ES2257555T3 - Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.

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ES2257555T3
ES2257555T3 ES02737543T ES02737543T ES2257555T3 ES 2257555 T3 ES2257555 T3 ES 2257555T3 ES 02737543 T ES02737543 T ES 02737543T ES 02737543 T ES02737543 T ES 02737543T ES 2257555 T3 ES2257555 T3 ES 2257555T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X se selecciona del grupo constituido por: CH2, O y NR7; Ar se selecciona del grupo constituido por: (1) fenilo, (2) naftilo, (3) tienilo, y (4) benzotiofenilo, en la que Ar está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R1; R1 se selecciona del grupo constituido por: (1) halógeno, (2) alquilo C1-6, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, (3) O-alquilo C1-6, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, y (4) CN; cada R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, halógeno y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R2 pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C3- 6, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R3 pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C3- 6, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

Description

Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de dipeptidilpeptidasa, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, a menudo designada como diabetes no insulinodependiente (DMNID), y de afecciones que están asociadas a menudo a esta enfermedad tales como obesidad y trastornos lipídicos.
Antecedentes de la invención
La diabetes designa un proceso patológico derivado de múltiples factores causativos y caracterizado por niveles elevados de glucosa plasmática o hiperglucemia en estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral. La hiperglucemia persistente o incontrolada está asociada a una morbilidad y mortalidad prematuras. A menudo, la homeostasis anormal de glucosa está asociada tanto directa como indirectamente a alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y a otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, los pacientes con diabetes mellitus de tipo II tienen un riesgo especialmente aumentado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión son críticamente importantes en la gestión y el tratamiento clínicos de diabetes mellitus.
Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes de Tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), los pacientes tienen a menudo niveles de insulina plasmática que son iguales o incluso elevados comparados con sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre el metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, que son músculo, hígado y tejido adiposo, y los niveles de insulina plasmática, aunque elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no es debida principalmente a un número reducido de receptores de insulina, sino a un defecto posterior de unión del receptor de insulina que aún no es entendido. Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina da como resultado una activación por insulina insuficiente de la captación, oxidación y almacenamiento en músculo de glucosa y una represión por insulina inadecuada de la lipólisis en tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.
Los tratamientos disponibles para diabetes de Tipo II, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y las reducciones en la toma dietética de calorías mejorarán dramáticamente la afección diabética, el cumplimiento con este tratamiento es muy pobre, debido a los bien fijados estilo de vida sedentario y exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasa saturada. Aumentar el nivel plasmático de insulina mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimula a las células \beta pancreáticas a secretar más insulina, y/o mediante inyección de insulina cuando las sulfonilureas o meglitinida se vuelven ineficaces, puede dar como resultado concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo, niveles peligrosamente bajos de glucosa plasmática pueden ser el resultado de la administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y puede aparecer un nivel de resistencia a insulina aumentado debido a los niveles de insulina plasmática aún mayores. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a la insulina, dando como resultado cierta corrección de la hiperglucemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metoformina, pueden inducir acidosis láctica y náusea/diarrea. La metformina tiene menos efectos secundarios que la fenformina, y se prescribe a menudo para el tratamiento de diabetes de Tipo II.
Las glitazonas (concretamente, 5-benciltiazolidin-2,4-dionas) son una clase de compuestos más recientemente descritos con potencial para mejorar muchos síntomas de diabetes de Tipo II. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a insulina en músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes de Tipo II, dando como resultado la corrección parcial o completa de los niveles elevados de glucosa plasmática sin la aparición de hipoglucemia. Las glitazones que están actualmente comercializadas son agonistas de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. Se cree generalmente que el agonismo PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los agonistas de PPAR más nuevos que se están ensayando para el tratamiento de diabetes de tipo II son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta, o una combinación de estos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (concretamente, no son tiazolidindionas). Han aparecido efectos secundarios graves (concretamente toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas tales como troglitazona.
Siguen en investigación procedimientos adicionales de tratamiento de la enfermedad. Los nuevos enfoques bioquímicos que se han introducido recientemente o que siguen en desarrollo incluyen el tratamiento con inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa) e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B).
Los compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa IV están también en investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y particularmente la diabetes de Tipo II. Véanse por ejemplo los documentos WO 97/40832 y WO 98/19998. La utilidad de los inhibidores de DP-IV en el tratamiento de la diabetes de Tipo II está basada en el hecho de que la DP-IV inactiva fácilmente in vivo el péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consumen alimentos. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DP-IV conduce a una inactivación reducida de las incretinas, y esto a su vez da como resultado una eficacia aumentada de las incretinas en la estimulación de la producción de insulina por el páncreas. Por lo tanto, la inhibición de DP-IV da como resultado un nivel aumentado de insulina sérica. Ventajosamente, puesto que las incretinas se producen por el cuerpo sólo cuando se consumen alimentos, la inhibición de DP-IV no se espera que aumente el nivel de insulina en momentos inapropiados tales como entre comidas, lo que puede conducir a un azúcar en sangre excesivamente bajo (hipoglucemia). Por lo tanto, se espera que la inhibición de DP-IV aumente la insulina sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, que es un efecto secundario peligroso asociado al uso de secretagogos de insulina.
Los inhibidores de DP-IV pueden tener también otras utilidades terapéuticas, como se discute en otro lugar en esta solicitud. Los inhibidores de DP-IV no se han estudiado extensamente hasta el momento, especialmente para utilidades distintas de la diabetes. Son necesarios nuevos compuestos de modo que puedan encontrarse inhibidores de DP-IV mejorados para el tratamiento de la diabetes y potencialmente otras enfermedades y afecciones.
Resumen de la invención
Se describe en la presente memoria una nueva clase de inhibidores de DP-IV. Pueden ser eficaces en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y otras enfermedades moduladas por DP-IV. La clase de compuestos está definida por la fórmula I siguiente, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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1 
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en los compuestos que tienen fórmula I:
X se selecciona de CH_{2}, O y NR^{7};
Ar se selecciona del grupo constituido por:
(1)
fenilo,
(2)
naftilo,
(3)
tienilo, y
(4)
benzotiofenilo,
en la que Ar está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R^{1};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
halógeno,
(2)
alquilo C_{1-6}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos,
(3)
O-alquilo C_{1-6}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, y
(4)
CN;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, halógeno y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R^{2} pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C_{3-6}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R^{3} pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C_{3-6}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halóge-
nos;
Q se selecciona del grupo constituido por:
(1)
H,
(2)
alquilo C_{1-10}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 sustituyente seleccionado de
(a)
fenilo,
(b)
naftilo,
(c)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O,
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O,
(e)
CO_{2}H,
(f)
CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g)
CONR^{4}R^{4}
en el que dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho CO_{2}-alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado, y en el que dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros y dicho sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho CO_{2}-alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado;
(3)
CN;
(4)
fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
(5)
naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(6)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y
(7)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en el que dicho sistema de anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
R^{4} se selecciona de
(1)
H, y
(2)
R^{5};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por fenilo, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 fenilo, en el que dicho sustituyente fenilo opcional y dicho R^{5}, cuando R5 es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
(1)
H,
(2)
alquilo C_{1-6} que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 sustituyentes seleccionados de
(a)
fenilo,
(b)
naftilo,
(c)
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O,
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O,
(e)
C(=O)NR^{4}R^{4},
en el que dicho fenilo, naftilo y R^{4}, cuando R^{4} es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, nitro, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho heterociclo de 5-6 miembros y sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(3)
fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(4)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(5)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o (b) un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O condensados con un anillo fenilo, estando dicho sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y
(6)
adamantilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
(7)
naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y
(8)
un cicloalquilo de 5-6 miembros condensado con un anillo de fenilo, en el que dicho cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, en el que dichos cicloalquilo y anillo de fenilo condensado están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos que tienen fórmula I tienen numerosas realizaciones preferidas, que se describen a continuación.
En realizaciones de fórmula I, R^{2} es H. En otras realizaciones, R^{3} es H. En muchas realizaciones, R^{2} y R^{3} son ambos H.
En realizaciones preferidas, Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
En otras realizaciones, R^{4} es H.
Una realización preferida comprende compuestos que tienen fórmula I en la que Q se selecciona del grupo constituido por fenilo y CH_{2}-fenilo, opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
Otra realización comprende compuestos que tienen fórmula I como se cita en la reivindicación 1, en la que X es NR^{7} y R^{7} es CH_{2}, que está sustituido con un sustituyente seleccionado de
(a)
fenilo;
(b)
naftilo;
(c)
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O;
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros, que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y
(e)
C(=O)NR^{4}R^{4},
en la que R^{4} es como se define anteriormente, y dichos fenilo, naftilo y R^{4}, cuando R^{4} es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho heterociclo de 5-6 miembros y sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
En los compuestos descritos anteriormente, el sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros se selecciona preferiblemente del grupo constituido por indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, dihidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina y dihidroisoquinolina, sustituido como se describe anteriormente. El indol es un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros preferido.
Preferiblemente, los heterociclos de 5 ó 6 miembros se seleccionan de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina y tetrazolidina. Los heterociclos más preferidos incluyen imidazol, morfolina, pirazol, piridina, tetrazol, tiazol y tria-
zol.
Definiciones
"Ac" es acetilo, que es CH_{3}C(O)-.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc" tales como alcoxi o alcanoílo, significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas, a menos que la cadena carbonada se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.
"Alquenilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares.
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"Alquinilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o una combinación de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un anillo carbocíclico saturado mono- o bicíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El término designa también un anillo cicloalquilo condensado con otro anillo tal como un anillo aromático. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
"Arilo" (y "arileno") significa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico que contiene sólo átomos de anillo de carbono. El término "arilo" incluye también un grupo arilo condensado con un cicloalquilo o heterociclo, donde arilo designa la porción aromática. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo. El arilo más preferido es fenilo.
"Heterociclo" significa un anillo saturado o insaturado (incluyendo anillos aromáticos) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O (incluyendo SO y SO_{2}). Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, piperazina, morfolina y sulfolano.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa un heterociclo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S (incluyendo SO y SO_{2}). Los heteroarilos pueden condensarse con otros heteroarilos u otros tipos de anillos tales como arilos, cicloalquilos o heterociclos que no son aromáticos. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos y heteroarilos condensados con otros anillos (arilo o heteroarilo) incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo S-óxido y dióxido), furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano y similares.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren generalmente cloro y flúor.
El término "composición", como en composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo(s) y el (los) ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, complejación o agregación de dos cualesquiera o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Isómeros ópticos - diastereómeros - isómeros geométricos- tautómeros
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. La presente invención pretende abarcar todas dichas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende incluir ambos isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en la presente invención pueden existir como tautómeros, que tienen distintos puntos de enlace de hidrógeno acompañados por uno o más desplazamientos de doble enlace. Por ejemplo, una cetona y su forma enol son tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos, están abarcados en los compuestos de fórmula I.
La fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin la estereoquímica preferida. La fórmula Ia muestra la estereoquímica preferida en el átomo de carbono que está unido al grupo amino del beta-aminoácido a partir del que se preparan estos compuestos.
2
La fórmula Ib muestra la estereoquímica preferida en el átomo de carbono que está unido al grupo amina del beta-aminoácido a partir del que se preparan estos compuestos, y en el átomo de carbono unido al sustituyente Q.
3
Los diversos grupos sustituyentes en los compuestos de fórmula Ia y Ib son iguales que los descritos anteriormente para los compuestos que tienen fórmula I.
Si se desea, pueden separarse las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula I de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos de fórmula I con un compuesto enantioméricamente puro formando una mezcla diastereoisomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales mediante procedimientos estándar tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales utilizando un ácido o base enantioméricamente puro. Después, los derivados diastereoisoméricos pueden convertirse en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos de fórmula I puede también separarse directamente mediante procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, puede obtenerse cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula general I mediante síntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida. Dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden tener más de un centro asimétrico, como puede observarse en la Figura Ib. Dichos compuestos pueden aparecer como mezclas de diastereómeros, que pueden separarse en diastereómeros individuales mediante procedimientos estándar, y los diastereómeros pueden separarse adicionalmente en enantiómeros individuales como se describe anteriormente.
Sales
El término "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y pueden estar también en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Dichos ácidos orgánicos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, como se utiliza en la presente memoria, las referencias a los compuestos de fórmula I pretenden incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.
Metabolitos - Profármacos
Los metabolitos de los compuestos de esta invención que son terapéuticamente activos y que se definen por la fórmula I o Ia están también dentro del alcance de esta invención. Los profármacos son compuestos que se convierten en compuestos terapéuticamente activos a medida que se administran a un paciente o después de haberse administrado a un paciente. Los profármacos que se convierten posteriormente en un compuesto definido por la fórmula I durante o después de la administración están también dentro del alcance de la invención, como los metabolitos activos del profármaco. Es un ejemplo no limitante de un profármaco de un compuesto que tiene fórmula I un compuesto en el que el grupo amina se funcionaliza con un grupo o grupos que se retiran en condiciones fisiológicas después de la administración a un paciente mamífero, proporcionando un compuesto que tiene fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Utilidades
La DP-IV es una proteína de superficie celular que se ha implicado en un amplio intervalo de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución en tejido (intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides, suero), y distintos niveles de expresión según tejido y tipo celular. La DP-IV es idéntica al marcador de la activación de células T CD26, y puede escindir in vitro una serie de péptidos inmunoreguladores, endocrinos y neurológicos. Esto ha sugerido un papel potencial de esta peptidasa en una variedad de procesos patológicos.
1. Diabetes de tipo II y trastornos relacionados
Está bien establecido que las incretinas GLP-1 y GIP se inactivan rápidamente in vivo mediante DP-IV. Los estudios con ratones deficientes en DP-IV^{(-/-)} y ensayos clínicos preliminares indican que la inhibición de DP-IV aumenta las concentraciones en estado estacionario de GLP-1 y GIP, dando como resultado una tolerancia a la glucosa mejorada. Por analogía con GLP-1 y GIP, es probable que otros péptidos de la familia del glucagón implicados en la regulación de glucosa se inactiven también mediante DP-IV (por ejemplo, PACAP, glucagón). La inactivación de estos péptidos mediante DP-IV puede desempeñar también un papel en la homeostasis de glucosa.
Por lo tanto, los inhibidores de DP-IV de esta invención pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes de tipo II y en el tratamiento y prevención de las numerosas afecciones que acompañan a menudo a la diabetes de tipo II, incluyendo síndrome metabólico X, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética. La obesidad, discutida a continuación, es otra afección que se encuentra a menudo con diabetes de tipo II que puede responder al tratamiento con los compuestos de esta invención
Las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones están relacionados con diabetes de Tipo II, y por lo tanto algunos o todos estos pueden tratarse, controlarse o en algunos casos prevenirse mediante tratamiento con los compuestos de esta invención: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de LDA, (11) altos niveles de LBD, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico) y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente.
2. Obesidad
Existe la expectativa de que los inhibidores de DP-IV puedan ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Esta expectativa está basada en los efectos inhibidores observados sobre la toma de alimento y el vaciado gástrico de GLP-1 y GLP-2. La administración exógena de GLP-1 a seres humanos reduce significativamente la toma de alimento y retarda el vaciado gástrico (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). La administración ICV de GLP-1 a ratas y ratones tiene grandes efectos sobre la toma de alimento (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)). Esta inhibición de la alimentación no se observa en ratones GLP-1R^{(-/-)}, indicando que estos efectos están mediados a través de receptores cerebrales de GLP-1. Por analogía con GLP-1, es probable que GLP-2 esté también regulado por DP-IV. La administración ICV de GLP-2 inhibe también la toma de alimento, análogamente a los efectos observados con GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807 (2000)).
3. Deficiencia de hormona de crecimiento
La inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de deficiencia de hormona de crecimiento, basándose en la hipótesis de que el factor liberador de hormona de crecimiento (GRF), un péptido que estimula la liberación de hormona de crecimiento a partir de la pituitaria anterior, se escinde in vivo por la enzima DP-IV (documento WO 00/56297). Los siguientes datos proporcionan evidencias de que el GRF es un sustrato endógeno: (1) el GRF se escinde eficazmente in vitro generando el producto inactivo GRF[3-44] (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) el GRF se degrada rápidamente en el plasma a GRF[3-44]; esto es evitado por el inhibidor de DP-IV diprotina A; y (3) se encuentra GRF[3-44] en el plasma de un cerdo transgénico GRF humano (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)). Por tanto, los inhibidores de DP-IV pueden ser útiles para el mismo espectro de indicaciones que se han considerado en el caso de secretagogos de hormona de crecimiento.
4. Lesión intestinal
Se sugiere el potencial de uso de inhibidores de DP-IV para el tratamiento de lesión intestinal por los resultados de estudios que indican que el péptido 2 similar a glucagón (GLP-2), un sustrato endógeno probable para DP-IV, puede exhibir efectos tróficos sobre el epitelio intestinal (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). La administración de GLP-2 da como resultado una masa de intestino delgado aumentada en roedores y atenúa la lesión intestinal en modelos de roedor de colitis y enteritis.
5. Inmunosupresión
Se ha sugerido que la inhibición de DP-IV puede ser útil para la modulación de la respuesta inmune, basándose en los estudios que implican a la enzima DP-IV en la activación de células T y en el procesamiento de quimiocina, y en la eficacia de los inhibidores de DP-IV en modelos in vivo de enfermedad. Se ha mostrado que la DP-IV es idéntica a CD26, un marcador de superficie celular para células inmunes activadas. La expresión de CD26 se regula mediante el estado de diferenciación y activación de células inmunes. Se acepta generalmente que CD26 funciona como molécula coestimulante en modelos in vitro de activación de células T.
Una serie de quimiocinas contienen prolina en la posición penúltima, presuntamente para protegerlas de la degradación por aminopeptidasas no específicas. Se ha mostrado que muchas de éstas se procesan in vitro por DP-IV. En varios casos, (RANTES, LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-1 alfa), la escisión da como resultado una actividad alterada en ensayos de quimiotactismo y señalización. La selectividad del receptor también parece modificarse en algunos casos (RANTES). Se han identificado múltiples formas truncadas N-terminales de una serie de quimiocinas en sistemas de cultivo celular in vitro, incluyendo los productos predichos de la hidrólisis por DP-IV.
Se ha mostrado que los inhibidores de DP-IV son inmuosupresores eficaces en modelos animales de transplante y artritis. Se ha mostrado que la prodipina (Pro-Pro-difenilfosfonato), un inhibidor irreversible de DP-IV, duplica la supervivencia a aloinjerto cardiaco en ratas del día 7 al día 14 (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). Se han ensayado inhibidores de DP-IV en artritis inducida por colágeno y alquildiamina en ratas, y se ha mostrado una atenuación estadísticamente significativa del hinchamiento de la pata trasera en este modelo (Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)).
La DP-IV está regulada positivamente por una serie de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto (Immunology Today 20, 367-375 (1999)).
6. Infección por VIH
Una serie de quimiocinas que inhiben la entrada celular de VIH son sustratos potenciales para DP-IV (Immunology Today 20, 367-375 (1999)). En el caso de SDF-1 alfa, la escisión reduce la actividad antiviral (PNAS 95, 6331-6 (1998)). Por tanto, se esperaría que la estabilización de SDF-1 alfa a través de la inhibición de DP-IV redujera la infectividad por VIH.
7. Hematopoyesis
Se ha sugerido que la DP-IV puede estar implicada en la hematopoyesis. Un inhibidor de DP-IV, Val-Boro-Pro, estimula la hematopoyesis en un modelo de ratón de neutropenia inducida por ciclofosfamida (documento WO 99/56753).
8. Trastornos neuronales
Se escinden in vitro por la DP-IV una serie de péptidos implicados en una variedad de procesos neuronales. Por tanto, el inhibidor de DP-IV puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos neuronales. La endomorfina-2, la beta-casomorfina, y la sustancia P han mostrado todas ser sustratos in vitro de DP-IV. En todos los casos, la escisión in vitro es altamente eficaz, con k_{cat}/K_{m} \sim 10^{6} M^{-1}s^{-1} o mayor. En un modelo de analgesia en ratas de ensayo de salto por shock eléctrico, un inhibidor de DP-IV mostró un efecto significativo que era independiente de la presencia de endomorfina-2 exógena (Brain Research 815, 278-286 (1999)).
9. Invasión tumoral y metástasis
Se ha observado un aumento o reducción de la expresión de varias ectopeptidasas, incluyendo DP-IV, durante la transformación de células normales en un fenotipo maligno (J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)). La regulación positiva o negativa de estas proteínas parece ser específica de tejido y tipo celular. Por ejemplo, se ha observado una expresión aumentada de CD26/DP-IV en linfoma de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas tiroideos derivados de células, carcinomas de células basales y carcinomas de mama. Por tanto, los inhibidores de DP-IV pueden tener utilidad en el tratamiento de dichos carcinomas.
10. Hipertrofia prostática benigna
Se observó una actividad DP-IV aumentada en tejido de próstata de pacientes con BPH (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
11. Motilidad espermática/contracepción masculina
En el fluido seminal, los prostatosomas, orgánulos derivados de la próstata importantes para la motilidad espermática, poseen niveles muy altos de actividad DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
12. Gingivitis
Se encontró actividad DP-IV en fluido crevicular gingival, y en algunos estudios se correlacionaba con la gravedad de enfermedad periodontal (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
13. Osteoporosis
Los receptores de GIP están presentes en los osteoblastos.
Por lo tanto, se anticipa que los compuestos de fórmula I, Ia y Ib pueden tener utilidad en el tratamiento de una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de LAD, (11) altos niveles de LBD, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) trastorno neurodegenerativo, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico), (25) diabetes de tipo II, (26) deficiencia de hormona de crecimiento, (27) neutropenia, (28) trastornos neuronales, (29) metástasis tumoral, (30) hipertrofia prostática benigna, (31) gingivitis, (32) hipertensión, (33) osteoporosis y otras afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de DP-IV, en las que dicho tratamiento comprende la administración a un paciente humano o mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene fórmula I, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente acepta-
bles.
Por tanto, la presente invención proporciona los compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para usar en el tratamiento, control o prevención de las dolencias según las reivindicaciones 9 y 10.
Terapia de combinación
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de enfermedades o afecciones para las que la combinación conjunta de los fármacos es más segura y más eficaz que cualquier fármaco solo. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) puede(n) administrarse mediante una vía y en una cantidad utilizada habitualmente para ello, simultánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando se utiliza un compuesto de fórmula I simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación puede incluir también terapias en las que el compuesto de fórmula I y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas superpuestos. Se contempla también, cuando se utilizan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, que los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis menores que cuando se utiliza cada uno individualmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de los otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden administrarse en combinación con un compuesto de fórmula I, y administrarse separadamente o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero sin limitación:
(a) otros inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV);
(b) sensibilizadores de insulina, incluyendo (i) agonistas de PPAR\gamma tales como glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona y similares) y otros ligandos de PPAR, incluyendo agonistas duales de PPARa/\gamma tales como KRP-297, y agonistas de PPAR\alpha tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina, y (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c) insulina o miméticos de insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina tales como tolbutamida y glipizida, meglitinida y materiales relacionados;
(e) inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
(f) antagonistas de receptor de glucagón tales como los dados a conocer en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810;
(g) GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas de receptor de GLP-1 tales como los dados a conocer en los documentos WO00/42026 y WO00/59887;
(h) GIP, miméticos de GIP tales como los dados a conocer en el documento WO00/58360 y agonistas de receptor de GIP;
(i) PACAP, miméticos de PACAP y agonistas de receptor 3 de PACAP tales como los dados a conocer en el documento WO 01/23420;
(j) agentes reductores del nivel de colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, rosuvastatina y otras estatinas); (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma tales como KRP-297, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol tales como, por ejemplo, ezetimiba y beta-sitosterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa tales como, por ejemplo, avasimiba, y (viii) antioxidantes tales como probucol;
(k) agonistas de PPAR\delta tales como los dados a conocer en el documento WO97/28149;
(l) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5 y agonistas de receptor adrenégico \beta_{3};
(m) un inhibidor de transportador de ácidos biliares ileales; y
(n) agentes pretendidos para uso en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, azulfidina e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con uno de otros compuestos activos, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de los compuestos que tienen fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, otros inhibidores de DP-IV y compuestos antiobesidad.
Administración e intervalos de dosis
Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas masticables, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se administran por vía oral.
La dosificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, de la afección que se esté tratando y de la gravedad de la afección que se esté tratando. Dicha dosificación puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
Cuando se trata o se previene diabetes mellitus y/o hiperglucemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las que estén indicados los compuestos de fórmula I, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferiblemente administrado en forma de una dosis diaria única o en dosis divididas dos a seis veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, pueden incluirse otros ingredientes terapéuticos u otros inhibidores de DP-IV, o ambos, en las composiciones farmacéuticas como se discute anteriormente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos o ácidos o bases orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que se estén tratando y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
En el uso práctico, los compuestos de fórmula I pueden combinarse como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas frente a las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticas útiles es tal que se obtenga una dosificación eficaz. Los compuestos activos pueden administrarse por vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverizador.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también por vía parenteral. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden preparase en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Ensayos Medida de las constantes de inhibición
Se midieron las constantes de inhibición de la manera siguiente. Se desarrolló un ensayo fluorimétrico continuo con el sustrato Gly-Pro-AMC, que se escinde por DP-IV liberando el grupo saliente AMC fluorescente. Los parámetros cinéticos que describen esta reacción son los siguientes: K_{m} = 50 \muM; k_{cat} = 75 s^{-1}; k_{cat}/K_{m} = 1,5 x 10^{6} M^{-1}s^{-1}. Una reacción típica contiene aproximadamente enzima 50 pM, Gly-Pro-AMC 50 \muM y tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, BSA 0,1 mg/ml) en un volumen de reacción total de 100 \mul. La liberación de AMC se controla continuamente en un fluorímetro de placa de 96 pocillos utilizando una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. En estas condiciones, se produce aproximadamente AMC 0,8 \muM en 30 minutos a 25ºC. A menos que se indique otra cosa, la enzima utilizada en estos estudios era proteína humana soluble (dominio transmembrana y extensión citoplasmática excluídos) producida en un sistema de expresión de baculovirus (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Se encontró que las constantes cinéticas para la hidrólisis de Gly-Pro-AMC y GLP-1 estaban de acuerdo con los valores de la bibliografía para la enzima nativa.
Los compuestos descritos en la presente memoria tienen generalmente constantes de inhibición de menos de 10 \muM. Los compuestos preferidos tienen constantes de inhibición de menos de 1 \muM. Los compuestos altamente preferidos tienen constantes de inhibición de menos de 300 nM.
Para medir las constantes de disociación para los compuestos, se añadieron soluciones de inhibidor en DMSO a reacciones que contenían enzima y sustrato (la concentración final de DMSO es 1%). Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente utilizando las condiciones de reacción estándar descritas anteriormente. Para determinar las constantes de disociación (K_{i}), se ajustaron las velocidades de reacción mediante regresión no lineal a la ecuación de Michaelis-Menten para inhibición competitiva. Los errores en la reproducción de las constantes de disociación son típicamente menores de dos veces.
Esquemas sintéticos
Los compuestos (I) de la presente invención pueden prepararse a partir de intermedios beta-aminoácidos tales como aquellos de fórmula II e intermedios heterocíclicos sustituidos tales como aquellos de fórmula III, utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar seguido de desprotección. La preparación de estos intermedios se describe en los siguientes esquemas.
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en el que Ar, R^{2}, R^{3}, Q y X son como se definen anteriormente y P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Los compuestos IIa, en los que R^{3} es hidrógeno, están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la técnica. Se ilustra una ruta común en el Esquema 1. El ácido 1, que puede estar comercialmente disponible o prepararse fácilmente a partir del correspondiente aminoácido mediante protección utilizando, por ejemplo, N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)-succinimida, se trata con cloroformiato de isobutilo y diazometano utilizando una base tal como trietilamina. La diazocetona resultante se trata después con benzoato de plata en dioxano acuoso, y puede someterse a sonicación siguiendo el procedimiento de Sewald y col., Synthesis, 837 (1997), proporcionando el beta-aminoácido IIa. Como entenderán los expertos en la técnica, para la preparación de beta-aminoácidos II enantioméricamente puros, pueden utilizarse alfa-aminoácidos 1 enantioméricamente puros. Pueden encontrarse rutas alternativas en las siguientes revisiones: E. Juaristi, "Enantioselective Synthesis of \beta-Amino Acids", Ed., Wiley-VCH, Nueva York: 1997, Juaristi y col., Aldrichimica Acta, 27, 3 (1994), Cole y col., Tetrahedron, 32, 9517 (1994).
Esquema 1
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Los compuestos IIb, en los que R^{3} es alquilo, pueden prepararse convenientemente como se describe en Podlech y col., Liebigs Ann., 1217 (1995) y se ilustra en el esquema 2. Puede esterificarse un aminoácido tal como IIa, del esquema 1, mediante tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol, a temperaturas de 0 a 60ºC durante 2 a 48 horas, o utilizando un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida y un alcohol tal como metanol o alcohol bencílico en diclorometano. El éster resultante puede desprotonarse después con una base impedida tal como diisopropilamiduro de litio a una temperatura de -80 a -60ºC y alquilarse mediante adición de un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo o etilo. La retirada del éster puede conseguirse después mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de litio en un disolvente tal como THF, metanol o mezcla de disolventes similares. En el caso de un éster bencílico, la retirada se consigue mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo o mezcla de dichos disolventes.
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Esquema 2
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Los compuestos III están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la técnica. Se describen una ruta común para los intermedios utilizados a continuación cuando X = O en Shaw y col., Synthetic Commun., 1777 (1997) y se ilustra en el esquema 3. Se acopla un derivado de glicinol 2 con cloruro de 2-cloroacetilo en un disolvente tal como diclorometano o THF en presencia de una base tal como hidróxido de sodio acuoso. La ciclación de 3 se efectúa después mediante desprotonación del alcohol con hidruro de sodio en THF a temperatura ambiente, seguido de reducción de la amida con un agente reductor hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente polar tal como THF a 0 a 50ºC durante 2 a 24 horas, proporcionando la amina IIIa.
Esquema 3
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Se ilustra en el esquema 4 una ruta conveniente para la preparación de aminas III cuando X es NR^{7}. Puede elaborarse una piperazina 4, que está adecuadamente protegida, por ejemplo, en forma de su derivado terc-butilo o carbamato de bencilo, mediante alquilación del nitrógeno de piperazina. Esto puede efectuarse mediante tratamiento con un haluro de alquilo, en un ejemplo se utiliza alfa-cloro-3-nitroacetanilida, en un disolvente polar tal como dimetilformamida (DMF) y una base impedida, por ejemplo, diisopropiletilamina (DIEA) durante 2 a 24 horas. El grupo protector se retira después, por ejemplo, con ácido trifluoroacético en el caso de Boc, o con ácido bromhídrico en ácido acético en el caso de Cbz, proporcionando la amina deseada IIIb.
Esquema 4
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Los compuestos 4 del esquema 4 están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la técnica. En algunos casos, el producto de acoplamiento 5 de las reacciones descritas en el esquema 4 puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes en R^{7}. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son conocidas habitualmente por los expertos en la técnica. En un ejemplo, el grupo nitro en 5 se reduce utilizando, por ejemplo, níquel Raney e hidrazina en un disolvente polar tal como metanol a 25 a 60ºC durante 0,5 a 3 horas, proporcionando una anilina que puede acilarse utilizando, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, en un disolvente tal como cloruro de metileno y una base, generalmente piridina o trietilamina, durante 3 a 48 horas a temperatura ambiente. La desprotección como se describe anteriormente proporciona la amina deseada IIIc.
Se describe una ruta alternativa para compuestos III en Kiely y col., Org. Preps. and Procedures Int., 22, 761, (1990) y se ilustra en el esquema 5. Se acopla un aminoácido 6, que está adecuadamente protegido, por ejemplo, en forma de su carbamato de terc-butilo, con un derivado de glicina apropiado tal como éster etílico de N-bencilglicina, utilizando un reactivo de acoplamiento estándar tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en un disolvente tal como diclorometano durante 1 a 16 horas. La reacción puede contener un catalizador tal como N,N-dimetilamino-4-piridina. El grupo protector carbamato se retira después, por ejemplo, con cloruro de hidrógeno en un disolvente tal como acetato de etilo a 0 a 25ºC durante 3 a 24 horas, seguido de un procesamiento acuoso de la reacción utilizando una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, para facilitar la ciclación, proporcionando la dicetopiperazina 7. La reducción a piperazina IIId puede efectuarse con un agente reductor hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o complejo de borano-THF en un disolvente aprótico polar, generalmente tetrahidrofurano, a 0 a 50ºC durante 2 a 24 horas. En algunos casos, el producto de reacción IIId de las reacciones descritas en el esquema 5 puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante modificación de los sustituyentes en Q. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son conocidas habitualmente por los expertos en la técnica.
Esquema 5
9 
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Los intermedios II y III se acoplan en condiciones de acoplamiento de péptidos estándar, por ejemplo, utilizando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno durante 3 a 48 horas a temperatura ambiente, proporcionando el intermedio 8 como se muestra en el esquema 6. Se retira después el grupo protector, por ejemplo, con ácido trifluoroacético en el caso de Boc, proporcionando el compuesto I. Se purifica el producto de los productos secundarios indeseados mediante recristalización, trituración, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como se describe por W. C. Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), o HPLC. Los compuestos que se purifican mediante HPLC pueden aislarse en forma de la sal correspondiente. La purificación de los intermedios se consigue de la misma manera.
Esquema 6
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10
En algunos casos, el intermedio 8 de la reacción de acoplamiento descrita en el esquema 6 puede modificarse adicionalmente antes de la retirada del grupo protector, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes en R^{2}, R^{3}, Q o R^{7} (cuando X = NR^{7}). Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son habitualmente conocidas por los expertos en la técnica. Uno de dichos ejemplos se ilustra en el esquema 7. Se reduce el compuesto 8 (X = NR^{7} = NBn), que se prepara como se describe en el esquema 6 a partir del intermedio IIId, mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo o una mezcla de disolventes, proporcionando la amina 9. La alquilación de esta amina con un grupo R^{7} puede conseguirse como se describe en el esquema 4 o como se muestra en el esquema 7, mediante reacción con un aldehído, por ejemplo, paraformaldehído, en un disolvente clorado tal como 1,2-dicloroetano, con un agente reductor, generalmente triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares de 4A a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Se consigue después la retirada del grupo protector como se describe anteriormente, proporcionando la amina Ic. Como alternativa, puede arilarse la amina 9 utilizando química conocida por los expertos en la técnica y descrita en Wolfe y col. al., J. Org. Chem., 65, 1158 (2000). Además, la amina 9 puede desprotegerse directamente, como se describe anteriormente, proporcionando Ia (R^{7} = H).
Esquema 7
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11 
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Se ilustra otro de dichos ejemplos en el esquema 8. Se prepara el compuesto 8 como se describe en el esquema 6 utilizando un beta-aminoácido II en el que R^{3} = OP^{1} (siendo P^{1} un grupo protector adecuado tal como terc-butildimetilsililo). Dichos aminoácidos están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la técnica. Se trata después el compuesto 8 con una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente, normalmente THF, durante 2 a 48 horas para liberar el alcohol 10. Se hace reaccionar posteriormente éste con un agente fluorante tal como trifluoruro de [bis-(2-metoxietil)amino]azufre, seguido de la retirada del grupo protector como se describe anteriormente, proporcionando el análogo fluorado Id.
Esquema 8
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12
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no debe considerarse que limiten la invención en modo alguno.
Ejemplo 1
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13 
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Etapa A
(4-{2-[(3-Nitrofenil)amino]-2-oxoetil}piperazin-2-il)acetato de metilo
Se añadieron 4,06 ml (23,32 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) a una solución de 1,5 g (5,83 mmol) de 2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de metilo y (RS)-terc-butilo y 2,5 g (11,66 mmol) de alfa-cloro-3-nitroacetanilida en 50 ml de DMF, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando 7 g de un aceite bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 a 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 3,9 g de piperazina protegida. Se disolvió ésta en 100 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno:ácido trifluoroacético y se agitó la reacción durante 2 h, antes de concentración a vacío. Se disolvió el aceite residual en cloruro de metileno y se concentró para retirar el ácido trifluoroacético en exceso. Se efectuó la neutralización añadiendo una solución de hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol y concentración a vacío, seguido de disolución del residuo en acetato de etilo y lavado secuencial con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 2,87 g del compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,37-3,10 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H).
Etapa B
{1-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-4-[2-({3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)-2-oxoetil]piperazin-2-il}acetato de metilo, sal bistrifluoroacetato
Se añadieron 0,336 g (1,07 mmol) de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2-fluorofenil)butanoico, 0,205 g (1,07 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 180 mg (1,33 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 0,386 ml (2,2 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) a una disolución de 0,298 g (0,889 mmol) de (4-{2-[(3-nitrofenil)amino]-2-oxoetil}piperazin-2-il)acetato de metilo en 5 ml de dimetilformamida (DMF). Se agitó la mezcla durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando el producto bruto. Se disolvió inmediatamente éste en 10 ml de metanol, se añadió hidróxido de paladio sobre carbón activado (\sim50 mg) y se agitó la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 0,5 h. Se diluyó la reacción con metanol, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró a vacío. La purificación utilizando cromatografía en capa fina (TLC) (gel de silice, metanol:hidróxido de amonio concentrado:cloruro de metileno 4,5:0,5:95) proporcionó 425 mg de la anilina deseada. Se disolvió una porción de ésta (60 mg, 0,1 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno y se añadieron 0,1 ml (1,2 mmol) de piridina y 0,0116 ml (0,15 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la reacción durante 16 h antes de concentración a vacío y purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, metanol:hidróxido de amonio concentrado:cloruro de metileno 4,5:0,5:95), proporcionando 54 mg del compuesto del título en forma de su carbamato de terc-butilo.
Se desprotegió una porción (15 mg) de este material, como se describe en la etapa A anterior, proporcionando el compuesto del título que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,38-7,21 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,95-3,50 (m, 11H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H).
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Ejemplo 2
14
Ácido {1-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-4-[2-({3-[(metilsulfonil)-amino]fenil}amino)-2-oxoetil]piperazin-2-il}acético, sal bistrifluoroacetato
Se añadieron 10 mg (0,255 mmol) de hidróxido de litio en 0,5 ml de agua a una disolución de 35 mg (0,051 mmol) de {1-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-4-[2-({3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)-2-oxoetil]-piperazin-2-il}acetato de terc-butilcarbamato y metilo en 1,5 ml de THF, y se agitó la reacción durante 16 h y se concentró a vacío. Se acidificó la disolución acuosa con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 38 mg de producto que se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando el compuesto del título, que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (s, 1H), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,11-3,55 (m, 8H), 3,42-3,08 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 2H).
Ejemplo 3
15
(2R)-4-[(3R)-3-Bencilmorfolin-4-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina, sal trifluoroacetato
Se añadieron 33 mg (0,11 mmol) de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2-fluorofenil)butanoico, 21,3 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 18,9 mg (0,14 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 0,041 ml (0,23 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) a una disolución de 16,5 mg (0,093 mmol) de (R)-3-(fenilmetil)morfolina (preparada como se describe en Shawe y col.; Synthetic Communications, 1777-1782, 1997) en 1 ml de dimetilformamida (DMF). Se agitó la mezcla durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el compuesto mediante TLC preparativa (gel de sílice, 50% de acetato de etilo en hexanos), proporcionando el producto, que se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando el compuesto del título y se aisló en forma de su sal trifluoroacetato sin purificación adicional. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,39-7,12 (m, 9H), 4,62-4,58 (m, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,78-3,59 (m, 2,5H), 3,51-3,39 (m, 3H), 3,27-3,19 (m, 0,5H), 3,05-2,49 (m, 5,5H), 1,8 (dd, 0,5H, J = 8, 20 Hz).
Ejemplo 4
16
(2R)-4-[(3R)-3-Bencilmorfolin-4-il]-1-(3,4-difluorofenil)-4-oxobutan-2-amina, sal trifluoroacetato
De manera idéntica a la descrita para el ejemplo 3, se preparó el compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33-7,12 (m, 7H), 7,05-6,99 (m, 1H), 4,62-4,60 (m, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1,5H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,27-3,19 (m, 0,5H), 3,13-2,99 (m, 1,5H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,77-2,68 (1H), 2,65-2,60 (m, 0,5H), 2,53-2,48 (m, 0,5H), 1,78 (dd, 0,5H, J = 8, 20 Hz).
Ejemplo 5
17
Etapa A
2-Bencil-4-{2-[(3-nitrofenil)amino]-2-oxoetil}piperazin-1-carboxilato de bencilo
Se añadieron 2,3 ml (16,5 mmol) de trietilamina y 1,7 ml (11,9 mmol) de cloroformiato de bencilo a una disolución de 3,0 g (10,9 mmol) de 2-bencilpiperazin-1-carboxilato de (RS)-terc-butilo en 30 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h y se añadieron 0,4 ml (2,8 mmol) adicionales de cloroformiato de bencilo. Después de agitar durante 2 h adicionales, se repartió la reacción entre cloruro de metileno y agua. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido, disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 2-bencilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo. Se desprotegidó el carbamato de terc-butilo como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando 2,9 g de la amina libre. Se acopló una porción (1,5 g, 4,8 mmol), de este material con 1,6 g (7,5 mmol) de alfa-cloro-3-nitroacetanilida como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando 1,3 g del compuesto del título en forma de un sólido espumoso blanquecino. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,36-7,05 (m, 10H), 5,00 (s a, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,48 (td, 1H, J = 16,2 Hz), 3,22-2,95 (m, 5H), 2,80 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,33-2,20 (m, 2H).
Etapa B
2-(3-Bencilpiperazin-1-il)-N-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se añadieron 0,415 ml de hidrato de hidrazina y 1,5 ml de una suspensión de níquel Raney al 50% en agua a una solución de 1,3 g (2,66 mmol) de 2-bencil-4-{2-[(3-nitrofenil)amino]-2-oxoetil}piperazin-1-carboxilato de bencilo en 50 ml de una mezcla 1:1 de metanol:1,2-dicloroetano. Se agitó la reacción a 60ºC durante 45 min, se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con metanol y se concentró a vacío, proporcionando 1,1 g de un sólido blanco espumoso que se utilizó sin purificación adicional. Se convirtió una porción (0,51 g, 1,1 mmol) de este material en la metanosulfonamida utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa B, proporcionando 0,5 g de 2-(3-bencilpiperazin-1-il)-N-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida en forma de su carbamato de bencilo. Se disolvió el producto en 15 ml de metanol, se añadió hidróxido de paladio sobre carbón activo (\sim200 mg), y se agitó la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 24 h. Se diluyó la reacción con metanol, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró a vacío, proporcionando 337 mg de 2-(3-bencilpiperazin-1-il)-N-{3-[(metilsulfonil)-amino]fenil}acetamida en forma de un sólido blanco esponjoso que se utilizó sin purificación adicional. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 7H), 7,00-6,98 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 3H), 3,02-2,59 (m, 7H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,02 (t, 1H, J = 14 Hz).
Etapa C
2-{(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2-fluorofenil)butanoil]-3-bencilpiperazin-1-il}-N-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}ace- tamida, sal bistrifluoroacetato
Se añadieron 25 mg (0,084 mmol) de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2-fluorofenil)butanoico, 16 mg (0,083 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 14 mg (0,104 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 0,030 ml (0,172 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) a una disolución de 30 mg (0,075 mmol) de 2-(3-bencilpiperazin-1-il)-N-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida en 3 ml de dimetilformamida (DMF). Se agitó la mezcla durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el producto dos veces mediante TLC preparativa (gel de sílice, 5% de metanol en cloruro de metileno), proporcionando el compuesto del título en forma de su carbamato de terc-butilo. Se desprotegió el producto como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando 32,9 mg del producto en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros. La separación de los isómeros se efectuó utilizando HPLC preparativa en fase inversa (27% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético), proporcionando 8,3 mg del compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70 (s, 1H), 7,40-7,10 (m, 11H), 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,97-4,90 (m, 0,5H), 4,63 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 4,16-4,08 (m, 0,5H), 3,87-3,79 (m, 1,5H), 3,77-3,56 (m, 3H), 3,40-3,10 (m, 3H), 3,09-2,58 (m, 9,5H), 1,83 (dd, 0,5H, J = 8,4, 16Hz). La elución continua proporcionó 9,6 mg de 2-{(3S)-4-[(3R)-3-amino-4-(2-fluorofenil)butanoil]-3-bencilpiperazin-1-il}-N-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-acetamida, sal bistrifluoroacetato. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (s, 1H), 7,42-7,06 (m, 11H), 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,98-4,90 (m, 0,5H), 4,63 (d, 0,5H, J = 15 Hz), 4,20-4,13 (m, 0,5H), 3,82-3,79 (m, 1,5H), 3,75-3,58 (m, 1,5H), 3,42-3,10 (m, 4,5H), 3,09-2,40 (m, 9,5H), 1,75 (dd, 0,5H, J = 2, 16 Hz).
Ejemplo 6
18
Etapa A
(R)-1,3-Dibencilpiperazina
Se añadieron 0,863 g (4,5 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y una cantidad catalítica de N,N-dimetil-4-aminopiridina a una solución de 1,0 g (3,8 mmol) de N-BOC-D-fenilalanina y 0,875 g (4,53 mmol) de éster etílico de N-bencilglicina en 15 ml de cloruro de metileno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico diluido, disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 1,21 g de material acoplado en forma de un sólido blanco. Se suspendió esta amida en 20 ml de acetato de etilo y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó cloruro de hidrógeno en la solución durante 5 min y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h antes de la concentración a vacío. Se repartió el residuo entre cloruro de metileno y disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica secuencialmente con disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 0,78 g de material cíclico. Se añadió en porciones este material a una suspensión de 0,485 g de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, se añadieron gota a gota secuencialmente 0,485 ml de agua, 0,485 ml de disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y 1,5 ml de agua. Se retiró el precipitado blanco mediante filtración a través de una capa de Celite, y se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el material bruto en acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se reconcentró, proporcionando 718 mg de (R)-1,3-dibencilpiperazina, que se utilizó sin purificación adicional. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,19 (m, 10H), 3,60-3,45 (m 2H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 5H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H).
Etapa B
(2R)-4-[(2R)-2,4-Dibencilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina, sal bistrifluoroacetato
Se acopló (R)-1,3-dibencilpiperazina (200 mg, 0,75 mmol) con 357 mg (1,2 mmol) de ácido (3R)-3-[(terc-butoxi-
carbonil)amino]-4-(2-fluorofenil)butanoico utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3, proporcionando 471 mg del producto final en forma de su carbamato de terc-butilo.
Se purificó una porción del material mediante TLC preparativa (gel de sílice, 50% de acetato de etilo en hexanos) y después se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando el compuesto del título que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58-7,43 (m, 5H), 7,40-7,00 (m, 9H), 5,02-4,95 (m, 0,5H), 4,80-4,72 (m, 0,5H), 4,59-4,46 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1,5H), 4,01-3,95 (m, 0,5H), 3,77-3,60 (m, 2,5H), 3,40-2,58 (m, 9H), 1,82 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
Ejemplo 7
19
(2R)-4-[(2R)-2-Bencilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina, sal bistrifluoroacetato
Se añadió hidróxido de paladio sobre carbón activado (\sim300 mg) a una solución de 502 mg (0,92 mmol) de carbamato de terc-butilo de (2R)-4-[(2R)-2,4-dibencilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina en 20 ml de metanol, y se agitó la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 24 h. Se diluyó la reacción con metanol, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró a vacío, proporcionando el producto deseado. Se purificó una porción del material mediante TLC preparativa (gel de silica, 5% de metanol en cloruro de metileno), y después se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando el compuesto del título que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40-7,00 (m, 9H), 5,15-5,05 (m, 0,5H), 4,77-4,68 (m, 0,5H), 4,32-4,25 (m, 0,5H), 3,95-3,85 (m, 0,5H), 3,75-3,56 (m, 1,5H), 3,43-3,20 (m, 3H), 3,19-2,82 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 1,5H), 2,58-2,50 (m, 0,5H), 1,68 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
Ejemplo 8
20
2-{(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2-fluorofenil)butanoil]-3-bencilpiperazin-1-il}acetamida, sal trifluoroacetato
Se añadieron 31 mg (0,33 mmol) de 2-cloroacetamida y 0,1 ml (0,57 mmol) de diisopropietilamina a una solución de 50 mg (0,11 mmol) de carbamato de terc-butilo de (2R)-4-[(2R)-2-bencilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina en 1 ml de N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, 5% de metanol en cloruro de metileno) proporcionó 24 mg de producto acoplado, que se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A, proporcionando 28 mg del compuesto del título que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40-7,10 (m, 9H), 5,02-4,93 (m, 0,5H), 4,75-4,66 (m, 0,5H), 4,23-4,17 (m, 0,5H), 3,97-3,80 (m, 1,5H), 3,76-3,60 (m, 2,5H), 3,55-3,30 (m, 2,5H), 3,19-2,65 (m, 7H), 2,60-2,53(m, 0,5H), 1,82 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
Ejemplo 9
21
(2R)-4-[(2R)-2-Bencil-4-metilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina, sal bistrifluoroacetato
Se añadieron 100 mg (0,47 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, 100 mg de paraformaldehído y tamices moleculares de 4A a una disolución de 88 mg (0,20 mmol) de carbamato de terc-butilo de (2R)-4-[(2R)-2-bencilpiperazin-1-il]-1-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-amina en 2,5 ml de 1,2-dicloroetano. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, 5% de metanol en cloruro de metileno) proporcionó 77 mg de producto acoplado, que se desprotegió como se describe en el ejemplo 1, etapa A anterior, proporcionando 80 mg del compuesto del título que se aisló en forma de su sal bistrifluoroacetato y no se purificó adicionalmente. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40-7,08 (m, 9H), 5,20-4,08 (m, 0,5H), 4,80-4,75 (m, 0,5H), 4,38-4,30 (m, 0,5H), 3,98-3,91 (m, 0,5H), 3,72-3,40 (m, 3,5H), 3,40-2,80 (m, 9H), 2,79-2,63 (m, 1,5H), 2,58-2,47(m, 0,5H), 1,65 (dd, 0,5H, J = 8, 17 Hz).
Siguiendo los procedimientos descritos para los ejemplos 1-9, se prepararon los compuestos enumerados en las tablas 1-3 en forma de sus sales bistrifluoroacetato (a menos que se indique otra cosa).
TABLA 1
22
23
24
25
26
27 
\newpage
TABLA 2
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Ar Q R^{7} Datos de RMN-^{1}H seleccionados de sales trifluoroacetato
44 3,4-diF-Ph Bn Bn 7,58-7,43 (m, 5H), 7,31-6,98 (m, 8H)
45 3,4-diF-Ph Bn H 7,38-7,07 (m, 7H), 7,08-6,98 (m, 1H)
46 3,4-diF-Ph 4-F-PhCH_{2} Bn 7,56-7,45 (m, 5H), 7,28-6,81 (m, 7H)
47 3,4-diF-Ph 4-F-PhCH_{2} H 7,29-7,21 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,12-6,93 (m, 3H)
48 3,4-diF-Ph 3,4-F-PhCH_{2} Bn 7,52-7,48 (m, 5H), 7,30-6,93 (m, 5H), 6,92-6,82 (m, 1H)
49 3,4-diF-Ph 3,4-F-PhCH_{2} H 7,30-7,15 (m, 3H), 7,14-7,00 (m, 3H)
50 3,4-diF-Ph 4-F-Ph Bn 7,57-7,47 (m, 5H), 7,30-7,03 (m, 7H)
51 3,4-diF-Ph 4-F-Ph H 7,46-7,03 (m, 7H)
52 2-F-Ph ^{i}Pr Bn 1,80-1,65 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 2H), 0,92-0,83 (m, 6H)
53 2-F-Ph ^{i}Pr H 1,80-1,62 (m, 1H), 1,59-1,40 (m, 2H), 0,96-0,86 (m, 6H)
54 2-F-Ph Me Bn 1,39-1,20 (m, 3H)
55 2-F-Ph Me H 1,40-1,23 (m, 3H)
56 2-F-Ph 4-F-PhCH_{2} Bn 7,56-7,43 (m, 5H), 7,39-7,03 (m, 6H), 7,00-6,79 (m, 2H)
57 2-F-Ph 4-F-PhCH_{2} H 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,03 (m, 6H), 6,95 (t, 1H, J = 10 Hz)
58 2-F-Ph 3,4-F-PhCH_{2} Bn \begin{minipage}[t]{90mm}7,55-7,43 (m, 5H), 7,39-7,22 (m, 2H), 7,21-6,93 (m, 4H), 6,90-6,81 (m, 1H)\end{minipage}
59 2-F-Ph 3,4-F-PhCH_{2} H 7,39-6,98 (m, 7H)
60 2-F-Ph 4-F-Ph Bn 7,57-7,47 (m, 5H), 7,42-7,08 (m, 8H)
61 2-F-Ph 4-F-Ph H 7,50-7,00 (m, 8H)
62 3-tiofeno Bn H \begin{minipage}[t]{90mm}7,46 (dd, 1H, J = 3, 5 Hz), 7,38-7,10 (m, 6H), 6,97 (d, 1H, 4,7Hz)\end{minipage}
TABLA 3
29
Ejemplo Ar Q Datos de RMN-^{1}H seleccionados de sales trifluoroacetato
63 3,4-diF-Ph Bn 7,31-6,92 (m, 8H), 1,91-1,60 (m, 4H), 1,58-1,30 (m, 2H)
64 2-F-Ph Bn 7,40-7,01 (m, 9H)
65 2-F-Ph H 7,39-7,31 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 4H)
66 2-F-Ph Me 1,22-1,11 (m, 3H)

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
30
incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
X se selecciona del grupo constituido por: CH_{2}, O y NR^{7};
Ar se selecciona del grupo constituido por:
(1)
fenilo,
(2)
naftilo,
(3)
tienilo, y
(4)
benzotiofenilo,
en la que Ar está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R^{1};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
halógeno,
(2)
alquilo C_{1-6}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos,
(3)
O-alquilo C_{1-6}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, y
(4)
CN;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, halógeno y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R^{2} pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C_{3-6}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos, en la que los dos grupos R^{3} pueden unirse opcionalmente formando un cicloalquilo C_{3-6}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
Q se selecciona del grupo constituido por:
(1)
H,
(2)
alquilo C_{1-10}, que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 sustituyente seleccionado de
(a)
fenilo,
(b)
naftilo,
(c)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O,
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O,
(e)
CO_{2}H,
(f)
CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g)
CONR^{4}R^{4}
en el que dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho CO_{2}-alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado, y en el que dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros y dicho sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho CO_{2}-alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado;
(3)
CN;
(4)
fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
(5)
naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, hidroxi y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(6)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y
(7)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en el que dicho sistema de anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
R^{4} se selecciona de
(1)
H, y
(2)
R^{5};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por fenilo, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 fenilo, en el que dicho sustituyente fenilo opcional y dicho R^{5}, cuando R5 es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
(1)
H,
(2)
alquilo C_{1-6} que es lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados de 0-5 halógenos y 0-1 sustituyentes seleccionados de
(a)
fenilo,
(b)
naftilo,
(c)
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O,
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O,
(e)
C(=O)NR^{4}R^{4},
en el que dicho fenilo, naftilo y R^{4}, cuando R^{4} es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, nitro, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho heterociclo de 5-6 miembros y sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(3)
fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(4)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
(5)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o (b) un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O condensados con un anillo fenilo, estando dicho sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y
(6)
adamantilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
(7)
naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y
(8)
un cicloalquilo de 5-6 miembros condensado con un anillo de fenilo, en el que dicho cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, en el que dichos cicloalquilo y anillo de fenilo condensado están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
con la condición de que X no sea N-Me.
2. Un compuesto que tiene fórmula I como se indica en la reivindicación 1, en la que R^{2} y R^{3} son H.
3. Un compuesto que tiene fórmula I como se indica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que Ar es fenilo opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.
4. Un compuesto que tiene fórmula I como se indica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que Q se selecciona del grupo constituido por fenilo y CH_{2}-fenilo, opcionalmente sustituidos como en la reivindicación 1.
5. Un compuesto que tiene fórmula I como se indica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que X es NR^{7}, y R^{7} es CH_{2}, que está sustituido con un sustituyente seleccionado de
(a)
fenilo;
(b)
naftilo;
(c)
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O;
(d)
un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros que puede estar saturado o insaturado, que comprende (a) dos anillos heterocíclicos condensados, teniendo cada anillo heterocíclico 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, o (b) un anillo fenilo condensado con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y
(e)
C(=O)NR^{4}R^{4},
en la que R^{4} es como se define anteriormente, y dicho fenilo, naftilo y R^{4}, cuando R^{4} es fenilo o cicloalquilo C_{3-6}, están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y en el que dicho heterociclo de 5-6 miembros y sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, siendo dichos alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} lineales o ramificados y estando opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
6. Un compuesto que tiene fórmula Ia o Ib:
31
incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, Q, X y Ar son como se definen anteriormente en las reivindicaciones 1-5, con la condición de que X no sea N-Me.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento, control o prevención de diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo II), hiperglucemia, obesidad, resistencia a la insulina, aterosclerosis o uno o más trastornos lipídicos seleccionados del grupo constituido por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de LAD y altos niveles de LBD.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento, control o prevención de una o más afecciones seleccionadas del grupo constituido por (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de LAD, (11) altos niveles de LBD, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) trastorno neurodegenerativo, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico), (25) diabetes de tipo II, (26) deficiencia de hormona de crecimiento, (27) neutropenia, (28) trastornos neuronales, (29) metástasis tumoral, (30) hipertrofia prostática benigna, (31) gingivitis, (32) hipertensión, (33) osteoporosis y otras afecciones y trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente o que pueden tratarse mediante la inhibición de DP-IV.
10. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes Tipo II, hiperglucemia, obesidad, resistencia a la insulina, aterosclerosis, o uno o más trastornos lipídicos seleccionados del grupo compuesto por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de LAD y altos niveles de LBD.
11. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo constituido por:
(a)
otros inhibidores de DP-IV;
(b)
sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR, (ii) biguanidas y (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c)
insulina y miméticos de insulina;
(d)
sulfonilureas y otros secretagogos de insulina;
(e)
inhibidores de \alpha-glucosidasa;
(f)
antagonistas de receptor de glucagón;
(g)
GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas de receptor de GLP-1;
(h)
GIP, miméticos de GIP y agonistas de receptor de GIP;
(i)
PACAP, miméticos de PACAP y agonistas de receptor 3 de PACAP;
(j)
agentes reductores del nivel de colesterol seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa y (viii) antioxidantes;
(k)
agonistas de PPAR\delta;
(l)
compuestos antiobesidad;
(m)
un inhibidor de transportador de ácidos biliares ileales; y
(n)
agentes antiinflamatorios.
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Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60315687T2 (de) * 2002-10-07 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
ATE390416T1 (de) 2002-10-18 2008-04-15 Merck & Co Inc Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
WO2004052362A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
JP4564952B2 (ja) 2003-01-17 2010-10-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006516573A (ja) * 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
KR20060009902A (ko) 2003-05-05 2006-02-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
EP1620082B9 (en) 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome
ATE447574T1 (de) * 2003-05-14 2009-11-15 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
CA2526770A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1651623B1 (en) 2003-07-31 2008-12-17 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP1541148A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541143A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080255216A1 (en) 2004-03-29 2008-10-16 Aster Susan D Diaryltriazoles as Inhibitors of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7687492B2 (en) 2004-05-04 2010-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1756106A4 (en) * 2004-05-18 2008-12-17 Merck & Co Inc CYCLOHEXYLALANINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
EP1598341A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1623983A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
EP1797034B1 (en) 2004-08-06 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US7625888B2 (en) 2004-08-23 2009-12-01 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2582447C (en) 2004-10-01 2012-04-17 Merck & Co., Inc. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006098342A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Astellas Pharma Inc. Piperazinyl compounds
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007015807A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
EP1910317B1 (en) * 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
DE602006007012D1 (de) * 2005-07-20 2009-07-09 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
AU2006277253A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Msd K.K. Pyridone compound
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
WO2007029629A1 (ja) 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007073935A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP1961742A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-27 Novartis AG compounds of formula (I) as serine protease inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
EP2155187B1 (en) 2007-05-07 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2019099A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Dpp-IV inhibitors
WO2009003681A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Dpp-iv inhibitors
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US8598347B2 (en) 2009-03-30 2013-12-03 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd Method for manufacturing dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and intermediate
MX2011010204A (es) 2009-03-30 2011-10-17 Dong A Pharm Co Ltd Procedimiento mejorado para preparar inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv e intermediario.
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
CA2784799C (en) 2009-12-30 2014-06-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibtors
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3243385B1 (en) 2011-02-25 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2838738A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2814485A4 (en) * 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
EP2874622A4 (en) * 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014018355A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016014324A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CA3119509A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxxylase
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386090A (en) * 1980-12-22 1983-05-31 Delalande S.A. Nitrogen containing 2,3-dihydro naphthalenes, compositions and use
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
WO1997019908A1 (en) * 1995-11-29 1997-06-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
PL360856A1 (en) 2000-07-04 2004-09-20 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US7026316B2 (en) 2001-03-27 2006-04-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

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EP1406622B1 (en) 2006-02-22
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