JP2011500596A - 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。詳しくは、本発明は、式Ｉ：
Figure 2011500596

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｘおよびｍは、以下に定義される］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。本発明の化合物は、ｓＥＨ阻害剤であり、高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。

Description

本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
エポキシド官能基は、薬物、生体異物および内在性生体分子に見られる。植物および動物のどちらにも見られるエポキシドヒドロラーゼは、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）は、主に、エポキシエイコサトリエン酸類（「ＥＥＴｓ」）として知られているアラキドン酸誘導体の代謝に関与する。ｓＥＨは、ＥＥＴｓをジヒドロキシエイコサトリエン酸類（「ＤＨＥＴｓ」）に変換する。ＥＥＴｓの有益な血管拡張効果、抗炎症効果および抗血栓効果を記載している刊行物がいくつかある。非特許文献１、非特許文献２を参照。ＤＨＥＴｓは、一般的に、不活性であり、かくして、ＥＥＴｓの有益な効果を示さない。
反対に、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（「ｍＥＨ」）は、発癌性多環式芳香族炭化水素および反応性エポキシドを包含する様々なエポキシド基質の加水分解を触媒し、かくして、重要な解毒作用経路をもたらす。ｍＥＨの多型は前発癌物質の生体内活性化の差異をもたらす可能性があり、ｍＥＨ遺伝子型が発癌リスクの変化に関与することを示唆するヒト疫学研究がいくつかある。非特許文献３。
ノックアウトマウス表現型および遺伝子多型の薬理学的研究は、ＥＥＴレベルの上昇が高血圧症［非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］、心不全［非特許文献８］、腎機能障害／末端臓器障害［非特許文献９；非特許文献１０］、脳卒中［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３］、アテローム性動脈硬化症および血栓症［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７］ならびに炎症［非特許文献１８］を含む多くの心血管障害において防御的であることを示唆している。
E.g. Spector et al., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004 Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006 Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000 Sinal et al., J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000 Imig et al., Hypertension, 39, 690-694, 2002 Jung et al., Hypertension, 45, 759-765, 2005 Loch et al., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007 Xu et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,103, 18733-18738, 2006 Zhao et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15, 1244-1253, 2004 Imig et al., Hypertension, 46, 975-981, 2005 Dorrance et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46, 842-848, 2005 Fornage et al., Hum. Mol. Genet., 14, 2829-2837, 2005 Koerner et al., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007 Sato et al., J. Hum. Genet., 49, 29-34, 2004 Lee et al., Hum Mol Genet., 15, 1640-1649, 2006 Wei et al., Atherosclerosis, 190, 26-34, 2007 Krotz et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004 Inceoglu et al., Life Sci., 79, 2311-2319, 2006
ＥＥＴｓの有益な効果を利用するように設計されたかかる状態の治療に対する一のアプローチは、ｓＥＨの作用を阻害し、それによりＥＥＴ分解を防止することであった。ｓＥＨがＥＥＴｓの分解において果たす役割を考慮すると、その活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。かくして、ｓＥＨ酵素により媒介される様々な状態の治療に用いることができる、ｓＥＨを阻害する化合物を同定することが必要とされている。
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。詳しくは、本発明は、式Ｉ：
Figure 2011500596
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、ｘおよびｍは以下に定義される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
本発明の化合物は、新規ｓＥＨ阻害剤、および高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される：
「ａｑ」は、水溶液の略語である。
「ＢＯＰ」は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「ＤＩＥＡ」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「ｅｑｕｉｖ」は、当量の略語である。
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語である。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「ｇ」は、グラムの略語である。
「Ｌ」は、リットルの略語である。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「ｍＬ」は、ミリリットルの略語である。
「ｍｉｎ」は、分の略語である。
「ｍｍｏｌ」は、ミリモルの略語である。
「Ｎ」は、規定の略語であり、溶液１リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ｐｈ」は、フェニルの略語である。
「ｓａｔ」は、飽和の略語である。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランの略語である。
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１〜８個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。不飽和シクロアルキル基は、環内に炭素−炭素二重結合を１つまたはそれ以上有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。３〜７個以下の構成原子を有するシクロアルキルは、単環式環系である。少なくとも７個の構成原子を有するシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合二環式環系であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。
「鏡像異性的に豊富」とは、鏡像体過剰率が０よりも大きい生成物に適用される。例えば、鏡像異性的に豊富とは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きい生成物、７５％ｅｅよりも大きい生成物、および９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、他のエナンチオマーに対する一のエナンチオマーの超過をパーセンテージとして表したものである。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合には、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかし、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように豊富である場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅである（豊富なエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を差し引く）。
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物に適用される。
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換されているアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する一価の芳香環をいう。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような置換基１個以上で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、構成原子を５個または６個有する。二環式ヘテロアリール環は、構成原子を７〜１１個有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環、ならびに、単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を４〜７個有する。架橋または二環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を７〜１１個有する。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、アザビシクロ[３.３.１]ノニル、アザビシクロ[４.３.０]ノニル、オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびフタルイミジルが挙げられる。
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環の中に構成原子が２個以上存在する場合、各構成原子は、鎖または環の中で隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換であっても、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関する「置換される」とは、基の中の構成原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。当然のことながら、「置換される」なる用語は、かかる置換が置換された原子と置換基との許容バランスに従うこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自然には受けないもの）をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。ある実施態様では、置換が原子の許容バランスに従う限りは、１個の原子は２個以上の置換基で置換され得る。好適な置換基は、置換されている基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義される。
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合っている、過剰の毒性、刺激または他の問題もしくはめんどうな問題を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触使用に好適なこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形に適用される。
化合物
本発明は、式Ｉ：
Figure 2011500596
 ［式中、
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
ＡがＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである場合、各Ｒ１は、独立して、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃおよびＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂからなる群から選択され；
ｘは、は、０〜５の整数であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、は、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５であり；
Ｂ１は、
Figure 2011500596
 であり；
Ｂ２は、
Figure 2011500596
 であり；
Ｂ３は、
Figure 2011500596
 であり；
Ｂ４は、
Figure 2011500596
 であり；
Ｂ５は、
Figure 2011500596
 であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
Ｒ５ａおよびＲ６ａおよび／またはＲ５ｂおよびＲ６ｂは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
で示される化合物を対象とする。
式Ｉまたはその下位の式において、いずれか１つの場合における官能基またはその置換基の意味は、特に明記しない限り、他の場合におけるその意味または他の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
式Ｉで示される化合物には、１個以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有するものがあり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはその混合物として存在するものがある。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在することがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその混合物の全てを包含するものとする。かくして、１個以上のキラル中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
１個以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法で分割され得る。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境下での、例えば結合キラルリガンドを用いるかまたはキラル溶媒中でのシリカのようなキラル支持体上での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者には当然のことながら、上記の分離法のうちの１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するのにさらなる工程が必要である。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用して不斉合成を行うことによって、または、不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
式Ｉで示される化合物にはまた、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有するものがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在する幾何学的非対称中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその混合物の全てを包含するものとする。同様に、互変異性体が平衡状態で存在するかまたは主に１つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性体が式Ｉに包含される。
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物には、酸性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な塩基による処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。他の実施態様では、式Ｉで示される化合物には、塩基性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。かくして、当業者には当然のことながら、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができる。実際に、本発明のある実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、かかる塩がより大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、また、式で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終単離および精製の間にその系内で調製され得るか、または、独立して精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態にてそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
それらの医薬に使用できる可能性のために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、好ましくは、医薬上許容されるものである。好適な医薬上許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。
医薬上許容される酸付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される該塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）と反応させることによって形成され得る。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩であるかまたはそれを含むことができる。
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機塩基または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させることによって形成され得る。
他の好適な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる；特に、式（Ｉ）で示される化合物中に存在し得る１個以上のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩が挙げられる。
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の塩のあらゆる化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」（複数）なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」（単数）なる用語もまた、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
固体状態では、本発明の化合物は、結晶形、半結晶形および非晶形ならびにそれらの混合物で存在することができる。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されることもあり、この場合、結晶化の間に溶媒分子が固体構造に取り込まれる。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒またはその混合物にかかわるものであり得る。加えて、かかる溶媒和物の溶媒含量は、環境に応じて、および貯蔵により、様々な値をとり得る。例えば、水は、相対湿度および温度に依存して経時的に別の溶媒と置き換わることがある。
固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合には、溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。２種類以上の溶媒が固体構造中に取り込まれる場合には、溶媒和物は、典型的には、「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論溶媒和物」および可変量の溶媒を含有する組成物（「非化学量論溶媒和物」と称される）を含む。固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。
加えて、溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造中に取り込まれていない溶媒分子を含有することができる。例えば、溶媒分子は、単離後に結晶中に閉じ込められるようになることがある。加えて、溶媒分子は、結晶の表面上に保持され得る。本発明は、かかる形態を包含する。
さらに当業者には当然のことながら、溶媒和物を含む本発明の化合物は多形性（すなわち、異なる結晶充填配置で生じる能力）を示すことがある。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、幾何学的充填配置、および結晶性の固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性の特性のような物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、異なるＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。多形体はまた、異なる融点を示すことがあり、同定に使用することができる。当業者には当然のことながら、例えば化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造することができる。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は、結果的に、異なる多形体の生成をもたらすことがある。加えて、一の多形体が、ある条件下で自然に別の多形体に変わることがある。
代表的な実施態様
一の実施態様では、
Ａは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
ｘは、１、２または３であり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２またはＢ３であり；
ｎは、０であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
またはその医薬上許容される塩。
別の実施態様では、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
ｘは、１または２であり；
Ｂは、Ｂ１であり；
ｎは、０であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、メチルであり；
Ｒ５ａは、水素であり；
Ｒ６ａは、メチルである、
またはその医薬上許容される塩。
本発明の化合物の具体的な例としては、以下の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる：
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−アミノ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(｛２−[(フェニルメチル)チオ]エチル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４,６−ビス(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４,６−ビス｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４,６−ビス[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４,６−ジヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４,６−ビス(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−ヒドロキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メトキシ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(メチルチオ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[(１−メチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピロリジンカルボキサミド；
２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アセトアミド；
２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アセトアミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝アセトアミド；
４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−ピペラジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(２−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(２−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(３−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(３−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[２−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[２,４−ビス(メトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[３−クロロ−４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(３−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(エチルスルホニル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−エチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−エチル−６−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−エチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−アミノ−６−(１−メチルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−アミノ−６−(２−メチルプロピル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−エチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；および
Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド。
本発明の特定の化合物は、Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である。
化合物の製造
式Ｉで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Ｉにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
当業者には当然のことながら、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載の合成方法に適しない場合、該置換基は、該反応条件に対して安定な好適な保護基で保護することができる。該保護基を反応シーケンスにおける好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基、ならびにかかる好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見ることができる。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性を有するように特異的に選択することができる。このような場合には、該反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
Figure 2011500596
スキーム１は、中間体１.３を製造するための一般的な反応スキームを表す。スキーム１に示されるように、室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてｂｏｃ保護アミノ酸（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）をアミン１.１およびアミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）で処理することによってアミド１.２を製造することができる。続いて、ＴＦＡを用いてｂｏｃ保護基の加水分解を行うことができる。
Figure 2011500596
スキーム２は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて塩化シアヌル（市販品）を１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することによってジクロロトリアジン中間体２.１を製造することができる。次いで、２５〜５０℃の温度で溶媒（ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のアミド２.２（中間体１.３として上記されている）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）を添加することによりモノクロロトリアジン２.４が得られる。別法として、１当量のアミド２.２および塩基を塩化シアヌルに添加し、次いで、１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａおよび塩基を添加することによって中間体２.４を製造することができる。次いで、中間体２.４を過剰のＨＹ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理して、ＹがＮＲ５ｂＲ６ｂである式Ｉで示される化合物を得ることができる。また、中間体２.４をＮaＹ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理して、ＹがＯＨまたはＲ１２である式Ｉで示される化合物を得ることもできる。また、中間体２.４を８０〜１７０℃の温度（サーマルまたはマイクロ波加熱）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にてボロン酸ＹＢ(ＯＨ)2（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）、パラジウム源（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）および塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることもできる。
Figure 2011500596
スキーム３は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための別の一般的な反応スキームを表す。スキーム３に示されるように、塩化シアヌル（市販品）を０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のアミノカルボン酸エチル３.１（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することができる。得られた中間体３.２を２５〜５０℃の温度にて１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することにより、モノクロロトリアジン中間体３.３が得られる。次いで、該エステルを２５〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で加熱することによって加水分解することができる。室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）を使用して得られたカルボン酸３.４をアミン３.５（中間体１.３として上記されている）とカップリングさせることができる。得られた化合物３.６を８５〜１７０℃の温度（サーマルまたはマイクロ波加熱）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にてボロン酸ＹＢ(ＯＨ)2（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）、パラジウム源（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）および塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である（しかし、ヘテロ原子を介して結合していない）式Ｉで示される化合物を得ることができる。
Figure 2011500596
スキーム４は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための別の一般的な反応スキームを表す。０℃で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、１当量の、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である適当なグリニャール試薬（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）を塩化シアヌル（市販品）に添加することによって２,４−ジクロロトリアジン４.１を合成することができる。別法として、ＹがＨである中間体４.１は市販品である。中間体４.１を、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のアミド４.２（中間体１.３として上記されている）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、モノクロロトリアジン４.３を得ることができる。中間体４.３を、高温（６０〜８０℃）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて過剰のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、ＹがＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
Figure 2011500596
スキーム５は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための別の一般的な反応スキームを表す。０℃で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて１当量の、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である適当なグリニャール試薬（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）を塩化シアヌルに添加することによって２,４−ジクロロトリアジン５.１を合成することができる。別法として、ＹがＨである中間体５.１は市販品である。中間体５.１を、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することができる。得られた中間体５.２を、高温（６０〜８０℃）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて過剰のアミノ酸５.３（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）と反応させて、カルボン酸５.４を得ることができる。中間体５.４を、室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてアミン５.５（中間体１.１として上記されている）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）で処理して、ＹがＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である（しかし、ヘテロ原子を介して結合していない）式Ｉで示される化合物を得ることができる。
Figure 2011500596
スキーム６は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための別の一般的な反応スキームを表す。スキーム６に示されるように、塩化シアヌルを、０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、ジクロロトリアジン６.１を得ることができる。中間体６.１を、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のアミノカルボン酸メチルもしくはエチルまたはアミノカルボン酸６.２（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、モノクロロトリアジン６.３を得ることができる。試薬６.２がエステルを含む場合、２５〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いて、該生成物を対応するカルボン酸６.３へ加水分解することができる。次いで、得られたモノクロロトリアジン６.３を、高温で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて過剰のＨＹ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、中間体６.４を得ることができる。また、得られたカルボン酸を、室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）を使用してアミン６.５（中間体１.１として上記されている）とカップリングさせて、ＹがＮＲ５ｂＲ６ｂである式Ｉで示される化合物を得ることができる。
Figure 2011500596
スキーム７は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための別の一般的な反応スキームを表す。スキーム７に示されるように、塩化シアヌルを、０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、ジクロロトリアジン７.１を得ることができる。中間体７.１を、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のＨＹ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、モノクロロトリアジン７.２を得ることができる。次いで、中間体７.１を、６０〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて過剰のピペラジンおよび塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、中間体７.３を得ることができる。溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルにアミン７.４（中間体１.１として上記されている）をゆっくりと添加することによってカルバメート７.５を合成することができる。次いで、カルバメート７.５を、溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中にて中間体７.３および塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して、Ｙが−ＮＲ５ｂＲ６ｂであり、ＢがＢ４である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に与えるものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができる。
中間体１： ２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン
Figure 2011500596
 ２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３Ｍ、９ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。次いで、該溶液にセライトを添加し、得られた懸濁液を真空下にて濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ2ゲルカラム；溶媒：ジクロロメタン／ヘキサン（０〜３０％））を用いて精製して、２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンを得た（純度９０％のもの１.３８ｇ、７.５７ｍｍｏｌ、２８％）。MS(ES)m/e 164 [M+H]+。
中間体２： １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2011500596
 ２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルおよび水の１：１混合物に溶解し、反応フラスコを氷浴中に浸して低温で、メチルアミンの水溶液（０.８８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。１Ｍ ＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを９〜１０に調整し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、４−ピペリジンカルボン酸（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを９〜１０に維持した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸を白色固体として得た（３１ｍｍｏｌ、１００％）。MS(ES)m/e 252 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-D4) δ 4.7(m,2H), 3.3(s,2H), 3.0(s,3H), 2.7(m,1H), 2.4(s,3H), 2.0(m,2H), 1.7(m,2H)
中間体３： ４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2011500596
工程１： ４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2011500596
 ４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０.５ｇ、５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１.３ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流温度に加熱し、１週間撹拌した。次いで、水８０ｍＬを添加し、層を分取した。水性層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
工程２： ４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2011500596
 ４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１４ｇ）をメタノール中５Ｍアンモニア溶液５００ｍＬに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去して、黄色固体を得、これを１Ｍ ＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、１Ｍ ＮａＯＨを用いて水性層のｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。これにより、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た（４.７ｇ、２３ｍｍｏｌ、４３％）。MS(ES)m/e 201 [M+H]+。
中間体４： ｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン
Figure 2011500596
 ４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ、１.０当量）、水性ＮＨ3（２５〜２８％、３７０ｍＬ、５.２０ｍｏｌ、８０当量）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物にラネーニッケル（３.８ｇ、６５ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。フラスコに水素バルーンを装着し、混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物をセライトケーキで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（９ｇ、６７％）。MS(ES+): m/e 206 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 7.6(d,1H), 7.3(d,1H), 7.2(s,1H), 4.1(s,2H), 3.8(s,3H)
中間体５： Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド：
Figure 2011500596
工程１： ４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル：
Figure 2011500596
 アルゴンを充填した１０００ｍＬの丸底フラスコに磁気撹拌子を装備した後、室温で１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（１６.３２ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンジルアミン（９.５ｍＬ、７１.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １００ｍＬを添加した。その後、トリエチルアミン（２９.８ｍＬ、２１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、３１.５ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ７８ｍＬに溶解した分取溶液を室温で該混合物に加えた。該反応物をその温度で４８時間維持した後、ＬＣＭＳによって完了を確認した（保持時間＝８.６分、m/e 388 [M+1]+）。この粗混合物を、強く撹拌している飽和重炭酸ナトリウムおよび水の５０／５０溶液（１.５Ｌ）中に注ぐと、所望の生成物がオフホワイト色の固体として沈殿した。該固体を真空濾過により回収し、２４時間真空乾燥させて、４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル２７.２ｇ（７０.２ｍｍｏｌ、９８.６％）を得た。MS(ES)m/e 388 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.4(m,1H), 7.6(d,1H), 7.3(d,1H), 4.3(m,2H), 4.0(m,2H), 2.7(m,2H), 2.3(m,1H), 1.7(m,2H), 1.5(m,2H), 1.4(s,9H)
工程２： Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド：
Figure 2011500596
 磁気撹拌子を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに室温で４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２７.６ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１７ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１１７ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間維持した後、ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことを確認した（保持時間＝６.０３分、m/e 287 [M+1]+）。揮発物質をロータリー式エバポレーションにより除去し、粗油状物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を薄黄色固体として得た（１３.５ｇ、４７ｍｍｏｌ、６６％）。MS(ES)m/e 287 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.6(m,1H), 7.4(d,1H), 7.3(d,1H), 4.3(m,2H), 3.2(m,2H), 2.8(m,2H), 2.5(m,1H shouldering on DMSO peak), 1.8(m,2H), 1.7(m,2H)
中間体６： １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン
Figure 2011500596
工程１： ４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド：
Figure 2011500596
 ５−ブロモ−２−ヨードフェニルトリフルオロメチルエーテル（５００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １０ｍＬに溶解し、−７０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液０.５５ｍＬ、１.３７ｍｍｏｌ）を３０分間の間に滴下した。ＤＭＦ（０.１９ｍＬ、２.７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液５ｍＬでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒドを黄色固体として得た（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、２７％）。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 10.1(s,1H), 7.9(s,3H)
工程２： １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン：
Figure 2011500596
 ４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド（３ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール中５Ｍ溶液１００ｍＬに溶解し、一夜撹拌した後、反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（８５８ｍｇ、２２.５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。水２０ｍＬの添加により反応物をクエンチし、３０分間撹拌した。揮発物質を除去し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレンを蒸発させて、黄色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た（９００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ、２９％）。MS(ES)m/e 270, 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,2H), 7.8(d,1H), 7.7(s,1H), 7.6(d,1H), 4.1(bs,2H)
実施例１
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（３.６８ｇ、１６.１ｍｍｏｌ、１.００当量）、｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（２.５７ｍＬ、１８.３ｍｍｏｌ、１.１４当量）およびＤＭＡＰ（３９２ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ、０.２００当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中冷溶液（０℃）にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３.４９ｍｌ、２０.１ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびＥＤＣＩ（３.１１ｇ、２０.１ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。該溶液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）およびＴＦＡ（６０ｍＬ）中にて室温２０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で注意深く中和した。固体ＮａＣｌを用いて水性層を飽和させ、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物４.４３ｇ（収率９７％）を得た。MS(ES+): m/e 287.0 [M+H]+。
ｂ） ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
０℃での塩化シアヌル（３００ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、２.７ｍＬ）中懸濁液にＮＨ2Ｍｅ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、０.８１ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨ９〜１０に維持し、０℃で５分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 178.9 [M+H]+。
ｃ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
工程ｂで調製した懸濁液にＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（４６４ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨ９〜１０に維持した。該反応混合物を２時間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程に使用した。MS(ES+): m/e 428.9 [M+H]+。
ｄ） １−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
工程ｃで調製した懸濁液のほぼ半分を(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン（１.１６ｍＬ、８.１４ｍｍｏｌ、１０.０当量）で処理した。８０℃に加熱した後、溶媒を真空除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、３５〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）により精製して、標記化合物１５６ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 528.1 [M+H]+。
実施例２
１−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２を製造した。MS(ES+): m/e 495.1 [M+H]+。
実施例３
１−[４−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３を製造した。MS(ES+): m/e 535.0 [M+H]+。
実施例４
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
塩化シアヌル（１８４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、３３ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。メチルアミン（Ｈ2Ｏ中４０重量％）（０.２５２ｍｌ、３.２５ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを約９〜１０に調整した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物が完了した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。
ｂ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルの製造
上記反応混合物にイソニペコチン酸メチル（２３３ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨを用いて懸濁液のｐＨを約９〜１０に調整した。ｐＨを９〜１０に保持しながら反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、この物質を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 286.1 [M+H]+。
ｃ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
上記混合物１２.５ｍｌ（１.２３ｍｍｏｌ）に５Ｍ ＮａＯＨ ３ｍｌを添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、６Ｎ ＨＣｌで中和して、所望のカルボン酸を得た。後処理または精製を行わずに、この物質を次工程に用いた。MS(ES+): m/e 272.1 [M+H]+。
ｄ） １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
上記混合物（０.５４ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペラジン（５４２ｍｇ、５.４１ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酸性化し、ＴＦＡバッファーを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（４４.７ｍｇ）。MS(ES+): m/e 336.1 [M+H]+。
ｅ） １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸・ＴＦＡ塩（４４.７ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ、１.００当量）、２−トリフルオロメチル ベンジルアミン（２６.６ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ、１.５０当量）およびＤＭＡＰ（３.３ｍｇ、０.２６当量）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却した。１−エチル−３−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ、３２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１.７当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た（６６ｍｇ、収率８２.５％）。MS(ES+): m/e 493.3 [M+H]+。
実施例５
１−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５を製造した。MS(ES+): m/e 481.2 [M+H]+
実施例６
Ｎ−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６を製造した。MS(ES+): m/e 478.3 [M+H]+
実施例７
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ４−[(｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルの製造
室温での１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（８.００ｇ、３４.９ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（７／１、３５０ｍｌ）中懸濁液に１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン（４.９０ｍＬ、３４.９ｍｍｏｌ、１.００当量）、ＥＤＣＩ（８.０３ｇ、４１.９ｍｍｏｌ、１.２０当量）、ＨＯＢＴ（５.６６ｇ、４１.９ｍｍｏｌ、１.２０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１８.３ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ、３.００当量）を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を水および酢酸エチル（１：１、６００ｍｌ）の間で分配させた。該生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）で連続洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物１１.６７ｇ（８７％）を得た。MS(ES+): m/e 408.9 [M + Na]+。
ｂ） Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
０℃での４−[(｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)−カルボニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルおよびＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2およびＴＦＡ（１８０ｍｌ）のプレミックス溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物１１.９ｇを得た。MS(ES+): m/e 287.9 [M+H]+。
ｃ） １−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
室温でのＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（９５０ｍｇ、３.３２ｍｍｏｌ、１.００当量）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液に塩化シアヌル（６１２ｍｇ、３.３２ｍｍｏｌ、１.００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１.７４ｍｌ、９.９５ｍｍｏｌ、３.００当量）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、該反応混合物を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 435.9 [M+H]+
ｄ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
上記反応混合物にメチルアミン（１.６６ｍｌ、３.３２ｍｍｏｌ、１.００当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１.７４ｍｌ、９.９５ｍｍｏｌ、３.００当量）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）のプレミックス溶液を滴下した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物１.０７ｇを得た。MS(ES+): m/e 430.0 [M+H]+
ｅ） １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
室温での１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１５４μｌ、０.８７５ｍｍｏｌ、５.００当量）のアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液に４−アミノピリジン（４３.０ｍｇ、０.３４９ｍｍｏｌ、２.００当量）を添加した。該反応混合物を６５℃に加熱し、撹拌を一夜続けた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＭＳＯ １.５ｍｌに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製法により精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 487.1 [M+H]+。
実施例８
１−[４−(メチルアミノ)−６−(１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８を製造した。MS(ES+): m/e 478.9 [M+H]+
実施例９
１−[４−アミノ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１の工程ｃおよびｄにおいて上記した一般的な方法を用い、工程ｃにおいて４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの代わりに４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−アミンを用い、工程ｄにおいて(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて実施例９を製造した。MS(ES+): m/e 478.8 [M+H]+。
実施例１０
１−[４−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） １−(４−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
室温でのＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（３１５ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ、１.１０当量）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液に２,４−ジクロロ−１,３,５−トリアジン（１５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、１.００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.８７５ｍｌ、５.００ｍｍｏｌ、５.００当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。後処理または精製を行わずに、反応物を次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 401.8 [M+H]+
ｂ） １−[４−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
上記反応物（工程ａ）にメチルアミン（０.４３ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ、３.０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.８７ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ、３.０当量）およびアセトニトリル（１ｍｌ）のプレミックス溶液を滴下した。該混合物を６０℃に加熱し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製法により精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 394.7 [M]+。
実施例１１
１−(４−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１１を製造した。MS(ES+): m/e 499.0 [M+H]+
実施例１２
１−[４−(｛２−[(フェニルメチル)チオ]エチル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１２を製造した。MS(ES+): m/e 530.8 [M]+
実施例１３
１−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１３を製造した。MS(ES+): m/e 464.4 [M+H]+
実施例１４
１−[４−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１４を製造した。MS(ES+): m/e 451.5 [M+H]+
実施例１５
１−[４,６−ビス(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） １−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
０℃での塩化シアヌル（１.００ｇ、５.４２ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、９.０ｍＬ）中懸濁液にＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（１.５５ｇ、５.４２ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。この混合物を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。この物質を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 433.8 [M+H]+。
ｂ） １−[４,６−ビス(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
工程ａで製造した混合物の約５分の１を分離フラスコに移し、Ｎ−メチルピペラジン（１.２０ｍＬ、５４.２ｍｍｏｌ、１０.０当量）で処理した。この混合物を８０℃で１０分間加熱し、得られた溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、１０〜４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物１８５ｍｇ（３０％）を得た。MS(ES+): m/e 562.3 [M+H]+。
実施例１６
１−(４,６−ビス｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１６を製造した。MS(ES+): m/e 632.3 [M+H]+
実施例１７
１−｛４,６−ビス[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１７を製造した。MS(ES+): m/e 566.3 [M+H]+
実施例１８
１−(４,６−ジヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１８を製造した。MS(ES+): m/e 560.3 [M+H]+
実施例１９
１−[４,６−ビス(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例１５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例１９を製造した。MS(ES+): m/e 424.2 [M+H]+
実施例２０
１−[４−ヒドロキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） １−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
０℃での塩化シアヌル（５００ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、４.５ｍＬ）中懸濁液にＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（０.７７４ｇ、２.７１ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、０℃で１０分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 433.8 [M+H]+。
ｂ） １−[４−クロロ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
工程ａで製造した懸濁液にＮ−メチルピペラジン（０.３１ｍＬ、２.７ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨで処理して、ｐＨを９〜１０に維持した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 498.1 [M+H]+。
ｃ） １−[４−ヒドロキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
工程ｂで製造した懸濁液の５分の１（０.５４２ｍｍｏｌ、１.００当量）に６Ｎ ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱した。最終溶液を直接、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、２０〜４０％ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物２１.２ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 480.1 [M+H]+。
実施例２１
１−[４−(メトキシ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２０の工程ｂで製造した懸濁液の５分の１（０.５４２ｍｍｏｌ、１.００当量）を減圧濃縮した。次いで、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液１.２４ｍＬ、５.４２ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱した。最終溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、２０〜４０％ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物１２.２ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 493.8 [M+H]+。
実施例２２
１−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(メチルチオ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２０の工程ｂで製造した懸濁液の５分の１（０.５４２ｍｍｏｌ、１.００当量）にＥｔＯＨ（１.０ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（３８０ｍｇ、５.４２ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱した。最終溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物２７.９ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 509.8 [M]+。
実施例２３
１−[４−[(１−メチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２３を製造した。MS(ES+): m/e 520.9 [M]+
実施例２４
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
０℃での塩化シアヌル（３.００ｇ、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、２７ｍＬ）中懸濁液にＮＨ2Ｍｅ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、８.１３ｍＬ、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。該混合物を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、得られた懸濁液を０℃で５分間撹拌した。この物質を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 178.9 [M+H]+。
ｂ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
工程ａで製造した懸濁液に４−ピペリジンカルボン酸（２.１０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持した。反応混合物を同温度で２時間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 428.9 [M+H]+。
ｃ） １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
工程ｂで製造した懸濁液をＮ−メチルピペラジン（１８.０ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、１０.０当量）で処理した。８０℃で還流した後、該混合物を約１０ｍＬに濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１〜１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、所望の化合物２.０２ｇ（３７％）を得た。MS(ES+): m/e 336.0 [M+H]+。
ｄ） Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸（８４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.０当量）、[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミン（４４μＬ、０.３１ｍｍｏｌ、１.３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７０μＬ、０.３８ｍｍｏｌ、１.５当量）のＤＭＦ（１.６ｍＬ）中溶液にＢＯＰ（１６６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、１０〜４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）を使用して精製して、標記化合物２８ｍｇ（２３％）を得た。MS(ES+): m/e 493.1 [M]+。
実施例２５
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２５を製造した。MS(ES+): m/e 493.1 [M+H]+。
実施例２６
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２６を製造した。MS(ES+): m/e 509.2 [M+H]+。
実施例２７
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド９９
Figure 2011500596
 実施例２４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２７を製造した。MS(ES+): m/e 459.1 [M+H]。
実施例２８
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２８を製造した。MS(ES+): m/e 431.2 [M+H]+。
実施例２９
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例２４において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２９を製造した。MS(ES+): m/e 426.1 [M+H]+。
実施例３０
Ｎ−[(２−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボン酸の製造
０℃での塩化シアヌル（１.０ｇ、４.１ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１）中懸濁液にＮＨ2Ｍｅ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、２.０ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨで処理することによって、反応混合物のｐＨを８〜９に調整した。ｐＨを８〜９に３０分間維持した（反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした）。次いで、該反応混合物に３−ピペリジンカルボン酸（０.５３ｇ、４.１ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨを用いて再度、反応混合物のｐＨを８〜９に維持した。次いで、反応混合物にＮ−メチルピペラジン（４.０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加し、該混合物を還流させながら一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をメタノールおよび水の混合物に溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物０.９ｇを得た。MS(ES+): m/e 336.2 [M+H]+。
ｂ） Ｎ−[(２−トリフルオロメチル−フェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミドの製造
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボン酸（０.１８ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１.０当量）、[(２−トリフルオロメチル−フェニル)メチル]アミン（０.１２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、０.２当量）のＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦ中溶液を、氷浴を用いて約０℃に冷却し。次いで、ＥＤＣＩ（０.１６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣによってモニターした。次いで、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物７３ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 493.3 [M+H]+。
実施例３１
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例３０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３１を製造した。MS(ES+): m/e 509.3 [M+H]+。
実施例３２
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例３０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３２を製造した。MS(ES+): m/e 493.2 [M]+。
実施例３３
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例３０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３３を製造した。MS(ES+): m/e 479.3 [M+H]+。
実施例３４
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例３０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３４を製造した。MS(ES+): m/e 495.1 [M+H]+。
実施例３５
２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アセトアミド
Figure 2011500596
ａ） ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
０℃での塩化シアヌル（１.００ｇ、５.４２ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、９ｍＬ）中懸濁液にＮＨ2Ｍｅ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、２.７１、５.４２ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、０℃で５分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 179.0 [M+H]+。
ｂ） ｛４−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝酢酸エチルの製造
工程ａで製造した懸濁液に１−ピペラジニル酢酸エチル（９３３ｍｇ、５.４２ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 315.0 [M+H]+。
ｃ） ｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝酢酸エチルの製造
工程ｂで得た懸濁液にＮ−Ｍｅ−ピペラジン（６.００ｍＬ、５４.２ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、得られた反応物を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 379.1 [M+H]+。
ｄ） ｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝酢酸の製造
工程ｃで製造した溶液に６Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、直接（濃縮または後処理を行わず）、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２〜１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、６分）を使用して精製して、標記化合物０.９５ｇ（５０％）を得た。MS(ES+): m/e 351.1 [M+H]+。
ｅ） ２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アセトアミドの製造
｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝酢酸（１００ｍｇ、０.２８６ｍｍｏｌ、１.００当量）、｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（４８μＬ、０.３４ｍｍｏｌ、１.２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７５μＬ、０.４３ｍｍｏｌ、１.５当量）のＤＭＦ（１.８ｍＬ）中溶液にＢＯＰ（１９０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、１０−８０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ、１５分）によって精製して、標記化合物３０ｍｇ（２０％）を得た。MS(ES+): m/e 524.2 [M+H]+。
実施例３６
２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アセトアミド
Figure 2011500596
 実施例３５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３６を製造した。MS(ES+): m/e 508.3 [M+H]+。
実施例３７
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝アセトアミド
Figure 2011500596
 実施例３５において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３７を製造した。MS(ES+): m/e 508.2 [M]+。
実施例３８
４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） Ｎ−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
０℃での塩化シアヌル（３.００ｇ、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、２７ｍＬ）中懸濁液にＮＨ2Ｍｅ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、８.１３、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、０℃で５分間撹拌した。該懸濁液にＮ−Ｍｅ−ピペラジン（１.８０ｍＬ、１６.３ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持した。反応混合物を３０分間撹拌した。該懸濁液にピペラジン（１４.１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌し、得られた溶液を半分の容量に減圧濃縮した。該溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を濾過により回収した。次いで、沈殿物を水に溶解し、水性溶液を直接、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１〜５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２５分）によって精製して、標記化合物１.２０ｇ（２５％）を得た。MS(ES+): m/e 293.1 [M+H]+。
ｂ） ４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボキサミドの製造
４−ニトロフェニルクロリドカーボネート（６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１.１当量）およびトリエチルアミン（０.１４ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ、３.５当量）をＣＨ2Ｃｌ2（３.０ｍＬ）に溶解した。｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（４０μＬ、０.２９ｍｍｏｌ、１.０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（２.０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ、１.２０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン（０.２０ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ、５.０当量）を添加した。該反応混合物を１５分間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物１４ｍｇ（１０％）を得た。MS(ES+): m/e 494.2 [M+H]+。
実施例３９
４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例３８において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３９を製造した。MS(ES+): m/e 510.2 [M+H]+。
実施例４０
１−[４−(メチルアミノ)−６−(２−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（中間体７ｄ、７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量）、（２−メチルフェニル)ボロン酸（２９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.２当量）およびＮａ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、２.０当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３：１）中懸濁液にＰｄ(ＰＰｈ3)4（１０ｍｇ、０.００８８ｍｍｏｌ、０.０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。得られた懸濁液を、ＭｅＯＨを用いてＳＣＸ樹脂（５５μｍ、７０Ａ、２ｇ／１２ｍＬギガチューブ）で濾過し、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＮＨ3で溶離して該生成物を回収した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、１０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）を用いて精製して、標記化合物２５ｍｇ（３０％）を得た。MS(ES+): m/e 485.2 [M+H]+。
実施例４１
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４１を製造した。MS(ES+): m/e 539.2 [M+H]+。
実施例４２
１−[４−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４２を製造した。MS(ES+): m/e 527.9 [M+H]+。
実施例４３
１−[４−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４３を製造した。MS(ES+): m/e 514.2 [M+H]+。
実施例４４
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４４を製造した。MS(ES+): m/e 538.9 [M+H]+。
実施例４５
１−[４−(２−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４５を製造した。MS(ES+): m/e 505.1 [M+H]+。
実施例４６
１−[４−(３−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４６を製造した。MS(ES+): m/e 505.1 [M+H]+。
実施例４７
１−[４−(３−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４７を製造した。MS(ES+): m/e 489.2 [M+H]+。
実施例４８
１−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４８を製造した。MS(ES+): m/e 489.1 [M+H]+。
実施例４９
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[２−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４９を製造した。MS(ES+): m/e 501.3 [M+H]+。
実施例５０
１−[４−[２,４−ビス(メトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５０を製造した。MS(ES+): m/e 531.2 [M+H]+。
実施例５１
１−[４−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５１を製造した。MS(ES+): m/e 499.1 [M+H]+。
実施例５２
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５２を製造した。MS(ES+): m/e 500.9 [M+H]+。
実施例５３
１−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５３を製造した。MS(ES+): m/e 515.1 [M+H]+。
実施例５４
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５４を製造した。MS(ES+): m/e 555.0 [M+H]+。
実施例５５
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５５を製造した。MS(ES+): m/e 555.0 [M+H]+。
実施例５６
１−[４−[３−クロロ−４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５６を製造した。MS(ES+): m/e 548.9 [M]+。
実施例５７
１−[４−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５７を製造した。MS(ES+): m/e 514.1 [M+H]+。
実施例５８
１−[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５８を製造した。MS(ES+): m/e 471.9 [M+H]+。
実施例５９
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例４０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例５９を製造した。MS(ES+): m/e 471.9 [M+H]+。
実施例６０
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 マイクロ波バイアル中にて、１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（中間体７ｄ、７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量）の１,４−ジオキサン（３.０ｍｌ）懸濁液にＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３：１）中の(２−メチルフェニル)ボロン酸（２９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、２.０当量）を添加し、最後に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（１０ｍｇ、０.００８８ｍｍｏｌ、０.０５当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で２５分間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯ ２.０ｍｌに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製法によって精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 501.0 [M+H]+。
実施例６１
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６１を製造した。MS(ES+): m/e 501.0 [M+H]+。
実施例６２
１−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６２を製造した。MS(ES+): m/e 515.2 [M+H]+。
実施例６３
１−[４−(３−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６３を製造した。MS(ES+): m/e 496.1 [M+H]+。
実施例６４
１−[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６４を製造した。MS(ES+): m/e 496.1 [M+H]+。
実施例６５
１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６５を製造した。MS(ES+): m/e 549.0 [M+H]+。
実施例６６
１−[４−[４−(エチルスルホニル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６６を製造した。MS(ES+): m/e 563.3 [M+H]+。
実施例６７
１−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６７を製造した。MS(ES+): m/e 489.1 [M+H]+。
実施例６８
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６８を製造した。MS(ES+): m/e 555.0 [M+H]+。
実施例６９
１−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例６０において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例６９を製造した。MS(ES+): m/e 555.0 [M+H]+。
実施例７０
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンの製造
塩化シアヌル（５.００ｇ、２７.１ｍｍｏｌ、１.００当量）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中冷溶液（０℃）に臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３.０Ｍ溶液９.００ｍＬ、２７.１ｍｍｏｌ、１.００当量）を１時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）を用いて精製して、標記化合物１.５ｇ（３４％）を得た。MS(ES+): m/e 164.0 [M+H]+。
ｂ） １−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
ＣＨ3ＣＮ（５７ｍＬ）に２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（１.５ｇ、９.１ｍｍｏｌ、１.０当量）を溶解した溶液に｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（２.６ｇ、９.１ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４.７８ｍＬ、２７.４ｍｍｏｌ、３.００当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 414.1 [M+H]+。
ｃ） １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
上記工程７０ｂで製造した懸濁液にメチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液２３.０ｍＬ、４５.７ｍｍｏｌ、５.００当量）を添加し、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１０〜５５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物１.６７ｇ（４３％）を得た。MS(ES+): m/e 409.1 [M+H]+。
また、実施例７０は、下記実施例８３について記載した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて製造することもできる。MS(ES+): m/e 409.1 [M+H]+。
実施例７１
１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンの製造
０℃での２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（３００ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１.００当量）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に臭化メチルマグネシウム（０.５９６ｍｌ、１.７９ｍｍｏｌ、１.１０当量）を添加した。反応物を室温に加温し、撹拌を一夜続けた。水を添加して反応物をクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し；飽和塩化ナトリウムで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。該粗生成物を次工程に使用した。MS(ES+): m/e 186.1 [M+Na]+。
ｂ） １−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
上記工程ａから得た粗生成物を用い、実施例７０の工程ｂに記載した一般的な方法に従って、適当な出発物質を用いて標記化合物を製造した。MS(ES+): m/e 415.8 [M+H]+。
ｃ） １−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
上記反応物（工程ｂ）にメタノール中２.０Ｍのアンモニア溶液（６.７８ｍｌ、１３.６ｍｍｏｌ、１０.０当量）およびＤＩＥＡ（１.１９ｍｌ、６.７８ｍｍｏｌ、５.００当量）を滴下した。蓋をしたシンチレーションバイアル中にて反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯ １.５ｍｌに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製法によって精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 395.3 [M+H]+。
実施例７２
１−[４−エチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７１を製造した。MS(ES+): m/e 492.0 [M+H]+。
実施例７３
１−[４−エチル−６−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７３を製造した。MS(ES+): m/e 479.4 [M+H]+。
実施例７４
１−(４−アミノ−６−エチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７４を製造した。MS(ES+): m/e 409.5 [M+H]+。
実施例７５
１−[４−アミノ−６−(１−メチルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７５を製造した。MS(ES+): m/e 423.5 [M+H]+。
実施例７６
１−[４−アミノ−６−(２−メチルプロピル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７６を製造した。MS(ES+): m/e 437.5 [M+H]+。
実施例７７
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７７を製造した。MS(ES+): m/e 457.5 [M+H]+。
実施例７８
１−[４−エチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例７８を製造した。MS(ES+): m/e 422.8 [M+H]+。
実施例７９
Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） ２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジンの製造
０℃にて塩化シアヌル（１８.０ｇ、９７.６ｍｍｏｌ、１.００当量）のＴＨＦ中溶液に臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液９７.６ｍｌ、９７.６ｍｍｏｌ、１.００当量）を滴下した。この添加の後、混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣによりモニターした）。反応混合物を氷上に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、酢酸エチル抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物１６ｇを得た。粗生成物を、精製を行わずに次工程に使用した。
ｂ） ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、８０ｍＬ）に２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン（１６.０ｇ、７０.８ｍｍｏｌ、１.００当量）を溶解した混合物を冷却し（０℃）、ＮＨ2Ｍｅの溶液（８.００ｇ、Ｈ2Ｏ中２７.５％溶液、７０.８ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨで処理することによって反応混合物のｐＨを９〜１０に調整した。ｐＨ９〜１０を１５分間維持した（ＬＣＭＳにより生成物の形成をモニターした）。該混合物を水で希釈し、濾過して、粗生成物１２ｇを得た（濾過した固体をさらなる水で洗浄した）。この物質の一部（８ｇ）をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物３.６ｇを得た。MS(ES+): m/e 221.1 [M+H]+。
ｃ） １−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、６０ｍＬ）に４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−アミン（１０.０ｇ、４５.３ｍｍｏｌ、１.００当量）を溶解した混合物を冷却し（０℃）、４−ピペリジンカルボン酸（１１.７ｇ、９０.６ｍｍｏｌ、２.００当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨで処理して、反応混合物のｐＨを９〜１０に調整した。ｐＨ９〜１０を２４時間維持した（ＬＣＭＳにより生成物の形成をモニターした）。該混合物を水で洗浄し、濾過して、粗生成物を得た（濾過した固体をさらなる水で洗浄した）。得られた固体をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物９.１ｇを得た。MS(ES+): m/e 314.2 [M+H]+。
ｄ） Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸（８０.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（３２.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２６.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中混合物を２０時間撹拌した（ＬＣＭＳにより反応の進行をモニターした）。溶媒を真空除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ）。MS(ES+): m/e 437.1 [M+H]+。
実施例８０
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７９において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８０を製造した。MS(ES+): m/e 445.3 [M+H]+。
実施例８１
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７９において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８１を製造した。MS(ES+): m/e 471.2 [M+H]+。
実施例８２
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例７９において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８２を製造した。MS(ES+): m/e 471.2 [M+H]+。
実施例８３
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
ａ） １−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−ピペリジンカルボン酸エチルの製造
滴下漏斗を用いて、−５０℃での２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（５.０ｇ、２７ｍｍｏｌ、１.０当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液に４−ピペリジンカルボン酸エチル（４.１ｍｌ、２７ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１４.２ｍｌ、８１.３ｍｍｏｌ、３.００当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中プレミックス溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、撹拌を一夜続けた。溶媒を減圧除去して、標記化合物７.９５ｇ（９６％）を得た。MS(ES+): m/e 305.3 [M+H]+。
ｂ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルの製造
室温での１−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−ピペリジンカルボン酸エチル（１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１.０当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液にメチルアミン（１.６ｍｌ、３.３ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１.７ｍｌ、９.８ｍｍｏｌ、３.０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中プレミックス溶液を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物９８３ｍｇ（１００％）を得た。MS(ES+): m/e 300.1 [M+H]+。
ｃ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸の製造
０℃での１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸エチル（９８３ｍｇ、３.２８ｍｍｏｌ、１.００当量）のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（２７５ｍｇ、６.５６ｍｍｏｌ、２.００当量）および水（７ｍｌ）のプレミックス溶液を滴下した。メタノール（７ｍｌ）を添加した。反応物を１時間にわたって室温に加温し、撹拌を３時間続けた。溶媒を減圧除去し、無色の油状物を得た。該油状物に酢酸エチルを添加し、所望の生成物が白色固体として沈殿した。該固体を濾過し、減圧乾燥させて、標記化合物８８５ｍｇ（９９％）を得た。MS(ES+): m/e 272.0 [M+H]+。
ｄ） １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
室温での１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸（８８５ｍｇ、３.２５ｍｍｏｌ、１.００当量）のＤＭＦ（３２ｍｌ）中懸濁液に｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（４５６μＬ、３.２５ｍｍｏｌ、１.００当量）、ＥＤＣＩ（７４８ｍｇ、３.９０ｍｍｏｌ、１.２０当量）、ＨＯＢＴ（５２７ｍｇ、３.９０ｍｍｏｌ、１.００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２.８０ｍｌ、１６.３ｍｍｏｌ、５.００当量）を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を水および酢酸エチル（１：１、２００ｍｌ）の間で分配させた。該生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で連続洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物１.２３ｇ（８８％）を得た。MS(ES+): m/e 428.7 [M+H]+。
ｅ） １−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
５ｍｌマイクロ波バイアルに酢酸パラジウム(II)（０.３８ｍｇ、０.００１７ｍｍｏｌ、０.０１０当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.９５ｍｇ、０.００３４ｍｍｏｌ、０.０２０当量）およびフェニルボロン酸（３０.９ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ、１.５０当量）を充填した。１,４−ジオキサン（０.８７５ｍｌ）および１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドのプレミックス溶液を添加し、次いで、水（０.１２５ｍｌ）および三塩基性リン酸カリウム（７１.７ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ、２.００当量）のプレミックス溶液を添加した。反応物をマイクロ波反応容器により１５０℃で２０分間加熱した。反応物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯ １.５ｍｌに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製法によって精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 470.9 [M+H]+。
実施例８４
１−[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例８３において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８４を製造した。MS(ES+): m/e 476.8 [M+H]+。
実施例８５
１−[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例８３において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例８５を製造した。MS(ES+): m/e 527.1 [M+H]+。
実施例８６
Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸（１６３ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）および４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）で室温にて１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た（７ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、２％）。MS(ES+): m/e 434 [M+H]+。
実施例８７
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例８６において上記した一般的な方法を用い、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例８７を製造した。MS(ES+): m/e 441 [M+H]+。
実施例８８
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例８６において上記した一般的な方法を用い、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに１−[５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例８８を製造した。MS(ES+): m/e 427 [M+H]+。
実施例８９
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 実施例８６において上記した一般的な方法を用い、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに１−[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例８９を製造した。MS(ES+): m/e 439 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 7.4(d,1H), 7.2(s,1H), 7.1(d,1H), 4.9(m,2H), 4.5(m,2H), 3.8(s,3H), 3.1(m,2H), 3.0(s,3H), 2.6(s,1H), 2.4(s,3H), 1.9(m,2H), 1.7(m,2H)
実施例９０
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
工程１： ４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)
−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル：
Figure 2011500596
 アルゴンを充填した１０００ｍＬの丸底フラスコに磁気撹拌子を装備した後、室温で１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（１６.３２ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンジルアミン（９.５ｍＬ、７１.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １００ｍＬを添加した。その後、トリエチルアミン（２９.８ｍＬ、２１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、室温で、該混合物に、ＤＭＦ ７８ｍＬに１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、３１.５ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を加えた。反応物をこの温度で４８時間維持した後、ＬＣＭＳにより完了したことを確認した（保持時間＝８.６分、m/e 388 [M+1]+）。強く撹拌している飽和重炭酸ナトリウムおよび水の５０／５０溶液（１.５Ｌ）中に粗混合物を注ぐと、標記生成物がオフホワイト色の固体として沈殿した。該固体を真空濾過によって回収し、２４時間真空乾燥させて、４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル２７.２ｇ（７０.２ｍｍｏｌ、９８.６％）を得た。MS(ES)m/e 388 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.4(m,1H), 7.6(d,1H), 7.3(d,1H), 4.3(m,2H), 4.0(m,2H), 2.7(m,2H), 2.3(m,1H), 1.7(m,2H), 1.5(m,2H), 1.4(s,9H)
工程２： Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド：
Figure 2011500596
 室温にて、磁気撹拌子を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに４−(｛[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２７.６ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１７ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１１７ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間維持した後、ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことを確認した（保持時間＝６.０３分、m/e 287 [M+1]+）。揮発物質をロータリー式エバポレーションによって除去し、粗油状物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド１３.５ｇ（４７ｍｍｏｌ、６６％）を薄黄色固体として得た。MS(ES)m/e 287 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.6(m,1H), 7.4(d,1H), 7.3(d,1H), 4.3(m,2H), 3.2(m,2H), 2.8(m,2H), 2.5(m,1H shouldering on DMSO peak), 1.8(m,2H), 1.7(m,2H)
工程３： １−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド：
Figure 2011500596
 ２５ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（８.７ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（８００ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）およびＮ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド（８５９ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１.４６ｍＬ、８.３６ｍｍｏｌ）を添加して、黄色懸濁液を得た。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。この懸濁液をブフナー漏斗で濾過して、１−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド（５９６ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS(ES)m/e 416 [M+H]+。
工程４： Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 １０ｍＬの反応バイアルに１−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０.７５４ｍＬ）を添加して、白色懸濁液を得た。次いで、[２−(メチルオキシ)エチル]アミン（０.１０５ｍＬ、１.２０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０６３ｍＬ、０.３６２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで起始薬し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（４６ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。MS(ES)m/e 439,441 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,1H), 8.3(bs,1H), 7.7(s,1H), 7.4(m,1H), 7.3(m,1H), 4.7(m,2H), 4.3(m,2H), 3.8-3.3(3H under H2O peak), 3.1(m,4H), 2.6(m,1H), 2.3(s,3H), 1.8(m,2H), 1.5(m,2H)
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミドの別の製造方法で、この化合物を大きい規模で製造した： ２５０ｍＬの丸底フラスコに２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（１.５ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９１ｍｌ）、Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド（２.６３ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５９８ｍｌ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、２−アミノエタノール（０.５５９ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に一夜加熱した。該生成物をブフナー漏斗によって回収して、白色固体４.９９ｇを得た。粗生成物１ｇを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミドをＴＦＡ塩として６７０ｍｇ得た。この物質を、エーテル中２ＭのＨＣｌの添加および濃縮を繰り返してＨＣｌ塩に変えた。最終サイクルで、濾過によりＨＣｌ塩を回収した。該ＨＣｌ塩をエタノールから再結晶して、Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド・ＨＣｌ塩（２２９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を結晶性固体として得た。MS(ES)m/e 439,441 [M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,1H), 8.2(bs,1H), 7.6(s,1H), 7.4(m,1H), 7.3(m,1H), 4.7(m,2H), 4.3(m,2H), 3.5(m,2H), 3.4(m,2H), 3.1(m,2H), 2.6(m,1H), 2.4(m,1H), 2.3(s,3H), 1.8(m,2H), 1.5(m,2H)
実施例９１
Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボン酸（１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.４４ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）および１−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン（１５２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）で８℃にて４日間処理した。該反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド（３.５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、２％）を白色固体として得た。MS(ES+): m/e 503,505 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-D4) δ 7.4(m,2H), 7.2(d,1H), 4.8(2H under MeOH peak), 4.3(s,2H), 3.1(m,2H), 2.9(s,3H), 2.5(m,1H), 2.3(s,3H), 1.8(m,2H), 1.6(m,2H)
実施例９２
Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2011500596
 上記実施例８６で記載した一般的な方法を用い、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに１−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例９２を製造した。MS(ES+): m/e 427 [M+H]+。
上記で使用する場合、「上記した一般的な方法を使用して」なる文言は、用いられる方法が引用された反応条件と同様であるが必ずしも同一というわけではない反応条件を使用することを示す。
生物活性
式Ｉで示される化合物はｓＥＨ阻害剤である。したがって、式Ｉで示される化合物は、高血圧症、およびｓＥＨ活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、ｍＥＨは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。
式Ｉで示される化合物の生物活性は、ｓＥＨおよび／またはｍＥＨ阻害剤としての候補化合物の活性を判定するのに好適なアッセイ、ならびに好適な組織および／またはインビボモデルを使用して決定することができる。
インビトロ蛍光アッセイ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）活性の阻害は、Wolf et al.（Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80）によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。ｓＥＨの存在下で、ＰＨＯＭＥ（(３−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−メチルエステル）をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う（生成物＝シアニドおよび６−メトキシ−２−ナフタルデヒド）。６−メトキシ−２−ナフタルデヒドの生成を３６０ｎｍの励起および４６５ｎｍの発光でモニターする。
該アッセイは、所望の濃度の化合物２５〜１００ｎＬでプレスタンプした３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に連続して酵素（５ｕＬ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の２００ｐＭ ｓＥＨ；添加後１０分間、環境プレインキュベーション）、次いで、ＰＨＯＭＥ基質（５ｕｌ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｕＭ ＰＨＯＭＥ基質）を添加することによってクエンチしたアッセイフォーマットにて使用される。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、停止液（５ｕＬ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｍＭ ＺｎＳＯ4）の添加によってクエンチする。毎添加後にマイクロタイタープレートを５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離する。３６０ｎｍ励起フィルター、４６５ｎｍ発光フィルター、および４００ｎｍ干渉フィルターを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダープラットフォーム（Perkin Elmer）にて蛍光を測定する。
まず、ＤＭＳＯ原液中にて１０ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度にする。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、１１種類の濃度（例えば、５０μＭ〜０.８ｎＭ、または２５μＭ〜０.４２ｎＭ、または２.５μＭ〜４２ｐＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ50値として表す。
細胞ベースｓＥＨ阻害剤アッセイ
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な１４,１５−ＤＨＥＴイムノアッセイＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＨ１）を使用して、細胞ベースｓＥＨ阻害を測定する：
・以下のとおり、ＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）をｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルスによって形質導入させてｓＥＨ発現を増大させる（他の細胞株が好適なこともある）：実験の１日前、２５ｃｍ2のフラスコ（Corning Incorporatedから、カタログ番号４３０６３９）中にて、１０％ウシ胎仔血清（SAFC Biosciencesから、カタログ番号１２１７６−１０００Ｍ）を含むが抗生物質を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｌ−グルタミンを含む、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３０）を含む；Media Prep Labから）３ｍｌ中に１５０万個のＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）を入れ、ｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルス３０μＬを添加する。細胞を静かに混合し、次いで、３７℃で５％ＣＯ2にて２４時間インキュベートする。
・細胞をトリプシン処理してそれらを増殖フラスコから離し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep labから）５ｍＬに再懸濁する。Ｃｅｄｅｘ ＡＳ20（Innovatisから）を使用してカウントされる細胞密度は、約３×１０5細胞／ｍＬ（＝３００細胞／μＬ）である。
・次いで、細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２で５.１細胞／μＬに希釈し、この細胞懸濁液の９８μＬ／ウェル（＝５００細胞／ウェル）をアッセイプレート（９６ウェル、透明なポリスチレン製、平底；Whatmanから、カタログ番号７７０１−１３５０）に移す。
・次いで、アッセイプレート中にて該細胞に希釈した試験化合物２μＬを添加する。該反応プレートを静かに振盪し、室温で３０分間インキュベートし、その後、基質溶液１０μＬを添加する（基質溶液は、１４,１５−ＥＥＴ（Cayman Chemicalから、カタログ番号５０６５１）１.２４μＬをＤＭＥＭ／Ｆ１２（８.２４μＬ）で希釈することによって調製される）。次いで、該アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
・１時間の反応後、反応混合物を試料希釈バッファーで３倍希釈し（例えば、反応混合物１１０μＬに２２０μＬを加え）、十分に混合し、５００ｒｐｍで５分間回転させる。
・次いで、希釈した反応混合物１００μＬを反応プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移し、キットに添付された説明書に従ってＥＬＩＳＡを行う。
・次いで、ＩＣ５０およびｐＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０は、１４,１５−ＤＨＥＴ濃度を使用して、または、阻害％［阻害％＝１００＊(１−(試料ＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)／(細胞５００個のＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)］を使用して、直接算出することができる。
・まず、ＤＭＳＯ原液中にて０.５ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度を達成する。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、９種類の濃度（例えば、１０μＭ〜１.５ｎＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
生物活性結果
上記にて例示した化合物の全てをｓＥＨ阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを２回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、０.１〜１０,０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。
使用方法
本発明の化合物は、ｓＥＨ酵素を阻害し、基礎症状がｓＥＨ関与に（少なくとも一部）起因する症状の治療において、または基礎症状がｓＥＨ関与に（一部であっても）起因しない場合でさえｓＥＨ阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全／損傷（心不全、腎不全、および肝不全を含む）、心臓・腎臓線維症、末梢血管疾患（虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害（例えば、網膜症）を含む）、アテローム血栓性障害（冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝障害（糖尿病を含む）、および炎症性障害（関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
本態性高血圧症は、一般に、腎機能障害、内皮機能障害、心筋機能障害、および勃起機能障害のような重大な末端臓器障害の発症に関与する。かかる症状は、全身動脈血圧の上昇により「二次的に」生じる。二次的症状は、根本（「第一」）原因の治療によって予防され得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる二次的症状を予防する方法を対象とする。
心不全は、心拍出力低下を特徴とする複合型の不均一な障害であり、心臓が身体の灌流要求を満たすことができないようになる。心臓炎症誘発性サイトカイン動員および不適応な心肥大、線維症およびアポトーシス／壊死は、心不全の進行に関連する因子である。本発明の化合物は、このような状態を治療する方法を対象とする。
加えて、ｓＥＨは、間接的に、ＥＥＴｓに対するその効果によって血小板機能の調節に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、罹患している心血管アテローム性動脈硬化性疾患の患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象のリスクを減少させると考えられる。したがって、別の態様では、本発明は、最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定性狭心症またはアテローム性動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象を予防する方法を対象とする。
上記の治療方法および予防方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、症状に関連する「治療」とは、（１）治療される症状または治療される症状の１種類以上の生物学的現象の寛解または予防、(２）（ａ）治療される症状を引き起こすかまたは該症状の原因となる生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の点の干渉または（ｂ）治療される症状の１種類以上の生物学的現象の干渉、または（３）治療される症状に伴う１種類以上の症状または影響の軽減を意味する。
上記で示す場合、症状の「治療」は、症状の予防を包含する。当業者には当然のことながら、「予防」とは、絶対的な用語ではない。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的現象の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる症状またはその生物学的現象の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうものと解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の医薬的に活性な剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療される症状の好ましい変更を有意に誘発するのに十分であるが重篤な副作用を回避できるほど低い（妥当な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮）；選択された投与経路；治療される症状；治療される症状の重篤度；治療を受ける患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同類の因子によって異なるが、それにもかかわらず、当業者によって決定され得る。
本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路によっても投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介して吸入されるか鼻道を介して吸入されるかにかかわらず患者の肺中に投与されることをいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
本発明の化合物は、１回、または多数の投与が所定の期間に様々な時間間隔で施される投与計画に従って、投与され得る。例えば、投与は、１日１回、２回、３回または４回施され得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を永久に維持するために、施され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、当業者が決定することができる吸収、分布および半減期のような該化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、投与量およびこのような計画が施される期間を含む好適な投与計画は、本発明の化合物については、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢および健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、および当業者の知識および専門的技術の範囲内の同類のファクターに依存する。また、このような当業者にとって当然のことながら、好適な投与計画は、該投与計画に対する個々の患者の反応を鑑みて、または個々の患者が変更を必要とする場合には徐々に、調節を必要とするかもしれない。典型的な１日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後にインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、該化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は、下記事象のうち１つ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボで該化合物の発現を変えること；（ｂ）インビボで該化合物の作用期間を変えること；（ｃ）インビボで該化合物の輸送または分布を変えること；（ｄ）インビボで該化合物の溶解性を変えること；および（ｅ）該化合物によってもたらされる副作用または他の問題を回避すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の変更を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むかかる変更は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、次いで、例えば散剤、シロップ剤および注射液剤でもって患者に投与され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形で調製および包装され得、この場合、各々の物理的に個別のユニットは、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類以上のさらなる医薬活性化合物を含むことができる。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、１種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合の本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容できるものにするのに十分に高い純度のものでなければならない。
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化されるであろう。例えば、投与剤形としては、以下のものが挙げられる：（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および復元用散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したもの。
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた個々の投与剤形によって異なるであろう。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において役割を果たすことが可能な特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与されると一の臓器または身体の一の部分から別の臓器または身体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めることができるそれらの能力で選ばれ得る。
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことながら、ある種の医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがある。
当業者は、本発明において使用するのに適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に入手可能な多くのリソースがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して製造される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011500596
     ［式中、
    Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
    ＡがＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである場合、各Ｒ１は、独立して、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃおよびＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂからなる群から選択され；
    ｘは、０〜５の整数であり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    ｍは、１または２であり；
    Ｚは、ＯまたはＳであり；
    Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５であり；
    Ｂ１は、
    Figure 2011500596
     であり；
    Ｂ２は、
    Figure 2011500596
     であり；
    Ｂ３は、
    Figure 2011500596
     であり；
    Ｂ４は、
    Figure 2011500596
     であり；
    Ｂ５は、
    Figure 2011500596
     であり；
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
    ｎは、０〜４の整数であり；
    Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
    各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
    Ｒ５ａおよびＲ６ａおよび／またはＲ５ｂおよびＲ６ｂは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ１２は、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
    各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
    両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
    各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
    両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ａが、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
    Ｒ１が、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
    ｘが、１、２または３であり；
    Ｂが、Ｂ１、Ｂ２またはＢ３であり；
    ｎが、０であり；
    Ｚが、Ｏであり；
    Ｙが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
    Ｒ５ａが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６ａが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ１が、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
    ｘが、１または２であり；
    Ｂが、Ｂ１であり；
    ｎが、０であり；
    Ｚが、Ｏであり；
    Ｙが、メチルであり；
    Ｒ５ａが、水素であり；
    Ｒ６ａが、メチルである、
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
    １−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−アミノ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(｛２−[(フェニルメチル)チオ]エチル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４,６−ビス(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４,６−ビス｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４,６−ビス[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４,６−ジヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４,６−ビス(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−ヒドロキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メトキシ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(メチルチオ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[(１−メチルエチル)アミノ]−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２−トリフルオロ−フェニル)メチル)−ベンジル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−ピロリジンカルボキサミド；
    ２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アセトアミド；
    ２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アセトアミド；
    Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニル｝アセトアミド；
    ４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド；
    ４−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−ピペラジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(２−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(２−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(３−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(３−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[２−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[２,４−ビス(メトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[３−クロロ−４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メトキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(エトキシ)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(３−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(エチルスルホニル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−(メチルアミノ)−６−｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−(メチルアミノ)−６−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−エチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−エチル−６−(４−モルホリニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド； ；
    １−(４−アミノ−６−エチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−アミノ−６−(１−メチルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−アミノ−６−(２−メチルプロピル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−エチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
    １−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；および
    Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド。
  5. −[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−４−ピペリジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩および１種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  8. 心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  9. 腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  10. 肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  11. 末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  12. 冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  13. 心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  14. 狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  15. 心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  16. 脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  17. ＣＯＰＤおよび喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  18. 耐糖能異常、インスリン非感受性、糖尿病および肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
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