JP2005500308A - 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式(I)を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグはジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素(DP−IV)阻害剤であり、DP−IV媒介疾患及び状態、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療に使用される。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療用化合物として、特にしばしばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)と称される2型糖尿病やしばしばこの病気に関連する状態(例えば、肥満及び脂質障害)の治療において治療用化合物として使用される、新規なジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、複数の原因から誘発され、空腹状態時または経口ブドウ糖負荷試験中にグルコース投与後の血漿グルコースレベルが高いこと、すなわち高血糖により特徴づけられる病気である。高血糖が持続したりコントロールされないと、罹患率及び死亡率が高くなる。多くの場合、グルコースホメオスタシスが異常であると直接的にしろ間接的にしろ脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝が変化し、他の代謝及び血行動態的疾患が発症する。よって、2型糖尿病患者は、冠状心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めた大血管及び微小血管合併症を併発する危険性が特に高い。従って、糖尿病を臨床的に管理及び治療する際にはグルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療的にコントロールすることが臨床上重要である。
【0003】
糖尿病に2つの型があることが一般的に認められている。1型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど乃至全く生成しない。2型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)では、患者の血漿インスリンレベルは糖尿病でない人と同等かまたは高いことが多い。しかしながら、これらの患者は主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓や脂肪組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に対して抵抗性を有しており、血漿インスリンレベルは高いが顕著なインスリン抵抗性を解決するには十分でない。
【0004】
インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体の数が減少したことではなく、十分に解明されていないがポストインスリン受容体結合欠陥に起因している。このインスリン応答性に対して抵抗性が生ずると、筋肉におけるグルコース摂取、酸化及び貯蔵のインスリン活性化は不十分となり、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン抑制は不十分となる。
【0005】
2型糖尿病に対する現在の治療は何年にもわたり実質的に変わっていないが、限界があることは認められている。運動及び食事のカロリー摂取制限により糖尿病状態は劇的に改善されるが、この治療のコンプライアンスは非常に低い。なぜならば、非活動性ライフスタイルが確立されており、食品、特に飽和脂肪を多く含む食品が過剰に消費されているからである。より多くのインスリンを分泌するように膵臓β−細胞を刺激するスルホニル尿素(例えば、トルブタミド及びグリピジド)またはメグリチニドを投与することにより及び/またはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でなかったときにはインスリンを注射することによりインスリンの血漿レベルを上昇させると、インスリン濃度は高インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分なレベルの高さとなる。しかしながら、インスリンまたはインスリン分泌促進薬(スルホニル尿素及びメグリチニド)の投与により血漿グルコースレベルが非常に低くなる恐れがあり、血漿インスリンレベルが高いためにインスリン抵抗性が増す恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加させて高脂血症を若干改善する。しかしながら、2種のビグアニドのフェンホルミン及びメトホルミンはそれぞれ乳酸アシドーシス及び悪心/下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用を発現しにくく、2型糖尿病の治療のためにしばしば処方されている。
【0006】
グリタゾン類(すなわち、5−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン)は、2型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある最近公表された化合物である。これらの化合物は、数匹の2型糖尿病動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増加させ、よって高血糖を発症させることなく高い血漿グルコースレベルが部分的または完全に改善される。現在市販されているグリタゾン類はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)、主にPPAR−γ−サブタイプのアゴニストである。PPAR−γ−アゴニストは通常グリタゾン類で見られる高いインスリン感作に関与すると考えられている。2型糖尿病の治療に対して現在治験中の新規PPARアゴニストはα、γまたはδ−サブタイプ、またはこれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合グリタゾン類とは化学的に異なる(すなわち、チアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンのようなグリタゾン類の幾つかは重篤な副作用(例えば、肝毒性)を示した。
【0007】
糖尿病の別の治療方法は現在研究中である。最近導入されたかまたは依然として開発中の新規な生化学的アプローチとして、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)及びタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を用いる治療が挙げられる。
【0008】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に2型糖尿病の治療に使用される薬物として研究中である。例えば、国際特許出願公開第97/40832号パンフレット及び同第98/19998号パンフレット参照。2型糖尿病の治療におけるDP−IV阻害剤の有用性は、DP−IVがグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及び胃抑制性ペプチド(GIP)をインビボで容易に不活化するという事実に基づいている。GLP−1及びGIPはインクレチンであり、食物を消費したときに産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。DP−IVを阻害するとインクレチンの不活化が抑えられ、よって膵臓によるインスリン産生の刺激におけるインクレチンの有効性が上昇する。そこで、DP−IVを阻害すると血清インスリンレベルが上昇する。有利には、インクレチンは食物を消費したときにのみ体内で産生されるので、DP−IV阻害は過度の低血糖を惹起し得る(低血糖)不適当な時期、例えば食事の間、にインスリンレベルを上昇させないと予想される。従って、DP−IV阻害はインスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用である低血糖の危険を高めることなくインスリンを上昇させると期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
DP−IV阻害剤は本明細書の他の箇所で検討するように他の治療用途をも有し得る。DP−IV阻害剤は今まで広く研究されておらず、糖尿病以外の用途については特に研究されていない。糖尿病及び他の可能性ある疾患及び状態の治療のために改善されたDP−IV阻害剤が見つけられるように新規化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書では、新規なDP−IV阻害剤を開示する。これらの阻害剤は2型糖尿病及び他のDP−IV調節疾患の治療において有効である。前記化合物は下記式Iにより定義され、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグも含まれる。
【0011】
【化1】
式Iを有する化合物中、
XはCH2、O及びNR7からなる群から選択され;
Arは場合により1〜5個の基R1で置換されていてもよい(1)フェニル、(2)ナフチル、(3)チエニル、及び(4)ベンゾチオフェニルからなる群から選択され;
R1は(1)ハロゲン、(2)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル、(3)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル、及び(4)CNからなる群から選択され;
各R2はH、OH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R2が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
各R3はH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R3が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
Qは
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)CO2H、(f)直鎖もしくは分枝鎖CO2C1−6アルキル、及び(g)CONR4R4から選択され、
(3)CN、
(4)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(5)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(6)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、及び
(7)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系
からなる群から選択され;
R4は(1)H及び(2)R5から選択され;
R5は場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、及び場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の(場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)フェニルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から選択され;
R7は
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)C(=O)NR4R4(ただし、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され、
(3)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(4)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(5)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(6)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいアダマンチル、
(7)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、及び
(8)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の5〜6員シクロアルキルとフェニル環の融合環
からなる群から選択される。
【0012】
(発明の詳細説明)
式Iを有する化合物は下記する多くの好ましい実施態様を有する。
【0013】
式Iの実施態様において、R2はHである。他の実施態様において、R3はHである。多くの実施態様において、R2及びR3は共にHである。
【0014】
好ましい実施態様において、Arは、場合により上記したように置換されていてもよいフェニルである。
【0015】
他の実施態様において、R4はHである。
【0016】
好ましい実施態様は、式I(式中、Qは場合により上記したように置換されていてもよいフェニル及びCH2フェニルからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
【0017】
別の実施態様は、XがNR7であり、R7が
(a)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(b)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環を2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(e)C(=O)NR4R4(R4は上記と同義であり、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1個の置換基で置換されたCH2である請求項1に述べた式Iを有する化合物を含む。
【0018】
上記した化合物において、8〜10員二環式環系は上記のように置換されたインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロイソキノリンからなる群から選択されることが好ましい。インドールが好ましい8〜10員二環式環系である。
【0019】
好ましくは、5〜6員ヘテロ環はフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びテトラゾリジンからなる群から選択される。より好ましいヘテロ環にはイミダゾール、モルホリン、ピラゾール、ピリジン、テトラゾール、チアゾール及びトリアゾールが含まれる。
【0020】
定義
“Ac”は、CH3C(O)−のアセチルである。
【0021】
“アルキル”、及びアルコキシやアルカノイルのような接頭辞“アルカ”を有する他の基は、炭素鎖を他の方法で定義しない限り直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【0022】
“アルケニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル等が含まれる。
【0023】
“アルキニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニル等が含まれる。
【0024】
“シクロアルキル”は、3〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和炭素環を意味する。この用語には、シクロアルキル環が芳香族環のような別の環に融合しているものも含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【0025】
“アリール”(及び“アリーレン”)は、炭素環原子しか含まない単環式または多環式芳香族環を意味する。この用語には、アリールが芳香族部分を指すシクロアルキルまたはヘテロ環に融合しているアリール基も含まれる。好ましいアリールはフェニル及びナフチルである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【0026】
“ヘテロ環”はN、O及びS(SO及びSO2を含む)から選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有する(芳香族環を含めた)飽和または不飽和環を意味する。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、モルホリン及びスルホランが含まれる。
【0027】
“ヘテロアリール”(及びヘテロアリーレン)は、N、O及びS(SO及びSO2を含む)から選択される環ヘテロ原子を少なくとも1個含有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリールが他のヘテロアリールまたは他の種の環(例えば、アリール、シクロアルキルまたは非芳香族ヘテロ環)に融合していてもよい。単環式ヘテロアリール及び他の環(アリールまたはヘテロアリール)に融合したヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(S−オキシド及びジオキシドを含む)、フロ(2,3−b)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が含まれる。
【0028】
“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。塩素及びフッ素が通常好ましい。
【0029】
医薬組成物のように用語“組成物”は、活性成分及び担体を構成する不活性成分からなる製品、2つ以上の成分の混合、複合体形成または凝集、1つ以上の成分の解離、または1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して作成される組成物が包含される。
【0030】
光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体
式Iを有する化合物は1個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、及び個別のジアステレオ異性体として存在し得る。本発明は、式Iを有する化合物のすべての異性体形態を含む。
【0031】
本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りE及びZ幾何異性体の両方を包含する。
【0032】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、1つ以上の二重結合シフトにより占める異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物も式Iを有する化合物に包含される。
【0033】
式Iは好ましい立体化学を示すことなく化合物の構造を示している。式Iaは、β−アミノ酸のアミン基に結合している炭素原子での好ましい立体化学を示している。前記β−アミノ酸から本発明化合物が製造される。
【0034】
【化2】
【0035】
式Ibは、β−アミノ酸のアミン基に結合している炭素原子及び置換基Qが結合している炭素原子での好ましい立体化学を示している。前記β−アミノ酸から本発明化合物が製造される。
【0036】
【化3】
【0037】
式Ia及びIbを有する化合物中の各置換基は式Iを有する化合物について上記した通りである。
【0038】
所望により、式Iを有する化合物のラセミ混合物を分離して各エナンチオマーを単離してもよい。分離は当業界で公知の方法により実施し得る。例えば、式Iを有する化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、分別結晶またはクロマトグラフィーのような一般的方法を用いて各ジアステレオマーに分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー混合物は添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換され得る。式Iを有する化合物のラセミ混合物はまた当業界で公知のキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離され得る。
【0039】
或いは、一般式Iを有する化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。前記方法は当業界で公知である。
【0040】
式Iを有する化合物は図Ibに示すように1つ以上の不斉中心を有することがある。そのような化合物はジアステレレオマー混合物として存在し得、この混合物は一般的方法により各ジアステレオマーに分離され得る。ジアステレオマーは更に上記したように各エナンチオマーに分離され得る。
【0041】
塩
用語“医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から作成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は1つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態で存在してもよい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第1級、第2級または第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)が含まれる。
【0042】
本発明化合物が塩基性のときには、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から作成され得る。前記酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【0043】
本明細書中の式Iを有する化合物に関する説明にはその医薬的に許容され得る塩も含まれると理解されたい。
【0044】
代謝物質−プロドラッグ
治療上活性であり、式IまたはIaで定義される本発明化合物の代謝物も本発明化合物の範囲に包含される。プロドラッグは、患者に投与したときまたは患者に投与した後に治療活性化合物に変換される化合物である。投与中または投与後に式Iにより定義される化合物に変換されるプロドラッグもプロドラッグの活性代謝物であるので本発明の範囲に包含される。式Iを有する化合物のプロドラッグの非限定例は、式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を生ずるように哺乳動物患者に投与後の生理学的状態で除去される基でアミノ基が官能化されている化合物である。
【0045】
有用性
DP−IVは、広範囲の生物学的機能に関与している細胞表面タンパク質である。DP−IVは組織(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、甲状腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球様骨髄細胞、血清)に広く分布しており、異なる組織及び細胞型発現レベルを示す。DP−IVはT細胞活性化マーカーCD26と同一であり、インビトロで多数の免疫調節、内分泌及び神経ペプチドを開裂し得る。このことから、このペプチダーゼの各種疾患プロセスでの潜在的機能が示唆される。
【0046】
(1)2型糖尿病及び関連疾患
インクレチンGLP−1及びGIPがインビボでDP−IVにより容易に不活化されることは十分立証されている。DP−IV(−/−)欠乏マウスを用いた研究及び前臨床試験で、DP−IVを阻害するとGLP−1及びGIPの定常濃度が上昇し、よって耐糖能が改善されることが示されている。GLP−1及びGIPと同様にグルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチド(例えば、PACAP、グルカゴン)もDP−IVにより不活化されるようである。これらのペプチドのDP−IVによる不活化はグルコースホメオスシスにおいても役割を果たし得る。
【0047】
従って、本発明のDP−IV阻害剤は2型糖尿病の治療及びしばしば2型糖尿病に伴う代謝性症候群X、反応性低血糖及び糖尿病性異脂血症を含めた多くの症状の治療及び予防において有用であり得る。以下に検討する肥満も本発明の化合物による治療に応答し得る2型糖尿病でしばしば見られる別の状態である。
【0048】
以下の疾患、障害及び状態が2型糖尿病に関連し、これらの病気の一部または全部が本発明化合物により治療、コントロール、場合により予防され得る:(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、及びインスリン抵抗性が要素である他の疾患。
【0049】
(2)肥満
DP−IV阻害剤は肥満の治療に有用であり得ると期待される。この期待はGLP−1及びGLP−2の食物摂取及び胃内容物排出に対する抑制効果が認められたことに基づいている。ヒトにGLP−1を外部から投与すると、食物摂取を有意に減少させ、胃内容物の排出を遅らす(Am.J.Physiol,277,R910−R916(1999))。ラット及びマウスにGLP−1をICV投与しても食物摂取に対して顕著な効果が見られた(Nature Medicine,2:1254−1258(1996))。こうした食物摂取の抑制はGLP−1R(−/−)マウスでは認められず、このことからこの効果が脳GLP−1受容体により媒介されることが分かる。GLP−1と同様に、GLP−2もDP−IVにより調節されるようである。GLP−2をICV投与しても、GLP−1で見られた効果と同様に食物摂取を抑制する(Nature Medicine,6:802−807(2000))。
【0050】
(3)成長ホルモン欠乏
下垂体前葉の成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子(GRF)はインビボでDP−IV酵素により開裂されるという仮説(国際特許出願公開第00/56297号パンフレット)に基づいて、DP−IV阻害は成長ホルモン欠乏の治療に有用であり得る。以下のデーターから、GRFが内在性基質であることが証明される:(1)GRFがインビトロで効率的に開裂されると、不活性産物GRF[3−44]が生ずる(BBA,1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿中で容易にGRF[3−44]に分解する。このことは、DP−IV阻害剤のジプロチンAにより防止される;及び(3)GRF[3−44]はヒトGRFトランスジェニックブタの血漿中で見られる(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。従って、DP−IV阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬の場合に認められている同一スペクトルの適応症に対して使用され得る。
【0051】
(4)腸障害
腸障害の治療のためにDP−IV阻害剤を使用する可能性は、DP−IVに対する内在性基質であろうグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)が腸上皮に対して栄養効果を発揮し得ることを示す研究結果(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))により示唆される。GLP−2を投与するとげっ歯動物において小腸の大きさが増加し、大腸炎及び腸炎のげっ歯モデルでは腸障害が改善される。
【0052】
(5)免疫抑制
T細胞活性化及びケモカインプロセッシングにおけるDP−IV酵素及び疾患のインビボモデルにおけるDP−IV阻害剤の効果を暗示する研究に基づいて、DP−IV阻害が免疫応答を調節するために有用であり得ることが示唆されている。DP−IVが活性化免疫細胞に対する細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが判明している。免疫細胞の分化及び活性化状態によりCD26の発現が調節される。CD26がT細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することは通常容認されている。
【0053】
多くのケモカインは、多分非特異的アミノペプチダーゼによる分解からケモカインそれ自体を保護するために末端前位置にプロリンを含む。多くのケモカインはインビトロでDP−IVによりプロセッシングされることは分かっている。幾つかの場合(RANTES、LD78−β、MDC、エオタキシン、SDF−lalpha)では、開裂の結果化学走性及びシグナル伝達アッセイの活性が変化する。受容体選択性も幾つかの場合(RANTES)で変化するようである。ケモカインの多重N末端切断形態がDP−IV加水分解の予想産物を含めてインビトロ細胞培養系で同定された。
【0054】
DP−IV阻害剤は移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが判明した。DP−IVの不可逆阻害剤であるプロジピン(Pro−Pro−ジフェニル−ホスホネート)は二重心臓同種移植片を移植されたラットにおいて7〜14日の生存を示した(Transplantation,63:1495−1500(1997))。DP−IV阻害剤をラットにおいてコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎において試験し、このモデルにおいて後肢腫脹の統計的に有意な改善が見られた(Int.J.Immunopharmacology,19:15−24(1997);Immunopharmacology,40:21−26(1988))。
【0055】
DP−IVは関節リウマチ、多発性硬化症、グレーヴズ病気及び橋本甲状腺炎を含めた多数の自己免疫疾患においてアップレギュレートされる。
【0056】
(6)HIV感染
HIV細胞侵入を阻止する多数のケモカインはDP−IVに対する有力な基質である(Immunology Today,20:367−375(1999))。SDF−lalphaの場合、開裂は抗ウイルス活性を低下させる(PNAS,95:6331−6(1998))。従って、DP−IVの阻害によるSDF−lalphaの安定化がHIV感染性を低下させると期待される。
【0057】
(7)造血
DP−IVは造血に関与し得ると示唆されている。DP−IV阻害剤のVal−Boro−Proはシクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激する(国際特許出願公開第99/56753号パンフレット)。
【0058】
(8)ニューロン障害
各種ニューロンプロセスに関与している多数のペプチドがインビトロでDP−IVにより開裂される。従って、DP−IV阻害剤はニューロン障害の治療において有効であり得る。エンドモルフィン−2、β−カソモルフィン及びサブスタンスPはいずれもDP−IVに対するインビトロ基質であることが判明している。いずれの場合も、インビトロ開裂は非常に効率的であり、kcat/Kmは〜106M−1s−1以上である。ラットにおける無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルで、DP−IV阻害剤は外在性エンドモルフィン−2の存在に関係なく有意な効果を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。
【0059】
(9)腫瘍侵襲及び転移
正常な細胞の悪性表現型への形質転換中にDP−IVを含めた幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加または低下が見られた(J.Exp.Med.,190:301−305(1999))。前記タンパク質のアップもしくはダウンレギュレーションは組織及び細胞型特異性であると見られる。例えば、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で高いCD26/DP−IV発現が認められた。従って、DP−IV阻害剤は前記癌の治療において有用であり得る。
【0060】
(10)良性前立腺肥大
BPH患者由来の前立腺組織で高いDP−IV活性が見られた(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
【0061】
(11)精子運動性/男性避妊
精液中で、精子運動性に重要な前立腺由来小器官である前立腺体(prostatosomes)は非常に高レベルのDP−IV活性を有する(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
【0062】
(12)歯肉炎
DP−IVは歯肉溝滲出液において見られ、幾つかの研究では歯周病重篤度に相関していた(Arch.Oral Biol.,37:167−173(1992))。
(13)骨粗しょう症
GIP受容体が骨芽細胞中に存在する。
【0063】
従って、式I、Ia及びIbを有する化合物は(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(25)2型糖尿病、(26)成長ホルモン欠乏、(27)好中球減少症、(28)ニューロン障害、(29)腫瘍転移、(30)良性前立腺肥大、(32)歯肉炎、(33)高血圧、(34)骨粗しょう症、及びDP−IVの阻害により治療され得る他の状態及び障害の1つ以上の状態の治療において有用であり、前記治療にはヒトまたは哺乳動物患者に対して式Iを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグを治療有効量投与することを含む。
【0064】
併用治療
式Iを有する化合物は、式Iを有する化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、改善または回復において1つ以上の他の薬物と組合せて使用され得る。薬物の併用はそれぞれの薬物を単独で使用した場合よりもより安全またはより有効である。前記した他の薬物は、該薬物に対して通常使用されているルート及び量で式Iを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Iを有する化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、その他の薬物及び式Iを有する化合物を含有する単位剤型の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Iを有する化合物及び1つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれる。1つ以上の他の活性成分と組合せて使用するとき、本発明化合物及び他の活性成分はそれぞれを単独で使用した場合よりも低用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Iを有する化合物に加えて1つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【0065】
式Iを有する化合物と組合せて投与され得、別々にまたは同一の医薬組成物として投与され得る他の活性成分の例には、
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、
(b)(i)グリタゾン(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)及び他のPPARリガンドを含めたPPARγアゴニスト、例えばKRP−297のようなPPARα/γ二重アゴニスト及びフェノフィブリン酸誘導体(例:ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(ii)メトホルミンやフェンホルミンのようなビグアニド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤、
(c)インスリンまたはインスリン擬似物質、
(d)トルブタミドやグリピジドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、メグリチニド、並びに関連物質、
(e)アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)国際特許出願公開第98/04528号パンフレット、同第99/01423号パンフレット、同第00/39088号パンフレット及び同第00/69810号パンフレットに記載されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト、
(g)国際特許出願公開第00/42026号パンフレット及び同第00/59887号パンフレットに記載されているようなGLP−1、GLP−1擬似物質及びGLP−1受容体アゴニスト、
(h)国際特許出願公開第00/58360号パンフレットに記載されているようなGIP及びGIP擬似物質、並びにGIP受容体アゴニスト、
(i)国際特許出願公開第01/23420号パンフレットに記載されているようなPACAP、PACAP擬似物質及びPACAP受容体3アゴニスト、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバタチン及び他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)KRP−297のようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)エゼチミベやβ−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(viii)プロブコールのような抗酸化剤のようなコレステロール低下物質、
(k)国際特許出願公開第97/28149号パンフレットに記載されているようなPPARδアゴニスト、
(l)フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤及びβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストのような抗肥満薬、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び
(n)炎症状態のときに使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性消炎剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−2選択阻害剤
が含まれるが、これらに限定されない。
【0066】
上記配合剤には、本発明化合物と1つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。非限定的に、式Iを有する化合物とビグアニド、スルホニル尿素、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARアゴニスト、PTP−1B阻害剤、他のDP−IV阻害剤及び抗肥満薬から選択される2つ以上の化合物の組合せが例示される。
【0067】
投与及び用量範囲
哺乳動物(特に、ヒト)に対して有効量の本発明化合物を投与するためには任意の好適な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻ルート等を使用し得る。剤型には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。好ましくは、式Iを有する化合物は経口投与される。
【0068】
使用される活性成分の有効量は、使用する特定化合物、投与モード、治療する状態及び治療する状態の重篤度に応じて変更し得る。前記用量は当業者が容易に決定し得る。
【0069】
糖尿病及び/または高脂血症または高トリグリセリド血症、または式Iを有する化合物が適応される他の疾患を治療または予防する場合、本発明化合物を動物の体重1kgあたり約0.1〜約100mgの1日用量で投与したときに通常満足な結果が得られる。前記した1日用量を好ましくは1日1回投与するかまたは1日2〜6回に分けて投与し、または徐放性形態で投与してもよい。多くの大型哺乳動物の場合、1日総用量は約1.0〜約1000mg、好ましくは約1〜約50mgである。体重70kgの成人の場合、1日総用量は通常約7〜約350mgである。この用量レジメは最適の治療応答を与えるように調整され得る。
【0070】
医薬組成物
本発明の別の態様は式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Iを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容され得る担体を含む。場合により他の治療成分及び/または他のDP−IV阻害剤を上記した医薬組成物中に配合し得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機の塩基または酸及び有機の塩基または酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から形成される塩を指す。
【0071】
前記組成物には、経口、直腸、局所、非経口(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)、眼、肺(鼻または口腔内吸入)、鼻投与に適した組成物が含まれるが、各症例における最も好適な投与ルートは治療する状態の種類及び重篤度、活性成分の種類に応じて異なる。組成物は有利には単位剤型で提供され、薬業界が公知の方法により製造され得る。
【0072】
実際に使用する場合、式Iを有する化合物は活性成分として慣用の製薬コンパウンディング法に従って医薬用担体と均密に混合して使用され得る。前記担体は投与(例えば、経口、または静脈を含めた非経口)に適した製剤に応じて各種形態をとり得る。経口投与用組成物を製造するとき、懸濁液、エリキシル剤や溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤等のような一般的な医薬用媒体、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤の場合にはスターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。なお、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。
【0073】
投与のしやすさの点で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口剤型であり、この中には当然医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を標準の水性または非水性方法により被覆してもよい。前記組成物及び製剤は少なくとも0.1%の活性成分を含有している。前記組成物中の活性成分の量は勿論変更可能であり、有利には単位の約2〜約60重量%の範囲であり得る。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効な用量が得られる量である。活性成分を例えば液滴またはスプレーとして鼻内に投与してもよい。
【0074】
錠剤、ピル剤、カプセル剤等は結合剤(例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン)、賦形剤(例えば、リン酸ジカルシウム)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)及び甘味剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン)をも含み得る。単位剤型がカプセル剤の場合、上記した物質に加えて脂肪油のような液体担体を含み得る。
【0075】
他の各種物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を改質するために存在させてもよい。例えば、錠剤をシェラック及び/または糖で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、着色剤及び矯臭剤(例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー)を含み得る。
【0076】
式Iを有する化合物は非経口的にも投与され得る。活性成分を含む溶液または懸濁液は適当には水中で界面活性剤(例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース)と混合して作成され得る。分散液は油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及び前記混合物において作成され得る。通常の貯蔵及び使用条件下で、前記製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
【0077】
注射に適した製剤には、無菌の水性溶液または分散液の他、無菌の注射溶液または懸濁液を用時調製するための無菌粉末が含まれる。いずれにせよ、製剤は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度流動性でなければならない。製剤は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は溶媒または分散媒体であり得、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物及び植物油が挙げられる。
【0078】
アッセイ:阻害定数の測定
阻害定数を以下のように測定した。基質Gly−Pro−AMCを用いて連続蛍光光度アッセイを開発した。前記基質はDP−IVにより開裂されると蛍光AMC離脱基を遊離する。この反応を表示するカイネティックパラメーターは以下の通りである:Km=50μM;kcat=75s−1;kcat/Km=1.5×106M−1s−1。典型的な反応物は約50pM 酵素、50μM Gly−Pro−AMC及び緩衝液(100mM HEPES,pH7.5,0.1mg/ml BSA)を含み、総反応容量は100μlである。AMCの遊離を96ウェルプレート蛍光光度計において360nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて連続的にモニターする。これらの条件下で、約0.8μMのAMCが25℃において30分間で産生される。特記しない限り、本研究で使用される酵素はバキュロウイルス発現系(Bac−To−Bac,Gibco BRL)において産生される可溶性(貫膜ドメイン及び細胞質延長物を除く)ヒトタンパク質であった。Gly−Pro−AMC及びGLP−1の加水分解のカイネティック定数は天然酵素について文献に記載されている値と同じであることを知見した。
【0079】
本明細書に記載されている化合物は通常10μM未満の阻害定数を有する。好ましい化合物は1μM未満の阻害定数を有する。特に好ましい化合物は300nm未満の阻害定数を有する。
【0080】
化合物の解離定数を測定するために、DMSO中に阻害剤を含む溶液を酵素及び基質を含む反応物に添加した(最終DMSO濃度は1%)。すべての実験を上記した標準反応条件を用いて室温で実施した。解離定数(Ki)を測定するために、反応速度を非線形回帰により競合阻害のミカエリス−メンテンの式に適合させた。解離定数の再現エラーは通常2倍未満である。
【0081】
合成スキーム
本発明の化合物(I)は、式IIを有する化合物のようなβ−アミノ酸中間体及び式IIIを有する化合物のような置換ヘテロ環式中間体から一般的なペプチドカップリング条件を用いて製造され、その後脱保護され得る。前記中間体の製造を下記スキームに示す。
【0082】
【化4】
上記式中、Ar、R2、R3、Q及びXは上記と同義であり、Pは適当な窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメトキシカルボニルである。
【0083】
式IIa(式中、R3は水素である)を有する化合物は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。1つの一般的なルートをスキーム1に示す。酸1を塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いてイソブチルクロロホルメート及びジアゾメタンを用いて処理する。ここで、酸1は市販されているし、例えばN−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを用いて保護することにより対応のアミノ酸から容易に製造され得る。次いで、生じたジアゾケトンを水性ジオキサン中で安息香酸銀を用いて処理し、β−アミノ酸IIaを得るためにSewaldら,Synthesis,837(1997)の方法に従って音波処理にかけてもよい。当業者は理解しているように、エナンチオマー的に純粋なβ−アミノ酸IIを製造するためにはエナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸1を使用し得る。上記化合物を得るための別ルートはE.Juaristi,「β−アミノ酸のエナンチオ選択的合成(Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids)」,ニューヨークに所在のWiley−VCH(1997年)発行;Juaristiら,Aldrichimica Acta,27:3(1994);Coleら,Tetrahedron,32:9517(1994)に見つけることができる。
【0084】
【化5】
【0085】
式IIb(式中、R3はアルキルである)はPodlechら,Liebigs Ann.,1217(1995)に記載され、スキーム2に示すように都合よく製造され得る。スキーム1からのアミノ酸(例えば、化合物IIa)は、アルコール性溶媒(例えば、メタノール)中で無機酸(例えば、塩酸)を用いて0〜60℃で2〜48時間処理することにより、またはジクロロメタン中でカップリング剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びアルコール(例えば、メタノールまたはベンジルアルコール)を用いてエステル化され得る。生じたエステルを次いでヒンダード塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて−80〜−60℃で脱プロトン化し、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチルまたはエチル)を添加することによりアルキル化し得る。その後、エステルは溶媒(例えば、THF、メタノール、または類似溶媒の混合物)中で塩基(例えば、水性水酸化リチウム)を用いて処理することにより除去され得る。ベンジルエステルの場合、溶媒(例えば、メタノール、酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物)中でパラジウム触媒を用いて接触水素化することにより除去され得る。
【0086】
【化6】
【0087】
化合物IIIは市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。以下に使用する中間体(X=O)を得るための1つの一般的なルートはShawら,Synthetic.Commun.,1777(1997)に記載されており、スキーム3に示されている。グリシノール誘導体2を溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはTHF)中で塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム)の存在下で2−クロロアセチルクロリドとカップリングさせる。次いで、3の環化をアルコールをTHF中周囲温度で水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化した後アミドを極性溶媒(例えば、THF)中水素化物還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム)を用いて0〜50℃で2〜24時間還元することにより実施し、こうしてアミンIIIaが得られる。
【0088】
【化7】
【0089】
アミンIII(式中、XはNR7である)を製造するための便利なルートをスキーム4に示す。例えばtert−ブチルまたはベンジルカルバメート誘導体のように適当に保護されているピペラジン4はピペラジン窒素をアルキル化することにより製造され得る。これは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF))及びヒンダード塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))中でハロゲン化アルキル(例えば、α−クロロ−3−ニトロアセトアニリド)を用いて2〜24時間処理することにより達成され得る。次いで、保護基を例えばBocの場合にはトリフルオロ酢酸、Cbzの場合には酢酸中で臭化水素酸を用いて除去すると、所望のアミンIIIbが得られる。
【0090】
【化8】
【0091】
スキーム4からの化合物4は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。幾つかの場合には、スキーム4に記載されている反応からのカップリング生成物5を例えばR7上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。この処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。1例では、5のニトロ基は例えば極性溶媒(例えば、メタノール)中でラネーニッケル及びヒドラジンを用いて25〜60℃で0.5〜3時間還元するとアニリンが得られ、これは溶媒(例えば、ジクロロメタン)及び塩基、通常ピリジンまたはトリエチルアミン中、例えば塩化メタンスルホニルを用いて周囲温度で3〜48時間アシル化され得る。上記した脱保護により所望のアミンIIIcが得られる。
【0092】
化合物IIIを得るための代替ルートはKielyら,Org.Preps.and Procedures Int.,22:761(1990)に記載されており、スキーム5に示されている。例えばtert−ブチルカルバメートとして適当に保護されているアミノ酸6を溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で一般的なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジアミド(EDC))を用いて適当なグリシン誘導体(例えば、N−ベンジルグリシンエチルエステル)と1〜16時間カップリングさせる。反応物は触媒(例えば、N,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン)をも含み得る。次いで、カルバメート保護基を例えば溶媒(例えば、酢酸エチル)中で塩酸を用いて0〜25℃で3〜24時間除去した後、環化を容易とするために反応物を無機塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム)を用いて水性後処理すると、ジケトピペラジン7が得られる。ピペラジンIIIdへの還元は、極性非プロトン性溶媒(通常、テトラヒドロフラン)中で水素化物還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−THF複合体)を用いて0〜50℃で2〜24時間実施され得る。幾つかの場合には、スキーム5に記載されている反応からの還元生成物IIIdは例えばQ上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。これらの処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【0093】
【化9】
【0094】
中間体II及びIIIを一般的なカップリング条件を用いて、例えば溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはジクロロメタン)中で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及び塩基(通常、ジイソプロピルエチルアミン)を用いて周囲温度で3〜48時間カップリングすると、スキーム6に示すように中間体8が得られる。次いで、保護基を例えばBocの場合にはトリフルオロ酢酸を用いて除去すると、化合物Iが得られる。この生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、W.C.Stillら,J.Org.Chem.,43:2923(1978)に記載されているシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、またはHPLCにより望ましくない副生成物から精製する。HPLCにより精製される化合物は対応の塩として単離され得る。中間体の精製も同様にして実施される。
【0095】
【化10】
【0096】
幾つかの場合には、スキ−ム6に記載されているカップリング反応からの中間体8は保護基を除去した後、例えばR2、R3、QまたはR7(X=NR7の場合)上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。この処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。1例をスキーム7に示す。中間体IIIdからスキーム6に概説するように製造した化合物8(X=NR7=NBn)を溶媒(例えば、メタノール、酢酸エチルまたは溶媒の混合物)中でパラジウム触媒を用いて接触水素化することにより還元すると、アミン9が得られる。このアミンの基R7を用いるアルキル化はスキーム4またはスキーム7に記載されているように塩素化溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタン)中で脱水剤(例えば、4Åモレキュラーシーブ)の存在下で還元剤(通常、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)を用いてアルデヒド(例えば、パラホルムアルデヒド)と周囲温度で1〜24時間反応させることにより実施され得る。次いで、保護基を上記したように除去すると、アミンIcが得られる。或いは、アミン9を当業者に公知であり、Wolfeら,J.Org.Chem.,65:1158(2000)に記載されている化学を用いてアリール化し得る。更に、アミン9を上記したように直接脱保護してもよく、こうするとIa(R7=H)が得られる。
【0097】
【化11】
【0098】
別の例をスキーム8に示す。化合物8はβ−アミノ酸II(式中、R3はOP1であり、P1はtert−ブチルジメチルシリルのような適当な保護基である)を用いてスキーム6に記載されているように製造される。前記アミノ酸は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。次いで、化合物8を溶媒(通常、THF)中でフロリド源(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)を用いて2〜48時間処理すると、アルコール10が遊離する。次いで、このアルコールをフッ素化剤(例えば、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフロリド)と反応させた後、上記したように保護基を除去すると、フルオロアナログIdが得られる。
【0099】
【化12】
【0100】
(実施例)
本発明をより深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例1】
【0101】
【化13】
【0102】
ステップA:(4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−2−イル)酢酸メチル
DMF(50ml)中に(RS)−tert−ブチル2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル(1.5g,5.83ミリモル)及びα−クロロ−3−ニトロアセトアニリド(2.5g,11.66ミリモル)を含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(4.06ml,23.32ミリモル)を添加し、周囲温度で16時間撹拌を続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗な油状物7gが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中40〜50%酢酸エチル)により精製すると、保護ピペラジン3.9gが得られた。これを1:1 ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸混合物(10ml)中に溶解し、反応物を2時間撹拌した後真空中で濃縮した。残留油状物をジクロロメタンに溶解し、濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。メタノール中10%濃水酸化アンモニウム溶液を添加し、真空中で濃縮することにより中和した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で乾燥すると、標記化合物2.87gが得られた。
【0103】
【化14】
【0104】
ステップB:{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸メチルビストリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)中に(4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−2−イル)酢酸メチル(0.298g,0.889ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(0.336g,1.07ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.205g,1.07ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(180mg,1.33ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.836ml,2.2ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、粗な生成物が得られた。この生成物を直ちにメタノール(10ml)に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム(〜50mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で0.5時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル,4.5:0.5:95 メタノール:濃水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)を用いて精製すると、所望のアニリン425mgが得られた。この一部(60mg,0.1ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ピリジン(0.1ml,1.2ミリモル)及び塩化メタンスルホニル(0.0116ml,0.15ミリモル)を添加した。反応物を16時間撹拌した後、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーTLC(シリカゲル,4.5:0.5:95 メタノール:濃水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製すると、標記化合物54mgがtert−ブチルカルバメートとして得られた。
【0105】
この一部(15mg)を上記ステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0106】
【化15】
【実施例2】
【0107】
【化16】
【0108】
{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸ビストリフルオロ酢酸塩
THF(1.5ml)中に{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸メチルのtert−ブチルカルバメート(35mg,0.051ミリモル)を含む溶液に、水(0.5ml)中の水酸化リチウム(10mg,0.255ミリモル)を添加し、反応物を16時間撹拌し、真空下で濃縮した。水溶液を2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、生成物38mgが得られた。この生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0109】
【化17】
【実施例3】
【0110】
【化18】
【0111】
(2R)−4−[(3R)−3−ベンジルモルホリン−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミントリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(1ml)中に(Shaweら,Synthetic Communications,1777−1782(1997)に記載されているように製造した)(R)−3−(フェニルメチル)モルホリン(16.5mg,0.093ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(33mg,0.11ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(21.3mg,0.11ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(18.9mg,0.14ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.041ml,0.23ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で乾燥し、化合物を分取TLC(シリカゲル,ヘキサン中50% 酢酸エチル)により精製すると、生成物が得られた。この生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0112】
【化19】
【実施例4】
【0113】
【化20】
【0114】
(2R)−4−[(3R)−3−ベンジルモルホリン−4−イル]−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例3と同様にして、標記化合物を製造した。
【0115】
【化21】
【実施例5】
【0116】
【化22】
【0117】
ステップA:2−ベンジル−4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
0℃においてジクロロメタン(30ml)中に(RS)−tert−ブチル2−ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(3.0g,10.9ミリモル)を含む溶液に、トリエチルアミン(2.3ml,16.5ミリモル)及びクロロギ酸ベンジル(1.7ml,11.9ミリモル)を添加した。生じた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、更にクロロギ酸ベンジル(0.4ml,2.8ミリモル)を添加した。更に2時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、4−ベンジル1−tert−ブチル−2−ベンジルピペラジン−1,4−ジカルボキシレートが得られた。tert−ブチルカルバメートを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、遊離アミン2.9gが得られた。この一部(1.5g,4.8ミリモル)を実施例1のステップAに記載されているようにα−クロロ−3−ニトロアセトアニリド(1.6g,7.5ミリモル)とカップリングすると、標記化合物がオフホワイト色の泡状固体として得られた。
【0118】
【化23】
【0119】
ステップB:2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
1:1 メタノール:1,2−ジクロロエタン混合物(50ml)中に2−ベンジル−4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(1.3g,2.66ミリモル)を含む溶液に、ヒドラジン水和物(0.415ml)及びラネーニッケルの50%水中懸濁液(1.5ml)を添加した。反応物を60℃で45分間撹拌し、冷却し、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮すると、白色泡状固体1.1gが得られた。これを更に精製することなく使用した。前記生成物の一部(0.51g,1.1ミリモル)を実施例1のステップBに記載されている手順を用いてメタンスルホンアミドに変換すると、2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド0.5gがベンジルカルバメートとして得られた。この生成物をメタノール(15ml)に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム(〜200mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で24時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮すると、2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]アセトアミド337mgが羽毛状白色固体として得られた。これを更に精製することなく使用した。
【0120】
【化24】
【0121】
ステップC:2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)中に2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド(30mg,0.075ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(25mg,0.084ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(16mg,0.083ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(14mg,0.104ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.030ml,0.172ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で乾燥し、生成物を分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)で2回精製すると、標記化合物がtert−ブチルカルバメートとして得られた。生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、生成物32.9mgがジアステレオマーの1:1混合物として得られた。異性体を逆相分取HPLC(0.1%トリフルンロ酢酸を含有する水中27%アセトニトリル)を用いて分離すると、標記化合物8.3mgを得た。
【0122】
【化25】
【0123】
連続溶離すると、2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩9.6mgが得られた。
【0124】
【化26】
【実施例6】
【0125】
【化27】
【0126】
ステップA:(R)−1,3−ジベンジルピペラジン
ジクロロメタン(15ml)中にN−BOC−D−フェニルアラニン(1.0g,3.8ミリモル)及びN−ベンジルグリシンエチルエステル(0.875g,4.53ミリモル)を含む溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.863g,4.5ミリモル)及びN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(触媒量)を添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、希塩酸、飽和炭酸水素溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、カップリング生成物1.21gが白色固体として得られた。このアミドを酢酸エチル(20ml)に懸濁し、0℃に冷却した。塩化水素を溶液に5分間通気し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した後真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、環状物質0.78gが得られた。この物質を0℃においてテトラビトロフラン(20ml)中に水素化アルミニウムリチウム(0.485g)を含む懸濁液に滴下し、反応混合物を16時間還流加熱した。冷却後、水(0.485ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.485ml)及び水(1.5ml)を順次滴下した。白色沈殿をセライトパッドを介して濾過することにより除去し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮すると、(R)−1,3−ジベンジルピペラジン718mgが得られた。これを更に精製することなく使用した。
【0127】
【化28】
【0128】
ステップB:(2R)−4−[(2R)−2,4−ジベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
(R)−1,3−ジベンジルピペラジン(200mg,0.75ミリモル)を実施例3に概説した手順を用いて(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(357mg,1.2ミリモル)をカップリングすると、最終生成物471mgがtert−ブチルカルバメートとして得られた。生成物の一部を分取TLC(シリカゲル,ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製した後、実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0129】
【化29】
【実施例7】
【0130】
【化30】
【0131】
(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
メタノール(20ml)中に(2R)−4−[(2R)−2,4−ジベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(502mg,0.92ミリモル)を含む溶液に、活性炭担持水酸化パラジウム(〜300mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で24時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮すると、所望生成物が得られた。生成物の一部を分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製した後、実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0132】
【化31】
【実施例8】
【0133】
【化32】
【0134】
2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中に(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(50mg,0.11ミリモル)を含む溶液に、2−クロロアセトアミド(31mg,0.33ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1ml,0.57ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、カップリング生成物24mgが得られた。これを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物28mgが得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0135】
【化33】
【実施例9】
【0136】
【化34】
【0137】
(2R)−4−[(2R)−2−ベンジル−4−メチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
1,2−ジクロロエタン(2.5ml)中に(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(88mg,0.20ミリモル)を含む溶液に、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物(100mg,0.47ミリモル)、p−ホルムアルデヒド(100mg)及び4Åモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、カップリング生成物77mgが得られた。これを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物80mgが得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0138】
【化35】
【0139】
実施例1〜9に概説されている手順に従って、表1〜3にリストされている化合物を(特記しない限り)ビストリフルオロ酢酸塩として製造した。
【0140】
【表1】
【0141】
【表2】
【0142】
【表3】
【0001】
本発明は、治療用化合物として、特にしばしばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)と称される2型糖尿病やしばしばこの病気に関連する状態(例えば、肥満及び脂質障害)の治療において治療用化合物として使用される、新規なジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、複数の原因から誘発され、空腹状態時または経口ブドウ糖負荷試験中にグルコース投与後の血漿グルコースレベルが高いこと、すなわち高血糖により特徴づけられる病気である。高血糖が持続したりコントロールされないと、罹患率及び死亡率が高くなる。多くの場合、グルコースホメオスタシスが異常であると直接的にしろ間接的にしろ脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝が変化し、他の代謝及び血行動態的疾患が発症する。よって、2型糖尿病患者は、冠状心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めた大血管及び微小血管合併症を併発する危険性が特に高い。従って、糖尿病を臨床的に管理及び治療する際にはグルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療的にコントロールすることが臨床上重要である。
【0003】
糖尿病に2つの型があることが一般的に認められている。1型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど乃至全く生成しない。2型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)では、患者の血漿インスリンレベルは糖尿病でない人と同等かまたは高いことが多い。しかしながら、これらの患者は主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓や脂肪組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に対して抵抗性を有しており、血漿インスリンレベルは高いが顕著なインスリン抵抗性を解決するには十分でない。
【0004】
インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体の数が減少したことではなく、十分に解明されていないがポストインスリン受容体結合欠陥に起因している。このインスリン応答性に対して抵抗性が生ずると、筋肉におけるグルコース摂取、酸化及び貯蔵のインスリン活性化は不十分となり、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン抑制は不十分となる。
【0005】
2型糖尿病に対する現在の治療は何年にもわたり実質的に変わっていないが、限界があることは認められている。運動及び食事のカロリー摂取制限により糖尿病状態は劇的に改善されるが、この治療のコンプライアンスは非常に低い。なぜならば、非活動性ライフスタイルが確立されており、食品、特に飽和脂肪を多く含む食品が過剰に消費されているからである。より多くのインスリンを分泌するように膵臓β−細胞を刺激するスルホニル尿素(例えば、トルブタミド及びグリピジド)またはメグリチニドを投与することにより及び/またはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でなかったときにはインスリンを注射することによりインスリンの血漿レベルを上昇させると、インスリン濃度は高インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分なレベルの高さとなる。しかしながら、インスリンまたはインスリン分泌促進薬(スルホニル尿素及びメグリチニド)の投与により血漿グルコースレベルが非常に低くなる恐れがあり、血漿インスリンレベルが高いためにインスリン抵抗性が増す恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加させて高脂血症を若干改善する。しかしながら、2種のビグアニドのフェンホルミン及びメトホルミンはそれぞれ乳酸アシドーシス及び悪心/下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用を発現しにくく、2型糖尿病の治療のためにしばしば処方されている。
【0006】
グリタゾン類(すなわち、5−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン)は、2型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある最近公表された化合物である。これらの化合物は、数匹の2型糖尿病動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増加させ、よって高血糖を発症させることなく高い血漿グルコースレベルが部分的または完全に改善される。現在市販されているグリタゾン類はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)、主にPPAR−γ−サブタイプのアゴニストである。PPAR−γ−アゴニストは通常グリタゾン類で見られる高いインスリン感作に関与すると考えられている。2型糖尿病の治療に対して現在治験中の新規PPARアゴニストはα、γまたはδ−サブタイプ、またはこれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合グリタゾン類とは化学的に異なる(すなわち、チアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンのようなグリタゾン類の幾つかは重篤な副作用(例えば、肝毒性)を示した。
【0007】
糖尿病の別の治療方法は現在研究中である。最近導入されたかまたは依然として開発中の新規な生化学的アプローチとして、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)及びタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を用いる治療が挙げられる。
【0008】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に2型糖尿病の治療に使用される薬物として研究中である。例えば、国際特許出願公開第97/40832号パンフレット及び同第98/19998号パンフレット参照。2型糖尿病の治療におけるDP−IV阻害剤の有用性は、DP−IVがグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及び胃抑制性ペプチド(GIP)をインビボで容易に不活化するという事実に基づいている。GLP−1及びGIPはインクレチンであり、食物を消費したときに産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。DP−IVを阻害するとインクレチンの不活化が抑えられ、よって膵臓によるインスリン産生の刺激におけるインクレチンの有効性が上昇する。そこで、DP−IVを阻害すると血清インスリンレベルが上昇する。有利には、インクレチンは食物を消費したときにのみ体内で産生されるので、DP−IV阻害は過度の低血糖を惹起し得る(低血糖)不適当な時期、例えば食事の間、にインスリンレベルを上昇させないと予想される。従って、DP−IV阻害はインスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用である低血糖の危険を高めることなくインスリンを上昇させると期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
DP−IV阻害剤は本明細書の他の箇所で検討するように他の治療用途をも有し得る。DP−IV阻害剤は今まで広く研究されておらず、糖尿病以外の用途については特に研究されていない。糖尿病及び他の可能性ある疾患及び状態の治療のために改善されたDP−IV阻害剤が見つけられるように新規化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書では、新規なDP−IV阻害剤を開示する。これらの阻害剤は2型糖尿病及び他のDP−IV調節疾患の治療において有効である。前記化合物は下記式Iにより定義され、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグも含まれる。
【0011】
【化1】
式Iを有する化合物中、
XはCH2、O及びNR7からなる群から選択され;
Arは場合により1〜5個の基R1で置換されていてもよい(1)フェニル、(2)ナフチル、(3)チエニル、及び(4)ベンゾチオフェニルからなる群から選択され;
R1は(1)ハロゲン、(2)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル、(3)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル、及び(4)CNからなる群から選択され;
各R2はH、OH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R2が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
各R3はH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R3が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
Qは
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)CO2H、(f)直鎖もしくは分枝鎖CO2C1−6アルキル、及び(g)CONR4R4から選択され、
(3)CN、
(4)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(5)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(6)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、及び
(7)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系
からなる群から選択され;
R4は(1)H及び(2)R5から選択され;
R5は場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、及び場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の(場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)フェニルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から選択され;
R7は
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)C(=O)NR4R4(ただし、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され、
(3)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(4)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(5)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(6)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいアダマンチル、
(7)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、及び
(8)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の5〜6員シクロアルキルとフェニル環の融合環
からなる群から選択される。
【0012】
(発明の詳細説明)
式Iを有する化合物は下記する多くの好ましい実施態様を有する。
【0013】
式Iの実施態様において、R2はHである。他の実施態様において、R3はHである。多くの実施態様において、R2及びR3は共にHである。
【0014】
好ましい実施態様において、Arは、場合により上記したように置換されていてもよいフェニルである。
【0015】
他の実施態様において、R4はHである。
【0016】
好ましい実施態様は、式I(式中、Qは場合により上記したように置換されていてもよいフェニル及びCH2フェニルからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
【0017】
別の実施態様は、XがNR7であり、R7が
(a)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(b)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環を2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(e)C(=O)NR4R4(R4は上記と同義であり、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1個の置換基で置換されたCH2である請求項1に述べた式Iを有する化合物を含む。
【0018】
上記した化合物において、8〜10員二環式環系は上記のように置換されたインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロイソキノリンからなる群から選択されることが好ましい。インドールが好ましい8〜10員二環式環系である。
【0019】
好ましくは、5〜6員ヘテロ環はフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びテトラゾリジンからなる群から選択される。より好ましいヘテロ環にはイミダゾール、モルホリン、ピラゾール、ピリジン、テトラゾール、チアゾール及びトリアゾールが含まれる。
【0020】
定義
“Ac”は、CH3C(O)−のアセチルである。
【0021】
“アルキル”、及びアルコキシやアルカノイルのような接頭辞“アルカ”を有する他の基は、炭素鎖を他の方法で定義しない限り直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【0022】
“アルケニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル等が含まれる。
【0023】
“アルキニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニル等が含まれる。
【0024】
“シクロアルキル”は、3〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和炭素環を意味する。この用語には、シクロアルキル環が芳香族環のような別の環に融合しているものも含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【0025】
“アリール”(及び“アリーレン”)は、炭素環原子しか含まない単環式または多環式芳香族環を意味する。この用語には、アリールが芳香族部分を指すシクロアルキルまたはヘテロ環に融合しているアリール基も含まれる。好ましいアリールはフェニル及びナフチルである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【0026】
“ヘテロ環”はN、O及びS(SO及びSO2を含む)から選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有する(芳香族環を含めた)飽和または不飽和環を意味する。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、モルホリン及びスルホランが含まれる。
【0027】
“ヘテロアリール”(及びヘテロアリーレン)は、N、O及びS(SO及びSO2を含む)から選択される環ヘテロ原子を少なくとも1個含有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリールが他のヘテロアリールまたは他の種の環(例えば、アリール、シクロアルキルまたは非芳香族ヘテロ環)に融合していてもよい。単環式ヘテロアリール及び他の環(アリールまたはヘテロアリール)に融合したヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(S−オキシド及びジオキシドを含む)、フロ(2,3−b)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が含まれる。
【0028】
“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。塩素及びフッ素が通常好ましい。
【0029】
医薬組成物のように用語“組成物”は、活性成分及び担体を構成する不活性成分からなる製品、2つ以上の成分の混合、複合体形成または凝集、1つ以上の成分の解離、または1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して作成される組成物が包含される。
【0030】
光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体
式Iを有する化合物は1個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、及び個別のジアステレオ異性体として存在し得る。本発明は、式Iを有する化合物のすべての異性体形態を含む。
【0031】
本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りE及びZ幾何異性体の両方を包含する。
【0032】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、1つ以上の二重結合シフトにより占める異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物も式Iを有する化合物に包含される。
【0033】
式Iは好ましい立体化学を示すことなく化合物の構造を示している。式Iaは、β−アミノ酸のアミン基に結合している炭素原子での好ましい立体化学を示している。前記β−アミノ酸から本発明化合物が製造される。
【0034】
【化2】
【0035】
式Ibは、β−アミノ酸のアミン基に結合している炭素原子及び置換基Qが結合している炭素原子での好ましい立体化学を示している。前記β−アミノ酸から本発明化合物が製造される。
【0036】
【化3】
【0037】
式Ia及びIbを有する化合物中の各置換基は式Iを有する化合物について上記した通りである。
【0038】
所望により、式Iを有する化合物のラセミ混合物を分離して各エナンチオマーを単離してもよい。分離は当業界で公知の方法により実施し得る。例えば、式Iを有する化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、分別結晶またはクロマトグラフィーのような一般的方法を用いて各ジアステレオマーに分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー混合物は添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換され得る。式Iを有する化合物のラセミ混合物はまた当業界で公知のキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離され得る。
【0039】
或いは、一般式Iを有する化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。前記方法は当業界で公知である。
【0040】
式Iを有する化合物は図Ibに示すように1つ以上の不斉中心を有することがある。そのような化合物はジアステレレオマー混合物として存在し得、この混合物は一般的方法により各ジアステレオマーに分離され得る。ジアステレオマーは更に上記したように各エナンチオマーに分離され得る。
【0041】
塩
用語“医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から作成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は1つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態で存在してもよい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第1級、第2級または第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)が含まれる。
【0042】
本発明化合物が塩基性のときには、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から作成され得る。前記酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【0043】
本明細書中の式Iを有する化合物に関する説明にはその医薬的に許容され得る塩も含まれると理解されたい。
【0044】
代謝物質−プロドラッグ
治療上活性であり、式IまたはIaで定義される本発明化合物の代謝物も本発明化合物の範囲に包含される。プロドラッグは、患者に投与したときまたは患者に投与した後に治療活性化合物に変換される化合物である。投与中または投与後に式Iにより定義される化合物に変換されるプロドラッグもプロドラッグの活性代謝物であるので本発明の範囲に包含される。式Iを有する化合物のプロドラッグの非限定例は、式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を生ずるように哺乳動物患者に投与後の生理学的状態で除去される基でアミノ基が官能化されている化合物である。
【0045】
有用性
DP−IVは、広範囲の生物学的機能に関与している細胞表面タンパク質である。DP−IVは組織(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、甲状腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球様骨髄細胞、血清)に広く分布しており、異なる組織及び細胞型発現レベルを示す。DP−IVはT細胞活性化マーカーCD26と同一であり、インビトロで多数の免疫調節、内分泌及び神経ペプチドを開裂し得る。このことから、このペプチダーゼの各種疾患プロセスでの潜在的機能が示唆される。
【0046】
(1)2型糖尿病及び関連疾患
インクレチンGLP−1及びGIPがインビボでDP−IVにより容易に不活化されることは十分立証されている。DP−IV(−/−)欠乏マウスを用いた研究及び前臨床試験で、DP−IVを阻害するとGLP−1及びGIPの定常濃度が上昇し、よって耐糖能が改善されることが示されている。GLP−1及びGIPと同様にグルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチド(例えば、PACAP、グルカゴン)もDP−IVにより不活化されるようである。これらのペプチドのDP−IVによる不活化はグルコースホメオスシスにおいても役割を果たし得る。
【0047】
従って、本発明のDP−IV阻害剤は2型糖尿病の治療及びしばしば2型糖尿病に伴う代謝性症候群X、反応性低血糖及び糖尿病性異脂血症を含めた多くの症状の治療及び予防において有用であり得る。以下に検討する肥満も本発明の化合物による治療に応答し得る2型糖尿病でしばしば見られる別の状態である。
【0048】
以下の疾患、障害及び状態が2型糖尿病に関連し、これらの病気の一部または全部が本発明化合物により治療、コントロール、場合により予防され得る:(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、及びインスリン抵抗性が要素である他の疾患。
【0049】
(2)肥満
DP−IV阻害剤は肥満の治療に有用であり得ると期待される。この期待はGLP−1及びGLP−2の食物摂取及び胃内容物排出に対する抑制効果が認められたことに基づいている。ヒトにGLP−1を外部から投与すると、食物摂取を有意に減少させ、胃内容物の排出を遅らす(Am.J.Physiol,277,R910−R916(1999))。ラット及びマウスにGLP−1をICV投与しても食物摂取に対して顕著な効果が見られた(Nature Medicine,2:1254−1258(1996))。こうした食物摂取の抑制はGLP−1R(−/−)マウスでは認められず、このことからこの効果が脳GLP−1受容体により媒介されることが分かる。GLP−1と同様に、GLP−2もDP−IVにより調節されるようである。GLP−2をICV投与しても、GLP−1で見られた効果と同様に食物摂取を抑制する(Nature Medicine,6:802−807(2000))。
【0050】
(3)成長ホルモン欠乏
下垂体前葉の成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子(GRF)はインビボでDP−IV酵素により開裂されるという仮説(国際特許出願公開第00/56297号パンフレット)に基づいて、DP−IV阻害は成長ホルモン欠乏の治療に有用であり得る。以下のデーターから、GRFが内在性基質であることが証明される:(1)GRFがインビトロで効率的に開裂されると、不活性産物GRF[3−44]が生ずる(BBA,1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿中で容易にGRF[3−44]に分解する。このことは、DP−IV阻害剤のジプロチンAにより防止される;及び(3)GRF[3−44]はヒトGRFトランスジェニックブタの血漿中で見られる(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。従って、DP−IV阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬の場合に認められている同一スペクトルの適応症に対して使用され得る。
【0051】
(4)腸障害
腸障害の治療のためにDP−IV阻害剤を使用する可能性は、DP−IVに対する内在性基質であろうグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)が腸上皮に対して栄養効果を発揮し得ることを示す研究結果(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))により示唆される。GLP−2を投与するとげっ歯動物において小腸の大きさが増加し、大腸炎及び腸炎のげっ歯モデルでは腸障害が改善される。
【0052】
(5)免疫抑制
T細胞活性化及びケモカインプロセッシングにおけるDP−IV酵素及び疾患のインビボモデルにおけるDP−IV阻害剤の効果を暗示する研究に基づいて、DP−IV阻害が免疫応答を調節するために有用であり得ることが示唆されている。DP−IVが活性化免疫細胞に対する細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが判明している。免疫細胞の分化及び活性化状態によりCD26の発現が調節される。CD26がT細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することは通常容認されている。
【0053】
多くのケモカインは、多分非特異的アミノペプチダーゼによる分解からケモカインそれ自体を保護するために末端前位置にプロリンを含む。多くのケモカインはインビトロでDP−IVによりプロセッシングされることは分かっている。幾つかの場合(RANTES、LD78−β、MDC、エオタキシン、SDF−lalpha)では、開裂の結果化学走性及びシグナル伝達アッセイの活性が変化する。受容体選択性も幾つかの場合(RANTES)で変化するようである。ケモカインの多重N末端切断形態がDP−IV加水分解の予想産物を含めてインビトロ細胞培養系で同定された。
【0054】
DP−IV阻害剤は移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが判明した。DP−IVの不可逆阻害剤であるプロジピン(Pro−Pro−ジフェニル−ホスホネート)は二重心臓同種移植片を移植されたラットにおいて7〜14日の生存を示した(Transplantation,63:1495−1500(1997))。DP−IV阻害剤をラットにおいてコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎において試験し、このモデルにおいて後肢腫脹の統計的に有意な改善が見られた(Int.J.Immunopharmacology,19:15−24(1997);Immunopharmacology,40:21−26(1988))。
【0055】
DP−IVは関節リウマチ、多発性硬化症、グレーヴズ病気及び橋本甲状腺炎を含めた多数の自己免疫疾患においてアップレギュレートされる。
【0056】
(6)HIV感染
HIV細胞侵入を阻止する多数のケモカインはDP−IVに対する有力な基質である(Immunology Today,20:367−375(1999))。SDF−lalphaの場合、開裂は抗ウイルス活性を低下させる(PNAS,95:6331−6(1998))。従って、DP−IVの阻害によるSDF−lalphaの安定化がHIV感染性を低下させると期待される。
【0057】
(7)造血
DP−IVは造血に関与し得ると示唆されている。DP−IV阻害剤のVal−Boro−Proはシクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激する(国際特許出願公開第99/56753号パンフレット)。
【0058】
(8)ニューロン障害
各種ニューロンプロセスに関与している多数のペプチドがインビトロでDP−IVにより開裂される。従って、DP−IV阻害剤はニューロン障害の治療において有効であり得る。エンドモルフィン−2、β−カソモルフィン及びサブスタンスPはいずれもDP−IVに対するインビトロ基質であることが判明している。いずれの場合も、インビトロ開裂は非常に効率的であり、kcat/Kmは〜106M−1s−1以上である。ラットにおける無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルで、DP−IV阻害剤は外在性エンドモルフィン−2の存在に関係なく有意な効果を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。
【0059】
(9)腫瘍侵襲及び転移
正常な細胞の悪性表現型への形質転換中にDP−IVを含めた幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加または低下が見られた(J.Exp.Med.,190:301−305(1999))。前記タンパク質のアップもしくはダウンレギュレーションは組織及び細胞型特異性であると見られる。例えば、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で高いCD26/DP−IV発現が認められた。従って、DP−IV阻害剤は前記癌の治療において有用であり得る。
【0060】
(10)良性前立腺肥大
BPH患者由来の前立腺組織で高いDP−IV活性が見られた(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
【0061】
(11)精子運動性/男性避妊
精液中で、精子運動性に重要な前立腺由来小器官である前立腺体(prostatosomes)は非常に高レベルのDP−IV活性を有する(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
【0062】
(12)歯肉炎
DP−IVは歯肉溝滲出液において見られ、幾つかの研究では歯周病重篤度に相関していた(Arch.Oral Biol.,37:167−173(1992))。
(13)骨粗しょう症
GIP受容体が骨芽細胞中に存在する。
【0063】
従って、式I、Ia及びIbを有する化合物は(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(25)2型糖尿病、(26)成長ホルモン欠乏、(27)好中球減少症、(28)ニューロン障害、(29)腫瘍転移、(30)良性前立腺肥大、(32)歯肉炎、(33)高血圧、(34)骨粗しょう症、及びDP−IVの阻害により治療され得る他の状態及び障害の1つ以上の状態の治療において有用であり、前記治療にはヒトまたは哺乳動物患者に対して式Iを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグを治療有効量投与することを含む。
【0064】
併用治療
式Iを有する化合物は、式Iを有する化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、改善または回復において1つ以上の他の薬物と組合せて使用され得る。薬物の併用はそれぞれの薬物を単独で使用した場合よりもより安全またはより有効である。前記した他の薬物は、該薬物に対して通常使用されているルート及び量で式Iを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Iを有する化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、その他の薬物及び式Iを有する化合物を含有する単位剤型の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Iを有する化合物及び1つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれる。1つ以上の他の活性成分と組合せて使用するとき、本発明化合物及び他の活性成分はそれぞれを単独で使用した場合よりも低用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Iを有する化合物に加えて1つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【0065】
式Iを有する化合物と組合せて投与され得、別々にまたは同一の医薬組成物として投与され得る他の活性成分の例には、
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、
(b)(i)グリタゾン(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)及び他のPPARリガンドを含めたPPARγアゴニスト、例えばKRP−297のようなPPARα/γ二重アゴニスト及びフェノフィブリン酸誘導体(例:ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(ii)メトホルミンやフェンホルミンのようなビグアニド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤、
(c)インスリンまたはインスリン擬似物質、
(d)トルブタミドやグリピジドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、メグリチニド、並びに関連物質、
(e)アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)国際特許出願公開第98/04528号パンフレット、同第99/01423号パンフレット、同第00/39088号パンフレット及び同第00/69810号パンフレットに記載されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト、
(g)国際特許出願公開第00/42026号パンフレット及び同第00/59887号パンフレットに記載されているようなGLP−1、GLP−1擬似物質及びGLP−1受容体アゴニスト、
(h)国際特許出願公開第00/58360号パンフレットに記載されているようなGIP及びGIP擬似物質、並びにGIP受容体アゴニスト、
(i)国際特許出願公開第01/23420号パンフレットに記載されているようなPACAP、PACAP擬似物質及びPACAP受容体3アゴニスト、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバタチン及び他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)KRP−297のようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)エゼチミベやβ−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(viii)プロブコールのような抗酸化剤のようなコレステロール低下物質、
(k)国際特許出願公開第97/28149号パンフレットに記載されているようなPPARδアゴニスト、
(l)フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤及びβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストのような抗肥満薬、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び
(n)炎症状態のときに使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性消炎剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−2選択阻害剤
が含まれるが、これらに限定されない。
【0066】
上記配合剤には、本発明化合物と1つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。非限定的に、式Iを有する化合物とビグアニド、スルホニル尿素、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARアゴニスト、PTP−1B阻害剤、他のDP−IV阻害剤及び抗肥満薬から選択される2つ以上の化合物の組合せが例示される。
【0067】
投与及び用量範囲
哺乳動物(特に、ヒト)に対して有効量の本発明化合物を投与するためには任意の好適な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻ルート等を使用し得る。剤型には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。好ましくは、式Iを有する化合物は経口投与される。
【0068】
使用される活性成分の有効量は、使用する特定化合物、投与モード、治療する状態及び治療する状態の重篤度に応じて変更し得る。前記用量は当業者が容易に決定し得る。
【0069】
糖尿病及び/または高脂血症または高トリグリセリド血症、または式Iを有する化合物が適応される他の疾患を治療または予防する場合、本発明化合物を動物の体重1kgあたり約0.1〜約100mgの1日用量で投与したときに通常満足な結果が得られる。前記した1日用量を好ましくは1日1回投与するかまたは1日2〜6回に分けて投与し、または徐放性形態で投与してもよい。多くの大型哺乳動物の場合、1日総用量は約1.0〜約1000mg、好ましくは約1〜約50mgである。体重70kgの成人の場合、1日総用量は通常約7〜約350mgである。この用量レジメは最適の治療応答を与えるように調整され得る。
【0070】
医薬組成物
本発明の別の態様は式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Iを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容され得る担体を含む。場合により他の治療成分及び/または他のDP−IV阻害剤を上記した医薬組成物中に配合し得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機の塩基または酸及び有機の塩基または酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から形成される塩を指す。
【0071】
前記組成物には、経口、直腸、局所、非経口(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)、眼、肺(鼻または口腔内吸入)、鼻投与に適した組成物が含まれるが、各症例における最も好適な投与ルートは治療する状態の種類及び重篤度、活性成分の種類に応じて異なる。組成物は有利には単位剤型で提供され、薬業界が公知の方法により製造され得る。
【0072】
実際に使用する場合、式Iを有する化合物は活性成分として慣用の製薬コンパウンディング法に従って医薬用担体と均密に混合して使用され得る。前記担体は投与(例えば、経口、または静脈を含めた非経口)に適した製剤に応じて各種形態をとり得る。経口投与用組成物を製造するとき、懸濁液、エリキシル剤や溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤等のような一般的な医薬用媒体、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤の場合にはスターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。なお、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。
【0073】
投与のしやすさの点で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口剤型であり、この中には当然医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を標準の水性または非水性方法により被覆してもよい。前記組成物及び製剤は少なくとも0.1%の活性成分を含有している。前記組成物中の活性成分の量は勿論変更可能であり、有利には単位の約2〜約60重量%の範囲であり得る。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効な用量が得られる量である。活性成分を例えば液滴またはスプレーとして鼻内に投与してもよい。
【0074】
錠剤、ピル剤、カプセル剤等は結合剤(例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン)、賦形剤(例えば、リン酸ジカルシウム)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)及び甘味剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン)をも含み得る。単位剤型がカプセル剤の場合、上記した物質に加えて脂肪油のような液体担体を含み得る。
【0075】
他の各種物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を改質するために存在させてもよい。例えば、錠剤をシェラック及び/または糖で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、着色剤及び矯臭剤(例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー)を含み得る。
【0076】
式Iを有する化合物は非経口的にも投与され得る。活性成分を含む溶液または懸濁液は適当には水中で界面活性剤(例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース)と混合して作成され得る。分散液は油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及び前記混合物において作成され得る。通常の貯蔵及び使用条件下で、前記製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
【0077】
注射に適した製剤には、無菌の水性溶液または分散液の他、無菌の注射溶液または懸濁液を用時調製するための無菌粉末が含まれる。いずれにせよ、製剤は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度流動性でなければならない。製剤は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は溶媒または分散媒体であり得、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物及び植物油が挙げられる。
【0078】
アッセイ:阻害定数の測定
阻害定数を以下のように測定した。基質Gly−Pro−AMCを用いて連続蛍光光度アッセイを開発した。前記基質はDP−IVにより開裂されると蛍光AMC離脱基を遊離する。この反応を表示するカイネティックパラメーターは以下の通りである:Km=50μM;kcat=75s−1;kcat/Km=1.5×106M−1s−1。典型的な反応物は約50pM 酵素、50μM Gly−Pro−AMC及び緩衝液(100mM HEPES,pH7.5,0.1mg/ml BSA)を含み、総反応容量は100μlである。AMCの遊離を96ウェルプレート蛍光光度計において360nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて連続的にモニターする。これらの条件下で、約0.8μMのAMCが25℃において30分間で産生される。特記しない限り、本研究で使用される酵素はバキュロウイルス発現系(Bac−To−Bac,Gibco BRL)において産生される可溶性(貫膜ドメイン及び細胞質延長物を除く)ヒトタンパク質であった。Gly−Pro−AMC及びGLP−1の加水分解のカイネティック定数は天然酵素について文献に記載されている値と同じであることを知見した。
【0079】
本明細書に記載されている化合物は通常10μM未満の阻害定数を有する。好ましい化合物は1μM未満の阻害定数を有する。特に好ましい化合物は300nm未満の阻害定数を有する。
【0080】
化合物の解離定数を測定するために、DMSO中に阻害剤を含む溶液を酵素及び基質を含む反応物に添加した(最終DMSO濃度は1%)。すべての実験を上記した標準反応条件を用いて室温で実施した。解離定数(Ki)を測定するために、反応速度を非線形回帰により競合阻害のミカエリス−メンテンの式に適合させた。解離定数の再現エラーは通常2倍未満である。
【0081】
合成スキーム
本発明の化合物(I)は、式IIを有する化合物のようなβ−アミノ酸中間体及び式IIIを有する化合物のような置換ヘテロ環式中間体から一般的なペプチドカップリング条件を用いて製造され、その後脱保護され得る。前記中間体の製造を下記スキームに示す。
【0082】
【化4】
上記式中、Ar、R2、R3、Q及びXは上記と同義であり、Pは適当な窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメトキシカルボニルである。
【0083】
式IIa(式中、R3は水素である)を有する化合物は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。1つの一般的なルートをスキーム1に示す。酸1を塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いてイソブチルクロロホルメート及びジアゾメタンを用いて処理する。ここで、酸1は市販されているし、例えばN−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを用いて保護することにより対応のアミノ酸から容易に製造され得る。次いで、生じたジアゾケトンを水性ジオキサン中で安息香酸銀を用いて処理し、β−アミノ酸IIaを得るためにSewaldら,Synthesis,837(1997)の方法に従って音波処理にかけてもよい。当業者は理解しているように、エナンチオマー的に純粋なβ−アミノ酸IIを製造するためにはエナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸1を使用し得る。上記化合物を得るための別ルートはE.Juaristi,「β−アミノ酸のエナンチオ選択的合成(Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids)」,ニューヨークに所在のWiley−VCH(1997年)発行;Juaristiら,Aldrichimica Acta,27:3(1994);Coleら,Tetrahedron,32:9517(1994)に見つけることができる。
【0084】
【化5】
【0085】
式IIb(式中、R3はアルキルである)はPodlechら,Liebigs Ann.,1217(1995)に記載され、スキーム2に示すように都合よく製造され得る。スキーム1からのアミノ酸(例えば、化合物IIa)は、アルコール性溶媒(例えば、メタノール)中で無機酸(例えば、塩酸)を用いて0〜60℃で2〜48時間処理することにより、またはジクロロメタン中でカップリング剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びアルコール(例えば、メタノールまたはベンジルアルコール)を用いてエステル化され得る。生じたエステルを次いでヒンダード塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて−80〜−60℃で脱プロトン化し、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチルまたはエチル)を添加することによりアルキル化し得る。その後、エステルは溶媒(例えば、THF、メタノール、または類似溶媒の混合物)中で塩基(例えば、水性水酸化リチウム)を用いて処理することにより除去され得る。ベンジルエステルの場合、溶媒(例えば、メタノール、酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物)中でパラジウム触媒を用いて接触水素化することにより除去され得る。
【0086】
【化6】
【0087】
化合物IIIは市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。以下に使用する中間体(X=O)を得るための1つの一般的なルートはShawら,Synthetic.Commun.,1777(1997)に記載されており、スキーム3に示されている。グリシノール誘導体2を溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはTHF)中で塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム)の存在下で2−クロロアセチルクロリドとカップリングさせる。次いで、3の環化をアルコールをTHF中周囲温度で水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化した後アミドを極性溶媒(例えば、THF)中水素化物還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム)を用いて0〜50℃で2〜24時間還元することにより実施し、こうしてアミンIIIaが得られる。
【0088】
【化7】
【0089】
アミンIII(式中、XはNR7である)を製造するための便利なルートをスキーム4に示す。例えばtert−ブチルまたはベンジルカルバメート誘導体のように適当に保護されているピペラジン4はピペラジン窒素をアルキル化することにより製造され得る。これは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF))及びヒンダード塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))中でハロゲン化アルキル(例えば、α−クロロ−3−ニトロアセトアニリド)を用いて2〜24時間処理することにより達成され得る。次いで、保護基を例えばBocの場合にはトリフルオロ酢酸、Cbzの場合には酢酸中で臭化水素酸を用いて除去すると、所望のアミンIIIbが得られる。
【0090】
【化8】
【0091】
スキーム4からの化合物4は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。幾つかの場合には、スキーム4に記載されている反応からのカップリング生成物5を例えばR7上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。この処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。1例では、5のニトロ基は例えば極性溶媒(例えば、メタノール)中でラネーニッケル及びヒドラジンを用いて25〜60℃で0.5〜3時間還元するとアニリンが得られ、これは溶媒(例えば、ジクロロメタン)及び塩基、通常ピリジンまたはトリエチルアミン中、例えば塩化メタンスルホニルを用いて周囲温度で3〜48時間アシル化され得る。上記した脱保護により所望のアミンIIIcが得られる。
【0092】
化合物IIIを得るための代替ルートはKielyら,Org.Preps.and Procedures Int.,22:761(1990)に記載されており、スキーム5に示されている。例えばtert−ブチルカルバメートとして適当に保護されているアミノ酸6を溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で一般的なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジアミド(EDC))を用いて適当なグリシン誘導体(例えば、N−ベンジルグリシンエチルエステル)と1〜16時間カップリングさせる。反応物は触媒(例えば、N,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン)をも含み得る。次いで、カルバメート保護基を例えば溶媒(例えば、酢酸エチル)中で塩酸を用いて0〜25℃で3〜24時間除去した後、環化を容易とするために反応物を無機塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム)を用いて水性後処理すると、ジケトピペラジン7が得られる。ピペラジンIIIdへの還元は、極性非プロトン性溶媒(通常、テトラヒドロフラン)中で水素化物還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−THF複合体)を用いて0〜50℃で2〜24時間実施され得る。幾つかの場合には、スキーム5に記載されている反応からの還元生成物IIIdは例えばQ上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。これらの処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【0093】
【化9】
【0094】
中間体II及びIIIを一般的なカップリング条件を用いて、例えば溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはジクロロメタン)中で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及び塩基(通常、ジイソプロピルエチルアミン)を用いて周囲温度で3〜48時間カップリングすると、スキーム6に示すように中間体8が得られる。次いで、保護基を例えばBocの場合にはトリフルオロ酢酸を用いて除去すると、化合物Iが得られる。この生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、W.C.Stillら,J.Org.Chem.,43:2923(1978)に記載されているシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、またはHPLCにより望ましくない副生成物から精製する。HPLCにより精製される化合物は対応の塩として単離され得る。中間体の精製も同様にして実施される。
【0095】
【化10】
【0096】
幾つかの場合には、スキ−ム6に記載されているカップリング反応からの中間体8は保護基を除去した後、例えばR2、R3、QまたはR7(X=NR7の場合)上の置換基を処理することにより更に修飾され得る。この処理にはいずれも当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。1例をスキーム7に示す。中間体IIIdからスキーム6に概説するように製造した化合物8(X=NR7=NBn)を溶媒(例えば、メタノール、酢酸エチルまたは溶媒の混合物)中でパラジウム触媒を用いて接触水素化することにより還元すると、アミン9が得られる。このアミンの基R7を用いるアルキル化はスキーム4またはスキーム7に記載されているように塩素化溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタン)中で脱水剤(例えば、4Åモレキュラーシーブ)の存在下で還元剤(通常、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)を用いてアルデヒド(例えば、パラホルムアルデヒド)と周囲温度で1〜24時間反応させることにより実施され得る。次いで、保護基を上記したように除去すると、アミンIcが得られる。或いは、アミン9を当業者に公知であり、Wolfeら,J.Org.Chem.,65:1158(2000)に記載されている化学を用いてアリール化し得る。更に、アミン9を上記したように直接脱保護してもよく、こうするとIa(R7=H)が得られる。
【0097】
【化11】
【0098】
別の例をスキーム8に示す。化合物8はβ−アミノ酸II(式中、R3はOP1であり、P1はtert−ブチルジメチルシリルのような適当な保護基である)を用いてスキーム6に記載されているように製造される。前記アミノ酸は市販されており、文献に記載されており、または当業者に周知の各種方法により都合よく製造される。次いで、化合物8を溶媒(通常、THF)中でフロリド源(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)を用いて2〜48時間処理すると、アルコール10が遊離する。次いで、このアルコールをフッ素化剤(例えば、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフロリド)と反応させた後、上記したように保護基を除去すると、フルオロアナログIdが得られる。
【0099】
【化12】
【0100】
(実施例)
本発明をより深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例1】
【0101】
【化13】
【0102】
ステップA:(4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−2−イル)酢酸メチル
DMF(50ml)中に(RS)−tert−ブチル2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル(1.5g,5.83ミリモル)及びα−クロロ−3−ニトロアセトアニリド(2.5g,11.66ミリモル)を含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(4.06ml,23.32ミリモル)を添加し、周囲温度で16時間撹拌を続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗な油状物7gが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中40〜50%酢酸エチル)により精製すると、保護ピペラジン3.9gが得られた。これを1:1 ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸混合物(10ml)中に溶解し、反応物を2時間撹拌した後真空中で濃縮した。残留油状物をジクロロメタンに溶解し、濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。メタノール中10%濃水酸化アンモニウム溶液を添加し、真空中で濃縮することにより中和した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で乾燥すると、標記化合物2.87gが得られた。
【0103】
【化14】
【0104】
ステップB:{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸メチルビストリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)中に(4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−2−イル)酢酸メチル(0.298g,0.889ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(0.336g,1.07ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.205g,1.07ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(180mg,1.33ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.836ml,2.2ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、粗な生成物が得られた。この生成物を直ちにメタノール(10ml)に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム(〜50mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で0.5時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル,4.5:0.5:95 メタノール:濃水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)を用いて精製すると、所望のアニリン425mgが得られた。この一部(60mg,0.1ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ピリジン(0.1ml,1.2ミリモル)及び塩化メタンスルホニル(0.0116ml,0.15ミリモル)を添加した。反応物を16時間撹拌した後、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーTLC(シリカゲル,4.5:0.5:95 メタノール:濃水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製すると、標記化合物54mgがtert−ブチルカルバメートとして得られた。
【0105】
この一部(15mg)を上記ステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0106】
【化15】
【実施例2】
【0107】
【化16】
【0108】
{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸ビストリフルオロ酢酸塩
THF(1.5ml)中に{1−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−4−[2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−2−イル}酢酸メチルのtert−ブチルカルバメート(35mg,0.051ミリモル)を含む溶液に、水(0.5ml)中の水酸化リチウム(10mg,0.255ミリモル)を添加し、反応物を16時間撹拌し、真空下で濃縮した。水溶液を2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、生成物38mgが得られた。この生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0109】
【化17】
【実施例3】
【0110】
【化18】
【0111】
(2R)−4−[(3R)−3−ベンジルモルホリン−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミントリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(1ml)中に(Shaweら,Synthetic Communications,1777−1782(1997)に記載されているように製造した)(R)−3−(フェニルメチル)モルホリン(16.5mg,0.093ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(33mg,0.11ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(21.3mg,0.11ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(18.9mg,0.14ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.041ml,0.23ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で乾燥し、化合物を分取TLC(シリカゲル,ヘキサン中50% 酢酸エチル)により精製すると、生成物が得られた。この生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0112】
【化19】
【実施例4】
【0113】
【化20】
【0114】
(2R)−4−[(3R)−3−ベンジルモルホリン−4−イル]−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例3と同様にして、標記化合物を製造した。
【0115】
【化21】
【実施例5】
【0116】
【化22】
【0117】
ステップA:2−ベンジル−4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
0℃においてジクロロメタン(30ml)中に(RS)−tert−ブチル2−ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(3.0g,10.9ミリモル)を含む溶液に、トリエチルアミン(2.3ml,16.5ミリモル)及びクロロギ酸ベンジル(1.7ml,11.9ミリモル)を添加した。生じた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、更にクロロギ酸ベンジル(0.4ml,2.8ミリモル)を添加した。更に2時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、4−ベンジル1−tert−ブチル−2−ベンジルピペラジン−1,4−ジカルボキシレートが得られた。tert−ブチルカルバメートを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、遊離アミン2.9gが得られた。この一部(1.5g,4.8ミリモル)を実施例1のステップAに記載されているようにα−クロロ−3−ニトロアセトアニリド(1.6g,7.5ミリモル)とカップリングすると、標記化合物がオフホワイト色の泡状固体として得られた。
【0118】
【化23】
【0119】
ステップB:2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
1:1 メタノール:1,2−ジクロロエタン混合物(50ml)中に2−ベンジル−4−{2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(1.3g,2.66ミリモル)を含む溶液に、ヒドラジン水和物(0.415ml)及びラネーニッケルの50%水中懸濁液(1.5ml)を添加した。反応物を60℃で45分間撹拌し、冷却し、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮すると、白色泡状固体1.1gが得られた。これを更に精製することなく使用した。前記生成物の一部(0.51g,1.1ミリモル)を実施例1のステップBに記載されている手順を用いてメタンスルホンアミドに変換すると、2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド0.5gがベンジルカルバメートとして得られた。この生成物をメタノール(15ml)に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム(〜200mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で24時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮すると、2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]アセトアミド337mgが羽毛状白色固体として得られた。これを更に精製することなく使用した。
【0120】
【化24】
【0121】
ステップC:2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)中に2−(3−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド(30mg,0.075ミリモル)を含む溶液に、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(25mg,0.084ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(16mg,0.083ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(14mg,0.104ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.030ml,0.172ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で乾燥し、生成物を分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)で2回精製すると、標記化合物がtert−ブチルカルバメートとして得られた。生成物を実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、生成物32.9mgがジアステレオマーの1:1混合物として得られた。異性体を逆相分取HPLC(0.1%トリフルンロ酢酸を含有する水中27%アセトニトリル)を用いて分離すると、標記化合物8.3mgを得た。
【0122】
【化25】
【0123】
連続溶離すると、2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}−N−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩9.6mgが得られた。
【0124】
【化26】
【実施例6】
【0125】
【化27】
【0126】
ステップA:(R)−1,3−ジベンジルピペラジン
ジクロロメタン(15ml)中にN−BOC−D−フェニルアラニン(1.0g,3.8ミリモル)及びN−ベンジルグリシンエチルエステル(0.875g,4.53ミリモル)を含む溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.863g,4.5ミリモル)及びN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(触媒量)を添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、希塩酸、飽和炭酸水素溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、カップリング生成物1.21gが白色固体として得られた。このアミドを酢酸エチル(20ml)に懸濁し、0℃に冷却した。塩化水素を溶液に5分間通気し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した後真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、環状物質0.78gが得られた。この物質を0℃においてテトラビトロフラン(20ml)中に水素化アルミニウムリチウム(0.485g)を含む懸濁液に滴下し、反応混合物を16時間還流加熱した。冷却後、水(0.485ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.485ml)及び水(1.5ml)を順次滴下した。白色沈殿をセライトパッドを介して濾過することにより除去し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮すると、(R)−1,3−ジベンジルピペラジン718mgが得られた。これを更に精製することなく使用した。
【0127】
【化28】
【0128】
ステップB:(2R)−4−[(2R)−2,4−ジベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
(R)−1,3−ジベンジルピペラジン(200mg,0.75ミリモル)を実施例3に概説した手順を用いて(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(357mg,1.2ミリモル)をカップリングすると、最終生成物471mgがtert−ブチルカルバメートとして得られた。生成物の一部を分取TLC(シリカゲル,ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製した後、実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0129】
【化29】
【実施例7】
【0130】
【化30】
【0131】
(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
メタノール(20ml)中に(2R)−4−[(2R)−2,4−ジベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(502mg,0.92ミリモル)を含む溶液に、活性炭担持水酸化パラジウム(〜300mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で24時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮すると、所望生成物が得られた。生成物の一部を分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製した後、実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物が得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0132】
【化31】
【実施例8】
【0133】
【化32】
【0134】
2−{(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]−3−ベンジルピペラジン−1−イル}アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中に(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(50mg,0.11ミリモル)を含む溶液に、2−クロロアセトアミド(31mg,0.33ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1ml,0.57ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、カップリング生成物24mgが得られた。これを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物28mgが得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0135】
【化33】
【実施例9】
【0136】
【化34】
【0137】
(2R)−4−[(2R)−2−ベンジル−4−メチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンビストリフルオロ酢酸塩
1,2−ジクロロエタン(2.5ml)中に(2R)−4−[(2R)−2−ベンジルピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−アミンのtert−ブチルカルバメート(88mg,0.20ミリモル)を含む溶液に、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物(100mg,0.47ミリモル)、p−ホルムアルデヒド(100mg)及び4Åモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。分取TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、カップリング生成物77mgが得られた。これを実施例1のステップAに記載されているように脱保護すると、標記化合物80mgが得られた。これをビストリフルオロ酢酸塩として単離し、更に精製しなかった。
【0138】
【化35】
【0139】
実施例1〜9に概説されている手順に従って、表1〜3にリストされている化合物を(特記しない限り)ビストリフルオロ酢酸塩として製造した。
【0140】
【表1】
【0141】
【表2】
【0142】
【表3】
Claims (35)
- 式I:
XはCH2、O及びNR7からなる群から選択され;
Arは場合により1〜5個の基R1で置換されていてもよい(1)フェニル、(2)ナフチル、(3)チエニル、及び(4)ベンゾチオフェニルからなる群から選択され;
R1は(1)ハロゲン、(2)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル、(3)場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル、及び(4)CNからなる群から選択され;
各R2はH、OH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R2が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
各R3はH、ハロゲン、及び場合により1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から独立して選択され、場合により2つの基R3が結合して場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルを形成してもよく;
Qは
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,オキソ,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)CO2H、(f)直鎖もしくは分枝鎖CO2C1−6アルキル、及び(g)CONR4R4から選択され、
(3)CN、
(4)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(5)場合により未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,ヒドロキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(6)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、及び
(7)場合によりオキソ,ヒドロキシ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系
からなる群から選択され;
R4は(1)H及び(2)R5から選択され;
R5は場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、及び場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の(場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)フェニルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルからなる群から選択され;
R7は
(1)H、
(2)場合により0〜5個のハロゲン及び0〜1個の置換基から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキル、ただし前記置換基は(a)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、(e)C(=O)NR4R4(ただし、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,ニトロ,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され、
(3)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(4)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(5)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環が2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(6)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいアダマンチル、
(7)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、及び
(8)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の5〜6員シクロアルキルとフェニル環の融合環
からなる群から選択される]
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグ。 - R2及びR3がHである請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。
- Arが場合により請求の範囲第1項に記載のように置換されていてもよいフェニルである請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。
- Qが場合により請求の範囲第1項に記載のように置換されていてもよいフェニル及びCH2フェニルからなる群から選択される請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。
- XがNR7であり、R7が
(a)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
(b)場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいナフチル、
(c)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜6員ヘテロ環、
(d)場合によりハロゲン,オキソ,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、(a)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ環を2つ融合した環、または(b)N、S及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環にフェニル環が融合した環からなる飽和または不飽和の8〜10員二環式環系、
(e)C(=O)NR4R4(R4は上記と同義であり、R4がフェニルまたはC3−6シクロアルキルのときには場合によりハロゲン,OH,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル,未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖OC1−6アルキル,及び未置換であるかまたは1〜5個のハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖NHSO2C1−6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1個の置換基で置換されたCH2である、請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。 - 8〜10員二環式環系がインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロイソキノリンからなる群から選択される請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。
- 5〜6員ヘテロ環がフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びテトラゾリジンからなる群から選択される請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物。
- 実施例1〜66の1つに記載されている化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ。
- 式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が生ずるように哺乳動物患者に対して投与中またはその後の生理学的状態で容易に変化または除去される1つ以上の官能基を有する化合物。
- 請求の範囲第1項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療を要する哺乳動物患者におけるインスリン非依存性(2型)糖尿病の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における高血糖症の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における肥満の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者におけるインスリン抵抗性の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における異脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される1つ以上の脂質障害の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における成長ホルモン欠乏の治療またはコントロール方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における免疫応答の調節方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者におけるHIV感染の治療またはコントロール方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 治療を要する哺乳動物患者における好中球減少症、ニューロン障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧症及び骨粗しょう症からなる群から選択される1つ以上の疾患の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 男性哺乳動物患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記患者の精子運動性の低下方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(25)2型糖尿病、(26)成長ホルモン欠乏、(27)好中球減少症、(28)ニューロン障害、(29)腫瘍転移、(30)良性前立腺肥大、(32)歯肉炎、(33)高血圧、(34)骨粗しょう症、及びインスリン抵抗性が要素であるかまたはDP−IVの阻害により治療され得る他の状態及び疾患からなる群から選択される1つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロジェン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(25)2型糖尿病、(26)成長ホルモン欠乏、(27)好中球減少症、(28)ニューロン障害、(29)腫瘍転移、(30)良性前立腺肥大、(32)歯肉炎、(33)高血圧、(34)骨粗しょう症、及びDP−IVの阻害により治療され得る他の状態からなる群から選択される1つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して請求の範囲第1項に記載の第1化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び(a)他のDP−IV阻害剤、(b)(i)PPARアゴニスト、(ii)ビグアニド及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤からなる群から選択されるインスリン増感剤、(c)インスリン及びインスリン擬似物質、(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト及び他のインスリン分泌促進薬、(g)GLP−1、GLP−1擬似物質及びGLP−1受容体アゴニスト、(h)GIP、GIP擬似物質及びGIP受容体アゴニスト、(i)PACAP、PACAP擬似物質及びPACAP受容体3アゴニスト、(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(viii)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下物質、(k)PPARδアゴニスト、(l)抗肥満薬、(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び(n)抗炎症剤からなる群から選択される1つ以上の他の化合物をそれぞれ治療有効量投与することを含む前記方法。
- 腸障害、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される1つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂血症からなる群から選択される1つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求の範囲第1項に記載の化合物をHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と共に投与することを含む前記方法。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求の範囲第27項に記載の方法。
- スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択される請求の範囲第28項に記載の方法。
- 治療を要する哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療、コントロールまたは予防方法であって、治療を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤をそれぞれ治療有効量投与することを含む前記方法。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求の範囲第30項に記載の方法。
- スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択される請求の範囲第31項に記載の方法。
- (1)請求の範囲第1項に記載の化合物、(2)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、及び(3)医薬的に許容され得る担体を含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防またはコントロールするための医薬組成物。
- (1)請求の範囲第1項に記載の化合物、(2)(a)他のDP−IV阻害剤、(b)(i)PPARアゴニスト、(ii)ビグアニド及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤からなる群から選択されるインスリン増感剤、(c)インスリン及びインスリン擬似物質、(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、(g)GLP−1、GLP−1擬似物質及びGLP−1受容体アゴニスト、(h)GIP、GIP擬似物質及びGIP受容体アゴニスト、(i)PACAP、PACAP擬似物質及びPACAP受容体3アゴニスト、(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(viii)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下物質、(k)PPARδアゴニスト、(l)抗肥満薬、(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び(n)抗炎症剤からなる群から選択される1つ以上の化合物、及び(3)医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病治療用薬剤の製造のための請求の範囲第1項に記載の式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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