CN1809544A - 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物 - Google Patents

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A·马斯特拉基奥
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Abstract

本发明涉及新的环己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DP－IV抑制剂”)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗这些与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病中的用途。

Description

作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防 糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
发明领域
本发明涉及新的环己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(″DP-IV抑制剂″)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗这些与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
发明背景
糖尿病是指一种由多种致病因素引起的疾病过程，其特征在于在禁食状态下或口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持续或非受控性高血糖症与过早发病和死亡率提高有关。经常性异常的葡萄糖体内平衡直接和间接与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢性和血液动力性疾病有关。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并发症的风险，所述的并发症包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床管理和治疗的过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗性控制是非常重要的。
糖尿病通常有两种形式。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)种，患者几乎或完全不产生胰岛素，该激素调节葡萄糖的利用。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平常常相同或更高；然而，这些患者在主要的胰岛素敏感性组织(它们是肌肉、肝和脂肪组织)中的胰岛素对葡萄糖和脂类代谢的刺激作用已形成抗性，并且虽然血浆胰岛素水平升高，但是仍不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性不主要是由于胰岛素受体数目的减少，而是由于尚未知晓的后胰岛素受体结合缺陷。对胰岛素应答的这种抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不够，以及对脂肪组织中脂解和对肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不适当。
多年来基本未变的对II型糖尿病的现有治疗方法已经认识到了它的局限性。虽然体育锻炼和膳食热量摄取的减少可以显著改善糖尿病的症状，但是由于完全束缚的坐着的生活方式以及过量的食物消耗(尤其是含大量饱和脂肪的食物)，照此治疗是极为不利的。通过给予刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸失效时通过注射胰岛素，来提高血浆的胰岛素水平，可以导致胰岛素浓度高到足以刺激高胰岛素抗性的组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂(磺酰脲类或氯茴苯酸)引起，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可能出现高水平的胰岛素抗性。双胍类能胰岛素敏感性，从而高血糖症在一定程度上得到缓和。然而，所述的两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可能诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用低，因此经常作为治疗II型糖尿病的处方药。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近公开的有效改善II型糖尿病多种症状的一类化合物。在II型糖尿病的几个动物模型中，这些药物显著提高了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而使高血浆葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出现低血糖。目前销售的格列酮类是过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。PPAR-γ的激动作用通常被认为是用格列酮类观察到的胰岛素敏化提高的原因。正在测试用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型激动剂或这些的组合，它们在很多情况下在化学上不同于格列酮类(即，它们不是噻唑烷二酮类)。一些格列酮类如曲格列酮已经出现严重的副作用(例如肝中毒)。
治疗所述疾病的其它方法尚在研究中。最近引入或尚在研究的新的生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行的治疗。
作为药物的化合物其是二肽基肽酶-IV(″DP-IV″或″DPP-IV″)的抑制剂也在研究之中，它们可以用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。例如参见WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利号5,939,560、 Bioorg. Med.Chem.Lett.，6：1163-1166(1996)和 Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗II糖尿病中的用途是基于体内DP-IV很容易灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在消耗食物时产生。所述的肠降血糖素刺激胰岛素生成。DP-IV的抑制导致肠降血糖素的灭活下降，这反过来导致肠降血糖素在刺激通过胰腺产生胰岛素的效果方面得到提高。因此，DP-IV抑制导致血清胰岛素水平提高。有利地，由于肠降血糖素只有当食物消耗时才由身体产生，因此不期望在不适当的时间如两餐之间DP-IV抑制提高胰岛素水平，其可能导致血糖过低(低血糖)。因此，期望DP-IV的抑制能增加胰岛素而没有增加低血糖的风险，低血糖是与胰岛素促泌剂的使用有关的一种危险副作用。
DP-IV抑制剂还具有在此所述的其它治疗用途。到目前为止，还没有对DP-IV抑制剂进行广泛研究，尤其是尚未对除糖尿病以外的用途进行研究。对于糖尿病以及潜在的其它疾病和病症的治疗，需要新的化合物以发现改善的DP-IV抑制剂。DP-IV抑制剂治疗II型糖尿病的治疗潜力在D.J.Drucker， Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)中和K.Augustyns，等，在 Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中所述。
发明概述
本发明涉及新的环己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(″DP-IV抑制剂″)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗这些与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
发明的详细说明
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的新的环己基甘氨酸衍生物。本发明的化合物通过结构式I描述：
Figure A20048001697400141
其中：
每个n独立地是0、1、2或3；
W选自CH2、CHF和CF2；
X选自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；
Y和Z每个独立地选自O、S、N和NR7，条件是Y和Z中的至少一个是N；
R1是氢或氰基；
R2选自
氢，
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-CONR3R4，
(CH2)n-NR3R4，
(CH2)n-NR6SO2R5，
(CH2)n-NR6CONR3R4，
(CH2)n-NR6COR6，
(CH2)n-NR6CO2R5，
(CH2)n-芳基，
其中芳基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
其中R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子独立地是未取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R3和R4独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基，
其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；或
R3和R4与它们相连的氮原子一起形成一个选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述的杂环是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R5独立地选自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，以及其中R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R6是氢或R5；以及
R7选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在本发明化合物的一种实施方案中，用*标记的碳原子具有如式IIa中所述的构型：
其中W、X、Y、Z、R1和R2如上文定义。
在本发明化合物的第二种实施方案中，W是CH2，Y是S以及Z是N，如式IIb所述：
其中X、R1和R2如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIc中所述的构型：
Figure A20048001697400171
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
在本发明化合物的第三种实施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是S，如式IId所述：
其中X、R1和R2如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIe中所述的构型：
Figure A20048001697400173
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
在本发明化合物的第四种实施方案中，W是CH2，Y是O以及Z是N，如式IIf所述：
其中X、R1和R2如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIg中所述的构型：
Figure A20048001697400182
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
在本发明化合物的第五种实施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是O，如式IIh所述：
其中X、R1和R2如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIi中所述的构型：
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
在本发明化合物的第六种实施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是NR7，如式IIj所述：
其中X、R1，R2和R7如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIk中所述的构型：
Figure A20048001697400201
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
在本发明化合物的第七种实施方案中，W是CH2，Y是NR7以及Z是N，如式IIl所述：
其中X、R1，R2和R7如上文所定义。
在这种实施方案的一类中，X是CH2、CHF或CF2。在这类的一个子类中，R1是氢。在这种实施方案的另一类中，用*标记的碳原子具有如式IIm中所述的构型：
Figure A20048001697400211
在这类的一个子类中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
如在此所使用的，可以使用下列定义。
″烷基″以及具有前缀″alk″的其它基团如烷氧基和烷酰基，是指线性或分枝的碳链及其组合，除非该碳链另有定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中允许指定的碳原子数，例如C3-10，所述的术语烷基还包括环烷基，以及线性或分枝烷基链与环烷基结构的组合。当没有指定碳原子数时，是指C1-6。
″环烷基″是烷基的子集并且是指具有指定碳原子数的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有说明，环烷基通常是饱和的。
术语″烷氧基″是指直链或支链的具有指定碳原子数的醇化物(例如，C1-10烷氧基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语″烷硫基″是指直链或支链的具有指定碳原子数的烷基硫化物(例如，C1-10烷硫基)，或在此范围内的任何数目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语″烷基氨基″是指直链或分枝的具有指定碳原子数的烷基胺(例如，C1-6烷基氨基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]。
术语″烷基磺酰基″是指直链或支链的具有指定碳原子数的烷基砜(例如，C1-6烷基磺酰基)，或在此范围内的任何数目[即，甲基磺酰基(MeSO2-)、乙磺酰基、异丙磺酰基等]。
术语″烷氧羰基″是指直链或支链的具有指定碳原子数的本发明羧酸衍生物的酯(例如，C1-6烷氧羰基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。
″芳基″是指含有碳环原子的单环或多环芳香族环系。优选的芳基是单环或双环的6-10元芳香族环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
″杂环″和″杂环基″是指饱和或不饱和的含有至少一个选自O、S和N的杂原子的非芳族环或环系，还包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑啉、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
″杂芳基″是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香族或部分芳香族的杂环。杂芳基还包括与其它类型的环如芳基、环烷基和不是芳香族的杂环稠合的杂芳基。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a ]吡啶基、吡唑[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a ]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。
″卤素″是指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是优选的。当烷基或烷氧基被卤素取代时，氟是最优选的取代基(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。在式Ia中，本发明的化合物在用*标记的碳原子处具有一个不对称中心。取决于分子中各种取代基的性质，可以存在其它的不对称中心。每一个这样的不对称中心独立地生成两种光学异构体，本发明包括所有可能的光学异构体和非对映体混合物以及纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有这些异构形式。
在此所述的一些化合物含有烯属双键，除非另有说明，本发明包括E和Z两种几何异构体。
在此所述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其通过一个或多个双键移动伴随有不同的氢连结点。例如，酮及其烯醇式是酮-烯醇互变异构体。单个互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物内。
式I表示没有优选立体化学的那类化合物的结构。式Ia表示与α-氨基酸的氨基相连的碳原子上的优选立体化学，从中制备这些化合物。
如本领域已知的通过对在此公开的方法进行合适的改进，可以实现这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。通过晶体产物或晶体中间体(如有必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生)的X-射线晶体衍射，可以确定它们的绝对立体化学。
如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。可以通过本领域公知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合以形成非对映体混合物，接着通过标准方法如分级结晶法或色谱法分离各个非对映体。使用对映体纯的酸或碱的偶合反应通常生成盐。然后，通过加入手性残基的裂解，将所述的非对映体衍生物转化为纯的对映体。所述化合物的外消旋混合物还可以通过使用手性固定相的色谱法进行直接分离，该方法在本领域中是公知的。
或者，使用已知构型的光学纯的原材料或试剂，通过本领域公知的方法，通过立体选择性合成可以获得化合物的任何对映体。
可以理解，在此所使用的结构式I化合物还包括药学上可接受的盐和药学上不可接受的盐，这些药学上不可接受的盐在作为前体使用时用于释放化合物或它们的药学上可接受的盐或其它合成变换。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语″药学上可接受的盐″是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制得的盐。包含在术语″药学上可接受的盐″中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括，但不局限于，下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、hexylresorcinate、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分的话，其合适的药学上可接受的盐包括，但不限于，衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐、衍生于药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺，环胺，碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
另外，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)基或醇基的情况中，可以使用羧酸衍生物如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基的药学上可接受的酯，或醇的乙酰衍生物如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域已知的用于改变持续释放或前药制剂的溶解度或水解特性的那些酯和酰基。
结构式I化合物的溶剂化物特别是水合物同样包括在本发明中。
本发明举例说明在实施例和本文中公开的化合物的用途。
本发明的化合物在需要这种抑制的患者如哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中使用，包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及在此公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除灵长目动物如人外，本发明的方法可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛、绵羊、马、犬、猫科、啮齿动物或鼠科物种。然而，该方法还可以用于其它物种如禽类物种(例如，小鸡)。
本发明还涉及制备用于抑制人和动物二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
本发明方法的治疗对象通常是需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人，男性或女性。术语″治疗有效量″是指由研究人员、兽医、主治医师或其它临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的本发明化合物的数量。
在此所使用的术语″组合物″是指包括含有特定数量的特定成分的产物，以及任何直接或间接来自特定数量的特定成分的组合的产物。术语″药物组合物″是指包括含活性成分、构成载体的惰性成份以及任何产品的产物，其直接或间接地由任何两种或多种成分混合、络合或聚集，或由一种或多种成分分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到。因此，本发明的药物组合物包括通过本发明的化合物与药学上可接受的载体混合获得的任何组合物。术语″药学上可接受的″是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对受试者没有毒害。
术语″给予化合物″和/或″化合物的给药″应该理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的实用性可以通过本领域已知的方法证明。抑制常数如下测定。使用带底物Gly-Pro-AMC的连续荧光测定法，其通过DP-IV裂解而释放荧光AMC离去基团。描述这种反应的动力学参数如下所示：Km＝50μM；kcat＝75s-1；Kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在100μl总反应体积中，典型反应包含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长，在96孔板荧光计中连续监测AMC的释放。在这些条件下，在25℃下，在30分钟内生成约0.8μM AMC。用于这些研究中的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中生成的可溶性(跨膜区和细胞质扩充除外)人蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为了测定化合物的解离常数，向含有酶和底物(最终DMSO浓度是1％)的反应中加入抑制剂在DMSO中的溶液。所有实验都是在室温下使用上述标准反应条件进行的。为了测定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争性抑制的Michaelis-Menton方程式中。解离常数再现的误差典型地小于两倍。
特别地，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常IC50小于约1μM。这种结果表明所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清)，以及不同的组织和细胞类型表达水平。DP-IV被确定为T细胞激活标记CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它物种中的各种疾病过程中的潜在作用。
因此，本发明的化合物可以用于下列疾病、障碍和病症的预防或治疗的方法中。
II型糖尿病及相关疾病：现已完全确定，肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DP-IV快速失活。对DP-IV(-/-)有缺陷的小鼠和初期临床试验表明：DP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐量提高。与GLP-1和GIP类似，其它涉及葡萄糖调节的胰高血糖素族肽同样被DP-IV(例如，PACAP)灭活。这些肽被DP-IV的灭活还可以在葡萄糖体内平衡中起作用。因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病以及用于治疗和预防II型糖尿病通常所伴随的许多病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。下文所述的肥胖症是经常发现伴随II型糖尿病的另一种症状，它对本发明的化合物的治疗有响应。
下列疾病、障碍和病症与II型糖尿病有关，因此可以通过用本发明的化合物治疗来治疗、控制或在一些情况中预防：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质疾病、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)肠炎包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)雄激素过多症(多囊卵巢综合症)以及其它具有胰岛素抗性的障碍。
肥胖症：DP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制作用。人体外源性给予GLP-1能显著降低食物摄入和减缓胃排空(Am.J.Physio.，277：R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠进行GLP-1的ICV给药同样对食物摄入具有深远影响。(Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观察到这种进食抑制，表明这些用作是通过脑GLP-1受体调节的。与GLP-1类似，GLP-2也可能受DP-IV调节。类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药同样抑制食物摄入(Nature Medicine，6：802-807(2000))。此外，对有DP-IV缺陷的小鼠的研究表明，这些动物抗饮食诱发的肥胖症以及相关的病状(例如高胰岛素血症)。
生长激素缺乏症：基于假说即生长激素释放因子(GRF)-一种刺激生长激素从垂体前叶中释放的肽-在体内被DP-IV酶裂解(WO00/56297)，DP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏。下列数据提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效裂解，生成失活产物GRF[3-44](BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；这被DP-IV抑制剂diprotin A阻止；以及(3)在人GRF转基因猪的血浆中发现GRF[3-44](J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DP-lV抑制剂可用于生长激素促泌剂所认定的相同范围的适应症。
肠损伤：研究结果表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，一种DP-IV的可能内源性底物，可对肠上皮表现出营养性作用，这一研究结果说明使用DP-IV抑制剂可以潜在用于治疗肠损伤(Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。GLP-2的给药导致啮齿动物小肠重量增加，并且减弱了在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。
免疫抑制：基于有关T细胞激活和趋化因子加工中的DP-IV酶的研究以及疾病体内模型中DP-IV抑制剂的效力，DP-IV抑制可用于调节免疫应答。DP-IV已经证明等同于CD26，一种激活免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达通过免疫细胞的分化和激活状态进行调节。一般认为在T细胞激活的体外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。许多趋化因子在倒数第二位置中含有脯氨酸，估计可能是防止它们被非特异性氨基肽酶降解。这些中的许多已证明在体外受DP-IV加工。在若干情况中(RANTES，LD78-β，MDC，嗜酸细胞活化趋化因子，SDF-1α)，裂解导致趋药性河信号测定方面的活性的变化。在某些情况下，受体的选择性也可被改变(RANTES)。在体外细胞培养系统内已证实有大量趋化因子的多个N未端去尾形式，包括预期到的DP-IV水解产物。
已表明DP-IV抑制剂是移植和关节炎的动物模型中的有效免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种DP-IV单向抑制剂，被证明能将大鼠心脏同种异体移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation 63，1495-1500(1997))。已在大鼠的胶原和烷基二胺诱发的关节炎中测试了DP-IV抑制剂，结果表明在所述模型中后爪的抖动非常显著地减弱[Int.J.Immunopharmacology 19：15-24(1997))和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。在许多自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、毒性弥散性甲状腺肿和甲状腺炎肿，DP-IV被上调(Immunology Today 20，367-375(1999))。
HIV感染：DP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为抑制HIV细胞进入的许多趋化因子是DP-IV的潜在底物(Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情况中，裂解减少了抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))。因此，希望通过抑制DP-IV稳定SDF-1α而减少HIV感染。
血细胞生成：因为DP-IV可能涉及血细胞生成，因此DP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，DP-IV抑制剂(Val-Boro-Pro)刺激血细胞生成(WO99/56753)。
神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽在体外被DP-IV裂解，因此DP-IV抑制可用于治疗或预防各种神经元疾病或精神疾病。因此，DP-IV抑制剂在治疗神经元疾病中具有治疗好处。Endomorphin-2、β-casomorphin和P物质都已经表明是DP-IV的体外底物。在所有情况中，体外裂解是效率很高的，kcat/Km约106M1s-1或更大。在大鼠的痛觉丧失电击跳跃测试模型中，DP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性endomorphin-2的存在无关(BrainResearch，815：278-286(1999))。
DP-IV抑制剂的神经保护作用和神经再生作用还被抑制剂如下能力所证实：防止运动神经元兴奋中毒性细胞死亡，当与MPTP同时给药时防止多巴胺能神经元的纹状体神经分布，以及当接着进行MPTP治疗的方式给予时促进促进纹状体神经分布密度的复原。[参见Yong-Q.Wu等，″Neuroprotective Effects of Inhibitors of DipeptidylPeptidase-IV In Vitro and InVivo，″Int.Conf.On DipeptidylAminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。
肿瘤侵入和转移：DP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移，因为在正常细胞向恶性表型转化过程中，已经观察到几种外肽酶(包括DP-IV)表达的增加或减少(J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已经观察到CD26/DP-IV表达增加。因此，DP-IV抑制剂可用于治疗萨奇癌症。
良性前列腺肥大：DP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大，因为在BPH患者的前列腺组织中观察到DP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子活力/男性避孕：因为在精液中，prostatosomes、前列腺衍生的对精子活力重要的细胞器具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于改变精子活力和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
龈炎：因为在龈缝流体和某些与牙周病严重程度相关的研究中发现DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于治疗龈炎(Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：因为GIP受体存在于成骨细胞中，所以DP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症。
本发明的化合物可以用于治疗或预防一种或多种下列病症或疾病：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质疾病、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)肠炎，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)、(25)II型糖尿病、(26)生长激素缺乏症、(27)中性白细胞减少、(28)神经元疾病、(29)肿瘤转移、(30)良性前列腺肥大、(32)牙龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症，以及其它可通过抑制DP-IV治疗或预防的疾病。
本发明的化合物还可以与其它药物联用，用于上述疾病、紊乱合症状的预防或治疗的方法中。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联用，用于式I化合物或所述其它药物可发挥作用的疾病或症状的治疗、预防、抑制或缓解，其中所述药物联合比单一药物更安全或更有效。可将这些其它药物与式I化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时给药时，优选为含所述其它药物合式I化合物的单位剂型的药物组合物。然而，所述的联合治疗还可以包括其中将式I的化合物和一种或多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还考虑在与一种或多种其它活性成分联合用药时，可以使用比各自单独用药时更低的剂量的本发明的化合物和其它活性成分。因此，除式I的化合物外，本发明的药物组合物包括含有一种或多种其它活性成分的那些。
可与式I的化合物联合用药及或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的例子包括，但不局限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素致敏剂(insulin sensitizer)包括(i)PPARγ激动剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)以及其它PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物(mimetic)；
(d)磺酰脲类以及其它胰岛素促泌剂，例如甲苯磺丁脲优降糖、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸，例如瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂例如在WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂例如在WO00/42026和WO 00/59887中公开的那些；
(h)GIP和GIP模拟物例如在WO 00/58360中公开的那些，以及GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂例如在WO01/23420中公开的那些；
(j)降胆固醇药例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀以及其它他汀类)，(ii)螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，以及(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的那些；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)用于炎症的药物例如阿斯匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和选择性环加氧酶-2抑制剂；以及
(o)抗高血压药例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)，β阻滞剂和钙通道阻滞剂。
可以与结构式I化合物联合用药的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)和WO 03/000181(2003年1月3日)中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide；NVP-DPP728；P32/98和LAP 237。
可以与结构式I的化合物联合用药的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑皮质素受体激动剂特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。关于可与结构式I的化合物联合用药的抗肥胖症化合物的评述，参见S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，″Emerging antiobesitydrugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。
可以与结构式I的化合物联合用药的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利号6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些；并且具体的化合物称为GW 59884A；GW 569180A；LY366377和CGP-71683A。
可以与式I的化合物联合用药的大麻素CB1受体拮抗剂包括在PCT公布WO 03/007887；美国专利号5,624,941，例如利莫那班；PCT公布WO 02/076949，例如SLV-319；美国专利号6,028,084；PCT公布WO 98/41519；PCT公布WO 00/10968；PCT公布WO 99/02499；美国专利号5,532,237和美国专利号5,292,736中公开的那些。
可以与结构式I的化合物联合用药的黑皮质素受体激动剂包括在WO 03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)和WO 01/70337(2001年9月27日)中公开的那些以及在J.D.Speake等，″Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，″Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的那些。
当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物外还含有这些其它药物的药物组合物。因此，除本发明的化合物外，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化并且取决于每一成分的有效剂量。通常，将使用每个的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合使用时，本发明的化合物与其它药物的重量比通常在约1000∶1-约1∶1000的范围内，优选在约200∶1-约1∶200的范围内。本发明的化合物以及其它活性成分的联合用药通常也在上述范围之内，但是在每种情况下，应该使用每种活性成分的有效剂量。
在这些联合用药中，本发明的化合物以及其它活性剂可以分开给药或同时给药。此外，可以将一种成分在给予其它药物之前、期间或之后给药。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径，可以单独或一起配制成含适于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的合适剂量单位制剂。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等外，本发明的化合物可以有效地用于人体。
用于本发明化合物给药的药物组合物可以方便地以单位剂型的形式存在，并且可以通过制药领域公知的任何方法进行制备。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果需要，制成所需制型，这样可以制得所述的药物组合物。在所述的药物组合物中，所述的活性目标化合物的量足以对疾病的病程或病症产生预期效果。在此所使用的术语″组合物″是指包括含有具体数量的特定成分的产物，以及任何直接或间接来自具体数量的特定成分的组合的产物。
含所述活性成分的药物组合物可以是一种适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、含水或含油悬浮液、可分散性粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。口服组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法进行制备，并且这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上精美的和可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是未包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在一个较长时间内提供一种持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以使用美国专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服制剂还可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者可以是软胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬液含有与适于制备水混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。这些赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述的水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯酸乙酯或对羟基苯酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
含油悬浮液可以通过如下配制：将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或将活性成分悬浮在矿物油如液体石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂，以提供一种可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂如下制备：将活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂是上述举例说明的那些。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。所述的油相可以是植物油如橄榄油或花生油或矿物油如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。这些制剂还可以含有湿润剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
所述的药物组合物可以以无菌可注射含水悬浮液或含油悬浮液的形式存在。根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，可以配制这种悬浮液。无菌可注射制剂还可以是一种在一种无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在可注射的制剂中使用脂肪酸例如油酸。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，这些组合物在常温下为固体，但其在肛温下为液体，因此在直肠中融化以释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部给药，可以使用含本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(对这种应用来说，局部给药应该包括漱口药和洗口药)。
本发明的药物组合物和方法含可以包含在此所述的其它治疗活性化合物，其通常用于上述病理学症状的治疗中。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症中，合适的剂量水平通常约为0.01-500mg每kg患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量给药。优选地，所述的剂量水平约为0.1-约250mg/kg每天；更优选约为0.5-约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以约为0.01-250mg/kg每天，约0.05-100mg/kg每天，或约0.1-50mg/kg每天。在此范围内，所述的剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。对于口服给药，所述的组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有1.0-1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。所述化合物可以以每天1-4次，优选每天一次或两次的给药方案给药。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或本发明的化合物可以治疗的其它疾病时，当本发明的化合物以约0.1mg-约100mg每千克动物体体重的日剂量给药，优选单一日剂量或每天2-6次的分剂量给药，或以缓释形式给药。对于最大的哺乳动物，总日剂量约为1.0mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg。在70kg成年人的情况中，总日剂量通常约为7mg-约350mg。可以调节这种剂量制度以提供最佳的治疗反应。
然而，可以理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药次数可以变化，取决于各种因素包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、宿主的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速度、联合用药以及具体病症的严重程度和宿主经历的治疗。
下面方案和实施例说明本发明化合物的几种制备方法。初始物质可以根据本领域已知的方法后本文所述的方法进行制备。
                       方案1
Figure A20048001697400371
式Ia化合物的制备，其中R1是氢和Z是氮，在方案1中进行说明。酯 1，其可以市购或很容易由相应的氨基酸通过如用二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保护接着在含酸如盐酸的甲醇或乙醇中酯化进行制备，使用催化剂如氧化铂在溶剂如乙酸中在高达50psi的压力下进行催化氢化2-16h，得到环己基类似物 2。可以除去化合物 2中的酯官能团，得到羧酸 3。在酯如甲酯或乙酯的情况中，这可以通过使用碱如含水氢氧化锂在极性溶剂如四氢呋喃、甲醇或类似溶剂的混合物中的皂化反应获得。酸 3在标准肽偶合条件下与杂环胺 4，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱，一般为N，N-二异丙基乙胺，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度下偶合3-48h，得到中间体 5。例如使用Dess-Martinperiodinane试剂在二氯甲烷中在环境温度下氧化1-5h，可以将所述醇氧化成所述酮，得到中间体 6。在环境温度下，在溶剂如THF中，被保护的酮 6用苯基三甲基过溴化铵处理5-20小时，得到中间体 7。然后，在高温下，α-溴酮 7可以用伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒 8在溶剂如DMF中处理3-48h，得到中间体 9(Y分别为O、S或N)。当P＝Boc时，杂环 9可以通过所述化合物与酸如TFA或HCl在溶剂如二氯甲烷或二噁烷中在环境温度下搅拌0.5-3h进行脱保护。当P＝Cbz时， 9可以用三甲基碘硅烷在溶剂如乙腈中在0℃或在环境温度下反应0.5-2h进行脱保护。 9脱保护后得到最终化合物Ia，其中R1是氢。如有必要，通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、硅胶快速色谱法如使用Biotage装置或反相HPLC，从产物中除去不需要的副产物。通过HPLC提纯的化合物可以以相应盐的形式分离。非对映体混合物可以使用ChiralCel柱(AD、AS、OD或OJ型)进行拆分。中间体的提纯同样以相同的方式进行。本领域熟练技术人员可以理解，对于对映体纯的式Ia化合物的制备，可以使用对映体纯的α氨基酸 1。这些化合物的相关路径可以在下面参考文献中找到：Nutt等，Peptides：Structure andFunction， Proceed.of the 9 th  Amer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒 8是市场上可买到的，在文献中已知的或可以通过通常为本领域熟练技术人员已知的各种方法进行制备。
                      方案2
Figure A20048001697400391
式Ib化合物的的合成，其中R1是氰基和Z是氮，在方案2中进行说明。酸 3，如方案1中所述制备，在标准肽偶合条件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱，一般为N，N-二异丙基乙胺，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度下与杂环胺 10进行偶合3-48h，得到中间体 11。如方案1中所述，将中间体 11转化为被保护的杂环 14。然后，在0-50℃下，杂环 14用脱水剂如氰尿酰氯在极性溶剂如二甲基甲酰胺中处理1-16h，得到腈。然后，例如用三氟乙酸在二氯甲烷中除去保护基，得到所需产物Ib。
                       方案3
式Ic化合物的的合成，其中R1是氢和Y是氮，在方案3中进行说明。酯 15，其可以市购或很容易由相应的氨基酸通过用如二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保护，接着在含酸如盐酸的甲醇或乙醇中酯化进行制备，使用催化剂如氧化铂在溶剂如乙酸中在高达50psi的压力下进行催化氢化2-16h，得到环己基类似物 16。如方案1中所述，将中间体16转化为如上所述的所需杂环 Ic。本领域熟练技术人员可以理解，对于对映体纯的式Ic的α化合物的制备，可以使用对映体纯的α氨基酸15。这些化合物的相关路径可以在下面参考文献中找到：Nutt等，Peptides：Structure and Function，Proceed.of the 9th Amer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒 21是市场上可买到的，在文献中已知的或可以通过通常为本领域熟练技术人员已知的各种方法进行制备。
                       方案4
Figure A20048001697400411
化合物Id的的合成，其中R1是氰基和Y是氮，在方案4中进行说明。酸 17，如方案3中所述制备，如方案2所述转化为杂环 Id。
                       方案5
Figure A20048001697400421
杂环 10是市场上可买到的，在文献中已知的或可以方便地通过本领域熟练技术人员熟悉的各种方法进行制备。一种常见路线在方案5中给出，包括用N-羟基琥珀酰亚胺和EDC或其它合适的偶合剂在溶剂如二氯甲烷中处理酸 27 1-16h，其中P是氨基甲酸酯保护基如Boc或Cbz。然后，所得产物 28用氨水在溶剂如二噁烷中进行处理。例如在Boc的情况下通过用TFA在二氯甲烷中处理或在Cbz的情况下在催化氢化条件下除去保护基，得到中间体 10。酸衍生物 27是市场上可买到的，在文献中已知的或可以方便地通过本领域熟练技术人员熟悉的各种方法进行制备。例如，当X是CHF或CF2时， 27的甲酯的合成描述在Demange等，Tetrahedron Lett.，39，1169，(1998)中。
在一些情况中，在上面方案中所述的产物I或合成中间体可以进一步修饰，例如，通过变换R2或R7上的取代基。这些变换可以包括，但不局限于，本领域熟练技术人员公知的取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
                      方案6
等
一种这样的变换表示在方案6中，其中在环境温度下，氨基杂环30例如用酰基氯、活化羧酸或磺酰氯在碱如吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中酰化3-48h，得到R取代的氨基杂环。例如在Boc的情况下通过用TFA在二氯甲烷中处理或在Cbz的情况下用三甲基碘硅烷在乙腈中处理以除去保护基，得到最终的式Ie的化合物。
                      方案7
另一种这样的例子表示在方案7中。中间体 31，其中Y和Z是N和N-H，用烷基卤化物如烷基溴或烷基碘处理。脱保护得到产物，典型地以异构体混合物的形式， If和 Ig。
在一些情况中，进行上述反应方案的顺序可以改变以促进反应或避免不需要的反应产物。提供下面的实施例，以便更充分地理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，不应该理解为以任何方式对本发明构成限制。
                    中间体1
(2S-[(叔丁氧羰基)氨基](4-羟基环己基)乙酸甲酯
在0℃下，向20mL(230mmol)乙酰氯在400mL甲醇的溶液中加入20g(120mmol)的(S)-4-羟苯基甘氨酸。所得混合物在环境温度下搅拌16h，在40℃加热2h，冷却，接着在真空中进行浓缩。加入水，所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到粗的甲酯。将这种物质溶于400mL二氯甲烷中，加入28.8g(132mmol)的二碳酸二叔丁酯和31.4mL(180mmol)的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。所得混合物在环境温度下搅拌20h，在真空中进行浓缩，然后溶于400mL乙酸乙酯中。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。将所得粗固体用200mL 1∶4的醚∶己烷研磨，得到30g叔丁氧羰基氨基甲酸酯，其溶于300mL乙酸中。向所得溶液中加入2.2g氧化铂(IV)，在氢气(48psi)氛下摇动反应2h，过滤，接着在真空中进行浓缩。将所得粗物质溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。用快速色谱(硅胶，含20-40％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到顺式标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(bd，1H，J＝12Hz)，4.33-4.27(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.78(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.63-1.38(m，16H)。继续洗脱，得到反式标题化合物。1H NMR(400MHz，CDC13)δ5.04(bd，1H，J＝12Hz)，4.30-4.23(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.51(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.50(m，3H)，1.43(s，9H)，1.33-1.04(m，4H)。
                       中间体2
[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(4-羟基环己基)-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯
向10g(35mmol)中间体1在525mL THF和175mL甲醇中的溶液中加入174mL(174mmol)1N氢氧化锂水溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用400mL5％的盐酸水溶液酸化，所得混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次400mL。合并的有机萃取液依次用500mL 5％的盐酸水溶液和500mL盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。将所述粗酸的2.5g样品(9.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，接着加入978mg(11mmol)(S)-2-氟吡咯烷盐酸盐(1.8g，9.6mmol)、EDC(1.2g，9.2mmol)、HOBt(1.2g，9.2mmol)和DIEA(1.7mL，9.6mmol)。将所得反应混合物在环境温度下在氮气中搅拌12h。然后，加入二氯甲烷(300mL)，所得反应混合物依次用400mL 5％的盐酸水溶液、400mL的饱和碳酸氢钠水溶液和400mL盐水洗涤，然后在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。用快速色谱(硅胶，100％乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱)提纯，得到标题化合物。MS 367.2(M+23)。
                        中间体3
[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代环己基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2.0g(5.9mmol)中间体2在100mL二氯甲烷中的溶液中加入2.7g(7.4mmol)Dess-Martin periodinane试剂。所得反应混合物在环境温度下搅拌3h，然后用50mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭。将这种混合物搅拌5分钟，然后加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，接着将所得混合物再搅拌15分钟。然后，有机层依次用100mL的饱和亚硫酸钠水溶液、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。用快速色谱(硅胶，80％乙酸乙酯/己烷-2％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱)提纯，得到标题化合物。MS243.1(M+1-BOC)。
                         中间体4
[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代环己基)乙基]氨基甲酸苄酯
向1.6g(4.7mmol)中间体3中加入20mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的溶液混合物。将所得溶液搅拌30分钟，然后在真空中进行浓缩。向所得粗残余物中加入60mL THF，接着加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和0.67mL(4.7mmol)氯甲酸苄基酯。将所得反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，接着所得溶液依次用200mL水、200mL 5％的盐酸水溶液和200mL盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。用快速色谱(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯，梯度洗脱)提纯，得到标题化合物。MS377.2(M+1)。
                          中间体5
[1-(3-溴-4-氧代环己基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸苄基酯
在0℃下，向0.69g(1.8mmol)在25mL THF中的中间体4中加入1.32g(3.5mmol)苯基三甲基过溴化铵。搅拌所得反应混合物，接着将反应混合物缓慢温热至环境温度过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(35mL)，所得反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次60mL。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩，得到标题化合物。MS 456.2(M+1)。
                           中间体6
{[(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸苄基酯
向0.085g(0.19mmol)中间体5中加入2mL无水乙醇和0.029g(0.38mmol)硫脲，然后将所得反应混合物在80℃在氮气中搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，接着在真空中进行浓缩。所得粗产物直接在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟)上提纯，得到氨基噻唑。MS 433.3(M+1)。
                          中间体7
[(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯
基本上按照制备中间体5和6的方法，由中间体3制备中间体7。使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分所得非对映体混合物。对于较快洗脱的非对映体，MS 399.5(M+1)。对于较慢洗脱的非对映体，MS 399.5(M+1)。
                          实施例1
Figure A20048001697400482
6-[(S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺，二-三氟乙酸盐
使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分中间体6，得到中间体6的每个纯的非对映体。
向18mg(0.042mmol)的溶于1mL乙腈中的较快洗脱出的非对映体中加入0.036mL(0.25mmol)三甲基碘硅烷。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在真空中进行浓缩。所得粗产物直接在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟)上提纯，获得标题化合物的一个非对映体。MS299.0(M+1)。从中间体6的较慢洗脱出来的非对映体中，使用相同的方法，获得标题化合物的另一个非对映体。MS299.0(M+1)。
                          实施例2
[(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(2-甲基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基]胺，三氟乙酸盐
向0.17g(0.38mmol)在2mL DMF中的α-溴酮中间体5中加入42mg(0.56mmol)的硫代乙酰胺。将所得反应混合物在80℃下在氮气中搅拌约16h。所得反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接着将所得有机相用水洗涤两次，每次50mL，然后用50mL盐水洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。所得产物用快速色谱(硅胶，梯度洗脱，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到45mg的非对映体混合物。所得混合物通过ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)进行拆分。所得纯的非对映体用三甲基碘硅烷脱保护，基本上按照实施例1所述的方法进行。所得粗产物在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯，得到每个非对映体。较快洗脱的非对映体的产物，MS 298.1(M+1)。较慢洗脱的非对映体的产物，MS 298.1(M+1)。
                            实施例3
[(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基]胺，三氟乙酸盐
向0.070g(0.15mmol)在2mLDMF中的α-溴酮中间体5中加入47mg(0.23mmol)的4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。所得反应混合物在100℃下在氮气中搅拌16h，然后用20mL水稀释。所得反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接着将合并的有机物用水洗涤两次，每次50mL，然后用50mL盐水洗涤一次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。所得产物用快速色谱(硅胶，梯度洗脱，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到35mg的非对映体混合物。所得混合物通过HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)进行拆分。所得纯的非对映体如实施例1那样使用三甲基碘硅烷进行脱保护。所得产物在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯，得到标题化合物的每个非对映体。较快洗脱的非对映体的产物，MS 428.3(M+1)。较慢洗脱的非对映体的产物，MS 428.3(M+1)。
                        实施例4
N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将中间体6(40mg，0.092mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.048mL(0.28mmol)DIEA，接着加入0.021mL(0.14mmol)4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯。所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所得反应混合物通过200mg PSA Bond Elut树脂过滤。所述树脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗涤，接着滤液在真空中进行浓缩。所得残余物在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯。所得非对映体混合物通过HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)进行拆分。使用三甲基碘硅烷按照实施例1的方法除去保护基，然后，产物在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯，获得标题化合物的每个非对映体。较快洗脱的非对映体的产物，MS 489.2(M+1)。较慢洗脱的非对映体的产物，MS 489.2(M+1)。
                        实施例5
N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐
将中间体7的较快洗脱出的非对映体(19mg，0.075mmol)溶于含0.040mL(0.23mmol)DlEA和0.011mL(0.15mmol)乙酰氯的1mL二氯甲烷中。所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，所述反应混合物通过200mg PSA Bond Elut树脂过滤。所述树脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗涤，接着滤液在真空中进行浓缩，接着在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯。所得产物溶于5mL1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接着在环境温度下搅拌30分钟。所得反应混合物在真空中进行浓缩，残余物在Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)上提纯，获得标题化合物。MS 341.1(M+1).
                      实施例6
Figure A20048001697400522
N-(6-{(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺，三氟乙酸盐
将中间体7的较快洗脱出的非对映体(60mg，0.15mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.24mL吡啶(3mmol)，接着加入0.17mL(1.5mmol)2，2，2-三氟乙磺酰氯。所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所得反应混合物通过200mg PSA Bond Elut树脂过滤。所述树脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗涤，接着滤液在真空中进行浓缩。所得残余物通过Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)提纯。所得产物溶于5mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接着混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后，所得反应混合物在真空中进行浓缩。残余物通过Gilson反相制备HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脱，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分钟内，以20mL/分钟的速度)提纯，得到标题化合物。MS 445.1(M+1)。
                          实施例7
Figure A20048001697400531
N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基[-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐
标题化合物由中间体7的较快洗脱出的非对映体和甲磺酰氯9基本上按照实施例6所述的方法进行制备。MS 377.2(M+1)。
                       药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的一种具体实施方案，100mg有效片剂由100mg本发明的任何化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联甲羧纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先，将活性组分、微晶纤维素和交联甲羧纤维素混合在一起。然后，将所得混合物用硬脂酸镁润滑，接着压成片剂。
虽然通过某些具体实施方案已经对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替换、删除或增加。例如，可将有效剂量看作是用上述本发明的化合物来治疗哺乳动物的任何所述症状的响应的变化结果，而不是本文前面所述的具体剂量。根据和取决于所选择的具体活性化合物或是否含有药物载体以及所用的制剂类型和给药方式，可观察到具体的药理学响应应会变化，而且这些结果中所预期的变化或差别与本发明的目的和实现一致。因此，本发明通过下面的权利要求书进行定义，并且这些权利要求尽可能以广义解释。

Claims (31)

1.结构式I的化合物：
Figure A2004800169740002C1
其中：
每个n独立地是0、1、2或3；
W选自CH2、CHF和CF2；
X选自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；
Y和Z每个独立地选自O、S、N和NR7，条件是Y和Z中的至少一个是N；
R1是氢或氰基；
R2选自
氢，
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-CONR3R4，
(CH2)n-NR3R4，
(CH2)n-NR6SO2R5，
(CH2)n-NR6CONR3R4，
(CH2)n-NR6COR6，
(CH2)n-NR6CO2R5，
(CH2)n-芳基，
其中芳基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
其中R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子独立地是未取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R3和R4独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基，
其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；或
R3和R4与它们相连的氮原子一起形成一个选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述的杂环是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R5独立地选自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，以及其中R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R6是氢或R5；以及
R7选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代以及其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIa中所述的立体化学构型：
3.权利要求1的化合物，其为结构式IIb：
Figure A2004800169740004C2
4.权利要求3的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
5.权利要求3的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIc中所述的立体化学构型：
Figure A2004800169740005C1
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
6.权利要求1的化合物，其为结构式Id：
7.权利要求6的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
8.权利要求6的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIe中所述的立体化学构型：
Figure A2004800169740005C3
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
9.权利要求1的化合物，其为结构式IIf：
10.权利要求9的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
11.权利要求9的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIg中所述的立体化学构型：
Figure A2004800169740006C2
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
12.权利要求1的化合物，其为结构式IIh：
Figure A2004800169740006C3
13.权利要求12的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
14.权利要求12的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIi中所述的立体化学构型：
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
15.权利要求1的化合物，其为结构式IIj：
Figure A2004800169740007C2
16.权利要求15的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
17.权利要求15的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIk中所述的立体化学构型：
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
18.权利要求1的化合物，其为结构式IIl：
Figure A2004800169740008C2
19.权利要求18的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
20.权利要求18的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式IIm中所述的立体化学构型：
Figure A2004800169740008C3
其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氢。
21.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
22.一种在需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.一种在需要的哺乳动物中治疗非胰岛素依赖性(II型)糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种在需要的哺乳动物中治疗高血糖症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.一种在需要的哺乳动物中治疗肥胖症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.一种在需要的哺乳动物中治疗一种或多种选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的脂质疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.一种在需要的哺乳动物中治疗一种或多种选自下列疾病的方法：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质疾病、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)肠炎包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)以及其它具有胰岛素抗性的障碍，其中所述方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.权利要求21的药物组合物，进一步包含一种或多种选自下面的其它活性成分：
(a)第二种二肽基肽酶IV抑制剂；
(b)选自PPARγ激动剂、PPARα/γ双激动剂、PPARα激动剂、双缩胍和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的胰岛素致敏剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类或其它胰岛素促泌剂；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物或GLP-1受体激动剂；
(h)GIP、GIP模拟物或GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物或PACAP受体激动剂；
(j)降胆固醇药例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂以及(viii)抗氧化剂；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖症化合物；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)抗炎药；以及
(o)抗高血压剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中PPARα/γ双激动剂是KRP-297。
30.一种在需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物以及PPARα/γ双激动剂KRP-297。
31.一种在需要的哺乳动物中控制或治疗糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物以及胰岛素致敏剂或胰岛素促分泌剂。
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