质谱(ESI)：353(M+H)。

实施例8：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-乙基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.73(9H，m)，1.87-1.94(4H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.82-2.85(2H，m)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.42(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7 33(1H，d，J＝7.1Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例9：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.37-1.73(12H，m)，1.82-1.90(4H，m)，1.99-207(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.84(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，5.26-5.35(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝20，7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)；

质谱(ESI)：381(M+H)。

实施例10：

4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

1)制备4-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮：

采用与实施例4-2)和4-3)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

2)在冰冷却下，往上述反应中得到的化合物(160mg，0.5mmol)和环丁酮(0.049mL，0.65mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氰基三氢硼酸钠(41mg，0.65mmol)和氯化锌(14mg，0.1mmol)，并于室温下搅拌1.5小时。往该反应混合物中加入水，随后用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥随后减压浓缩。残余物经胺类硅胶层析纯化(Biotage NH，乙酸乙酯/己烷＝1/6)得到浅黄色固体状的标题化合物(86mg，46％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.68-192(6H，m)，1.98-2.06(4H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝1.3，7.7Hz)，6.70(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，t，J＝60.3Hz)；

质谱(ESI)：375(M+H)。

实施例11：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-溴-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.75(6H，m)，1.86-1.94(4H，m)，2 00-2.08(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.79-2.88(2H，m)，4.15(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.77(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.6Hz)；

质谱(ESI)：369(M+H)。

实施例12：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-溴-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.68(6H，m)，1.83-1.89(4H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.21(3H，s)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.61(3H，s)，4.32-4.34(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.45(1H，d，J＝1.1Hz)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例13：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.36-1.76(6H，m)，1.81-1.89(4H，m)，1.99-2.0)7(2H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.87(2H，m)，4.26(2H，dt，J＝4.7，13.8Hz)，4.35-4.41(1H，m)，5.95-6.36(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝1.0，6.1Hz)，6.75(1H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)；

质谱(ESI)：403(M+H)。

实施例14：

4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

往实施例10-1)中得到的化合物(189mg，0.59mmol)、1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基环丙烷(0.24mL，1.18mmol)、乙酸(0.24mL，1.18mmol)和3A分子筛(200mg)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氰基三氢硼酸钠(56mg，0.69mmol)，并于65℃下搅拌7小时。往该反应混合物中加入水，随后用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥随后减压浓缩。残余物经胺类硅胶层析纯化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝1/7)得到无色固体状的标题化合物(98mg，46％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.43-0.49(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.79-1.85(2H，m)，1.97-203(2H，m)，2 48-2.54(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，4.40-4.42(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝1.9，7.5 Hz)，6.71(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.73(1H，t，J＝60.4Hz)；

质谱(ESI)：361(M+H)。

实施例15：

6-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和6-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.79-2.85(2H，m)，3.39(3H，s)，4.36-4.39(1H，m)，6.07(1H，dd，J＝1.3，6.9Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.3，9.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)；

质谱(ESI)：353(M+H)。

实施例16：

3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(6H，m)，1.84-1.90(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.61(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.20-6.91(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝1.4，7.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)；

质谱(ESI)：353(M+H)。

实施例17：

1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮

1)制备1-{4-甲氧基苯基}-2(1H)-吡啶酮：

往4-羟基吡啶(800mg，8.41mmol)和4-碘-1-甲氧基苯(3.94g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.16g，8.41mmol)和碘化铜(16mg，0.084mmol)，并于150℃下搅拌21小时。将该反应混合物冷却至室温，随后往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到标题化合物(870mg，51％)。

2)制备1-{4-羟基苯基}-2(1H)-吡啶酮：

在50℃下，往上述反应中得到化合物(201mg，1.0mmol)在氯仿(3mL)中的溶液中加入三氟化硼(1.43mL，2.0mmol)，并在氮气气氛、75℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，随后往其中加入水，随后用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物用乙醚/己烷混合物结晶得到浅黄色固体状的标题化合物(80mg，43％)。

3)制备1-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(78mg，0.42mmol)和4-甲磺酰基氧基-1-叔丁氧基羰基哌啶(140mg，0.50mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(272mg，0.83mmol)，并于90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝2/3)得到无色固体状的标题化合物(132mg，86％)。

4)制备5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

在冰冷却下，往上述反应中得到的化合物(131mg，0.33mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，并于该温度下搅拌1.5小时。该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，随后用氯仿萃取四次。有机层经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩得到标题化合物的粗制油状物。

4)往上述反应中得到的化合物和环戊酮(0.040mL，0.46mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入氰基三氢硼酸钠(29mg，0.46mmol)和氯化锌(10.0mg，0.074mmol)，并于室温下搅拌1.5小时。往该反应混合物中加入水，随后用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩得到无色固体状的标题化合物(102mg，72％)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.89(4H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.80(2H，m)，4.34-4.38(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.41(4H，m)；

质谱(ESI)：339(M+H)。

实施例18：

5-溴-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-3-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.92(4H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.58(3H，s)，4.35-437(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：431，433(M+H)。

实施例19：

1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例17类似的方法得到标题化合物，不同之处在于使用4-甲基-2-羟基吡啶。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃.δppm)：1.39-1.75(6H，m)，1.84-1.92(4H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.23(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.77-2.80(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，6.06(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，6.45(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.28(3H，m)；

质谱(ESI)：353(M+H)。

实施例20：

3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-溴-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.30-2.38(5H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.59(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.11(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7 34(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例21：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1，6-二甲基-2(1 H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.73(6H，m)，1.84-1.92(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.31-2.38(5H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.81-2.88(2H，m)，3.62(3H，s)，4.34-4.36(1H，m)，6 52(1H，d，J＝9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.27(1H，m)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例22：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.82-1.90(4H，m)，2.01-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.54(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.47(1H，s)，6.92(2H.d，J＝8.6Hz)，7.10-7.15(3H，m)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例23：

5-氯-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-溴-5-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.72(6H，m)，1.82-1.91(4H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.78-2.80(2H，m)，3.58(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.9Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)；

质谱(ESI)：387(M+H)。

实施例24：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮

1)制备5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮：

在冰冷却下，往5-溴-2-羟基嘧啶氢溴酸盐(4.0g，15.6mmol)在二甲亚砜(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.56g，54.7mmol)和甲基碘(1.27ml，20.3mmol)，并于15℃下搅拌16小时。往该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，随后过滤并干燥得到标题化合物(1.33g，45％)。

2)采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反应中得到的5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶和实施例4-1)中得到的中间体得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.74(6H，m)，1.84-1.94(4H，m)，2 00-2.08(2H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.66(3H，s)，4.35-4.38(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)，8.85(1H，d，J＝3.4Hz)；

质谱(ESI)：354(M+H)。

实施例25：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-乙基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(9H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2 78-2.82(2H，m)，4.02-4 09(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)；

质谱(ESI)：367(M+H)。

实施例26：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-(1-甲基甲基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.36-1.73(12H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.00-2.06(2H.m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.79-2.83(2H，m)，4.33-4.36(1H，m)，5.32-5.37(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)；

质谱(ESI)：381(M+H)。

实施例27：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮

1)制备5-溴-1-乙基-2(1H)嘧啶酮：

在冰冷却下，往5-溴-2-羟基嘧啶氢溴酸盐(7.0g，27.3mmol)在二甲亚砜(130mL)中的溶液中加入碳酸钾(13.2g，95.7mmol)和乙基碘(2.84mL，35.6mmol)，并于15℃下搅拌16小时。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到无色固体状的标题化合物(3.34g，60％)。

2)采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反应中得到的5-溴-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮和实施例4-1中得到的中间体得到标题化合物。

¹HNMR(300 MHz,CDCl₃，δppm)：1.38-1.73(9H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H,m)，2.78-2.81(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.37(1H,m)，6,98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝3.4Hz)，8.82(1H，d，J＝3.4Hz)；

质谱(ESI)：368(M+H)。

实施例28：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮

1)制备5-溴-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮：

在冰冷却下，往5-溴-2-羟基嘧啶氢溴酸盐(9.0g，35.2mmol)在二甲亚砜(150mL)中的溶液中加入碳酸钾(17g，123mmol)和异丙基碘(4.56mL，45.7mmol)，并于15℃下搅拌16小时。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝3/2)得到无色固体状的标题化合物(2.34g，31％)。

2)采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反应中得到的5-溴-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮和实施例4-1)中得到的中间体得到标题化合物。

¹HNMR(300 MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.72(12H,m)，1.81-1.90(4H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2,78-2.81(2H，m)，4.33-4.38(1H，m)，5.08-5.15(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝3.3Hz)，8.78(1H，d，J＝3.3Hz)；

质谱(ESI)：382(M+H)。

实施例29：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(9H，m)，1.82-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2 78-2.82(2H，m)，4.33-4.43(3H，m)，6.74(1H，d，J＝97Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝26，95Hz)，7.65(1H，d，J＝2.1Hz)；

质谱(ESI)：383(M+H)

实施例30：

5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.93(6H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.13-2.17(2H，m)，2.60-2.65(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，3.61(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.65(1H，d，J＝9.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝26，9.4Hz)；

质谱(ESI)：339(M+H)。

实施例31：

3-氯-4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-氯-4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.73(6H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.79-2.84(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.47(3H，m)，7.74(1H，t，J＝60.3Hz)；

质谱(ESI)：423(M+H)。

实施例32：

3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例31类似的方法得到标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.61-1.93(6H，m)，1.99-2.09(4H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.61-2.64(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，4.39-4.41(1H，m)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.75(1H，t，J＝60.1Hz)；

质谱(ESI)：409(M+H)。

实施例33：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2 31-2.38(2H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.78-2.84(2H，m)，4.25-4.37(3H，m)，4.71(2H，dt，J＝4.6，47.4Hz)，6.67(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)；

质谱(ESI)：385(M+H)。

实施例34：

5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例33类似的方法得到标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.92(6H，m)，1.96-2.07(4H，m)，2.13-2.19(2H，m)，2.60-2.63(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，4.24-4.36(3H，m)，4.77(2H，dt，J＝4.6，47.4Hz)，6.66(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)；

质谱(ESI)：371(M+H)。

实施例35：

5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例11类似的方法得到标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.66-1.92(6H，m)，1.96-2.07(4H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，4.13(3H，s)，4.34-4.36(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6 Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.67(1H，d，J＝2.6Hz)；

质谱(ESI)：355(M+H)。

实施例36：

5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例11类似的方法得到标题化合物，不同之处在于用丙酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，1.83-1.91(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.79-2.85(3H，m)，4.12(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.74(1H，d，J＝9.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.67(1H，d，J＝2.6Hz)；

质谱(ESI)：343(M+H)。

实施例37：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羟基乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-(2-羟基乙基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.79-1.91(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.73(1H，brs)，3.97-4.00(2H，m)，4.15-4.18(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36(1H，d，J＝7.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.9Hz)；

质谱(ESI)：383(M+H)。

实施例38：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.25-1.59(10H，m)，1.69-1.72(2H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.82-2.84(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，4 84-4.92(1H，m)，6.73(1H，d，J＝10.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.57(2H，m)；

质谱(ESI)：397(M+H)。

实施例39：

5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

往实施例4-4)中得到的化合物(250mg，0.83mmol)和碳酸钾(288mg，2.08mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入异丙基碘(0.125mL，1.25mmol)，并于90℃下搅拌10小时。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥随后减压浓缩。残余物经胺类硅胶层析纯化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到浅黄色固体状的标题化合物(62mg，46％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.11(6H，d，J＝6.5Hz)，1.94-1.92(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.79-2.88(3H，m)，3.63(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.66(1H，d，J＝9.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)；

质谱(ESI)：327(M+H)。

实施例40：

5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和5-溴-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.46-1.77(6H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.45-2.62(3H，m)，2.81-2.85(2H，m)，4.37-4.40(1H，m)，4.56-4.82(4H，m)，6.75(1H，d，J＝9.5Hz)，6 96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝26，9.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.6Hz)；

质谱(ESI)：401(M+H)。

实施例41：

5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例40相同的方法得到标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.64-1.92(6H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2 60-2.65(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，4.33-4.36(1H，m)，4.56-4.81(4H，m)，6.74(1H，d，J＝9.6 Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，9.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)；

质谱(ESI)：387(M+H)。

实施例42：

4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和4-碘-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.79-2.82(2H，m)，4.26(2H，dt，J＝4.6，27.8Hz)，4.37-4.39(1H，m)，4.76(2H，dt，J＝4.6，42.3Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34(1H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.9Hz)；

质谱(ESI)：385(M+H)。

实施例43：

4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例42相同的方法得到标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替环戊酮。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.66-1.93(6H，m)，1.98-2.07(4H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.62-2.63(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，4.27(2H，dt，J＝4.5，27.8Hz)，4.37-4.40(1H，m)，4.76(2H，dt，J＝4.5.47.5Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：371(M+H)。

实施例44：

3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-氯-4-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.74(2H，m)，1.82-1.93(4H，m)，1.98-2.08(4H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2.61-2.77(3H，m)，3.63(3H，s)，4.37-4.39(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.0 Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：373(M+H)。

实施例45：

3-氯-5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用实施例4-1)中得到的中间体和3-氯-5-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.66-1.94(6H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.15-2.19(2H，m)，2.62-2.78(3H，m)，3.68(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)；

质谱(ESI)：373(M+H)。

实施例46：

1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

1)制备4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-(2-四氢吡喃基氧基)苯：

往可由4-碘苯酚和二氢吡喃和二硼酸二频哪醇酯(6.01g，23.7mmol)制备的4-碘苯酚四氢吡喃基醚(6.0g，19.7mmol)在二甲亚砜(70mL)中的溶液中加入醋酸钾(5.8g，59.2mmol)和二氯化双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)·二氯甲烷(806mg，0.99mmol)，并在氮气气氛、75℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，往其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到标题化合物(4.54g，76％)。

2)制备4-{4-(2-四氢吡喃基氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(1.42g，4.68mmol)和1-甲基-4-碘-2(1H)-吡啶酮(1.0g，4.25mmol)在二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中加入2N碳酸钠(4.0mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(246mg，0.21mmol)，并在氮气气氛、90℃下搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到标题化合物(1.01g，83％)。

3)制备4-{(4-羟基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(1.01g，3.54mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加对甲苯磺酸吡啶(2.67g，10.6mmol)，并于室温下搅拌19小时。往该反应混合物中加入水，将沉淀物滤出，用乙醚洗涤，随后干燥得到无色固体状的标题化合物(500mg，70％)。该滤液进一步用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩得到标题化合物(195mg，27％)。

4)制备4-{4-(3-氯丙氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(695mg，3.45mmol)在丙酮(15mL)/四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(0.48mL，4.84mmol)和碳酸钾(1.19g，8.63mmol)，并在回流下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，往其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到标题化合物(720mg，75％)。

5)采用与实施例1-5)相同的方法，使用上述反应中得到的化合物(695mg，3.45mmol)和哌啶(0.12mL)得到无色固体状的标题化合物(169mg，50％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.45-1.47(2H，m)，1.57-1.64(4H，m)，1.80(1H，brs)，1.98-2.03(2H，m)，2.41-2.51(5H，m)，3.58(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：327(M+H)。

实施例47：

1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

采用与实施例46-5)相同的方法，使用实施例46-4)中得到的中间体和(2S)-2-甲基吡咯烷得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.43(1H，m)，1.70-2.33(8H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.57(3H，s)，4.06-4.09(2H，m)，6.41-6.43(1H，m)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-6.98(2H，m)，7.30-7.31(1H，m)，7.50-7.53(2H，m)；

质谱(ESI)：327(M+H)。

参考实施例1：

5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

在冰冷却下，往5-溴-2-羟基吡啶(3.0g，7.24mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.96g，43.1mmol)和甲基碘(1.29mL，20.7mmol)，并于室温下搅拌16小时。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到无色油状物的标题化合物(2.92g，90％)。

参考实施例2：

5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮

1)制备5-溴-2-氯吡啶-N-氧化物：

在冰冷却下，往5-溴-2-氯吡啶(8.1g，42.1mmol)和percarbamide(8.3g，88.4mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(11.9mL，84.2mmol)，并于室温下搅拌1小时。往该反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，随后于室温下搅拌40分钟，随后用氯仿萃取两次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥随后减压浓缩。往残余物中加入乙酸乙酯，随后将得到的固体滤出，用乙醚洗涤并干燥得到黄色固体状的标题化合物(6.85g，78％)。

2)制备5-溴-1-羟基-2(1H)-吡啶酮：

往上述反应中得到的化合物(2.0g，10.4mmol)在氯仿(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(16mL)，并于60℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，随后减压浓缩。往残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇，于室温下搅拌40分钟，随后该混合物经硅胶过滤。将该滤液浓缩，往残余物中加入甲醇和乙醚，随后将悬浮液过滤并干燥得到固体状标题化合物(1.96g，99％)。

3)往上述反应中得到的化合物(400mg，2.10mmol)和碳酸钾(5.96g，43.1mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液中加入乙基碘(0.25mL，31.6mmol)，并于室温下搅拌6小时。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/2)得到浅黄色油状物的标题化合物(295mg，64％)。

参考实施例3：

1-二氟甲基-3-氯-4-碘-2(1H)-吡啶酮

1)制备2，3-二氯-4-碘吡啶：

在冰冷却下，往冷却至-70℃的二异丙基胺(11.9mL，84.2mmol)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中加入2.66M正丁基锂(100mL，0.266mmol)，并搅拌0.5小时。往该溶液中经25分钟滴加2，3-二氯吡啶(35g，0.24mmol)在四氢呋喃(170mL)中的溶液，随后于-70℃下搅拌1小时。往该反应混合物中加入碘(75g，0.30mmol)在四氢呋喃(170mL)中的溶液，随后在搅拌下升至室温。往该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。往残余物中加入乙酸乙酯和己烷，将沉淀物滤出并干燥得到浅黄色固体状的标题化合物(46.4g，72％)。

2)在40℃下，往上述反应中得到的化合物(3.0g，10.9mmol)和碳酸氢钠(1.84g，21.9mmol)在乙腈(22mL)中的悬浮液中经3小时滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸在乙腈(5mL)中的溶液。随后往该混合物中加入碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(C-300，乙酸乙酯)得到浅黄色固体状的标题化合物(1.14g，38％)。

工业应用

本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有组胺-H3受体拮抗剂活性或逆激动剂活性，且用于治疗和/或预防代谢系统疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾病、睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的各种疾病如原发性睡眠过度症、反复性睡眠过度症、真性睡眠过度症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原发性失眠、反复性失眠、真性失眠、电解质异常；外周神经系统疾病例如过食症、情感性精神病、抑郁病、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中/多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡抗药性、麻药依赖性、酒精依赖性；和震颤。

Claims

1.一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中A表示式(III-1)的基团：

或式(III-2)的基团：

其中

R³表示氢原子，或任选被低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤原子或羟基取代的环烷基；

m表示0或1；n表示0、1或2；

R²表示羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基，或R²表示式(I)中式(II)的基团：

其中A具有与上相同的含义；

p表示0-4；

X表示碳原子或氮原子；

X¹至X⁴各自独立地表示任选被低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或卤原子取代的碳原子。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I-1)表示的化合物：

其中R²¹表示羟基、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基或卤代-低级烷氧基-低级烷基。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(I-2)表示的化合物：

其中各符号具有与上相同的含义。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氮原子。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为碳原子。

6.权利要求2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由式(III-1)表示：

其中各符号具有与上相同的含义。

7.权利要求2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中A由式(III-2)表示：

其中各符号具有与上相同的含义。

8.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：

1)1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

2)1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

3)1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

4)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

5)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

6)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

7)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

8)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

9)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

10)4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

11)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

12)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮

13)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

14)4-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

15)6-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

16)3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

17)1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮

18)5-溴-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

19)1-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮

20)3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

21)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮

22)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮

23)5-氯-3-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

24)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮

25)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮

26)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮

27)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮

28)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮

29)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮

30)5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

31)3-氯-4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

32)3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮

33)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

34)5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

35)5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

36)5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮

37)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羟基乙基)-2(1H)-吡啶酮

38)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

39)5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

40)5-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

41)5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮

42)4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

43)4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮

44)3-氯-4-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

45)3-氯-5-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮

46)1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

47)1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

48)1-甲基-4-{4-[3-((2R)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

49)1-甲基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

50)1-乙基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮

51)1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮，或

52)1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮。

9.一种包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体拮抗剂或逆激动剂。

10.一种包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体拮抗剂。

11.一种包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组胺H3-受体逆激动剂。

12.一种包含权利要求1-8中任一项化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的治疗和/或预防药，所述药物用于代谢系统疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾病、睡眠障碍、伴随着睡眠障碍的疾病如原发性睡眠过度症、反复性睡眠过度症、真性睡眠过度症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原发性失眠、反复性失眠、真性失眠、电解质异常；中枢或外周神经系统疾病例如过食症、情感性精神病、抑郁病、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中/多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡抗药性、麻药依赖性、酒精中毒；和震颤。