CN1596253A - 用作抗炎药的螺－乙内酰脲化合物 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、对映体、非对映体和药物前体，(I)用作LFA－1/ICAM抑制剂并作为抗炎药，其中L和K为O或S；Z为N或CR4b；Ar为任选取代的芳基或杂芳基；G为连接T或M的键，或不存在；选择J、M和T以限定为3－6元饱和或部分不饱和的非芳族环；R2、R4a、R4b和R4c按说明书中所定义。

Description

用作抗炎药的螺-乙内酰脲化合物
相关申请
本申请要求美国临时申请号60/326,361(2001年10月1日提交)、美国临时申请号60/354,113(2002年2月4日提交)和美国临时申请号60/400,259(2002年8月1日提交)的权益，其中的每一申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及螺-乙内酰脲化合物、含有它们的药用组合物以及使用此类化合物治疗炎性疾病或免疫疾病的方法。
发明背景
细胞通过特异性的调节过程粘附于其它细胞和底物上，这些过程对各种生理功能是至关重要的。免疫系统的正确活动取决于粘附的相互作用和细胞迁移。免疫应答的重要活动与白细胞向疾病部位的迁移有关。在炎症反应期间，白细胞被补充到损伤部位，并经一系列涉及细胞-细胞和细胞-底物粘附的细胞相互作用而外渗。
起重要粘附功能的一族分子为整联蛋白。整联蛋白表达于细胞表面并在细胞-细胞和细胞-底物粘附中发挥作用。整联蛋白为α-β杂二聚体：每个整联蛋白具有以非-共价键连接于beta(β)亚基的alpha(α)亚基。当被激活时，整联蛋白结合于细胞外配体上并引起粘附(整联蛋白单独在细胞表面的表达对于粘附来说是不够的-它们必须被激活而成为粘附物)。整联蛋白的激活状态是短暂的，这样在粘附和非粘附状态之间存在一种快速的变迁(flux)，这对细胞移动是重要的，例如，细胞被赋予迅速粘附于各种细胞表面和基质的能力，并在细胞和组织中移动。
现有4种已知的具有β2或CD 18亚基的整联蛋白，它们包括CD11/CD18整联蛋白亚族，即淋巴细胞功能相关的抗原1(LFA-1)(CD11a/CD18或αLβ2)；巨噬细胞抗原1(Mac-1)(CD11b/CD18或αMβ2)；p150，95(CD11c/CD18或αXβ2)和αDβ2。整联蛋白的CD11/CD18家族也称作白细胞整联蛋白(Leukointegrins)，因为它们在各种白细胞表面上表达，并且它们调节许多与炎症有关的细胞相互作用。参见Diamond等，“整联蛋白粘附性的动态调节”，Carrent Biology，第4卷(1994)，506-532页。
LFA-1和Mac-1的配体包含细胞间的粘附分子(ICAM)ICAM-1。初级CD11/CD18整联蛋白为LFA-1，其也与ICAM-2和ICAM-3结合。在内皮细胞、白细胞和其它类型的细胞上发现ICAMs，它们与CD11/CD18整联蛋白的相互作用对免疫系统功能是至关重要的。CD18整联蛋白(特别是LFA-1)和ICAMs之间的相互作用介导抗原呈递、T-细胞增殖以及内皮和激活的白细胞之间的粘附，而激活的对白细胞从循环系统迁移进入组织是必要的。在患有CD18整联蛋白缺乏的患者中已鉴定出一种称作″白细胞粘附缺陷″的疾病。这些患者不能产生正常的炎症反应和免疫反应；它们患有诸如复发性感染、伤口愈合不佳、粒细胞增多、进行性牙周炎及脐带分离的疾病。参见Anderson等，″白细胞LFA-1、OKMI、P150，95缺陷综合征：3个家族的功能和生物合成研究″ Fed.Proc，第44卷(1985)，2671-2677页。
虽然需要CD18整联蛋白足够水平的与ICAMs相互作用以增加正常的免疫应答，但重大的细胞和组织损伤可引起慢性炎症状态，此时白细胞不适宜地汇集疾病部位。如在慢性炎症状态下，白细胞由血管不断地补充进入到发炎的组织中可长期维持组织的损伤，因而导致过度的纤维性修复和自身免疫性疾病。因此，抑制LFA-1和/或Mac-1以及它们的ICAMs之间的相互作用可以有利于治疗炎症或免疫疾病。例如，在类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和肺部炎症(如哮喘)的动物模型中，已表明ICAM或LFA-1的单克隆抗体阻断会阻止白细胞迁移进入组织并防止随后发展为炎性疾病。缺乏ICAMs的剔除小鼠已降低了对诱导性关节炎、局部出血性损伤、受损性肺炎反应的易感性，但增加了对移植术(如心脏移植)的耐受性。参见Anderson，出处同上。据报道，在动物模型中，阻断抗体和ICAM-LFA-1的相互作用能抑制心脏同种移植的排斥反应和胰岛细胞异种皮移植的排斥反应。见Gorski，″细胞粘附分子在免疫病理学中的作用， Immunology Today，第15卷(1994)，251-255页。
抑制CD18整联蛋白、ICAMs和/或LFA-1：ICAM的相互作用的化合物在治疗炎症或免疫疾病中可明显地呈现出广泛的用途。据报道，阻断LFA-1可抑制白细胞在几乎每一系统，包括皮肤、腹膜、滑膜、肺、肾和心脏中的汇集，并且预计阻断ICAM-1将有类似的作用。同样地，目前的用于许多炎症和免疫疾病的疗法均有缺点。例如，目前对哮喘的治疗包括β2-激动剂，吸入性皮质类固醇和LTD4拮抗剂。然而，β2-激动剂的效果有限，而吸入性皮质类固醇增加对安全性的忧虑。对于治疗牛皮癣，目前的疗法包括PUVA、甲氨蝶呤、环孢菌素A以及局部治疗。这些疗法的前3种长期(例如，6-9月)使用时增加毒性问题，而局部治疗的效果有限。此外，这些疗法仅在突发时使用，并不作为一种预防措施。
据报道，用作抗炎药的抑制LFA-1/ICAM的化合物包括基于噻二唑的化合物(见Intern.Pub.No.WO 99/20,618，″用作抗炎药的噻二唑酰胺″由Pharmacia & Upjohn Co.提交；和WO 99/20,617，也由Pharmacia and Upjohn提交)和连接于苯基和噻唑环的化合物(Sanfilippo等，″Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion″ J.Med.Chem.，第38卷(1995)1057-1059页)。据报道，为ICAMs与CD18整联蛋白结合的拮抗剂的小分子包括各种苄胺和2-溴代苯甲酰基色氨酸化合物(见Intern.Pub.No.WO 99/49,856，″Antagonists for Treatment of CD11/CD18 AdhesionReceptor Mediated Disorders″由Genentech，Inc.提交)和1-(3，5-二氯苯基)咪唑烷(见Intern.Pub.No.WO 98/39303，″用于治疗炎性疾病的小分子″，由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.提交。也见于Boehringer专利申请WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984和WO 01/07440)。乙内酰脲化合物公开于Intern.Pub.No′s WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、WO 02/02539(全部属于Abbott Laboratories)。在WO 02/059114(Genentech)、WO02/42294(Celltech)、WO 01/51508(Science and Technologycorporation)、WO 00/21920和WO 01/58853(二者属于Hoffmann-LaRoche)、WO 99/11258、WO 00/48989和WO 02/28832(均属于Novartis)中也权利要求LFA-1拮抗剂化合物。乙内酰脲化合物也公开于Tanabe Seiyaku Co.Ltd的Intern.Pub.No.WO 01/30781 A2(2001年5月3日公开)中，″αLβ2介导的细胞粘附的抑制剂″和属于本发明受让人的Intern.Pub.No.WO 02/44181(2002，6月6日公开)，″用作抗炎药的乙内酰脲化合物″(具有在此相同的发明人)。
可以理解，药物研究领域的这些公司会继续开发用于治疗炎症和免疫疾病的新化合物和组合物，例如白细胞整联蛋白和/或ICAMs抑制剂。特别是在免疫应答领域中，许多个体对不同的药物有不同的反应。因此，重要的是，不仅要向用户提供经证实能增加有效性并减少副作用的药用组合物，而且还有不同结构和作用机理，以向用户提供不同的选择。本发明涉及芳基或杂芳基取代的螺-乙内酰脲化合物，它们作为白细胞整联蛋白和/或ICAMs拮抗剂是有效的。
二氮杂螺[3.3]庚烷化合物公开于Park等，″Preparation of a 990Member Chemical Compound Library of Hydantoin and Isoxazoline-Containing Heterocycles Using Multipin Technology″， J.Comb.Chem.，第3卷(2)(2001)，171-76页中。螺杂环也公开于Couture等，″Chemistryof Cyclic Aminooxycarbenes″， Can.J.Chem.，第75卷(9)(1997)，1281-1294；Brandstetter等，″Glucofuranose Analogs of Hydantocidin″，Tetrahedron，第52卷(32)(1996)，10721-10736页；Brandstetter等，″Spirohydantoins of Glucofuranose：Analogs of Hydantocidin″，Tetrahedron Lett.，第36卷(12)(1995)2149-52页；美国专利号6,022,875、4,241,208、4,066,615和3,941,744，以及国际专利申请WO01/45704中。WO 01/94346公开了作为神经激肽受体拮抗剂的1，3，8-三氮杂-螺’4，5癸烷-4-酮衍生物。
上文和下文引用的各专利、专利申请和出版物通过参考结合到本文中。
发明概述
本发明提供用于治疗炎症或免疫疾病的具有式(I)的化合物、它们的对映体、非对映体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和药物前体：
其中：
L和K独立为O或S；
Z为N或CR4b；
Ar为芳基或杂芳基；
G在T或M上连接于环A；并且(i)当连接于环A的碳原子时，G选自键、-O-、-N-、-S-、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基，或者二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基、氨磺酰基(sulfonamidyl)、酰基和烷氧基羰基；或(ii)当连接于环A的氮原子时，G选自键、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基，或二价酰基或烷氧基羰基，或二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基或氨磺酰基，其中在(ii)中，所述G基团各自具有至少一个直接连接于环A的碳原子；
J为-O-、-S-、-NR3-、-N＝、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、取代的或未取代的C1-3亚烷基、取代的或未取代的C2-3亚烷基、未取代的C1-2杂亚烷基、在杂亚烷基直链上具有1-2个碳原子的取代的杂亚烷基，或者J不存在，以使环A为3-元环；
当G-Ar连接于T时，T为T1，而当G-Ar连接于M时，T为T2；
当G-Ar连接于M时，M为M1，而当G-Ar连接于T时，M为M2；
T1和M1选自-N-和-C(R5)-；
T2和M2选自-O-、-S-、-N(R6)-、-N＝、-S(＝O)-，-SO2-、-NHSO2-和-C(R7R8)-，前提是选择J、M和T，以使环A限定为具有1-4个杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环，其中所述杂环A的两个相邻杂原子不同时选自-O-和-S-；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、OR12、NR12R13、C(＝O)R12、CO2R12、C(＝O)NR12R13、NR12C(＝O)R13、NR12C(＝O)OR13、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a、R4b和R4C独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、硝基、氰基、SR14、OR14、NR14R15、NR14C(＝O)R15、CO2R14、C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、芳基、杂环基、环烷基和杂芳基；
R3和R6独立选自氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H，酰基、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；
R5、R7和R8(i)独立选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H、酰基、CO2H、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；或(ii)R7与R8可以形成环烷基或杂环基环或与氧原子形成双键，以限定为酮基(＝O)基团；或(iii)R5或R8之一可以是键，以便在T和M之间，或在M和J之间分别存在一个双键，以使环A为部分不饱和的环；
R12、R13、R14和R15(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R12与R13，和/或R14与R15一起形成杂芳基或杂环基环；
R13a选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和p是1或2。
本发明还涉及用于治疗免疫或炎性疾病的药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还涉及治疗免疫或炎性疾病的方法，它包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物。
发明详述
以下是本说明书和所附权利要求书中所用的术语的定义。除非另外指明，在此对基团或术语给出的最初的定义适用于整个说明书和权利要求书中的基团和术语(单独或作为另一个基团的部分)。
术语″烷基″指具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基(即1-4个碳原子的烷基)为优选的烷基。当符号″C″后面的下标出现数字时，则该下标更加具体地限定这一特定基团可以含有的碳原子数。例如，″C1-6烷基″指具有1-6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。下标″0″指一个键。因此，术语羟基(C0-2)烷基或(C0-2)羟基烷基包括羟基、羟甲基和羟乙基。
术语″取代的烷基″指具有1、2或3个取代基的如上定义的烷基，所述取代基选自卤代基(如三氟甲基)、链烯基、取代的链烯基、炔基、硝基、氰基、氧代基(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra和Rb选自氢、烷基、链烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，或当连接于相同的氮原子时，可以连接形成杂环基或杂芳基，Rc选自与Ra和Rb相同的基团，但不为氢。当不为氢时，每个Ra和Rb基团及每个Rc基团任选具有最多可达3个另外的取代基，这些取代基连接于Ra、Rb和/或Rc基团的任何可以利用的碳原子或氮原子上，所述取代基选自(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF3、O(C1-6烷基)，OCF3、C(＝O)H，C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基。当取代的烷基被芳基、杂环基、环烷基或杂芳基取代时，所述环状系统如下所定义，因而也可以具有如下所定义的0、1、2或3个取代基。
本领域技术人员应该理解，当在此使用符号″CO2″对，其意指基团
当术语″烷基″与其它基团一起使用时，例如在″芳基烷基″中，该组合词更具体地限定所述取代的烷基将含有至少一个取代基。例如，″芳基烷基″意指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基为芳基、如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代低级烷基，并且还包括直接连接于另一个基团的芳基，即芳基(C0)烷基。
术语″链烯基″指具有2-12个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。最优选具有一个双键的2-6个碳原子的链烯基。
术语″炔基″指具有2-12个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。具有一个三键的2-6个碳原子的炔基为最优选。
术语″亚烷基″指具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子的直链或支链烃基，如{-CH2-}n，其中n为1-12，优选1-8。低级亚烷基，即1-4个碳原子的亚烷基为最优选。术语″亚链烯基″和″亚炔基″分别指如上定义的链烯基和炔基的二价基团。
当涉及取代的链烯基、炔基、亚烷基、亚链烯基或亚炔基时，这些基团被1-3个如上定义的取代的烷基的取代基取代。
本文所用的术语″杂亚烷基″指具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子的饱和和不饱和的二价直链或支链烃基，其中直链上的1或2个碳原子被选自以下的杂原子取代：-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-和-NHSO2-。因此，术语″杂亚烷基″包括如下定义的二价烷氧基、烷硫基和氨基烷基，以及在烷基链上具有杂原子的组合的亚烷基和亚链烯基。举例来说，此处″杂亚烷基″可包括基团，如-S-(CH2)1-5NH-CH2-、-O-(CH2)1-5S(＝O)-CH2-、-NHSO2-CH2-、-CH2-NH-等。杂亚烷基优选不具有两个同时选自-O-和-S-的相邻原子。当下标用于术语杂亚烷基时，例如，C2-3杂亚烷基，该下标指该基团中除杂原子外碳原子的数目。因此，例如，C1-2杂亚烷基可包括基团，如-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-CH2-、-O-CH2-NH-CH2-、CH2-O-CH2等。
术语″取代的杂亚烷基″指如上定义的杂亚烷基，其中杂亚烷基链上的至少一个氮或碳原子连接于非氢的基团(或被非氢的基团取代)。杂亚烷基链上的碳原子可以被选自上述的取代烷基的那些基团取代，或被其它的烷基或取代的烷基取代。杂亚烷基链上的氮原子可以被选自烷基、链烯基、炔基、氰基或A1-Q-A2-Rh的基团取代，其中A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚链烯基；Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NRd-，-C(＝S)NRd-、-SO2-、-SO2NRd-、-CO2-或-NRdCO2-；A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NRd-，-C1-4亚烷基-NRdC(＝O)-，-C1-4亚烷基-S-，-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链或直链并任选被本文所定义的取代的亚烷基取代；Rh为氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；Rd选自氢、烷基和取代的烷基(如本文所定义)，然而，前提是，当A1、Q和A2各自为键时，取代的杂亚烷基Rh不为氢。当Rh为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，这些环又依次任选被如下这些术语的定义中所定义的1-3个基团取代。
术语″烷氧基″指在烷基链上具有1或2个氧原子(-O-)的如上定义的烷基或取代的烷基。例如，术语″烷氧基″包括基团-O-C1-12烷基、-(C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基、-(C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基等。
术语″烷硫基″或″烷基硫代″指在烷基链上具有1或2个硫原子的如上定义的烷基或取代的烷基。例如，术语″烷硫基″或″烷基硫代″包括基团-S-C1-12烷基、-(S-C1-6亚烷基)-S-C1-6烷基等。
术语″氨基烷基″或″烷基氨基″指在烷基链上具有1或2个氮原子(-NR-)的如上定义的烷基或取代的烷基。例如，术语″氨基烷基″包括基团-NR-C1-12烷基、-NR-C1-6亚烷基-NR-C1-6烷基等(其中R优选为氢，但可包括如上定义的烷基或取代的烷基)。当下标的使用涉及烷氧基、烷硫基或氨基烷基时，该下标指所述基团除杂原子外可包含的碳原子数。因此，例如，一价的C1-2氨基烷基包括基团-CH2-NH2、-NH-CH3、-(CH2)2-NH2、-NH-CH2-CH3、-CH2-NH2-CH3和-N-(CH3)2。低级氨基烷基包括具有1-4个碳原子的氨基烷基。″氨基″指基团NH2。
烷氧基、烷硫基或氨基烷基可以是一价的或二价的。″一价的″是指该基团具有1个化合价(即，结合另一个基团的能力)，而″二价的″是指该基团具有2个化合价。因此，例如，一价烷氧基包括基团，如-O-C1-2烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、而二价烷氧基包括基团，如-O-C1-12亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-等。
应该理解，本领域技术人员将选择能提供稳定的化合物的烷氧基、烷硫基和氨基烷基。因此，例如，在式(I)化合物中，当G连接于环A的氮原子(N*)并且选自烷氧基或烷基硫代时，所述烷氧基和烷基硫代将具有至少一个直接连接于环A(在N*处)的碳原子，同时氧或硫原子为至少一个离开所述氮原子的原子。
术语″酰基″指羰基连接于有机基团，更具体地说，基团C(＝O)Re，以及二价基团-C(＝O)-或-C(＝O)Re-，在式(I)化合物中，该基团连接于有机基团或环A。基团Re可选自如本文所定义的烷基、链烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的链烯基或取代的炔基，或适宜时，选自相应的二价基团，如亚烷基，亚链烯基等。因此，在式(I)化合物中，当叙述G可以是″酰基″时，其意是指G选自包括-C(＝O)-以及-C(＝O)Re-或-ReC(＝O)-的基团，其中在这种情况下，基团Re将选自二价基团，如亚烷基，亚链烯基、亚炔基、二价氨基烷基、取代的亚烷基，取代的亚链烯基或取代的亚炔基。
术语″烷氧基羰基″指连接于有机基团(CO2Re)的羧基 或
Figure A0282385400432
以及在式(I)化合物中连接于有机基团的二价基团-CO2-、-CO2Re-，其中Re如上酰基定义。与羧基连接的有机基团可以是一价的(如-CO2-烷基或-OC(＝O)烷基)或二价的(如-CO2-亚烷基、-OC(＝O)亚烷基等)。因此，在式(I)化合物中，当叙述G可以是″烷氧基羰基时″，其意是指G选自包括-CO2-以及-CO2Re-或-ReCO2-的基团，其中在这种情况下，基团Re将选自二价基团，如亚烷基，亚链烯基、亚炔基、二价氨基烷基、取代的亚烷基，取代的亚链烯基或取代的亚炔基。
术语″酰胺″或″酰氨基(amidyl)″指基团C(＝O)NRaRb，其中基团Ra和Rb按在上文对取代的烷基的定义中所述来限定。
术语″磺酰基″指在式(I)化合物中连接于有机基团的亚砜，更具体地说，为一价基团S(O)1-2-Re，或在式(I)化合物中连接于有机基团的二价基团-S(O)1-2-。因此，在式(I)化合物中，当叙述G可以是″磺酰基″时，其意是指G选自包括-S(＝O)-或-SO2-以及-S(＝O)Rc-、-ReS(＝O)-、-SO2Re-或-RcSO2-的基团，其中在这种情况下，基团Re将选自如上对酰基和烷氧基羰基所述的那些基团。
术语″氨磺酰基″指基团-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb如上对取代的烷基所定义。此外，氨磺酰基可以是二价的，在这种情况下，基团Ra和Rb之一应为键。因此，在式(I)化合物中，当叙述G可以是氨磺酰基时，其意是指G为基团-S(O)2NRa-。
术语″环烷基″指3-9个，优选3-7个碳原子的完全饱和和部分不饱和的烃环。术语″环烷基″包括具有0、1、2或3个选自以下取代基的此类环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、硝基、氰基、氧代基(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb，-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和RC如上对取代的烷基所定义，并且依次任选按以上取代的烷基的定义中所述被取代。术语″环烷基″也包括具有稠合于其上的第二个环的此类环(如，包括苯并，杂环基或杂芳基环)或具有3-4个碳原子的碳-碳桥键的此类环。当环烷基被另外的环取代(或者具有稠合于其上的第二个环)时，所述环依次任选被选自以下的1-2个基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)，-S(C1-4烷基)，-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
因此，在式(I)化合物中，术语″环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，以及下面的环系
等，其可在任何可以利用的环原子上任选被取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，
Figure A0282385400452
和
Figure A0282385400453
术语″卤代基″或″卤素″指氯代基、溴代基、氟代基和碘代基。
术语″卤代烷基″指具有一个或多个卤代取代基的取代的烷基。例如，″卤代烷基″包括一、二和三氟甲基。
术语″卤代烷氧基″指具有一个或多个卤代取代基的烷氧基。例如，″卤代烷氧基″包括OCF3。
术语″芳基″指苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基。术语″芳基″包括具有0、1、2或3个选自以下取代基的此类环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb，-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb，-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上对取代的烷基所定义，并且也依次如上所述任选被取代。此外，连接于芳基，特别是苯基的两个取代基可以结合形成另外的环，如稠环或螺环，例如、环戊基或环己基，或稠合的杂环基或杂芳基。当芳基被另外的环取代(或在其上具有第二个环)时，所述环依次任选被1-2个选自以下的基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +，SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
因此，芳基的实例包括：
等，其可在任何可以利用的碳或氮原子上任选被取代。优选的芳基为任选-取代的苯基。
术语″杂环基″或″杂环″指取代的和未取代的非芳族3-7元单环基团、7-11元双环基团和10-15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)。含杂原子的杂环基的各环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数为4个或4个以下，并且另外的前提是所述环含有至少一个碳原子。构成二环和三环基团的稠环可以仅含碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化，并且所述氮原子可以任选被季胺化。杂环基可以连接在任何可以利用的氮或碳原子上。杂环基环可以含有0、1、2或3个选自以下基团的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、硝基、氰基、氧代基(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb，-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上对取代的烷基所定义，并且也依次如上所述任选被取代。当杂环基被另外的环取代时，所述环依次任选被选自以下的1-2个基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
示例性的单环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、噁唑烷基、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。二环杂环基的实例包括奎宁环基。
式(I)化合物中的优选的杂环基包括
Figure A0282385400471
它们可任选被取代。
术语″杂芳基″指在至少一个所述环上具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代的和未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元二环基团和11-14元三环基团。含有杂原子的杂芳基的每一个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提是在每个环中的杂原子总数为4个或4个以下，并且每个环含有至少一个碳原子。构成二环和三环基团的稠环可以仅含碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化，并且所述氮原子可以任选被季铵化。为二环或三环基的杂芳基必须包括至少一个完全的芳族环，但其它的稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以连接在任选环上的任何可以利用的氮或碳原子上。所述杂环系可以含有0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2R、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb，-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上对取代的烷基所定义，并且也依次如上所述任选被取代。当杂芳基被另外的环取代时，所述环依次任选被选自以下的1-2个基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式(I)化合物中，优选的杂芳基包括
和
Figure A0282385400493
等，其可在任何可以利用的碳或氮原子上任选被取代。
除非另外指明，当引用涉及具体指定的芳基(如苯基)、环烷基(如环己基)、杂环基(如吡咯烷基)或杂芳基(如咪唑基)时，除非另外具体地指明，在适当时，意指包括具有0-3个，优选0-2个取代基的环，所述取代基选自上文对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基。
术语″杂原子″将包括氧、硫和氮。
术语″碳环″指饱和的或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子为碳原子。因此，该术语包括环烷基和芳基环。所述碳环可以被取代，在这种情况下，取代基选自上文对环烷基和芳基所定义的那些基团。
当本文对一个环或基团该环或基团使用术语″不饱和的″时，可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基，以提供稳定的部分和化合物，以及用作药学上可接受的化合物的化合物和/或用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。例如，在下面的式(I)化合物中，选择基团J、M和T以使环A(由J、M和T限定)的两个相邻成员不同时选自S和O。作为另一个例子，J被限定为选自包括任选被R9取代的杂亚烷基的基团。本领域技术人员可对作为杂亚烷基的取代基的R9作出适当的选择，以提供稳定的化合物。
根据上述定义，本发明提供具有式(Ia)和(Ib)的化合物：
或
Figure A0282385400502
其中基团Ar、G、L、K、Z、T1、M1、T2、M2、R2、R4a和R4c如本文所定义，基团J可选自亚烷基或杂亚烷基，包括(但不限于)以下的具体实例：
Figure A0282385400511
Figure A0282385400521
Figure A0282385400531
Figure A0282385400551
Figure A0282385400571
Figure A0282385400591
和
Figure A0282385400612
式(I)化合物可以形成盐，它们也在本发明范围内。除非另外指明，应理解适用的本发明化合物包括其适用的盐。术语″盐″指与无机酸和碱和/或有机酸和碱形成的酸性盐和/或碱性盐。此外，术语″盐″可包括两性离子(内盐)，例如，当式(I)化合物既含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)，又含有酸性部分(如羧酸)时。优选药学上可接受的(即，非毒性的、生理学上可接受的)盐，例如，可接受的金属盐和胺盐，其中所述阳离子并不明显与所述盐的毒性或生理学活性有关。然而，其它的盐可以用于制备过程所采用的例如分离或纯化步骤中，因此，打算将这些盐包括在本发明范围内。式(I)化合物的盐可以，例如，通过使式(I)化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(如在所述盐沉淀于其中的介质或在水性介质中随后冷冻干燥)中反应而形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤代乙酸(例如，三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的盐)、氢溴酸盐(与溴化氢形成的盐)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的盐)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(如在此提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)如三烷基胺如三乙胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、l-ephenamine、N，N’-二苄基乙二胺、二氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药学上可接受的胺所形成的盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等所形成的盐。含碱性氮的基团可以被试剂季铵化，试剂如低级烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如，苄基溴和苯乙基溴)等。优选的盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
还设计了本发明化合物的药物前体和溶剂合物。术语″药物前体″指这样的化合物，当它给予患者后，通过代谢和化学过程的化学转变，可得到式(I)化合物和/或其盐和/或溶剂合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其作为药物前体在体内被水解，得到式(I)化合物本身。这样的药物前体优选经口服给予，因为在许多情况下，水解主要在消化酶的影响下发生。当所述酯本身有活性时，或者其水解在血液中发生的情况下，可以采用胃肠外给药。式(I)化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、2，3-二氢化茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基-氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基(dioxolen-4-yl))-甲基的酯和其它熟知的例如青霉素和头孢菌素领域中所用的生理学上可水解的酯。这样的酯可通过本领域已知的常规技术制备。
式(I)化合物及其盐可以以它们的互变异构形式存在，其中氢原子被调换到该分子的其它部分，故该分子的所述原子之间的键被重新排列。应该理解，所有的互变异构形式(在其可以存在的范围内)均包括在本发明范围内。此外，本发明化合物可以具有反式和顺式异构体并且可含有一个或多个手性中心，由此存在对映体和非对映体形式。本发明包括所有的这样的异构体，以及顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物和对映体(光学异构体)的外消旋混合物。在未具体提及化合物(或不对称碳原子)的构型(顺式、反式或R或S)时，则应指任何一种异构体或一种以上异构体的混合物。制备的过程可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备对映体或非对映体药物前体时，它们可以通过常规方法，例如、层析法或分级结晶法分离。本发明化合物可以是游离的或水合物形式。
式(I)化合物也可以具有药物前体形式。能够在体内转化以提供生物活性物质(即，式I化合物)的任何化合物都是本发明精神和范围内的药物前体。
各种形式的药物前体是本领域熟知的。对于这样的药物前体衍生物的实例，参见：
a)药物前体的设计(Design of Prodrugs)，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和酶学方法(Methods in Enzymology)，第42卷，309-396页，由K.Widder等编辑(Acamedic Press，1985)；
b)药物设计和开发教科书(A Textbook of Drug Design andDevelopment)，由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，″药物前体的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)″，由H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，第8卷，1-38页(1992)，其中的每一篇通过引用结合到本文中。
还应该理解，式(I)化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明范围内。溶剂化作用的方法是本领域普遍知道的。
优选的化合物
优选的化合物为具有式(I)的化合物，包括其对映体、非对映体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和药物前体：
其中：
L和K独立为O或S；
Z为N或CR4b；
G为键；
Ar直接连接于T或M并且为
Figure A0282385400642
J为-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、任选由一个或两个R9取代的C1-3亚烷基或任选由一个或两个R9取代的C2-3亚链烯基或C1-2杂亚烷基；
当Ar连接于T时，T为T1；而当Ar连接于M时，T为T2；
当Ar连接于M时，M为M1，而当Ar连接于T时，M为M2；
TI和M1选自-N-和-CH-；而T2和M2选自-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、-C(＝O)-和-CH2-；
前提是选择J、M和T，以限定具有1-2个杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环，其中所述杂环的两个相邻杂原子不同时选自-O-和-S-；
R1a和R1b独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)rCO2H、-C(＝O)NH(CH2)rCO2(烷基)和S(O)2烷基；或选自苯基、苄基、苯基氧基、苄基氧基和杂芳基；其中R1a和R1b各自在任何可以利用的碳或氮原子上依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；或者，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、OR12、NR12R13、C(＝O)R12、CO2R12、C(＝O)NR12R13，NR12C(＝O)R13，NR12C(＝O)OR13、SR12、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；
R4a和R4C为卤素、烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基或硝基；
R4b为氢、卤素、烷基、取代的烷基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基、-CO2H、-C(＝O)H、NH(烷基)、N(烷基)2、CO2烷基、C(＝O)烷基、烷基硫代、-C(＝O)NH(CH2)rCO2H、-C(＝O)NH(CH2)rCO2(烷基)、芳基、杂芳基或杂环，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选由1-2个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、OMe、CF3、CN、OCF3、CO2H、-C(＝O)H、CO2烷基和/或C(＝O)烷基；
R9为-A1-Q-A2-R16；
A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚烷基；
Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-C(＝S)NR17-、-SO2-、-SO2NR17-、-CO2-或-NR17CO2-；
A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-，-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-，-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链和直链的基团，并任选由选自以下的基团取代：-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R12和R13(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)结合在一起形成杂芳基或杂环基；
R13a为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R16选自(i)氢或由多至3个选自以下的基团任选取代的C1-8烷基或C2-8链烯基：OR23、SR23、-CO2R23、-SO2(烷基)和/或NR23aR23b，或选自(ii)苯基，萘基、5-10元单环或二环杂芳基、4-11元单环或二环杂环基和3-9元单环或二环的环烷基，其中所述R16环状基团各自依次被最多可达3个R18任选取代；
R17选自氢、低级烷基和取代的低级烷基；
R18选自-(CH2)q卤素、-(CH2)q硝基、-(CH2)q氰基、-(CH2)q卤代烷基、-(CH2)q卤代烷氧基、-(CH2)qSR24、C3-7环烷基、-SO2R24、-OR24、-(CH2)qCO2R24、-(CH2)qNR24R25、-(CH2)qNHCO2R24、-C(＝O)NH-SO2R24、-C(＝O)(CH2)qNR24R25、-O(CH2)rNR24R25、-C(＝O)R24、-(CH2)qR24和-C1-4烷基或任选由CO2R24取代的-C2-4链烯基；
R23、R23a和R23b独立选自氢和烷基；
R24选自氢、烷基、苯基、苄基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和4-7元杂环基，其依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2H、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(C1-4烷基)、氨基和/或氨基C1-4烷基，前提是当R24连接于磺酰基(如在-SO2R24中)时，则R24不是氢；
R25选自氢和烷基；和
n是0、1或2；
p是1或2；
q是0、1、2、3或4；和
r是1、2、3或4。
在式(I)化合物中，基团Ar优选为
其中R1a优选为卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基或任选取代的苯基或杂芳基，R1b不存在或选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H和-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)。或者，两个R1b基团可以彼此结合在一起或者一个R1b可以与R1a结合在一起形成稠合的苯并环。
在式(I)化合物中，基团R4a和R4c优选选自卤素、烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷基、芳基氧基和芳硫基，且更优选R4a和R4c两者均为氯。
在式(I)化合物中，基团G优选为键；基团L和K优选为氧；Z优选为CH。
在式(I)化合物中，基团T优选为T1且为CH，M优选为M2且为CH2，而J优选为任选-取代的C1杂亚烷基，以使A为5-元环，更优选J为基团-CH2-NR9-。
在式(I)化合物中，基团R2优选为任选由CO2H或CO2(烷基)取代的C(＝O)低级烷基或C1-6烷基，更优选R2为甲基。
也优选式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和药物前体
其中：
L和K独立为O或S；
J为-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、任选取代的C1-3亚烷基、任选取代的C2-3亚链烯基或任选-取代的C1-2杂亚烷基；
T1为-N-或-CH-；
R1a为卤素、氰基或任选-取代的苯基或杂芳基；
R1b选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H和-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)；或选自依次任选由1-2个以下基团取代的苯基、苄基、苯基氧基、苄基氧基和杂芳基：C1-4烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H，-C(＝O)H，-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、O(C1-4烷基)、氨基、NH(C1-4烷基)、N(烷基)2、C(＝O)H、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、C3-6环烷基、杂环、芳基和杂芳基；
R4a和R4c为卤素、烷基、氰基、三氟甲基或硝基；和
n为0、1或2。
在上文刚刚定义的式(Ic)化合物中，更优选J为-CH2-、-CH2-CH(R9)-或-CH2-N(R9)-，其中：
R9为-A1-Q-A2-R16；
A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚链烯基；
Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-SO2-、-CO2-或-NR17CO2-；
A2为键、C1-2亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链和直链的基团，且任选被选自以下的基团取代：-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R16选自(a)氢和任选由1-2个选自以下基团取代的C1-6烷基或C2-6链烯基：OH、O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)和/或N(C1-4烷基)2，或选自(b)呋喃基、吲哚基、咔唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、哒嗪基、C3-7环烷基、哌嗪基、噻唑基、吗啉基、1，2，5，6-四氢吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、噻吩并吡唑基、四氢喹啉基和喹啉基，其中所述环状R16基团各自任选被最多可达3个R18取代；
R17选自氢、低级烷基和取代的低级烷基；
R18选自-C1-4烷基、-S(C1-4烷基)、C3-7环烷基、-SO2(C1-4烷基)、-O(C1- 4烷基)、-SO2-苯基、卤素、羟基、硝基、氰基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-4烷基、-(CH2)qNH2、-O(CH2)qCO2H、-CH＝CH-CO2H、-CH＝CH-CO2(烷基)、-(CH2)qNH(烷基)、-(CH2)qNHCO2烷基、-(C＝O)NH-SO2烷基、-(CH2)qNH(苄基)、-(CH2)qN(烷基)2、-O(CH2)rN(烷基)2、-O苄基、-C(＝O)(CH2)qNH2、-C(＝O)(CH2)qNH(烷基)、-C(＝O)(CH2)qN(烷基)2、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rNH(烷基)、-O(CH2)rN(烷基)2、-C(＝O)吡啶基、-(CH2)q苯基、-(CH2)q吡啶基、-(CH2)q三唑基、-(CH2)q四唑基、-(CH2)q咪唑基、-(CH2)q吡唑基、-(CH2)q硫吗啉基、-(CH2)q吗啉基、-(CH2)q噻吩基、-(CH2)q吡嗪基，其中每个R18的每个烷基或环状基团依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2H、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(C1-4烷基)、氨基和/或氨基C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
r为1、2、3或4。
进一步优选上文刚刚限定的化合物，其中R9为-C1-4亚烷基-R16、-C(＝O)R16或-C(＝O)C1-4亚烷基-R16，更优选为-CH2R16，且R16如上文刚刚所定义，更优选为任选被1-2个R18取代的噻吩基、苯基或吡啶基。
也优选式(Id)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和药物前体，
其中：
J为-(CR9aR9b)x-或-(CR9aR9b)y-N9c-(CR9aR9b)z-，其中x为1、2或3，y为0、1或2，z为0、1或2，前提是y和z加在一起不大于2；
T1为-N-或-CH-；
R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3，杂环基或杂芳基；
R1b为氢、卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、氨基、NH(C1-4烷基)、N(烷基)2、C(＝O)H、C(＝O)C1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、SO2C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环、芳基和杂芳基或由1-3个选自以下的基团取代的C1-4烷基：氨基、NH(C1-4烷基)，N(烷基)2、C(＝O)H、C(＝O)C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、SO2C1-4烷基、SO3H和/或PO(OH)2；
R9a和R9b在每次出现时，独立选自氢、卤素、C1-4烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H和/或-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)；或R9a和R9b一起形成酮基(＝O)；
R9c选自氢、C1-4烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO2R16、C(＝O)R16、SO2NR16R17、CO2R16、-C(＝S)NR16R17、C(＝O)C(＝O)R16、C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)、苯基、C3-7环烷基和5-6元杂芳基或杂环基；和
R16和R17选自氢、低级烷基、取代的烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或9-10元芳基或杂芳基，其依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4
    、C1-4烷硫基、羟基、C1-4烷氧基、-CO2H、-CO2(烷基)、-
   、-C(＝O)烷基、-C(＝O)(CH2)qNH2、苯基、C3-7环烷基、5-6元
基和/或5-6元杂环基，前提是当R16连接于磺酰基(如在-SO2R16时，则R16不为氢；和
q为0、1或2。
在如上定义的式(Id)化合物中，优选y为1或2和z为0。T1优选为-CH-，R2优选为氢或C1-4烷基，R9a和R9b优选为氢。
也优选如上定义的式(Id)化合物，其中R9c为-A1-Q-A2-R16，A1、Q、A2和R16如上对式(Ic)化合物所定义。
根据本发明的另一方面，优选的化合物为那些具有式(Ie)的化合物或其对映体、非对映体或盐，
Figure A0282385400711
其中：R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、杂芳基或杂环基；R1b为氢、卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢或C1-4烷基；
R9选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、羟基、烷氧基、烷基硫代、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、-(CH2)s苯基、-(CH2)s四唑基、-(CH2)s吡啶基、-(CH2)s噻吩基、-(CH2)s咔唑基、-(CH2)s吲哚基、-(CH2)s呋喃基、-(CH2)s喹啉基、-(CH2)sC3-6环烷基、-(CH2)S噻唑基、-(CH2)S吡咯基、-(CH2)s咪唑基、-(CH2)s异噁唑基、-(CH2)s苯并呋喃基、-(CH2)s吡唑基、C(＝O)H、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)哌啶基、-C(＝O)吗啉基、-C(＝O)C3-6环烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)喹啉基、-C(＝O)咪唑基、-C(＝O)吡唑基、-C(＝O)噻唑基、-C(＝O)喹喔啉基、-C(＝O)吡啶基、-C(＝O)-1，2，5，6-四氢吡啶基、-C(＝O)苯并噻唑基、-C(＝O)苯并三唑基、-C(＝O)苯并二噁烷基、-C(＝O)苯并噁二唑基、-C(＝O)1，2，3，4-四氢喹啉基、-C(＝O)噻吩并吡唑基、-C(＝O)(CH2)s四唑基、-C(＝O)(CH2)S吡啶基、-C(＝O)(CH2)s苯基、-C(＝O)(CH2)s吡咯烷基、-C(＝O)(CH2)s哌啶基、-C(＝O)CH＝CH(苯基)、-C(＝O)CH＝CH(吡啶基)、-C(＝O)CH2O(烷基)、-C(＝O)CH2S(烷基)、-C(＝O)CH2S(吡啶基)、-C(＝O)CH2SO2(烷基)、-C(＝O)CH2SO2(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苄基)、-C(＝O)CH2NH(噻唑基)、-C(＝O)CH2NHC(＝O)吡啶基、-C(＝O)CH2NHC(＝O)苯基、-(CH2)tSO2(烷基)、-(CH2)tSO2(苯基)、-(CH2)tSO2(噻吩基)、-(CH2)tSO2(咪唑基)、-(CH2)tSO2(呋喃基)、(CH2)tSO2(吡咯基)，SO2NH(苯基)、-C(＝S)NH2、-C(＝S)NH(烷基)、-C(＝S)NH(苯基)、-(CH2)C(＝O)吡咯烷基、-(CH2)C(＝O)哌啶基、-(CH2)C(＝O)哌嗪基、-CO2(烷基)、-CO2(苯基)、-CO2(苄基)、-NHCO2(烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苯基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌啶基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)NH(C5-6环烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苄基)、-(CH2)tC(＝O)NH(吡咯烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌嗪基)、-(CH2)tC(＝O)NH2、-(CH2)tC(＝O)NH(烷基)、-(CH2)tC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苯基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苄基)或-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)CO2(烷基)；其中每个R9的每个烷基、链烯基或环状基团任选被最多可达3个R18取代；
R18选自-C1-4烷基、-S(C1-4烷基)、C3-7环烷基、-SO2(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-SO2-苯基、卤素、羟基、硝基、氰基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-4烷基、-(CH2)qNH2、-O(CH2)qCO2H、-CH＝CH-CO2H、-CH＝CH-CO2(烷基)、-(CH2)qNH(烷基)、-(CH2)qNHCO2烷基、-(C＝O)NH-SO2烷基、-(CH2)qNH(苄基)、-(CH2)qN(烷基)2、-O(CH2)rN(烷基)2、-O苄基、-C(＝O)(CH2)qNH2、-C(＝O)(CH2)qNH(烷基)、-C(＝O)(CH2)qN(烷基)2、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rNH(烷基)、-O(CH2)rN(烷基)2、-C(＝O)吡啶基、-(CH2)q苯基、-(CH2)q吡啶基、-(CH2)q三唑基、-(CH2)q四唑基、-(CH2)q咪唑基、-(CH2)q吡唑基、-(CH2)q硫吗啉基、-(CH2)q吗啉基、-(CH2)q噻吩基、-(CH2)q吡嗪基，其中每个R18的每个烷基或环状基团依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2H、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(C1-4烷基)、氨基和/或氨基C1-4烷基；
n为0、1或2；
q为0、1、2、3或4；
r为1、2、3或4；
s为1、2、3或4；和
t为0、1或2。
制备方法
本发明化合物可以通过在下面的反应流程A-K中所述的示例性方法制备。用于这些反应的示例性试剂和步骤将在下文中出现。起始原料可市售获得或可由本领域普通技术人员容易地制备。对于所有这些流程，除非另外指明，基团Z、K、L、Ar、J、T、M、R1、R2、R3、R4a、R4b和R4c按本文式(I)化合物中所述定义。一般指定为R、R’、X和P的基团以及溶剂、温度、压力、具有所需基团的起始原料和其它反应条件，在适当时，本领域普通技术人员可以容易地进行选择。
流程A：
Figure A0282385400741
在碱(如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3或NaHCO3)的存在下，使一种适当官能化的氨基酸 1与异氰酸盐 2a或异硫氰酸盐2b在水中反应，经酸化后分别得到脲基酸 3a或硫脲基酸 3b。然后在催化量的酸(如盐酸、硫酸、甲磺酸或甲苯磺酸)的存在下，在有机溶剂或含水溶剂中，使这种中间体产物环化，得到具有式(If)的螺乙内酰脲或具有式(Ig)的螺-2-硫代乙内酰脲。见，例如，Espada等，Farmaco，第45卷(1990)，1237-1243页，或Nicole等， Can.J.Chem.，第40卷(1962)，353-366页。或者，在活化剂(如HOBT或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)和非亲核性碱(如TEA或DIPEA)的存在下，在有机溶剂(如DMF、THF、DCM)中，使用脱水剂(如DCC或EDCI)可将脲基或硫脲基酸环化。
流程B：
具有式(If)或(Ig)的化合物也可按流程B中描述经一步得到。在碱(如TEA、K2CO3或KOH)的存在下，在有机溶剂(如THF、二氯甲烷或DMF)中使适当官能化的氨基酯 4与异氰酸盐 2a或异硫氰酸盐 2b反应，分别得到所需的具有式(If)或(Ig)的化合物。见，例如，Park等 J. Org.Chem.，第63卷(1998)，113-117页；Johnson等， J.Am.Chem. Soc.，第40卷(1918)，645页；和Schllkopf等， Liebigs Ann.Chem.，(1981)，439-458页。
流程C：
Figure A0282385400752
在有机溶剂如甲苯或二噁烷中，用试剂如P2S5或2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson氏试剂)处理乙内酰脲(If)，得到相应的具有式(Ih)的二硫代-乙内酰脲。见，如Carrington等， J.Chem.Soc.，(1950)，354页。
流程D：
通过用试剂如碘甲烷使化合物(Ii)S-烷基化，可以将二硫代-乙内酰脲(Ii)转化为4-硫代-乙内酰脲，得到中间体 5，在适度酸性条件下将其水解为具有式(Ij)的4-硫代-乙内酰脲。见，例如、Carrington等，J.Chem.Soc.，(1950)，354页。
流程E：
在碱(如TEA、DIPEA、DMAP或NaH)的存在下，在有机溶剂(如THF或乙腈)中，通过用酰化剂(如酰氯、酸酐、氯代甲酸酯或异氰酸酯)处理，可以获得具有式(Ik)的N-酰基化的乙内酰脲，得到具有式(Il)的乙内酰脲。见，例如，Link等， Eur.J.Med.Chem.，第19卷(1984)，261-266页和Ortin等， An.R.Soc.Esp.Fis.Quim.Ser.B，(1958)，69页。
流程F：
在碱(如TEA、DIPEA、吡啶或DMAP)的存在下，在有机溶剂如甲苯中，通过用磺酰氯处理，得到具有式(Ik)的磺酰化的乙内酰脲，生成所需的具有式(Im)化合物。见，例如，Takayama等， Agric.Biol.Chem.，第51卷(1987)，1547-1552页。
流程G：
在质子惰性溶剂(如DMF，THF或DMSO)中，通过用1当量的碱(如NaH、NaHMDS、LDA、LiHMDS、KH，KHMDS或tBuOK)处理，接着加入合适的烷化剂(如烷基碘，烷基溴，烷基氯、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐)可以将具有式(Ik)的乙内酰脲N-烷基化，得到具有式(In)的乙内酰脲。见，例如，Parmee等， Bioorg.Med.Chem.Lett.，第9卷(1999)，749-754页。
流程H：
Figure A0282385400781
螺乙内酰脲也可以按流程H中所述制备。将乙内酰脲 6或者按顺序地或直接地用2当量的碱(如NaH、KH、LiHMDS、KHMDS，LDA，tBuOK，KOH，甲碳酸基镁或DBU)在有机溶剂(如THF、DMF、DMSO)中处理，然后与带有两个离去基团X(如Cl、Br、I、OMs或OTs)的化合物 7反应，得到所需的具有式(I)的乙内酰脲。见，例如，Collado等， Tetrahedron Lett.，第37卷(1996)，6193-6196页；Fujiwara等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，(1980)，1573-1577页；和Belzecki等， J.Org. Chem.，第45卷(1980)，2215-2217页。
流程I：
具有式(Ip)的N-未取代的乙内酰脲可以采用与流程H相同或类似的方法制备，但加上保护和去保护顺序。因此，将乙内酰脲 8在氮上用保护基团P(如BOC)加以保护(见，如，Nilsson等， J.Med.Chem.，第35卷(1992)，3270-3279页)，得到中间体 9，如上文所述用 7将中间体 9进行二烷基化，得到具有式(Io)的化合物。去保护得到所需的具有式(Ip)的N-未取代的螺乙内酰脲。
流程J：
在常规的Suzuki偶合条件下，在钯催化剂(如Pd(PPh3)4)和碱(如K2CO3或Na2CO3)的存在下，在合适的溶剂(如甲苯、DMF、DME或水)中，通过使具有式(Iq)的溴代螺乙内酰脲与芳族或杂芳族硼酸 10反应，可将前者转化为具有式(Ir)的联芳基化合物。见，如，Suzuki等，Synth.Commun.，第11卷(1981)，513页。
流程K：
Figure A0282385400792
在典型条件(如在回流的乙酸酐中的乙酸钠)下，可使乙内酰脲 9与芳族醛10进行Knoevenagel缩合，得到 11，在酸性催化剂(如三氟乙酸)存在下，使 11与 12反应，得到具有式(Is)的螺吡咯并乙内酰脲。
流程L：
Figure A0282385400801
在溶剂如DCM或DCE中，可以用，例如，氯代甲酸1-氯代乙酯使乙内酰脲(It)脱去苄基，得到具有式(Iu)的NH衍生物。在室温至回流的温度范围内，在溶剂如乙腈或丙酮中，通过与烷基卤RX(例如，烷基碘)反应，可以使具有式(Iu)的化合物烷基化。或者，烷基化作用可以通过在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)的存在下，在溶剂如乙腈或DCE中，与醛反应而实现，得到式(Iv)化合物。
流程M：
在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如碳酸钠)的存在下，在-15℃至室温的温度范围内，在溶剂如DCM中，也可将式(Iu)化合物用酰基卤(例如，酰氯或酰溴)酰化，得到酰化的式(Iw)衍生物。在偶合剂(如二环己基碳二亚胺)的存在下，化合物(Iw)也可通过在溶剂如DCM中与酸RCO2H反应而获得。
流程N：
在碱(如三乙胺或碳酸钠)的存在下，在-15℃至室温的温度范围内，通过与磺酰卤在溶剂如DCM或THF中反应，可以由式(Iu)化合物获得式(Ix)的磺酰胺。
流程O：
Figure A0282385400821
通过与羰基二咪唑和碘甲烷连续反应，也可以将式(Iu)化合物转化为活化的中间体 13。见R.A.Batey等， Tetrahedron Lett.，第39卷(1998)，6267页。然后可以使化合物 13与醇或胺反应，分别得到式(Iy)的氨基甲酸酯或式(Iz)的脲。
流程P：
通过使式(Iu)化合物与二碳酸二叔丁酯在溶剂如THF或DCM中反应，可以将式(Iu)化合物转化为中间体 14。然后在氧化钌的存在下，用例如高碘酸钠氧化 14，则得到内酯 15和 16的混合物，然后可以在标准条件下将其转化为式(Iaa)和(Iab)化合物。
用途
本发明的化合物和组合物为LFA-1、Mac-1和/或ICAMs的拮抗剂和/或抑制剂。它们用于治疗各种与LFA-1、Mac-1和/或ICAMs，特别是LFA-I:ICAM-1的作用有关的炎性疾病和病症。术语″白细胞整联蛋白/ICAM-相关疾病″在此用于简略指涉及与LFA-1、Mac-1和/或ICAM-1、ICAM-2或ICAM-3的作用或水平有关的那些疾病和病症。本文所用的术语″治疗″包括预防性的和治疗性的用途，因此包括在患者中减轻与白细胞整联蛋白/ICAM-相关的疾病的症状，改进与这种疾病有关的可查明的测试症状，或预防这种疾病或其症状。术语″患者″指哺乳动物，优选为人。
根据它们的抑制活性，所述化合物可以用于治疗涉及T-细胞和/或白细胞的激活、共同刺激或浸润的疾病，包括(但不限于)涉及白细胞在皮肤、腹膜、滑膜、肺、肾和心脏中的汇集的病症。本发明化合物可以用于治疗患者中因特异性或非特异性免疫系统的应答引起的疾病。
可以用本发明化合物治疗的白细胞整联蛋白/ICAM-相关的疾病包括急性或慢性移植物抗宿主反应(例如，胰岛同种移植物)；和急性或慢性移植物排斥反应(例如，肾、肝、心、肺、胰、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种移植物、皮肤异种移植物和/或源于这些器官的细胞)。此外，所述化合物可以用于治疗炎症疾病，包括(但不限于)多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病或青少年糖尿病)、胰囊性纤维变性、炎性肠道疾病、应激性肠道综合征、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、Alzheimer氏病、休克、关节强硬性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰腺炎(急性或慢性)、多发性器官损伤综合征(例如，败血症或创伤的继发症)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、中风、再灌注损伤(例如，因心肺搭桥术或肾透析引起)、急性肾小球性肾炎、结节性脉管炎、热灼伤(即，晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输血相关综合征和/或Sjogren氏综合征。
本发明化合物可以用于治疗皮肤的炎性疾病，包括湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、schleroderma、牛皮癣和与急性炎性成分有关的皮肤病。
本发明化合物也可用于治疗变应性疾病和呼吸道疾病，包括哮喘、肺纤维化、变应性鼻炎、氧毒性、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征和任何慢性阻塞性肺病(COPD)。本发明化合物可以用于治疗慢性肝炎感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
此外，本发明化合物可以用于治疗自身免疫疾病和/或与自身免疫疾病有关的炎症，如器官-组织自身免疫疾病(例如、Raynaud氏综合征)、自身免疫性甲状腺炎、眼色素层炎、系统性红斑狼疮、Addison氏病、自身免疫性多腺性疾病(也称作自身免疫多腺性综合征)和Grave氏病。
本发明化合物也可用于治疗肿瘤转移或在癌症治疗中作为最大限度减少使用细胞因子的毒性的辅助药物。
本发明化合物还具有治疗性腺机能减退、虚弱、性机能障碍、消瘦(如与癌症和AIDS有关的消瘦综合征)以及贫血的用途。所述化合物还具有治疗癌症，包括(但不限于)乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、淋巴系统癌、肝癌和肾癌的用途。本发明化合物对诸如多毛症、痤疮、皮脂溢、脱发、纤维瘤、多发症(hyperpilosity)、恶病质、多囊性卵巢综合征、食欲缺乏、避孕、吸毒脱瘾综合征、妊娠终止和良性前列腺肥大是有用途的。所述化合物还用作抗血管形成剂。此外，所述化合物可以用作蛋白质异戊烯基转移酶，特别是法呢基转移酶和致癌基因蛋白质Ras的异戊二烯化的抑制剂。如此，本发明化合物可以潜在性地用于治疗和/或预防在WO 01/45704(通过引用结合到本文中)中涉及的疾病和病症。
当用作抗炎药时，所述化合物可以在发病前、发病时，或在炎症开始后给予。当预防性用药时，所述化合物优选在任何炎性反应或症状前(例如，在器官或组织移植前、移植时或在移植后不久，但在任何器官排斥反应的症状前)给予。所述化合物的给予可以预防或减轻炎症反应或症状。
因此本发明提供用于治疗如上列出的此类疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。其它的治疗剂(如下文描述的那些)可以与式(I)化合物联合使用。在本发明的方法中，这样的其它治疗剂可以在本发明化合物给药之前、给药的同时或给药之后给予。
本发明还提供能够治疗上文提及的疾病和病症的药用组合物。本发明的组合物可以含有其它治疗剂，并可以例如根据药物制剂领域熟知的那些技术，通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂，以及适合于所需给药方式的类型的药用添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。
式(I)化合物可以通过任何适合于所治疗疾病的方式给药，这可依据对特定性治疗部位和需传递的药物的量的需要而定。虽然构思了其它传递给药的方式，但局部给药通常优选用于与皮肤有关的疾病，系统治疗优选用于癌症或前癌疾病。例如，所述化合物可以经口服传递给药，例如以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或包括糖浆剂在内的液体制剂的形式给药；局部给药，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏剂的形式给药；舌下给药；颊下给药；胃肠外传递给药，如经皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射，或者输注(例如，无菌注射水溶液或非水溶液或悬浮液)给药；鼻腔给药，如经吸入的喷雾剂给药；局部给药，如以霜剂或软膏剂的形式给药；直肠给药，如以栓剂的形式给药；或脂质体形式给药。可以给予含有非毒性的、药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可以以适合于立即释放或延缓释放的形式给药。立即释放或延缓释放可以通过采用合适的药用组合物或(特别是在延缓释放的情况下)、采用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。
用于局部给药的示例性组合物包括局部用载体，如PLASTIBASE(用聚乙烯胶化的矿物油)。
用于口服给予的示例性组合物包括悬浮液，它可含有，例如，用于增大体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和诸如本领域已知的那些甜味剂或调味剂；即释片，它可含有，例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它诸如本领域已知的那些赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物也可以经舌下和/或颊下给予，如用模片、压片或冻干片口服传递。示例性的组合物可包括速溶稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这样的制剂也可包括高分子量赋形剂，如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；有助于粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(如，GANTREZ)；以及控制释放的试剂，如聚丙烯酸共聚物(例如、CARBOPOL 934)。也可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，以便于制备和使用。
用于通过气溶胶或吸入的经鼻腔给予的示例性组合物包括溶液剂，其可含有，例如，苄醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物可利用率的吸收促进剂，和/或其它如本领域已知的那些助溶剂或分散剂。
用于胃肠外给药的示例性组合物包括注射液或悬浮液，它们可包括，例如，合适的非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液、等渗的氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油一酯或甘油二酯，以及脂肪酸包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有，例如，合适的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，而在直肠腔内被液化和/或溶解，以释放出药物。
本发明化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，它包括对患者的每日约0.05-100mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，该剂量可以以单次剂量或以各分开的剂量形式(如每日1-4次)给予。应该理解，对任何具体的患者来说，用药的特定剂量水平和次数是可以变化的并取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、患者的人种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯、给药方式和时间、排泄速率、联合用药情况以及待治疗的具体疾病及其严重程度。治疗的优选对象包括患有白细胞整联蛋白/ICAM相关疾病和/或患有任何上述疾病和病症的动物，最优选哺乳动物类，如人及驯养的动物如狗、猫、马等。
本发明的化合物可以单独使用或彼此联合使用和/或与其它用于治疗上述疾病和病症的合适的治疗剂联合使用，例如，当第二种药物具有与本发明化合物相同的或不同的作用机制时联合使用。这类其它治疗剂的实例包括抗炎药、抗生素、抗病毒剂、抗氧化剂和用于治疗呼吸道疾病(如COPD和哮喘)的药物。
可以与本发明化合物一起使用的合适的其它抗炎药包括阿斯匹林、色甘酸、奈多罗米、茶碱、齐留通、扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、消炎痛和脂氧合酶抑制剂；非甾体抗炎药(NSAIDs)(如布洛芬和萘普生(naproxin))；TNF-α抑制剂(如替尼达普和雷帕霉素或其衍生物)，或TNF-α拮抗剂(例如，英夫利昔单抗、Enbrel、D2E7，OR1384)、细胞因子调节剂(例如TNF-α转化酶[TACE]抑制剂、白介素-1转化酶(ICE)抑制剂、白介素-1受体拮抗剂)、泼尼松、地塞米松、环加氧酶抑制剂(即COX-1和/或COX-2抑制剂如萘普生、Celebrex或Vioxx)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(LEA29Y)、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑制剂(如麦考酚酸酯(mycophenolate)[CellCept]和VX-497)、甲氨蝶呤(FK506)、整联蛋白拮抗剂(例如，α-4 β-1，α-V-β-3)、细胞粘附抑制剂、γ-干扰素拮抗剂、前列腺素合成抑制剂、布地奈德、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(如，普立昔单抗)、p38促细胞分裂剂-激活的蛋白激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂，用于治疗应激性肠道综合征的疗法(如、Zelmac、Zelnorm和Maxi-K开放剂(openers)，如在美国专利号6,184,231B1中公开的那些)，或NF-κβ抑制剂(如calphostin、CSAIDs和如美国专利号4,200,750公开的喹喔啉)；离解的类固醇；趋化因子受体调节剂(包括CCR1、CCR2、CCR3、CCR4和CXCR2受体拮抗剂)；分泌性和胞质磷脂酶A2抑制剂、糖皮质素、水杨酸酯、一氧化氮和其它免疫抑制剂；以及核易位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)。
本发明的化合物可以与用于治疗呼吸道疾病(如哮喘、COPD和变应性鼻炎)的其它药物联合用药，如β-肾上腺素能激动剂(如舒喘宁、特布他林、福莫特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol和非诺特罗)；皮质类固醇(如倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、fluticasone、氟替卡松、地塞米松、泼尼松和地塞米松)；白三烯拮抗剂(例如，安可来[Zafirlukast；]和顺尔宁[Montelukast；])；毒蕈碱性M3胆碱能拮抗剂(如Spiriva)、PDE 4抑制剂(例如咯利普兰、西洛司特[Ariflo]、吡拉米司特或罗氟司特)、组胺H1拮抗剂、Allegra)(非索非那定)、Claritin(氯雷他定)和/或Clarinex(氯雷他定)。
与本发明化合物联合使用的合适的抗病毒剂的实例包括基于核苷的抑制剂、基于蛋白酶的抑制剂和病毒-装配抑制剂。
与本发明化合物联合使用的合适的抗骨质疏松药物的实例包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、PTH、PTH片段、雷洛昔芬、降钙素、RANK配体拮抗剂、钙敏受体拮抗剂、TRAP抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和AP-1抑制剂。
与本发明化合物联合使用的合适的抗氧化剂的实例包括脂质过氧化物抑制剂，如普罗布考、BO-653、维生素A、维生素E、AGI-1067和α-硫辛酸。
本发明化合物也可以与抗糖尿病药物联合使用，如双胍类(例如二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合物(例如，glucovance)、thiozolidinediones(例如曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(aP2)(如在美国系列号09/519,079(2000年3月6日提交)公开并已转让给本受让人的那些)、高血糖素类肽-1(GLP-1)、高血糖素磷酸化酶和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
此外，所述化合物可以与有治疗益处的可增加细胞内cAMP或cGMP水平的药物一起使用。例如，本发明的化合物与下列药物联合使用时，可具有有益的效果：磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE1抑制剂(如在Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，2196-2210页，1997中所述那些)、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂(如瑞维齐农、匹莫苯或奥普力农)、PDE4抑制剂(参考上文)、PDE7抑制剂或其它PDE抑制剂如双嘧达莫、西洛他唑、西地那非、登布茶碱(denbutyline)、茶碱(1，2-二甲黄嘌呤)、ARIFLOTM(即，顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸)、阿罗茶碱、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、西潘茶碱、SCH351591、YM-976、PD-189659、mesiopram、普马分群、CDC-998、IC-485和KW-4490。
根据它们在治疗局部缺血中的用途，本发明化合物可以与抑制F1F0-ATP酶的药物联合使用，包括efrapeptin、寡霉素、autovertin B、叠氮化物和在美国专利申请系列号60/339,108(2001年12月10日提交)中描述的化合物(已转让给本受让人)；-α-或β-肾上腺素能阻滞剂(如普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛和哌唑嗪)，抗心绞痛药，如硝酸盐(酯)类例如，硝酸钠、硝酸甘油酯、异山梨醇单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和硝基血管舒张药(nitrovasodilators)；抗心律失常药，包括I类药物(如普罗帕酮)；II类药物(普萘洛尔)；III类药物(如索他洛尔、多非力特、胺碘酮、azimilide和伊布利特)；IV类药物(如ditiazem和维拉帕米)；K+通道调节剂，如IAch抑制剂和K+通道开放剂的Kv1亚家族的抑制剂，如IKur抑制剂(例如，在美国申请系列号09/729,731(2000年12月5日提交)中公开的化合物)；和间隙-连接调节剂，如连接蛋白(connexions)；抗凝剂或抗血栓形成药，包括阿斯匹林、丙酮苄羟香豆素、ximelagtran、低分子量肝素(如依诺肝素钠、依诺肝素(enoxaparain)和达肝素)、抗血小板药，如GPIIb/GPIIIa阻滞剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、血栓烷受体拮抗剂(例如，依非曲班)、P2Y1和P2Y12拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747和阿斯匹林/氯吡格雷组合物)和Xa因子抑制剂(例如，磺达肝素)；以及利尿剂，如钠-氢交换抑制剂、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)和阿米洛利。
本发明化合物也可以与抗血管生成药(如VEGF受体抑制剂)联合使用，或与抗肿瘤药如紫杉醇、阿霉素、epithilones(大环内酯类抗肿瘤药)、顺铂和卡铂结合使用。可以与本发明化合物联合使用的抗肿瘤药和其它细胞毒性剂的实例包括如下：大环内酯类抗肿瘤药衍生物(如见于德国专利号4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253和WO 00/00485中)；如见于WO 99/24416中的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；以及如见于WO 97/30992和WO 98/54966中的异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂。
可以证明本发明化合物与其它治疗剂的联合用药具有加和作用和协同作用。这种联合用药可有利于增加给药的效果或减少剂量以减轻可能的副作用。
当与本发明化合物联合使用时，可以例如以在Physicians′DeskReference(PDR)中说明的那些量或由本领域普通技术人员采用别的方式确定的量，使用上面的其它治疗剂。在本发明的方法中，这样的其它治疗剂可以在本发明化合物给服前或给服后给予，或者与本发明化合物同时给予。
采用下述的分析法已对式(I)化合物(包括在其实施例中描述的化合物)进行了测试，并且已显示有作为LFA-1和/或ICAM-1抑制剂的可测量的活性水平。
测试
H1-HeLa粘附测试
用维尔烯(Gibco，Grand Island，NY)，将H1-Hela细胞从它们的生长瓶中取出。离心后，使细胞重新悬浮于生长培养基中：DMEM(Gibco)、10％胎牛血清(Hyclone，Logan，UT)、1％Pen-Strep(Gibco)和1％L-谷氨酸盐(Gibco)，然后以5,000细胞/孔平铺于96-孔培养板上以使生长。
第二天，将HSB-2细胞以2×105个/ml分配于生长培养基中：RPMI1640(Gibco)、10％FCS、1％Pen-Strep和1％L-谷氨酸盐。次日(第三天)，以534×G离心细胞8分钟，洗涤，并以5×107个/ml再次悬浮于HBSS中。将钙黄绿素-AM、10μM(Molecular Probes，Eugene，OR)和100nM肉豆蔻佛波醇乙酸酯(SIGMA，St.Louis，MO)加入到该标记的并激活的混合物中。于37℃孵育30分钟后，加入10ml HBSS，然后如上离心细胞。然后使细胞沉淀重新悬浮并计数。
在标记HSB-2细胞的同时，将培养基从H1-HeLa细胞中吸出，用HBSS洗涤培养板1次，接着加入50μl HBSS。然后向各孔中加入含有化合物溶液、DMSO或抗-CD18抗体的另外50μl HBSS。向该H1-HeLa细胞中加入200,000 HSB-2细胞/孔(100μl)，随后在暗处孵育30分钟。然后洗涤各孔3次，以除去未结合的细胞。然后使用荧光板读数仪测定结合的HSB-2细胞数。采用媒介物对照作为0％抑制率以及抗体阻断粘附作为100％抑制率，来计算化合物引起的百分抑制率。
HUVEC粘附测试
在第一天，将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)(第3代、Clonetics，SanDiego、CA)接种于含有弹丸试剂盒(EGM bulletkit)的生长培养基(Clonetics)的T-75烧瓶中。
当HUVEC有90％汇合(通常为4天)时，用100μl/孔的在0.1M乙酸中稀释的2.5μg/ml小鼠IV型胶原(Trevigen)包被96-孔组织培养板。孵育至少3小时后，除去胶原，然后用HBSS(Gibco)洗涤培养板3次。将HUVEC烧瓶进行胰蛋白酶化，将HUVEC以1250细胞/200μl/孔的量接种于用胶原包被的孔中，以备4天后使用。在使用前20小时，除去培养基，用在EGM中的200μl 10nM肉豆蔻佛波醇乙酸酯(PMA，Sigma，St.Louis，MO)刺激细胞。当90％的细胞汇合(通常在第8天)时，除去含有PMA的培养基，用HBSS洗涤各孔，并将50μl的HBSS加入到各孔中。然后向每孔加入含有化合物溶液、DMSO或阻断抗-CD18的另外50μl HBSS。
在第7天，将HSB-2细胞以2×105个/ml分配于RPMI 1640(Gibco)，10％FCS(Hyclone，Logan，UT)，1％Pen-Strep(Gibco)和1％L-谷氨酸盐(Gibco)中。次日，以534×G离心细胞8分钟，洗涤，并以5×107个/ml再次悬浮于HBSS中。为了激活和标记，加入钙黄绿素-AM、10μM(Molecular Probes，Eugene，OR)和100nM肉豆蔻佛波醇乙酸酯(Sigma，St.Louis，MO)，然后于37℃孵育30分钟。加入10ml HBSS后，离心细胞、重新悬浮并计数。
向HUVEC细胞中加入200,000已标记并激活的HSB-2细胞/孔(100μl)，接着于暗处孵育30分钟。除去未结合的细胞，用HBSS洗孔3次。用荧光板读数仪测定结合的HSB-2细胞数。将媒介物对照设定为0％抑制率并将抗体阻断的粘附设定为100％抑制率，计算化合物引起的百分抑制率。
实施例
以下实施例说明本发明化合物和起始原料的实施方案，但并不打算限制要求保护的范围。为便于参考，本文采用以下缩写：
缩写
AlCl3＝氯化铝
Ac2O＝乙酸酐
AcONa＝乙酸钠
bp＝沸点
CH3CN＝乙腈
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DIPEA或DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O＝乙醚
HOBT＝1-羟基苯并三唑
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
HCl＝盐酸
KOH＝氢氧化钾
K2CO3＝碳酸钾
l＝升
LiAlH4＝氢化锂铝
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaH＝氢化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NaOH＝氢氧化钠
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
PBr3＝三溴化磷
(Ph3P)4Pd＝四(三苯膦)钯(O)
PS＝聚苯乙烯
SOCl2＝亚硫酰氯
TEA＝三乙胺
mg＝毫克
ml＝毫升
μl＝微升
mmol＝毫摩尔
μmol＝微摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
RT＝室温
制备1
4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸
在20分钟内，将AlCl3(128.8g，0.97mol)分次加入到琥珀酸酐(44.3g，0.44mol)和溴代苯(100ml，0.99mol)在DCM(500ml)中的悬浮液中，同时使反应烧瓶在水浴中冷却。于室温下1.5小时后，使反应混合物回流2小时。冷却后，将反应介质缓慢倾入到冰(1.5l)和浓盐酸(100ml)的混合物中。将沉淀物依次用水、异丙醇和戊烷洗涤两次。干燥后，得到为灰白色固体的4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸(86.4g，mp＝148℃)。1H NMR(CDCl3)：7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，3.28(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82(2H，t，J＝6.5Hz).
制备2
4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸甲酯
将4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸(86.4g，0.336mol)(制备1)在含有硫酸(86ml)的MeOH(1.71)中回流21h。冷却后，滤除轻微的沉淀，将反应混合物浓缩至干。将得到的固体置于水中，用EtOAc提取两次。将有机层用稀NaOH洗涤，再用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需的4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸甲酯，为低熔点固体(87.5g，mp＝50℃).1H NMR(CDCl3)：7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，3.71(3H，s)，3.28(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，t，J＝6.5Hz).
制备3
1-(4-溴代苯基)-丁烷-1，4-二醇
将在无水乙醚(100ml)中的4-(4-溴代苯基)-4-氧代丁酸甲酯(19g，70mmol)(制备2)溶液滴加到氢化锂铝(5.3g，140mmol)在乙醚(100ml)中的悬浮液中，同时用冰浴使温度保持低于5℃。于室温下2小时后，使该反应混合物回流4h。然后使其冷却至5℃，用饱和的硫酸钠溶液水解，同时维持温度低于15℃。将悬浮液经硅藻土过滤并浓缩，得到一种黄色油状物(16.1g)，将其经硅胶层析(洗脱液：DCM/MeOH90/10)，得到为油状物的1-(4-溴代苯基)-丁烷-1，4-二醇(15g)。
1H NMR(CDCl3)：7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.65(1H，brs)，4.50-4.60(1H，m)，3.97(1H，br s)，3.4-3.65(2H，m)，1.6-1.85(2H，m)，1.45-1.6(2H，m).
制备4
1-溴代-4-(1，4-二溴代丁基)苯
用10分钟将PBr3(4ml，40mmol)滴加到1-(4-溴代苯基)-丁烷-1，4-二醇(15g，61mmol)(制备3)的乙醚(300ml)溶液中，并维持温度在-10℃。于室温下20小时后，用冰浴冷却反应混合物，快速加入水(100ml)。用乙醚提取含水层两次。将合并的有机层用稀碳酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤3次，直至为中性，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1-溴代-4-(1，4-二溴代丁基)苯(13g)，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3)：7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，4.8-5.0(1H，m)，3.42(2H，t，J＝6.4Hz)，2.2-2.45(2H，m)，1.8-2.2(2H，m).
制备5
3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-酮
Figure A0282385400972
于0℃下，将AlCl3(23.8g，178mmol)分批加入到溴代苯(155ml，1.47mol)中。于0℃下，用30分钟将3-溴代丙酰氯(25g，146mmol)滴加到该红色溶液中。于室温下1小时后，将反应混合物加热至50℃1小时。冷却后，将该混合物倾入到冰/水中，用DCM提取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-酮(36g)，其可从石油醚中结晶(mp＝66℃)。1H NMR(CDCl3)：7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，3.73(2H，t，J＝6.5Hz)，3.55(2H，t，J＝6.5Hz).
制备6
3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-醇
Figure A0282385400981
将硼氢化钠(1.5g，39.7mmol)分批加入到3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-酮(11.7g，40mmol)(制备5)的MeOH溶液中，同时维持温度低于10℃。于室温下1小时后，于5℃下加入1N盐酸水溶液，使pH＝1，真空浓缩该混合物。使残留物溶于水中，用DCM提取3次。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-醇，为一种黄色油状物(11.1g)。1H NMR(CDCl3)：7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，4.87(1H，br s)，3.50-3.62(1H，m)，3.31-3.42(1H，m)，2.35(1H，OH，br s)，2-2.31(2H，m).
制备7
1-溴代-4-(3-溴代-1-氯代丙基)苯
将SOCl2(2.8ml，38.6mmol)滴加到冷却的(-20℃)3-溴代-1-(4-溴代苯基)丙烷-1-醇(11.1g，37.8mmol)(制备6)在DCM(110ml)和吡啶(3ml，37.6mmol)的混合物的溶液中。于-20℃2小时后，将反应混合物倾入到冰和10％HCl的混合物中。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到一种黄色油状物(12.8g)。减压蒸馏得到1-溴代-4-(3-溴代-1-氯代丙基)苯，为无色油状物(5.1g，bp＝128-130℃/0.5mmHg)。
1H NMR(CDCl3)：7.4-7.55(2H，m)，7.15-7.3(2H，m)，5.07(1H，m)，3.45-3.6(1H，m)，3.3-3.45(1H，m)，2.35-2.65(2H，m).
制备8
3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮
将异硫氰酸3，5-二氯苯基酯(5g，24.5mmol)分批加入到甘氨酸乙酯的盐酸盐(3.4g，24.5mmol)在TEA(7.5ml，53.9mmol)和干燥DCM(40ml)的混合物的悬浮液中，同时在水浴中冷却烧瓶。
于室温下60小时后，将该溶液浓缩至干，然后分配于EtOAc和HCl水溶液之间。用水洗涤有机层并浓缩。将得到的无定型固体用乙醚洗涤，得到3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮，为橙色固体(5.3g)。1H NMR(CDCl3)：7.45(1H、m)，7.25(2H，m)，4.44(2H，s)。
制备9
3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1.04g，4.6mmol)的MeCN(1ml)溶液加入到3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(1.04g，4mmol)(制备8)和DMAP(73mg，0.6mmol)在MeCN(5ml)中的悬浮液中。于室温下2小时后，蒸发该混合物，使溶于EtOAc中，用硫酸氢钾水溶液洗涤两次，用水洗涤1次，最后浓缩得到3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g)，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)：7.46(1H、m)，7.18(2H，m)，4.54(2H，s)，1.57(9H，s)。
制备10
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A0282385401001
采用与实施例1相同的方法，由1-溴代-4-(1，4-二溴代丁基)苯(423mg，1.1mmol)(制备4)和3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(361mg，1mmol)(制备9)为起始原料，获得(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(54mg)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.22(2H，m)，4.17(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝5.4Hz)，2.35-2.6(3H，m)，2-2.35(3H，m)，1.69(9H，s).
制备11
3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A0282385401011
将二碳酸二叔丁酯(7.72g，35.4mmol)的THF(100ml)溶液加入到3-(3，5-二氯苯基)-咪唑烷-2，4-二酮(7.5g，30.6mmol，根据上文引用的Fujinami等方法制备)和DMAP(560mg，4.6mmol)在THF(150ml)中的悬浮液中。于室温下3小时后，蒸发该混合物，使溶于DCM中，用1N盐酸水溶液洗涤两次，用盐水洗涤1次，最后浓缩得到3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(10.17g)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)：7.40(1H，m)，7.37(2H，m)，4.40(2H，s)，1.58(9H，s)。
制备12
5-(4-溴代苯基)-5-氧代戊酸甲酯
Figure A0282385401012
采用在制备1和2中描述的方法，由戊二酸酐和溴代苯得到上面的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，3.68(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7.1Hz)，2.45(2H，t，J＝7.1Hz)，2.06(2H，m).
制备13
1-(4-溴代苯基)-戊烷-1，5-二醇
采用制备3中描述的步骤，用氢化锂铝(3.4g，90mmol)还原5-(4-溴代苯基)-5-氧代戊酸甲酯(12.8g，45mmol)(制备12)，得到1-(4-溴代苯基)-戊烷-1，5-二醇(9.4g)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，4.56(1H，m)，3.63(1H，br s)，3.45-3.6(2H，m)，2.96(1H，br s)，1.25-1.9(6H，m).
制备14
1-溴代-4-(1，5-二溴代戊基)-苯
采用制备4中描述的步骤，用PBr3(3.4ml，36.2mmol)处理1-(4-溴代苯基)-戊烷-1，5-二醇(9.4g，36.3mmol)(制备13)，得到1-溴代-4-(1，5-二溴代戊基)-苯(6.1g)，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3)：7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，4.88(1H，t，J＝7.5Hz)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，2-2.3(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.55-1.8(1H，m)，1.4-1.55(1H，m).
制备15
(E)-4-[3-乙酰基-1-(3，5-二氯苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-亚基甲基]-苄腈
Figure A0282385401022
将3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(3.45g，10mmol)(制备11)、4-氰基苯甲醛(1.31g，10mmol)和NaOAc(0.82g，10mmol)的混合物在乙酸酐(50ml)中回流3h。使浓缩后得到的固体溶于冰/水和DCM的混合物中。干燥有机层并浓缩，得到一种固体(4.4g)，将其经硅胶层析(洗脱液：DCM)，得到4-[3-乙酰基-1-(3，5-二氯苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-亚基甲基]-苄腈，为白色固体(1.25g)。
mp＝212℃.1H NMR(CDCl3)：8.52(1H，s)，7.6-7.75(4H，m)，7.43(1H，m)，7.37(2H，m)，2.78(3H，s).
制备16
(E)-1-乙酰基-5-(4-溴代亚苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
采用与制备15相同的方法，但用制备11(34.5g，0.1mol)和4-溴代苯甲醛(18.5g，0.1mol)作为起始原料，得到上面的标题化合物，为白色固体(16.8g)。
mp＝222℃.1H NMR(DMSO-d6)：
8.23(1H，s)，7.79(1H，m)，7.55-7.75(6H，m)，2.65(3H，s).
制备17
(E)-4-[1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-亚基甲基]-苄腈
通过3种备选的方法，获得制备17：
(1).将3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-咪唑-2，4-二酮(70g，0.27mol)、4-氰基苯甲醛(53g，0.404mol)和β-丙氨酸(16.1g，0.181mol)的乙酸(1L)溶液在回流下加热32小时。冷却该溶液并保持在50℃下1小时。然后使其冷却至35℃，过滤回收不溶性物质，得到35.5g(0.095mol)上面的标题化合物。得率35％。mp＝236℃；
(2).将3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-咪唑-2，4-二酮(1.3g，5mmol)、4-氰基苯甲醛(0.98g，7.5mmol，1.5eq)、吡咯烷(0.3ml)、无水硫酸镁(0.9g，1.5eq)和EtOH(35ml)的混合物于78℃加热18小时。使该反应混合物进行热过滤，将得到的固体用热EtOH(2×20mL)、水(2×20mL)和EtOH(2×20mL)洗涤，干燥。得量：1.58g；
(3)将3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-咪唑-2，4-二酮(1.3g，5mmol)、4-氰基苯甲醛(0.98g，7.5mmol，1.5eq)、吡咯烷(0.3ml)和EtOH(35ml)的混合物于78℃加热18小时。使该反应混合物进行热过滤，将得到的固体用热EtOH(2×20mL)、水(2×20mL)和EtOH(2×20mL)洗涤干燥。得量：2.78g。
制备18
(E)-5-(4-溴代亚苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
按照与制备17相同的方法，用4-溴代苯甲醛代替4-氰基苯甲醛制备。1H NMR(DMSO-d6)：7.90(2H，d)，7.72(1H，m)，7.58(4H，m)，6.65(1H，s)，3.24(3H，s)。
制备19
3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将TEA(7.2ml，51mmol)加入到肌氨酸乙酯盐酸盐(3.4g，24.5mmol)在干燥DCM(80ml)中的悬浮液中。过滤形成的三乙胺盐酸盐，并用DCM(20ml)洗涤。将滤液移入到3-颈圆底烧瓶中，并冷却至5℃。用10分钟滴加入2，6-二氯吡啶-4-基异氰酸酯(10g，53mmol)的DCM(25ml)溶液，同时保持内温低于10℃。于室温下96小时后，使该反应混合物回流10小时。冷却至室温，用盐水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。得到的无定型固体经硅胶层析(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20-50/50)，得到上面的标题化合物，为白色固体(9.9g)。
mp＝134℃。1H NMR(CDCl3)：7.75(2H，s)，4.07(2H，s)，3.10(3H，s)。
制备20
(E)-4-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-亚基甲基]-苄腈
Figure A0282385401052
采用在制备17中描述的第3种方法，使制备19(5g，19.2mmol)与4-氰基苯甲醛(3.78g，28.8mmol)反应，得到上面的标题化合物，为白色固体(5.6g)。mp＝230℃。1H NMR(CDCl3)：7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.75(4H，m)，6.40(1H，s)，3.37(3H，s)。
制备21
2-羟甲基-噻唑-5-甲酸
根据在Roussel-Uclaf的DE 2548505(1975)和Chem.Abstr.，第85卷、#46650中所述方法，合成上面的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：8.27(1H，s)，4.77(2H，s)。
制备22
2-羟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
Figure A0282385401062
将粗品制备21(300mg，1.9mmol)和浓硫酸(2ml)的EtOH(30ml)溶液回流5小时。减压蒸发溶剂，使残留物分配于碳酸钠水溶液和EtOAc之间。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到棕色油状物(320mg，1.7mmol)。1H NMR(CDCl3)：8.28(1H，s)；4.94(2H，s)；4.33(2H，q)；1.35(3H，t)。
制备23
2-溴代甲基噻唑4-甲酸乙酯
将2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.9mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(877mg，4.9mmol)和苯甲酰基过氧化物(5-10mg)在1，2-DCE(3mL)中的混合物于70℃加热85小时。冷却至室温，加入DCM(10ml)，用水洗涤(3次)。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经制备性层析纯化，得到上面的标题化合物(58mg)。1H NMR(CDCl3)：8.23(1H，s)，4.77(2H，s)，4.43(2H，q)，1.42(3H，t)。
制备24
5-溴代甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据在Heterocycles，第23卷，3(1985)，571-585页中描述的方法，合成上面的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：6.74(1H，s)，4.50(2H，q)，1.42(3H，t)。
制备25
4-[(5S*，9R*)-7-(2-溴代-乙酰基)-3-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
向实施例15(373.5mg，0.9mmol)的7ml THF溶液中，加入TEA(175μl、1.26mmol)和溴代乙酰溴(94μl，1.08mmol)。于室温下15分钟后，将反应混合物蒸发至干。使残留物分配于DCM(20ml)和1N盐酸溶液(10ml)之间。用盐水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到441.3mg粗品化合物。1H NMR(CDCl3)：7.75(2H，d)，7.45-7.55(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，4.55-3.65(7H，m)，3.25(3H，m)。
制备26
4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure A0282385401081
将三氟甲磺酸酐(1.04ml，6.2mmol)加入到冷却的(5℃)4-羟基苯甲酸叔丁酯(1g，5.1mmol)在DCM(25ml)和TEA(1.1ml，7.8mmol)的混合物中的溶液中。于5℃4小时后，加入水。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析(洗脱液：环己烷/iPr2O 95/5)，得到上面的标题化合物，为无色油状物(1.45g)。1H NMR(CDCl3)：8.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，1.60(9H，s)。
制备27
4-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-苯甲酸叔丁酯
将实施例15(300mg，0.72mmol)、Cs2CO3(330mg，1mmol)、外消旋的BINAP(33.7mg，0.05mmol)、Pd(OAc)2(8.1mg，0.036mmol)和制备26(283mg，0.87mmol)的混合物在二噁烷(5ml)中于80℃加热24h。冷却至室温后，除去不溶性盐。真空浓缩滤液，经硅胶层析纯化(洗脱液：DCM)，得到上面的标题化合物(139mg)。1H NMR(CDCl3)：7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，6.63(2H，d，J＝8.5Hz)，3.7-4.2(6H，m)，3.26(3H，s)，1.59(9H，s)。
制备28
5-邻-甲苯基-1-三苯甲基-1H-四唑
Figure A0282385401091
将三苯基甲基氯(348mg，1.25mmol，2ml DCM)溶液滴加到5-(2-甲基苯基)-1H-四唑(200.5mg，1.25mmol)和TEA(174μl、1.25mmol)在8ml DCM中的混合物中。于室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(10ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经制备性层析纯化(环己烷/EtOAc 95∶5)，得到上面的标题化合物(159mg)。1HNMR(CDCl3)：8.1(1H，d)，7.45-7.1(18H，m)，2.5(3H，s)。
制备29
5-(2-溴代甲基-苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑
在氮气下，将制备28(96.9mg，0.24mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(42.7mg，0.24mmol)和苯甲酰基过氧化物(5.8mg，0.024mmol)在5ml1，2-二氯甲烷中的混合液回流7小时。真空蒸发后获得粗品标题化合物，可无须纯化而使用。1H NMR(CDCl3)：8.15(1H，m)，7.45-7.1(18H，m)，4.9(2H，s)。
制备30
6-羟甲基-烟酸甲酯
Figure A0282385401101
根据文献中描述的方法(见Y.Langlois和P.Potier，Tetrahedron，第31卷(1975)，419-422页)，合成上面的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：8.98(1H，S)，8.30(2H，d)，7.63(2H，d)，5.64(1H，t)，4.64(2H，d)，3.88(3H，1H)。
制备31
6-溴代甲基-烟酸甲酯
Figure A0282385401102
将三溴化磷(1.4g；5.32mmol)缓慢加入到冷却的制备30(1g，5.7mmol)的甲苯(100ml)溶液(冰/水/氯化钠浴)中。使反应混合物温热至室温过夜，然后回流1小时。使反应混合物冷却至室温，加入DCM。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到一种油状物(m＝0.99g，得率76％)，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3)：9.18(1H，s)；8.35(1H，d)；7.56(1H，d)；4.62(2H，s)；4.00(3H，s)
制备32
4-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-甲醛
Figure A0282385401111
将叠氮化钠(2.9g，44.6mmol)和TEA盐酸盐(4.13g，30mmol)加入到5-甲酰基-噻吩-3-甲腈(2g，15mmol，根据国际申请WO 02/26718所述制备)的DMF(50ml)溶液中。将该溶液回流12小时。冷却至室温，加入水，用HCl小心酸化该溶液。用EtOAc提取该溶液3次。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需的产物，为棕色固体(540mg)，其无须进一步纯化而使用。
实施例1
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
于室温下，将KOH片状粉(1.3g，23.2mmol)加入到1-溴代-4-(1，4-二溴代丁基)苯(4.08g，10.6mmol)(制备4)和3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(2.5g，9.6mmol，根据上文引用的Fujinami等方法制备)的干燥DMSO(40ml)溶液中。于室温下30小时后，将反应混合物倾入到水中，用EtOAc提取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到一种橙色油状物(4.98g)，将其经硅胶层析(DCM/戊烷50/50)，得到6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(2.1g)，为具有上述所示的相对立体化学的白色固体。
1H NMR(CDCl3)：7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，m)，3.36(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝6.2Hz)，3.13(3H，s)，2.4-2.65(1H，m)，1.8-2.4(5H，m).
实施例2
(1S*，4R*)-1-(4-溴代苯基)-7-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮
采用与实施例1相同的方法，用1-溴代-4-(3-溴代-1-氯代丙基)苯(制备7)和3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮作为起始原料，反相HPLC纯化(由CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度液)后，得到上面的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，m)，6.95-7(4H，m)，4.05(1H，t，J＝10.1Hz)，3.22(3H，s)，2.65-2.85(1H，br q)，2.4-2.65(2H，m)，2.1-2.3(1H，br q).
实施例3
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
采用与实施例1相同的方法，用1-溴代-4-(1，5-二溴代戊基)-苯(4.2g，10.9mmol)(制备14)和3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(2.59g，10mmol)作为起始原料，得到上面的标题化合物，为白色固体(3.1g，mp＝118℃)。1H NMR(CDCl3)：7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(2H，m)，3.03(3H，s)，2.91(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝3.6Hz)，2.55(1H，dq)，2.1-2.3(1H，m)，1.8-2.05(5H，m)，1.3-1.6(1H，m).
实施例4
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯
采用与实施例1相同的方法，用1-溴代-4-(1，4-二溴代丁基)苯(153mg，0.4mmol)(制备4)和3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.33mmol)(制备11)作为起始原料，得到上面的标题化合物(33mg)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，m)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，6.52(2H，m)，4.06(1H，dd，J1＝13.1Hz，J2＝5.5Hz)，2.35-2.6(3H，m)，2-2.35(3H，m)，1.66(9H，s).
实施例5
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-酮
Figure A0282385401132
于室温下，将6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，74μmol)(制备10)加入到TFA/DCM/H2O(1/1/0.1)溶液(1ml)中。30分钟后浓缩反应混合物，得到一种米色固体，将其用戊烷洗涤，得到6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-酮(21mg，米色固体)。
1H NMR(CDCl3)：8.39(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.44(2H，m)，3.36(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝6.1Hz)，2.45-2.65(2H，m)，1.8-2.25(4H，m).
实施例6
(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
用与实施例5相同的方法，将(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)(实施例4)转化为(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(58mg)。
1H NMR(CDCl3)：7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，6.68(2H，m)，6.54(1H，br s)，3.22(1H，dd，J1＝12.7Hz，J2＝6.2Hz)，2.45-2.65(2H，m)，1.9-2.25(4H，m).
实施例7
4-[(5R*，6S*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基]苄腈
Figure A0282385401151
将6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(1g，2.1mmol)(实施例1)和CuCN(0.45g，5mmol)在NMP中的混合物加热至180℃6小时。冷却后，将反应混合物倾入到冰和乙二胺的混合物中，用DCM提取两次。经硅胶层析棕色的残留物，得到4-[(5R*，6S*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基]苄腈，为米色固体。
1H NMR(CDCl3)：7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.3(3H，m)，6.67(2H，br s)，3.45(1H，dd，J1＝12.8Hz，J2＝6.4Hz)，3.16(3H，s)，2.4-2.7(1H，m)，1.8-2.4(5H，m).
实施例8
(5R*，6S*)-6-联苯-4-基-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
Figure A0282385401152
将(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(80mg，0.17mmol)(实施例1)、苯基硼酸(73mg，0.6mmol)、(Ph3P)4Pd(20mg，0.02mmol)和K2CO3(80mg，0.6mmol)在DME(1.5ml)和水(50μl)混合液的溶液于80℃加热12h。滤除不溶性物质，浓缩滤液。层析后，得到(5R*，6S*)-6-联苯-4-基-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(20mg)，为白色固体。
1H NMR
(CDCl3)：7.5-7.6(4H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.15-7.3(3H，m)，6.64(2H，m)，3.45(1H，dd，J1＝12.4Hz，J2＝6.1Hz)，3.18(3H，s)，2.5-2.75(1H，m)，1.8-2.45(5H，m).
实施例9
(5R*，6S*)-3-(3，5-二氯苯基)-6-(4’-氟代联苯-4-基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
采用实施例8中描述的方法，使(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮(80mg，0.17mmol)(实施例1)与4-氟代苯基硼酸(71.4mg，0.51mmol)反应，得到上面的
          标题化合物(12mg)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：7.45-7.55(4H，m)，7.05-7.25(5H，m)，6.62(2H，m)，3.46(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝6.3Hz)，3.18(3H，s)，2.5-2.75(1H，m)，1.85-2.45(5H，m).
实施例10
4-[(5R*，6S*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-6-基]-苄腈
采用与实施例7相同的方法，以(5R*，6S*)-6-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(1g，2.3mmol)(实施例3)和CuCN(0.38g，4.2mmol)为起始原料，得到上面的标题化合物，为白色固体(0.8g，mp＝192℃)。1H NMR(CDCl3)：7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.35(3H，m)，6.89(2H，m)，3.04(3H，s)，3.02(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝3.5Hz)，2.6(1H，dq)，2.1-2.3(1H，m)，1.8-2.05(5H，m)，1.3-1.6(1H，m).
实施例11
4-[(5S*，9R*)-1-乙酰基-7-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401171
将TFA(72μl，0.9mmol)加入到冷却的(5℃)制备15(4.15g，10.4mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(2.9g，11.9mmol)的DCM(200ml)溶液中。于室温下20小时后，用稀氢氧化铵和水洗涤该溶液。经硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到一种固体(7.5g)，将其经硅胶层析(洗脱液：DCM/丙酮95/5)，得到上面的标题化合物，为白色固体(3.3g)。mp＝224℃
1H NMR(CDCl3)：7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，d，J＝6.9Hz)，7.25-7.40(6H，m)，6.53(2H，d，J＝1.5Hz)，4.62(1H，dd，J1＝10.3Hz，J2＝7Hz)，4.04(1H，d，J＝13.1Hz)，3.79(1H，d，J＝1Hz)，3.70(1H，d，J＝10.2Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.02(1H，d，J＝10.2Hz)，2.71(3H，s).
实施例12
4-[(5S*，9R*)-7-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
将实施例11(8.9g，16.7mmol)、TEA(3.8ml)和吡咯烷(2.2ml)在THF(270ml)中的混合物回流2小时30分钟。真空浓缩该混合物，使溶于DCM中，然后用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并浓缩。得到的固体经硅胶层析(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)，得到上面的标题化合物(9.3g)，为白色固体(mp＝200℃)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.32(1H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，m)，7.25-7.45(7H，m)，6.74(2H，d，J＝1.9Hz)，3.65-3.9(3H，m)，3-3.3(4H，m).
实施例13
(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
采用与实施例11和12相同的方法，但用制备16代替制备15，得到上面的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：10.3(1H，br s)，7.79(2H，d)，7.62(3H，m)，7.35-7.55(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(2H，d，J＝1.9Hz)，4.6-4.9(3H，m)，4.2-4.4(2H，m)，3.65-3.8(1H，m)，3.25-3.5(1H，m).
实施例14
4-[(5S*，9R*)-7-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
将实施例12(6.25g，12.7mmol)加入到NaH(60％在油中，0.75g，18.8mmol)在干燥DMF(60ml)中的悬浮液中。于室温下2小时后，加入碘甲烷(1.2ml，19.2mmol)。48小时后，真空浓缩该混合物，使其溶于DCM和水中。经硫酸镁干燥有机层并浓缩至干。残留物经硅胶层析(DCM/丙酮95/5)，得到上面的标题化合物(5.1g)，为白色固体(mp＝164℃)。1H NMR(CDCl3)：7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.4(8H，m)，6.65(2H，d，J＝1.6Hz)，3.7-3.9(3H，m)，3.1-3.35(2H，m)，3.22(3H，s)，2.98(2H，d，J＝10.9Hz).
实施例15
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401192
将氯代甲酸1-氯代乙酯(4.4ml，40.3mmol)加入到冷却的(5℃)实施例14(5.1g，10.1mmol)的DCM(250ml)溶液中。于5℃下1小时后，于室温下搅拌反应混合物20小时。将该溶液浓缩至干，然后在MeOH(350ml)中回流3小时。真空浓缩后，在乙醚中研磨油性残留物，得到所需化合物的盐酸盐(4.9g)。碱化后，产物经硅胶层析(DCM/MeOH 90/10)，得到上面的标题化合物(3.35g)，为无定形固体。
1H NMR(CDCl3)：7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.32(3H，m)，6.72(2H，d，J＝2Hz)，3.6-3.75(2H，m)，3.35-3.55(3H，m)，3.20(3H，s)，2.16(1H，br s).
实施例15A和15B
将化合物15拆分为其下面的对映体实施例15A和15B，采用HPLC，Chiralpak-AD柱和己烷∶MeOH∶EtOH或二氧化碳∶MeOH的溶剂系统进行。有很多可供选择的方式将本发明化合物拆分为其对映体。
实施例15a
4-[(5S，9R)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
在Chiralpak-AD柱上，采用二氧化碳∶MeOH作为洗脱液的保留时间为5.74分钟。[α]D＝+95.2(c＝1，MeOH)
实施例15b
4-[(5R，9S)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401202
在Chiralpak-AD柱上，用二氧化碳∶MeOH作为洗脱液的保留时间为13.31分钟。[α]D＝-96.5(c＝1、MeOH)
实施例16-21
将实施例15(12.4mg，0.03mmol)的1ml THF溶液加入到酰氯或磺酰氯(0.045mmol)中。在加入载体基质PS-DIEA(Argonaut，3.56mmol/g，15mg，0.05mmol)后，于室温下搅拌该悬浮液过夜。然后加入清除剂PS-三甲醇氨基甲烷(trisamine)(Argonaut，3.65mmol/g，36mg，0.13mmol)。搅拌过夜后，过滤该混合物。必要时，用PS-异氰酸酯(Argonaut，1.44mmol/g，90mg，0.13mmol)处理生成的溶液过夜。过滤并蒸发至干后，得到具有上式(Iac)的化合物，其中R9具有列于表1中的值。对于每个化合物，报告了纯度和LC质谱结果(LCMS条件：LCMicromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表1
实施例22-24
Figure A0282385401231
将实施例15(18.7mg，0.045mmol)的1ml THF溶液加入到磺酰氯(0.03mmol)中。在加入载体基质PS-DIEA(Argonaut，3.56mmol/g，15mg，0.05mmol)后，于室温下搅拌该悬浮液过夜。然后加入清除剂PS-异氰酸酯(Argonaut，1.44mmol/g，90mg，0.13mmol)，于室温下搅拌该混合物过夜。过滤并蒸发至干后，得到具有式(Iad)的所需化合物，其中R18a和R18b具有列于表2中的值。对于每个化合物，报告了纯度和LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表2
    Ex.     R18a   R18b     重量(mg)     纯度(％)   保留时间 其它
    22     -CO2H   -OH     7.3     80   1.72
    23     -H   -CO2H     15.1     80   2.15
24 -CO2H -H 10.8 88 2.07 1H NMR(CDCl3)：8.6(1H，s)，8.36(1H，d)，8.1(1H，d)，7.7(1H，t)，7.6(2H，d)，7.3-7.12(3H，m)，6.7(2H，s)，4.1-3.5(5H，m)，3.2(3H，s)
实施例24a
3-[(5S，9R)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-磺酰基]-苯甲酸
Figure A0282385401241
于室温下，向4-[(5S，9R)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈(实施例15a)(0.11g，0.26mmol)和(3-(氯代磺酰基)苯甲酸(0.058g，0.26mmol)在丙酮和水(1∶1mL)中的混合物中加入碳酸氢钠。于室温下搅拌反应混合物40分钟，通过缓慢加入1N盐酸(1mL)猝灭，然后分配于DCM(2×20mL)和盐水(25mL)之间。DCM层经硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶层析纯化，用DCM和MeOH洗脱，得到标题化合物(0.12g)。保留时间：3.39分钟。YMC S5Combiscreen ODS 4.6×50mm(4分钟梯度)。溶剂A＝10％MeOH、90％水和0.2％磷酸。溶剂B＝90％MeOH、10％水和0.2％磷酸。
实施例24b
3-[(5R，9S)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-磺酰基]-苯甲酸
以与在实施例24a中所述类似的方式制备实施例24b，以4-[(5R，9S)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈(0.404g，0.97mmol)(实施例15b)为起始原料，得到0.331g标题化合物。保留时间：3.36分钟。YMC S5 ODS 4.6×50mm(4分钟梯度)。溶剂A＝10％MeOH、90％水和0.2％磷酸。溶剂B＝90％MeOH、10％水和0.2％磷酸。
实施例25-36
向PS-碳二亚胺(Argonaut，0.96mmol/g，74mg，0.071mmol)在0.33ml羟基氮杂苯并三唑溶液(150mM DCM{25％DMF}，0.05mmol)中的悬浮液中加入0.5ml所述酸溶液(66mM DCM{20％DMF}，0.033mmol)和0.25ml实施例15溶液(120mM DCM{20％DMF}，0.03mmol)。于室温下24小时后，用PS-三甲醇氨基甲烷(Argonaut，3.65mmol/g，65mg，0.24mmol)处理该混合物过夜。将过滤的溶液蒸发至干后，通过SCX柱纯化获得的具有式(Iae)的化合物，其中R16具有列于表3中的值。对于N-Boc和/或CO2tBu保护的酸，将所述化合物先用DCM/TFA(1∶1)溶液于室温下处理2小时。
表3
  Ex.     R16 重量(mg) 纯度(％)   保留时间 MS(M+1)
Figure A0282385401261
实施例37
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
将5-甲酰基-3-噻吩甲酸(45mg，0.29mmol)加入到硫酸钠(100mg)和实施例15(100mg，0.24mmol)在1，2-DCE(4ml)中的悬浮液中。于室温下20小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.34mmol)，于室温下搅拌反应混合物24小时。然后加入水，向其中起泡通入二氧化硫，酸化该反应混合物。分离有机层，将水层用DCM提取两次。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使得到的固体在MeOH中结晶，得到所需的化合物，为白色晶体(120mg).mp＝188℃。
实施例37a
5-[(5S，9R)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
Figure A0282385401272
在氮气氛及室温下，向4-[(5S，9R)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈(0.1g，0.24mmol)(实施例15a)的1，2-DCE(4mL)溶液中顺序加入5-甲酰基-3-噻吩甲酸(0.045g，0.29mmol)和硫酸钠(150mgs)。于室温下搅拌该内容物20小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.336mmol)。使反应物于室温下继续搅拌6小时，通过加入水(15mL)猝灭。加入DCM(15mL)，将二氧化硫气体鼓泡通入反应混合物中10分钟，将内容物移入分液漏斗中。分离有机层，用盐水(2×20mL)洗涤经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化，用DCM和MeOH洗脱，得到0.1g标题化合物。保留时间：3.09分钟YMC S5 Combiscreen 4.6×50mm(4分钟梯度)。溶剂A＝10％MeOH、90％水和0.2％磷酸。溶剂B＝90％MeOH、10％水和0.2％磷酸。
实施例37b
5-[(5R，9S)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
Figure A0282385401281
以与在实施例37a中所述类似的方式制备实施例37b，用4-[(5R，9S)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈(0.1g，0.24mmol)(实施例15b)作为起始原料。得量＝0.091g。保留时间：3.68分钟。YMC S5 ODS 4.6×50mm(4分钟梯度)。溶剂A＝10％MeOH、90％水和0.2％磷酸。溶剂B＝90％MeOH，10％水和0.2％磷酸。
实施例38-48
采用如对实施例37相同的方法，以实施例15和适宜的醛或酮为起始原料，制备具有式(Iac)的化合物，其中R9具有在表4A中列出的值。
表4A
Figure A0282385401301
Figure A0282385401311
实施例49
4-[(5S*，9R*)-7-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
采用与实施例14相同的方法，通过实施例12(100mg，0.2mmol)与乙基碘(25μl，0.31mmol)的反应，得到上面的标题化合物(70mg)，为白色固体(从异丙基醚结晶后，mp＝216℃)。
1H NMR(CDCl3)：7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.4(8H，m)，6.67(2H，d，J＝1.5Hz)，3.5-4(5H，m)，3.25-3.35(2H，m)，2.95-3.2(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例50
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401322
采用在实施例15中描述的方法，使实施例49(3.5g，6.74mmol)与氯代甲酸1-氯代乙酯(7.3ml，66.9mmol)反应，得到上面的标题化合物(1.8g)，为无定形白色固体。1H NMR(CDCl3)：7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.35(3H，m)，6.73(2H，d，J＝1.5Hz)，3.35-3.85(7H，m)，1.17(1H，br s)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz).
实施例51
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
采用在实施例15中描述的方法，使实施例12(5g，10.17mmol)与氯代甲酸1-氯代乙酯(11.1ml、101.7mmol)反应，得到上面的标题化合物(2g)，为白色晶体，mp＝198℃。1H NMR(DMSO-d6)：9.08(1H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，6.79(2H，d，J＝1.9Hz)，3.1-3.85(5H，m).
实施例52
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
采用实施例37中描述的方法，通过使5-甲酰基-3-噻吩甲酸(40mg，0.26mmol)与实施例50(100mg，0.23mmol)反应，得到上面的标题化合物，从MeOH中结晶后为白色固体(93mg)。mp＝182℃。
实施例53
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
Figure A0282385401341
采用实施例37中描述的方法，通过使5-甲酰基-3-噻吩甲酸(43mg，0.27mmol)与实施例51(100mg，0.25mmol)反应，得到上面的标题化合物，为白色固体(92mg)，mp＝260℃.
实施例54
3-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-磺酰基]-苯甲酸
于室温下，向实施例50(100mg，0.23mmol)和3-(氯代磺酰基)苯甲酸(57mg，0.26mmol)在THF(5ml)中的混合物中加入DIEA(45μl，0.26mmol)。于室温下搅拌反应混合物24小时，然后减压浓缩。使残留物分配于EtOAc和水之间。将pH调至pH＝2。将水层用EtOAc提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。得到的固体经硅胶层析，用DCM/MeOH(80/20)洗脱，得到上面的标题化合物(63mg)，mp＝145℃。
1H NMR(CDCl3)：8.63(1H，s)，8.41(1H，d，J＝7.5Hz)，8.17(1H，d，J＝7.4Hz)，7.77(1H，t，J＝7.7Hz)，7.62(2H，d，J＝7.7Hz)，7.18-7.26(3H，m)，6.60(2H，s)，3.4-4.2(7H，m)，1.45(3H，t，J＝6.8Hz).
实施例55
3-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-磺酰基]-苯甲酸
Figure A0282385401351
采用实施例54的方法，于室温下，在DIEA(48μL、0.27mmol)的存在下，使实施例51(100mg，0.25mmol)与3-(氯代磺酰基)苯甲酸(61mg，0.27mmol)在THF(5ml)中反应，得到上面的标题化合物(84mg)，mp＝150℃。1H NMR(DMSO-d6)：9.14(1H，br s)，8.35(1H，s)，8.29(1H，d，J＝7.7Hz)，8.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(3H，m)，7.61(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，6.69(2H，d，J＝1.5Hz)，3.65-4.05(4H，m)，3.5-3.6(1H，m).
实施例56
4-[(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-1-基]-丁酸乙酯盐酸盐
Figure A0282385401352
采用对实施例14描述的方法，用NaH(60％在油中，12mg，0.3mmol)在DMF(1ml)中使实施例12(100mg，0.2mmol)去质子化，然后与4-溴代丁酸乙酯(44μl，0.3mmol)反应，得到上面的标题化合物，通过在Et2O/HCl气体中沉淀，将其转化为其盐酸盐(86mg)。LC质谱：保留时间＝2.27min，Mobs＝604(M-1)(LCMS条件：LCMicromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例57-58
采用对实施例56描述的方法，通过使实施例12(100mg)分别与5-溴代-戊酸乙酯和6-溴代-己酸乙酯反应，制备下面的两个实施例。
实施例57
5-[(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-1-基]-戊酸乙酯盐酸盐
Figure A0282385401361
得量：55mg.LC质谱：保留时间＝2.40min，Mobs＝618(M-1)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/分钟，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例58
6-[(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-1-基]-己酸乙酯盐酸盐
得量：54mg.LC质谱：保留时间＝2.29min，Mobs＝632(M-1)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例59-61
ω-[(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-1-基]-链烷酸
为制备实施例59[其中e为1的式(Iaf)化合物]，将LiOH(1N、600μl)加入到实施例56(60.3mg，0.1mmol)在THF(2.5ml)中的悬浮液中。于50℃加热该溶液3小时。真空浓缩后，使得到的产物溶于水中，通过鼓泡通入二氧化硫气体酸化。实施例59从溶液中沉淀出来，过滤收集并干燥。
得量：17mg，mp＝148℃。分别用实施例57和58作为起始原料，采用相同的方法制备实施例60(e＝2)和实施例61(e＝3)。对于实施例60：(35.4mg).得量：22mg，白色结晶，mp＝250℃；对于实施例61：(32.5mg).得量：17.4mg。1H NMR(CDCl3)：7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.40(8H，m)，6.64(2H，s)，3.8-4.0(3H，m)，3.5-3.8(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3-3.3(2H，m)，2.3-2.45(2H，m)，1.7-1.9(4H，m)，1.45-1.55(2H，m).
实施例62
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-乙酸乙酯
将实施例15(100mg，0.24mmol)、溴代乙酸乙酯(29μl，0.26mmol)和碳酸钾(36.6mg，0.26mmol)在甲苯(2ml)中的混合物加热至100℃5小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀(未反应的起始原料)。浓缩滤液，经硅胶层析纯化(洗脱液：DCM，然后丙酮)，得到上面的标题化合物，为一种油状物(47.2mg)。1H NMR(CDCl3)：7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.30(3H，m)，6.68(2H，d，J＝1.5Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，3.89(1H，dd，J1＝11.7Hz，J2＝6.3Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.26(3H，s)，3.05(1H，d，J＝10.8Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz).
实施例63
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-乙酸叔丁酯
Figure A0282385401391
使实施例15(2g，4.81mmol)、溴代乙酸叔丁酯(2.4ml，16.3mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)的混合物在二噁烷(40ml)中回流24h。冷却至室温后，浓缩该溶液，然后分配于DCM/水之间。用DCM提取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至一种油状物，将其经硅胶层析纯化(洗脱液：DCM/丙酮95/5)，得到上面的标题化合物，为无定形固体(1.56g)。
1H NMR(CDCl3)：7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.30(3H，m)，6.67(2H，d，J＝1.5Hz)，3.80-3.95(1H，dd)，3.55-3.65(2H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.26(3H，s)，3.02(1H，d，J＝10.9Hz)，1.50(9H，s).
实施例64
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-乙酸
Figure A0282385401392
将三氟代乙酸(4.8ml，59mmol)加入到实施例63(1.56g，2.95mmol)的DCM(40ml)溶液中。将该溶液回流3小时。然后真空浓缩，并分配于EtOAc/氢氧化铵水溶液之间。用二氧化硫将水层酸化至pH＝2。过滤分离白色的沉淀。将水层用DCM提取并浓缩，得到白色结晶，干燥后，将其与沉淀的固体合并，得到上面的标题化合物(1.04g)，mp＝220℃。
实施例65
(5S*，9R*)-7-苄基-9-(4-溴代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
采用对实施例14描述的方法，使实施例13(5.45g，10mmol)与碘甲烷(0.93ml，14.9mmol)反应，得到上面的标题化合物，为白色固体(4.15g)，mp＝204℃。
实施例66
(5S*，9R*)-7-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-9-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
Figure A0282385401402
将实施例65(2g，3.58mmol)、5-三甲基甲锡烷基-嘧啶(1.3g，5.35mmol，根据专利WO 95/06636制备)和四(三苯膦)钯(O)(620mg，0.54mmol)在甲苯(50ml)中的混合物在氮气氛下回流10小时。冷却至室温后，滤除不溶性物质，用甲苯洗涤两次。真空浓缩甲苯层。得到的橙色油状物(3.1g)经硅胶层析(洗脱液：EtOAc)，从MeOH中结晶后，得到上面的标题化合物，为白色固体(430mg)，mp＝228℃。
实施例67
(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-9-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
采用对实施例15所述的方法，使实施例66(358mg，0.64mmol)与氯代甲酸1-氯代乙酯(0.28ml，2.6mmol)在DCM(3ml)中反应，得到上面的标题化合物，为无定形固体(88mg)。1H NMR(CDCl3)：9.22(1H，s)，8.94(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，m)，6.66(2H，d，J＝1.6Hz)，3.3-3.9(5H，m)，3.23(3H，s)，2.63(1H，br s).
实施例68
5-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-9-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
采用实施例37中描述的方法，使实施例67(37.3mg，0.08mmol)与5-甲酰基-3-噻吩甲酸(15mg，0.096mmol)在DCE(3ml)中反应，得到上面的标题化合物，为无定形固体(43mg)。1HNMR(CDCl3)：9.23(1H，s)，8.96(2H，s)，8.16(1H，s)，7.45-7.65(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，m)，6.65(2H，d，J＝1.4Hz)，3.9-4.2(3H，m)，3.2-3.5(3H，m)，3.23(3H，s)，3.10(1H，d，J＝11.1Hz).
实施例69
(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-7-(1-甲基乙基)-9-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，3，7-三氮杂螺[4 4]壬烷-2，4-二酮
Figure A0282385401421
将实施例67(49.7mg，0.11mmol)、2-碘代丙烷(26μl，0.26mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol)的混合物在乙腈(2ml)中加热至80℃25h。冷却至室温后，除去不溶性盐，将滤液浓缩至干。使残留物分配于DCM/水之间。真空浓缩有机层，经硅胶层析(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)，得到上面的标题化合物，为无定形白色固体(38.1mg)。1H NMR(CDCl3)：9.21(1H，s)，8.92(2H，s)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，m)，6.61(2H，d，J＝1.5Hz)，3.90(1H，dd，J1＝12Hz，J2＝6Hz)，3.4-3.5(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.28(3H，s)，3.09(1H，d，J＝11Hz)，2.79(1H，m)，1.23(6H，m).
实施例70-74
Figure A0282385401422
采用对实施例69相同的方法，用实施例15和适宜的碘代化合物作为起始原料，制备具有式(Iac)的化合物，其中R9具有列于表4B中的值。
表4B
Figure A0282385401431
实施例75
4-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-丁酸
将NaOH(2ml、1N)加入到实施例73(199mg，0.48mmol)的THF(2ml)溶液中。于室温下3小时后，用二氧化硫酸化该溶液，然后真空浓缩。使得到的固体分配于水和EtOAc之间。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到上面的标题化合物，将其从MeOH中结晶(23mg)，mp＝228℃。
实施例76
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-戊酸
Figure A0282385401442
采用对实施例75相同的方法，将实施例74(190mg，0.36mmol)转化为上面的标题化合物(152mg)。白色固体，mp＝240℃。
实施例77
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-乙酰胺
Figure A0282385401451
将氯代甲酸异丁基酯(27μl，0.21mmol)加入到冷却的(5℃)实施例64(90mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(23μl，0.2mmol)在DCM(4ml)中的悬浮液中。1小时后，加入氨(420μl，0.5M在二噁烷中，0.21mmol)。于5℃1小时和于室温下3小时后，加入水(2ml)。分离有机层，用DCM提取水层。真空浓缩合并的有机层，得到的物质经硅胶层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)，得到上面的标题化合物，为一种固体(49.6mg)。1H NMR(CDCl3)：7.64(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.30(3H，m)，6.84(1H，br s)，6.65(2H，d，J＝1.5Hz)，6.18(1H，br s)，3.87(1H，t)，3.4-3.5(5H，m)，3.24(3H，s)，3.15(1H，d，J＝10.9Hz).
实施例78-79
采用在实施例77中描述的实验方法，制备下面的实施例。
实施例78
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-N-甲基-乙酰胺
用实施例64(90mg，0.19mmol)和甲胺(105μl，2M的THF液，0.21mmol)，得到上面的标题化合物，为一种固体(47.1mg)。1H NMR(CDCl3)：7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.31(3H，m)，6.95(1H，br s)，6.65(2H，d，J＝1.3Hz)；3.87(1H，t)，3.35-3.5(5H，m)，3.25(3H，s)，3.16(1H，d，J＝10.9Hz)，2.89(3H，d，J＝4.9Hz).
实施例79
[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2 4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
用实施例64(90mg，0.19mmol)和二甲胺(105μl，2M在THF中，0.21mmol)，得到上面的标题化合物，为一种固体(78.8mg)。1HNMR(CDCl3)：7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.15-7.3(3H，m)，6.68(2H，d，J＝1.8Hz)，3.92(1H，dd，J1＝11.4Hz，J2＝6.2Hz)，3.6-3.75(2H，m)，3.35-3.5(3H，m)，3.26(3H，s)，3.05(3H，s)，2.99(3H，s)，2.95-3.0(1H，m).
实施例80
N-{5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-羰基}-甲磺酰胺
Figure A0282385401462
于室温下，将EDCI(84mg，0.44mmol)加入到实施例37(100mg，0.18mmol)、甲磺酰胺(38mg，0.38mmol)、三乙胺(62μl，0.43mmol)和痕量DMAP的DCM(5ml)溶液中。48h后，加入水，通过鼓泡通入二氧化硫，酸化该混合物。分离有机层，水层用DCM提取两次。合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。得到的产物经硅胶层析，得到上面的标题化合物(38.9mg)，为无定形固体，并带有55.6mg未反应的起始原料。1H NMR(CDCl3)：8.04(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.25-7.3(3H，m)，6.65(2H，d，J＝1.5Hz)，3.8-4.1(3H，m)，3.86(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.3.25(3H，s)，3.15-3.3(1H，m)，3.01(1H，d，J＝11Hz).
实施例81
N-{4-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺
Figure A0282385401471
采用与实施例80相同的方法，通过实施例185(200mg，0.36mmol)与甲磺酰胺(38.1mg，0.4mmol)反应，得到上面的标题化合物(64mg)。1H NMR(CDCl3)：7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.3(3H，m)，6.65(2H，d，J＝1.3Hz)，3.85-4.05(3H，m)，3.2-3.45(3H，m)，3.44(3H，s)，3.24(3H，s)，3.05(1H，J＝11.1Hz).
实施例82
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-嘧啶-2-基-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
将实施例15(100mg，0.24mmol)、碳酸钾(37mg，0.27mmol)和2-溴代-嘧啶(42mg，0.27mmol)的混合物在DMF(1ml)中于100℃加热20小时。冷却至室温后，除去不溶性盐，使滤液分配于水和EtOAc之间。水层用EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，真空浓缩，经硅胶层析纯化(洗脱液：DCM/丙酮95/5)，得到上面的标题化合物(36.1mg)。从MeOH中结晶得白色晶体，mp＝234℃。
实施例83
4-[(5S*，9R*)-7-(6-氯代哒嗪-3-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401482
采用与实施例82相同的实验方法，使实施例15(100mg，0.24mmol)与3，6-二氯哒嗪(39mg，0.26mmol)反应，得到上面的标题化合物(27.1mg)，mp＝125℃。
实施例84
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-吡啶-2-基-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
采用与实施例82相同的实验方法，使实施例15(100mg，0.24mmol)与2-溴代吡啶(25μl，0.26mmol)反应，得到上面的标题化合物(30mg)。1H NMR(CDCl3)：8.22(1H，m)，7.7(2H，m)，7.55(1H，m)，7.39(2H，m)，7.1(1H，m)，6.79(2H，d)，6.70(1H，m)，6.5(1H，d)，3.95-4.3(5H，m)，3.24(3H，s).
实施例85
4-[(5S*，9R*)-1-乙酰基-3-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
采用与实施例15相同的实验方法，使实施例11(533mg，1mmol)与氯代甲酸1-氯代乙酯反应，得到上面的标题化合物(76mg)，mp＝125℃。1H NMR(CDCl3)：7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.35(3H，m)，6.52(2H，d，J＝1.5Hz)，4.10(1H，dd，J1＝11.3Hz，J2＝7.1Hz)，3.74(1H，d，J＝13.1Hz)，3.45-3.60(3H，m)，2.78(1H，br s)，2.73(3H，s).
实施例86
4-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-4-氧代-丁酸
Figure A0282385401501
于室温下，搅拌实施例15(100mg，0.24mmol)和琥珀酸酐(24.1mg，0.24mmol)的DCM(2ml)溶液24小时。浓缩至干后，得到上面的标题化合物，为无定形固体(128mg)。LC质谱：保留时间＝1.87min，Mobs＝514(M-1)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例87
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-5-氧代-戊酸
Figure A0282385401502
采用与实施例86相同的实验条件，使实施例15(100mg，0.24mmol)与戊二酸酐(41.5mg，0.36mmol)反应，得到上面的标题化合物，为无定形固体(132mg).LC质谱：保留时间＝1.89min，Mobs＝528(M-1)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例88
4-[(5S*，9R*)-7-环丙基-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401511
将氰基硼氢化钠(202mg，3.25mmol)加入到1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基-环丙烷(871μl，4.33mmol)、实施例15(300mg，0.72mmol)和乙酸(413μl，7.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将该溶液回流2.5小时，真空浓缩，然后分配于DCM和盐水之间。水层用DCM提取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。得到的产物从MeOH中结晶，得到上面的标题化合物，为白色固体(107mg)，mp＝216℃。
实施例89
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1，7-二甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
将甲醛(80μl，37％的水溶液，1.1mmol)加入到实施例15(300mg，0.72mmol)的甲酸(1ml)溶液中。于90℃下4小时后，冷却该溶液至0℃，用2N NaOH碱化，用EtOAc提取。浓缩后，该化合物通过在乙醚中结晶其TFA盐而纯化。碱化后，得到上面的标题化合物，为白色固体(123mg)。
1H NMR(CDCl3)：7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.35(3H，m)，6.67(2H，m)，3.83(1H，dd，J1＝11.7Hz，J2＝6.0Hz)，3.2-3.4(2H，m)，3.24(3H，s)，3.09(1H，m)，2.94(1H，d，J＝10.9Hz)，2.52(3H，s).
实施例90-101
Figure A0282385401521
用对实施例16-21(方法A)或实施例22-24(方法B)所述的相同方法，在过滤和蒸发至干后，得到具有上式(Iac)的化合物(列于表5中)。一些化合物经反相HPLC(从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度)进一步纯化。在按照通用方法C(0.06mmol在3ml THF中，用2N的LiOH溶液(240μl，0.48mmol))水解它们的相应的酯后，得到实施例99和100。然后将这些化合物经反相HPLC(从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05toCH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度)纯化。对于每个化合物，报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表5
*(APCI-)如同实施例152
实施例102
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-(喹喔啉-6-羰基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
向喹喔啉-6-甲酸(56.2mg，0.318mmol)的7ml DMF溶液中加入EDCI(62mg，0.32mmol)、TEA(53.9μl，0.38mmol)和HOBt(49.3mg，0.36mmol)。30分钟后，加入实施例15(103.4mg，0.249mmol)的1mlDMF溶液。然后于室温下将反应混合物搅拌过夜，接着蒸发至干。使残留物分配于DCM(50ml)和1N HCl溶液(20ml)之间。用10％碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，浓缩，经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)，得到标题化合物(35mg)。保留时间：2.16分钟，571(M+1)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例103-134
Figure A0282385401551
用对实施例25-36(方法D)所述相同的方法，在过滤和蒸发至干后得到具有上式(Iae)的化合物(列于表6中)。对于N-Boc和/或CO2tBu保护的R，于室温下，用DCM/TFA(1∶1)溶液处理所述化合物2h，得到的碱性或酸性化合物分别经SCX或SAX柱进一步纯化(方法L)。
一些化合物经反相HPLC进一步纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)。对于每个化合物，报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表6
Figure A0282385401561
Figure A0282385401571
Figure A0282385401581
Figure A0282385401591
*：(APCI-)如同实施例152
D’：方法D，未用PS-三甲醇氨基甲烷处理
实施例135-140
向二-羧酸试剂(0.24mmol)中加入1ml的EDCI(95.9mg，0.5mmol)和TEA(84μl，0.6mmol)在DMF(7ml)和0.1ml HOBt溶液(78mg，0.57mmol在0.7ml DMF中)中的混合物。15分钟后，加入0.3ml实施例15溶液(174.5mg，0.42mmol，在2.1ml DMF中)。然后于室温下，将反应混合物搅拌过夜，接着蒸发至干(方法E)。残留物经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)，得到具有上式(Iae)的化合物(列于表7中)。报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表7
Figure A0282385401621
*：(APCI-)如同实施例152
实施例141-151
Figure A0282385401631
向羧酸酐试剂(0.072mmol)的1.5ml THF溶液中加入0.5ml实施例15(448.5mg，1.08mmol，在9ml THF中)。室温下，将反应混合物搅拌过夜，接着蒸发至干(方法F)。然后将所述化合物经SAX柱纯化，而一些化合物经反相HPLC进一步纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)，得到具有上式(Iag))的化合物(列于表8中)。报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：
CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表8
Figure A0282385401641
实施例152
4-[(5S*，9R*)-7-(2-苄基氨基-乙酰基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401661
向实施例15(41.5mg，0.1mmol)的1ml THF溶液中加入TEA(0.0194ml，0.14mmol)和氯代乙酰氯(0.0095ml，0.12mmol)。于室温下15分钟后，使反应混合物蒸发至干，得到47.8mg粗品中间体。向在1ml THF中的该中间体(37.7mg，0.077mmol)中加入PS-DIEA(Argonaut，21mg，0.06mmol)、苄胺(4.9μl，0.045mmol)和PS-DMAP(Argonaut，20mg，0.06mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌24h，然后蒸发至干。残留物经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)，得到标题化合物(4.2mg)。保留时间：10.65分钟，563(M+1)；(LCMS条件：HP1100 MSD platform(APCI-，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×10cm，流速：1mL/min，梯度：在15分钟内从5％至95％的洗脱液B，5分钟内用95％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：H2O(0.1％甲酸铵)，洗脱液B：CH3CN)。1H NMR(CDCl3)：7.75-7.6(2H，d)，7.6-7.15(8H，m)，7.75(2H，d)，4.25(2H，s)，4.2-3.6(7H，m)，3.3-3.05(3H，m).
实施例153-162
Figure A0282385401671
通过将实施例15(10.9mg，0.045mmol)和TEA(6.74μl，0.048mmol)加入到适当的烷基、芳基或杂芳基溴化物试剂(RR′CHBr)(0.03mmol)的1ml二噁烷溶液中，得到具有上式(Iah)的化合物(列于表9)中。于室温下将反应混合物搅拌过夜，接着蒸发至干(方法G)。需要时，将所述化合物经SCX柱和PS-异氰酸酯纯化(Argonaut，0.06mmol)；一些化合物还经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05))。按照在实施例90-101中所述的通用方法C水解它们的相应的酯后，得到实施例162-164。然后将这些化合物经反相HPLC(从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度)纯化。
报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表9
Figure A0282385401681
实施例163-181
Figure A0282385401701
向实施例15(873.1mg，2.1mmol)和TEA(408μl，2.94mmol)的5ml THF溶液中滴加1，1′-羰基二咪唑溶液(479.3mg，2.94mmol，在6mlTHF中)。于室温下搅拌反应混合物24h，然后蒸发至干。使残留物分配于DCM(50ML)和盐水(20ml)之间。将DCM层经硫酸钠干燥并浓缩。于60℃下，将该残留物与碘甲烷(523μl，8.4mmol)在20ml ACN中搅拌过夜，使反应混合物蒸发至干，得到粗品反应中间体。
向合适的取代的胺或醇试剂(RXH)(0.072mmol)的1.8ml(DCM/DMF：8/2)溶液中，加入0.5ml所述反应中间体(1.62mmol)和TEA(0.5ml，3.56mmol)的13ml DCM溶液。于室温下搅拌反应混合物过夜，然后蒸发至干(方法H)。所述化合物经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05))，得到具有上式(Iai)的化合物(列于表10中)。按照在实施例90-101中所述通用方法C水解它们的相应的酯后，得到实施例174-179。然后将这些化合物经反相HPLC(从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05toCH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度)纯化。报告了LC质谱结果(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表10
Figure A0282385401721
Figure A0282385401731
实施例182
{[(5S*，9R*)-9-(4-氰基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]-氨基}-乙酸乙酯
向实施例15(24.9mg，0.06mmol)的1ml THF/DMF(9/1)溶液中加入异氰酸乙酸乙酯(11.6mg，0.089mmol)，于室温下搅拌反应混合物过夜。用PS-三甲醇氨基甲烷(Argonaut，73mg，0.267mmol)和PS-异氰酸酯(Argonaut，85mg，0.122mmol)处理后，得到标题化合物(33.3mg)。保留时间：1.99分钟，544(M+1)；(LCMS条件：LC Micromassplatform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内由100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例183-216
通过下文的方法I或方法J，经SCX柱纯化后，得到具有上式(Iaj)的化合物(列于表11中)。一些化合物经反相HPLC进一步纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)。按照实施例90-101中所述的通用方法C水解其相应的乙酯后，经反相HPLC(从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05的梯度)纯化，得到实施例207。
方法1：向醛试剂(0.12mmol)的1.2ml 1，2-DCE溶液中加入硫酸钠(12.8mg)和0.5ml实施例15溶液(0.797mg，1.92mmol，在16ml1，2-DCE中)。然后于室温下搅拌反应混合物24h，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg，0.084mmol)。于室温下使反应继续24h。
方法J：向醛试剂(0.135mmol)和三乙酰氧基硼氢化物(19mg，0.09mmol)的1.5ml 1，2-DCE溶液中加入0.4ml原甲酸三甲酯/乙酸：(10.5ml/0.225ml)和0.5ml实施例15溶液(0.486mg，1.17mmol，在75ml1，2-DCE中)的混合物。然后于室温下搅拌反应混合物24h，接着用PS-TsNHNH2(Argonaut，159mg，0.405mmol)处理。
对于每个化合物，LC质谱结果报告于表11中(LCMS条件：LCMicromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表11
Figure A0282385401791
*(APCI-)如同实施例152
实施例217-250
向PS-碳二亚胺(Argonaut，0.96mmol/g，74mg，0.071mmol)在0.33ml羟基氮杂苯并三唑溶液(153mM DCM{25％DMF}，0.05mmol)中的悬浮液中，加入0.5ml实施例64(60mM DCM{20％DMF}，0.03mmol)和0.5ml具有所需胺试剂RR′NH(54mM DCM{20％DMF}、0.027mmol)的溶液。于室温下24小时后，用PS-三甲醇氨基甲烷(Argonaut，3.65mmol/g，65mg，0.24mmol)处理该混合物过夜。将过滤的溶液蒸发至干后，得到具有式(Iak)的化合物(列于表12中)。对于N-Boc和/或CO2tBu保护的酸(实施例245-250)，于室温下，用DCM/TFA(1∶1)溶液处理所述化合物2h，接着分别经SCX或SAX柱纯化(方法L)。实施例90-101中所述的按照通用方法C水解其相应的酯后，得到实施242-244。然后使这些化合物经SAX柱纯化。一些化合物经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)后得到。
对于每个化合物，LC质谱结果报告于表12中(LCMS条件：LCMicromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表12
Figure A0282385401831
Figure A0282385401841
Figure A0282385401861
实施例251-268
Figure A0282385401871
采用实施例153-162和183-216所述的方法G或I，经SCX柱纯化后，得到具有式(Iaj)的化合物(列于表13中)。一些化合物经反相HPLC进一步纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)。实施例90-101中所述的按照通用方法C水解其相应的乙酯后，得到实施268。对于每个化合物，LC质谱结果报告于表13中(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表13
Figure A0282385401881
实施例269-278
Figure A0282385401901
通过将0.1ml TEA溶液(720mM在THF中，0.072mmol)、0.1mlDMAP溶液(60mM在THF中，0.006mmol)和1ml制备25溶液(60mM在THF中，0.06mmol)加入到适当取代的胺RR′NH溶液(0.5ml，18mM在THF中，0.09mmol)中，得到列于表14中的具有上式(Ial)的化合物。于室温下搅拌反应混合物过夜，然后浓缩至干(方法M)。残留物经反相HPLC纯化(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)。于室温下，用DCM/TFA(1∶1)溶液处理N-Boc和/或CO2tBu保护的化合物2h，接着分别对得到的碱性或酸性化合物经SCX或SAX柱纯化(方法L)。报告了LC质谱结果(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
表14
实施例279
4-[(5S*，9R*)-7-苄基-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401921
采用对实施例11所述的实验方法，将制备20(5.6g，15mmol)转化为上面的标题化合物，为白色固体(7.5g)，mp＝174-176℃。
1H NMR(CDCl3)：7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.35(7H，m)，7.11(2H，m)，3.65-4.0(4H，m)，3.0-3.4(2H，m)，3.23(3H，s)，2.97(1H，d，J＝10.9Hz).
实施例280
4-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基]-苯甲酸
Figure A0282385401922
将三氟乙酸(122μl，1.6mmol)加入到冷却的(5℃)制备27(97mg，0.16mmol)的DCM(3ml)溶液中。于室温下24小时后，加入水，用氢氧化铵将pH调至10。然后将二氧化硫鼓泡通入该溶液中，直至pH＝6。分离有机层。将水层用DCM提取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的化合物通过加入乙腈结晶。用乙醚和戊烷洗涤固体，得到上面的标题化合物，为灰白色固体(7.5mg)。保留时间：8.1分钟，533(M-1)；LCMS条件：HP 1100 MSD platform(APCI-，DAD(210-400nm)，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×10cm，流速：1ml/min，梯度：15分钟的5％-95％洗脱液B，5分钟内用95％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：H2O(0.1％甲酸铵)，洗脱液B：CH3CN。
实施例281
4-[(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
采用与实施例102相同的方法，由实施例15(41.3mg，0.1mmol)和四唑-5-乙酸(22mg，0.17mmol)为起始原料，经反相HPLC(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)纯化后，得到上面的标题化合物(33.3mg)。1H NMR(CDCl3)：7.65-7.5(2H，m)，7.35-7.1(3H，m)，6.67(2H，d)，4.5-3.7(7H，m)，3.1(3H，d)。
实施例282
4-{(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基}-苄腈
Figure A0282385401932
向在1ml CH3CN中的实施例15(24.9mg，0.06mmol)中加入碘化钠(8.4mg，0.084mmol)、碳酸钾(5.5mg，0.06mmol)和5-(2-氯代乙基)-1H-四唑(5.3mg，0.04mmol)。于70℃搅拌反应混合物过夜。经SCX柱纯化和PS-异氰酸酯(Argonaut，83mg)处理后，得到上面的标题化合物(1.3mg)。保留时间：1.36分钟，Mobs＝511(M+1)(LCMS条件：LCMicromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶SuperODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：在2分钟内从100％洗脱液A至100％洗脱液B，1分钟内用100％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.05％TFA)，洗脱液B：CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05))。
实施例283
4-{(5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-[2-(1H-四唑-5-基)-苄基]-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基}-苄腈
Figure A0282385401941
于室温下搅拌实施例15(33mg，0.08mmol)、制备29(57.8mg，0.12mmol)、TEA(16.7μl，0.12mmol)和PS-DMAP(Argonaut，5mg)的混合物过夜。经反相HPLC(梯度：从CH3CN/H2O/TFA：5/95/0.05至CH3CN/H2O/TFA：80/20/0.05)纯化后，得到上面的标题化合物(4.1mg)。保留时间：1.49分钟，573(M+1)(LCMS条件：LC Micromassplatform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：从100％洗脱液A至100％洗脱液B)。
实施例284
6-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-烟酸甲酯
Figure A0282385401951
采用对实施例283所述的方法，以实施例15和制备31为起始原料，得到上面的标题化合物。保留时间：1.47分钟，Mobs＝564/566(M和M+2)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75ml/min，梯度：从100％洗脱液A至100％洗脱液B)。
实施例285
6-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-烟酸
Figure A0282385401952
采用对实施例59所述的方法，以实施例284为起始原料，得到上面的标题化合物。保留时间：1.38分钟，Mobs＝550/552(M和M+2)(LCMS条件：LC Micromass platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×5cm，流速：2.75mL/min，梯度：从100％洗脱液A至100％洗脱液B)。
实施例286
4-[(5S*，9R*)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基]-苄腈
Figure A0282385401961
采用对实施例15所述的方法，以实施例279为起始原料，得到上面的标题化合物。白色固体，mp＝202℃。
实施例287
4-{[5S*，9R*)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-7-[4-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基甲基]-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基}-苄腈
Figure A0282385401962
通过对实施例37所述的还原胺化方法，用实施例15和制备32制备实施例287。保留时间：8.40分钟，Mobs＝580(M+1)；(LCMS条件：HP 1100 MSD platform(APCI+，DAD(210-400nm))，柱：TSK凝胶Super ODS 4.6mm ID×10cm，流速：1mL/min，梯度：从5％至95％洗脱液B 15分钟，5分钟内用95％洗脱液B稳定水平。洗脱液A：水(0.1％甲酸铵)，洗脱液B：CH3CN)。
实施例288
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸
按实施例287所述方法，采用适宜的醛，制备实施例288。白色固体，mp＝230-232℃。
实施例289
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-2-甲酸
Figure A0282385401972
按实施例287所述方法，采用适宜的醛，制备实施例289。灰白色固体，mp＝252℃。
实施例290
5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸甲酯
于室温下，用3分钟向5-[(5S*，9R*)-9-(4-氰基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2，4-氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基甲基]-噻吩-3-甲酸(实施例37)(0.150g，0.27mmol)的DCM/MeOH(5∶1mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，0.33mL，0.67mmol)。于室温下搅拌反应混合物20分钟，通过缓慢加入乙酸(约10滴)猝灭，然后分配于DCM(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)之间。用盐水(20mL)洗涤DCM层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到稠厚的油状物。LC保留时间＝3.34分钟。使用的柱：YMC S5 combiscreen ODS4.6×50mm(4分钟梯度)；溶剂A＝10％MeOH，90％H2O和0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH，10％H2O、0.2％H3PO4。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物、其对映体、非对映体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或药物前体：
其中：
L和K独立为O或S；
Z为N或CR4b；
Ar为芳基或杂芳基；
G在T或M上连接于环A；并且(i)当连接于环A的碳原子时，G选自键、-O-、-N-、-S-、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基，或二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基、氨磺酰基、酰基或烷氧基羰基；或(ii)当连接于环A的氮原子时，G选自键、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基、二价酰基或烷氧基羰基、二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基或氨磺酰基，其中在(ii)中，各所述G基团具有至少一个连接于环A的碳原子；
J为-O-、-S-、-NR3-、-N＝、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、取代的或未取代的C1-3亚烷基、取代的或未取代的C2-3亚烷基、未取代的C1-2杂亚烷基、在杂亚烷基直链上具有1-2个碳原子的取代的杂亚烷基，或J不存在，以使环A为3-元环；当G-Ar连接于T时，T为T1，而当G-Ar连接于M时，T为T2；当G-Ar连接于M时，M为M1，而当G-Ar连接于T时，M为M2；
T1和M1选自-N-和-C(R5)-；
T2和M2选自-O-、-S-、-N(R6)-、-N＝、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-和-C(R7R8)-，前提是选择J、M和T，以使环A限定为具有1-4个杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环，其中所述杂环A的两个相邻杂原子不同时选自-O-和-S-；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、OR12、NR12R13、C(＝O)R12、CO2R12、C(＝O)NR12R13、NR12C(＝O)R13、NR12C(＝O)OR13、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a、R4b和R4C独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、硝基、氰基、SR14、OR14、NR14R15、NR14C(＝O)R15、CO2R14、C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、芳基、杂环基、环烷基和杂芳基；
R3和R6独立选自氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H，酰基、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；
R5、R7和R8(i)独立选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H、酰基、CO2H、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；或(ii)R7与R8可以形成环烷基或杂环基环或连接氧原子的双键，以限定为酮基(＝O)基团；或(iii)R5或R8之一可以是键，以便在T和M之间，或在M和J之间独自存在一个双键，以使环A为部分不饱和的环；
R12、R13、R14和R15(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R12与R13和/或R14与R15一起形成杂芳基或杂环基环；
R13a选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和
p是1或2。
2.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
G为键；
Ar为由1-3个R1取代的芳基或杂芳基；
R1选自烷基、取代的烷基、卤素、氰基、硝基、OR10、NR10R11、C(＝O)R10、CO2R10、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)R11、NR10C(＝O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(烷基)CO2R10、SO2NR10R11、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10和R11(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R10与R11结合在一起形成杂芳基或杂环基；
R10a为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；和o为1或2。
3.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
J选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NHSO2-；或J为任选被1-2个R9取代的C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基或C1-2杂亚烷基；
R9为-A1-Q-A2-R16；
A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚烷基；
Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-C(＝S)NR17-、-SO2-、-SO2NR17-、-CO2-或-NR17CO2-；
A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链或直链的基团，并且任选被选自以下的基团取代：-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R16选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；和
R17为氢或烷基。
4.一种根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
R16选自任选由1-3个R18取代的环烷基、杂环基，芳基或杂芳基；
R18选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、OR20、NR20R21、C(＝O)R20、CO2R20、C(＝O)NR20R21、C(＝O)NR20SO2R20a、NR20C(＝O)R21、NR20C(＝O)OR21、SR20、S(O)uR20a、NR20SO2R20a、NHCH(烷基)CO2R20、SO2NR20R21、C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基，所述C3-7环烷基，苯基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基依次任选被1-2个R22取代；
R20和R21选自氢、烷基、链烯基、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，或当连接于相同的氮原子时，可以连接形成杂环基或杂芳基；其中R20和R21各自依次任选被1-2个R22取代；
R20a选自氢、烷基、链烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基；其中每个R20a依次任选被1-2个R22取代；和
R22选自(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、羟基、氰基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。
5.一种根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
Ar为
T1和M1选自-N-和-CH-，而T2和M2选自O、S、NH、S(＝O)、SO2、NHSO2、-C(＝O)-和-CH2-；
J为任选被1-2个R9、-(CH2)y-NH-或-(CH2)y-NR9-取代的-C2-3亚烷基；
R1a和R1b独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)和S(O)2烷基；或者选自依次任选被以下基团取代的苯基、苄基、苯基氧基、苄氧基和杂芳基：卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；或者另外，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；
R4a和R4C选自卤素、烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、芳基氧基和芳硫基；
R4b为氢、卤素、烷基、取代的烷基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基、-CO2H、-C(＝O)H、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、烷基硫代、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被1-2个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、OMe、CF3、CN、OCF3、CO2H、C(＝O)H、CO2烷基和/或C(＝O)烷基；
n为0、1或2；和
y为0、1或2。
6.一种根据权利要求1的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体：
Figure A028238540007C1
7.一种根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R1a为卤素或氰基，而R4a和R4c独立选自卤素、烷基、氰基、三氟甲基和硝基。
8.一种根据权利要求3的具有式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
其中：
R1a和R1b独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)和S(O)2烷基；或选自依次任选被以下基团取代的苯基、苄基、苯基氧基、苄氧基和杂芳基：卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；或者另外，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；和
n为0、1或2。
9.一种根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、芳基或杂芳基；
R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢、C1-6烷基或被CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；
R9选自氢、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、取代的C2-10链烯基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、-(CH2)S苯基、-(CH2)S四唑基、-(CH2)S吡啶基、-(CH2)S噻吩基、-(CH2)s咔唑基、-(CH2)s吲哚基、-(CH2)s呋喃基、-(CH2)s喹啉基、-(CH2)sC3-6环烷基、-(CH2)s噻唑基、-(CH2)s吡咯基、-(CH2)s咪唑基、-(CH2)s异噁唑基、-(CH2)s苯并呋喃基、-(CH2)s吡唑基、-C(＝O)H、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)哌啶基、-C(＝O)吗啉基、-C(＝O)C3-6环烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)喹啉基、-C(＝O)咪唑基、-C(＝O)吡唑基、-C(＝O)噻唑基、-C(＝O)喹喔啉基、-C(＝O)吡啶基、-C(＝O)-1，2，5，6-四氢吡啶基、-C(＝O)苯并噻唑基、-C(＝O)苯并三唑基、-C(＝O)苯并二噁烷基、-C(＝O)苯并噁二唑基、-C(＝O)1，2，3，4-四氢喹啉基、-C(＝O)噻吩并吡唑基、-C(＝O)(CH2)S四唑基、-C(＝O)(CH2)s吡啶基、-C(＝O)(CH2)s苯基、-C(＝O)(CH2)s吡咯烷基、-C(＝O)(CH2)s哌啶基、-C(＝O)CH＝CH(苯基)、-C(＝O)CH＝CH(吡啶基)、-C(＝O)CH2O(烷基)、-C(＝O)CH2S(烷基)、-C(＝O)CH2S(吡啶基)、-C(＝O)CH2SO2(烷基)、-C(＝O)CH2SO2(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苄基)、-C(＝O)CH2NH(噻唑基)、-C(＝O)CH2NHC(＝O)吡啶基、-C(＝O)CH2NHC(＝O)苯基、-(CH2)tSO2(烷基)、-(CH2)tSO2(苯基)、-(CH2)tSO2(噻吩基)、-(CH2)tSO2(咪唑基)、-(CH2)tSO2(呋喃基)、(CH2)tSO2(吡咯基)、SO2NH(苯基)、-C(＝S)NH2、-C(＝S)NH(烷基)、-C(＝S)NH(苯基)、-(CH2)C(＝O)吡咯烷基、-(CH2)C(＝O)哌啶基、-(CH2)C(＝O)哌嗪基、-CO2(烷基)、-CO2(苯基)、-CO2(苄基)、NHCO2(烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苯基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌啶基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)NH(环戊基)、-(CH2)tC(＝O)NH(环戊烯基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苄基)、-(CH2)tC(＝O)NH(吡咯烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌嗪基)、-(CH2)tC(＝O)NH2、-(CH2)tC(＝O)NH(烷基)、-(CH2)tC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苯基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苄基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)CO2(烷基)，其中每个R9任选被1-2个R18取代；
R18选自-(CH2)q卤素、-(CH2)q硝基、-(CH2)q氰基、-(CH2)q卤代烷基、-(CH2)q卤代烷氧基、-(CH2)qSR24、C3-7环烷基、-SO2R24、-OR24、-(CH2)qCO2R24、-(CH2)qNR24R25、-(CH2)qNHCO2R24、-C(＝O)NH-SO2R24、-C(＝O)(CH2)qNR24R25、-O(CH2)rNR24R25、-C(＝O)R24、-(CH2)qR24和-C1-4烷基或由CO2R24任选取代的-C2-4链烯基；
R24选自氢、烷基、苯基、苄基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和4-7元杂环基，所述基团依次任选被1-2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2H、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(C1-4烷基)，氨基和/或氨基C1-4烷基，前提是当R24连接于磺酰基如在-SO2R24中时，则R24不是氢；
R25选自氢和烷基；和
n是0、1或2；
p是1或2；
q是0、1、2、3或4；
r是1、2、3或4；
s为0、1、2、3或4；和
t为1、2、3或4。
10.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中J选自：
Figure A028238540010C1
Figure A028238540011C1
Figure A028238540011C2
和
A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚链烯基；
Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-SO2-、-CO2-或-NR17CO2-；
A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链和直链，并且任选由选自以下的基团取代：-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R17为氢或烷基；
R18和R19选自氢、(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)，卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NHSO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基，其中R18和R19各自依次任选被1-2个选自以下的基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)和/或SO2(C1-4烷基)；
f为0、1、2或3；和
g为-1、0、1或2。
11.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中Z为CR4b。
12.一种根据权利要求3的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
Figure A028238540012C1
其中J选自以下基团之一：
Figure A028238540012C2
Figure A028238540013C1
Figure A028238540014C1
Figure A028238540015C1
Figure A028238540016C1
Figure A028238540017C1
Figure A028238540019C1
Figure A028238540023C1
和
Figure A028238540023C2
13.一种根据权利要求1的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
其中：
R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、芳基或杂芳基；
R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢、C1-6烷基1-6或由CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；
R18选自(C1-4)烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NHSO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、噻吩基、四唑基、三唑基、吡唑基和咪唑基；
f为0、1、2或3；和
n为0或1。
14.一种根据权利要求1的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
其中：
R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、芳基或杂芳基；
R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢、C1-6烷基或由CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；
R18选自(C1-4)烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NHSO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、噻吩基、四唑基、三唑基、吡唑基和咪唑基；
f为0、1、2或3；和
n为0或1。
15.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
其中：
L和K独立为O或S；
Z为N或CR4b；
J选自-(CR9aR9c)x-和-(CR9aR9b)y-NR9c-(CR9aR9b)z-，其中x为1、2或3，y为0、1或2，z为0、1或2，前提是y和z加在一起不大于2；
T1为-N-或-CH-；
R1a和R1b独立选自烷基、取代的烷基、卤素、氰基、硝基、OR10、NR10R11、C(＝O)R10、CO2R10、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)R11、NR10C(＝O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(烷基)CO2R10、SO2NR10R11、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者另外，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；R4a、R4b和R4c选自卤素、烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳硫基和硝基；
R9a和R9b在每次出现时，独立选自氢、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或氰基，或R9a和R9b一起形成酮基(＝O)；
R9c选自氢和A1-Q-A2-R16；
A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚链烯基；
Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-SO2-、-CO2-或-NR17CO2-；
A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链和直链，并且任选由选自以下的基团取代：-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R10和R11(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R10与R12结合在一起形成杂芳基或杂环基；
R10a为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R16选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个R16被1-3个R18任选取代；
R17为氢或烷基；
R18选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、OR20、NR20R21、C(＝O)R20、CO2R20、C(＝O)NR20R21、C(＝O)NR20SO2R20a、NR20C(＝O)R21、NR20C(＝O)OR21、SR20、S(O)uR20a、NR20SO2R20a、NHCH(烷基)CO2R20、NH-(CH2)1-4-CO2R20、SO2NR20R21、C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环基，或者5或6元杂芳基，所述C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基依次任选被1-2个R22取代；
R20和R21选自氢、烷基、链烯基、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基，或者当连接于相同的氮原子时，可以连接形成杂环基或杂芳基；其中R20和R21各自依次任选被1-2个R22取代；R20a选自烷基、链烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基，苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基；其中每个R20a依次任选被1-2个R22取代；
R22选自基团(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、羟基、氰基、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2；
o和u独立为1或2；和
n为0、1或2。
16.一种根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R4a和R4c为氯代基。
17.一种根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R1a为氰基或卤素。
18.一种根据权利要求15的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体。
19.一种根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中：
R2选自氢、C1-6烷基和由下面的基团取代的C1-6烷基：氨基、NH(C1-4烷基)、N(烷基)2、C(＝O)H、C(＝O)C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、SO2C1-4烷基、SO3H和/或PO(OH)2；
R4a和R4b选自卤素、C1-4烷基、氰基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
J为-(CHR9c)x-或-(CH2)y-NR9c-；
R9c为A1-Q-A2-R16；
R16选自(a)氢和任选被1-2个选自以下的基团取代的C1-6烷基或C2-6链烯基：OH、O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)和/或N(C1-4烷基)2，或者选自(b)呋喃基、吲哚基、咔唑基、吡唑基，吡咯基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、异噁唑基、咪唑基，三唑基、四唑基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、哒嗪基、C3-7环烷基、哌嗪基、噻唑基、吗啉基、1，2，5，6-四氢吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、噻吩并吡唑基、四氢喹啉基和喹啉基，其中所述环状R16基团各自依次任选被最多可达3个R18取代；
R17为氢或烷基；和
R18选自氢、(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基，其中各R18依次任选被1-2个选自以下的基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)和/或SO2(C1-4烷基)。
20.一种根据权利要求19的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
Figure A028238540029C1
其中：
R1a为氰基或卤素；
R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢、C1-6烷基或由CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；
R18选自(C1-4)烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NHSO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、噻吩基、四唑基、三唑基、吡唑基和咪唑基；
f为0、1、2或3；和
n为0或1。
21.一种根据权利要求19的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，
Figure A028238540029C2
其中：
R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、芳基或杂芳基；
R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；
R2为氢、C1-6烷基或由CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；
R18选自(C1-4)烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)卤代烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、-C(＝O)(CH2)NH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NHSO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、噻吩基、四唑基、三唑基、吡唑基和咪唑基；
f为0、1、2或3；和
n为0或1。
22.一种药用组合物，它包含至少一个根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
23.一种药用组合物，它包含至少一个根据权利要求15的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
24.一种在哺乳动物中抑制LFA-1/ICAM-相关疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述LFA-1/ICAM-相关疾病选自急性或慢性移植物抗宿主反应、急性或慢性移植物排斥反应、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、糖尿病、胰囊性纤维变性、炎性肠道疾病、应激性肠道综合征、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、Alzheimer氏病、休克、关节强硬性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰腺炎、多发性器官损伤综合征、心肌梗塞、动脉粥样硬化、中风、再灌注损伤、急性肾小球性肾炎、结节性脉管炎、热灼伤、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输血相关综合征、Sjogren氏综合征、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、schleroderma、牛皮癣、哮喘、肺纤维化、变应性鼻炎、氧毒性、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、乙型肝炎、丙型肝炎、器官-组织自身免疫疾病、自身免疫性甲状腺炎、眼色素层炎、系统性红斑狼疮、Addison氏病、自身免疫性多腺性疾病和Grave氏病。
26.一种在哺乳动物中治疗炎症或免疫疾病的方法，它包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的根据权利要求22的药用组合物。
27.权利要求26的方法，其中所述炎症或免疫疾病选自急性或慢性移植物排斥反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病、哮喘、炎性肠道疾病和慢性阻塞性肺病。
28.一种用于制备具有治疗活性的化合物的中间体，所述中间体具有下式：
Figure A028238540031C1
其中：
L和K为O或S；
Z为N或CR4b；
R1a选自卤素和氰基；
R1b选自烷基、取代的烷基、卤素、氰基、硝基、OR10，NR10R11、C(＝O)R10、CO2R10、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)R11、NR10C(＝O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(烷基)CO2R10、SO2NR10R11、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；
R2选自C1-6烷基和-C(＝O)(C1-4烷基)；
R4a、R4b和R4C独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、硝基、氰基、SR14、OR14、NR14R15、
NR14C(＝O)R15、
CO2R14、C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、芳基、杂芳基、环烷基和杂芳基；
R10和R11(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R10与R11结合在一起形成杂芳基或杂环基；
R10a为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；和
R14和R15(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R14与R15结合在一起形成杂芳基或杂环基环；
n为0、1或2；和
o为1或2。
29.根据权利要求28的中间体，它选自以下之一：
Figure A028238540032C1
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