CN1960990A - 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的环己基丙氨酸衍生物，其为二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DP－IV抑制剂”)并且其可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的这些疾病中的应用。

Description

作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂的 环己基丙氨酸衍生物
技术领域
本发明涉及新型的环己胺衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DP-IV抑制剂”)并且可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的应用。
背景技术
糖尿病是指由多种病因引起的并以血浆葡萄糖水平升高或在禁食状态下的高血糖症或在口服葡萄糖耐量试验过程中给药葡萄糖之后的高血糖症为特征的疾病过程。持续的或未受控制的高血糖症与增加的和过早的发病和致死有关。通常，葡萄糖体内稳态异常直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白新陈代谢的改变和其它代谢疾病和血液动力学疾病有关。因此，患有2型糖尿病的患者特别处于增加的大血管和微血管并发症的危险中，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内稳态、脂类代谢和高血压的治疗学控制在糖尿病的临床处置和治疗中是极其重要的。
有两种通常已知的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的或不产生胰岛素(胰岛素是调节葡萄糖利用的激素)。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者经常具有与非糖尿病主体一样或甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者已经在主要的胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中形成了对胰岛素刺激葡萄糖和脂类代谢的作用的耐受性，并且虽然血浆胰岛素水平升高了，但是其不足以克服显著的胰岛素耐受性。
胰岛素耐受性不是主要由于胰岛素受体数量的减少，而是由于尚未了解的胰岛素受体结合后的缺陷(post-insulin receptor bindingdefect)。这种对胰岛素响应性的耐受性引起对肌肉中的葡萄糖摄取、氧化和储存的不充分的胰岛素活化，和对脂肪组织中的脂解和对肝脏中葡萄糖的产生和分泌的不充分的胰岛素抑制。
目前可获得的对于2型糖尿病的治疗，该治疗在许多年以来一直没有显著变化，已经具有局限性。虽然体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入量显著地改善了糖尿病状况，但是由于不易改变的固定生活方式和过量的食物摄取，特别是包含大量饱和脂肪的食物的摄取，使这种治疗的顺应性非常差。通过给药刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸(meglitinide)和/或在磺酰脲类或氯茴苯酸无效时注射胰岛素，以使胰岛素浓度足够高以刺激胰岛素耐受性组织。然而，给药胰岛素或胰岛素促分泌素(磺酰脲类或氯茴苯酸)会导致产生危险的低水平的血浆葡萄糖，并且可以发生由于甚至更高的血浆胰岛素水平而发生的胰岛素耐受性水平增加。双胍类增加胰岛素敏感性，导致对高血糖症的一些修正。然而，两种双胍类药物，苯乙双胍和二甲双胍，可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍具有比苯乙双胍更少的副作用，其通常是用于2型糖尿病治疗的处方药。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近描述的具有改善2型糖尿病的许多症状的潜力的化合物类别。这些药物在几种2型糖尿病动物模型中显著增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，引起升高的血浆葡萄糖水平的部分或完全的修正，而不发生低血糖。目前上市的格列酮类为过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动剂负责当使用格列酮类时所观察到的改善的胰岛素敏感性。试验用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂为α、γ或δ亚型的激动剂，或这些的组合，在很多情况下，在化学上不同于格列酮类(即，它们不是噻唑烷二酮)。在使用一些格列酮类如曲格列酮时发生了严重的副作用(如肝脏毒性)。
治疗该疾病的另外的方法仍在研究中。最近提出的或仍处在开发阶段的新的生物化学方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
作为二肽基肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶的抑制剂的化合物也被研究用作可用于治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。参见例如WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利5,939,560、 Bioorg.Med.Chem. Lett.，6：1163-1166(1996)；和 Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的有用性是基于DP-IV在体内容易地使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)失活的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在摄入食物时产生。肠降血糖素刺激胰岛素的产生。DP-IV的抑制引起肠降血糖素的失活减少，这又引起肠降血糖素刺激由胰腺产生胰岛素的有效性增加。因此，DP-IV抑制引起血清胰岛素水平增加。有利地，因为肠降血糖素只有在摄入食物时才由身体产生，所以DP-IV抑制不能在不适当的时间如在两餐之间增加胰岛素水平，这可引起血糖过低(低血糖症)。因此，期望DP-IV的抑制增加胰岛素而不增加低血糖症(低血糖症是与使用胰岛素促分泌素有关的危险的副作用)的危险。
DP-IV抑制剂还有如本文所讨论的其它的治疗学应用。DP-IV抑制剂至今还没有被广泛地研究，特别是用于除糖尿病以外的其它应用。需要新的化合物以便可以发现改善的DP-IV抑制剂，用于糖尿病的治疗和可能用于其它疾病和病症的治疗。DP-IV抑制剂用于治疗2型糖尿病的治疗学可能性由D.J.Drucker在 Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)中和由K.Augustyns，等人在 Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中论述。
发明内容
本发明涉及新型的环己基丙氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DP-IV抑制剂”)并且可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的应用。
发明的详细说明
本发明涉及可用作二肽基肽酶-IV的抑制剂的新型的环己基丙氨酸衍生物。本发明的化合物由结构式I表示：
Figure A20058001585100151
或其可药用盐；其中：
每个n独立地为0、1或2；
m和p独立地为0或1；
X为CH2、S、CHF或CF2；
R1为氢或氰基；
R2选自：
C1-10烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何单独的亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
每个R3独立地选自：
卤素，
氰基，
羟基，
苯基氧基，为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、CONR5R6、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-NR5R6，
(CH2)n-CONR5R6，
(CH2)n-OCONR5R6，
(CH2)n-SO2NR5R6，
(CH2)n-SO2R7，
(CH2)n-NR8SO2R7，
(CH2)n-NR8CONR5R6，
(CH2)n-NR8COR8，
(CH2)n-NR8CO2R7，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、芳基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
其中在(CH2)n中的任何单独的亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R4选自：
氢，
羟基，
卤素，
氰基，
C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R5和R6各自独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R7独立地选自(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中杂芳基、苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和
R8为氢或R7。
在本发明的化合物的一个实施方案中，标记有*的碳原子具有式Ia所示的立体化学构型：
Figure A20058001585100181
其中X、m、p、R1、R2、R3和R4如上定义。
在本发明的化合物的这个实施方案的一个类别中，标记有*的碳原子和标记有**并连接于R1的碳原子具有式Ib所示的立体化学构型：
其中X、m、p、R1、R2、R3和R4如上定义。
在本发明的化合物的这个实施方案的第二个类别中，标记有*的碳原子、标记有**并连接于R1的碳原子、和标记有***并连接于R2的碳原子具有式Ic所示的立体化学构型：
其中X、m、p、R1、R2、R3和R4如上定义。
在本发明的化合物的第二实施方案中，如式Id所示，m为1，p为0：
Figure A20058001585100192
其中X、R1、R2、R3和R4如上定义。
在本发明的化合物的这个实施方案的一个类别中，标记有*的碳原子和标记有**并连接于R1的碳原子具有式Ie所示的立体化学构型：
其中X、R1、R2、R3和R4如上定义。
在本发明的化合物的这个实施方案的一个子类中，标记有*的碳原子、标记有**并连接于R1的碳原子、和标记有***并连接于R2的碳原子具有式If所示的立体化学构型：
Figure A20058001585100201
其中X、R1、R2、R3和R4如上定义。
在这个类别的一个子类中，R1为氢；R4为氢或羟基；并且X为CHF或CF2。
在本发明的化合物的第四实施方案中，R2选自：
C1-3烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
CH2-C3-6环烷基，
COOH，
COOC1-6烷基，和
CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代。
在这个实施方案的一个类别中，R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONMe2，
CONH2，
CONHMe，
CONHEt，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，和
[(四唑-5-基)氨基]羰基。
在本发明的化合物的第五实施方案中，R3选自：
苯基氧基，其为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CONR5R6、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
NR5R6，
CONR5R6，
OCONR5R6，
NR8SO2R7，
NR8CONR5R6，
NR8COR8，
NR8CO2R7，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
并且其中R5、R6、R7和R8如本文的定义。
在这个实施方案的一个类别中，R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONMe2，
CONH2，
CONHMe，
CONHEt，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，和
[(四唑-5-基)氨基]羰基。
可用作二肽基肽酶-IV的抑制剂的本发明化合物的说明性的非限制性例子如下：
Figure A20058001585100221
或其可药用盐。
如本文中使用的，本文应用以下定义。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团如烷氧基和烷酰基，是指可为直链或支链及其组合的碳链，除非碳链定义为不是这样。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在允许指定数目的碳原子时，如C3-10，术语烷基还包括环烷基，和直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。在没有指定碳原子数目时，意在指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，是指具有指定碳原子数的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，环烷基为饱和的。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷氧化物(如，C1-10烷氧基)，或位于该范围内的任何数目的直链或支链烷氧化物[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链烷硫化物(如，C1-10烷硫基)，或位于该范围内的任何数目的直链或支链烷硫化物[即，甲硫基(MeS)、乙硫基、异丙基硫基等]。
术语“烷基氨基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链的烷基胺(如，C1-6烷基氨基)，或者位于该范围内的任何数目的直链或支链的烷基胺[即，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]。
术语“烷基磺酰基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链的烷基砜类(如，C1-6烷基磺酰基)，或者位于该范围内的任何数目的直链或支链的烷基砜类[即，甲磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷氧羰基”是指具有指定碳原子数目的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯(如，C1-6烷氧羰基)，或位于该范围内任何数目的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。
“芳基”是指包含碳环原子的单环或多环的芳环体系。优选的芳基为单环或双环的6-10元芳环体系。苯基和萘基为优选的芳基。最优选的芳基为苯基。
“杂环”和“杂环基”是指包含至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的非芳香环或环体系，杂原子另外包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、1，4-二硫杂环己烷(dithiane)、哌嗪、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫杂环戊烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、吡咯烷酮、唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶酮等。
“杂芳基”是指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香杂环或部分芳香杂环。杂芳基还包括稠合于其它种类的环的杂芳基，其它种类的环例如芳基、非芳香族的环烷基和杂环。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基吡啶基)、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异氮茚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4][三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。对于杂环和杂芳基，包括含3-15个原子的环和环状系统，形成1-3个环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，最优选氟(如，CF3O和CF3CH2O)。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。具体地，本发明的化合物在式Ia、Ib、Ic、Ie和If中标记有*的立体(stereogenic)碳原子处具有不对称中心；在式Ib、Ic、Ie和If中标记有*和**的立体碳原子处具有不对称中心；和式Ic和If中在标记有*、**、***的立体碳原子处具有不对称中心。根据分子上不同的取代基的性质的不同可存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心独立地产生两个光学异构体，混合物形式的和作为纯的或部分纯的化合物形式的所有可能的光学异构体和非对映体都被包括在本发明的范围内。本发明意在包括这些化合物的所有的所述异构形式。特别地，本发明的化合物包含1，4-二取代的环己烷环体系。本发明意在包括顺式1，4-二取代的和反式1，4-二取代的环己烷几何异构体，包括其外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体。在本发明的化合物的一个实施方案中，式I中的1，4-二取代的环己烷环具有反式-1，4立体化学。
本文中所述的一些化合物包含烯属双键，除非另外说明，其包括E和Z两种几何异构体。
本文中所述的一些化合物可作为互变异构体形式存在，其具有伴随一个或多个双键移位产生的不同的氢连接点。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物的范围内。
式I表示没有优选的立体化学的化合物类别的结构。式Ia表示在与α-氨基酸的氨基连接的立体碳原子处的优选立体化学，这些化合物是从所述氨基酸制备的。式Ib表示在与α-氨基酸的氨基连接的碳原子处和在与R1取代基连接的立体碳原子处的优选的立体化学。式Ic表示在与α-氨基酸的氨基连接的碳原子处、在与R1取代基连接的立体化学碳原子处和在与R2取代基连接的立体碳原子处的优选的立体化学。
这些非对映体的各自的合成或它们的色谱分离可如本领域中已知的那样通过对本文公开的方法进行适当的改进而完成。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体衍射法进行测定，如有必要，所述产物或中间体可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。
如果期望，可将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单独的对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶联反应通常使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过采用手性固定相的色谱直接分离，该方法是本领域所公知的。
或者，可通过使用光学纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。
应该理解，如本文中使用的，在提及结构式I的化合物时还包括可药用盐，以及不可药用的盐(当它们用作前体以释放化合物或它们的可药用盐或用于其它合成操作中)。
本发明的化合物可作为可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指从无毒的可药用的碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“可药用盐”中包括的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应制备的本发明的化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰胺苯亚砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适当的可药用盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠、锌等的盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。衍生自无毒的可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，诸如例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
此外，当本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况中，可使用羧酸衍生物的可药用酯如甲酯、乙酯或新戊酰氧基甲基酯；或醇的酰基衍生物，如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域中已知用于改变溶解或水解特征以用作持续释放或前药制剂的那些酯和酰基。
结构式I的化合物的溶剂合物，特别是水合物，也包括在本发明中。
通过使用在实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。
主题化合物可用在抑制诸如需要这种抑制的诸如哺乳动物的患者中的二肽基肽酶-IV酶的方法中，该方法包括给药有效量的该化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的应用。
除灵长类动物如人之外，许多的其它哺乳动物可以根据本发明的方法进行治疗。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它的牛类、羊类、马类、犬科、猫科、啮齿动物或鼠科动物。然而，也可在其它物种例如鸟类(如小鸡)中实践该方法。
本发明进一步涉及生产用于抑制人和动物中的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，该方法包括将本发明的化合物与可药用的载体或稀释剂组合。更具体地，本发明涉及结构式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗哺乳动物中的选自高血糖症、2型糖尿病、肥胖症和脂类代谢紊乱的病症，其中脂类代谢紊乱选自血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
本发明的方法治疗的主体通常是期望抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或女性。术语“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医学的医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量。
本文中使用的，术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。提及药物组合物时所使用的该术语意在包括含活性成分、构成载体的惰性成分的产物，以及从任何两种或多种成分的组合、复合或结合直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的离解直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含通过将本发明的化合物和可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用的”是指该载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对制剂的接受者是无害的。
术语“化合物的给药”和/或“给药化合物”应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的应用可通过本领域中已知方法学进行证明。如下测定抑制常数。使用被DP-IV裂解以释放荧光AMC离去基团的底物Gly-Pro-AMC进行连续荧光试验。描述这一反应的动力参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；Kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。典型的反应在100μl的总反应体积中包含约50pM的酶、50μM的Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/mlBSA)。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长在96孔板荧光计中连续地监控AMC的释放。在这些条件下，在25℃下在30分钟内产生约0.8μM的AMC。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性(排除了跨膜结构域和胞质延伸)人蛋白质。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值一致。为了测量化合物的解离常数，将抑制剂在DMSO中的溶液加入到包含酶和底物的反应中(最终DMSO浓度为1％)。所有实验使用上述标准反应条件在室温下进行。为了测定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率对用于竞争性抑制的Michaelis-Menton方程进行拟合。再现解离常数时的误差典型地小于两倍。
具体地，以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，IC50通常小于约1μM。这种结果显示化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是已经牵涉许多生物学功能的细胞表面蛋白。其具有广泛的组织分布(肠、肾、肝脏、胰腺、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴细胞和骨髓细胞、血清)和明显的组织和细胞类型的表达水平。DP-IV与T细胞活化标志物CD26相同，并且其可以在体外裂解多种免疫调节性肽、内分泌肽和神经肽。这暗示了这些肽酶在人或其它物种的许多疾病过程中的可能的作用。
因此，主题化合物可用在预防或治疗以下疾病、病症和状况的方法中。
II型糖尿病和相关病症：肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DP-IV迅速失活是被充分证实的。使用DP-IV(-/-)-缺乏小鼠的研究和初步的临床试验表明DP-IV抑制增加GLP-1和GIP的稳态浓度，产生改善的葡萄糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，有可能参与葡萄糖调节的其它胰高血糖素家族肽也被DP-IV失活(如PACAP)。这些肽被DP-IV失活也可对葡萄糖稳态起作用。因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病，和治疗和预防经常伴随II型糖尿病的许多状况，包括X综合症(又名代谢综合症)、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。以下讨论的肥胖症是另一种状况，通常发现其患有可对用本发明的化合物治疗有响应的II型糖尿病。
以下疾病、病症和状况与2型糖尿病有关，因此可通过使用本发明的化合物的治疗使其得到治疗、控制或在一些情况中得到预防：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素耐受性、(4)肥胖症、(5)脂类代谢紊乱、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症性状况、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)和其中胰岛素耐受性是其构成要素的其它病症。在X综合症(又名代谢综合症)中，肥胖症被认为促进胰岛素耐受性、糖尿病、血脂异常、高血压和增加的心血管危险。因此，DP-IV抑制剂也可用于治疗与这种状况有关的高血压。
肥胖症：DP-IV抑制剂可用于肥胖症的治疗。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制效果。对人给用的外源性GLP-1显著减少食物摄入和延缓胃排空( Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠ICV给用GLP-1也对食物摄入有深远的影响( Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观察到这种进食抑制，表明这些效果是通过脑GLP-1受体介导的。与GLP-1类似，很可能GLP-2也由DP-IV控制。ICV给用GLP-2也抑制食物摄入，与使用GLP-1观察到的效果类似( Nature Medicine，6：802-807(2000))。另外，使用DP-IV缺乏的小鼠的研究显示这些动物对饮食诱发的肥胖症和相关病变(如高胰岛素血症)有耐受性。
生长激素缺乏：根据生长激素释放因子(GRF，刺激从垂体前叶释放生长激素的肽)在体内被DP-IV酶裂解的假设(WO 00/56297)，DP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏。以下数据提供GRF为内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效地裂解以产生无活性的产物GRF[3-44](BBA1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速地降解为GRF[3-44]，其被DP-IV抑制剂diprotin A抑制；和(3)在人GRF转基因猪的血浆中发现GRF[3-44]( J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DP-IV抑制剂可用于与已经考虑使用生长激素促分泌素的同样的适应症范围。
肠损伤：使用DP-IV抑制剂治疗肠损伤的可能性受到以下研究结果的启发，所述研究结果指出胰高血糖素样肽-2(GLP-2)(其是可能的内源性DP-IV底物)可表现出对肠上皮有营养作用( Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。给药GLP-2在啮齿类动物中引起小肠质量增加并且在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中减少肠损伤。
免疫抑制：根据在T细胞活化和趋化因子加工中涉及DP-IV的研究，和DP-IV抑制剂在疾病的体内模型中的效力，DP-IV抑制可用于调节免疫应答。已经表明DP-IV与活化免疫细胞的细胞表面标识物CD26相同。CD26的表达通过免疫细胞的分化和活化状态调节。普遍接受的是CD26在T细胞活化的体外模型中起到共同刺激性分子的作用。许多趋化因子在倒数第二位包含脯氨酸，估计可能保护它们免于被非特异性氨基肽酶降解。这其中有许多已经证明在体外被DP-IV加工。在几种情况中(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸细胞趋化活化因子、SDF-1α)，裂解引起在趋化性和信号试验中活性的改变。在一些情况中(RANTES)，受体选择性好象也得到改进。已经在体外细胞培养体系中鉴定了多种趋化因子的许多N-末端截短形式，包括预测的DP-IV水解产物。
DP-IV抑制剂已经在移植和关节炎的动物模型中被证明是有效的免疫抑制剂。DP-IV的不可逆抑制剂普罗地平(Pro-Pro-二苯基-膦酸酯)表现出使大鼠的心脏异体移植存活期从7天加倍到14天(( Transplantation，63：1495-1500(1997))。已经在大鼠中的胶原蛋白和烷基二胺诱发的关节炎中试验了DP-IV抑制剂，并且在这个模型中表现出统计学显著水平的后爪肿胀减弱。[ Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和 Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DP-IV在许多自身免疫疾病中得到正调节，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、突眼性甲状腺肿和桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎( Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为阻止HIV细胞进入的许多趋化因子是潜在的DP-IV底物( Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情况中，裂解降低抗病毒活性( PNAS，95：6331-6(1998))。因此，期望通过抑制DP-IV稳定SDF-1α以降低HIV传染性。
血细胞生成：DP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成，因为DP-IV可能参与血细胞生成。DP-IV抑制剂Val-Boro-Pro在环磷酰胺诱导的嗜中性白细胞减少症的小鼠模型中刺激血细胞生成(WO99/56753)。
神经元病症：DP-IV抑制可用于治疗或预防多种神经元病症或精神性障碍，因为在许多神经元过程中涉及的许多肽在体外被DP-IV裂解。因此，DP-IV抑制剂可在神经元病症的治疗中具有治疗学益处。内吗啡肽-2(endomorphin-2)、β-酪啡肽和P物质都在体外表现出是DP-IV的底物。在所有的情况中，体外裂解是非常高效的，kcat/Km约106M-1s-1或更大。在大鼠痛觉丧失的电击跳跃试验模型中，DP-IV抑制剂表现出与外源性内吗啡肽-2的存在无关的显著效果(BrainResearch，815：278-286(1999))。DP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用还通过抑制剂保护运动神经元免受外毒素细胞死亡的能力、在与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布的能力和在以治疗学方式给予并且随后进行MPTP治疗时促进纹状体神经分布密度恢复的能力得到证明[参见Yong-Q.Wu等人，″NeuroprotectiveEffects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo，″Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，九月26-29，2002(柏林，德国)]。
焦虑症：天然缺乏DP-IV的大鼠具有抗焦虑的表现型(WO02/34243；Karl等人， Physiol.Behav，2003)。DP-IV缺乏的小鼠也在porsolt和亮/暗模型中具有抗焦虑的表现型。因此，证明DP-IV抑制剂可用于治疗焦虑症和相关病症。
记忆和认知：GLP-1激动剂在学习模型(被动逃避，Morris水迷宫)和神经元损伤模型(红藻氨酸盐诱导的神经元细胞调亡)中有活性，如During等人( Nature Med.9：1173-1179(2003))所表明的。该结果暗示了GLP-1在学习和神经保护中的生理学作用。期望通过DP-IV抑制剂稳定GLP-1而表现出类似的作用。
肿瘤入侵和转移：DP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤入侵和转移，因为已经在正常细胞转化为恶性表现型的过程中观察到几种外肽酶的表达增加或减少，包括DP-IV(J. Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白质的正调节或负调节似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳癌观察到增加的CD26/DP-IV表达。因此，DP-IV抑制剂可用于治疗这些癌。
良性前列腺肥大：DP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大，因为在患有BPH的患者的前列腺组织中发现DP-IV活性增加( Eur.J.Clin. Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子运动性/男性避孕：DP-IV抑制可用于改变精子运动性和用于男性避孕，因为在精液中，对于精子运动性重要的前列腺由来的细胞器前列腺体(prostatosome)具有非常高的DP-IV活性水平( Eur.J.Clin. Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
龈炎：DP-IV抑制可用于治疗龈炎，因为在齿龈缝流体中发现DP-IV活性并且其在一些研究中与牙周病严重程度有关( Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：DP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症，因为在成骨细胞中存在GIP受体。
本发明的化合物可用于治疗或预防一种或多种以下的状况或疾病：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素耐受性、(4)肥胖症、(5)脂类代谢紊乱、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症性状况、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)、(25)II型糖尿病、(26)生长激素缺乏、(27)嗜中性白细胞减少症、(28)神经元病症、(29)肿瘤转移、(30)良性前列腺肥大、(32)龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症和可通过抑制DP-IV治疗或预防的其它状况。
本发明主题化合物可进一步与其它药物组合用在预防或治疗上述的疾病、病症和状况的方法中。
当药物在一起时的组合比单独的药物更安全或更有效时，本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、抑制或改善可以应用式I的化合物或其它药物的疾病或状况。这种其它药物通过其通常使用的途径和量与式I的化合物同时或顺序地给药。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这种其它药物和式I的化合物的单位剂型形式的药物组合物。然而，联合治疗还可包括其中将式I的化合物和一种或多种其它药物按照不同的交叉时间表给药的治疗。还考虑了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可比单独使用每一种时以更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可单独地或在同一药物组合物中与式I化合物组合给药的其它活性成分的例子包括但不限于：
(a)其它二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素增敏剂，其包括(i)PPARγ激动剂，如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297和muraglitazar，和PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素和胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，和氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)高血糖素受体拮抗剂，如WO 98/04528、WO 99/01423、WO00/39088和WO 00/69810中公开的；
(g)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物，和GLP-1受体激动剂，例如exendin-4(艾塞那肽)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161和在WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；
(h)GIP和GIP模拟物，例如在WO 00/58360中公开的那些，和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO01/23420中公开的那些；
(j)胆固醇降低药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀和其它他汀类)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297和muraglitazar，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的那些；
(l)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB 1受体反向激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂(例如铃蟾素受体亚型-3激动剂)和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)设计用于炎性状况的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；
(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻滞剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)、β阻滞剂和钙通道阻滞剂；
(p)葡糖激酶活化剂(GKAs)；
(q)胰高血糖素受体拮抗体；
(r)11β-羟甾类脱氢酶1型的抑制剂；和
(s)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂，例如torcetrapib。
可与结构式I所示化合物组合使用的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO 02/076450(2002年10月3日)、WO 03/004498(2003年1月16日)、WO 03/004496(2003年1月16日)、EP 1258476(2002年11月20日)、WO 02/083128(2002年10月24日)、WO 02/062764(2002年8月15日)、WO 03/000250(2003年1月3日)、WO 03/002530(2003年1月9日)、WO 03/002531(2003年1月9日)、WO 03/002553(2003年1月9日)、WO 03/002593(2003年1月9日)、WO 03/000180(2003年1月3日)、WO 03/082817(2003年10月9日)和WO 03/000181(2003年1月3日)中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide(P32/98)；NVP-DPP-728；和LAF 237。
可与结构式I所示化合物组合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB 1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I所示化合物组合的抗肥胖症化合物的综述，参见S.Chaki等人，″Recent advances in feedingsuppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，″ Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee，″Emerging antiobesity drugs，″ Expert Opin. EmergingDrugs.8：217-237(2003)；和J.A.Femandez-L opez等人，″Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，″ Drugs，62：915-944(2002)。
可与结构式I所示化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些；具体的化合物包括GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。
可与式I所示化合物组合的大麻素CB 1受体拮抗体包括在PCT公开WO 03/007887公开的；美国专利5,624,941，如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，如SLV-319；美国专利6,028,084；PCT公开WO98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利5,532,237；和美国专利5,292,736中公开的那些。
可与结构式I所示化合物组合的黑皮质素受体激动剂包括在WO03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)；和WO 01/70337(2001年9月27日)中公开的那些，以及在J.D.Speake等人，″Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，″ Expert Opin.Ther. Patents，12：1631-1638(2002)中公开的那些。
安全和有效的葡糖激酶活化剂(GKAS)用于治疗糖尿病的潜在应用在J.Grimsby等人，″Allosteric Activators of Glucokinase：PotentialRole in Diabetes Therapy，″ Science，301：370-373(2003)中讨论。
当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物之外还包含所述的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的那些组合物。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以不同，并且根据各自成分的有效剂量而定。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如当将本发明的化合物与另一种药物组合时，本发明的化合物与其它药物的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选为约200∶1到约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述的范围内，但是在每种情况中，应该使用各自活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明的化合物与其它活性剂可分开地或结合给药。另外，一种成分的给药可以在其它药物的给药之前、同时或之后进行。
本发明的化合物可通过口服、肠胃外(如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内的注射或输注；皮下注射或灌输)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可单独或一起配制为包含适合于各自给药途径的常规的无毒的可药用载体、助剂和媒介物的适当的剂量单位制剂中。除了用于治疗恒温动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等之外，本发明的化合物有效地用于人类。
用于给药本发明的化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式存在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀地和亲密地结合而制备药物组合物，然后，如果需要，将产物成形为所需的制剂。在药物组合物中，包括以足够对疾病的进展或状况产生预期效果的量的活性目标化合物。本文中使用的，术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。
包含活性成分的药物组合物可为适合于口服应用的剂型，例如，作为片剂、锭剂、菱形片、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。设计用于口服应用的组合物可根据本领域已知用于生产药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学美观和可口的制剂。片剂包含与适于生产片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣，或者可通过已知技术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通过在美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术将它们包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服应用的制剂也可作为其中将活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊的形式存在，或者作为其中将活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式存在。
水性悬浮液包含与适于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂为助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的配制可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中进行。油性悬浮液可包含增稠剂如蜂蜡、硬石腊或鲸蜡醇。也可加入甜味剂(如上所述的那些)和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述已提及的那些示例性说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油型乳化剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或者为矿物油如液体石蜡，或者为这些物质的混合物。适当的乳化剂可为天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可包含缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。
药物组合物可为无菌的可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知的技术使用上述已经提及的那些适当的分散剂或润湿剂及助悬剂配制。无菌的可注射制剂也可为在无毒的可用于肠胃外给药的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明的化合物也可作为用于药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂混合制备，赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且从而在直肠中熔融以释放药物。这种材料可为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，采用包含本发明的化合物的霜剂、膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液等。(对于这种应用，局部施用应该包括漱口水和含漱剂。)
本发明的药物组合物和方法可另外包括如本文中提及的通常用于治疗上述病理学状况的其它的治疗活性化合物。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的状况时，适当的剂量水平通常为每千克患者体重每天约0.01到500mg，作为单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1到约250mg/kg/天，更优选为约0.5到约100mg/kg/天。适当的剂量水平可为约0.01到250mg/kg/天、约0.05到100mg/kg/天或约0.1到50mg/kg/天。在这个范围内，剂量可为0.05到0.5、0.5或5或5到50mg/kg/天。对于口服给药，优选组合物以包含1.0到1000mg活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，用于根据被治疗的患者的症状进行调节。化合物可以每天1到4次的方案给药，优选每天一次或两次。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它使用本发明的化合物作为处方药用于治疗或预防目的疾病时，通常在将本发明的化合物以每千克动物体重约0.1mg到约100mg的日剂量给药时得到令人满意的结果，优选作为单独的日剂量或以一天二到六次的分开剂量给予，或以持续释放的形式给药。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约1.0mg到约1000mg，优选约1mg到约50mg。在70kg的成年人的情况中，总的日剂量通常为约7mg到约350mg。这个给药方案可进行调节以提供最佳的治疗学响应。
然而，应该理解，用于特定患者的具体剂量水平和剂量给药频率可能是不同的，并且根据多种因素而定，所述因素包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体状况的严重程度，和进行治疗的主体。
在以下图解和实施例中示例性地说明了制备本发明的化合物的合成方法。这些起始材料可从市场上买到、或可通过本领域已知的方法制备、或根据本文所述方法制备。
本发明的化合物可使用标准的肽偶联条件从式II所示的α氨基酸中间体和式III所示的取代的杂环中间体制备。偶联后可进行进一步的中间体修饰、将苯基环还原成环己基环和脱保护，得到通式I的化合物。这些中间体的制备如以下图解所述，其中m、p、X、R1、R2和R3的定义如上所示。可随后引入R4或其它取代基，并且P为适当的氮保护基如叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
                        图解1
Figure A20058001585100421
式II的中间体在文献中已知或者可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备。一个方便的路线在图解1中说明。式1的肉桂酸是市售的、在文献中已知、或者可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备。该酸进行活化，例如作为通过用草酰氯处理形成的酰基氯的形式，或者作为通过与新戊酰氯反应形成的混合酸酐的形式，然后用唑烷酮锂2处理，得到酰基唑烷酮3。进行铜催化的与适当的格氏试剂4的加成，得到所需的中间体5。可以一种或两种方便的方法引入α-叠氮基部分。首先，用三氟甲磺酸硼和碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺处理酰基唑烷酮5得到烯醇化硼，其通过与N-溴代琥珀酰亚胺反应进行溴化。得到的溴化物用叠氮化物置换，例如，通过用四甲基胍叠氮化物(TMGA)处理，得到叠氮化物6。或者，例如使用六甲基二硅氮烷钾得到的酰基唑烷酮5的烯醇化钾可与2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(trisyl azide)反应，直接得到叠氮化物6。叠氮化物6通过用三苯膦处理进行还原，得到的胺被适当基团保护，例如，用二碳酸二叔丁基酯处理得到其N-叔丁氧羰基(Boc)衍生物的形式。对唑烷酮进行水解，方便地通过用氢过氧化锂处理，得到所需的酸中间体II。正如本领域技术人员所容易理解的，通过该路线，通过适当选择唑烷酮2的(R)或(S)对映体并采用适当的将酰基唑烷酮5转化成叠氮化物6的方法，可获得酸II的所有四种非对映体的对映纯形式。
                        图解2
图解2描述了另一种其中R2含有任选被取代的乙烯基并且R2和保护的胺彼此为反式的中间体II的制备方法。肉桂酸1可经历EDC介导的与N，O-二甲基羟胺的偶联，然后用适当的格氏试剂7处理，得到酮8。可通过在例如CBS催化剂的(R)异构体的存在下用儿茶酚硼烷处理，还原得到不对称形式的醇9。醇与N-Boc甘氨酸偶联，得到酯10。可如文献(U.Kazmaier et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Eng，1994，33：998-999)中所述进行酯10的烯醇化物的[3，3]-σ移位重排，得到中间体IIa。
                        图解3
式III的化合物是市售的、在文献中已知、或者可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备。一种方便地制备其中X为CHF的中间体III的方法如图解3所示。在文献中已知或可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备的适当地被保护的醇11用氟化试剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)或[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫处理，在脱保护后，得到氟代中间体IIIa。
                        图解4
一种方便地制备其中X为CF2的中间体III的方法如图解4所示。被适当保护的醇11通过本领域技术人员公知的各种方法被氧化成相应的酮12。用氟化试剂如DAST处理酮12，在脱保护后，得到二氟代中间体IIIb。
                        图解5
如图5所示，中间体II和III在标准的肽偶联条件下偶联得到中间体IV，例如，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯以及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HATU/HOAT)，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中，在环境温度下反应3到48小时。在某些情况下，中间体III可为盐如盐酸盐或三氟乙酸盐的形式，并且在这些情况下，适于向偶联反应中添加碱，通常添加N，N-二异丙基乙胺。中间体IV可进一步修饰得到通式I的化合物。例如，通过在本领域技术人员公知的适当的催化剂下通过氢化将苯基取代基还原，得到诸如其中R4＝H的中间体V。该中间体可用酸或碱脱保护，或者保护基可在还原步骤中被除去，得到其中R4＝H的通式I的化合物。
                        图解6
Figure A20058001585100461
上述图解中所述的中间体在所述顺序完成后可进行进一步的修饰，例如通过对R2上的取代基进行操作。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。这种进一步操作的一个例子在图解6中描述，其中R2表示如中间体IVa所示的任选被取代的乙烯烃。中间体IVa进行臭氧分解，然后通过氧化得到酸IVb，该酸可与胺偶联得到酰胺IVc。
                        图解7
Figure A20058001585100462
中间体IV所示的化合物可根据各种方法被进一步修饰得到对应于式I的化合物，并且这些方法是本领域技术人员所公知的。一个这种方法包括相应的酚的氢化，并且该方法在图解7中进行说明。通过在极性溶剂如DMSO中在钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)和碱如乙酸钾的存在下通过加热所述芳香溴化物中间体IVd和双(频哪醇根合)二硼13，将所述中间体IVd转化成相应的频哪醇根合硼酸酯14。如此获得的硼酸酯可通过温和的氧源如过氧化氢在碱性含水条件下被氧化，得到相应的酚15。该酚然后可通过暴露于50psi的氢气气氛下在催化剂如5％的被氧化铝承载的元素铑的存在下进行还原，得到环己醇Va。
                        图解8
中间体Va可通过各种方法转化为为通式I的化合物，并且这些方法中的若干种在以下图解中被提供用于进一步说明本发明的范围。如图解8所示，醇Va可通过各种方法被氧化得到相应的酮17，例如通过暴露于[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮](Dess-Martin periodinane)16下。在其中R3表示芳基取代基和R4表示羟基取代基的结构式I的化合物的情况中，可容易地从所述中间体制备所述化合物。该酮与各种芳基锂试剂或芳基卤化镁试剂加成得到相应的叔醇18。然后将这些化合物上的胺取代基通过各种方法进行脱保护，如用酸、碱处理或通过氢化，得到对应于其中R3＝芳基和R4＝OH的通式I的化合物。
                        图解9
图解8的中间体18还可如图解9所示进行衍生化，得到对应于通式I的化合物。叔醇可使用脱水试剂如(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)19被除去，得到烯烃20。将该中间体在催化剂如10％的碳载钯的存在下暴露于氢气下，得到完全饱和的环己烷21。这些中间体上的胺可通过酸或碱进行脱保护，或者所述保护基可在先前的氢化步骤中被除去，得到对应于其中R3＝芳基和R4＝H的通式I的化合物。
                        图解10
Figure A20058001585100491
或者也可通过如图解10中所述的改进方法，从图解8的酮17转化为图解9的中间体20。酮17用强碱如六甲基二硅氮烷锂处理，然后用N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)处理，得到乙烯式三氟甲磺酸酯中间体22。通过在极性溶剂如DMSO中在钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)和碱如乙酸钾的存在下通过加热所述的乙烯式三氟甲磺酸酯22和双(频哪醇根合)二硼23，将所述乙烯式三氟甲磺酸酯22转化成相应的频哪醇根合硼酸酯23。通过在碱如碳酸钾和钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)的存在下与芳基溴化物24加热，可将硼酸酯转化为芳基乙烯式中间体20。结构24的芳基溴化物是市售的、在文献中已知的或可通过本领域技术人员制备。然后可使用图解9中所述过程将中间体20转化为成诸如式I的化合物。
                      图解11
图解7的中间体Va也可经历其它转化得到结构式I的化合物。一个这种过程在图解11中描述。可在4-二甲基氨基吡啶和吡啶的存在下用氨基甲酰氯试剂25处理中间体Va得到氨基甲酸酯中间体Vb。通式25的氨基甲酰氯25是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地合成。中间体Vb上的胺取代基可使用例如酸、碱或通过氢化进行脱保护，得到其中R3＝OCONR5R6和R4＝H的式I化合物。
                      图解12
Figure A20058001585100502
在其中图解11中所示的结构式I的化合物中的取代基R6是氢的情况中，该化合物也可使用图解12所示方法合成。可在碱性条件下用异氰酸酯试剂26处理中间体Va得到氨基甲酸酯Vc。式26的异氰酸酯是市售的、在文献中已知的或可通过本领域技术人员容易地合成。中间体Vc然后可经历如图解11中关于氨基甲酸酯Vb所述的相同脱保护条件得到其中R3＝OCONHR5和R4为氢的式I的化合物。
                        图解13
图解7中的中间体IVd(R3＝Br)可使用其它方法进行衍生化得到结构式I的化合物。用于此目的另外的方法在图解13中说明。可使用在文献(S.L.Buchwald et al.，J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-7428)中描述的过程将中间体IVd转化成相应的芳香酰胺。在Cu(I)的存在下用结构式27的酰胺处理芳香溴化物得到酰胺28。结构式27的酰胺是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。然后N-芳基酰胺28可在铂催化剂如氧化铂(IV)的存在下经历氢气气氛得到相应的N-环己基酰胺29。正如本领域技术人员所容易理解的，中间体28的氢化可生成与新形成的环己基环有关的顺式和反式非对映体的混合物。这些非对映体可以任何比率的混合物的形式使用，或者以通过液相色谱法、分步结晶法或者其它纯化方法所获得的任一种非对映体富集的形式使用，从而得到本发明的化合物。中间体29的胺中的氮可通过酸、碱、氢化或其它反应进行脱保护得到其中R3＝NR8COR8和R4＝H的结构式I的化合物，它们处在本发明的范围内。
                      图解14
Figure A20058001585100521
与图解13所述过程类型的方式，如图解14所示可将中间体IVd衍生化得到相应的氨基甲酰基衍生物。中间体IVd在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和碱如碳酸铯的存在下在膦配体的存在下与通式结构30的氨基甲酸酯反应。通式结构30的氨基甲酸酯是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。然后N-芳基氨基甲酸酯31在铂催化剂如PtO2的存在下被氢化得到相应的环己基氨基甲酸酯32。正如本领域技术人员所容易理解的，中间体32的氢化可生成与新形成的环己基环有关的顺式和反式非对映体的混合物。这些非对映体可以任何比率的混合物的形式使用，或者通过使用上述方法所获得的任一种非对映体富集的形式使用，从而得到本发明的化合物。中间体32的胺中的氮可通过酸、碱、氢化或其它反应进行脱保护得到其中R4＝H和R3＝NR8CO2R7的结构式I的化合物，它们处在本发明的范围内。
                        图解15
Figure A20058001585100531
与图解14所述过程类似的方式，如图解15所示可将中间体IVd衍生化得到相应的脲衍生物。中间体IVd在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和碱如碳酸铯的存在下在膦配体的存在下与通式结构33的脲反应。通式结构33的脲是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。然后N-芳基脲34在铂催化剂如PtO2的存在下被氢化得到相应的N-环己基脲35。正如本领域技术人员所容易理解的，中间体34的氢化可生成与新形成的环己基环有关的顺式和反式非对映体的混合物。这些非对映体可以任何比率的混合物的形式使用，或者通过使用上述方法所获得的任一种非对映体富集的形式使用，从而得到本发明的化合物。中间体35的胺中的氮可通过酸、碱、氢化或其它反应脱保护得到其中R4＝H和R3＝NR8CONR5R6的结构式I的化合物，它们处在本发明的范围内。
                        图解16
Figure A20058001585100541
图解7的中间体IVd还可如图解16所示进行衍生化得到对应于结构式I的化合物。这些衍生物可通过将芳基溴化物衍生物转化成酯而完成，进行这种转化的方便的方法已经在文献(S.Vinogradov et al.，Tetrahedron 1998，39，8935-8938)中描述。因此，中间体IVd在钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁基]二氯化钯(II)和醇溶剂如正丁醇的存在下经历一氧化碳气氛，得到相应的丁基酯36。然后将该物质通过暴露于氧化铂(IV)下在氢气氛中还原，得到环己基羧酸丁基酯37。正如本领域技术人员所容易理解的，中间体36的氢化可生成与新形成的环己基环有关的顺式和反式非对映体的混合物。这些非对映体可以任何比率的混合物的形式使用，或者通过使用上述方法所获得的任一种非对映体富集的形式使用，从而得到本发明的化合物。然后丁基酯37用碱如氢氧化锂水溶液处理得到相应的羧酸38。该物质可与各种通式39所示的胺在酰胺偶联条件如EDC和HOBT下在DMF反应得到相应的酰胺衍生物40。式39所示的胺是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。最终，胺的氮进行脱保护得到其中R4＝H和R3＝CONR5R6的通式I的化合物。
                      图解17
Figure A20058001585100551
图解16的中间体38还可进行其它衍生化得到结构式I的化合物。一个这种方法如图解17所示，包括使中间体38与酰胺肟如乙酰胺肟41在EDC和HOBT的存在下反应。将得到的异二唑42的胺取代基进行脱保护，得到其中R4＝H和R3＝杂芳基的结构式I的化合物。
                     图解18
Figure A20058001585100561
图解16的中间体38还可进行其它衍生化得到结构式I的化合物。一个这种方法包括使中间体38在碱和热的存在下与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)反应，然后用苯甲醇处理，得到氨基甲酸苄基酯43。可用氢和钯催化剂处理所述化合物除去氨基甲酰基取代基，得到氨基中间体44。这些胺可在标准条件下与羧酸45偶联，所述羧酸45是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。酰胺中间体46可在氨基取代基处进行脱保护，得到其中R3＝NHCOR8和R4＝H的通式I的化合物。
                     图解19
Figure A20058001585100571
图解18的中间体44还可使用如图解19所述的方法被转化为图解13的中间体29。胺44在极性溶剂如DMF中与苯甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠加成，得到苄基胺中间体47。包括取代基R8的另外的醛48在相同条件下加成，得到叔胺49。式48的醛是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。通过用氢和钯催化剂如氢氧化钯(II)可除去49中的苄基胺取代基，得到胺中间体50。该胺50与羧酸45如图解18所述偶联得到酰胺中间体29。使用如图解13所述的方法将该中间体转化成结构式I的化合物。
                      图解20
Figure A20058001585100581
图解18的中间体44还可如图解20所示进行其它衍生化以得到结构式I的化合物。磺酰氯试剂51是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。磺酰氯试剂51与中间体44在碱如N，N二异丙基乙胺的存在下加成得到磺酰胺中间体52。该磺酰胺在胺取代基处进行脱保护，得到其中R3＝NHSO2R7和R4＝H的结构式I的化合物。
                      图解21
以类似的方式，可将图解19中的中间体50衍生化得到结构式I的化合物，这在图解21中说明。中间体可以与磺酰氯以如图解20所述的方式反应，得到磺酰胺中间体53。然后胺官能团可进行脱保护，得到其中R4＝H和R3＝NR8SO2R7的式I的化合物。
                        图解22
Figure A20058001585100591
图解19中的中间体50可进行其它衍生化得到通式I的化合物，这种其它方法在图解22中说明。中间体50可与异氰酸酯26在碱性条件下加成得到如54的脲。然后，该中间体经历胺脱保护条件，得到其中R3＝NR8CONHR5和R4＝H的式I的化合物。
                        图解23
Figure A20058001585100592
图解19中的中间体50可进行其它衍生化得到通式I的化合物，这种其它方法在图解23中说明。50与氯甲酸酯试剂51在碱如N，N二异丙基乙胺的存在下加成得到氨基甲酸酯中间体56。中间体55的结构所示的氯甲酸酯试剂是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地合成。使用先前所述方法将56中的胺取代基进行脱保护，得到其中R4＝H和R3＝NR8CO2R7的式I的化合物。
                        图解24
图解7的中间体Va还可如图解24进行衍生化，包括羟基取代基的取代。中间体Va与任选被取代的酚如57在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)的存在下加成得到相应的苯基醚58。结构57的任选被取代的酚是市售的、在文献中已知的或可通过本领域的技术人员容易地制备。58进行胺官能团的脱保护得到其中R4＝H和R3＝任选被取代的苯基氧基的结构式I的化合物。
提供以下实施例以便更完全地理解本发明。这些实施例只是说明性的，不应将其看作是以任何方式限制本发明。在一些情况中，可以改变上述反应图解的进行顺序，以促进反应或避免不需要的反应产物。
                        中间体1
(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐
步骤A：(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮鼓泡器的22升的3颈圆底烧瓶中加入425g(4.88mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷、8升的二氯甲烷和1升(7.17mol)的三乙胺。使用冰浴将溶液冷却到5-10℃，然后在约1.5小时内滴加1000g(5.86mol)的氯甲酸苄基酯，保持反应温度低于20℃。在冰浴中将反应混合物搅拌1小时，然后除去冰浴并将反应混合物回温到环境温度过夜，将混合物倾入到含有约15L的碳酸氢钠饱和水溶液的大型提取器中，水相用每份2升的两份二氯甲烷反提取，合并的有机物用硫酸镁干燥并浓缩得到橙色油状物，将粗物质溶在二氯甲烷中，加载到在50％乙酸乙酯/己烷中预填充的5千克硅胶柱上，用8L的50％的乙酸乙酯/己烷、16L的75％的乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯顺序洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物，其放置时结晶。
步骤B：(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮鼓泡器的5升的3颈圆底烧瓶中加入375mL(2.84mol)的(二乙基氨基)三氟化硫和400mL的二氯甲烷，将溶液冷却到-78℃，通过加料漏斗在2小时内向其中添加304g(1.37mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯在400mL的二氯甲烷中的溶液，保持反应温度低于-70℃，将反应混合物搅拌过夜慢慢回温到环境温度，将反应混合物分批地小心加入到含有冰、水和碳酸氢钠饱和水溶液的大型提取器中，混合物用8L的乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到褐色油状物，通过闪色谱法纯化(硅胶，用10到30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为褐色油状物。
步骤C：(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐
(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(249g，1.11mmol)溶于2.3L的乙醇中，然后添加115mL的水，然后添加30g的10％的炭载钯，混合物在40psi氢气气氛下振摇～24小时，然后添加另外的10g催化剂、然后添加5g催化剂。混合物在40psi氢气气氛下搅拌直到反应完成。混合物经过滤并且滤饼用乙醇洗涤，合并的滤液和洗液用185mL的浓盐酸处理，并浓缩得到无色油状物，残余物与甲苯共沸，然后添加2L的乙醚，添加异丙醇，直到油状物结晶。将混合物在环境温度下放置过周末，收集结晶，用乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物，合并母液和洗液，浓缩，与甲苯共沸，与乙醚/异丙醇一起研磨。收集第二批产物，真空干燥，得到另外的标题化合物。[α]D＝+8.64°(c＝4，甲醇)。
                        中间体2
(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐
步骤A：(3S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮鼓泡器的22升的3颈圆底烧瓶中加入422g(1.91mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体1，步骤A)、12L的甲苯、751g(2.86mol)的三苯膦和164mL(2.86mol)的冰醋酸，得到的混合物在环境温度搅拌，然后在约时间30分钟内通过加料漏斗添加500g(2.87mol)的偶氮二羧酸二乙酯，使用冷水浴保持内部温度＜28℃。反应在环境温度搅拌过夜，真空除去溶剂并将残余物与6L的乙醚一起研磨，过滤掉固体并用乙醚充分洗涤，合并滤液和乙醚洗液并浓缩，得到浓稠的带有固体的黄色油状物。通过闪色谱法纯化(硅胶，用5％和10％到30％的乙酸乙酯/己烷顺序地梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
步骤B：(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向含有427g(1.62mol)的(3S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯的20升的三颈圆底烧瓶中添加4L的绝对乙醇，然后添加在约400mL的水中的101g(1.57mol)的氢氧化钾，在约15分钟后，将反应混合物倾入到8L的水中，用8L的乙酸乙酯提取，然后水层用另外的4L的乙酸乙酯提取，合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到浓稠油状物和固体。
步骤C：(3R)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
基本上根据中间体1步骤B中所述过程，将366g(1.62mol)的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯转化为标题化合物。
步骤D：(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐
基本上根据中间体1步骤C中所述过程将222g(1.0mol)的(3R)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯转化成标题化合物。
[α]D＝-8.61(c＝4，甲醇)。
                        中间体3
Figure A20058001585100631
3，3-二氟吡咯烷盐酸盐
步骤A：3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向装备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和氮鼓泡器的12升三颈圆底烧瓶中加入351g(1.61mol)的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体1，步骤A)、6L的二氯甲烷、500g的粉末分子筛和400g(3.41mol)的N-甲基吗啉-N-氧化物，得到的悬浮液在环境温度搅拌并向其中添加12.9g(0.0367mol)的四丙基过钌酸铵，使用冷水浴保持反应温度≤30℃，混合物在环境温度搅拌2小时，将混合物倾入到5kg的硅胶短柱上并用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为橙色油状物。
步骤B：3，3-二氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮鼓泡器的12升三颈圆底烧瓶中加入292g(1.33mol)的3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄基酯和3L的二氯甲烷，在环境温度下在约3小时内向搅拌的溶液中滴加530mL(4.0mol)的(二乙基氨基)三氟化硫，使用冷水浴保持内部温度低于25℃，混合物在环境温度搅拌过夜，将混合物倾入到含有冰和固体碳酸氢钠的大型提取器中。然后添加8升的乙酸乙酯，用碳酸氢钠调节混合物呈碱性。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到309g的褐色油状物，通过闪色谱法纯化(硅胶，10到20％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物。
步骤C：3，3-二氟吡咯烷盐酸盐
基本上根据中间体1步骤C中所述过程将242g(1.00mol)的3，3-二氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯转化成标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.7(t，2H)，3.6(t，2H)，2.55(m，2H)。
                        中间体4
4-氟哌啶盐酸盐
步骤A：4-氟-1-哌啶羧酸苄基酯
向1升圆底烧瓶中加入12.64g(51.4mmol)的4-氧代-1-哌啶羧酸苄基酯和300mL的二氯甲烷，在-78℃下通过加料漏斗在约1小时内向搅拌的溶液中添加19mL(102.8mmol)的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫。使反应混合物慢慢回温到环境温度过夜，将反应混合物分批小心添加到含有水和碳酸氢钠饱和水溶液的大型提取器中，混合物用二氯甲烷(3×300mL)提取，合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤一次，用10％盐酸水溶液和饱和盐水溶液洗涤两次，硫酸镁干燥，并真空浓缩，在Biotage体系上通过闪色谱法纯化(梯度，己烷到65％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物。LC/MS 242.1(M+1)。
步骤B：4-氟哌啶盐酸盐
将4-氟-1-哌啶羧酸苄基酯(5.5g，23.2mmol)溶于80mL的乙醇中，向混合物添加1.0g的20％的炭载氢氧化钯(干重)。混合物在40psi氢气气氛下振摇约12小时，然后通过硅藻土垫过滤并用100mL的甲醇洗涤，合并的滤液和洗液用60mL的1M氯化氢的乙醚溶液处理并浓缩得到白色蜡状固体。固体经真空干燥得到标题化合物，为固体。该物质直接使用不用进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ4.95(d，J＝47.4Hz，1H)，3.70(br s，1H)，3.34-3.27(m，4H)，2.29(dt，J＝37.1，12.3Hz，2H)，2.16(br s，2H)。
                        中间体5
3-氟氮杂环丁烷三氟乙酸盐
步骤A：1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷
向250毫升的圆底烧瓶中加入3.0g(12.5mmol)的1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷和80mL的二氯甲烷，在-78℃在约3小时内通过加料漏斗向搅拌的溶液中添加4.6mL(25mmol)的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫。反应混合物慢慢回温到环境温度过夜，将反应混合物分批(小心)添加到含有水和碳酸氢钠饱和水溶液的大型提取器中，混合物用80mL的二氯甲烷提取三次。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水溶液顺序洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。通过闪色谱法纯化，使用Biotage体系(梯度，己烷到80％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物。LC/MS 242.1(M+1)。
步骤B：3-氟氮杂环丁烷三氟乙酸盐
将1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷(1.7g，7.04mmol)溶于60mL的乙醇，加入500mg的20％的炭载氢氧化钯(干重)，混合物在40psi氢气气氛下振摇约12小时，混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用100mL的甲醇洗涤，合并的洗液用10mL的三氟乙酸盐处理并浓缩得到两种油状物，密度较大的油状物是所需的氟氮杂环丁烷盐，该混合物没有进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ5.45-4.30(dm，J＝56.7Hz，1H)，4.46-4.38(m，2H)，4.24-2.17(m，2H)。
                        中间体6
(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-溴苯基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
步骤A：(4R)-3-[(2E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
向搅拌的4-溴代肉桂酸(5.79g，22.5mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中添加三乙胺(4.60mL，34.6mmol)，然后在-78℃添加三甲基乙酰氯(3.54mL，24.7mmol)，得到的悬浮液在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌1小时，在-78℃搅拌15分钟，之后在0℃通过套管被转移到4(R)-4-苯基-2-唑烷酮锂淤浆中，该物质提前15分钟通过在-78℃下向4(R)-4-苯基-2-唑烷酮(5.0g，30.6mmol)在无水THF(150mL)的溶液中添加正丁基锂(19.1mL，30.5mmol)制备。得到的淤浆在-78℃搅拌1小时，在室温搅拌12小时，反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，真空浓缩，粗产物直接用于下一步。LC/MS 372.0(M+1)。
步骤B：(4R)-3-[(3R)-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
在-40℃向搅拌的溴化铜(II)-二甲硫醚复合物(8.78g，42.7mmol)在THF(60mL)和二甲基硫醚(30mL)的溶液中添加甲基溴化镁(12.7mL，3.0M，在乙醚中，38.1mmol)，得到的混合物在-40℃搅拌30分钟，然后回温到-20℃，在-20℃在1小时内将含有步骤A的产物(3.53g，9.48mmol)的THF(30mL)添加到上述反应混合物中，得到的混合物在-20℃搅拌2小时，然后慢慢回温到室温，并在室温搅拌12小时，反应通过慢慢添加饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用两份乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩，通过闪色谱法纯化(硅胶，83∶17己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物。
步骤C：(4R)-3-[(2R，3S)-2-溴-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
在-78℃向搅拌的得自步骤B的产物(2.87g，7.39mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.93mL，11.1mmol)和二丁基硼三氟甲磺酸酯(9.6mL，1M的二氯甲烷溶液，9.60mmol)。浅黄色溶液在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌1小时，并再冷却到-78℃持续15分钟。通过套管将上述溶液转移到预先冷却的N-溴代琥珀酰亚胺(3.93g，22.2mmol)在二氯甲烷(40mL)的悬浮液中。得到的混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌3小时，反应通过添加0.5N的亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分离有机相，水相用两份乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩，通过闪色谱法纯化(硅胶，83∶17己烷/乙酸乙酯)得到所需产物。
步骤D：(4R)-3-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丁酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
向搅拌的得自步骤C的产物(2.71g，6.39mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中添加四甲基胍叠氮化物(3.51g，22.2mmol)。反应在室温搅拌12小时，过滤掉固体，蒸发滤液，粗产物通过闪色谱法纯化(83∶17的己烷/乙酸乙酯)得到所需产物。
步骤E：(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丁酸
向搅拌的得自步骤D的产物(2.77g，6.23mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加水(20mL)，溶液在0℃搅拌15分钟，然后添加30％过氧化氢(6.0mL，52.9mmol)，然后慢慢添加氢氧化锂(0.50g，21.2mmol)。得到的混合物在0℃搅拌4小时，反应通过添加亚硫酸钠饱和水溶液淬灭并在室温搅拌30分钟，水相被分离，并用三份二氯甲烷洗涤，然后水相用3N盐酸酸化到pH 1，用三份乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，硫酸镁干燥并真空蒸发，得到产物，其直接用于下一步。
步骤F：(3S)-1-[(2S，3S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-溴苯基)-1-氧代丁基]-3-氟吡咯烷
向溶于无水DMF(10mL)中的1.20g(4.22mmol)的得自步骤E的酸中添加EDC(2.29g，11.9mmol)、HOBT(1.62g，11.9mmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(中间体1)(1.50g，11.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.2mL，23.6mmol)。在室温搅拌12小时后，反应用乙酸乙酯稀释，有机相用盐水、1N盐酸水溶液和1N氢氧化钠水溶液顺序洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到黄色的泡沫。向该泡沫中添加40mL的二氧杂环己烷、4mL的水和三苯膦(4.70g，17.9mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时，然后将其冷却到室温，真空除去溶剂，将残余物溶于20mL的二氧杂环己烷和20mL的碳酸氢钠饱和水溶液中，向得到的混合物中添加7.8g的二碳酸二叔丁基酯(35.8mmol)，反应在室温搅拌12小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸酸化到pH 1，分层，水层用两份乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，通过闪色谱法纯化(硅胶，66∶34的己烷/乙酸乙酯)得到所需产物。LC/MS 429.1(M+1)。
                        中间体7
{(1S，2S)-2-(4-溴苯基)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
使用步骤F中的中间体3，使用制备中间体6的步骤制备标题化合物。LC/MS 469.2(M+Na)。
                        中间体8
Figure A20058001585100691
(3S)-1-[(2S，3S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(二甲基氨基羰基)-1-氧代丙基]-3-二氟吡咯烷
步骤A：反式-4-(4-溴苯基)-3-丁烯-2-酮
向溶于无水二氯甲烷(500mL)中的25.0g(110mmol)的4-溴肉桂酸中添加EDC(28.8g，150mmol)、HOBT(20.3g，150mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14.6g，150mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23mL，150mmol)。在室温搅拌24小时后，反应浓缩然后用400mL的10％盐酸水溶液稀释，得到的混合物然后用每份300毫升的三份乙醚提取，合并有机相并用10％盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液(各自为100mL)顺序洗涤，然后有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到Weinreb酰胺，为粘稠的油状物，其无需进一步纯化即可使用。向该油状物中添加300mL的无水THF，将得到的溶液冷却到-78℃，向该溶液中添加60mL的甲基溴化镁(180mmol，3N，在乙醚中)，将搅拌的混合物在1小时内慢慢回温到0℃，然后混合物小心地用水和5％盐酸水溶液(各自为100mL)淬灭，然后浓缩以除去THF，得到的混合物用每份300毫升的三份乙醚提取，合并有机相并用5％盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液(各自为100mL)顺序提取，有机相然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粘稠的油状物，然后该粗产物通过在Biotage体系上的闪色谱法纯化(硅胶，0到15％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到标题化合物，为浅黄色结晶固体。LC/MS 225.0(M+l)，227.0(M+3)。
步骤B：(2S，3E)-4-(4-溴苯基)-3-丁烯-2-醇
向溶于100mL的甲苯中的5.55g(24.7mmol)的得自步骤A的酮中添加3.7mL(3.7mmol，1M，在甲苯中)的(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷催化剂，得到的混合物在环境温度搅拌15分钟，将混合物冷却到-78℃，在30分钟内滴加含4.0mL(37.1mmol)的儿茶酚硼烷的30mL的甲苯，滴加后，将淤浆在-78℃搅拌60分钟，同时淤浆慢慢变成均相，然后在-78℃搅拌溶液另外的4小时(反应时间从4-24小时不等)直到TLC显示起始原料完全消失。然后反应混合物用100mL的水稀释，得到的混合物用每份100毫升的三份乙醚提取，合并有机相并用每份100毫升的两份1N氢氧化钠水溶液、每份100毫升的两份5％盐酸溶液、一份100毫升的饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的蜡状固体。然后粗产物通过在Biotage体系的闪色谱法纯化(硅胶，0到20％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到醇，为无色结晶固体。该化合物在己烷中重结晶，得到醇，为无色结晶(96％ee，通过Mosher酯分析)。LC/MS 209.0(M-水+1)，211.0(M-水+3)。
步骤C：N-(叔丁氧羰基)甘氨酸-(1S，2E)-3-(4-溴苯基)-1-甲基丙-2-烯基酯
向溶于无水二氯甲烷(300mL)中的得自步骤B的12.6g(55mmol)的醇中添加EDC(23g，120mmol)、HOBT(16g，120mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(21g，120mmol)和N，N-二异丙基乙胺(19mL，120mmol)，在5小时后，将混合物浓缩并用200mL的10％盐酸水溶液稀释，然后得到的混合物用每份300毫升的三份乙醚提取，合并有机相并用5％盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液(各自为100mL)顺序洗涤，有机相然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，为粘稠的油状物，该粗产物通过在Biotage体系上的闪色谱法纯化(硅胶，0到20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到标题化合物，为无色结晶固体。LC/MS 328.1(M-tBu+1)，330.1(M-tBu+3)。
步骤D：(βS)-4-溴-N-(叔丁氧羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将在无水THF(50mL)中的得自步骤C的酯(18.1g，47mmol)通过套管添加到预先冷却到-78℃的105mL(105mmol，1M，在THF中)的六甲基二硅氮烷锂溶液中。在该温度搅拌10分钟后，在-78℃添加55mL的氯化锌溶液(55mmol，1M，在乙醚中)，得到的混合物在-78℃搅拌5小时，然后在3小时内慢慢回温到室温，在室温搅拌另外2小时后，混合物用水和5％盐酸(各自为100mL)淬灭，然后得到的混合物用每份300毫升的三份乙酸乙酯提取，合并有机相并用5％盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液以及饱和盐水溶液(各自为200mL)顺序洗涤，然后有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物，为黄色泡沫。LC/MS384.1(M+1)，386.1(M+3)。将该粗产物溶于500mL的1∶1的乙醚/甲醇中并冷却到0℃，分份添加三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷溶液(75mL，150mmol，2M，在己烷中)，直到保持黄色，在回温到室温后，溶液搅拌另外的8小时，然后真空浓缩，将粗产物通过在Biotage体系上的闪色谱法纯化(硅胶，0到15％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到标题化合物，为无色油状物。LC/MS 298.0(M-Boc+1)，300.0(M-Boc+3)。
步骤E：(βS)-4-溴-N-(叔丁氧羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-L-苯基丙氨酸
向25g(62.8mmol)的(βS)-4-溴-N-(叔丁氧羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-1-苯基丙氨酸甲酯(步骤D)在600mL的THF的溶液中连续地添加200mL的甲醇和200mL(200mmol)的1N氢氧化钠水溶液，反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后减压除去甲醇和THF，向含水混合物中添加250mL的1N盐酸，混合物用乙酸乙酯(3×300mL)提取，合并有机提取物并用盐水(300mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到羧酸，其无需进一步纯化即可用于下面的步骤F中。
步骤F：(3S)-1-[(2S，3S，4E)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)己-4-烯酰基]-3-氟吡咯烷
向得自步骤E的2.00g(5.21mmol)的(βS)-4-溴-N-(叔丁氧羰基)-β-[(1E)-丙-1-烯基]-1-苯基丙氨酸和0.781g(6.25mmol)的(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(中间体1)在50mL的DMF中的溶液中添加2.71mL(15.6mmol)的N，N-二异丙基乙胺、0.774g(5.73mmol)的HOBT和1.10g(5.73mmol)的EDC，在环境温度下16小时后，反应通过添加200mL的0.5N碳酸氢钠水溶液淬灭，混合物用每份300毫升的两份乙酸乙酯提取，有机层用另外的每份200毫升的两份0.5M碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到透明的油状物，通过硅胶色谱法纯化(20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物。LC/MS 355.3(M+1)和357.3(M+3)。
步骤G：(3S)-1-[(2S，3S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(二甲基氨基羰基)-1-氧代丙烷基]-3-二氟吡咯烷
在环境温度向2.37g(11.1mmol)的过碘酸钠、0.306g(2.21mmol)的碳酸钾和0.087g(0.550mmol)的高锰酸钾在30mL的水中的溶液中添加70mL的叔丁醇，将得到的悬浮液添加到得自步骤F的2.21g(1.01mmol)的(3S)-1-[(2S，3S，4E)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)己-4-烯酰基]-3-氟吡咯烷在20mL的叔丁醇中的溶液中，得到的混合物然后加热到40℃历时9小时，然后将混合物冷却到环境温度，并倾入到200mL的1M硫酸氢钠水溶液上，得到的混合物用每份250毫升的两份乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到黄色固体，将该物质溶于26mL的DMF中，向该溶液中添加1.33mL(2.65mmol)的2.0M二甲胺的THF溶液，然后添加1.15mL(6.63mmol)的N，N-二异丙基乙胺、0.328g(2.43mmol)的HOBT和0.466g(2.43mmol)的EDC。在环境温度搅拌16小时后，反应用100mL的0.5M碳酸氢钠水溶液稀释，混合物用每份250毫升的两份乙酸乙酯提取，有机层用另外的每份100毫升的两份0.5M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到黄色油状物，通过硅胶色谱法纯化(0-10％的甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱)得到标题化合物，为黄色固体。LC/MS385.8(M+I)和387.8(M+3)。
                        中间体9
Figure A20058001585100721
[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
使用步骤F的中间体3，使用制备中间体8的过程制备标题化合物。LC/MS 504.2(M+1)。
                        中间体10
[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤A：{(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
排空含有中间体6(0.50g，1.2mmol)、双(频哪醇根合)二硼(0.59g，2.3mmol)、醋酸钾(0.34g，3.5mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)(0.19g，0.23mmol)的烧瓶，然后重新充入氮气(3次)，添加DMSO(6mL)，得到的溶液在90℃加热14小时，反应混合物冷却到环境温度然后倾入到盐水中，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(40％的乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物.LC/MS 499.4(M+Na)。
步骤B：[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向得自步骤A的物质(0.5g，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中顺序添加30％过氧化氢(0.18mL，1.5mmol)和3N氢氧化钠水溶液(0.35g，1.0mmol)，在2小时后在该温度添加水(30mL)，得到的溶液通过添加1N盐酸调节到pH 5，混合物用乙酸乙酯提取，合并的提取物用饱和硫代硫酸钠洗涤直到有机相显示阴性过氧化物试验。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(50％乙酸乙酯在己烷中)得到标题化合物，为白色泡沫。LC/MS389.3(M+Na)。
步骤C：[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤B的物质(0.022g，0.060mmol)在50psi氢气气氛下在5％氧化铝载铑(22mg)的存在下在甲醇(5mL)中使用Parr振摇器氢化，24小时后，反应混合物通过注射器过滤器过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物，含有少量完全还原的环己烷。LC/MS 395.3(M+Na)。
                        中间体11
Figure A20058001585100741
[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-氧代环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向中间体10(0.024g，0.064mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加15wt％的Dess-Martin periodinane的二氯甲烷(0.17g，0.084mmol)溶液，1小时后，反应混合物用二氯甲烷(4mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(50％的乙酸乙酯/己烷，然后用100％的乙酸乙酯)得到标题化合物。LC/MS 393.3(M+Na)。
                        中间体12
Figure A20058001585100742
4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己烷羧酸
步骤A：4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}苯甲酸丁酯
向中间体6(3.0g，7.0mmol)在无水正丁醇(100mL)中的溶液中添加三乙胺(30mL)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]-二氯化钯(II)(0.57g，0.70mmol)，混合物克入一氧化碳气体，然后加热到90℃，在1atm一氧化碳气氛下加热24小时，混合物冷却到环境温度，通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，溶液真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物，为米色固体。LC/MS 351.4(M+1-Boc)。
步骤B：4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己烷羧酸丁酯
向在步骤A中制备的物质(2.8g，6.1mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中添加固体氧化铂(IV)(0.75g)，将混合物置于3atm的氢气下在环境温度放置36小时，混合物通过硅藻土过滤，得到的溶液真空浓缩得到标题化合物，为2∶1的顺式和反式环己基非对映体的混合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C：4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己烷羧酸
向在步骤B制备的物质(3.0g，6.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加甲醇(10mL)，然后添加1N氢氧化锂水溶液(30mL)。环境温度下24小时后，混合物通过1N硫酸氢钠调节到pH 1，混合物用100mL的乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC/MS 406.2(M+1)。
                        中间体13
Figure A20058001585100761
[(1S，2S)-3-(二甲基氨基)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基环己基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤A：{(1S，2S)-3-(二甲基氨基)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-3-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
排空含有中间体8(0.50g，1.0mmol)、双(频哪醇根合)二硼(0.52g，2.0mmol)、醋酸钾(0.30g，3.1mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)(0.17g，0.20mmol)，然后重新填充氮气(3次)。添加DMSO(5mL)，得到的溶液在90℃加热14小时，反应混合物冷却到环境温度，然后倾入到盐水中，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)得到标题化合物。LC/MS 534.1(M+1)。
步骤B：[(1S，2S)-3-(二甲基氨基)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向得自步骤A的物质(0.5g，0.94mmol)在THF(10mL)中的溶液中顺序添加30％过氧化氢(0.16mL，1.4mmol)和3N氢氧化钠水溶液(0.31g，0.94mmol)，在该温度1.5小时后，混合物回温到环境温度，然后添加水(50mL)，得到的溶液通过添加1N盐酸调节到pH 5，混合物用乙酸乙酯提取，合并的提取物用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤直到有机相表现阴性过氧化物试验，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(0-10％甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物，为白色泡沫。LC/MS 424.3(M+1)。
步骤C：[(1S，2S)-3-(二甲基氨基)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基环己基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤B的物质(0.33g，0.77mmol)在50psi氢气气氛中在5％氧化铝载铑(0.33g)的存在下在甲醇(10mL)中使用Parr振摇器氢化，在24后，反应混合物通过注射器过滤器过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物，含有少量完全还原的环己烷。LC/MS 430.1(M+1)，452.1(M+Na)。
                        中间体14
Figure A20058001585100771
[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-氧代环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向中间体13(0.024g，0.064mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加15wt％的Dess-Martin periodinane的二氯甲烷(0.17g，0.084mmol)溶液，在1小时后，反应混合物用二氯甲烷(4mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷，然后用100％的乙酸乙酯)得到标题化合物。LC/MS 393,3(M+Na)。
                        中间体15
Figure A20058001585100772
(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-羧基环己基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺
步骤A：(3S)-1-[(2S，3S)-3-4-(正丁氧羰基)苯基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(二甲基氨基羰基)-1-氧代丙烷基]-3-二氟吡咯烷
向中间体8(1.0g，2.1mmol)在无水正丁醇(100mL)的溶液中添加三乙胺(10mL)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]-二氯化钯(II)(0.168g，0.21mmol)，混合物被充入一氧化碳气体，然后在1atm的一氧化碳气氛下加热24小时，混合物冷却到环境温度并通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，溶液真空浓缩，残余物通过反相液相色谱法纯化(30％-70％乙腈/水梯度洗脱)得到标题化合物，为米色固体。LC/MS 408.3(M+1-Boc)。
步骤B：(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[4-(正丁氧羧基环己基)]-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺
向得自步骤A的物质(0.79g，1.6mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.35g)。混合物至于3atm的氢气气氛下在环境温度下36小时，混合物然后通过硅藻土过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物，为顺式和反式环己基非对映体的混合物，无色油状物。LC/MS 514.4(M+1)。
步骤C：(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-羧基环己基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺
向得自步骤B的物质(0.66g，1.3mmol)在8∶3的THF和水的混合物(11mL)中的溶液中添加1N氢氧化锂水溶液(8mL)，在环境温度下48小时后，反应通过添加1N硫酸氢钠水溶液调节到pH 1，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到标题化合物为顺式和反式环己基非对映体的混合物，为无色油状物。LC/MS 359(M+1-Boc)。
                        中间体16
[(1S，2S)-1-{[(3S)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-氧代环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
使用中间体3，使用制备中间体14的过程制备标题化合物。LC/MS468.3(M+Na)。
                        中间体17
Figure A20058001585100792
[(1S，2S)-1-{[(3S)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
使用中间体3，使用制备中间体10的过程制备标题化合物。LC/MS413.1(M+Na)。
                        中间体18
(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(3S)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]-2-(4-羧基环己基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺
使用中间体3，使用制备中间体15的过程制备标题化合物。
实施例1
Figure A20058001585100801
4-{(1S，2S)-2-氨基-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己醇，双(三氟乙酸)盐
步骤A：N′-(5-溴代吡啶-2-基)-N，N-二甲基亚酰胺基甲酰胺
向搅拌的5-溴-2-氨基吡啶(3.0g，17.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.37g，45.0mmol)。反应混合物加热到130℃过夜，冷却到室温后，减压除去挥发性物质，得到所需产物，为褐色油状物。LC/MS 227.8(M+1)。
步骤B：6-溴代[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
向搅拌的用冰冷却的得自步骤A的粗产物(3.94g，17.3mmol)在甲醇(30mL)和吡啶(2.73g，35.6mmol)中的溶液中添加羟胺-O-磺酸(2.54g，22.5mmol)，反应混合物回温到室温并搅拌过夜减压除去挥发性物质，残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用水(100mL)和饱和盐水溶液(100mL)顺序洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到褐色固体，其从二氯甲烷重结晶，得到标题化合物，为橙色固体。LC/MS 197.9和199.9(M+1)。
步骤C：[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-羟基-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向在步骤B中制备的6-溴代[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.11g，0.56mmol)在THF(1.8mL)的溶液中添加正丁基锂在己烷中的溶液(2.4M，0.45mL，1.1mmol)，得到的溶液在-78℃搅拌40分钟，其中添加中间体11(0.068g，0.18mmol)在THF(1mL)中的溶液，在-78℃反应另外1小时后，添加饱和氯化铵水溶液，混合物回温到环境温度，添加少量水，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS 512.5(M+Na)，390.4(M+I-Boc)，372.4(M+1-Boc-水)。
步骤D：4-{(1S，2S)-2-氨基-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己醇，双(三氟乙酸)盐
向得自步骤C的物质(0.005g，0.010mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，在环境温度0.5小时后，反应混合物真空浓缩，粗产物通过反相HPLC纯化(10-50％乙腈/水梯度洗脱)，通过冻干适当的级分得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物。LC/MS390.4(M+1)，412.4(M+Na)，372.4(M+1-水)。
实施例2
Figure A20058001585100811
(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基环己基)丁-2-胺，双(三氟乙酸)盐；
步骤A：[(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(4-羟基-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.067g，0.56mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加正丁基锂在己烷中的溶液(3.2M，0.18mL，0.57mm0l)，在该温度30分钟后，添加中间体11(0.10g，0.26mmol)的THF(1mL)溶液，反应混合物回温到0℃，在0℃反应0.5小时后，添加水，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层干燥(无水硫酸钠)并浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)得到标题化合物。LC/MS 530.1(M+Na)。
步骤B：[(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基环己-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤A中制备的化合物(0.13g，0.26mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Burgess试剂(0.19g，0.78mmol)，在环境温度1小时后，反应混合物真空浓缩到1mL，剩余溶液被添加到碳酸氢钠饱和水溶液中，得到的混合物用二氯甲烷提取，合并的有机层干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS 490.4(M+1)。
步骤C：[(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤B的物质(0.13g，0.27mmol)在50psi氢气气氛下在10％的炭载钯(0.13g)的存在下在含有30滴乙酸的甲醇(5mL)中使用Parr振摇器氢化，在1小时后，反应混合物通过注射器过滤器过滤，滤液浓缩并将残余物溶于氯仿，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机层干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)梯度洗脱，得到标题化合物。LC/MS 492.1(M+1)。
步骤D：(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代-3-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基环己基)丁-2-胺，双(三氟乙酸)盐
在环境温度向得自步骤C的物质(0.050g，0.10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，在1小时后，反应混合物真空浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(10-40％乙腈在水中梯度洗脱)。冻干适当的级分得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物。LC/MS392.1(M+1)。
根据实施例2所示过程，使用适当的中间体，制备表1中的实施例3-6。
表1
Figure A20058001585100822
实施例7
Figure A20058001585100832
(2S，3S)-3-氨基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己基)丁酰胺，双(三氟乙酸)盐
步骤A：4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[(二甲基氨基)羰基]-3-氧代丙基}环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在-78℃向中间体16(2.5g，5.7mmol)在THF(57mL)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷锂的THF溶液(1.0M，12.6mL，12.6mmol)，在-78℃下2小时后，添加N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.1g，6.0mmol)的THF(5mL)溶液，反应混合物慢慢回温到环境温度然后搅拌过夜，添加水，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。LC/MS 578.2(M+1)。
步骤B：{(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-3-(二甲基氨基)-3-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤A的物质(3.0g，5.1mmol)与双(频哪醇根合)二硼(1.4g，5.4mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)(0.84g，1.0mmol)、二苯基膦二茂铁(0.57g，1.0mmol)和醋酸钾(1.5g，15mmol)合并，烧瓶被充入氮气，添加二氧杂环己烷(36mL)，得到的混合物冷却到80℃历时14小时，反应混合物冷却到环境温度，然后在盐水和乙酸乙酯分配，分层，水相用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(10-30％丙酮/己烷梯度洗脱)得到标题化合物。LC/MS 556.3(M+1)。
步骤C：[(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-3-(二甲基氨基)-3-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤B的物质(2.0g，3.6mmol)与[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁基]二氯化钯(II)(0.43g，0.53mmol)、碳酸钾(1.5g，11mmol)和6-溴代[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(80％纯，1.1g，4.3mmol)合并，烧瓶充入氮气，添加DMF(35mL)，得到的混合物在80℃加热14小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，水层用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化两次(0-5％甲醇在二氯甲烷中，然后0-5％甲醇在乙酸乙酯中)得到标题化合物。LC/MS 547.3(M+1)。
步骤D：[(1S，2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-3-(二甲基氨基)-3-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
得自步骤C的物质(0.79g，1.5mmol)置于1atm的氢气气氛下在10％的炭载钯(1.6g)的存在下在甲醇(40mL)中氢化，24小时后，反应混合物经过滤，滤液真空浓缩，得到顺式和反式非对映体的混合物。这些非对映体通过手性HPLC分离(Chiralcel OD柱，用20％的异丙醇/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为单一异构体(分析保留时间：非对映体A Tf＝11.8min，非对映体B Tf＝13.9min。LC/MS 549.3(M+1)。
步骤E：(2S，3S)-3-氨基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基环己基)丁酰胺，双(三氟乙酸)盐
非对映体A：向得自步骤D的快速洗脱的非对映体(非对映体A)(0.009g，0.016mmol)在二氯甲烷中(3mL)的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在环境温度反应0.75小时后，添加另外的三氟乙酸(0.5mL)，当通过LC/MS分析表明反应完成时，反应混合物真空浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(5-35％乙腈在水中梯度洗脱)，冻干适当的级分，得到标题化合物，为单一异构体(1∶1的旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.70(m，1H)，8.45(m，1H)，7.76(app s，2H)，4.44(d，J＝7.3Hz，0.5H)，4.33(d，J＝7.8Hz，0.5H)，4.14-3.95(m，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.76-3.56(m，2H)，3.48(t，J＝6.7Hz，0.5H)，3.44(t，J＝6.2Hz，0.5H)，3.11(s，1.5H)，3.10(s，1.5H)，2.86(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，2.52-2.37(m，2H)，2.23-2.20(m，2H)，2.03-1.92(m，3H)，1.77-1.75(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，1.49-1.42(m，1H)；LC/MS 449.3(M+1)。
非对映体B：向得自步骤D的较慢洗脱的非对映体(非对映体B)(0.019g，0.035mmol)在二氯甲烷中(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在环境温度反应0.75小时后，添加另外的三氟乙酸(0.5mL)，当通过LC/MS分析表明反应完成时，反应混合物真空浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(5-35％乙腈在水中梯度洗脱)，冻干适当的级分，得到标题化合物，为单一异构体(1∶1的旋转异构体的混合物)。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.63(s，1H)，8.43-8.42(m，1H)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz)，4.49(d，J＝8.2Hz，0.5H)，4.37(d，J＝8.5.Hz，0.5H)，4.22-4.14(m，0.5H)，4.09-4.01(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.76-3.67(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.53-3.49(m 1H)，3.14(s，1.5H)，3.14(s，1.5H)，2.95(s，1.5H)，2.95(s，1.5H)，2.69(br t，J＝8.7Hz，1H)2.54-2.37(m，2H)2.06-1.86(m，5H)，1.67-1.55(m，3H)，1.42-1.34(m，1H)；LC/MS449.3(M+1)。
根据实施例7中所述过程，制备表2中的实施例8和9。
表2
Figure A20058001585100862
实施例10
Figure A20058001585100863
4-[(1S，2S)-2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基二乙基氨基甲酸酯，三氟乙酸盐
步骤A：4-[(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)羰基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基二乙基氨基甲酸酯
通过手性HPLC(Chiracel AS柱，5％异丙醇/庚烷)分离中间体17的顺式和反式异构体，对第二洗脱出的非对映体溶液进行试验，将该化合物(0.015g，0.038mmol)、二乙基氨甲酰氯(0.010mL，0.076mmol)和4-二甲基氨基吡啶(刮铲尖量)在吡啶(1.5mL)中的溶液在115℃加热，定期添加二乙基氨甲酰氯和4-二甲基氨基吡啶直到反应完成，反应混合物真空浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(10-100％乙腈/水梯度洗脱)。通过用乙酸乙酯提取适当的级分，然后干燥(硫酸镁)，真空浓缩获得标题化合物。LC/MS 512.0(M+Na)。
步骤B：4-[(1S，2S)-2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基二乙基氨基甲酸酯，三氟乙酸盐
向步骤A中得到的物质(0.0055g，0.011mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，在环境温度1小时后，反应混合物真空浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(20-40％乙腈/水梯度洗脱)，冻干适当的级分得到标题化合物。
实施例11
4-[(1S，2S)-2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基二甲基氨基甲酸酯，盐酸盐
使用类似于实施例10中所用的程序，使用二甲基氨甲酰氯制备标题化合物。LC/MS 362.8(M+1)，384.7(M+Na)。
实施例12
Figure A20058001585100872
4-[(1S，2S)-2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基苄基氨基甲酸酯，三氟乙酸盐
步骤A：4-[(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基苄基氨基甲酸酯
向中间体17(0.050g，0.13mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加吡啶(0.020mL，0.25mmol)和异氰酸苄基酯(0.020mL，0.16mmol)，定期添加另外的吡啶和异氰酸苄基酯直到反应完成，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用30-70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。浓缩适当的级分，得到标题化合物，为顺式和反式非对映体的混合物，这些非对映体通过手性HPLC分离(Chiralcel OD柱，用10％异丙醇/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为单一异构体：快速洗脱的非对映体：LC/MS 546.5(M+Na)。较慢洗脱的非对映体：LC/MS 546.5(M+Na)。
步骤B：4-[(1S，2S)-2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]环己基苄基氨基甲酸酯，三氟乙酸盐
向得自步骤A的快速洗脱的非对映体(0.012g，0.023mmol)在二氯甲烷中(1.5mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，在环境温度下1小时后，反应混合物真空浓缩，残余物溶于1∶1的乙腈/水(+0.1％三氟乙酸盐)中，并冻干得到标题化合物。LC/MS 424.4(M+1)，446.4(M+Na)。
根据实施例12所述过程，制备表3中的实施例13-15。
表3
实施例16
Figure A20058001585100892
4-[(4-{(1S，2S)-2-氨基-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己基)氧基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
步骤A：((1S，2S)-2-{4-[4-(氨基羰基)苯氧基]环己基}-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体10(0.068g，0.18mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加三苯膦(0.072g，0.27mmol)，然后添加4-羟基苯甲酰胺(0.037g，0.27mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.054mL，0.27mmol)，得到的溶液回温到环境温度，在14小时后，反应混合物真空浓缩，残余物通过制备TLC纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到顺式和反式异构体的混合物。这些非对映体通过手性HPLC分离(Chiralcel OJ柱，用20％乙醇/己烷洗脱)得到快速洗脱的非对映体，为纯异构体。LC/MS392.3(M+1-Boc)。
步骤B：4-[(4-{(1S，2S)-2-氨基-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己基)氧基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
向在步骤A中得到的快速洗脱的非对映体(0.0083g，0.017mmol)在二氟甲烷(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)，在环境温度下经过1小时后，添加另外的三氟乙酸，经过另外1小时后，反应混合物真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(10-70％乙腈/水梯度洗脱)，冻干适当的级分得到标题化合物。LC/MS 392.1(M+1)。
实施例17
(2S，3S)-3-[4-(4-氰基苯氧基)环己基]-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
以类似于实施例16的方式制备标题化合物。LC/MS 374.0(M+1)。
实施例18
(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)-1，4-二氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]丁-2-铵三氟乙酸盐
步骤A：(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁酰胺
在氮气下向碘化铜(0.019g，0.099mmol)和碳酸钾(0.29g，2.1mmol)的固体物质中添加中间体9(0.50g，0.99mmol)、吡咯烷-2-酮(0.29g，1.2mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.022mL，0.20mmol)在3mL的甲苯中的溶液中，容器密封，将混合物加热到100℃历时72小时，混合物冷却到环境温度，用200mL的乙酸乙酯稀释，混合物用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，通过硅胶闪色谱法纯化(5％-10％甲醇在乙酸乙酯中梯度洗脱)得到标题化合物，为透明的油状物。LC/MS 509.5(M+1)。
步骤B：(2S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N.N-二甲基-4-氧代-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]丁酰胺
向在步骤A中制备的物质(0.46g，0.91mmol)在100mL的乙酸中的溶液中添加固体氧化铂(IV)(200mg)，将混合物在环境温度下置于3atm氢气下氢化24小时。然后混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩，通过反相液相色谱法纯化(25％-65％乙腈/水中梯度洗脱)得到标题化合物，为顺式和反式1，4-二取代的环己基非对映体的混合物。这些非对映体通过手性HPLC分离(Chiracel OD柱，5％乙醇/己烷洗脱)得到各自的纯的非对映体：较快速洗脱的非对映体：LC/MS 514.4(M+1)；较慢洗脱的非对映体：LC/MS 414.4(M+1-Boc)。
步骤C：(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)-1，4-二氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]丁-2-铵三氟乙酸盐(较慢洗脱的非对映体)
得自步骤B的较慢洗脱的非对映体用3mL的氯化氢(4M在Et2O中)处理，在环境温度经过75分钟后，溶液真空浓缩，粗产物通过反相液相色谱法纯化(10％-25％乙腈/水中梯度洗脱)得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.43(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31(s，J＝8.5Hz，1H)，4.12(q，J＝11.5Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m，5H)，3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，3.41(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.92(s，3H)，2.50(m，2H)，2.42(m，2H)，2.35(t，2H，J＝6.0Hz，3H)，2.00(quint.，J＝5.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.71(m，2H)，1.57(m，2H)，1.50(m，2H)，1.29(m，2H)；LC/MS 415.4(M+1)。
根据实施例18所述过程，使用用R2适当取代的中间体(中间体7或中间体9)，制备表4中的实施例19-22。
表4
Figure A20058001585100921
实施例23
(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)-3-[4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)环己基]-1，4-二氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
步骤A：(2S，3S)-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-N，N-二甲基-2-[4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)环己基]-4-氧代丁酰胺
向中间体18(0.071g，0.15mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加HOBT(0.030g，0.22mmol)和EDC(0.043g，0.22mmol)。溶液在环境温度搅拌4小时，然后添加(1Z)-N′-羟基乙酰亚胺酰胺(0.055g，0.74mmol)，得到的溶液在环境温度搅拌另外的3小时，然后真空浓缩。得到的固体溶于二甘醇二甲醚(8mL)中并加热到100℃历时18小时，溶液再次真空浓缩，得到的固体通过反相液相色谱法纯化(20％-80％乙腈在水中梯度洗脱)得到标题化合物，为顺式和反式的二取代的环己基非对映体的混合物。这些非对映体通过手性HPLC分离(Chiracel OD柱，3％乙醇/正己烷中)得到各自的纯的非对映体：较快速洗脱的非对映体：LC/MS 536.5(M+Na)；较慢洗脱的非对映体：LC/MS 536.4(M+Na)。
步骤B：(2S，3S)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)-3-[4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)环己基]-1，4-二氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
向得自步骤A的快速洗脱的非对映体(0.032g，0.062mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)，溶液在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.45(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(d，J＝8.7Hz，1H)，4.11(q，J＝14.7Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.89(m，2H)，3.82(m，2H)，3.72(m，2H)，3.59(m，2H)，3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，2.88(s，3H)，2.49(m，2H)，2.36(s，3H)，2.33(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.42(m，2H)；LC/MS 414.4(M+1)。
实施例24
Figure A20058001585100931
(2S，3S)-3-[4-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)环己基]-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
步骤A：(4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己基)氨基甲酸苄基酯
向中间体12(2.5g，6.1mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中添加三乙胺(1.3mL，9.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.1mL，9.2mmol)，将溶液加热到110℃历时90分钟，然后冷却到环境温度，向溶液中添加苯甲醇(1.9mL，19mmol)，再次将混合物加热到110℃历时36小时，将混合物冷却到环境温度，用400mL的乙酸乙酯稀释，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(65％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物，为2∶1的顺式和反式环己基非对映体的混合物，该混合物通过手性HPLC分离(Chiracel OD柱，10％乙醇/己烷)得到各自的纯的非对映体：较快速洗脱的非对映体(主要)：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.33(d，J＝19.5Hz，1H)，5.23(d，J＝19.5Hz，1H)，5.10(m，3H)，4.99(s，2H)，4.41(t，J＝10Hz，1H)，4.28(t，J＝10Hz，1H)，3.91(m，8H)，3.73(t，J＝4.5Hz，1H)，3.57(dd，J＝3.5Hz，J＝14Hz，1H)，3.51(m，2H)，2.36(m，1H)，2.28(m，1H)，2.05(m，1H)，1.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.58(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(m，2H)，1.22(d，J＝6.0Hz，2H)，1.16(m，1H)，0.83(d，J＝7.0Hz，2H)，0.80(d，J＝7.0Hz，2H)；LC/MS 406.2(M+1-Boc)。较慢洗脱的非对映体(少量)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.34(d，J＝18.5Hz，1H)，5.23(d，J＝18.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.06(d，J＝9.5Hz，2H)，4.64(d，J＝6.5Hz，2H)，4.38(t，J＝10Hz，1H)，4.26(t，J＝10Hz，1H)，3.88(m，8H)，3.76(t，J＝9.5Hz，1H)，3.58(dd，J＝3.5Hz，J＝14Hz，1H)，3.49(m，3H)，2.37(m，1H)，2.29(m，1H)，2.07(m，1H)，1.81(m，2H)，1.73(m，1H)，1.50(m，2H)，1.43(s，9H)，1.21(m，2H)，1.14(m，2H)，0.82(d，J＝7.0Hz，2H)，0.78(d，J＝7.0Hz，2H)；LC/MS406.2(M+1-Boc)。
步骤B：((1S，2S)-2-(4-氨基环己基)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤A制备的较慢洗脱的非对映体(0.60g，1.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加10％的炭载钯(0.20g)，将混合物置于3atm的氢气气氛下氢化3小时，然后通过硅藻土过滤，然后溶液真空浓缩，得到标题化合物，为透明的油状物。LC/MS 372.3(M+H)。
步骤C：((1S，2S)-2-[4-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)环己基]-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤B制备的物质(0.020g，0.054mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.019mL，0.11mmol)和2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.010mL，0.081mmol)，在环境温度下8小时后，反应用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，通过反相HPLC纯化(32％-70％乙腈/水)得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 427.2(M+1-Boc)。
步骤D：(2S，3S)-3-[4-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)环己基]-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
向在步骤C制备的物质(0.23g，0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，在环境温度下3小时后，真空浓缩，通过反相HPLC纯化(20％-50％乙腈/水)得到标题化合物，为白色固体，LC/MS 427.2(M+H)。
实施例25
(2S，3S)-3-(4-{[(苄基氨基)羰基]氨基}环己基)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
使用实施例24中步骤B-D中所述过程，从实施例24步骤A的较慢洗脱的非对映体制备标题化合物。LC/MS 405.2(M+l)。
实施例26
(2S，3S)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代-3-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己基]丁-2-铵盐酸盐
步骤A：{(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
向得自实施例24步骤B的物质(32mg，0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.022mL，0.13mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(0.034mL，0.094mmol)，在环境温度2小时后，反应用100mL的乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过制备薄层色谱法纯化(65％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 496.1(M+1-Boc)。
步骤B：(2S，3S)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代-3-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己基]丁-2-铵氯化物
向步骤A中制备的固体物质(0.028g，0.047mmol)中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液，在环境温度2小时后，反应真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝5.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，5.42(s，0.5H，为单一旋转异构体)，5.36(t，J＝3.0Hz，0.5H，为单一旋转异构体)，5.31(s，0.5H，为单一旋转异构体)，5.26(t，J＝3.0Hz，0.5H，为单一旋转异构体)，4.01(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.76(m，6H)，3.68(s，3H)，3.49(m，2H)，3.03(m，2H)，2.20(m，3H)，1.94(m，1H)，1.83(m，2H)，1.55(m，2H)，1.32(m，2H)，1.15(m，2H)，0.89(dd，J＝2.0Hz，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS 496.1(M+1)。
根据实施例26所述过程，使用用R2适当取代的中间体，制备表5的实施例27-29。
表5
Figure A20058001585100971
实施例30
(2S，3S)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代-3-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}环己基)丁-2-铵三氟乙酸盐
步骤A：[(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}环己基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向在实施例24步骤B制备的物质(0.020g，0.054mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.0090g，0.059mmol)、HOAT(0.0080g，0.059mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)和HATU(0.022g，0.059mmol)。在环境温度24小时后，反应用100mL的乙酸乙酯稀释，用100mL的0.5M碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过反相HPLC纯化(30％-60％乙腈/水梯度洗脱)得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 506.3(M+1)。
步骤B：(2S，3S)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代-3-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}环己基)丁-2-铵三氟乙酸盐
向在步骤A制备的物质(0.017g，0.036mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，在环境温度3小时后，反应真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 406.3(M+1)。
实施例31
(2S，3S)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环己基)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵氯化物
步骤A：(2S，3S)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环己基)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵氯化物
向得自实施例24步骤B的较慢洗脱的非对映体(0.020g，0.040mmol)中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液，在环境温度2小时后，反应真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。LC/MS406.2(M+1)。
实施例32
Figure A20058001585100991
(2S，3S)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环己基)-4-(二甲基氨基)-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1，4-二氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
以类似于实施例31的合成方法从中间体15制备标题化合物。LC/MS 463.2(M+1)。
实施例33
(2S，3S)-3-(4-[乙酰基(甲基)氨基]环己基}-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
步骤A：N-苄基-4-{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代丙基}环己铵三氟乙酸盐
向在实施例24步骤B制备的物质(0.23g，0.61mmol)在二氯乙烷(7mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.068mL，0.67mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.92mmol)。在环境温度90分钟后，反应用100mL的二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机层干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩，通过反相HPLC纯化(15％-60％乙腈/水梯度洗脱)得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 462.5(M+1)。
步骤B：((1S，2S)-2-{4-[苄基(甲基)氨基]环己基}-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤A制备的物质(0.25g，0.54mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加37％的甲醛水溶液(0.10mL，1.62mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.46g，2.16mmol)，在环境温度3小时后，反应用100mL的乙酸乙酯稀释，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到标题化合物，为无色油状物，该物质无需进一步纯化即可使用。LC/MS 476.5(M+l)。
步骤C：{(1S，2S)-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[4-(甲基氨基)环己基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤B制备的物质(0.18g，0.37mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加氢氧化钯(II)(0.10g)，将混合物至于3atm的氢气气氛下在环境温度氢化6小时，然后通过硅藻土过滤，溶液真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物，该物质无需进一步纯化即可使用。LC/MS386.3(M+1)。
步骤D：((1S，2S)-2-{4-[乙酰基(甲基)氨基]环己基}-1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在步骤C制备的物质(0.020g，0.052mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加乙酸(0.003mL，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol)、HOAT(0.095mL，0.6M的DMF溶液，0.095mmol)和HATU(0.022g，0.095mmol)，在环境温度经过3小时后，反应用100mL的乙酸乙酯稀释，用0.5M碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过反相液相色谱法纯化(20％-60％乙腈/水梯度洗脱)得到标题化合物，为白色固体。LC/MS 450.3(M+Na)。
步骤E：(2S，3S)-3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]环己基}-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-铵三氟乙酸盐
向在步骤D制备的物质(0.012g，0.028mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，在环境温度3小时后，反应真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ5.41(s，0.5H，为单一旋转异构体)，5.36(s，0.5H，为单一旋转异构体)，5.31(0.5H，为单一旋转异构体)，5.26(0.5H，为单一旋转异构体)，4.28(m，1H)，4.06(dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.78(m，6H)，3.64(m，2H)，3.51(m，1H)，2.90(s，1.5H，为单一旋转异构体)，2.79(s，1.5H，为单一旋转异构体)，2.31(m，2H)，2.13(s，3H)，2.07(s，3H)，1.98(m，2H)，1.70(m，6H)，1.30(m，2H)，0.93(m，3H)；LC/MS328.3(M+1)。
根据实施例33所述过程，使用用R2和X适当取代的中间体，制备表6中的实施例34-48。
表6
Figure A20058001585101011
药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，由100mg的任何本发明的化合物、268mg微晶纤维素、20mg的交联羧甲纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成100mg效价的片剂。首先将活性剂、微晶纤维素和交联羧甲纤维素混合。然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。
尽管已经参考某些本发明的具体方案描述和举例说明了本发明，本领域的技术人员将会理解，可进行方法和方案的各种修改、变化、改进、置换、删除或补充而不脱离本发明的实质和范围。例如，由于被治疗的哺乳动物对用如上所述本发明的化合物治疗任一种适应症的响应性不同，与上述提出的优选剂量不同的有效剂量也是适当的。观察到的具体药理学的反应可根据和取决于选择的活性化合物或是否存在药用载体、以及制剂的类型和采用的给药方式的不同而变化，并且根据本发明的目的和实践，考虑了结果中的这种预期的变化或差异。因此，本发明通过权利要求进行定义，所述权利要求以尽可能合理的为范围进行解释。

Claims (16)

1.由下式I表示的化合物：
Figure A2005800158510002C1
或其可药用盐；其中：
每个n独立地为0、1或2；
m和p独立地为0或1；
X为CH2、S、CHF或CF2；
R1为氢或氰基；
R2选自：
C1-10烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)nCOOH，
(CH2)nCOOC1-6烷基，
(CH2)nCONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何单独的亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
每个R3独立地选自：
卤素，
氰基，
羟基，
苯基氧基，为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、CONR5R6、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-NR5R6，
(CH2)n-CONR5R6，
(CH2)n-OCONR5R6，
(CH2)n-SO2NR5R6，
(CH2)n-SO2R7，
(CH2)n-NR8SO2R7，
(CH2)n-NR8CONR5R6，
(CH2)n-NR8COR8，
(CH2)n-NR8CO2R7，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、芳基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
其中在(CH2)n中的任何单独的亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R4选自：
氢，
羟基，
卤素，
氰基，
C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R5和R6各自独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
R7独立地选自(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中杂芳基、苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和
每个R8为氢或R7。
2.权利要求1的化合物，其中标记有*的碳原子具有式Ia所示的立体化学构型：
3.权利要求2的化合物，其中标记有*的碳原子和标记有**并连接于R1的碳原子具有式Ib所示的立体化学构型：
4.权利要求3的化合物，其中标记有*的碳原子、标记有**并连接于R1的碳原子、和标记有***并连接于R2的碳原子具有式Ic所示的立体化学构型：
5.权利要求1的化合物，其中如式Id所示，m为1，p为0：
6.权利要求5的化合物，其中，标记有*的碳原子和标记有**并连接于R1的碳原子具有式Ie所示的立体化学构型：
7.权利要求6的化合物，其中标记有*的碳原子、标记有**并连接于R1的碳原子、和标记有***并连接于R2的碳原子具有式If所示的立体化学构型：
Figure A2005800158510006C4
8.权利要求7的化合物，其中R1为氢；R4为氢或羟基；并且X为CHF或CF2。
9.权利要求1的化合物，其中R2选自：
C1-3烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
CH2-C3-6环烷基，
COOH，
COOC1-6烷基，和
CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代。
10.权利要求9的化合物，其中R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONMe2，
CONH2，
CONHMe，
CONHEt，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，和
[(四唑-5-基)氨基]羰基。
11.权利要求1的化合物，其中R3选自：
苯基氧基，其为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CONR5R6、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；
NR5R6，
CONR5R6，
OCONR5R6，
NR8SO2R7，
NR8CONR5R6，
NR8COR8，
NR8CO2R7，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、芳基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，
其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代。
12.权利要求11的化合物，其中R2选自：
甲基，
乙基，
CH2-环丙基，
COOH，
COOMe，
COOEt，
CONMe2，
CONH2，
CONHMe，
CONHEt，
吡咯烷-1-基羰基，
氮杂环丁烷-1-基羰基，和
[(四唑-5-基)氨基]羰基。
13.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2005800158510009C1
Figure A2005800158510010C1
Figure A2005800158510011C1
或其可药用盐。
14.药物组合物，其包括权利要求1的化合物和可药用的载体。
15.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗哺乳动物中的选自高血糖症、2型糖尿病、肥胖症和脂类代谢紊乱的病症。
16.权利要求15的应用，其中所述脂类代谢紊乱选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
CNA2005800158512A 2004-05-18 2005-05-13 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物 Pending CN1960990A (zh)

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