CN101305009B

CN101305009B - 氮杂取代的螺环衍生物

Info

Publication number: CN101305009B
Application number: CN200680041873.0A
Authority: CN
Inventors: 实冈诚; 塚原大介; 佐藤长明
Original assignee: MSD KK
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2005-11-10
Filing date: 2006-11-10
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2026-11-10
Also published as: HN2008000734A; CN101305009A; ZA200803076B; UA94433C2

Abstract

本发明提供下式(I)表示的化合物或其药学可接受盐：[其中X、Y、Z和W各自独立地表示次甲基或氮原子，但X、Y、Z和W不都为次甲基；A表示-O-等，B表示-C(O)-等；D表示-(CH₂)_m2-、-O-等，m2表示0或1；Q表示次甲基或氮原子；R表示式(II-1)表示的基团(其中R⁶、R⁷和R⁸独立地表示低级烷基等)。

Description

氮杂取代的螺环衍生物

技术领域

本发明涉及氮杂取代的螺环衍生物。

背景技术

已知在生物典型地如哺乳动物中作为生理活性内源因子的组胺作为神经递质发挥作用，并具有广泛的药理学活性(例如，参见LifeScience，Vol.17，p.503(1975))。

免疫组织化学研究已清楚表明，组胺能(产生)的细胞体存在于后下丘脑区域中的结节乳头核中，并且组胺神经纤维投射在大脑中极宽的范围内，这支持了组胺的各种药理学作用(例如，参见Journal ofComparative Neurology，Vol.273，p.283)。后下丘脑区域中的结节乳头核中组胺能神经的存在意味着组胺可对涉及脑功能尤其是下丘脑功能(睡眠、失眠韵律、内分泌、饮食和饮水行为、性行为等)的生理功能控制有重要作用(例如，参见Progress in Neurobiology，Vol.63，p.637(2001))。

对与觉醒状态的维持有关的例如大脑皮质的脑区域的投射的存在表明了在觉醒或觉醒-睡眠循环控制中的作用。到许多外周结构如海马和扁桃体复合物的投射的存在表明了在自主神经调节、情绪、动机性行为控制和学习/记忆过程中的作用。

当由产生细胞而释放时，组胺与细胞膜表面上或靶细胞内部称为受体的特定聚合物作用，因此表现出控制各种身体功能的药理学作用。至此，已发现了四种组胺受体。特别地，参与中枢和外周神经功能的组胺受体即组胺-H3受体的存在已被各种药理学和生理学研究所显示(例如，参见Trends in Pharmacological Science，Vol.8，p.24(1987))；最近，已确定了人和啮齿动物组胺-H3受体基因，并证明了它们的存在(例如，参见Molecular Pharmacology，Vol.55，p.1101(1999)).

已表明组胺-H3受体存在于中枢或外周神经细胞的突触前膜中并作为自受体发挥作用，因此控制组胺的释放和控制其它神经递质的释放。具体地，报道了组胺-H3受体激动剂或它的拮抗剂或反向激动剂控制组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺从神经末梢的释放。例如，这些神经递质的释放受到激动剂如(R)-(α)-甲基组胺抑制，并由拮抗剂或反向激动剂如噻普酰胺促进(例如，参见Trends inPharmacological Science，Vol.19，p.177(1998))。

WO99/22735公开了类似于本发明的化合物。该公布中公开的化合物具有对应于本发明中的R取代基的羰基，但是，本发明的化合物在R取代基中没有羰基。因此该公布不同于本发明。此外，文献中的用途不同于本发明的用途，因为提到文献发明涉及促生长素抑制素激动剂。

发明内容

本发明的目的是提供具有组胺-H3受体拮抗作用(一种抑制组胺结合到组胺-H3受体上的作用)或组胺-H3受体反向激动作用(一种抑制组胺-H3受体具有的体内平衡活性的作用)的新型物质，即在生物体内起组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂作用的新型物质。

为了达到上述目的，我们即本发明人提供了式(I)的化合物或盐。

(1)下式(I)表示的化合物或其药学可接受盐：

[其中

X、Y、Z和W各自独立地表示任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基或氮原子(条件是不包括X、Y、Z和W都表示任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基的情况)；

A表示-(C(R³)(R⁴))_m1-、-C(O)-、-O-或-N(R⁵)-；

B表示-N(SO₂R¹)-、-N(COR²)-、-N(R⁵⁰)-、-O-或-C(O)-；

D表示-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-、-O-、-N(R⁵¹)-或-C(O)-；

m1和m2各自独立地表示0或1；

R¹、R²和R⁵各自独立地表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基；

R³、R⁴、R³⁰和R⁴⁰各自独立地表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基；

R⁵⁰和R⁵¹各自独立地表示氢原子或低级烷基；

Q表示次甲基或氮原子；

R表示下式(II)表示的基团：

(其中R⁶表示氢原子或低级烷基；R⁷和R⁸各自独立地表示低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基；或R⁷和R⁸与它们连接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族杂环基；或R⁷与C^a和它连接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族杂环基；式(II-2)、(II-4)和(II-5)中下式的基团：

表示4-8元含氮脂肪族杂环基；r表示0-2；t表示0或1；u表示0或1；但t+u＝1)；并且式(II)中的任何氢原子可具有选自低级烷基(该低级烷基可以被卤原子、氧代基或烷氧基取代)、环烷基、羟基、烷氧基(该烷氧基可以被卤原子取代)和卤原子中的取代基]，其中取代基组α包括下面这些：取代基组α：卤原子、羟基、低级烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基(该基团可以被卤原子或羟基取代)、氨基、氰基、一或二低级烷基氨基、甲酰基、烷酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、低级烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基、芳氧基、杂芳基和芳烷基。

(2)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中X、Y、Z和W中的1或2个为氮原子。

(3)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中X、Y、Z和W中的1个为氮原子。

(4)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中Q为次甲基。

(5)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中A为-O-或-N(R⁵)-，B为-C(O)-，D为-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-，m2为0或1。

(6)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中A为-C(O)-、B为-O-或-N(R⁵⁰)-，D为-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-，m2为0或1。

(7)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中A为-(C(R³)(R⁴))_m1-，B为-O-，D为-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-，m1为0，和m2为1。

(8)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中A为-(C(R³)(R⁴))_m1-，B为-C(O)-，D为-O-、-N(R⁵¹)-或-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-，m1为0或1，和m2为0。

(9)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R为式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)。

(10)如上面(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R为式(II-1)、(II-4)或(II-5)，和R⁶为低级烷基。

(11)如上面(10)的化合物或其药学可接受盐，其中R为式(II-1)。

(12)如上面(11)的化合物或其药学可接受盐，其中R⁷和R⁸连在一起形成4-8元含氮脂肪族杂环基，该杂环基任选地具有选自低级烷基(该低级烷基可以被卤原子、氧代基或烷氧基取代)、环烷基、羟基、烷氧基(该烷氧基可以被卤原子取代)和卤原子中的取代基。

上面(1)的化合物或其盐在生物体中作为组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥作用。因此，本发明提供包含上面(1)的化合物或其药学可接受盐的组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂。

最近的研究表明，组胺-H3受体在受体表达细胞/组织中或在从表达细胞/组织得到的膜级分中和甚至在生物体中具有极高的体内平衡活性(homeostatic activities)(缺乏内源激动因子(例如组胺)时观察到的活性)(例如，参见Nature，Vol.408，p.860)。据报道这些体内平衡活性受到反向激动剂抑制。例如，噻普酰胺(thioperamide)或syproxyfan抑制组胺-H3受体的体内平衡自受体活性，因此，促进了神经递质(例如组胺)从神经末梢的释放。

关于大鼠，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高水平选择性抑制剂抑制了大鼠的觉醒，因此组胺参与控制主动觉醒。关于猫，向猫施与(R)-(α)-甲基组胺增加了它们的深度慢波睡眠(例如，参见Brain Research，Vol.523，p.325(1990))。

与此相反，噻普酰胺剂量相关地增加觉醒，并减少慢波和REM睡眠(例如，参见Life Science，Vol.48，p.2397(1991))。组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂即噻普酰胺或GT-2331减少了患发作性睡眠病的狗的情绪猝倒和睡眠(例如，参见Brain Research，Vol.793，p.279(1998))。

这些信息表明，H3受体可能与觉醒-睡眠控制和伴有睡眠障碍的疾病有关，并进一步表明选择性组胺-H3激动剂、拮抗剂或反向激动剂可用于治疗睡眠障碍或各种伴有睡眠障碍的疾病(例如特发性睡眠过度、反复性睡眠过度(反復性過眠症)、真性睡眠过度(真性過眠症)、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍(睡眠時周期性四肢運動障害)、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律睡眠障碍(概日リズム障害)、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年性失眠、夜间工作者睡眠不卫生(夜勤勤労者睡眠不衛生)、特发性失眠、反复性失眠(反復性不眠症)、真性失眠(真性不眠症)、抑郁症、焦虑、精神分裂症)的可能性。因此，可认为作为组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥作用的上面(1)的化合物或它们的盐可有效用于预防和治疗睡眠障碍和各种伴随睡眠障碍的疾病。

在大鼠中，噻普酰胺或GT-2331减轻学习障碍(LD)和注意力缺乏多动症(ADHD)的症状(例如，参见Life Science，Vol.69，p.469(2001))。还是在大鼠中，(R)-(α)-甲基组胺在对象认识试验和被动退避试验中降低了它们的对象认识和学习效果。

另一方面，在东茛菪碱诱导的遗忘症试验中，噻普酰胺剂量相关地减轻由化学物质引起的遗忘症(例如，参见Pharmacology，Biochemistryand Behavior，Vol.68，p.735(2001))。

这些信息表明了组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于预防或治疗记忆/学习障碍和伴随其的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、注意力缺乏/多动症)的可能性。因此，还认为本发明的化合物或它的盐可有效用于预防或治疗这种记忆/学习障碍和伴随其的各种疾病。

关于大鼠，向它们的脑室施与组胺能抑制它们的摄食行为，因此表明组胺参与摄食行为的调节(例如，参见Journal of Physiology andPharmacology，Vol.49，p.191(1998))。事实上，噻普酰胺剂量相关地抑制摄食行为并促进脑内组胺释放(例如，参见Behavioral BrainResearch，Vol.104，p.147(1999))。

这些信息表明，组胺H3受体参与摄食行为控制，还表明组胺-H3拮抗剂或反向激动剂可用于预防或治疗代谢系统疾病(代谢性综合症)如摄食障碍、肥胖症、糖尿病、消瘦、高脂血症。因此，可认为本发明的化合物或它的盐对于预防或治疗这种代谢系统疾病也是有效的。

在大鼠中，(R)-(α)-甲基组胺剂量相关地降低它们的基础舒张压，噻普酰胺拮抗该作用(例如，参见European Journal of Pharmacology，Vol.234，p.129，(1993))。

这些信息表明，组胺-H3受体参与血压、心搏和心输出量的调节，还表明组胺-H3受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂可用于预防或治疗循环系统疾病如高血压和各种心脏疾病。因此，可认为本发明的化合物或它的盐对预防或治疗这种循环系统疾病是有效的。

在小鼠中，噻普酰胺剂量相关地抑制电击引起的痉挛或戊四唑(PZT)引起的癫痫样发作(例如，参见European Journal ofPharmacology，Vol.234，p.129(1993)和Pharmacology，Biochemistryand Behavior，Vol.68，p.735(2001))。

这些信息表明，组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于预防或治疗癫痫或中枢痉挛。因此，可认为本发明的化合物或它的盐对预防或治疗这类癫痫或中枢痉挛也是有效的。

因此，本发明还提供用于代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗剂，其包含本发明的化合物或它的药学可接受盐作为活性成分。

代谢系统疾病为选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风和脂肪肝中的至少一种。

循环系统疾病为选自心绞痛、急性/充血心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常中的至少一种。

神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴有睡眠障碍的疾病、贪食症(過食症)、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺乏/多动症(AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder)、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐药性(モルヒネ耐性)、药物依赖、酒精依赖症(ァルコ一ル依存症)和震颤中的至少一种。

神经系统疾病为选自特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律睡眠障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年性失眠、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、抑郁症、焦虑、精神分裂症中的至少一种。

本发明的化合物或它的药学可接受盐可与并用药物联合使用。因此，本发明还提供用于代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗剂，其包含本发明的化合物或它的药学可接受盐和并用药物作为活性成分。并用药物包括糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药、抗肥胖药。本文中可联合使用两种或多种这种并用药物。

本发明在这里提供的用于这类疾病的预防或治疗剂可包括下面的(i)、(ii)和(iii)：

(i)上面(1)中任何一个的化合物或其药学可接受盐；

(ii)选自下面(a)-(g)中的至少一种：

(a)除(i)外的组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂；

(b)双胍，

(c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)-激动剂；

(d)胰岛素，

(e)促生长素抑制素，

(f)α-葡萄糖苷酶抑制剂，

(g)胰岛素分泌促进剂；

(iii)药学可接受载体。

具体实施方式

首先描述本说明书中所用术语的含义，然后描述本发明的化合物。

“芳基”包括具有6-14个碳原子的烃环芳基，例如苯基、萘基、联苯基、蒽基。

“杂芳基”指具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5或6元单环杂芳基，或单环杂芳基与苯环或吡啶环稠合的双环杂芳基，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。

“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。

“烷氧基”指氢原子被上述低级烷基取代的羟基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

“环烷基”优选为具有3-9个碳原子的环烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。

“芳烷基”指具有上述芳基的上述低级烷基，包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

“杂芳基烷基”指通过上述杂芳基和上述烷基互相键合形成的基团，包括例如呋喃-3-基-甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H-咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑-5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基丙基、噻唑-3-基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等。

“卤原子”指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

为了进一步更具体地公开本发明的式(I)的化合物，式(I)的化合物：

X、Y、Z和W各自独立地表示任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基或氮原子。

但是，不包括X、Y、Z和W都表示任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基的情况。

具体地，X、Y、Z和W中的一个或二个为氮原子，尤其优选一个是氮原子。

X、Y、Z和W的优选组合如下：

X、Z和W为任选地具有取代基的次甲基，Y为氮原子；

X、Y和W为任选地具有取代基的次甲基，Z为氮原子；

X、Y和Z为任选地具有取代基的次甲基，W为氮原子；和更优选地，建议

X、Y和Z为任选地具有取代基的次甲基，W为氮原子；

X、Y和W为任选地具有取代基的次甲基，Z为氮原子。

“任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基”指未取代的次甲基或具有选自取代基组α的取代基的次甲基。

取代基组α包括卤原子、羟基、低级烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基(该基团可以被环烷基、卤原子或羟基取代)、环烷氧基(构成环烷氧基的一个碳原子可以被氮原子取代，该氮原子可以被烷酰基取代)、氨基、氰基、一或二低级烷基氨基、甲酰基、烷酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、低级烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳烷基和芳烷氧基。

用于取代基的卤原子包括例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

用于取代基的低级烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。

低级烷基可被卤原子、羟基或烷氧基取代。

被卤原子取代的低级烷基包括例如氟甲基、氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基等。

被羟基取代的低级烷基包括例如羟基甲基、2-羟基乙基等。

用于取代基的环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

环烷基可以被卤原子、羟基或烷氧基取代。

用于取代基的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

烷氧基可以被卤原子或羟基取代。

用于取代基的环烷氧基指上述环烷基与氧原子键合的基团，具体包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

构成环烷氧基的一个碳原子可以被氮原子取代。

一个碳原子被氮原子取代的环烷氧基优选为4-7元脂肪族环，具体包括例如氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基等。

4-7元含氮脂肪族环中的氮原子可以被烷酰基、低级烷基磺酰基、二苯基甲基、甲酰基或低级烷氧基羰基取代。

低级烷酰基包括例如乙酰基、丙酰基等。

低级烷基磺酰基指上述低级烷基与磺酰基键合的基团，具体包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。

低级烷氧基羰基指上述低级烷氧基与羰基键合的基团，具体包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

用于取代基的单低级烷基氨基指被上述低级烷基单取代的氨基，包括例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基。

用于取代基的二低级烷基氨基是被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基。

用于取代基的烷酰基指上述烷基与羰基键合的基团，包括例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。

用于取代基的单低级烷基氨基甲酰基指被上述低级烷基单取代的氨基甲酰基，包括例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。

用于取代基的二低级烷基氨基甲酰基指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基甲酰基。“二低级烷基氨基甲酰基”包括例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

用于取代基的芳基氨基甲酰基指键合了上述一个或二个“芳基”的氨基甲酰基，包括例如苯基氨基甲酰基、萘-1-基氨基甲酰基、萘-2-基氨基甲酰基等。

用于取代基的杂芳基氨基甲酰基指键合了上述一个或二个“杂芳基”的氨基甲酰基，包括例如呋喃-2-基氨基甲酰基、呋喃-3-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻吩-3-基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基氨基甲酰基、3H-咪唑-4-基氨基甲酰基、4H-[1，3，4]三唑-3-基氨基甲酰基、2H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、噻唑-4-基氨基甲酰基、噻唑-5-基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡啶-3-基氨基甲酰基、吡啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-2-基氨基甲酰基、嘧啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-5-基氨基甲酰基、哒嗪-3-基氨基甲酰基、哒嗪-4-基氨基甲酰基、2H-吡唑-3-基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基氨基甲酰基、1H-吡唑-3-基氨基甲酰基、吡嗪-3-基氨基甲酰基、吡嗪-4-基氨基甲酰基、喹啉-2-基氨基甲酰基、喹啉-3-基氨基甲酰基、喹啉-4-基氨基甲酰基、异喹啉-1-基氨基甲酰基、异喹啉-3-基氨基甲酰基、异喹啉-4-基氨基甲酰基、喹唑啉-2-基氨基甲酰基、喹唑啉-3-基氨基甲酰基、喹喔啉-2-基氨基甲酰基、喹喔啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-4-基氨基甲酰基、1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-基氨基甲酰基、1H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基、1H--咪唑[4，5-b]吡啶-7-基氨基甲酰基、苯并[d]异噁唑-4-基氨基甲酰基、苯并[d]异噁唑-5-基氨基甲酰基、苯并[d]异噁唑-6-基氨基甲酰基、苯并噁唑-4-基氨基甲酰基、苯并噁唑-5-基氨基甲酰基、苯并噁唑-6-基氨基甲酰基等。

用于取代基的芳基烷基氨基甲酰基为键合了上述一个或二个“芳烷基”的氨基甲酰基，包括例如苄基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰基、2-苯基乙基氨基甲酰基、1-萘基甲基氨基甲酰基、2-萘基甲基氨基甲酰基等。

用于取代基的杂芳基烷基氨基甲酰基指键合了上述一个或二个“杂芳基烷基”的氨基甲酰基包括例如呋喃-3-基-甲基氨基甲酰基、呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、呋喃-3-基乙基氨基甲酰基、呋喃-2-基乙基氨基甲酰基、呋喃-3-基丙基氨基甲酰基、呋喃-2-基丙基氨基甲酰基、噻吩-3-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-3-基乙基氨基甲酰基、噻吩-2-基乙基氨基甲酰基、噻吩-3-基丙基氨基甲酰基、噻吩-2-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、噻唑-4-基甲基氨基甲酰基、噻唑-3-基甲基氨基甲酰基、噻唑-2-基甲基氨基甲酰基、噻唑-4-基乙基氨基甲酰基、噻唑-3-基乙基氨基甲酰基、噻唑-2-基乙基氨基甲酰基、噻唑-4-基丙基氨基甲酰基、噻唑-3-基丙基氨基甲酰基、噻唑-2-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氨基甲酰基等。

用于取代基的低级烷硫基指与硫键合的上述低级烷基，包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。

用于取代基的芳氧基指与氧原子键合的上述芳基，包括例如苯氧基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基。

用于取代基的芳氧基羰基氨基指与羰基氨基键合的上述芳氧基，包括例如苯氧基羰基氨基等。

用于取代基的芳基烷氧基羰基氨基包括例如苄氧基羰基氨基、1-苯基乙氧基羰基氨基、2-苯基乙氧基羰基氨基、1-萘基甲氧基羰基氨基、2-萘基甲氧基羰基氨基等。

用于取代基的烷氧基羰基氨基指与羰基氨基键合的上述烷氧基，包括例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。

用于取代基的烷酰基氨基指与氨基键合的上述烷酰基，包括例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基等。

用于取代基的芳基羰基氨基指与羰基氨基键合的上述芳基羰基，包括例如苯基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、萘-2-基羰基氨基等。

用于取代基的芳基烷基羰基指键合了羰基的上述芳烷基，包括例如苄基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。

用于取代基的低级烷基磺酰基氨基指与磺酰基氨基键合的上述低级烷基，包括例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基等。

用于取代基的芳基磺酰基氨基指与磺酰基氨基键合的上述芳基，包括例如苯基磺酰基氨基、萘-1-基磺酰基氨基、萘-2-基磺酰基氨基等。

用于取代基的低级烷基氨磺酰基指键合了上述一个或二个“烷基氨基”的磺酰基，包括例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、异丙基甲基氨磺酰基等。

用于取代基的芳基氨磺酰基指上述芳基连接到氨基磺酰基上，包括例如苯基氨磺酰基、萘-1-基氨磺酰基、萘-2-基氨磺酰基。

用于取代基的芳基包括与上述芳基相同的芳基。

用于取代基的杂芳基包括与上述杂芳基相同的杂芳基。

用于取代基的芳烷基包括与上述芳烷基相同的芳烷基。

用于取代基的芳烷氧基包括与氧原子键合的上述芳烷基。

取代基组α优选为卤原子、羟基、低级烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基、环烷氧基(构成环烷氧基的一个碳原子可以被氮原子取代，该氮原子可以被烷酰基取代)、氰基、烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳基、芳氧基或杂芳基；更优选卤原子、羟基、低级烷基(该基团可以被卤原子、羟基或烷氧基取代)或烷氧基。

A表示-(C(R³)(R⁴))_m1-、-C(O)-、-O-或-N(R⁵)-。

R³和R⁴各自独立地表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基。

m1表示0或1。

R⁵表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。

A表示的-C(R³)(R⁴)-具体包括例如单键、亚甲基、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-。在这些中，优选的是单键、亚甲基。

A表示的-N(R⁵)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。在这些中，优选的是-NH-、甲基氨基、乙基氨基。

B表示-N(SO₂R¹)-、-N(COR²)-、-N(R⁵⁰)-、-O-或-C(O)-。

R¹和R²各自独立地表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。

R⁵⁰表示氢原子或低级烷基。

B表示的-N(SO₂R¹)-包括例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、苄基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基等。在这些中，优选的是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基。

B表示的-N(COR²)-包括例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基、苄基羰基氨基等。在这些中，优选的是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。

B表示的-N(R⁵⁰)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、苄基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基等。在这些中，优选的为-NH-、甲基氨基、乙基氨基。

D表示-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-、-O-、-N(R⁵¹)-或-C(O)-。

R³⁰和R⁴⁰各自独立地表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基。

m2表示0或1。

R⁵¹表示氢原子或低级烷基。

D表示的-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-包括例如单键、亚甲基、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-等。

D表示的-N(R⁵¹)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。在这些中，优选的是-NH-、甲基氨基、乙基氨基。

Q表示次甲基或氮原子。

下式(III)表示的基团：

[其中各符号具有与上面相同的含义]具体包括例如下式(III-1)表示的基团：

下式(III-2)表示的基团：

下式(III-3)表示的基团：

下式(III-4)表示的基团：

下式(III-5)表示的基团：

在式(III-1)至(III-5)的基团中，优选的是基团(III-1)、(III-2)或(III-5)；更优选的是(III-1)表示的基团。

在式(III-1)表示的基团中，优选的是(III-1-1)、(III-1-2)、(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)、(III-1-7)、(III-1-8)、(III-1-9)表示的基团；更优选的是(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)和(III-1-7)表示的基团。

R表示下式(II)所示的基团：

[其中各符号具有与上面相同的含义]。

式(II)中的任何氢原子可以被选自低级烷基(该烷基可以被卤素、氧代基或烷氧基取代)、环烷基、羟基、烷氧基(该烷氧基可以被卤素取代)和卤素中的基团取代。

R⁶表示氢原子或低级烷基。

R⁷和R⁸各自独立地表示低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基；或R⁷和R⁸与它们连接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族杂环基。

或R⁷和C^a与它们连接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族杂环基。

“4-8元含氮脂肪族杂环基”具体地包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代基等。

式(II-1)表示的基团具体地包括例如下式(II-1-1)表示的基团：

在这些中，优选的为下式(II-1-2)表示的基团：

更优选下面这些：

式(II-2)表示的基团具体包括例如下式(II-2-1)表示的基团：

式(II-3)表示的基团具体包括例如下式(II-3-1)表示的基团：

式(II-4)表示的基团具体包括例如下式(II-4-1)表示的基团：

在这些中，优选的为下式(II-4-2)表示的基团：

式(II-5)表示的基团具体包括例如下式(II-5-1)表示的基团：

在式(II)表示的基团中，优选的是(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)表示的基团，更优选的是(II-1)表示的基团。

具体地，式(I)的化合物或它们的药学可接受盐包括例如以下这些：

反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-氟-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(吗啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(吡啶-3-基氧)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

N-甲基-7′-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-7′H-螺[环己烷-1，5′-呋喃[3，4-b]吡啶]-4-甲酰胺，

反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-异丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-异丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-环丙基甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(4-氟苯氧基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(吗啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-苄氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-羟基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，或

反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺等。

优选地，建议：

反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

制备式(I)表示的化合物的方法

例如，可按照下面的方法制备本发明的化合物(I-1)或它的药学可接受盐：

[其中Hal表示卤原子；L₁表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对-甲苯磺酰基；其它符号具有与上面相同的含义]。

(步骤1)

该步骤为通过使化合物(1)与1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮在碱存在下反应制备化合物(2)的过程。

可按照文献(例如，WO03/014083)中描述的方法或类似于它的方法或与普通方法的方法组合来制备该反应中使用的化合物(1)。化合物(1)包括例如3-溴-4-吡啶羧酸、3-溴-2-吡啶羧酸、2-氟-3-氯-4-吡啶羧酸等。

相对于1当量化合物(1)，该步骤中要使用的1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮的量通常为1-5当量，优选为1-2当量。

可使用的碱包括例如丁基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。

相对于1当量化合物(1)，要使用的碱的量通常为2-10当量，优选为2-4当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如四氢呋喃(下文中缩写为“THF”)、乙醚、叔丁基甲基醚等。在这些中，优选的是THF。

反应温度通常为-100℃至100℃，优选-78℃至50。

反应时间通常为1小时到48小时，优选1小时到24小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(2)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤2)

该步骤为通过从前面步骤1中得到的化合物(2)中除去缩酮基制备化合物(3)的过程。可按照文献(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley&Sons，1991)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的组合除去缩酮基。

具体地，为了除去缩酮基，例如，可使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。

相对于1当量化合物(2)，要使用的酸的量通常为0.1-100当量，优选0.5-50当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如水和含水的甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六环和乙酸等。在这些中，优选的为甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六环。

反应温度通常为0℃至200℃，优选20℃至150℃。

反应时间通常为1小时至48小时，优选1小时至10小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(3)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤3)

该步骤为通过还原前面步骤2中得到的化合物(3)的羰基制备化合物(4)的过程。

该步骤中要使用的还原剂包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、氢化三(叔丁氧基)铝锂等。

相对于1当量化合物(3)，该步骤中使用的还原剂的量通常为1-20当量，优选1-3当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如THF、THF-水的混合溶剂、1，4-二氧六环、二氧六环-水的混合溶剂、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷等。在这些中，优选的是THF、THF-水的混合溶剂。

反应温度通常为-100℃至100℃，优选-100℃至50℃。

反应时间通常为5分钟到24小时，优选5分钟到4小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(4)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤4)

该步骤为通过使化合物(4)和化合物L₁-Cl在碱存在下反应制备化合物(5)的过程。

具体地，该步骤中使用的碱包括例如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等。在这些中，优选的是三乙胺、二异丙基乙胺等。

相对于1当量化合物(4)，使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

使用的化合物L₁-Cl包括例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯等。在这些中，优选的是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。

相对于1当量化合物(4)，使用的化合物L₁-Cl的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如THF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。在这些中，优选的是THF、二氯甲烷、氯仿。

反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至50℃。

反应时间通常为5分钟到12小时，优选5分钟到4小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(5)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤5)

该步骤为通过使化合物(5)与氰基化合物反应制备化合物(6)的过程。

具体地，该步骤中使用的氰基化合物包括例如氰化四乙铵、氰化四丁铵、氰化钠、氰化钾等。在这些中，优选的是氰化四乙铵、氰化四丁铵。

相对于1当量化合物(5)，氰基化合物的量通常为1-20当量，优选1-5当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如N，N-二甲基甲酰胺(下文中缩写为DMF)、THF、二甲基亚砜、乙腈等。在这些中，优选的是DMF。

反应温度通常为0℃至150℃，优选50℃至100℃。

反应时间通常为1小时到48小时，优选1小时到24小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(6)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤6)

该步骤为通过在酸存在下水解化合物(6)制备化合物(7)的过程。

可使用的酸包括例如硫酸、盐酸等。

相对于1当量化合物(6)，使用的酸的量通常为1-100当量，优选1-50当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如二氧六环、水等。

反应温度通常为20℃至200℃，优选50℃至150℃。

反应时间通常为1小时到72小时，优选1小时到24小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(7)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

还可按照文献(例如，WO03/014083)中描述的方法制备化合物(7)。

(步骤7)

该步骤为通过使化合物(7)与化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)反应制备本发明的化合物(I-1)的过程。

可按照文献(例如，Bases and Experiments of Peptide Synthesis，泉屋信夫他，丸善，1983；Comprehensive Organic Synthesis，Vol.6，Pergamon Press，1991)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的组合通过常规酰胺形成反应实现这种反应。具体地，可使用本领域技术人员熟知的缩合剂或按照本领域技术人员可用的酯活化法、混合酸酐法、酰氯法或碳二亚胺法实现。酰胺形成试剂包括例如亚硫酰二氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴吡啶鎓碘化物、N，N′-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N，N′-二琥珀酰亚胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(下文中称为“HATU”)、苯并三唑-1-基-氧(oxy)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯等。在这些中，例如，优选的是亚硫酰二氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物、N，N-二环己基碳二亚胺、HATU或苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯等。在酰胺形成反应中，可将碱与缩合促进剂与上述酰胺形成试剂一起使用。

可使用的碱包括例如叔脂族胺如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等；芳族胺如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉等。在这些中，例如优选的是叔脂族胺；更优选的是三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。

可使用的缩合促进剂包括例如N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等。在这些中，例如优选的是N-羟基苯并三唑等。

相对于1当量羧酸衍生物(7)或其反应衍生物，使用的化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)的量通常为0.1-10当量，优选0.5-3当量。

使用的化合物(IV-1)指对应于上述(II-1)的氨基化合物，具体包括例如对应于上述(II-1-1)的氨基化合物。

使用的化合物(IV-2)指对应于上述(II-2)的氨基化合物，具体包括例如对应于上述(II-2-1)的氨基化合物。

使用的化合物(IV-3)指对应于上述(II-3)的氨基化合物，具体包括例如对应于上述(II-3-1)的氨基化合物。

使用的化合物(IV-4)指对应于上述(II-4)的氨基化合物，具体包括例如对应于上述(II-4-1)的氨基化合物。

使用的化合物(IV-5)指对应于上述(II-5)的氨基化合物，具体包括例如对应于上述(II-5-1)的氨基化合物。

使用的酰胺形成试剂的量可根据所用化合物和溶剂的类型以及其它反应条件变化，相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应衍生物，通常为1-10当量，优选1-3当量。

使用的缩合促进剂的量可根据所用化合物和溶剂的类型以及其它反应条件变化，相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应衍生物，通常为1-10当量，优选1-3当量。

使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-5当量。

该步骤中使用的反应溶剂为例如惰性溶剂。不具体限定，溶剂可为不影响反应的任意一种，具体包括例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、乙酸乙酯、醋酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二氧六环、THF、二甲氧基乙烷和它们的混合溶剂。从确保有利反应温度的角度考虑，溶剂为例如优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或DMF等。

反应温度通常为-78℃到溶剂的沸点，优选0-30℃。

反应时间通常为0.5-96小时，优选3-24小时。

该步骤中可使用一种或多种不同类型的碱、酰胺形成试剂和缩合促进剂，任选地组合使用。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的本发明的化合物(I-1)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

还可按照下面的方法制备本发明的化合物(I-2)：

[其中各符号具有与上面相同的含义]。

(步骤8)

该步骤为使化合物(8)与1，1-二甲基-2-羟基乙基胺在碱存在下反应制备化合物(9)的过程。

使用的碱包括例如三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。在这些中，优选的为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。

相对于1当量化合物(8)，碱的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

反应温度通常为-78℃到100℃，优选0℃-50℃。

反应时间通常为10分钟到48小时，优选30分钟到24小时。

不具体限定，该步骤中使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种。具体地，包括例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、二甲氧基乙烷等。优选的是氯仿、二氯甲烷、THF等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(9)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤9)

该步骤为通过使化合物(9)与亚硫酰二氯反应制备化合物(10)的过程。

代替亚硫酰二氯，还可使用的为磺酰氯或磷酰氯等。

相对于1当量化合物(9)，使用的亚硫酰二氯的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

反应温度通常为0℃到100℃，优选0℃-50℃。

反应时间通常为10分钟到48小时，优选10分钟到24小时。

不具体限定，该步骤中使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种。例如，包括苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(10)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤10)

该步骤为通过使化合物(10)与1，4-环己烷二酮单亚甲基缩酮在碱存在下反应制备化合物(11)的过程。

碱包括例如丁基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。丁基锂是优选的。

相对于1当量化合物(10)，使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

相对于1当量化合物(10)，使用的1，4-环己烷二酮单亚甲基缩酮的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

反应温度通常为-78℃到100℃，优选-78℃-50℃。

反应时间通常为10分钟到24小时，优选10分钟到12小时。

该步骤中要使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如THF、乙醚、叔丁基甲基醚等。在这些中，优选的是THF。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(11)，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化用于下面的步骤。

(步骤11)

该步骤为通过使化合物(11)与酸反应制备化合物(12)的过程。

可使用的酸包括硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。

相对于1当量化合物(11)，使用的酸的量通常为0.1-1000当量，优选0.1-10当量。

反应温度通常为0℃到200℃，优选20℃-100℃。

反应时间通常为1小时到72小时，优选1小时到48小时。

该步骤中使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如水、丙酮、THF、1，4-二氧六环等。在这些中，优选的是丙酮、THF等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(12)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤12)

该步骤为通过还原化合物(12)制备化合物(13)的过程。

可按与上面步骤3中相同的方式或按照类似于它的方法或这些方法与一般方法的结合实现该步骤中的反应。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(13)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤13)

该步骤为通过使化合物(13)与化合物L₁-Cl在碱存在下反应制备化合物(14)的过程。

可按与上面步骤4中相同的方式或按照类似于它的方法或这些方法与一般方法的结合实现该步骤中的反应。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(14)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤14)

该步骤为通过使化合物(14)与氰基化合物反应制备化合物(15)的过程。

可按与上面步骤5中相同的方式或按照类似于它的方法或这些方法与一般方法的结合实现该步骤中的反应。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(15)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤15)

该步骤为通过水解化合物(15)制备化合物(16)的过程。

可按与上面步骤6中相同的方式或按照类似于它的方法或这些方法与一般方法的结合实现该步骤中的反应。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(16)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤16)

该步骤为通过使化合物(16)与化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)反应制备本发明的化合物(I-2)的过程。

可按与上面步骤7中相同的方式或按照类似于它的方法或这些方法与一般方法的结合实现该步骤中的反应。

化合物(IV-1)包括例如N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺、N-甲基-N-(吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基)胺、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、N，N，N′-三甲基亚乙基二胺、N-环己基-N，N′-二甲基亚乙基二胺、N-乙基-N-(哌啶子基乙基)胺等。

化合物(IV-2)包括例如(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷、(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)哌啶、(S)-1-(2-哌啶基甲基)哌啶或(S)-1-(2-哌啶基甲基)吡咯烷等。

化合物(IV-3)包括例如1-甲基哌嗪、1-异丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪、(R)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪或1-乙基-(3S)-甲基哌嗪等。

化合物(IV-4)包括例如N-(1-环戊基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺或N-(1-异丁基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺等。

化合物(IV-5)包括例如1-(1-异丙基吡咯烷-2-基)-N-甲基-甲胺等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的本发明的化合物(I-2)，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀或色谱法。

例如，可按照下面的方法制备本发明的化合物(I-3)、(I-4)和(I-5)：

[其中R⁶¹表示低级烷基；Hal表示卤原子；其它符号具有与上面相同的含义]。

(步骤17)

该步骤为通过使本发明的式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物与化合物(17)在碱存在下反应制备化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)的过程，式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物在上述式(I-1)的范围内。

可使用的碱包括例如氢化钠、氢化钾、氢化钙、丁基锂等。在这些中，优选的为NaH。

相对于1当量式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物，使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

具体地，使用的化合物(17)包括例如碘乙烷、碘甲烷、三氟甲基磺酸甲酯、甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酰甲酯、溴甲烷、溴乙烷等。

相对于1当量式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物，使用的化合物(17)的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

不具体限定，该步骤中使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种。例如，包括N，N-二甲基甲酰胺、THF等。

反应温度通常为-78℃到100℃，优选0℃-50℃。

反应时间通常为10分钟到48小时，优选10分钟到24小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

例如，可按照下面的方法得到本发明的化合物(I-6)：

[其中Pro表示氨基的保护基团；R⁹表示氢原子或低级烷基；R¹⁰表示氢原子、低级烷基、芳基或杂芳基，或R⁹和R¹⁰可以共同形成3-9元环烷基；其它符号具有与上面相同的含义]。

(步骤18)

该步骤为通过使上述化合物(7)与化合物(18)反应制备化合物(19)的过程。

使用的化合物(18)包括例如1-Boc-哌嗪、1-Boc-高哌嗪、1-苄氧基羰基-哌嗪、1-乙酰基哌嗪、1-苯甲酰基哌嗪、1-苄基哌嗪等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(19)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤19)

该步骤为从上面步骤18中得到的化合物(19)除去氨基保护基团制备化合物(20)的过程。

可按照文献(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green，著，第2版，John Wiley&Sons，1991)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的结合除去氨基保护基团。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(20)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法，或不进行分离和纯化进行下面的步骤。

(步骤20)

该步骤为通过使上面步骤18中得到的化合物(20)与化合物(21)反应制备本发明的化合物(I-6)的过程。

该步骤中的反应为通常所说的还原烷基化，其中使化合物(20)与化合物(21)在碱和还原剂存在下反应得到本发明的化合物(I-6)。

可使用的化合物(21)包括例如环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、丙酮、3-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、3-己酮、甲醛、乙醛、丙醛、异丁醛等。

相对于1当量化合物(20)，使用的化合物(21)的量通常为1-10当量，优选1-3当量。

可使用的碱包括例如三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶等。

相对于1当量化合物(20)，使用的碱的量通常为0-5当量，优选0-2当量。

可使用的还原剂包括例如ZnCl₂-NaBH₃CN、乙酸-NaBH₃CN、乙酸-NaBH(OAc)₃、硼氢化钠等。在这些中，优选的是ZnCl₂-NaBH₃CN、乙酸-NaBH₃CN等。

相对于1当量化合物(20)，使用的还原剂的量通常为1-20当量，优选1-5当量。

不具体限定，该步骤中使用的反应溶剂可为不影响反应的任意一种，具体包括例如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二氧六环等。在这些中，优选的是甲醇、乙醇、二氯甲烷。

反应温度通常为0℃到100℃，优选0℃-50℃。

反应时间通常为10分钟到48小时，优选10分钟到24小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(I-6)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

可按照下述方法例如使用式(A)的化合物制备本发明的化合物(I-2-1)：

[其中X₁、Y₁、Z₁和W₁各自独立地表示次甲基或氮原子，但X₁、Y₁、Z₁和W₁不都为次甲基；Ar表示任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤原子、氰基等取代的芳基或杂芳基；p表示0-4；其它符号与上面相同]，

[其中各符号具有与上面相同的含义]。

(步骤21)

该步骤为通过使化合物(A)与化合物(22)在碱和钯催化剂存在下制备本发明的化合物(I-2-1)的过程。

碱包括例如碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、碳酸钙、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、叔丁醇钾、三乙胺等。

相对于1当量化合物(A)，使用的碱的量通常为0.1-20当量，优选1-5当量。

钯催化剂包括例如四(三苯基膦)合钯、二氯双三苯基膦-钯、二氯(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-钯、醋酸钯等。

相对于1当量化合物(A)，使用的钯催化剂的量通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。

化合物(A)包括例如在实施例1、4、32和33中制备的化合物。

化合物(22)包括例如吡啶-3-基硼酸、吡啶-4-基硼酸、嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基吡啶-5-基硼酸、2-甲基吡啶-5-基硼酸、苯基硼酸、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸等。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如乙二醇二甲醚、DMF、甲苯、THF、1，4-二氧六环、苯、丙酮、甲醇等。

反应温度通常为0℃到反应溶剂的回流温度，优选室温到150℃。

反应时间通常为0.1小时到72小时，优选0.5小时到12小时。

还可根据下面的方法制备化合物(I-2-1)：

[其中各符号与上面相同]。

(步骤22)

该步骤为通过使化合物(A)与化合物(23)在氯化锂和钯催化剂存在下反应制备化合物(I-2-1)的过程。

相对于1当量化合物(A)，使用的氯化锂的量通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。

钯催化剂包括例如四(三苯基膦)合钯、二氯双三苯基膦-钯、二氯(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-钯、醋酸钯等。相对于1当量化合物(A)，钯催化剂的量通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。

化合物(23)包括例如2-(三正丁基锡)吡嗪、2-(三正丁基锡)吡啶等。

相对于1当量化合物(A)，化合物(23)的量通常为0.1-50当量，优选1-10当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如DMF、甲苯、THF、1，4-二氧六环、苯、丙酮等。

反应时间通常为0.1小时到72小时，优选0.5小时到12小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(I-2-1)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

例如，可按照下面的方法制备本发明的式(I-2-2)的化合物：

[其中E表示具有1-6个碳原子的低级烷基或Ar；其它符合与上面相同]。

(步骤23)

该步骤为通过使化合物(A)与化合物(24)在碱存在下反应制备化合物(I-2-2)的过程。

可使用的碱包括例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等。

当E为低级烷基时，化合物(24)包括例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和苄醇等，当E为Ar时，包括苯酚、2-羟基吡啶和3-羟基吡啶等。

相对于1当量化合物(A)，使用的化合物(24)的量通常为0.1-50当量，优选1-10当量。不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如DMF、丙酮、1，4-二氧六环、苯、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、THF等。

反应时间通常为0.1小时到72小时，优选0.5小时到12小时。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(I-2-2)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

例如，可按照下面的方法制备本发明的化合物(I-2-3)：

[其中R⁹¹和R⁹²相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，或R⁹¹和R⁹²与它们连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的4-8元含氮脂肪族环；其它符号与上面相同]。

(步骤24)

该步骤为通过使化合物(A)与化合物(25)在碱存在或不存在下反应制备化合物(I-2-3)的过程。

碱包括例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠等。

相对于1当量化合物(A)，使用碱时碱的量通常为0.1-20当量，优选1-5当量。

相对于1当量化合物(A)，使用的化合物(25)的量通常为0.1-50当量，优选1-10当量。

不具体限定，反应溶剂可为不影响反应的任意一种，包括例如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、苯、1，4-二氧六环、THF等。

反应时间通常为0.1小时到72小时，优选0.5小时到12小时。

化合物(25)包括二甲基胺、吗啉等。

可通过任何普通的分离和纯化方法分离和纯化这样得到的化合物(I-2-3)，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀或色谱法。

在步骤21、步骤22和步骤23中，优选X₁、Y₁、Z₁和W₁中氮原子与Hal连接的碳原子邻接的情况。

可按照文献(例如，Journal of Organic Chemistry，1976，Vol.41，No.15，pp.2628-2633)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的结合来制备本发明的化合物(I-7)、(I-8)或(I-9)：

[其中各符号具有与上面相同的含义]。

可按照文献(例如，WO95/28389)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的结合来制备本发明的化合物(I-10)：

[其中各符号具有与上面相同的含义]。

在式(I)或在式(I)范围内的式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)中，在X、Y、Z或W具有保护基团的情况下，可除去保护基团将起始化合物转变成目标化合物。可按照文献(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley&Sons，1991)中描述的方法或类似于它的方法或这些方法与普通方法的结合除去保护基团。

可根据任何常用方法将这些化合物转变成药学可接受的盐或酯。还可根据任何常用方法将盐或酯转变成游离化合物。

本发明的氨基甲酰基取代的螺环衍生物可作为药学可接受盐存在，这种盐可由上面式(I)或在式(I)范围内的上面式(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)、(I-2-4)、(I-2-5)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)的化合物来制备。可根据任何常用方法将这些化合物转变成药学可接受的盐或酯，还可根据任何常用方法将盐或酯转变成游离化合物。

酸加成盐包括例如氢卤化物(例如盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等)、低级烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、芳基磺酸盐(例如，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)、有机酸盐(例如，富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等)和氨基酸盐(例如，谷氨酸盐、天冬氨酸盐等)。

碱加成盐包括例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐和有机碱(例如胍、三乙胺、二环己胺等)加成盐。此外，本发明的化合物可为游离化合物或盐的水合物或溶剂化物的任何形式。

式(I)的化合物和它们的药学可接受盐可口服或胃肠外给药。

在本发明的化合物的临床使用中，可根据预定给药途径向其中加入药学可接受添加剂以配制各种制剂。本文可使用药物组合物领域中常用的各种添加剂，包括例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅酸铝镁(magnesium metasilicate aluminate)、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精和羟基丙基环糊精等。

与这类添加剂结合，本发明的化合物可被配制成固体制剂(例如，片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、栓剂)和液体制剂(例如，糖浆、酏剂、注射剂)。可通过药物组合物领域中任何已知的方法制备这些制剂。液体制剂可为在使用前溶解或悬浮在水或任何其它合适媒介中的形式。尤其对于注射剂，制剂可被溶解或悬浮在(如果需要)生理盐水或葡萄糖溶液中，可向其中加入缓冲剂和防腐剂。制剂可包含量为制剂的1.0-100wt％、优选1.0-60wt％的本发明的化合物。

例如，可按照下面的制剂例将本发明的化合物配制成制剂。

(制剂例1)

均匀混合10份下文中描述的实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖制备粒度最大为350μm的粉末状或颗粒制剂。包封制剂得到胶囊。

(制剂例2)

均匀混合45份下文中描述的实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水，然后粉碎、制粒和干燥，然后筛分得到粒径为1410-177μm的颗粒剂。

(制剂例3)

按与制剂例2相同的方式制备颗粒剂。将96份颗粒剂与3份硬脂酸钙混合，并压缩成形成直径为10mm的片剂。

(制剂例4)

将按照制剂例2的方法得到的90份颗粒剂与10份结晶纤维素和3份硬脂酸钙混合，并压缩成形成直径为8mm的片剂。用糖浆明胶和沉降性碳酸钙的混合悬浮液对这些片剂包衣得到糖衣片。

这些制剂可包含任何其它治疗上有效的药物，如下面所述。

使用时，本发明的化合物可与对代谢失调或饮食失调的处置(预防或治疗)有效的任何其它药物联合。联合的各成分可在治疗期间的不同时间或同时施与，作为一种制剂或作为分开的不同制剂。本发明的化合物与对代谢失调或饮食失调治疗的处置有效的任何其它药物的联合原则上包括与对代谢失调或饮食失调治疗有效的任何药物的联合。

本发明的化合物还可与对以下疾病有效的任何其它药物(下文中这些被称为“并用药物”)联合：高血压，肥胖相关的高血压、高血压相关的疾病、心肥大、左心室肥大、代谢失调、肥胖、肥胖相关的疾病。这些并用药物可在上述疾病的预防或治疗中同时或不同时或按顺序依次施与。当本发明的化合物与一种或多种并用药物同时使用时，则它可在用于单剂量给药的药物组合物中。但是，在这种联合治疗中，包含本发明的化合物和并用药物的组合物可同时或分开或依次被施予患者。组合物和并用药物可分开包装。它们可在不同时间施与。

并用药物的剂量取决于其临床用途，并可根据给药对象、给药途径、疾病和联合适当地确定。对并用药物的给药形式没有特殊限制，在给药时与本发明的化合物联合即可。给药方式包括例如以下这些：1)本发明的化合物与并用药物联合得到用于单次给药的单一制剂；2)本发明的化合物和并用药物被分开配制成不同的两种制剂，两种制剂以一种给药途径被同时给药；3)本发明的化合物和并用药物被分开配制成不同的两种制剂，并且它们以一种且相同的给药途径在不同时间被给药；4)本发明的化合物和并用药物被分开配制成不同的两种制剂，并且它们以两种不同的给药途径中被同时给药；5)本发明的化合物和并用药物被分开配制成两种不同的制剂，并且它们以不同的给药途径在不同时间被给药(例如，本发明的化合物和并用药物以该顺序给药或以与此相反的顺序给药)。本发明的化合物和并用药物的混合比可根据给药对象、给药途径和需要给药的疾病来适当确定。

本发明中可使用的并用药物包括糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药和抗肥胖药。可以以任何所需的比例联合两种或多种这类并用药物。

糖尿病治疗药包括例如下面这些：

1)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)-γ激动剂，如格列酮类(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone、MCC-555等，吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等；

2)双胍类，如二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍等；

3)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；

4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、优降糖、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、要拉磺脲、甲磺丁脲等；

5)氯茴苯酸类，如瑞格列奈、纳格列奈等；

6)α-葡萄糖苷水解酶抑制剂，如阿卡波糖、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25673、MDL-73945、MOR14等；

7)α-淀粉酶抑制剂，如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)、A13688等；

8)胰岛素分泌促进剂，如利诺格列、A-4166等；

9)脂肪酸氧化抑制剂，如氯莫克舍、乙莫克舍等；

10)A2拮抗剂，如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生等；

11)胰岛素或拟胰岛素，如生物群(biota)、LP-100、novalapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1(7-36)-NH₂等；

12)非噻唑烷二酮，如JT-501、法格立他扎等；

13)PPARα/γ双重激动剂，如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、SB219994等；

14)其它胰岛素增敏剂，和

15)VPAC2受体激动剂。

高脂血症治疗药包括例如以下这些：

1)胆汁酸吸收促进剂，如胆甾醇胺、colesevelem、考来替泊、交联葡聚糖二烷基氨基烷基衍生物、Colestid

、LoCholest

、Questran等；

2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、rivastatin、罗苏伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等；

3)HMG-CoA合成酶抑制剂；

4)胆固醇吸收抑制剂，如snatol ester、β-谷甾醇、固醇葡糖苷、依泽替米贝等；

5)ACAT(酰基-CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂，如阿伐麦布、依鲁麦布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等；

6)CETP抑制剂，如JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等；

7)角鲨烷合成酶抑制剂；

8)抗氧化剂，如丙丁酚；

9)PPARα激动剂，如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纤维酸(fibric acid)衍生物(例如，Atromid

、Lopid、Tricor

)等；

10)FXR受体拮抗剂，如GW-4064、SR-103912等；

11)LXR受体激动剂，如GW3965、T9013137、XTCO-179628等；

12)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；

13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；

14)PPARδ部分激动剂；

15)胆汁酸重吸收抑制剂，如BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等；

16)PPARδ激动剂如GW501516、GW590735等；

17)甘油三酸酯合成抑制剂；

18)MTTP(微粒体甘油三酸酯转运)抑制剂如inplitapide、LAB687、CP346086等；

19)转录修正因子；

20)角鲨烯环氧酶抑制剂；

21)LDL(低密度脂蛋白)受体衍生物；

22)血小板凝集抑制剂

23)5-LO(5-脂肪氧化酶)/FLAP(5-脂肪氧化酶活化蛋白)抑制剂；和

24)烟酸受体激动剂。

高血压治疗药包括例如以下这些：

1)噻嗪类利尿剂，如chlorothialidon、氯噻嗪、二氯苯磺胺、氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲达帕胺、氢氯噻嗪等；袢利尿剂(loopdiuretics)，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米等；钠利尿药，如阿米洛利、氨苯蝶啶等；醛固酮拮抗剂利尿药，如螺内酯、epilenone等；

2)β-肾上腺素阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、metaprolol、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔、替尼索洛尔、噻吗洛尔等；

3)钙通道阻滞剂，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米等；

4)血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、rosinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等；

5)中性肽链内切酶抑制剂，如奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；

6)内皮素拮抗剂，如替唑生坦、A308165、YM62899等；

7)血管扩张药，如肼屈嗪、可乐定、米诺地尔、烟酰醇等；

8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；

9)α/β肾上腺素阻断剂，如尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；

10)α1阻断剂，如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等；

11)α2激动剂，如洛非西定、噻胺唑啉、莫索尼定、利美尼定、guanobenz等；和

12)醛固酮抑制剂。

抗肥胖药包括例如以下这些：

1)5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪等；

2)NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂如GW320659、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛等；

3)CB-1(大麻素-1受体)拮抗剂/反向激动剂如利莫那班(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbay)、以及USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP 5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP 5,292,736、USP 5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等；

4)ghrelin拮抗剂如WO01/87355、WO02/08250中公开的化合物等；

5)组胺(H3)受体拮抗剂/反向激动剂如噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基-N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍生物Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie、55：83-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等；

6)MCH-1R(黑色素浓集激素受体1)拮抗剂，如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和JP-A-2001-226269中公开的其它化合物等；

7)MCH-2R(黑色素浓集激素受体2)激动剂/拮抗剂；

8)NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂，如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、和USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的其它化合物等；

9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂如152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、和USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP 6,258,837、USP 6,313,298、USP6,337,332、USP 6,329,395、USP 340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789中公开的其它化合物、以及Norman等在J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的化合物等；

10)瘦素(leptin)如人重组瘦素(PEG-OB、Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基瘦素(Amgen)等；

11)瘦素衍生物如USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP 5,552,522、USP 5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等；

12)阿片样物质拮抗剂，如纳美芬(Revex

)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509中公开的化合物等；

13)阿立新(orexin)拮抗剂，如SB-334867A、和WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的其它化合物等；

14)BRS3(蛙皮素受体亚型-3)激动剂；

15)CCK-A(缩胆囊素A)激动剂，如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、和USP 5,739,106中公开的其它化合物等；

16)CNTF(睫状神经营养因子)，如GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170，292、PS149164(Pfizer)等；

17)CNTF衍生物如axokine(Regeneron)、和WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的其它化合物等；

18)GHS(生长激素分泌启动子受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255、和USP 6,358,951、US专利申请2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的其它化合物等；

19)5HT2c(5-羟色胺受体-2c)激动剂，如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、和USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的其它化合物等；

20)Mc3r(黑皮质素-3受体)激动剂；

21)Mc4r(黑皮质素-4受体)激动剂，如CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、和WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的其它化合物等；

22)单胺重摄取抑制剂如西布曲明(Meridia

/Reductil

)和其盐、和USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、US专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的其它衍生物；

23)5-羟色胺重摄取抑制剂如右旋芬氟拉明、氟西汀、和USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的其它化合物等；

24)GLP1(高血糖素样肽-1)激动剂；

25)托吡酯(Topimax

)；

26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；

27)ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；

28)b3(肾上腺素受体-3)激动剂，如AD9677/TAK677(Dai-NipponPharmaceutical/Takeda Chemical)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A、和USP 5,705,515、USP 5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公开的其它化合物等；

29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶-1)抑制剂；

30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶-2)抑制剂；

31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂如浅蓝菌素、C75；

32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特等；

33)甲状腺激素-β激动剂如KB-2611(KaroBio BMS)、和WO02/15845、JP-A 2000-256190中公开的其它化合物等；

34)UCP(解偶联蛋白)-1、2或3活化剂如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-1-丙烯基)苯甲酸(TTNPB)、视黄酸、和WO99/00123中公开的其它化合物等；

35)酰基雌激素如oleoylestrone(del Mar-Grasa，M.等在ObesityResearch，9：202-9(2001)中公开)；

36)糖皮质激素拮抗剂；

37)11-βHSD1(11-β-羟基类固醇脱氢酶-1)抑制剂如BVT3498、BVT2733、和WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的其它化合物等；

38)SCD1(硬脂酰基-CoA去饱和酶-1)抑制剂；

39)DP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷(Valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、和WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的其它化合物等；

40)脂肪酶抑制剂如四氢liptatin(Orlistat/Xenical

)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶叶皂苷、二乙基umbelliferyl磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬氨内酯(valilactone)、esteracin、厄比内酯(ebelactone)A、厄比内酯B、RHC80267、和WO01/77094、USP 4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP5,391,571、USP 5,602,151、USP 4,405,644、USP 4,189,438和USP4,242,453中公开的其它化合物等；

41)脂肪酸转运蛋白抑制剂；

42)二羧酸酯(dicarboxylate)转运蛋白抑制剂；

43)葡萄糖转运蛋白抑制剂；

44)磷酸酯(phosphate)转运蛋白抑制剂；

45)黑皮质素激动剂如美拉诺坦(melanotan)II、和WO99/64002和WO00/746799中公开的其它化合物等；

46)黑色素聚集激素拮抗剂；

47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；

48)CCK激动剂；

49)促肾上腺皮质素释放素；

50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激动剂。

本发明的化合物可与上述并用药物中的一种或多种联合。本发明的化合物与选自糖尿病药和高脂血症药中的一种或多种并用药物的联合对于预防或治疗代谢失调是有用的。特别地，本发明的化合物与高血压药和抗肥胖药连同糖尿病药或高脂血症药的联合由于它们的协同效应而用于预防或治疗代谢失调。

当在临床场所中使用本发明的化合物时，则它的剂量和给药频率可根据患者的性别、年龄、体重和状况以及患者的治疗类型和范围而变化。在口服给药中，通常，剂量可为0.01-100mg/kg-成人/天，优选0.03-1mg/kg-成人/天，其可一次全部给药，或可分成几份分几次给药。在非经口给药中，它的剂量可为0.001-10mg/kg-成人/天，优选0.001-0.1mg/kg-成人/天，其可一次全部给药，或可分成几份分几次给药。

普通医师、兽医和临床医生可容易地确定延缓、抑制或停止疾病发展所需的有效剂量。

实施例

参考下面的实施例更具体地描述本发明，但是，它们无论如何不限制本发明。

对于实施例中化合物的薄层色谱，使用硅胶60F₂₄₅板(Merck)；对于检测，使用UV检测器。Wakogel^TM C-300(Wako Pure Chemicals)用作柱硅胶；和LC-SORB^TM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GEL^TMODS-AQ 120-S50(Yamamura Chemical Laboratories)用作反相柱硅胶。使用QuattroII(Micromass)按照电喷雾电离(ESI)法测定质谱。

在NMR光谱测定法中，二甲基亚砜用于氘代二甲基亚砜溶液中的内标。使用分光计Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)，分析样品以ppm表示的总δ值。

下面示出以下实施例中缩写的含义。

i-Bu：异丁基

n-Bu：正丁基

t-Bu：叔丁基

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

i-Pr：异丙基

n-Pr：正丙基

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

DMSO-d6：氘代二甲基亚砜

下面示出核磁共振谱中缩写的含义。

s：单峰

d：双峰

dd：双峰-双峰

t：三重峰

m：多重峰

br：宽峰

q：四重峰

J：耦合常数

Hz：赫兹

实施例1：

反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

向参考例1中得到的反-2′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸(1.00g)和N-甲基-N-(吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基)胺(546mg)的氯仿(15mL)溶液中加入三乙胺(0.99mL)、1-羟基苯并三唑(652mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(817mg)，并在室温下搅拌6小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝10％-90％，梯度)纯化得到的残余物得到标题化合物(1.30g，93％)，为无色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.71-2.16(10H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.51-2.73(6H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H×1/2，d，J＝8.0Hz).

质谱(ESI)：392.1(M+H)。

实施例2：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′- 氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.33-1.65(6H，m)，1.78-2.11(6H，m)，2.17-2.31(2H，m)，2.33-2.50(6H，m)，2.86-3.00(1H，m)，2.95(3H×1/2，s)，3.09(3H×1/2，s)，3.43(2H×1/2，t，J＝6.9Hz)，3.50(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.45-7.54(1H，m)，8.03-8.15(1H，m)，8.84(1H，d，J＝4.7Hz).

质谱(ESI)：372.2(M+H)。

实施例3：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H) -4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.67-2.11(10H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.47-2.69(6H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.96(3H ×1/2，s)，3.10(3H ×1/2，s)，3.47(2H ×1/2，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H ×1/2，t，J＝7.3Hz)，7.46-7.54(1H，m)，8.07(1H ×1/2，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H ×1/2，d，J＝7.8Hz)，8.85(1H，d，J＝4.7Hz).

质谱(ESI)：358.3(M+H)。

实施例4：

反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H) -4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以参考例1(2)中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.34-1.46(2H，m)，1.48-1.59(4H，m)，1.79-2.11(6H，m)，2.20-2.31(2H，m)，2.34-2.53(6H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.94(3H×1/2，s)，3.09(3H×1/2，s)，3.42(2H×1/2，t，J＝6.9Hz)，3.51(2H×1/2，t，J＝6.9Hz)，7.52(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H×1/2，d，J＝8.2Hz).

质谱(ESI)：406.3(M+H)。

实施例5：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′- 氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.35-1.46(2H，m)，1.47-1.64(4H，m)，1.76-1.89(2H，m)，1.93-2.08(4H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.35-2.50(6H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.95(3H×1/2，s)，3.08(3H×1/2，s)，3.42(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.62(1H×1/2，d，J＝5.1Hz)，7.66(1H×1/2，d，J＝5.1Hz)，8.77-8.83(1H，m)，9.11(1H，s).

质谱(ESI)：372.2(M+H)。

实施例6：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H) -5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.69-1.91(8H，m)，1.94-2.10(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.48-2.70(6H，m)，2.87-2.99(1H，m)，2.96(3H，s)，3.10(3H，s)，3.46(2H，t，J＝7.4Hz)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，7.61(1H×1/2，d，J＝5.1Hz)，7.66(1H×1/2，d，J＝5.1Hz)，8.80(1H，d，J＝5.1Hz)，9.12(1H，s).

质谱(ESI)：358.3(M+H)。

实施例7：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-6′- 氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.49(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.78-1.93(2H，m)，2.0-2.13(4H，m)，2.33-2.52(8H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，d，J＝7.0Hz)，3.54(2H×1/2，d，J＝7.0Hz)，7.74(1H，d，J＝5.1Hz)，8.84(1H，d，J＝4.8Hz)，9.05-9.14(1H，m).

质谱(ESI)：372.4(M+H)。

实施例8：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-7′- 氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.34-1.47(2H，m)，1.47-1.61(4H，m)，1.81-2.00(6H，m)，2.22-2.51(8H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.94(3H×1/2，s)，3.08(3H×1/2，s)，3.42(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.51(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，8.12(1H×1/2，d，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.79-8.86(1H，m).

质谱(ESI)：372.2(M+H)。

实施例9：

反-5′-氟-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-6′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[环己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.50(2H，m)，1.52-1.64(4H，m)，1.83-1.94(2H，m)，1.98-2.13(4H，m)，2.32-2.53(6H，m)，2.91-3.00(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，7.35-7.36(1H，m)，8.64(1H×1/2，s)，8.68(1H×1/2，s).

质谱(ESI)：390.2(M+H)。

实施例10：

反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

将氢化钠(10mg)加入到乙醇(1.0mL)中。将该溶液加入到实施例1中得到的化合物(40mg)的乙醇(1.0mL)溶液中，并在65℃下搅拌18小时。在0℃下用6N盐酸使pH为2。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝10％-90％，梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物(34mg，83％)，为无色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.74-1.94(6H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.51-2.73(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H×1/2，d，J＝8.5Hz).

质谱(ESI)：402.3(M+H)。

实施例11：

反-5′-甲氧基-3′-氧代N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和甲醇为原料

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.34-1.45(2H，m)，1.48-1.60(4H，m)，1.77-2.08(6H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.35-2.49(6H，m)，2.83-2.95(1H，m)，2.94(3H×1/2，s)，3.08(3H×1/2，s)，3.42(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，4.02(3H，s)，6.95(1H×1/2，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H×1/2，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H×1/2，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H×1/2，d，J＝8.6Hz).

质谱(ESI)：402.3(M+H)。

实施例12：

反-5′-乙氧基-3′-氧代N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和乙醇为原料

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.37-1.49(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.62(4H，m)，1.80-2.11(6H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.37-2.53(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H×1/2，d，J＝8.5Hz).

质谱(ESI)：416.3(M+H)。

实施例13：

反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和甲醇为原料

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.72-1.93(6H，m)，1.93-2.12(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.48-2.75(6H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，4.06(3H，s)，6.98(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H×1/2，d，J＝8.5Hz).

质谱(ESI)：388.3(M+H)。

实施例14：

反-5′-丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和丙醇为原料

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.93(8H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.14-2.32(2H，m)，2.51-2.74(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝6.7Hz)，6.97(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H×1/2，d，J＝8.5Hz).

质谱(ESI)：416.4(M+H)。

实施例15：

反-5′-(吗啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

向实施例1中得到的化合物(30mg)中加入吗啉(1.0mL)，并在65℃下搅拌17小时。在减压下浓缩反应液，然后通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H₂O＝5％-75％，梯度)纯化，得到标题化合物(31mg，92％)，为无色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.75-2.08(10H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.51-2.75(6H，m)，2.84-2.95(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.50(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.58(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.9Hz)，3.82(4H，t，J＝4.9Hz)，6.84(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H×1/2，d，J＝9.0Hz).

质谱(ESI)：443.3(M+H)。

实施例16：

反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和二甲胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.76-1.94(6H，m)，1.95-2.19(6H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.82-2.93(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.18(6H，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.59(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，6.72(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H×1/2，d，J＝8.8Hz).

质谱(ESI)：401.4(M+H)。

实施例17：

反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和哌啶为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.52-2.20(18H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.80-2.93(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.59(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.62-3.73(4H，m)，6.84(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，6.84(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H×1/2，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H×1/2，d，J＝9.0Hz).

质谱(ESI)：441.4(M+H)。

实施例18：

反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和哌啶为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.80(12H，m)，1.81-2.20(8H，m)，2.36-2.59(6H，m)，2.81-2.94(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.71(4H，m)，6.84(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H×1/2，d，J＝8.8Hz).

质谱(ESI)：455.3(M+H)。

实施例19：

反-5′－苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

将苯酚(40mg)和碳酸铯(209mg)加入到实施例4中得到的化合物(100mg)的DMF(2.0mL)溶液中，并在65℃下搅拌23小时。通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H₂O＝5％-75％，梯度)纯化反应液，得到标题化合物(57mg，57％)，为无色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.67(4H，m)，1.79-2.13(6H，m)，2.18-2.31(2H，m)，2.37-2.62(6H，m)，2.88-3.01(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.36-7.46(2H，m)，8.06(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H×1/2，d，J＝8.5Hz).

质谱(ESI)：464.3(M+H)。

实施例20：

反-5′-(吡啶-3-基氧)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例19的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和3-羟基吡啶为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.51(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.81-2.13(6H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.38-2.60(6H，m)，2.88-3.01(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.22-7.41(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.12(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H×1/2，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.56(2H，m).

质谱(ESI)：465.2(M+H)。

实施例21：

反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

将苯基硼酸(14mg)、四(三苯基膦)钯(15mg)和2M碳酸钠水溶液(0.15mL)加入到实施例1中得到的化合物(30mg)的1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液中，并在80℃下搅拌5小时。向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝5％-95％，梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物(26mg，78％)，为无色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.76-1.88(4H，m)，1.89-2.17(6H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.90-3.01(1H，m)，3.01(3H×1/2，s)，3.15(3H×1/2，s)，3.51(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.56(3H，m)，7.96(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.08-8.14(2H，m)，8.16(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8，20(1H×1/2，d，J＝8.3Hz).

质谱(ESI)：434.2(M+H)。

实施例22：

反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和苯基硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.35-1.48(2H，m)，1.49-1.61(4H，m)，1.84-2.13(6H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.35-2.53(6H，m)，2.87-2.99(1H，m)，2.96(3H×1/2，s)，3.10(3H×1/2，s)，3.44H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.40-7.53(3H，m)，7.93(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，8.05-8.10(2H，m)，8.12(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H×1/2，d，J＝8.2Hz).

质谱(ESI)：448.3(M+H)。

实施例23：

反-5′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和4-氟苯基硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.35-1.47(2H，m)，1.48-1.61(4H，m)，1.83-2.12(6H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.34-2.51(6H，m)，2.88-2.99(1H，m)，2.96(3H×1/2，s)，3.10(3H×1/2，s)，3.44(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.52(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.88(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H×1/2，d，J＝8.2Hz)，8.04-8.20(3H，m).

质谱(ESI)：466.3(M+H)。

实施例24：

反-5′-(嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和嘧啶-5-硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.51(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.87-2.20(6H，m)，2.29-2.58(8H，m)，2.94-3.07(1H，m)，3.00(3H×1/2，s)，3.14(3H×1/2，s)，3.47(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，7.99(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，9.32(1H，s)，9.43(2H，s).

质谱(ESI)：450.3(M+H)。

实施例25：

反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基) -螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和2-甲氧基-5-吡啶-硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.37-1.72(6H，m)，1.85-2.16(6H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.37-2.56(6H，m)，2.90-3.03(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.47(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，4.01(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.77-8.85(1H，m).

质谱(ESI)：479.2(M+H)。

实施例26：

反-5-′[4-(甲基磺酰基)苯基]-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基) -螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和4-(甲磺酰基)苯基硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.80(6H，m)，1.86-2.19(6H，m)，2.27-2.57(6H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.00(3H×1/2，s)，3.11(3H，s)，3.14(3H×1/2，s)，3.48(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，8.03(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.06-8.11(2H，m)，8.24(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.31-8.35(2H，m).

质谱(ESI)：526.2(M+H)。

实施例27：

反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基) -螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和2-甲氧基-5-吡啶硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.57-1.86(4H，m)，1.86-2.16(6H，m)，2.21-2.38(2H，m)，2.49-2.75(6H，m)，2.90-3.04(1H，m)，3.01(3H×1/2，s)，3.14(3H×1/2，s)，3.51(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，4.01(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H×1/2，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.81(1H，d，J＝2.7Hz).

质谱(ESI)：465.2(M+H)。

实施例28：

反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基) -螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxabororane))-1H-吡唑为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.32-1.65(6H，m)，1.79-2.11(6H，m)，2.17-2.31(2H，m)，2.33-2.51(6H，m)，2.84-2.99(1H，m)，2.95(3H×1/2，s)，3.09(3H×1/2，s)，3.38-3.57(2H，m)，3.93(3H，s)，7.58-7.66(1H，m)，7.95-8.08(2H，m)，8.11(1H，s).

质谱(ESI)：452.2(M+H)。

实施例29：

反-5′-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和2，4-二甲氧基吡啶-5-硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.32-1.75(6H，m)，1.80-2.11(6H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.32-2.54(6H，m)，2.85-3.00(1H，m)，2.96(3H×1/2，s)，3.10(3H×1/2，s)，3.44(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，3.52(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，4.04(3H，s)，4.08(3H，s)，8.05-8.19(2H，m)，9.04(1H，s).

质谱(ESI)：510.2(M+H)。

实施例30：

反-5′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

向实施例4中得到的化合物(120mg)的正丙醇(2.0mL)溶液中依次加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(38mg)、乙烯基三氟硼酸钾(41mg)和三乙胺(0.036mL)，并在80℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，然后依次用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝5％-100％，梯度)纯化。将得到的残余物溶解在甲醇(1.0mL)中，向其中加入5％钯-碳(5mg)，并在室温下在氢气气氛中搅拌1小时。在通过过滤除去催化剂后，在减压下浓缩残余物，得到标题化合物(110mg，10％)，为浅黄色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.69(6H，m)，1.76-2.14(6H，m)，2.16-2.33(2H，m)，2.37-2.58(6H，m)，2.87-3.04(3H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，7.40(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H×1/2，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H×1/2，d，J＝8.0Hz).

质谱(ESI)：400.3(M+H)。

实施例31：

N-甲基-7′-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-7′H-螺[环己烷-1，5′-呋喃[3，4-b] 吡啶]-4-甲酰胺

在用冰冷却的条件下向三光气(8.15g)的氯仿(140mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙基胺(10.6mL)和N-甲基-2-哌啶-1-基乙胺(7.10g)。在用冰冷却下搅拌反应液1小时，然后向其中加入水(25mL)。用甲苯使反应液共沸，然后在减压下干燥过夜，得到甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基甲酰氯一盐酸盐(20.0g)，为浅黄色油物质。不进一步纯化，该化合物用在下面的反应中。向得到的甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基甲酰氯一盐酸盐(100mg)中加入氯仿(2.0mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.342mL)、7H-螺[呋喃[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-酮二盐酸盐(136mg)，并在70℃下搅拌11小时。在减压下浓缩反应液，然后通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H₂O＝5％-50％，梯度)纯化，得到标题化合物(57mg，24％)，为浅黄色油状物质。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.67-1.81(2H，m)，1.84-2.01(4H，m)，2.14-2.29(2H，m)，2.64-2.97(4H，m)，2.98(3H，s)，3.22-3.45(4H，m)，3.52-3.64(2H，m)，3.69-3.86(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.92(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz).

质谱(ESI)：373.2(M+H)。

实施例32：

反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H) -5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以参考例3中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.49(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.74-1.85(2H，m)，1.95-2.14(4H，m)，2.29-2.58(8H，m)，2.92-3.04(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.61(2H×1/2，m)，7.55(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，7.60(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，8.58-8.61(1H，m).

质谱(ESI)：406.1，408.1(M+H)。

实施例33：

反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以参考例3中得到的化合物和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.74-1.86(6H，m)，1.94-2.15(4H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.53-2.76(6H，m)，2.94-3.03(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.45-3.63(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，8.57-8.63(1H，m).

质谱(ESI)：392.1，394.1(M+H)。

实施例34：

反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和甲醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.49(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.72-1.85(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.38-2.55(6H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，4.13(3H，s)，7.18(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，7.22(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，8.35-8.39(1H，m).

质谱(ESI)：402.2(M+H)。

实施例35：

反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和甲醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.73-1.88(6H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.54-2.79(6H，m)，2.90-2.98(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.6Hz)，3.60(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，4.13(3H，s)，7.16-7.23(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.4Hz).

质谱(ESI)：388.2(M+H)。

实施例36：

反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和乙醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.51(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.65(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.39-2.57(6H，m)，2.89-2.97(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.21(1H，m)，8.31-8.36(1H，m).

质谱(ESI)：416.2(M+H)。

实施例37：

反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和乙醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73-1.89(6H，m)，1.93-2.13(4H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.48(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.20(1H，m)，8.30-8.38(1H，m).

质谱(ESI)：402.2(M+H)。

实施例38：

反-4′-异丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和2-丙醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.49(2H，m)，1.45(6H，d，J＝6.3Hz)，1.54-1.64(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.38-2.57(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.44(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，5.47-5.58(1H，m)，7.09-7.18(1H，m)，8.30-8.36(1H，m).

质谱(ESI)：430.3(M+H)。

实施例39：

反-4′-异丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和2-丙醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.45(6H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.86(6H，m)，1.94-2.10(4H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.52-2.72(6H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.48(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，5.47-5.58(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，8.30-8.34(1H，m).

质谱(ESI)：416.2(M+H)。

实施例40：

反-4′-环丙基甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和环丙烷甲醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：0.37-0.45(2H，m)，0.57-0.66(2H，m)，1.36-1.47(1H，m)，1.74-1.87(6H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.53-2.71(6H，m)，2.89-2.98(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.49(2H×1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，4.37(1H，s)，4.39(1H，s)，7.12-7.20(1H，m)，8.29-8.34(1H，m).

质谱(ESI)：428.2(M+H)。

实施例41：

反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和三甲基环三硼氧烷为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.49(2H，m)，1.54-1.63(4H，m)，1.76-1.90(2H，m)，1.97-2.12(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.39-2.55(6H，m)，2.90(3H，s)，2.91-3.01(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，7.44(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，7.49(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，8.64-8.69(1H，m).

质谱(ESI)：386.2(M+H)。

实施例42：

反-4′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例30的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.31-1.39(3H，m)，1.76-1.91(6H，m)，1.97-2.12(4H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.53-2.83(6H，m)，2.92-3.17(4H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.45-3.68(2H，m)，7.42-7.51(1H，m)，8.68-8.74(1H，m).

质谱(ESI)：386.2(M+H)。

实施例43：

反-4′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和苯基硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.49(2H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.99-2.16(4H，m)，2.35-2.57(8H，m)，2.94-3，04(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，7.48-7.52(3H，m)，7.56(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，7.60(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，7.88-7.95(2H，m)，8.84-8.88(1H，m).

质谱(ESI)：448.2(M+H)。

实施例44：

反-4′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和(4-氟苯基)硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.77-1.89(6H，m)，1.99-2.16(4H，m)，2.35-2.47(2H，m)，2.55-2.77(6H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.00(3H×1/2，s)，3.14(3H×1/2，s)，3.50(2H×1/2，t，J＝7.6Hz)，3.61(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.82-8.86(1H，m).

质谱(ESI)：452.2(M+H)。

实施例45：

反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基) -螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.40-1.50(2H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.75-1.86(2H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.31-2.56(8H，m)，2.93-3.03(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.12(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，4.00(3H，s)，7.35(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，7.40(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，8.47(1H，s)，8.70-8.74(1H，m)，8.84(1H，s).

质谱(ESI)：452.2(M+H)。

实施例46：

反-4′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例19的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和苯酚为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.79(6H，m)，1.80-1.91(2H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.27-2.67(8H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.46(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54-3.65(2H×1/2，m)，7.17-7.32(4H，m)，7.39-7.47(2H，m)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz).

质谱(ESI)：464.2(M+H)。

实施例47：

反-4′-(4-氟苯氧基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例19的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和4-氟苯酚为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.76-1.96(6H，m)，1.98-2.17(4H，m)，2.27-2.43(2H，m)，2.52-2.88(6H，m)，2.93-3.03(1H，m)，2.99(3H×1/2，s)，3.16(3H×1/2，s)，3.46-3.73(2H，m)，7.08-7.21(4H，m)，7.25-7.34(1H，m)，8.28-8.31(1H，m).

质谱(ESI)：468.2(M+H)。

实施例48：

反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和吡咯烷为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.49(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.90-2.10(8H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.38-2.54(6H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.10(3H×1/2，s)，3.44(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.54(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.75-3.84(4H，m)，6.72(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，6.76(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，8.24-8.28(1H，m).

质谱(ESI)：441.2(M+H)。

实施例49：

反-4′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和哌啶为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.63-1.86(12H，m)，1.93-2.10(4H，m)，2.21-2.35(2H，m)，2.52-2.73(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.48(2H×1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.77(4H，m)，6.79-6.88(1H，m)，8.25-8.31(1H，m).

质谱(ESI)：441.2(M+H)。

实施例50：

反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例33中得到的化合物和吡咯烷为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.70-2.09(14H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.52-2.72(6H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.39-3.61(2H，m)，3.74-3.85(4H，m)，6.70-6.78(1H，m)，8.23-8.29(1H，m).

质谱(ESI)：427.2(M+H)。

实施例51：

反-4′-(吗啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例15的方法得到标题化合物，但以实施例32中得到的化合物和吗啉为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.49(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.25-2.38(2H，m)，2.38-2.55(6H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.97(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.44(2H×1/2，t，J＝6.8Hz)，3.55(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.75-3.89(8H，m)，6.92(1H×1/2，d，J＝4.9Hz)，6.96(1H×1/2，d，J＝5.4Hz)，8.29-8.34(1H，m).

质谱(ESI)：457.2(M+H)。

实施例52：

反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例1中得到的化合物和3-吡啶-硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.74-1.86(4H，m)，1.87-2.19(6H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.52-2.75(6H，m)，2.92-3.05(1H，m)，3.01(3H×1/2，s)，3.15(3H×1/2，s)，3.51(2H×1/2，t，J＝7.4Hz)，3.58(2H×1/2，t，J＝7.3Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.20-8.28(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)，9.24-9.27(1H，m).

质谱(ESI)：435.2(M+H)。

实施例53：

反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和3-吡啶-硼酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.51(2H，m)，1.53-1.68(4H，m)，1.86-2.16(6H，m)，2.26-2.38(2H，m)，2.41-2.63(6H，m)，2.92-3.03(1H，m)，3.00(3H×1/2，s)，3.15(3H×1/2，s)，3.43-3.64(2H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.18-8.29(1H，m)，8.46-8.54(1H，m)，8.68-8.75(1H，m)，9.26(1H，s).

质谱(ESI)：449.2(M+H)。

实施例54：

反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例21的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和2-(三正丁锡)吡嗪为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.72(6H，m)，1.87-2.20(6H，m)，2.30-2.65(8H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.00(3H×1/2，s)，3.15(3H×1/2，s)，3.42-3.69(2H，m)，8.19-8.30(1H，m)，8.62-8.70(3H，m)，9.83(1H×1/2，s)，9.84(1H×1/2，s).

质谱(ESI)：450.2(M+H)。

实施例55：

反-5′-苄氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例10的方法得到标题化合物，但以实施例4中得到的化合物和苄醇为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.38-1.51(2H，m)，1.52-1.69(4H，m)，1.82-1.95(2H，m)，1.96-2.12(4H，m)，2.15-2.59(8H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.13(3H×1/2，s)，3.42-3.62(2H，m)，5.51(2H，s)，7.01-7.08(1H，m)，7.31-7.44(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.93-8.05(1H，m).

质谱(ESI)：478.1(M+H)。

实施例56：

反-5′-羟基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′- (3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

将实施例55中得到的化合物(440mg)溶解在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(250mg)，并在室温下在氢气气氛中搅拌2小时。过滤催化剂后，通过在真空中浓缩得到标题化合物(331mg，100％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.68(6H，m)，1.70-2.12(6H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.42-2.61(6H，m)，2.69-3.03(1H，m)，2.96(3H×1/2，s)，3.17(3H×1/2，s)，3.44-3.56(2H×1/2，m)，3.68-3.84(2H×1/2，m)，6.81-6.95(1H，m)，7.63-7.83(1H，m).

质谱(ESI)：388.2(M+H)。

实施例57：

反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷 -1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺

按照实施例1的方法得到标题化合物，但以参考例4(5)中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.39-1.50(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.65-2.12(6H，m)，2.26-2.53(8H，m)，2.89-3.00(1H，m)，2.98(3H×1/2，s)，3.11(3H×1/2，s)，3.45(2H×1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H×1/2，t，J＝7.0Hz)，4.14(3H，s)，8.17(1H×1/2，s)，8.22(1H×1/2，s).

质谱(ESI)：480/482(M+H)。

参考例1：

反-5′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

(1)反-5′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸甲酯的制备

向反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸(5.00g)中加入甲醇(200mL)和对甲苯磺酸一水合物(5.00g)，加热回流6小时。在减压下浓缩反应液，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在乙腈(200mL)中，然后在0℃下向其中加入尿素-过氧化氢加成物(3.75g)，向其中滴加三氟乙酸酐(5.63mL)。然后，将其在室温下搅拌4小时。向其中加入10％硫代硫酸钠水溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入磷酰氯(50mL)，并在100℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，向其中加入水和氯仿，并用碳酸钾中和。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。将得到的固体悬浮在加入其中的乙酸乙酯中，然后过滤得到目的化合物(3.89g，65％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.70-1.82(2H，m)，2.06-2.20(6H，m)，2.80-2.86(1H，m)，3.76(3H，s)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz).

(2)反-5′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

向上面(1)中得到的化合物(3.00g)中加入甲醇(120mL)，然后向其中加入2N氢氧化钠水溶液(24mL)，并在室温下搅拌9小时。在0℃下用2N盐酸使反应液pH为2，然后通过过滤去掉沉淀固体，并在50℃下在减压下干燥，得到标题化合物(2.53g，89％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δ)：1.70-1.85(2H，m)，1.85-2.10(6H，m)，2.63-2.75(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝8.3Hz)，12.34(1H，brs).

参考例2：

6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[环己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸的制备

(1)7″-氯-6″-氟-1″H-二螺[1，3-二氧戊环-2，1′-环己烷-4′，3″-呋喃[3，4-c]吡啶]-1″-酮：

在-60℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(12.5g)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加正丁基锂(1.50M己烷溶液)(75.9mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，向反应液中加入3-氯-2-氟异烟酸(5.00g)，并在-78℃下搅拌2小时。然后，在-78℃下，向反应液中加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.78g)的四氢呋喃(50mL)溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。在用冰冷却下升温反应液，向其中依次加入水和己烷。使水层和有机层彼此分离，然后用加入其中的2M盐酸使水层呈酸性(pH为1-2)，并在室温下搅拌2小时。通过过滤除去形成的固体，用水洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物(4.39g，49％)，为浅褐色固体。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δ)：1.79-1.93(4H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.24-2.39(2H，m)，3.98-4.08(4H，m)，8.25(1H，s).

(2)6′-氟-1′H，4H-螺[环己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-1′，4-二酮

向上面(1)中得到的化合物(4.38g)的四氢呋喃(60mL)溶液中依次加入三乙胺(2.00mL)和催化剂10％钯-碳(500mg)，并在室温下在氢气气氛中搅拌过夜。滤出催化剂，在减压下蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤得到的残余物，并在减压下干燥。在室温下，向所得残余物(4.01g)的丙酮(40mL)溶液中依次加入水(40mL)和对甲苯磺酸一水合物(274mg)，并在回流下加热搅拌过夜。冷却反应液到室温，在减压下蒸发掉溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释得到的残余物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝33％-50％)纯化残余物，得到标题化合物(2.36g，72％)，为浅黄色固体。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δ)：2.18-2.30(2H，m)，2.43-2.62(4H，m)，2.89-3.03(2H，m)，7.40-7.43(1H，m)，8.43(1H，s).

(3)6′-氟-4-亚甲基-1′H-螺[环己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-1′-酮

在-78℃下，向溴化甲基三苯基鏻(34.9g)的四氢呋喃(300mL)悬浮液中加入正丁基锂(2.6M己烷溶液)(33.0mL)，然后升温到0℃，并搅拌2小时。冷却反应液到-78℃，然后在-78℃向其中加入上面(2)中得到的化合物(10.4g)的四氢呋喃(200mL)溶液。将反应液升到室温，然后用加入其中的1M盐酸使pH为4-5。搅拌反应液过夜，然后用水稀释，并用乙酸己酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝4％-5％-50％)纯化残余物，得到标题化合物(6.00g，58％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δ)：1.91-2.14(4H，m)，2.38-2.49(2H，m)，2.54-2.70(2H，m)，4.87(2H，s)，7.33-7.40(1H，m)，8.38(1H，s).

(4)6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[环己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸

在用冰冷却下，向上面(4)中得到的化合物(5.82g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼烷甲硫络合物(2.75mL)。将反应液升温到室温，并搅拌1小时。在用冰冷却下，向反应液中依次加入4M氢氧化钠水溶液(40mL)和30％过氧化氢(40mL)，然后升温到室温。在0℃下，向反应液中加入6M盐酸使得液体具有4的pH，然后搅拌1小时。用加入到其中的乙酸乙酯萃取反应液，用硫酸镁干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50％-60％-66％)纯化残余物。在用冰冷却下，向所得残余物(6.50g)的丙酮(90mL)溶液中加入John试剂(10mL)。在用冰冷却下，搅拌1小时。用水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(4.53g，68％)，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.80-2.35(8H，m)，2.90-2.99(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.40-8.50(1H，m).

参考例3

反-4′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

按照参考例1的方法得到标题化合物，但以反-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸为原料。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.71-1.84(2H，m)，2.07-2.31(6H，m)，2.89-2.98(1H，m)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，8.64(1H，d，J＝4.9Hz).

参考例4

反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

(1)反-5′-苄氧基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

将苄醇(770mg)溶解在DMF(10mL)中，在0℃下向其中加入氢化钠(340mg)，并在0℃下搅拌20分钟。向该溶液中加入参考例1中得到的反-5′-氯-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸(500mg)，并在60℃下搅拌2小时。

在0℃下，用6N盐酸使其pH为2，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(Biotage Column，氯仿/甲醇＝1％-5％，梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物(532mg，85％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.70-1.83(2H，m)，2.02-2.28(6H，m)，2.85-2.94(1H，m)，5.51(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.43(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz).

(2)反-5′-苄氧基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸甲酯的制备

向上面(1)中得到的化合物(460mg)中加入甲醇(5.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(400mg)，并在回流下加热3小时。用加入到其中的饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(467mg，98％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.69-1.80(2H，m)，2.02-2.21(6H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.76(3H，s)，5.51(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.43(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz).

(3)反-5′-羟基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸甲酯的制备

将上面(2)中得到的化合物(440mg)溶解在甲醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，然后向其中加入10％钯-碳(250mg)，并在室温下在氢气气氛中搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应液，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(331mg，100％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δ)：1.61-1.73(2H，m)，1.85-2.07(6H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.67(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，12.16(1H，s).

(4)反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸甲酯的制备

将上面(3)中得到的化合物(320mg)溶解在DMF(6.0mL)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(247mg)并在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，通过硅胶柱色谱法(Biotage Column，氯仿/甲醇＝0％-6％，梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物(520mg)，为无色固体形态的粗纯化产物。

向得到的粗纯化产物(200mg)中加入氯仿(20mL)，并向其中加入碳酸银(500mg)和碘甲烷(1.0mL)，在40℃下搅拌7小时。向其中加入碘甲烷(1.0mL)，并再搅拌22小时。通过硅藻土过滤反应液，在减压下浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(Biotage Column，己烷/乙酸乙酯＝0％-100％，梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物(112mg，68％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.19(6H，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.14(3H，s)，7.96(1H，s).

(5)反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-羧酸的制备

向上面(4)中得到的化合物(154mg)中加入甲醇(5.0mL)，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.83mL)，在室温下搅拌16小时。在0℃下，用2N盐酸使反应液的pH为2，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(145mg，98％)，为无色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.70-1.82(2H，m)，2.02-2.25(6H，m)，2.87-2.95(1H，m)，4.15(3H，s)，7.97(1H，s).

下面描述实施例化合物的药理试验例。

(药理试验例1：组胺类似物结合抑制试验)

利用表达载体pCR2.1、pEF1x(Invitrogen)和pCI-neo(Promega)克隆编码人组胺-H3受体的cDNA序列[见WO00/39164]。按照阳离子脂质法[见Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America，Vol.，84，p.7413(1987)]将得到的表达载体转染到宿主细胞、HEK293和CHO-K1(American Type Cultuke Collection)内得到组胺-H3受体表达细胞。

将由表达组胺H₃受体的细胞制备的膜样品与被检化合物和20000cpm[3H]N-α-甲基组胺(NEN)在分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH 7.4)中在25℃下培养2小时，然后通过玻璃过滤器GF/C过滤。在用50mM Tris缓冲液(pH 7.4)洗涤后，测定玻璃过滤器上的放射性。在10μM噻普酰胺(SIGAM)存在下测定非特异性结合，计算被检化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50％抑制浓度(IC50)[见MolecularPharmacology，Vol.55，p.1101(1999)]。表1示出了试验结果。

表1

实施例化合物	IC50(nM)
		3	0.72
11	0.92
		13	0.92
17	1.90
		21	0.42
34	0.32
		41	0.51
45	0.14
		54	0.07

如上所述，本发明的化合物强烈抑制了N-α-甲基组胺(组胺类似物)对组胺-H3受体的结合。

产业实用性

本发明的化合物具有强的组胺-H3受体拮抗或反激动活性，并用于预防或治疗代谢系统疾病如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常；或中枢或外周神经系统疾病如睡眠障碍、伴有睡眠障碍的各种疾病(例如特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律睡眠障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年性失眠、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、抑郁症、焦虑、精神分裂症)、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺乏/多动症、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐药性、药物依赖、酒精依赖症、震颤等。

Claims

1.下式(I)表示的化合物或其药学可接受盐：

其中，

W和Z当中的一个是N，并且其余的X、Y、Z和W各自独立地表示任选地具有选自取代基组α的取代基的次甲基；

A表示-O-；

B表示-C(O)-；

D表示-(C(R³⁰)(R⁴⁰))_m2-；

m2是0；

Q表示次甲基；

R表示下式(II-1)表示的基团：

其中R⁶表示氢原子或C_1-6烷基；并且R⁷和R⁸与它们连接的氮原子一起形成哌啶或吡咯烷环；

并且其中取代基组α选自：

卤原子；羟基；C_1-6烷基，所述烷基可以被卤原子、羟基或C_1-6烷氧基取代；C_1-6烷氧基；二-C_1-6烷基氨基；苯基；苯氧基；和选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡唑基的杂芳基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中W为氮原子。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中Z为氮原子。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中所述取代基α是C_1-6烷氧基。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中R⁷和R⁸一起是哌啶环。

6.选自下列的化合物：

反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反-4′-(吗啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

反-5′-羟基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺，和

反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺；

或其药学可接受盐。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中式(I)的化合物为反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中式(I)的化合物为反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中式(I)的化合物为反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

10.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中式(I)的化合物为反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

11.化合物反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺或其药学可接受盐。

12.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，其中式(I)的化合物为反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮杂异苯并呋喃]-4-甲酰胺。

13.组胺受体-3拮抗剂，其包含权利要求1-12中任何一项的化合物或其药学可接受盐作为其活性成分。

14.组胺受体-3反向激动剂，其包含权利要求1-12中任何一项的化合物或其药学可接受盐作为其活性成分。

15.预防或治疗剂，其包含权利要求1-12中任何一项的化合物或其药学可接受盐作为其活性成分，其用于肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝；心绞痛、急性/充血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病；睡眠障碍、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合症、慢性疲劳综合症、电解质代谢异常；贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺乏/多动症、记忆障碍、帕金森病、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐药性、药物依赖、酒精依赖症和震颤。

16.如权利要求15所述的预防或治疗剂，其中所述睡眠障碍选自特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、昼夜节律睡眠障碍、REM睡眠障碍、老年性失眠、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠、反复性失眠和真性失眠。

17.如权利要求15所述的预防或治疗剂，其中所述痴呆是阿尔茨海默病。