DE60209348T2 - Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Prodrugs davon, die sich als therapeutische Verbindung eignen, insbesondere zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, welcher oft als nichtinsulinabhängiger Diabetes (NIDDM) bezeichnet wird, und von Zuständen, die mit dieser Erkrankung verbunden sind, wie z.B. Fettleibigkeit und Lipidstörungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie während des nüchternen Zustandes oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucosetoleranztests auszeichnet. Eine persistente oder nichtbekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Mortalität verbunden. Oft ist eine abnormale Glucosehomöostase sowohl direkt als auch indirekt mit Veränderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Stoffwechsels und mit anderen metabolischen und hämodynamischen Erkrankungen verbunden. Daher besteht für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ein besonders großes Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich koronarer Herzerkrankung, Apoplexie, peripherer vaskulärer Erkrankung, Hypertension, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Daher ist die therapeutische Bekämpfung von Glucosehomöostase, Lipidstoffwechsel und Hypertension für die klinische Handhabung und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
  • Es existieren zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Bei dem Typ-1-Diabetes oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Bei dem Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) besitzen die Patienten oft Plasmainsulinspiegel, die denen von nichtdiabetischen Subjekten entsprechen oder sogar höher sind; diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben, welche Muskel-, Leber- und Fettgewebe sind, entwickelt, und die Plasmainsulinspiegel sind, obwohl erhöht, nicht ausreichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu bewältigen.
  • Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinrezeptorbindungsdefekts, der noch nicht aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber der Insulinempfindlichkeit führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die zur Verfügung stehenden Behandlungen für Typ-2-Diabetes, die sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind mit bekannten Einschränkungen behaftet. Obwohl Sport und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Compliance bei dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, die große Mengen an gesättigtem Fett enthält, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid, Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, und/oder die Injektion von Insulin, nachdem Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid unwirksam geworden sind, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Die Verabreichung von Insulin oder Insulinsekretagoga (Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid) kann jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel kann eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose und Übelkeit/Diarrhö hervorrufen. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird oft zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verschrieben.
  • Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine vor kurzem beschriebene Klasse von Verbindungen mit einem Potential zur Linderung vieler Symptome von Typ-2-Diabetes. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren Typ-2-Diabetes-Tiermodellen deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur der erhöhten Glucoseplasmaspiegel führt, ohne daß Hypoglykämie auftritt. Die Glitazone, die derzeit auf dem Markt sind, sind Agonisten der peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR), hauptsächlich der PPAR-gamma-Unterart. Man nimmt an, daß PPAR-gamma-Antagonisten für die bei den Glitazonen beobachtete verbesserte Insulinempfindlichkeit verantwortlich sind. Neuere PPAR-Agonisten, die für die Behandlung von Typ-II-Diabetes getestet werden, sind Agonisten der alpha-, gamma- oder delta-Unterart oder einer Kombination davon, und in vielen Fällen sind sie von den Glitazonen chemisch verschieden (d.h. sie sind keine Thiazolidindione). Bei einigen Glitazonen, wie z.B. bei Troglitazon, traten schwere Nebenwirkungen (z.B. Lebertoxizität) auf.
  • Weitere Verfahren zur Behandlung der Erkrankung werden noch untersucht. Neue biochemische Wege, die kürzlich vorgestellt wurden oder noch in der Entwicklung stehen, sind u.a. die Behandlung mit alpha-Glucosidase-Inhibitoren (z.B. Acarbose) und Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
  • Verbindungen, die Inhibitoren des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms sind, werden ebenfalls als Arzneistoffe, die bei der Behandlung von Diabetes und speziell Typ-2-Diabetes geeignet sein können, untersucht. Siehe zum Beispiel die WO 97/40832 und die WO 98/19998. Die Eignung von DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes beruht auf der Tatsache, daß DP-IV in vivo leicht Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) und Gastric Inhibitory Peptid (GIP) deaktiviert. GLP-1 und GIP sind Inkretine und werden erzeugt, wenn Nahrungsmittel konsumiert werden. Die Inkretine stimulieren die Insulinproduktion. Die Inhibierung von DP-IV führt zu einer verringerten Deaktivierung der Inkretine, und dies wiederum führt zu einer erhöhten Wirksamkeit der Inkretine bei der Stimulierung der Insulinproduktion durch die Bauchspeicheldrüse. Die DP-IV-Inhibierung führt daher zu einem erhöhten Seruminsulinspiegel. Da die Inkretine vom Körper nur erzeugt werden, wenn Nahrungsmittel konsumiert werden, ist vorteilhafterweise nicht zu erwarten, daß der Insulinspiegel zu unangemessenen Zeiten, wie z.B. zwischen den Mahlzeiten, erhöht wird, was zu einem übermäßig niedrigen Blutzucker führen kann (Hypoglykämie). Es wird daher angenommen, daß die Inhibierung von DP-IV das Insulin erhöhen wird, ohne das Risiko von Hypoglykämie zu erhöhen, welches eine mit der Verwendung von Insulinsekretagoga verbundene gefährliche Nebenwirkung ist.
  • DP-IV-Inhibitoren können auch andere therapeutische Nutzen haben, wie es anderswo in dieser Anmeldung erörtert wird. DP-IV-Inhibitoren wurden bislang nicht ausgiebig untersucht, insbesondere auf ihre Eignungen anders als für Diabetes. Neue Verbindungen sind erforderlich, damit verbesserte DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes und möglicherweise anderen Erkrankungen und Zuständen gefunden werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine neue Klasse von DP-IV-Inhibitoren wird hierin beschrieben. Sie können bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und anderen DP-IV-modulierten Erkrankungen wirksam sein. Die Klasse von Verbindungen ist durch die nachstehende Formel I definiert und umfaßt pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs.
  • Figure 00040001
  • Bei den Verbindungen mit der Formel I ist:
    X ausgewählt aus CH2, O und NR7,
    Ar ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Phenyl,
    • (2) Naphthyl,
    • (3) Thienyl und
    • (4) Benzothiophenyl,
    wobei Ar gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Gruppen R1,
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Halogen,
    • (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen,
    • (3) OC1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, und
    • (4) CN,
    jedes R2 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, wobei die zwei Gruppen R2 gegebenenfalls verbunden sein können, um ein C3 -6-Cycloalkyl zu bilden, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Halogenen,
    jedes R3 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, wobei die zwei Gruppen R3 gegebenenfalls verbunden sein können, um ein C3 -6-Cycloalkyl zu bilden, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Halogenen,
    Q ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) H,
    • (2) C1-10-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen, und 0-1 Substituenten, ausgewählt aus (a) Phenyl, (b) Naphthyl, (c) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, (e) CO2H, (f) CO2C1-6-Alkyl und (g) CONR4R4,
    wobei das Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und wobei der 5- oder 6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Oxo, Hydroxy und Halogen, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist,
    • (3) CN,
    • (4) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen,
    • (5) Naphthyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen,
    • (6) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und Halogen, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, und
    • (7) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei das genannte bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind,
    R4 ist ausgewählt aus
    • (1) H und
    • (2) R5, R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen und 0-1 Phenyl, wobei der optionale Phenylsubstituent und das R5, wenn R5 Phenyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6- Alkyl, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, und
    R7 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) H,
    • (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen und 0-1 Substituenten, ausgewählt aus (a) Phenyl, (b) Naphthyl, (c) einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, (e) C(=O)NR4R4, wobei das Phenyl, Naphthyl und R4, wenn R4 Phenyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, Nitro, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei der 5-6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind,
    • (3) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, un abhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen,
    • (4) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen,
    • (5) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, kondensiert an einen Phenylring, wobei das bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und
    • (6) Adamantyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen,
    • (7) Naphthyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und
    • (8) einem 5-6gliedrigen Cycloalkyl, kondensiert an einen Phenylring, wobei das Cycloalkyl gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei das Cycloalkyl und der kondensierte Phenylring gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen mit der Formel I haben zahlreiche bevorzugte Ausführungsformen, die nachstehend beschrieben sind.
  • Bei Ausführungsformen der Formel I ist R2 H. Bei anderen Ausführungsformen ist R3 H. Bei vielen Ausführungsformen sind R2 und R3 beide H.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen ist Ar Phenyl, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist.
  • Bei anderen Ausführungsformen ist R4 H.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt Verbindungen mit der Formel I, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und CH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert wie oben beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform umfaßt Verbindungen mit der Formel I, wie sie in Anspruch 1 genannt sind, wobei X NR7 ist und R7 CH2 ist, substituiert mit 1 Substituenten, ausgewählt aus
    • (a) Phenyl,
    • (b) Naphthyl,
    • (c) einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält,
    • (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält,
    • (e) C(=O)NR4R4, wobei R4 wie zuvor definiert ist und das Phenyl, Naphthyl und R4, wenn R4 Phenyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei der 5-6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind.
  • Bei den oben beschriebenen Verbindungen ist das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Indol, Indolin, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Benzimidazol, Benzimidazolin, Chinolin, Chinazolin, Dihydrochinazolin, Dihydrochinolin, Isochinoli, Tetrahydroisochinolin und Dihydroisochinolin, substituiert wie oben beschrieben. Indol ist ein bevorzugtes 8-10gliedriges bicyclisches Ringsystem.
  • Vorzugsweise sind die 5- oder 6gliedrigen Heterocyclen ausgewählt aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Pyrazol, Pyrazolin, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Isothiazolin, Thiadiazol, Thiadiazolin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazolidin, Isoxazolidin, Thiazolidin, Isothiazolidin, Thiadiazolidin, Sulfolan, Pyran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Imidazolidin, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin, Tetrazol, Triazol, Triazolidin und Tetrazolidin. Besonders bevorzugte Heterocyclen sind u.a. Imidazol, Morpholin, Pyrazol, Pyridin, Tetrazol, Thiazol und Triazol.
  • Definitionen
  • "Ac" ist Acetyl, das CH3C(O)- ist.
  • "Alkyl" sowie andere Gruppen mit dem Vorsatz "Alk", wie z.B. Alkoxy oder Alkanoyl, bedeutet Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl sind u.a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl sind u.a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen mono- oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung kann auch einen Cycloalkylring bedeuten, der an einen anderen Ring, wie z.B. einen aromatischen Ring, kondensiert ist. Beispiele für Cycloalkyl sind u.a. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • "Aryl" (und "Arylen") bedeutet ein mono- oder polycyclisches aromatisches Ringsystem, das nur Kohlenstoff-Ringatome enthält. Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt auch eine Arylgruppe, die an ein Cycloalkyl oder einen Heterocyclus kondensiert ist, wobei Aryl sich auf den aromatischen Teil bezieht. Die bevorzugten Aryle sind Phenyl und Naphthyl. Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
  • "Heterocyclus" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten Ring (einschließlich aromatischer Ringe), der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O (einschließlich SO und SO2), enthält. Beispiele für Heterocyclen sind u.a. Tetrahydrofuran, Piperazin, Morpholin und Sulfolan.
  • "Heteroaryl" und (Heteroarylen) bedeutet einen aromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Ring-Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO2), enthält. Heteroaryle können an andere Heteroaryle oder an andere Arten von Ringen, wie z.B. Aryle, Cycloalkyle oder Heterocyclen, die nichtaromatisch sind, kondensiert sein. Beispiele für monocyclische Heteroaryle und Heteroaryle, die an andere Ringe (Aryl oder Heteroaryl) kondensiert sind, sind u.a. Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (einschließlich S-Oxid und Dioxid), Furo(2,3-b)pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuran und dergleichen.
  • "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod. Chlor und Fluor sind im allgemeinen bevorzugt.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird.
  • Optische Isomere - Diastereomere - Strukturisomere - Tautomere
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen und daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, die verschiedene Wasserstoffverknüpfungspunkte, begleitet von einer oder mehreren Doppelbindungsverschiebungen, besitzen. Zum Beispiel sind ein Keton und dessen Enol-Form Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Formel I umfaßt.
  • Formel I zeigt die Struktur der Klasse von Verbindungen ohne bevorzugte Stereochemie. Formel Ia zeigt die bevorzugte Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die Amingruppe der beta-Aminosäure, aus der diese Verbindungen erzeugt werden, gebunden ist.
  • Figure 00120001
  • Formel Ib zeigt die bevorzugte Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die Amingruppe der beta-Aminosäure, aus der diese Verbindungen erzeugt werden, gebunden ist, und am Kohlenstoff, das an den Substituenten Q gebunden ist.
  • Figure 00130001
  • Die verschiedenen Substituentengruppen in den Verbindungen der Formel Ia und Ib sind die gleichen wie diejenigen, die zuvor für die Verbindungen mit der Formel I beschrieben wurden.
  • Falls erwünscht, können racemische Mischungen von Verbindungen der Formel I so getrennt werden, daß die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren durchgeführt werden, wie z.B. durch Kupplung einer racemischen Mischung aus Verbindungen der Formel I an eine enantiomerenreine Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu bilden, gefolgt von der Auftrennung der einzelnen Diastereomere durch Standardverfahren, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Kupplungsreaktion ist oft die Bildung von Salzen unter Verwendung einer enantiomerenreinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann durch Abspaltung des zugegebenen chiralen Restes in die reinen Enantiomere umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen der Formel I kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen aufgetrennt werden, wobei diese Verfahren im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereoselektive Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration erhalten werden. Solche Verfahren sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel I können mehr als ein Asymmetriezentren besitzen, wie es in Ib zu sehen ist. Solche Verbindungen können als Diastereomerenmischungen auftreten, die durch Standardverfahren in einzelne Diastereomere aufgetrennt werden können, und die Diastereomere können wie oben beschrieben weiter in einzelne Enantiomere aufgetrennt werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Aus anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form können in mehr als einer Kristallstruktur existieren und können auch in Form von Hydraten vorliegen. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basische Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können ihre Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, daß, so wie hier verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Metabolite - Prodrugs
  • Metabolite der Verbindungen dieser Erfindung, die therapeutisch wirksam sind und die durch Formel I oder Ia definiert sind, sind ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt. Prodrugs sind Verbindungen, die in therapeutisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden, wenn sie einem Patienten verabreicht werden oder nachdem sie einem Patienten verabreicht worden sind. Prodrugs, die während oder nach der Verabreichung anschließend in eine durch Formel I definierte Verbindung umgewandelt werden, sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt, genau wie die aktiven Metabolite des Prodrugs. Ein nichtlimitierendes Beispiel eines Prodrugs einer Verbindung der Formel I ist eine Verbindung, bei der die Amingruppe mit einer Gruppe oder mit Gruppen funktionalisiert ist, die, nach der Verabreichung an einen Säugerpatienten, unter physiologischen Bedingungen entfernt wird/werden, um eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu ergeben.
  • Nutzen
  • DP-IV ist ein Zelloberflächenprotein, das mit vielerlei biologischen Funktionen in Zusammenhang gebracht wurde. Es hat eine breite Gewebeverteilung (Darm, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse, Plazenta, Thymus, Milz, Epithelzellen, Gefäßendothel, Lymph- und myeloische Zellen, Serum) und ausgeprägte Gewebe- und Zelltypexpressionsgrade. DP-IV ist identisch mit dem T-Zellen-Aktivierungsmarker CD26, und es kann eine Reihe von immunregulatorischen, endokrinen und neurologischen Peptiden in vitro spalten. Dies legte eine mögliche Rolle für diese Peptidase bei einer Reihe von Erkrankungsprozessen nahe.
  • 1. Typ-II-Diabetes und verwandte Störungen
  • Es ist gut bekannt, daß die Inkretine GLP-1 und GIP rasch in vivo durch DP-IV deaktiviert werden. Untersuchungen an Mäusen mit DP-IV(-/-)-Mangel und erste klinische Tests zeigen, daß die DP-IV-Inhibierung die Gleichgewichtskonzentrationen von GLP-1 und GIP erhöht, was zu einer verbesserten Glucosetoleranz führt. Durch die Analogie zu GLP-1 und GIP ist es wahrscheinlich, daß andere Peptide der Glucagonfamilie, die bei der Glucoseregulierung beteiligt sind, ebenfalls durch DP-IV deaktiviert werden (z.B. PACAP, Glucagon). Die Deaktivierung dieser Peptide durch DP-IV kann auch bei der Glucosehomöostase eine Rolle spielen.
  • Die DP-IV-Inhibitoren dieser Erfindung können daher bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes und bei der Behandlung und Prävention der zahlreichen Zustände, die Typ-II-Diabetes oftmals begleiten, einschließlich metabolischem Syndrom X, reaktiver Hypoglykämie und diabetischer Dyslipidämie, geeignet sein. Fettleibigkeit, wie sie nachstehend erörtert wird, ist ein weiterer Zustand, der oft bei Typ-II-Diabetes zu finden ist, welcher auf die Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung ansprechen kann.
  • Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände sind mit Typ-2-Diabetes verbunden, und daher können einige oder alle davon durch Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelt, bekämpft oder in manchen Fällen verhindert werden: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und andere Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • 2. Fettleibigkeit
  • Es wird erwartet, daß DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Fettleibigkeit geeignet sein können. Diese Erwartung basiert auf den beobachteten inhibitorischen Wirkungen von GLP-1 und GLP-2 auf die Nahrungsmittelaufnahme und die Magenentleerung. Die exogene Verabreichung von GLP-1 bei Menschen verringert die Nahrungsmittelaufnahme deutlich und verlangsamt die Magenentleerung (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). Die ICV-Verabreichung von GLP-1 bei Ratten und Mäusen hat ebenfalls deutliche Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)). Diese Inhibierung der Nahrungsaufnahme wird bei GLP-1R(-/-)-Mäusen nicht beobachtet, was zeigt, daß diese Wirkungen durch GLP-1-Rezeptoren im Gehirn vermittelt werden. Durch die Analogie zu GLP-1 ist es wahrscheinlich, daß GLP-2 ebenfalls durch DP-IV reguliert wird. Die ICV-Verabreichung von GLP-2- inhibiert ebenfalls die Nahrungsaufnahme, analog zu den mit GLP-1- beobachteten Wirkungen (Nature Medicine 6, 802-807 (2000)).
  • 3. Wachstumshormonmangel
  • Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung von Wachstumshormonmangel geeignet sein, basierend auf der Hypothese, daß Somatostatin (GRF), ein Peptid, das die Freisetzung von Wachstumshormon aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert, durch das DP-IV-Enzym in vivo gespalten wird (WO 00/56297). Die folgenden Daten liefern den Beweis, daß GRF ein endogenes Substrat ist: (1) GRF wird in vitro wirksam gespalten, um das inaktive Produkt GRF[3-44] zu erzeugen (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) GRF wird in Plasma rasch zu GRF[3-44] zersetzt, dies wird durch den DP-IV-Inhibitor Diprotin A verhindert, und (3) GRF[3-44] findet sich im Plasma eines mit menschlichem GRF transgenischem Schwein (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)). Daher können DP-IV-Inhibitoren für das gleiche Spektrum an Indikationen geeignet sein, wie sie im Falle von Wachstumshormonsekretagoga erwägt werden.
  • 4. Darmverletzung
  • Die Möglichkeit der Verwendung von DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Darmverletzung legen die Ergebnisse von Untersuchungen nahe, die zeigen, daß Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2), ein wahrscheinlich endogenes Substrat für DP-IV, trophische Wirkungen auf das Darmepithel aufweisen kann (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). Die Verabreichung von GLP-2 führt zu einer erhöhten Dünndarmmasse bei Nagern und schwächt die Darmverletzung bei Nagermodellen von Colitis und Enteritis ab.
  • 5. Immunsuppression
  • Es wurde vorgeschlagen, daß die DP-IV-Inhibierung zur Modulierung der Immunreaktion geeignet sein kann, basierend auf Untersuchungen, die das DP-IV-Enzym mit der T-Zellenaktivierung und der Chemokinverarbeitung in Zusammenhang bringen und auf eine Wirksamkeit von DP-IV-Inhibitoren in In-vivo-Krankheitsmodellen hinweisen. Es wurde gezeigt, daß DP-IV identisch mit CD26 ist, einem Zelloberflächenmarker für aktivierte Immunzellen. Die Expression von CD26 wird durch den Differenzierungs- und Aktivierungsstatus von Immunzellen reguliert. Es wird allgemein akzeptiert, daß CD26 als mitstimulierendes Molekül in In-vitro-Modellen für die T-Zellenaktivierung dient.
  • Eine Reihe von Chemokinen enthalten Prolin in der vorletzten Position, vermutlich um sie vor einer Zersetzung durch nichtspezifische Aminopeptidasen zu schützen. Es wurde gezeigt, daß viele davon in vitro durch DP-IV verarbeitet werden. In mehreren Fällen (RANTES, LD78-beta, MDC, Eotaxin, SDF-1alpha) führt die Spaltung zu einer geänderten Aktivität bei Chemotaxis- und Signalwirkungstests. In manchen Fällen scheint auch die Rezeptorselektivität modifiziert zu sein (RANTES). Mehrere N-terminale trunkierte Formen einer Reihe von Chemokinen wurden in In-vitro-Zellkultursystemen identifiziert, einschließlich der vorhergesagten Produkte der DP-IV-Hydrolyse.
  • DP-IV-Inhibitoren erwiesen sich als wirksame Immunsupressionsmittel bei Tiermodellen für Transplantation und Arthritis. Es wurde gezeigt, daß Prodipin (Pro-Pro- Diphenylphosphonat), ein irreversibler Inhibitor von DP-IV, die Überlebensdauer eines Herz-Allotransplantats in Ratten von Tag 7 bis Tag 14 verdoppelt (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). DP-IV-Inhibitoren wurden bei durch Collagen und Alkyldiamin induzierter Arthritis bei Ratten getestet und wiesen eine statistisch bedeutende Linderung der Hinterpfotenschwellung bei diesem Modell auf (Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 81997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)).
  • DP-IV wird von einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Basedow-Krankheit und Hashimoto-Thyroiditis, hochreguliert (Immunology Today 20, 367-375 (1999)).
  • 6. HIV-Infektion
  • Eine Reihe von Chemokinen, die einen HIV-Zelleintritt inhibieren, sind potentielle Substrate für DP-IV (Immunology Today 20, 367-375 (1999)). Im Falle von SDF-1alpha verringert eine Spaltung die antivirale Aktivität (PNAS 95, 6331-6336 (1998)). Somit wäre zu erwarten, daß die Stabilisierung von SDF-1alpha durch die DP-IV-Inhibierung die HIV-Ansteckungsfähigkeit verringern würde.
  • 7. Hämatopoese
  • Es wurde angedeutet, daß DP-IV bei der Hämatopoese beteiligt sein könnte. Ein DP-IV-Inhibitor, Val-Boro-Pro, stimuliert die Hämatopoese bei einem Maus-Modell von cyclophosphamidinduzierter Neutropenie (WO 99/56753).
  • 8. Neuronale Störungen
  • Eine Reihe von Peptiden, die bei einer Vielzahl von neuronalen Verfahren beteiligt sind, werden in vitro durch DP-IV gespalten. Ein DP-IV-Inhibitor kann daher einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von neuronalen Störungen besitzen. Endomorphin-2, beta-Casomorphin und Substanz P erwiesen sich alle als In-vitro-Substrate für DP-IV. In allen Fällen ist die In-vitro-Spaltung hocheffizient mit kkat/Km ~ 106 M–1s–1 oder höher. Bei einem Elektroschocksprungtestmodell von Analgesie bei Ratten zeigte ein DP-IV-Inhibitor eine bedeutende Wirkung, die unabhängig von der Gegenwart von exogenem Endomorphin-2 war (Brain Research 815, 278-286 (1999)).
  • 9. Tumorinvasion und Metastase
  • Eine Erhöhung oder Verringerung der Expression von mehreren Ektopeptidasen, einschließlich DP-IV, wurde während der Transformation von normalen Zellen in einen malignen Phenotyp beobachtet (J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)). Die Hoch- oder Niederregulierung dieser Proteine scheint gewebe- und zelltypspezifisch zu sein. Zum Beispiel wurde eine erhöhte CD26/DP-IV-Expression bei T-Zellenlymphom, akuter lymphoblastischer T-Zellen-Leukämie, von Zellen herrührenden Schilddrüsenkarzinomen, Basalzellenkarzinomen und Brustkarzinomen beobachtet. Daher können DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung solcher Karzinome geeignet sein.
  • 10. Benigne Prostatahypertrophie
  • Eine erhöhte DP-IV-Aktivität wurde in Prostatagewebe von Patienten mit BPH festgestellt (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
  • 11. Spermamotilität/Empfängnisverhütung beim Mann
  • In der Samenflüssigkeit besitzen Prostatosome, von der Prostata stammende Organelle, die für die Spermamotilität wichtig sind, sehr hohe DP-IV-Wirkungsgrade (Euro. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
  • 12. Gingivitis
  • Eine DP-IV-Aktivität wurde in Zahnfleischtaschenflüssigkeit gefunden und korrelierte bei einigen Untersuchungen mit der Schwere der periodontalen Erkrankung (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
  • 13. Osteoporose
  • GIP-Rezeptoren liegen in Osteoblasten vor.
  • Es wird daher erwartet, daß die Verbindungen der Formel I, Ia und Ib bei der Behandlung von einem/einer oder mehreren der folgenden Zustände oder Erkrankungen geeignet sein können: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), (25) Typ-II-Diabetes, (26) Wachstumshormonmangel, (27) Neutropenie, (28) neuronale Störungen, (29) Tumor metastase, (30) benigne Prostatahypertrophie, (32) Gingivitis, (33) Hypertonie, (34) Osteoporose und andere Zustände, die durch Inhibierung von DP-IV behandelt werden können, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Prodrugs, an einen menschlichen oder Säugerpatienten umfaßt.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Behandlung, Steuerung oder Prävention der Zustände gemäß Anspruch 9 und 10 zur Verfügung.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Zuständen, für die Verbindungen der Formel I oder die anderen Arzneistoffe geeignet sein können, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die solche anderen Arzneistoffe und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Die Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, daß, wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet werden, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in niedrigeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) andere Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z.B. Glitazone (z.B. Troglitazon, Piogliltazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und andere PPAR-Liganden, einschließlich dualen PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat) (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin, und (iii) Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren,
    • (c) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid, Meglitinid und verwandte Materialien,
    • (e) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z.B. Acarbose),
    • (f) Glucagonrezeptorantagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 und WO 00/59887 offenbart sind,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 00/42026 und WO 00/59887 offenbart sind,
    • (h) GIP, GIP-Mimetika, wie z.B. diejenigen, die in der WO 00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 01/23420 offenbart sind,
    • (j) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin, Itavastatin, Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel Ezetimib und beta-Sitosterol, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie z.B. Avasimib, und (viii) Antioxidantien, wie z.B. Probucol,
    • (k) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y-5-Inhibitoren und β3-adrenerge Rezeptoragonisten,
    • (m) ein Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und
    • (n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, wie z.B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucokortikoide, Azulfidin und cyclooxygenase-1-selektive Inhibitoren.
  • Die obigen Kombinationen umfassen Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur mit einer anderen Wirkverbindung, sondern auch mit zwei oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Nichtlimitierende Beispiele sind u.a. Kombinationen aus Verbindungen mit der Formel I mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, anderen DP-IV-Inhibitoren und Mitteln gegen Fettleibigkeit.
  • Verabreichung und Dosisbereiche
  • Jeder beliebige Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um einem Säuger, insbesondere einem Menschen, eine wirksame Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu verabreichen. Zum Beispiel können ein oraler, rektaler, topischer, parenteraler, okulärer, pulmonaler, nasaler Verabreichungsweg und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u.a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I oral verabreicht.
  • Die wirksame Dosis eines eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes variieren. Solche Dosen können von einem Fachmann leicht festgelegt werden.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der Formel I empfehlenswert sind, behandelt oder verhindert wird, werden zufriedenstellende Ergebnisse im allgemeinen erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht, vorzugsweise als einzelne Tagesdosis oder in Teildosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Für die meisten großen Säuger beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Falle eines 70-kg-Erwachsenen wird die Gesamttagesdosis etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erhalten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharma zeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon als einen Wirkstoff sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Gegebenenfalls können andere therapeutische Bestandteile anders als DP-IV-Inhibitoren oder beide in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein, wie es zuvor erörtert wurde. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt wurden.
  • Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okulären (ophthalmischen), pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Beschaffenheit und Schwere des behandelten Zustandes und von der Beschaffenheit des Wirkstoffs abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparateform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die orale Dosisform kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Mittel eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z.B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von oralen festen Präparaten, wie zum Beispiel Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate den flüssigen Präparaten vorzuziehen sind.
  • Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosisform dar, wobei in diesem Falle natürlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht, können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent an Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, daß eine wirksame Dosis erhalten wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal, wie zum Beispiel als Flüssigtropfen oder als Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann, zusätzlich zu dem Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für die Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß in dem Maße flüssig sein, daß eine Spritzenverwendung leicht möglich ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • TESTS: MESSUNG DER INHIBIERUNGSKONSTANTEN
  • Die Inhibierungskonstanten wurden wie folgt ermittelt. Ein kontinuierlicher fluorimetrischer Test wurde mit dem Substrat Gly-Pro-AMC entwickelt, welches durch DP-IV gespalten wird, um die fluoreszierende AMC-Abgangsgruppe freizusetzen. Die kinetischen Parameter, die diese Reaktion beschreiben, sind wie folgt: Km = 50 μM; kkat = 75 s–1; kkat/Km = 1,5 × 106 M–1s–1. Eine typische Reaktion enthält etwa 50 pM Enzym, 50 μM Gly-Pro-AMC und Puffer (100 mM HEPES, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 100 μl. Die Freisetzung von AMC wird kontinuierlich in einem Plattenfluorometer mit 96 Vertiefungen unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm beobachtet. Unter diesen Bedingungen werden etwa 0,8 μM AMC in 30 Minuten bei 25°C erzeugt. Sofern nichts anderes angegeben ist, war das bei diesen Untersuchungen verwendete Enzym lösliches (die Transmembrandomäne und die zytoplasmische Verlängerung ausgenommen) menschliches Protein, das in einem Baculovirusexpressionssystem (Bac-To-Bac, Gibco BRL) erzeugt wurde. Die kinetischen Konstanten für die Hydrolyse von Gly-Pro-AMC und GLP-1 stimmten mit den Literaturwerten für das native Enzym überein.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen haben im allgemeinen Inhibierungskonstanten von weniger als 10 μM. Bevorzugte Verbindungen haben Inhibierungskonstanten von weniger als 1 μM. Besonders bevorzugte Verbindungen haben Inhibierungskonstanten von weniger als 300 nM.
  • Zur Messung der Dissoziationskonstanten für Verbindungen wurden Lösungen des Inhibitors in DMSO zu Reaktionen, die Enzym und Substrat enthielten, zugegeben (die letztliche DMSO-Konzentration beträgt 1%). Alle Versuche wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der oben beschriebenen Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt. Zur Ermittlung der Dissoziationskonstanten (Ki) wurden die Reaktionsgeschwindigkeit durch nichtlineare Regression an die Michaelis-Menton-Gleichung für kompetitive Inhibierung angepaßt. Die bei der Reproduktion der Dissoziationskonstanten erhaltenen Fehler sind typischerweise weniger als zweifach.
  • SYNTHESESCHEMATA
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können aus beta-Aminosäurezwischenprodukten, wie z.B. denjenigen der Formel II, und substituierten heterocycli schen Zwischenprodukten, wie z.B. denjenigen der Formel III, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, gefolgt von dem Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte ist in den folgenden Schemata beschrieben.
    Figure 00260001
    wobei Ar, R2, R3, Q und X wie oben definiert sind und P eine geeignete Stickstoffschutzgruppe, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, ist.
  • Die Verbindungen IIa, bei denen R3 Wasserstoff ist, sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein üblicher Weg ist in Schema 1 veranschaulicht. Säure 1, die im Handel erhältlich sein kann oder leicht aus der entsprechenden Aminosäure durch Schutz zum Beispiel unter Verwendung von N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)succinimid hergestellt werden kann, wird mit Isobutylchlorformiat und Diazomethan unter Verwendung einer Base, wie z.B. Triethylamin, behandelt. Das resultierende Diazoketon wird dann mit Silberbenzoat in wäßrigem Dioxan behandelt und kann durch das Verfahren von Sewald et al., Synthesis, 837 (1997) Ultraschall ausgesetzt werden, um die beta-Aminosäure IIa zu ergeben. Wie die Fachleute erkennen werden, können zur Herstellung von enantiomerenreinen beta-Aminosäuren II enantiomerenreine alpha-Aminosäuren 1 verwendet werden. Alternative Wege zu diesen Verbindungen sind in den folgenden Übersichtsartikeln zu finden: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Hrsg., Wiley-VCH, New York: 1997, Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27, 3 (1994), Cole et al., Tetrahedron, 32, 9517 (1994).
  • SCHEMA 1
    Figure 00260002
  • Die Verbindungen IIb, bei denen R3 Alkyl ist, können wie von Podlech et al., Liebigs Ann., 1217 (1995) beschrieben und in Schema 2 veranschaulicht, bequem hergestellt werden. Eine Aminosäure, wie z.B. IIa, von Schema 1 kann entweder durch 2 bis 48 Stunden lange Behandlung mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, in einem alkoholischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, bei Temperaturen von 0 bis 60°C oder durch Verwendung eines Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und eines Alkohols, wie z.B. Methanol oder Benzylalkohol, in Dichlormethan verestert werden. Der resultierende Ester kann dann mit einer gehinderten Base, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, bei einer Temperatur von –80 bis –60°C deprotoniert und durch Zugabe eines Alkylhalogenids, wie z.B. Methyl- oder Ethyliodid, alkyliert werden. Die Entfernung des Esters kann durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. wäßrigem Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, Methanol oder einer Mischung aus ähnlichen Lösungsmitteln, erfolgen. Im Falle eines Benzylesters erfolgt die Entfernung durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethylacetat oder einer Mischung aus solchen Lösungsmitteln.
  • SCHEMA 2
    Figure 00270001
  • Die Verbindungen III sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein üblicher Weg zu den nachstehend verwendeten Zwischenprodukten, wenn X = O, ist bei Shaw et al., Synthetic Commun., 1777 (1997) beschrieben und in Schema 3 veranschaulicht. Ein Glycinolderivat 2 wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder THF, in Gegenwart einer Base, wie z.B. wäßrigem Natriumhydroxid, mit 2-Chloracetylchlorid gekuppelt. Anschließend erfolgt die Cyclisierung von 3 durch Deprotonierung des Alkohols mit Natriumhydrid in THF bei Umgebungstemperatur, gefolgt von der Reduktion des Amids mit einem Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. THF, bei 0 bis 50°C für 2 bis 24 Stunden, um Amin IIIa zu ergeben.
  • SCHEMA 3
    Figure 00280001
  • Ein herkömmlicher Weg für die Herstellung von Aminen III, wenn X NR7 ist, ist in Schema 4 veranschaulicht. Ein Piperazin 4, das geeignet geschützt ist, zum Beispiel als dessen tert.-Butyl- oder Benzylcarbamatderivat, kann durch Alkylierung des Piperazinstickstoffs umgewandelt werden. Dies kann durch 2 bis 24 Stunden lange Behandlung mit einem Alkylhalogenid, in einem Beispiel wird alpha-Chlor-3-nitroacetanilid verwendet, in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid (DMF) und einer gehinderten Base, zum Beispiel Diisopropylethylamin (DIEA), erfolgen. Anschließend wird die Schutzgruppe zum Beispiel mit Trifluoressigsäure im Falle von Boc oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure im Falle von Cbz entfernt, um das erwünschte Amin IIIb zu ergeben.
  • SCHEMA 4
    Figure 00280002
  • Die Verbindungen 4 von Schema 4 sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. In einigen Fällen kann das Kupplungsprodukt 5 aus den in Schema 4 beschriebenen Reaktionen weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch Manipulation der Substituenten an R7. Diese Manipulationen können Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, welche den Fachleuten allgemein bekannt sind. Bei einem Beispiel wird die Nitrogruppe in 5 zum Beispiel unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazin in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei 25 bis 60°C 0,5 bis 3 Stunden reduziert, um ein Anilin zu ergeben, das zum Beispiel durch Verwendung von Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, und einer Base, im allgemeinen Pyridin oder Triethylamin, 3 bis 48 Stunden bei Umgebungstemperatur acyliert wird. Die wie oben beschriebene Entfernung der Schutzgruppe ergibt das erwünschte Amin IIIc.
  • Ein alternativer Weg zu den Verbindungen III ist bei Kiely et al., Org. Preps. and Procedures Int., 22, 761, (1990) beschrieben und in Schema 5 veranschaulicht. Eine Aminosäure 6, die geeignet geschützt ist, zum Beispiel als deren tert.-Butylcarbamat, wird mit einem passenden Glycinderivat, wie z.B. N-Benzylglycinethylester, unter Verwendung eines Standard-Kupplungsreagenzes, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, 1 bis 16 Stunden lang gekuppelt. Die Reaktion kann einen Katalysator enthalten, wie z.B. N,N-Dimethylamino-4-pyridin. Anschließend wird die Carbamatschutzgruppe zum Beispiel mit Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, bei 0 bis 25°C 3 bis 24 Stunden lang entfernt, gefolgt von einer wäßrigen Aufarbeitung der Reaktion unter Verwendung einer anorganischen Base, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, um die Cyclisierung zu ermöglichen und das Diketopiperazin 7 zu ergeben. Die Reduktion zum Piperazin IIId kann mit einem Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Boran-THF-Komplex, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, im allgemeinen Tetrahydrofuran, bei 0 bis 50°C 2 bis 24 Stunden lang erfolgen. In einigen Fällen kann das Reduktionsprodukt IIId aus den in Schema 5 beschriebenen Reaktionen weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch Manipulation von Substituenten an Q. Diese Manipulationen können Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, welche den Fachleuten allgemein bekannt sind.
  • SCHEMA 5
    Figure 00290001
  • Die Zwischenprodukte II und III werden unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen zum Beispiel durch Verwendung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer Base, im allgemeinen Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid, 3 bis 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gekuppelt, um das Zwischenprodukt 8 zu ergeben, wie es in Schema 6 gezeigt ist. Die Schutzgruppe wird anschließend zum Beispiel mit Trifluoressigsäure im Falle von Boc entfernt, um Verbindung I zu ergeben. Das Produkt wird von unerwünschten Nebenprodukten durch Umkristallisation, Verreiben, präparative Dünnschichtchromatographie, Flashchromatographie auf Kieselgel wie von W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) beschrieben oder HPLC entfernt. Verbindungen, die durch HPLC gereinigt werden, können als das entsprechende Salz isoliert werden. Die Reinigung der Zwischenprodukte erfolgt auf gleiche Weise.
  • SCHEMA 6
    Figure 00300001
  • In einigen Fällen kann das Zwischenprodukt 8 aus der in Schema 6 beschriebenen Kupplungsreaktion weiter modifiziert werden, bevor die Schutzgruppe entfernt wird, zum Beispiel durch Manipulation von Substituenten an R2, R3, Q oder R7 (wenn X = NR7). Diese Manipulationen können Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, welche den Fachleuten allgemein bekannt sind. Ein solches Beispiel ist in Schema 7 veranschaulicht. Verbindung 8 (X = NR7 = NBn), die wie in Schema 6 skizziert aus dem Zwischenprodukt IIId hergestellt wird, wird durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethylacetat oder einer Mischung aus Lösungsmitteln, reduziert, um Amin 9 zu ergeben. Die Alkylierung dieses Amins mit einer Gruppe R7 kann wie in Schema 4 beschrieben oder wie in Schema 7 gezeigt durch Umsetzung mit einem Aldehyd, zum Beispiel Paraformaldehyd, in einem chlorierten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dichlorethan, mit einem Reduktionsmittel, im allgemeinen Natriumtriacetoxyborhydrid, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. 4A-Molekularsieben, bei Umgebungstemperatur 1 bis 24 Stunden erfolgen. Anschließend erfolgt die Entfernung der Schutzgruppe wie oben beschrieben, um das Amin Ic zu ergeben. Alternativ kann Amin 9 unter Anwendung von den Fachleuten bekannter und bei Wolfe et al., J. Org. Chem., 65, 1158 (2000), beschriebener Chemie aryliert werden. Zusätzlich kann das Amin 9 direkt wie oben beschrieben von der Schutzgruppe befreit werden, um Ia (R7 = H) zu ergeben.
  • SCHEMA 7
    Figure 00310001
  • Ein weiteres solches Beispiel ist in Schema 8 veranschaulicht. Verbindung 8 wird wie in Schema 6 beschrieben hergestellt, wobei eine beta-Aminosäure II verwendet wird, bei der R3 = OP1 (wobei P1 eine geeignete Schutzgruppe ist, wie z.B. tert.-Butyldimethylsilyl). Solche Aminosäuren sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Anschließend wird Verbindung 8 mit einer Fluoridquelle, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, in einem Lösungsmittel, normalerweise THF, 2 bis 48 Stunden behandelt, um den Alkohol 10 freizusetzen. Dieser wird daraufhin mit einem Fluorierungsmittel, wie z.B. [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid, umgesetzt, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, wie es zuvor beschrieben wurde, um das Fluor-Analogon Id zu ergeben.
  • SCHEMA 8
    Figure 00320001
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann. Diese Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00320002
  • Schritt A. Methyl-(4-{2-[(3-nitrophenyl)amino]-2-oxoethyl}piperazin-2-yl)acetat. Zu einer Lösung von 1,5 g (5,83 mmol) Methyl-(RS)-tert.-butyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperazin-1-carboxylat und 2,5 g (11,66 mmol) alpha-Chlor-3-nitroacetanilid in 50 ml DMF wurden 5,06 ml (23,32 mmol) Diisopropylethylamin (DIEA) zugegeben und das Rühren bei Umgebungstemperatur 16 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 7 g eines rohen Öls zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 40 bis 50% Ethylacetat in Hexanen) ergab 3,9 g geschütztes Piperazin. Dieses wurde in 100 ml einer 1:1-Mischung aus Methylenchlorid:Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktion 2 Stunden gerührt, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde. Das verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure zu entfernen. Die Neutralisation wurde durch Zugabe einer Lösung von 10%igem konzentriertem Ammoniumhydroxid in Methanol bewirkt und im Vakuum eingeengt, gefolgt von dem Auflösen des Rückstands in Ethylacetat und Waschen der Reihe nach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,87 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,37-3,10 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H).
  • Schritt B. Methyl-{1-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-4-[2-({3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}amino)-2-oxoethyl]piperazin-2-yl}acetat-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 0,298 g, (0,889 mmol) Methyl-(4-{2-[(3-nitrophenyl)amino]-2-oxoethyl}piperazin-2-yl)acetat in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 0,336 g (1,07 mmol) (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2-fluorphenyl)butansäure, 0,205 g (1,07 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 180 mg (1,33 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) und 0,386 ml (2,2 mmol) Diisopropylethylamin (DIEA) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde sofort in 10 ml Methanol gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (~50 mg) versetzt und die Mischung unter einem Wasserstoffballon 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol verdünnt, durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung unter Verwendung von präparativer Dünnschichtchromatographie (DC) (Kieselgel, 4,5:0,5:95 Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid:Methylenchlorid) ergab 425 mg des erwünschten Anilins. Ein Teil (60 mg, 0,1 mmol) davon wurde in 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,1 ml (1,2 mmol) Pyridin und 0,0116 ml (0,15 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt, bevor sie im Vakuum eingeengt und durch präparative DC (Kieselgel, 4,5:0,5:95) Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid:Methylenchlorid) gereinigt wurde, um 54 mg der Titelverbindung als ihr tert.-Butylcarbamat zu ergeben. Ein Teil (15 mg) dieses Materials wurde wie in dem obigen Schritt A beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,38-7,21 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,95-3,50 (m, 11H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00340001
  • {1-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-4-[2-({3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}amino)-2-oxoethyl]piperazin-2-yl}essigsäure-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 35 mg (0,051 mmol) des tert.-Butylcarbamats von Methyl-{1-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-4-[2-({3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}amino)-2-oxoethyl]piperazin-2-yl}acetat in 1,5 ml THF wurden 10 mg (0,255 mmol) Lithiumhydroxid in 0,5 ml Wasser zugegeben und die Reaktion 16 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 38 mg Produkt zu ergeben, das wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,11-3,55 (m, 8H), 3,42-3,08 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00350001
  • (2R)-4-[(3R)-3-Benzylmorpholin-4-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin-Trifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 16,5 mg (0,093 mmol) (R)-3-(Phenylmethyl)morpholin (hergestellt wie von Shawe et al; Synthetic Communications, 1777-1782, 1997) in 1 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 33 mg (0,11 mmol) (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2-fluorphenyl)butansäure, 21,3 mg (0,11 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 18,9 mg, (0,14 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) und 0,041 ml (0,23 mmol) Diisopropylethylamin (DIEA) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Verbindung durch präparative DC (Kieselgel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Produkt zu ergeben, das wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, und als ihr Trifluoracetatsalz ohne weitere Reinigung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,39-7,12 (m, 9H), 4,62-4,58 (m, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,78-3,59 (m, 2,5H), 3,51-3,39 (m, 3H), 3,27-3,19 (m, 0,5H), 3,05-2,49 (m, 5,5H), 1,8 (dd, 0,5H, J = 8, 20 Hz).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00350002
  • (2R)-4-[(3R)-3-Benzylmorpholin-4-yl]-1-(3,4-difluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin-Trifluoracetatsalz. Die Titelverbindung wurde auf eine identische Weise wie für Beispiel 3 beschrieben hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,33-7,12 (m, 7H), 7,05-6,99 (m, 1H), 4,62-4,60 (m, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1,5H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,27-3,19 (m, 0,5H), 3,13-2,99 (m, 1,5H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,77-2,68 (1H), 2,65-2,60 (m, 0,5H), 2,53-2,48 (m, 0,5H), 1,78 (dd, 0,5H, J = 8, 20 Hz).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00360001
  • Schritt A. Benzyl-2-benzyl-4-{2-[(3-nitrophenyl)amino]-2-oxoethyl}piperazin-1-carboxylat. Zu einer Lösung von 3,0 g (10,9 mmol) (RS)-tert.-Butyl-2-benzylpiperazin-1-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid bei 0°C wurden 2,3 ml (16,5 mmol) Triethylamin und 1,7 ml (11,9 mmol) Benzylchlorformiat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiteren 0,4 ml (2,8 mmol) Benzylchlorformiat versetzt. Nach dem Rühren für weitere 2 Stunden wurde die Reaktion zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit verdünnter Salzlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4-Benzyl-1-tert.-butyl-2-benzylpiperazin-1,4-dicarboxylat zu ergeben. Das tert.-Butylcarbamat wurde wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um 2,9 g des freien Amins zu ergeben. Ein Teil (1,5 g, 4,8 mmol) dieses Materials wurde mit 1,6 g (7,5 mmol) alpha-Chlor-3-nitroacetanilid wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben gekuppelt, um 1,3 g der Titelverbindung als einen nicht ganz weißen schaumigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,36-7,05 (m, 10H), 5,00 (br. s, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,48 (td, 1H, J = 16,2 Hz), 3,22-2,95 (m, 5H), 2,80 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,33-2,20 (m, 2H).
  • Schritt B. 2-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-N-[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid. Zu einer Lösung von 1,3 g (2,66 mmol) Benzyl-2-benzyl-4-{2-[(3-nitrophenyl)amino]-2-oxoethyl}piperazin-1-carboxylat in 50 ml einer 1:1-Mischung aus Methanol:1,2-Dichlormethan wurden 0,415 ml Hydrazinhydrat und 1,5 ml einer 50%igen Suspension von Raney-Nickel in Wasser zugegeben. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei 60°C gerührt, abgekühlt, durch ein Celitekissen filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum eingeengt, um 1,1 g eines schaumigen weißen Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ein Teil (0,51 g, 1,1 mmol) dieses Materials wurde durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritt B, beschriebenen Verfahrens in das Methansulfonamid umgewandelt, um 0,5 g 2-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid als dessen Benzylcarbamat zu ergeben. Das Produkt wurde in 15 ml Methanol gelöst, Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (~200 mg) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden unter einem Ballon mit Wasserstoff gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol verdünnt, durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 337 mg 2-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid als einen flockigen weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 7H), 7,00-6,98 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 3H), 3,02-2,59 (m, 7H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,02 (t, 1H, J = 14 Hz).
  • Schritt C. 2-{(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2-fluorphenyl)butanoyl]-3-benzylpiperazin-1-yl}-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 30 mg (0,075 mmol) 2-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid in 3 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 25 mg (0,084 mmol) (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2-fluorphenyl)butansäure, 16 mg (0,083 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 14 mg (0,104 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) und 0,030 ml (0,172 mmol) Diisopropylethylamin (DIEA) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt zweimal durch präparative DC (Kieselgel, 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung als ihr tert.-Butylcarbamat zu ergeben. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um 32,9 mg des Produkts als eine 1:1-Mischung aus Diastereomeren zu ergeben. Die Trennung der Isomere erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC (27% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt), um 8,3 mg der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (s, 1H), 7,40-7,10 (m, 11H), 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,97-4,90 (m, 0,5H), 4,63 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 4,16-4,08 (m, 0,5H), 3,87-3,79 (m, 1,5H), 3,77-3,56 (m, 3H), 3,40-3,10 (m, 3H), 3,09-2,58 (m, 9,5H), 1,83 (dd, 0,5H, J = 8,4, 16 Hz). Die weitere Elution ergab 9,6 mg 2-{(3S)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2-fluorphenyl)butanoyl]-3-benzylpiperazin-1-yl}-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}acetamid-Bistrifluoracetatsalz. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 7,42-7,06 (m, 11H), 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,98-4,90 (m, 0,5H), 4,63 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 4,20-4,13 (m, 0,5H), 3,82-3,79 (m, 1,5H), 3,75-3,58 (m, 1,5H), 3,42-3,10 (m, 4,5H), 3,09-2,40 (m, 9,5H), 1,75 (dd, 0,5H, J = 2, 16 Hz).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00380001
  • Schritt A. (R)-1,3-Dibenzylpiperazin. Zu einer Lösung von 1,0 g (3,8 mmol) N-BOC-D-Phenylalanin und 0,875 g, (4,53 mmol) N-Benzylglycinethylester in 15 ml Methylenchlorid wurden 0,863 g (4,5 mmol) 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und eine katalytische Menge N,N-Dimethyl-4-aminopyridin zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,21 g gekuppeltes Material als einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieses Amid wurde in 20 ml Ethylacetat suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Chlorwasserstoff wurde 5 Minuten in die Lösung geleitet und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,78 g cyclisches Material zu ergeben. Dieses Material wurde portionsweise zu einer Suspension von 0,485 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,485 ml Wasser, 0,485 ml 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 1,5 ml Wasser der Reihe nach tropfenweise zugegeben. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration durch ein Celitekissen entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Salzlö sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt, um 718 mg (R)-1,3-Dibenzylpiperazin zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,19 (m, 10H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 5H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H).
  • Schritt B. (2R)-4-[(2R)-2,4-Dibenzylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin-Bistrifluoracetatsalz. (R)-1,3-Dibenzylpiperazin (200 mg, 0,75 mmol) wurde mit 357 mg (1,2 mmol) (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2-fluorphenyl)butansäure unter Verwendung des in Beispiel 3 skizzierten Verfahrens gekuppelt, um 471 mg des Endprodukts als dessen tert.-Butylcarbamat zu ergeben.
  • Ein Teil des Materials wurde durch präparative DC (Kieselgel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und dann wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58-7,43 (m, 5H), 7,40-7,00 (m, 9H), 5,02-4,95 (m, 0,5H), 4,80-4,72 (m, 0,5H), 4,59-4,46 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1,5H), 4,01-3,95 (m, 0,5H), 3,77-3,60 (m, 2,5H), 3,40-2,58 (m, 9H), 1,82 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00390001
  • (2R)-4-[(2R)-2-Benzylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 502 mg (0,92 mmol) des tert.-Butylcarbamats von (2R)-4-[(2R)-2,4-Dibenzylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin in 20 ml Methanol wurde Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (~300 mg) zugegeben und die Mischung 24 Stunden unter einem Ballon mit Wasserstoff gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol verdünnt, durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um das erwünschte Produkt zu ergeben. Ein Teil des Materials wurde durch präparative DC (Kieselgel, 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt und dann wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,00 (m, 9H), 5,15-5,05 (m, 0,5H), 4,77-4,68 (m, 0,5H), 4,32-4,25 (m, 0,5H), 3,95-3,85 (m, 0,5H), 3,75-3,56 (m, 1,5H), 3,43-3,20 (m, 3H), 3,19-2,82 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 1,5H), 2,58-2,50 (m, 0,5H), 1,68 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00400001
  • 2-{(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2-fluorphenyl)butanoyl]-3-benzylpiperazin-1-yl}acetamid-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 50 mg (0,11 mmol) des tert.-Butylcarbamats von (2R)-4-[(2R)-2-Benzylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 31 mg (0,33 mmol) 2-Chloracetamid und 0,1 ml (0,57 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Kieselgel, 5% Methanol in Methylenchlorid) ergab 24 mg des gekuppelten Produkts, das wie in Beispiel 1, Schritt A, beschrieben von der Schutzgruppe befreit wurde, um 28 mg der Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,10 (m, 9H), 5,02-4,93 (m, 0,5H), 4,75-4,66 (m, 0,5H), 4,23-4,17 (m, 0,5H), 3,97-3,80 (m, 1,5H), 3,76-3,60 (m, 2,5H), 3,55-3,30 (m, 2,5H), 3,19-2,65 (m, 7H), 2,60-2,53 (m, 0,5H), 1,82 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00400002
  • (2R)-4-[(2R)-2-Benzyl-4-methylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin-Bistrifluoracetatsalz. Zu einer Lösung von 88 mg (0,20 mmol) des tert.-Butylcarbamats von (2R)-4-[(2R)-2-benzylpiperazin-1-yl]-1-(2-fluorphenyl)-4-oxobutan-2-amin in 2,5 ml 1,2-Dichlorethan wurden 100 mg (0,47 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid, 100 mg Paraformaldehyd und 4A-Molekularsiebe zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, der Reihe nach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Kieselgel, 5% Methanol in Methylenchlorid) ergab 77 mg des gekuppelten Produkts, das wie in dem obigen Beispiel 1, Schritt A, von der Schutzgruppe befreit wurde, um 80 mg der Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Bistrifluoracetatsalz isoliert und nicht weiter gereinigt wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,08 (m, 9H), 5,20-4,08 (m, 0,5H), 4,80-4,75 (m, 0,5H), 4,38-4,30 (m, 0,5H), 3,98-3,91 (m, 0,5H), 3,72-3,40 (m, 3,5H), 3,40-2,80 (m, 9H), 2,79-2,63 (m, 1,5H), 2,58-2,47 (m, 0,5H), 1,65 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
  • Durch Nacharbeiten der für die Beispiele 1-9 skizzierten Verfahren wurden die in den Tabellen 1-3 aufgeführten Verbindungen als ihre Bistrifluoracetatsalze (sofern nichts anderes angegeben ist) hergestellt. TABELLE 1
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    TABELLE 2
    Figure 00470002
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    TABELLE 3
    Figure 00500001

Claims (11)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00510001
    einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Prodrugs davon, wobei: X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CH2, O und NR7, Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Phenyl, (2) Naphthyl, (3) Thienyl und (4) Benzothiophenyl, wobei Ar gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Gruppen R1, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Halogen, (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, (3) OC1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, und (4) CN, jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, wobei die zwei Gruppen R2 gegebenenfalls verbunden sein können, um ein C3- 6-Cycloalkyl zu bilden, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Halogenen, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Halogenen, wobei die zwei Gruppen R3 gegebenenfalls verbunden sein können, um ein C3- 6-Cycloalkyl zu bilden, das gegebenen falls substituiert ist mit 1-3 Halogenen, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) H, (2) C1-10-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen, und 0-1 Substituenten, ausgewählt aus (a) Phenyl, (b) Naphthyl, (c) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, (e) CO2H, (f) CO2C1-6-Alkyl und (g) CONR4R4, wobei das Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und wobei der 5- oder 6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Oxo, Hydroxy und Halogen, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist, (3) CN, (4) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (5) Naphthyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (6) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und Halogen, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, und (7) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei das genannte bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und Halogen, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, R4 ausgewählt ist aus (1) H und (2) R5, R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen und 0-1 Phenyl, wobei der optionale Phenylsubstituent und das R5, wenn R5 Phenyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) H, (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus 0-5 Halogenen und 0-1 Substituenten, ausgewählt aus (a) Phenyl, (b) Naphthyl, (c) einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, (e) C(=O)NR4R4, wobei das Phenyl, Naphthyl und R4, wenn R4 Phenyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, Nitro, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei der 5-6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, (3) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (4) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (5) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, kondensiert an einen Phenylring, wobei das bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (6) Adamantyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, (7) Naphthyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und (8) einem 5-6gliedrigen Cycloalkyl, kondensiert an einen Phenylring, wobei das Cycloalkyl gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei das Cycloalkyl und der kondensierte Phenylring gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, mit der Maßgabe, daß X nicht N-Me ist.
  2. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R2 und R3 H sind.
  3. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1.
  4. Eine Verbindung der Formel I gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und CH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1.
  5. Eine Verbindung der Formel I gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X NR7 ist und R7 CH2 ist, die substituiert ist mit 1 Substituenten, ausgewählt aus (a) Phenyl, (b) Naphthyl, (c) einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, enthält, (d) einem 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und (a) zwei kondensierte heterocyclische Ringe enthält, wobei jeder heterocyclische Ring 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, besitzt, oder (b) einen Phenylring, kondensiert an einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, enthält, (e) C(=O)NR4R4, wobei R4 wie zuvor definiert ist und das Phenyl, Naphthyl und R4, wenn R4 Phenyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Halogenen, und wobei der 5-6gliedrige Heterocyclus und das 8-10gliedrige bicyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, OH, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl und NHSO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt sind und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind.
  6. Eine Verbindung mit der Formel Ia oder Ib:
    Figure 00560001
    einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Prodrugs davon, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R7, Q, X und Ar wie zuvor in den Ansprüchen 1-5 definiert sind, mit der Maßgabe, daß X nicht N-Me ist.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung, Steuerung oder Prävention von nichtinsulinabhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Atherosklerose oder einer oder mehrerer Lipidstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigen HDL-Werten und hohen LDL-Werten.
  9. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung, Steuerung oder Prävention von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hyperglykämie, (2) niedriger Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrigen HDL-Spiegeln, (11) hohen LDL-Spiegeln, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskulärer Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) anderen Entzündungszuständen, (17) Pankreatitis, (18) abdominaler Fettleibigkeit, (19) neurodegenerativer Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), (25) Typ-II-Diabetes, (26) Wachstumshormonmangel, (27) Neutropenie, (28) Nervenstörungen, (29) Tumormetastase, (30) benigner Prostatahypertrophie, (32) Gingivitis, (33) Hypertonie, (34 Osteoporose und anderen Zuständen und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist oder die durch die Inhibierung von DP-IV behandelt werden können.
  10. Eine Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Atherosklerose oder einer oder mehrerer Lipidstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigen HDL-Werten und hohen LDL-Werten.
  11. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer oder mehreren anderen Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) anderen DP-IV-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPAR-Agonisten, (ii) Biguaniden und (iii) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-(PTP-1B)-Inhibitoren, (c) Insulin oder Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen und anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptoragonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure und Salzen davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARa/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) einem Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und (n) antiinflammatorischen Mitteln.
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