CN1735605A - 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病 - Google Patents

苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯丙氨酸衍生物，该衍生物为二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DP－IV抑制剂”)，用于治疗或预防涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物与组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病中的用途。

Description

苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
                     发明背景
糖尿病指来源于多种成因的疾病过程，其特征在于禁食状态下或者口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或者高血糖。持续性或者未控制的高血糖与增加和提早的发病率和死亡率有关。通常，葡萄糖内环境稳定的异常直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它的代谢及血流动力学疾病有关。因而，2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的风险大大增加，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖内环境稳定、脂质代谢和高血压的治疗性控制在糖尿病的临床控制和治疗中是至关重要的。
通常存在两种可识别的糖尿病。在1型糖尿病或者胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生极少或者不产生胰岛素，而胰岛素为调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者与非糖尿病的人相比较通常具有相同或者更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者在主要胰岛素敏感组织中已发展出对胰岛素刺激葡萄糖和脂质代谢作用的抗性，所述敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，并且血浆胰岛素水平即使升高也不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性并非主要由于胰岛素受体数量减少，而是尚未理解的胰岛素受体结合后缺陷。该对胰岛素应答的抗性导致肌肉内胰岛素激活的葡萄糖摄取、氧化和贮存不足，以及胰岛素对脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不适当抑制。
2型糖尿病可获得的治疗多年来基本上没有改变，具有公认的局限性。体育锻炼和减少饮食卡路里摄取意想不到地改善了糖尿病症状，这种治疗的依从性非常有限的，因为久坐的生活方式和过量的食物消耗(特别是含高饱和脂肪的食物)是根深蒂固的。通过给予刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或当磺酰脲类或者美格列奈无效时通过注射胰岛素，增加胰岛素的血浆水平，可导致胰岛素浓度高得足以刺激胰岛素抗性组织。然而，给予胰岛素或者胰岛素促分泌剂(磺酰脲类或美格列奈)可导致危险的血浆葡萄糖低水平，并且由于血浆胰岛素水平增加可以发生甚至更高的胰岛素抗性水平。双胍类增加胰岛素敏感性，导致纠正某些高血糖。然而，两种双胍类物质，苯乙双胍和二甲双胍，可诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍具有更少的副作用，经常处方用于治疗2型糖尿病。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)为最近描述的具有改善2型糖尿病许多症状潜力的一类化合物。这些药物基本上在某些2型糖尿病动物模型中增加肌肉、肝和脂肪组织内胰岛素敏感性，导致部分或者完全纠正升高的血浆葡萄糖水平而不发生低血糖。现在上市的格列酮类为过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)、主要是PPAR-γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动作用一般相信是观察到的使用格列酮类改善胰岛素敏感性的原因。试验用于治疗2型糖尿病的更新的PPAR激动剂为α、γ或δ亚型或其组合的激动剂，并且在许多情况下化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮类)。某些格列酮类例如曲格列酮发生会严重的副作用(例如肝毒性)。
治疗这种疾病的其它方法仍然处于研究中。最近已引入或者仍然处于开发中的新生化方法包括用α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
为二肽基肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶抑制剂的化合物作为可用于治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物也处于研究中。参见例如WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利号5939560、 Bioorg.Med. Chem.Lett.，6：1163-1166(1996)和 Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的用途建立在DP-IV在体内易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)失活的事实基础上。GLP-1和GIP为肠促胰岛素，当消耗食物时才产生。肠促胰岛素刺激胰岛素生成。抑制DP-IV导致肠促胰岛素的灭活减少，如此又导致在刺激胰腺胰岛素的生成中肠促胰岛素的有效性增加。因而DP-IV抑制作用导致血浆胰岛素水平升高。有利地是，因为仅当消耗食物时人体才产生肠促胰岛素，DP-IV抑制作用预期不会在不合适的时间增加胰岛素水平，例如可导致过度低血糖的进餐之间。因此抑制DP-IV作用预期增加胰岛素而不增加低血糖的风险，而后者是与胰岛素促分泌剂使用有关的有害副作用。
DP-IV抑制剂也具有本文讨论的其它治疗用途。迄今尚未深入研究DP-IV抑制剂，特别是除糖尿病以外的用途。需要新化合物，以发现用于治疗糖尿病和其他潜在疾病和症状的改进的DP-IV抑制剂。
                     发明概述
本发明涉及苯丙氨酸衍生物，其为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DP-IV抑制剂”)，用于治疗或预防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明也涉及包含这种化合物的药物组合物，以及这种化合物和组合物在预防或者治疗涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病中的用途。
                     发明详述
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的苯丙氨酸衍生物。通过以下结构式I或其药学上可接受的盐描述本发明化合物：
Figure A20038010822800301
其中：
每个n独立为0、1或者2；
m和p各自独立为0或者1；
X为CH2、S、CHF或者CF2；
W和Z各自独立为CH2、CHF或者CF2；
R1为氢或氰基；
每个R3独立选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；
R4为芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基未取代或用1-5个R5取代基取代；
R2选自
氢，
C1-10烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
其中在R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R5独立选自
卤素，
氰基，
氧代，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-NR6R7，
(CH2)n-CONR6R7，
(CH2)n-OCONR6R7，
(CH2)n-SO2NR6R7，
(CH2)n-SO2R9，
(CH2)n-NR8SO2R9，
(CH2)n-NR8CONR6R7，
(CH2)n-NR8COR8，
(CH2)n-NR8CO2R9，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
其中在R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R9独立选自四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中在R8中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R8为氢或R9。
在本发明化合物的一个实施方案中，用*标记的碳原子具有如在式Ia中描述的立体化学构型：
Figure A20038010822800331
其中R3为氢或氟；
W、X、Z、m、p、R1、R2和R4如以上定义。
在一类本发明化合物的该实施方案中，用**标记的连接于R1的碳原子具有如在式Ib中描述的立体化学构型：
Figure A20038010822800332
其中R3为氢或氟，
W、X、Z、m、p、R1、R2和R4如以上定义。
在本发明化合物的第二个实施方案中，如在式Ic中的描述，m为1，p为0：
Figure A20038010822800333
其中R3为氢或氟，
W、X、R1、R2和R4如以上定义。
一类该实施方案包括以下化合物，其中用*标记的碳原子和用**标记的碳原子具有如在式Id中描述的立体化学构型：
Figure A20038010822800341
其中R3为氢或氟，W、X、R1、R2和R4如以上定义。
在本发明这类化合物的一个亚类中，R1为氢，W为CH2，X为CH2、CHF或CF2。
在本发明化合物的第三个实施方案中，如在式Ie中的描述，R1为氢，X为CHF，m和p为0：
Figure A20038010822800342
其中R3为氢或氟，R2与R4如以上定义。
一类该实施方案包括以下化合物，其中用*标记的碳原子具有如在式If中描述的立体化学构型：
其中R3为氢或氟，R2与R4如以上定义。
在本发明化合物的第四个实施方案中，如在式Ig中的描述，R1为氢，m与p为1：
其中R3为氢或氟；
W、X、Z、R2和R4如以上定义。
一类该实施方案包括以下化合物，其中用*标记的碳原子具有如在式Ih中描述的立体化学构型：
Figure A20038010822800352
其中R3为氢或氟，W、X、Z、R2和R4如以上定义。
在该类型的一个亚类中，W和Z为CH2，X为CHF或CF2。
在本发明化合物的第五个实施方案中，R2选自
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-6烯基，其中烯基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
其中在R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代。
在一类本发明化合物的该实施方案中，R2选自
C1-3烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
CH2-C3-6环烷基，
COOH，
COOC1-6烷基，
CONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
本发明的第六个实施方案包括结构式Ii的化合物：
Figure A20038010822800361
其中X为CH2、S、CHF或CF2；
W和Z各自独立为CH2、CHF或CF2；
R4为苯基、杂芳基或杂环基，其中苯基、杂芳基和杂环基未取代或用1-3个R5取代基取代；
R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONHMe，
CONMe2，
CONH2，
CONHEt，
CONMeCH2Ph，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，
3-氟氮杂环丁烷-1-基羰基，
吗啉-4-基羰基，
[(四唑-5-基)氨基]羰基；
每个R5独立选自：
卤素，
氰基，
氧代，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
NR6R7，
CONR6R7，
OCONR6R7，
SO2NR6R7，
SO2R9，
NR8SO2R9，
NR8CONR6R7，
NR8COR8，
NR8CO2R9，
COOH，
COOC1-6烷基，
芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代。
在一类该实施方案中，每个R5独立选自：
卤素，
氰基，
氧代，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
CONR6R7，
NR8COR8，
SO2R9，
NR8SO2R9，
COOH，
COOC1-6烷基，
杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代。
在该类型的一个亚类中，R4选自：
4-氟苯基，
2，4-二氟苯基，
3，4-二氟苯基，
2-氯苯基，
2-氟苯基，
3-(甲基磺酰基)苯基，
3-(乙氧基羰基)苯基，
3-羧基苯基，
3-(氨基羰基)苯基，
3-[(叔丁基氨基)羰基]苯基，
3-[(苯基氨基)羰基]苯基，
3-[(噻唑-2-基氨基)羰基]苯基，
3-[(四唑-5-基氨基)羰基]苯基，
3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基，
3-(四唑-5-基)苯基，
4-氟-3-(四唑-5-基)苯基，
2-氟-5-(四唑-5-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-基]苯基，
3-(5-乙氧基-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
吡啶-3-基，
6-氟-吡啶-3-基，
6-甲氧基吡啶-3-基，
6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
4-氨基喹唑啉-6-基，
2-(乙酰氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
3-氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
3-羧基吡唑并[1，5-α]吡啶-5-基，
5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-7-基，
吡唑并[1，5-α]嘧啶-5-基。
该实施方案的另一类包括结构Ij的化合物：
Figure A20038010822800411
R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONHMe，
CONMe2，
CONH2，
CONHEt，
CONMeCH2Ph，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，
3-氟氮杂环丁烷-1-基羰基，
吗啉-4-基羰基，
[(四唑-5-基)氨基]羰基；
R4选自：
4-氟苯基，
2，4-二氟苯基，
3，4-二氟苯基，
2-氯苯基，
2-氟苯基，
3-(甲基磺酰基)苯基，
3-(乙氧基羰基)苯基，
3-羧基苯基，
3-(氨基羰基)苯基，
3-[(叔丁基氨基)羰基]苯基，
3-[(苯基氨基)羰基]苯基，
3-[(噻唑-2-基氨基)羰基]苯基，
3-[(四唑-5-基氨基)羰基]苯基，
3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基，
3-(四唑-5-基)苯基，
4-氟-3-(四唑-5-基)苯基，
2-氟-5-(四唑-5-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-基]苯基，
3-(5-乙氧基-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
吡啶-3-基，
6-氟-吡啶-3-基，
6-甲氧基吡啶-3-基，
6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基，
4-氨基喹唑啉-6-基，
2-(乙酰氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
3-氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基，
3-羧基吡唑并[1，5-α]吡啶-5-基，
5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-7-基，
吡唑并[1，5-α]嘧啶-5-基。
在该类型的一个亚类中，W为CH2，X为CHF或CF2。
用作二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的说明性而非限制性实例为以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20038010822800442
Figure A20038010822800443
Figure A20038010822800444
Figure A20038010822800445
Figure A20038010822800451
Figure A20038010822800452
Figure A20038010822800453
Figure A20038010822800461
Figure A20038010822800462
Figure A20038010822800463
可使用如本文使用的以下术语。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团(例如烷氧基和烷酰基)指可为线形或分支的碳链及其组合，除非碳链另外定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。当碳原子的具体数目允许时，例如C3-10，术语烷基也包括环烷基，以及线形或分支的烷基链与环烷基结构的组合。当没有具体指明碳原子数目时，意义为C1-6。
“环烷基”为烷基的子集，指具有具体数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外指明，环烷基通常为单环。除非另外定义，环烷基为饱和的。
术语“烷氧基”指指明碳原子数目的直链或支链烷氧化物(例如C1-6烷氧基)，或者在该范围内的任何数目碳原子的直链或支链烷氧化物[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”指指明碳原子数目的直链或支链烷基硫化物(例如C1-6烷硫基)，或者在该范围内的任何数目碳原子的直链或支链烷基硫化物[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语“烷基氨基”指指明碳原子数目的直链或支链烷基胺(例如C1-6烷基胺)，或者在该范围内的任何数目碳原子的直链或支链烷基胺[即甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]。
术语“烷基磺酰基”指指明碳原子数目的直链或支链烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)，或者在该范围内的任何数目碳原子的直链或支链烷基砜[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷氧基羰基”指指明碳原子数目的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯(例如C1-6烷氧基羰基)，或者在该范围内的任何数目碳原子的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]。
“芳基”指包含碳环原子的单环或多环芳环体系。优选芳基为单环或双环6-10元芳环体系。苯基和萘基为优选的芳基。最优选的芳基为苯基。
“杂环”和“杂环基”指包含至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳环或环体系，还包括硫的氧化形式即SO和SO2。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
“杂芳基”指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳性或部分芳性杂环。杂芳基也包括与其它种类的环例如芳基、环烷基和非芳性杂环基稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基(isobenzylfuranyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-α]吡啶基、吡唑并[1，5-α]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-α]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-α]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。对于杂环基和杂芳基，包含3-15个原子的环和环体系被包括在内，形成1-3个环。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当在烷基或烷氧基上用卤素取代时，最优选氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单一的非对映体存在。在式Ia中本发明化合物用*标记的碳原子上具有一个不对称中心。根据分子上各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立产生两种光学异构体，并且混合物中的和作为纯或部分纯的化合物存在的、所有可能的光学异构体和非对映体都包含在本发明的范围内。本发明包含这些化合物的所有这种异构体形式。
本文描述的某些化合物包含烯烃双键，除非另外指明，指包括E和Z两种几何异构体。
本文描述的某些化合物可作为互变异构体存在，伴随一个或更多个双键转换，其具有不同的氢连接点。例如，酮及其烯醇形式为酮-烯醇互变异构体。单个的互变异构体及其混合物被包括在本发明化合物中。
式I显示的化合物类型没有优选的立体化学结构。式Ia显示碳原子上的优选立体化学，该碳原子与β氨基酸的氨基连接，这些化合物即制备自所述氨基酸。
如本领域已知，通过适当修改本文公开的方法学，可单独合成这些非对映体或将其色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学可测定它们的绝对立体化学，或者如果必要，结晶产物或结晶中间体用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍化。
如果需要，化合物的外消旋混合物可被分离，以分离单一对映体。分离可通过本领域熟知方法进行，例如把化合物的外消旋混合物偶联于对映体纯的化合物以形成非对映体混合物，随后通过标准方法例如分级结晶或层析分离单一的非对映体。偶联反应通常是用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解加入的手性残基，可将非对映体衍生物转化为纯的对映体。可直接分离化合物的外消旋混合物，或通过本领域熟知的使用手性固定相的层析方法分离。
或者，通过本领域熟知的方法，使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂进行立体选择性合成，可得到化合物的任何对映体。
应该理解，如本文使用的，结构式I化合物也包括药学上可接受的盐，当用作游离化合物或其药学上可接受盐的前体或者用于其它合成操作中时，也包括非药学上可接受的盐。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。包含在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐指本发明化合物的非毒性盐，通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐、己基-2，4-二羟基苯甲酸盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。另外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于来源于下述无机碱的盐，包括：铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。来源于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺；环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂(polyamine resin)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
而且，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团的情况下，可使用羧酸衍生物的药学可接受酯，例如甲酯、乙酯或新戊酰氧基甲酯，或者醇的酰基衍生物例如乙酸酯或马来酸酯。还包括本领域已知用于改变溶解度或水解性质而用作缓释或前药制剂的酯和酰基。
结构式I化合物的溶剂合物，特别是水合物也包括在本发明中。
在实施例和本文中公开的化合物的用途举例说明了本发明。
目标化合物可用于在需要这种抑制的患者(例如哺乳动物)中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，该方法包括给予有效量的化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除了灵长类例如人以外，本发明方法可治疗各种其它哺乳动物。例如，可治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它的牛、羊、马、犬、猫、啮齿动物或鼠类。但是，本发明方法也可在其它物种例如鸟类(如鸡)中实施。
本发明还涉及在人和动物中抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物的制备方法，该方法包括使本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
用本发明方法治疗的受治疗者通常为哺乳动物，优选为人类，男性或女性，其中需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性。术语“治疗有效量”指目标化合物的量可产生组织、系统、动物或人的生物或医学反应，这是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所探询的。
本文使用的术语“组合物”包括包含具体量的具体成分的产品，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接导致的任何产品。与药物组合物有关的这种术语包括包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或者聚集，或者由一种或多种成分解离，或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用，直接或间接导致的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过把本发明化合物和药学上可接受载体混合制备的任何组合物。“药学上可接受”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。
术语“给予”化合物应被理解为给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
通过本领域已知的方法学可证实本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。如下测定抑制常数。使用底物Gly-Pro-AMC进行连续荧光测定，Gly-Pro-AMC被DP-IV裂解，释放荧光AMC离去基团。描述该反应的动力学参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。典型反应包含大约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/ml BAS)，总反应物体积为100μl。采用激发波长360nm和发射波长460nm，在96孔板荧光计上连续监测AMC的释放。在这种情况下，在25摄氏度下，30分钟内产生大约0.8μM AMC。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性(跨膜结构域和细胞质延伸部分(cytoplasmic extension)除外)人蛋白。Gly-Pro-AMC和GLP-1水解的动力学常数被发现与天然酶的文献值一致。为测量化合物的解离常数，把抑制剂的DMSO溶液加入到含有酶和底物的反应物中(DMSO的最终浓度为1％)。采用上述标准反应条件，在室温下进行所有实验。为了确定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合为竞争性抑制作用的Michaelis-Menton方程。重现解离常数的误差一般小于2倍。
具体地说，以下实施例的化合物在上述实验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，IC50通常小于约1μM。这种结果表明化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的内在活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是涉及广泛生理功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴样和骨髓样细胞、血清)和独特的组织与细胞类型表达水平。DP-IV与T细胞活化标记CD26相同，可体外分解多种免疫调节肽、内分泌肽和神经肽。这提示这种肽酶在人或其它物种中的多种疾病过程中具有潜在的作用。
因此，目标化合物用于预防或治疗以下疾病、紊乱和状况的方法。
2型糖尿病和相关紊乱：已经很好的证实，肠促胰岛素GLP-1和GIP体内经DP-IV迅速灭活。用DP-IV(-l-)-缺陷小鼠进行的研究和临床前实验表明，DP-IV抑制作用增加GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐量改善。与GLP-1和GIP类似，有可能与葡萄糖调节有关的其它胰高血糖素家族肽也被DP-IV灭活(例如PACAP)。这些肽被DP-IV灭活也在葡萄糖内环境稳态中起作用。
因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗2型糖尿病，以及治疗和预防经常伴随2型糖尿病发生的多种状况，包括代谢综合征X、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。以下讨论的肥胖症是经常与2型糖尿病共同发现的可应答于本发明化合物治疗的另一种状况。
以下疾病、紊乱和状况与2型糖尿病有关，因此通过用本发明化合物治疗，可被治疗、控制或在某些情况中被预防：(1)高血糖，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质紊乱，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)应激性肠道综合征，(15)炎性肠疾病，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)高血压，(24)综合征X，(25)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)和其它胰岛素抗性为其成分的紊乱。
肥胖症：DP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这基于观察到的GLP-1与GLP-2对食物摄取和胃排空的抑制作用。给予外源性GLP-1显著减少人食物摄取和减慢胃排空( Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。ICV给予大鼠和小鼠GLP-1也对食物摄取具有明显影响( Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。这种喂养的抑制作用在GLP-1R(-l-)小鼠中没有观察到，表明这种作用由脑GLP-1受体介导。与GLP-1类似，有可能GLP-2也被DP-IV调节。ICV给予GLP-2也抑制食物摄取，类似于用GLP-1观察到的作用( Nature Medicine，6：802-807(2000))。另外，用DP-IV缺陷小鼠的研究提示这些动物对饮食诱导的肥胖症和有关病理学(例如高胰岛素血症(hyperinsulinonemia))具有抗性。
生长激素缺乏：基于以下假设：生长激素释放因子(GRF)，一种刺激生长激素从垂体前叶释放的肽，在体内被DP-IV酶裂解(WO00/56297)，DP-IV抑制作用可用于治疗生长激素缺乏。以下数据提供GRF为内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效裂解，生成灭活产物GRF[3-44]( BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速降解为GRF[3-44]；这可被DP-IV抑制剂diprotin A防止；(3)GRF[3-44]发现于人GRF转基因猪的血浆中( J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此DP-IV抑制剂可用于与已经被认为是生长激素促分泌剂适应症相同的适应症谱。
肠损伤：研究结果提示了使用DP-IV抑制剂治疗肠损伤的潜力，表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，DP-IV的可能的内源性底物，对肠上皮可呈现营养作用( Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。给予GLP-2导致在啮齿动物中小肠质量增加，在结肠炎与肠炎的啮齿动物模型中减轻肠损伤。
免疫抑制：基于表明DP-IV酶在T细胞活化和趋化因子加工中的作用以及DP-IV抑制剂对体内疾病模型的效力的研究，DP-IV抑制作用可用于调节免疫应答。DP-IV已经显示与CD26相同，后者为活化的免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达由免疫细胞的分化和活化状态调节。被普遍接受的是，在T细胞活化的体外模型中CD26功能是作为共同刺激分子。多种趋化因子在倒数第二的位置含有脯氨酸，推测可能是保护它们免于被非特异性氨基肽酶降解。这些趋化因子中的许多已经显示体外被DP-IV加工。在某些情况中(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸性粒细胞趋化蛋白、SDF-1α)，在趋化性和信号测定中，裂解导致活性改变。在某些情况中(RANTES)，受体选择性似乎也被改变。多种趋化因子的许多N-末端截短形式在体外细胞培养系统中已经被鉴别，包括预测的DP-IV水解产物。
DP-IV抑制剂在移植和关节炎动物模型中已显示为有效的免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-膦酸酯)，一种DP-IV的不可逆抑制剂，在大鼠中第7-14天显示双倍的心脏同种移植物存活率( Transplantation，63：1495-1500(1997))。DP-IV抑制剂已在大鼠胶原和烷基二胺诱导的关节炎中进行实验，并在该模型中显示统计学显著的后爪肿胀减轻[ Int.J，Immunopharmacology，19：15-24(1997)和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DP-IV在多种自身免疫疾病中上调，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎( Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DP-IV抑制作用可用于治疗或预防HIV感染或爱滋病，因为抑制HIV细胞进入的多种趋化因子为DP-IV的潜在底物( Immunology Today，20：367-375(1999))。对于SDF-1α，裂解降低抗病毒活性( PNAS，95：6331-6(1998))。因此，通过抑制DP-IV稳定SDF-1α预期降低HIV感染性。
血细胞生成：DP-IV抑制作用可用于治疗或预防血细胞生成疾病，因为DP-IV可与血细胞生成有关。一种DP-IV抑制剂，Val-Boro-Pro，在环磷酰胺诱导的嗜中性白细胞减少症的小鼠模型中刺激血细胞生成。
神经元紊乱：DP-IV抑制作用可用于治疗或预防多种神经元或神经病学紊乱，因为与各种神经元过程有关的多种肽体外被DP-IV裂解。因此，DP-IV抑制剂在治疗神经元紊乱中可具有治疗益处。内啡肽-2、β-酪啡肽和P物质体外已经全部显示为DP-IV的底物。在所有情况中，体外裂解是高效的，其kcat/Km为约106M-1s-1或更大。在大鼠镇痛的电击跳跃实验模型中，DP-IV抑制剂显示与外源性内啡肽-2存在无关的显著作用( Brain Research，815：278-286(1999))。DP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用也被抑制剂以下的能力证明：保护运动神经元免于兴奋毒性细胞死亡、当与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布、以及在MPTP治疗后以治疗方式给予时促进纹状体神经分布密度的恢复[参见Yong-Q.Wu等，“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV InVitro，” Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，2002，9月，26-29(柏林，德国)]。
焦虑症
天生缺乏DP-IV的大鼠具有抗焦虑表型(WO 02/34243；Karl等，Physiol.Behav.2003)。采用Porsolt游泳试验和明/暗模型，DP-IV缺乏小鼠也具有抗焦虑表现型。因此，DP-IV抑制剂可证明用于治疗焦虑症和相关疾病。
记忆和认知
如由During等证实，GLP-l激动剂在学习模型(被动回避、Morris水迷宫)和神经元损伤(红藻酸酯诱导的神经元凋亡)中有活性( Nature Med.9：1173-1179(2003))。该结果提示GLP-1在学习和神经保护中具有生理作用。通过DP-IV抑制剂稳定GLP-1预期可显示相似的作用。
肿瘤侵袭和转移：DP-IV抑制作用可用于治疗或预防肿瘤侵袭和转移，因为在正常细胞转变为恶性表现型的期间已经观察到某些外肽酶(包括DP-IV)的表达增加或减少( J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调似乎具有组织和细胞型特异性。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性成淋巴细胞白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已观察到CD26/DP-IV的表达增加。因此，DP-IV抑制剂可用于这种癌症的治疗。
良性前列腺肥大：DP-IV抑制作用可用于治疗良性前列腺肥大，因为在带有BPH患者的前列腺组织中注意到DP-IV活性的增加( Eur.J. Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子活动性/男性避孕：DP-IV抑制作用可用于改变精子活动性和用于男性避孕，因为在精液中，前列腺小体(prostatosome)(对精子能动性重要的前列腺来源细胞器)具有高水平的DP-IV活性( Eur.J. Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
牙龈炎：DP-IV抑制作用可用于治疗牙龈炎，因为在牙龈缝液中发现了DP-IV活性，并在某些研究中与牙周病严重性相关( Arch. Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：DP-IV抑制作用可用于治疗或预防骨质疏松症，因为成骨细胞中存在GIP受体。
本发明化合物可用于治疗或预防一种或多种以下状况或疾病：(1)高血糖，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质紊乱，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)应激性肠道综合征，(15)炎性肠疾病，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，(16)其它的炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)嗜中性白细胞减少症，(28)神经元紊乱，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症，以及可通过抑制DP-IV治疗或预防的其它状况。
目标化合物与其它药物联合使用，进一步用于预防或治疗上述疾病、紊乱和状况的方法。
本发明化合物与一种或多种其它药物组合，可用于治疗、预防、抑制或者缓解式I化合物或其它药物可具有用途的疾病或状况，其中所述药物的组合比单独使用任何一种药物更加安全或有效。所述其它药物可通过其通常使用的途径和量，与式I化合物同时或依次给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这种其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，联合治疗也可包括其中式I化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠时间表给药的疗法。也包括当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分使用的剂量可以比各自单独使用时更低。因此，本发明的药物组合物包括除了式I化合物以外含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
与式I化合物联合给药的其它活性成分可分开或在同一药物组合物中给予，其实例包括但不限于：
(a)其它的二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂例如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它的PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲和其它的胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，以及美格列奈例如瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，例如在WO00/42026和WO 00/59887中公开的；
(h)GIP和GIP模拟物，例如在WO 00/58360中公开的，以及GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO01/23420中公开的；
(j)降低胆固醇药物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀及其它的他汀类)，(ii)螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮素受体激动剂特别是黑皮素-4受体激动剂、生长素释放肽拮抗剂和黑素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运抑制剂；
(n)用于炎性疾病的药物，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和选择性环加氧酶-2抑制剂；
(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、群多普利)、A-II受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂。
可与结构式I化合物组合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在以下公开的二肽基肽酶-IV抑制剂：WO 03/004498(2003年1月16日)、WO03/004496(2003年1月16日)、EP 1 258 476(2002年11月20日)、WO 02/083128(2002年10月24日)、WO 02/062764(2002年8月15日)、WO 03/000250(2003年1月3日)、WO 03/002530(2003年1月9日)、WO 03/002531(2003年1月9日)、WO 03/002553(2003年1月9日)、WO 03/002593(2003年1月9日)、WO 03/000180(2003年1月3日)和WO 03/000181(2003年1月3日)中。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、P32/98和LAF 237。
可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮素受体激动剂特别是黑皮素-4受体激动剂、生长素释放肽拮抗剂和黑素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物的综述，参见S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，” Expert Opin. Ther.Patents，11：1677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，” Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。
可与结构式I化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利号6335345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的神经肽Y5拮抗剂，并且具体的化合物称作GW 59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A。
可与式I化合物组合的大麻素CB1受体拮抗剂包括下述公开的大麻素CB1受体拮抗剂：PCT公开WO 03/007887；美国专利号5624941，如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，如SLV-319；美国专利号6028084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利号5532237和美国专利号5292736。
可与结构式I化合物组合的黑皮素受体激动剂包括以下公开的黑皮素受体激动剂：WO 03/009847(2003年2月6日)、WO 02/068388(2001年9月6日)、WO 99/64002(1999年12月16日)、WO 00/74679(2000年12月14日)、WO 01/70708(2001年9月27日)、WO 01/70337(2001年9月27日)以及J.D.Speake等，“Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，” Expert Opin.Ther. Patents，12：1631-1638(2002)。
以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括与两种或更多种其它活性化合物的组合。非限定性实例包括具有式I化合物与两种或更多种选自以下活性化合物的组合：双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它的DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物。
同样，本发明化合物可与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或缓解本发明化合物有用的疾病或状况。这种其它药物可以以通常使用的途径和量与本发明化合物同时或依次给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了本发明化合物以外还含有这种其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物以外也含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比率可以变化，依每种成分的有效剂量而定。通常将使用每种成分的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与另一种药物组合时，本发明化合物与另一种药物的重量比率通常在约1000∶1到1∶1000的范围内，优选在约200∶1到1∶200的范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也处于上述范围内，但是在各种情况中，应该使用每种活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明化合物与其它活性药物可以分开或一起给药。另外，一种成分可以在给予其它药物之前、同时或随后给予。
本发明化合物可以经口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、池内注射或推注、皮下注射或植入)、经喷雾吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一同配制为包含常规非毒性药学上可接受的、适合于各种给药途径的载体、辅料和赋形剂的单位剂型。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等以外，本发明化合物有效用于人。
用于给予本发明化合物的药物组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过任何药学领域熟知的方法制备。所有方法包括使活性成分与组成一种或多种辅助成分的载体混合。通常，通过使活性成分与液体载体或分散良好的固体载体或者两者均匀和紧密地混合，然后如果必要，使产物成为所需的制剂，制备药物组合物。在药物组合物中包含以足以对疾病的过程或状况产生所需作用的量的目标化合物。本文使用的术语“组合物”包括包含具体量的具体成分的产物，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接得到的任何产物。
含有活性成分的药物组合物可以为适合于口服用途的形式，例如作为片剂、药片、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可按照任何制备药物组合物领域已知的方法制备用于口服的组合物，并且这种组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的辅料，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂包含与适合于制备片剂的非毒性药学上可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如可为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣，或者它们可通过已知技术包衣，以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在更长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可通过在美国专利4256108、4166452和4265874中描述的技术包衣，以形成用于控释的渗透治疗片剂。
用于口服的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等混合；或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬剂含有与适用于制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性原料。这种赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。含水混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
通过把活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中，可配制油混悬剂。所述油混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可加入例如以上阐述的甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸可使这些组合物防腐。
适合于通过加水制备含水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂如上述的举例说明。也可存在另外的辅料例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或者其混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；来源于脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳化剂也可包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可包含缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。
药物组合物可以为无菌可注射含水或油状混悬剂的形式。该混悬剂可按照已知技术使用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为在非毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用灭菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸例如油酸可用于可注射制剂。
本发明化合物也可以以直肠给药栓剂的形式给药。通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合，制备这种组合物，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠融化而释放药物。这种材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，可使用包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(为了该使用目的，局部使用应包括口腔洗剂和漱口剂)。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含本文指出的通常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的状况中，适合的剂量水平通常为每kg患者体重每天约0.01-500mg，可以单剂或多剂给药。优选剂量水平为约0.1-250mg/kg每天，更优选为约0.5-100mg/kg每天。合适的剂量水平可为约0.01-250mg/kg每天，约0.05-100mg/kg每天，或者约0.1-50mg/kg每天。在该范围内，剂量可为0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。对于口服给药，组合物优选以片剂的形式给予，其中包含1.0-1000mg的活性成分，尤其为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根据症状调节所治疗患者的剂量。化合物给药方案可以为每天1-4次，优选为每天1或2次。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或者本发明化合物适用的其它疾病时，当本发明化合物以每kg动物体重每天剂量约0.1mg-100mg给药，优选以每天单次剂量或每天2-6次分剂量或以缓释形式给药时，通常得到满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，每天总剂量为约1.0mg-1000mg，优选为约1mg-50mg。在70kg成年人的情况下，每天总剂量通常为约7mg-350mg。该剂量方案可被调整，以提供最佳的治疗反应。
然而应该理解的是，对任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，依多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体状况的严重性和接受治疗的宿主。
在以下流程和实施例中阐述了制备本发明化合物的某些方法。按照本领域已知方法或本文阐述的方法制备起始原料。
可使用标准肽偶联条件，随后脱保护，从式II的α-氨基酸中间体和式III的取代杂环中间体制备本发明化合物。
Figure A20038010822800651
Figure A20038010822800652
其中m、p、W、X、Z、R1、R2、R3和R4如以上定义，P为合适的氮保护基团例如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
在以下流程中描述了这些中间体的制备。
                       流程1
Figure A20038010822800661
Figure A20038010822800662
(Ar＝合适取代的苯基)
式II的化合物为市场上可得到的、文献中已知的或者通过本领域技术人员熟悉的多种方法可方便地制备。在文献(X.Qian等，Tetrahedron 1995，51，1033-1054)中描述的一条方便途径如流程1中所述。将活化的酸衍生物例如酰氯 1(其为市场上可得到的，或通过例如用亚硫酰氯或草酰氯处理易于从相应的酸制备)用苯基噁唑烷酮锂2处理，得到酰基噁唑烷酮 3。噁唑烷酮 3与合适的芳基格氏试剂 4共轭加成，得到中间体 5。以两种方便的方法之一可引入α-叠氮基部分。首先，通过用三氟甲磺酸硼和碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺处理，从酰基噁唑烷酮 5生成烯醇化硼，通过与N-琥珀酰亚胺反应，烯醇化硼被溴代。生成的溴化物用叠氮化物取代，例如通过用叠氮化四甲基胍处理，得到叠氮化物 6。或者，例如用六甲基二硅烷氨基钾生成的酰基噁唑烷酮 5的烯醇化钾可与2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮反应，直接得到叠氮化物 6。通过催化氢化或通过用三苯基膦处理，还原叠氮化物，并把生成的胺用合适的基团保护，例如通过用二碳酸二叔丁酯处理为其N-叔丁氧基羰基(Boc)衍生物。方便地通过用氢过氧化锂处理水解噁唑烷酮，得到所需酸中间体II。对本领域技术人员易于显而易见的是，经过该途径，通过适当选择噁唑烷酮 2的(R)或(S)对映体并使用合适的将酰基噁唑烷酮 5转化为叠氮化物 6的方法，可以对映体纯的形式得到酸II的所有四种非对映体。
                       流程2
Figure A20038010822800672
Figure A20038010822800673
如在流程2中的阐述，以相反的顺序可在中间体 5中引入芳基和R2取代基。酸 8是市场上可得到的，或通过本领域技术人员已知的多种方法易于制备。在这种方法中，在Stille偶联条件下，用适当取代的碘代苯(ArI)处理丙烯酸甲酯( 7)，酯水解后得到酸 8。酸例如通过用草酰氯处理为其酰氯或者通过与新戊酰氯(PivCl)反应为其混酐而活化，随后用噁唑烷酮锂 2处理，得到酰基噁唑烷酮 9。与合适格氏试剂 10的铜催化加成得到所需中间体 5。中间体II的转化可如流程1中所述实施。
                     流程3
流程3中显示了用于制备中间体II的另一种方法，其中R2含有任选取代的烯基，并且R2与保护的胺彼此排斥。酸8可经历EDC-介导的与N，O-二甲基羟胺的偶联，随后用合适的格氏试剂 11处理，得到酮 12。如E.J.Corey在 Tetrahedron Lett.36：9153-9156(1995)中所述，在例如CBS催化剂的(R)异构体存在下，以不对称的方式用儿茶酚硼烷处理可将其还原为醇 13。醇与N-Boc甘氨酸偶联，得到酯 14。如U.Kazmaier在 Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，33：998-999(1994)中所述，酯 14的烯醇化物的[3，3]-σ移位重排可得到中间体IIa。
                     流程4
Figure A20038010822800682
式III的化合物为市场上可得到的、文献中已知的或者通过本领域技术人员熟悉的多种方法可方便地制备。流程4中显示了用于制备中间体III的一种方便方法，其中X为CHF，W与Z为CH2。适当保护的醇15是文献中已知的，或通过本领域技术人员熟悉的多种方法可方便地制备，将其用氟化试剂例如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫( 16)处理，脱保护后得到氟代中间体IIIa。
                    流程5
Figure A20038010822800691
流程5中显示了一种制备中间体III的方法，其中X为CF2，W与Z为CH2。通过本领域技术人员已知的各种方法，将适当保护的醇 16氧化为相应的酮 17。用氟化试剂例如DAST处理酮 17，脱保护后得到氟代中间体IIIb。
                       流程6
Figure A20038010822800701
如流程6中所示，在标准肽偶联条件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基尿鎓和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HATU/HOAT)，环境温度下在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中，中间体II与III偶联3-48小时，得到中间体 18。在某些情况下，中间体III可为盐例如盐酸盐或三氟乙酸盐，在这种情况下向偶联反应中加入碱是方便的，通常为N，N-二异丙基乙胺。然后除去保护基团，例如在Boc的情况下用三氟乙酸或氯化氢甲醇溶液，得到所需胺I。如果必要，经重结晶、研磨、制备型薄层层析法、硅胶快速层析例如Biotage_装置或HPLC，从不需要的副产物中纯化产物。经HPLC纯化的化合物可分离为相应的盐。以相同的方法纯化中间体。
在某些情况下，例如通过处理Ar上的取代基或R2，可进一步修饰如流程6中所述制备的产物I。这种处理包括但不限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，它们通常是本领域技术人员已知的。
                       流程7
Figure A20038010822800711
(Ar′＝WGK合适的芳基、杂芳基或杂环基)
流程7中阐述了一个这种实例。按照上述用于合成中间体 18的流程，可得到中间体 19，其中苯基的取代基为卤素，例如溴和碘。在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，溴化物或碘化物 19与硼酸 20偶联，得到中间体 18。如流程6中所述将其转化为产物I。
                       流程8
Figure A20038010822800721
在流程8中阐述了另一个这种实例。中间体 19被转化为相应的硼酸酯 21。在钯催化剂存在下，硼酸酯 21可与合适的卤化物例如Ar′Br22经历Suzuki偶联，得到联芳基衍生物 18。如流程6中所述将它转化为产物I。
                         流程9
Figure A20038010822800731
流程9阐述了一个实例，其中R2取代基经历进一步反应。中间体 18a臭氧解，随后氧化，得到酸 18b。酸可与胺偶联，得到酰胺 18c。如流程6中所述，中间体 18b和 18c可转化为产物I。
在某些情况中，实施上述反应流程的顺序可以变化，以方便反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以更加充分地理解本发明。这些实施例仅为阐述性质，并不应以任何方式解释为对本发明的限制。
                        中间体1
Figure A20038010822800732
盐酸(3S)-3-氟吡咯烷
步骤A：(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气扩散器的22-L 3-颈圆底烧瓶中加入425g(4.88mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷、8L二氯甲烷和1L(7.17mol)三乙胺。用冰浴把溶液冷却至5-10℃，然后在约1.5小时内滴加1000g(5.86mol)的氯代甲酸苄酯，保持反应温度＜20℃。在冰浴中再搅拌反应混合物1小时，然后除去冰浴并使反应混合物温热至环境温度，反应过夜。把混合物倾入到含有约～15L饱和碳酸氢钠水溶液的大提取器中。用2份2-L二氯甲烷反提取水相。经硫酸镁干燥合并的有机物，浓缩，得到橙色的油。用二氯甲烷处理粗品，应用到用50％乙酸乙酯/己烷预先填充的5-kg硅胶柱上，依次用8L50％、16L 75％和100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色油的标题化合物，放置结晶。
步骤B：(3S)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气扩散器的5-L 3-颈圆底烧瓶中加入375mL(2.84mol)的三氟化(二乙基氨基)硫和400mL二氯甲烷。冷却溶液至-78℃。通过加料漏斗于2小时内向其中加入304g(1.37mol)(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的400mL二氯甲烷溶液，保持反应温度＜-70℃。搅拌反应混合物并缓慢温热至环境温度反应过夜。将反应混合物小心分批加入到含有冰、水和饱和碳酸氢钠水溶液的大提取器中。用8L乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色的油。经快速层析法(硅胶，用10-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到为棕色油的标题化合物。
步骤C：(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐
将(3S)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(249g，1.11mmol)溶于2.3L乙醇中，然后加入115mL水，随后加入30g 10％披钯炭。在40psi氢下振动混合物约24小时。先后加入另外10g和5g催化剂。在40psi氢下搅拌混合物直到反应完成。过滤混合物，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗液，用185mL浓盐酸处理，浓缩为无色的油。残余物与甲苯共沸，然后加入2L乙醚。加入异丙醇直到油结晶。在室温下使混合物老化过周末。收集结晶，用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物。[α]D＝+8.64(c＝4，甲醇)。
                        中间体2
Figure A20038010822800751
盐酸(3R)-3-氟吡咯烷
步骤A：(3S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气扩散器的22-L 3颈圆底烧瓶中加入422g(1.91mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体1，步骤A)、12L甲苯、751g(2.86mol)三苯基膦和164mL(2.86mol)冰乙酸。在环境温度下搅拌所得混合物，然后于约30分钟内通过加料漏斗加入500g(2.87mol)的偶氮二羧酸二乙酯，用冷水浴保持内部温度＜28℃。在环境温度下搅拌反应物过夜。真空除去溶剂，用6L乙醚研磨残余物。滤除固体并用乙醚仔细洗涤。合并滤液和乙醚洗液，浓缩为带固体的粘稠黄色油。经快速层析法纯化(硅胶，先后用5％和10％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到为浅黄色油的标题化合物。
步骤B：(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向含有427g(1.62mol)(3S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯的20-L 3颈圆底烧瓶中先后加入4L无水乙醇和101g(1.57mol)氢氧化钾的400mL水溶液。约15分钟后，将反应混合物倾入到8L水中并用8L乙酸乙酯提取。然后用另外4L乙酸乙酯提取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，浓缩为稠的油和固体。
步骤C：(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
基本上按照中间体1，步骤B中概述的方法，将366g(1.62mol)的部分(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯转化为标题化合物。
步骤D：(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐
基本上按照中间体1，步骤C中概述的方法，将222g(1.0mol)的部分(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯转化为标题化合物。[α]D＝-8.61(c＝4，甲醇)。
                           中间体3
盐酸3，3-二氟吡咯烷
步骤A：3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯
向配备有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气扩散器的12-L 3颈圆底烧瓶中加入351g(1.61mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体1，步骤A)、6L二氯甲烷、500g粉末状分子筛和400g(3.41mol)N-甲基吗啉-N-氧化物。在环境温度下搅拌生成的悬浮液，向其中加入12.9g(0.0367mol)过钌酸四丙基铵。用冷水浴保持反应温度在≤30℃。在环境温度下搅拌混合物2小时。将混合物置于5kg硅胶柱上，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为橙色油的标题化合物。
步骤B：3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气扩散器的12L 3颈圆底烧瓶中加入292g(1.33mol)3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯和3L二氯甲烷。在环境温度下，于3小时内向搅拌的溶液中滴加530mL(4.0mol)三氟化(二乙基氨基)硫，用冷水浴保持内部温度小于25℃。在环境温度下搅拌混合物反应过夜。将混合物倾入到含有冰和固体碳酸氢钠的大提取器中。然后加入8L乙酸乙酯并用碳酸氢钠使混合物碱化。经硫酸镁干燥有机层，浓缩为309g棕色的油。经快速层析法(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到标题化合物。
步骤C：盐酸3，3-二氟吡咯烷
基本上按照中间体1，步骤C中概述的方法，将242g(1.00mol)的部分3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸苄酯转化为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.7(t，2H)，3.6(t，2H)，2.55(m，2H)。
                           中间体4
Figure A20038010822800771
盐酸4-氟哌啶
步骤A：4-氟-1-哌啶甲酸苄酯
向1-L圆底烧瓶中加入12.64g(51.4mmol)4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯和300mL二氯甲烷。通过加料漏斗，于约1小时内向在-78℃下搅拌溶液中加入19mL(102.8mmol)的三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫。使反应混合物缓慢温热至环境温度反应过夜。向含有水和饱和碳酸氢钠水溶液的大提取器中小心分批加入反应混合物。用二氯甲烷(3×300mL)提取混合物。把合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用10％盐酸水溶液和饱和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，真空浓缩。在Biotage_系统上快速层析法(梯度，己烷-65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。LC/MS 242.1(M+1)。
步骤B：盐酸4-氟哌啶
将4-氟-1-哌啶甲酸苄酯(5.5g，23.2mmol)溶于80mL乙醇中，向混合物中加入1.0g的20％氢氧化钯(干燥基准)炭。在40psi氢下振摇混合物约12小时，然后通过celite垫过滤，用100mL甲醇洗涤。合并滤液和洗液，用60mL在乙醚中的1M盐酸处理，浓缩为白色蜡状固体。真空干燥固体，得到为固体的标题化合物。物料无须进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ4.95(d，J＝47.4Hz，1H)，3.70(br s，1H)，3.34-3.27(m，4H)，2.29(dt，J＝37.1，12.3Hz，2H)，2.16(br s，2H)。
                           中间体5
Figure A20038010822800781
3-氟氮杂环丁烷三氟乙酸盐
步骤A：1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷
向250mL圆底烧瓶中加入3.0g(12.5mmol)1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷和80mL二氯甲烷。通过加料漏斗，于约3小时内向-78℃下搅拌溶液中加入4.6mL(25mmol)三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫。使反应混合物缓慢温热至环境温度反应过夜。向含有水和饱和碳酸氢钠水溶液的大提取器中分批(小心)加入反应混合物。用80mL二氯甲烷提取混合物三次。先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使用Biotage_系统快速层析法(梯度，己烷-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。LC/MS 242.1(M+1)。
步骤B：3-氟氮杂环丁烷三氟乙酸盐
将1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷(1.7g，7.04mmol)溶于60mL乙醇中并加入500mg的20％氢氧化钯(干燥基准)炭。在40psi氢下振摇混合物约12小时。通过celite垫过滤混合物，并用100mL甲醇洗涤滤饼。用10mL三氟乙酸处理合并的洗液，浓缩，得到两种油，其中更稠的为所需三氟乙酸盐。混合物无须进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ5.45-4.30(dm，J＝56.7Hz，1H)，4.46-4.38(m，2H)，4.24-2.17(m，2H)。
                           实施例1
(3S)-1-[2S，3S)-2-氨基-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯 烷三氟乙酸盐
步骤A：(4R)-3-[(2E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
在-78℃下，向搅拌着的4-溴肉桂酸(5.79g，22.5mmol)的无水THF(250mL)溶液中先后加入三乙胺(4.60mL，34.6mmol)和三甲基乙酰氯(3.54mL，24.7mmol)。在-78℃下搅拌生成的悬浮液15分钟，在0℃下搅拌1小时，然后于-78℃下搅拌15分钟，之后在0℃下通过套管转移至4(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮锂的浆状物中，后者通过15分钟前在-78℃下向4(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(5.0g，30.6mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入正丁基锂(19.1mL，30.5mmol)制备。在-78℃下搅拌生成的浆状物1小时并在室温下搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应。分离有机相，真空浓缩，粗品产物直接用于下一步。LC/MS370.2(M+1)。
步骤B：(4R)-3-[(3R)-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
在-40℃下，向搅拌中的溴化铜(II)二甲硫络合物(8.78g，42.7mmol)的THF(60mL)和二甲硫(30mL)溶液中加入溴化甲基镁(12.7mL，3.0M在乙醚中，38.1mmol)。在-40℃下搅拌生成的混合物30分钟，然后温热至-20℃。在-20℃下，把在THF(30mL)中的步骤A产物(3.53g，9.48mmol)于1小时内加入到以上反应混合物中。在-20℃下搅拌生成的混合物2小时，然后缓慢温热至室温并在室温下搅拌12小时。通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物。分离有机相，用两份乙酸乙酯提取水相。用饱和盐水洗涤合并的有机层，真空浓缩。经快速层析法(硅胶，83∶17己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
步骤C：(4R)-3-[(2R，3S)-2-溴-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷- 2-酮
在-78℃下，向搅拌着的步骤B的产物(2.87g，7.39mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.93mL，11.1mmol)和三氟甲磺酸二丁基硼(9.6mL，1M二氯甲烷溶液，9.6mmol)。在-78℃下搅拌浅黄色溶液15分钟，在0℃下搅拌1小时，再次冷却至-78℃下搅拌15分钟。借助套管把以上溶液转移至N-溴代琥珀酰亚胺(3.93g，22.2mmol)在二氯甲烷(40mL)中的预先冷却的悬浮液中。在-78℃下搅拌生成的混合物1小时，在0℃下搅拌3小时。通过加入0.5N亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应物。分离有机相，用两份乙酸乙酯提取水相。用饱和盐水洗涤合并的有机层并真空浓缩。经快速层析法(硅胶，83∶17己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
步骤D：(4R)-3-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-噁 唑烷-2-酮
向步骤C的产物(2.71g，6.39mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化四甲基胍(3.51g，22.2mmol)。在室温下搅拌反应物12小时。滤除固体，蒸发滤液。经快速层析法(83∶17己烷/乙酸乙酯)纯化粗品产物，得到所需产物。
步骤E：(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丁酸
向步骤D的产物(2.77g，6.23mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入水(20mL)。在0℃下搅拌溶液15分钟，然后加入30％过氧化氢(6.0mL，52.9mmol)，随后缓慢加入氢氧化锂(0.50g，21.2mmol)。在0℃下搅拌生成的混合物4小时。通过加入饱和亚硫酸钠水溶液猝灭反应物并在室温下搅拌30分钟。分离水相，用三份二氯甲烷洗涤。然后用3N盐酸把水相酸化至pH1，用三份乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取液，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到产物，其直接用于下一步骤。
步骤F：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-溴代苯基)-1-氧 代丁基]-3-氟吡咯烷
向溶于无水DMF(10mL)中的1.20g(4.22mmol)酸中加入EDC(2.29g，11.9mmol)、HOBT(1.62g，11.9mmol)、盐酸(3S)-3-氟吡咯烷(1.50g，11.9mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(4.2mL，23.6mmol)。在室温下搅拌12小时后，用乙酸乙酯稀释反应物。先后用饱和盐水、1N盐酸和1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到黄色泡沫。向该泡沫中加入40mL二噁烷、4mL水和三苯基膦(4.70g，17.9mmol)。在90℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。真空除去溶剂，把残余物溶于20mL二噁烷和20mL饱和碳酸氢钠水溶液中。向生成的混合物中加入7.8g二碳酸二叔丁酯(35.8mmol)。在室温下搅拌反应物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N盐酸酸化至pH1。分离各层，用两份乙酸乙酯提取水层。合并有机提取物，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速层析法(硅胶，66∶34己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。LC/MS429.1(M+1)。
步聚G：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4- 基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向步骤F的产物(51.0mg，0.12mmol)在2mL甲苯和2mL乙醇中的搅拌溶液中加入4-氟苯基硼酸(49.0mg，0.29mmol)、氯化1，1′-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(19.5mg，0.024mmol)和碳酸钠水溶液(0.30mL，2M，0.60mmol)。在90℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。通过硅胶垫过滤反应混合物。真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到所需偶联产物。
步骤H：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丁基]-3- 氟吡咯烷三氟乙酸盐
在室温下，向61.0mg步骤G的偶联产物在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 345.0(M+1)。
                           实施例2
Figure A20038010822800821
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(3′-羧基-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丁基]-3-氟吡 咯烷三氟乙酸盐
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3′-苄氧基羰基-1，1′- 联苯-4-基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向实施例1，步骤F的产物(214.9mg，0.50mmol)在5mL甲苯和5mL乙醇中的搅拌溶液中加入3-苄氧基羰基苯基硼酸(512.4mg，2.00mmol)、氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(81.7mg，0.100mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.25mL，2.50mmol)。在90C下加热反应物12小时，之后冷却至室温。通过硅胶垫过滤反应混合物。真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到所需偶联产物。
步骤B：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3′-羧基-1，1′-联苯-4- 基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向步骤A的产物在3mL乙酸乙酯中的搅拌溶液中加入50mg的10％Pd-C。用氮气冲洗反应烧瓶，然后在氢气氛(1atm)下搅拌12小时。反应完成后，使溶液通过celite垫。真空除去溶剂，得到标题化合物。
步骤C：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(3′-羧基-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丁 基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
将步骤B的产物溶于5mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中。在室温下搅拌反应物1小时。真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 371.1(M+1)。
                           实施例3
Figure A20038010822800831
(3S)-1-[(2SL，3S)-2-氨基-3-[3′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氧代丁基]-3- 氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3′-氰基-1，1′-联苯-4- 基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向实施例1，步骤F的产物(210.0mg，0.49mmol)在4mL甲苯和4mL乙醇中的搅拌溶液中加入3-氰基苯基硼酸(275.6mg，1.87mmol)、氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(76.0mg，93.1mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.2mL，24.0mmol)。在90℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。通过硅胶垫过滤反应混合物。真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到所需偶联产物。
步骤B：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3′-(四唑-5-基)-1，1′- 联苯-4-基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向步骤A的产物(101.0mg，0.22mmol)在5mL甲苯中的搅拌溶液中加入叠氮化三甲基锡(0.586mg，2.85mmol)。在100℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需产物。
步骤C：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氧 代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
将步骤B的产物(56.2mg)溶于5mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸，并在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 395.2(M+1)。
                           实施例4
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1′- 联苯-4-基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[3′-(5-氧代-4，5-二氢- 1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向实施例3，步骤A的产物(140mg，0.31mmol)在3mL乙醇中的搅拌溶液中加入3mL羟胺(50％在水中)。在90℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。真空除去溶剂，用甲苯共沸干燥残余物。向以上残余物在5mL二氯甲烷中的搅拌溶液中先后加入三乙胺(0.31mL，2.22mmol)和氯代甲酸乙酯(0.155mL，1.48mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，之后用饱和氯化铵水溶液猝灭。用乙酸乙酯提取水溶液。用饱和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。把残余物溶于5mL甲苯中，在120℃下加热过夜。真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到产物。LC/MS 511.0(M+1)。
步骤B：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3- 基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
向步骤A的产物在5mL二氯甲烷中的搅拌溶液中加入1mL三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物1小时。真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 411.1(M+1)。
                           实施例5
Figure A20038010822800861
盐酸(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-氧 代丁基]-3-氟吡咯烷
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3- )苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向实施例1，步骤F的产物(51.0mg，0.12mmol)在2mL甲苯和2mL乙醇中的搅拌溶液中加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(71.3mg，0.466mmol)、氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(19.5mg，0.238mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.30mL，0.60mmol)。在90℃下加热反应物12小时，之后冷却至室温。通过硅胶垫过滤反应混合物。真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到所需偶联产物。
步骤B：盐酸(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
将步骤A的产物溶于3mL浓盐酸(37％)中。在100℃下加热反应混合物48小时，之后冷却至室温。用甲苯共沸除去水。经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％浓盐酸的10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物。LC/MS 344.1(M+1)。
                           实施例6
Figure A20038010822800871
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1- 氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
将实施例5，步骤A的(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷(0.65g，1.42mmol)与纯盐酸吡啶(2.25g，19.5mmol)混合并置于预热的油浴(160℃)中。在160℃下搅拌20分钟后，将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH7。向其中先后加入15mL 1，4-二噁烷和二碳酸二叔丁酯(2.14g，9.82mmol)。在室温下搅拌12小时后，在乙酸乙酯和饱和盐水之间分配反应物。分离有机层，用两份乙酸乙酯提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，通过减压蒸发除去溶剂。经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到所需产物。
步骤B：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6 二氢吡啶-3-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
在室温下，向步骤A的产物(430.0mg，0.97mmol)在3mL DMF中的搅拌溶液中先后加入碳酸铯(0.57mg，1.74mmol)和碘甲烷(0.4mL，6.4mmol)。30分钟后，，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和盐水洗涤，真空浓缩，经制备型TLC(硅胶，6％甲醇在二氯甲烷中)纯化残余物，得到产物。
步骤C：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
将步骤B的产物溶于5mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中。在室温下反应1小时后，真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到所需产物。LC/MS 358.2(M+1)。
                           实施例7
Figure A20038010822800881
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-4-环丙基-3-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：(4R)-3-[(3R)-3-(4-溴苯基)己-5-烯酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2- 酮
基本上按照实施例1步骤B中概述的方法，使用溴化烯丙基镁，将一份4.5g实施例1步骤A的产物转化为标题化合物。
步骤B：(4R)-3-[(3R)-3-(4-溴苯基)-4-环丙基丁酰基]-4-苯基-1，3-噁唑 烷-2-酮
在0℃下，向步骤A的产物(1.32g，3.18mmol)在20mL乙醚中的搅拌溶液中先后加入过量重氮甲烷的乙醚溶液和乙酸钯(II)(0.215g，0.957mmol)，并在0℃下搅拌反应物2小时。然后用乙酸猝灭过量的重氮甲烷。通过硅胶垫过滤反应混合物，真空除去溶剂。NMR表明为所需产物与起始原料的1∶1混合物。再重复一次相同的反应顺序，经快速层析法(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)分离所需产物。LC/MS 430.0(M+1)。
步骤C：(4R)-3-[(2R，3S)-2-溴-3-(4-溴苯基)-4-环丙基丁酰基]-4-苯基- 1，3-噁唑烷-2-酮
基本上按照实施例1步骤C中概述的方法，将一份1.16g步骤B的产物转化为标题化合物。
步骤D：(4R)-3-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)-4-环丙基丁酰基]-4-苯 基-1，3-噁唑烷-2-酮
基本上按照实施例1步骤D中概述的方法，将一份0.61g步骤C的产物转化为标题化合物。
步骤E：(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)-4-环丙基丁酸
基本上按照实施例1步骤E中概述的方法，将一份0.51g步骤D的产物转化为标题化合物。
步骤F：(3S)-1-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)-4-环丙基丁酰基]-3-氟 吡咯烷
基本上按照实施例1步骤F中概述的方法，将一份0.267g步骤E的产物转化为标题化合物。
步骤G：(3S)-1-[(2S，3S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-环丙基 丁酰基]-3-氟吡咯烷
基本上按照实施例1步骤G中概述的方法，将一份0.31g步骤F的产物转化为标题化合物。
步骤H：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-环丙基-3-[4-(6-甲氧 基吡啶-3-基)苯基]丁酰基]-3-氟吡咯烷
基本上按照实施例5步骤A中概述的方法，将一份0.17g步骤G的产物转化为标题化合物。LC/MS 498.1(M+1)。
步骤I：(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-环丙基-3-[4-(6-氧代- 1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]丁酰基]-3-氟吡咯烷
将步骤H的产物(0.18g，0.361mmol)与纯盐酸吡啶(0.83g，7.21mmol)混合并置于预热的油浴(160℃)中。在160℃下搅拌20分钟后，将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH7。然后先后加入10mL 1，4-二噁烷和二碳酸二叔丁酯(0.473g，2.17mmol)。在室温下搅拌12小时后，在乙酸乙酯和饱和盐水之间分配反应物。分离有机层，用两份乙酸乙酯提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，通过减压蒸发除去溶剂。经制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。
步骤J：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-4-环丙基-3-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
基本上按照实施例6步骤B和C中概述的方法，将一份0.056g步骤I的产物转化为标题化合物。LC/MS 398.3(M+1)。
                           实施例8
Figure A20038010822800901
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-(5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-氧 代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
向(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷(实施例6，步骤A，111.4mg，0.251mmol)在3mL二氯甲烷中的搅拌溶液中加入三溴化吡啶鎓(0.098g，0.306mmol)。在室温下反应2小时后，真空除去溶剂，经制备型TLC(硅胶，9％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到47mg产物，把它溶于5mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中。在室温下反应1小时后，真空除去溶剂，经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 424.0(M+1)。
                           实施例9
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-[(叔丁基氨基)羰基-1，1′-联苯-4-基]-1-氧代 丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
向(3S)-1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3′-羧基-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷(实施例2，步骤B)(37.6mg，0.08mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的搅拌溶液中加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol)、羟基苯并三唑(HOBT，16.2mg，0.12mmol)和叔丁基胺(0.32mL，0.16mmol)。在室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释反应物。用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水先后洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，减压浓缩，得到偶联产物粗品，经制备型薄层层析法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)纯化。将生成的产物溶于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。在室温下搅拌反应物1小时，然后减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS 426.3(M+1)。
                           实施例10
Figure A20038010822800921
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1，1′-联苯-4-基]- 1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：3-碘-苯基-三氟甲磺酰胺
向3-碘苯胺(0.36mL，3.0mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液中滴加三氟乙酸酐(1.00mL，6.0mmol)。加入吡啶(1.21mL，15.0mmol)，在室温下搅拌生成的澄清溶液16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，然后加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌30分钟后，分离两层。用饱和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，浓缩。经快速层析法(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷洗脱剂)纯化粗品产物，得到为无色油的所需产物。
步骤B：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基- 1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向厚壁可密封的试管中加入实施例1，步骤F的(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-溴苯基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷(1.0g，2.33mmol)、二硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.78g，6.99mmol)、乙酸钾(1.14g，11.66mmol)和氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(0.38g，0.466mmol)。加入二甲亚砜(15mL)，然后用氮气冲洗试管并密封。在80℃下温热反应混合物过夜，冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用另外两份乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到棕色的油。经快速层析法(硅胶，5-25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到为泡沫的所需产物。LC/MS 477.2(M+1)。
步骤C：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[3′-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1，1′-联 苯-4-基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
向步骤A的产物(70.2mg，0.2mmol)在0.75mL乙二醇二甲醚和0.75mL水中的搅拌溶液中加入47.6mg(0.10mmol)步骤B的产物、氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(16.4mg，0.02mmol)和磷酸钾(63.6mg，0.3mmol)。在90℃下加热反应混合物16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水先后洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到偶联产物粗品，经制备型薄层层析法(硅胶，乙酸乙酯洗脱剂)纯化。经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)进一步纯化生成的偶联产物。将纯化的产物溶于0.5mL二氯甲烷中并用0.5mL三氟乙酸处理。在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂并经制备型HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 474.2(M+1)。
                           实施例11
Figure A20038010822800941
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-([1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基)苯基]-1-氧 代丁基]-3-氟吡咯烷
步骤A：5-碘-2-肼基吡啶
将2-氯-5-碘吡啶(1.918g，8.01mmol)、无水肼(1.26mL，40.05mmol)和吡啶(30mL)的混合物在回流下温热18小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配残余物。分离有机层，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。用己烷研磨残余物，收集生成的沉淀，真空干燥，得到为灰白色结晶的标题化合物。LC/MS235.8(M+1)。
步骤B：6-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶
将上述步骤A的产物(2.0g，8.51mmol)在原甲酸三乙酯(100mL)中的混合物在回流下温热18小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。把残余物溶于250mL二氯甲烷中并通过硅胶垫过滤。用20％甲醇/二氯甲烷洗涤垫，从硅胶中洗脱化合物，浓缩滤液至干，然后再次溶于二氯甲烷中。加入己烷得到沉淀，收集。将滤液浓缩至一半体积，然后用另外的己烷稀释，得到第二批产物。真空干燥合并的固体，得到为浅黄色固体的标题化合物。LC/MS 246.0(M+1)。
步骤C：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-[4-([1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-6-基)苯 基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向步骤B的产物(48.0mg，0.195mmol)在0.75mL乙二醇二甲醚和0.75mL水中的搅拌溶液中加入62.0mg(0.13mmol)实施例10，步骤B的(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷、氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)(21.0mg，0.26mmol)和磷酸钾(83mg，0.39mmol)。在90℃下加热反应混合物16小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和饱和盐水先后洗涤溶液，干燥(硫酸镁)并在减压下真空浓缩，得到偶联产物粗品，经制备型薄层层析法纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)。将生成的产物溶于1mL二氯甲烷中并用1mL三氟乙酸处理。在室温下搅拌反应物1小时，然后减压浓缩。经制备型薄层层析法(硅胶，10％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷洗脱剂)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS 368.2(M+1)。
                           实施例12
Figure A20038010822800951
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-羧基-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丙基]-3- 氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：反式-4-(4-溴苯基)-3-丁烯-2-酮
向溶于无水二氯甲烷(500mL)中的25.0g(110mmol)4-溴肉桂酸中加入EDC(28.8g，150mmol)、HOBT(20.3g，150mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(14.6g，150mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(23mL，150mmol)。在室温下搅拌24小时后，浓缩反应物，然后用400mL 10％盐酸水溶液稀释。然后用三份300-mL乙醚提取生成的混合物，合并有机相，用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为粘稠油的Weinreb酰胺，其无须进一步纯化即可使用。向该油中加入300mL无水四氢呋喃并把生成的溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入60mL溴化甲基镁(180mmol，3N在乙醚中)。于1小时内使搅拌着的混合物缓慢温热至0℃。然后用水和5％盐酸水溶液小心猝灭混合物(每次100mL)，然后浓缩以除去四氢呋喃。用三份300-mL乙醚提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到粘稠的油。在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为浅黄色结晶固体的标题化合物。LC/MS 225.0(M+1)，227.0(M+3)。
步骤B：(2S，3E)-4-(4-溴苯基)-3-丁烯-2-醇
向溶于100mL甲苯中的5.55g(24.7mmol)步骤A的酮中加入3.7mL(3.7mmol，1M在甲苯中)的(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂环戊烷催化剂并在环境温度下搅拌生成的混合物15分钟。把混合物冷却至-78℃，于30分钟内滴加在30mL甲苯中的4.0mL(37.1mmol)儿茶酚硼烷。加入后，在-78℃下搅拌浆状物60分钟，期间缓慢变为均匀。然后在-78℃下再搅拌溶液4小时(反应时间在4-24小时内变化)，直到TLC显示起始原料完全消失。下一步，用100mL水稀释反应混合物，用三份100-mL乙醚提取生成的混合物。然后合并有机相，用两份100-mL的1N NaOH水溶液、两份100mL的5％盐酸溶液、多份100-mL的饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品蜡状固体。然后在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为无色结晶固体的醇。将该化合物在己烷中重结晶，得到为无色结晶的醇(96％ ee，经Mosher酯分析)。LC/MS 209.0(M-H2O+1)，211.0(M-H2O+3)。
步骤C：N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(1S，2E)-3-(4-溴苯基)-1-甲基丙-2-烯 酯
向溶于无水二氯甲烷(300mL)中的12.6g(55mmol)步骤B的醇中加入EDC(23g，120mmol)、HOBT(16g，120mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(21g，120mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(19mL，120mmol)。5小时后，浓缩混合物并用200mL的10％盐酸水溶液稀释。然后用三份300-mL乙醚提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发。得到为粘稠油的粗品。在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS 328.1(M-叔丁基+1)，330.1(M-叔丁基+3)。
步骤D：(βS)-4-溴-N-(叔丁氧基羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-L-苯丙氨酸 甲酯
将在无水四氢呋喃(50mL)中的步骤C的酯(18.1g，47mmol)通过套管加入到预先冷却至-78℃的105mL(105mmol，1M在四氢呋喃中)的六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)溶液中。在该温度下搅拌10分钟后，在-78℃下加入55mL氯化锌溶液(55mmol，1M在乙醚中)。在-78℃下搅拌生成的混合物5小时，然后于3小时内使之缓慢温热至室温。在室温下再搅拌2小时后，用水和5％盐酸猝灭混合物(每次100mL)。然后用三份300-mL乙酸乙酯提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次200mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为黄色泡沫的粗品。LC/MS 384.1(M+1)，386.1(M+3)。将该粗品溶于500mL 1∶1乙醚/甲醇中并冷却至0℃。分批加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(75mL，150mmol，2M在己烷中)直到持续为黄色。温热至室温后，再搅拌溶液8小时，然后真空浓缩。在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为无色油的标题化合物。LC/MS 298.0(M-Boc+1)，300.0(M-Boc+3)。
步骤E：(2S，3S，4E)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-4- 己烯酸甲酯
向步骤D的产物(5.5g，13.8mmol)在40mL甲苯和7mL 2M碳酸钠水溶液(14mmol)中的搅拌溶液中加入4-氟苯基硼酸(2.52g，18mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(2g，1.7mmol)。在140℃下加热反应物20小时，之后冷却至室温，用100mL水稀释。然后用三份150-mL乙醚提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为粘稠油的粗品。在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为无色蜡状固体的标题化合物。LC/MS 414.3(M+1)。
步骤F：(2S，3S，4E)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-4- 己烯酸
在室温下搅拌步骤E的产物(3.55g，8.9mmol)在250mL 3∶1∶1四氢呋喃/甲醇/1N氢氧化锂水溶液(50mL，50mmol)中的溶液15小时，然后浓缩，用200mL 10％盐酸水溶液酸化。然后用三份150-mL乙酸乙酯提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为无色泡沫状固体的酸，其无须进一步纯化即可使用。LC/MS 385.2(M+1)。
步骤G：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4- 基)-1-氧代己-4-烯基]-3-氟吡咯烷
向溶于无水二氯甲烷(100mL)中的2.11g(5.49mmol)步骤F的酸中加入EDC(1.34g，7.0mmol)、HOBT(0.95g，7.0mmol)、盐酸(3S)-3-氟吡咯烷(880mg，7.0mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(1.1mL，7.0mmol)。在室温下搅拌48小时后，浓缩反应混合物并用100mL的10％盐酸水溶液稀释。然后用三份150-mL乙酸乙酯提取生成的混合物，合并有机相，用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次100mL)。然后经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为粘稠油的粗品。在Biotage_系统上快速层析法(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗品，得到为无色固体的标题化合物。LC/MS 471.3(M+1)。
步骤H：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羧基-3-(4′-氟-1，1′- 联苯-4-基)-1-氧代丙基]-3-氟吡咯烷
将溶于1∶1甲醇/二氯甲烷(150mL)中的步骤G的烯烃1.0g(2.12mmol)的溶液用氧气冲洗2分钟，然后冷却至-78℃。将臭氧鼓入溶液直到持续为淡蓝色(约5分钟)，然后鼓入氧气直到蓝色再次消失。加入二甲基硫醚(2mL，过量)，使生成的混合物温热至室温并搅拌另外20分钟。浓缩反应混合物，用200mL乙酸乙酯稀释，然后用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次50mL)。经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到粗品醛。粗品醛、磷酸二氢钠(439mg，3.18mmol)、亚氯酸钠(580mg，6.4mmol)和异丁烯(4.25mL，8.5mmol，2M在THF中)在室温下于50mL 4∶1叔丁醇/水中搅拌8小时，然后浓缩。用50mL 5％盐酸水溶液稀释粗品混合物并用三份150-mL乙酸乙酯提取。合并有机相，用5％盐酸和饱和盐水先后洗涤(每次50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到为无色结晶固体的粗品。经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的30-95％乙腈/水)纯化粗品，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS 475.2(M+1)。
步骤I：(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-羧基-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代 丙基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
将步骤H的酸(55mg，0.12mmol)溶于20mL 1∶1三氟乙酸/二氯甲烷中并搅拌60分钟，然后浓缩。经反相HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化粗品，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS 375.2(M+1)。
                           实施例13
(3S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(二甲基氨基羰基)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1- 氧代丙基]-3-氟吡咯烷三氟乙酸盐
向200mg(0.42mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中的实施例12，步骤H的(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羧基-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氧代丙基]-3-氟吡咯烷中加入EDC(116mg，0.6mmol)、HOBT(81mg，0.6mmol)、二甲胺(0.4mL，0.8mmol，2.0M在四氢呋喃中)和N，N′-二异丙基乙胺(0.091mL，0.6mmol)。在室温下搅拌48小时后，用200mL乙酸乙酯稀释反应物，然后用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤(每次50mL)。经硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发，得到为黄色泡沫的酰胺。将该物料溶于50mL的1∶1三氟乙酸/二氯甲烷中并搅拌60分钟，然后浓缩。经HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化粗品，得到为淡黄色结晶固体的标题化合物。LC/MS 402.3(M+1)。
                           实施例14
Figure A20038010822801011
盐酸1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(二甲基氨基羰基)-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-α] 吡啶-6-基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷
步骤A：1-[(2S，3S，4E)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酰 基]-3，3-二氟吡咯烷
向25g(62.8mmol)的(βS)-4-溴-N-(叔丁氧基羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯(实施例12，步骤D)在600mL四氢呋喃(THF)中的溶液中连续加入200mL甲醇和200mL(200mmol)的1N氢氧化钠水溶液。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后减压除去甲醇和THF。向所述含水混合物中加入250mL的1N盐酸并用乙酸乙酯(3×300mL)提取混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机提取液，然后经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到羧酸，其无须进一步纯化即可使用。
将以上酸与18.6g(130mmol)的3，3-二氟吡咯烷、17.5g(130mmol)的HOBt、22.8mL(130mmol)的N，N-二异丙基乙胺和300mL的DMF混合。然后加入25g(130mmol)的EDC，在氮气氛下，于环境温度下搅拌溶液12小时。加入乙酸乙酯(1.5L)，用0.5N碳酸氢钠水溶液(3×400mL)、1N盐酸(2×400mL)和盐水(400mL)洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其纯度足以用于随后的步骤。MS 375.1(M+1-Boc)。
步骤B：1-[(2S，3S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二甲基氨 基羰基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷
向圆底烧瓶中加入1.5L水，并加入80g(374mmol)的高碘酸钠。搅拌混合物直到均匀，然后向混合物中加入1.2g(7.5mmol)的高锰酸钾。向该深紫色溶液中加入5.7g(41.1mmol)碳酸钾粉末(～325目)和17.7g(37.4mmol)步骤A产物的500mL叔丁醇溶液。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，然后用50mL饱和亚硫酸钠水溶液处理，用1N盐酸水溶液(400mL)酸化，然后用乙酸乙酯(3×400mL)提取。用盐水(3×400mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥生成的澄清溶液，过滤，真空浓缩，得到粗品酸，其无须进一步纯化即可使用。
将以上酸与10.1g(74.8mmol)的HOBt和300mL的DMF混合。然后向溶液中先后加入13mL(74.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺、37.4mL(74.8mmol)在THF中的2N二甲胺和14.3g(74.8mmol)的EDC。然后在环境温度下搅拌反应混合物12小时。然后加入乙酸乙酯(1.2L)并用0.5N碳酸氢钠水溶液(3×400mL)、1N盐酸水溶液(2×300mL)和盐水(400mL)洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用BiotageHorizon_系统快速层析法(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。MS 450.0(M+1-叔丁基)。
步骤C：1-[(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二甲基氨基羰基)-1-氧代 -3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基]-3，3-二 氟吡咯烷
向11.5g(22.8mmol)步骤B的溴化物中加入11.5g(45.6mmol)二硼酸频那醇酯、3.7g(4.6mmol)二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1))、11.2g(114mmol)乙酸钾和70mL二甲亚砜(DMSO)。然后使氮气鼓入混合物3分钟，然后在氮气下，于80℃搅拌混合物4小时。使混合物冷却至环境温度，然后通过硅胶垫过滤，用过量的乙酸乙酯漂洗。用两份盐水洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在Biotage Horizan_系统上快速层析法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。MS 496.3(M+1-叔丁基)。
步骤D：盐酸1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(二甲基氨基羰基)-3-(4-[1，2，4]三唑 并[1，5-α]吡啶-6-基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷
向在200mL乙醇/甲苯(1∶1)中的9.27g(16.8mmol)步骤C的化合物中加入6.7g(33.6mmol)6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶(中间体18)、2.9g(3.6mmol)的二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物，1∶1)和42mL(84mmol)的2N碳酸钠水溶液。在氮气下，于90℃搅拌反应混合物12小时。冷却至环境温度后，向混合物中加入600mL乙酸乙酯，用0.5N碳酸氢钠水溶液和盐水先后洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在Kiloprep_ 100 G系统上反相HPLC(Kromasil C8 16微米，恒溶剂洗脱，含有0.1％TFA的40％乙腈/水)纯化粗品，得到偶联产物。
然后将以上中间体溶于二氯甲烷和TFA的1∶1混合物中，在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。在Kiloprep_ 100 G系统上反相HPLC(Kromasil C8 16微米，梯度洗脱，含有0.1％TFA的0％-65％乙腈/水)纯化产物，得到为TFA盐的产物。然后将该盐溶于水中，通过加入2N碳酸钠水溶液把水溶液调节至pH2。用3∶1氯仿∶异丙醇(5×300mL)提取含水混合物后，把合并的有机层用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后将生成的胺溶于二氯甲烷中，向溶液中加入30mL在醚中的2N氯化氢。搅拌60分钟后，蒸发溶液，得到为白色盐酸盐的标题化合物。经重结晶(乙醇/乙醚)进一步纯化化合物，然后从水/乙腈(40∶60，100mL)中冻干，得到标题化合物。MS 443.2(M+1)。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(dd，J＝9.4，1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，4.69(dd，J＝57.4，8.4Hz，1H)，4.58(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H)，4.52-3.74(m，6H)，2.96(s，3H)，2.94(d，J＝1.1Hz，3H)，2.69-45(m，2H)。
                           实施例15
Figure A20038010822801041
1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(二甲基氨基羰基)-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶- 7-基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷三氟乙酸盐
在氮气氛下，将实施例14，步骤C的中间体(48mg，0.090mmol)、中间体19(48mg，0.18mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(12mg)在1.2mL二甲氧基乙烷、0.30mL乙醇和0.30mL 2M碳酸钠水溶液中的混合物在84℃下温热18小时。把混合物冷却至室温，用12mL乙酸乙酯稀释并通过celite垫过滤。减压浓缩滤液，经制备型薄层层析法(1mm硅胶；12∶1二氯甲烷∶在甲醇中的10％氢氧化铵洗脱剂)纯化残余物，得到39mg保护的中间体，把它溶于4mL二氯甲烷中并用2mL三氟乙酸处理。在室温下1小时后，在氮气流下除去挥发物并用无水乙醚研磨残余物，得到为白色粉末的标题化合物。MS 443.2(M+1)。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.89(d，J＝7.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(m，3H)，4.20-4.80(m，3H)，3.75-4.05(m，3H)，2.98(s，3H)，2.95(s，3H)，2.55(m，2H)。
                           实施例16
Figure A20038010822801051
1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(二甲基氨基羰基)-3-(4-吡唑并[1，5-α]嘧啶-5-基苯 基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷三氟乙酸盐
如对实施例15的制备所述，进行实施例14，步骤C的中间体(48mg，0.090mmol)与中间体20(38mg，0.25mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)的反应。经制备型薄层层析法(1mm硅胶；6％甲醇在二氯甲烷中洗脱剂)纯化中间体，如在实施例15中所述用三氟乙酸脱保护，得到为白色固体的标题化合物。MS 443.2(M+1)。
                           实施例17
1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(甲基氨基羰基)-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6- 基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷三氟乙酸盐
步骤A：1-[(2S，3R和3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羧基-1-氧代-3-[4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基]-3，3-二氟吡 咯烷
向圆底烧瓶中加入1.5L水并加入80g(374mmol)高碘酸钠。搅拌混合物直到均匀，然后向混合物中加入1.2g(7.5mmol)高锰酸钾。向该深紫色溶液中加入5.7g(41.1mmol)碳酸钾粉末(～325目)和作为500mL叔丁醇溶液的17.7g(37.4mmol)实施例14，步骤A的1-[(2S，3S，4E)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酰基]-3，3-二氟吡咯烷。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，然后用50mL饱和亚硫酸钠水溶液处理，用1N盐酸水溶液(400mL)酸化，然后用乙酸乙酯(3×400mL)提取。用盐水(3×400mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥生成的澄清溶液，过滤，真空浓缩，得到粗品酸，其无须进一步纯化即可使用。
将一份6.0g(12.6mmol)以上酸与4.6g(18.0mmol)二硼酸频那醇酯、400mg(0.49mmol)的二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1))、7.5g(76mmol)的乙酸钾和40mL的二甲亚砜(DMSO)混合。用氮气冲洗后，在氮气下，于100℃下搅拌混合物10小时。把混合物冷却至环境温度，用1N盐酸水溶液(100mL)酸化，然后通过celite垫过滤，然后用乙酸乙酯(200mL)冲洗。分离各层，用乙酸乙酯(2×200mL)提取有机层。然后合并有机层，用两份盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。生成的深棕色固体纯度足以用于随后的步骤。MS 425.4(M+1-Boc)。
步骤B：1-[(2S，3R和3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羧基-3-(4-[1，2，4]三 唑并[1，5-α]吡啶-6-基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷
向在80mL乙醇/甲苯(1∶1)中的步骤A的硼酸酯中加入6.0g(11.4mmol)的6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶(中间体18)、400mg(0.49mmol)的二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物，1∶1)和37mL(74mmol)的2N碳酸钠水溶液。在氮气下，于100℃下搅拌反应混合物18小时。冷却至环境温度后，向混合物中加入600mL乙酸乙酯，用1N盐酸和盐水先后洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经反相HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化粗品，得到在苄基位置为非对映体混合物的纯偶联产物。MS 516.4(M+1)。
步骤C：1-[(2S，3S)-2-氨基-3-(甲基氨基羰基)-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-α] 吡啶-6-基苯基)-1-氧代丙基]-3，3-二氟吡咯烷三氟乙酸盐
向在20mL二氯甲烷中的150mg(0.30mmol)步骤B的酸和92mg(0.80mmol)N-羟基琥珀酰亚胺中加入160mg(0.80mmol)EDC，在氮气下，于环境温度下搅拌生成的溶液12小时。用水猝灭反应混合物，然后用3∶1氯仿/异丙醇(IPA)溶液提取。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到N-羟基琥珀酰亚胺酯。把该粗品溶于10mL二噁烷和10mL甲胺(2N溶液在THF中，20mmol)中并在环境温度下搅拌混合物3小时。然后浓缩混合物并经反相HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-90％乙腈/水)纯化残余物，得到为非对映体的混合物的纯甲基酰胺。MS 529.5(M+1)。
然后将以上产物溶于二氯甲烷和TFA的1∶1混合物中，在室温下搅拌60分钟，然后真空浓缩。然后将该物料溶于150mL 3∶1氯仿/IPA中并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以形成游离碱。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。经制备型TLC(10％甲醇/二氯甲烷)分离生成的非对映体混合物，得到为极性较低、洗脱较快非对映体的标题化合物游离碱。把所述游离碱再次经过反相HPLC(YMCPro-C18柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的0％-50％乙腈/水)，得到标题化合物。MS 429.4(M+1)。
以下中间体用于制备在表1-3中列出的某些本发明化合物。
                     中间体6
Figure A20038010822801071
6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶
步骤A：2-氨基-5-碘吡啶
在80℃下加热2-氨基吡啶(941mg，10mnol)、碘(980mg，3.86mmol)和高碘酸(547mg，2.4mmol)在6.6mL乙酸、2.5mL水和0.16mL浓硫酸中的混合物2小时。使反应物冷却至室温，倾入到硫代硫酸钠水溶液中。用二氯甲烷把水溶液提取几次，干燥(硫酸镁)合并的提取液并减压浓缩，得到粗品产物，经快速层析法(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。LC-MS 220.8(M+1)。
步骤B：6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶
向步骤A的产物(480mg，2.18mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中加入氯代乙醛(50wt.％在水中，0.336mL)，在85℃下加热混合物3小时。冷却至室温后，减压浓缩溶液。在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配残余物。分离有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到为浅棕色固体的产物，其无须进一步纯化即可使用。LC/MS 244.8(M+1)。
                     中间体7
5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
步骤A：3-碘苯酰肼
滴加草酰氯(0.70mL，7.5mmol)处理3-碘苯甲酸(1.24g，5.0mmol)在含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的15mL二氯甲烷中的悬浮液。在室温下搅拌2.5小时后，减压浓缩溶液，得到浅橙色的油，把其溶于10mL的无水四氢呋喃(THF)中，滴加到肼基甲酸叔丁酯(793mg，6.0mmol)和三乙胺(1.10mL)在15mL无水THF中的冰冷却悬浮液中。使生成的混合物温热至室温反应过夜，然后减压浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，用5％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到灰白色固体。用己烷研磨，得到白色粉末。将其悬浮于60mL二氯甲烷中并在冰水浴中冷却。滴加三氟乙酸(25mL)并把混合物温热至室温。1小时后，减压浓缩溶液，将残余物溶于60mL水中，用1N氢氧化钠水溶液中和至pH8。收集生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到为白色粉末的3-碘苯酰肼。
步骤B：5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
将N，N-羰基二咪唑(800mg，5.0mmol)在5mL无水THF中的溶液滴加入到步骤A的产物(1.048g，4.0mmol)和三乙胺(0.60mL，4.0mmol)在12mL无水THF中的冰冷却溶液中。使生成的混合物温热至室温反应过夜，然后减压浓缩。在乙醚和水之间分配残余物，用5％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤乙醚层，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到白色粉末。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到为松散白色固体的标题化合物。LC/MS 289.2(M+1)。
                     中间体8
5-乙氧基-3-(3-碘苯基)-1H-1，2，4-三唑
步骤A：2-氨基-5-(3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑
将溴化氰(1.06g，10.0mmol)在10mL甲醇中的溶液滴加入到3-碘苯酰肼(2.62g，10.0mmol，中间体7，步骤A)在20mL甲醇中的冰冷却悬浮液中。30分钟后，使混合物温热至室温，然后在回流下温热1.5小时。把生成的溶液冷却至0℃，用浓氢氧化铵水溶液中和至pH9。收集生成的沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥，得到为灰白色粉末的产物。LC/MS 288.0(M+1)。
步骤B：5-乙氧基-3-(3-碘苯基)-1H-1，2，4-三唑
将步骤A的产物(1.00g，3.48mmol)加入到氢氧化钾(1.0g)在30mL无水乙醇中的溶液中。温热混合物至回流，5小时后，冷却至室温。然后用冰醋酸酸化溶液，减压浓缩。用乙酸乙酯提取产物，用水和饱和盐水先后洗涤合并的乙酸乙酯提取液，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为橙色半固体的粗品产物。经快速层析法(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为灰白色粘稠泡沫的产物。LC/MS 316.0(M+1)。
                     中间体9
Figure A20038010822801101
4-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
向3-溴苯甲酰甲基溴(0.5g，1.8mmol)、脲(0.32g，5.3mmol)和乙酸铵(0.40g，5.4mmol)在水(10mL)中的混合物中加入冰醋酸(0.32g，5.4mmol)。在回流下加热反应混合物反应过夜。冷却至室温后，用三份乙酸乙酯提取混合物，干燥(硫酸镁)合并的提取液并减压浓缩，得到棕色残余物，用乙醚研磨，得到所需产物。LC/MS 238.9和240.9(M+1)。
                     中间体10
Figure A20038010822801111
3-(3-碘苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑
步骤A：盐酸3-碘苯甲亚胺酸乙酯
在室温下，将氯化氢气体鼓入3-碘苄腈(2.00g，8.73mmol)在20mL无水乙醇中的溶液30分钟。在室温下保持生成的溶液48小时，然后减压浓缩。用乙醚研磨残余物，收集并真空干燥，得到为白色粉末的产物。
步骤B：盐酸3-碘苯甲脒
将氨气鼓入步骤A的产物(1.00g，3.21mmol)在20mL无水乙醇中的冰冷却悬浮液中20分钟。使生成的澄清溶液温热至室温并搅拌48小时。然后减压浓缩反应混合物，用乙醚研磨残余物。倾出上清液，真空干燥残余的胶质产物，得到为白色泡沫的标题化合物。
步骤C：3-(3-碘苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑
向三氟乙酸乙酯(0.12mL，1.00mmol)在4.0mL无水四氢呋喃中的溶液中加入无水肼(25mL，0.80mmol)，加热生成的溶液至回流。1小时后，把溶液冷却至室温，通过注射器加入到步骤B的盐酸脒(283mg，1.00mmol)与固体氢氧化钠(50mg)在3.0mL无水四氢呋喃中的混合物中。在回流下温热反应混合物3小时，然后冷却至室温反应过夜。经过滤除去沉淀的固体，减压浓缩滤液，得到黄色树胶，把它在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到粗品产物，经快速层析法(硅胶，分段梯度，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为白色固体的产物。LC/MS 339.8(M+1)。
                     中间体11
Figure A20038010822801121
6-碘喹唑啉-4(3H)-酮
在回流下加热2-氨基-5-碘苯甲酸(2.0g，7.6mmol)和乙酸甲脒(0.99g，9.5mmol)在无水乙醇(80mL)中的混合物2小时。然后在冰浴中冷却反应物，搅拌下加入水(10mL)。经过滤收集生成的沉淀，得到为浅色结晶的所需产物。LC/MS 272.7(M+1)。
                     中间体12
Figure A20038010822801122
6-碘-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶
步骤A：2，2，2-三氟-N′-(5-碘吡啶-2-基)乙酰肼
向在厚壁可密封试管中的5-碘-2-肼基吡啶(235mg，1mmol)在三氟乙酸(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.356mL，2.5mmol)。温热混合物至50℃。18小时后，减压浓缩混合物至干。经制备型薄层层析法(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)纯化生成的残余物，得到产物。LC/MS 331.8(M+1)。
步骤B：6-碘-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶
将步骤A的产物(145mg，0.438mmol)悬浮于过磷酸(5mL)中，在140℃下加热混合物6小时。使混合物冷却至室温，倾入到冰中，用浓氢氧化铵水溶液中和。用乙酸乙酯提取混合物几次，用饱和盐水洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。经制备型薄层层析法(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)纯化生成的残余物，得到标题化合物。LC/MS 313.8(M+1)。
                     中间体13
Figure A20038010822801131
6-碘[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-3(2H)-酮
向5-碘-2-肼基吡啶(470mg，2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入N，N-羰基二咪唑(389mg，2.4mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，用水、0.5N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液先后洗涤混合物。干燥(硫酸镁)有机相并减压浓缩，得到产物。水相静置沉淀过夜，收集生成的黄色结晶并真空干燥，再得到产物。LC/MS 261.8(M+1)。
                     中间体14
Figure A20038010822801132
6-碘-2-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-3(2H)-酮
向6-碘[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-3(2H)-酮(中间体13，360mg，1.379mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF，4mL)中的溶液中先后加入碳酸铯(1.35g，4.14mmol)和碘甲烷(0.52mL)，在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，经过滤除去沉淀的固体。用饱和盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)并减压浓缩至干。经制备型薄层层析法(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物。
LC/MS 257.8(M+1)。
                     中间体15
Figure A20038010822801141
7-碘喹唑啉-4(3H)-酮
步骤A：4-氯-6-碘喹唑啉
在150℃下加热6-碘喹唑啉-4(3H)-酮(中间体11，100mg，0.37mmol)和苯基膦酰二氯(1.5mL)的混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物后，加入异丙基醚。经过滤收集生成的结晶沉淀，然后与饱和碳酸氢钠水溶液搅拌。用三份乙酸乙酯提取溶液，干燥(硫酸镁)合并的提取液并减压浓缩，得到粗品产物。经制备型薄层层析法(硅胶，5％和10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。LC/MS 291(M+1)。
步骤B：7-碘喹唑啉-4(3H)-酮
向步骤A的产物(73.8mg)中加入2M氨的乙醇溶液(7mL)并在室温下搅拌生成的溶液2小时。减压除去挥发物并用乙醚研磨产物，得到为白色粉末的所需产物。LC/MS 271.8(M+1)。
                     中间体16
Figure A20038010822801142
N-(6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)乙酰胺
步骤A：5-碘-2-对甲苯磺酰氨基吡啶
将对甲苯磺酰氯(2.00g，10.4mmol)加入到5-碘-2-氨基吡啶(2.50g，11.4mmol)在6mL吡啶中的溶液中，在90℃下温热生成的溶液18小时。冷却至室温后，搅拌下向75mL冰水中分批加入溶液。收集生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到浅黄色粉末，与20mL甲醇一起搅拌几分钟。然后收集固体产物，用甲醇洗涤，真空干燥，得到为灰白色粉末的标题化合物。LC/MS 374.8(M+1)。
步骤B：1-(氨基甲酰基甲基)-5-碘-2-(对甲苯磺酰氨基)吡啶
向步骤A的产物(1.60g，4.27mmol)在8.0mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(188mg，60％(重量)分散于矿物油中，4.44mmol)。15分钟后，把溶液温热至60℃反应10分钟，然后冷却至室温。一次性加入氯代乙酰胺(420mg)，然后温热溶液至100℃。2.5小时后，冷却溶液至室温并倾入到70mL冰水中。收集生成的沉淀，用水洗涤并空气干燥过夜。粗品产物随后用20mL甲醇搅拌几分钟，经过滤收集产物，得到为白色粉末的标题化合物。LC/MS 414.9(M+1-H2O)。
步骤C：N-(6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)乙酰胺
在回流下温热步骤B的产物(300mg，0.70mmol)和1.0mL乙酸酐的混合物2.5小时，冷却溶液至室温并减压浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水先后洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。经制备型薄层层析法(硅胶，7％甲醇/二氯甲烷)纯化粗品残余物，得到为浅黄色粉末的标题化合物。LC/MS 301.9(M+1)。
                     中间体17
6-碘-3-硝基咪唑并[1，2-α]吡啶
在15℃下，向6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶(中间体6，448mg，1.84mmol)在浓硫酸(1.8mL)中的溶液中滴加浓硝酸(0.54mL)。加入完成后，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后倾入到10g冰上。用氢氧化钾水溶液把混合物的pH调节至4，经过滤收集生成的固体，用水洗涤并干燥。将粗品产物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到标题化合物。LC/MS 289.8(M+1)。
                     中间体18
Figure A20038010822801162
6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶
步骤A：N′-(5-溴吡啶-2-基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
向5-溴-2-氨基吡啶(3.0g，17.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5.37g，45.0mmol)。加热反应混合物至130℃反应过夜。冷却至室温后，减压除去挥发物，得到为棕色油的所需产物。LC/MS 227.8(M+1)。
步骤B：6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶
向步骤A的粗品产物(3.94g，17.3mmol)在甲醇(30mL)和吡啶(2.73g，35.6mmol)中的冰冷却搅拌溶液中加入羟胺-O-磺酸(2.54g，22.5mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压除去挥发物，在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配残余物。用乙酸乙酯进一步提取水层，用水(100mL)和饱和盐水溶液(100mL)先后洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到棕色固体，从二氯甲烷中重结晶，得到为橙色固体的标题化合物。LC/MS 197.9和199.9(M+1)。
                     中间体19
Figure A20038010822801171
7-碘[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶
步骤A：2-(叔丁氧基羰基)氨基-4-碘吡啶
向4-碘吡啶甲酸半氢碘水合物(hemi-hydroiodide hydrate)(Lohse，O.Synth.Commun.1996，26，2017；24.5g，78.3mmol)在140mL叔丁醇、130mL甲苯和35mL三乙胺中的搅拌溶液中于30分钟内滴加二苯基磷酰叠氮(27mL，125mmol)。然后温热生成的溶液至65℃并且于1.5小时后，浴温升至100℃。4小时后，冷却溶液并减压浓缩。在乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)之间分配残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和盐水(200mL)先后洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色固体。经快速层析法(硅胶，5％乙酸乙酯-己烷洗脱剂)纯化，得到浅黄色固体，用己烷研磨，得到为白色固体的标题化合物。MS 265.1(M+1-叔丁基)。
步骤B：2-氨基-4-碘吡啶
向以上步骤A的产物(3.84g，12.0mmol)在25mL二氯甲烷中的冰冷却溶液中滴加三氟乙酸(12mL)。使生成的溶液温热至室温并于1小时后减压除去挥发物。把残余物溶于水(120mL)中，分批加入碳酸氢钠中和溶液。用乙酸乙酯提取混合物，用饱和盐水洗涤提取液，经硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体，用己烷研磨，得到为白色粉末的标题化合物。MS 221.1(M+1)。
步骤C：7-碘[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶
向以上步骤B的产物(220mg，1.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.37mL，2.60mmol)。加热反应混合物至130℃反应过夜。冷却至室温后，减压除去挥发物，得到红色的油，把它溶于2.0mL甲醇和0.162mL吡啶中。在冰浴中冷却溶液，一次性加入羟胺-O-磺酸(147mg，1.30mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压除去挥发物，在饱和盐水溶液与乙酸乙酯之间分配残余物。用乙酸乙酯进一步提取水层，用饱和盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到为橙色固体的标题化合物。MS 246.1(M+1)。
                     中间体20
Figure A20038010822801181
5-氯吡唑并[1，5-α]嘧啶
步骤A：5-羟基吡唑并[1，5-α]嘧啶
向3-氨基吡唑(11.5g，0.138mmol)在65mL 1，4-二噁烷中的搅拌溶液中滴加丙炔酸乙酯(14.7g，15.2mL，0.150mol)，把生成的浅黄色溶液温热至回流。4小时后，把血红色溶液冷却至室温，搅拌下加入100mL甲苯。收集生成的沉淀，用甲苯洗涤并空气干燥，得到为褐色固体的标题化合物。MS 136.0(M+1)。
步骤B：5-氯吡唑并[1，5-α]嘧啶
在回流下温热以上步骤A的产物(1.35g，10.0mmol)和7.5mL磷酰氯的混合物4小时。冷却混合物并减压除去挥发物。在冰水和二氯甲烷之间分配深色残余物，并用另外的二氯甲烷提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机提取液并减压浓缩，得到浅棕色固体，经快速层析法(硅胶；0.5％甲醇在二氯甲烷洗脱剂中)纯化，得到为白色固体的标题化合物。MS 153.8和155.8(M+1)。
基本按照实施例1-17概述的方法，制备在表1-3中列出的实施例。
                                 表1
Figure A20038010822801191
  实施例   R 4   R 2   X   MS(M+1)
  18   4-(SO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   405.1
  19   3-(SO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   405.1
  20   吡嗪-5-基   Me   (S)-CHF   329.2
  21   3-氯吡啶-4-基   Me   (S)-CHF   362.1
  22   2，4-二氟苯基   Me   (S)-CHF   363.0
  23   3，4-二氟苯基   Me   (S)-CHF   363.1
  24   2，5-二氟苯基   Me   (S)-CHF   363.0
  25   3，5-二氟苯基   Me   (S)-CHF   363.0
  26   3-(乙氧基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   399.2
  27   4-(乙氧基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   399.1
  28   3-(NHSO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   420.1
  29   4-(NHSO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   420.1
  30   4-CO2H-苯基   Me   (S)-CHF   371.0
  31   吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   328.1
  32   6-OMe-吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   358.1
  33   2-Cl-苯基   Me   (S)-CHF   361.1
  34   2-F-苯基   Me   (S)-CHF   345.1
  35   3-CN-苯基   Me   (S)-CHF   352.1
  36   吡啶-4-基   Me   (S)-CHF   328.1
  37   吡啶-2-基   Me   (S)-CHF   328.1
  38   2，4-二氟苯基   环丙基甲基   (S)-CHF   403.1
  39   3-(MeSO2)-苯基   环丙基甲基   (S)-CHF   444.9
  40   4-氟-(3-四唑-5-基)苯基   Me   (S)-CHF   413.1
  41   3-(氨基磺酰基)苯基   Me   (S)-CHF   406.0
  42   2-氟-(5-四唑-5-基)苯基   Me   (S)-CHF   413.3
  43   3-羟基苯基   Me   (S)-CHF   343.1
  44   6-氟吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   346.2
  45   3-(氨基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   370.2
  46   3-(苯基氨基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   446.3
47   4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基 Me (S)-CHF 429.2
  48   3-[(噻唑-2-基)氨基羰基]苯基   Me   (S)-CHF   453.2
  49   3-[(四唑-5-基)氨基羰基]苯基   Me   (S)-CHF   438.2
  50   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF   367.2
  51   2-甲氧基苯基   Me   (S)-CHF   357.2
52   3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基 Me (S)-CHF 411.1
53   3-(5-乙氧基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基 Me (S)-CHF 438.3
  54   1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   372.2
  55   喹啉-6-基   Me   (S)-CHF   378.2
56   3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基 Me (S)-CHF 409.3
  57   2-甲基苯基   Me   (S)-CHF   341.2
  58   2-(三氟甲基)苯基   Me   (S)-CHF   395.1
59   3-[5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基 Me (S)-CHF 462.1
  60   4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基   Me   (S)-CHF   395.1
  61   4-氟苯基   CONHEt   (S)-CHF   402.2
  62   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Et   (S)-CHF   372.1
  63   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Et   (S)-CHF   358.1
64   3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF 436.2
  65   4-氟苯基   CONH2   (S)-CHF   374.2
66   3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF 384.1
  67   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CF2   376.0
  68   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CF2   362.0
  69   4-氨基喹唑啉-6-基   Me   (S)-CHF   394.1
70   5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基 Me (S)-CHF 423.9
71 4-氟苯基   (吡咯烷-1-基)羰基 (S)-CHF 428.3
72 4-氟苯基   (氮杂环丁烷-1-基)羰基 (S)-CHF 414.3
73   2-(乙酰基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF 424.2
74   2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF 398.1
  75   3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF   382.1
76 4-氟苯基   [(四唑-5-基)氨基]羰基 (S)-CHF 442.3
  77   4-氟苯基   CONHMe   (S)-CHF   388.2
  78   4-氟苯基   CONEt2   (S)-CHF   430.3
  79   4-氟苯基   COOMe   (S)-CHF   389.2
  80   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF   368.1
  81   4-氟苯基   COOH   CH2   357.1
  82   4-氟苯基   COOH   CF2   393.0
  83   4-氟苯基   CONMe2   CH2   384.1
  84   3-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基   Me   (S)-CHF   411.1
  85   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CH2   326.1
  86   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   (S)-CHF   425.3
  87   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基   CONMe2   (S)-CHF   425.3
  88   吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基   CONMe2   (S)-CHF   425.2
  89   苯基   Me   (S)-CHF   327.0
  90   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   CH2   407.4
91 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基 CH2 441.2
92 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (吡咯烷-1-基)羰基 CF2 469.4
93 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMeCH2-Ph CF2 519.1
94 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (吗啉-4-基)羰基 CF2 485.2
                                    表2
Figure A20038010822801221
  实施例   R 4   R 2   X   MS(M+1)
  95   4-氟苯基   Me   CHF   331.2
  96   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CHF   344.0
  97   [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基   Me   CHF   354.2
  98   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   CHF   353.1
  99   4-氟苯基   COOH   CHF   361.1
  100   4-氟苯基   CONMe2   CHF   388.1
  101   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   CHF   443.2
                                          表3
Figure A20038010822801231
  实施例   R 4   R 2   X   MS(M+1)
  102   4-氟苯基   Me   CHF   359.2
  103   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CHF   372.1
  104   [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基   Me   CHF   382.1
  105   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   CHF   381.1
                  药用制剂实施例
作为口服药物组合物的具体实例，100mg有效片剂由100mg的任何本发明化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。所述活性成分、微晶纤维素和交联羧甲纤维素首先混合。然后用硬脂酸镁润滑混合物并压制为片剂。
当本发明参考其某些具体实施方案得到描述和说明时，本领域技术人员应意识到，可进行各种方法和方案的各种修改、变化、修饰、取代、删除或加入而不背离本发明的精神和范围。例如，作为响应用上述本发明化合物治疗其任何适应症的哺乳动物的各种变化的结果，可使用本文以上所述具体剂量外的有效剂量。按照并基于所选的具体活性化合物或是否存在药用载体，以及制剂类型和使用的给药方式，所观察到的具体药理反应可以变化，并且结果中这种预期的变化或不同包括在本发明的目的和实践内。因此，本发明应仅被随后权利要求的范围定义，并且权利要求应被合理地尽可能宽地解释。

Claims (34)

1.一种结构式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801082280002C1
其中
每个n独立为0、1或2；
m和p各自独立为0或1；
X为CH2、S、CHF或CF2；
W和Z各自独立为CH2、CHF或CF2；
R1为氢或氰基；
每个R3独立选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；
R4为芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基未取代或用1-5个R5取代基取代；
R2选自
氢，
C1-10烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
其中R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R5独立选自
卤素，
氰基，
氧代，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-NR6R7，
(CH2)n-CONR6R7，
(CH2)n-OCONR6R7，
(CH2)n-SO2NR6R7，
(CH2)n-SO2R9，
(CH2)n-NR8SO2R9，
(CH2)n-NR8CONR6R7，
(CH2)n-NR8COR8，
(CH2)n-NR8CO2R9，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
其中R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R9独立选自四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中R8中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
每个R8为氢或R9。
2.权利要求1的化合物，其中用*标记的碳原子具有式Ia中所述的立体化学构型：
Figure A2003801082280005C1
R3为氢或氟。
3.权利要求2的化合物，其中用**标记的连接于R1的碳原子具有式Ib中所述的立体化学构型：
4.权利要求1的结构式Ic的化合物：
其中R3为氢或氟。
5.权利要求4的化合物，其中用*标记的碳原子具有结构式Id中所述的立体化学构型：
Figure A2003801082280006C1
6.权利要求5的化合物，其中R1为氢，W为CH2，X为CH2、CHF或CF2。
7.权利要求1的结构式Ie的化合物：
其中R3为氢或氟。
8.权利要求7的化合物，其中用*标记的碳原子具有结构式If中所述的立体化学构型：
Figure A2003801082280006C3
9.权利要求1的结构式Ig的化合物：
Figure A2003801082280006C4
其中R3为氢或氟。
10.权利要求9的化合物，其中用*标记的碳原子具有结构式Ih中所述的立体化学构型：
11.权利要求10的化合物，其中W和Z为CH2，X为CH2、CHF或CF2。
12.权利要求1的化合物，其中R2选自
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-6烯基，其中烯基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
其中R2中的任何亚甲基(CH2)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C1-4烷基的基团取代。
13.权利要求12的化合物，其中R2选自
C1-3烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
CH2-C3-6环烷基，
COOH，
COOC1-6烷基，
CONR6R7，其中R6和R7独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；
或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代。
14.权利要求1的结构式Ii的化合物：
Figure A2003801082280008C1
其中X为CH2、S、CHF或CF2；
W和Z各自独立为CH2、CHF或CF2；
R4为苯基、杂芳基或杂环基，其中苯基、杂芳基和杂环基未取代或用1-3个R5取代基取代；
R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONHMe，
CONMe2，
CONH2，
CONHEt，
CONMeCH2Ph，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，
3-氟氮杂环丁烷-1-基羰基，
吗啉-4-基羰基，
[(四唑-5-基)氨基]羰基；
每个R5独立选自：
卤素，
氰基，
氧代，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
NR6R7，
CONR6R7，
OCONR6R7，
SO2NR6R7，
SO2R9，
NR8SO2R9，
NR8CONR6R7，
NR8COR8，
NR8CO2R9，
COOH，
COOC1-6烷基，
芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代。
15.权利要求14的化合物，其中每个R5独立选自：
卤素，
氰基，
氧代，
C1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
CONR6R7，
NR8COR8，
SO2R9，
NR8SO2R9，
COOH，
COOC1-6烷基，
杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代。
16.权利要求14的化合物，其中R4选自：
4-氟苯基，
2，4-二氟苯基，
3，4-二氟苯基，
2-氯苯基，
2-氟苯基，
3-(甲基磺酰基)苯基，
3-(乙氧基羰基)苯基，
3-羧基苯基，
3-(氨基羰基)苯基，
3-[(叔丁基氨基)羰基]苯基，
3-[(苯基氨基)羰基]苯基，
3-[(噻唑-2-基氨基)羰基]苯基，
3-[(四唑-5-基氨基)羰基]苯基，
3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基，
3-(四唑-5-基)苯基，
4-氟-3-(四唑-5-基)苯基，
2-氟-5-(四唑-5-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-基]苯基，
3-(5-乙氧基-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
吡啶-3-基，
6-氟-吡啶-3-基，
6-甲氧基吡啶-3-基，
6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
4-氨基喹唑啉-6-基，
2-(乙酰氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
3-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基，
5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基，
吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基。
17.权利要求14的结构式Ij的化合物：
Figure A2003801082280013C1
其中R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONHMe，
CONMe2，
CONH2，
CONHEt，
CONMeCH2Ph，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，
3-氟氮杂环丁烷-1-基羰基，
吗啉-4-基羰基，
[(四唑-5-基)氨基]羰基；
R4选自：
4-氟苯基，
2，4-二氟苯基，
3，4-二氟苯基，
2-氯苯基，
2-氟苯基，
3-(甲基磺酰基)苯基，
3-(乙氧基羰基)苯基，
3-羧基苯基，
3-(氨基羰基)苯基，
3-[(叔丁基氨基)羰基]苯基，
3-[(苯基氨基)羰基]苯基，
3-[(噻唑-2-基氨基)羰基]苯基，
3-[(四唑-5-基氨基)羰基]苯基，
3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基，
3-(四唑-5-基)苯基，
4-氟-3-(四唑-5-基)苯基，
2-氟-5-(四唑-5-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，
3-(1，2，4-三唑-3-基)苯基，
3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-基]苯基，
3-(5-乙氧基-1，2，4-三唑-3-基)苯基，
吡啶-3-基，
6-氟-吡啶-3-基，
6-甲氧基吡啶-3-基，
6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基，
4-氨基喹唑啉-6-基，
2-(乙酰氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，
3-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基，
5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基，
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基，
吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基。
18.权利要求17的化合物，其中W为CH2，X为CHF或CF2。
19.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式选自：
   R 4    R 2    X   苯基   Me   (S)-CHF   4-(SO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   3-(SO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   吡嗪-5-基   Me   (S)-CHF   3-氯吡啶-4-基   Me   (S)-CHF   2，4-二氟苯基   Me   (S)-CHF   3，4-二氟苯基   Me   (S)-CHF   2，5-二氟苯基   Me   (S)-CHF
  3，5-二氟苯基   Me   (S)-CHF   3-(乙氧基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   4-(乙氧基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   3-(NHSO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   4-(NHSO2Me)-苯基   Me   (S)-CHF   4-CO2H-苯基   Me   (S)-CHF   吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   6-OMe-吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   2-Cl-苯基   Me   (S)-CHF   2-F-苯基   Me   (S)-CHF   3-CN-苯基   Me   (S)-CHF   吡啶-4-基   Me   (S)-CHF   吡啶-2-基   Me   (S)-CHF   2，4-二氟苯基   环丙基甲基   (S)-CHF   3-(MeSO2)-苯基   环丙基甲基   (S)-CHF   4-氟-(3-四唑-5-基)苯基   Me   (S)-CHF   3-(氨基磺酰基)苯基   Me   (S)-CHF   2-氟-(5-四唑-5-基)苯基   Me   (S)-CHF   3-羟基苯基   Me   (S)-CHF   6-氟吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   3-(氨基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   3-(苯基氨基羰基)苯基   Me   (S)-CHF   4-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基 Me (S)-CHF   3-[(噻唑-2-基)氨基羰基]苯基   Me   (S)-CHF   3-[(四唑-5-基)氨基羰基]苯基   Me   (S)-CHF   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF
  2-甲氧基苯基   Me   (S)-CHF   3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基 Me (S)-CHF   3-(5-乙氧基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基 Me (S)-CHF   1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   喹啉-6-基   Me   (S)-CHF   3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基 Me (S)-CHF   2-甲基苯基   Me   (S)-CHF   2-(三氟甲基)苯基   Me   (S)-CHF   3-[5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基 Me (S)-CHF   4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基   Me   (S)-CHF   4-氟苯基   CONHEt   (S)-CHF   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Et   (S)-CHF   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Et   (S)-CHF   3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF   4-氟苯基   CONH2   (S)-CHF   3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CF2   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CF2   4-氨基喹唑啉-6-基   Me   (S)-CHF   5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基 Me (S)-CHF
  4-氟苯基   (吡咯烷-1-基)羰基   (S)-CHF 4-氟苯基   (氮杂环丁烷-1-基)羰基 (S)-CHF   2-(乙酰基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF   2-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基 Me (S)-CHF   3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF 4-氟苯基   [(四唑-5-基)氨基]羰基 (S)-CHF   4-氟苯基   CONHMe   (S)-CHF   4-氟苯基   CONEt2   (S)-CHF   4-氟苯基   COOMe   (S)-CHF   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF   4-氟苯基   COOH   CH2   4-氟苯基   COOH   CF2   4-氟苯基   CONMe2   CH2   3-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基   Me   (S)-CHF   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CH2   4-氟苯基   Me   (S)-CHF   3-羧基苯基   Me   (S)-CHF   3-(四唑-5-基)苯基   Me   (S)-CHF   3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基 Me (S)-CHF   6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   (S)-CHF   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   环丙基甲基   (S)-CHF   5-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   (S)-CHF
  3-[(叔丁基氨基)羰基]苯基   Me   (S)-CHF   3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基   Me   (S)-CHF   [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基   Me   (S)-CHF   4-氟苯基   COOH   (S)-CHF   4-氟苯基   CONMe2   (S)-CHF   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   (S)-CHF   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基   CONMe2   (S)-CHF   吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基   CONMe2   (S)-CHF   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   CF2   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基   CONMe2   CF2   吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基   CONMe2   CF2   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   CH2 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (3-氟-氮杂环丁烷-1-基)羰基 CH2   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (吡咯烷-1-基)羰基   CF2   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMeCH2Ph   CF2   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   (吗啉-4-基)羰基   CF2
20.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式选自：
Figure A2003801082280019C1
   R 4    R 2    X   4-氟苯基   Me   CHF   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CHF
  [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基   Me   CHF   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   CHF   4-氟苯基   COOH   CHF   4-氟苯基   CONMe2   CHF   [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基   CONMe2   CHF
21.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式选自：
Figure A2003801082280020C1
   R 4    R 2    X   4-氟苯基   Me   CHF   1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基   Me   CHF   [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基   Me   CHF   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基   Me   CHF
22.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2003801082280021C1
Figure A2003801082280022C1
Figure A2003801082280024C1
23.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
24.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
Figure A2003801082280024C3
25.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
26.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
Figure A2003801082280025C2
27.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
29.一种在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.一种在有需要的哺乳动物中治疗非胰岛素依赖性(2型)糖尿病的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.一种在有需要的哺乳动物中治疗高血糖的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
32.一种在有需要的哺乳动物中治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
33.一种在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和PPARα/γ双重激动剂KRP-297。
34.一种在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和二甲双胍。
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