JP4765627B2 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
これらの知見は、H3受容体が覚醒−睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患に関与していることを示唆しており、選択的ヒスタミンH3作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患(例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、統合失調症)の治療に有用である可能性があることを示唆する。
ラット動物実験において、ヒスタミンH3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたはGT−2331の投与は、学習障害(LD)注意欠陥多動性障害(ADHD)様症状を改善させる(例えば、Life Science,69,469,(2001)参照)。
これらの知見は、選択的H3作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が、学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び/又は予防に有用である可能性を示唆する。
1)Yがアルコキシカルボニル基である場合、又は
2)上記一般式(II)で表されるYが、式(II−1)
−L1−O−Q1 (II−1)
(式(II−1)中、L1及びQ1は式(II)におけるL1及びQ1と同義の基を示す。)で表される基を示す場合を除く。)。)で表される基を示し、R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は2若しくは3のフッ素原子で置換されたアセチル基を示す。]で表される化合物(但し、1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(7−カルバモイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゼン、1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル}4−(5−シアノ−6−オキソ−ピリジン−2−イル)ベンゼン及び1−{4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル}−4−(5−シアノ−6−オキソ−ピリジン−2−イル)ベンゼンを除く。)又はその薬学的に許容される塩(請求項1)に関する。
−(CH2)q−A (VI)
[式(VI)中、Aは、アリール基、ヘテロアリール基、C4〜C7のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はC4〜C7のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、qは、0又は1〜3のいずれかの整数を示す。]で表される基を示すことを特徴とする請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(請求項4)や、一般式(II)で表されるYが、一般式(IV)
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(11)、
2−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)
4−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン−1−イル(19)
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(22)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(4−シアノフェニル)ピリミジン(24)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−ピリジル)ピリミジン(25)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(26)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)ピリミジン(27)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(2−ナフチル)ピリミジン(28)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン(29)、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(3−ピリジル)ベンゼン(30)、
1−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゼン(31)であることを特徴とする請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(請求項10)に関する。
Met−Y1p (IIa)
[式中、Metは、金属原子含有原子団を示し、Y1pは、上記一般式(II)
Y1p−L2 (IIb)
[式中、Y1pは、上記一般式(II)で示されるYと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、L2は一般的な脱離基を示す。]で表される化合物とを反応させ、一般式(Ig)
−Q1、−(CH2)n−Q1(nは1〜4の整数を示す。以下同じ。)、
−O−Q1、−(NR0)−Q1、−(CH2)n−(NR0)−Q1、
−(CO)−Q1、−(CO)−(CH2)n−Q1、−(CO)−O−Q1、−(CO)−(NR0)−Q1、−(CO)−(CH2)n−O−Q1、−(CO)−(CH2)n−(NR0)−Q1、
−O−(CH2)n−Q1、
−O−O−Q1、−O−(NR0)−Q1、−O−(CH2)n−O−Q1、−O−(CH2)n−(NR0)−Q1、
−O−(CO)−Q1、−O−(CO)−(CH2)n−Q1、−O−(CO)−O−Q1、−O−(CO)−(NR0)−Q1、−O−(CO)−(CH2)n−O−Q1、−O−(CO)−(CH2)n−(NR0)−Q1、
であるが、このうち、−(CH2)n−Q1、−(CO)−Q1、−(CO)−O−Q1、−(CH2)n−(CO)−Q1、−(CH2)n−(CO)−O−Q1、−(CO)−(NR0)−Q1、−(CH2)n−(CO)−(NR0)−Q1、−O−Q1、−O−(CH2)n−Q1が好ましく、より好ましくは、−(CH2)n−Q1、−(CO)−O−Q1、−(CH2)n−(CO)−O−Q1、−(CO)−(NR0)−Q1、−(CH2)n−(CO)−(NR0)−Q1、−O−Q1、−O−(CH2)n−Q1である。
(1)の場合
一般式(II)で表されるYが、一般式(IV)
−(CH2)q−A (VI)
で表される基(式中、Aは、アリール基、ヘテロアリール基、C4〜C7のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はC4〜C7のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、qは、0又は1〜3のいずれかの整数を示す。)を示す場合である。一般式(IV)中、R3が示す低級アルキル基としては、具体的に、メチル基、エチル基等を挙げることができ、R3を示す一般式(VI)におけるAが示す、アリール基やヘテロアリール基としては具体的に上記記載のものと同様の基などを挙げることができ、C4〜C7のシクロアルキル基としては、具体的に、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
(2)の場合
一般式(II)で表されるYが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される1又は2の置換基を環内に有し、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1〜3有するアリール基又は5員若しくは6員のヘテロアリール基であることが好ましい。かかるアリール基又は5員若しくは6員のヘテロアリール基としては、一般式(V)におけるR5や、一般式(VI)におけるAが示すアリール基又は5員若しくは6員のヘテロアリール基と同様の基などを挙げることができる。更に、かかるアリール基又は5員若しくは6員のヘテロアリール基の環内における置換基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基や、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基や、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子や、水酸基などを挙げることができる。一般式(II)で表されるYが、未置換若しくは上記置換基を有するアリール基やヘテロアリール基の場合、Yが結合する一般式(I)におけるピペリジン環の1位に結合する芳香族環は、X1及びX2が、同時に窒素原子を示すピリミジン環であることが好ましい。
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(1)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(11)、
2−{4−(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)、
1−{4−(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)、
1−{4−(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)、
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)、
1−{4−(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン(19)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)が好ましい。
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(22)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(4−シアノフェニル)ピリミジン(24)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−ピリジル)ピリミジン(25)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(26)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)ピリミジン(27)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(2−ナフチル)ピリミジン(28)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン(29)、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(3−ピリジル)ベンゼン(30)、
1−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゼン(31)等が好ましい。
[製造方法1]
一般式(Ia)
Met−Y1p (IIa)
[式中、Metは金属原子含有原子団を示し、Y1pは、上記一般式(II)
[製造方法2]
一般式(Ic)
[製造方法3]
一般式(If)
Y1P−L2 (IIb)
[式中、Y1pは、上記一般式(II)で示されるYと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ基、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、L2は一般的な脱離基を示す。]で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、一般式(Ig)
1)一般式(Ia)で表される化合物と低級アルキル金属との反応
2)一般式(Ia)で表される化合物と低級アルキル金属と反応した後、金属ハラ イド若しくはエステルとの反応
3)一般式(Ia)で表される化合物と触媒存在下、例えば、ビス(トリ低級アル キルスズ)若しくは、ビス(ボロン酸エステル)との反応
により得ることができる。
又は、一般式(IV)中、R3が水素原子又は低級アルキル基を示し、R4が、一般式(VI)
−(CH2)q−A (VI)
[式(VI)中、Aは、アリール基、ヘテロアリール基、C4〜C7のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はC4〜C7のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、qは、0又は1〜3のいずれかの整数を示す。]で表される基を示すこと、
又は、一般式(IV)中、R3及びR4が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とC4〜C7のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、X1及びX2が、同時にCH2を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(1)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(11)、
2−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)
4−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン−1−イル(19)
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(22)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(4−シアノフェニル)ピリミジン(24)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−ピリジル)ピリミジン(25)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(26)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)ピリミジン(27)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(2−ナフチル)ピリミジン(28)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン(29)、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(3−ピリジル)ベンゼン(30)、
1−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゼン(31)を有効成分とすることが好ましい。
又は、一般式(IV)中、R3が水素原子又は低級アルキル基を示し、R4が、一般式(VI)
−(CH2)q−A (VI)
[式(VI)中、Aは、アリール基、ヘテロアリール基、C4〜C7のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はC4〜C7のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、qは、0又は1〜3のいずれかの整数を示す。]で表される基を示すこと、
又は、一般式(IV)中、R3及びR4が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とC4〜C7のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、X1及びX2が、同時にCH2を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(1)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(11)、
2−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)
4−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン−1−イル(19)
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(22)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(4−シアノフェニル)ピリミジン(24)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−ピリジル)ピリミジン(25)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(26)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)ピリミジン(27)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(2−ナフチル)ピリミジン(28)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン(29)、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(3−ピリジル)ベンゼン(30)、
1−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゼン(31)を有効性成分とすることが好ましい。
又は、一般式(IV)中、R3が水素原子又は低級アルキル基を示し、R4が、一般式(VI)
−(CH2)q−A (VI)
[式(VI)中、Aは、アリール基、ヘテロアリール基、C4〜C7のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はC4〜C7のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、qは、0又は1〜3のいずれかの整数を示す。]で表される基を示すこと、
又は、一般式(IV)中、R3及びR4が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とC4〜C7のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、X1及びX2が、同時にCH2を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(1)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(11)、
2−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)
4−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン−1−イル(19)
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(22)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(4−シアノフェニル)ピリミジン(24)、
2−[(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−ピリジル)ピリミジン(25)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(26)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)ピリミジン(27)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(2−ナフチル)ピリミジン(28)、
2−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−5−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン(29)、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−4−(3−ピリジル)ベンゼン(30)、
1−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゼン(31)を有効成分とすることが好ましい。
化合物1:N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−2.07(18H,m),2.24−2.31(3H,m),2.50−2.70(4H,m),2.72−2.82(2H,m),2.86−2.96(5H,m),3.79−3.87(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):399(M+H)
以下、化合物2から23を化合物1の製造方法と同様の方法、又はこれに準じた方法、あるいはこれらと常法とを組み合わせた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.78(10H,m),1.88−1.96(2H,m),1.99−2.06(2H,m),2.11−2.20(2H,m),2.29(3H,s),2.41−2.58(5H,m),2.74−2.85(4H,m),3.83−3.90(2H,m),3.92−4.02(1H,m),5.80(1H,brd,J=7.6Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):385(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−2.07(21H,m),2.40−2.59(6H,m),2.62−2.80(4H,m),2.83−2.90(2H,m),2.90(3H,s),3.79−3.86(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):439(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33−2.10(25H,m),2.40−2.58(6H,m),2.72−2.80(2H,m),2.90(3H,s),3.04−3.14(2H,m),3.79−3.86(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):453(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00−1.30(6H,m),1.40−1.49(2H,m),1.56−1.1.95(19H,m),2.24−2.35(1H,m),2.38−2.47(1H,m),2.49−2.57(4H,m),2.71−2.80(2H,m),2.86−3.00(2H,m),2.90(3H,s),3.79−3.86(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):467(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.78−0.91(2H,m),1.05−1.28(4H,m),1.33−1.49(4H,m),1.52−1.95(20H,m),2.02−2.12(2H,m),2.38−2.60(4H,m),2.68−2.80(2H,m),2.82−2.97(1H,m),2.90(3H,s),3.77−3.86(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):481(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33−2.13(20H,m),2.32−2.78(12H,m),3.01(3H,s),3.77−3.84(2H,m),4.50−4.80(1H,m),6.86(2H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz);マススペクトル(ESI):439(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33−2.13(20H,m),2.32−2.78(12H,m),3.01(3H,s),3.77−3.84(2H,m),4.50−4.80(1H,m),6.86(2H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz);マススペクトル(ESI):439(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.48(2H,m),1.55−1.74(8H,m),1.86−1.95(3H,m),2.24−2.31(1H,m),2.38−2.58(6H,m),2.69−2.79(3H,m),2.81−2.88(1H,m),3.03(3H,s),3.45−3.50(1H,m),3.62−3.68(1H,m),3.78−3.85(2H,m),6.85(2H,d,J=8.0Hz),7.20−7.30(5H,m),7.28(2H,d,J=8.0Hz);マススペクトル(ESI):461(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.48(2H,m),1.55−1.74(8H,m),1.86−1.95(3H,m),2.24−2.31(1H,m),2.38−2.58(6H,m),2.69−2.79(3H,m),2.81−2.88(1H,m),3.03(3H,s),3.45−3.50(1H,m),3.62−3.68(1H,m),3.78−3.85(2H,m),6.85(2H,d,J=8.0Hz),7.20−7.30(5H,m),7.28(2H,d,J=8.0Hz);マススペクトル(ESI):461(M+H)
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.47−1.60(1H,m),1.70−1.90(5H,m),1.95−2.05(2H,m),2.16−2.25(2H,m),2.90−3.08(4H,m),3.32−3.48(1H,m),3.50−3.59(2H,m),4.13−4.21(2H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.94(2H,d,J=8.8Hz),8.29(2H,d,J=8.4Hz),8.57(2H,d,J=8.4Hz);マススペクトル(ESI):365(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.51(2H,m),1.57−1.73(6H,m),1.88−1.97(2H,m),2.41−2.61(5H,m),2.73−2.83(2H,m),2.88−2.97(2H,m),3.72−3.92(4H,m),4.70−4.83(2H,m),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.01−7.21(4H,m),7.37(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):404(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.28−4.42(25H,m),6.68−7.77(8H,m);マススペクトル(ESI):404(M+H)
化合物14:1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.50(2H,m),1.55−1.72(6H,m),1.88−1.98(2H,m),2.40−2.60(5H,m),2.72−2.82(2H,m),3.10−3.23(4H,m),3.70−3.88(6H,m),6.81−6.98(5H,m),7.21−7.30(2H,m),7.35(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):433(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.50(2H,m),1.55−1.88(11H,m),1.90−2.01(2H,m),2.41−2.63(5H,m),2.71−2.99(4H,m),2.87(3H,s),3.80−3.90(2H,m),4.82−4.92(2H,m),6.46(1H,t,J=4.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),8.28(2H,d,J=4.8Hz);マススペクトル(ESI):463(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.50(2H,m),1.57−1.72(6H,m),1.88−1.97(2H,m),2.41−2.60(5H,m),2.70−2.80(2H,m),3.00(3H,s),3.80−3.88(2H,m),4.70−4.81(2H,m),6.86(2H,d,J=8.8Hz),6.92−7.00(2H,m),7.21−7.28(1H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):398(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.50(2H,m),1.52−2.72(6H,m),1.79−1.99(2H,m),2.01−2.62(6H,m),2.66−2.80(2H,m),2.82−3.12(4H,m),3.43−3.72(2H,m),3.77−3.90(2H,m),6.80−6.92(2H,m),6.96−7.40(7H,m);マススペクトル(ESI):406(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.50(2H,m),1.55−1.78(6H,m),1.85−2.12(4H,m),2.20−2.68(6H,m),2.70−2.88(2H,m),3.22−4.15(6H,m),6.82−7.20(5H,m),7.43−7.59(2H,m);マススペクトル(ESI):454(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.16−2.10(16H,m),2.34−2.64(5H,m),3.22−3.90(4H,m),6.87(2H,d,J=7.2Hz),7.28(2H,d,J=7.2Hz);マススペクトル(ESI):356(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.72(4H,m),1.79−2.04(12H,m),2.16−2.24(1H,m),2.26(3H,s),2.59−2.66(4H,m),2.77−2.92(3H,m),2.90(3H,s),3.72−3.79(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):385(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.53(2H,m),1.57−2.35(14H,m),2.29(3H,s),2.77−3.00(3H,m),2.90(3H,s),3.24−3.37(3H,m),3.66−3.75(2H,m),6.60(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):371(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.52(2H,m),1.57−1.73(6H,m),1.75−2.02(7H,m),2.10−2.36(4H,m),2.42−2.53(2H,m),2.54(3H,s),2.77−3.02(3H,m),2.98(3H,s),3.79−3.97(3H,m),4.46−4.58(1H,m),7.18(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.52(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz);マススペクトル(ESI):400(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.56−1.76(6H,m),1.84−2.06(9H,m),2.27(3H,brs),2.48−2.58(1H,m),2.64−2.70(4H,m),2.73−2.82(2H,m),2.84−2.97(2H,m),2.90(3H,s),3.78−2.86(2H,m),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz);マススペクトル(ESI):435(M+H)
2−クロロ−5−ブロモピリミジン(300mg,1.56mmol)のDMF溶液(10mL)に、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン(342mg,2.03mmol)、炭酸セシウム(764mg,2.34mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C−300,クロロホルム:メタノール=100:3)で精製することにより、表記化合物(349mg,69%)を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.66(8H,m),1.87−1.98(2H,m),2.47−2.62(5H,m),2.86−2.97(2H,m),4.84−4.94(2H,m),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.51(2H,s);マススペクトル(ESI):348(M+H)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.77(9H,m),1.91−2.00(2H,m),2.51−2.65(4H,m),2.86−2.95(2H,m),4.84−4.91(2H,m),7.34(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),8.51(2H,s),8.55(1H,d,J=4.8Hz),8.73(1H,s);マススペクトル(ESI):324(M+H)
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.74(9H,m),1.89−2.00(2H,m),2.49−2.64(4H,m),2.83−2.96(2H,m),4.82−4.93(2H,m),7.51−7.67(3H,m),7.70(1H,s),8.54(2H,s);マススペクトル(ESI):391(M+H)
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.86(8H,m),1.87−2.00(2H,m),2.48−2.64(5H,m),2.83−2.97(2H,m),4.83−4.94(2H,m),7.30(1H,s),7.32(2H,s),8.47(2H,s);マススペクトル(ESI):391(M+H)
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.67(8H,m),1.89−2.01(2H,m),2.50−2.63(5H,m),2.86−2.98(2H,m),4.85−4.95(2H,m),7.43−7.54(2H,m),7.58−7.65(1H,m),7.83−7.95(4H,m),8.67(2H,s);マススペクトル(ESI):373(M+H)
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.75(9H,m),1.83−2.04(6H,m),2.46−2.63(4H,m),2.83−2.97(2H,m),3.43−3.52(2H,m),3.62−3.71(2H,m),4.82−4.93(2H,m),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),8.55(2H,s);マススペクトル(ESI):420(M+H)
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.49−2.04(9H,m),2.61−2.84(8H,m),3.83−3.87(2H,m),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.26−7.34(1H,m),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.81−7.84(1H,m),8.51(1H,d,J=3.8Hz),8.81(1H,d,J=2.3Hz).;マススペクトル(ESI):322(M+H)
1HNMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.20−2.10(16H,m),2.10−2.30(2H,m),2.62−3.00(6H,m),3.10−3.50(5H,m),3.70−4.42(2H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz);マススペクトル(ESI):342(M+H)
4−フルオロベンゾニトリル(3.63g,30mmol)のジメチルスルホキシド溶液(10mL)に炭酸カリウム(4.14g,30mmol)、(4−ピペリジン−1−イル)ピペリジン(6.05g,36mmol)を加え、95℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水(300mL)に加え撹拌した。生成した不溶物を濾取後、乾燥することにより、表記化合物(6.53g,81%)を得た。
製剤例1
実施例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とした。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とすることができる。
製造例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とすることができる。
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製することができる。
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製することができる。
本発明の一般式(I)で表されるピペリジン誘導体を含有するヒスタミンH3受容体アンタゴニストについて医薬としての有用性は、下記の薬理試験例において証明された。
薬理試験例1(ヒスタミンアナログ結合阻害試験)
ヒトヒスタミンH3受容体をコードするcDNA配列[国際特許出願WO00/39164号明細書参照]を、発現ベクターpCR2.1、pEF1x(インビトロジェン社製)及びpCI−neo(プロメガ社製)にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法[プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America)、84巻、7413頁(1987年)参照]を用いて宿主細胞、HEK293及びCHO−K1(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトし、ヒスタミンH3受容体発現細胞を得た。
薬理試験例2(ヒスタミンアナログ結合阻害試験)
ヒスタミン3受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物、20nMのR−methylhistamine(ヒスタミンアナログ、シグマ社製)、10mM GDP(グアニンヌクレオチド二リン酸、シグマ社製)、200pM[35S]GTPγS(グアニンヌクレオチド三リン酸アナログ、アマシャム社製)、SPA樹脂(Wheatgerm agglutinin SPA beads、アマシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(50mMトリス緩衝液、100mM NaCl,5mM MgCl2,pH7.4)中で96ウェルオプティプレート(パッカード社)において、25℃、3時間インキュベーションし、3,000rpmで遠心後、トップカウント(パッカード社)にて活性を求めた。非特異的結合は10μM GTPγS(シグマ社製)存在下で測定し、特異的[35S]GTPγS結合に対する被験化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)、135巻、383頁(2002年)参照]。
また、薬理試験例1及び2の結果を、表6に示す。
Claims (5)
- 一般式(I)
X 1 及びX 2 は、CHを示し、
X3は、Os−(CH2)mを示し(ここで、sは0を示し、mは(m+s)が0又は1〜4となる整数を示す)、
Yは、以下の(1)〜(3)よりなる群から選択され:
(1) 一般式(IV)
(2) 一般式(IV)
(3) 一般式(IV)
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐のC 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、又は2若しくは3のフッ素原子で置換されたアセチル基を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が水素原子を示し、X3におけるmが1〜3のいずれかの整数を示し、sが0を示すことを特徴とする請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yにおける、(3)の窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環基、又はこれらの単環とC4〜C7のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環基であることを特徴とする請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式(I)で表される化合物が、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(1)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(2)、
N−メチル−N−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(3)、
N−メチル−N−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(4)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(5)、
N−メチル−N−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(6)、
N−メチル−N−[(3R)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(7)、
N−メチル−N−[(3S)−1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(8)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(9)、
N−メチル−N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(10)、
N−(ピリジン−4−イル)−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(11)、
2−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13)
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−4−フェニルピペラジン(14)
N−メチル−N−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(15)、
N−メチル−N−(チオフェン−2−イル)メチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(16)、
N−メチル−N−フェネチル−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(17)、
1−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(18)
4−{4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイルピペリジン−1−イル(19)
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(20)、
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(21)、又は
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド(23)であることを特徴とする請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンH3アンタゴニスト又はインバースアゴニスト。
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