JP2011500593A - 新規sEH阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規sEH阻害剤、およびsEH酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
エポキシド官能基は、薬物、生体異物および内在性生体分子に見られる。植物および動物のどちらにも見られるエポキシドヒドロラーゼは、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ(「sEH」)は、主に、エポキシエイコサトリエン酸類(「EETs」)として知られているアラキドン酸誘導体の代謝に関与する。sEHは、EETsをジヒドロキシエイコサトリエン酸類(「DHETs」)に変換する。EETsの有益な血管拡張効果、抗炎症効果および抗血栓効果を記載している刊行物がいくつかある。非特許文献1、非特許文献2を参照。DHETsは、一般的に、不活性であり、かくして、EETsの有益な効果を示さない。
反対に、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(「mEH」)は、発癌性多環式芳香族炭化水素および反応性エポキシドを包含する様々なエポキシド基質の加水分解を触媒し、かくして、重要な解毒作用経路をもたらす。mEHの多型は前発癌物質の生体内活性化の差異をもたらす可能性があり、mEH遺伝子型が発癌リスクの変化に関与することを示唆するヒト疫学研究がいくつかある。非特許文献3。
ノックアウトマウス表現型および遺伝子多型の薬理学的研究は、EETレベルの上昇が高血圧症[非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7]、心不全[非特許文献8]、腎機能障害/末端臓器障害[非特許文献9;非特許文献10]、脳卒中[非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13]、アテローム性動脈硬化症および血栓症[非特許文献14;非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17]ならびに炎症[非特許文献18]を含む多くの心血管障害において防御的であることを示唆している。
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EETsの有益な効果を利用するように設計されたかかる状態の治療に対する一のアプローチは、sEHの作用を阻害し、それによりEET分解を防止することであった。sEHがEETsの分解において果たす役割を考慮すると、その活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。かくして、sEH酵素により媒介される様々な状態の治療に用いることができる、sEHを阻害する化合物を同定することが必要とされている。
本発明は、新規sEH阻害剤、およびsEH酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。詳しくは、本発明は、式I:
[式中、R1、R2、R5a、R6a、A、B、Y、lおよびmは以下に定義される]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
本発明の化合物は、新規sEH阻害剤、および高血圧症のようなsEH酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、sEHの阻害およびsEHに関連する状態の治療の方法を対象とする。
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される:
「aq」は、水溶液の略語である。
「BOP」は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「DIEA」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「DMAP」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「DMF」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「EDCI」は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「eqiv」は、当量の略語である。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「g」は、グラムの略語である。
「L」は、リットルの略語である。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「mL」は、ミリリットルの略語である。
「min」は、分の略語である。
「mmol」は、ミリモルの略語である。
「N」は、規定の略語であり、溶液1リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ph」は、フェニルの略語である。
「sat」は、飽和の略語である。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「THF」は、テトラヒドロフランの略語である。
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「BOP」は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
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「DMAP」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
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「sat」は、飽和の略語である。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「THF」は、テトラヒドロフランの略語である。
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1〜C8アルキルは、1〜8個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1〜C8アルキルは、1〜8個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、C3〜C6シクロアルキルとは、3〜6個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。不飽和シクロアルキル基は、環内に炭素−炭素二重結合を1つまたはそれ以上有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。3〜7個以下の構成原子を有するシクロアルキルは、単環式環系である。少なくとも7個の構成原子を有するシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合二環式環系であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。
「鏡像異性的に豊富」とは、鏡像体過剰率が0よりも大きい生成物に適用される。例えば、鏡像異性的に豊富とは、鏡像体過剰率が50%eeよりも大きい生成物、75%eeよりも大きい生成物、および90%eeよりも大きい生成物をいう。
「鏡像体過剰率」または「ee」は、他のエナンチオマーに対する一のエナンチオマーの超過をパーセンテージとして表したものである。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合には、鏡像体過剰率は0(0%ee)である。しかし、一のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように豊富である場合、鏡像体過剰率は、90%eeである(豊富なエナンチオマーの量95%から他のエナンチオマーの量5%を差し引く)。
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が99%ee以上である生成物に適用される。
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、1個以上のハロ置換基で置換されているアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を1〜4個含有する一価の芳香環をいう。ヘテロ原子を2個以上含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような置換基1個以上で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、構成原子を5個または6個有する。二環式ヘテロアリール環は、構成原子を7〜11個有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環、ならびに、単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を1〜4個含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロ原子を2個以上含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を4〜7個有する。架橋または二環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を7〜11個有する。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、1,3−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびフタルイミジルが挙げられる。
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環の中に構成原子が2個以上存在する場合、各構成原子は、鎖または環の中で隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換であっても、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関する「置換される」とは、基の中の構成原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。当然のことながら、「置換される」なる用語は、かかる置換が置換された原子と置換基との許容バランスに従うこと、および該置換が安定な化合物(すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自然には受けないもの)をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。ある実施態様では、置換が原子の許容バランスに従う限りは、1個の原子は2個以上の置換基で置換され得る。好適な置換基は、置換されている基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義される。
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合っている、過剰の毒性、刺激または他の問題もしくはめんどうな問題を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触使用に好適なこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形に適用される。
化合物
本発明は、式I:
[式中、
Aは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC5〜C6シクロアルキルであり;
Aがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
AがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R1は、独立して、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRcおよびNRcC(O)Rbからなる群から選択され;
xは、0〜5の整数であり;
各R2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12であり;
B1は、
であり;
B2は、
であり;
B3は、
であり;
B4は、
であり;
B5は、
であり;
B6は、
であり;
B7は、
であり;
B8は、
であり;
B9は、
であり;
B10は、
であり;
B11は、
であり;
B12は、
であり;
R3は、存在する場合には、B環系のフェニル環上の置換基であり、各R3は、独立して、ハロおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
nは、0〜3の整数であり;
R4は、存在する場合には、B環系の窒素含有環上の置換基であり、各R4は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
pは、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
Yは、H、OH、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはNR5bR6bであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bは、各々独立して、H、R51またはR52であるか;または
R5aおよびR6aおよび/またはR5bおよびR6bは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR7、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物を対象とする。
本発明は、式I:
Aは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC5〜C6シクロアルキルであり;
Aがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
AがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R1は、独立して、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRcおよびNRcC(O)Rbからなる群から選択され;
xは、0〜5の整数であり;
各R2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12であり;
B1は、
B2は、
B3は、
B4は、
B5は、
B6は、
B7は、
B8は、
B9は、
B10は、
B11は、
B12は、
R3は、存在する場合には、B環系のフェニル環上の置換基であり、各R3は、独立して、ハロおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
nは、0〜3の整数であり;
R4は、存在する場合には、B環系の窒素含有環上の置換基であり、各R4は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
pは、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
Yは、H、OH、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはNR5bR6bであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bは、各々独立して、H、R51またはR52であるか;または
R5aおよびR6aおよび/またはR5bおよびR6bは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR7、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物を対象とする。
式Iまたはその下位の式において、いずれか1つの場合における官能基またはその置換基の意味は、特に明記しない限り、他の場合におけるその意味または他の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
式Iで示される化合物には、1個以上の不斉中心(キラル中心とも称される)を含有するものがあり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはその混合物として存在するものがある。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在することがある。式I中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその混合物の全てを包含するものとする。かくして、1個以上のキラル中心を含有する式Iで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
1個以上の不斉中心を含有する式Iで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法で分割され得る。例えば、かかる分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって;(2)立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素酸化もしくは還元によって;または(3)キラル環境下での、例えば結合キラルリガンドを用いるかまたはキラル溶媒中でのシリカのようなキラル支持体上での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者には当然のことながら、上記の分離法のうちの1つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するのにさらなる工程が必要である。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用して不斉合成を行うことによって、または、不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
式Iで示される化合物にはまた、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有するものがある。式I中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在する幾何学的非対称中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、トランス(E)幾何異性体、シス(Z)幾何異性体、およびその混合物の全てを包含するものとする。同様に、互変異性体が平衡状態で存在するかまたは主に1つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性体が式Iに包含される。
ある実施態様では、式Iで示される化合物には、酸性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な塩基による処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。他の実施態様では、式Iで示される化合物には、塩基性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。かくして、当業者には当然のことながら、式Iで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができる。実際に、本発明のある実施態様では、式Iで示される化合物の医薬上許容される塩は、かかる塩がより大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、また、式で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終単離および精製の間にその系内で調製され得るか、または、独立して精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態にてそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
それらの医薬に使用できる可能性のために、式(I)で示される化合物の塩は、好ましくは、医薬上許容されるものである。好適な医薬上許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。
医薬上許容される酸付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される該塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式(I)で示される化合物を好適な無機酸または有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸)と反応させることによって形成され得る。式(I)で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2−ナフタレンスルホン酸塩)またはヘキサン酸塩であるかまたはそれを含むことができる。
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式(I)で示される化合物を好適な無機塩基または有機塩基(例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン)と反応させることによって形成され得る。
他の好適な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる;特に、式(I)で示される化合物中に存在し得る1個以上のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩が挙げられる。
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、その範囲内に、式(I)で示される化合物の塩のあらゆる化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」(複数)なる用語は、式Iで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」(単数)なる用語もまた、式Iで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
固体状態では、本発明の化合物は、結晶形、半結晶形および非晶形ならびにそれらの混合物で存在することができる。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されることもあり、この場合、結晶化の間に溶媒分子が固体構造に取り込まれる。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒またはその混合物にかかわるものであり得る。加えて、かかる溶媒和物の溶媒含量は、環境に応じて、および貯蔵により、様々な値をとり得る。例えば、水は、相対湿度および温度に依存して経時的に別の溶媒と置き換わることがある。
固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合には、溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。2種類以上の溶媒が固体構造中に取り込まれる場合には、溶媒和物は、典型的には、「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論溶媒和物」および可変量の溶媒を含有する組成物(「非化学量論溶媒和物」と称される)を含む。固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。
加えて、溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造中に取り込まれていない溶媒分子を含有することができる。例えば、溶媒分子は、単離後に結晶中に閉じ込められるようになることがある。加えて、溶媒分子は、結晶の表面上に保持され得る。本発明は、かかる形態を包含する。
さらに当業者には当然のことながら、溶媒和物を含む本発明の化合物は多形性(すなわち、異なる結晶充填配置で生じる能力)を示すことがある。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、幾何学的充填配置、および結晶性の固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性の特性のような物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、異なるIRスペクトルおよびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。多形体はまた、異なる融点を示すことがあり、同定に使用することができる。当業者には当然のことながら、例えば化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造することができる。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は、結果的に、異なる多形体の生成をもたらすことがある。加えて、一の多形体が、ある条件下で自然に別の多形体に変わることがある。
代表的な実施態様
一の実施態様では、
Aは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
xは、1、2または3であり;
Bは、B1、B2、B6およびB7であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5aは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6aは、水素またはC1〜C6アルキルである、
またはその医薬上許容される塩。
一の実施態様では、
Aは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
xは、1、2または3であり;
Bは、B1、B2、B6およびB7であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5aは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6aは、水素またはC1〜C6アルキルである、
またはその医薬上許容される塩。
別の実施態様では、
Aは、フェニルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
xは、1または2であり;
Bは、であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、メチルであり;
R5aは、水素であり;
R6aは、である、
またはその医薬上許容される塩。
Aは、フェニルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
xは、1または2であり;
Bは、であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、メチルであり;
R5aは、水素であり;
R6aは、である、
またはその医薬上許容される塩。
本発明の化合物の具体的な例としては、以下の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる:
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
4−{[({2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;および
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド。
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
4−{[({2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;および
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド。
化合物の製造
式Iで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Iにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
式Iで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Iにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
当業者には当然のことながら、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載の合成方法に適しない場合、該置換基は、該反応条件に対して安定な好適な保護基で保護することができる。該保護基を反応シーケンスにおける好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基、ならびにかかる好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である;例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見ることができる。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性を有するように特異的に選択することができる。このような場合には、該反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキーム1は、式Iで示されるある化合物(化合物1.6および1.7として記載されている)を製造するための一般的な反応スキームを表す。0℃〜50℃の温度で溶媒(例えば、MeCNおよび水)を用いて塩化シアヌル(市販品)をアミンHNR5aR6a(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)および塩基(例えば、NaOH)で処理することにより中間体1.1が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCNおよび水)中にて中間体1.1をアミノカルボン酸メチル/アミノカルボン酸1.2および塩基(例えば、NaOH)で処理することにより中間体1.3が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCNおよび水)中にて中間体1.3を所望のアミン、チオールまたはナトリウムアルコキシドおよび塩基(例えば、NaOH)で処理することにより、YがOH、R12またはNR5bR6bである中間体1.4が得られる。中間体1.4がメチルエステル部分を含有する場合、25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeOH)中にて塩基(例えば、NaOH)で加水分解することにより、次のカップリング工程に必要なカルボン酸中間体1.4が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、DMF)中にて中間体1.4をアミン1.5(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)およびカップリング試薬(例えば、EDCI)で処理することにより、YがOH、R12またはNR5bR6bである式Iで示される化合物(化合物1.6として記載されている)が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、トルエン)中にて化合物1.6をチオール化剤(例えば、ローソン試薬)で処理することにより、YがOH、R12またはNR5bR6bである式Iで示される化合物(化合物1.7として記載されている)が得られる。
スキーム2は、中間体2.5および2.6を製造するための一般的な反応スキームを表す。0℃〜50℃の温度で溶媒(例えば、1,4−ジオキサンおよび水)中にて塩基(例えば、NaOH)の存在下で化合物2.1(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)をBOC・無水物で処理することにより中間体2.2が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeOH)中にて中間体2.2を塩基(例えば、NaOH)で処理することにより中間体2.3が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、DMF)中にて中間体2.3をアミン2.4(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)およびカップリング試薬(例えば、EDCI)で処理することにより中間体2.5が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、トルエン)中にて中間体2.5をチオール化剤(例えば、ローソン試薬)で処理することにより中間体2.6が得られる。
スキーム3は、中間体3.2を製造するための一般的な反応スキームを表す。0℃〜50℃の温度で溶媒(例えば、THF)中にて塩化シアヌル(市販品)をグリニャール試薬3.1(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)で処理することにより中間体3.2が得られる。
スキーム4は、式Iで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームが表される。マイクロ波反応器中にて85℃〜170℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて中間体4.1(中間体2.5または2.6として上記されている)を中間体4.2(中間体3.2として上記されている)で処理することにより中間体4.3が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて中間体4.3をアミンHNR5aR6a(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)で処理することにより、YがR10またはR11である式Iで示される化合物が得られる。
スキーム5は、式Iで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて塩基(例えば、DIEA)の存在下で中間体5.1(中間体2.5または2.6として上記されている)を中間体4.2(中間体3.2として上記されている)で処理することにより中間体5.3が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて中間体5.3をアミンHNR5aR6a(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)で処理することにより、YがR7、R8またはR9である式Iで示される化合物が得られる。
スキーム6は、式Iで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。0℃〜50℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて塩基(例えば、DIEA)の存在下で中間体6.1(中間体2.5または2.6として上記されている)を塩化シアヌル(市販品)で処理することにより中間体6.2が得られる。25℃〜80℃の温度で溶媒(例えば、MeCN)中にて中間体6.2をアミンHNR5aR6a(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)で処理することにより中間体6.3が得られる。マイクロ波反応器中にて85℃〜170℃の温度で溶媒(例えば、1,4−ジオキサンおよび水)中にて塩基(例えば、Na2CO3)を用いて中間体6.3を適当なアリール/ヘテロアリールボロン酸(市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された)およびパラジウム(0)(例えば、Pd(PPh3)4)で処理することにより、YはR10またはR11である式Iで示される化合物が得られる。
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に与えるものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができる。
中間体1: 2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン
2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(5g、27mmol)のテトラヒドロフラン(270ml)中冷却(0℃)溶液に臭化メチルマグネシウム(エチルエーテル中3M、9ml、27mmol)を10分間にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(aq)(100mL)でクエンチした。ジクロロメタン(3×50mL)を用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。次いで、該溶液にセライトを添加し、得られた懸濁液を真空下にて濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(120g SiO2ゲルカラム;溶媒:ジクロロメタン/ヘキサン(0〜30%))を用いて精製して、2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジンを得た(純度90%のもの1.38g、7.57mmol、28%)。MS(ES)m/e 164 [M+H]+。
工程1: 4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド:
5−ブロモ−2−ヨードフェニルトリフルオロメチルエーテル(500mg、1.37mmol)を無水THF 10mLに溶解し、−70℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(2.5M溶液0.55mL、1.37mmol)を30分間にわたって滴下した。DMF(0.19mL、2.74mmol)を添加し、反応物を−70℃で30分間撹拌し、次いで、0℃に加温し、3時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液5mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド(100mg、0.37mmol、27%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 10.1(s,1H), 7.9(s,3H)
工程2: 1−{4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン:
4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド(3g、11.2mmol)をアンモニアのメタノール中5M溶液100mLに溶解し、一夜撹拌した後、該反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム(858mg、22.5mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。水20mLを添加して反応物をクエンチし、30分間撹拌した。揮発物質を除去し、残留物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。塩化メチレンを蒸発させて黄色の油状物を得、これを分取HPLCによって精製して、1−{4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンのTFA塩を白色固体として得た(900mg、3.3mmol、29%)。MS(ES)m/e 270, 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,2H), 7.8(d,1H), 7.7(s,1H), 7.6(d,1H), 4.1(bs,2H)
工程1: 2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(1g、6.55mmol)、ヨードメタン(7.44g、52.4mmol)および炭酸セシウム(4.27g、13.11mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を密閉管中にて100℃に加熱した。一夜撹拌した後、該混合物に水(15mL)を添加し、次いで、EtOAc(25mL)を添加した。有機層を分取し、水性相をEtOAc(25mL)で再抽出した。有機物質をNa2SO4で乾燥させ、エバキュエートした。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0〜40%)により、所望の生成物を白色固体として得た(0.76g、64%)。MS(ES+): m/e 180.8 [M+H]+。
工程2: [4−(アミノメチル)−3−クロロフェニル]ジメチルアミン
2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル(0.76g、4.21mmol)のTHF(5mL)中溶液にTHF中1MのLiAlH4/I2(8.41ml、8.41mmol、中間体3の工程2で製造)を添加した。該混合物を10分間撹拌した。その時点でLCMSは所望の生成物の形成を示した。該混合物に水(15mL)を添加し、6N HClでpH=2に酸性化した。水性層を分取し、Et2O(2×25mL)で洗浄した。次いで、水性層を6N NaOHで塩基性化し、Et2O(3×30mL)で抽出した。有機物質をNa2SO4で乾燥させた。エーテル層をエバキュエートして3分の1の容量にした。その時点でエーテル中1M HCl溶液8mLを添加した。10分間撹拌した後、溶液から固体が沈殿した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た(1.0g、92%)。MS(ES+): m/e 185.0 [M+H]+。
工程1: N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(5g、32.8mmol)およびピリジン(3.18mL、39.3mmol)のジクロロメタン(DCM)(75mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(4.50g、39.3mmol)をN2下にて0℃でゆっくりと添加した。添加後、該混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を2N NaOH 50mLで処理した。層を分取した。水性層を濃HClでpH=2に酸性化することにより、生成物が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(7.0g、93%)。MS(ES+): m/e 230.8 [M+H]+。
工程2: N−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェニル]メタンスルホンアミド
LiAlH4の0℃溶液(THF中2M)(26.0mL、52.0mmol)を入れた3つ口丸底フラスコにN2下にてTHF(20mL)中のヨウ素(6.60g、26.0mmol)を滴下した。添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、THF(20mL)中のN−(3−クロロ−4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド(4g、17.34mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、その間に溶液から沈殿物が析出した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを冷THFで洗浄した。該濾過ケーキを、THF 60mLを入れたビーカーに注意深く移した。該混合物を0℃で一定に撹拌しながら6N HClでpH=2に酸性化した。層を分取し、水性層をDCM(30mL)で洗浄した。水性層をロータリー式エバポレーターにより濃縮した。得られた固体を冷MeOHで洗浄して、黄色固体を得た。母液に同じ後処理を施した(2×)。合わせた生成物を回収し、乾燥させて、標記化合物をHCl塩として得た(4.2g、89%)。MS(ES+): m/e 234.7 [M+H]+。
中間体5
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチル(0.400g、1.872mmol)および2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(0.307g、1.872mmol)のアセトニトリル(15ml)中混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.687ml、3.93mmol)を滴下した。反応物を室温で45分間撹拌した。その時点でLCMSは所望の中間体の形成を示した。次いで、反応物に水酸化アンモニウム(4.00ml、33.9mmol)を加え、密閉し、80℃に一夜加熱した。LC/MSは、所望の中間体の形成を示した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。次いで、沈殿物をMeOH(5mL)に懸濁し、2.5N NaOH(5mL)で処理した。反応物を65℃に1時間加熱した。その時点でLCMSは所望の生成物の形成を示した。反応物を冷却し、3N HClでpH4に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄して、2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸を得た(370mg、1.36mmol、73%)。MS(ES)m/e 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 13.0(bs,1H), 8.0(m,1H), 7.9(d,1H), 7.5(m,1H), 6.8(bs,2H), 4.8(bs,2H), 4.7(bs,2H), 2.2(s,3H)
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸
中間体6
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸
上記中間体5に記載した一般的な方法を用い、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルの代わりに2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルを用いて中間体6を製造した。MS(ES)m/e 286 [M+H]+。
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸
工程1: N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
1H−インドール−5−カルボン酸(5g、31.0mmol)および1−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(5.22ml、34.1mmol)を室温にてジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)に溶解した。その後、トリエチルアミン(4.32ml、31.0mmol)を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、室温にて、該混合物に、DMF 15mLに1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、13.72g、31.0mmol)を溶解した溶液を加えた。該反応物をその温度で2.5時間維持した後、LC/MSによって完了したことが決定された。この粗混合物を、室温で強く撹拌している飽和重炭酸ナトリウムおよび水(1:1)の溶液(550mL)中にゆっくりと注ぐことにより、所望の生成物がオフホワイト色の固体として沈殿した。該混合物を18時間撹拌した後、該固体を真空濾過により回収し、真空下にて65℃で24時間乾燥させて、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1H−インドール−5−カルボキサミドを得た(9.44g、28.0mmol、収率90%)。MS(ES)m/e 335 [M+H]+。
工程2: N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
磁気撹拌棒を装備した25mL丸底フラスコ中にてアルゴン下でトリフルオロ酢酸(28.7ml、372mmol)にN−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド(2g、5.98mmol)を溶解した溶液を製造した。該フラスコに室温でトリエチルシラン(28.6ml、179mmol)を加えた。該混合物を18時間撹拌した後、LC/MSにより、反応が完了したことが決定された。反応混合物を真空濃縮して、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩を粗橙色油状物として得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS(ES)m/e 335 [M+H]+。
実施例1
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
工程1: 4,6−ジクロロ−N−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミンの製造
塩化シアヌル(0.50g、2.73mmol)のCH3CN/H2O(1:1、4.5mL)中0℃混合物にメチルアミン(2M THF、1.37mL、2.73mmol)を滴下した。1N NaOHを使用して、反応混合物をpH10に調整した。pH10を30分間維持した。LCMSを使用して、反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
塩化シアヌル(0.50g、2.73mmol)のCH3CN/H2O(1:1、4.5mL)中0℃混合物にメチルアミン(2M THF、1.37mL、2.73mmol)を滴下した。1N NaOHを使用して、反応混合物をpH10に調整した。pH10を30分間維持した。LCMSを使用して、反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
工程2: 2−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルの製造
工程1からの反応混合物にイソインドリン−5−カルボン酸メチル・塩酸塩(0.58g、2.73mmol)を添加した。1N NaOHを使用してpHを10に維持しながら反応物を室温で1時間撹拌した。LCMSを使用して反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
工程1からの反応混合物にイソインドリン−5−カルボン酸メチル・塩酸塩(0.58g、2.73mmol)を添加した。1N NaOHを使用してpHを10に維持しながら反応物を室温で1時間撹拌した。LCMSを使用して反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
工程3: 2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルの製造
工程2からの反応混合物に1−メチル−ピペラジン(1.51mL、13.7mmol)を添加した。該反応物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した。溶媒をエバキュエートし、粗物質をそのまま次工程で使用した。
工程2からの反応混合物に1−メチル−ピペラジン(1.51mL、13.7mmol)を添加した。該反応物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した。溶媒をエバキュエートし、粗物質をそのまま次工程で使用した。
工程4: 2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸の製造
工程3からの粗メチルエステルの溶液をMeOH(5mL)に溶解し、1N NaOH(5mL)で処理した。反応物を50℃に1時間加熱した。その時点でLCMSは該酸への完全な変換を示した。反応物を冷却し、エバキュエートし、次いで、RP−HPLC(勾配液;10〜50%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して、標記化合物を得た(534mg、53%、4工程)。MS(ES+)m/e 370.0 [M+H]+。
工程3からの粗メチルエステルの溶液をMeOH(5mL)に溶解し、1N NaOH(5mL)で処理した。反応物を50℃に1時間加熱した。その時点でLCMSは該酸への完全な変換を示した。反応物を冷却し、エバキュエートし、次いで、RP−HPLC(勾配液;10〜50%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して、標記化合物を得た(534mg、53%、4工程)。MS(ES+)m/e 370.0 [M+H]+。
工程5: N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミドの製造
カルボン酸(50.0mg、0.14mmol)および2,4−ジクロロベンジルアミン(18.0μL、0.14mmol)のDMF(2mL)中溶液にヒューニッヒ塩基(41.0μL、0.24mmol)を添加し、次いで、BOP(65.0mg、0.24mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その時点でLCMSにより反応が完全であると考えられた。該反応混合物をRP−HPLC(勾配液20〜60%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して、標記化合物を得た(27mg、38%)。MS(ES+)m/e 526.9 [M+H]+。
カルボン酸(50.0mg、0.14mmol)および2,4−ジクロロベンジルアミン(18.0μL、0.14mmol)のDMF(2mL)中溶液にヒューニッヒ塩基(41.0μL、0.24mmol)を添加し、次いで、BOP(65.0mg、0.24mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その時点でLCMSにより反応が完全であると考えられた。該反応混合物をRP−HPLC(勾配液20〜60%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して、標記化合物を得た(27mg、38%)。MS(ES+)m/e 526.9 [M+H]+。
実施例2
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例1において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例2を製造した。MS(ES+): m/e 526.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例3
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例1において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例3を製造した。MS(ES+): m/e 542.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例4
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例1において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例4を製造した。MS(ES+): m/e 560.9 [M+H]+
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例5
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例1の工程1〜5において上記した一般的な方法を用い、工程2におけるイソインドリン−5−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸メチル・塩酸塩を用い、工程5における2,4−ジクロロベンジルアミンの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用いて実施例5を製造した。MS(ES+)m/e 556.9 [M+H]+。
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例6
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例5において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例6を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例7
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例6において上記した一般的な方法を用い2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例7を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例8
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例6において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例8を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例9
4−{[({2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
実施例6において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例9を製造した。MS(ES+): m/e 517.0 [M+H]+
4−{[({2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
実施例10
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例5において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例10を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例11
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例5において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例11を製造した。MS(ES+): m/e 575.0 [M+H]+
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例12:
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例1において上記した一般的な方法を用い、イソインドリン−5−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボン酸を用い、工程4を行わず、工程5における2,4−ジクロロベンジルアミンの代わりに2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例12を製造した。MS(ES+) 542.2 m/e [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例13
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例13を製造した。MS(ES+): m/e 556.8 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例14
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例14を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例15
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例15を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例16
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例16を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例17
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例17を製造した。MS(ES+): m/e 502.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例18
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例12において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例18を製造した。MS(ES+): m/e 508.9 [M+H]+
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例19:
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例1において上記した一般的な方法を用い、イソインドリン−5−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸を用い、工程4を行わず、工程5における2,4−ジクロロベンジルアミンの代わりに2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例19を製造した。MS(ES+)m/e 527.4 [M+1]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例20
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例19において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例20を製造した。MS(ES+): m/e 543.0 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例21
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例19において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例21を製造した。MS(ES+): m/e 526.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例22
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例19において上記した一般的な方法を用い、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例22を製造した。MS(ES+): m/e 560.9 [M+H]+
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1: 3,4−ジヒドロ−2,6(1H)−イソキノリン−2−カルボン酸(1,1−ジメチルエチル)−6−カルボン酸メチルの製造
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸メチル・塩酸塩(0.30g、1.32mmol)のジオキサン/H2O(2:1、5mL)中溶液に1N NaOH(1.97mL、1.97mmol)を添加し、次いで、Boc2O(0.43g、1.97mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した。反応物をH2O(10mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートした。粗カルバマートをそのまま次工程で使用した。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸メチル・塩酸塩(0.30g、1.32mmol)のジオキサン/H2O(2:1、5mL)中溶液に1N NaOH(1.97mL、1.97mmol)を添加し、次いで、Boc2O(0.43g、1.97mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した。反応物をH2O(10mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートした。粗カルバマートをそのまま次工程で使用した。
工程2: 2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボン酸
工程1からの粗カルバマートのMeOH/THF(1:1、6mL)中溶液に1N NaOH(1.97mL、1.97mmol)を添加した。反応物を70℃に1時間加熱した。反応物を冷却し、MeOHをエバキュエートした。残存水性溶液を1N HClでpH4に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得(0.34g、93%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 222.0 [M-tBu]+。
工程1からの粗カルバマートのMeOH/THF(1:1、6mL)中溶液に1N NaOH(1.97mL、1.97mmol)を添加した。反応物を70℃に1時間加熱した。反応物を冷却し、MeOHをエバキュエートした。残存水性溶液を1N HClでpH4に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得(0.34g、93%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 222.0 [M-tBu]+。
工程3: N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
上記カルボン酸(0.20g、0.72mmol)のDMF(5mL)中溶液にDMAP(24.0mg、0.22mmol)を添加し、次いで、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(108μL、0.79mmol)およびEDCI(138mg、0.72mmol)を添加した。一夜撹拌した後、反応物をH2O(10mL)中に注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートした。粗物質をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、TFA(2mL)で処理した。30分間撹拌した後、反応物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、氷冷1N NaOH(20mL)中に注いだ。有機物質を抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートして標記化合物を得(0.15g、59%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 335.0 [M+1]+
上記カルボン酸(0.20g、0.72mmol)のDMF(5mL)中溶液にDMAP(24.0mg、0.22mmol)を添加し、次いで、2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(108μL、0.79mmol)およびEDCI(138mg、0.72mmol)を添加した。一夜撹拌した後、反応物をH2O(10mL)中に注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートした。粗物質をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、TFA(2mL)で処理した。30分間撹拌した後、反応物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、氷冷1N NaOH(20mL)中に注いだ。有機物質を抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、エバキュエートして標記化合物を得(0.15g、59%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 335.0 [M+1]+
実施例24
2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン
塩化シアヌル(2.0g、10.8mmol)のTHF(50mL)中0℃溶液に臭化フェニルマグネシウム(1M THF、10.8mL、10.8mmol)を滴下して、標記化合物を製造した。反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。該反応物に飽和NH4Cl(20mL)を添加し、有機物質をEtOAc(2×50mL)で抽出した。該有機物質を乾燥させ、エバキュエートした。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配液;0〜20%CH2Cl2:ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ES+)m/e 226.0 [M+H]+。
2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン
実施例25
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
工程1: 2−(4−クロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例23において製造したN−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリン−カルボキサミド(50.0mg、0.14mmol)および実施例24において製造した2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン(32.0mg、0.14mmol)のMeCN(3mL)中溶液をマイクロ波にて130℃で15分間加熱した。LCMSは標記化合物の形成を示し、該標記化合物をそのまま、同反応容器中にて次工程に使用した。
実施例23において製造したN−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリン−カルボキサミド(50.0mg、0.14mmol)および実施例24において製造した2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン(32.0mg、0.14mmol)のMeCN(3mL)中溶液をマイクロ波にて130℃で15分間加熱した。LCMSは標記化合物の形成を示し、該標記化合物をそのまま、同反応容器中にて次工程に使用した。
工程2: 2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
工程1からの反応混合物にMeNH2(2M THF、0.35mL、0.70mmol)を加えた。該反応物を40℃に30分間加熱した。その時点でLCMSは所望の生成物への変換を示した。該反応物をエバキュエートし、RP−HPLC(勾配液40〜90%CH3CN:H2O(0.1%TFA))によって直接精製して、標記化合物を得た(45mg、60%)。MS(ES+)m/e 534.9 [M+H]+。
工程1からの反応混合物にMeNH2(2M THF、0.35mL、0.70mmol)を加えた。該反応物を40℃に30分間加熱した。その時点でLCMSは所望の生成物への変換を示した。該反応物をエバキュエートし、RP−HPLC(勾配液40〜90%CH3CN:H2O(0.1%TFA))によって直接精製して、標記化合物を得た(45mg、60%)。MS(ES+)m/e 534.9 [M+H]+。
実施例26
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例26を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例27
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例27を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例28
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例28を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例29
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例29を製造した。MS(ES+): m/e 504.8 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例30
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例30を製造した。MS(ES+): m/e 518.8 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例31
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例31を製造した。MS(ES+): m/e 520.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例32
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例32を製造した。MS(ES+): m/e 534.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例33
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例33を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例34
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例34を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例35
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例35を製造した。MS(ES+): m/e 520.9 [M+H]+
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例36
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例36を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例37:
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例23と同様に製造したN−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド(75.0mg、0.22mmol)(注:2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸を市販元から購入し、直接アミド化して、該ベンジルカルボキサミドを得た)、および実施例24と同様に製造した2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(36.0mg、0.22mmol)のMeCN(5mL)中溶液をヒューニッヒ塩基(76.0μL、0.44mmol)で処理した。反応物を40℃に加熱した。さらに2当量の2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジンを1時間にわたって添加して、所望の中間体を得た。その後、実施例25の工程2からの方法を行って標記化合物を得た(50mg、52%)。MS(ES+)m/e 459.0 [M+H]+。
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例38
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例38を製造した。MS(ES+): m/e 473.0 [M+H]+
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例39
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例39を製造した。MS(ES+): m/e 473.0 [M+H]+
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例40
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例40を製造した。MS(ES+): m/e 457.0 [M+H]+
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例41
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例41を製造した。MS(ES+): m/e 457.0 [M+H]+
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例42
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例42を製造した。MS(ES+): m/e 443.0 [M+H]+
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例43
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例43を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド
実施例44
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例44を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例45
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例45を製造した。MS(ES+): m/e 442.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例46
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例46を製造した。MS(ES+): m/e 443.0 [M+H]+
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例47
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例47を製造した。MS(ES+): m/e 459.0 [M+H]+
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例48
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例48を製造した。MS(ES+): m/e 442.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例49
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例23と同様に製造したN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリン−カルボキサミド(50.0mg、0.15mmol)、および実施例24において製造した2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン(34.0mg、0.15mmol)のMeCN(3mL)中溶液をマイクロ波中にて130℃で15分間加熱した。該反応物をエバキュエートし、密閉管中に移した。残留物をNH3(MeOH中2M、4mL)に溶解し、密封し、60℃に加熱した。60℃で一夜撹拌した後、反応物を冷却し、エバキュエートし、RP−HPLC(勾配液40〜90%CH3CN:H2O(0.1%TFA))によって直接精製して、標記化合物を得た(29mg、38%)。MS(ES+)m/e 504.9 [M+H]+。
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例50
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例49において上記した一般的な方法を用い、N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリン−カルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を用いて製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例50を製造した。MS(ES+): m/e 490.9 [M+H]+
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例51:
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例51を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド
実施例52
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド
実施例37において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドの代わりに実施例23に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例52を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド
実施例53
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリンカルボキサミド
実施例25において上記した一般的な方法を用い、N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例23において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例53を製造した。MS(ES+): m/e 534.9 [M+H]+
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリンカルボキサミド
実施例54:
1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
工程1: 1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)−メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミドの製造
塩化シアヌル(0.73g、3.95mmol)および実施例23と同様に製造したN−[(2,4−ジクロロ−フェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド(1.32g、3.95mmol)の混合物にDIEA(1.39mL、8.00mmol)を滴下した。45分間撹拌した後、さらに0.2当量の塩化シアヌルを添加した。LCMSが所望の中間体への完全な変換を示すまでこの方法を繰り返した。次いで、該反応物にメチルアミン(2M THF、2mL、4mmol)を添加した。50℃で30分間加熱した後、LCMSは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空下にて除去し、MeOHと一緒にトリチュレートした。得られた固体を真空濾過し、MeOHで洗浄して標記化合物を得(1.45g、77%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 477.0 [M+H]+。
塩化シアヌル(0.73g、3.95mmol)および実施例23と同様に製造したN−[(2,4−ジクロロ−フェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド(1.32g、3.95mmol)の混合物にDIEA(1.39mL、8.00mmol)を滴下した。45分間撹拌した後、さらに0.2当量の塩化シアヌルを添加した。LCMSが所望の中間体への完全な変換を示すまでこの方法を繰り返した。次いで、該反応物にメチルアミン(2M THF、2mL、4mmol)を添加した。50℃で30分間加熱した後、LCMSは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空下にて除去し、MeOHと一緒にトリチュレートした。得られた固体を真空濾過し、MeOHで洗浄して標記化合物を得(1.45g、77%)、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 477.0 [M+H]+。
工程2: 1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)−メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド(36mg、0.08mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(14mg、0.09mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中懸濁液にNa2CO3(水溶液(10%W/L))を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて120℃で10分間加熱し、次いで、RP−HPLC(勾配液;50〜100%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して標記化合物を得た(8.4mg、19%)。MS(ES+)m/e 553.0 [M+H]+。
1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)−メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド(36mg、0.08mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(14mg、0.09mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中懸濁液にNa2CO3(水溶液(10%W/L))を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて120℃で10分間加熱し、次いで、RP−HPLC(勾配液;50〜100%CH3CN:H2O(0.1%TFA))により直接精製して標記化合物を得た(8.4mg、19%)。MS(ES+)m/e 553.0 [M+H]+。
実施例55
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例54において上記した一般的な方法を用い、(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例55を製造した。MS(ES+): m/e 506.8 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例56
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例54において上記した一般的な方法を用い、(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例56を製造した。MS(ES+): m/e 548.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例57
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例54において上記した一般的な方法を用い、(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例57を製造した。MS(ES+): m/e 519.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例58
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例54において上記した一般的な方法を用い、(4−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例58を製造した。MS(ES+): m/e 554.9 [M+H]+
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド
実施例59
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(45mg、0.166mmol)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、88mg、0.199mmol)、2−トリフルオロメトキシベンジルアミン(32mg、0.166mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(43mg、0.332mmol)をDMF 3mL中にて合わせ、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を分取HPLCにより精製して、2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミドをTFA塩として得た(65mg、0.116mmol、70%)。MS(ES)m/e 446 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-D4) δ 7.9(m,2H), 7.5(m,2H), 7.4(m,3H), 5.1(s,2H), 5.0(s,2H), 4.7(s,2H), 2.5(s,3H)
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(45mg、0.166mmol)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬、88mg、0.199mmol)、2−トリフルオロメトキシベンジルアミン(32mg、0.166mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(43mg、0.332mmol)をDMF 3mL中にて合わせ、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を分取HPLCにより精製して、2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミドをTFA塩として得た(65mg、0.116mmol、70%)。MS(ES)m/e 446 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-D4) δ 7.9(m,2H), 7.5(m,2H), 7.4(m,3H), 5.1(s,2H), 5.0(s,2H), 4.7(s,2H), 2.5(s,3H)
実施例60
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
a) 2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例59において上記した一般的な方法を用い、2−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに1−{4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用いて2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミドを製造した。MS(ES+): m/e 525 [M+H]+
b) 2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、ピロリジン、Pd2(dba)3(4.4mg、4μmol)、BINAP(4.5mg、7μmol)および炭酸セシウム(44mg、0.134mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(10mL)中にて合わせ、95℃に加熱し、その温度で一夜維持した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固し、分取HPLCによって精製して、2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミドをTFA塩として得た(4.5mg、7μmol、8%)。MS(ES+): m/e 514 [M+H]+
実施例61
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例59において上記した一般的な方法を用い、2−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに[4−(アミノメチル)−3−クロロフェニル]ジメチルアミンを用いて実施例61を製造した。MS(ES+): m/e 438 [M+H]+
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例62
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例59において上記した一般的な方法を用い、2−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミンを用いて実施例62を製造した。MS(ES+): m/e 463 [M+H]+
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド
実施例63
N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例59において上記した一般的な方法を用い、2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸の代わりに1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸を用い、トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりにN−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェニル]メタンスルホンアミドを用いて実施例63を製造した。MS(ES+): m/e 502 [M+H]+
N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
a) 1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド(1.76g、5.23mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(0.858g、5.23mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.83mL、10.5mmol)をアセトニトリル30mLに溶解し、1時間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド(2.2g、4.74mmol、91%)を得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS(ES+): m/e 464, 466 [M+H]+
b) 1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド(100mg、0.216mmol)をアセトニトリル3mLに溶解し、過剰の水酸化アンモニウム水溶液で処理した。反応物を密閉管中にて50℃に2時間加熱した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドをTFA塩として得た(23mg、0.039mmol、18%)。MS(ES+): m/e 445 [M+H]+
上記で使用する場合、「上記した一般的な方法を使用して」なる文言は、用いられる方法が引用された反応条件と同様であるが必ずしも同一というわけではない反応条件を使用することを示す。
生物活性
式Iで示される化合物はsEH阻害剤である。したがって、式Iで示される化合物は、高血圧症、およびsEH活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、mEHは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、mEHに対するよりもsEHに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが10倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが100倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが1000倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。
式Iで示される化合物はsEH阻害剤である。したがって、式Iで示される化合物は、高血圧症、およびsEH活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、mEHは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、mEHに対するよりもsEHに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが10倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが100倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが1000倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。
式Iで示される化合物の生物活性は、sEHおよび/またはmEH阻害剤としての候補化合物の活性を判定するのに好適なアッセイ、ならびに好適な組織および/またはインビボモデルを使用して決定することができる。
インビトロ蛍光アッセイ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)活性の阻害は、Wolf et al.(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80)によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。sEHの存在下で、PHOME((3−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルエステル)をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う(生成物=シアニドおよび6−メトキシ−2−ナフタルデヒド)。6−メトキシ−2−ナフタルデヒドの生成を360nmの励起および465nmの発光でモニターする。
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)活性の阻害は、Wolf et al.(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80)によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。sEHの存在下で、PHOME((3−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルエステル)をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う(生成物=シアニドおよび6−メトキシ−2−ナフタルデヒド)。6−メトキシ−2−ナフタルデヒドの生成を360nmの励起および465nmの発光でモニターする。
該アッセイは、所望の濃度の化合物25〜100nLでプレスタンプした384ウェルアッセイプレート(Greiner 784076)に連続して酵素(5uL;25mM Hepes(pH7.0)、0.01%CHAPS(w/v)、0.005%カゼイン(w/v)中の200pM sEH;添加後10分間、環境プレインキュベーション)、次いで、PHOME基質(5ul;25mM Hepes(pH7.0)、0.01%CHAPS(w/v)、0.005%カゼイン(w/v)中の10uM PHOME基質)を添加することによってクエンチしたアッセイフォーマットにて使用される。反応物を室温で30分間インキュベートし、次いで、停止液(5uL;25mM Hepes(pH7.0)、0.01%CHAPS(w/v)、0.005%カゼイン(w/v)中の10mM ZnSO4)の添加によってクエンチする。毎添加後にマイクロタイタープレートを500rpmで30秒間遠心分離する。360nm励起フィルター、465nm発光フィルター、および400nm干渉フィルターを使用してEnVisionプレートリーダープラットフォーム(Perkin Elmer)にて蛍光を測定する。
まず、DMSO原液中にて10mMの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度にする。阻害曲線のために、3倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、11種類の濃度(例えば、50μM〜0.8nM、または25μM〜0.42nM、または2.5μM〜42pM)で試験する。ActivityBaseおよびXLfitを使用して曲線を解析し、結果をpIC50値として表す。
細胞ベースsEH阻害剤アッセイ
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な14,15−DHETイムノアッセイELISAキット(カタログ番号DH1)を使用して、細胞ベースsEH阻害を測定する:
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な14,15−DHETイムノアッセイELISAキット(カタログ番号DH1)を使用して、細胞ベースsEH阻害を測定する:
・以下のとおり、HEK293細胞(BioCat ID 80556)をsEH BacMamウイルスによって形質導入させてsEH発現を増大させる(他の細胞株が好適なこともある):実験の1日前、25cm2のフラスコ(Corning Incorporatedから、カタログ番号430639)中にて、10%ウシ胎仔血清(SAFC Biosciencesから、カタログ番号12176−1000M)を含むが抗生物質を含まないDMEM/F12(L−グルタミンを含む、15mM HEPES(pH7.30)を含む;Media Prep Labから)3ml中に150万個のHEK293細胞(BioCat ID 80556)を入れ、sEH BacMamウイルス30μLを添加する。細胞を静かに混合し、次いで、37℃で5%CO2にて24時間インキュベートする。
・細胞をトリプシン処理してそれらを増殖フラスコから離し、PBSで1回洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないDMEM/F12(Media Prep labから)5mLに再懸濁する。Cedex AS20(Innovatisから)を使用してカウントされる細胞密度は、約3×105細胞/mL(=300細胞/μL)である。
・次いで、細胞をDMEM/F12で5.1細胞/μLに希釈し、この細胞懸濁液の98μL/ウェル(=500細胞/ウェル)をアッセイプレート(96ウェル、透明なポリスチレン製、平底;Whatmanから、カタログ番号7701−1350)に移す。
・次いで、アッセイプレート中にて該細胞に希釈した試験化合物2μLを添加する。該反応プレートを静かに振盪し、室温で30分間インキュベートし、その後、基質溶液10μLを添加する(基質溶液は、14,15−EET(Cayman Chemicalから、カタログ番号50651)1.24μLをDMEM/F12(8.24μL)で希釈することによって調製される)。次いで、該アッセイプレートを室温で1時間インキュベートする。
・1時間の反応後、反応混合物を試料希釈バッファーで3倍希釈し(例えば、反応混合物110μLに220μLを加え)、十分に混合し、500rpmで5分間回転させる。
・次いで、希釈した反応混合物100μLを反応プレートからELISAプレートへ移し、キットに添付された説明書に従ってELISAを行う。
・次いで、IC50およびpIC50を算出する。IC50は、14,15−DHET濃度を使用して、または、阻害%[阻害%=100*(1−(試料DHET−細胞0個のDHET)/(細胞500個のDHET−細胞0個のDHET)]を使用して、直接算出することができる。
・まず、DMSO原液中にて0.5mMの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度を達成する。阻害曲線のために、3倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、9種類の濃度(例えば、10μM〜1.5nM)で試験する。ActivityBaseおよびXLfitを使用して曲線を解析し、結果をpIC50値として表す。
生物活性結果
上記にて例示した化合物の全てをsEH阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを2回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、0.1〜10,000nMの範囲のIC50を有することが判明した。
上記にて例示した化合物の全てをsEH阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを2回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、0.1〜10,000nMの範囲のIC50を有することが判明した。
使用方法
本発明の化合物は、sEH酵素を阻害し、基礎症状がsEH関与に(少なくとも一部)起因する症状の治療において、または基礎症状がsEH関与に(一部であっても)起因しない場合でさえsEH阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全/損傷(心不全、心臓・腎臓線維症、腎不全、および肝不全を含む)、末梢血管疾患(虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害(例えば、網膜症)を含む)、アテローム血栓性障害(冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む)、代謝障害(糖尿病を含む)、および炎症性障害(関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびCOPDを含む)が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
本発明の化合物は、sEH酵素を阻害し、基礎症状がsEH関与に(少なくとも一部)起因する症状の治療において、または基礎症状がsEH関与に(一部であっても)起因しない場合でさえsEH阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全/損傷(心不全、心臓・腎臓線維症、腎不全、および肝不全を含む)、末梢血管疾患(虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害(例えば、網膜症)を含む)、アテローム血栓性障害(冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む)、代謝障害(糖尿病を含む)、および炎症性障害(関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびCOPDを含む)が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
本態性高血圧症は、一般に、腎機能障害、内皮機能障害、心筋機能障害、および勃起機能障害のような重大な末端臓器障害の発症に関与する。かかる症状は、全身動脈血圧の上昇により「二次的に」生じる。二次的症状は、根本(「第一」)原因の治療によって予防され得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる二次的症状を予防する方法を対象とする。
心不全は、心拍出力低下を特徴とする複合型の不均一な障害であり、心臓が身体の灌流要求を満たすことができないようになる。心臓炎症誘発性サイトカイン動員および不適応な心肥大、線維症およびアポトーシス/壊死は、心不全の進行に関連する因子である。本発明の化合物は、このような状態を治療する方法を対象とする。
加えて、sEHは、間接的に、EETsに対するその効果によって血小板機能の調節に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、罹患している心血管アテローム性動脈硬化性疾患の患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象のリスクを減少させると考えられる。したがって、別の態様では、本発明は、最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定性狭心症またはアテローム性動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象を予防する方法を対象とする。
上記の治療方法および予防方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、症状に関連する「治療」とは、(1)治療される症状または治療される症状の1種類以上の生物学的現象の寛解または予防、(2)(a)治療される症状を引き起こすかまたは該症状の原因となる生物学的カスケードにおける1つまたはそれ以上の点の干渉または(b)治療される症状の1種類以上の生物学的現象の干渉、または(3)治療される症状に伴う1種類以上の症状または影響の軽減を意味する。
上記で示す場合、症状の「治療」は、症状の予防を包含する。当業者には当然のことながら、「予防」とは、絶対的な用語ではない。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的現象の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる症状またはその生物学的現象の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうものと解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の医薬的に活性な剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療される症状の好ましい変更を有意に誘発するのに十分であるが重篤な副作用を回避できるほど低い(妥当な利益/リスク比の)化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物(例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮);選択された投与経路;治療される症状;治療される症状の重篤度;治療を受ける患者の年齢、大きさ、体重および健康状態;治療を受ける患者の病歴;治療の期間;併用療法の性質;所望の治療効果;および同類の因子によって異なるが、それにもかかわらず、当業者によって決定され得る。
本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路によっても投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介して吸入されるか鼻道を介して吸入されるかにかかわらず患者の肺中に投与されることをいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
本発明の化合物は、1回、または多数の投与が所定の期間に様々な時間間隔で施される投与計画に従って、投与され得る。例えば、投与は、1日1回、2回、3回または4回施され得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を永久に維持するために、施され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、当業者が決定することができる吸収、分布および半減期のような該化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、投与量およびこのような計画が施される期間を含む好適な投与計画は、本発明の化合物については、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢および健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、および当業者の知識および専門的技術の範囲内の同類のファクターに依存する。また、このような当業者にとって当然のことながら、好適な投与計画は、該投与計画に対する個々の患者の反応を鑑みて、または個々の患者が変更を必要とする場合には徐々に、調節を必要とするかもしれない。典型的な1日投与量は、1mg〜1000mgの範囲である。
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後にインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、該化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は、下記事象のうち1つ以上を行うことができるようになる:(a)インビボで該化合物の発現を変えること;(b)インビボで該化合物の作用期間を変えること;(c)インビボで該化合物の輸送または分布を変えること;(d)インビボで該化合物の溶解性を変えること;および(e)該化合物によってもたらされる副作用または他の問題を回避すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の変更を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むかかる変更は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、次いで、例えば散剤、シロップ剤および注射液剤でもって患者に投与され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形で調製および包装され得、この場合、各々の物理的に個別のユニットは、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、1mg〜1000mgを含有する。
本発明の医薬組成物は、典型的には、1種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、2種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、2種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、1種類以上のさらなる医薬活性化合物を含むことができる。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、2種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、1種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合の本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容できるものにするのに十分に高い純度のものでなければならない。
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化されるであろう。例えば、投与剤形としては、以下のものが挙げられる:(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの;(2)滅菌液剤、懸濁剤、および復元用散剤のような非経口投与に適したもの;(3)経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの;(4)坐剤のような直腸投与に適したもの;(5)エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの;ならびに(6)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したもの。
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた個々の投与剤形によって異なるであろう。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において役割を果たすことが可能な特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与されると一の臓器または身体の一の部分から別の臓器または身体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めることができるそれらの能力で選ばれ得る。
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことながら、ある種の医薬上許容される賦形剤は、2種類以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがある。
当業者は、本発明において使用するのに適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に入手可能な多くのリソースがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して製造される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)が挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
Claims (17)
- 式I:
Aは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC5〜C6シクロアルキルであり;
Aがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
AがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R1は、独立して、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRcおよびNRcC(O)Rbからなる群から選択され;
xは、0〜5の整数であり;
各R2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12であり;
B1は、
B2は、
B3は、
B4は、
B5は、
B6は、
B7は、
B8は、
B9は、
B10は、
B11は、
B12は、
R3は、存在する場合には、B環系のフェニル環上の置換基であり、各R3は、独立して、ハロおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
nは、0〜3の整数であり;
R4は、存在する場合には、B環系の窒素含有環上の置換基であり、各R4は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
pは、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
Yは、H、OH、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはNR5bR6bであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bは、各々独立して、H、R51またはR52であるか;または
R5aおよびR6aおよび/またはR5bおよびR6bは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR7、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aがフェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1がCF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
xが1、2または3であり;
BがB1、B2、B6およびB7であり;
nが0であり;
ZがOであり;
YがC1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5aが水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6aが水素またはC1〜C6アルキルである;
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aがフェニルであり;
R1がCF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
xが1または2であり;
Bがであり;
nが0であり
ZがOであり;
Yがメチルであり;
R5aが水素であり;
R6aがである;
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
4−{[({2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリンカルボキサミド;
1−[4−(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリンカルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({4−(1−ピロリジニル)−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−({2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド;および
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド。 - 前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩および1種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- COPDおよび喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 耐糖能異常、インスリン非感受性、糖尿病および肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
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