EA018414B1 - ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA018414B1
EA018414B1 EA201070442A EA201070442A EA018414B1 EA 018414 B1 EA018414 B1 EA 018414B1 EA 201070442 A EA201070442 A EA 201070442A EA 201070442 A EA201070442 A EA 201070442A EA 018414 B1 EA018414 B1 EA 018414B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
phenyl
triazin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201070442A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070442A1 (ru
Inventor
Юнь Дин
Реема К. Тхалджи
Джозеф Пол мл. Марино
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201070442A1 publication Critical patent/EA201070442A1/ru
Publication of EA018414B1 publication Critical patent/EA018414B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Изобретение относится к новым ингибиторам sEH и их применению для лечения болезней, опосредуемых ферментом sEH. Конкретно, изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле Iв которой R, R, R, R, R, А, В, Y, Z, n и m имеют указанные в описании значения, и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются ингибиторами sEH и могут быть применены для лечения болезней, опосредуемых ферментом sEH, таких как гипертензия. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению. Изобретение еще дополнительно относится к способам ингибирования sEH и лечения состояний, связанных с этим, с использованием соединения по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым ингибиторам кЕН и их применению при лечении болезней, опосредуемых ферментом кЕН.
Уровень техники
Эпоксидные функциональные группы могут быть обнаружены в лекарствах, ксенобиотических материалах и эндогенных биомолекулах. Эпоксид-гидролазы, найденные и в растениях, и у животных, являются ферментами, которые превращают эпоксиды в диолы путем гидролиза. У млекопитающих растворимая эпоксид-гидролаза (кЕН) является, главным образом, ответственной за метаболизм производных арахидоновой кислоты, известных как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЕЕТ). кЕН превращает ЕЕТ в дигидроксиэйкозатриеновые кислоты (ЦНЕТ). В нескольких публикациях сообщается о полезных сосудорасширяющих, противовоспалительных и антитромботических эффектах ЕЕТ. См., например, 8рес!от е! а1., Ргод. Ηρίά Век., 43, 55-90, 2004; 1т1д, Сатбюуакс. Эгид Веу., 24, 169-188, 2006. ЭНЕТ, как правило, неактивны и поэтому не проявляют полезных эффектов ЕЕТ.
Наоборот, микросомальная эпоксид-гидролаза (тЕН) катализирует гидролиз широкого диапазона эпоксид-субстратов, включая канцерогенные полициклические ароматические углеводороды и реакционноспособные эпоксиды, таким образом, она обеспечивает важный путь детоксификации. Полиморфизмы в тЕН могут приводить к различиям в биоактивации прокарциногенов, и отдельные эпидемиологические исследования людей подтверждают, что генотип тЕН ассоциируется с измененным риском рака. Рге!1апб & Отесшзкц Сйетюо-Вю1. 1п!., 129, 41-59, 2000.
Фармакологические исследования фенотипа мышей с выбитым геном и генетического полиморфизма подтверждают, что повышенные уровни ЕЕТ являются защитными во многих сердечнососудистых расстройствах, включая гипертензию [8ша1 е! а1., 1. Вю1. Сйет.. 275, 40504-40510, 2000; 1т1д е! а1., Нурейепкюп, 39, 690-694, 2002; Лтд е! а1., Нурейепкюп, 45, 759-765, 2005; Ьосй е! а1., Се11 ВюсЬет Вюрйук., 47, 87-98, 2007], сердечную недостаточность [Хи е! а1., Ргос. Май. Асаб. 8с1. И8А. 103, 1873318738, 2006], почечную дисфункцию/поражение концевых органов [2йао е! а1. ! Ат. 8ос. №рйто1., 15; 1244-1253, 2004; 1т1д е! а1., Нурейепкюп, 46; 975-981, 2005], удар [Эоггапсе е! а1., I. Сатбюуакс. Рйаттасо1., 46, 842-848, 2005; Ротаде е! а1., Нит. Мо1. Оепе!., 14, 2829-2837, 2005; Коегпег е! а1., I. №игокс1., 27, 4642-4649, 2007], атеросклероз и тромбоз [8а!о е! а1., I. Нит. Оепе!., 49, 29-34, 2004; Ьее е! а1., Нит. Мо1. Оепе!., 15, 1640-1649, 2006; \Уе1 е! а1., А!йегокс1егок1к, 190, 26-34, 2007; Кто!/ е! а1., Айепокс1ет. ТЪтотЬ. Уакс. Вю1., 24, 595-600, 2004] и воспаление [1псеод1и е! а1., Ьйе 8с1, 79, 2311-2319, 2006].
Один из подходов к лечению таких состояний предусматривает использование преимущества и полезного эффекта ЕЕТ для ингибирования действия кЕН, тем самым предотвращение деградации ЕЕТ. В свете роли, которую кЕН играет в деградации ЕЕТ, желательно получить соединения, которые ингибируют его активность. Таким образом, существует потребность в идентификации соединений, которые ингибируют кЕН, которые могут быть применены для лечения разнообразных состояний, опосредуемых ферментом кЕН.
Сущность изобретения
Изобретение относится к новым ингибиторам кЕН и их применению при лечении болезней, опосредуемых ферментом кЕН. Конкретно, изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле I
Формула Ι где В1, В2, В4, В5, В6, А, В, Υ, п и т имеют указанные ниже значения, и к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения по изобретению являются ингибиторами кЕН и могут быть применимы при лечении болезней, опосредуемых ферментом кЕН, таких как гипертензия. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению.
Подробное описание изобретения
В описании изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой элементов. Используемые здесь сокращения и символы находятся в соответствии с общим применением таких сокращений и символов специалистами в области химии и биологии. Например, в описании использованы следующие сокращения:
ад - водный;
ВОР - гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония;
°С - градусы Цельсия;
ШЕА - диизопропилэтиламин;
ЦМАР - диметиламинопиридин;
ЭМЕ - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
- 1 018414
ΕΌΟΙ - гидрохлорид М-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида;
экв. - эквивалент;
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления;
ЬС-М§ - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
г - грамм или граммы;
л - литр или литры;
мл - миллилитр или миллилитры;
мин - минута или минуты;
ммоль - миллимоль или миллимолярный;
н. - нормальность и относится к числу эквивалентов реагента на 1 л раствора;
РЬ - фенил;
ка1 - насыщенный;
ТЕЛ - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
Термины и определения.
Алкил относится к одновалентной насыщенной углеводородной цепи, имеющей оговоренное число членов-атомов. Например, С1-С8-алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 8 членоватомов. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, которые оговорены здесь. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Типичные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три ответвления. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
Циклоалкил относится к одновалентному насыщенному или ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное число членов-атомов. Например, С3-С6-циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 членов-атомов. Ненасыщенные циклоалкильные группы имеют одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в кольце. Циклоалкильные группы не являются ароматическими. Циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 7 членов-атомов или менее, являются моноциклическими кольцевыми системами. Циклоалкильные группы, имеющие по меньшей мере 7 членоватомов, могут быть моноциклическими, связанными мостиками или конденсированными бициклическими кольцевыми системами. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, которые оговорены здесь. Циклоалкил включает циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил и циклогептенил.
Энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых более чем ноль. Например, энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых более чем 50% ее, более чем 75% ее и более чем 90% ее.
Энантиомерный избыток или ее означает избыток одного энантиомера по сравнению с другим, выраженный в процентах. Как результат, когда оба энантиомера присутствуют в равных количествах в рацемической смеси, энантиомерный избыток равен нолю (0% ее). Однако если один энантиомер обогащен так, что составляет 95% продукта, тогда энантиомерный избыток будет 90% ее (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).
Энантиомерно чистый относится к продуктам, энантиомерный избыток которых равен 99% ее или более.
Полупериод выведения относится к времени, необходимому для превращения половины количества вещества в другую химически отличимую разновидность ίη νίίτο или ίη νίνο.
Г алоген относится к галоген-радикалу, такому как фтор, хлор, бром или йод.
Галогеналкил относится к алкильной группе, которая является замещенной одним или несколькими галоген-заместителями. Галогеналкил включает трифторметил.
Гетероарил относится к одновалентному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов как членов-атомов в кольце. Гетероарильные группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, которые оговорены здесь. Если не обусловлено иное, гетероарильные группы являются моноциклическими кольцевыми системами или конденсированными, спиро или связанными мостиками бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероарильные кольца имеют 5 или 6 членов-атомов. Бициклические гетероарильные кольца имеют от 7 до 11 членов-атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают такие кольца, где фенил и моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо присоединены, образуя конденсированную, спиро или связанную мостиком бициклическую кольцевую систему, и такие кольца, где моноциклическое гетероарильное кольцо и моноциклическое циклоалкильное, циклоалкенильное, гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо связаны, образуя конденсированную, спиро или связанную мостиком бициклическую кольцевую систему. Гетероарил включает пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуранил, фуразанил, тиенил, триазолил, пиридинил, пири- 2 018414 мидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазинил, тетразинил, тетразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, циннолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиенил, фуропиридинил и нафтиридинил.
Г етероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
Г етероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов как членов-атомов в кольце. Однако гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, которые оговорены здесь. Если не обусловлено иное, гетероциклоалкильные группы являются моноциклическими, связанными мостиками или конденсированными кольцевыми системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца имеют от 4 до 7 членов-атомов. Связанные мостиками или бициклические гетероциклоалкильные кольца имеют от 7 до 11 членов-атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил является насыщенным. В других вариантах осуществления гетероциклоалкил является ненасыщенным, но не ароматическим. Гетероциклоалкил включает пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, азепинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианилил, 1,3-дитианил, азетидинил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,3,1]нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]гептил и фталимидил.
Члены-атомы относятся к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. Когда присутствует более чем один член-атом в цепи и в кольце, каждый член-атом ковалентно связан с соседним членом-атомом в цепи или кольце. Атомы, которые образуют замещающую группу на цепи или кольце, не являются членами-атомами в цепи или кольце.
Необязательно замещенная указывает на то, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероарил, может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые оговорены здесь. Замещенная по отношению к группе указывает на то, что атом водорода, присоединенный к члену-атому в группе, замещен. Должно быть понятно, что термин замещенная включает само собой разумеющееся условие, что такое замещение происходит в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение имеет результатом стабильное соединение (т.е. соединение, которое спонтанно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация или элиминирование). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен более чем одним заместителем постольку, поскольку такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью атома. Соответствующие заместители указаны здесь для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
Фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и дозированным формам, которые в соответствии с официальным медицинским заключением являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения или других проблем или осложнений в соответствии с рациональным отношением польза/риск.
Соединения.
Изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле I
где А представляет фенил или пиридил;
В1 представляет собой СЕ3, галоген, ОСЕ3, СИ, О-С1-С6-алкил, морфолино, СО2Н или И(СН3)2;
В2 означает Н;
т равно 1;
η означает 1, 2 или 3;
В означает циклогексил;
В4 означает Н;
Ζ означает О;
Υ означает С1-С3-алкил, фенил, тиофенил или пиридил; где указанные фенил, тиофенил или пиридил могут быть замещены -СО2Н, 8О2Ме, СЕ3, галогеном или СИ;
В5 означает Н или С1 -С6-алкил и
В6 означает Н или С1-С6-алкил, или их фармацевтически приемлемым солям.
- 3 018414
Значение любой функциональной группы или заместителя на ней в любом случае в формуле I или любой ее субформуле является независимым от их значения или значения любой другой функциональной группы или заместителя в любом другом случае, если не обусловлено иное.
Соединения, отвечающие формуле I, могут содержать один или несколько асимметричных центров (упоминаемых также как хиральные центры) и поэтому могут существовать как отдельные энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы или как их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углероды, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Когда стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле I или в какой-либо химической структуре, иллюстрируемой здесь, точно не определена, структура предназначена для того, чтобы охватывать любой стереоизомер и все их смеси. Так, соединения, отвечающие формуле I, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть использованы как рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси или как энантиомерно чистые отдельные стереоизомеры.
Отдельные стереоизомеры соединения, отвечающего формуле I, которые содержат один или несколько асимметричных центров, могут быть разделены способами, известными специалистам в этой области. Например, такое разделение может быть осуществлено (1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоизомерспецифическим реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением, или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя.
Опытный специалист будет учитывать, что, когда желательный стереоизомер превращают в другую хиральную разновидность путем одной из указанных процедур разделения, требуется дополнительная стадия для высвобождения желательной формы. В качестве варианта, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой путем асимметричного преобразования.
Соединения, отвечающие формуле I, могут также содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Когда стереохимия центра геометрической асимметрии, присутствующего в формуле I или в какой-либо химической структуре, иллюстрируемой здесь, точно не определена, структура предназначена для того, чтобы охватывать транс-(Е)-геометрический изомер, цис-(2)-геометрический изомер и все их смеси. Подобным образом, все таутомерные формы также включены в формулу I, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме.
В некоторых вариантах осуществления соединения, отвечающие формуле I, могут содержать кислотную функциональную группу и поэтому быть способными к образованию фармацевтически приемлемых аддитивных солей с основаниями путем обработки соответствующим основанием. В некоторых других вариантах осуществления соединения, отвечающие формуле I, могут содержать функциональную группу основного характера и поэтому быть способными к образованию фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами путем обработки соответствующей кислотой. Таким образом, опытный специалист будет иметь в виду, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений, отвечающих формуле I. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений, отвечающих формуле I, могут быть предпочтительнее соответствующего свободного основания или свободной кислоты, потому что такие соли придают более высокую стабильность или растворимость молекуле, тем самым облегчая введение в состав дозированной формы. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтически приемлемым солям соединений, отвечающих формуле.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желательную биологическую активность соответствующего соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι во время окончательной изоляции и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
По причине их потенциального применения в медицине соли соединений формулы (I) являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой может быть образована при взаимодействии соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, азотная, фосфорная, янтарная, малеиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, виннокаменная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая, или гексановая кислоты) необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, чтобы получить соль, которую обычно
- 4 018414 изолируют, например, кристаллизацией и фильтрованием. Фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой соединения формулы (I) может содержать или быть, например, такой как гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Фармацевтически приемлемая аддитивная соль с основанием может быть образована при взаимодействии соединения формулы (I) с подходящим неорганическим или органическим основанием (например, таким как триэтиламин, этаноламин, триэтаноламин, холин, аргинин, лизин или гистидин) необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, чтобы получить аддитивную соль с основанием, которую обычно изолируют, например, кристаллизацией и фильтрованием.
Другие подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, например фармацевтически приемлемые соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция или магния, в особенности фармацевтически приемлемые соли металлов с частями молекул одной или нескольких карбоновых кислот, которые могут присутствовать в соединении формулы (I).
Другие фармацевтически неприемлемые соли, например оксалаты, могут быть использованы, например, при изоляции соединения по изобретению, и они включены в сферу действия изобретения.
Изобретение включает в сферу своего действия все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединения формулы (I).
Используемый здесь термин соединения по изобретению означает как соединения, отвечающие формуле I, так и их фармацевтически приемлемые соли. Термин соединение по изобретению также встречается здесь и относится как к соединению, отвечающему формуле I, так и к его фармацевтически приемлемым солям.
В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической, полукристаллической и аморфной формах, а также как их смеси. Специалист будет учитывать, что могут быть получены фармацевтически приемлемые сольваты соединения по изобретению, когда молекулы растворителя объединяются со структурой твердого состояния во время кристаллизации. Сольваты могут вовлекать воду или неводные растворители или их смеси. В дополнение, содержание растворителя в таких сольватах может изменяться в ответ на окружающую среду и при хранении. Например, вода может вытеснять другой растворитель со временем в зависимости от относительной влажности и температуры.
Сольваты, в которых вода является растворителем, который объединен со структурой твердого состояния, обычно называют гидратами. Сольваты, в которых более чем один растворитель объединен со структурой твердого состояния, обычно называют как смешанные сольваты. Сольваты включают стехиометрические сольваты, а также композиции, содержащие переменные количества растворителя (так называемые нестехиометрические сольваты). Стехиометрические сольваты, в которых вода является растворителем, который объединен со структурой твердого состояния, обычно называют стехиометрическими гидратами. Изобретение включает стехиометрические и нестехиометрические сольваты.
В дополнение, кристаллические формы соединения по изобретению, включая их сольваты, могут содержать молекулы растворителя, которые не объединены со структурой твердого состояния. Например, молекулы растворителя могут быть захвачены кристаллами при изоляции. В дополнение, молекулы растворителя могут удерживаться на поверхности кристаллов. Изобретение включает такие формы.
Специалист дополнительно должен принимать во внимание, что соединения по изобретению, включая их сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность встречаться в различных формах порядка кристаллической упаковки). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют тот же химический состав, но отличаются по упаковке, геометрическому порядку и другим наглядным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут иметь отличающиеся физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворения. Полиморфы обычно обнаруживают различные ИК-спектры и диаграммы, которые могут быть использованы для идентификации. Полиморфы также обнаруживают различные температуры плавления, которые могут быть использованы для идентификации. Специалист будет учитывать, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или приспособления условий реакции или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут приводить к получению различных полиморфов. В дополнение, один полиморф может спонтанно превратиться в другой полиморф в конкретных условиях.
Типичные варианты осуществления
В одном варианте осуществления:
А представляет фенил или пиридил;
В1 представляет собой СР3, галоген, ОСР3, СЫ, О-С1-С6-алкил, морфолино, СО2Н или Ы(СН3)2;
В2 означает Н;
т равно 1;
η означает 1, 2 или 3;
- 5 018414
В означает циклогексил;
В4 означает Н;
Ζ означает О;
Υ означает С1-С3-алкил, фенил, тиофенил или пиридил; где указанные фенил, тиофенил или пиридил могут быть замещены СО2Н, §О2Ме, СР3, галогеном или СЫ;
В5 означает Н или С1 -С6-алкил и
В6 означает Н или С1-С6-алкил.
Конкретные примеры соединений по данному изобретению включают следующие: цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-И-{[2-(трифторметил)фенил]метил} циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4 -{ [4-(метиламино)-6 -(3 -тиенил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил] метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{[4-[4-(1,1 -диметилэтил) фенил] -6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-(2-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{[4-(4 -циано фенил) -6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
3-{4-(метиламино)-6-[(цис-4-{[({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]карбонил}циклогексил)амино] -1,3,5 -триазин-2 -ил}бензойная кислота;
3-[4-(метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[4-(метилокси)2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[4(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
3-[4-(метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[4-(трифторметил)-3пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид;
3-[4-{[цис-4-({[(2-хлор-4-цианофенил)метил]амино}карбонил)циклогексил]амино}-6-(метиламино)1,3,5-триазин-2-ил] бензойная кислота;
цис-Ы-[(2-хлор-4-цианофенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{[4 -метил-6 -(4 -метил-1 -пиперазинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-({4-метил-6-[(фенилметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-[(4-метил-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4 -{ [4-(диметиламино)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{ [2-(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{[4 -метил-6 -(1 -пиперидинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил] метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-[(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-И-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
- 6 018414
М-[(2,4-дихлорфенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид;
цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ы-{ [2-(трифторметил) фенил] метил } циклогексанкарбоксамид;
цис-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; (цис)-Ы-({2-хлор-4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-Ы-{[2-хлор-4-(диметиламино)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; (цис)-Ы-[(2-хлор-4-цианофенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-Ы-{[2-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}-3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; (цис)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[3-(трифторметил)-4пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид;
(цис)-3-{[4-(2-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-3-{[4-(4-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-3-{[4-(4-цианофенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
(цис) -4-{[4-метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ы-{ [2-(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ы-({2- [(трифторметил)тио] фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
транс -4-{[4 -метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ы-{[2 -(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
транс-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис -4-{метил[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ы-{[2 -(трифторметил) фенил] метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; транс-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
транс-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
транс-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; транс-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
цис-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
- 7 018414
3-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
3- {[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-3-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид;
4- {[({цис-4-[(4-(метилтио)-6-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]циклогексил}карбонил)амино]метил}бензойная кислота;
цис-Ы-({4-бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(4 -морфолинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пиперидинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пирролидинил) -2 [(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
цис-Ν-]' [2-хлор-4-( 1 -пиперидинил)фенил]метил} -3 -{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
(цис)-№{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино}циклогексанкарбоксамид и (цис) -N-{[4 -циано -2 -(трифторметил) фенил] метил}-3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 ил] амино}циклогексанкарбоксамид.
Получение соединения.
Соединения, отвечающие формуле I, получают путем традиционных органических синтезов. Подходящие пути синтеза описаны ниже на следующих общих схемах реакции. Все функциональные группы имеют значения, указанные в формуле I, если не обусловлено иначе. Исходные материалы и реагенты, указанные ниже, коммерчески доступны или могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов с применением известных специалистам способов.
Специалист должен учитывать, что, если указанный здесь заместитель несовместим с описанными здесь способами синтеза, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в реакционной последовательности, чтобы обеспечить желательное промежуточное соединение или целевое соединение. Соответствующие защитные группы и способы защиты и устранения защиты различных заместителей, для защиты которых использованы соответствующие защитные группы, хорошо известны специалистам, примеры групп можно найти в Т. Сгееие апб Р. ХУиК Рго1есбпд Сгоирк ίη Οιοιηίοαΐ 8уп111с818 (3гб еб.) ίοΐιη \Убеу & §оп8, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран, чтобы он был реакционноспособен в используемых условиях реакции. При таких обстоятельствах условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который или применим в качестве промежуточного соединения, или является желательным заместителем в целевом соединении.
- 8 018414
Схема 1
Схема 1 представляет общую схему реакции получения промежуточного соединения 1.7. Восзащищенная аминокислота 1.1 может быть получена обработкой соответствующей аминокислоты (коммерчески доступной или полученной из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам) Вос2О и основанием (таким как ΝαΟΗ) в растворителе (таком как
1,4-диоксан и вода) при температурах между 0 и 50°С. Когда нужно, чтобы В4 был В41 или В42, алкилирование Вос-защищенной аминокислоты 1.1 с использованием В4-галогенида (коммерчески доступного или полученного из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основания (такого как ΝαΗ) в растворителе (таком как ΌΜΡ) при температурах между 0 и 50°С обеспечивает Вос-защищенную аминокислоту 1.2. Амидное промежуточное соединение 1.4 может быть получено обработкой промежуточных соединений 1.1 или 1.2 амином 1.3 (коммерчески доступным или полученным из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и амидным реагентом сочетания (таким как ΕΌΟ1 или ВОР) в растворителе (таком как ΌΜΕ) при комнатной температуре. Гидролиз Вос-защитной группы промежуточного соединения 1.4 может быть осуществлен с применением ТЕА, чтобы обеспечить промежуточное соединение 1.5. Дихлортриазиновое промежуточное соединение 1.6 может быть синтезировано путем обработки цианурхлорида (коммерчески доступный) 1 экв. промежуточного соединения 1.5 и основанием (таким как ΝαΟΗ или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСК и вода) при 0°С. Последующее добавление 1 экв. ΗΝΒ5Β6 (коммерчески доступного или полученного из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основания (такого как ΝαΟΗ или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСЫ и вода) при температурах между 25 и 50°С обеспечивает монохлортриазин 1.7.
Схема 2 представляет общую схему реакции получения некоторых соединений, отвечающих формуле I. Монохлортриазин 2.1 (указанный выше как промежуточное соединение 1.7) может быть обработан УВ(ОН)2 (коммерчески доступным или полученным из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области), источником палладия (таким как РбСЕ (бррГ)2) и основанием (таким как К2СО3) в растворителе (таком как ТНЕ) при температурах между 80 и 170°С (термическое или микроволновое нагревание), чтобы обеспечить соединения, отвечающие формуле I, где Υ означает В7, В8, В9, В10 или В11.
- 9 018414
Схема 3
Схема 3 представляет общую схему реакции получения некоторых соединений, отвечающих формуле I. Вос-защищенная аминокислота 3.1 может быть получена обработкой соответствующей аминокислоты (коммерчески доступной или полученной из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) Вос2О и основанием (таким как ΝαΟΗ) в растворителе (таком как 1,4-диоксан и вода) при температурах между 0 и 50°С. Когда нужно, чтобы В4 был В41 или В42, алкилирование Вос-защищенной аминокислоты 3.1 с применением В4-галогенида (коммерчески доступного или полученного из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основания (такого как ΝαΗ) в растворителе (таком как ΌΜΡ) при температурах между 0 и 50°С обеспечивает Вос-защищенную аминокислоту 3.2. Последующий гидролиз Вос-защищенной группы промежуточного соединения 3.2 может быть осуществлен с применением ТРА с образованием аминокислоты 3.3. 2,4-Дихлортриазин 3.4 может быть синтезирован при добавлении 1 экв. соответствующего реагента Гриньяра (коммерчески доступного или полученного из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) к цианурхлориду (коммерчески доступный) в растворителе (таком как ТНР) при 0°С. Промежуточное соединение 3.4 может быть обработано 1 экв. ΗΝΒ5Β6 (коммерчески доступным или полученным из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основанием (таким как ΝαΟΗ или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСЫ и вода) при температурах между 25 и 50°С. Полученное промежуточное соединение 3.5 может быть подвергнуто взаимодействию с избытком аминокислоты 3.3 при повышенной температуре (6090°С) в растворителе (таком как МеСЫ и вода) до получения карбоновой кислоты 3.6. Промежуточное соединение 3.6 может быть обработано амином 3.7 (коммерчески доступным или полученным из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и реагентом сочетания (таким как ЕЭС1 или ВОР) в растворителе (таком как ΌΜΡ) при комнатной температуре до получения соединений, отвечающих формуле I, где Υ означает В7, В8, В9, В10 или В11.
- 10 018414
Схема 4
Схема 4 представляет общую схему реакции получения некоторых соединений, отвечающих формуле I. 2,4-Дихлортриазин 4.1 может быть синтезирован при добавлении 1 экв. соответствующего реагента Гриньяра (коммерчески доступного или полученного из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) к цианурхлориду (коммерчески доступный) при 0°С в растворителе (таком как ТНЕ). Промежуточные соединения 4.1 могут быть обработаны 1 экв. амида 4.3 (указанного выше как промежуточное соединение 1.5) и основанием (таким как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при температурах между 25 и 50°С, чтобы получить монохлортриазин 4.4. Промежуточное соединение 4.4 может быть обработано избытком НИВ5В6 (коммерчески доступный или полученный из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основанием (таким как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при повышенной температуре (60-80°С), чтобы обеспечить соединения, отвечающие формуле I, где Υ означает В7, В8, В9, В10 или В11.
В качестве варианта, промежуточное соединение 4.1 может быть обработано 1 экв. НИК5В6 (коммерчески доступный или полученный из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области,) и основанием (таким как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при температурах между 25 и 50°С, до получения монохлортриазина 4.2. Промежуточное соединение 4.2 может быть обработано избытком амида 4.3 и основанием (таким как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при повышенной температуре (60-80°С), чтобы обеспечить соединения, отвечающие формуле I, где Υ означает В7, В8, В9, В10 или В11.
Схема 5 представляет общую схему реакции получения некоторых соединений, отвечающих формуле I. Дихлортриазин 5.1 может быть синтезирован обработкой цианурхлорида (коммерчески доступный) 1 экв. НИВ5В6 (коммерчески доступный или полученный из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области) и основанием (таким как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при 0°С. Последующее добавление 1 экв. амида 5.2 (указанного выше как промежуточное соединение 1.5) и основания (такого как ИаОН или основание Хюнига) в растворителе (таком как МеСИ и вода) при температурах между 25 и
- 11 018414
50°С дает монохлортриазин 5.3. Промежуточное соединение 5.3 может быть затем обработано избытком ΝαΥ (коммерчески доступный или полученный из коммерчески доступных исходных материалов с применением способов, известных специалистам в этой области), чтобы обеспечить соединения, отвечающие формуле I, где Υ означает В12.
Примеры
Следующие примеры поясняют изобретение. Эти примеры предназначены не для того, чтобы ограничивать сферу действия данного изобретения, но, скорее, чтобы обеспечить руководство для специалиста для получения и применения соединений, композиций и способов по данному изобретению. Хотя и описаны конкретные варианты осуществления данного изобретения, специалист должен иметь в виду, что различные изменения и модификации могут быть сделаны, не выходя за пределы сущности и сферы действия изобретения.
Промежуточное соединение 1. цис-4-Амино-Щ[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. цис-4-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновая кислота
В колбу с цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой (4,3 г, 30 ммоль, 1,0 экв.) добавляли
1,4-диоксан (36 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и 1,0н. гидроксид натрия (72 мл, 72 ммоль, 2,4 экв.) добавляли в течение 5 мин. Раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Раствор бис-(1,1-диметилэтил)дикарбоната (7,87 г, 36,0 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (36 мл) добавляли в течение 5 мин. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли (до рН~4) 1,5 М гидросульфатом калия. Желательный продукт экстрагировали этилацетатом (3х), сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 6,55 г (90%) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 265,9 [М+№].
Стадия 2. 1,1-Диметилэтил{цис-4-[({ [2-(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}карбамат
К раствору цис-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты (3,0 г, 12 ммоль, 1,0 экв.) и 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамина (1,9 мл, 14 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (82 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΜΆΡ (301 мг, 2,47 ммоль, 0,2 экв.). Добавляли ЕЭС (2,95 г, 15,4 ммоль, 1,25 экв.) и диизопропилэтиламин (ΌΙΕΆ, 2,7 мл, 15 ммоль, 1,25 экв.). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл), водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Экстракты в СН2С12 сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
М8 (Е8+): т/е 400,8 |Μ·Νι| +
Стадия 3. цис-4-Амино-№{ [2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
К раствору 1,1-диметилэтил {цис-4-[({[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}карбамата в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанный раствор СН2С12 (10 мл) и ТЕЛ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, получая 2,83 г (69% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 301,1 [М+Н]+.
В качестве варианта, промежуточное соединение 1 может быть синтезировано с применением следующей процедуры.
- 12 018414
Стадия 1. цис-4-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновая кислота
250 мл круглодонную колбу, заполненную аргоном, снабжали магнитной стержневой мешалкой. В колбу добавляли цис-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (9,27 г, 64,7 ммоль), изопропанол (83 мл) и 1н. ΝαΟΗ (70,6 мл, 70,6 ммоль) при комнатной температуре. После растворения всего твердого вещества добавляли бис-(трет-бутил)дикарбонат (15,54 г, 71,2 ммоль), смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 21 ч. Сырую смесь промывали гексанами (3x100 мл). После этого 100 мл 1н. НС1 добавляли к водному слою и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили над Να28Ο4. фильтровали и концентрировали, получая 12,85 г цис-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты (82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2. гексил}карбамат
1,1-Диметилэтил{цис-4-[({[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]цикло-
В 250 мл круглодонную колбу, заполненную аргоном, добавляли цис-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновую кислоту (15,54 г, 63,9 ммоль),
2-(трифторметил) бензиламин (8,95 мл, 63,9 ммоль) и 100 мл ΌΜΡ. Триэтиламин (26,7 мл, 192 ммоль) добавляли и раствору давали возможность перемешиваться в течение нескольких минут. Затем отдельный раствор гексафторфосфата 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР реагент, 28,3 г, 63,9 ммоль), растворенного в 60 мл ΌΜΡ, добавляли к смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем выливали в энергично перемешиваемую смесь насыщенного бикарбоната натрия и воды (1:1, 1,6 л). В результате этого происходило осаждение желательного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество извлекали вакуумным фильтрованием и сушили в течение 24 ч в вакууме, получая 24,88 г 1,1-диметилэтил{цис-4-[({[2(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}карбамата (62,1 ммоль, 97%).
Μ8 (Е8): т/е 401 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-4-Амино-№{ [2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
В 500-миллилитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной стержневой мешалкой, загружали 1,1-диметилэтил{цис-4-[({[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}карбамат (24,88 г, 62,1 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Трифторуксусную кислоту (100 мл) добавляли медленно и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в роторном испарителе и сырое масло растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x200 мл). Органическую фазу сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали, получая 18,3 г указанного в заголовке соединения (98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Μ8 (Е8): т/е 301 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2. цис-4-Амино-№({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 2 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя 2-[(трифторметил)окси]бензиламином 2-(трифторметил)бензиламин.
Μ8 (Е8+): [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3.
№[4-(Аминометил)-3-хлорфенил]метансульфонамид
- 13 018414
Стадия 1. Ы-(3-Хлор-4-цианофенил)метансульфонамид
К раствору 4-амино-2-хлорбензонитрила (5 г, 32,8 ммоль) и пиридина (3,18 мл, 39,3 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (75 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4,50 г, 39,3 ммоль) медленно при 0°С в атмосфере Ν2. После добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 50 мл 2н. ΝαΟΗ. Слои разделяли. Водный слой подкисляли конц. до рН 2, что имело результатом осаждение продукта. Твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая желательный продукт в виде белого твердого вещества (7,0 г, 93%).
М8 (Ε8+): т/е 230,8 [М+Н]+.
Стадия 2. №[4-(Аминометил)-3-хлорфенил]метансульфонамид
В трехгорлую круглодонную колбу, содержащую при 0°С раствор Ь1Л1Н4 (2 М в ТНЕ) (26,0 мл, 52,0 ммоль), добавляли йод (6,60 г, 26,0 ммоль) в ТНЕ (20 мл) по каплям в атмосфере Ν2. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем №(3-хлор-4-цианофенил)метансульфонамид (4 г, 17,34 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли по каплям. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, в это время осадок выпадал из раствора. Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали холодным ТНЕ. Осадок осторожно переносили в стакан, который содержал 60 мл ТНЕ. Смесь подкисляли до рН 2 6н. НС1 при постоянном перемешивании при 0°С. Слои разделяли и водный слой промывали ЭСМ (30 мл). Водный слой концентрировали в роторном испарителе. Полученные твердые вещества промывали холодным МеОН, получая желтое твердое вещество. Маточную жидкость подвергали такой же переработке (2х). Объединенные переработанные фракции собирали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде соли с НС1 (4,2 г, 89%).
М8 (Ε8+): т/е 234,7 [М+Н].
Промежуточное соединение 4.
[4-(Аминометил)-3-хлорфенил]диметиламин
Стадия 1. 2-Хлор-4-(диметиламино)бензонитрил
Смесь 4-амино-2-хлорбензонитрила (1 г, 6,55 ммоль), йодметана (7,44 г, 52,4 ммоль) и карбоната цезия (4,27 г, 13,11 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до 100°С в герметичной пробирке. После перемешивания в течение ночи к смеси добавляли воду (15 мл), затем ЕЮАс (25 мл). Органический слой разделяли и водный повторно экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органические вещества сушили над №-ь8О4 и удаляли. Колоночная хроматография (ЕЮАс/гексаны=0-40%) давала желательный продукт в виде белого твердого вещества (0,76 г, 64%).
М8 (Ε8+): т/е 180,8 [М+Н]+.
Стадия 2. [4-(Аминометил)-3-хлорфенил]диметиламин
Х4СМНг
К раствору 2-хлор-4-(диметиламино)бензонитрила (0,76 г, 4,21 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли 1 М Ь1А1Н4/12 в ТНЕ (8,41 мл, 8,41 ммоль, который готовили на стадии 2 получения промежуточного соединения 3). Смесь перемешивали в течение 10 мин, в это время ЬСМ8 показывала образование желательного продукта. К смеси добавляли воду (15 мл) и подкисляли до рН 2 6н. НС1. Водный слой разделяли и промывали Εί2Ο (2х25 мл). Водный слой затем подщелачивали 6н. №ЮН и экстрагировали Εί2Ο (3х30 мл). Органические вещества сушили над №-ь8О4. Слой простого эфира удаляли до 1/3 объема, в это время 8 мл 1 М НС1 добавляли в раствор простого эфира. После перемешивания в течение 10 мин твердые вещества осаждались из раствора. Твердые вещества отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение (1,0 г, 92%) в виде светло-желтого твердого веще ства.
М8 (Ε8+): т/е 185,0 [М+Н]+.
- 14 018414
Промежуточное соединение 5.
{[4-(Метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}амин
К смеси 4-(метилокси)-2-(трифторметил)бензальдегида (14 г, 65 ммоль, 1,0 экв.), водного ΝΗ3 (25-28%, 370 мл, 5,20 моль, 80 экв.) и МеОН (300 мл) добавляли Νί Ренея (3,8 г, 65 ммоль, 1,0 экв.). Колбу подсоединяли к водородному баллону и смесь перемешивали в течение 7 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали НРЬС, получая 9 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли.
М8 (Е8+): т/е 206 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 7,6 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 4,1 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н). Промежуточное соединение 6.
4-(Аминометил)-3 -хлорбензонитрил
Стадия 1. 4-(Бромметил)-3-хлорбензонитрил
Смесь 3-хлор-4-метилбензонитрила (7,5 г, 50 ммоль, 1,0 экв.), Ν-бромсукцинимида (9,14 г, 52 ммоль, 1,1 экв.) и азо-бис-изобутиронитрила (ΑΙΕΝ, 0,82 г, 5 ммоль, 0,1 экв.) в тетрахлориде углерода нагревали до температуры кипения с возвращением флегмы в течение 25 ч. Добавляли воду (50 мл) и продукт экстрагировали СН2С12. Органические слои промывали водой, сушили с Мд8О4 и выпаривали, получая 11,3 г указанного в заголовке соединения. Этот материал использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 4-(Аминометил)-3-хлорбензонитрил
К смеси 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (11 г, 49 ммоль, 1,0 экв.) и 6 М ΝΗ3 в метаноле (200 мл) перемешивали при 18°С в течение 17 ч. Водную НС1 (1 М, 200 мл) добавляли и водный слой промывали этилацетатом. Водную фазу доводили до рН 9-10 1 М №1ОН и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили с сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, получая 2,71 г указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 167,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7.
{[4 -(Трифторметил) -3 -пиридинил] метил }амин
К смеси 4-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрила (9,5 г, 55 ммоль, 1,0 экв.) и 5 М ΝΗ3 в метаноле (600 мл, 3,0 моль, 54 экв.) добавляли Νί Ренея (3,0 г, 52 ммоль, 0,95 экв.). Колбу подсоединяли к водородному баллону и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали НРЬС, получая 10,5 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бис-трифторацетатной соли.
М8 (Е8+): т/е 177,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8. цис-4-Амино-М-({2-хлор-4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 8 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя №[4-(аминометил)-3-хлорфенил]метансульфонамидом
2-(трифторметил)бензиламин.
М8 (Е8+): т/е 359,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9. цис-4-Амино-И-{[4-(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 9 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя 1-[4-(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метанамином
- 15 018414
2-(трифторметил)бензиламин.
Μδ (Εδ+): т/е 331,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10. цис-4-Амино-Ы-{[4-циано-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 10 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя 4-(аминометил)-3-хлорбензонитрилом 2-(трифторметил)бензиламин.
Μδ (Εδ+): т/е 292,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11.
цис-4-Амино-Ы-{[4-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 11 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя 1-[4-(трифторметил)-3-пиридинил]метанамином 2-(трифторметил)бензиламин.
Μδ (Εδ+): 302,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12.
цис-4-{[4-Хлор-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Стадия
1.
(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид цис-4-[(4,6-Дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-Ы-{[2-
К раствору 2,4,6-хлор-1,3,5-триазина (307 мг, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в СН2С12 (6 мл) при -50°С добавляли предварительно смешанный раствор диизопропилэтиламина (ΌΓΕΆ, 1,45 мл, 8,30 ммоль, 5,00 экв.) и промежуточного соединения 1 (500 мг, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в СН2С12 (3 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Указанное в заголовке соединение получали и переносили далее по ходу процесса без дополнительной переработки или очистки.
Μδ (Εδ+): т/е 449,7 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-4-{ [4-({2-[(Фенилметил)тио]этил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Предварительно смешанный раствор диизопропилэтиламина (ΌΓΕΆ, 0,872 мл, 4,98 ммоль, 3 экв.) и метиламина (0,830 мл, 1,66 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (3 мл) добавляли по каплям к сырой реакционной смеси, полученной на стадии 1. Смесь перемешивали в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая 695 мг (94%) указанного в заголовке соединения. Часть этого материала подвергали очистке путем НРЬС с обращенной фазой и остальное использовали без очистки.
Μδ (Εδ+): т/е 443,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13.
2,4-Дихлор-6-метил- 1,3,5-триазин
К раствору 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (20 г, 108 ммоль, 1,0 экв.) в ТНЕ (8 мл) при -10 °С добавляли по каплям бромид метилмагния (45 мл, 135 ммоль, 1,25 экв.). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали насы
- 16 018414 щенным раствором соли, сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 14 г указанного в заголовке соединения. Сырой продукт переносили на следующую стадию.
Μδ (Εδ+): т/е 186,1 [М+Ыа]+.
Промежуточное соединение 14.
{[2-Хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}амин
К раствору промежуточного соединения 6 (0,1 г, 0,600 ммоль) и триметилсилилазида (0,159 мл, 1,200 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли оксид дибутилолова (0,015 г, 0,060 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100 °С, в это время ЬСМ8 показывала, что реакция завершена. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию. Осадок на фильтре промывали холодным МеОН и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,08 г, 63,6%).
Μδ (Εδ+): т/е 210,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15.
3-Амино-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 15 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе примера 28 (стадия 2), заменяя 2-(трифторметил)бензиламином 2,4-дихлорбензиламин.
Μδ (Εδ+): т/е 301,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16.
цис-4-(Метиламино)циклогексанкарбоновая кислота
Стадия 1. цис-4-[{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}(метил)амино]циклогексанкарбоновая кислота
К суспензии ΝαΗ (1,0 г, 41 ммоль, 2,5 экв.) в ΌΜΕ (30 мл) при -10°С добавляли цис-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновую кислоту (4,0 г, 16 ммоль, 1,0 экв.). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали до -10°С и добавляли по каплям ΜеI (25 г, 260 ммоль, 16 экв.). Холодную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выливали на лед и затем добавляли ΝαΟΗ (1,5 г), чтобы гидролизовать нежелательный метиловый сложный эфир, который образовался. Этот раствор перемешивали в течение еще 4 ч. Водный слой промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить ΌΜΕ. Полученный остаток разбавляли водой и рН доводили до ~3-4. Желательный продукт, осажденный в виде белого твердого вещества, собирали фильтрованием (2,5 г).
Стадия 3. цис-4-(Метиламино)циклогексанкарбоновая кислота
Раствор цис-4-[{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}(метил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (2,5 г, 16 ммоль, 1,0 экв.) и 1 М НС1 в диоксане (15 мл) нагревали до кипения с возвращением флегмы в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 1,3 г указанного в заголовке соединения. Этот материал использовали без очистки.
Промежуточное соединение 17. цис-4-Амино-П-[(2,4-дихлорфенил)метил]циклогексанкарбоксамид
Промежуточное соединение 17 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 1, заменяя [(2,4-дихлорфенил)метил]амином 2-(трифторметил)бензиламин.
Μδ (Εδ+): т/е 303,0 [М+Н]+.
- 17 018414
Промежуточное соединение 18.
3-Амино-Ы-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
ОСР3 о
Промежуточное соединение 18 получали, используя общую процедуру, описанную выше в синтезе промежуточного соединения 15, заменяя 2-[(трифторметил)окси]бензиламином 2-(трифторметил)бензиламин.
Μ8 (Е8+): т/е 317,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 19.
Получение 3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты
К смеси 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазина (2,291 г, 13,97 ммоль) и метиламина (6,98 мл, 13,97 ммоль) добавляли 1н. ΝαΟΗ по каплям, чтобы поддерживать рН 10. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (2,0 г, 13,97 ммоль) добавляли одной порцией и 1н. ΝαΟΗ добавляли по каплям, чтобы поддерживать рН 10. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и очищали непосредственно препаративной НРЬС.
Μ8 (Е8+): т/е 266,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 9,0-8,5 (уш.м, 2Н), 3,9 (уш.м, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 1,9-1,7 (уш.м, 4Н), 1,4-1,1 (уш.м, 4Н).
Промежуточное соединение 20.
1-{4-Бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамин
Стадия 1. 4-Бром-2-[(трифторметил)окси]бензальдегид р
о
5-Бром-2-йодфенил трифторметиловый простой эфир (500 мг, 1,37 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ТНР и охлаждали до -70°С. Затем н-бутиллитий (0,55 мл 2,5 М раствора, 1,37 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. ΌΜΡ (0,19 мл, 2,74 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -70°С и затем давали возможность ей нагреться до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили 5 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-бром-2-[(трифторметил)окси]бензальдегид (100 мг, 0,37 ммоль, 27%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об): δ 10,1 (с, 1Н), 7,9 (с, 3Н).
Стадия 2. 1-{4-Бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамин
Р к-ф-к
4-Бром-2-[(трифторметил)окси]бензальдегид (3 г, 11,2 ммоль) растворяли в 100 мл 5 М раствора аммиака в метаноле и перемешивали в течение ночи, после чего реакционную смесь обрабатывали боргидридом натрия (858 мг, 22,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение четырех суток.
Реакцию гасили добавлением 20 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли и остаток экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Метиленхлорид выпаривали, получая желтое масло, которое очищали препаративной НРЬС, получая соль ТРА 1-{4-бром-2[(трифторметил)окси]фенил}метанамина (900 мг, 3,3 ммоль, 29%) в виде белого твердого вещества.
- 18 018414
М8 (Е8): т/е 270, 272 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 8,5 (уш.с, 2Н), 7,8 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 4,1 (уш.с, 2Н).
Промежуточное соединение 21.
4-(Аминометил)-3-(трифторметил)бензонитрил хССННг
Стадия 1. 4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил
4-Метил-3-(трифторметил)бензонитрил (10 г, 54 ммоль) растворяли в 200 мл тетрахлорида углерода и обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (10,5 г, 59 ммоль) и бензоилпероксидом (1,3 г, 0,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с возвращением флегмы и перемешивали в течение одной недели. Затем 80 мл воды добавляли и слои разделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 4-(бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил (14 г, 53 ммоль) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 4-(Аминометил)-3-(трифторметил)бензонитрил
4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил (14 г) растворяли в 500 мл 5 М раствора аммиака в метаноле и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре.
Растворитель удаляли в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое растворяли в 1 М НС1 и экстрагировали диэтиловым простым эфиром (3x30 мл). Водный слой затем доводили до рН 9-10 1 М ЫаОН и экстрагировали дихлорметаном (3x80 мл). Это давало 4-(аминометил)-3(трифторметил)бензонитрил (4,7 г, 23 ммоль, 43%) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е8): т/е 201 [М+Н]+.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 8,2 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 3,9 (с, 2Н).
Пример 1.
цис -4 -{ [4-(Метиламино)-6 -(3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
В сосуд для микроволновой обработки загружали РбС12(бррГ)2 (27,7 мг, 0,0339 ммоль, 0,2 экв.) и 3-пиридинилбороновую кислоту (52,0 мг, 0,423 ммоль, 2,5 экв.). Добавляли предварительно смешанный раствор ТНБ (2,1 мл) и промежуточного соединения 13 (75 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением 0,6 М водного карбоната калия (2,8 мл, 1,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового реактора в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали 3 раза этилацетатом (5 мл). Экстракты в этилацетате объединяли, сушили с Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали НРЬС с обращенной фазой, получая 7,2 мг (8,8%) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 486,1 [М+Н]+.
Пример 2.
цис-4-{ [4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
В сосуд для микроволновой обработки загружали ацетат палладия(П) (0,38 мг, 0,0017 ммоль, 0,01 экв.), трициклогексилфосфин (0,95 мг, 0,0034 ммоль, 0,02 экв.) и фенилбороновую кислоту (30,9 мг, 0,253 ммоль, 1,5 экв.). Раствор 1,4-диоксана (0,86 мл) и промежуточного соединения 1 (75 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) добавляли с последующим добавлением раствора воды (0,13 мл) и трехосновного фосфата калия (71,7 мг, 0,338 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового реактора в те
- 19 018414 чение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали 3 раза этилацетатом (5 мл). Экстракты в этилацетате объединяли, сушили с Иа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали НРЬС с обращенной фазой, получая 4,3 мг (5,3%) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 485,1 [М+Н]+.
В качестве варианта, пример 2 может быть получен согласно процедуре ниже. Стадия 1. 2,4-Дихлор-6-фенил-1,3,5-триазин
Бромид фенилмагния (97,6 мл 1,0 М раствора в ТНР, 97,6 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям к раствору в ТНР (8 мл) цианурхлорида (18,0 г, 97,6 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали на лед и перемешивали в течение 30 мин. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали (насыщ.) хлоридом натрия, сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 16 г указанного в заголовке соединения. Сырой продукт переносили вперед по процессу без очистки.
Стадия 2. 4-Хлор-И-метил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-амин
К охлажденному (0°С) раствору 2,4-дихлор-6-фенил-1,3,5-триазина (16,0 г, 70,8 ммоль, 1,00 экв.), растворенного в смеси 1:1 СН3СИ:Н2О (80 мл), добавляли ИН2Ме (8,00 г, 27,5% раствор в Н2О, 70,8 ммоль, 1,00 экв.). Раствор обрабатывали 1н. ИаОН для поддержания рН 9-10 и перемешивали в течение 15 мин. Полученную суспензию разбавляли водой и фильтровали, получая 12 г сырого продукта. Часть этого материала (8 г) очищали НРЬС с обращенной фазой, получая 3,6 г указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 221,1 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-4-{ [4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-И-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
К смеси промежуточного соединения 1 (2,04 г, 6,80 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,55 мл, 20,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 4-хлор-И-метил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-амин (1,5 г, 6,8 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с возвращением флегмы в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭМР, подкисляли ТРА и очищали НРЬС с обращенной фазой (РБепотепех, 90 мл/мин, 20-85% МеСИ/вода с 0,1% ТРА, 20 мин, УФ-обнаружение при 214 нм), получая указанное в заголовке соединение (2,05 г, чистота 99,7%, выход 50,2%) в виде соли с ТРА.
М8 (Е8+): т/е 485,1 [М+Н]+.
Загрязненные фракции НРЬС объединяли и повторно очищали НРЬС, получая дополнительный продукт (0,6 г, чистота >99%, выход 14,8%).
М8 (Е8+): т/е 485,1 [М+Н]+.
Пример 3.
цис -4 -{ [4-(Метиламино)-6 -(3 -тиенил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-И-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 3 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя 3-тиенилбороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 491,0 [М+Н]+.
- 20 018414
Пример 4.
цис -4-{[4-[4-(1,1 -Диметилэтил) фенил] -6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 4 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя [4-(1,1диметилэтил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 541,1 [М+Н]+.
Пример 5.
цис-4-{[4-(2-Фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-М-{[2-(трифторметил)фенил]метил} циклогексанкарбоксамид
Пример 5 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя 2фторфенилбороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 503,0 [М+Н]+.
Пример 6.
цис-4-{[4-(4-Цианофенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-М-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 6 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя 4-цианофенилбороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 510,0 [М+Н].
Пример 7.
цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-М-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 7 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 2 промежуточное соединение 1 и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 579,0 [М+Н]+.
Пример 8. цис-4-{[4-(Метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-М-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 8 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 1, заменяя промежуточным соединением 2 промежуточное соединение 1.
М8 (Е8+): т/е 502,0 [М+Н]+.
Пример 9.
цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-М-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
- 21 018414
Пример 9 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 2 промежуточное соединение 1 и [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 569,0 [М+Н]+.
Пример 10.
3-{4-(Метиламино)-6-[(цис-4-{[({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]карбонил}циклогексил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}бензойная кислота
Пример 10 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 2 промежуточное соединение 1 и 3-(дигидроксиборанил)бензойной кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 545,0 [М+Н]+.
Пример 11.
3-[4-(Метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота
Пример 11 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 9 промежуточное соединение 1 и 3-(дигидроксиборанил)бензойной кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 559,0 [М+Н]+.
Пример 12. цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Л-{[4-(метилокси)-
2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 12 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 9 промежуточное соединение 1 и [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 583,0 [М+Н]+.
Пример 13.
цис -4 -{ [4-(Метиламино)-6 -(3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[4 -(метилокси) -2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 13 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 1, заменяя промежуточным соединением 9 промежуточное соединение 1.
М8 (Е8+): т/е 516,0 [М+Н]+.
Пример 14. цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-№{[4(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 14 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 9 промежуточное соединение 1 и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
- 22 018414
М8 (Е8+): т/е 593,0 [М+Н]+.
Пример 15.
3-[4-(Метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота
Пример 15 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 11 промежуточное соединение 1 и 3-(дигидроксиборанил)бензойной кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 530,1 [М+Н]+.
Пример 16. цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Н-{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 16 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 11 промежуточное соединение 1 и [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 534,0 [М+Н]+.
Пример 17.
цис -4 -{ [4-(Метиламино)-6 -(3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[4 -(трифторметил) -3пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид
Пример 17 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 1, заменяя промежуточным соединением 11 промежуточное соединение 1.
М8 (Е8+): т/е 487,0 [М+Н]+.
Пример 18.
цис-4-({4-(Метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-М-{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 18 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 11 промежуточное соединение 1 и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 564,0 [М+Н]+.
Пример 19. 3-[4-{[цис-4-({[(2-Хлор-4-цианофенил)метил]амино}карбонил)циклогексил]амино}-6(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] бензойная кислота
Пример 19 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 10 промежуточное соединение 1 и 3-(дигидроксиборанил)бензойной кислотой фенилбороновую кислоту.
М8 (Е8+): т/е 520,2 [М+Н]+.
- 23 018414
Пример 20.
цис-М-[(2-Хлор-4-цианофенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 20 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 1, заменяя промежуточным соединением 10 промежуточное соединение 1.
М8 (Е8+): т/е 477,0 [М+Н]+.
Пример 21.
цис-4-({4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Х-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. цис-4-[(4-Хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
н
К раствору цис-4-амино-Ы-{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамида (90 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (12 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 13 (49 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламин (ΌΙΕΆ, 35 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле, используя 25% этилацетат/петролейный простой эфир, получая 100 мг желтого твердого вещества (выход 78%).
М8 (Е8+): т/е 428,1 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-4-({4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Ы-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Смесь цис-4-[(4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-Х-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамида (70 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), 2-аминоэтанола (15 мг, 0,25 ммоль, 1,5 экв.) и карбоната калия (34 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (3 мл) нагревали до кипения с возвращением флегмы в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали НРЬС с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение.
М8 (Е8+): т/е 453,3 [М+Н]+.
Пример 22.
цис -4-{[4 -Метил-6-(4 -метил-1 -пиперазинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
I
Пример 22 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя
Ν-метилпиперазином 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 492,4 [М+Н]+.
Пример 23.
цис-4-({4-Метил-6-[(фенилметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-№{[2-(трифторметил)фенил]метил} циклогексанкарбоксамид
- 24 018414
Пример 23 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя бензиламином 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 499,3 [М+Н]+.
Пример 24. цис-4-[(4-Метил-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
н
Пример 24 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя 2(метилокси)этанамином 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 467,3 [М+Н]+.
Пример 25.
цис-4-{[4-(Диметиламино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2-(трифторметил)фенил]метил} циклогексанкарбоксамид
Пример 25 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя диметиламином 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 437,3 [М+Н]+.
Пример 26.
цис-4-{ [4-Метил-6-( 1 -пиперидинил)-1,3,5-триазин-2-ил] амино}-№{ [2-(трифторметил)фенил] метил} циклогексанкарбоксамид
Пример 26 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя пиперидином 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 477,3 [М+Н]+.
Пример 27.
цис -4-[(4 - Амино -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -ил)амино] -Ν-{ [2-(трифторметил) фенил] метил } циклогексанкарбоксамид
Пример 27 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 21, заменяя аммиаком 2-аминоэтанол на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 409,3 [М+Н]+.
Пример 28.
№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид
ΗΝ''
Стадия 1. 4-Хлор-№6-диметил-1,3,5-триазин-2-амин
ΗΝ'' νΑ
К раствору промежуточного соединения 13 (500 мг, 3,07 ммоль) в СН3С№Н2О (15 мл) добавляли 25-30% раствор метиламина (300 мкл, 3,07 ммоль) в воде. Смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до 9-10 1 М №1ОН. рН поддерживали при 9-10 в течение 0,5 ч. Течение реакции отслеживали путем ЬСМ8 и смесь использовали на следующей стадии без переработки.
- 25 018414
Стадия 2. 3-{[4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
ΗΝ''
К смеси 4-хлор-№6-диметил-1,3,5-триазин-2-амина (485 мг, 3,07 ммоль) добавляли 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (527 мг, 3,68 ммоль) при 0°С. Смеси давали возможность нагреться до к.т. рН поддерживали между 9 и 10 в течение 3 ч. Смесь концентрировали и продукт очищали НРЬС, получая 0,6 г (2,26 ммоль, выход 74%) желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е8+): т/е 266,2 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
К раствору 3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,377 ммоль) добавляли [(2,4-дихлорфенил)метил]амин (82 мг, 0,47 ммоль), ΌΜΑΡ (10 мг, 0,08 ммоль) и ЕЭС! (108 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали НРЬС, получая 55 мг (0,13 ммоль, выход 35%) желательного материала в виде единственного главного рацемического диасте реомера.
Μ8 (Е8+): т/е 423,0 [М+Н]+.
В качестве варианта, пример 28 может быть получен следующим способом.
Стадия 1. 3-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амин)циклогексанкарбоновая кислота
К суспензии 3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (10 г, 69,8 ммоль) в 1,4-диоксане (100,0 мл) добавляли 1н. ΝαΟΗ (41,9 мл, 105 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь превращалась в прозрачный раствор и к реакционной смеси добавляли бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонат (21,08 мл, 91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученные твердые вещества подвергали вакуумному фильтрованию и затем повторно растворяли в воде (150 мл). Водный материал подкисляли (рН 4) 3н. НС1 и затем экстрагировали (2x100 мл) ΌΟΜ. Органические вещества сушили над Να;8Ο4 и удаляли, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (17,0 г, 100%).
Стадия 2. 3-Амино-М-[(2,4-дихлорфенил)метил]циклогексанкарбоксамид
К раствору 3-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты (10,0 г, 41,1 ммоль) в ΌΜΡ (200 мл) добавляли Э1ЕА (10,77 мл, 61,7 ммоль), а затем 2,4-дихлорбензиламин (5,53 мл, 41,1 ммоль) и ВОР (18,18 г, 41,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный раствор ШНОЮ’ (300 мл) добавляли к реакционной смеси, что вызывало образование белого осадка через 10 мин. Осадок подвергали вакуумному фильтрованию, промывали водой и сушили. Твердые вещества суспендировали в ΌΟΜ (50 мл) и обрабатывали ΤΡΑ (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, подщелачивали 6н. NаΟН до рН 10 и затем экстрагировали ΌΟΜ (3x100 мл). Органические вещества сушили (Να28Ο4) и удаляли, получая промежуточное соединение 14 (6,2 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е8+): т/е 301,0 [М]+.
Стадия 3. цис-М-[(2,4-Дихлорфенил)метил] -3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
ΗΝ'' Ул/Ж
С1 о н
К смеси 3-амино-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]циклогексанкарбоксамида (5,00 г, 16,60 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (207 мл) добавляли промежуточное соединение 13 (2,72 г, 16,60 ммоль). Э1ЕА (3,62 мл, 20,75 ммоль) затем добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, в этот момент ΕΟΜ8 показывала желательное промежуточное соединение. Затем метиламин (41,5 мл, 83 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую нагревали до 45°С и
- 26 018414 перемешивали в течение ночи. ЬСМ8 показывала превращение в желательный продукт. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и затем гранулировали в ацетонитриле (100 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили, получая свободное основание в виде белого твердого вещества. Твердые вещества растворяли в ДМСО и ТРЛ и подвергали очистке путем НРЬС с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение (2,0 г, 22%) в виде белого твердого вещества. Относительную стереохимию главного изомера определяли как цис путем 2Ό ЯМР.
М8 (Е8+): т/е 423,0 [М+Н]+.
Пример 29.
цис -3-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил] метил} циклогексанкарбоксамид
ΗΝ
СР, о
Пример 29 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Е8+): т/е 423,1 [М+Н]+.
Пример 30.
цис-3-{[4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 30 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Е8+): т/е 439,1 [М+Н]+.
Пример 31.
цис-№{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
СР, о
Пример 31 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя 1-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Е8+): т/е 457,3 [М+Н]+.
Пример 32.
(цис)-№({2-Хлор-4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 32 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 3 [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Е8+): т/е 482,0 [М+Н]+.
Пример 33.
(цис)-№{[2-Хлор-4-(диметиламино)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
С1 о
Пример 33 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 4 [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3. М8 (Е8+): т/е 432,0 [М+Н]+.
- 27 018414
Пример 34.
(цис)-№[(2-Хлор-4-цианофенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид нм''
Пример 34 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 6 [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Ε8+): т/е 366,0 [М+Н]+.
Пример 35.
(цис)-№{[2-Хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-
Пример 35 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 14 [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Ε8+): т/е 457,1 [М+Н]+.
Пример 36.
(цис)-3-{ [4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{ [3 -(трифторметил)-4пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид нм''
Пример 36 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 7 [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
М8 (Ε8+): т/е 424,0 [М+Н]+.
Пример 37.
(цис)-3 -{[4-(2 -Фторфенил) -6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
ΗΝ''
Пример 37 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 15 промежуточное соединение 1 и 2-фторфенилбороновой кислотой фенилборо новую кислоту.
М8 (Ε8+): т/е 503,0 [М+Н]+.
Пример 38.
(цис)-3 -{[4-(4 -Фторфенил) -6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
ΗΝ'
Пример 38 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 15 промежуточное соединение 1 и 4-фторфенилбороновой кислотой фенилборо новую кислоту.
М8 (Ε8+): т/е 503,0 [М+Н]+.
Пример 39.
(цис)-3-{[4-(4-Цианофенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
- 28 018414
Пример 39 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 2, заменяя промежуточным соединением 15 промежуточное соединение 1 и 4-цианофенилбороновой кислотой фенилбороновую кислоту.
Μδ (Εδ+): т/е 510,0 [М+Н]+.
Пример 40.
(цис) -4-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
н
Пример 40 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 423,1 [М+Н]+.
Пример 41.
цис -4-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 41 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 439,1 [М+Н]+.
Пример 42. цис-№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 42 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2.
Μδ (Εδ+): т/е 423,0 [М+Н]+.
Пример 43.
цис-№{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 43 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 457,3 [М+Н]+.
Пример 44.
цис -4-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)тио]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 44 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-{2-[(трифторметил)тио]фенил}метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 455,0 [М+Н]+.
- 29 018414
Пример 45.
транс -4-{[4 -Метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2 -(трифторметил) фенил] метил} циклогексанкарбоксамид
Пример 45 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 423,1 [М+Н]+.
Пример 46. транс-4-{[4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 46 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 439,1 [М+Н]+.
Пример 47. транс-№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 47 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2.
Μδ (Εδ+): т/е 423,0 [М+Н]+.
Пример 48. транс-№{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 48 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 12, заменяя транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 457,3 [М+Н]+.
Пример 49. цис-4-{Метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 49 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 16 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μδ (Εδ+): т/е 437,1 [М+Н]+.
Пример 50.
цис -4 -{ Метил [4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
- 30 018414
Пример 50 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 16 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μ8 (Е8+): т/е 453,1 [М+Н]+.
Пример 51.
цис-М-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 51 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 16 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2.
Μ8 (Е8+): т/е 437,0 [М+Н]+.
Пример 52.
цис-М-{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 52 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 28, заменяя промежуточным соединением 16 3-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 2 и 1-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]метанамином [(2,4-дихлорфенил)метил]амин на стадии 3.
Μ8 (Е8+): т/е 471,0 [М+Н]+.
Пример 53.
транс -4-{ [4-(Метиламино)-6 -фенил-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. транс-4-{[4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
К смеси 4-хлор-М-метил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-амина (1,0 г, 4,5 ммоль) в ί.’Η3ί.’Ν:Η;Ο (1:1, 5 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (973 мг, 6,80 ммоль).
Раствор обрабатывали 1н. ΝαΟΗ, чтобы обеспечить рН 9-10 и перемешивали при 80°С в течение 36 ч. Полученную смесь разбавляли водой и фильтровали, получая сырой продукт, который очищали НРЬС, получая 300 мг (20% выход) желательного продукта.
Μ8 (Е8+): т/е 328,2 [М+Н]+.
Стадия 2. транс-4-{ [4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-М-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
К раствору транс-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль) добавляли 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин (22 мг, 0,12 ммоль), ЕЭС1 (24 мг, 0,12 ммоль), ΗВΟΐ (17 мг, 0,12 ммоль) и Ν-метилморфолин (13 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали НРЬС, получая 20 мг (34% выход) желательного материала.
Μ8 (Е8+): т/е 485,3 [М+Н]+.
- 31 018414
Пример 54.
транс-4-{[4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-И-({2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 54 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя
1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 501,1 [М+Н]+.
Пример 55.
транс-И-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид
Пример 55 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя [(2,4-дихлорфенил)метил]амином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 485,2 [М+Н]+.
Пример 56.
транс-И-{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-
Пример 56 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя 1-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 519,3 [М+Н]+.
Пример 57.
цис -4 -{ Метил [4 -(метиламино)-6 -фенил-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-И-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
Пример 57 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя промежуточным соединением 16 транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1.
М8 (Е8+): т/е 499,3 [М+Н]+.
Пример 58.
цис-4-{Метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-И-({[2-(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 58 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя промежуточным соединением 16 транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 515,3 [М+Н]+.
Пример 59. цис-И-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-
Пример 59 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя промежуточным соединением 16 транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и
- 32 018414 [(2,4-дихлорфенил)метил]амином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 499,0 [М+Н]+.
Пример 60.
цис-Ы-{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-
Пример 60 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя промежуточным соединением 16 транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и 1-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 533,1 [М+Н]+.
Пример 61.
3-{ [4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид нмх
Пример 61 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя 3-аминоциклогексанкарбоновой кислотой транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1.
М8 (Е8+): т/е 485,3 [М+Н]+.
Пример 62.
3-{[4-(Метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид ни'
Пример 62 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя 3-аминоциклогексанкарбоновой кислотой транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и 1-{2-[(трифторметил)окси]фенил}метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 501,1 [М+Н]+.
Пример 63.
Ы-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-3-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
ΗΝ''
Пример 63 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя 3-аминоциклогексанкарбоновой кислотой транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и [(2,4-дихлорфенил)метил]амином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 485,2 [М+Н]+.
Пример 64.
Ы-{[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
ΗΝΧ
Пример 64 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя 3-аминоциклогексанкарбоновой кислотой транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и 1-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метанамином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 519,3 [М+Н]+.
- 33 018414
Пример 65.
цис-М-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-
Пример 65 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 53, заменяя цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислотой транс-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту на стадии 1 и [(2,4-дихлорфенил)метил]амином 1-[2-(трифторметил)фенил]метанамин на стадии 2.
М8 (Е8+): т/е 485,0 [М+Н]+.
Пример 66.
4-{[({цис-4-[(4-(Метилтио)-6-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)амино]циклогексил}карбонил)амино]метил}бензойная кислота
a) Получение 4,6-дихлор-М-[(2В)-2-фенилпропил]-1,3,5-триазин-2-амина.
К суспензии цианурхлорида (677 мг, 3,67 ммоль, 1,00 экв.) в смеси 1:1 СН3СМ:Н2О (6,1 мл) при 0°С добавляли раствор (2В)-2-фенил-1-пропанамина (0,52 мл, 3,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (1,8 мл). Реакционную смесь обрабатывали 1н. №1ОН, чтобы поддерживать рН 9-10 и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Полученную суспензию использовали на следующей стадии без переработки или очистки.
М8 (Е8+): т/е 282,9 [М+Н]+.
b) Получение метил 4-({[(цис-4-аминоциклогексил)карбонил]амино}метил)бензоата.
Используя общую процедуру, описанную выше на стадии Ь примера 1, заменяя соответствующие исходные материалы, получали указанное в заголовке соединение.
М8 (Е8+): т/е 291,0 [М+Н]+.
c) Получение метил 4-{[({цис-4-[(4-хлор-6-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)амино]циклогексил}карбонил)амино]метил}бензоата.
Метил 4-({[(цис-4-аминоциклогексил)карбонил]амино}метил)бензоат (1,48 г, 3,67 ммоль, 1,00 экв.) добавляли к суспензии, полученной на стадии а. Полученную смесь нагревали до 40°С и обрабатывали 1н. №1ОН, чтобы обеспечить рН 9-10. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем использовали сразу же на следующей стадии без переработки или очистки.
М8 (Е8+): т/е 537,1 [М+Н]+.
б) Получение 4-{ [({цис-4-[(4-(метилтио)-6-{ [(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)амино]циклогексил}карбонил)амино]метил}бензойной кислоты.
К 1/5 (по объему) сырой реакционной смеси, полученной на стадии с, добавляли №18Ме (51,4 мг, 7,34 ммоль, 10,0 экв.). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Конечный раствор очищали НРЬС с обращенной фазой (8ипДге, 25-40% СН3СМ, Н2О, 0,1% ТРА, 12 мин), получая 27,9 мг указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+): т/е 535,2 [М+Н]+.
Пример 67.
цис-М-({4-Бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
г
Смесь ({4-бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)амина (0,4 г, 1,041 ммоль), 3-{[4-метил-6(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (0,276 г, 1,041 ммоль), гексафторфосфата 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 0,507 г, 1,146 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,364 мл, 2,083 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМБ) (5 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь обрабатывали водой, что вызывало образование осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой и сушили, получая М-({4-бром-2[(трифторметил)окси]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид (0,35 г, 0,543 ммоль, 53%) в виде не совсем белого твердого вещества.
М8 (Е8): т/е 517, 519 [М+Н]+.
- 34 018414
Пример 68.
цис-3-{[4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-М-({4-(4-морфолинил)-2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Смесь М-({4-бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамида (60 мг, 0,116 ммоль), морфолина (20,21 мг, 0,232 ммоль), Рб2(бЬа)3 (5,31 мг, 5,80 мкмоль), В1ИАР (5,42 мг, 8,70 мкмоль) и карбоната цезия (76 мг, 0,232 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) облучали с помощью микроволнового реактора в течение 20 мин при 170°С. Сырую реакционную смесь пропускали через 2-граммовую ионообменную колонку 8СХ. Колонку промывали МеОН, затем ее промывали 2н. ЯНз в МеОН. Раствор ЯНз собирали и растворитель удаляли в вакууме, получая остаток, который очищали препаративной НРЬС, получая в результате 3-{[4-метил-6(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(4 -морфолинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид (15 мг, 0,022 ммоль, 19%).
М8 (Е8): т/е 524 [М+Н]+.
Пример 69.
цис -3-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пиперидинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 69 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 68, заменяя пиперидином морфолин.
М8 (Е8+): т/е 522 [М+Н]+.
Пример 70.
цис -3-{[4 -Метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пирролидинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид
Пример 70 получали, используя общую процедуру, описанную выше в примере 68, заменяя пирролидином морфолин.
М8 (Е8+): т/е 508 [М+Н]+.
Пример 71.
цис-Н-{[2-Хлор-4-(1-пиперидинил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
а) 1-(4-Бром-2-хлорфенил)метанамин
К раствору 4-бром-2-хлорбензонитрила (2 г, 9,24 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНЕ) (10 мл) добавляли гидрид алюминия (37,0 мл, 18,48 ммоль) в ТНЕ. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 до рН 4. Смесь промывали простым эфиром (2x50 мл). Водный слой разделяли и снова доводили 1н. №1ОН до рН 10. Смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой отделяли и сушили над №ь8О4. Растворитель удаляли, получая 1-(4-бром-2-хлорфенил)метанамин (1,8 г, 8,2 ммоль, 88%).
М8 (Е8+): т/е 220, 222 [М+Н]+.
Ь) М-[(4-Бром-2-хлорфенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
К раствору 3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (0,324 г, 0,855 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (25 мл) добавляли диизопропилэтиламин
- 35 018414 (0,329 мл, 1,881 ммоль) с последующим добавлением 1-(4-бром-2-хлорфенил)метанамина (0,286 г, 0,855 ммоль) и гексафторфосфата 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 0,416 г, 0,940 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Насыщенный №1НСО3 добавляли к реакционной смеси, в это время белые твердые вещества осаждались из раствора. Твердые вещества отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили, получая №[(4-бром-2-хлорфенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино}циклогексанкарбоксамид (160 мг, 0,34 ммоль, 40%).
М8 (Е8+): т/е 467, 469 [М+Н]+.
с) цис-Ν-ί [2-Хлор-4-(1-пиперидинил)фенил]метил}-3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-
В микроволновый реакционный сосуд добавляли карбонат цезия (0,049 г, 0,150 ммоль) в атмосфере азота. Затем в реакционный сосуд добавляли Рб2(бЬа)3 (4,89 мг, 5,34 мкмоль), ΒΙΝΑΡ (4,99 мг, 8,02 мкмоль), №[(4-бром-2-хлорфенил)метил]-3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино}циклогексанкарбоксамид (0,050 г, 0,107 ммоль) и пиперидин (10,58 мкл, 0,107 ммоль). Толуол (4,00 мл) добавляли и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. ЬСМ8 показала образование желательного продукта и расход исходных материалов. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли и остаток очищали препаративной НРЬС, получая цис-Ы-{[2-хлор-4-(1пиперидинил) фенил] метил }-3-{[4 -метил-6-(метиламино )-1,3,5 -триазин-2 ил]амино}циклогексанкарбоксамид (19 мг, 0,032 ммоль, 30%).
М8 (Е8+): т/е 472, 474 [М+Н]+.
Пример 72.
(цис)-3-{[4-Метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид
К раствору 3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (0,100 г, 0,377 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (5 мл) добавляли {[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}амин (0,132 г, 0,415 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (0,197 мл, 1,131 ммоль) и гексафторфосфат 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 0,183 г, 0,415 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем очищали препаративной НРЬС, получая (цис)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин2-ил]амино}-Ы-{ [4-(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид (31 мг, 0,06 ммоль, 16%)
М8 (Е8+): т/е 453 [М+Н]+.
Пример 73.
(цис)-Ы-{[4-Фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид
✓.ЫН
К раствору 3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (0,100 г, 0,264 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (4 мл) добавляли {[4-фтор-2(трифторметил)фенил]метил}амин (0,051 г, 0,264 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,101 мл, 0,580 ммоль) и гексафторфосфата 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 0,128 г, 0,290 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем очищали препаративной НРЬС, получая (цис)-Ы-{ [4-фтор2-(трифторметил) фенил] метил} -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 ил]амино}циклогексанкарбоксамид (82 мг, 0,148 ммоль, 56%)
М8 (Е8): т/е 441 [М+Н]+.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6): δ 7,6 (уш.с, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,3 (м, 1Н), 2,2 (с, 3Н), 2,2-2,1 (м, 1Н), 1,7-1,6 (уш.м, 1Н), 1,5 (с, 3Н), 1,3-1,1 (уш.м, 4Н), 0,8-0, 5 (уш.м, 4Н).
- 36 018414
Пример 74.
(цис) -Ν- {[4 -Циано -2 -(трифторметил) фенил] метил}-3-{[4 -метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино}циклогексанкарбоксамид
К раствору 3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (0,100 г, 0,264 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (4 мл) добавляли 4-(аминометил)-3(трифторметил)бензонитрил (0,053 г, 0,264 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,101 мл, 0,580 ммоль) и гексафторфосфата 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 0,128 г, 0,290 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем очищали препаративной НРЬС, получая (цис)-И-{[4-циано2-(трифторметил) фенил] метил} -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 ил]амино}циклогексанкарбоксамид (83 мг, 0,148 ммоль, 56%).
М8 (Е8): т/е 448 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 7,8 (уш.с, 1Н), 7,3 (уш.с, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 3,8 (уш.м, 2Н), 3,3 (уш.м, 1Н), 2,2 (уш.м, 4Н), 1,8-1,5 (уш.м, 4Н), 1,3-1,1 (уш.м, 4Н), 0,8-0,5 (уш.м, 4Н).
Используемое здесь выражение используя общую процедуру, описанную выше указывает на то, что используемую процедуру проводят в условиях подобных, но не обязательно идентичных условиям реакции, на которую дана ссылка.
Биологическая активность.
Соединения, отвечающие формуле I, являются ингибиторами кЕН. Соединения, отвечающие формуле I, следовательно, применимы при лечении гипертензии и других состояний, обусловленных активностью кЕН. Как установлено выше, тЕН обеспечивает важный путь детоксификации у млекопитающих. Соединения, которые проявляют фармакологическую селективность к кЕН по отношению к тЕН, поэтому желательны в способах лечения, описанных ниже.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, отвечающему формуле I, которое обнаруживает отношение селективности равное или более чем 10:1 для кЕН по отношению к тЕН. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, отвечающему формуле I, которое обнаруживает отношение селективности равное или более чем 100:1 для кЕН по отношению к тЕН. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, отвечающему формуле I, которое обнаруживает отношение селективности равное или более чем 1000:1 для кЕН по отношению к тЕН.
Биологическая активность соединений, отвечающих формуле I, может быть определена с использованием любого подходящего анализа для определения активности соединения-кандидата на роль ингибитора кЕН и/или тЕН, а также подходящей ткани и/или моделей ίη νίνο.
Флуоресцентный анализ ίη νίΐΓο.
Ингибирование активности растворимой эпоксидгидролазы (кЕН) измеряют в флуоресцентном анализе на основе формата, описанного ^οίί е1 а1. (ΑηαΙνίίοαΙ ВюеНешМгу. νοί. 355 (2006), р. 71-80). В присутствии кЕН РНОМЕ (циано-(6-метоксинафталин-2-ил)метиловый сложный эфир (3-фенилоксиранил)уксусной кислоты) гидролизуется до диола, который проходит через внутримолекулярную циклизацию и высвобождение и разложение циангидрина (продукты = цианид и 6-метокси-2нафтальдегид). Образование 6-метокси-2-нафтальдегида отслеживают при возбуждении 360 нм и эмиссии 465 нм.
Анализ используют в формате исследования подавления путем последовательного добавления фермента (5 мкл; 200 пМ кЕН в 25 мМ Нерек при рН 7,0, 0,01% СНАР8 (мас./об.), 0,005% казеина (мас./об.); 10-минутная предварительная инкубация в условиях окружающей среды после добавления), затем субстрат РНОМЕ (5 мкл; 10 мкМ субстрат РНОМЕ в 25 мМ Нерек при рН 7,0, 0,01% СНАР8 (мас./об.), 0,005% казеина (мас./об.) в 384-луночном планшете для анализа (бгешег 784076) с предварительным нанесением на него 25-100 нл соединения при желательный концентрации. Реакционную смесь инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре, гасят добавлением стоп-раствора (5 мкл; 10 мМ ΖηδΟ4 в 25 мМ Нерек при рН 7,0, 0,01% СНАР8 (мас./об.), 0,005% казеина (мас./об.)). Титрационные микропланшеты центрифугируют после каждого добавления в течение 30 с при 50 об/мин. Флуоресценцию измеряют на платформе планшет-ридера Ξηνίκίοη (Регкш Е1тег), используя фильтр возбуждения 360 нм, фильтр эмиссии 465 нм и дихроический фильтр 400 нм.
Соединения вначале готовят в неразбавленном ДМСО при концентрации 10 мМ, затем разбавляют, как требуется, чтобы получить желательную для анализа концентрацию. Для кривых ингибирования соединения разбавляют, используя трехкратное последовательное разбавление, и испытывают при 11 концентрациях (например, 50 мкМ-0,8 нМ или 25 мкМ-0,42 нМ или 2,5 мкМ до 42 пМ). Кривые анализируют, используя уровень отсчета активности и ХЬ апроксимацию (АсОуЦуВаке и ХБП1). и результаты вы
- 37 018414 ражают как величины р1С50.
Анализ ингибитора кЕН на основе клеток.
Ингибирование кЕН на основе клеток измеряют, используя набор ЕЬ18Л для иммуноанализа 14,15ИНЕТ, доступный от Ие1го11 Κ&Ό (СаЕ Νο. ИН1), согласно следующий процедуре.
Клетки НЕК293 (ВюСа! ΙΌ 80556) подвергают трансдукции вирусом кЕН ВасМат, чтобы усилить экспрессию кЕН (другие клеточные линии могут быть подходящими) следующим образом. Один день перед экспериментом, 1,5 млн клеток НЕК293 (ВюСа! ГО 80556) помещают в 3 мл ИМЕМ/Р12 (с Ь-глутамином, с 15 мМ НЕРЕ8 рН 7,30 от МеФа Ргер ЬаЬ) с 10% фетальной телячьей сывороткой (от 8ЛВС Вюкаепсек, СаЕ Νο. 12176-1000М) без антибиотика в 25-см2 колбе (от Согшпд 1псогрога1е6, СаЕ Νο. 430639) и добавляют 30 мкл вируса кЕН ВасМат. Клетки осторожно перемешивают, затем инкубируют при 37°С, 5% СО2, в течение 24 ч.
Клетки трипсинизируют для высвобождения их из колбы для выращивания, промывают 1 раз РВ8, затем повторно суспедируют в 5 мл ИМЕМ/Р12 без фенольного красного (от МеФа Ргер 1аЬ). Плотность клеток, подсчитанная с помощью Себех Л820 (от 1ппоуа11к), должна быть приблизительно 3х105 клеток/мл (= 300 клеток/мкл).
Клетки затем разбавляют в ИМЕМ/Р12 до 5,1 клеток/мкл и 98 мкл/лунка (= 500 клеток/лунка) указанной клеточной суспензии и переносят на планшет для анализа (96 лунок, прозрачный полистирол, плоское дно, от \У11а1тап, СаЕ №. 7701-1350).
Затем 2 мкл разбавленного испытуемого соединения добавляют к клеткам на планшете для анализа. Реакционный планшет умеренно встряхивают и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин, после этого добавляют 10 мкл раствора субстрата (раствор субстрата готовят разбавлением 1,24 мкл 14,15-ЕЕТ от Саутап Сйетюа1, СаЕ №. 50651 с 8,24 мкл ИМЕМ/Р12). Планшет для анализа затем инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. После 1 ч реакции реакционную смесь разбавляют 3-кратно буфером для разбавления образца (например, добавить 220 мкл к 110 мкл реакционной смеси), хорошо перемешивают и вращают в течение 5 мин при 500 об/мин.
100 мкл разбавленной реакционной смеси затем переносят из реакционных планшетов на планшеты ЕЬ18Л и проводят ЕЫ8Л согласно инструкциям, прилагаемым к набору.
Затем рассчитывают величины 1С50 и р1С50. Величина 1С50 может быть рассчитана непосредственно с использованием концентрации 14,15-ЭНЕТ или с использованием % ингибирования [% ингибирования=100х[1-(ИНЕТ образцаГОНЕТ 0 клеток)/(ИНЕТ 500 клетокГОНЕТ 0 клеток)].
Соединения вначале готовят в неразбавленном ДМСО при концентрации 0,5 мМ, затем разбавляют, как требуется, чтобы получить желательную для анализа концентрацию. Для кривых ингибирования соединения разбавляют, используя трехкратное последовательное разбавление, и испытывают при 9 концентрациях (например, 10 мкМ-1,5 нМ). Кривые анализируют, используя уровень отсчета активности и ХЬ аппроксимацию, и результаты выражают как величины р1С50.
Результаты биологической активности.
Все соединения, приведенные в качестве примеров выше, были испытаны на активность как ингибиторы кЕН. Когда анализ конкретного соединения проводили два или более раз, последующее заключение, касающееся их активностей, основано на средней величине отдельных экспериментов. Все указанные соединения, как было обнаружено, имеют 1С50 в диапазоне 0,1 и 10000 нМ.
Способы применения.
Соединения по изобретению ингибируют фермент кЕН и могут быть применимы при лечении состояний, при которых лежащая в основе их патология (по меньшей мере, частично) может быть приписана вовлечению кЕН, или состояний, при которых ингибирование кЕН приносит некоторый полезный клинический эффект даже несмотря на то, что основная патология не может быть (даже частично) приписана вовлечению кЕН. Примеры таких состояний включают гипертензию, недостаточность/поражение органа (включая сердечную недостаточность, почечную недостаточность и печеночную недостаточность), сердечный и почечный фиброз, болезнь периферических сосудов (включая ишемическую болезнь конечностей, перемежающуюся хромоту, эндотелиальную дисфункцию, эректильную дисфункцию, болезнь Рейно и диабетические васкулопатии, например, ретинопатию), атеротромботические нарушения (включая болезнь коронарной артерии, коронарный вазоспазм, стенокардию, удар, ишемию миокарда, инфаркт миокарда и гиперлипидемию), метаболические расстройства (включая диабеты) и воспалительные расстройства (включая артрит, воспалительную боль, сверхактивный мочевой пузырь, астму и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких)). Соответственно в другом аспекте изобретение относится к способам лечения таких состояний.
Первичная артериальная гипертензия обычно ассоциируется с развитием значительного поражения концевых органов, такого как почечная, эндотелиальная, миокардиальная и эректильная дисфункция. Такие состояния бывают вторичными по отношению к повышенному системному артериальному кровяному давлению. Вторичные состояния могут быть предотвращены путем воздействия на основную (первичную) причину. Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способам профилактики таких вторичных состояний.
- 38 018414
Сердечная недостаточность является комплексным гетерогенным расстройством, характеризующимся пониженным минутным сердечным выбросом, имеющим результатом неспособность сердца отвечать перфузионным потребностям организма. Рекруитмент сердечного провоспалительного цитокина и дезадаптивная сердечная гипертрофия, фиброз и апоптоз/некроз являются факторами, связанными с прогрессированием сердечной недостаточности. Соединения по изобретению направлены на способы лечения таких состояний.
В дополнение, &ЕН опосредованно вовлекается в регуляцию функции тромбоцитов через его воздействие на ЕЕТ. Лекарства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, повидимому, уменьшают риск атеротромботических событий, таких как инфаркт миокарда и удар, у пациентов с установленной сердечно-сосудистой атеросклеротической болезнью. Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способам профилактики атеротромботических событий, таких как инфаркт миокарда и удар, у пациентов с недавним инфарктом миокарда, ударом, кратковременными ишемическими приступами, нестабильной стенокардией или атеросклерозом в анамнезе.
Указанные выше способы лечения и способы профилактики содержат введение безопасного и эффективного количества соединения по изобретению пациенту при необходимости этого.
Используемый здесь термин лечение по отношению к состоянию означает: (1) облегчение или предотвращение состояния, подвергаемого лечению, или одного или нескольких биологических проявлений состояния, подвергаемого лечению, (2) вмешательство (а) в один или несколько пунктов в биологическом каскаде, который ведет к состоянию, подвергаемому лечению, или является ответственным за это состояние, или (Ь) в одно или несколько биологических проявлений состояния, подвергаемого лечению, или (3) облегчение одного или нескольких симптомов или эффектов, связанных с состоянием, подвергаемым лечению.
Как указано выше, лечение состояния включает профилактику состояния. Специалист должен принимать во внимание, что профилактика не является абсолютным термином. В медицине профилактика подразумевает профилактическое введение лекарства для существенного уменьшения вероятности или тяжести состояния или его биологического проявления или для задержки начала такого состояния или его биологического проявления.
Используемое здесь безопасное и эффективное количество по отношению к соединению по изобретению или другому фармацевтически активному агенту означает количество соединения? достаточное для того, чтобы вызвать заметное положительное изменение в состоянии, которое требует лечения, но достаточно малое, чтобы исключить серьезные побочные эффекты (при рациональном отношении польза/риск) по официальному медицинскому заключению. Безопасное и эффективное количество соединения по изобретению может изменяться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, с учетом действенности, эффективности и периода полувыведения соединения); выбранного пути введения; состояния, требующего лечения; тяжести состояния, требующего лечения; возраста; размера, массы и физического состояния пациента, подвергаемого лечению; истории болезни пациента, подвергаемого лечению; длительности лечения; характера сопутствующей терапии; желательного терапевтического эффекта и тому подобных факторов, но тем не менее может быть определено специалистом.
Используемый здесь пациент относится к человеку или другому животному.
Соединения по изобретению могут быть введены любым подходящим путем введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения иным, чем энтеральное, чрескожное или путем ингаляции, и обычно это введение путем инъекции или вливания. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную или подкожную инъекцию или вливание. Ингаляция относится к парентеральному введению в легкие пациента независимо от того происходит ли она через рот или через носовые проходы. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, интравагинальное или интраназальное введение.
Соединения по изобретению могут быть введены 1 раз или в соответствии с режимом дозирования, когда несколько доз вводят через изменяющиеся интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут быть введены 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. Дозы могут быть вводимы до достижения желательного терапевтического эффекта или неопределенно для поддержания желательного терапевтического эффекта. Соответствующие режимы дозирования соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, соответствующие режимы дозирования, включая вводимое количество и продолжительность, назначают для соединения по изобретению в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, истории болезни пациента, требующего лечения, характера сопутствующей терапии, конкретного выбранного пути введения, желательного терапевтического эффекта и тому подобных факторов, которые должен знать и учитывать специалист. Кроме того, специалистам должно быть понятно, что соответствующие режимы дозирования могут требовать
- 39 018414 регулирования с учетом индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или со временем, когда индивидуальные потребности пациента изменяются. Типичные пределы суточных дозировок от 1 до 1000 мг.
Дополнительно, соединения по изобретению могут быть введены как пролекарства. Используемое здесь пролекарство соединения по изобретению является функциональным производным соединения, которое при введении пациенту со временем высвобождает соединение по изобретению ίη νίνο. Введение соединения по изобретению как пролекарства позволяет специалисту достичь одного или нескольких эффектов из следующего: (а) модифицировать начало действия соединения ίη νίνο; (Ь) модифицировать продолжительность действия соединения ίη νίνο; (с) модифицировать транспортирование или распределение соединения ίη νίνο; (б) модифицировать растворимость соединения ίη νίνο и (е) преодолеть побочный эффект или другие затруднения, встречающиеся при применении соединения. Типичные функциональные производные, используемые для приготовления пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются ίη νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в этой области.
Композиции.
Соединения по изобретению обычно, но необязательно, будут введены в состав фармацевтической композиции перед введением пациенту. Соответственно в другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в объемной форме, из которой безопасное и эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено и затем дано пациенту, такой как порошки, сиропы и растворы для инъекции. В качестве варианта, фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в унифицированной дозированной форме, где каждая физически дискретная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению, когда они приготовлены в унифицированной дозированной форме, обычно содержат от 1 до 1000 мг.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат более чем одно соединение по изобретению. Например, в конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат два соединения по изобретению. В дополнение, фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут дополнительно содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений. И наоборот, фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат более чем один фармацевтически приемлемый наполнитель. Однако в конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Используемый здесь фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, вводимый в заданной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждый наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, чтобы исключить взаимодействия, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, и взаимодействия, в результате которых фармацевтические композиции становились бы фармацевтически неприемлемыми. В дополнение, каждый наполнитель, конечно, должен быть достаточно высокой чистоты, чтобы он был фармацевтически приемлемым.
Соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель или наполнители обычно будут введены в состав дозированной формы, предназначенной для введения пациенту желательным путем введения. Например, дозированные формы включают формы, предназначенные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, шарики, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разбавления; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители могут изменяться в зависимости от выбранной конкретной дозированной формы. В дополнение, соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны для конкретного назначения, которому они могут служить в композиции. Например, конкретные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать изготовление унифицированных дозированных форм. Конкретные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать изготовление стабильных дозированных форм. Конкретные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать перенос или транспортирование соединения или соединений по изобретению сразу после введения пациенту из одного органа или части тела к другому органу или части тела. Конкретные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности
- 40 018414 улучшать их приемлемость для пациента.
Соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие типы наполнителей: разбавители, наполнители, связующие, дезинтегрирующие агенты, смазки, агенты, придающие скольжение, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, совместно действующие растворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизирующие агенты, маскирующие вкус агенты, окрашивающие агенты, агенты против слеживания, увлажнители, хелатообразователи, пластификаторы, агенты повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалист должен учитывать, что конкретные фармацевтически приемлемые наполнители могут выполнять более чем одну функцию и могут иметь альтернативные функции в зависимости от того, как много наполнителя присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.
Специалисты обладают знанием и опытом, которые дают им возможность выбирать соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители в соответствующих количествах для применения по изобретению. В дополнение, существует много источников, которые доступны специалисту, в которых описаны фармацевтически приемлемые наполнители и которые могут быть полезны при подборе подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Веттд1оп'5 Рйагтасеи11са1 8с1епсек (Маск РиЫщЫид Сотрапу), ТНе НапбЬоок οί РЬагтасеибса1 ЛббШуез (Со\уег РиЫЫппд Ытйеб) и ТЬе НапбЬоок οί РЬагтасеибса1 Ехс1р1еп18 (1Не Лтепсап РЬагтасеибса1 Л^оааЬоп апб 11ге РЬагтасеибса1 Рге§8).
Фармацевтические композиции по изобретению готовят, используя технические приемы и способы, известные специалистам в этой области. Некоторые традиционно используемые способы описаны в ВеттдХоп'к РЬагтасеибса1 8с1епсе5 (Маск РиЫщЫпд Сотрапу).
В одном аспекте изобретение относится к твердой дозированной форме для перорального введения, такой как таблетка или капсула, содержащая безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Соответствующие разбавители и наполнители включают лактозу, сукрозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая дозированная форма для перорального введения может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал), желатин, камедь акации, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую смолу, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая дозированная форма для перорального введения может дополнительно содержать дезинтегрирующий агент. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Твердая дозированная форма для перорального введения может дополнительно содержать смазку. Подходящие смазки включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее формуле I где А представляет фенил или пиридил;
    В1 представляет собой СР3, галоген, ΟСРз, СИ, Ο-С1-С6-алкил, морфолино, СО2Н или И(СН3)2;
    В2 означает Н;
    т равно 1;
    η означает 1, 2 или 3;
    В означает циклогексил;
    В4 означает Н;
    Ζ означает О;
    Υ означает С1-С3-алкил, фенил, тиофенил или пиридил; где указанные фенил, тиофенил или пиридил могут быть замещены -СО2Н, 8Ο2Μе, СР3, галогеном или СМ;
    В5 означает Н или С1 -С6-алкил и
    В6 означает Н или С1-С6-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, отвечающее формуле I
    Формула I где А представляет фенил;
    В1 представляет собой СР3, галоген, ΟСР3, СК, Ο-С1-С6-алкил или морфолино;
    В2 означает Н;
    т равно 1;
    η означает 1 или 2;
    В означает циклогексил;
    В4 означает Н;
    Ζ означает О;
    Υ означает метил;
    В5 означает Н и
    В6 означает метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    цис -4 -{ [4-(метиламино)-6 -(3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-{ [4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Н-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4 -{ [4-(метиламино)-6 -(3 -тиенил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{[4-[4-(1,1 -диметилэтил) фенил] -6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-{[4-(2-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Н-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{[4-(4 -циано фенил) -6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Н-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис -4 -{ [4-(метиламино)-6 -(3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-Н-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    3-{4-(метиламино)-6-[(цис-4-{[({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]карбонил}циклогексил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}бензойная
    - 42 018414 кислота;
    3-[4-(метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота;
    цис-4-({4-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-№{[4-(метилокси)2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-({ 4-(метиламино)-6 - [4 -(метилсульфо нил) фенил] -1,3,5 -триазин-2 -ил} амино)№ -{[4(метилокси)-2-(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    3-[4-(метиламино)-6-({цис-4-[({[4-(трифторметил)-3пиридинил]метил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]бензойная кислота;
    цис -4-({ 4-(метиламино)-6 - [4 -(трифторметил) фенил]-1,3,5 -триазин-2 -ил} амино)№ -{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[4-(трифторметил)-3пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-({ 4-(метиламино)-6 - [4 -(метилсульфо нил) фенил] -1,3,5 -триазин-2 -ил} амино)№ -{[4(трифторметил)-3-пиридинил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    3-[4-{[цис-4-({[(2-хлор-4-цианофенил)метил]амино}карбонил)циклогексил]амино}-6-(метиламино)1,3,5-триазин-2-ил] бензойная кислота;
    цис-№[(2-хлор-4-цианофенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-({4-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{[4 -метил-6 -(4 -метил-1 -пиперазинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-({4-метил-6-[(фенилметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-[(4-метил-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4 -{ [4-(диметиламино)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{[4 -метил-6 -(1 -пиперидинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-[(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    №[(2,4-дихлорфенил)метил] -3 -{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    цис-3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-№{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-№({2-хлор-4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-№{[2-хлор-4-(диметиламино)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-№[(2-хлор-4-цианофенил)метил]-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-№{[2-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}-3-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[3-(трифторметил)-4пиридинил] метил} циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-3-{[4-(2-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-3-{[4-(4-фторфенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-3-{[4-(4-цианофенил)-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-№{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    (цис) -4-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    - 43 018414 цис -4-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)тио]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    транс-4-{ [4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    транс -4-{[4 -метил-6-(метиламино)-1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{метил[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис -4-{метил[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    транс-4-{ [4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{ [2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    транс-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    транс-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; транс-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    цис-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    цис-Ы-{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-4-{метил[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    3-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    3- {[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    №[(2,4-дихлорфенил)метил]-3-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; №{[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид; цис-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-4-{[4-(метиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
  4. 4- {[({цис-4-[(4-(метилтио)-6-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)амино]циклогексил}карбонил)амино]метил}бензойная кислота;
    цис-Ы-({4-бром-2-[(трифторметил)окси]фенил}метил)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид;
    цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(4 -морфолинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пиперидинил) -2[(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис -3-{[4 -метил-6 -(метиламино) -1,3,5 -триазин-2 -ил] амино }-Ν-({4-(1 -пирролидинил) -2 [(трифторметил)окси]фенил}метил)циклогексанкарбоксамид;
    цис-Ν-ί [2-хлор-4-( 1 -пиперидинил)фенил]метил} -3 -{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-Ы-{[4-(метилокси)-2(трифторметил)фенил]метил}циклогексанкарбоксамид;
    (цис)-Ы-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино}циклогексанкарбоксамид и
    - 44 018414 (цис)-№{[4-циано-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6-(метиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино}циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение, представляющее собой т-{[4-циано-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[4-метил-6(метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения болезней, опосредуемых ферментом δΕΚ содержащая соединение или соль по любому из пп.1-4 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070442A 2007-10-11 2008-10-10 ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ EA018414B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97915407P 2007-10-11 2007-10-11
PCT/US2008/079517 WO2009049157A1 (en) 2007-10-11 2008-10-10 Novel seh inhibitors and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070442A1 EA201070442A1 (ru) 2010-10-29
EA018414B1 true EA018414B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=40549589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070442A EA018414B1 (ru) 2007-10-11 2008-10-10 ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8173805B2 (ru)
EP (1) EP2214487B1 (ru)
JP (1) JP5372943B2 (ru)
KR (1) KR101546111B1 (ru)
CN (1) CN101896065B (ru)
AU (1) AU2008310732B2 (ru)
BR (1) BRPI0817542A2 (ru)
CA (1) CA2702265C (ru)
CO (1) CO6270285A2 (ru)
CR (1) CR11423A (ru)
CY (1) CY1114865T1 (ru)
DK (1) DK2214487T3 (ru)
DO (1) DOP2010000101A (ru)
EA (1) EA018414B1 (ru)
ES (1) ES2445444T3 (ru)
HK (1) HK1141211A1 (ru)
HR (1) HRP20140105T1 (ru)
IL (1) IL204889A (ru)
MA (1) MA31761B1 (ru)
MX (1) MX2010003942A (ru)
MY (1) MY157116A (ru)
NZ (1) NZ584471A (ru)
PL (1) PL2214487T3 (ru)
PT (1) PT2214487E (ru)
RS (1) RS53180B (ru)
SI (1) SI2214487T1 (ru)
UA (1) UA107444C2 (ru)
WO (1) WO2009049157A1 (ru)
ZA (1) ZA201002465B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615995C2 (ru) * 2011-11-01 2017-04-12 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения азетидина, композиции и их применение в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7994317B2 (en) 2006-11-03 2011-08-09 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
DK2214487T3 (da) 2007-10-11 2014-02-10 Glaxosmithkline Llc Nye sEH-inhibitorer og deres anvendelse
US8008483B2 (en) 2007-10-11 2011-08-30 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
FR2948027A1 (fr) 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015104422A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Basf Se Dihydrothiophene compounds for controlling invertebrate pests
WO2015155129A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Basf Se Diaminotriazine compound
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420283A (en) * 1993-08-02 1995-05-30 Pfizer Inc. Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
DK1790344T3 (da) * 2000-07-07 2011-05-02 Spectrum Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af sygdomsfremkaldt perifer neuropati og beslægtede tilstande
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
WO2002058736A2 (en) * 2000-12-12 2002-08-01 Neotherapetics, Inc. Use of 9-substituted purine analogues and other molecules to stimulate neurogenesis
US20030105090A1 (en) 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE372334T1 (de) * 2001-06-29 2007-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylpyrazolderivate als seh-inhibitoren
US20030055249A1 (en) 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1479397E (pt) * 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
EP1505972A2 (en) 2002-05-16 2005-02-16 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
KR20060032190A (ko) * 2003-07-02 2006-04-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널의 조절제로서 유용한 피리미딘
WO2005028438A1 (ja) * 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0401269D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds
CA2580838A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060142572A1 (en) 2004-12-14 2006-06-29 Gabriel Martinez-Botella Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
CA2608248A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
JP2009511489A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益なｎ−置換ピリジノン又はピリミジノン化合物
US20090099184A1 (en) * 2006-02-16 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyridineamide compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
AR059826A1 (es) * 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
US7994317B2 (en) * 2006-11-03 2011-08-09 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
WO2009049154A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
DK2214487T3 (da) * 2007-10-11 2014-02-10 Glaxosmithkline Llc Nye sEH-inhibitorer og deres anvendelse
US8008483B2 (en) * 2007-10-11 2011-08-30 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
WO2009048154A1 (ja) 2007-10-12 2009-04-16 Nec Corporation 半導体装置及びその設計方法
WO2009070497A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
US20100261743A1 (en) * 2007-12-06 2010-10-14 Glaxosmithkline Llc Novel seh inhibitors and their use
US20100311776A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-09 Smithkline Beecham Corporation Novel sEH Inhibitors and their Use
WO2009097475A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
US20100324076A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Joseph Paul Marino Novel sEH Inhibitors and their Use
WO2010011917A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615995C2 (ru) * 2011-11-01 2017-04-12 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения азетидина, композиции и их применение в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы

Also Published As

Publication number Publication date
JP5372943B2 (ja) 2013-12-18
KR101546111B1 (ko) 2015-08-20
DK2214487T3 (da) 2014-02-10
RS53180B (en) 2014-06-30
WO2009049157A1 (en) 2009-04-16
CN101896065B (zh) 2013-12-18
PT2214487E (pt) 2014-02-20
CA2702265A1 (en) 2009-04-16
US20100249137A1 (en) 2010-09-30
HK1141211A1 (en) 2010-11-05
IL204889A0 (en) 2010-11-30
CA2702265C (en) 2014-12-02
EP2214487A4 (en) 2011-12-21
PL2214487T3 (pl) 2014-04-30
EP2214487B1 (en) 2013-11-27
ES2445444T3 (es) 2014-03-03
EP2214487A1 (en) 2010-08-11
US8212032B2 (en) 2012-07-03
KR20100075619A (ko) 2010-07-02
CR11423A (es) 2010-06-28
AU2008310732A1 (en) 2009-04-16
US8173805B2 (en) 2012-05-08
CO6270285A2 (es) 2011-04-20
ZA201002465B (en) 2010-12-29
IL204889A (en) 2014-08-31
US20100210656A1 (en) 2010-08-19
HRP20140105T1 (hr) 2014-03-14
MX2010003942A (es) 2010-04-30
JP2011500594A (ja) 2011-01-06
NZ584471A (en) 2012-01-12
MY157116A (en) 2016-05-13
EA201070442A1 (ru) 2010-10-29
CY1114865T1 (el) 2016-12-14
DOP2010000101A (es) 2010-07-31
BRPI0817542A2 (pt) 2014-10-07
CN101896065A (zh) 2010-11-24
UA107444C2 (ru) 2015-01-12
SI2214487T1 (sl) 2014-03-31
MA31761B1 (fr) 2010-10-01
AU2008310732B2 (en) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018414B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US20100261743A1 (en) Novel seh inhibitors and their use
US8008483B2 (en) sEH inhibitors and their use
US20100210655A1 (en) NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
EP2097378B1 (en) Novel seh inhibitors and their use
US20100324076A1 (en) Novel sEH Inhibitors and their Use
US20100311776A1 (en) Novel sEH Inhibitors and their Use
US20100311775A1 (en) Novel sEH Inhibitors and Their Use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM