JP5372943B2 - 新規sEH阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
「aq」は、水溶液の略語である。
「BOP」は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「DIEA」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「DMAP」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「DMF」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「EDCI」は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「equiv」は、当量の略語である。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「g」は、グラムの略語である。
「L」は、リットルの略語である。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「mL」は、ミリリットルの略語である。
「min」は、分の略語である。
「mmol」は、ミリモルの略語である。
「N」は、規定の略語であり、溶液1リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ph」は、フェニルの略語である。
「sat」は、飽和の略語である。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「THF」は、テトラヒドロフランの略語である。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1〜C8アルキルは、1〜8個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
本発明は、式I:
Aは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
nは、0〜5の整数であり;
R2は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、C3−C10 シクロアルキルであり;
R4は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
Yは、R7、R8、R9、R10、R11またはR12であり;
R5は、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6は、H、R51またはR52であるか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。
一の実施態様では、
Aは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
nは、1、2または3であり;
Bは、シクロヘキシルであり;
R4は、水素であり;
Zは、Oであり;
Yは、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルである。
Aは、フェニルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
nは、1または2であり;
Bは、シクロヘキシルであり;
R4は、水素であり;
Zは、Oであり;
Yは、メチルであり;
R5は、水素であり;
R6は、メチルである。
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサン;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{4−(メチルアミノ)−6−[(シス−4−{[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}安息香酸;
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−[4−{[シス−4−({[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−メチル−6−[(フェニルメチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−[(4−メチル−6−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−[(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[3−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド ;
4−{[({シス−4−[(4−(メチルチオ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
シス−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(4−モルホリニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピペリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[2−クロロ−4−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;および
(シス)−N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド。
式Iで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Iにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
シス−4−アミノ−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン
{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}アミン
シス−4−アミノ−N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−アミノ−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−アミノ−N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−アミノ−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン
{[2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]メチル}アミン
3−アミノ−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−アミノ−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド
3−アミノ−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸の製造
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
3−{4−(メチルアミノ)−6−[(シス−4−{[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}安息香酸
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
3−[4−{[シス−4−({[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸
シス−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−({4−メチル−6−[(フェニルメチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−[(4−メチル−6−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−メチル−6−(1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−[(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[3−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−3−{[4−(4− シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
4−{[({シス−4−[(4−(メチルチオ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
0℃での塩化シアヌル(677mg、3.67mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、6.1mL)中懸濁液に(2R)−2−フェニル−1−プロパンアミン(0.52mL、3.7mmol、1.0当量)のTHF(1.8mL)中溶液を添加した。反応混合物を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、0℃で10分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 282.9 [M+H]+。
実施例1の工程bにおいて上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造した。MS(ES+): m/e 291.0 [M+H]+。
工程aで製造した懸濁液に4−({[(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(1.48g、3.67mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 537.1 [M+H]+。
工程cで製造した粗反応混合物の5分の1(容量)にNaSMe(51.4mg、7.34mmol、10.0当量)を添加した。得られた混合物を50℃に1時間加熱した。最終溶液を逆相HPLC(Sunfire、25〜40%CH3CN、H2O、0.1%TFA、12分)によって精製して、標記化合物27.9mgを得た。MS(ES+): m/e 535.2 [M+H]+。
シス−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(4−モルホリニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピペリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
(シス)−N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
式Iで示される化合物はsEH阻害剤である。したがって、式Iで示される化合物は、高血圧症、およびsEH活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、mEHは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、mEHに対するよりもsEHに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが10倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが100倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが1000倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)活性の阻害は、Wolf et al.(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80)によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。sEHの存在下で、PHOME((3−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルエステル)をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う(生成物=シアニドおよび6−メトキシ−2−ナフタルデヒド)。6−メトキシ−2−ナフタルデヒドの生成を360nmの励起および465nmの発光でモニターする。
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な14,15−DHETイムノアッセイELISAキット(カタログ番号DH1)を使用して、細胞ベースsEH阻害を測定する:
上記にて例示した化合物の全てをsEH阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを2回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、0.1〜10,000nMの範囲のIC50を有することが判明した。
本発明の化合物は、sEH酵素を阻害し、基礎症状がsEH関与に(少なくとも一部)起因する症状の治療において、または基礎症状がsEH関与に(一部であっても)起因しない場合でさえsEH阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全/損傷(心不全、腎不全、および肝不全を含む)、心臓・腎臓線維症、末梢血管疾患(虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害(例えば、網膜症)を含む)、アテローム血栓性障害(冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む)、代謝障害(糖尿病を含む)、および炎症性障害(関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびCOPDを含む)が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
Claims (7)
- 式I:
Aは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される;
nは、0〜5の整数であり;
R2は、Hであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、C3〜C10シクロアルキルであり;
R4は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
Yは、R7、R8、R9、R10、R11またはR12であり;
R5は、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6は、H、R51またはR52であるか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1が、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
nが、1、2または3であり;
Bが、シクロヘキシルであり;
R4が、水素であり;
Zが、Oであり;
Yが、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6が、水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項1記載の化合物または塩。 - Aが、フェニルであり;
R1が、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
nが、1または2であり;
Bが、シクロヘキシルであり;
R4が、水素であり;
Zが、Oであり;
Yが、メチルであり;
R5が、水素であり;
R6が、メチルである、
請求項1記載の化合物または塩。 - 以下の化合物から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサン;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{4−(メチルアミノ)−6−[(シス−4−{[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}安息香酸;
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−[4−(メチルアミノ)−6−({シス−4−[({[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−[4−{[シス−4−({[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]安息香酸;
シス−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−({4−メチル−6−[(フェニルメチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−[(4−メチル−6−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(1−ピペリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−[(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[3−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド ;
4−{[({シス−4−[(4−(メチルチオ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
シス−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(4−モルホリニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピペリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス−N−{[2−クロロ−4−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(シス)−N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;および
(シス)−N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド。 - 以下の化合物から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
(シス)−N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;および
(シス)−N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−{[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド。 - 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または塩および1種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- COPDおよび喘息治療用医薬であって、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または塩を含む医薬。
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