CN1798556A - 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稠合吲哚衍生物，其为二肽基肽酶－IV酶抑制剂(″DP－IV抑制剂″)，可用于治疗或者预防其中与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物或者组合物在预防或者治疗其中与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病中的用途。

Description

作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
技术领域
本发明涉及新的稠合吲哚衍生物，其为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(″DP-IV抑制剂″)，可用于治疗或者预防其中与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物或者组合物在预防或者治疗其中与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
背景技术
糖尿病指一种由多种诱发因素引起的疾病过程，其特征在于，在禁食状态或者口服葡萄糖耐受测试期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或者高血糖症。持续或者失控性的高血糖症与增加的发病率和死亡率和过早的发病和死亡相关。经常性的非正常葡萄糖体内平衡直接或者间接与脂、脂蛋白和载脂蛋白代谢性和其它代谢和血流动力学疾病有关。因此2型糖尿病患者有特别高的大血管和微血管并发症的风险，所述并发症包括冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床处理和治疗上，葡萄糖体内平衡、脂代谢和高血压的治疗性控制是极为重要的。
糖尿病有两种通常公认的形式。在1型糖尿病或者胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者很少或者完全不产生胰岛素，而胰岛素时调控葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平往往相当甚至更高；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素对葡萄糖和脂代谢的刺激作用已产生抗性，且升高的血浆胰岛素水平不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性不完全归咎于胰岛素受体量的减少，而归咎于尚未知晓的后胰岛素受体结合的不足。对胰岛素响应的抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活性的不足，以及对脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖生成和分泌的不适当的胰岛素抑制。
多年来基本未变的2型糖尿病的有效治疗方法具有公认的局限性。尽管体育锻炼和膳食热量摄取的减少会大大改善糖尿病的症状，但由于完全束缚的固定不变(well-entrended sedentary)的生活方式和过量的食物(尤其是含大量饱和脂肪的食物)消耗，照此治疗是极为不利的。通过给予刺激胰的β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或者美格列奈，和/或在磺酰脲类或者美格列奈无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高到足以刺激高胰岛素抗性组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可由给予胰岛素或者胰岛素的促分泌素(磺酰脲类或者美格列奈)和由于更高的血浆胰岛素水平存在引起的高水平的胰岛素抗性引起。双胍类能提高胰岛素敏感性，从而使高血糖症有所缓和。但是，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用少，故常作为治疗2型糖尿病的处方药。
格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是最近公开的一类有效改善2型糖尿病多种症状的化合物。在几种2型糖尿病的动物模型中，这些药物基本提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感性，从而导致部分或者完全的高血浆葡萄糖水平修复而不出现高血糖症。目前市售的格列酮类是过氧物酶体增殖剂活化受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。一般认为，PPAR-γ激动作用是用格列酮类观察到的胰岛素敏感性提高的原因。正在测试的用于治疗亚型糖尿病的较新的PPAR激动剂是α、γ或者δ亚型激动剂，或者这些II型的混合物，在许多情况下，其与所述格列酮类有化学上的区别(即，它们不是噻唑烷二酮)。某些格列酮类(例如曲格列酮)已出现严重的副作用(例如肝毒性)。
治疗所述疾病的其它方法尚在研究中。最近已引进或者还在研制的新的生物化学方法包括用α葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷脂酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
二肽基肽酶-IV(″DP-IV″或者“DPP-IV″)酶的抑制剂的化合物是作为可用于糖尿病尤其是2型糖尿病治疗的药物正在研究中。参见例如WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利第5,939,560， Bioorg.Med. Chem.Lett.，6(10)，1163-1166(1996)；和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(22)，2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的用途是基于体内DP-IV易于灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，产生于消化食物时。该肠降血糖素刺激了胰岛素的产生。DP-IV的抑制作用导致肠降血糖素灭活下降，这同样也导致通过胰脏刺激胰岛素产生中所述肠降血糖素的作用的提高。因此DP-IV抑制作用能引起血清胰岛素水平的提高。有益的是，由于所述肠降血糖素仅当消化食物时才由身体产生，因此不期望在不适当的时间(例如两餐之间)DP-IV抑制作用增加胰岛素的水平，从而导致血糖过低(低血糖症)。因此，期望DP-IV的抑制作用能增加胰岛素而不增加低血糖症的风险，低血糖症是与胰岛素促分泌素的使用有关的危险性副作用。
DP-IV抑制剂也具有本文讨论的其它治疗用途。目前尚未广泛研究DP-IV抑制剂，尤其是除糖尿病外的用途。为治疗糖尿病和潜在的其它疾病和症状，需要新的化合物以发现改良的DP-IV抑制剂。D.J.Drucker在 Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)中和K.Augustyns等人在 Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中讨论了DP-IV抑制剂用于治疗2型糖尿病的可能性。
发明概述
本发明涉及新的稠合吲哚衍生物，其为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(″DP-IV抑制剂″)，并可用于治疗或者预防其中与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物或者组合物在预防或者治疗其中与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV酶抑制剂的新的稠合吲哚衍生物。本发明的化合物通过结构式I描述：
其中：每个n独立地为0、1、2或者3；
X选自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；
R1为氢或者-CN；
R2选自包括下述的基团：
氢，
C1-6烷基，其中烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基取代的，和
(CH2)n-芳基，其中芳基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基取代的，其中烷基和烷氧基是非取代的或者被一个或者五个卤素取代的；
R3、R4、R5和R6独立地选自包括下述的基团：
氢，
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素、C1-6烷氧基取代的，其中烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-CONR7R8，
(CH2)n-NR7R8，
(CH2)n-NR10SO2R9，
(CH2)n-NR10CONR7R8，
(CH2)n-NR10COR10，
(CH2)n-NR10CO2R9，
(CH2)n-芳基，其中芳基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，
其中在R3、R4、R5和R6中的任一个亚甲基(CH2)碳原子为非取代的或者被一或者两个独立地选自卤素、羟基和非取代的或者被一至五个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
R7和R8分别独立地选自包括下述的基团：
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-10烷基；
其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素取代，其中苯基和环烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代；或者
R7和R8与它们一起连接的氮原子形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述的杂环为非取代的或者被一或三个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的；
R9选自包括(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基的基团，其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，其中苯基和环烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，其中在R9中的任一个亚甲基(CH2)碳原子为非取代的或者被一至两个独立地选自卤素、羟基和非取代的或者被一至五个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；和
每个R10为氢或者R9。
在本发明的化合物的一个实施方案中，用*标记的碳原子具有如式Ia描述的构型：
Figure A20048001548000121
其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中定义。
在本发明的化合物的第二个实施方案中，X为S、S(O)或者S(O)2。在该实施方案的一类化合物中，R1为氢。在该实施方案的另一类化合物中，用*标记的碳原子具有如式Ib描述的构型：
Figure A20048001548000131
其中X为S、S(O)或者S(O)2，R1-R6如本文中定义。
在本发明的第三个实施方案中，X为CH2、CHF或者CF2。在该实施方案的一类化合物中，R1为氢。在该实施方案的另一类化合物中，用*标记的碳原子具有如式Ic描述的构型：
其中X为CH2、CHF或者CF2，R1-R6如本文中定义。
在本发明的化合物的第四个实施方案中，R2为氢、甲基或者苯基。在该实施方案的一类化合物中，R3、R4、R5和R6分别独立地选自包括氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基和COOC1-4烷基的基团。在该类化合物的一个亚类中，R4和R6为氢。
如本文使用的术语适用于下述定义。
″烷基″和其它具有前缀″烷″的基团例如烷氧基和烷酰基指直链或者支链的及它们的组合的碳链，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。当允许碳原子有指定数目时，例如C3-10，术语烷基也包括环烷基结构及与环烷基结合的直链或者支链烷基链。当没有指定碳原子数目时，是指C1-6。
″环烷基″是烷基的亚类，指具有指定数目碳原子的饱和的碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，环烷基是饱和的。
术语″烷氧基″指指定碳原子数目的直链或者支链醇盐(例如C1-10烷氧基)，或者在该范围任意数目碳原子的上述醇盐[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语″烷硫基″指指定碳原子数目的直链或者支链烷基硫化物(例如C1-10烷硫基)，或者在该范围任意数目碳原子的上述烷基硫化物[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语″烷基氨″指指定碳原子数目的直链或者支链烷基胺(例如C1-6烷基氨)，或者在该范围任意数量碳原子的上述烷基氨基[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔-丁氨基等]。
术语″烷基磺酰基″指指定碳原子数目的直链或者支链的烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)，或者在该范围任意数量碳原子的上述烷基砜[即甲磺酰基(MeSO2-)，乙磺酰基，异丙磺酰基等]。
术语″烷氧基羰基″指指定数目碳原子的本发明羧酸的直链或者支链的酯(例如C1-6烷氧基羰基)，或者在该范围任意数量碳原子的上述酯[即甲氧基羰基(MeOCO-)，乙氧基羰基或者丁氧基羰基]。
″芳基″指包含碳环原子的单环或者多环芳香环系统。优选的芳基为单环或者双环6-10元芳香环系统。优选的芳基为苯基和萘基。最优选的芳基是苯基。
″杂环″和″杂环的″指饱和的或者不饱和的非芳香环或者非芳香环系统，包含至少一个选自O、S和N的杂原子，进一步地包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷，四氢吡喃、二氢吡喃、噁噻二环、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
″杂芳基″指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香或者部分芳香的杂环。杂芳基也包括稠合到其他类型环上的杂芳基，其它类型的环例如芳基、环烷基和非芳香的杂环。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并二噁基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基，、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、二氮杂萘基、卡唑基、benzodioxolyl、喹喔啉基、purinyl、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、[1，2，4-三唑基][4，3-α]吡啶基、吡唑[1，5-α]吡啶基、[1，2，4-三唑基][1，5-α]吡啶基、2-氧代-1，3-苯丙噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑基[4，3-α]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。就杂环基和杂芳基而言，包括包含3-15个原子的环和环系统，可形成1-3个环。
″卤素″指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或者烷氧基上取代时(例如CF3O和CF3CH2O)，氟是最优选的。
本发明的化合物可包含一个或者多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体的形式出现。在式Ia中在碳原子上用*标记本发明的化合物具有的对称中心。根据分子上的多种取代基的性质，也可存在另外的对称中心。每个这样的对称中心会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括混合物中所有可能的光学异构体和非对映体和纯的或者部分纯的化合物。本发明意欲包括这些化合物的所有异构体形式。
某些本文描述的这些化合物包含烯烃双键，除非另有说明，意思是指包括E(顺式)和Z(反式)几何异构体。
某些本文描述的化合物可以以互变异构体存在，其通过一个或者多个双键位移而具有不同的氢连接点。例如，酮基和它的醇烯形式是酮基-烯醇互变异构体。各单独的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
式I表示非优选立体化学的那类化合物的结构。式Ia表示在连接α氨基酸的氨基的碳原子的优选立体化学，从中制备这些化合物。
通过对本文公开方法的适当改进，如本领域所知的技术，可进行这些非对映异构体的独立合成或者其色谱分离。可通过晶状产物或者晶状中间体的x-射线晶体学确定他们的绝对立体化学，如必要，所述晶状产物或者晶状中间体可用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。
如需要，可分离所述化合物的外消旋混合物，以分离所述的单一对映异构体。可通过本领域熟知的方法进行拆分，例如使化合物的外消旋混合物偶合至对映体纯的化合物上，以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法例如分步结晶法或者色谱法分离各非对映异构体。采用对映体纯的酸或者碱的偶合反应常常形成盐。然后通过将所加入的手性残基裂解，可使所述非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可直接通过利用本领域所熟知的手性固定相的色谱法分离所述化合物的外消旋混合物。
另外，通过本领域熟知的方法，通过采用已知构型的光学纯原料或者试剂的立体选择性合成，可以得到化合物的任何对映异构体。
应当理解，如本文使用的涉及结构式I的化合物也包括可药用盐，和当它们被作为游离化合物或者它们的可药用盐或者在其它合成操作中的前体使用时的非可药用盐。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”指由药学上可接受的非毒性碱或者酸制备的盐，所述碱或者酸包括无机碱或者有机碱和无机酸或者有机酸。包含在术语“可药用盐”中的碱式化合物的盐指通常由游离碱与适宜的有机酸或者无机酸制备的本发明化合物的非毒性盐。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括，但不限于下述盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate，己基间二苯酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫脲、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/氯喹、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。而且，当本发明的化合物包含酸性部分时，其适宜的可药用盐包括，但不限于，衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、mangamous、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、锰盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用有机非毒性碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙撑胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉，N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、泛影葡胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
而且，在本发明的化合物存在羧酸(-COOH)或者醇基的情况下，可应用羧酸衍生物的可药用酯例如甲基酯、乙基酯或者新戊酰氧基甲基酯或者醇的酰基衍生物的可药用酯例如乙酸酯或者马来酸酯。包括那些本领域已知的用于缓释或者前药制剂来调整溶解性或者水解性的酯基和酰基。
本发明也包括结构式I化合物的溶剂化物，尤其是水合物。
本发明使用在实施例和本文中公开的化合物来阐述。
本发明化合物用于抑制需要这些抑制作用的患者例如哺乳动物的二肽基肽酶-IV酶的方法，其包括给药有效量的所述化合物。本发明涉及作为抑制二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的本文所公开的化合物的用途。
除灵长目动物例如人外，根据本发明的方法还可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括，但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛类、绵羊类、马类、犬科、猫科、啮齿目动物或者鼠科类动物。而且，该方法也可用于其它类动物，例如禽类(例如小鸡)。
本发明还涉及用于抑制人和动物的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的制备方法，该方法包括使本发明的化合物与可药用载体或者稀释剂相结合。
本发明方法的治疗对象通常为需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或者女性。术语“治疗有效量”指由研究者、兽医、主治医生或者其它临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或者人体的生物学或者医学反应的本发明化合物的量。
本文所用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产物和任何由特定量的特定成分的组合直接或者间接得到的产物。涉及药物组合物的这类术语包括包含所述活性成分和充当载体的惰性成分的产物，和任何由任何两种或者多种成分的组合、络合或者聚集，或者由一种或者多种成分的离解，或者由一种或者多种成分的其它类型的反应或者相互作用的直接或者间接得到的产物。因此，本发明的药物组合物包括使本发明化合物和药学上可药用载体混合而制备的任何组合物。“可药用”是指载体、稀释剂或者赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且不能有害于其受体。
术语“化合物的给药”和/或“给药化合物”应被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或者本发明的化合物的前药。
通过本领域已知的方法可证明本发明的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。如下确定抑制常数。采用通过DP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC而释放荧光AMC离去基团的荧光分析法进行。描述该反应的动力学参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M- 1s-1。在100μl总反应体积中，典型反应含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲溶液(100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/ml BSA)。采用360nm激发波长和460nm发射波长，在96孔板荧光仪中连续监测AMC的释放。在此条件下，于25℃在30分钟内产生约0.8μM AMC。用于这类研究的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，GibcoBR1)中产生的可溶性(跨膜域和细胞质扩散除外)人体蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为测量化合物的解离常数，向包含酶和底物(DMSO最终浓度为1％)的反应物中加入抑制剂的DMSO溶液。采用上述标准反应条件，于室温下进行所有实验。为确定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争抑制作用的Michaelis-Menton方程中。重现所述解离常数的误差一般低于两倍。
尤其是，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，一般具有小于1μM的IC50。这一结果表明了所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有的活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DP-IV被确定为T细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或者其它动物的各种疾病过程中的潜在作用。
因此，本发明化合物可用于下列疾病、紊乱和病症的预防和治疗的方法中。
II糖尿病和相关疾病：现完全确认肠降血糖GLP-1和GIP可被DP-IV在体内快速灭活。对DP-IV(-/-)有缺陷的小鼠的研究和初期临床试验表明：DP-IV抑制作用能增加GLP-1和GIP的稳定态浓度，从而提高了葡萄糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，其它涉及到葡萄糖调节的高血糖素系列肽也可被DP-IV(例如PACAP，高血糖素)灭活。这些肽被IDP-IV灭活也可在葡萄糖体内平衡方面发挥作用。因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随着II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合征X、反应性低血糖和糖尿性血脂异常症(diabeticdyslipidemia)。下文讨论的肥胖症是经常发现伴随着II型糖尿病的另一种症状，它对本发明的化合物的治疗有响应。
下列疾病、紊乱和病症与2型糖尿病有关，因此可通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或者在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)血脂异常症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激性综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢的雄激素过多症(例如多囊性卵巢综合征)及其它具抗胰岛素性的疾病。
肥胖症：DP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和对胃的排空的抑制作用。对人体的GLP-1的外源性给予能显著降低食物摄取和减慢胃的排空( Am.J.Physiol，277：R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠的GLP-1的ICV给药对食物摄入也产生明显的效果( Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中并没有观察到这种进食抑制，这表明这些作用是通过脑GLP-1受体诱发的。与GLP-1类似，GLP-2也受DP-IV调节。类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药也抑制食物的摄入( Nature Medicine，6：802-807(2000))。而且，用DP-IV缺陷的小鼠研究表明这些动物对摄食诱导的肥胖症和相关症病理学(例如hyperinsulinonemia)有抗性。
生长激素缺乏症：基于生长激素释放因子(GRE)一种刺激生长激素从垂体前叶释放的肽，在体内被所述的DP-IV酶裂解(WO00/56297)的假说，DP-IV抑制作用可用于生长激素缺乏症的治疗。下列资料提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRE在体外被有效裂解生成灭活产物GRF[3-44](BBA1122，147-153(1992))；(2)GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；其可被DP-IV抑制剂diprotin A阻断；和(3)在人体GRE转基因猪的血浆中发现GRF[3-44]( J.Clin.Invest，83：1533-1540(1989))。因此，DP-IV抑制剂可用于已被生长素的促分泌剂所被认定的相同征状范围。
肠损伤：研究结果表明高血糖素类肽-2(GLP-2)，一种可能内源性的DP-IV的底物，可对肠上皮呈现出营养性作用( Regulatory Peptides，90：27-32(2000))，此结论说明采用DP-IV抑制剂治疗肠损伤的可能性。GLP-2的给予引起啮齿动物小肠质量的增加，并减轻了结肠炎和小肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。
免疫抑制作用：基于有关T细胞激活和趋化因子合成中的DP-IV酶的研究和体内疾病模型中DP-IV抑制剂的效果，DP-IV抑制作用可用于调节免疫应答。已表明将DP-IV标记为CD26，一种活化免疫细胞的细胞表面标记物。通过免疫细胞的分化和活化状态调节CD26的表达。认为在T细胞活化的体外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。大量趋化因子在其倒数第二的位置上都包含脯氨酸，估计可能是保护其免于被非特异性氨基肽酶降解。已表明许多这些趋化因子被DP-IV体外处理。在几种情况下(RANTES、LD78-β、MDC、eotaxin、SDF-1α)，裂解导致趋药性和信号测定方面的活性的变化。在某些情况下，受体的选择性也可被改变(RANTES)。在体外细胞培养系统内已证实有大量趋化因子的多个N末端去尾形式，包括预期到的DP-IV水解产物。
已表明DP-IV抑制剂是移植和关节炎的动物模型中的有效的免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种DP-IV的单向抑制剂，被证明能将大鼠心脏同种异体移植后7-14日的成活率增倍( Transplantation，63：1495-1500(1997))。已在大鼠的胶原和烷基二胺诱发的关节炎中测试了DP-IV抑制剂，结果表明在所述模型中后爪的抖动非常显著地减弱( Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和 Immunopharmacology，40：21-26(1998))。在许多包括类风湿性关节炎、多发性硬化、毒性弥漫性甲状腺肿和甲状腺炎的自身免疫疾病中，DP-IV被上调( Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DP-IV抑制作用可用于HIV感染或者AIDS的治疗或者预防，因为大量抑制HIV细胞进入的趋化因子是DP-IV的潜在底物( Immunology Today，20：367-375(1999))。对于SDF-1α，裂解能降低抗病毒活性( PNAS，95：6331-6(1998))。因此，期望通过DP-IV的抑制作用使SDF-1α稳定化而减少HIV感染。
血细胞生成：因为DP-IV可能涉及血细胞生成，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或者预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，一种DP-IV抑制剂Val-Boro-Pro能刺激血细胞生成(WO 99/56753)。
神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽被DP-IV体外裂解，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或者预防各种神经元病或者精神病。因而，DP-IV抑制剂在治疗神经元疾病方面可能具有治疗作用。Endomorphin-2、酪朊吗啡肽和P物质已被证明都是DP-IV的体外底物。所有情况下，体外裂解都是高效的，Kcat/Km约为106M-1s-1或者更大。在大鼠的痛觉缺失电击跳跃测试模型中，DP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性endomorphin-2的出现无关( Brain Research，815：278-286(1999))。
DP-IV抑制剂的神经保护和神经退化作用也可通过抑制剂的保护免于motor神经元兴奋性细胞死亡的的能力、当与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布的能力，和当紧随MPTP治疗的治疗方式中给药时促进纹状体神经分布密度的恢复能力获得证实。[参见Yong-Q.Wu等人的″二肽基肽酶-IV抑制剂体内和体外的神经保护作用″ Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September 26-29，2002(BeRlin，Germany)]。
肿瘤侵入和转移：因为在正常细胞向恶性表型的转化过程中，已经观察到几种外肽酶(包括DP-IV)的表达的增加和减少，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或者预防肿瘤侵入和转移( J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白的上调或者下调表明为组织和细胞类型的特异性。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性原始淋巴细胞的白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已观察到增加的CD26/DP-IV表达。因此，DP-IV抑制剂可用于这类癌症的治疗。
良性前列腺肥大：因为在BPH患者的前列腺组织中观察到增加的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于良性前列腺肥大的治疗( Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem，30：333-338(1992))。
精液活动力/男性避孕：因为在精液中，前列腺衍生的、对精液活动力起重要作用的细胞器prostatosomes具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于改变精液活动力和用于男性避孕( Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem，30：333-338(1992))。
龈炎：因为在龈缝流体和某些与牙周病严重性相关的研究中发现DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于龈炎的治疗。
骨质疏松症：因为GIP受体存在于成骨细胞中，所以DP-IV抑制作用可用于骨质疏松症的治疗或者预防(Arch.Oral.Biol.，37：167-173(1992))。
本发明化合物可用于治疗或者预防一种或者多种下列病症或者疾病：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)血脂异常症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激性综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)，(25)II型糖尿病，(26)生长激素缺乏症，(27)中性白细胞减少，(28)神经元疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症，及其它可通过抑制DP-IV治疗或者预防的疾病。
所述化合物还可与其它药物联合，用于上述疾病、紊乱和症状的预防或者治疗的方法中。
本发明的化合物可与一种或者多种其它药物联合，用于式I化合物或者所述其它药物可发挥作用的疾病或者症状的治疗、预防、抑制或者缓解，其中所述药物联合比任何单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式I化合物同时或者相继通过一种途径并以其常用量给药。当式I化合物与一种或者多种其它药物同时给药时，优选为含所述其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，所述的联合治疗也可包括其中将式I化合物和一种或者多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还计划在与一种或者多种其它活性成分联合用药时，本发明的化合物和所述其它活性成分可以以比各自单独用药时的更低剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了含式I化合物外还包含一种或者多种其它活性成分的组合物。
可与式I化合物联合用药及或者分别给药或者在同一药物组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素致敏剂包括(i)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或者胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、格列美脲和美格列奈类，例如瑞格列奈；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如卡波糖和米格列醇)；
(f)高血糖素受体拮抗剂，例如公开于WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中的化合物；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂例如WO00/42026和WO 00/59887中公开的化合物；
(h)GIP和GIP模拟物例如WO 00/58360公开的化合物和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂例如WO01/23420中公开的化合物；
(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或者其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(V)PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(Vii)抗氧化剂例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如公开于WO 97/28149中的化合物；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或者Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药剂，例如阿斯匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶2选择抑制剂。
(o)抗高血压药例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、赖诺普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻断剂(氯沙坦、氯沙坦、氯沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙离子通道阻断剂。
二肽基肽酶-IV酶抑制剂可与包括在下述专利中公开的结构式I的化合物联合：WO 03/004498(1月16日，2003)；WO 03/004496(1月16日，2003)；EP1258476(11月20日，2002)；WO 02/083128(10月24日，2002)；WO 02/062764(8月15日，2002)；WO 03/000250(1月3日，2003)；WO 03/002530(1月9日，2003)；WO 03/002531(1月9日，2003)；WO 03/002553(1月9日，2003)；WO 03/002593(1月9日，2003)；WO 03/000180(1月3日，2003)和WO 03/000181(1月3日，2003)。具体的DP-IV抑制剂化合物包括：异亮氨酸四氢噻唑；NVP-DPP728；P32/98和LAP 237。
可与结构式I的化合物联合的抗肥胖症化合物包括氟苯丙胺、氟苯丙胺、苯丁胺、苯丁胺、苯丁胺、神经肽Y1或者Y5拮抗剂大麻素CB 1受体拮抗剂或者反激动剂、黑皮质素受体激动剂，尤其是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I的化合物联合的抗肥胖症化合物的综述，参见S.Chaki等人，″给药抑制剂的最新进展：用于治疗肥胖症的可能治疗策略，″ Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)和D.Spanswick和K.Lee，″出现抗肥胖症的药物，″ Expert Opin. Emerging Drugs，8：217-237(2003).
可与结构式I的化合物联合的神经肽Y5拮抗剂包括在下列中公开的化合物：美国专利No.6,335,345(1月1日，2002)和WO 01/14376(3月1日，2001)；和标记为GW 59884A；GW 569180A；LY366377和CGP-71683A的化合物。
可与结构式I的化合物联合的大麻素CB 1受体拮抗剂包括在下列中公开的化合物：PCT公布WO 03/007887；美国专利No.5,624,941，例如利莫那班；PCT公布WO 02/076949，例如SLV-319；美国专利No.6,028,084；PCT公布WO 98/41519；PCT公布WO 00/10968；PCT公布WO 99/02499；美国专利No.5,532,237和美国专利U.S.No.5,292,736。
可与结构式I的化合物联合的黑皮质素受体拮抗剂包括在下列专利中公开的化合物：WO 03/009847(2月6日，2003)；WO 02/068388(9月6日，2002)；WO 99/64002(122月16日，1999)；WO 00/74679(12月14日，2000)；WO 01/70708(9月27日，2001)和WO 01/70337(9月27日，2001)和在J.D.Speake等人”黑皮质素-4受体拮抗剂发展中的最新进展” Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的化合物。
当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时给药时，优选除了本发明的化合物之外，还包含这类其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物之外还含一种或者多种其它活性成分的那些。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
在所述联合中，可将本发明化合物和其它活性成分可分别或者同时给药。另外，可将一种成分先于、同时于、或者相继于其它试剂的给药时给药。
本发明化合物可经口服、肠胃外(例如肌内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或者输液、皮下注射或者植入)、通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或者局部给药途径给药，也可单独或者一起制剂成含适于各种给药途径的、常用无毒的可药用的载体、辅剂和介质的适意剂量单位的制剂。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、黄牛、绵羊、狗类、猫类、猴类等外，本发明化合物也可用效地用于人体。
用于本发明化合物给药的药物组合物一般为单位剂型形式，并可通过制药领域内熟知的任何方法制备。所有方法都包括使所述活性成分与由一种或者多种辅助成分组成的载体混合的步骤。一般来说，通过将所述活性成分与液体载体或者分散均匀的固体载体或者两者均匀和紧密地混合，然后如果需要，将所述产物制成所需要的剂型形状，而制备所述药物组合物。在所述药物组合物中，所述活性目标化合物的量足以对疾病的病程和症状起到所要求的效果。本文所用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产物以及任何直接或者间接得自于特定量的特定成分的组合的产物。
包含所述活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、药片、锭剂、水性或者油性悬浮液、可分散性粉末剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊或者糖浆剂或者酏剂。可根据本领域任何已知的用来制备药物组合物的方法制备用于口服的组合物，该类组合物可包含选自包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或者多种试剂，以提供药学上优良和适口的制剂。片剂包含所述的活性成分与适于制备片剂的、无毒的、可药用赋形剂相混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。所述片剂可不包衣或者可通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长期的持续作用。例如，可以使用延时原料，例如硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣以形成缓释的渗透泵片剂。
口服制剂也可为硬明胶胶囊或者软明胶胶囊，所述硬明胶胶囊中所述活性成分是与惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或者高岭土相混合，所述软明胶胶囊中所述活性成分是与水或者油性介质例如花生油、液体石蜡或者橄榄油相混合。
水溶性悬浮液包含与适于制备水溶性悬浮液的赋剂剂相混合的所述活性药物。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或者湿润剂可为天然磷酯，例如卵磷酯或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述水溶性悬浮液也可含一种或者多种防腐剂，例如，乙基或者正丙基的对羟基苯甲酸酯，一种或者多种着色剂，一种或者多种矫味剂和一种或者多种甜味剂，例如蔗糖或者糖精。
可通过使所述活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油或者矿物油例如液体石蜡中配制油性悬浮液。所述油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可加入如上所述甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保护。
适用于经加水制备水溶性悬浮液的可分散性粉末剂和颗粒剂包含所述活性成分，并与分散剂或者湿润剂、悬浮剂和一种或者多种防腐剂相混合。适宜的分散剂或者湿润剂和悬浮剂可通过上述提及的那些来举例说明。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂形式。所述油相可为植物油例如橄榄油或者花生油或者矿物油例如液体石蜡或者这些油的混合物。适宜的乳化剂可为天然胶例如阿拉伯胶或者黄芪胶、天然磷脂例如大豆、卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或者部分酯例如山梨糖醇酐单油酯和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖制剂。这些制剂也可包含缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。
本发明的述药物组合物可为灭菌注射用水溶性或者油溶性悬浮液形式。根据已知的工艺，采用上述提及的那些适宜的分散剂或者湿润剂和悬浮剂来制剂这种悬浮液。所述灭菌注射制剂也可为在无毒、胃肠道外可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌注射溶液剂或者悬浮剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的介质和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌、不挥发性油也常用作溶剂或者悬浮介质。包括合成单-或者二脂酰甘油酯在内的任何温和的、不挥发性油都可用于此目的。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备中。
本发明的化合物也可以以栓剂形式用于药物的直肠给药。通过将所述药物与适宜的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而会在直肠中溶解以释放出所述药物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。
对局部用药，可应用包含本发明化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或者悬浮剂等。(为此，局部用药还应包括口腔洗涤剂和漱口剂。)
本发明的药物组合物和方法还包括本文中提及的其它有治疗活性的上述化合物，它们通常用于上述提及的病理学症状的治疗中。
在治疗或者预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的症状中，适宜的剂量通常为每天每公斤患者体重水平约0.01至500mg，可以单剂量或者多剂量给药。优选剂量水平为每日约0.1至250mg/kg；更优选地为每日约0.5至100mg/kg。适宜的剂量水平可为每日约0.01至250mg/kg、每日约0.05至100mg/kg，或者每日约0.1至50mg/kg。在此范围内，所述剂量可为每日0.05至0.5、0.5至5或者5至50mg/kg。对于口服给药，优选提供含有1.0至1000mg所述活性成分的片剂形式的组合物，，根据要治疗的患者的症状调整剂量，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的所述活性成分。所述化合物可按每日1至4次的方案给药，优选每日一至两次。
当治疗或者预防糖尿病和/或高血糖或者高甘油三酯血症或者本发明化合物可治疗的其它疾病时，当本发明化合物以约0.1mg至约100mg每公斤动物体重的日剂量给药，优选单剂量给药或者一日二至六次的分剂量给药，或者以缓释形式给药时，可得到基本满意的结果。对最大的哺乳动物，总日剂量为约1.0mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg。对70kg的成年人，总日剂量一般为约7mg至350mg。可调整该剂量方案以产生最佳治疗应答。
然而，应当理解任何特定患者的具体剂量水平和给药次数可以变化，这取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和该化合物的作用持续时间、宿主年龄、体重、总体健康情况、性别、膳食、给药的方式和时间、排泄速度、联合用药情况、具体症状的严重性和宿主经历的治疗等。
本发明化合物的几种制备方法在下列流程和实施例中阐述。起始原料可根据本领域已知的或者本文所述的方法制备。
                     流程图1
Figure A20048001548000301
流程图1图解了结构式I化合物的制备，其中R1为氢。酯 1可从市售获得或者在包含酸例如盐酸的甲醇或者乙醇中由相应的氨基酸通过使用例如二-叔-丁基碳酸氢盐保护并酯化方便地制备，于高于50psi的压力下在溶剂例如乙酸中使用催化剂例如氧化铂将酯 1催化氧化2至16小时，得到环己基衍生物 2。可除去化合物 2中的酯功能性，得到羧酸 3。在存在酯例如甲基或者乙基酯的情况下，所述除去酯功能性可通过在极性溶剂例如四氢呋喃、甲醇或者类似溶剂的混合物中使用碱例如氢氧化锂水溶液皂化获得。本领域技术人员应当理解，就制备对映体纯的α氨基酸而言，可使用对映体纯的α氨基酸 1。这些化合物的有关制备途径可参见下述文献：Nutt等人，肽：9thAmer.Pept.Symp.的结构和功能及制备过程(Proceed)，eds C.Deber等人，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)，和Banfi等人，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。在标准肽偶联的条件下，例如于室温下使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱(通常为N，N-二异丙基乙基胺)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者二氯甲烷中将酸 3与杂环胺 4偶联3至48小时，得到中间体 5。于室温下将生成的醇可在二氯甲烷中使用例如Dess-Martin过碱烷试剂作用1至5小时氧化成酮，得到中间体 6。于室温下将该Boc保护的酮 6通过在溶剂例如二氯甲烷或者二烷中用酸例如TFA或者HCl处理脱保护。生成物TFA或者HCl盐可用饱和的碳酸氢钠水溶液和包含苄基氯甲酸酯的THF处理，得到羧苄基(Cbz)保护的产物 7。在溶剂例如乙醇中存在酸例如对-甲苯磺酸的情况下，典型地在提高的温度下用适宜的芳基肼 8处理酮 7，获得想要的Cbz保护的稠合吲哚。在催化氢化的条件下脱保护例如使用氢氧化钯作为催化剂脱保护，得到最终化合物I，其中R1为氢。如果需要，通过重结晶、研磨、制备薄层色谱、闪式硅胶色谱例如Biotage_装置或者HPLC纯化产物，除去不想要的副产物。用HPLC纯化的化合物可以以其相应的盐形式分离。非对映体混合物可使用ChiralCel柱(AD、AS、OD或者OJ类型)分离。以同样的方式获得中间体的纯化。
芳基肼 8是文献中已知的，可从市售获得或者可通过多种本领域技术人员熟知的方法制备。
                     流程图2
Figure A20048001548000321
流程图2图解了结构式I化合物的合成，其中R1为氰基。在标准肽偶联的条件下，例如于室温下使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱(通常为N，N-二异丙基乙基胺)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者二氯甲烷中将如流程图1中描述制备的酸 3与杂环胺 9偶联3至48小时，得到中间体 10。如上述流程图1描述的方法将中间体 10转化成Cbz保护的吲哚 13。然后于0至50℃在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中用脱水剂例如氰尿酰氯处理吲哚 131至16小时，得到腈。之后再用例如氢溴酸的乙酸溶液除去保护基，得到想要的结构式I的化合物，其中R1为氰基。
                    流程图3
杂环胺 9，是文献中已知的，可从市售获得或者通过多种本领域技术人员熟知的方法方便地制备。流程图3中图解了一种常规的方法，其包括在溶剂例如二氯甲烷中用N-羟基琥珀酰亚胺和EDC或者其它适宜的耦合剂处理酸 141至16小时，其中P为氨基甲酸酯保护基例如Boc或者Cb。然后在溶剂例如二噁烷中用碱例如氢氧化铵水溶液处理获得的产物 15。例如在存在Boc的情况下用TFA的二氯甲烷溶液处理除去保护基或者在存在Cbz的情况下在催化氢化的条件下除去保护基，得到中间体 9。酸的衍生物 14，是文献中已知的，可从市售获得或者通过多种本领域技术人员熟知的方法方便地制备。例如，当X为CHF或者CF2时，14的甲基酯的合成在Demange等人的 Tetrahedron Lett.，39：1169(1998)中描述。
在某些情况下，上述流程图中图解的结构式I的化合物或者合成的中间体还可进一步修饰，例如对多取代基R2、R3、R4、R5和R6进行处理。这些处理可包括，但不限于本领域技术人员公知的取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在某些情况下，可改变进行前述反应流程的顺序以便于反应或者避免不想要的副产物。提供下述的实施例以便于能更充分的理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，而不应当以任何方式解释为对本发明的限定。
                       中间体1
Figure A20048001548000341
甲基(2S)-[(叔-丁氧基羧基)氨基](4-羟基环己基)乙酯
将20g(120mmol)的(S)-4-羟基苯基甘氨酸加入到0℃的20mL(230mmol)的乙酰氯的400ml甲醇溶液中。室温搅拌混合物16小时，于40℃加热2小时，冷却，真空浓缩。加入水，用三份二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤复合有机相，硫酸镁干燥，真空浓缩获得粗甲酯。将该物质溶解在400mL的二氯甲烷中，并加入28.8g(132mmol)的二-叔-丁基碳酸氢钠和31.4mL(180mmol)的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。室温搅拌反应混合物20小时，真空浓缩，溶于400mL的乙酸乙酯中。连续用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用200mL的1∶4乙醚∶己烷研磨粗固体，得到30g的Boc氨基甲酸酯，将其溶于300mL的乙酸中。将2.2的氧化铂(IV)加入到溶液中，通入氢气(48psi)振荡反应混合物2小时，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于乙酸乙酯中，连续用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。闪式色谱纯化(硅胶，20至40％乙酸乙酯的己烷溶液)获得8.83g的顺式标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(bd，1H，J＝12Hz)，4.33-4.27(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.78(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.63-1.38(m，16H)。
连续洗脱得到3.50g的反式标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(bd，1H，J＝12Hz)，4.30-4.23(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.51(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.50(m，3H)，1.43(s，9H)，1.33-1.04(m，4H)。
                   中间体2
Figure A20048001548000351
叔-丁基[(1S)-1-(4-羟基环己基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基] 氨基甲酸酯
将54mL(54mmol)的1N氢氧化锂水溶液加入到3.0g(11mmol)的中间体1的150mL的THF和50mL的甲醇溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。用200mL的5％氢氯酸溶液酸化残余物两次，用200mL的乙酸乙酯萃取混合物。连续用250mL的10％氢氯酸溶液和250mL的盐水洗涤复合有机萃取物，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后将粗酸溶解在100ml的二氯甲烷和1.1mL(13mmol)的吡咯烷、2.2g(11mmol)的EDC，1.4g(11mmol)的HOBt中，并连续加入2.0mL(11mmol)的N，N-二异丙基乙基胺中。于室温在通入氮气下搅拌反应混合物12小时，并加入300mL的二氯甲烷。然后用400mL的5％氢氯酸溶液、400mL的饱和碳酸氢钠水溶液和400mL的盐水连续洗涤反应混合物，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱纯化(硅胶，梯度，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)，获得1.7g想要的吡咯烷胺。LC-MS(M+23)：327.3。
                      中间体3
苄基[(1S)-2-氧代-1-(4-氧代环己基)-2-吡咯烷-1-基乙基]氨 基甲酸酯
将2.9g(6.9mmol)的Dess-Martin过碘烷加入到1.7g(5.3mmol)的中间体2的100mL二氯甲烷溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，然后用50mL的饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应。搅拌反应混合物5分钟，然后加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液，再搅拌反应混合物15分钟。然后用100mL的饱和亚硫酸氢钠水溶液、100mL的饱和碳酸氢钠水溶液和100的盐水连续洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
于室温搅拌上述Boc保护的粗酮的20mL的二氯甲烷/TFA(1∶1)的溶液30分钟。然后真空浓缩溶液，用500mL的THE、20mL的饱和碳酸氢钠水溶液和0.70mL(4.9mmol)的苄基氯甲酸酯处理粗产物。室温搅拌反应混合物1小时，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。用80mL盐水洗涤有机层一次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式色谱(硅胶，梯度，90％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，获得1.2g的标题化合物LC-MS(M+1)：359.2。
吲哚制剂的一般制备过程
将市售可获得的芳基肼(1.5当量)、中间体3(1当量)和对-甲苯磺酸(pTsOH，3当量)溶于乙醇中(10mL/mmol)，并将反应混合物加热回流过夜或者直到耗尽酮，用薄层色谱(TLC)检测。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，然后用Gilson反向制备HPLC(YMC-Pack Pro C 18，梯度法，用9∶1至1∶9水/乙脲以20mL/min流速洗脱9min)直接纯化粗产物。浓缩纯级分获得想要的Cbz保护的吲哚后，将化合物溶解在乙醇中(10.0mL/mmol)，加入催化量的氢氧化钯(10-50mg，20％oncarbon)，在通入氢气(1大气压)下搅拌反应混合物1-3小时直到耗尽保护的化合物，用TLC或者LC-MS检测。通过Celite pad过滤反应混合物。用甲醇(20mL/mmol)洗涤过滤团块，真空浓缩获得的溶液。用Gilson反相HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度法，用9∶1至1∶9水/乙脲以20mL/min流速洗脱9min))纯化粗胺获得结构式I的纯稠合吲哚。
必要时，使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(60％乙醇/己烷)溶解终产物的非对映体混合物。
基本上按照该制备过程，制备表1中列出的实例。
                           表1
  实例   X   R2   R3   R5   MS(M+1)
  1   S   H   H   Cl   -
  2   CH2   H   H   Cl   332.1
  3   CH2   H   H   OCF3   382.2
  4   CH2   H   H   CF3   366.4
  5   CH2   H   CO2H   H   342.2
  6   CH2   H   CO2Et   H   370.2
  7   CH2   H   H   CO2H   342.2
  8   CH2   H   H   CO2Et   370.2
9 CH2 H CF3 H 366.2
  10   CF2   H   CONHn-Dec   H   517.4
  11   CH2   Me   H   H   312.2
  12   CH2   Ph   H   H   374.3
药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，100mg的效能片(potencytablet)包括100mg的任意本发明的组合物、268mg的微晶纤维素、20mg的交联羟甲基纤维素钠和4mg的硬脂酸镁。首先混合活性物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素。然后用硬脂酸镁润滑混合物，并压片。
尽管已通过本发明的某些具体实施方案描述和说明了本发明，但本领域的技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围下，可对本发明的方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替换、减少或者增加。例如，可将不是本文前面提出的具体剂量的有效剂量看作是用上述提及的本发明的化合物来治疗哺乳动物的任何所述症状的响应的变量结果。根据并依据所选的具体活性化合物或者是否包含药物载体以及所用的制剂形式和用药方式，可观察到具体药理学响应会变化，而且这些结果中所预期的变化或者差别与本发明的目的和实施一致。因此，计划通过后面的权利要求书的范围来定义本发明，并且对本权利要求书的广义理解应当是合理的。

Claims (23)

1.结构式I的化合物
其中：每个n独立地为0、1、2或者3；
X选自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；
R1为氢或者-CN；
R2选自包括下述的基团：
氢，
C1-6烷基，其中烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基取代的，和
(CH2)n-芳基，其中芳基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H，、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基取代的，其中烷基和烷氧基是非取代的或者被一个或者五个卤素取代的；
R3、R4、R5和R6独立地选自包括下述的基团：
氢，
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素、C1-6烷氧基取代的，其中烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-CONR7R8，
(CH2)n-NR7R8，
(CH2)n-NR10SO2R9，
(CH2)n-NR10CONR7R8，
(CH2)n-NR10COR10，
(CH2)n-NR10CO2R9，
(CH2)n-芳基，其中芳基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，
其中在R3，R4，R5和R6中的任一个亚甲基(CH2)碳原子为非取代的或者被一个或者两个独立地选自卤素、羟基和非取代的或者被一至五个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
R7和R8分别独立地选自包括下述的基团：
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-10烷基；
其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素取代，其中苯基和环烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代；或者
R7和R8与它们一起连接的氮原子形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述的杂环为非取代的或者被一或三个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的；
R9选自包括(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基的基团，其中烷基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，其中苯基和环烷基为非取代的或者被一至五个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为非取代的或者被一至五个卤素取代的，其中在R9中的任一个亚甲基(CH2)碳原子为非取代的或者被一至两个独立地选自卤素、羟基和非取代的或者被一至五个卤素取代的C1-4烷基的基团取代；和
每个R10为氢或者R9。
2.结构式为Ia的权利要求1的化合物，其中用*标记的碳原子具有如式Ia描述的构型：
3.权利要求1的化合物，其中X为S、S(O)或者S(O)2。
4.权利要求3化合物，其中R1为氢。
5.权利要求2化合物，其中X为S、S(O)或者S(O)2。
6.权利要求1化合物，其中X为CH2、CHF或者CF2。
7.权利要求6化合物，其中R1为氢。
8.权利要求2化合物，其中X为CH2、CHF或者CF2。
9.权利要求1的化合物，其中R2为氢、甲基或者苯基。
10.权利要求9的化合物，其中R3、R4、R5和R6分别独立地选自包括氢、卤素、三氟甲基，三氟甲氧基、羧基和COOC1-4烷基的基团。
11.权利要求10的化合物，其中R4和R6为氢。
12.结构式II的权利要求11的化合物，包括下述化合物：
Figure A2004800154800005C1
  X   R 2   R 3   R 5   S   H   H   Cl   CH2   H   H   Cl   CH2   H   H   OCF3   CH2   H   H   CF3   CH2   H   CO2H   H   CH2   H   CO2Et   H   CH2   H   H   CO2H   CH2   H   H   CO2Et   CH2   H   CF3   H   CF2   H   CONHn-Dec   H   CH2   Me   H   H   CH2   Ph   H   H
13.包括权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
14.治疗需要治疗的哺乳动物中糖尿病的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.治疗需要治疗的哺乳动物中非胰岛素依赖型(2型)的方法，包括给药哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.治疗需要治疗的哺乳动物中高血糖症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.治疗需要治疗的哺乳动物中肥胖症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.治疗需要治疗的哺乳动物中一种或者多种选自血脂异常症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的脂质失调的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗需要治疗的哺乳动物中一种或者多种选自(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)血脂异常症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激性综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)及其它病症的方法，其中该方法包括给药所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求13的药物组合物，还包括一种或者多种选自下述的另外的活性成分：
(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素致敏剂，PPARγ、PPARα/γ双效激动剂、PPARα激动剂、双胍类和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂；
(c)胰岛素或者胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；
(f)高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；
(h)GIP、GIP模拟物或者GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物或者PACAP受体激动剂；
(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或者其盐，(iv)PPARα激动剂，(V)PPARα/γ双效激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)乙酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(Vii)抗氧化剂；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖症化合物；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药剂，和
(o)抗高血压剂。
21.权利要求20的组合物，其中PPARα/γ双效激动剂为KRP-297。
22.治疗需要治疗的哺乳动物中糖尿病的方法，包括联合给药哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和PPARα/γ双效激动剂KRP-297。
23.控制或者治疗需要治疗的哺乳动物中糖尿病的方法，包括联合给药哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和和胰岛素致敏剂或者胰岛素促分泌剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088680A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibitors

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005011581A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745031A (en) * 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
ES2523580T3 (es) 2008-01-11 2014-11-27 Albany Molecular Research, Inc. Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
JP2012532144A (ja) 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
UY32826A (es) 2009-08-04 2011-02-28 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterocíclicos
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102382037B (zh) * 2010-09-03 2016-01-20 中国医学科学院药物研究所 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2726075A4 (en) 2011-06-29 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme NEW CRYSTALLINE FORMS OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV HEMMER
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CN103508931B (zh) 2012-06-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP6574474B2 (ja) 2014-07-21 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386090A (en) * 1980-12-22 1983-05-31 Delalande S.A. Nitrogen containing 2,3-dihydro naphthalenes, compositions and use
EP0115607A1 (de) * 1983-01-04 1984-08-15 MERCK PATENT GmbH Tetrahydrocarbazolderivate
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI289566B (en) 1999-12-07 2007-11-11 N.V.Organon Antithrombotic compound
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
EP1385508B1 (en) * 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ES2296962T3 (es) * 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
WO2003082817A2 (en) 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2278213T3 (es) 2002-11-07 2007-08-01 MERCK & CO., INC. Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2508947A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005011581A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7238683B2 (en) 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088680A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2012089123A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibitors

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