JP5411867B2 - 新規sEH阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
「aq」は、水溶液の略語である。
「BOP」は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「DIEA」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「DMAP」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「DMF」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「EDCI」は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「equiv」は、当量の略語である。
「HOBT」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語である。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「g」は、グラムの略語である。
「L」は、リットルの略語である。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「mL」は、ミリリットルの略語である。
「min」は、分の略語である。
「mmol」は、ミリモルの略語である。
「N」は、規定の略語であり、溶液1リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ph」は、フェニルの略語である。
「sat」は、飽和の略語である。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「THF」は、テトラヒドロフランの略語である。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1〜C8アルキルは、1〜8個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
本発明は、式I:
Aは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC5〜C6シクロアルキルであり;
Aがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
AがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R1は、独立して、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRcおよびNRcC(O)Rbからなる群から選択され;
xは、0〜5の整数であり;
R2は、Hであり;
R3は、Hであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、B1、B2、B3、B4またはB5であり;
B1は、
B2は、
B3は、
B4は、
B5は、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
Yは、H、OH、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはNR5bR6bであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bは、各々独立して、H、R51またはR52であるか;または
R5aおよびR6aおよび/またはR5bおよびR6bは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR7、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物を対象とする。
一の実施態様では、
Aは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
xは、1、2または3であり;
Bは、B1、B2またはB3であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5aは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6aは、水素またはC1〜C6アルキルである、
またはその医薬上許容される塩。
Aは、フェニルであり;
R1は、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
xは、1または2であり;
Bは、B1であり;
nは、0であり;
Zは、Oであり;
Yは、メチルであり;
R5aは、水素であり;
R6aは、メチルである、
またはその医薬上許容される塩。
1−(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
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1−[4−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−({2−[(フェニルメチル)チオ]エチル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4,6−ビス(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4,6−ビス{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4,6−ビス[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4,6−ジヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4,6−ビス(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−ヒドロキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メトキシ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピロリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピロリジンカルボキサミド;
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アセトアミド;
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}アセトアミド;
4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(2−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[2−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[2,4−ビス(メトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[3−クロロ−4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−エチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−アミノ−6−(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−アミノ−6−(2−メチルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4,6−トリメチルフェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;および
N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド。
式Iで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Iにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
1−(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−ピペリジンカルボン酸(3.68g、16.1mmol、1.00当量)、{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(2.57mL、18.3mmol、1.14当量)およびDMAP(392mg、3.21mmol、0.200当量)のCH2Cl2(100mL)中冷溶液(0℃)にジイソプロピルエチルアミン(DIEA、3.49ml、20.1mmol、1.25当量)およびEDCI(3.11g、20.1mmol、1.25当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。該溶液をH2O、飽和NaHCO3(aq)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(60mL)およびTFA(60mL)中にて室温20分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をCH2Cl2で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3(aq)で注意深く中和した。固体NaClを用いて水性層を飽和させ、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物4.43g(収率97%)を得た。MS(ES+): m/e 287.0 [M+H]+。
0℃での塩化シアヌル(300mg、1.63mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、2.7mL)中懸濁液にNH2Me(THF中2.0M溶液、0.81mL、1.6mmol)を添加した。該溶液を1N NaOHで処理してpH9〜10に維持し、0℃で5分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 178.9 [M+H]+。
工程bで調製した懸濁液にN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(464mg、1.63mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理してpH9〜10に維持した。該反応混合物を2時間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程に使用した。MS(ES+): m/e 428.9 [M+H]+。
工程cで調製した懸濁液のほぼ半分を(2R)−2−フェニルプロピルアミン(1.16mL、8.14mmol、10.0当量)で処理した。80℃に加熱した後、溶媒を真空除去し、残留物を逆相HPLC(Sunfire、35〜60%CH3CN/H2O、0.1%TFA、12分)により精製して、標記化合物156mgを得た。MS(ES+): m/e 528.1 [M+H]+。
1−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
塩化シアヌル(184mg、1.00mmol、1.00当量)のCH3CN/H2O(1/1、33ml)中混合物を0℃に冷却した。メチルアミン(H2O中40重量%)(0.252ml、3.25mmol、1.00当量)を添加した。1N NaOHを用いて反応混合物のpHを約9〜10に調整した。0℃で10分間撹拌した後、反応物が完了した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。
上記反応混合物にイソニペコチン酸メチル(233mg、1.63mmol、1.00当量)を添加した。1N NaOHを用いて懸濁液のpHを約9〜10に調整した。pHを9〜10に保持しながら反応混合物を室温で2時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、この物質を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 286.1 [M+H]+。
上記混合物12.5ml(1.23mmol)に5M NaOH 3mlを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、6N HClで中和して、所望のカルボン酸を得た。後処理または精製を行わずに、この物質を次工程に用いた。MS(ES+): m/e 272.1 [M+H]+。
上記混合物(0.54mmol)にN−メチルピペラジン(542mg、5.41mmol、10.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酸性化し、TFAバッファーを用いて逆相HPLCによって精製して、標記化合物を得た(44.7mg)。MS(ES+): m/e 336.1 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボン酸・TFA塩(44.7mg、0.100mmol、1.00当量)、2−トリフルオロメチル ベンジルアミン(26.6mg、0.150mmol、1.50当量)およびDMAP(3.3mg、0.26当量)のジクロロメタン(1ml)中溶液を氷浴中にて冷却した。1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(EDCI、32mg、0.17mmol、1.7当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン(1ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た(66mg、収率82.5%)。MS(ES+): m/e 493.3 [M+H]+。
1−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
N−[2−(1−シクロヘキセン−1−イル)エチル]−1−(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ピペリジンカルボキサミド
室温での1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−ピペリジンカルボン酸(8.00g、34.9mmol、1.00当量)のCH2Cl2/DMF(7/1、350ml)中懸濁液に1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(4.90mL、34.9mmol、1.00当量)、EDCI(8.03g、41.9mmol、1.20当量)、HOBT(5.66g、41.9mmol、1.20当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、18.3ml、105mmol、3.00当量)を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を水および酢酸エチル(1:1、600ml)の間で分配させた。該生成物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化アンモニウム(200ml)、水(200ml)および飽和塩化ナトリウム(200ml)で連続洗浄した。酢酸エチル溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物11.67g(87%)を得た。MS(ES+): m/e 408.9 [M + Na]+。
0℃での4−[({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−カルボニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルおよびCH2Cl2(180ml)の溶液にCH2Cl2およびTFA(180ml)のプレミックス溶液を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物11.9gを得た。MS(ES+): m/e 287.9 [M+H]+。
室温でのN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(950mg、3.32mmol、1.00当量)のアセトニトリル(30ml)中溶液に塩化シアヌル(612mg、3.32mmol、1.00当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.74ml、9.95mmol、3.00当量)を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、該反応混合物を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 435.9 [M+H]+
上記反応混合物にメチルアミン(1.66ml、3.32mmol、1.00当量)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.74ml、9.95mmol、3.00当量)およびアセトニトリル(10ml)のプレミックス溶液を滴下した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物1.07gを得た。MS(ES+): m/e 430.0 [M+H]+
室温での1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(75mg、0.18mmol、1.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、154μl、0.875mmol、5.00当量)のアセトニトリル(3ml)中溶液に4−アミノピリジン(43.0mg、0.349mmol、2.00当量)を添加した。該反応混合物を65℃に加熱し、撹拌を一夜続けた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をDMSO 1.5mlに溶解し、逆相HPLC精製法により精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 487.1 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−アミノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
室温でのN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(315mg、1.10mmol、1.10当量)のアセトニトリル(5ml)中溶液に2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(150mg、1.00mmol、1.00当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.875ml、5.00mmol、5.00当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、反応物を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 401.8 [M+H]+
上記反応物(工程a)にメチルアミン(0.43ml、3.0mmol、3.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.87ml、3.0mmol、3.0当量)およびアセトニトリル(1ml)のプレミックス溶液を滴下した。該混合物を60℃に加熱し、撹拌を3時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC精製法により精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 394.7 [M]+。
1−(4−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−({2−[(フェニルメチル)チオ]エチル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
0℃での塩化シアヌル(1.00g、5.42mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、9.0mL)中懸濁液にN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(1.55g、5.42mmol、1.00当量)を添加した。この混合物を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌した。この物質を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 433.8 [M+H]+。
工程aで製造した混合物の約5分の1を分離フラスコに移し、N−メチルピペラジン(1.20mL、54.2mmol、10.0当量)で処理した。この混合物を80℃で10分間加熱し、得られた溶液を濾過し、逆相HPLC(Sunfire、10〜40%CH3CN/H2O、0.1%TFA、12分)によって精製して、標記化合物185mg(30%)を得た。MS(ES+): m/e 562.3 [M+H]+。
1−(4,6−ビス{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4,6−ビス[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4,6−ジヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4,6−ビス(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
0℃での塩化シアヌル(500mg、2.71mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、4.5mL)中懸濁液にN−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド(0.774g、2.71mmol、1.00当量)を添加した。該溶液を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、0℃で10分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 433.8 [M+H]+。
工程aで製造した懸濁液にN−メチルピペラジン(0.31mL、2.7mmol、1.0当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理して、pHを9〜10に維持した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 498.1 [M+H]+。
工程bで製造した懸濁液の5分の1(0.542mmol、1.00当量)に6N NaOHを添加した。得られた混合物を80℃に1時間加熱した。最終溶液を直接、逆相HPLC(Sunfire、20〜40%CH3CN、H2O、0.1%TFA、12分)によって精製して、標記化合物21.2mgを得た。MS(ES+): m/e 480.1 [M+H]+。
1−[4−(メトキシ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
0℃での塩化シアヌル(3.00g、16.3mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、27mL)中懸濁液にNH2Me(THF中2.0M溶液、8.13mL、16.3mmol、1.00当量)を添加した。該混合物を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、得られた懸濁液を0℃で5分間撹拌した。この物質を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 178.9 [M+H]+。
工程aで製造した懸濁液に4−ピペリジンカルボン酸(2.10g、16.3mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持した。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 428.9 [M+H]+。
工程bで製造した懸濁液をN−メチルピペラジン(18.0mL、163mmol、10.0当量)で処理した。80℃で還流した後、該混合物を約10mLに濃縮し、次いで、逆相HPLC(Phenomenex、1〜15%CH3CN/H2O、0.1%TFA、12分)によって精製して、所望の化合物2.02g(37%)を得た。MS(ES+): m/e 336.0 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボン酸(84mg、0.25mmol、1.0当量)、[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(44μL、0.31mmol、1.3当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、70μL、0.38mmol、1.5当量)のDMF(1.6mL)中溶液にBOP(166mg、0.38mmol、1.5当量)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液を濾過し、逆相HPLC(Sunfire、10〜45%CH3CN/H2O、0.1%TFA、12分)を使用して精製して、標記化合物28mg(23%)を得た。MS(ES+): m/e 493.1 [M]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド99
N−(シクロヘキシルメチル)−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
N−[(2−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド
0℃での塩化シアヌル(1.0g、4.1mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1)中懸濁液にNH2Me(THF中2.0M溶液、2.0mL、4.1mmol、1.00当量)を添加した。1N NaOHで処理することによって、反応混合物のpHを8〜9に調整した。pHを8〜9に30分間維持した(反応の進行をLCMSによってモニターした)。次いで、該反応混合物に3−ピペリジンカルボン酸(0.53g、4.1mmol、1.00当量)を添加した。1N NaOHを用いて再度、反応混合物のpHを8〜9に維持した。次いで、反応混合物にN−メチルピペラジン(4.0mL、41mmol、10.0当量)を添加し、該混合物を還流させながら一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をメタノールおよび水の混合物に溶解し、HPLCによって精製して、標記化合物0.9gを得た。MS(ES+): m/e 336.2 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(0.18g、0.55mmol、1.0当量)、[(2−トリフルオロメチル−フェニル)メチル]アミン(0.12g、0.68mmol、1.25当量)およびジメチルアミノピリジン(DMAP、14mg、0.11mmol、0.2当量)のCH2Cl2およびDMF中溶液を、氷浴を用いて約0℃に冷却し。次いで、EDCI(0.16g、0.82mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温でさらに2時間撹拌した。反応物をHPLCによってモニターした。次いで、該溶液をCH2Cl2で希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をメタノールに溶解し、HPLCによって精製して、標記化合物73mgを得た。MS(ES+): m/e 493.3 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピロリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピロリジンカルボキサミド
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アセトアミド
0℃での塩化シアヌル(1.00g、5.42mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、9mL)中懸濁液にNH2Me(THF中2.0M溶液、2.71、5.42mmol、1.00当量)を添加した。該溶液を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、0℃で5分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 179.0 [M+H]+。
工程aで製造した懸濁液に1−ピペラジニル酢酸エチル(933mg、5.42mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 315.0 [M+H]+。
工程bで得た懸濁液にN−Me−ピペラジン(6.00mL、54.2mmol、10.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、得られた反応物を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 379.1 [M+H]+。
工程cで製造した溶液に6N NaOH(6mL)を添加し、得られた混合物を60℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、直接(濃縮または後処理を行わず)、逆相HPLC(Phenomenex、2〜15%CH3CN/H2O、0.1%TFA、6分)を使用して精製して、標記化合物0.95g(50%)を得た。MS(ES+): m/e 351.1 [M+H]+。
{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}酢酸(100mg、0.286mmol、1.00当量)、{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(48μL、0.34mmol、1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、75μL、0.43mmol、1.5当量)のDMF(1.8mL)中溶液にBOP(190mg、0.43mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLC(Sunfire、10−80% CH3CN/H2O、0.1% TFA、15分)によって精製して、標記化合物30mg(20%)を得た。MS(ES+): m/e 524.2 [M+H]+。
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}アセトアミド
0℃での塩化シアヌル(3.00g、16.3mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O(1:1、27mL)中懸濁液にNH2Me(THF中2.0M溶液、8.13、16.3mmol、1.00当量)を添加した。該溶液を1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持し、0℃で5分間撹拌した。該懸濁液にN−Me−ピペラジン(1.80mL、16.3mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、1N NaOHで処理してpHを9〜10に維持した。反応混合物を30分間撹拌した。該懸濁液にピペラジン(14.1g、163mmol、10.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で撹拌し、得られた溶液を半分の容量に減圧濃縮した。該溶液を6N HClで酸性化し、生じた沈殿物を濾過により回収した。次いで、沈殿物を水に溶解し、水性溶液を直接、逆相HPLC(Phenomenex、1〜5%CH3CN/H2O、0.1%TFA、25分)によって精製して、標記化合物1.20g(25%)を得た。MS(ES+): m/e 293.1 [M+H]+。
4−ニトロフェニルクロリドカーボネート(60mg、0.30mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol、3.5当量)をCH2Cl2(3.0mL)に溶解した。{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(40μL、0.29mmol、1.0当量)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液を10分間にわたって滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した。N−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−(1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(100mg、0.342mmol、1.20当量)のCH2Cl2(1.0mL)中溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol、5.0当量)を添加した。該反応混合物を15分間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を逆相HPLCによって精製して、標記化合物14mg(10%)を得た。MS(ES+): m/e 494.2 [M+H]+。
4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(2−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(2−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(3−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(3−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[2−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[2,4−ビス(メトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[3−クロロ−4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(3−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
塩化シアヌル(5.00g、27.1mmol、1.00当量)のTHF(270mL)中冷溶液(0℃)に臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M溶液9.00mL、27.1mmol、1.00当量)を1時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(aq)でクエンチした。水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%CH2Cl2/ヘキサン)を用いて精製して、標記化合物1.5g(34%)を得た。MS(ES+): m/e 164.0 [M+H]+。
CH3CN(57mL)に2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(1.5g、9.1mmol、1.0当量)を溶解した溶液に{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(2.6g、9.1mmol、1.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(4.78mL、27.4mmol、3.00当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 414.1 [M+H]+。
上記工程70bで製造した懸濁液にメチルアミン(THF中2.0M溶液23.0mL、45.7mmol、5.00当量)を添加し、反応混合物を40℃で1時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex、10〜55%CH3CN/H2O、0.1%TFA、12分)によって精製して、標記化合物1.67g(43%)を得た。MS(ES+): m/e 409.1 [M+H]+。
0℃での2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(300mg、1.63mmol、1.00当量)のTHF(8ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(0.596ml、1.79mmol、1.10当量)を添加した。反応物を室温に加温し、撹拌を一夜続けた。水を添加して反応物をクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し;飽和塩化ナトリウムで洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。該粗生成物を次工程に使用した。MS(ES+): m/e 186.1 [M+Na]+。
上記工程aから得た粗生成物を用い、実施例70の工程bに記載した一般的な方法に従って、適当な出発物質を用いて標記化合物を製造した。MS(ES+): m/e 415.8 [M+H]+。
上記反応物(工程b)にメタノール中2.0Mのアンモニア溶液(6.78ml、13.6mmol、10.0当量)およびDIEA(1.19ml、6.78mmol、5.00当量)を滴下した。蓋をしたシンチレーションバイアル中にて反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残留物をDMSO 1.5mlに溶解し、逆相HPLC精製法によって精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 395.3 [M+H]+。
1−[4−エチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−エチル−6−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−アミノ−6−エチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−アミノ−6−(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−アミノ−6−(2−メチルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−エチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
0℃にて塩化シアヌル(18.0g、97.6mmol、1.00当量)のTHF中溶液に臭化フェニルマグネシウム(THF中1.0M溶液97.6ml、97.6mmol、1.00当量)を滴下した。この添加の後、混合物を室温で1時間撹拌した(TLCによりモニターした)。反応混合物を氷上に注ぎ、室温で30分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、酢酸エチル抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物16gを得た。粗生成物を、精製を行わずに次工程に使用した。
CH3CN:H2O(1:1、80mL)に2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン(16.0g、70.8mmol、1.00当量)を溶解した混合物を冷却し(0℃)、NH2Meの溶液(8.00g、H2O中27.5%溶液、70.8mmol、1.00当量)を添加した。1N NaOHで処理することによって反応混合物のpHを9〜10に調整した。pH9〜10を15分間維持した(LCMSにより生成物の形成をモニターした)。該混合物を水で希釈し、濾過して、粗生成物12gを得た(濾過した固体をさらなる水で洗浄した)。この物質の一部(8g)をHPLCによって精製して、標記化合物3.6gを得た。MS(ES+): m/e 221.1 [M+H]+。
CH3CN:H2O(1:1、60mL)に4−クロロ−N−メチル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(10.0g、45.3mmol、1.00当量)を溶解した混合物を冷却し(0℃)、4−ピペリジンカルボン酸(11.7g、90.6mmol、2.00当量)を添加した。1N NaOHで処理して、反応混合物のpHを9〜10に調整した。pH9〜10を24時間維持した(LCMSにより生成物の形成をモニターした)。該混合物を水で洗浄し、濾過して、粗生成物を得た(濾過した固体をさらなる水で洗浄した)。得られた固体をHPLCによって精製して、標記化合物9.1gを得た。MS(ES+): m/e 314.2 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボン酸(80.0mg、0.255mmol)、4−クロロベンジルアミン(32.0mg、0.255mmol)、EDCI(49.0mg、0.255mmol)、HOBt(35.0mg、0.255mmol)およびN−メチルモルホリン(26.0mg、0.255mmol)のCH2Cl2(5mL)中混合物を20時間撹拌した(LCMSにより反応の進行をモニターした)。溶媒を真空除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(75mg)。MS(ES+): m/e 437.1 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4,6−トリメチルフェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボキサミド
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
滴下漏斗を用いて、−50℃での2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(5.0g、27mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50ml)中懸濁液に4−ピペリジンカルボン酸エチル(4.1ml、27mmol、1.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、14.2ml、81.3mmol、3.00当量)のジクロロメタン(100ml)中プレミックス溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、撹拌を一夜続けた。溶媒を減圧除去して、標記化合物7.95g(96%)を得た。MS(ES+): m/e 305.3 [M+H]+。
室温での1−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ピペリジンカルボン酸エチル(1.0g、3.3mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20ml)中溶液にメチルアミン(1.6ml、3.3mmol、1.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.7ml、9.8mmol、3.0当量)のジクロロメタン(10ml)中プレミックス溶液を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物983mg(100%)を得た。MS(ES+): m/e 300.1 [M+H]+。
0℃での1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボン酸エチル(983mg、3.28mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(21ml)中溶液に水酸化リチウム・一水和物(275mg、6.56mmol、2.00当量)および水(7ml)のプレミックス溶液を滴下した。メタノール(7ml)を添加した。反応物を1時間にわたって室温に加温し、撹拌を3時間続けた。溶媒を減圧除去し、無色の油状物を得た。該油状物に酢酸エチルを添加し、所望の生成物が白色固体として沈殿した。該固体を濾過し、減圧乾燥させて、標記化合物885mg(99%)を得た。MS(ES+): m/e 272.0 [M+H]+。
室温での1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボン酸(885mg、3.25mmol、1.00当量)のDMF(32ml)中懸濁液に{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(456μL、3.25mmol、1.00当量)、EDCI(748mg、3.90mmol、1.20当量)、HOBT(527mg、3.90mmol、1.00当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、2.80ml、16.3mmol、5.00当量)を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を水および酢酸エチル(1:1、200ml)の間で分配させた。該生成物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩化アンモニウム(100ml)、水(100ml)および飽和塩化ナトリウム(100ml)で連続洗浄した。酢酸エチル溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物1.23g(88%)を得た。MS(ES+): m/e 428.7 [M+H]+。
5mlマイクロ波バイアルに酢酸パラジウム(II)(0.38mg、0.0017mmol、0.010当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.95mg、0.0034mmol、0.020当量)およびフェニルボロン酸(30.9mg、0.253mmol、1.50当量)を充填した。1,4−ジオキサン(0.875ml)および1−[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミドのプレミックス溶液を添加し、次いで、水(0.125ml)および三塩基性リン酸カリウム(71.7mg、0.338mmol、2.00当量)のプレミックス溶液を添加した。反応物をマイクロ波反応容器により150℃で20分間加熱した。反応物を水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(5ml)で3回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をDMSO 1.5mlに溶解し、逆相HPLC精製法によって精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 470.9 [M+H]+。
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド
−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル:
N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド
N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド
式Iで示される化合物はsEH阻害剤である。したがって、式Iで示される化合物は、高血圧症、およびsEH活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、mEHは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、mEHに対するよりもsEHに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが10倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが100倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが1000倍以上高い選択性を示す式Iで示される化合物を対象とする。
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)活性の阻害は、Wolf et al.(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80)によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。sEHの存在下で、PHOME((3−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルエステル)をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う(生成物=シアニドおよび6−メトキシ−2−ナフタルデヒド)。6−メトキシ−2−ナフタルデヒドの生成を360nmの励起および465nmの発光でモニターする。
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な14,15−DHETイムノアッセイELISAキット(カタログ番号DH1)を使用して、細胞ベースsEH阻害を測定する:
上記にて例示した化合物の全てをsEH阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを2回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、0.1〜10,000nMの範囲のIC50を有することが判明した。
本発明の化合物は、sEH酵素を阻害し、基礎症状がsEH関与に(少なくとも一部)起因する症状の治療において、または基礎症状がsEH関与に(一部であっても)起因しない場合でさえsEH阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全/損傷(心不全、腎不全、および肝不全を含む)、心臓・腎臓線維症、末梢血管疾患(虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害(例えば、網膜症)を含む)、アテローム血栓性障害(冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む)、代謝障害(糖尿病を含む)、および炎症性障害(関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびCOPDを含む)が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
Claims (7)
- 式I:
Aは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC5〜C6シクロアルキルであり;
Aがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R1は、独立して、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択され;
AがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R1は、独立して、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRcおよびNRcC(O)Rbからなる群から選択され;
xは、0〜5の整数であり;
R2は、Hであり;
R3は、Hであり;
mは、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Bは、B1、B2、B3、B4またはB5であり;
B1は、
B2は、
B3は、
B4は、
B5は、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
Yは、H、OH、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはNR5bR6bであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rb、−C(O)NRcRc、−S(O2)Raまたは−S(O2)NRcRcであり;
各R51は、ハロ、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bは、各々独立して、H、R51またはR52であるか;または
R5aおよびR6aおよび/またはR5bおよびR6bは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C3〜C6シクロアルキル、RiおよびRjからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
R8は、ハロ、ORd、SRd、NReRe、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R10は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、ハロ、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)RaおよびS(O2)NRcRcからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R12は、−OR7、−OR8、−OR9、−OR10、−OR11、−SR7、−SR8、−SR9、−SR10またはSR11であり;
各Raは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
窒素と結合している2つのRc基がある場合、
両Rc基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C3アルキル、CH2−CF3であるか;または
両Re基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、C1〜C3アルキル、ORdおよびNRfRfからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReReおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、H、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキルであるか、または、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORdおよびNReReからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;
R1が、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキル、モルホリノ、CO2HまたはN(CH3)2であり;
xが、1、2または3であり;
Bが、B1、B2またはB3であり;
nが、0であり;
Zが、Oであり;
Yが、C1〜C3アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり;ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−CO2H、SO2Me、CF3、ハロまたはCNによって置換されていてもよく;
R5aが、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6aが、水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが、フェニルであり;
R1が、CF3、ハロ、OCF3、CN、OC1〜C6アルキルまたはモルホリノであり;
xが、1または2であり;
Bが、B1であり;
nが、0であり;
Zが、Oであり;
Yが、メチルであり;
R5aが、水素であり;
R6aが、メチルである、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
1−(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[2−(1−シクロヘキセン−1−イル)エチル]−1−(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−アミノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−({2−[(フェニルメチル)チオ]エチル}アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4,6−ビス(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4,6−ビス{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4,6−ビス[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4,6−ジヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4,6−ビス(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−ヒドロキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メトキシ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピロリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−3−ピロリジンカルボキサミド;
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アセトアミド;
2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−{4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1−ピペラジニル}アセトアミド;
4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(2−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[2−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[2,4−ビス(メトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[3−クロロ−4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エトキシ)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(3−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(4−シアノフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−{4−(メチルアミノ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(2−フルオロフェニル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−(メチルアミノ)−6−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(4−モルホリニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド; ;
1−(4−アミノ−6−エチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−アミノ−6−(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−アミノ−6−(2−メチルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(4−アミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−エチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−[(2,4,6−トリメチルフェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−(メチルアミノ)−6−(3−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−{[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−({2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−N−{[4−(メチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;および
N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド。 - N−({4−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)−1−[4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−ピペリジンカルボキサミドである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または塩および1種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- COPDおよび喘息治療用医薬であって、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または塩を含む医薬。
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