CN104736530A - 治疗副粘病毒病毒性感染的化合物 - Google Patents

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王广义
莱昂尼德·贝格尔曼
安·特龙
卡梅拉·纳波利塔诺
丹尼勒·安德烈奥蒂
贺海鹰
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Abstract

本文公开了新抗病毒化合物，以及包含一种或多种抗病毒化合物的药物组合物，和合成上述的方法。本文还公开了使用一种或多种小分子化合物改善和/或治疗副粘病毒病毒性感染的方法。副粘病毒感染的实例包括由人呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。

Description

治疗副粘病毒病毒性感染的化合物
背景
领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了新抗病毒化合物以及药物组合物，和合成上述的方法。本文还公开了使用一种或多种小分子化合物改善和/或治疗副粘病毒感染的方法。
描述
呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染是每年数以百万计人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染包括鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染包括声带以下的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。人呼吸道合胞病毒(RSV)是呼吸道感染的常见原因。多达60％的人类婴儿在它们生命的第一年感染RSV。儿童和成人也感染RSV，其中它经常表现为下呼吸道感染伴随可能的细支气管炎并发症。RSV感染在婴儿和老年患者中可能特别严重。RSV是分类在副粘病毒科(Paramyxoviridaefamily)的负义、单链RNA病毒，其还包括引起新城病、副流感病毒、腮腺炎、麻疹和犬瘟热的病毒。
概述
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及式(II)的化合物，或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可包括给予患有副粘病毒感染的个体有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其他实施方案涉及使用一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐用于制备改善和/或治疗副粘病毒感染的药物。本文公开的其他实施方案涉及可用于改善和/或治疗副粘病毒感染的式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。例如，副粘病毒感染可由亨尼帕病毒(henipavirus)、麻疹病毒(morbillivirus)、呼吸道病毒(respirovirus)、腮腺炎病毒(rubulavirus)、肺炎病毒(pneumovirus)(包括呼吸道合胞病毒感染)、偏肺病毒(metapneumovirus)、亨德拉病毒(hendravirus)、尼帕病毒(nipahvirus)、麻疹(measles)、仙台病毒(sendai virus)、腮腺炎(mumps)、人副流感病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)和/或偏肺病毒(metapneumovirus)引起。
一些实施方案本文公开的涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可包括给予患有病毒感染的个体有效量的本文公开的化合物或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)，或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物结合一种或多种本文描述的试剂。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的本文公开的化合物或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)，或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物，结合一种或多种本文描述的试剂接触。
详细描述
副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括亨尼帕病毒(henipavirus)、麻疹病毒(morbillivirus)、呼吸道病毒(respirovirus)、腮腺炎病毒(rubulavirus)、肺炎病毒(pneumovirus)和偏肺病毒(metapneumovirus)。这些病毒可通过与感染的呼吸道飞沫或污染物直接或紧密接触而在人与人之间传播。亨尼帕病毒的种包括亨德拉病毒(hendravirus)和尼帕病毒(nipahvirus)。麻疹病毒的种为麻疹(measles)。呼吸道病毒的种包括仙台病毒(sendai virus)和人副流感病毒1和3；且腮腺炎病毒的种包括腮腺炎病毒(mumps virus)和人副流感病毒2和4。偏肺病毒的种为人偏肺病毒(metapneumovirus)。
人呼吸道合胞病毒(RSV)为肺炎病毒的种，其可引起呼吸道感染，并且可能与细支气管炎和肺炎有关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲降低和哮喘。RSV是全世界年龄在一岁以下的儿童中细支气管炎和肺炎的最常见诱因，并且可能是大龄儿童和成人中气管支气管炎的诱因。在美国，每年有75,000至125,000例婴儿由于RSV而入院治疗。在年龄大于65岁的成人中，估计14,000例死亡和177,000例住院治疗是由于RSV。
目前感染RSV的人群的治疗选择是有限的。通常用于治疗细菌性感染的处方为抗生素，且非处方药物对于治疗RSV无效。在严重情况下，诸如沙丁胺醇的喷雾支气管扩张剂可用于缓解例如哮喘的一些症状的处方。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用于年龄小于24个月的高危儿童)、(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于年龄小于24个月的高危儿童)和(通过气雾剂的利巴韦林，ICNpharmaceuticals)已被批准用于治疗RSV。
麻疹(measles)的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和全身皮疹。患有麻疹的一些个体可能发展肺炎、耳部感染和支气管炎。腮腺炎(mumps)导致唾液腺肿胀。腮腺炎(mumps)的症状包括发烧、食欲不振和疲乏。个体常通过三部分MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和和风)对麻疹和腮腺炎产生免疫。人副流感病毒包括四种血清型并且可引起上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1)可能与喉头炎有关；人副流感病毒3(HPIV-3)可能与细支气管炎和肺炎有关。根据疾病控制和预防中心(CDC)，还没有对抗人副流感病毒的疫苗。
定义
除非另外规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开以它们的整体通过引用并入，除非另外规定。在针对本文的术语有多个定义的情况下，以本部分中的那些为准，除非另外规定。
如本文使用的，任何“R”基团，例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和RA表示可与所示的原子连接的取代基。R基团可为取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团和它们连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果将NRa Rb基团的Ra和Rb表示为“在一起”，则其表示它们彼此共价连接以形成环：
此外，如果两个“R”基团被描述为与它们连接的原子“在一起”形成环作为可选，则R基团不局限于前面定义的变量或取代基。
当基团被描述为“任选取代的”时，则所述基团可为未取代的或被一个或多个所示的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一种或多种所示的取代基。如果没有指出取代基，则表示所示的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地和独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基烷基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文使用的，“Ca至Cb”其中“a”和“b”为整数是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基团环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基环、环烯基环、芳基环、杂芳基环或杂脂环可包含“a”至“b”个碳原子，包括“a”和“b”。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基团没有指定“a”和“b”，则假定这些定义中所描述的最广泛的范围。
如本文使用的。“烷基”是指包含完全饱和的(没有双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(当其在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等多达并且包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在没有指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅通过实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基基团。烯基基团的实例包括烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烃基基团。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(没有双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式结合在一起。环烷基基团在环中可包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基基团可为未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文使用的，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环烃环体系；尽管，如果有多于一个，则双键不能形成遍及全部环的完全离域化π-电子体系(否则，基团将为本文定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烯基基团可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“芳基”是指具有遍及全部环的完全离域化π-电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域化π-电子体系的环体系)，即，除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基环中的原子数可变化。例如，杂芳基在环中可包含4至14个原子、在环中可包含5至10个原子或在环中可包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环共享至少一个化学键的稠环体系，例如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环。杂芳基环的实例包括但不限于本文公开的那些和下列：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-、多达18-元单环、二环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子构成所述环体系。杂环可任选包含一个或多个以这种方式构成的不饱和键，然而，完全离域化π-电子体系并不遍及全部环发生。杂原子为除了碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团以使定义包括氧代-体系和硫代-体系，例如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。此外，可将杂环基中的任何氮季铵化。杂环基或杂脂环基团可为未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于本文公开的那些和下列：1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷、吡咯烷酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧基吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基和它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-硫代吡喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”为直链-CH2-束缚基团，其形成键以通过它们的末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。可通过使用在“取代的”的定义下列举的取代基取代低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代低级亚烷基基团。
如本文使用的，“烷氧基”是指式–OR，其中R为在本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基。烷氧基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“酰基”是指通过羰基基团连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“酰基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的酰基。实例包括芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n为1至6的整数。
如本文使用的，“烷氧基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的烷氧基基团。实例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n为1至6的整数。
如本文使用的，“氨基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的任选取代的氨基基团。实例包括H2N(CH2)n-，其中n为1至6的整数。
如本文使用的，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基基团。示例性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可为取代的或未取代的。
“烃硫基(sulfenyl)”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烃硫基可为取代的或未取代的。
“亚硫酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与关于烃硫基定义的相同。亚硫酰基可为取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与关于烃硫基定义的相同。磺酰基可为取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为本文定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可为取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与关于O-羧基的定义相同。酯和C-羧基可为取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R可与关于O-羧基定义的相同。硫代羰基可为取代的或未取代的。
“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-“基团，其中各个X为卤素。
“三卤代甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤素，且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。
如本文使用的术语“氨基”是指–NH2基团。
如本文使用的，术语“羟基”是指–OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文使用的术语“叠氮基”是指–N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-亚磺酰氨基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-亚磺酰氨基可为取代的或未取代的。
“N-亚磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-亚磺酰氨基可为取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰氨基可为取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰氨基可为取代的或未取代的。
如本文使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一个，例如，氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，表示单键或双键，除非另外规定。
在未规定取代基的数量的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包含一个或多个相同或不同的包含一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
如本文使用的，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另外规定，与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。
如本文使用的，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括但不限于，丙氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。如本文使用的，“氨基酸”还包括其中主链羧酸基团已被转化为酯基的氨基酸。
如本文使用的术语“保护基”和“多个保护基”是指添加至分子以防止分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons,1999和在J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)Plenum Press,1973中描述，其二者通过引用并入本文用于公开的合适保护基的限制性目的。可以使得它们对特定反应条件稳定并且使用本领域已知的方法在方便的阶段容易去除的方式来选择保护基部分。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，碳酸甲氧基甲基酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；环缩酮(例如，二甲基缩醛)；环缩酮类(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧戊环和本文描述的那些)；无环缩酮；环缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环半缩醛；环二硫代缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。
术语“药物可接受的盐”是指对给予它的生物体不产生显著刺激并且不损害化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸反应获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。药物盐还可通过使化合物与有机酸反应获得，所述有机酸例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐获得，例如铵盐、碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、有机碱的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。
本申请中使用的术语和短语，及其变型，特别是在所附的权利要求中，除非另外清楚规定，应被解释为与限制相反的开放式。作为前述的实例，术语“包括”应被理解为是指“包括但不限于”、“包括但不限于(including but not limited to)”等；如本文使用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义并且为包含式或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”，术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性实例，不是其详尽或限制性的列举；并且术语“优选地”、“优选”、“期望的”或“合适的”及类似含义的词语的使用不应被理解为暗示一些特征对于结构或功能是关键的，必需的或甚至重要的，而相反应被理解为仅意图强调可用于或者可不用于特定实施方案的替代或附加特征。此外，术语“包含”理解为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包含”是指包括至少列举的步骤但还可包括附加步骤的方法。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包含”是指化合物、组合物或装置包括至少列举的特征或组分，但还可包括附加特征或组分。同样地，与连词“和”连接的项目组不应被解释为要求那些项目的各个和每一个都存在于分组中，而相反应被解释为“和/或”，除非另外清楚规定。类似地，与连词“或”连接的项目组不应被解释为要求在所述组中互相排斥，而相反应被解释为“和/或”，除非另外清楚规定。
关于本文使用的基本上任何复数和/或单数术语，当对于上下文和/或应用合适时本领域技术人员可从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。出于清楚的目的，各个单数/复数排列可在本文清楚地阐述。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单一处理器或其他装置可满足权利要求中引用的几个项目的功能。仅仅事实是在相互不同的从属权利要求中引用的一些检测不表示这些检测的组合不能被优先使用。权利要求中的任何引用符号不应被解释为限制范围。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文公开的任何化合物中，如果未清楚规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个可定义为E或Z的产生几何异构体的双键的本文公开的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合物。
同样地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构体形式。
应当理解，在本文公开的化合物具有未满足化合价的情况下，则化合价将被氢或其同位素填充，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应当理解，本文公开的化合物可为同位素标记的。使用诸如氘的同位素取代可提供一些由更大的代谢稳定性产生的治疗优点，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。在化合物结构中表示的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可清楚地公开氢原子或者将其理解为存在于化合物中。在可能存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的引用包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另外清楚规定。
应当理解，本文公开的方法和组合包括晶形(还称为多晶型，其包括化合物的相同元素组合物的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物以与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂的溶剂化物形式存在。在其他实施方案中，本文公开的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并且可在使用诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化物形式等于非溶剂化物形式。
在提供值的范围的情况下，应当理解所述范围的上限和下限，和所述范围的上限和下限之间的各个中间数值包括在实施方案的范围内。
化合物
式(I)
本文公开的一些实施方案涉及具有下列结构的式(I)的化合物、或其药物可接受的盐：
其中：A可选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-2烷基)、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；W可为O、S、C＝O、C＝S、NR3a3、S＝O、S(＝O)2或–C(R1a1)(R1a2)–；V可为N或CH；E可为C或N；条件是当E为N时，则R2a1不存在；Z可选自 Y可选自任选取代的酰基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；X2和X3之间的表示X2和X3之间的单键或双键；其中当为双键时，则X1可为NR3a1或CR3a2R6，X2可为N(氮)或CR7a1，且X3可为N(氮)或CR4；且当为单键时，则X1可为NR3a1或CR3a2R6，X2可为O、NR7、C(＝O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3可为NR4、C(＝O)、CR4R8或CH2CH2C(＝O)；或X1、X2和X3可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子，条件是X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电；L1可为-C(R17)2-、-C(R18)2C(R18a1)2-、-C(R18a2)＝C(R18a3)-或-C(R19)2N(R19a1)-；L2可为-C(R20)2-、-N(R21)-、S或O；各个L3可独立地为-C(R22)2-、-C(R23)2C(R23a1)2-或-C(R23a2)＝C(R23a3)-；条件是当L1为-C(R19)2N(R19a1)-时，则L2为-C(R20)2-；R1可为氢或未取代的C1-4烷基；R1a1和R1a2可各自独立地为氢、羟基或未取代的C1-4烷基；R2和R2a1可各自独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、羟基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；或R1和R2连同它们连接的原子可连接在一起以形成任选取代的5-元杂环或任选取代的6-元杂环；且R2a1可选自氢、任选取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、羟基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；R3a1、R3a2和R3a3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R4可选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、卤代(C1-8烷基)、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基和氰基；R6、R7和R7a1可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R7a2和R7a3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R8可为氢或任选取代的C1-4烷基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；或R9和R10、R11和R12、R13和R14以及R15和R16可各自独立地在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且各个R17、各个R18、各个R18a1、R18a2、R18a3、各个R19、R19a1、各个R20、R21、各个R22、各个R23、各个R23a1、R23a2和R23a3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X2可为N(氮)或CR7a1，且X3可为N(氮)或CR4。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为单键，X2可为O、NR7、C(＝O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3可为NR4、C(＝O)、CR4R8或CH2CH2C(＝O)。在其他实施方案中，X1、X2和X3可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。在一些实施方案中，X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于选自氢和未取代的C1-4烷基(例如CH3)的取代基。
在一些实施方案中，W可为O(氧)。在其他实施方案中，W可为S(硫)。在其他实施方案中，W可为C＝O。在其他实施方案中，W可为C＝S。在一些实施方案中，W可为S＝O。在其他实施方案中，W可为S(＝O)2。在其他实施方案中，W可为–C(R1a1)(R1a2)–。在其他实施方案中，W可为NR3a3。在一些实施方案中，R1a1和R1a2二者可为氢。在其他实施方案中，R1a1和R1a2的至少一个可为氢且R1a1和R1a2的另一个可为羟基或未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，W可为–CH2–。在其他实施方案中，W可为NH。在其他实施方案中，W可为NR3a3，其中R3a3可为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，V可为N(氮)。在一些实施方案中，V-R1可为NH。在其他实施方案中，V-R1可为NR1，其中R1可为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，V可为CH。在一些实施方案中，V-R1可为CH2。在其他实施方案中，V-R1可为CHR1，其中R1可为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，E可为C。在一些实施方案中，当E为C时，至少一个R2a1和R2可为氢且R2a1和R2的另一个可为羟基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，当E为C时，至少一个R2a1和R2可为氢且R2a1和R2的另一个可为未取代的C1-4烷基或任选取代的苄基。在一些实施方案中，ER2R2a1可为CH2。在一些实施方案中，E可为N，条件是R2a1不存在。在一些实施方案中，E-R2可为NH。在其他实施方案中，E-R2可为NR2，其中R2可为羟基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如，E可为NCH3、NCH2CH3、NCH2CH2CH3、NCHCH3CH3。
在一些实施方案中，可选自
在本段落的任何实施方案中，R1可为氢。在本段落的任何实施方案中，R1可为未取代的C1-4烷基。在本段落的任何实施方案中，R2和R2a1二者可为氢。在本段落的任何实施方案中，R2可为氢且R2a1可为未取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、羟基或任选取代的苄基。在本段落的任何实施方案中，R2a1可为氢，且R1和R2可与它们连接的原子一起形成任选取代的5元杂环基或任选取代的6元杂环基。
式(Ia)
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可由式(Ia)表示：
在式(Ia)的一些实施方案中，X2和X3之间的表示双键且可为在一些实施方案中，X1、X2和X3可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且形成具有结构的单环并且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。在本段落的任何实施方案中，W可为C(＝O)且V可为N(氮)。在本段落的任何实施方案中，W可为C(＝S)且V可为N(氮)。
在一些实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NR3a1、X2可为N(氮)且X3可为CR4。在一些实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NH、X2可为N且X3可为CH。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NR3a1、X2可为N且X3可为CR4，其中R3a1可为氢或未取代的C1-6烷基，且R4可为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NR3a1、X2可为N且X3可为CR4、其中R3a1可为氢或未取代的C1-6烷基，且R4可为氰基、任选取代的C1-6烷基(例如，氰基取代的C1-6烷基)、未取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的C3-6环烷基(C1-4烷基)、羟基(C1-4烷基)、未取代的C1-4烷氧基烷基、卤代(C1-4烷基)、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NR3a1、X2可为N且X3可为CR4，其中R4可为氢或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，X2和X3之间的可为双键，X1可为NR3a1、X2可为CR7a1且X3可为CR4、例如X1可为NH、X2可为CH且X3可为CH。
在式(Ia)的一些实施方案中，X2和X3之间的表示单键且可为 在一些实施方案中，X1、X2和X3可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且形成具有结构的单环并且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。在本段落的任何实施方案中，W可为C(＝O)、V可为N(氮)且E可为C(碳)。
在一些实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NH、X2可为NH且X3可为CH2。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NH、X2可为CH2且X3可为CHR4、其中R4可为H、任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基烷基。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NR3a1、X2可为O且X3可为CH2，其中R3a1可为未取代的C1-4烷基。在实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NH、X2可为NR7且X3可为C(＝O)，其中R7可为氢或未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NR3a1、X2可为C(＝O)且X3可为NR4，其中R3a1可为未取代的C1-4烷基且R4可为未取代的C1-4烷基或烷氧基烷基。在其他实施方案中，X2和X3之间的可为单键、X1可为NH、X2可为CH2且X3可为C(＝O)。
式(Ib)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Ib)表示：
在式(Ib)的一些实施方案中，R3a1可为氢。在式(Ib)的其他实施方案中，R3a1可为未取代的C1-4烷基。
在式(Ib)的一些实施方案中，R4可选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的杂芳基(例如，硫苯基或吡啶基)、任选取代的杂环基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)(例如，苄基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、卤代(C1-8烷基)、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基和氰基。
式(Ic)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Ic)表示：
其中X1和X3之间的点曲线表示通过将X1和X3连接在一起选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；其中X1、X2和X3可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。在一些实施方案中，X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足选自氢和未取代的C1-4烷基的取代基。在一些实施方案中，X1、X2和X3的化合价可各自独立地满足于氢或甲基。
在式(Ic)的一些实施方案中，单环可为任选取代的5元杂芳基。在式(Ic)的其他实施方案中，单环可为任选取代的5元杂环基。在式(Ic)的其他实施方案中，单环可为任选取代的6元杂芳基。在式(Ic)的其他实施方案中，单环可为任选取代的6元杂环基。
在式(Ic)的一些实施方案中，X1可为C、X2可为N且X3可为C。在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为C、X2可为N且X3可为C时，单环可为任选取代的单环杂芳基环。在式(Ic)的其他实施方案中，当X1可为C、X2可为N且X3可为C时，单环可为任选取代的单环杂环基。
在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为C、X2可为N且X3可为C时，单环可选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Ra4和Ra5可各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为C、X2可为N且X3可为C时，单环可选自任选取代的任选取代的和任选取代的其中R6a1、R6a2和R6a3可各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
在式(Ic)的一些实施方案中，X1可为N、X2可为N且X3可为C。在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为N、X2可为N且X3可为C时，单环或可为任选取代的单环杂芳基环。在式(Ic)的其他实施方案中，当X1可为N、X2可为N且X3可为C时，单环可为任选取代的单环杂环基环。
在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为N、X2可为N且X3可为C时，单环可选自任选取代的任选取代的和任选取代的
在式(Ic)的一些实施方案中，X1可为N、X2可为C(＝O)且X3可为N。在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为N、X2可为C(＝O)且X3可为N时，单环可为任选取代的单环杂芳基环。在式(Ic)的其他实施方案中，当X1可为N、X2可为C(＝O)且X3可为N时，单环可为任选取代的单环杂环基。
在式(Ic)的一些实施方案中，当X1可为N、X2可为C(＝O)且X3可为N时，单环可选自任选取代的或任选取代的
式(Id)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Id)表示：
其中R9a、R10a和R11a可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。在一些实施方案中，至少一个R9a、R10a和R11a可为C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R9a可为C1-4烷氧基，且R10a和R11a可都是氢。
式(Ie)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Ie)表示：
在式(Ie)的一些实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为NR7且X3可为CR4R8。在式(Ie)的其他实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为CR7a2R7a3、且X3可为CR4R8。在式(Ie)的其他实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为O且X3可为CR4R8。在一些实施方案中，包括本段落的那些，R8可为氢。在其他实施方案中，包括本段落的那些，R8可为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，包括本段落的那些，R8可为未取代的C1-4烷基。
在式(Ie)的一些实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为NR7且X3可为C(＝O)。在式(Ie)的其他实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为C(＝O)、且X3可为NR4。在式(Ie)的其他实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为CR7a2R7a3、且X3可为C(＝O)。在式(Ie)的其他实施方案中，X1可为NR3a1、X2可为NR7、且X3可为CH2CH2C(＝O)。
式(If)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(If)表示：
其中：W可为O(氧)、S(硫)、C＝S、NR3a3、S＝O、S(＝O)2或-C(R1a1)(R1a2)-，且V可为N或CH。
在式(If)的一些实施方案中，R3a1可为氢。在式(If)的其他实施方案中，R3a1可为未取代的C1-4烷基。
在式(If)的一些实施方案中，R4可选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的杂芳基(例如，硫苯基或吡啶基)、任选取代的杂环基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)(例如，苄基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、卤代(C1-8烷基)、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基和氰基。
式(Ig)和(Ih)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Ig)或式(Ih)表示：
在一些实施方案中，式(Ig)或式(Ih)的W可为C(＝O)。
在一些实施方案中，式(Ig)或式(Ih)的V可为N(氮)。
在一些实施方案中，式(Ig)或式(Ih)的X1可为NR3a1，例如NH。
在式(Ig)和(Ih)的一些实施方案中，L1可为–C(R18)2C(R18a1)2–且L2可为–C(R20)2–。在一些实施方案中，L1可为–CH2CH2–且L2可为–CH2–。在式(Ig)和(Ih)的其他实施方案中，L1可为–C(R17)2–且L2可为–C(R20)2–，例如L1可为–CH2–且L2可为–CH2–。在式(Ig)和(Ih)的其他实施方案中，L1可为–C(R18)2C(R18a1)2–且L2可选自–N(R21)–、S和O。在一些实施方案中，L1可为–CH2CH2–且L2可为–NH–。在其他实施方案中，L1可为–CH2CH2–且L2可为–O–。在其他实施方案中，L1可为–CH2CH2–且L2可为–S–。在式(Ig)和(Ih)的其他实施方案中，L1可为–C(R19)2N(R19a1)–且L2可为–C(R20)2–(例如，L1可为–CH2N(CH2CH3)–且L2可为–CH2–)。
在式(Ig)的一些实施方案中，R9和R10可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的芳基。例如，任选取代的苯基可被取代一次或多次。在式(Ig)的其他实施方案中，任选取代的芳基可为未取代的芳基。在式(Ig)的一些实施方案中，R9和R10可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂芳基。在式(Ig)的一些实施方案中，R9和R10可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环基。
在式(Ih)的一些实施方案中，R13和R14可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的芳基。例如，任选取代的苯基可被取代一次或多次。在式(Ih)的一些实施方案中，任选取代的芳基(例如苯基)可为被一个或多个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。在其他实施方案中，任选取代的芳基可为未取代的芳基。在式(Ih)的一些实施方案中，R13和R14可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂芳基。任选取代的杂芳基的合适实例包括但不限于任选取代的噻吩、任选取代的苯并噻吩或任选取代的吲哚。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被一个或多个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，杂芳基可为未取代的。在式(Ih)的一些实施方案中，R13和R14可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环基。
式(Ii)和(Ij)
在一些实施方案中，式(I)的化合物可由式(Ii)或式(Ij)表示：
在一些实施方案中，式(Ii)或式(Ij)的W可为C(＝O)。
在一些实施方案中，式(Ii)或式(Ij)的V可为N(氮)。
在一些实施方案中，式(Ii)或式(Ij)的X1可为NR3a1，例如NH。
在式(Ii)或式(Ij)的一些实施方案中，L3可为–C(R22)2–，例如，–CH2–。
在式(Ii)的一些实施方案中，R11和R12可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的芳基。例如，任选取代的苯基可被取代一次或多次。在其他实施方案中，任选取代的芳基可为未取代的芳基。在式(Ii)的一些实施方案中，R11和R12可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂芳基。在式(Ii)的一些实施方案中，R11和R12可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环基。
在式(Ij)的一些实施方案中，R15和R16可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的芳基。例如，任选取代的苯基可被取代一次或多次。在一些实施方案中，任选取代的芳基(例如苯基)可被一个或多个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。在其他实施方案中，任选取代的芳基可为未取代的芳基。在式(Ij)的一些实施方案中，R15和R16可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂芳基。任选取代的杂芳基的合适实例包括但不限于任选取代的噻吩、任选取代的苯并噻吩或任选取代的吲哚。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被一个或多个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，杂芳基可为未取代的。在式(Ij)的一些实施方案中，R15和R16可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R1可为氢。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R1可为未取代的C1-4烷基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R2和R2a1二者可为氢。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R2可为氢且R2a1可为未取代的C1-4烷基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R2可为氢且R2a1可为取代的C1-4烷基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的其他实施方案中，R2可为氢且R2a1可为任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的一些实施方案中，R2可为氢且R2a1可为烷氧基烷基、氨基烷基或羟基烷基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的其他实施方案中，R2可为氢且R2a1可为羟基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/(Ij)的其他实施方案中，R2a1可为氢且R1和R2可各自与它们连接的原子一起形成任选取代的5元杂环基(例如，吡咯烷基)或任选取代的6元杂环基(例如，哌啶基)。
在一些实施方案中，A可为取代的。在其他实施方案中，A可为未取代的。
在一些实施方案中，A可为任选取代的芳基。例如，A可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，A可为对-取代的苯基、间-取代的苯基或邻-取代的苯基。在一些实施方案中，A可为二取代的苯基。例如，A可为3,4-取代的苯基，例如和在一些实施方案中，A可为被3个取代基取代的取代的苯基。在其他实施方案中，A可为未取代的苯基。在一些实施方案中，A可为任选取代的萘基。
在一些实施方案中并且无限制地，A可为被一个或多个选自未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代、例如，被选自C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、氨基、单烷基胺、二烷基胺和氨基酸的取代基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如，被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如，被C1-4烷基进一步取代。
合适的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基-胺、N,N-二乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、烷基硫代(例如CH3CH2S-)、苯基、咪唑、吗啉基、吡唑、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷酮、嘧啶、吡嗪、1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-2-NH(CH3)、-O(CH2)2-NH2、–O(CH2)2-NH(CH3)、–O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)1-2-吗啉基、-O(CH2)1-2-三唑、-O(CH2)1-2-咪唑、
在一些实施方案中，A可为任选取代的环烷基。任选取代的环烷基的合适实例包括但不限于任选取代的环己基和任选取代的环庚基。在其他实施方案中，A可为任选取代的环烯基、例如，任选取代的环己烯基。在一些实施方案中，A可为任选取代的二环烯基、例如
在一些实施方案中，A可为任选取代的芳基(C1-2烷基)。在一些实施方案中，A可为任选取代的苄基。
在一些实施方案中，A可为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A可为任选取代的单环5-元杂芳基。在其他实施方案中，A可为任选取代的单环6-元杂芳基。在一些实施方案中，A可为任选取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可选自任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的喹诺酮、任选取代的咪唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。在一些实施方案中，A可为任选取代的噻吩。在其他实施方案中，A可为任选取代的噻唑。在其他实施方案中，A可为任选取代的吡啶。在其他实施方案中，A可为任选取代的嘧啶。在一些实施方案中，A可为任选取代的吡嗪。在其他实施方案中，A可为任选取代的咪唑。
在一些实施方案中，A可为任选取代的杂环基，例如，任选取代的单环杂环基或任选取代的二环杂环基。在一些实施方案中，A可为任选取代的在其他实施方案中，A可为任选取代的在其他实施方案中，A可为任选取代的
在一些实施方案中，A可被一个或多个RA’s取代的。在一些实施方案中，可存在一个RA。在一些实施方案中，可存在两个RA’s。在一些实施方案中，可存在三个RA’s。在一些实施方案中，可存在四个或多个RA’s。当存在两个或多个RA’s时，两个或多个RA’s可相同或两个或多个RA’s可不同。在一些实施方案中，至少两个RA’s可相同。在一些实施方案中，至少两个RA’s可不同。在一些实施方案中，所有RA’s可相同。在其他实施方案中，所有RA’s可不同。
在一些实施方案中，RA可各自独立地选自未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如，被选自C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、氨基、单烷基胺、二烷基胺和氨基酸的取代基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代、例如，被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如，被C1-4烷基进一步取代。
在一些实施方案中，各个RA可为烷基、例如甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和/或丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
在一些实施方案中，各个RA可为任选取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、-O(CH2)2-NH2、–O(CH2)2-NH(CH3)、–O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、 -O(CH2)2OCH3、-O(CH2)1-2-吗啉基、-O(CH2)1-2-三唑、-O(CH2)1-2-咪唑和/或
在一些实施方案中，各个RA可为卤代烷基，例如，三氟甲基。
在一些实施方案中，各个RA可为任选取代的卤代烷氧基，例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基、和/或
在一些实施方案中，各个RA可为卤素，例如，氯、溴和/或氟。
在一些实施方案中，各个RA可为氨基、单取代的胺或二取代的胺。例如，RA可为N,N-二甲基-胺、N,N-二乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基和/或氨基。
在一些实施方案中，各个RA可为羟基。
在一些实施方案中，各个RA可为烷基硫代，例如乙基硫代。
在一些实施方案中，各个RA可为氨基烷基、例如-(CH2)1-2-NH(CH3)。
在一些实施方案中，各个RA可为烷氧基烷基，例如，-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，各个RA可为氨基烷基，例如，-CH2-NH2和/或–CH2-N(CH3)H。
在一些实施方案中，各个RA可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，各个RA可为任选取代的单环杂芳基，例如任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪和/或任选取代的1,2,4-噁二唑。
在一些实施方案中，各个RA可为任选取代的单环杂环基，例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基和/或任选取代的吡咯烷酮。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，Y可为对-取代的苯基、间-取代的苯基或邻-取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为二取代的苯基，例如二卤素取代的苯基。例如，二卤素取代的苯基，包括但不限于在一些实施方案中，Y可为被3或多个取代基取代的取代的苯基。在其他实施方案中，Y可为未取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为取代的萘基。在其他实施方案中，Y可为未取代的萘基。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的酰基烷基，例如任选取代的酰基(C1-3烷基)。在其他实施方案中，Y可为任选取代的环烷基(例如，任选取代的环己基和任选取代的环庚基)。在其他实施方案中，Y可为任选取代的环烯基，例如，任选取代的环己烯基。在其他实施方案中，Y可为任选取代的二环烯基、例如
在一些实施方案中，Y可为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Y可选自任选取代的咪唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡啶、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。在一些实施方案中，Y可为取代的单环杂芳基，包括本文描述的那些。在一些实施方案中，Y可为未取代的单环杂芳基，包括本文描述的那些。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，Y可选自任选取代的苯并噻吩、任选取代的苯并呋喃、任选取代的吲哚、任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并异噁唑、任选取代的苯并异噻唑、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的1H-吲唑和任选取代的2H-吲唑。在一些实施方案中，Y可选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的在一些实施方案中，Y可为取代的二环杂芳基，包括本文描述的那些。在一些实施方案中，Y可为未取代的二环杂芳基，包括本文描述的那些。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，Y可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，Y可为任选取代的二环杂环基。例如，Y可为任选取代的任选取代的或任选取代的
当Y为取代的时，Y可被一个或多个RB’s取代。在一些实施方案中，各个RB可独立地选自氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
在一些实施方案中，当Y为任选取代的苯基时，苯基可被氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、卤代烷氧基(例如OCF3)、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、氨基、单-C1-4烷基胺、二-C1-4烷基胺和/或取代1、2、3或更多次。在其他实施方案中，当Y为任选取代的单环杂芳基时，单环杂芳基可被卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基和/或未取代的酰基取代1、2、3或更多次。在其他实施方案中，当Y为任选取代的二环杂芳基时，二环杂芳基可被卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基、羟基、C1-4烷氧基、未取代的酰基、羰基、氰基、氨基、单C1-4烷基胺和/或二C1-4烷基胺取代1、2、3或更多次。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，Y可为取代的苯并噻吩。在其他实施方案中，Y可为未取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，苯并噻吩可被一个或多个下列基团取代：卤素(例如氟、氯和/或溴)、羰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、NH2和/或单取代的胺。例如，苯并噻吩可为任选取代的例如任选取代的任选取代的和任选取代的
在一些实施方案中，Y可为任选取代的苯并呋喃。
在一些实施方案中，Y可为任选取代的吲哚。在一些实施方案中，Y可为取代的吲哚。在一些实施方案中，吲哚可被苯基(取代的或未取代的)、C1-4烷基和/或卤素取代1、2、3或更多次。在其他实施方案中，Y可为未取代的吲哚。
在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个未取代的C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个羟基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个任选取代的苯基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个酰基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个氨基、单取代的氨基或二取代的氨基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤代烷基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤代烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个C-羧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个C-酰氨基取代。
在一些实施方案中，当X1为NR3a1时，为N＝CR4，Y为任选取代的吲哚基，则R4选自氢、氰基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的酰基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基(烷基)、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，当X1为NR3a1，为N＝CR4，Y为时，则R4选自氰基、卤代(C1-8烷基)、任选取代的酰基烷基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基(烷基)、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Y不能为任选取代的吲哚基。在其他实施方案中，Y不能为在一些实施方案中，R4不能为甲基。在其他实施方案中，R4不能为氢。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列化合物：100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、242、244、245、246A、246B、247、300、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、415、416、417、419、422、423、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、448A、448B、449、450、453、454、455A、455B、456、457、458A、458B、459、460、461、462A、462B、463A、463B、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400-1、400-2、400-3、400-4、400-5、400-6、400-7、400-8、400-9、400-10、400-11、400-12、400-13、400-14、400-15、400-16、400-17、400-18、400-19、400-20、400-21、400-22、400-24、400-25、400-26、400-27、400-28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514A、514B、600、601、602、603A、603B、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313和4314。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列化合物：1200、1202、1204、1209、1211、1213、1214、1216、1217、1220、1221、1223、1224、1225、1226、1227、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1255、1256、1257、1258、1300、1301、1302、1303、1304、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1340、1341、1343、1344、1345、1346、1359、1360、1401、1402、1403、1404、1405、1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510、1511、1512、1513、1514、1515、1516、1517、1518、1519、1520、1521、1522、1523、1524、1525、1526、1527、1528、1529、1530、1531、1532、1533、1534、1535、1536、1537、1538、1539、1540、1541、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1613、1614、1615、1616、1617、1618、1619、1620、1621、1622、1623、1800、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、1825、1826、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1900、1901、1902、1903、2000、2100、2101、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2111、2112、2113、2114、2115、2504、2506、2507、2508、2601、2602、2603、2604、2605、2613、2615、2617、2618、2619、2620、2621、2622、2624、2626、2627、2638、2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650、2651、2652、2654、3302、3800、3903、4002、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4208、4209、4210、4212和4216。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列化合物：840、1100、1101、1201、1205、1210、1215、1219、1222、1228、1240、1241、2204、2205、2800、2801、3200、3401、3500、3501、3900和4303。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列化合物：900、902、903、904、908、910、917、1000、2803、3300和4302。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列化合物：239、240、241、2305、2306和2802。
式(II)
本文公开的一些实施方案涉及具有下列结构的式(II)的化合物、或其药物可接受的盐：
Ab-Lb-Yb    (II)
其中：Lb可选自：
Ab可为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-2烷基)、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。Yb可为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；当Lb为式(IIc)时，X2b和X3b之间的表示X2b和X3b之间的单键或双键，当X2b和X3b之间的为双键时，则X1b可独立地为NR3b或CR3b1R3b2、X2b可为N(氮)或CR7b1且X3b可为N(氮)或CR4b；当X2b和X3b之间的为单键时，则X1b可独立地为NR3b或CR3b1R3b2、X2b可为O(氧)、NR7b或C(R7b2)(R7b3)且X3b可为NR4b、C(＝O)或CR4bR8b；或X1b、X2b和X3b可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1b和X3b连接在一起形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环体系；条件是X1b、X2b和X3b的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基，且X1b、X2b和X3b不带电；X4b可为NR6b1或C(R6b2)2；X5b可为NR6b3或C(R6b4)2；X6b可为NR6b5或C(＝O)；X7b可为NR6b6CH2或-C(＝O)-任选取代的吡啶基-；Zb可为N或CH；R1b可为氢或未取代的C1-4烷基；R1b2可为氢或未取代的C1-4烷基；当Lb为式(IIg)时，则Yb不存在；当式(IIl)的为单键时，则R1b3可为羟基；当式(IIl)的为双键时，则R1b3可为O(氧)；R2b和R2b1可各自独立地为氢或任选取代的C1-4烷基，且当存在多于一个R2b和/或多于一个R2b1时，各个R2b和各个R2b1可相同或不同；R3b、R3b1和R3b2可为氢或未取代的C1-4烷基；R4b可为氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的烷氧基烷基；R5b和R5b1可各自独立地为氢或羟基；R6b1、各个R6b2、R6b3、各个R6b4、R6b5和R6b6可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R7b和R7b1可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R7b2和R7b3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；或R7b2和R7b3一起形成＝O；R8b可为氢或未取代的C1-4烷基；R9b和R10b可各自独立地为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烯基或未取代的C1-4烷氧基；或R9b和R10b可一起形成未取代的芳基、未取代的杂芳基或任选取代的杂环基；环B为任选取代的或任选取代的环B1可为任选取代的单环烷基、任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环基；环B2可为任选取代的杂芳基；环B3可为任选取代的吡啶基；环B4可为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；环B5可为任选取代的吡啶基；环B6可为任选取代的吡啶基；环B7可为任选取代的杂环基；m1b和m2b可各自独立地为0或1；条件是至少一个m1b和m2b为1；m3b可为0或1；且nb可为2或3。
式(IIa)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIa)：
在式(IIa)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIa)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIa)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIa)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIa)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5b和R5b1二者可为氢。在其他实施方案中，R5b可为氢且R5b1可为羟基。
在式(IIa)的一些实施方案中，环B可为任选取代的在其他实施方案中，环B可为任选取代的在式(IIa)的一些实施方案中，环B可为未取代的在其他实施方案中，环B可为未取代的
在一些实施方案中，具有Lb为(IIa)的式(II)的化合物可选自下列化合物：839、1207和1208。
式(IIb)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIb)：
在式(IIb)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIb)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIb)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIb)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIb)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIb)的一些实施方案中，环B1可为任选取代的单环烷基。在式(IIb)的其他实施方案中，环B1可为任选取代的苯基。在式(IIb)的其他实施方案中，环B1可为任选取代的单环杂芳基。在式(IIb)的其他实施方案中，环B1可为或任选取代的单环杂环基。
合适的环B1的实例包括但不限于下列：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Rb10和Rb11可各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。合适的环B1的另外实例包括但不限于下列：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中R15b可为氢或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Lb为(IIb)的式(II)的化合物可选自下列化合物：860、1206、1352、1353、1354、1355、1356、1358、2203、2500、2502、2607和3201。
在其他实施方案中，Lb为(IIb)的式(II)的化合物可选自下列化合物：1218、1337、1338、1351、2102、2200、2606、2623、2653和3901。
式(IIc)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIc)：
在式(IIc)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIc)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIc)的一些实施方案中，nb可为2。在式(IIc)的其他实施方案中，nb可为3。
在式(IIc)的一些实施方案中，各个R2b和各个R2b1可为氢。在式(IIc)的其他实施方案中，一个或多个R2b’s可为氢且一个或多个R2b1’s可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIc)的一些实施方案中，各个R2b和各个R2b1可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIc)的一些实施方案中，X1b可为NR3b或CR3b1R3b2；X2b和X3b之间的可为双键，X2b可为N(氮)或CR7b1且X3b可为N(氮)或CR4b。在式(IIc)的其他实施方案中，X1b可为NR3b或CR3b1R3b2；X2b和X3b之间的可为单键、X2b可为O(氧)、NR7b或C(R7b2)(R7b3)且X3b可为NR4b、C(＝O)或CR4bR8b。在式(IIc)的其他实施方案中，X1b、X2b和X3b可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)并且通过将X1b和X3b连接在一起形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环体系；条件是X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地满足选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；并且使得X1b、X2b和X3b不带电。在式(IIc)的一些实施方案中，X1b可为NR3b，X2b和X3b之间的可为双键，X2b可为N(氮)且X3b可为CR4b(例如CH或C(CH3))。在式(IIc)的其他实施方案中，X1b和X3b可为各个C(碳)和X2b可为N(氮)。在一些实施方案中，X1b、X2b和X3b可形成任选取代的杂芳基，例如，任选取代的在一些实施方案中，任选取代的吡啶基可具有结构其中R12b、R13b和R14b可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基；或R12b和R13b连同与它们连接的原子可一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且R14b可选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。在一些实施方案中，X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地满足选自氢和未取代的C1-4烷基的取代基。在一些实施方案中，X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地满足氢或甲基。
在一些实施方案中，Lb为(IIc)的式(II)的化合物可选自下列化合物：243和1801。
式(IId)
在一些实施方案中，Lb可为式(IId)：
在式(IId)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IId)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IId)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IId)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IId)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IId)的一些实施方案中，R3b可为氢。在其他实施方案中，R3b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IId)的一些实施方案中，X4b可为NR6b1，例如，NH。在一些式(IId)中，X4b可为C(R6b2)2，例如CH2。
在一些实施方案中，Lb为(IId)的式(II)的化合物可为化合物4301。
式(IIe)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIe)：
在式(IIe)的一些实施方案中，m1b可为0，且m2b可为1。在式(IIe)的其他实施方案中，m1b可为1，且m2b可为0。在式(IIe)的其他实施方案中，m1b可为1，且m2b可为1。
在式(IIe)的一些实施方案中，环B2可为任选取代的在式(IIe)的其他实施方案中，环B2可为任选取代的在式(IIe)的其他实施方案中，环B2可为任选取代的
在式(IIe)的一些实施方案中，环B3可为任选取代的在一些实施方案中，任选取代的吡啶基可具有结构其中R12b、R13b和R14b可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基；或R12b和R13b可连同与它们连接的原子在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且R14b可选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。
在一些实施方案中，Lb为(IIe)的式(II)的化合物可选自下列化合物：1702、1703和2612。
式(IIf)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIf)：
在式(IIf)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIf)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIf)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIf)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIf)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIf)的一些实施方案中，X5b可为NR6b3，例如NH或N(CH3)。在式(IIf)的其他实施方案中，X5b可为C(R6b4)2，例如，CH2或C(CH3)2。
在一些实施方案中，Lb为(IIf)的式(II)的化合物可选自下列化合物：905、906、907、909、911、912、913、914、915、916、4100和4104。
式(IIg)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIg)：
在式(IIg)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIg)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIg)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIg)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIg)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIg)的一些实施方案中，Zb可为N(氮)。在式(IIg)的一些实施方案中，Zb可为CH。
在式(IIg)的一些实施方案中，R9b和R10b之一可为未取代的C1-4烷基且R9b和R10b的另一个可为未取代的C1-4烷氧基。在式(IIg)的其他实施方案中，R9b和R10b之一可为未取代的C1-4烯基且R9b和R10b的另一个可为未取代的C1-4烷氧基。在式(IIg)的其他实施方案中，R9b和R10b可在一起形成未取代的芳基(例如，苯基)。在式(IIg)的一些实施方案中，R9b和R10b可在一起形成未取代的杂芳基，例如哌啶基。在式(IIg)的其他实施方案中，R9b和R10b可在一起形成任选取代的杂环基，例如，任选取代的其中*各自表示与6-元环连接的点。
在一些实施方案中，Lb为(IIg)的式(II)的化合物可选自下列化合物：1700、1701、2614、2616、2701和2703。
式(IIh)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIh)：
在式(IIh)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIh)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIh)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIh)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIh)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIh)的一些实施方案中，m3b可为0。在式(IIh)的其他实施方案中，m3b可为1。
在式(IIh)的一些实施方案中，环B4可为任选取代的杂芳基。在式(IIh)的其他实施方案中，环B4可为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，环B4可为任选取代的或任选取代的其中R16b可为氢或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Lb为(IIh)的式(II)的化合物可选自下列化合物：2900、2901和4103。
式(IIi)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIi)：
在式(IIi)的一些实施方案中，X6b可为NR6b5且X7b可为NR6b6CH2。在一些实施方案中，R6b5和R6b6二者可为氢。在式(IIi)的其他实施方案中，R6b5可为未取代的C1-4烷基且R6b6可为氢。在式(IIi)的其他实施方案中，R6b5可为未取代的C1-4烷基且R6b6可为氢。在式(IIi)的其他实施方案中，R6b5和R6b6二者可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIi)的一些实施方案中，X6b可为C(＝O)且X7b可为-C(＝O)-任选取代的吡啶基-。在式(IIi)的一些实施方案中，X7b的任选取代的吡啶基可为任选取代的在一些实施方案中，任选取代的吡啶基可具有结构其中R12b、R13b和R14b可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基；或者R12b和R13b可连同与它们连接的原子在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且R14b可选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。
在一些实施方案中，Lb为(IIi)的式(II)的化合物可选自下列化合物：1339和4101。
式(IIj)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIj)：
在式(IIj)的一些实施方案中，R1b可为氢。在式(IIj)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIj)的一些实施方案中，R2b和R2b1二者可为氢。在式(IIj)的其他实施方案中，R2b和R2b1之一可为氢且R2b和R2b1的另一个可为任选取代的C1-4烷基。在式(IIj)的其他实施方案中，R2b和R2b1二者可为任选取代的C1-4烷基。
在式(IIj)的一些实施方案中，R3b可为氢。在式(IIk)的其他实施方案中，R3b可为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Lb为(IIj)的式(II)的化合物可选自下列化合物：414、418、420、421、424、425、426、446、447、451、452、464和400-23。
式(IIk)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIk)：
在式(IIk)的一些实施方案中，R1b和R1b2二者可为氢。在式(IIk)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基且R1b2可为氢。在式(IIk)的其他实施方案中，R1b可为未取代的C1-4烷基且R1b2可为氢。在式(IIk)的其他实施方案中，R1b和R1b2二者可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIk)的一些实施方案中，环B5可为任选取代的任选取代的在一些实施方案中，任选取代的吡啶基可具有结构其中R12b、R13b和R14b可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基；或者R12b和R13b可连同与它们连接的原子在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且R14b可选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。
在一些实施方案中，Lb为(IIk)的式(II)的化合物可选自下列化合物：3100、3101、3102和3103。
式(IIl)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIl)：
在式(IIl)的一些实施方案中，R1b2可为氢。在式(IIl)的其他实施方案中，R1b2可为未取代的C1-4烷基。
在式(IIl)的一些实施方案中，为单键且R1b3可为羟基。在式(IIl)的其他实施方案中，为双键且R1b3可为O(氧)。
在式(IIl)的一些实施方案中，环B6可为任选取代的任选取代的在一些实施方案中，任选取代的吡啶基可具有结构其中R12b、R13b和R14b可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基；或R12b和R13b可连同与它们连接的原子在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且R14b可选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。
在一些实施方案中，Lb为(IIl)的式(II)的化合物通可选自下列化合物：3000和3001。
式(IIm)
在一些实施方案中，Lb可为式(IIm)：
在式(IIm)的一些实施方案中，环B7可为任选取代的杂环基，例如任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，任选取代的哌嗪基可具有结构：
在一些实施方案中，Lb为(IIm)的式(II)的化合物可为化合物800。
在一些实施方案中，Ab可为取代的。在其他实施方案中，Ab可为未取代的。
在一些实施方案中，Ab可为任选取代的芳基。例如，Ab可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，Ab可为对-取代的苯基、间-取代的苯基或邻-取代的苯基。在一些实施方案中，Ab可为二取代的苯基。例如，Ab可为3,4-取代的苯基，例如 在一些实施方案中，Ab可为取代的苯基，其可被3个或更多个取代基取代。在其他实施方案中，Ab可为未取代的苯基。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的萘基。
在一些实施方案，且不无限制地，Ab可为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如，被选自C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、氨基、单烷基胺、二烷基胺和氨基酸的取代基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如，被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如，被C1-4烷基进一步取代。
合适的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基-胺、N,N-二乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、烷基硫代(例如CH3CH2S-)、苯基、咪唑、吗啉基、吡唑、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷酮、嘧啶、吡嗪、1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-2-NH(CH3)、-O(CH2)2-NH2、–O(CH2)2-NH(CH3)、–O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)1-2-吗啉基、-O(CH2)1-2-三唑、-O(CH2)1-2-咪唑、
在一些实施方案中，Ab可为任选取代的环烷基。任选取代的环烷基的合适实例包括但不限于任选取代的环己基和任选取代的环庚基。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的环烯基，例如，任选取代的环己烯基。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的二环烯基、例如
在一些实施方案中，Ab可为任选取代的芳基(C1-2烷基)。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的苄基。
在一些实施方案中，Ab可为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的单环5-元杂芳基。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的单环6-元杂芳基。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可选自任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的喹诺酮、任选取代的咪唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的噻吩。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的噻唑。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的吡啶。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的嘧啶。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的吡嗪。在其他实施方案中，Ab可为任选取代的咪唑。
在一些实施方案中，Ab可为任选取代的杂环基，例如，任选取代的单环杂环基或任选取代的二环杂环基。在一些实施方案中，Ab可为任选取代的在其他实施方案中，Ab可为任选取代的在其他实施方案中，Ab可为任选取代的
在一些实施方案中，Ab可被一个或多个RC’s取代。在一些实施方案中，可存在一个RC。在一些实施方案中，可存在两个RC’s。在一些实施方案中，可存在三个RC’s。在一些实施方案中，可存在四个或多个RC’s。当存在两个或多个RC’s时，两个或多个RC’s可相同或者两个或多个RC’s可不同。在一些实施方案中，至少两个RC’s可相同。在一些实施方案中，至少两个RC’s可不同。在一些实施方案中，所有RC’s可相同。在其他实施方案中，所有RC’s可不同。
在一些实施方案中，RC可各自独立地选自未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如，被选自C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、氨基、单烷基胺、二烷基胺和氨基酸的取代基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如，被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如，被C1-4烷基进一步取代。
在一些实施方案中，各个RC可为烷基、例如甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和/或丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
在一些实施方案中，各个RC可为任选取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、-O(CH2)2-NH2、–O(CH2)2-NH(CH3)、–O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、 -O(CH2)2OCH3、-O(CH2)1-2-吗啉基、-O(CH2)1-2-三唑、-O(CH2)1-2-咪唑和/或
在一些实施方案中，各个RC可为卤代烷基，例如，三氟甲基。
在一些实施方案中，各个RC可为任选取代的卤代烷氧基，例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基、和/或
在一些实施方案中，各个RC可为卤素，例如，氯、溴和/或氟。
在一些实施方案中，各个RC可为氨基、单取代的胺或二取代的胺。例如，RC可为N,N-二甲基-胺、N,N-二乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基和/或氨基。
在一些实施方案中，各个RC可为羟基。
在一些实施方案中，各个RC可为烷基硫代，例如乙基硫代。
在一些实施方案中，各个RC可为氨基烷基，例如-(CH2)1-2-NH(CH3)。
在一些实施方案中，各个RC可为烷氧基烷基，例如，-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，各个RC可为氨基烷基，例如，-CH2-NH2或–CH2-N(CH3)H。
在一些实施方案中，各个RC可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，各个RC可为任选取代的单环杂芳基，例如任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪和/或任选取代的1,2,4-噁二唑。
在一些实施方案中，各个RC可为任选取代的单环杂环基，例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基和/或任选取代的吡咯烷酮。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，Yb可为对-取代的苯基、间-取代的苯基或邻-取代的苯基。在一些实施方案中，Yb可为二取代的苯基，例如二卤代取代的苯基。例如，二卤代取代的苯基包括但不限于在一些实施方案中，Yb可为取代的苯基，其被3个或更多个取代基取代。在其他实施方案中，Yb可为未取代的苯基。在一些实施方案中，Yb可为取代的萘基。在其他实施方案中，Yb可为未取代的萘基。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的环烷基(例如，任选取代的环己基和任选取代的环庚基)。在一些实施方案中，Yb可为任选取代的环烯基，例如，任选取代的环己烯基。在一些实施方案中，Yb可为任选取代的二环烯基、例如
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Yb可选自任选取代的咪唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡啶、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。在一些实施方案中，Yb可为取代的单环杂芳基，包括本文描述的那些。在一些实施方案中，Yb可为未取代的单环杂芳基，包括本文描述的那些。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，Yb可选自任选取代的苯并噻吩、任选取代的苯并呋喃、任选取代的吲哚、任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并异噁唑、任选取代的苯并异噻唑、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的1H-吲唑和任选取代的2H-吲唑。在一些实施方案中，Yb可选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的在一些实施方案中，Yb可为取代的二环杂芳基，包括本文描述的那些。在一些实施方案中，Yb可为未取代的二环杂芳基，包括本文描述的那些。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，Yb可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，Yb可为任选取代的二环杂环基。例如，Yb可为任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和/或任选取代的
当Yb为取代的时，Yb可被一个或多个RD’s取代。在一些实施方案中，各个RD可独立地选自氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的-C-羧基、任选取代的-C-酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
在一些实施方案中，当Yb为任选取代的苯基时，苯基可被氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、卤代烷氧基(例如OCF3)、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、氨基、单C1-4烷基胺、二C1-4烷基胺和/或取代1、2、3或多次。在其他实施方案中，当Yb为任选取代的单环杂芳基时，单环杂芳基可被卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基和/或未取代的酰基取代1、2、3或多次。在其他实施方案中，当Yb为任选取代的二环杂芳基时，二环杂芳基可被卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基、羟基、C1-4烷氧基、未取代的酰基、羰基、氰基、氨基、单C1-4烷基胺和/或二C1-4烷基胺取代1、2、3或多次。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，Yb可为取代的苯并噻吩。在其他实施方案中，Yb可为未取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，苯并噻吩可被一个或多个下列基团取代：卤素(例如氟、氯和/或溴)、羰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、NH2和/或单取代的胺。例如，苯并噻吩可为任选取代的例如任选取代的任选取代的和任选取代的
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的苯并呋喃。
在一些实施方案中，Yb可为任选取代的吲哚。在一些实施方案中，Yb可为取代的吲哚。在一些实施方案中，吲哚可被苯基(取代的或未取代的)、C1-4烷基和/或卤素取代1、2、3或更多次。在其他实施方案中，Yb可为未取代的吲哚。
在一些实施方案中，Yb可被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个未取代的C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Yb可被多个或多个羟基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个任选取代的苯基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个烷氧基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个酰基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个氨基、单取代的氨基或二取代的氨基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个卤代烷基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个卤代烷氧基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个C-羧基取代。在一些实施方案中，Yb可被一个或多个C-酰氨基取代。
药物组合物
本文公开的一些实施方案涉及可包含有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)和药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。
术语“药物组合物”是指一种或多种本文公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进向生物体给予化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。通常调整药物组合物以适合特殊的意图给药途径。
术语“生理学可接受的”定义既不损害化合物的生物活性和性质也不对意图向其递送组合物的动物引起可感知的损害或损伤的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文使用的，“载体”是指促进化合物结合在细胞或组织中的化合物。例如，但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是促进许多有机化合物摄取进入个体的细胞或组织的常使用的载体。
如本文使用的，“稀释剂”是指缺乏期望的药理学活性但可为药物必需的或期望的药物组合物中的成分。例如，稀释剂可用于增加有效药物的体积，其质量对于制备和/或给药而言太小。它还可为用于溶解药物以通过注射摄取或吸入给药的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液的pH值和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文使用的，“赋形剂”是指加入至药物组合物以提供组合物但不限于体积、一致性、稳定性、粘合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
可将本文公开的药物组合物自身给予人患者或者药物组合物中，在其中它们与如在组合疗法中的其他活性成分，或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合。合适的制剂依赖选择的给药途径。用于本文公开的化合物的制剂和给药技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以本身已知的方式制备，例如，通过常规混合、溶解、造粒、糖衣制备、研磨、乳化、封装、包埋或压片方法。此外，以有效实现它的预期目的的量包含活性成分。在本文公开的药物组合物中使用的许多化合物可以具有药物相容的抗衡离子的盐形式提供。
给予本领域中存在的化合物的许多技术包括但不限于口服、直肠、肺、局部、气雾剂、注射和肠胃外递送，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。
还可以局部而非全身方式给予化合物，例如，通过将化合物直接注射或移植在受影响区域中，常以储备或持续释放制剂形式。此外，可在靶标药物递送体系中给予化合物，例如，以涂覆组织特异性抗体的脂质体形式。脂质体靶向器官并且被器官选择性吸收。例如，鼻内或肺递送以靶向呼吸道感染可能是期望的。
如果需要，组合物可在可包含一种或多种包含活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中提供。包装可例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可伴随给药说明。包装或分配器还可伴随与管理药物的制备、使用或销售的政府机构规定的形式的容器有关的注意事项，该注意事项反映用于人或兽医给药的药物形式的机构的批准。例如，这种注意事项可为美国食品和药品管理局针对处方药或批准产品添加批准的标签。还可制备可包含在相容的药物载体中配制的本文公开的化合物的组合物，放置在合适的容器中，并标记用于治疗所示的疾病状态。
使用方法
一些实施方案本文公开的涉及用于改善、治疗和/或预防副粘病毒感染的方法，其可包括有效量的一种或多种本文描述的化合物，或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及用于抑制副粘病毒的病毒复制的方法，其可包括使感染病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物、或其药物可接受的盐、有效量的式(II)的化合物、或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。
本文公开的一些实施方案涉及用于接触感染副粘病毒的细胞的方法，其可包括使感染病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物、或其药物可接受的盐、有效量的式(II)的化合物、或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。
在一些实施方案中，副粘病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制复制呼吸道合胞体病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制RSV聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善亨德拉病毒感染和/或尼帕病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防亨德拉病毒感染和/或尼帕病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制复制亨德拉病毒和/或尼帕病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制亨德拉病毒聚合酶复合物和/或尼帕病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善麻疹。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防麻疹。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制复制麻疹病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制麻疹聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善腮腺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防腮腺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制复制腮腺炎病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制腮腺炎聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善仙台病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防仙台病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制复制仙台病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制仙台病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-1和/或HPIV-3的复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-1聚合酶复合物和/或HPIV-3聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-2和/或HPIV-4的复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-2聚合酶复合物和/或HPIV-4聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制人偏肺病毒的复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于抑制人偏肺病毒偏肺病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由病毒引起的上呼吸道病毒感染，所述病毒选自亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒和偏肺病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由病毒引起的下呼吸道病毒感染，所述病毒选自亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒和偏肺病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善一种或多种由病毒引起的感染的症状，所述病毒选自亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒和偏肺病毒(例如本文描述的那些)。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感感染、和/或偏肺病毒引起的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感感染、和/或偏肺病毒引起的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善一种或多种由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感感染、和/或偏肺病毒(例如本文描述的那些)引起的感染的症状。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染产生的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染产生的肺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染和/或人副流感病毒1(HPIV-1)感染产生的喉头炎。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由于发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼、全身皮疹、肺炎、耳部感染和/或由麻疹(measles)产生的支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由于唾液腺肿大、发烧、食欲不振和/或由腮腺炎产生的疲乏。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐)的药物组合物可用于预防人副流感病毒感染。在一些实施方案中，人副流感病毒感染可为人副流感病毒1(HPIV-1)。在其他实施方案中，人副流感病毒感染可为人副流感病毒2(HPIV-2)。在其他实施方案中，人副流感病毒感染可为人副流感病毒3(HPIV-3)。在其他实施方案中，人副流感病毒感染可为人副流感病毒4(HPIV-4)。在一些实施方案中，一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐可用于治疗和/或改善一种或多种人副流感病毒亚型。例如，一种或多种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、和/或一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐可用于治疗HPIV-1和/或HPIV-3。
可用于治疗、改善和/或预防副粘病毒感染的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐、和/或一种或多种式(II)的化合物，或其药物可接受的盐可为在段落[0073]-[0266]中描述的任何实施方案中提供的式(I)的化合物或其药物可接受的盐、和/或式(II)的化合物、或其药物可接受的盐。
如本文使用的，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”是指与未接受化合物的个体相比，降低接受化合物的个体中的病毒复制的效率和/或抑制病毒复制至更大程度。预防形式的实例包括预防性给予已经或者可能暴露于感染剂，例如副粘病毒(例如，RSV)的个体。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”和“治疗(therapy)”不必是指完全治愈或终止疾病或疾病状态。疾病或疾病状态的任何不期望迹象或症状的任何减轻在一定程度上可被认为治疗(treatment)和/或治疗(therapy)。此外，治疗可包括使个体的健康或外观的整体感受恶化的行为，并且可积极影响疾病的一个或多个症状或方面同时对疾病的其他方面或对可能认为是不期望的不相关系统具有影响的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于表示引起所示的生物或药物反应的活性化合物或药物剂的量。例如，化合物的治疗有效量可为预防、治疗、减轻或改善疾病的一种或多种症状或状态或延长接受治疗个体的存活率所需的量。该反应可在组织、系统、动物或人中发生并且包括减轻受治疗疾病的迹象或症状。有效量的决定正好在本领域技术人员的能力范围内，根据本文提供的公开内容。以剂量形式需要的本文公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、包括受治疗人的动物类型和考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以实现期望的效果，但取决于诸如体重、饮食、同时用药的因素和药学领域技术人员知道的其他因素。
用于确定治疗病毒感染、例如副粘病毒的方法的效力的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的实例包括但不限于病毒载量的减少、病毒复制的减少、病毒RNA的减少、血清转化次数的减少(在患者血清中不可检测的病毒)、临床结果中发病率或死亡率的减少和/或疾病反应的其他指标。
在一些实施方案中，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的有效量为有效以降低病毒滴度至基本上不可检测或非常低的水平的量，例如，至约1000至约5000、至约500至约1000、或至约100至约500基因组拷贝/mL血清。在一些实施方案中，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的有效量为与在给予式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐之前的病毒载量相比，有效以降低病毒载量的量。例如，其中病毒载量在式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的给药之前检测，并在使用式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐(例如，在完成后1周)完成治疗方案之后再次检测。在一些实施方案中，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的有效量可为有效以降低病毒载量2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、或更多、或至低于约100基因组拷贝/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的有效量为与在式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的给药之前的病毒载量相比，有效以实现个体血清中病毒滴度减少约1.5-log至约2.5-log减少、约3-log至约4-log减少、或大于约5-log减少的范围的量。例如，其中病毒载量在式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的给药之前检测，并在使用式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐(例如，在完成后1周)完成治疗方案之后再次检测。
在一些实施方案中，相对于个体中治疗前水平，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐可导致副粘病毒复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在治疗方案完成之后测定的(例如，完成后1周)。在一些实施方案中，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐可导致相对于治疗前水平副粘病毒复制减少约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍。在一些实施方案中，与通过利巴韦林实现的副粘病毒复制的减少相比，式(I)和/或(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐可导致副粘病毒复制减少1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log或3.5至4log更多的副粘病毒复制的减少，或者可在更短的时间内实现与利巴韦林治疗相同的减少，例如，与六个月的利巴韦林治疗之后实现的减少相比，在一周、两周、一个月、两个月或三个月内。
在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物的化合物，或前述的药物可接受的盐的有效量为有效以实现持续病毒反应的量，例如，在停止治疗后至少约一周、两周、一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、或至少约六个月时间内在个体的血清中发现不可检测或基本上不可检测的副粘病毒(例如，小于约500、小于约400、小于约200、或小于约100基因组拷贝每毫升血清)。
在一段时间之后，感染剂可发展对一种或多种治疗剂的耐药性。如本文使用的术语“耐药性”是指对治疗剂显示延迟、减少和/或零反应的病毒菌株。例如，在使用抗病毒剂治疗后，与感染非耐药性菌株的个体显示的病毒载量减少的量相比，感染耐药性病毒的个体的病毒载量可减少至更小程度。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐给予感染耐受一种或多种不同的抗RSV剂(例如，利巴韦林)的RSV的个体。在一些实施方案中，与耐受其他RSV药物的RSV菌株的发展相比，当使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐治疗个体时耐药性RSV菌株的发展延迟。
在一些实施方案中，与经历使用利巴韦林治疗的并发症的个体百分比相比，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐可降低经历来自RSV病毒感染的并发症的个体的百分比。例如，经历并发症的使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐治疗的个体的百分比可比使用利巴韦林治疗的个体少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。
在一些实施方案中，可结合一种或多种附加剂使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐或包含本文描述的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，可结合一种或多种目前在用于治疗RSV的常规护理标准中使用的试剂使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。例如，附加剂可为利巴韦林、帕利珠单抗和RSV-IGIV。为了治疗RSV，附加剂包括但不限于ALN-RSV01(AlnylamPharmaceuticals)、ALN-RSV01第二代(Alnylam Pharmaceuticals)、CG-100(Clarassance)、STP-92(Sirnaomics)、iKT-041(Inhibikase)、BMS-433771(1-环丙基-3-[[1-(4-羟基丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮)、RFI-641((4,4”-双{4,6-双-[3-(双-氨基甲酰基甲基-氨磺酰基)-苯基氨基]-(1,3,5)三嗪-2-基氨基}-联苯基-2,2”-二磺酸))、RSV604((S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-3-基)-脲)、MDT-637((4Z)-2-甲基磺酰基-4-[(E)-3-噻吩-2-基丙-2-烯亚基]-1,3-噻唑-5-酮)、BTA9881、TMC-353121(Tibotec)、MBX-300、YM-53403(N-环丙基-6-[4-[(2-苯基苯甲酰基)氨基]苯甲酰基]-4,5-二氢噻吩并[3,2-d][1]苯并氮杂环庚三烯-2-甲酰胺)、莫维珠单抗(Medi-524、MedImmune)、Medi-559、Medi-534和Medi-557。
在联合疗法中，附加剂可以已经证实对那些附加剂有效的量给予。这种量是本领域已知的；或者，它们可使用用于上述“有效量”的参数从病毒载量或复制研究推导。或者，使用的量可小于这类附加剂有效单一疗法量。例如，使用的量可为这种量的90％至5％，例如，90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％，或那些点之间的中间值。
在一些实施方案中，可在一种药物组合物中与一种或多种附加剂一起给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可在两种或多种单独的药物组合物中与一种或多种附加剂给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。例如，可在一种药物组合物中给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，并且可在第二药物组合物中给予至少一种附加剂。如果有至少两种附加剂，则一种或多种附加剂可在包含式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐的第一药物组合物中，并且至少一种其他附加剂可在第二药物组合物中。
式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐与一种或多种附加剂的给药顺序可变化。在一些实施方案中，可在所有附加剂之前给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。在其他实施方案中，可在至少一种附加剂之前给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。在其他实施方案中，可伴随一种或多种附加剂给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。在其他实施方案中，可在至少一种附加剂的给药之后给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可在所有附加剂的给药之后给予式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐。
使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，结合一种或多种段落[0305]中描述的附加剂，包括其药物可接受的盐及前药的潜在优点可能是降低对治疗本文公开的疾病状态(例如，RSV)有效的一种或多种段落[0305]的化合物(包括其药物可接受的盐及前药)的需要量，与当给予一种或多种段落[0305]中描述的化合物，包括其药物可接受的盐而没有式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐时实现相同治疗结果所需的量相比。例如，段落[0305]中描述的化合物，包括其药物可接受的盐及前药的量可能小于当以单一疗法给予时实现相同的病毒载量减少所需的段落[0305]中描述的化合物，包括其药物可接受的盐和前药的量。使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，结合一种或多种段落[0305]中描述的附加剂，包括其药物可接受的盐及前药的另一潜在优点在于，与当以单一疗法形式给予化合物时的屏障相比，使用两种或多种具有不同作用机制的化合物可建立发展耐药性病毒菌株的更高屏障。
使用式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐，结合一种或多种段落[0305]中描述的附加剂，包括其药物可接受的盐及前药的另外优点可包括较小至没有式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐和一种或多种段落[0305]中描述的附加剂(包括其药物可接受的盐及前药)之间的交叉耐药性；用于消除式(I)的化合物和/或式(II)的化合物、或前述的药物可接受的盐和一种或多种段落[0305]中描述的附加剂(包括药物可接受的盐及其前药)的不同途径；较小至没有式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，或前述的药物可接受的盐和一种或多种段落[0305]中描述的附加剂(包括其药物可接受的盐及前药)之间的重叠毒性；对细胞色素P450较小至没有显著作用；和/或较小至没有式(I)的化合物、或其药物可接受的盐和一种或多种段落[0305]中描述的附加剂，包括其药物可接受的盐及前药)之间的药代动力学相互作用。
如本领域技术人员显而易见的，待给予的体内有用剂量和特殊给药方式取决于年龄、体重、痛苦的严重程度和治疗的哺乳动物种类、使用的特定化合物和使用这些化合物的特殊用途而变化。有效剂量水平，即实现期望结果必需的剂量水平的确定可由本领域技术人员使用常规方法例如，人临床试验和体外研究完成。
剂量可能范围广泛，依赖期望的效果和治疗适应症。可替代剂量可基于并且在患者的表面积上计算，如本领域技术人员理解的。尽管精确剂量基于药物与药物不同确定，但在大多数情况下，可进行关于剂量的一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如，0.01mg至3000mg的各个活性成分的口服剂量，优选1mg至700mg，例如，5mg至200mg。剂量可为单一一种或者在一天或多天期间给予的一系列两种或多种，根据个体需要的。在一些实施方案中，在一段时间的持续治疗给予化合物，例如两周或更多，或数月或数年。
在其中针对至少一些疾病状态建立化合物的人剂量的情况下，可使用那些相同剂量，或者约0.1％至500％、更优选约25％至250％的建立的人剂量的剂量。在未建立人剂量的情况下，如在新发现药物组合物的情况下，合适的人剂量可从ED50或ID50值推测，或者衍生自体外或体内研究的其他合适值，如通过动物中的毒性研究和功效研究限定的。
在给予药物可接受的盐的情况下，可以游离碱形式计算剂量。如本领域技术人员理解的，在一些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上述规定的优选剂量范围的量给予本文公开的化合物以有效和积极地治疗特殊的侵入性疾病或感染。
可单独地调整剂量和间隔以提供活性部分的血浆水平，其足以保持调节作用或最低有效浓度(MEC)。各个化合物的MEC可变化但可从体外数据估算。实现MEC所需的剂量依赖个体特征和给药途径。然而，HPLC检验或生物检验可用于测定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值确定。应该使用保持血浆水平高于MEC 10-90％的时间，优选30-90％且最优选50-90％的方案给予组合物。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意，主治医生知道如何和何时结束、中断或调整给药，由于毒性或器官功能紊乱。相反地，主治医生还知道如果临床反应不充分(排除毒性)调整治疗至更高水平。在管理关注的疾病中给予剂量的数量随受治疗疾病状态的严重程度和给药途径变化。疾病状态的严重程度可例如，部分通过标准预后评价方法评价。此外，剂量和大概剂量频率也根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上述讨论可比较的方案可用于兽医学。
可使用已知方法评价本文公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过体外测定对细胞系的毒性，例如哺乳动物且优选人细胞系确定特定化合物，或共享一些化学部分的化合物子集的毒理学。这种研究的结果常预测动物中的毒性，例如哺乳动物，或更特别地人。或者，可使用已知方法测定特定化合物在动物模型，例如小鼠、大鼠、兔子或猴子中的毒性。可使用几种公认方法确定特定化合物的功效，例如体外方法、动物模型或人临床试验。当选择模型以测定功效时，技术人员可通过现有技术指导以选择合适的模型、剂量、给药途径和/或方案。
合成
可以许多方式制备式(I)和式(II)的化合物和本文公开的那些。一些式(I)和(II)的化合物可商业获得和/或使用已知合成步骤制备。式(I)和(II)的化合物的一般合成路线和用于合成式(I)和(II)的化合物的起始原料的一些实例在本文示出和描述。本文示出和公开的路线仅为例示性的并且它们既不意图也不被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员能够知道公开的合成的修改以基于本文的公开内容设计替换路线；所有这种修改和替换路线在权利要求的范围内。
实施例
另外的实施方案在下列实施例中更详细地公开，所述实施例在任何情况下不意图限制权利要求的范围。
实施例1
化合物100的制备
在0℃下向搅拌的甘氨酸甲酯盐酸盐(1-B)(5.1g,40mmol)的水和TEA(1:1、40mL)溶液滴加4-甲氧基苯甲酰基氯(1-A)(4.0g,20mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。将混合物倒入通过冰浴冷却的饱和NaHCO3水溶液，然后使用EA(乙酸乙酯)萃取并通过盐水洗涤、干燥并浓缩以提供白色固体形式的1-C(6.4g,产率：63％)。
向1-C(6.40g,25.30mmol)的无水乙醇(50mL)溶液加入N2H4·H2O(9.59g,191.80mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时(h)。然后，使混合物冷却至室温(rt)并且白色沉淀在溶液中形成。将沉淀过滤并使用EtOH(20mL)洗涤以产生白色固体形式的1-D(5.8g,91.6％)。
向1-D(115mg,0.5mmol)的无水乙醇(3mL)溶液加入1-E(80mg,0.5mmol)和AcOH(0.1mL)，将混合物在45℃下搅拌16h。然后，使混合物冷却至rt并且在白色沉淀在溶液中形成。将沉淀过滤并使用EtOAc洗涤以提供白色固体形式的化合物100(155mg,87.9％)。+ESI-MS：m/z351.0[M+H]+。
化合物101按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物101(151mg,76.8％)。+ESI-MS：m/z368.0[M+H]+。
化合物102按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物102(166mg,79.8％)。+ESI-MS：m/z427.0[M+H]+。
化合物103按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物103(112mg,59.8％)。+ESI-MS：m/z365.0[M+H]+。
化合物104按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物104(118mg,60.2％)。+ESI-MS：m/z351.0[M+H]+。
化合物105按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物105(118mg,60.2％)。+ESI-MS：m/z316.0[M+H]+。
化合物106按照获得化合物100的步骤，使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物106(111mg,59.8％)。+ESI-MS：m/z316.0[M+H]+。
化合物107按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A获得。获得白色固体形式的化合物107(108mg,59.2％)。+ESI-MS：m/z335.0[M+H]+。
化合物108按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物108(108mg,59.2％)。+ESI-MS：m/z 352.0[M+H]+。
化合物109按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物109(105mg,58.5％)。+ESI-MS：m/z 411.0[M+H]+。
化合物110按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E按照。获得白色固体形式的化合物110(114mg,61.2％)。+ESI-MS：m/z 349.0[M+H]+。
化合物111按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物111(121mg,67.2％)。+ESI-MS：m/z 335.0[M+H]+。
化合物112按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物112(122mg,67.5％)。+ESI-MS：m/z 300.0[M+H]+。
化合物113按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物113(128mg,69.5％)。+ESI-MS：m/z 300.0[M+H]+。
化合物114按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A获得。获得白色固体形式的化合物114(101mg,57.5％)。+ESI-MS：m/z321.0[M+H]+。
化合物115按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物115(108mg,59.8％)。+ESI-MS：m/z 338.0[M+H]+。
化合物116按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物116(125mg,64.8％)。+ESI-MS：m/z 397.0[M+H]+。
化合物117按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物117(122mg,63.8％)。+ESI-MS：m/z 335.0[M+H]+。
化合物118按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物118(121mg,62.7％)。+ESI-MS：m/z 286.0[M+H]+。
化合物119按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物119(128mg,64.8％)。+ESI-MS：m/z 286.0[M+H]+。
化合物120按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A获得。获得白色固体形式的化合物120(124mg,52.8％)。+ESI-MS：m/z423.0[M+H]+。
化合物121按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物121(121mg,51.2％)。+ESI-MS：m/z 440.0[M+H]+。
化合物122按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物122(113mg,48.2％)。+ESI-MS：m/z 499.0[M+H]+。
化合物123按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物123(131mg,56.2％)。+ESI-MS：m/z 437.0[M+H]+。
化合物124按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物124(133mg,58.1％)。+ESI-MS：m/z 423.0[M+H]+。
化合物125按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物125(131mg,57.8％)。+ESI-MS：m/z 388.0[M+H]+。
化合物126按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物126(134mg,59.2％)。+ESI-MS：m/z 388.0[M+H]+。
化合物127按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A获得。获得白色固体形式的化合物127(81mg,39.2％)。+ESI-MS：m/z327.0[M+H]+。
化合物128按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物128(87mg,42.1％)。+ESI-MS：m/z 403.0[M+H]+。
化合物129按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物129(67mg,33.1％)。+ESI-MS：m/z 327.0[M+H]+。
化合物130按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物130(66mg,32.6％)。+ESI-MS：m/z 292.0[M+H]+。
化合物131按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物131(58mg,30.6％)。+ESI-MS：m/z 292.0[M+H]+。
化合物132按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A获得。获得白色固体形式的化合物132(89mg,43.3％)。+ESI-MS：m/z328.0[M+H]+。
化合物133按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物133(87mg,42.3％)。+ESI-MS：m/z 404.0[M+H]+。
化合物134按照获得化合物100的步骤，使用合适的酰基氯代替1-A并且使用合适的醛代替1-E获得。获得白色固体形式的化合物134(76mg,38.3％)。+ESI-MS：m/z 293.0[M+H]+。
实施例2
化合物200的制备
向3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2-A)(2.0g,9.43mmol)的DCM(60mL)溶液加入HATU(5.4g,14.2mmol)和DIPEA(5.0g,38.76mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后加入甘氨酸乙酯(2-B)(19.7g,14.2mmol)。将混合物在室温下搅拌另外15h。将混合物使用水洗涤并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的2-C(1.5g,53.6％)。+ESI-MS：m/z 297.9[M+H]+。
向2-C(1.54g,5.20mmol)的无水乙醇(50mL)溶液加入N2H4·H2O(2.59g,80.9mmol)，将混合物在80℃下搅拌15h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀在溶液中形成。将沉淀过滤并使用EtOH(20mL)洗涤以提供白色产物形式的2-D(1.2g,81.6％)。+ESI-MS：m/z 283.9[M+H]+。
向2-D(200mg,0.71mmol)的无水乙醇(30mL)溶液加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(2-E)(150mg,0.92mmol)和AcOH(0.1mL)，将混合物在50℃下搅拌15h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀在溶液中形成。将沉淀过滤并使用EtOAc洗涤以提供白色固体形式的化合物200(118mg,38.9％)。+ESI-MS：m/z 428.0[M+H]+。
化合物201按照获得化合物200的步骤，使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物201(128mg,56.8％)。+ESI-MS：m/z 396.0[M+H]+。
化合物202按照获得化合物200的步骤，使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物202(518mg,64.4％)。+ESI-MS：m/z 381.9[M+H]+。
化合物203按照获得化合物200的步骤，使用2-甲氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。+ESI-MS：m/z 368.0[M+H]+。
化合物204按照获得化合物200的步骤，使用3-甲氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物204(179mg,68.2％)。+ESI-MS：m/z 368.0[M+H]+。
化合物205按照获得化合物200的步骤，使用1-萘甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物205(672mg,81.3％)。+ESI-MS：m/z 387.9[M+H]+。
化合物206按照获得化合物200的步骤，使用4-苯基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物206(167mg,90.8％)。+ESI-MS：m/z 414.0[M+H]+。
化合物207按照获得化合物200的步骤，使用2,4-二甲氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物206(130mg,57.8％)。+ESI-MS：m/z 398.0[M+H]+。
化合物208按照获得化合物200的步骤，使用环庚烷羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物208(50mg,30.0％)。+ESI-MS：m/z 358.0[M+H]+。
化合物209按照获得化合物200的步骤，使用4-苯氧基苯甲酸代替2-A获得。获得白色固体形式的化合物209(60mg,40.0％)。+ESI-MS：m/z 430.0[M+H]+。
化合物210按照获得化合物200的步骤，使用6-溴-2-萘甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物210(50mg,35.0％)。+ESI-MS：m/z 489.9[M+Na]+。
化合物211按照获得化合物200的步骤，使用2-乙氧基-1-萘甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物211(60mg,40.0％)。+ESI-MS：m/z 431.9[M+H]+。
化合物212按照获得化合物200的步骤，使用2-萘甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物212(70mg,43.7％)。+ESI-MS：m/z 387.4[M+H]+。
化合物213按照获得化合物200的步骤，使用3-甲基吡啶甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物213(130.4mg,88.5％)。+ESI-MS：m/z 352.9[M+H]+。
化合物214按照获得化合物200的步骤，使用吡啶甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物214(204.1mg,91.5％)。+ESI-MS：m/z 338.9[M+H]+。
化合物215按照获得化合物200的步骤，使用4-氯-3-甲氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物215(46.3mg,65.8％)。+ESI-MS：m/z 401.9[M+H]+。
化合物216按照获得化合物200的步骤，使用3-溴-4-甲基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物216(68mg,22.7％)。+ESI-MS：m/z 431.8[M+H]+。
化合物217按照获得化合物200的步骤，使用3-甲基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物217(92mg,36.5％)。+ESI-MS：m/z 351.9[M+H]+。
化合物218按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二甲基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物218(40mg,42.4％)。+ESI-MS：m/z 365.9[M+H]+。
化合物219按照获得化合物200的步骤，使用4-乙氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物219(100mg,46.8％)。+ESI-MS：m/z 381.9[M+H]+。
化合物220按照获得化合物200的步骤，使用2-甲基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物220(40mg,23.7％)。+ESI-MS：m/z 351.9[M+H]+。
化合物221按照获得化合物200的步骤，使用4-(叔丁基)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物221(57mg,53.2％)。+ESI-MS：m/z 394.1[M+H]+。
化合物222按照获得化合物200的步骤，使用4-(叔丁基)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物222(75mg,22.8％)。+ESI-MS：m/z 366.0[M+H]+。
化合物223按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二氟苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物223(75mg,23.1％)。+ESI-MS：m/z 373.9[M+H]+。
化合物224按照获得化合物200的步骤，使用3-溴苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物224(124mg,40.3％)。+ESI-MS：m/z 417.7[M+H]+。
化合物225按照获得化合物200的步骤，使用4-溴苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物225(160mg,51.9％)。+ESI-MS：m/z 417.9[M+H]+。
化合物226按照获得化合物200的步骤，使用吡嗪-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物226(3mg,7.8％)。+ESI-MS：m/z 339.9[M+H]+。
化合物227按照获得化合物200的步骤，使用嘧啶-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物227(5mg,16.8％)。+ESI-MS：m/z 339.9[M+H]+。
化合物228按照获得化合物200的步骤，使用3-甲基吡嗪-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物228(50mg,14.1％)。+ESI-MS：m/z 353.9[M+H]+。
化合物229按照获得化合物200的步骤，使用4-甲基嘧啶-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物229(10mg,11.3％)。+ESI-MS：m/z 353.9[M+H]+。
化合物230按照获得化合物200的步骤，使用6-甲氧基-2-萘甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物230(70mg,46.05％)。+ESI-MS：m/z 418.1[M+H]+。
化合物231按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二乙氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物231(150mg,60％)。ESI-LCMS：m/z 426[M+H]+。
化合物232按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二氯苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物232(154mg,62.5％)。+ESI-MS：m/z 405.9[M+H]+。
化合物233按照获得化合物200的步骤，使用4-丁氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物233(60mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 409.9[M+H]+。
化合物234按照获得化合物200的步骤，使用4-(三氟甲氧基)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物234(90mg,59.2％)。+ESI-MS：m/z 443.8[M+Na]+。
化合物235按照获得化合物200的步骤，使用4-(二乙基氨基)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物235(115mg,74.2％)。+ESI-MS：m/z 409.1[M+H]+。
化合物236按照获得化合物200的步骤，使用4-异丙氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物236(15mg,25.8％)。+ESI-MS：m/z 396.0[M+H]+。
化合物237按照获得化合物200的步骤，使用4-(二甲基氨基)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物237(80mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 381[M+H]+。
化合物238按照获得化合物200的步骤，使用4-(乙基硫代)苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物238(80mg,34.1％)。+ESI-MS：m/z 398.0[M+H]+。
化合物239按照获得化合物200的步骤获得。获得白色固体形式的化合物239(100mg,25.1％)。ESI-LCMS：m/z 434.0[M+H]+。
化合物240按照获得化合物239的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物240(50mg,16.0％)。ESI-LCMS:m/z 447.9[M+H]+。
化合物241按照获得化合物200的步骤，使用合适的酰基肼代替2-D获得。获得白色固体形式的化合物241(22mg,18.3％)。+ESI-MS：m/z383.9[M+H]+。
化合物242按照获得化合物200的步骤，使用N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替2-D并使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物242(8mg,11.2％)。ESI-LCMS：m/z 426.2[M+H]+。
化合物243按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二甲氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸并使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物243(120mg,52.2％)。+ESI-MS：m/z 426.0[M+H]+。
化合物244按照获得化合物200的步骤，使用3,4-二乙氧基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸并使用2,5-二苯基-1H-吡咯-3-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物244(10mg,10.6％)。ESI-LCMS：m/z 511.2[M+H]+。
化合物245按照获得化合物200的步骤，使用2-溴-4,5-二甲氧基-苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸并使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物245(128mg,56.8％)。+ESI-MS：m/z 396.0[M+H]+。
化合物246A和246B按照获得化合物200的步骤，使用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸并使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物246A(25mg,产率：10.6％)和化合物246B(5mg,产率：2.1％)。化合物246A：+ESI-MS：m/z 467.89[M+H]+。化合物246B：+ESI-MS：m/z 467.90[M+H]+。
化合物247按照获得化合物200的步骤，使用2-氯-4,5-二甲氧基-苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯甲酸并使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物247(85.2mg,33.5％)。+ESI-MS：m/z 488.1[M+H]+。
实施例2-1
化合物2-F的制备
在10℃下，向3,4-二甲氧基-苯磺酰基氯(1g,4.3mmol)和甘氨酸乙酯(2-B)(0.6g,4.3mmol)的无水MeCN(7.0mL)溶液滴加三乙胺(2.0mL)。将溶液在50℃下搅拌4h，然后冷却至室温。通过过滤去除沉淀并使用MeCN洗涤固体。真空浓缩合并的滤液。从EtOH中结晶剩余物以提供2-F(0.8g,61％)，将其直接用于下一步而不需纯化。+ESI-LCMS：m/z 303[M+H]+。
实施例3
化合物300的制备
在-20℃下向2,3,4-三甲氧基苯甲酸(3-A)(1.06g,5mmol)的DCM(30mL)溶液加入BBr3(0.5mL,5.5mmol)，将混合物在-20℃下搅拌30min。然后，加入NaHCO3以淬灭反应。加入2N HCl(50mL)并使用DCM萃取混合物以提供2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲酸(3-B)(705mg,62.2％)。
向2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲酸(3-B)(2.0g,9.43mmol)的DCM(60mL)溶液加入HATU(5.4g,14.2mmol)和DIPEA(5.0g,38.76mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后加入甘氨酸乙酯(19.7g,14.2mmol)。将混合物在室温下搅拌另外15h。使用水洗涤混合物并分层，收集有机层。去除溶剂并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的3-C(1.5g,53.6％)。
向3-C(1.54g,5.20mmol)的无水乙醇(50mL)溶液加入N2H4·H2O(2.59g,80.9mmol)，将混合物在80℃下搅拌15h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀在溶液中形成。将沉淀过滤并使用EtOH(20mL)洗涤以提供白色产物形式的3-D(1.2g,81.6％)。
向3-D(93mg,0.31mmol)的无水乙醇(3mL)溶液加入1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基丙烷-1-酮(50mg,0.21mmol)和AcOH(0.1mL)，将混合物在50℃下搅拌15h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀形成。将沉淀过滤并使用EtOAc洗涤以提供白色固体形式的化合物300(15mg,15.2％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.80(m,0.5H),8.90-8.89(m,1H),8.44-8.42(m,0.5H)，8.33(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.46-7.31(m,1H),6.68-6.61(m,1H),4.53-4.49(m,1H)4.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.21-3.20(m,4H),2.32-2.30(m,3H)。
实施例4
化合物400的制备
在25℃下向3,4-二甲氧基-苯甲酸(30g,0.19mol)和HATU(80g,0.19mol)的无水DCM(600mL)溶液加入甘氨酸乙酯(4-A)(26.7g,0.21mol)和DIPEA(62g,0.48mol)。将溶液在该温度下搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(600mL×2)稀释，使用EA(500mL×2)萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩以提供4-B(40g,78.5％)。1H NMR(DMSO,400MHz)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.45(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),3.97(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
向4-B(40g,0.15mol)的无水EtOH(600mL)溶液加入NH2NH2·xH2O(48g,1.5mol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温，沉淀在溶液中形成并通过过滤收集以提供4-C(37.5g,98.9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.11(s,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.50-7.48(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.82(s,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H)。
向4-C(200mg,0.79mmol)的无水EtOH(5mL)和AcOH(0.3mL)溶液加入2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(140mg,0.79mmol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。沉淀在溶液中形成并通过过滤收集。使用EA和EtOH洗涤固体以产生白色固体形式的化合物400(100mg,30％)。ESI-LCMS：m/z 412[M+H]+。
化合物401按照获得化合物400的步骤，使用苯并[b]噻吩-3-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物401(177mg,56.4％)。+ESI-MS：m/z 397.9[M+H]+。
化合物402按照获得化合物400的步骤，使用萘-1-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物402(198.6mg,86.5％)。ESI-MS：m/z 391.9[M+H]+。
化合物403按照获得化合物400的步骤，使用2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物403(50mg,30.2％)。ESI-MS：m/z 394[M+H]+。
化合物404按照获得化合物400的步骤，使用噻吩-2-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物404(60mg,20％)。ESI-MS：m/z 347.9[M+H]+。
化合物405按照获得化合物400的步骤，使用噻吩-3-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物405(100mg,40％)。ESI-MS：m/z 347.9[M+H]+。
化合物406按照获得化合物400的步骤，使用苯并[b]噻吩-2-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物406(120mg,42％)。ESI-MS：m/z 398[M+H]+。
化合物407按照获得化合物400的步骤，使用喹啉-4-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物407(70mg,50％)。ESI-LCMS：m/z 393[M+H]+。
化合物408按照获得化合物400的步骤，使用6-氯苯并[b]噻吩-2-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物408(30mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 432[M+H]+。
化合物409按照获得化合物400的步骤，使用苯并[b]呋喃-2-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物409(50mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 392[M+H]+。
化合物410按照获得化合物400的步骤，使用3-苯基-噻吩-2-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物410(63mg,55.7％)。+ESI-MS：m/z 424.0[M+H]+。
化合物411按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物411(80mg,25％)。ESI-LCMS：m/z 412[M+H]+。
化合物412按照获得化合物400的步骤，使用喹啉-4-甲醛代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物412(50mg,15％).ESI-LCMS：m/z 393[M+H]+。
化合物413按照获得化合物400的步骤，使用1-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物413(180mg,55％)。+ESI-MS：m/z 425.9[M+H]+。
化合物414按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物414(55mg,25％)。+ESI-MS：m/z 421.1[M+H]+。
化合物415按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物415(50mg,15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.86-10.70(br,1H),9.13-8.75(m,1H),8.69-8.62(m,1H),8.26(d,J1＝8.8Hz,1H),8.05-7.80(m,1H),7.56-7.39(m,4H),7.06(d,J1＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.15(d,J＝5.6Hz,1H),3.81(s,6H),2.91(t,2H),1.16-1.09(m,3H)。ESI-LCMS：m/z 426[M+H]+。
化合物416按照获得化合物400的步骤，使用1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物416(20mg,12％)。ESI-LCMS：m/z 409[M+H]+。
化合物417按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物417(200mg,86％)。+ESI-MS：m/z 413.0[M+H]+。
化合物418按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢-苯并[b]环戊二烯[d]噻吩-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物418(80mg,36％)。+ESI-MS：m/z 424.0[M+H]+。
化合物419按照获得化合物400的步骤，使用1-(2-甲基-5-苯基噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物419(60mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 452[M+H]+。
化合物420按照获得化合物400的步骤，使用1H-茚-2(3H)-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物420(101mg,55％)。+ESI-MS：m/z 368.0[M+H]+。
化合物421按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢-5,6-二甲氧基茚-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物421(98mg,45.8％)。+ESI-MS：m/z 428.1[M+H]+。
化合物422按照获得化合物400的步骤，使用1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物422(76mg,56.6％)。+ESI-MS：m/z 429.8[M+H]+。
化合物423按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物423(700mg,67％)。ESI-LCMS：m/z 454[M+H]+。
化合物424按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢-6-甲氧基茚-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物424(80mg,15％)。ESI-LCMS：m/z 398[M+H]+。
化合物425按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢茚-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物425(80mg,15％)。ESI-LCMS：m/z 368[M+H]+。
化合物426按照获得化合物400的步骤，使用苯并[b]噻吩-3-基(环丙基)甲酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物426(20mg,30.0％)。+ESI-MS：m/z 438.1[M+H]+。
化合物427按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)丁烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物427(30mg,6％)。ESI-LCMS：m/z 440[M+H]+。
化合物428按照获得化合物400的步骤，使用1-(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物428(7mg,38.42％)。+ESI-MS：m/z 425.9[M+H]+。
化合物429按照获得化合物400的步骤，使用1-(5-苯基噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物429(7mg,38.4％)。+ESI-MS：m/z 438.1[M+H]+。
化合物430按照获得化合物400的步骤，使用4-氟苯甲酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物430(120mg,55％)。+ESI-MS：m/z 436.1[M+H]+。
化合物431按照获得化合物400的步骤，使用二2-噻吩基酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物431(76mg,75％)。+ESI-MS：m/z 430.0[M+H]+。
化合物432按照获得化合物400的步骤，使用1-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物432(80mg,37％)。+ESI-MS：m/z 491.6[M+H]+。
化合物433按照获得化合物400的步骤，使用1-(萘-1-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物433(30mg,10％)。ESI-LCMS：m/z 406[M+H]+。
化合物434按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物434(3mg)。ESI-LCMS：m/z 438[M+H]+。
化合物435按照获得化合物400的步骤，使用1-(喹啉-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物435(85mg,50％)。+ESI-MS：m/z 407.0[M+H]+。
化合物436按照获得化合物400的步骤，使用6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物436(146mg,57.48％)。+ESI-MS：m/z 388.0[M+H]+。
化合物437按照获得化合物400的步骤，使用1-(2-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物437(50mg,12％)。+ESI-MS：m/z 490.1[M+H]+。
化合物438按照获得化合物400的步骤，使用1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物438(50mg,13％)。ESI-LCMS：m/z 390[M+H]+。
化合物439按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并呋喃-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物439(50mg,40％)。ESI-LCMS：m/z 396[M+H]+。
化合物440按照获得化合物400的步骤，使用苯甲酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物440(10mg)。ESI-LCMS：m/z 418[M+H]+。
化合物441按照获得化合物400的步骤，使用二(2-吡啶基)酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物441(100mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 420[M+H]+。
化合物442按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-羟基乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物442(62mg,14.5％)。+ESI-MS：m/z 428.0[M+H]+。
化合物443按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲氧基乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物443(30mg,29.2％)。+ESI-MS：m/z 442.0[M+H]+。
化合物444按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氟乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物444(40mg,22.73％)。+ESI-MS：m/z 430.8[M+H]+。
化合物445按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-二氟乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物445(10mg,20.0％)。ESI-MS：m/z 448.0[M+H]+。
化合物446按照获得化合物400的步骤，使用3,4-二氢-2H-二苯并噻吩-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物446(54mg,52％)。+ESI-MS：m/z 438.0[M+H]+。
化合物447按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物447(76mg,38％)。+ESI-MS：m/z 383.0[M+H]+。
化合物448A和448B按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)己烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物448A(70mg,10.0％)和448B(10mg,1.7％)。化合物448A:+ESI-MS：m/z 467.9[M+H]+。化合物448B:+ESI-MS：m/z 467.9[M+H]+。
化合物449按照获得化合物400的步骤，使用4-乙酰基喹啉代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物449(50mg,30％)。ESI-LCMS：m/z 407[M+H]+。
化合物450按照获得化合物400的步骤，使用3’-甲氧基-2,2,2-三氟苯乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物450(8mg)。ESI-LCMS：m/z 440[M+H]+。
化合物451按照获得化合物400的步骤，使用硫代色满-4-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物451(80mg,40％)。ESI-LCMS：m/z 400[M+H]+。
化合物452按照获得化合物400的步骤，使用色满-4-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物452(100mg,45％)。ESI-LCMS：m/z 384[M+H]+。
化合物453按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)庚烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物453(100mg,35％)。ESI-LCMS：m/z 482[M+H]+。
化合物454按照获得化合物400的步骤，使用苯甲酰基氰代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物454(20mg,35％)。ESI-LCMS：m/z 367[M+H]+。
化合物455A和455B按照获得化合物400的步骤，使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲基戊-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物455A(64mg,20.0％)和化合物455B(42mg,16.0％)。化合物455A：+ESI-MS：m/z 468.0[M+H]+。化合物455B：+ESI-MS：m/z 468.0[M+H]+。
化合物456按照获得化合物400的步骤，使用3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氧丙腈代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物456(120mg,37.25％)。+ESI-MS：m/z 458.9[M+Na]+。
化合物457按照获得化合物400的步骤，使用3,4-二乙氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(1H-茚-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物457(300mg,68.3％)。+ESI-MS：m/z 439.9[M+H]+。
化合物458A和458B按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-苯并[b]噻吩-3-基-戊-4-烯-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物458A(20mg,10％)和化合物458B(2mg,1％)。化合物458A：+ESI-MS：m/z465.89[M+Na]+。化合物458B：+ESI-MS：m/z 465.87[M+Na]+。
化合物459按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-苯并[b]噻吩-3-基-3-苯基-丙烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物459(85mg,22％)。+ESI-MS：m/z 516.1[M+H]+。
化合物460按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-苯并[b]噻吩-3-基-2-环己基-乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物460(65mg,33％)。+ESI-MS：m/z 508.1[M+H]+。
化合物461按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(7-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物461(6mg,产率：15％)。+ESI-MS：m/z 443.81[M+H]+。
化合物462A和化合物462B按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(7-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-戊-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物462A(50mg,产率：30.3％)和化合物462B(10mg,产率：5.9％)。化合物462A：+ESI-MS：m/z 485.92[M+H]+。化合物462B：+ESI-MS：m/z 485.91[M+H]+。
化合物463A和化合物463B按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(7-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基-丙烷-1-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物463A(200mg,产率：24.5％)和化合物463B(30mg,产率：7.6％)。化合物463A：+ESI-MS：m/z 487.85[M+H]+。化合物463B：+ESI-MS：m/z 487.87[M+H]+。
化合物464按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和2-乙基-6-氟-1,2,3,4-四氢-[1]苯并噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物464(15mg,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.49(m,6H),2.13-2.34(m,2H),3.70-3.86(m,3H),4.05(d,J＝7.06Hz,3H),4.51(br s,2H),6.85-7.15(m,3H),7.23-7.76(m,5H),8.40(d,J＝7.72Hz,1H),8.63-8.91(m,1H),11.01-11.30(m,1H)。
化合物465按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基-乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物465(30mg,产率：25％)。+ESI-MS：m/z 427.1[M+H]+。
化合物466按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基-乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物466(15mg,产率：21％)。+ESI-MS：m/z 427.0[M+H]+。
化合物467按照获得化合物400的步骤，使用4-(哌啶-1-基)苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物467(320mg,78.2％)。+ESI-MS：m/z435.1[M+H]+。
化合物468按照获得化合物400的步骤，使用4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物468(104mg,49.9％)。+ESI-MS：m/z 421.1[M+H]+。
化合物469按照获得化合物400的步骤，使用4-(二乙基氨基)苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物469(120mg,50％)。+ESI-MS：m/z 423.1[M+H]+。
化合物470按照获得化合物400的步骤，使用4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物470(10mg,10％)。ESI-LCMS：m/z 423[M+H]+。
化合物471按照获得化合物400的步骤，使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物471(50mg,43.9％)。+ESI-MS：m/z 410.0[M+H]+。
化合物472按照获得化合物400的步骤，使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物472(60mg,24.5％)。+ESI-LCMS：m/z 426[M+H]+。
化合物473按照获得化合物400的步骤，使用2-甲氧基异烟酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物473(60mg,18％)。+ESI-LCMS：m/z 383[M+H]+。
化合物474按照获得化合物400的步骤，使用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物474(100mg,57.80％)。+ESI-MS：m/z 432.0[M+H]+。
化合物475按照获得化合物400的步骤，使用4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物475(75mg,60.0％)。+ESI-MS：m/z 440.0[M+H]+。
化合物476按照获得化合物400的步骤，使用4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物476(142mg,57.0％)。+ESI-MS：m/z 481.9[M+H]+。
化合物477按照获得化合物400的步骤，使用4-吗啉-4-基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物477(60mg,13％)。ESI-LCMS：m/z 383[M+H]+。
化合物478按照获得化合物400的步骤，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物478(40mg,13％)。+ESI-LCMS：m/z 398[M+H]+。
化合物479按照获得化合物400的步骤，使用2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物479(80mg,13％)。+ESI-LCMS：m/z 492[M+H]+。
化合物480按照获得化合物400的步骤，使用2,4,5-三甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物480(30mg,13％)。ESI-LCMS：m/z 442[M+H]+。
化合物481按照获得化合物400的步骤，使用2,3,4-三甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物481(180mg,57.88％)。+ESI-MS：m/z 442.1[M+H]+。
化合物482按照获得化合物400的步骤，使用2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物482(125mg,98.4％)。+ESI-MS：m/z 446.0[M+H]+。
化合物483按照获得化合物400的步骤，使用4-丁氧基-3-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基-苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物483(120mg,35.60％)。+ESI-MS：m/z 454.3[M+H]+。
化合物484基本上按照获得化合物400的步骤，使用N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物484。+ESI-MS：m/z 457.0[M+H]+。
化合物485基本上按照获得化合物400的步骤，使用N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和2,5-二苯基噻吩-3-甲醛作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物485。+ESI-MS：m/z 500.1[M+H]+。
化合物486基本上按照获得化合物400的步骤，使用1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物486。+ESI-MS：m/z 409.1[M+H]+。
化合物487基本上按照获得化合物400的步骤，使用N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和5-苯基噻吩-3-甲醛作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物487。+ESI-MS：m/z 424.1[M+H]+。
化合物488基本上按照获得化合物400的步骤，使用4-乙氧基-N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺和1-(苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物488。+ESI-MS：m/z 468.1[M+H]+。
化合物489基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物489(100mg,35％)。+ESI-MS：m/z 482.0[M+H]+。
实施例4-1
化合物4-7的制备
在0℃下向4-1(48g,0.34mmol)和K2CO3(60g,0.5mmol)的DMF(200mL)溶液加入4-2(44g,0.37mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后在70℃下加热5h。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，并使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩以产生4-4(75g,80.5％)。
将4-4(75g,335mmol)、KOH(93g,1.66mol)、H2O(500mL)和EtOH(500mL)的混合物回流2h。将混合物浓缩，使用2N HCl溶液酸化至pH＝3，然后使用EA萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机层并浓缩以产生4-5(60g,88％)。
在室温下向4-5(4g,20.4mmol)的喹啉(21mL)溶液加入Cu粉(440mg,6.12mmol)。将混合物加热至185℃并搅拌2h。将溶液冷却至室温，倒入2N HCl溶液中并使用DCM萃取。将有机相浓缩(<40℃)以产生粗4-6(3.3g,74.2％)。
将化合物4-6(12g,79mmol)和二氯甲基甲基醚(13.5,118mmol)溶于无水DCM(400mL)。向溶液加入四氯化钛(23g,122mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液和冰的混合物中。将混合物搅拌约30min，然后使用DCM萃取。在硫酸钠上干燥有机层并浓缩。通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝80:1至20:1)纯化剩余物以产生4-7(6.0g,40％)。1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝10.14(d,J＝1.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.41-7.37(m,1H)。
化合物490基本上按照获得化合物400的步骤，使用4-7作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物490(20mg,43,8％)。+ESI-MS：m/z416.2[M+H]+。
化合物491基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物491(50mg,61.5％)。+ESI-MS：m/z 397.0[M+H]+。
化合物492基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物492(10mg,20％)。+ESI-MS：m/z 442.0[M+H]+。
化合物493和494基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物493(18mg,40.1％)和化合物494(8mg,18.5％)。化合物493：+ESI-MS：m/z 456.0[M+H]+。化合物494：+ESI-MS：m/z 456.1[M+H]+。
化合物495基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物495(95mg,25.20％)。+ESI-MS：m/z 502.1[M+H]+。
化合物496基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物496(20mg,50％)。+ESI-MS：m/z 398.0[M+H]+。
化合物497基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物497(30mg,30％)。+ESI-MS：m/z 427.0[M+H]+。
化合物498基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物498(25mg,43.1％)。+ESI-MS：m/z 487.0[M+H]+。
化合物499基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物499(80mg,35.5％)。+ESI-MS：m/z 482.1[M+H]+。
化合物400-1基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-1(15mg,38.46％)。+ESI-MS：m/z 470.0[M+H]+。
化合物400-2基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-2(115mg,62.5％)。+ESI-MS：m/z 416.0[M+H]+。
化合物400-3基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-3(124mg,56.9％)。+ESI-MS：m/z 430.0[M+H]+。
化合物400-4和400-5基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-4(101mg,27.7％)和化合物400-5(319mg,81.8％)。化合物400-4：+ESI-MS：m/z 452.0[M+H]+。化合物400-5：+ESI-MS：m/z 452.1[M+H]+。
化合物400-6基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-6(60mg,10.2％)。+ESI-MS：m/z 426.1[M+H]+。
化合物400-7基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-7(20mg,20.2％)。+ESI-MS：m/z 471.89[M+H]+。
化合物400-8基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-8(39mg,57.4％)。+ESI-MS：m/z 428.0[M+H]+。
化合物400-9基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-9(76mg,52.4％)。+ESI-MS：m/z 442.0[M+H]+。
化合物400-10基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-10(40mg,21.6％)。+ESI-MS：m/z 413.0[M+H]+。
化合物400-11基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-11(28mg,13.5％)。+ESI-MS：m/z 445.8[M+H]+。
化合物400-12基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-12(115mg,58.1％)。+ESI-MS：m/z 432.0[M+H]+。
化合物400-13基本上按照获得化合物400的步骤，通过使用N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-羟基丙烷-1-酮作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物400-13。+ESI-MS：m/z 460.1[M+H]+。
化合物400-14基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-14(4mg,8.2％)。+ESI-MS：m/z 442.0[M+H]+。
实施例4-2
化合物4-11的制备
在0℃下在氮气环境下向4-8(10.0g,55.6mmol)的无水THF(250mL)溶液滴加乙烯基氯化镁(61mL,1.0M THF)。将混合物在室温下搅拌2h，使用TLC监测。通过加入NH4Cl水溶液淬灭反应并通过EA萃取。在无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩以产生粗4-9(10.5g,80％)。
向4-9(10.5g,50.5mmol)的无水DCM(200mL)溶液加入MnO2(39g,450mmol)。将混合物在40℃下搅拌10h，使用TLC监测。通过2-cm硅藻土过滤垫将混合物过滤并使用DCM(100mL)洗涤垫。将透明滤液浓缩。通过硅胶上的柱色谱(PE/EA＝20:1-5:1)纯化剩余物以产生4-10(9.0g,70％)。
向4-10(6.5g,31.6mmol)的无水MeOH(80mL)溶液加入DBU(0.49g,3.2mmol)。将混合物在40℃下搅拌3h，使用TLC监测。使用NH4Cl水溶液淬灭反应，并通过EA萃取。使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并在低压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(PE/EA＝10:1至5:1)纯化剩余物以产生4-11(5.0g,60％)。1H-NMR(d-DMSO,400MHz),δ＝9.08(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.38-7.33(m,1H),3.74-3.71(m,2H),3.30-3.27(m,2H),3.25(s,3H)。
化合物400-15和400-16基本上按照获得化合物400的步骤，使用4-11作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物400-15(50mg,30％)和化合物400-16(5mg,3％)。化合物400-15：+ESI-MS：m/z 473.8[M+H]+。化合物400-16：+ESI-MS：m/z 473.9[M+H]+。
化合物400-17基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-17(40mg,34.8％)。+ESI-MS：m/z 415.9[M+H]+。
化合物400-18基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-18(20mg,15.0％)。+ESI-MS：m/z 427.2[M+H]+。
化合物400-19基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-19(12mg,12.4％)。+ESI-MS：m/z 442.0[M+H]+。
化合物400-20基本上按照获得化合物400的步骤，使用4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物400-20(110mg,50.8％)。+ESI-MS：m/z 518.0[M+H]+。
化合物400-21基本上按照获得化合物400的步骤，使用4-11作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物400-21(110mg,50.8％)。+ESI-MS：m/z 490.1[M+H]+。
化合物400-22基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-22(126mg,57.3％)。+ESI-MS：m/z 430.1[M+H]+。
化合物400-23基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-23(15mg,35.2％)。+ESI-MS：m/z 485.2[M+H]+。
化合物400-24基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-24(2mg)。+ESI-MS：m/z 487.1[M+H]+。
化合物400-25基本上按照获得化合物400的步骤获得。获得白色固体形式的化合物400-25。+ESI-MS：m/z 444.0[M+H]+。
化合物400-26基本上按照获得化合物400的步骤，使用7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物400-26(50mg,15.0％)。+ESI-MS：m/z 430.0[M+H]+。
化合物400-27基本上按照获得化合物400的步骤，使用7-氟-1H-吲哚-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物400-27(40mg,16.0％)。+ESI-MS：m/z 413.0[M+H]+。
化合物400-28基本上按照获得化合物400的步骤，使用7-氟-1H-吲哚-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物400-28(60mg,18.0％)。+ESI-MS：m/z 414.0[M+H]+。
实施例4-3
化合物4-F的制备
在室温下向2-乙酰基噻吩(4-D)(0.4g,3.17mmol)的HOAc(5mL)溶液加入NaOAc(0.29g,3.5mmol)。将溶液在室温下搅拌10min。然后，在0℃下滴加Br2(0.508g,3.17mmol)。将溶液搅拌2h。使用NaHCO3水溶液中和溶液并使用EA萃取。将有机相浓缩以提供粗4-乙酰基-2-溴噻吩(4-E)(0.4g,61.5％)。
在N2环境下在室温下向4-乙酰基-2-溴噻吩(4-E)(0.4g,1.95mmol)的DMF(10mL)溶液加入苯硼酸(0.285g,2.34mmol)、Pd(PPh3)4(0.225g,0.195mmol)和K2CO3(0.53g,3.9mmol)。将混合物在80-90℃下搅拌15h。将溶液倒入水中并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过使用(PE)的硅胶色谱纯化剩余物以提供1-(5-苯基噻吩-3-基)乙酮(4-F)(100mg,25.3％)。
实施例4-4
化合物4-J的制备
向1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮(4-G)(1.63g,10.0mmol)的CH3CN(60mL)溶液加入PyBr3(3.19g,10mmol)和CH3COONa(820mg,10.0mmol)，将混合物在80℃下搅拌过夜。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的4-H(1.3g,50.9％)。
向4-H(1.27g,5.0mmol)的CH3CN(60mL)溶液加入CH3COONa(820mg,10.0mmol)，将混合物在80℃下搅拌过夜。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的4-I(900mg,81.4％)。
向4-I(900mg,3.85mmol)的CH3CN(60mL)溶液加入Nezy-450(200mg)，将混合物在80℃下搅拌过夜。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的4-J(480mg,64.9％)。
实施例4-5
化合物4-L的制备
在-78℃下向3-溴苯并[b]噻吩(4-K)(4g,18.7mmol)的Et2O(20mL)溶液加入t-BuLi(15.6mL,1.3M的己烷)。将溶液在-78℃下搅拌30min，然后加入DMF(1.5g,20.6mmol)。将冷却浴去除并将混合物在室温下搅拌另外30min。将混合物冷却至-30℃。在-30℃下加入另外部分的t-BuLi(15.6mL,1.3M的己烷)。将冷却浴去除并将混合物在室温下搅拌另外30min。将混合物冷却至-78℃。并且一次加入溴(3.9g,24.4mmol)的己烷溶液。使温度逐渐升至0℃(2H)。使用1M HCl稀释溶液并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过使用硅胶的色谱纯化剩余物以提供2-溴苯并[b]噻吩-3-甲醛(4-L)(0.3g,7％)。
实施例5
化合物500的制备
向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5-A)(7.00g,35.5mmol)的EtOH(40mL)溶液加入SOCl2(7mL)。将混合物在60℃下搅拌14h。将混合物浓缩以提供粗3-甲氧基-4-硝基苯甲酸乙酯(5-B)(7.650g)。
向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸乙酯(5-B)(7.65g,34mmol)的EtOH(20mL)溶液加入Pd/C(1.5g)，同时在H2下在室温下搅拌12h。通过过滤去除固体并使用EA萃取混合物。将溶剂去除以提供4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙基酯(5-C)(7.5g)。
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(5-C)(3g,15.37mmol)溶于MeCN(10mL)，加入K2CO3(5.310g,38.43mmol)和溴乙烷(3.350g,30.73mmol)。在30mL的高压釜中将溶液在100℃下搅拌24h。将混合物过滤并将滤液浓缩以提供4-(二乙基氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(5-D)(392mg)。
向4-(二乙基氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(5-D)(392mg,1.56mmol)的THF(2mL)和H2O(2mL)溶液加入LiOH(391.5mg,9.33mmol)和MeOH(2mL)。将混合物在40℃下搅拌2h。将混合物溶液浓缩并将剩余的混合物溶于EA/HCl，然后过滤。将滤液浓缩以提供4-(二乙基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(5-E)(300mg,87％)。
向4-(二乙基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(5-E)(300m g,1.34mmol)的DCM(10mL)溶液加入HATU(1.02g,2.7mmol)和DIPEA(433mg,3.4mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后加入2-氨基乙酸乙酯(187g,1.34mmol)。将混合物在室温下搅拌另外15h。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的5-F(385mg,93％)。
向5-F(385mg,1.25mmol)的无水乙醇(10mL)溶液加入N2H4·xH2O(520mg,16.2mmol)，将混合物在100℃下搅拌4h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀形成。将沉淀过滤并使用EtOH(20mL)洗涤以提供白色产物形式的5-G(321mg,87％)。
将化合物5-G(100mg,0.34mmol)溶于无水EtOH(5mL)。向该溶液加入1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮(4-G)(60mg,0.34mmol)和AcOH(0.4mL)。将混合物在60℃下搅拌10h。将混合物过滤，并使用EtOH(10mL)和EA(10mL)洗涤剩余物以提供化合物500(40mg,26.14％)。+ESI-MS：m/z 453.0[M+H]+。
化合物501按照获得化合物500的步骤，使用4-硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物501(56mg,21％)。+ESI-MS：m/z 395.0[M+H]+。
化合物502按照获得化合物500的步骤，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸代替4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯获得。获得白色固体形式的化合物502(75mg,62.0％)。+ESI-MS：m/z 426.1[M+H]+。
化合物503按照获得化合物500的步骤，使用3-硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物503(15mg,31.25％)。+ESI-MS：m/z 423.1。
化合物504按照获得化合物500的步骤，使用4-甲氧基-3-硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物504(75mg,58％)。+ESI-MS：m/z 453.1[M+H]+。
化合物505按照获得化合物500的步骤，使用4-羟基-3-硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物505(68mg,52％)。+ESI-MS：m/z 467.1[M+H]+。
化合物506按照获得化合物500的步骤，使用3,4-二硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物506(25mg,30.9％)。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
化合物507按照获得化合物500的步骤，使用3,4-二硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物507(30mg,产率：30.0％)。+ESI-MS：m/z 469.94[M+H]+。
化合物508按照获得化合物500的步骤，视情况改变烷基化步骤获得。获得白色固体形式的化合物508(20mg,43％)。ESI-LCMS：m/z 425[M+H]+。
化合物509按照获得化合物500的步骤，使用3-羟基-4-硝基苯甲酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物509(50mg,37.9％)。+ESI-MS：m/z 467.0[M+H]+。
化合物510按照获得化合物500的步骤从中间体3开始，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸代替4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯获得。获得白色固体形式的化合物510(60mg,产率：26％)。+ESI-MS：m/z 452.1[M+H]+。
化合物511按照获得化合物500的步骤，使用5-硝基噻吩-3-羧酸代替3-甲氧基-4-硝基苯甲酸获得。获得白色固体形式的化合物511(30mg,19％)。+ESI-MS：m/z 429.0[M+H]+。
化合物512按照获得化合物500的步骤，视情况改变烷基化步骤获得。获得白色固体形式的化合物512(78mg,50.0％)。+ESI-MS：m/z 439.0[M+H]+。
化合物513按照获得化合物500的步骤获得。获得白色固体形式的化合物513(128mg,57％)。+ESI-MS：m/z 518.1[M+H]+。
化合物514A和化合物514B按照获得化合物500的步骤，使用4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯代替4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯获得。获得白色固体形式的化合物514A(35mg,13.9％)和化合物514B(15mg,6.0％)。化合物514A：+ESI-MS：m/z 516.4[M+H]+。化合物514B：+ESI-MS：m/z516.2[M+H]+。
实施例6
化合物600的制备
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(6-A)(5g,29.7mmol)的EtOH(20mL)溶液加入HCl。将混合物在60℃下搅拌14h。将反应浓缩以提供粗4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(6-B)(4.6g,79％产率)。
在N2下向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(6-B)(2.3g,11.7mmol)和乙二醇(738mg,11.89mmol)的无水THF(20mL)溶液加入三苯基膦(6240mg,23.78mmol)。将混合物冷却至0℃，分批加入DEAD(3.9g,24mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。通过使用PE:EA＝20:1洗脱的硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(6-C)(1500mg,53.2％)。
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(6-C)(1g,4.2mmol)的MeOH(20mL)溶液加入KOH(1.5g,22.7mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h。将溶剂去除并将混合物溶于水。使用叔丁基甲基醚将混合物水溶液洗涤三次并保持水相。使用HCl处理水相以达到pH＝6。通过过滤收集沉淀。通过水洗涤剩余物以提供4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(6-D)(780mg,88％)。
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(6-D)(300mg,1.41mmol)的DCM(10mL)溶液加入HATU(1075mg,2.82mmol)和DIPEA(456mg,3.53mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后使用甘氨酸乙酯(197mg,1.41mmol)处理。将混合物在室温下搅拌另外15h。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的6-E(385mg,91.9％)。
向6-E(297mg,1mmol)的无水乙醇(10mL)溶液加入N2H4·xH2O(481mg,15mmol)，将混合物在80℃下搅拌15h。然后，使混合物冷却至室温并且白色沉淀形成。将沉淀过滤并使用EtOH(20mL)洗涤以提供白色产物形式的6-F(198mg,70％)。
将化合物6-F(100mg,0.35mmol)溶于无水EtOH(5mL)。向该溶液加入1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮(62mg,0.353mmol)和AcOH(0.4mL)。将混合物在60℃下搅拌10h。将混合物过滤，并使用EtOH(10mL)和EA(10mL)洗涤固体以提供化合物600(85mg,55％)。+ESI-MS：m/z 442.0。
化合物601按照获得化合物600的步骤，使用1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物601(30mg,产率：28.6％)。+ESI-MS：m/z 485.92[M+H]+。
化合物602按照获得化合物600的步骤，使用1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)戊-1-酮代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物602(45mg,10.9％)。+ESI-MS：m/z 501.9[M+H]+。
化合物603A和化合物603B按照获得化合物600的步骤，使用1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基丙烷-1-酮代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物603A(200mg,产率：47.0％)和获得白色固体形式的化合物603B(50mg,产率：11.5％)。化合物603A：+ESI-MS：m/z 503.82[M+H]+。化合物603B：+ESI-MS：m/z 503.87[M+H]+。
化合物604按照获得化合物600的步骤，使用7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物604(40mg,产率：85.1％)。+ESI-MS：m/z 446.0[M+H]+。
化合物605按照获得化合物600的步骤，使用2-环己基-1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物605(80mg,20.5％)。+ESI-MS：m/z 542.1[M+H]+。
化合物606按照获得化合物600的步骤，使用2-环己基-1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮获得。获得白色固体形式的化合物606(40mg,10.2％)。+ESI-MS：m/z 542.7[M+H]+。
实施例6-1
化合物650的制备
在25℃下向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(6-G)(15g,83mmol)和K2CO3(34g,246mmol)的DMF(100mL)溶液加入2-溴乙醇(30g,241mmol)。将混合物在90℃下搅拌15h。将混合物倒入水中并使用EA萃取，在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并将溶剂去除以提供剩余物。通过硅胶上的色谱(PE:EA＝1:1)纯化剩余物以提供4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(6-H)(9.5g,60％)。
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(6-H)(9.0g,42mmol)的EtOH(50mL)溶液加入KOH(15g,268mmol)的H2O(50mL)。将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩并通过加入2N HCl形成沉淀。通过过滤收集沉淀并使用H2O洗涤以提供4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(6-D)(6.0g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br,1H),7.55-7.52(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(br,1H),4.06-4.03(m,2H),3.80(s,3H),3.75-3.73(m,2H)。
在25℃下向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(6-D)(6.0g,28mmol)、HATU(15g,39mmol)和DIPEA(9g,70mmol)的无水DCM(100mL)溶液加入2-氨基乙酸乙酯(3.9g,28mmol)。将混合物搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液稀释，使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并浓缩以提供剩余物。通过柱色谱纯化剩余物以提供6-E(4.0g,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.75(br,1H),7.45(m,1H),7.43(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),4.11-4.06(m,2H),4.02-3.95(m,4H),3.78(s,3H),3.72-3.69(m,2H),1.19-1.15(m,3H)。
向6-E(2.5g,8.4mmol)的无水EtOH(15mL)溶液加入甲基肼(18.3g,39mmol)。将混合物在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。将溶剂去除以提供剩余物并通过制备HPLC纯化剩余物以提供6-I(300mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(br,1H),7.47(m,1H),7.45(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.80(s,3H),3.74-3.72(m,2H),3.12(m,3H)。
向6-I(200mg,0.63mmol)的无水EtOH(6mL)和AcOH(0.6mL)溶液加入7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛(121mg,0.63mmol)。将混合物在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。沉淀形成并通过过滤收集。使用EA和EtOH洗涤固体以提供化合物650(120mg,30％)。ESI-LCMS：m/z 459.9[M+H]+。
实施例6-2
化合物651的制备
向6-I(297mg,1mmol)的无水EtOH(6mL)和AcOH(0.6mL)溶液加入1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)乙酮(6-J)(250mg,1.29mmol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。将溶液浓缩并通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物651(60mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 474[M+H]+。
实施例7
化合物700的制备
在25℃下向3,4-二甲氧基苯甲酸(3.0g,14.3mmol)、HATU(6.5g,17.1mmol)和DIPEA(3.1g,24mmol)的无水DCM(30mL)溶液加入D-丙氨酸乙酯(7-A)(2.5g,16.5mmol)。将混合物搅拌10h，然后使用1.0NNaHCO3水溶液(50mL×2)稀释，使用EA萃取(50mL×2)。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩以提供7-B(2.5g,40％)，将其直接用于下一步而不需纯化。
向7-B(2.5g,8.9mol)的无水EtOH(50mL)溶液加入NH2NH2·H2O(2.9g,90mmol)。将混合物在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温，沉淀形成并通过过滤收集以提供7-C(1.8g,60％)，将其用于下一步而不需纯化。
向7-C(250mg,0.94mmol)的无水EtOH(6mL)和AcOH(0.2mL)溶液加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(151mg,0.94mmol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。沉淀形成并通过过滤收集。使用EA和EtOH洗涤固体以提供化合物700(50mg,10％)。ESI-LCMS：m/z 412[M+H]+。
化合物701按照获得化合物700的步骤，使用L-丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯获得。获得白色固体形式的化合物701(133mg,77.8％)。+ESI-MS：m/z 368.0[M+H]+。
化合物702按照获得化合物700的步骤，使用L-丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯并使用1H-吲哚-5-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物702(120mg,71.8％)。+ESI-MS：m/z 395.0[M+H]+。
化合物703按照获得化合物700的步骤，使用L-丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯并使用1H-吲哚-3-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物703(134mg,78.8％)。+ESI-MS：m/z 395.0[M+H]+。
化合物704按照获得化合物700的步骤，使用L-丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯并使用2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物704(135mg,79.2％)。+ESI-MS：m/z 471.0[M+H]+。
化合物705按照获得化合物700的步骤，使用L-丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯并使用4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物705(131mg,76.6％)。+ESI-MS：m/z 360.0[M+H]+。
化合物706按照获得化合物700的步骤，使用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基苯甲酸并使用L-苯基丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯获得。获得白色固体形式的化合物706(32mg,24.4％)。+ESI-MS：m/z438.1[M+H]+。
化合物707按照获得化合物700的步骤，使用L-苯基丙氨酸乙酯代替D-丙氨酸乙酯和2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替苯并[b]噻吩-3-甲醛获得。获得白色固体形式的化合物707(30mg,24.7％)。+ESI-MS：m/z 485.2[M+H]+。
化合物708基本上按照获得化合物700的步骤获得。获得白色固体形式的化合物708(3mg,7.05％)。+ESI-MS：m/z 428.0[M+H]+。
化合物709基本上按照获得化合物700的步骤获得。获得白色固体形式的化合物709(13mg,22.7％)。+ESI-MS：m/z 438.1[M+H]+。
实施例8
化合物800的制备
向苯并[b]噻吩-3-甲醛(8-a)(10g,62mmol)的THF(100mL)溶液加入N-Boc-乙二胺(8-B)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)3。将溶液在室温下搅拌15h。使用NaHCO3水溶液处理混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过硅胶上的色谱(PE:EA＝10:1-5:1)纯化剩余物以提供8-C(7g,产率：37.4％)。
向8-C(0.4g,1.3mmol)的DCM(5mL)溶液加入Et3N(0.132g,1.3mmol)。然后在0℃下滴加氯乙酰基氯(8-D)(0.15g,1.3mmol)。将溶液搅拌1小时，然后使用NH4Cl水溶液处理，随后使用DCM萃取。将有机相去除以提供8-E作为剩余物。将剩余物溶于THF，然后在0℃下缓慢加入NaH。将溶液搅拌2h，然后使用NH4Cl水溶液处理随后使用DCM萃取。将有机相去除以提供粗8-F(0.3g,产率：65.0％)。
向8-F(0.3g,0.86mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入HCl的乙酸乙酯溶液。将混合物在室温下搅拌4h。将沉淀收集并使用EA(EA)洗涤以提供粗8-G(0.18g,84.9％)。
向8-G(90mg,0.316mmol)的DCM(3mL)溶液加入3,4-二甲氧基苯甲酸(8-H)(58mg,0.316mmol)、HATU(180mg,0.47mmol)和DIPEA(122mg,0.95mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。使用水洗涤混合物并分层。在Na2SO4上干燥有机相。然后，将溶剂去除并通过重结晶纯化剩余物以提供化合物800(60mg,46.0％)。+ESI-MS：m/z 411.1[M+H]+。
实施例8-1
化合物839和840的制备
向搅拌2,4-二氯嘧啶(10g,1.0eq)、KF(12.9g,4.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.5g)的干燥100mL的DMF溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(8-I)(25.4g,1.05eq)，并在N2下将混合物在85℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中并通过MTBE萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，浓缩，通过硅胶(PE/EA:100/1至50/1)纯化以提供浅黄色固体形式的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(8-J)(10g,80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.60(s,1H),7.57-7.56(s,1H),5.73-5.72(s,1H),4.58-4.57(s,1H),4.00-3.94(q,2H),1.45-1.42(t,3H)。
向搅拌2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(8-J)(2g,1.0eq)、KF(2.5g,4.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.2g)的20mL的干燥DMF溶液加入2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8-K)(3.3g,1.1eq)，并在N2下将混合物在85℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中并通过MTBE萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，浓缩，通过硅胶(PE/EA:100/1至50/1)纯化以提供2.2g的浅黄色固体形式的4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶(8-L)(67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93-8.90(d,1H),8.84-8.83(d,1H),8.64-8.63(s,1H),7.55-7.54(d,1H),7.47-7.46(t,1H),7.15-7.08(m,1H),5.84-5.83(d,1H),4.59-4.58(d,1H),4.03-3.98(t,2H),1.48-1.41(q,3H)。
在0℃下向搅拌的4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶(8-L)(1.2g,1.0eq)的8mL的THF和3mL的水溶液分批加入NBS(0.75g,1.05eq)，在该添加后，将混合物在0℃下搅拌10min，然后通过饱和NaHCO3淬灭，并使用EA萃取。通过硅胶纯化合并的有机萃取物以提供1.0g的浅黄色固体形式的2-溴-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙酮(8-M)(70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12-9.11(d,1H),8.88-8.87(d,1H),8.74-8.73(s,1H),7.84-7.83(d,1H),7.54-7.48(m,1H),7.18-7.13(m,1H),4.88(s,1H)。
在N2下在-20℃下向2-溴-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙酮(8-M)(1g,1.0eq)的干燥THF混合物滴加1.0M BH3/THF(2.85mL,1.0eq)，在该添加后，将混合物在-20℃下搅拌30min并使其升温至0℃，时间为1小时。使用MeOH淬灭反应，使用NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩以提供浅黄色油状物形式的粗2-溴-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙醇(8-N)(1g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88-8.87(d,1H),8.82-8.79(d,1H),8.65-8.64(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.40(d,1H),7.16-7.11(m,1H),5.08-5.04(br,1H),4.15-4.10(q,1H),3.97-3.93(q,1H),3.68-3.66(br,1H)。
在密封管中，将2-溴-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙酮(8-N)(0.4g,1.0eq)的8mL的EtOH和8mL的氨水混合物加热至100℃，时间为5h。将混合物浓缩以提供剩余物。将剩余物溶于EA，使用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩以提供浅黄色油状物形式的粗2-氨基-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙醇(8-O)(0.3g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.71(m,3H),7.60-7.50(m,2H),7.37-7.33(br,1H),5.78-5.72(s,1H),4.63-4.58(br,1H),3.07-3.01(m,1H),2.82-2.75(m,1H)。
将3,4-二甲氧基苯甲酸(0.189g,1.2eq)和HATU(0.427g,1.3eq),DIPEA(0.199g,2.0eq)的DMF混合物在室温下搅拌10min，然后加入2-氨基-1-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)乙醇(8-O)(0.25g,1.0eq.)。将混合物在室温下搅拌另外2h，然后使用NaHCO3处理，使用盐水洗涤，浓缩，通过硅胶纯化以提供白色固体形式的N-(2-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺(化合物839)(0.25g,51％)。ESI-LCMS：m/z 454.1[M+H]+。
在氩气下将使用冷水浴(10℃)冷却的搅拌的无水吡啶(12.5mg,1.2eq)的无水DMSO(0.2mL)溶液使用TFA(9mg,0.6eq)处理。在添加之后，将TFA/吡啶溶液升温至室温并在氩气下非常缓慢地加入(使用注射器)至使用冷水(约10℃)冷却的搅拌的N-(2-(2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺(839)(60mg,1.0eq)and DCC(81.8mg,3.0eq)的无水DMSO(0.5mL)溶液。在氩气下将混合物在室温下(22-24℃)搅拌18h，然后使用冷水(约10℃)冷却。使用水(1mL)缓慢淬灭冷却的反应并在室温下搅拌1小时。通过制备HPLC纯化分离的粗产物以提供白色固体形式的化合物840(6mg,9.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28-9.26(d,1H),8.08(s,1H),8.95-8.93(d,1H),8.87-8.86(t,1H),7.88-7.86(d,1H),7.68-7.60(m,1H),7.57-7.52(d,1H),7.51-7.50(s,1H),7.42-7.37(t,1H),7.08-7.04(d,1H),5.07-5.05(d,1H),3.83-3.81(d,6H)。
实施例8-2
化合物860的制备
在室温下将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(8-P)(11g,50mmol)和Et3N(10mL)的DCM(200mL)混合物分批加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(8.5g,50mmol)。随后，将混合物在室温下搅拌30min，然后，将挥发物去除。通过硅胶上的柱色谱(PE)纯化提供无色油状物形式的8-Q(17g,96％)。+ESI-MS：m/z 299.7[M-57]+。
在N2环境下将具有磁力搅拌棒的烧瓶填充8-Q(1.05g,3mmol)、8-K(920mg,3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,1mol％)、Cs2CO3(3g,3eq)和干燥DMF(50mL)。将混合物在100℃下搅拌10h，然后加入50mL水和50mL EA。将有机层分离并保持，并使用EA萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并将挥发物去除。通过硅胶上的柱色谱(PE)纯化提供油状物形式的8-R(800mg,62％)。+ESI-MS：m/z 429.7[M+H]+。
使用TFA(10mL)处理化合物8-R(400mg,0.93mmol)的DCM(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h。然后，将溶剂蒸发以提供油状物形式的粗产物。通过硅胶上的柱色谱(EA)纯化粗产物以提供8-S(277mg,100％)。+ESI-MS：m/z 297.7[M+H]+。
在室温下向8-S(277mg,0.93mmol)和Et3N(1mL)的DCM(50mL)混合物分批加入SEMCl(166mg,1mmol)，此后，将混合物在室温下搅拌另外30min，然后，在减压下将挥发物去除。通过硅胶上的柱色谱(PE)纯化提供无色油状物形式的8-U和8-V(328mg,100％)。
在氮气环境下，在室温下，分批使用i-PrMgCl(0.2mL,1.3M)处理8-U和8-V(328mg,0.93mmol)和8-W(282mg,1mmol)的THF(10mL)混合物，此后，将混合物在室温下搅拌另外10min，使用NH4Cl饱和溶液淬灭，使用EA萃取，在Na2SO4上干燥，然后，将挥发物去除。通过硅胶上的柱色谱(PE/EA＝2/1)纯化提供无色油状物形式的8-X(200mg,36％)。+ESI-MS：m/z 571.1[M+H]+。
向8-X(200mg,0.38mmol)的DCM(10mL)加入TFA(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后，将溶剂去除以提供油状物形式的粗产物。通过制备HPLC纯化粗产物以提供化合物860(50mg,100％)。+ESI-MS：m/z 440.8[M+H]+。
实施例8-3
化合物8-W的制备
在室温下，向2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-F)(4.8g,20mmol)的DCM溶液分批加入CDI(3.2g,20mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐，并将搅拌继续4h。在4h后，将100mL水加入至搅拌的混合物并将层分离。将有机层保持并使用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并将挥发物去除以提供剩余物。通过硅胶上的柱色谱(EA/PE＝1:1)纯化提供白色固体形式的8-W(5.6,100％)。+ESI-MS：m/z 304.8[M+Na]+。
实施例8-4
化合物8-K的制备
在N2环境下将具有磁力搅拌棒的250mL烧瓶填充8-5A(4.6g,20mmol)、八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(10g,40mmol)、Pd(dppf)Cl2(160mg,1mol％)、KOAc(8.0g,80mmol)和干燥DMF(50mL)。将混合物在100℃下搅拌10h，然后加入50mL水和50mL EA。将有机层分离并保持，并使用EA萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并将挥发物去除。通过硅胶上的柱色谱(PE)纯化提供油状物形式的8-K(5.6g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.34(dt,J＝5.2,7.9Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),1.37(s,12H)。
实施例9
化合物900的制备
向N-(2-肼基-2-氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(4-C)(134mg,0.564mmol)的DMF(2mL)溶液加入苯并[b]噻吩-3-羧酸(9-A)(100mg,0.564mmol)、HATU(322mg,0.847mmol)和DIPEA(218mg,1.69mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。使用水处理混合物提供固体。收集固体以提供化合物900(50mg,46.0％)。+ESI-MS：m/z 826.91[M+H]+。
化合物901按照获得化合物900的步骤，使用1H-吲哚-3-羧酸代替苯并[b]噻吩-3-羧酸获得。获得白色固体形式的化合物901(10mg,34.8％)。+ESI-MS：m/z 396.0[M+H]+。
实施例9-1
化合物902的制备
向噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸(9-B)(50mg,0.277mmol)的DMF(2mL)溶液加入9-C(100mg,0.374mmol)、HATU(275mg,0.723mmol)和DIPEA(187mg,1.69mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。使用水处理混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物902(30mg,25.4％)。+ESI-MS：m/z 429.0[M+H]+。
实施例9-2
化合物903的制备
在氮气环境下向化合物401(94.2mg,0.237mmol)的无水MeOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(20mg)。使用氢气环境替换氮气环境，然后，将混合物在室温下搅拌4h。使用氮气替换氢气环境，然后，通过硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩滤液以提供白色固体形式的化合物903(92.4mg,97.6％)。+ESI-MS：m/z 400.0[M+H]+。
实施例9-3
化合物904的制备
在室温下，向苯并[b]噻吩-3-甲醛(8-A)(3.22g,20mmol)的THF(20mL)溶液滴加乙烯基溴化镁(20mmol,1M in Et2O)。将混合物在室温下搅拌2h。使用NH4Cl水溶液处理混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝50:1)纯化剩余物以提供9-D(2.50g,65.7％)。
在室温下，向9-D(1g,5.26mmol)的DCM(10mL)溶液加入MnO2(2.7g,31mmol)。将反应溶液在40℃下搅拌15h。通过过滤去除固体并将有机相浓缩。通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝100:1-20:1)纯化剩余物以提供9-E(250mg,25.3％)。
向9-E(100mg,0.532mmol)的乙醇(5mL)混合物加入4-C(134mg,0.532mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤并收集固体，使用乙醇洗涤以提供化合物904(30mg,14％)。+ESI-MS：m/z 442.1[M+H]+。
实施例9-4
化合物905的制备
向4-B(16g,60mmol)的EtOH(300mL)溶液加入KOH(32g,570mmol)的H2O(300mL)。将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩，使用2N HCl酸化以形成沉淀。通过过滤收集沉淀并使用H2O洗涤以提供9-F(13g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12-28-12.43(br,1H),8.71-8.68(br,1H),7.51-7.49(m,1H)7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,6H)。
将9-F(0.8g,3.3mmol)和乙酸酐(5mL)的混合物在70℃下加热2h，然后，将乙酸酐去除以提供混合酸酐。将酸酐溶于THF并使用喹啉-2-胺(50mg,0.33mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌10h。将溶剂去除以提供剩余物并通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物905(10mg,10％)。+ESI-LCMS：m/z 366.0[M+H]+。
化合物906按照获得化合物905的步骤，使用异喹啉-1-胺代替喹啉-2-胺获得。获得白色固体形式的化合物906(12mg,36.1％)。+ESI-MS：m/z 366.0[M+H]+。
实施例9-5
化合物907的制备
在N2下，在0℃下向9-F(150mg,0.63mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(9-G)(101mg,0.69mmol)。将溶液升温至室温并搅拌30min。随后，加入3-氨基异喹啉-1(2H)-酮(9-H)(60mg,0.38mmol)的干燥DMF(1mL)和吡啶(0.5mL)。混合物在室温下搅拌10h。将混合物浓缩并通过制备HPLC纯化粗物质以提供化合物907(15mg,10％)。ESI-LCMS：m/z 382[M+H]+。
实施例9-6
化合物9-H的制备
在密封管中，将2-氰基甲基苯甲酸乙酯(0.8g,4mmol)和NH3/EtOH(30mL)的混合物加热至50℃3天，然后冷却至室温。沉淀形成并收集以提供3-氨基异喹啉-1(2H)-酮(9-H)(100mg,15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.66-10.44(br,1H),7.89-7.87(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),5.54(br,1H)。5.43(s,1H)。
实施例9-7
化合物908的制备
将7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛(9-I)(1.0g,5.6mol)、n-BuNH2(0.49g,6.7mmol)和MeNO2(1.1g,18mmol)的HOAc(6mL)混合物加热至80℃3h。将混合物倒入H2O中并使用DCM萃取。将有机层去除。将粗产物从EtOH中重结晶以提供9-J。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝13.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.21-7.17(m,1H)。
在N2下向LiAlH4(860mg,22.6mmol)的干燥THF(6mL)悬浮液加入9-J(900mg,45mmol)的干燥THF(3mL)溶液。将混合物回流16h，然后使用50％NaOH处理。使用EA萃取混合物水溶液。将合并的有机相干燥并浓缩以提供粗9-K，将其直接用于下一步而不需纯化。
向2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(500mg,2.0mmol)、HATU(1.2g,3.2mmol)和DIPEA(700mg,5.4mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入9-K(390mg,2.0mmol)。将混合物搅拌10h，然后使用1.0NNaHCO3水溶液稀释，并使用DCM萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并浓缩。通过重结晶纯化剩余物以提供化合物908(200mg,50％)。ESI-LCMS：m/z 431[M+H]+。
实施例9-8
化合物909的制备
向2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(152mg,0.6mmol)的DCM(5mL)溶液加入HATU(380mg,1mmol)和DIPEA(162mg,1.25mmol)，将混合物在室温下搅拌，然后加入1-甲基-1H-吲哚-2-胺(110mg,0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌另外15h。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物909(35mg,18.4％)。ESI-LCMS：m/z 382.0[M+H]+。
化合物910按照获得化合物909的步骤，使用2-氨基-1-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)乙酮代替1-甲基-1H-吲哚-2-胺获得。获得白色固体形式的化合物910(37mg,31.1％)。+ESI-MS：m/z 445.0[M+H]+。
实施例9-9
化合物911的制备
向4-氯-1-氟-2-硝基苯(9-M)(10g,57mmol)的DMF(100mL)溶液加入K2CO3(11.8g,85mmol)。然后，加入2-甲氧基乙胺(9-N)(5.12g,68.3mmol)。将溶液在室温下搅拌15h，然后倒入水中并使用EA萃取。将有机相浓缩以提供粗9-O(12g,91.5％)。
向9-O(6g,26mmol)的DCM/MeOH(10/50mL)溶液加入NiCl2.6H2O(7.44g,31mmol)。然后分批加入NaBH4(5.28g,0.138mol)直至溶液变黑。使用NaHCO3水溶液处理混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩以提供粗9-P(5g,96.15％)。
在室温下向9-P(3g,14.9mmol)的乙醇溶液缓慢加入BrCN。将混合物在室温下搅拌15h。使用NaHCO3水溶液处理混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩并将剩余物重结晶(PE:EA＝1:1)以提供9-Q(2g,59.7％)。
向9-Q(112mg,0.442mmol)的DMF(2mL)混合物加入2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(100mg,0.442mmol)和TEA(134mg,1.32mmol)以及2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(9-R)(150mg,0.884mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。使用水洗涤混合物并使用EA萃取。将有机相浓缩并通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物911(2mg,1.0％)。+ESI-MS：m/z 461.0[M+H]+。
实施例9-10
化合物912的制备
向2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(500mg,2.0mmol)、HATU(1.2g,3.2mmol)和DIPEA(700mg,5.4mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入2-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(9-S)(491mg,2.0mmol)。将溶液搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液稀释，使用DCM萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物912(100mg,20％)。+ESI-MS：m/z 485.1[M+H]+。
实施例9-11
化合物913的制备
向2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(600mg,2.4mmol)、HATU(1.3g,3.4mmol)和DIPEA(780mg,6.0mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入9-S(453mg,2.4mmol)。将溶液搅拌10h，然后使用1.0NNaHCO3水溶液稀释，使用DCM萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物913(100mg,20％)。ESI-LCMS：m/z 427.0[M+H]+。
化合物914按照视情况修改的获得化合物911的步骤，使用4-氟-2-硝基苯胺获得。获得白色固体形式的化合物914(22mg,15.6％)。ESI-LCMS：m/z 445.1[M+H]+。
化合物915按照视情况修改的获得化合物911的步骤，使用2,3-二氟-6-硝基苯胺获得。获得白色固体形式的化合物915(35mg,18.8％)。ESI-LCMS：m/z 463.2[M+H]+。
化合物916按照获得化合物911的步骤，使用1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺代替9-Q获得。获得白色固体形式的化合物916(36mg,19.6％)。ESI-LCMS：m/z 441.5[M+H]+。
实施例9-12
化合物917的制备
将固体t-BuOK加入至搅拌和冷却的9-U(500mg,2.1mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(550mg,2.8mmol)的二氧杂环己烷和EtOH(v/v＝10:1)的混合物溶液，同时保持温度在0℃至5℃。将溶液在室温下搅拌2h。将混合物倒入H2O并使用EA萃取。将有机层干燥并浓缩。通过TLC纯化剩余物以提供9-V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.35-7.30(m,1H),4.73-4.69(m,1H),3.52-3.39(m,2H),3.26(s,1H),2.33-2.17(m,2H)。
在N2下，将容器填充9-V(150mg,0.60mol)、Pd/C(80mg)的乙醇(5mL)和HCl(0.2mL)。将容器放置在1atm的H2下，然后在室温下搅拌5h。通过硅藻土垫通过过滤去除固体并将滤液浓缩以提供粗9-W，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
向2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(80mg,0.32mmol)、HATU(160mg,0.42mmol)和DIPEA(103mg,0.8mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入9-W(80mg,0.32mmol)。将混合物搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液稀释并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物917(5mg)。ESI-LCMS：m/z 489.1[M+H]+。
实施例10
化合物1000的制备
向3-溴-7-氟苯并[b]噻吩(8-5A)(1.13g,4.9mmol)、CuI(0.140g,0.15eq.)、TMHD(0.271g,0.30eq.)和Cs2CO3(3.19g,2eq.)的NMP(10mL)混合物加入2-甲氧基乙胺(2.2g,6eq.)。将混合物在90℃下搅拌38h。使用水稀释混合物并使用EA萃取，收集有机层并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的10-A(0.741g,67.2％)。+ESI-MS：m/z 225.9[M+H]+。
向10-A(150mg,0.67mmol)、三乙胺(101mg,1.5eq.)和DMAP(16mg,0.2eq.)的DCM(10mL)溶液加入4-硝基氯甲酸苯酯(201mg,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌16h。使用水稀释混合物并使用EA萃取，收集有机层并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的10-B(220mg,84.6％)。+ESI-MS：m/z 390.8[M+H]+。
向10-B(220mg,0.56mmol)和DIPEA(218mg,3.0eq.)的MeCN(20mL)溶液加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(451mg,5.0eq.)。将混合物加热至回流18h。使混合物冷却至室温，然后使用水稀释。使用EA萃取混合物水溶液，收集有机层并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的10-C(200mg,86.2％)。+ESI-MS：m/z 412.0[M+H]+。
将化合物10-C(200mg,0.49mmol)加入至HCl/EA(50mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并使用EA(10mL×3)洗涤，然后干燥以提供白色固体形式的10-D(147mg,97％)。+ESI-MS：m/z 311.9[M+H]+。
向4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸(93mg,0.47mmol)的DMF(6mL)溶液加入HATU(357mg,2eq.)和DIPEA(243mg,4eq.)，将混合物在室温下搅拌30min，然后使用10-D(147mg,0.47mmol)处理混合物。将混合物在室温下搅拌另外4h。使用水洗涤混合物并收集有机层。将溶剂去除并通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物1000(42mg,18.2％)。+ESI-MS：m/z 490.2[M+H]+。
实施例11
化合物1100的制备
在N2下，在0℃下向冷却的三氯化铝(2.66g,20mmol)的干燥DCM(10mL)混合物加入7-氟苯并[b]噻吩(11-A)(3.044g,20mmol)的溶液，然后缓慢加入3-氯丙酰基氯(2.53g,20mmol)的干燥DCM(10mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃(丙酮-二氧化碳浴)并缓慢加入96％硫酸(1mL)和水15mL的溶液。将有机层倒出，使用水洗涤并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至8/1)纯化剩余物，然后在PE/EA(30:1)中重结晶以提供白色固体形式的11-B(1.654g,34％)。+ESI-MS：m/z 243.0[M+H]+。
向11-B(300mg,1.2mmol)的异丙醇(10mL)溶液加入N2H4.xH2O(119mg,3.6mmol)。将混合物加热至回流1小时。然后，使混合物冷却至室温并将溶剂蒸发以提供粗11-C(270mg,99.3％)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
在N2下，在0℃下向冷却的2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(9-L)(586mg,2.45mmol)的干燥DCM(6mL)溶液加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(360mg,2.70mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。使用粗11-C(270mg)的干燥DCM(6mL)处理混合物并使混合物在室温下搅拌另外一小时。使用水稀释混合物并使用EA萃取。收集有机层并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1至10/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物1100(279mg,51.6％)。+ESI-LCMS：m/z 442.1[M+H]+。
实施例11-1
化合物1101的制备
向2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(6-E)(2.00g,6.73mmol)的EtOH(30mL)溶液加入KOH(4.48g,80mmol)的H2O(10mL)溶液。将混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温并使用H2O(50mL)稀释。将EtOH去除并在0℃下使用HCl水溶液将剩余的混合物水溶液酸化以调整pH至4-5。白色沉淀形成。将沉淀过滤并使用EtOH(6mL×3)洗涤剩余物以提供白色组分形式的2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(11-D)(0.50g,27.6％)。
在0℃下，向2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(11-D)(34mg,1.28mmol)和DIPEA(112mg,0.87mmol)的DMF(2mL)溶液加入HATU(654mg,2.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后加入3-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1,4,5,6-四氢-哒嗪(11-E)(200mg,0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌另外16h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。收集有机层并在无水MgSO4上干燥。在过滤后，将溶剂去除并通过制备-TLC(EA)和从EA中重结晶纯化剩余物。获得白色固体形式的化合物1101(91.36mg,22.1％)。+ESI-LCMS：m/z 486.1[M+H]+。
实施例11-2
化合物11-F的制备
化合物11-F按照获得11-B的步骤，使用4-氯丁酰基氯代替3-氯丙酰基氯获得。获得褐色固体形式的化合物11-F(1.067g,37.3％)。
实施例12
化合物1200的制备
向12-A(3.65g,20mmol)的NMP:THF(2mL/20mL)混合物加入Fe(acac)3(622mg,2mmol)。将溶液冷却至0℃并在0℃下缓慢加入i-PrMgCl(20mL,2N)。将溶液在0℃下搅拌2h。使用EA萃取溶液，并使用盐水洗涤。将有机相浓缩以产生无色固体形式的粗12-B(2.4g,63.5％)。+ESI-MS：m/z 190.1[M+H]+。
向12-B(1g,5.29mmol)和12-C(1.03g,5.29mmol)的DMF(30mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(420mg,0.529mmol)和新鲜制备的KF溶液(2.57g的10mL的水)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下将混合物在70℃下搅拌，使用油浴8h。将反应溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。使用盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生无色固体形式的12-D(0.5g,31％)。+ESI-MS：m/z 306.0[M+H]+。
向12-D(900mg,2.95mmol)、12-E(1.07g,2.95mmol)和KF(0.684g,11.8mmol)的DMF(10mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(228mg,0.295mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下将混合物在70℃下搅拌，使用油浴8h。将反应溶液冷却至室温，使用EA和H2O稀释。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗12-F(1g)。+ESI-MS：m/z342.1[M+H]+。
将12-F(1g,2.9mmol)和NBS(516mg，2.9mmol)的混合物的THF(10mL)和H2O(1mL)混合物在室温下搅拌30min。使用水稀释溶液并使用EtOAc萃取水层。使用饱和Na2S2O3溶液，随后盐水洗涤合并的有机层。在Na2SO4上干燥溶液并蒸发以产生粗12-G(1g)。+ESI-MS：m/z 392.0[M+H]+。
在0℃下，向12-G(1g,2.55mmol)的THF(5mL)和MeOH(0.5mL)混合物的溶液加入NaBH4(193mg,5.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，使用TLC监测。通过加入H2O淬灭反应并使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生12-H(200mg,20％)。+ESI-MS：m/z 394.0[M+H]+。
在密封管中将12-H(200mg,0.50mmol)和饱和NH4OH/EtOH(1mL/5mL)的混合物加热至70℃，时间为6h。将溶液在减压下去除以产生粗12-I(160mg,90.0％)，将其直接用于下一步而不需纯化。+ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+。
在25℃下向12-J(65mg,0.363mmol)、HATU(172mg,0.45mmol)和DIPEA(117mg,0.909mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入12-I(100mg0.303mmol)。将溶液在室温下搅拌10h。使用1.0N NaHCO3水溶液(40mL×2)稀释溶液并使用EA萃取(20mL×2)。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生12-K(100mg,67.1％)。+ESI-MS：m/z 495.1[M+H]+。
向12-K(100mg,0.203mmol)的DCM(2mL)混合物加入DMP(517mg,1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。使用NaHCO3水溶液将溶液淬灭并使用EA萃取。使用饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC(FA)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物1200(30mg,30％)。+ESI-MS：m/z 493.0[M+H]+。
化合物1201按照获得化合物1200的步骤，通过使用4-氯-2-碘-6-甲氧基嘧啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1201。+ESI-MS：m/z 482.9[M+H]+。
化合物1202按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,6-二氯吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1202。+ESI-MS：m/z 450.9[M+H]+。
实施例12-1
化合物12-L的制备
在0℃下向2,4,6-三氯吡啶(6.5g,36mmol)的无水甲醇(20mL)溶液加入MeONa(2.9g,54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使用干冰淬灭反应并将混合物过滤。将溶液在减压下浓缩，并将剩余物溶于EA。使用水洗涤混合物，并在NaSO4上干燥有机层。将溶剂浓缩以产生12-L(4.2g,67％)。
化合物1204按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-L作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1204。化合物1204：+ESI-MS：m/z 496.1[M+H]+。
化合物1205按照获得化合物1200的步骤，通过使用3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1205。+ESI-MS：m/z 482.9[M+H]+。
化合物1206按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,4-二溴噻唑作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1206。+ESI-MS：m/z 456.8[M+H]+。
实施例12-2
化合物1207的制备
向12-M(1.94g,20.1mmol)和12-C(3.6g,20.0mmol)的二氧六环(20mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(800mg,0.94mmol)和新制备的KF溶液(3.6g的8mL的水)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下使用油浴将混合物在70℃下搅拌6h。将反应溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。使用盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生粗12-N(2.8g)，将其用于下一步而不需纯化。
向12-N(1.3g,5mmol)、12-O(1.6g,5mmol)和KF(1.0g,16.6mmol)的DMF(10mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(400mg,0.49mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下，使用油浴将混合物在70℃下搅拌8h。将反应溶液冷却至室温，并使用水和EtOAc稀释。使用盐水洗涤EtOAc溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生液体形式的粗12-P(0.8g)，将其用于下一步而不需纯化。
在密封管中向12-P(0.8g,3.1mmol)的EtOH(5mL)混合物加入NH4OH(5mL)。将混合物在70℃下加热5h，使用TLC监测。在减压下将溶液去除以产生粗12-Q(0.5g)，将其直接用于下一步而不需纯化。
在25℃下向12-R(91mg,0.5mmol)、HATU(250mg,0.65mmol)和DIPEA(200mg,1.5mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入12-Q(138mg 0.5mmol)。将溶液在室温下搅拌8h。使用1.0N NaHCO3水溶液(40mL×2)稀释溶液并使用EA(40mL×2)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝1:2)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物1207(100mg)。+ESI-MS：m/z 438.1[M+H]+。
实施例12-3
化合物1208的制备
向12-M(1.5g,10mmol)、12-R(3.2g,10mmol)和KF(1.8g,30.0mmol)的DMF(6mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(400mg,0.49mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下使用油浴将混合物在70℃下搅拌7h。将反应溶液冷却至室温。使用H2O稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤EtOAc溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生液体形式的粗12-S(0.8g)，将其用于下一步而不需纯化。
化合物1208按照获得化合物1207的步骤，通过使用12-S获得。获得白色固体形式的化合物1208。+ESI-MS：m/z 438.1[M+H]+。
实施例12-4
化合物1209的制备
将化合物12-U(170mg,0.5mmol)、12-T(140mg,0.5mmol)和三乙胺(1mmol)溶于DMF(15mL)。将HATU(380mg,1mmol)加入至溶液。在15-30min后，反应完成，并加入饱和NaCl溶液(100mL)。使用EtOAc萃取(3×10mL)产物，并使用2N HCl溶液、5％NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机相。在MgSO4上干燥有机相，并真空浓缩以产生粗产物。通过使用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物以产生白色固体形式的12-V(240mg,80％)。+ESI-MS：m/z 613.2[M+H]+。
向搅拌的12-V(240mg,0.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入DMP(426mg,1.0mmol)，将混合物在室温下搅拌直至起始原料彻底消耗。将混合物浓缩以产生剩余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA)纯化剩余物产生固体形式的12-W(185mg,75％)。+ESI-MS：m/z 611.2[M+H]+。
向12-W(185mg,0.3mmol)的DCM(10mL)加入TFA(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发以产生油状物形式的粗产物。通过制备HPLC纯化粗产物以产生化合物1209(28mg,30％)。+ESI-MS：m/z 480.9[M+H]+。
化合物1210按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,4-二溴噻唑作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1210。+ESI-MS：m/z 457.0[M+H]+。
化合物1211按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,4-二溴噻唑作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1211。化合物1211：+ESI-LCMS：m/z＝464.9[M+H]+。
化合物1213按照获得化合物1200和1209的步骤，通过使用2,4,6-三氯吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1213。+ESI-MS：m/z 511.0[M+H]+。
实施例12-5
化合物12-AA的制备
在25℃下向12-X(1.82g,10mmol)和K2CO3(6.9g,50mmol)的DMF(20mL)溶液加入12-Y(4.48g,20mmol)。将溶液在90℃下搅拌15h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，并在减压下浓缩以产生12-Z(3.0g)。+ESI-MS：m/z 326.1[M+H]+。
向12-Z(3.0g,9.23mmol)的MeOH(20mL)溶液加入LiOH(2.3g,95.8mmol)的H2O(10mL)。将溶液在50℃下搅拌3h。将混合物浓缩，使用2N HCl溶液酸化。通过过滤收集沉淀并使用H2O洗涤以产生12-AA(2.0g)。1H NMR：DMSO(400MHz)：δ＝7.54-7.52(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.95(br s,1H),4.04-4.01(m,2H),3.79(s,3H),3.32-3.28(m,2H),1.37(m,9H)。
化合物1214按照获得化合物1200和1209的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和12-AA作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1214。+ESI-MS：m/z 510.1[M+H]+。
实施例12-6
化合物12-CC的制备
在室温下向12-BB(30.0g,100.0mmol)和SEMCl(16.6g,100.0mmol)的DCM(800mL)溶液加入Et3N(11g,108.9mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。在减压下去除溶液，并使用H2O洗涤剩余物，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗12-CC(25.0g)，将其用于下一步而不需纯化。
实施例12-7
化合物12-II的制备
化合物12-II按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-CC作为起始原料获得。
实施例12-8
化合物1215的制备
在氮气环境下，在-78℃下向12-II(2.6g,4.6mmol)的无水THF(30mL)溶液滴加t-BuLi(18mL,1.3M in THF)。将混合物在-78℃下搅拌5min，使用TLC监测。通过添加NH4Cl水溶液淬灭反应并使用EtOAc萃取(3×100mL)。将有机层洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生固体形式的12-JJ(2.1g)，将其使用而不进一步纯化。+ESI-MS：m/z572.2[M+H]+。
向12-JJ(2.1g,3.6mmol)的DCM(25mL)溶液加入DMP(1.7g,4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。通过NaHCO3水溶液淬灭产生的溶液并使用EtOAc萃取。通过饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的12-KK(600mg)。1H NMR：CD3OD(400MHz)：δ＝6.77(d,J＝4.0Hz,2H),6.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.00-5.90(m,3H),5.68-5.64(m,1H),5.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.20(s,2H),2.33(s,6H),2.00-1.96(m,2H),1.71-1.75(m,2H),1.68(s,9H)。+ESI-MS：m/z570.2[M+H]+。
在0℃下向12-KK(300mg,0.53mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(5mL)。将溶液在40℃下搅拌2h，使用TLC监测。通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物1215(15mg)。+ESI-MS：m/z 440.1[M+H]+。
实施例12-9
化合物12-OO的制备
向12-LL(2.0g,11.0mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入K2CO3(4.55g,33.0mmol)和3-溴丙烷-1-醇(4.55g,33.0mmol)。将混合物加热至回流12h。将溶液蒸发并通过使用PE:EA＝5:1洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生粗12-MM(2.1g,70.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.62-7.64(d,1H),7.54-7.53(d,1H),6.90-6.88(d,1H),4.26-4.23(m,2H),3.90-3.89(m,8H),2.12-2.09(m,2H)。
向搅拌的粗12-MM(2.1g,8.75mmol)的DCM(10mL)溶液加入TsOH(1.3g,13.12mmol)和DHP(2.2g,13.12mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。使用NaHCO3水溶液淬灭溶液，并将有机层合并，通过使用PE:EA＝5:1作为洗脱液洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生12-NN(1.6g,50.0％)。
向12-NN(1.6g,5.9mmol)的THF(20mL)溶液小心加入2N NaOH溶液(9mL,18mmol)并在室温下搅拌3h。将溶液蒸发并使用DCM溶解。使用1N HCl溶液将溶液酸化至pH＝7，并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EA＝3:1作为洗脱液洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生12-OO(1.0g,65.4％)。
化合物1216按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-OO和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1216。+ESI-MS：m/z 525.1[M+H]+。
化合物1217按照获得化合物1200的步骤，通过使用3-甲氧基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1217。+ESI-MS：m/z 495.1[M+H]+。
化合物1218按照获得化合物1200的步骤，通过使用1,3-二溴苯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1218。+ESI-MS：m/z 450.0[M+H]+。
化合物1219按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,6-二氯吡嗪作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1219(100mg,75％)。+ESI-MS：m/z 452.1[M+H]+。
实施例12-10
化合物12-RR的制备
向12-QQ(1.77g,10.0mmol)的DCM(60mL)溶液加入Et3N(2.02g,20.0mmol)和(Boc)2O(2.18g,10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用饱和NaHCO3溶液中和混合物。将有机层蒸发以产生粗产物。通过使用PE/EA＝20/1至5/1作为洗脱液的硅胶柱纯化剩余物以提供白色固体形式的12-RR(2.5g,90.3％)。+ESI-MS：m/z 277.0[M+H]+。
化合物1220按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-RR作为起始原料获得。+ESI-MS；m/z 480.1[M+H]+。
实施例12-11
化合物12-TT的制备
在密封管中将12-SS(10.0g,55.6mmol)、二甲胺盐酸盐(4.5g,55.6mmol)和Et3N(8.0g,55.6mmol)的DMF(80mL)混合物加热至80℃8h。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的12-TT(4.0g)。1H-NMR：DMSO(400MHz)：δ＝6.66(s,2H),2.99(s,6H)。
化合物1221按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-TT作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1221。+ESI-LCMS：m/z＝494.0[M+H]+。
实施例12-12
化合物12-UU的制备
化合物12-UU按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,4,6-三氯吡啶作为起始原料获得。
向12-UU(90mg,0.15mmol)的DCM/H2O(1.5mL,DCM/H2O＝10:1)溶液加入DDQ(69mg,0.3mmol)。将混合物在30℃下搅拌3h。使用饱和NaHCO3溶液中和混合物。使用DCM(300mL)萃取混合物。将有机层合并，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用DCM:MeOH＝50:1至30:1作为洗脱液的硅胶上的柱纯化剩余物以产生化合物1222(30mg,43％)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
化合物1223按照获得化合物1200的步骤，通过使用3-甲氧基-4-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丁氧基)苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1223。+ESI-MS：m/z 509.0[M+H]+。
实施例12-13
化合物12-YY的制备
向搅拌的12-VV(1.09g,6mmol)的THF(10mL)溶液加入12-WW(0.612g,6mmol)、PPh3(1.886g,7.2mmol)和DBAD(1.555g,7.2mmol)。将混合物回流48h。将溶液蒸发以产生粗产物。通过使用PE:丙酮＝8:1作为洗脱液的柱色谱凝胶纯化剩余物以产生12-XX(900mg,52.9％)。
向粗12-XX(800mg,3.38mmol)的MeOH(15mL)溶液加入1N KOH(757mg,13.53mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。在完成转化后，如通过TLC(PE:EA＝2:1)指示的，使用水洗涤溶剂并使用EtOAc萃取。使用1N柠檬酸溶液将水相酸化至pH＝3。使用EtOAc萃取溶液，并将有机相浓缩以产生粗12-YY。在纯化后，获得12-YY(660mg,产率：87.2％)。
化合物1224按照获得化合物1200的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇和12-YY作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1224。+ESI-MS：m/z 521.1[M+H]+。
化合物1225按照获得化合物1200的步骤，通过使用3-甲氧基-4-(((1s,4s)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)环己基)氧基)苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1225。+ESI-MS：m/z 535.1[M+H]+。
实施例12-14
化合物1226的制备
在25℃下向12-ZZ(100mg,0.442mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)和DIPEA(170mg,1.32mmol)的无水DMF(2mL)溶液加入12-T(127mg0.442mmol)。将溶液在室温下搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(40mL×2)稀释，使用EA萃取(20mL×2)。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生12-AAA(120mg,54.8％)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
向12-AAA(120mg,0.24mmol)的DCM(10mL)混合物加入DMP(410mg,0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。使用NaHCO3水溶液淬灭溶液并使用EtOAc萃取。使用饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC纯化剩余物以产生12-BBB(100mg,84.7％)。+ESI-MS：m/z 493.1[M+H]+。
在0℃下向12-BBB(100mg,0.2mmol)的丙酮:H2O(1mL/1mL)溶液加入KH2PO4(23mg,0.22mmol)、NaClO2(36mg,0.4mmol)和2-甲基-2-丁烯(116mg,2mmol)。将混合物搅拌30min。使用Na2S2O3溶液淬灭产生的溶液并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC(FA)纯化剩余物以产生化合物1226(20mg,17.2％)。+ESI-MS：m/z 436.9[M+H]+。
化合物1227按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,4,6-三氯吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1227。+ESI-MS：m/z523.0[M+H]+。
向化合物1215(44mg,0.1mmol)的DMF(4mL)混合物加入K2CO3(27mg,0.2mmol)。将溶液加热至60℃并加入MeI(5.6g,20mmol)。将溶液在60℃下搅拌2h。加入水并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩以产生粗产物。通过制备HPLC进一步纯化产生无色固体形式的化合物1228(6mg,14％)。+ESI-MS：m/z 454.0[M+H]+。
化合物1230按照获得化合物1200的步骤，通过使用2,6-二氯吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1230。+ESI-MS：m/z 467.1[M+H]+。
化合物1231按照获得化合物1200的步骤，通过使用4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得黄色固体形式的化合物1231(50mg,50％)。+ESI-MS：m/z 519.9[M+H]+。
化合物1232按照获得化合物1200的步骤，通过使用4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1232。+ESI-MS：m/z 510.1[M+H]+。
化合物1233按照获得化合物1200的步骤，通过使用4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1233。+ESI-MS：m/z 549.9[M+H]+。
化合物1234按照获得化合物1200的步骤，通过使用3-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1234。
+ESI-MS：m/z 534.1[M+H]+。
实施例12-15
化合物1236的制备
向12-SS(18.2g,0.1mol)的DCM(200mL)溶液加入12-C(27.8g,0.1mol)、TBAF(78g,0.3mol)和Pd(dppf)Cl2(7.31g,0.01mol)。将混合物在30-40℃下搅拌2h并通过TLC监测。将反应溶液过滤并使用盐水洗涤滤液。通过旋转蒸发仪将有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化产物(9g,30％)。+ESI-MS：m/z 298.0[M+H]+。
化合物12-EEE至12-KKK按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-EEE作为起始原料获得。
向12-KKK(972mg,2mmol)的DME(15mL)溶液加入12-LLL(616mg,4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和Cs2CO3(1.3g,4mmol)。在N2下将混合物在120℃下搅拌16h。将反应溶液过滤以产生透明溶液。使用EtOAc萃取(80mL)溶液并使用盐水洗涤(20mL×3)。通过使用EA:PE＝1:1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化化合物12-MMM(900mg,94％)。ESI-MS：m/z 478.9[M+H]+。
在0℃下向12-MMM(478mg,1mmol)的DCM(10mL)溶液加入DMP(848mg,2mmol)。使反应进行3h。使用盐水洗涤(5mL×3)混合物，并将有机层干燥并浓缩以产生粗产物。通过使用PE:EA＝2:1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化产物以产生化合物1235(220mg,46％)。+ESI-MS：m/z 476.8[M+H]+。
在室温下，在H2(1atm)下将化合物1235(119mg,0.25mmol)和Pd/C(50mg)的MeOH(10mL)混合物氢化1h。通过硅藻土垫将悬浮液过滤，并使用MeOH(10mL×3)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩以产生产物。通过制备HPLC纯化化合物1236以产生产物(15mg,12％)。+ESI-MS：m/z479.0[M+H]+。
化合物1237按照获得化合物1235的步骤，通过使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环和12-KKK作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1237。+ESI-MS：m/z 490.9[M+H]+。
化合物1238和1239按照获得化合物1235的步骤，通过使用12-KKK和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1238和1239。化合物1238：+ESI-MS：m/z 504.9[M+H]+。化合物1239：+ESI-MS：m/z 506.8[M+H]+。
化合物1240按照获得化合物1215的步骤，通过使用2,4,5-三溴-1H-咪唑作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1240。+ESI-MS：m/z 469.8[M+H]+。
向化合物1240(100mg,0.2mmol)的DMF(4mL)混合物加入K2CO3(27mg,0.2mmol)。将溶液加热至60℃并加入MeI(5.6g,20mmol)。将溶液在60℃下搅拌2h。加入水，并使用EtOAc萃取溶液。将有机相浓缩以产生粗产物。通过制备HPLC进一步纯化产生无色固体形式的化合物1241(50mg,48％)。+ESI-MS：m/z 483.9[M+H]+。
实施例12-16
化合物12-QQQ的制备
在室温下向12-NNN(5g,19.4mmol)的THF(30mL)溶液加入LiBH4(1.7g,77.8mmol)。将溶液加热至回流并搅拌2h。使用H2O淬灭溶液并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生12-OOO(1.3g,73％)。
向12-OOO(3.3g,14.4mmol)和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.62g,14.4mmol)的THF(20mL)溶液加入DIAD(3.49g,17.3mmol)和PPh3(4.5g,17.3mmol)。将溶液加热至回流并搅拌15h。使用盐水洗涤溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并将剩余物用于下一步而不进一步纯化。
向12-PPP(4g粗,10mmol)的甲醇(20mL)溶液加入NaOH水溶液(20mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌4h。将溶液冷却至室温，使用1NHCl酸化并使用EtOAc萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以提供12-QQQ(400mg,50％)。
化合物1242按照获得化合物1215的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇和12-QQQ作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1242。+ESI-MS：m/z 517.8[M+H]+。
化合物1243和1244按照获得化合物1235的步骤，通过使用12-KKK和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1243和1244。化合物1243：+ESI-MS：m/z 491.1[M+H]+。化合物1244：+ESI-MS：m/z 593.1[M+H]+。
化合物1245按照获得化合物1221的步骤，通过使用2,4,6-三氯吡啶作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1245。+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
实施例12-17
化合物12-UUU的制备
向12-RRR(3.6g,20mmol)、1,2-二溴乙烷(7.4g,40mmol)的CH3CN(30mL)溶液加入K2CO3(4.5g,22.2mmol)。将溶液加热至回流并搅拌15h。使用盐水洗涤溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并将剩余物直接用于下一步。
向咪唑(680mg,10.0mmol)的THF(30mL)溶液加入NaH(480mg,22.2mmol,60％的矿物油)。将混合物在室温下搅拌0.5h，并滴加12-SSS(2.88g,10mmol)的THF(10mL)。将溶液在室温下搅拌15h。使用盐水洗涤溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并将剩余物直接用于下一步。+ESI-MS：m/z 277.1[M+H]+。
向12-TTT(2.76g粗,10mmol)的甲醇(20mL)溶液加入NaOH水溶液(20mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌4h。将溶液冷却至室温，使用1N HCl溶液酸化至pH＝3并使用EtOAc萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以提供12-UUU(1.4g,50％)。
化合物1246按照获得化合物1215的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇和12-UUU作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1246。+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。
实施例12-18
化合物12-AAAA的制备
在室温下向12-RRR(1.82g,10mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol)的CH3CN(20mL)溶液缓慢加入2-溴乙腈(2.4g,20mmol)。将混合物加热至回流并搅拌l5h。在减压下去除溶剂。通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化提供12-VVV(2g,90％)。
向12-VVV(2.21g,10mmol)的甲醇(10mL)溶液加入NaOH水溶液(10mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌4h。将溶液冷却至室温，使用1NHCl溶液酸化至pH＝4并使用EtOAc萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以提供12-YYY(1.1g,50％)。
在室温下向12-YYY(226mg,0.1mmol)的DMF(3mL)溶液加入HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(387mg,3mmol)。将溶液在室温下搅拌10min。加入化合物12-ZZZ(287mg,1mmol)并搅拌1h。使用EtOAc萃取溶液并使用H2O洗涤。将有机相浓缩并通过制备TLC纯化以产生12-AAAA(200mg,40％)。+ESI-MS：m/z 495.9[M+H]+。
在30℃下向12-AAAA(50mg,0.1mmol)的DMSO(1mL)溶液加入IBX(56mg,0.2mmol)，并将混合物搅拌2h。通过制备HPLC(FA)纯化溶液以提供白色固体形式的化合物1247(20mg,40％)。+ESI-MS：m/z493.9[M+H]+。
向化合物1247(495mg,1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液加入NaOH水溶液(10mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌4h。将溶液冷却至室温，使用1N HCl溶液酸化至pH＝3并使用EtOAc萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以提供12-BBBB(490mg,99％)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
在30℃下向12-BBBB(50mg,0.1mmol)的DMSO(1mL)溶液加入IBX(56mg,0.2mmol)并搅拌2h。通过制备HPLC(FA)纯化溶液以提供白色固体形式的化合物1248(20mg,40％)。+ESI-MS：m/z 494.7[M+H]+。
化合物1249按照获得化合物1235的步骤，通过使用N-(2-(4-氯-6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。各自获得白色固体形式的化合物1249。+ESI-MS：m/z 491.0[M+H]+。
化合物1250按照获得化合物1235的步骤，通过使用N-(2-(4-氯-6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-3-甲氧基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。
向12-CCCC(160mg,0.27mmol)的EtOH(5mL)溶液加入PPTS(6.8mg,0.027mmol)，并在70℃下搅拌2h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过制备HPLC将其纯化以产生白色固体形式的化合物1250(50mg)。+ESI-MS：m/z509.1[M+H]+。
化合物1251按照获得化合物1242的步骤，通过使用3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为起始原料获得。
在0℃下向12-DDDD(150mg,0.25mmol)的EA(2mL)溶液加入HCl/EA(2mL)并搅拌0.5h。通过使用N2鼓泡将溶剂去除。通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物1251(20mg,16.3％)。+ESI-MS：m/z 491.8[M+H]+。
化合物1252按照获得化合物1200的步骤，通过使用4-(叔丁基)-2,6-二氯吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1252。+ESI-MS：m/z 507.0[M+H]+。
实施例12-19
化合物1253的制备
化合物1253按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-1作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1253。+ESI-MS：m/z：509.9[M+H]+。
实施例12-20
化合物1255的制备
向12-5(4g,19.3mmol)和二氧硼戊环(5.38mg,19.3mmol)的二氧六环/H2O(10mL/2mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(1.41g,1.93mmol)和Cs2CO3(7.527g,23.16mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下在油浴中将混合物在80℃下搅拌2h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生12-6(32.4％)。+ESI-MS：m/z 322.0[M+H]+。
在-78℃下向12-6(1.8g,5.6mmol)的THF(100mL)溶液加入LAH(0.428g,1.2mmol)。将溶液搅拌10min。使用H2O(0.4mL)淬灭溶液。将溶液过滤并将滤液浓缩以产生粗12-7(1.3g,78.8％)。+ESI-MS：m/z 294.0[M+H]+。
在室温下向12-7(1.3g,4.42mmol)的DMF溶液加入咪唑(0.601g,8.84mmol)。加入TBSCl(0.978g,4.8mmol)。将溶液搅拌18h。使用水洗涤溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩以产生12-8(1.5g,83.3％)。+ESI-MS：m/z 408.1[M+H]+。
化合物1255按照获得化合物1200的步骤，通过使用12-8作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1255。+ESI-MS：m/z 511.1[M+H]+。
实施例12-21
化合物1256的制备
在室温下向12-9(3.5g,20mmol)的THF/MeOH(v/v＝1:2,30mL)溶液加入NaBH4(1.2g,32mmol)。将溶液在室温下搅拌1h，使用TLC监测。通过添加HCl(1.0N的H2O)淬灭反应并通过EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层并浓缩以产生粗12-10(3.0g)，将其用于下一步而不需纯化。1H-NMR：CDCl3(400MHz)：δ＝7.35-7.27(t,5H),4.40(s,2H),3.91-3.87(m,1H),3.63-3.59(m,1H),2.73-2.66(m,2H),1.95-1.88(m,2H)。
在氮气环境下将12-10(3.0g,16.8mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(3.01g,16.8mmol)和PPh3(6.6g,25.2mmol)的干燥THF(50mL)溶液在0℃下搅拌。在5min时间内向混合物滴加DIAD(5.1g,25.2mmol)。在氮气下在油浴中将混合物在50℃下搅拌3h，通过TLC监测。在减压下蒸发溶剂并通过快速柱色谱(PE/EA＝10:1至2:1)纯化油状物以产生白色固体形式的12-11(2.5g)。
在N2下向12-11(2.5g,7.3mmol)的MeOH(15mL)混合物加入Pd/C(10％,400mg)。将悬浮液在真空下脱气并使用H2吹扫三次。在H2(40psi)下将混合物在室温下搅拌3h。通过硅藻土垫过滤悬浮液并使用MeOH洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩以产生粗12-12(2.2g)，将其用于下一步而不需纯化。
在0℃下向NaH(320mg,13.3mmol)的DMF(20mL)混合物加入12-12(2.2g,8.7mmol)。加入SEMCl(2.2g,13.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，使用TLC监测。通过添加H2O淬灭反应并通过EtOAc萃取。通过盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生12-13(2.9g)。
将12-13(2.9g,7.6mmol)和2N氢氧化钠溶液(35mL)的MeOH(35mL)溶液在回流下搅拌1小时。使用2N盐酸溶液中和混合物，并使用EtOAc萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发以产生12-14(2.0g)。ESI-LCMS：m/z＝391[M+Na]+。
化合物1256按照获得化合物1215的步骤，通过使用12-14和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1256。+ESI-LCMS：m/z＝506.9[M+H]+。
实施例12-22
化合物1257的制备
在密封管中向12-15(1.5g,38.7mmol)的EtOH(5mL)溶液加入NH4OH(4mL)。将混合物在100℃下搅拌1h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩为粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生12-16(400mg)。+ESI-MS：m/z 323.0[M+H]+。
向12-16(400mg,1.24mmol)的EA(5mL)溶液加入HCl/EA(4M,2mL)。将混合物在室温下搅拌20min，并真空浓缩以产生HCl盐。将HCl盐溶于CH3CN(20mL)，并加入NaI(1.86g,12.4mmol)，将混合物在110℃下搅拌过夜。使用NaHCO3溶液洗涤混合物，并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生12-17(550mg).+ESI-MS：m/z 415.0[M+H]+。
向12-18(415mg,1.25mmol)的DMF(20mL)溶液加入DIPEA(645mg,5.0mmol)、HATU(475mg,1.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。加入化合物12-17(514mg,1.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生12-19(650mg)。+ESI-MS：m/z 729.1.0[M+H]+。
向12-19(0.55g,0.76mmol)的MeOH(20mL)溶液加入Pd(PPh3)4(174mg,0.15mmol)和Et3N(2.3g,2.28mmol)。在40psi的CO环境下将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生12-20(430mg,产率：87.2％)。+ESI-MS：m/z 661.1[M+H]+。
向12-20(520mg,0.79mmol)的DCM(30mL)溶液加入DMP(1.02g,2.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。使用EA稀释混合物并使用水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，真空浓缩以产生白色固体形式的12-21。+ESI-MS：m/z 659.1[M+H]+。
将化合物12-21(440mg,0.67mmol)溶于DCM/TFA(1:1,10mL)，并将混合物在室温下搅拌5min。使用DCM稀释混合物并通过添加NaHCO3溶液将混合物的pH调整至7.0。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗产物，通过TLC分离将其纯化以产生白色固体形式的化合物1257(23mg)。+ESI-LCMS：m/z＝538.9[M+H]+。
向化合物1257(180mg,0.335mmol)的THF/H2O(2:1,10mL)溶液加入LiOH(40mg,1.67mmol)，并将混合物在室温下搅拌15min。使用水稀释混合物，通过逐渐添加NH4Cl溶液将水层的pH调整至约5。使用EA萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗产物，通过制备HPLC将其纯化以产生白色固体形式的化合物1258(32mg)。+ESI-LCMS：m/z＝525.1[M+H]+。
实施例13-1
化合物1300的制备
向粗13-A(10g,44.0mmol)的DMF(150mL)溶液加入NaH(7.0g,0.177mol)。将混合物在0℃下搅拌30min。加入PMBCl(11.67g,74.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用水稀释溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩以产生13-B(11g,87.2％)。+ESI-MS：m/z 347.1[M+H]+。
向13-B(11g,31.8mmol)的MeOH(100mL)溶液加入KOH(7.0g,127mmol)，并在室温下搅拌过夜。使用EA萃取混合物，并通过逐渐添加稀释的HCl将水层的pH调整至约5，随后使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生13-C(8.4g)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.30-7.27(m,2H),6.94-6.87(m,3H),4.58(s,2H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.85(t,J＝4.8Hz,2H),3.81(s,3H)。
向13-C(6.0g,18.0mmol)的DMF(100mL)溶液加入HATU(10.3g,27mmol)和DIPEA(7.0g,54mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。加入2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(2.3g,18mmol)并在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，使用水稀释并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗13-D，通过柱色谱将其纯化。+ESI-MS：m/z 404.1[M+H]+。
向13-D(9.7g,24mmol)的MeOH(100mL)溶液加入KOH(5.4g,96mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后使用EA萃取。通过逐渐添加稀释的HCl将水层的pH调整至约5，随后使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生13-E(8.5g)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ＝8.70(t,J＝6.0Hz,1H),7.43(s,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),4.41(s,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(s,3H)。
向13-E(8.5g,21.85mmol)的DMF(200mL)溶液加入HATU(8.3g,21.85mmol)和Et3N(8.83g,87.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.12g,21.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，使用水稀释并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗13-F，通过柱色谱将其纯化。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
向13-F(3.71g,8.6mmol)和13-G(2.7g,8.6mmol)的THF(50mL)溶液分批加入i-PrMgCl(17.2mL,34.4mmol)。使用NH4Cl溶液在3min后将反应淬灭。使用EA萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机相。然后真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生纯13-H(2.4g)。+ESI-MS：m/z 558.1,560.1[M+H]+。
向13-H(2.2g,3.93mmol)的二氧六环/H2O(10:1)(30mL)溶液加入化合物12-C(1.09g,3.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(288mg,0.393mmol)和KOAc(0.94g,11.8mmol)。使用氮气将混合物鼓泡并在90℃下搅拌3h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，然后真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生13-I(1.2g)。+ESI-MS：m/z 631.1[M+H]+。
将化合物13-I(200mg,0.32mmol)溶于DCM/TFA(1:1)(34mL)，然后在室温下搅拌30min。使用DCM稀释混合物并通过添加饱和NaHCO3溶液将混合物的pH调整至7.0。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗产物，通过制备HPLC将其纯化以产生白色固体形式的化合物1300(70mg)。1H NMR：(400MHz,d-DMSO)：δ＝8.71-8.69(t,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.36-7.31(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.94-4.87(m,3H),4.06-4.01(m,5H),3.82(s,3H),3.77-3.74(t,J＝5.0Hz,2H)。
实施例13-2
化合物1301的制备
向13-J(12.7g,50mmol)的DCM(100mL)溶液加入PMBCl(9.4g,60mmol)和TEA(7.5g,75mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。使用盐水洗涤反应溶液，并将有机层浓缩以产生粗13-K，将其用于下一步而不进一步纯化。1H-NMR：(400MHz,d-DMSO):δ＝7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(s,2H),3.73(s,3H)。
在室温下将13-K(3.75g,10mmol)的THF(30mL)溶液加入i-PrMgCl.LiCl(20mmol)。在10min后，通过TLC监测反应。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在低压下将溶液蒸发以产生粗产物。通过使用DCM:MeOH＝50:1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化剩余物以产生13-L(3g,64％)。+ESI-MS：m/z 471.1[M+H]+。
向粗13-L(2.35g,5mmol)的DME(20mL)溶液加入2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.39g,5mmol)、碳酸铯(3.25g,10mmol)和Pd(dppf)Cl2(109mg,0.15mmol)。在N2下将反应在80℃下搅拌2h。将溶液过滤并通过旋转蒸发仪将滤液浓缩。将剩余物溶于DCM并使用盐水洗涤溶液。在低压下蒸发有机相以产生粗产物。通过使用EA:PE＝1:1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化剩余物以产生13-M(2g,68％)。+ESI-MS：m/z 587.1[M+H]+。
在0℃下向13-M(440mg,0.75mmol)的干燥DCM(5mL)溶液加入TFA(2mL)。在1h后，通过TLC监测反应。使用盐水洗涤反应溶液，并通过旋转蒸发仪将DCM层浓缩。通过使用EA:PE＝2:1作为洗脱液的制备TLC纯化产物以产生1301(280mg,80％)。1HNMR(d-DMSO)δ＝8.81(s,1H),8.62(d,J＝8Hz,1H),8.48(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.55-7.50(m,3H),7.33(t,J＝8Hz,1H),7.04(d,J＝8Hz,1H),5.03(s,2H),3.79(s,6H)。
向1301(93mg,0.2mmol)的DMF(5mL)溶液加入K2CO3(41mg,0.3mml)和MeI(28mg,0.2mmol)。将反应搅拌1h。将水(20mL)倒入反应溶液，并使用DCM萃取溶液。通过旋转蒸发仪将有机层浓缩。通过制备HPLC纯化产物以产生1302(15mg,17％)、1303(10mg)和1304(10mg)。化合物1302：+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。化合物1303：1H-NMR(d-DMSO)δ＝8.60(dd,J＝8Hz,J＝1.2Hz,2H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝4Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.99(d,J＝8Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J＝6Hz,6H)。ESI-MS：m/z 495.0[M+H]+。化合物1304：+ESI-MS：m/z 480.9[M+H]+。
实施例13-3
化合物1305的制备
向13-N(5g,16.0mmol)和Weinerb酰胺(1.6g,16.0mmol)的THF(10mL)溶液加入i-PrMgCl(10mL,19.2mmol)。将溶液在室温下搅拌5min并浓缩。使用aq.NH4Cl将溶液酸化至pH＝7，并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EA＝5:1作为洗脱液的柱色谱纯化以产生13-O(1.9g,51.9％)。1H-NMR(d-DMSO)δ＝7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.53(s,3H)。
向13-O(700mg,1.12mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(336mg,1.2mmol)和Cs2CO3(24.3g,74.2mmol)的二氧六环(20mL)和H2O(2mL)溶液加入Pd(dppf)2Cl2(812mg,1.11mmol)。将混合物脱气，然后填充氮气3次。在氮气下使用油浴将混合物在80℃下搅拌5h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。使用盐水洗涤有机溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生13-P(7.3g,70.5％)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H-NMR(d-DMSO)δ＝8.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.00-7.96(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.62(s,3H)。
向13-P(1.8g,6.4mmol)的DCM(15mL)溶液加入DIPEA(3.3g,25.8mmol)和TMSOTf(4.3g,19.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，并使用DCM(20mL)萃取溶液。将有机相在低压下蒸发以产生粗剩余物。使用NBS(1.12g,6.4mmol)的THF(10mL)和H2O(10mL)溶液处理剩余物。在10min后，通过NaHCO3水溶液淬灭溶液并使用EtOAc萃取。通过饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗13-Q(2.0g)，可将其用于下一步而不进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.95-7.93(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),4.85(s,2H),3.99(s,3H)。
在0℃下向粗13-Q(7.0g,19.6mmol)的THF(20mL)和EtOH(8mL)的混合物溶液加入NaBH4(1.1g,19.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。通过添加H2O淬灭反应并通过EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生13-R(4.0g,57.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.87(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.79-3.70(m,2H)。
在密封管中将13-R(720mg,2.0mmol)、K2CO3(552mg,4.0mmol)和饱和NH3/EtOH(15/15mL)的混合物在环境温度下搅拌20min，然后加热至50℃10h。将溶剂在减压下去除以产生粗13-S(0.6g)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.87(m,1H),7.36-7.18(m,3H),4.75-4.72(m,1H),3.90(s,3H),3.17-3.13(m,1H),2.96-2.91(m,1H)。
在25℃下向13-T(336mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(320mg,2.5mmol)的无水DCM(10mL)溶液加入13-S(296mg,1.0mmol)。将溶液在25℃下搅拌3h。使用1.0N NaHCO3水溶液稀释混合物并使用DCM萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在使用PE:EA＝2:1至1:3作为洗脱液的硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的粗13-U(450mg)。+ESI-LCMS：m/z＝615.2[M+H]+。
向13-U(450mg,0.73mmol)的DCM(6mL)溶液加入DMP(600mg,1.41mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。通过NaHCO3水溶液淬灭溶液并通过EtOAc萃取。通过饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在使用PE:EA＝2:1至1:1作为洗脱液的硅胶柱上纯化剩余物以产生13-V(300mg)。+ESI-LCMS：m/z＝613.1[M+H]+。
在室温下向13-V(300mg,0.49mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测，通过NaHCO3水溶液淬灭并使用DCM萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物1305(80mg)。+ESI-LCMS：m/z＝493.0[M+H]+。
实施例13-4
化合物13-Y的制备
向13-W(1g,5.95mmol)和氧杂环丁-3-醇(0.484g,6.54mmol)的THF(10mL)溶液加入DEAD(1.243g,7.14mmol)和PPh3(1.87g,7.14mmol)。将溶液加热至回流并搅拌15h。使用盐水稀释溶液并使用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并通过色谱纯化剩余物以产生13-X(500mg,35.7％)。
向13-X(500mg,2.1mmol)的MeOH(5mL)溶液加入NaOH水(5mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌4h，并冷却至室温。通过添加1N HCl溶液将混合物酸化至pH＝3，并使用EtOAc萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以产生13-Y(250mg,53.0％)。
化合物1306按照获得化合物1351的步骤，通过使用13-Y和2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1306(40mg,26.8％)。+ESI-MS：m/z 500.9[M+H]+。
实施例13-5
化合物13-A2的制备
向13-W(567mg,3.13mmol)的THF(30mL)溶液加入3-Z(750mg,3.75mmol)和PPh3(982.5mg,3.75mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。加入DIAD(757.5mg,3.75mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。使用EtOAc稀释混合物并使用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗13-A1，通过柱色谱将其纯化以产生纯化13-A1(600mg)。+ESI-MS：m/z 352.1[M+H]+。
向13-A1(300mg,1.64mmol)的EtOH/H2O(2:1)10mL溶液加入KOH(460mg,8.24mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1h。使用EA萃取混合物，并通过添加NaHCO3溶液将水层的pH调整至约5，然后使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生13-A2(150mg)。+ESI-MS：m/z 338.1[M+H]+。
化合物1307按照获得化合物1351的步骤，通过使用13-A2和2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1307。+ESI-MS：m/z 338.1[M+H]+。
化合物1308按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1308。+ESI-MS：m/z 338.1[M+H]+。
化合物1309按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1309。+ESI-MS：m/z 473.1[M+H]+。
化合物1310按照获得化合物1300的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1310。+ESI-MS：m/z 489.1[M+H]+。
化合物1311按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1311。+ESI-MS：m/z 473.1[M+H]+。
化合物1312按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酸作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1312(40mg,26.8％)。+ESI-MS：m/z 500.9[M+H]+。
化合物1313按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1313(15mg,18.07％)。+ESI-MS：m/z 501.9[M+H]+。
化合物1314按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1314(20mg,18.07％)。+ESI-MS：m/z 516.1[M+H]+。
化合物1315按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1315(30mg,20.13％)。+ESI-MS：m/z 502.1[M+H]+。
实施例13-6
化合物13-A4的制备
在室温下向13-W(10g,54.9mmol)和2-溴乙腈(19.7g,165mmol)的丙酮(100mL)溶液加入K2CO3(14.9g,108mmol)。将溶液加热至回流并搅拌4h。通过过滤去除固体并将滤液浓缩以产生13-A3(10g,82.4％)。+ESI-MS：m/z 222.0[M+H]+。
向13-A3(4g,18.09mmol)的甲醇/THF(30mL/30mL)溶液加入NaOH水溶液(36mL,1M)。将混合物在60℃下搅拌2h。将溶液冷却至室温并通过添加1N HCl溶液酸化至pH＝3。通过过滤收集固体，并使用EtOAc洗涤滤饼并干燥以产生13-A4(1.2g,29.4％)。+ESI-MS：m/z 226.0[M+H]+。
化合物1316按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和化合物13-A4作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1316(25mg,16.8％)。+ESI-MS：m/z501.9[M+H]+。
化合物1317按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1317。+ESI-MS：m/z＝487.1[M+H]+。
化合物1318按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1318。+ESI-MS：m/z 503.0[M+H]+。
化合物1319按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1319。+ESI-MS：m/z 517.0[M+H]+。
实施例13-7
化合物13-A5的制备
化合物13-A5根据Shinozuka等人，Chemistry Letters(2006)35(10):1090-1091中的步骤，其通过引用并入本文用于化合物13-A5的制备的限制目的制备。
化合物1320按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和13-A5作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1320。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.00(br.s.,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),5.20(d,J＝4.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.42(q,J＝7.0Hz,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,6H)。
化合物1321按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1321。+ESI-MS：m/z 516.0[M+H]+；
化合物1322按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1322。+ESI-MS：m/z 529.9[M+H]+。
化合物1323按照获得化合物1351的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酸作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1323(130mg)。+ESI-MS：m/z 473.1[M+H]+。
向搅拌13-H(150mg,0.267mmol)的二氧六环/H2O(50mL)溶液加入(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(51mg,0.3mmol)、KF(48mg,0.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.5mg,0.008mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将溶液蒸发并通过使用PE:丙酮＝8:1作为洗脱液洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生中间体化合物(150mg,52.9％)。+ESI-MS：m/z 589.2[M+H]+。
向中间体化合物(150mg,0.34mmol)的DCM(20mL)溶液加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌5min(如通过TLC测定的，PE:EA＝2:1)。在转化后，使用CH2Cl2稀释溶液，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相浓缩以产生粗化合物1325，通过制备HPLC将其纯化以产生纯化化合物1325(32mg,16.2％)。+ESI-MS：m/z 469.2[M+H]+；
化合物1326按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-(4-氟-3-(氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1326。+ESI-MS：m/z 487.1[M+H]+。
化合物1327按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1327。+ESI-MS：m/z 505.1[M+H]+。
化合物1328按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1328。+ESI-MS：m/z 471.1[M+H]+。
化合物1329按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1329。+ESI-MS：m/z 485.1[M+H]+。
化合物1330按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1330。+ESI-MS：m/z 472.1[M+H]+。
化合物1331按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)苯甲酸作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1331。+ESI-MS：m/z＝487.1[M+H]+1。
化合物1332按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1332。+ESI-MS：m/z＝525.1[M+H]+。
化合物1333按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1333。+ESI-MS：m/z＝568.0,570.0[M+H]+。
化合物1334按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1334。+ESI-MS：m/z＝531.0[M+H]+。
实施例13-8
化合物1335的制备
化合物3-2和3-3分别根据第WO 2011/109261号和第WO2011/068211号PCT公开中提供的步骤制备，其通过引用并入本文用于它们各自公开的化合物3-2和3-3的制备的限制目的。
向粗3-3(500mg,1.2mmol)的THF(10mL)溶液加入3-4(338mg,1.2mmol)和i-PrMgCl(2.4mL,4.8mmol)。将溶液在室温下搅拌5min。通过aq.NH4Cl淬灭溶液并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EA＝1:3洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生3-5(0.30g,产率：48.6％)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ＝8.60-8.76(m,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.79(d,J＝8.38Hz,1H),7.36-7.56(m,5H),6.94-7.07(m,4H),5.31(s,2H),4.79(d,J＝5.51Hz,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.77(s,3H)。
在N2下向粗3-5(200mg,0.39mmol)的DME:H2O＝10:1(5mL)溶液加入Cs2CO3(381mg,1.17mmol)、Pd(dppf)2Cl2(8.6mg,0.01mmol)和二氧硼戊环(162.6mg,0.58mmol)。将混合物加热至85℃，时间为3h。通过TLC监测(PE:EA＝1:1)反应。在转化完成后，将溶剂蒸发并通过使用PE:EA＝1:1洗脱的柱色谱凝胶纯化剩余物以产生3-6(20mg,产率：8.7％)。
向搅拌的3-6(200mg,0.34mmol)的干燥DCM(5mL)溶液加入TFA(0.2mL)。在完成转化后，通过饱和碳酸钠洗涤混合物。将有机相浓缩至干燥并通过制备HPLC纯化以提供化合物1335(10mg,6.3％)。+ESI-MS：m/z＝467.1[M+H]+。
化合物1336按照获得化合物1300的步骤，通过使用N-(2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1336。+ESI-MS：m/z＝481.1[M+H]+。
实施例13-9
化合物13-A9和13-A10的制备
向搅拌的13-A6(1.0g,10.5mmol)的CCl4(10mL)溶液加入NIS(4.7g,21mmol)，并将混合物加热至回流，时间为12h。将溶液蒸发并使用DCM溶解。使用NaS2O3水溶液将溶液酸化至pH＝8，并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EA＝1:3作为洗脱液洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生13-A7(2.0g,55.6％)。+ESI-MS：m/z＝347.8[M+H]+。
向粗13-A7(1.0g,2.7mmol)的THF(10mL)溶液加入13-A8(0.77g,2.7mmol)和i-PrMgBr(7.7mL,10mmol)。将溶液在室温下搅拌5min，然后蒸发。使用NH4Cl水溶液将溶液酸化至pH＝8，并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EtOAc＝1:1作为洗脱液的柱色谱凝胶纯化以产生13-A9(0.5g,41.7％)。+ESI-MS：m/z＝442.0[M+H]+。
向13-A9(0.5g,1.1mmol)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(455.4mg,3.3mmol)和MeI(156mg,1.1mmol)。在30min后，将溶液蒸发并通过使用PE:EA＝1:5作为洗脱液洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生13-A10(0.3g,60.1％)。+ESI-MS：m/z＝457.1[M+H]+。
在N2下向粗13-A9(200mg,0.9mmol)的DME:H2O＝10:1(2mL)溶液加入Cs2CO3(590mg,1.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(20mg,0.027mmol)和12-C(500mg,1.8mmol)。将混合物加热至85℃，时间为3h(如通过TLC监测的，PE:EA＝1:3)。在转化后，将混合物过滤并通过制备HPLC纯化以产生化合物1337(5mg,2.3％)。+ESI-MS：m/z＝467.1[M+H]+。
在N2下向粗13-A10(200mg,0.44mmol)的DME:H2O＝10:1(5mL)溶液加入Cs2CO3(289mg,0.88mmol)、Pd(dppf)2Cl2(9.6mg,0.013mmol)和12-C(245mg,0.88mmol)。将混合物加热至85℃，时间为3h(如通过TLC监测的，PE:EA＝1:3)。在转化后，将混合物过滤并通过制备HPLC纯化以产生化合物1338(20mg,9.5％)。+ESI-MS：m/z＝481.1[M+H]+。
化合物1339按照获得化合物1300的步骤，通过使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-氧丁酰胺和2,6-二溴吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1339。+ESI-MS：m/z＝450.1[M+H]+。
化合物1340按照获得化合物1300的步骤，通过使用2-氨基-2-甲基丙酸甲酯和2,6-二溴吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1340。+ESI-MS：m/z 479.1[M+H]+。
化合物1341按照获得化合物1300的步骤，通过使用2,6-二碘代-4-异丙基-3-甲氧基吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1341。+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
化合物1342按照获得化合物1325的步骤，通过使用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1342。+ESI-MS：m/z 494.2；[M+H]+。
化合物1343按照获得化合物1325的步骤，通过使用2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1343。+ESI-MS：m/z 495.1[M+H]+。
化合物1344按照获得化合物1325的步骤，通过使用7-氟-3-(三丁基甲锡烷基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1344。+ESI-MS：m/z 543.1[M+H]+。
化合物1345按照获得化合物1325的步骤，通过使用3-(三甲基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡啶作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1345。+ESI-MS：m/z 476.9[M+H]+。
化合物1346按照获得化合物1325的步骤，通过使用1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1346。+ESI-MS：m/z 477.4[M+H]+。
实施例13-10
化合物13-A13的制备
在N2环境下将具有磁力搅拌棒的50mL烧瓶填充13-A11(223mg,1.0mmol)、Weinreb酰胺(13-A8,282mg,1.0mmol)和THF(10mL)。在室温下使用i-PrMgCl(1.3M,2.0eq.)逐滴处理溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入水(50mL)和EA(50mL)。将有机层分离并使用EA萃取水相。使用MgSO4干燥合并的有机层并在减压下去除挥发物。通过柱色谱凝胶上的(PE)纯化剩余物以提供固体形式的13-A12(332mg,90％)。+ESI-MS：m/z 367.0,369.0[M+H]+。
向搅拌的13-A12(368mg,1.0mmol)的MeOH/THF(5mL/5mL)溶液分批加入NaBH4(380mg,10mmol)直至起始原料消耗。在减压下去除挥发物。通过柱色谱凝胶上的(PE:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以产生无色油状物形式的13-A13(370mg,100％)。+ESI-MS：m/z 369.0,371.0[M+H]+。
向N-(2-(5-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)呋喃-2-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(88mg,0.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入DMP(170mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。将混合物在低压下浓缩以产生粗产物，通过硅胶柱色谱(PE/EA)将其纯化以产生白色固体形式的化合物1351(68mg,80％)。+ESI-MS：m/z 439.9[M+H]+。
化合物1352按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1352。+ESI-MS：m/z 440.0[M+H]+。
化合物1353按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1353。+ESI-MS：m/z453.8[M+H]+。
化合物1354按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,4-二溴-1-乙基-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1354。+ESI-MS：m/z468.1[M+H]+。
化合物1355按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,4-二溴-1-丙基-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1355。+ESI-MS：m/z482.5[M+H]+。
化合物1356按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,4-二溴-1-异丁基-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1356。+ESI-MS：m/z496.1[M+H]+。
化合物1358按照获得化合物1351的步骤，通过使用2,4-二溴-1,5-二甲基-1H-咪唑和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1358。+ESI-MS：m/z 467.8[M+H]+。
化合物1359按照化合物1310的步骤获得，通过使用2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇和4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1359。+ESI-MS：m/z 513.9[M+H]+。
化合物1360按照获得化合物1325的步骤，通过使用3-H和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸作为起始原料获得。获得白色固体形式的化合物1360。+ESI-MS：m/z 505.2[M+H]+。
实施例14-1
一般化合物1400A的制备
将3,4-二甲氧基苯甲酸(15.0g,82.4mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(20.1g,115mmol)和NMM(18.4mL,132mmol)的CH3CN(60mL)混合物在室温下搅拌30min。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.4g,99.0mmol)和NMM(10.9mL,99.0mmol)并将反应搅拌2h。将挥发物在减压下去除。使用EtOAc后处理剩余物并使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗14-1(21.1g)用于下一步而不进一步纯化。
将一水合物LiOH(11.0g,261mmol)加入至溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(80mL)的14-1(21.1g)。将反应在室温下搅拌1h。在减压下去除有机溶剂。使用水后处理剩余物并使用EtOAc将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除溶剂。将剩余物溶于CH3CN(60mL)并将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(14.4g,107mmol)和NMM(14.5mL,132mmol)加入至混合物。在30min后，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.4g,107mmol)和NMM(11.7mL,107mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc，并使用水和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供14-2(9.5g)。UPLC/MS(ES+)，m/z：283.10[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(3.0mL,6.04mmol)溶液加入至2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(800mg,3.02mmol)的干燥THF(6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min并通过套管加入至14-2(500mg,1.77mmol)的THF(5mL)溶液，将其预热至40℃。将反应在40℃下搅拌1h，冷却至室温并使用1M aq HCl溶液淬灭。使用EtOAc稀释有机部分，使用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,100:0至0:100)的层析提供白色固体形式的14-3(200mg,27％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：409.10[M+H]+。
将14-3(170mg,0.390mmol)、硼酸/酯(0.975mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.0mg,0.019mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,585uL,1.17mmol)的DME(7mL)混合物脱气并加热至85℃2h(或直至起始原料消失)。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc)的层析提供化合物1400A。
化合物1401根据实施例14-1中示出的步骤通过使14-3与(4-羟基苯基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1401(26％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：423.18[M+H]+。
化合物1402根据实施例14-1中示出的步骤通过使14-3与1,4-苯并二氧六环-6-硼酸反应获得。获得灰色固体形式的化合物1402(42％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：465.20[M+H]+。
将14-3(100mg,0.240mmol)、5-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(三苯基甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑(233mg,0.480mmol)、Pd(dppf)Cl2(26.0mg,0.036mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,360uL,0.720mmol)的DME(2mL)混合物脱气并搅拌。将混合物加热至80℃48h。加入水和DCM。将混合物过滤并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供3,4-二甲氧基-N-(2-{4-甲氧基-6-[1-(三苯基甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]吡啶-2-基}-2-氧乙基)苯甲酰胺(90mg,54％)。将该化合物溶于DCM(3mL)并使用TFA(1mL)处理。在减压下去除挥发物。通过制备HPLC纯化剩余物以提供浅白色固体形式的1403(8mg,14％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：448.22[M+H]+。
实施例14-2
化合物1404的制备
将14-3(130mg,0.320mmol)、4-(N-boc-氨基)苯基-硼酸(111mg,0.470mmol)、Pd(dppf)Cl2(33.0mg,0.047mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,320uL,0.640mmol)的DME(3.2mL)混合物脱气并在85℃下搅拌16h。加入水并使用EtOAc将混合物萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)的层析提供灰色固体形式的14-4(75mg,45％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：522.20[M+H]+。
将TFA(300uL)加入至14-4(75mg,0.026mmol)的DCM(1mL)混合物。在1h后。使用DCM稀释反应并使用饱和aq NaHCO3溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供灰色固体形式的1404(11mg,18％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：422.15[M+H]+。
实施例14-3
化合物1405的制备
将叠氮钠(249mg,3.83mmol)加入至1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(500mg,3.19mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入Et2O并使用饱和aq NH4Cl溶液洗涤有机部分。使用Et2O反萃水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物以提供无色油状物形式的14-5(500mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.85(s,3H),4.30(s,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H)。
伴随在60℃下加热将14-5(500mg,3.06mmol)、三甲基({2-[4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]乙炔基})硅烷(120mg,0.399mmol)、CuSO4(7.0mg,0.041mmol)、0.1M aq抗坏血酸钠溶液(416uL,0.041mmol)和吡啶(504uL,6.24mmol)的2:1t-BuOH-H2O混合物(3mL)混合物搅拌18h。在减压下去除挥发物。将剩余物在EtOAc和NH4OH溶液之间分层；将层分离并使用EtOAc反萃水相。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物以提供粗14-6(140mg)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.96(s,12H),3.82(s,3H),5.59(s,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,1H),7.78-7.84(m,3H),8.32(d,J＝10.3Hz,1H)。
将14-3(106mg,0.259mmol)、14-6(140mg,0.358mmol)、Pd(dppf)Cl2(28.4mg,0.038mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,323uL,0.646mmol)的DME(5mL)混合物脱气并伴随加热至85℃搅拌50min。在冷却至室温后，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色固体形式的14-7(43mg,28％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：594.20[MH+]。
将化合物14-7溶于TFA(5mL)，并将溶液加热至65℃。在48h后，将混合物冷却至室温并使用EtOAc稀释。使用2M aq Na2CO3溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供亮黄色固体形式的1405(10mg,29％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：474.20[M+H]+。
实施例15-1
一般化合物1500A的制备
将异丙基氯化镁(2M溶液的THF,22.0mL,44.0mmol)滴加至15-1(8.30g,13.2mmol)和14-2(5.00g,8.80mmol)的干燥THF(60mL)溶液。将反应在室温下搅拌30min。加入1M aq HCl溶液并使用EtOAc萃取混合物。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。使用1:1DCM-MeOH混合物研磨剩余物提供浅白色固体形式的15-2(3.80g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.05(s,3H),5.14(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(br.s.,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H)。
一般步骤A(1500A)：将15-2(0.390mmol)、硼酸/酯(0.975mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.019mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,1.17mmol)的DME(7mL)混合物脱气并加热至85℃2h(或直至起始原料消失)。在减压下去除挥发物。剩余物的层析提供化合物1500A。
一般步骤B(1500A)：将N-(2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(B-2,0.245mmol)、KF(0.980mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.025mmol)和硼酸/硼酸酯(0.370mmol)的干燥DMF(1mL)混合物加热至85℃。当完成时(TLC或UPLC监测)，将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并使用水和盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物的层析提供化合物1500A。
化合物1501根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[4-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)苯基]硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1501(18％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：487.20[M+H]+。
实施例15-2
化合物15-7的制备
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液,6.5mL,10.5mmol)加入至2,3-二溴吡啶(15-3,2.50g,10.8mmol)的干燥THF(45mL)溶液，将其预冷却至-78℃。在1h后，加入二甲基二硫醚(2.25mL,21.5mmol)并将混合物搅拌另外1h。使混合物达到室温。加入水并使用EtOAc将水部分萃取两次。使用水洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供褐色油状物形式的15-4(670mg,30％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.45-2.57(m,3H),7.24-7.30(m,1H),7.41(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.15(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H)。
向15-4(1.2g,5.9mmol)、1-(三甲基甲硅烷基)丙炔(662mg,5.90mmol)和碘化亚铜(I)(55.0mg,0.290mmol)的TEA(37.5mL)混合物加入四丁基氟化铵(1M溶液的THF,17.9mL)。将混合物脱气30min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(203mg,0.290mmol)并在氩气下将混合物在40℃下搅拌过夜。加入EtOAc并使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供黄色油状物形式的15-5(200mg,20％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.08-2.25(m,3H),2.49(s,3H),7.19(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.31(d,J＝3.8Hz,1H)。
将溶于DCM(12.5mL)的碘(464mg,1.83mmol)滴加至15-5(200mg,1.22mmol)的DCM(12.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，使用DCM稀释并使用水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供黄色固体形式的15-6(210mg,62％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.70(s,3H),7.25-7.28(m,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.76(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H)。
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液,489uL,0.790mmol)滴加至15-6(210mg,0.760mmol)的干燥Et2O(4mL)溶液，将其预冷却至-78℃。将混合物在-78℃下搅拌1h。加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(162uL,0.790mmol)并使混合物在-78℃下搅拌过夜。使混合物达到室温并加入水。使用EtOAc将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过反相色谱(水-CH3CN，100:0-0:100)纯化剩余物以产生白色固体形式的15-7(48mg,31％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：193.99[M+H]+。
化合物1502根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与15-7反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1502(50％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：478.15[M+H]+。
化合物1503根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与1-甲基-1H-吲唑-6-硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1503(53％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：461.18[M+H]+。
化合物1504根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1504(7％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：464.17[M+H]+。
化合物1505根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[(4-氰基苯基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1505(48％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：432.15[M+H]+。
化合物1506根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与4-吗啉-苯基-硼酸反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1506(83％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：492.19[M+H]+。
化合物1507根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(喹啉-6-基)硼酸反应获得。获得黄色固体形式的化合物1507(62％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：458.20[M+H]+。
化合物1508根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(1-苯并噻吩-3-基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1508(59％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：463.13[M+H]+。
化合物1509根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(3-乙氧基萘-1-基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1509(31％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：501.20[M+H]+。
化合物1510根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(1,2-噁唑-4-基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1510(43％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：398.09[M+H]+。
化合物1511根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1511(19％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：456.14[M+H]+。
化合物1512根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(异喹啉-4-基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1512(38％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：458.17[M+H]+。
化合物1513根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(萘-1-基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1513(38％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：457.17[M+H]+。
化合物1514根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[5-(环己基氨基甲酰基)-2-氟苯基]硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1514(45％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：550.21[M+H]+。
化合物1515根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(4-氟苯基)硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1515(79％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：425.16[M+H]+。
化合物1516根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2-氰基苯基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1516(36％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：432.16[M+H]+。
化合物1517根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(萘-2-基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1517(53％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：457.16[M+H]+。
化合物1518根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与{4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基}硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1518(79％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：518.20[M+H]+。
化合物1519根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(喹啉-5-基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1519(53％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：458.20[M+H]+。
化合物1520根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与嘧啶-5-硼酸反应获得。获得黄色固体形式的化合物1520(45％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：409.16[M+H]+。
化合物1521根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-1,3-苯并二唑反应获得。获得黄色固体形式的化合物1521(15％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：461.17[M+H]+。
化合物1522根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与2-(5-氟萘-1-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环反应获得。获得亮粉色固体形式的化合物1522(80％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：475.15[M+H]+。
2-(5-氟萘-1-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环：将1-溴-5-氟萘(350mg,1.55mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(700mg,3.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(56.0mg,0.077mmol)和KOAc(608mg,6.20mmol)的DMF(4.5mL)混合物脱气并加热至85℃，时间为50min。在冷却至室温后，加入水并使用DCM萃取混合物。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供白色固体形式的标题化合物(320mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.12(s,6H),3.91(s,4H),7.15(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),7.44(td,J＝8.1,6.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H)。
化合物1523根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与2-联苯基硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1523(77％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：483.19[M+H]+。
化合物1524根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[4-(哌啶-1-基)苯基]硼酸盐酸盐反应获得。获得黄色固体形式的化合物1524(84％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：490.22[M+H]+。
化合物1525根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(4-氯苯基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1525(83％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：441.13[M+H]+。
化合物1526根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2,3-二氟苯基)硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1526(69％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：443.13[M+H]+。
化合物1527根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(3-氟苯基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1527(72％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：425.17[M+H]+。
化合物1528根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2-氟苯基)硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1528(56％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：425.15[M+H]+。
化合物1529根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(3-氯-4-氟苯基)硼酸反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1529(87％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：459.11[M+H]+。
化合物1530根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(4-甲基苯基)硼酸反应获得。获得亮橙色固体形式的化合物1530(72％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：421.17[M+H]+。
化合物1531根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[4-(三氟甲基)苯基]硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1531(79％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：475.12[M+H]+。
化合物1532根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸反应获得。获得白色固体形式的化合物1532(72％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：491.13[M+H]+。
化合物1533根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(1H-吡唑-4-基)硼酸反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1533(55％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：397.15[M+H]+。
化合物1534根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(1H-1,3-苯并二唑-5-基)硼酸反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1534(34％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：447.20[M+H]+。
化合物1535(75％)。根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2-氟吡啶-4-基)硼酸反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：426.16[M+H]+。
化合物1536(61％)根据实施例15-1，一般步骤A中示出的步骤通过使15-2与(2-氯吡啶-4-基)硼酸反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：442.10[M+H]+。
化合物1537根据实施例15-1，一般步骤B中示出的步骤通过使15-2与4-(二羟基硼烷基)噻吩-2-羧酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1537(7％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：457.10[M+H]+。
化合物1538根据实施例15-1，一般步骤B中示出的步骤通过使15-2与2-甲基-2H-吲唑-6-基-6-硼酸反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1538(21％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：461.20[M+H]+。
化合物1539根据实施例15-1，一般步骤B中示出的步骤通过使15-2与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1539(37％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：464.10[M+H]+。
化合物1540根据实施例15-1，一般步骤B中示出的步骤通过使15-2与2-甲基吡啶-3-基-3-硼酸反应获得。获得浅黄色固体形式的化合物1540(46％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：422.20[M+H]+。
实施例15-3
化合物15-8的制备
伴随加热至回流将3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(252mg,1.21mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230mg,1.21mmol)和K2CO3(167mg,1.21mmol)的CH3CN(3mL)混合物搅拌5h。在冷却至室温后，将混合物过滤并在减压下浓缩有机部分。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供区域异构体混合物形式的15-8(320mg,80％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：329.17[M+H]+。
在微波辐射下将15-8(250mg,0.761mmol)、15-2(124mg,0.300mmol)、Pd(Ph3)4(51.0mg,0.150mmol)和aq NaHCO3(2M溶液,450uL,0.900mmol)的DME(2.5mL)混合物加热至120℃。在30min后，使用EtOAc稀释混合物并使用盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。将剩余物溶于TFA并将溶液加热至65℃2h。在冷却至室温后，使用EtOAc稀释混合物并倒入2M NaOH水溶液中。将相分离并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至95:5)的层析提供亮黄色固体形式的1541(35mg,28％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：411.21[M+H]+。
实施例16-1
一般化合物1600A的制备
将亚硫酰氯(64.8mL,892mmol)加入至香草酸(15.0g,89.2mmol)的MeOH(150mL)的悬浮液，将其预冷却至0℃。使混合物逐渐达到室温并搅拌18h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc并使用饱和aq NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗甲酯(18g)，将其用于下一步而不进一步纯化。将甲酯溶于DMF(80mL)。加入K2CO3(36.9g,267mmol)和2-溴乙醇(13.4g,107mmol)。将混合物加热至90℃2h，冷却至室温并搅拌18h。加入1M aq HCl溶液并使用EtOAc将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色固体形式的16-2(12.0g,55％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：227.16[M+H]+。
将氢化钠(2.54g,63.6mmol)加入至16-2(12.0g,53.0mmol)的DMF(60mL)溶液，将其预冷却至0℃。在10min后，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(10.8mL,79.5mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液；并使用EtOAc将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗PMB-醚，将其用于下一步。将PMB-醚溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(250mL)并使用LiOH*H2O(6.68g,159mmol)处理。在在室温下搅拌18h后，在减压下去除有机溶剂。使用1M HCl水溶液将上清液水部分酸化。沉淀形成，并收集白色固体，使用Et2O洗涤并干燥以提供16-3(14.9g,84％)。UPLC/MS(ES-)，m/z：331.22[M+H]+。
将16-3(12.0g,36.1mmol)、EDC(9.69g,50.5mmol)、HOBT(8.78g,65.0mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(6.80g,54.1mmol)和TEA(14.1mL,101mmol)的DCM(250mL)混合物在室温下搅拌3h。加入1M HCl水溶液；并将沉淀过滤掉。将相分离并使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下去除挥发物以提供粗酰胺(16.0g)，将其用于下一步。将酰胺溶于2:1:1THF-MeOH-H2O溶液(160mL)并使用LiOH*H2O(6.06g,144mmol)处理。在室温下搅拌18h后，在减压下去除有机溶剂。使用1M HCl水溶液酸化水部分；并且观察到白色沉淀的形成。收集白色固体，使用水和Et2O洗涤并干燥以提供16-4(13.1g,93％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：390.15[M+H]+。
将16-4(13.1g,33.8mmol)、EDC(9.06g,42.3mmol)、HOBT(8.21g,60.8mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.94g,50.6mmol)和TEA(13.1mL,94.5mmol)的DCM(250mL)混合物在室温下搅拌2h。加入1M HCl水溶液；并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc)的层析提供白色固体形式的16-5(25.3g,94％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：433.19[M+H]+。
将i-PrMgCl(2M的THF溶液,6.94mL,13.9mmol)加入至16-5(3.00g,6.94mmol)和15-1(3.26g,10.4mmol)的THF(35mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min。使用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并使用EtOAc萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。剩余物(DCM-MeOH,99:1)的层析提供亮黄色固体形式的16-6(2.26g,58％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：559.09[M+H]+。
将16-6(0.390mmol)、硼酸/酯(0.975mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.019mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,1.17mmol)的DME(7mL)混合物脱气并加热至85℃2h(或直至起始原料消失)。在减压下去除挥发物。剩余物的层析提供标题化合物。将该化合物溶于10:1DCM-TFA混合物并将溶液在室温下搅拌直至起始原料的消失。加入2M NaOH水溶液(最终pH 9)并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物的色谱提供化合物1600A。
实施例16-2
1,3,2-二氧硼己环的制备
伴随在150℃下加热将5-氟-1-苯并噻吩-2-羧酸(500mg,2.54mmol)和粉末碘化亚铜(110mg,3.81mmol)的喹啉(2.3mL)混合物搅拌20h。在冷却至室温后，将反应在EtOAc和2N HCl水溶液之间分层。将相分离，并使用2N HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将剩余物B-1A(340mg)直接进行下一步。
将B-1A(340mg)和NBS(238mg,1.34mmol)的25:1DCM-DMF溶液混合物在室温下搅拌16h。使用10％Na2S2O3水溶液、1M aq HCl和盐水洗涤混合物。然后，将混合物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将剩余物B-2A(284mg)直接进行下一步。
伴随在90℃下加热，将B-2A(284mg)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(505mg,2.24mmol)、KOAc(329mg,3.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(41mg,0.056mmol)的DMF(2mL)混合物搅拌1.5h。在冷却至室温后，使用水稀释混合物并使用DCM萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的色谱提供亮黄色固体形式的DB1(150mg,22％三步的总产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 0.99(s,6H),3.82(s,4H),7.24(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.96(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),8.26(s,1H)。
将1-苯并噻吩-5-甲腈(200mg,1.25mmol)、NBS(268mg,1.50mmol)的25:1DCM-DMF混合物(5.2mL)混合物在室温下搅拌24h。使用10％Na2S2O3水溶液、1MHCl水溶液和盐水洗涤混合物。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗B-1B(300mg)进行下一步而不进一步纯化。
将B-1B(120mg)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(170mg,0.752mmol)、KOAc(147mg,1.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(36.5mg,0.050mmol)的DMF(2mL)混合物脱氧并加热至90℃。在3.5h后，使用水稀释混合物；并使用DCM萃取水部分。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供DB2。
将4-溴噻吩-3-甲醛(500mg,2.60mmol)溶于EtOH(6mL)并使用2,2-二甲氧基乙-1-胺(275mg,2.60mmol)和4-甲基苯-1-磺酸一水合物(24.7mg,0.130mmol)处理。将混合物加热至回流。在4h后，将混合物冷却至室温并滴加NaBH4(95.0mg,2.60mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，然后加热至回流。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc，使用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗B-1C进行下一步而不任何进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：实测值280.05[MH+]，C9H14BrNO2S获得278.99。tR：0.36min。
将4-甲基苯-1-磺酰基氯(594mg,3.12mmol)加入至已经预冷却至0℃的B-1C和吡啶(617mg,7.80mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌4h。然后使用1M HCl水溶液、水和饱和NaHCO3水溶液将混合物洗涤3次。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析提供磺酰胺(660mg,58％两个步骤的产率)。将磺酰胺溶于1,4-二氧六环(4mL)并使用6NHCl水溶液处理。将混合物加热至100℃并搅拌18h。在减压下去除挥发物。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至90:10)的层析提供无色油状物形式的B-2C(120mg)。
将B-2C(120mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(426mg,1.68mmol)、KOAc(164mg,1.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.0mg,0.028mmol)的DMF(2mL)混合物脱气并加热至90℃。在2h后，在减压下去除挥发物。使用粗DB3而不进一步纯化。
化合物1601根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与2,4-二氟苯基硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得黄色固体形式的化合物1601(47％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：473.16[M+H]+。
化合物1602根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得白色固体形式的化合物1602(57％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：521.12[M+H]+。
化合物1603根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3-氯-4-氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得白色固体形式的化合物1603(24％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：489.13[M+H]+。
化合物1604根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(4-甲烷磺酰基苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得白色固体形式的化合物1604(52％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：515.15[M+H]+。
化合物1605根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与[4-(三氟甲基)苯基]硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得白色固体形式的化合物1605(20％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：505.13[M+H]+。
化合物1606根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与4-(甲基苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1606(58％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：451.21[M+H]+。
化合物1607根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(4-氯苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1607(50％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：471.13[M+H]+。
化合物1608根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(4-氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1608(40％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：455.15[M+H]+。
化合物1609根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与2-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环，随后PMB-基团反应获得。获得亮黄色固体形式的化合物1609(69％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：511.22[M+H]+。
化合物1610(29％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(2-氟吡啶-4-基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：456.11[M+H]+。
化合物1611(28％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(2-氯吡啶-4-基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：472.14[M+H]+。
化合物1612根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(4-氯-3-氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。获得浅白色固体形式的化合物1612(33％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：489.08[M+H]+。
化合物1613(71％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与苯基硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：437.19[M+H]+。
化合物1614(64％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：523.15[M+H]+。
化合物1615(56％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3-氰基-4-氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：480.18[M+H]+。
化合物1616(52％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3,4-二氯苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：505.05[M+H]+。
化合物1617(15％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与三甲基({2-[4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]乙炔基})硅烷，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：461.19[M+H]+。
化合物1618(61％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3,4-二氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：473.19[M+H]+。
化合物1619(55％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3,4-二氟苯基)硼酸(吡啶-4-基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：438.25[M+H]+。
化合物1620(27％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环-2-基)-1-苯并噻吩-5-甲腈，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：518.15[M+H]+。
化合物1621(37％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与3-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：494.19[M+H]+。
化合物1622(18％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与(3-溴-4-氟苯基)硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：533.16[M+H]+。
化合物1623(78％两个步骤的产率)根据实施例16-1中示出的步骤通过使16-6与[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸，随后PMB-基团反应获得。UPLC/MS(ES+)，m/z：539.18[M+H]+。
实施例17-1
化合物1700的制备
将2M i-PrMgCl的THF(1.22mL,2.45mmol)溶液滴加至7-碘代喹啉(267mg,1.05mmol)和14-2(200mg,0.700mmol)的THF(9mL)混合物。将混合物在室温下搅拌15min。加入水并在减压下去除有机溶剂。使用EtOAc萃取水部分。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)的层析提供化合物1700(44mg,18％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：351.13[M+H]+。
实施例17-2
化合物1701的制备
将1,1’-羰基二咪唑(1.17g,7.21mmol)加入至17-1(1.00g,5.77mmol)的THF(9.6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min。然后，加入CH3NO2(1.87mL,34.62mmol)和叔丁醇钾(2.58g,23.04mmol)，并将混合物搅拌2h。在减压下去除挥发物。加入EtOAc(50mL)和0.1M HCl水溶液(40mL)。收集黄色沉淀并干燥以提供17-2(1.13g,91％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：217.05[M+H]+。
在H2环境下将10％Pd/C(Degussa类型,60mg)和17-2(60mg,0.270mmol)的MeOH(9mL)混合物搅拌1.5h。将催化剂过滤掉并在减压下浓缩有机部分以提供粗17-3(50mg)，将其直接用于下一步。
将3,4-二甲氧基苯甲酸(76mg,0.420mmol)、4-甲基吗啉(57μL,0.52mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(63mg,0.36mmol)的CH3CN(4mL)混合物在室温下搅拌1h。加入17-3(50mg)，并将混合物搅拌18h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc，并使用水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,70:30至0:100)的层析提供灰色固体形式的17-4(74mg,78％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：353.15[M+H]+。
将DMP(135mg,0.320mmol)加入至17-4(74mg,0.21mmol)的DCM(4mL)溶液。在1h后，使用1:110％Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。将混合物搅拌30min。使用EtOAc萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷:EtOAc，100:0至60:40)的层析提供浅黄色固体形式的化合物1701(21mg,28％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：351.15[M+H]+。
实施例17-3
化合物1702的制备
将[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(3.23mL,18.2mmol)加入至搅拌的17-5(2.13g,15.2mmol)和碳酸钾(4.20g,30.4mmol)的丙酮(30mL)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)和EtOAc/环己烷(200mL,1:1)中。将相分离并使用EtOAc/环己烷(100mL,1:1)萃取水相。使用盐水洗涤(50mL)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。剩余物(环己烷-EtOAc,90:10至40:60)的层析提供无色油状物形式的SEM-保护的中间体(2.43g,59％)。将该化合物溶于1:1DCM-DMF(20mL)并加入N-溴琥珀酰亚胺(2.40g,13.5mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)和10％硫代硫酸钠溶液(5mL)中，然后使用EtOAc/环己烷(100mL+50mL,1:1)萃取。使用水/盐水(2×100mL,1:1)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。剩余物(环己烷-EtOAc,95:5至80:20)的层析提供白色固体形式的17-6(1.86g,60％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：349.07[M+H]+。
在室温下将磷酸二氢钾(0.69g,5.07mmol)和磷酸三钾(1.08g,5.07mmol)的水(20mL)溶液加入至(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.20g,6.59mmol)和17-6(1.77g,5.07mmol)的DME(35mL)和EtOH(10mL)溶液。将混合物脱氧，加入Pd(dbpf)Cl2(120mg,0.250mmol)并将混合物在60℃下搅拌3h。加入另外Pd(dbpf)Cl2(240mg,0.500mmol)并将混合物在60℃下搅拌6h。在减压下部分蒸发混合物以去除大部分EtOH和DME。将剩余物在EtOAc(150mL)和半饱和碳酸氢钠溶液(100mL)之间分层。使用EtOAc(50mL)进一步萃取水相，并使用盐水洗涤(50mL)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。剩余物(SNAP 100使用NH samplet，环己烷-EtOAc，80:20至50:50)的层析提供浅黄色胶状物形式的偶联中间体(1.61g,78％)。将其溶于1,4-二氧六环(30mL)并加入氢氧化锂一水合物(0.18g,4.36mmol)的水(10mL)溶液。将混合物加热至50℃4h。在减压下蒸发混合物以产生白色固体形式的17-7(1.60g,约95wt％)。
将TBTU(1.65g,5.14mmol)加入至搅拌的17-7(1.60g)、甲氧基(甲基)胺盐酸盐(0.460g,4.74mmol)和DIPEA(1.38mL,7.90mmol)的1:1DCM-DMF混合物(50mL)的悬浮液。在30min后，以20分钟间隔加入另外TBTU(2×200mg)，此后混合物变为均匀的溶液。使用EtOAc稀释(250mL)混合物，使用半饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。剩余物(环己烷-EtOAc,90:10至50:50)的层析提供浅黄色胶状物形式的17-8(1.57g,94％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：422.20[M+H]+。
在-5℃下将2M i-PrMgCl的THF(0.46mL,0.920mmol)溶液滴加至搅拌的15-1(268mg,0.850mmol)的THF(3mL)溶液。将溶液在-5℃下搅拌30min，然后加入17-8(300mg,0.710mmol)的THF(3mL)溶液。将搅拌继续90min，使温度达到0℃。使用水(5mL)淬灭反应，在EtOAc(50mL)和半饱和盐水(50mL)之间分层。使用EtOAc(25mL)进一步萃取水相。使用盐水洗涤(25mL)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。在使用10-50％EtOAc的环己烷的梯度洗脱的NH-改性的硅胶上将剩余物层析以产生深黄色胶状物/泡沫形式的17-9(305mg,78％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：548.13[M+H]+。
在室温下将磷酸二氢钾(75mg,0.550mmol)和磷酸三钾(117mg,0.550mmol)的水(4mL)溶液加入至2-(7-氟-1-苯并噻吩-4-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(261mg,0.990mmol)和17-9(302mg,0.550mmol)的DME(6mL)和EtOH(2mL)溶液。在添加Pd(dbpf)Cl2(13mg,0.027mmol)之前使用N2将混合物脱氧。然后，将混合物在60℃下搅拌2h。在减压下部分蒸发混合物以去除大部分DME和EtOH。将剩余物在EtOAc(50mL)和半饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间分层。使用EtOAc(25mL)进一步萃取水相，并使用盐水洗涤(30mL)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。在使用10-60％EtOAc的环己烷的梯度洗脱的NH-改性的硅胶上将剩余物层析以产生深黄色胶状物/泡沫形式的17-10(301mg,88％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：620.20[M+H]+。
将1M HCl水溶液(15mL)加入至搅拌的17-10(298mg,0.480mmol)的EtOH(15mL)溶液。然后，将混合物加热至50℃8h。在减压下部分蒸发混合物以去除大部分EtOH。使用1M NaOH水溶液将剩余物碱化并使用二氯甲烷(50+25mL)萃取。使用盐水洗涤(25mL)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。在使用50-100％EtOAc的环己烷的梯度洗脱的NH-改性的硅胶上将剩余物层析以产生深黄色胶状物/泡沫形式的化合物1702(219mg,93％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：490.20[M+H]+。
实施例17-4
化合物1703的制备
化合物1703通过按照紧密按照针对化合物1702的制备描述的合成路线从1H-咪唑-5-羧酸乙酯开始制备。获得浅黄色固体形式的化合物1703。UPLC/MS(ES+)，m/z：490.20[M+H]+。
实施例18-1
化合物1800的制备
将3,4-二甲氧基苯甲酸(550mg,3.02mmol)、NMM(530uL,4.83mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(740mg,4.23mmol)的CH3CN(20mL)混合物在室温下搅拌30min。加入哌啶-2-羧酸甲酯(605mg,4.23mmol)并使混合物在室温下搅拌1h。加入DCM并使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,50:50至0:100)的层析提供无色蜡状物形式的18-1(529mg,57％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：308.15[M+H]+。
将化合物18-1(529mg,1.72mmol)悬浮于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(6mL)并使用LiOH-H2O(217mg,5.18mmol)处理。在室温下搅拌1h后，在减压下浓缩混合物。使用EtOAc和水后处理剩余物。将层分离并使用1M HCl水溶液酸化水部分并使用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。粗酸直接用于下一步。
将粗酸溶于CH3CN(15mL)。向溶液加入NMM(251uL,2.28mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(350mg,2.00mmol)。在30min后，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(217mg,2.24mmol)和NMM(204uL,1.86mmol)的CH3CN(2mL)混合物，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc并使用1M HCl水溶液和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-2用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35-1.94(m,5H),2.09(d,J＝12.5Hz,1H),3.24(br.s.,3H),3.69-4.01(m,11H),5.56(br.s.,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.96-7.12(m,2H)。
将2M i-PrMgCl的THF(173uL,3.57mmol)溶液滴加至18-2和15-1(670mg,2.14mmol)的干燥THF(7mL)混合物。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用1M HCl水溶液淬灭。加入EtOAc并使用1M HCl水溶液和水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色泡沫形式的18-3(377mg,47％三步的总产率)。
将18-3(220mg,0.476mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(251mg,0.952mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg,0.024mmol)和2M aq Na2CO3(714uL,1.43mmol)的DCE(7mL)混合物脱气并加热至85℃2h。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc,80:20至30:70)的层析提供白色固体形式的化合物1800(70.0mg,28％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：535.15[M+H]+。
实施例18-2
化合物1801的制备
将3,4-二甲氧基苯甲酸(359mg,1.97mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(483mg,2.76mmol)和NMM(346uL,3.15mmol)的CH3CN(8mL)混合物在室温下搅拌30min。加入3-氨基丁酸甲酯(300mg,2.56mmol)并将混合物在室温下搅拌另外1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于DCM并使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色固体形式的18-4(300mg,54％)。
将化合物18-4(300mg,1.06mmol)溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(10mL)并使用LiOH-H2O(141mg,3.37mmol)处理。在30min后，在减压下去除挥发物。将剩余物在DCM和1M HCl水溶液之间分层。将层分离并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供酸，将其用于下一步。
将酸溶于CH3CN(10mL)并将2-氯,4,6-二甲氧基三嗪(203mg,1.16mmol)和NMM(237uL,2.16mmol)相继加入至溶液。在30min后，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(105mg,1.08mmol)并将混合物在室温下搅拌另外1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于DCM并使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至80:20)的层析提供无色蜡状物形式的18-5(223mg,68％两个步骤的产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.20(m,3H),2.54-2.65(m,1H),2.66-2.77(m,1H),3.09(s,3H),3.31(s,3H),3.68(s,3H),3.80(s,3H),4.31-4.45(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H)。
将2M i-PrMgCl的THF(900uL,1.80mmol)溶液滴加至18-5(223mg,0.719mmol)和15-1(313mg,1.08mmol)的THF(6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用1M HCl水溶液淬灭。使用EtOAc将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至95:5)的层析提供白色固体形式的18-6(170mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.41(d,J＝6.8Hz,3H),3.28(dd,J＝16.3,5.3Hz,1H),3.65(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.70(br.s.,1H),6.84-6.93(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H)。
将18-6(170mg,0.390mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(257mg,0.975mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.019mmol)和2M aq Na2CO3(585uL,1.17mmol)的DCE(7mL)混合物脱气并加热至85℃2h。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc,50:50至0:100)的层析提供浅白色固体形式的化合物1801(137mg,69％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：509.15[M+H]+。
实施例18-3
化合物1802的制备
将3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(500mg,1.50mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(368mg,2.10mmol)和NMM(334uL,2.40mmol)的CH3CN(10mL)混合物在室温下搅拌30min。加入2-氨基-4-羟基丁酸(232mg,1.95mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于DCM并使用1M HCl水溶液将有机部分洗涤两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物以提供18-7，将其进行下一步而不任何进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：416.20[M+H]+。
将吡啶(137uL,1.70mmol)和AlMe3(2M的庚烷溶液,1.15mL,2.31mmol)加入至MeONHMe-HCl(224mg,2.31mmol)的DCM(5mL)悬浮液。将混合物在N2环境下搅拌15min。滴加18-7的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2.5h，冷却至0℃并使用1M HCl水溶液淬灭。使用DCM稀释有机部分并使用1M HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-8用于下一步而不进一步纯化。
将三乙胺(214uL,1.54mmol)和TBSCl(151mg,1.0mmol)相继加入至18-8的DCM(6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌48h，使用DCM稀释并使用水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。粗18-9(263mg)用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.07,0.08(2x s,6H),0.91(s,9H),1.91-2.01(m,1H),2.08-2.20(m,1H),3.26(s,3H),3.76-3.97(m,13H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),4.59(s,2H),5.15-5.30(m,1H),6.84-6.95(m,3H),7.11-7.22(m,1H),7.30-7.35(m,3H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H)。
将2M i-PrMgCl的THF(710uL,1.42mmol)溶液加入至15-1(209mg,0.670mmol)和18-9(263mg)的干燥THF(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌15min。加入甲醇和水，并在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc。使用水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,70:30至50:50)的层析提供浅白色固体形式的18-10(206mg,19％四步的产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.01,0.02(2x s,6H),0.84(s,9H),2.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.75-3.84(m,5H),3.87(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(s,3H),4.01(s,3H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),4.59(s,2H),5.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.84-6.95(m,3H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝6.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H)。
将18-10(74.0mg,0.104mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(45.0mg,0.260mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.005mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,75uL,0.150mmol)的DCE(5mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌1h。加入水和DCM。将层分离并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至60:40)的层析提供浅白色固体形式的18-11。UPLC/MS(ES+)，m/z：789.27[M+H]+。
将三氟乙酸(100uL)加入至18-11的DCM(7mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用DCM稀释。使用1M aq NaOH溶液和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过反相柱色谱(水-CH3CN，100:0至35:65)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物1802(7mg,12％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：555.20[M+H]+。
使用L-高丝氨酸内酯盐酸盐作为起始原料进行合成提供单一对映异构体形式的化合物1803(S,er>98:2,tR 22.1min,[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：0.8mL/min，UV检测DAD 220nm])。化合物1803的UPLC和1H NMR分析与化合物1802的那些相同。
实施例18-4
化合物1804、1805、1806和1807的制备
18-10与(3-氯-4-氟苯基)硼酸的铃木(Suzuki)偶联，随后去除所有保护基(TFA-DCM)提供化合物1804和1805的混合物(27％两个步骤的产率)。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(42mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1804(15mg，对映异构体1(R),tR 13.3min)和化合物1805(12mg，对映异构体2(S),tR 15.3min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：533.32[M+H]+。
18-10与[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸的铃木偶联，随后去除所有保护基(TFA-DCM)提供化合物1806和1807的混合物(46％两个步骤的产率)。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25x 2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)72/28％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD220nm]将该化合物(54mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1806(23mg,对映异构体1(R),tR 12.2min)和化合物1807(27mg,对映异构体2(S),tR 14.7min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：566.92[M+H]+。
化合物1837和1838按照上述实施例18-4中的描述获得。
实施例18-5
化合物1808的制备
将4-甲基吗啉(1.23mL,11.2mmol)加入至2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(862mg,4.91mmol)和16-3(1.12g,3.51mmol)的CH3CN(20mL)混合物。将混合物在室温下搅拌1h。加入(DL)-丙氨酸甲酯盐酸盐(764mg,5.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌另外1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc，并使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-12(1.43g)用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：418.20[M+H]+。
将酰胺18-12(1.43g)溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(12mL)并使用LiOH-H2O(617mg,10.3mmol)处理。在1h后，在减压下去除挥发物。将剩余物在DCM和1M HCl水溶液之间分层，并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供18-13(1.10g).UPLC/MS(ES+)，m/z：404.20[M+H]+。
将18-13(1.10g,2.71mmol)、HOBT(660mg,4.88mmol)、EDC(727mg,3.79mmol)、TEA(680uL,4.88mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(396mg,4.06mmol)的DCM(22mL)混合物在室温下搅拌18h。加入1MHCl水溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从沉淀中过滤并将相分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至90:10)的层析提供18-14(919mg,76％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：447.20[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(840uL,1.68mmol)溶液加入至15-1(313mg,1.00mmol)和18-14(300mg,0.607mmol)的干燥THF(6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌45min。加入甲醇和水，并在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc并使用水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，70:30至0:100)的层析提供黄色固体形式的18-15(240mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.62(d,J＝7.3Hz,3H),3.83(s,3H),3.86-3.91(m,2H),3.95(s,3H),4.03(s,3H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.60(s,2H),5.99(t,J＝7.1Hz,1H),6.85-6.97(m,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H)。
将18-15(240mg,0.420mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(280mg,1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.0mg,0.029mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,360uL,1.26mmol)的DCE(2mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌1h。加入水和DCM。从固体中过滤混合物，并将层分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-16用于下一步而不进一步纯化。
将PMB-醚18-16溶于1:1DCM-TFA溶液(3.4mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用DCM稀释并使用饱和aq Na2CO3溶液中和。使用DCM萃取水相。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至85:15)的层析，随后使用CH3CN-EtOAc-环己烷混合物研磨收集的馏分提供白色固体形式的化合物1808(56.0mg,26％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：525.20[M+H]+。
化合物1809和1810通过按照紧密按照针对化合物1808的制备描述的合成路线从对映异构体纯(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐开始制备。获得对映异构体的不相等混合物。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(92mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1809(13.2mg，对映异构体1(R),tR 16.8min)和化合物1810(38.0mg，对映异构体2(S),tR 18.1min)。两种对映异构体的UPLC和1HNMR分析可叠加并且与化合物1808的那些相同。
18-15(从(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐开始制备的)与[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸的铃木偶联，随后PMB-基团去除提供化合物1811和1812的混合物(er 6.2:93.8,22％两个步骤的产率)。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)70/30％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(52mg)的混合物拆分，以基于洗脱顺序获得化合物1811(2.4mg，对映异构体1(R),tR 11.1min)和化合物1812(38.0mg，对映异构体2(S),tR 12.7min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：537.21[M+H]+。
18-15(从(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐开始制备的)与(3-氯-4-氟苯基)硼酸的铃木偶联，随后PMB-基团去除提供化合物1813和1814的混合物(er26:74,40％两个步骤的产率)。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)70/30％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(52mg)的混合物拆分，以基于洗脱顺序获得化合物1813(15.6mg，对映异构体1(R),tR 11.1min)和化合物1814(24.0mg，对映异构体2(S),tR 12.7min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.49(d,J＝7.3Hz,3H),3.74(q,J＝5.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.97-4.10(m,5H),4.89(t,J＝5.4Hz,1H),5.89(t,J＝7.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-8.09(m,2H),8.18(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),8.66(d,J＝6.8Hz,1H)。UPLC/MS(ES+)，m/z：503.18[M+H]+。
化合物1839按照本文针对化合物1813和1814的制备描述的获得。
实施例18-6
化合物1815和1816的制备
将4-甲基吗啉(900uL,8.22mmol)加入至2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.34g,7.66mmol)和3,4-二甲氧基苯甲酸(1.00g,5.48mmol)的CH3CN(30mL)混合物。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.50g,7.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物，并将剩余物溶于EtOAc。使用1M HCl水溶液将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-17用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：340.20[M+H]+。
将酰胺18-17溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(20mL)并使用LiOH-H2O(690mg,16.4mmol)处理。在30min后，在减压下去除挥发物。将剩余物在DCM和1M HCl水溶液之间分层，并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供18-18。UPLC/MS(ES+)，m/z：326.10[M+H]+。
将18-18,HOBT(1.33g,9.86mmol)、EDC(1.47g,7.67mmol)、TEA(1.37mL,9.86mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(801mg,8.22mmol)的DCM(20mL)混合物在室温下搅拌18h。加入1M HCl水溶液，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从沉淀中过滤并将相分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至20:80)的层析提供18-19(1.70,84％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：369.24[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(2.3mL,4.60mmol)溶液加入至15-1(1.08g,3.45mmol)和18-19(850mg,2.30mmol)的干燥THF(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌。在30min后，加入另外i-PrMgCl溶液(1.67mL,3.45mmol)并将搅拌继续15min。使用饱和aq NH4Cl溶液淬灭反应。使用EtOAc萃取水部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至20:80)的层析提供黄色固体形式的18-20(525mg,46％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：495.15[M+H]+。
将18-20(200mg,0.404mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(212mg,0.806mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg,0.020mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,606uL,1.21mmol)的DCE(4mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌3h。加入水和DCM，并将层分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)的层析提供化合物1815(181mg,79％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：567.26[M+H]+。
将化合物1815(135mg,0.238mmol)溶于10:1DCM-TFA溶液(4.4mL)。将混合物在室温下搅拌7h，然后使用DCM稀释并使用2M aq NaOH溶液洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱(水-CH3CN,95:5至0:100)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物1816(29mg,24％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：511.17[M+H]+。
化合物1817和1818通过按照紧密按照针对化合物1815的制备描述的合成路线从16-3开始制备。E-21与[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸的偶联，随后去除PMB-基团提供化合物1817和1818的混合物。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(51mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1817(11.8mg，对映异构体1(R),tR 12.9min)和化合物1818(10.0mg，对映异构体2(S),tR14.6min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：553.20[M+H]+。
18-21与2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环的偶联，随后通过使用TFA处理去除PMB-基团提供白色固体形式的化合物1819。UPLC/MS(ES+)，m/z：597.30[M+H]+。
实施例18-7
化合物1820和1821的制备
将亚硫酰氯(2.0mL,27.5mmol)加入至3,4-二甲氧基苯甲酸(1.00g,5.49mmol)的甲苯(8mL)混合物。伴随加热至120℃将混合物搅拌18h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于DCM(2mL)，并将溶液加入至(2S)-2-氨基-5-(苄氧基)-5-氧戊酸(780mg,3.29mmol)和TEA(2.29mL,16.5mmol)的DCM(6mL)混合物。在1h后，在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供18-22(887mg,67％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：402.20[M+H]+。
将4-甲基吗啉(631uL,5.74mmol)加入至2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(542mg,3.09mmol)和18-22(887mg,1.12mmol)的CH3CN(6mL)混合物。将混合物在室温下搅拌1h。加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(278mg,2.87mmol)，并使混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供浅黄色蜡状物形式的18-23(308mg,62％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：445.20[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(862uL,1.72mmol)溶液加入至15-1(323mg,1.03mmol)和18-23(308mg,0.69mmol)的干燥THF(6mL)溶液。将混合物在室温下搅拌20min，然后使用2MHCl水溶液淬灭。使用EtOAc萃取水部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至20:80)的层析提供浅黄色固体形式的18-24(100mg,25％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：571.12[M+H]+。
将18-24(100mg,0.175mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(115mg,0.437mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg,0.012mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,262uL,0.525mmol)的DCE(3mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌3h。混合物(环己烷-EtOAc,90:10至0:100)的层析提供化合物1820(109mg)。UPLC/MS(ES+)，m/z：643.20[M+H]+。
使用33％HBr的乙酸(700uL)溶液处理化合物1820(57.0mg,0.089mmol)的DCM(2mL)溶液。在室温下搅拌2h后，加入饱和aq NaHCO3溶液。将层分离并使用DCM萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除挥发物。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至70:30)的层析提供白色固体形式的化合物1821(21mg,43％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：553.10[M+H]+。
实施例18-8
化合物1822的制备
将4-甲基吗啉(610uL,4.38mmol)加入至2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(672mg,3.83mmol)和3,4-二甲氧基苯甲酸(500mg,2.74mmol)的CH3CN(14mL)混合物。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入D-脯氨酸(706mg,4.38mmol)。使混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc并使用1M HCl水溶液洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供白色固体形式的18-25(1.01g)。UPLC/MS(ES+)，m/z：280.09[M+H]+。
将18-25(1.01g)、HOBT(875mg,6.48mmol)、EDC(966mg,5.04mmol)、TEA(903uL,46.5mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(526mg,5.40mmol)的DCM(30mL)混合物在室温下搅拌过夜。加入1M HCl水溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从固体中过滤并将层分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-26(1.07g)用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：323.14[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(3.80mL,7.75mmol)溶液加入至15-1(1.40g,4.65mmol)和18-26(1.0g,3.10mmol)的干燥THF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min，然后使用1M HCl水溶液淬灭。使用EtOAc萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc)的层析提供浅白色固体形式的18-27(214mg,17％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：449.07[M+H]+。
将18-27(100mg,0.220mmol)、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(145mg,0.550mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.011mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,165uL,0.330mmol)的DCE(2mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌3h。加入水和DCM并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。混合物(环己烷-EtOAc,20:80至0:100)的层析提供化合物1822(20mg,17％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：521.15[M+H]+。
化合物1823通过按照紧密按照针对化合物1822的制备描述的合成路线从L-脯氨酸开始制备。UPLC/MS(ES+)，m/z：521.15[M+H]+。
实施例18-9
化合物1824的制备
将3,4-二甲氧基苯甲酸(700mg,3.84mmol)、HOBT(934mg,6.91mmol)、EDC(1.03g,5.38mmol)、(2S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(804mg,5.76mmol)和TEA(1.50mL,10.8mmol)的DCM(17mL)混合物在室温下搅拌2h。加入1M HCl水溶液并将混合物搅拌直至白色固体沉淀。将混合物从固体中过滤并将层分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-28(1.03g)用于下一步。UPLC/MS(ES+)，m/z：268.11[M+H]+。
将酰胺18-28(1.03g)溶于4:2:1THF-MeOH-H2O混合物(17.5mL)并使用LiOH-H2O(461mg,9.60mmol)处理。在30min后。在减压下去除挥发物。将剩余物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分层并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供18-29(909mg)。UPLC/MS(ES+)，m/z：254.09[M+H]+。
将18-29(900mg)、HOBT(865mg,6.40mmol)、EDC(744mg,7.63mmol)、TEA(1.39mL,9.96mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(744mg,7.63mmol)的DCM(20mL)混合物在室温下搅拌1h。加入1M HCl水溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从沉淀中过滤并将相分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-30(914mg)用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：297.10[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(6.35mL,12.7mmol)溶液滴加至15-1(2.0g,6.37mmol)的干燥THF(10mL)溶液。在40min后，将Grignard试剂加入至已经预热至40℃18-30(1.20g,4.26mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在40℃下搅拌1h。将混合物在饱和aq NH4Cl溶液和EtOAc之间分层，并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供18-31。
将18-31、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(86mg,0.325mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.6mg,0.030mmol)和KF(69.0mg,1.18mmol)的DMF(4mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌4h。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析随后使用MeOH研磨收集的馏分提供白色固体形式的化合物1824(35mg)。UPLC/MS(ES+)，m/z：495.14[M+H]+。
实施例18-10
化合物1825的制备
将3,4-二甲氧基苯甲酸(500mg,2.74mmol)、NMM(452uL,4.12mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(671mg,3.84mmol)的CH3CN(10mL)混合物在室温下搅拌30min。加入(3S)-3-氨基草脲胺-2-酮盐酸盐(484mg,3.56mmol)和NMM(391uL,3.56mmol)的CH3CN-DMF(2:1,3mL)混合物并将混合物在室温下搅拌1.5h。在减压下去除挥发物并将剩余物溶于EtOAc。使用1M aq HCl和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-32(1.0g)用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：266.10[M+H]+。
将吡啶(301uL,3.73mmol)和AlMe3(2M的庚烷溶液,2.52mL,5.07mmol)加入至MeONHMe-HCl(492mg,5.07mmol)的DCM(6mL)悬浮液。在15min后，滴加18-32(450mg)的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后冷却至0℃并使用1M HCl水溶液淬灭。使用DCM稀释有机部分并使用1M HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-33(310mg)用于下一步而不进一步纯化。
将DIPEA(331uL,1.90mmol)和TBSCl(214mg,1.42mmol)加入至18-33(310mg)的DCM溶液。在室温下16h后，使用DCM稀释混合物并使用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供18-34(220mg)。UPLC/MS(ES+)，m/z：441.30[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(852uL,1.70mmol)溶液滴加至18-34(300mg,0.682mmol)和15-1(319mg,1.02mmol)的干燥THF(12mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用1M HCl水溶液淬灭。使用EtOAc萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-35用于下一步而不进一步纯化。
将1M TBAF的THF(1.5mL)溶液加入至搅拌的18-35的THF(1.5mL)溶液。在2h后，使用EtOAc稀释混合物并使用水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-36(结构未示出)用于下一步而不进一步纯化。
将18-36,2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(100mg,0.378mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,150uL,300mmol)的DCE(2mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌2h。加入水和DCM并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。混合物(EtOAc-MeOH，100:0至95:5)的层析提供化合物1825(25mg,7％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：525.15[M+H]+。
实施例18-11
化合物1826的制备
将4-甲基吗啉(1.80mL,16.9mmol)加入至2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.60g,9.10mmol)和3,4-二甲氧基苯甲酸(1.20g,6.50mmol)的CH3CN(35mL)混合物。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入(DL)-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.60g,10.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于EtOAc并使用1M HCl水溶液洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗18-37(2.0g)。
将18-37(350mg,1.24mmol)、TBSCl(224mg,1.49mmol)和TEA(258uL,1.85mmol)的DCM(7mL)混合物在室温下搅拌20h。使用水洗涤混合物。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗TBS-保护的醇，将其用于下一步。将粗TBS-保护的醇溶于2:1THF-MeOH混合物(3mL)。加入LiOH-H2O(156mg,3.72mmol)的水(1mL)溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在减压下去除有机溶剂。使用饱和aq NH4Cl溶液将水部分酸化并使用DCM萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗18-38，将其用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：387.20[M+H]+。
将18-38、EDC(357mg,1.86mmol)、HOBT(251mg,1.86mmol)、MeNHOMe*HCl(144mg,1.50mmol)和TEA(345uL,2.48mmol)的DCM(4mL)溶液在室温下搅拌2h。使用DCM稀释混合物。使用饱和aq NH4Cl溶液将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以产生粗18-39(471mg)，将其用于下一步而不进一步纯化。
将2M i-PrMgCl的THF(1.55mL,3.10mmol)溶液滴加至18-39(471mg)和15-1(580mg,1.86mmol)的干燥THF(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入另外的i-PrMgCl(500uL)。在10min后，使用饱和aq NH4Cl溶液淬灭反应并使用EtOAc萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,70:30至0:100)的层析提供浅黄色蜡状物形式的目标TBS-保护的醇(305mg,57％四步的产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm-0.05,-0.12(2x s,6H),0.81(s,9H),3.95-4.01(m,7H),4.05(s,3H),4.21(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),4.42(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),6.00-6.08(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H)。
将TBS-保护的醇溶于THF(5mL)并将TBAF(1M的THF溶液,1.07mL,1.07mmol)加入至溶液。在45min后，加入EtOAc。使用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-40用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：439.04[M+H]+。
将18-40、MsCl(65uL,0.828mmol)和TEA(115uL,0.828mmol)的DCM(3mL)溶液在室温下搅拌5h。在减压下去除挥发物。将剩余物溶于TEA(1mL)并加入1-Boc哌嗪(720mg,3.86mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌18h。在减压下去除挥发物。粗18-41直接进行下一步。
将18-41、2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(100mg,0.378mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,150uL,300mmol)的DCE(2mL)混合物脱气并伴随在85℃下加热搅拌2h。加入水和DCM并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。混合物(EtOAc-MeOH，100:0至95:5)的层析提供Boc-保护的哌嗪(55mg,15％总产率)。将Boc-保护的哌嗪(20mg,0.029mmol)溶于MeOH(2mL)并使用1M HCl的Et2O溶液(1mL)处理。将混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除挥发物。通过反相色谱(水-CH3CN，100:0至0:100)纯化剩余物以提供浅白色固体形式的化合物1826(4mg,24％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：579.20[M+H]+。
实施例18-12
化合物1829和1830的制备
将酸16-3(1.00g,3.01mmol)、HOBT(732mg,5.42mmol)、EDC(807mg,4.21mmol)、TEA,750uL,5.42mmol)和D-丝氨酸甲酯盐酸盐(700mg,4.51mmol)的DCM(18mL)混合物在室温下搅拌2h。加入1MHCl溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从固体中过滤并将层分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-45用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：434.25[M+H]+。
将酰胺18-45溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(20mL)并使用LiOH-H2O(379mg,9.03mmol)处理。在30min后，在减压下去除挥发物。将剩余物在DCM和1M HCl水溶液之间分层。将层分离并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供18-46(1.13g)。UPLC/MS(ES+)，m/z：420.24[M+H]+。
将18-46(1.13g)、HOBT(654mg,4.84mmol)、EDC(722mg,3.77mmol)、TEA(670mL,4.84mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(394mg,4.03mmol)的DCM(16mL)混合物在室温下搅拌1h。加入1M HCl水溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从沉淀中过滤并将相分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗18-47(1.15g)用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：463.20[M+H]+。
将18-47(1.15g)、TEA(1.03mL,7.44mmol)和TBSCl(744mg,4.96mmol)的DCM(10mL)混合物在室温下搅拌72h。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc,80:20至40:60)的层析提供无色油状物形式的18-48(742mg,43％四步的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：577.43[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(1.58mL,3.17mmol)溶液滴加至15-1(599mg,1.91mmol)和18-48(735mg,1.27mmol)的干燥THF(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用MeOH和水淬灭。在减压下去除挥发物。使用EtOAc萃取水部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,80:20至50:50)的层析提供浅黄色固体形式的18-49(437mg,49％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：703.21[M+H]+。
将18-49(0.600mmol)、-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环(1.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.042mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,1.50mmol)的DME(5mL)混合物脱气并加热至85℃。通过TLC和UPLC监测反应。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩并层析。将化合物溶于10:1DCM-TFA溶液。将混合物在室温下搅拌直至起始原料消失。使用DCM稀释混合物并使用1M aq NaOH溶液和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25x 2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：14mL/min，UV检测DAD 220nm]将化合物(29mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1829(8.0mg，对映异构体1(R),tR 14.5min)和化合物1830(11.9mg，对映异构体2(S),tR 16.4min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：541.19[M+H]+。
化合物1831和1832(40mg,14％两个步骤的产率)通过按照紧密按照针对化合物1829和1830的制备描述的合成路线从18-49和(3-氯-4-氟苯基)硼酸开始制备。基于洗脱顺序化合物1831(22.2mg，对映异构体1(R),tR 14.4min)和化合物1832(14.9mg，对映异构体2(S),tR 16.7min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：实测值519.25[M+H]+。
实施例18-13
化合物1833和1834的制备
将酸16-3(750mg,2.25mmol)、HOBT(548mg,4.06mmol)、EDC(603mg,3.15mmol)、TEA(565uL,4.06mmol)和2-氨基-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸甲酯(990mg,3.37mmol)的DCM(18mL)混合物在室温下搅拌3h。加入1M HCl溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从固体中过滤并将层分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,60:40至30:70)的层析提供18-50(2.10g)。UPLC/MS(ES+)，m/z：609.40[M+H]+。
将酰胺18-50(2.10g)溶于2:1:1THF-MeOH-H2O混合物(24mL)并使用LiOH-H2O(435mg,10.3mmol)处理。在30min后，在减压下去除挥发物。将剩余物在DCM和1M HCl水溶液之间分层。将层分离并将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供酸(1.60g)，将其用于下一步。将酸溶于DCM(20mL)，并将HOBT(656mg,4.80mmol)、EDC(722mg,3.77mmol)、TEA(670mL,4.84mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(394mg,4.05mmol)加入至溶液。将混合物在室温下搅拌3h。加入1M HCl水溶液并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物从沉淀中过滤并将相分离。使用1M HCl水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,60:40至0:100)的层析提供18-51(820mg,57％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：638.45[M+H]+。
将2M i-PrMgCl的THF(1.60mL,3.20mmol)溶液滴加至15-1(600mg,1.92mmol)和18-51(820mg,1.28mmol)的干燥THF(16mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min，然后使用1M HCl水溶液淬灭。使用EtOAc萃取水部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,60:40至20:80)的层析提供浅白色固体形式的18-52(420mg,43％)。UPLC/MS(ES+)，m/z：实测值764.57[M+H]+。
铃木偶联。将18-52(0.410mmol)、[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.020mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,1.04)的DCE(2.5mL)混合物脱气并加热至85℃。通过TLC和UPLC监测反应。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩并层析。
PMB-基团去除。将PMB-醚(0.10mmol)的10:1DCM-TFA混合物(1.1mL)溶液在室温下搅拌直至起始原料消失。使用DCM稀释混合物。使用1M aq NaOH溶液和盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩并层析。
氢化用于Cbz-去除。将Pd/C(10％湿,Degussa类型,催化的)和Cbz-保护的胺(0.110mmol)的EtOH(2mL)混合物在H2环境(1atm)下搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩以提供粗胺，化合物1833和1834的混合物。通过使用制备HPLC分离[Chiralpak IB柱(25×2.0cm,5uM)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)75/25％v/v，流速：15mL/min，UV检测DAD 220nm]将该化合物(20mg)的混合物拆分以基于洗脱顺序获得化合物1833(1.5mg，对映异构体1,tR 12.2min)和化合物1834(1.0mg，对映异构体2,tR 14.3min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：实测值594.27[M+H]+。
化合物1835和1836(200mg)通过按照紧密按照针对化合物1833和1834的制备描述的合成路线从18-52和2-(7-氟-1-苯并噻吩-3-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼己环开始制备。
分离[Chiralpak IC(25×0.46cm),5um)，流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)80/20％v/v]基于洗脱顺序化合物1835(22mg，对映异构体1,tR 21.0min)和化合物1836(17mg，对映异构体2,tR 27.6min)。两种对映异构体的UPLC和1H NMR分析可叠加。UPLC/MS(ES+)，m/z：实测值582.27[M+H]+。
实施例19-1
化合物1900、1901和1902的制备
将NaBH4(476mg,12.5mmol)加入至已经预冷却至0℃的19-1(2.00g,11.4mmol)的MeOH(25mL)溶液。使混合物升温至室温并搅拌30min。加入1M HCl水溶液并在减压下去除有机溶剂。使用DCM将水相萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗19-2(2.05g)，将其用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：178.00[M+H]+。
将NaH(547mg,13.7mmol)加入至已经预冷却至0℃的19-2(2.05g)的干燥THF(20mL)溶液。在20min后，加入MeI(1.78g,12.5mmol)并使混合物升温至室温。在1h后，使用1M HCl水溶液淬灭反应。将层分离并使用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗19-3(2.50g)用于下一步而不进一步纯化。
将19-3(2.50g)、Pd(PPh3)2Cl2(365mg,0.52mmol)和19-4(1.77mL,5.23mmol)的1,4-二氧六环(9mL)混合物脱气并加热至90℃。在1.5h后。使用EtOAc稀释混合物。使用盐水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗19-5，将其用于下一步而不进一步纯化。
将NBS(1.40g,7.84mmol)加入至已经预冷却至0℃的19-5的THF(16mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌45min，然后升温至室温。使用水淬灭反应并将层分离。使用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)的层析提供白色固体形式的19-6(410mg,28％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：277.99[M+H]+。
将NaBH4(56.0mg,1.48mmol)加入至19-6(410mg,1.48mmol)的MeOH(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min。加入1M HCl水溶液并在减压下去除有机溶剂。使用DCM将水相萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗醇(396mg)，将其用于下一步而不进一步纯化。将粗醇溶于7M NH3-MeOH溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌28h。在减压下去除挥发物以产生粗19-7，将其用于下一步而不进一步纯化。UPLC/MS(ES+)，m/z：217.10[M+H]+。
将19-7、酸16-3(637mg,1.92mmol)、EDC(426mg,2.22mmol)、HOBT(300mg,2.22mmol)和TEA(411uL,2.96mmol)的DCM(7mL)混合物在室温下搅拌14h。使用1M HCl水溶液将混合物洗涤两次。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色泡沫形式的19-8(400mg,51％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：531.20[M+H]+。
将19-8(100mg,0.188mmol)、the二氧硼己环(124mg,0.470mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.6mg,0.013mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,282uL,0.564mmol)的DME(2mL)混合物脱气并加热至85℃。在2h后，在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc,80:20至0:100)的层析提供保护的中间体(120mg)。
将Dess-Martin高碘酸盐(133mg,0.315mmol)加入至保护的中间体(120mg)的干燥DCM(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。加入1:1饱和NaHCO3水溶液-饱和Na2S2O3水溶液。将混合物在室温下搅拌30min并将层分离。使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗酮溶于DCM(3mL)并使用TFA(200uL)处理。将混合物在室温下搅拌1h。加入2M aq NaOH溶液(1mL)并将混合物在室温下搅拌10min。将层分离并使用DCM萃取水部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至80:20)的层析提供白色固体形式的化合物1900(6mg,6％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：525.16[M+H]+。
化合物1901通过按照紧密按照针对化合物1900的制备描述的合成路线从19-8和(3-氯-4-氟苯基)硼酸开始制备。获得浅白色固体形式的化合物1901(5％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：503.13[M+H]+。
化合物1902通过按照紧密按照针对化合物1900的制备描述的合成路线从19-8和[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸开始制备。获得浅白色固体形式的化合物1902(7％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：537.20[M+H]+。
实施例19-2
化合物1903的制备
将2,6-二溴-3-氟吡啶(940mg,3.68mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(258mg,0.368mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(19-4,1.24mL,3.68mmol)的1,4-二氧六环(9mL)混合物脱气并加热至90℃。在1.5h后，使用EtOAc稀释混合物。使用盐水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗19-11用于下一步而不进一步纯化。
将NBS(984mg,5.53mmol)加入至已经预冷却至0℃的19-11的THF(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌45min，然后升温达到室温。使用水淬灭反应并将层分离。使用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至70:30)的层析提供19-12(420mg,38％两个步骤的产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.97(s,2H),8.04-8.23(m,2H)。
将NaBH4(59mg,1.56mmol)加入至19-12(420mg,1.40mmol)的MeOH(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用1M HCl水溶液淬灭。在减压下去除甲醇部分并使用DCM将水相萃取三次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗19-13(380mg)，将其用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.66-3.74(m,1H),3.76-3.86(m,1H),4.88(q,J＝4.8Hz,1H),6.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.90(t,J＝8.3Hz,1H)。
将溴化物19-13(380mg)溶于7M NH3-MeOH溶液(5mL)并将混合物在室温下搅拌6h。在减压下去除挥发物以提供19-14，将其用于下一步。
将19-14、3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(16-3,548mg,1.65mmol)、EDC(364mg,1.90mmol)、HOBT(257mg,1.90mmol)和TEA(353uL,2.54mmol)的DCM(10mL)混合物在室温下搅拌18h。使用1M HCl水溶液洗涤混合物。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(DCM-MeOH，100:0至95:5)的层析提供19-15(55.0mg,8％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：549.22[M+H]+。
将Dess-Martin高碘酸盐(72mg,0.170mmol)加入至19-15(55mg,0.100mmol)的DCM(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h并加入另外DMP(13.0mg,0.030mmol)。在30min后，加入1:1饱和NaHCO3水溶液-饱和Na2S2O3水溶液。将混合物在室温下搅拌40min并将层分离。使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗19-16，将其用于下一步。UPLC/MS(ES+)，m/z：547.23[M+H]+。
将19-16、(3,4-二氯苯基)硼酸(38.0mg,0.200mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.6mg,0.050mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,150uL,0.300mmol)的DCE(1.5mL)混合物脱气并加热至85℃。在2h后，将水加入至混合物并将层分离。使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将剩余物溶于10:1DCM-TFA溶液(4mL)并将溶液在室温下搅拌20min。加入2MNaOH水溶液并将层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(EtOAc-MeOH，100:0至90:10)的层析提供亮黄色固体形式的化合物1903(5.0mg,10％三步的总产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：493.18[M+H]+。
实施例20-1
化合物2000的制备
将15-1(1.00g,3.19mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(224mg,0.319mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.97mL,2.87mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混合物脱气，加热至90℃并在该温度下搅拌3h。使用饱和KF水溶液淬灭反应并搅拌10min。使用EtOAc稀释有机部分并使用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗20-5，将其用于下一步。
将NBS(738mg,4.15mmol)加入至已经预冷却至0℃的20-5的THF(20mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，然后使用饱和Na2S2O3水溶液淬灭。使用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc,60:40至30:70)的层析提供白色固体形式的20-3。UPLC/MS(ES+)，m/z：307.96[M+H]+。
向20-1(200mg,0.890mmol)和苯酚(686mg,7.30mmol)混合物加入粉末KOH(86.5mg,1.54mmol)。将混合物加热至140℃并在该温度下搅拌3h。在冷却至室温后，使用3M NaOH水溶液稀释混合物。使用DCM将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以产生苯酚-醚，将其用于下一步。将该苯酚-醚与醋酸铵(562mg,7.30mmol)混合。将混合物加热至150℃。在18h后，使用3M NaOH水溶液稀释混合物。使用DCM将水部分萃取两次。使用1M HCl水溶液洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以产生20-2(100mg)，将其用于下一步。
将20-2(100mg)和20-3(180mg,0.588mmol)的EtOH(3mL)混合物加热至回流。在18h后，在减压下去除挥发物以提供粗20-4，将其用于下一步。
将20-4(50mg)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(42.1mg,0.242mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)和aq Na2CO3(2M溶液,141uL,0.242mmol)的DCE(2mL)混合物脱气并加热至85℃。在1h后，在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)的层析提供白色固体形式的化合物2000(A/1454/52/3)(18mg)。UPLC/MS(ES+)，m/z：464.16[M+H]+。
实施例21-1
化合物2100的制备
向21-1(2.5g,15.6mmol)、锡试剂(5.6g,15.6mmol)和KF(1.9g,31.7mmol)的DMF(10mL)溶液加入Pd(dppf)Cl2(330mg,0.46mmol)。将体系脱气，然后填充氮气三次。在氮气下，在油浴中将混合物在70℃下搅拌10h。将溶液冷却至室温。使用H2O洗涤混合物并使用EA稀释。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生粗21-2(2.3g)，将其用于下一步而不需纯化。+ESI-MS：m/z 197.9[M+H]+。
向21-2(2.2g,11.2mmol)的THF(10mL)和H2O(1mL)混合物的溶液加入NBS(2.1g，11.8mmol)，并在室温下搅拌30min。使用水洗涤溶液并通过EA萃取水。通过盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并蒸发以产生粗21-3(2.0g)，将其用于下一步而不需纯化。
在-30℃下向21-3(2.05g,8.1mmol)的THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物溶液加入NaBH4(0.9g,23.7mmol)。将混合物在-30℃下搅拌30min。通过添加H2O淬灭反应并通过EA萃取。通过盐水洗涤合并的有机层，使用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生油状物形式的21-4(1.5g)。+ESI-MS：m/z 250.0[M+H]+。
在密封管中，将21-4(1.5g,5.3mmol)和饱和NH3/EtOH(10mL)混合物加热至70℃，时间为6h。在减压下去除溶液以产生粗21-5(1.0g)，将其用于下一步而不需纯化。+ESI-MS：m/z 186.9[M+H]+。
在25℃下向3,4-二甲氧基苯甲酸(364mg,2.0mmol)、HATU(1.1g,2.9mmol)和DIPEA(700mg,5.4mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入21-5(372mg,2.0mmol)。将溶液在该温度下搅拌5h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液稀释。使用EA萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝1:1)纯化剩余物以产生白色固体形式的21-6(300mg)。+ESI-MS：m/z 351.0[M+H]+。
向21-6(300mg,0.86mmol)和二氧硼戊环试剂(262mg,0.94mmol)的二氧六环(6mL)溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(30mg,0.04mmol)和新制备的KF溶液(200mg的1mL的水)。将体系脱气，然后填充氮气三次。在氮气下在油浴中将混合物在70℃下搅拌8h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。使用盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝1:2)纯化剩余物以产生粗21-7(180mg)，将其用于下一步而不需纯化。
向21-7(150mg,0.32mmol l)的DCM(5mL)溶液加入DMP(550mg,1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。使用NaHCO3水溶液淬灭溶液并通过EA萃取。使用饱和Na2S2O3和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物2100(30mg)。+ESI-MS：m/z 464.9[M+H]+。
化合物2101通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2,6-二溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺开始制备。获得白色固体形式的化合物2101。+ESI-MS：m/z 493.9[M+H]+。
实施例21-2
化合物21-9的制备
化合物21-8根据第WO 2005/074513号PCT公开的步骤制备。化合物21-9根据第WO 2010/018874号PCT公开的步骤制备。第WO2005/074513号和第WO 2010/018874号PCT公开通过引用并入分别用于化合物21-8和21-9的制备的限制目的。
化合物21-10基本上按照化合物2100的制备中描述的，通过使用21-9作为起始原料制备。获得白色固体形式的化合物21-10。+ESI-MS：m/z511.0[M+H]+。
向粗21-10(30mg,0.0588mmol)的DCM(10mL)溶液加入TFA(7mL)。将混合物在室温下搅拌30min。使用水洗涤混合物并使用EA萃取。在低压下将溶液蒸发以产生粗产物。通过制备HPLC纯化剩余物以产生化合物2102(4mg,8.7％)。+ESI-MS：m/z 467.0[M+H]+。
实施例21-3
2,6-二碘代-3-甲氧基-4-甲基吡啶的制备
在0℃下向21-11(2.1g,11.6mmol)的NMP:THF＝1:10(10mL)溶液加入Fe(acac)3(0.84g,23.2mmol)。在30min后，加入MeMgCl(38.6mL,116mmol)并将混合物在室温下搅拌8h，使用TLC监测。使用MeOH淬灭溶液并通过EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝5:1)纯化剩余物以产生液体形式的21-12(1.2g,67.8％)。
化合物21-13基本上按照化合物2102的制备中描述的，通过使用21-12作为起始原料制备。获得白色固体形式的化合物21-13。+ESI-MS：m/z 174.0[M+H]+。
在室温下向21-13(800mg,7.3mmol)和K2CO3(3.0g,14.6mmol)的H2O(8mL)/THF(8mL)溶液加入I2(3.7g,14.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。在减压下去除溶液。将剩余物溶于EA，并使用盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝5:1)纯化剩余物以产生21-14(2.2g,83.0％)。+ESI-MS：m/z375.9[M+H]+。
在室温下向21-14(2.0g,5.5mmol)和PPh3(2.9g,11.0mmol)的THF(800mL)溶液加入MeOH(1mL)和DIAD(2.2g,11.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h，使用TLC监测。在减压下去除溶液。在硅胶柱上(PE:EA＝100:1)纯化剩余物以产生2,6-二碘代-3-甲氧基-4-甲基吡啶(1.4g,67.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ＝7.44(s,1H),3.81(s,3H)2.27(s,3H)。
化合物2103通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2,6-二碘代-3-甲氧基-4-甲基吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2103。+ESI-MS：m/z 524.9[M+H]+。
化合物2104通过按照紧密按照针对化合物2102的制备描述的合成路线从吡啶-3-醇开始制备。获得白色固体形式的化合物2104。+ESI-MS：m/z 539.0[M+H]+。
实施例21-4
2,6-二氯-3-乙基吡啶的制备
在室温下向21-15(2.0mg,11.1mmol)的氯苯(8mL)溶液加入p-TsOH(2.1g,12.2mmol)。在油浴中将混合物在140℃下搅拌5h，使用TLC监测。通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并使用EA萃取。使用盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并在低压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生21-16(0.9g)。1H-NMR CDCl3(400MHz)：δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.01-6.94(m,1H),5.79(d,J＝17.6Hz,1H),5.53(d,J＝11.2Hz,1H)。
将21-16(2.5g,14.4mmol)的MeOH(10mL)混合物加入Pd/C(10％,300mg)。将体系脱气，然后填充H23次并在H2气球下在室温下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤悬浮液。将合并的滤液浓缩以产生白色固体形式的2,6-二氯-3-乙基吡啶(2.0g)。
化合物2105通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2,6-二氯-3-乙基吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2105。+ESI-MS：m/z 478.9[M+H]+。
化合物2106通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2,6-二氯-3-乙基吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2106。+ESI-MS：m/z 508.9[M+H]+。
实施例21-5
2-溴-6-碘代-3-(三氟甲氧基)吡啶的制备
在室温下向21-17(2.0g,6.7mmol)的NMP(10mL)溶液加入NaH(536mg,13.4mmol)。在30min后，加入CF2Br2(1.68g,8.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h，使用TLC监测。使用MeOH淬灭溶液并使用EA稀释。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝10:1)纯化剩余物以产生21-18(1.0g,35.1％)。
在-78℃下向21-18(0.8g,1.88mmol)的DCM(10mL)溶液加入AgBF4(0.8g,4.3mmol)。将混合物在室温下搅拌8h，使用TLC监测。使用CH2Cl2稀释溶液。通过盐水洗涤溶液，并在MgSO4上干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱上(PE:EA＝10:1)纯化剩余物以产生液体形式的2-溴-6-碘代-3-(三氟甲氧基)吡啶(0.5g,72.5％)。+ESI-MS：m/z 367.9[M+H]+。
化合物2107通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2-溴-6-碘代-3-(三氟甲氧基)吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2107。+ESI-MS：m/z 564.9[M+H]+。
化合物2108通过按照紧密按照针对化合物2102的制备描述的合成路线从吡啶-3-醇开始制备。获得白色固体形式的化合物2108。+ESI-MS：m/z 541.1[M+H]+。
化合物2109通过按照紧密按照针对化合物2102的制备描述的合成路线从2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环和21-19开始制备。获得白色固体形式的化合物2109。+ESI-MS：m/z＝453.9[M+H]+。
实施例21-6
化合物21-25的制备
在室温下向21-20(7.5g,27.17mmol)的THF(100mL)溶液缓慢加入i-PrMgCl(25mL,2M的THF)，并将混合物搅拌10min。使用MeOH淬灭溶液并使用DCM稀释(20mL)。通过盐水洗涤溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗21-21(5g,94.3％)。
向21-21(1g,5.1mmol)、锡试剂(3.71g,10.2mmol)和KF(1.18g,20.4mmol)的DMF(10mL)溶液加入Pd(dppf)Cl2(372mg,0.51mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下在油浴中将混合物在80℃下搅拌15h。将溶液冷却至室温。使用EA稀释混合物。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗21-22(360mg,44.2％)。
向21-22(360mg,2.25mmol)的DCM(5mL)溶液加入NBS(480mg,2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，使用TLC监测。通过Na2S2O3水溶液淬灭溶液并通过EA萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层并浓缩。通过制备HPLC(FA)纯化剩余物以产生21-23(250mg,46.2％)。
向21-23(480mg,2mmol)和二氧硼戊环试剂(558mg,2mmol)的二氧六环/H2O(10mL/2mL)溶液加入Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和Cs2CO3(975mg,3mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下在油浴中将混合物在80℃下搅拌15h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生21-24(400mg,64.5％)。
在0℃下向21-24(550mg,1.77mmol)的DCM(5mL)溶液加入DIPEA(685mg,5.31mmol)和TMSOTf(589mg,2.65mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。将溶液浓缩并将剩余物溶于THF(10mL)和H2O(1mL)。在室温下加入NBS(471mg，2.65mmol)并搅拌1.5h。在低压下蒸发溶液。通过色谱(PE:EA＝3:1)纯化剩余物以产生21-25(600mg,86.9％)。
化合物2111通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从21-26和2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环开始制备。获得白色固体形式的化合物2111。+ESI-MS：m/z＝493.0[M+H]+。
化合物2112通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2,4,6-三氯吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2112。+ESI-MS：m/z 492.2[M+H]+。
化合物2113通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚和21-27开始制备。获得白色固体形式的化合物2113。+ESI-MS：m/z 508.0[M+H]+。
化合物2114通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从2-(3-氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环和21-27开始制备。获得白色固体形式的化合物2114。+ESI-MS：m/z 502.9[M+H]+。
化合物2115通过按照紧密按照针对化合物2100的制备描述的合成路线从(3-氯-4-氟苯基)硼酸和2,4,6-三氯吡啶开始制备。获得白色固体形式的化合物2115。+ESI-MS：m/z 514.9[M+H]+。
实施例22-1
化合物2200的制备
向搅拌的22-1(2.4g,6.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(1.98g,14mmol)和i-PrBr(1.8g,14mmol)，并将混合物加热至80℃，时间为48h。将溶液蒸发并通过使用PE:EA＝3:1作为洗脱液的柱色谱凝胶纯化以产生22-2(1.0g,37.3％)。+ESI-MS：m/z 389.9[M+H]+。
在N2下向22-2(2.5g,6.4mmol)的DME:H2O＝10:1(10mL)溶液加入Cs2CO3(4.2g,12.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(140mg,0.2mmol)和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.95g,7mmol)。将混合物加热至85℃，时间为3h并通过TLC监测(PE:EA＝1:3)。在转化后，将混合物过滤并通过制备HPLC纯化以产生22-3(500mg,18.9％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD),δ＝8.52(d,J＝2.21Hz,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J＝2.21Hz,1H),7.73(s,1H),7.31-7.52(m,2H),7.00-7.19(m,1H),4.38-4.49(m,1H),1.51-1.56(m,7H)。
向22-3(300mg,0.7mmol)和22-4(289mg,0.7mmol)的THF(10mL)溶液加入i-PrMgCl(2.2mL,2.8mmol)，并在室温下搅拌5min。使用NH4Cl水溶液将溶液酸化至pH＝8，并使用DCM萃取水层。将有机层合并，并在低压下浓缩。通过使用PE:EA＝1:3作为洗脱液的柱色谱凝胶纯化剩余物以产生22-5(80mg,产率：17.4％)。+ESI-MS：m/z 645.2[M+H]+。
向22-5(70mg,0.11mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(1mL)。将混合物搅拌3h并通过TLC监测，PE:EA＝1:3。在转化后，将混合物浓缩并通过制备HPLC纯化以产生化合物2200(2mg,3.5％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD),δ＝8.68(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),7.71-7.98(m,1H),7.56-7.71(m,1H),7.53(br.s.,2H),7.47(br.s.,1H),7.40(br.s.,1H),7.01-7.19(m,2H),4.13(br.s.,2H),3.83-3.97(m,7H),1.56-1.64(m,6H)。
化合物2203通过按照紧密按照针对化合物1354的制备描述的合成路线使用3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑制备。获得白色固体形式的化合物2203。+ESI-MS：m/z 483.0[M+H]+。
化合物2204通过按照紧密按照针对化合物1354的制备描述的合成路线使用2,4,5-三溴-1H-咪唑制备。获得白色固体形式的化合物2204。+ESI-MS：m/z 454.0[M+H]+。
化合物2205通过按照紧密按照针对化合物1355的制备描述的合成路线使用2,4,5-三溴-1H-咪唑制备。获得白色固体形式的化合物2205。+ESI-MS：m/z 454.0[M+H]+。
实施例23-1
化合物23-3的制备
在25℃下，向23-1(6.0g,28mmol)、HATU(15g,39mmol)和DIPEA(9g,70mmol)的无水DCM(100mL)溶液加入2-氨基乙酸乙酯(3.9g,28mmol)。将溶液在该温度下搅拌10h。然后，使用1.0N NaHCO3水溶液稀释溶液，并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，并在减压下浓缩。通过层析纯化剩余物以产生23-2(4.0g,45％)。1H-NMRDMSO(400MHz),δ＝8.78-8.75(br,1H),7.45(m,1H),7.43(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),4.11-4.06(m,2H),4.02-3.95(m,4H),3.78(s,3H),3.72-3.69(m,2H),1.19-1.15(m,3H)。
向23-2(2.5g,8.4mol)的无水EtOH(15mL)溶液加入甲基-肼(18.3g,39mmol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。将溶液在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生23-3(300mg)。1H-NMRDMSO(400MHz)：δ＝8.26(br,1H),7.47(m,1H),7.45(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.80(s,3H),3.74-3.72(m,2H),3.12(d,J＝3.6Hz,3H)。
实施例23-2
化合物23-7的制备
在氩气环境下，向23-4(3.0g,15.3mmol)的无水THF(8mL)溶液加入BH3/THF(18mmol)。将溶液在50℃下搅拌6h并冷却至室温。通过添加MeOH淬灭反应。将混合物浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的23-5(2.1g)。1H-NMR CDCl3(400MHz)：δ＝7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.18-7.13(m,1H),4.77(d,J＝0.40Hz,1H)。
在氩气环境下向23-5(2.1g,11.5mmol)和三乙基硅烷(2.5g,21.5mmol)的无水EtOH(6mL)溶液加入催化量的二氯化钯(10mol％)。将溶液在室温下搅拌1h。将混合物在硅藻土垫上过滤并将滤液真空浓缩。将剩余物在硅胶柱上层析以产生白色固体形式的23-6(1.66g)。1H NMR：CDCl3(400MHz)：δ＝7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.01-6.93(m,2H),2.61(s,3H)。
将化合物23-6(1.66g,10mmol)和二氯(甲氧基)甲烷(1.60g,14.1mmol)溶于无水DCM(20mL)。加入四氯化钛(2.7g,14.4mmol)。在在室温下1h后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液和冰的混合物。将混合物搅拌约30min，然后使用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩。通过层析(PE:EA＝60:1至10:1)纯化剩余物以产生23-7.(1.5g,70％)。1H-NMR CDCl3(400MHz)：δ＝10.35(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.10-7.05(m,1H),2.94(s,3H)。
向23-3(297mg,1.0mmol)的无水EtOH(6mL)/AcOH(0.6mL)溶液加入23-7(195mg,1.0mmol)。将溶液在70℃下搅拌10h，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀。使用EA和EtOH洗涤固体以产生化合物2300(150mg,30％)。+ESI-LCMS：m/z＝474.1[M+H]+。
化合物2301通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛开始制备。获得白色固体形式的化合物2301。+ESI-MS：m/z 473.9[M+H]+。
化合物2302通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛开始制备。获得白色固体形式的化合物2302。+ESI-MS：m/z 488.0[M+H]+。
实施例23-3
化合物23-12的制备
向23-8(224mg,1mmol)的无水THF(10mL)溶液加入n-BuLi(2.5M,400μL)，并将混合物在-78℃下搅拌15min。加入哌啶-1-甲醛(226mg,2mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30min。使用水洗涤混合物并使用EA萃取。在低压下浓缩有机层。通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的23-9(1.82mg,72.2％)。
向23-9(224mg,1.0mmol)的吡啶(10mL)溶液加入NH2OH·HCl(690mg,10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用EA稀释混合物，并使用盐水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的23-10(1.83mg,68.5％)。
将化合物23-10(267mg,1.0mmol)溶于乙酸酐(20mL)，并在80℃下搅拌过夜。使用EA稀释混合物，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的23-11(1.83mg,79.5％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ＝7.96(d,J＝8Hz,1H),7.60-7.61(m,2H),6.36(s,1H),4.06-4.13(m,4H)。
将化合物23-11(249mg,1.0mmol)溶于甲酸(20mL)，并在80℃下搅拌过夜。使用EA稀释混合物，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层was在无水MgSO4上干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的23-12(1.83mg,89.2％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ＝10.4(s,1H),8.48(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.28(t,J＝8Hz 1H)。
实施例23-4
化合物2303的制备
化合物2303通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从23-12和23-13开始制备。获得白色固体形式的化合物2303。+ESI-MS：m/z 484.9[M+H]+。
实施例23-5
化合物2304的制备
化合物23-16通过按照紧密按照针对化合物23-12的制备描述的合成路线制备。
化合物2304通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从23-16和23-13开始制备。获得白色固体形式的化合物2304。+ESI-MS：m/z 478.0[M+H]+。
实施例23-6
化合物23-18的制备
将粗23-17(1.2g,6.6mmol)和丙烯酸甲酯(10mL)溶液加热至回流30h。将溶液蒸发并使用DCM溶解。使用aq.NaHCO3将溶液酸化至pH＝8并使用DCM萃取水层。将有机层合并，通过使用PE:EA＝2:1洗脱的柱色谱凝胶纯化以产生粗23-18(0.40g,22.5％)。
化合物2305通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从23-18和7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛开始制备。获得白色固体形式的化合物2305。+ESI-MS：m/z 445.9[M+H]+。
实施例23-7
化合物23-22的制备
在室温下向23-19(900mg,3mmol)、TsOH·H2O(275mg,1.5mmol)的HOAc(10mL)溶液加入H2O2(2mL,30％)。将混合物加热至70℃并搅拌2h。将溶液倒入水并使用EA萃取。使用无水Na2SO4干燥有机相并在减压下浓缩以产生粗23-20(800mg,84％)。
在23-20转化为23-21后，将23-21(548mg,2mmol)和丙烯酸甲酯(5mL)溶液与Triton B(0.2mL)合并。将混合物在80℃下搅拌1.5h。将溶液倒入水中并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥有机相并在减压下浓缩以产生粗23-22(200mg,28.0％)。
化合物2306通过按照紧密按照针对化合物2300的制备描述的合成路线从23-22和7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛开始制备。获得白色固体形式的化合物2306。+ESI-MS：m/z 446.9[M+H]+。
实施例24-1
化合物2400的制备
将化合物603A(150mg g,0.3mmol)、DMAP(15mg 0.12mmol)、DCC(186mg,0.9mmol)和Fmoc-Val-OH(305mg,0.9mmol)的THF(3mL)混合物在室温下搅拌3h。使用EA稀释混合物，使用水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，并浓缩。使用20-65％EA的二氯甲烷的硅胶上的层析2次产生白色泡沫形式的24-1(197mg)。
将化合物24-1溶于DMF(2mL)并加入10％哌啶的DMF(2mL)。将溶液在室温下静置30min，然后在高真空下浓缩至干燥。使用4-7％甲醇的二氯甲烷的硅胶上的层析产生白色泡沫形式的纯24-2(135mg)。将化合物24-2(135mg,0.224mmol)溶于MeOH(5mL)并加入氯化铵(12.0mg,0.224mmol)。在静置5min后，在旋转蒸发仪上将甲醇蒸发，然后将剩余物与甲醇共蒸发4次。将剩余物溶于水，过滤并冻干以产生白色泡沫形式的化合物2400(141mg)：+ESI-LCMS：m/z 603.7[M+H]+。
实施例24-2
化合物2401的制备
将化合物650(138mg g,0.3mmol)、DMAP(15mg 0.12mmol)、DCC(186mg,0.9mmol)和Fmoc-Val-OH(305mg,0.9mmol)的THF(3mL)混合物在室温下搅拌过夜。加入DMF(0.8mL)，并将混合物搅拌另外3h。使用EA稀释混合物，使用水洗涤4次，在硫酸钠上干燥，并浓缩。使用1-2％甲醇的二氯甲烷硅胶上的层析2次产生白色泡沫形式的24-3，将其溶于5％哌啶的DMF(4mL)。溶液在室温下静置30min，然后在高真空下浓缩至干燥。使用2-6％MeOH的二氯甲烷的硅胶上层析产生纯24-4(143mg)。
将纯24-4(143mg,0.256mmol)溶于MeOH(5mL)并加入氯化铵(13.7mg,0.256mmol)。在静置5min后，在旋转蒸发仪上将甲醇蒸发，然后将剩余物与甲醇共蒸发一次。将剩余物溶于水，过滤并冻干以产生白色泡沫形式的化合物2401(152mg)。+ESI-LCMS：m/z 559.4[M+H]+。
实施例25-1
化合物2500的制备
在0℃下向4(5)-甲基咪唑(2g,24mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液加入溴(2.5mL,48mmol)。将溶液在室温下搅拌1H。将产物过滤并在EA和饱和NaHCO3之间分层。将产物从MeOH/CH2Cl2中沉淀以提供25-1(4.31g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.06(s,3H)。
在25℃下向25-1(3.6g,15mmol)和K2CO3(4.1g,30mmol)的DMF(18mL)溶液加入碘代甲烷(1.4mL,23mmol)。将溶液搅拌15h。将混合物倒入水中并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生25-2(1.6g,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(s,3H),2.21(s,3H)。
在25℃下向香草酸甲酯(7.06g,39mmol)和K2CO3(10.7g,78mmol)的DMF(25mL)溶液加入1-溴-2-氟乙烷(4.3mL,58mmol)。将溶液搅拌2天。将混合物倒入水中并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生25-3(8.92g,103％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(dd,J＝2.15,8.41,1H),7.55(d,J＝8.41,1H),4.72-4.86(m,2H),4.27-4.35(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。
向25-3(8.92g,39mmol)的MeOH(150mL)溶液加入2N NaOH(40mL,78mmol)。将溶液在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩，使用2N HCl酸化并使用EA萃取以提供25-4.(5.0g,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(dd,J＝1.96,8.41,1H),7.38(d,J＝1.96,1H),6.99(d,J＝8.41,1H),4.61-4.76(m,2H),4.17-4.27(m,2H)。
向25-4(3.07g,14.3mmol)、甘氨酸甲酯HCl盐(3.6g,29mmol)、HATU(6.5g,17mmol)的DMF(15mL)溶液加入DIEA(10mL,57mmol)。将溶液在室温下搅拌18h。使用EA稀释混合物。使用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生25-5(2.02g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.15,1H),7.30(dd,J＝2.15,8.42),6.90(d,J-8.42,1H),6.57(br.t,1H),4.72-4.85(m,2H),4.22-4.35(m,2H),4.25(d,J＝5.08,2H)3.85(s,3H),3.79(s,3H)。
向25-5(2.02g,7.1mmol)的MeOH(50mL)溶液加入2N NaOH(10mL,20mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，使用2N HCl酸化并使用EA萃取以提供25-6.(1.38g,72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.49(m,2H),7.04(d,J＝8.42,1H),4.62-4.85(m,2H),4.25-4.34(m,2H),4.08(s,2H),3.90(s,3H)。
向25-6(0.52g,1.9mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.23g,3.8mmol)、EDCI(0.38g,2.3mmol)的DMF(3mL)溶液加入DIEA(1.0mL,5.8mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。使用EA稀释混合物。使用水、1NHCl,NaHCO3和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生25-7(0.28g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝1.96,1H),7.33(dd,J＝1.96,8.22,1H),6.90(d,J＝8.22,1H),4.71-4.84(m,2H),4.26-4.36(m,4H),3.91(3,3H),3.76(s,3H),3.25(s,3H)。
将异丙基氯化镁(2.0M,0.48mL,0.95mmol)滴加至25-7(0.12g,0.38mmol)和25-2(0.13g,0.50mmol)的THF(1.0mL)溶液。将溶液在室温下搅拌2h。使用1N HCl淬灭反应，使用EA稀释并使用盐水洗涤。将有机溶液过滤产生25-8(0.030g,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49(d,J＝2.15,1H),7.38(dd,J＝2.15,8.21,1H),7.03(t,J＝5.09,1H),4.93(d,J＝5.09,2H),4.74-4.96(m,2H),4.28-4.37(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。
在微波辐射下，将25-8(30mg,0.070mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(24mg,0.14mmol)、醋酸钾(21mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)的溶液在110℃下加热1h。将混合物浓缩并通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化以产生化合物2500(24mg,72％)。LC/MS：[M+H]478.10。
化合物2502在烷基化步骤中使用碘代乙烷并通过按照紧密按照针对化合物2500的制备描述的合成路线制备。LC/MS：[M+H]460.05。
实施例25-2
化合物2504的制备
向3-甲氧基-4-碘代苯甲酸(0.45g,1.6mmol)、25-9(0.485g,1.6mmol)、HATU(0.75g,2.0mmol)的DMF(3mL)溶液加入DIEA(0.71mL,4.1mmol)。将溶液在室温下搅拌18h。使用EA稀释混合物。使用水、1N HCl,NaHCO3和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的层析(MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物以产生25-10(0.176g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(dd,J＝2.15,7.24,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75(d,J＝8.02,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.25(t,J＝8.71,1H),6.93(dd,J＝1.96,8.02),6.83-6.86(m,1H),4.97-4.99(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.54-3.72(m,1H)。
在微波辐射下将25-10(25mg,0.045mmol)、吡啶-3-硼酸(11mg,0.09mmol)、醋酸钾(13mg,0.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg,0.009mmol)的DME(0.5mL)和H2O(0.05mL)溶液在110℃下加热1h。将混合物浓缩并通过硅胶上的层析(MeOH/CH2Cl2)纯化以产生25-11(22mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74-8.90(br.s,1H),8.60-8.72(br.s,1H),8.00,dd,J＝2.15,7.24),7.85-7.88(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.17,(t,J＝8.80,1H),6.94-6.97(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H0,3.68-3.75(m,1H)。
将Dess-Martin高碘酸盐(25mg,0.061mmol)加入至25-11(22mg,0.043mmol)的CH2Cl2溶液并搅拌2h。使用CH2Cl2稀释混合物，使用饱和Na2CO3和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化粗产物以产生化合物2504(6.1mg,28％)。LC/MS：[M+H]506.10。
化合物2506在铃木反应中使用吡唑-4-硼酸频哪醇酯并通过按照紧密按照针对化合物2504的制备描述的合成路线制备。LC/MS：[M+H]495.10。
化合物2507在铃木反应中使用吡啶-4-硼酸频哪醇酯并通过按照紧密按照针对化合物2504的制备描述的合成路线制备。LC/MS：[M+H]506.10。
化合物2508在铃木反应中使用嘧啶-4-硼酸频哪醇酯并通过按照紧密按照针对化合物2504的制备描述的合成路线制备。LC/MS：[M+H]507.10。
实施例26-1
化合物2600的制备
向搅拌的2,6-二氯吡啶(270mg,1.82mmol)和7-氟-1H-苯并[d]咪唑(248mg,1.82mmol)的DMF(3mL)混合物加入Cs2CO3(709mg,2.2mmol)。将混合物在120℃下反应2h，然后冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物并使用饱和NaCl溶液洗涤。将层分离。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩。剩余物的层析提供白色固体形式的26-1(300mg)。LCMS：248.1m/z[M+H]+。
向搅拌的26-1(300mg,1.056mmol)、KF(184mg,3.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(155mg,0.2mmol)的干燥DMF(2mL,在使用前脱氧)混合物加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(381mg,1.056mmol)。将混合物在85℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并直接装载在硅胶柱中以产生无色油状物形式的26-2。LCMS：284.2.m/z[M+H]+。
在0℃下向搅拌的26-2(130mg,0.46mmol)的THF/水(1.6mL/0.8mL)溶液加入NBS(86mg,0.48mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。然后，使用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗26-3用于下一步而不任何纯化。
在0℃下向该搅拌的26-3的MeOH/THF(1:3,4mL总体积)混合物加入NaBH4(17.5mg)。将混合物在0℃下搅拌10min。使用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗26-4用于下一步而不任何纯化。
在密封管中向搅拌的26-4的EtOH(2mL)混合物加入氨水溶液(2mL)。将混合物在回流下加热1h，然后冷却至室温。使用甲苯稀释混合物并在减压下浓缩。将该过程重复两次。混合物用于下一步而不进一步纯化。
在室温下向搅拌的3,4-二甲氧基苯甲酸(54mg,0.3mmol)的DMF(2mL)混合物加入HATU(127mg,0.33mmol)和DIPEA(83mg,0.64mmol)。将混合物在室温下反应10min。向该混合物加入26-5的DMF(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用饱和NaHCO3溶液淬灭。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物的层析提供黄色油状物形式的26-6(100mg)。LC/MS：437.25m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-6(100mg,0.22mmol)的DCM(2mL)混合物加入Dess–Martin高碘酸盐(650mg,1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用5％NaHSO3和饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的化合物2600。LCMS：435.25m/z[M+H]+。
化合物2601使用2,6-二氯吡啶和7-氟-1H-吲唑并通过按照紧密按照针对化合物2600的制备描述的合成路线制备。LCMS：435.30m/z[M+H]+。
化合物2602使用2,6-二氯吡啶和7-氟-1H-吲哚并通过按照紧密按照针对化合物2600的制备描述的合成路线制备。LCMS：434.25m/z[M+H]+。
化合物2603使用1-哌嗪羧酸、4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-,1,1-二甲基乙酯并通过按照紧密按照针对化合物2600的制备描述的合成路线制备。LCMS：643.20m/z[M+H]+。
化合物2604使用2,4,6-三氯吡啶和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环并通过按照紧密按照针对化合物2600的制备描述的合成路线制备。LCMS：485.25m/z[M+H]+。
化合物2605使用2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶并通过按照紧密按照针对化合物2604的制备描述的合成路线制备。LCMS：519.1m/z[M+H]+。
化合物2606使用3,6-二氯哒嗪并通过按照紧密按照针对化合物2605的制备描述的合成路线制备。LCMS：452.05m/z[M+H]+。
实施例26-2
化合物2607的制备
向搅拌的1H-吡唑-3-胺(250mg,3mmol)的二氧六环(2mL，在使用前脱氧)混合物加入CuI(115mg,0.6mmol)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(102mg,0.72mmol)、K2CO3(1.2g,9.04mmol)和3-溴-7-氟苯并[b]噻吩(580mg,2.51mmol)。将混合物在回流下加热2h，然后冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物并使用10％NH4OH淬灭。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化粗产物以提供黄色固体形式的26-7(240mg,55％产率)。LC/MS：234.14m/z[M+H]+。
向搅拌的26-7(180mg,0.77mmol)的CH2I2(3mL)混合物加入亚硝酸异戊酯(888mg,7.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将粗混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化粗产物以提供黄色油状物形式的26-8(230mg)。LCMS：345.05m/z[M+H]+。
在氩气下在室温下向搅拌的3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺(62mg,0.21mmol)和26-8(80mg,0.26mmol)的THF混合物加入iPrMgCl的THF(0.35mL,0.65mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌20min，然后使用EtOAc稀释。使用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭反应。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物并通过制备HPLC将产物混合物进一步纯化以提供黄色固体形式的化合物2607。LCMS：440.25m/z[M+H]+。
化合物2612使用2,6二氯吡啶并通过按照紧密按照针对化合物2607的制备描述的合成路线制备。LCMS：460.05m/z[M+H]+。
实施例26-3
化合物2613的制备
向26-9(300mg,1.0mmol)的DMF(4mL)溶液加入K2CO3(276mg,2.0mmol)和EtI(163mg,1.05mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用EtOAc稀释。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物以提供白色固体形式的26-10。LCMS：327.80m/z[M+H]+。
向26-10(91mg,0.28mmol)和3-甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺(80mg,0.18mmol)的THF(0.28mL)溶液分批加入i-PrMgCl(0.28mL,0.56mmol)的THF溶液。将混合物反应15min并使用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机相，然后真空浓缩以产生粗26-11，通过柱色谱将其纯化以产生纯化26-11(45mg)。LCMS：573.0m/z[M+H]+。
向26-11(70mg,0.122mmol)的二氧六环/H2O(10:1)(1.65mL)溶液加入苯并-噻吩-基硼酸酯(34mg,0.122mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.025mmol)和KOAc(35mg,0.36mmol)。在微波条件下将混合物在120℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗混合物以产生黄色油状物形式的26-12。LCMS：645m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-12(20mg)的DCM(1.0mL)混合物加入TFA(0.1mL)。将混合物搅拌5min，使用EtOAc稀释并使用冷饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭直至pH>7。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的化合物2613。LCMS：525.10m/z[M+H]+。
化合物2614使用N-(2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和乙烯基硼酸酯并通过按照紧密按照针对化合物2613的制备描述的合成路线制备。LCMS：357.10m/z[M+H]+。
化合物2615使用N-(2-(6-溴-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺与7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，随后去除PMB醚并通过按照紧密按照针对化合物2613的制备描述的合成路线制备。LCMS：477.15m/z[M+H]+。
实施例26-4
化合物2616的制备
向搅拌的3,4-二甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-6-乙烯基吡啶-2-基)-2-氧乙基)苯甲酰胺(10mg,0.028mmol)的EtOAc/EtOH(5mL/1.0mL)混合物加入Pd/C(5mg)。将混合物放置在氢气球下并搅拌20min。通过硅藻土塞将粗混合物过滤并使用EtOAc(2×10mL)将塞洗涤几次。将混合物在减压下浓缩并通过制备HPLC纯化以提供白色固体形式的化合物2616。LCMS：359.10m/z[M+H]+。
化合物2617使用2-溴-6-碘代吡啶-3-醇和(溴甲基)环丙烷用作第一烷基化步骤的起始原料并通过按照紧密按照针对化合物2613的制备描述的合成路线制备。LCMS：551.10m/z[M+H]+。
实施例26-5
化合物2618的制备
在室温下向搅拌的N-(2-(4-乙基-6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(30mg,0.06mmol)的HOAc(0.5mL)混合物加入溴(20mg)的DCM(0.25mL)溶液。将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。使用EtOAc稀释混合物并使用Na2S2O3缓慢淬灭。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化粗混合物以提供白色固体形式的化合物2618。LCMS：557.0m/z[M+H]+。
化合物2619在HOAc的存在下使用N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和溴的DCM并通过按照紧密按照针对化合物2618的制备描述的合成路线制备。LCMS：559.0m/z[M+H]+。
实施例26-6
化合物2620的制备
向搅拌的26-13(20mg,0.036mmol)的THF(1mL)混合物加入双(三叔丁基膦)二氯化钯(0)(3.6mg,0.008mmol)和MeZnCl的THF(0.055mL,0.11mmol)溶液。在微波条件下将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并使用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭。将混合物在室温下搅拌20min，然后将层分离。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物混合物以提供无色油状物形式的26-14。LCMS：495.1m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-14(18mg,0.036)的DCM(2mL)混合物加入Dess–Martin高碘酸盐(154mg,0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用5％NaHSO3和饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的化合物2620。LCMS：493.15m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(40mg,0.67mmol)的THF/水(0.5mL/0.05mL)混合物加入NCS(27mg,2mmol)。将混合物在70℃下加热1h，然后使用饱和NaHCO3淬灭。使用EtOAc稀释混合物并使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化粗混合物以提供化合物2621和2622。化合物2621：LCMS：545.10m/z[M+H]+。化合物2622：LCMS：527.1m/z[M+H]+。
实施例26-7
化合物2623的制备
向搅拌的3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(250mg,0.96mmol)和3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺(220mg,0.8mmol)的THF混合物of加入i-PrMgCl(1.7mL,3.36mmol)的THF(2.0M)溶液。将混合物搅拌20min，使用EtOAc稀释并使用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭。将混合物在室温下搅拌20min并将层分离。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的26-15(160mg)。LCMS：304.1m/z[M+H]+。
在TFA(0.01mL)的存在下向搅拌的26-15(160mg,0.37mmol)的CH3CN混合物加入NIS(130mg,0.59mmol)。将混合物在60℃下加热2h，然后冷却至室温。将混合物搅拌20min，使用EtOAc稀释并使用饱和NaHCO3溶液淬灭。将混合物在室温下搅拌20min并将层分离。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗混合物以提供白色固体形式的26-16。LCMS：430.0m/z[M+H]+。
向搅拌的26-16(40mg,0.093mmol)的二氧六环/水(10:1,1.5mL总体积)混合物加入2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(30mg,0.1mmol)、PdCl2(dppf)(12mg,0.014mmol)和KOAc(32mg,0.33mmol)。将混合物在100℃下加热2h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物混合物并通过制备HPLC进一步纯化以提供白色固体形式的化合物2623。LCMS：454.1m/z[M+H]+。
在0℃下向搅拌的N-(2-(4-乙基-6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-氧乙基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10mg,0.02mmol)混合物加入DAST(16mg,0.1mmol)。将混合物在0℃下反应1h，然后升温至室温5min。使用EtOAc稀释混合物并使用冷的饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的化合物2624。LCMS：511.15m/z[M+H]+。
化合物2625使用N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺并通过按照紧密按照针对化合物2624的制备描述的合成路线制备。LCMS：513.10m/z[M+H]+。
化合物2626使用N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-4-(2-羟基-2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺并通过按照紧密按照针对化合物2624的制备描述的合成路线制备。LCMS：543.15m/z[M+H]+。
化合物2627使用N-(2-(6-(3,4-二氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺与DASF的DCM并通过按照紧密按照针对化合物2624的制备描述的合成路线制备。LCMS：507.05m/z[M+H]+。
实施例26-8
化合物2638的制备
向搅拌的26-17(44mg,0.197mmol)的DMF混合物加入HATU(83mg,0.218mmol)和DIPEA(51mg,0.4mmol)。将将混合物在室温下搅拌10min并加入2-氨基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇溶液。将将混合物在室温下搅拌1h，使用EtOAc稀释并使用饱和NaHCO3溶液淬灭。将混合物在室温下搅拌10min并将层分离。使用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物以提供26-18。LCMS：451.05m/z[M+H]+。
向搅拌的26-18(28mg,0.062mmol)的DME/水(10:1,2.2mL)混合物加入Cs2CO3(60mg,0.19mmol)、PdCl2dppf(10mg,0.012mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(11mg,0.062mmol)。在微波辐射下将混合物在110℃下搅拌1h。将粗产物混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗混合物以提供26-19。LCMS：501.15m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-19(30mg,0.06mmol)的DCM(2mL)混合物加入Dess–Martin高碘酸盐(400mg,0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用5％NaHSO3和饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭。使用EtOAc萃取(2×25mL)水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的化合物2638。LCMS：499.15m/z[M+H]+。
化合物2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650和2651在2或3步骤中使用商购苯甲酸和2-氨基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇并通过按照紧密按照针对化合物2638的制备描述的合成路线制备。化合物2641：LCMS：473.10m/z[M+H]+。化合物2642：LCMS：447.05m/z[M+H]+。化合物2643：LCMS：447.05m/z[M+H]+。化合物2644：LCMS：447.05m/z[M+H]+。化合物2645：LCMS：509.05m/z[M+H]+。化合物2646：LCMS：495.10m/z[M+H]+。化合物2647：LCMS：486.05m/z[M+H]+。化合物2648：LCMS：491.05m/z[M+H]+。化合物2649：LCMS：495.05m/z[M+H]+。化合物2650：LCMS：[M+H]495.05。化合物2651：LCMS：[M+H]509.1。
实施例26-9
化合物2652的制备
向搅拌的N-(2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺(80mg,0.14mmol)的二氧六环(2mL,在使用前脱氧)混合物加入碘化亚铜(I)噻吩羧酸酯(5mg)、Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)和Me6Sn2(80mg,0.28mmol)。在微波辐射下将混合物在110℃下加热1h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土塞将粗混合物过滤。使用EtOAc洗涤塞。在减压下浓缩滤液并用于下一步而不进一步纯化。LCMS：645.1m/z[M+H]+。
将粗锡中间体溶于二氧六环(1.0mL)。加入碘化亚铜(I)噻吩羧酸酯(5mg)、Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)和3-氯苯并[d]异噻唑(48mg,0.48mmol)。将混合物在90℃下加热1h，然后冷却至室温。将该混合物直接装载在硅胶柱中以提供PMB保护的醚。在室温下使用TFA的DCM去除PMB醚以提供化合物2652。LCMS：494.05m/z[M+H]+。
实施例26-10
化合物2653的制备
向搅拌的3,5-二碘代-2-甲氧基吡啶-4(1H)-酮(380mg,1mmol)的DMF(3mL)混合物加入K2CO3(301mg,2.2mmol)和碘乙烷(0.12mL,1.51mmol)。将混合物在75℃下搅拌2h，然后冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物并使用饱和NaCl溶液洗涤。使用EtOAc(2×20mL)洗涤水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化粗混合物以提供白色固体形式的26-20。LCMS：406.0m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-20(130mg,0.32mmol)和26-21(55mg,0.19mmol)的THF混合物加入iPrMgCl的THF(0.48mL,0.95mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌10min，使用EtOAc稀释并使用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物混合物以提供白色固体形式的26-22(55mg,73％)。LCMS：375.1m/z[M+H]+。
在室温下向搅拌的26-22(55mg,0.147mmol)的DMF(0.5mL)混合物加入NBS(78.5mg,0.44mmol)。将混合物在70℃下搅拌15min，冷却至室温并使用EtOAc稀释。使用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。使用EtOAc(2×20mL)洗涤水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以提供白色产物形式的26-23(20mg)。LCMS：453.0m/z[M+H]+。
向搅拌的26-23(20mg,0.044mmol)的二氧六环/水(10:1,2.2mL总体积)混合物加入2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(15mg,0.054mmol)、PdCl2(dppf)(13mg,0.018mmol)、KOAc(13mg,0.132mmol)。在微波辐射下将混合物在110℃下加热1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物混合物并通过制备HPLC进一步纯化以提供白色固体形式的化合物2653(2.6mg)。LCMS：525.1m/z[M+H]+。
实施例26-11
化合物2654的制备
向搅拌的N-(2-(4-氯-6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺(30mg,0.044mmol)的二氧六环/水(10:1:2.2mL总体积)混合物加入PdCl2(dppf)(7.3mg,0.01mmol)、KOAc(17mg,0.176mmol)和苯基硼酸(11mg,0.088mmol)。将混合物搅拌并在微波辐射下在110℃下加热1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物混合物以提供PMB醚。在室温下使用TFA的DCM去除PMB醚。在减压下浓缩粗产物并通过制备HPLC纯化以提供白色固体形式的化合物2654(2.6mg)。LCMS：557.15m/z[M+H]+。
实施例27-1
化合物27-13的制备
向27-1(10g,44.0mmol)的DMF(150mL)溶液加入NaH(7.0g,0.177mol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。使用PMBCl(11.67g,0.0748mol)处理溶液并在室温下搅拌过夜。在完成转化后，使用MeOH和H2O淬灭反应，并使用EA萃取。将有机相浓缩以产生27-2(11g,87.2％)。+ESI-MS：m/z 375.9[M+H]+。
向27-2(36g,96mmol)的甲苯(400mL)溶液加入(CH3)6Sn2(47.0g,144.0mmol)。使用氮气将混合物鼓泡并在100℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-3(22g)。+ESI-MS：m/z 414.0[M+H]+。
在0℃下向27-15(30g,134mmol)的无水THF(500mL)溶液分批加入LiAlH4(7.6g,200mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h(通过TLC监测)。使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并使用EA萃取以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-16(22g)。+ESI-MS：m/z 183.0[M+H]+。
向27-16(22g,121mmol)的THF(400mL)溶液加入NBS(25.7g,145mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜(通过TLC监测)。使用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，并使用EA萃取以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-17(23g)。+ESI-MS：m/z 460.9[M+H]+。
在0℃下向27-17(22g,84.6mmol)的无水THF(200mL)溶液分批加入NaH(8.12g,33.85mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。加入MOMCl(27.08g,338.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。使用水淬灭反应并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-4(21g)。+ESI-MS：m/z 304.9[M+H]+。
向27-3(6.36g,15.4mmol)的DMF(50mL)溶液加入27-4(4.7g,15.4mmol)、KF(3.7g,61.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(324mg,0.46mmol)。使用氮气将混合物鼓泡并在100℃下搅拌过夜。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-5(3.8g)。+ESI-MS：m/z 474.1[M+H]+。
向27-5(4.5g,9.51mmol)的THF(30mL)溶液加入10％HCl(30mL)并在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并通过添加饱和NaHCO3溶液将pH调整至7.0。使用EA萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生27-6(2.0g)，将其用于下一步而不需纯化。+ESI-MS：m/z 310.0[M+H]+。
向27-6(1.3g,4.2mmol)的THF(100mL)溶液加入PPh3(1.32g,5.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min。分批加入DIAD(1.01g,5.05mmol)，并将混合物在回流下搅拌4h。真空浓缩混合物以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-7(0.7g)。+ESI-MS：m/z 292.0[M+H]+。
向27-7(600mg,2.06mmol)的DMF(20mL)溶液加入27-8(1.12g,3.10mmol)、KF(494.4mg,8.24mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(43.4mg,0.062mmol)。使用氮气将混合物鼓泡并在100℃下搅拌10h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-9(500mg)。+ESI-MS：m/z 300.0[M+H]+。
在0℃下向27-9(400mg,1.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入DIPEA(689.6mg,5.36mmol)和TMSOTf(891.2mg,4.01mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下1h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机相，并真空浓缩以产生粗27-10。
在0℃下向粗27-10(450mg)的THF/H2O(4:1,20mL)溶液加入NBS(212.8mg,1.21mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h。使用EA萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机层，然后真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-11(650mg)。+ESI-MS：m/z 377.9[M+H]+。
向27-11(600mg,1.6mmol)的THF(50mL)溶液加入NaBH4(300mg,7.96mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2min。使用MeOH(5mL)将溶液非常缓慢地处理10min(通过TLC监测)。使用冰处理混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-12(400mg)。+ESI-MS：m/z 379.9[M+H]+。
在密封管中向27-12(400mg,1.06mmol)的EtOH 20mL溶液加入NH3·H2O(10mL)，并将混合物在100℃下搅拌1h。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生27-13(340mg)。+ESI-MS：m/z 317.1[M+H]+。
向N-(2-(8-氟-6H-苯并[4’,5’]噻吩并[3’,2’:4,5]吡喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.25mmol)的DMSO(3mL)溶液加入IBX(210mg,0.75mmol)，并在30℃下搅拌过夜。通过制备HPLC纯化混合物以产生白色固体形式的2701(30mg)。+ESI-MS：m/z479.1[M+H]+。
实施例27-2
化合物2703的制备
将化合物27-18(200mg,0.318mmol)溶于TFA/DCM(20mL)，并将混合物在室温下搅拌1h(通过TLC监测)。使用EA萃取混合物并使用饱和NaHCO3溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生粗产物，通过制备HPLC将其纯化以产生白色固体形式的化合物2703(28mg)。+ESI-MS：m/z 509.1[M+H]+。
实施例28-1
化合物28-7的制备
将化合物28-1(10g,43.5mmol)、CuI(1.653g,8.7mmol)、L-脯氨酸(2g,17.4mmol)和K2CO3(9g,65.25mmol)加入至Schleck烧瓶。将烧瓶排空气并使用氩气回填，然后加入脱气的DMSO(44mL)。加入(3-氨基丙基)碳酸叔丁基酯(11.35g,65.25mmol)，并将混合物加热至80℃直至完成。使用水淬灭反应，并使用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在低压下浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝4:1)纯化剩余物以产生28-2(8.4g,59％产率)。+ESI-MS：m/z 325.1[M+H]+。
将圆底烧瓶填充28-2(4.6g,14.2mmol)并滴加4M HCl的EtOAc(7mL)。将混合物在0℃下搅拌30min。去除溶剂以产生粗28-3，将其用于下一步而不进一步纯化。
向28-3(3.18g,14.2mmol)的DMF(69mL)溶液加入DIPEA(7.78g,56.8mmol)和CDI(2.53g,15.62mmol)。将混合物在5℃下搅拌2h，然后在90℃下加热10h。使用EtOAc萃取混合物并使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的柱(DCM:MeOH＝50:1)纯化剩余物以产生28-4(6mg,24％)。+ESI-MS：m/z 251.0[M+H]+。
在氩气下，在0℃下向28-4(1.5g,6mmol)的DCM(30mL)溶液加入TEA(2.7mL)和2-氯乙酰基氯(1.2mL,18mmol)。使用水淬灭反应，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝10:1)纯化剩余物以产生28-5(500mg,25％)。+ESI-MS：m/z 327.0[M+H]+。
将化合物28-5(500mg,1.534mmol)和NaN3(398mg,6.136mmol)加入至DMSO(7mL)。将混合物在50℃下搅拌2h。使用EtOAc萃取混合物，使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝3:1)纯化剩余物以产生28-6(260mg,51％)。+ESI-MS：m/z 334.1[M+H]+。
向28-6(100mg,0.3mmol)的MeOH(5mL)溶液加入Pd(OH)2(6mL)和一滴AcOH。在H2环境下将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤并将滤液溶于EtOAc。使用NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液，在Na2SO4上干燥，并浓缩。粗28-7用于下一步而不进一步纯化。
向3,4-二甲氧基苯甲酸(110mg,0.6mmol)的DIPEA(0.2mL)和DMF(1mL)溶液加入HATU(230mg,0.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌30min。加入化合物28-7(93mg,0.3mmol)。将混合物在40℃下搅拌10h。使用水淬灭反应并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以产生化合物2800(32mg,22％)。+ESI-MS：m/z 471.8[M+H]+。
实施例28-2
化合物2801的制备
化合物28-10(60mg,25％)使用3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸并通过按照紧密按照针对化合物2800的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 622.1[M+H]+。
向28-10(60mg,0.1mmol)的DCM(2mL)和H2O(0.2mL)溶液加入DDQ(45mg,0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物溶于DCM(30mL)，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤。使用盐水洗涤有机相，并在Na2SO4上干燥，并在低压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生化合物2801(12mg,25％)。+ESI-MS：m/z 501.8[M+H]+。
实施例28-3
化合物2802的制备
将化合物28-8(10g,43.5mmol)、CuI(1.653g,8.7mmol)、L-脯氨酸(2g,17.4mmol)和K2CO3(9g,65.25mmol)放入Schlenk烧瓶。将烧瓶排空气并使用氩气回填，然后加入脱气的DMSO(44mL)。加入PMBNH2(3-氨基丙基)氨基甲酸酯(12g,87.60mmol)并将混合物加热至80℃。使用水淬灭反应，并使用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝4:1)纯化剩余物以产生28-9(5.5g,43％产率)。+ESI-MS：m/z 288.1[M+H]+。
将圆底烧瓶填充28-9(1.44g,5.0mmol)和THF(10mL)，并滴加28-10的THF(7mL)。将混合物在0℃下搅拌30min。去除溶剂以产生粗28-11，将其用于下一步而不进一步纯化。+ESI-MS：m/z 406.8[M+H]+。
向28-11(2.03g,5.0mmol)的DMF(10mL)溶液加入NaN3(680mg,10.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。使用EtOAc萃取混合物并使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩以产生28-12。+ESI-MS：m/z 414.1[M+H]+。
在室温下向28-12(2.07g,5mmol)的DMF(30mL)溶液加入K2CO3(1.33g,10mmol)和MeI(1.41g,10mmol)。将混合物在50℃下搅拌直至起始原料消耗。使用水淬灭反应，并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝10:1)纯化剩余物以产生28-13(190mg,90％)。+ESI-MS：m/z 428.1[M+H]+。
向28-13(85mg,0.2mmol)的MeOH(10mL)溶液加入Pd/C(10mg)和一滴浓HCl。在H2环境下将混合物搅拌在室温下1h。将混合物过滤并将滤液溶于EtOAc。使用NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液，在Na2SO4上干燥，并浓缩。粗28-14用于下一步而不进一步纯化。+ESI-MS：m/z 401.8[M+H]+。
向取代的苯甲酸(66mg,0.2mmol)的DIPEA(0.2mL)和DMF(5mL)溶液加入HATU(115mg,0.3mmol)。将混合物在40℃下搅拌30min，然后加入28-14(80mg,0.2mmol)。将混合物在40℃下搅拌1h。使用水淬灭混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶纯化粗产物以产生28-15(135mg,90％)。+ESI-MS：m/z 715.9[M+H]+。
向28-15(140mg,0.2mmol)的DCM(4mL)和TFA(2mL)溶液加入Et3SiH(1mL)。将混合物在0℃下搅拌1h。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以产生化合物2802(57mg,60％)。+ESI-MS：m/z 475.8[M+H]+。
化合物2803(57mg,60％)使用28-8和甲胺盐酸盐并通过按照紧密按照针对化合物2802的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 489.9[M+H]+。
实施例29-1
化合物29-2的制备
化合物29-1根据第2012/034526号PCT公开的步骤制备，其通过引用并入本文用于制备29-1的限制目的。
向29-1(1.6g,7.11mmol)的DMF/H2O(30mL)溶液加入二氧硼戊环(1.98g,7.11mmol)和KF(3.7g,61.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(150mg,0.21mmol)和K2CO3(1.96g,14.22mmol)。使用氮气将混合物鼓泡并在90℃下搅拌过夜。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生29-2(1.4g)。+ESI-MS：m/z 342.0[M+H]+。
实施例29-2
化合物2900的制备
向29-2(500mg,1.47mmol)的MeOH/DMF(10mL)溶液加入Pd/C(200mg)，并在氢气球下将混合物在室温下搅拌1h。真空浓缩混合物以产生29-3(250mg)。+ESI-MS：m/z 312.0[M+H]+。
向29-3(150mg,0.48mmol)的DCM(30mL)溶液加入Et3N(97.4mg,0.96mmol)和3,4-二甲氧基苯甲酰氯(96mg,0.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。真空浓缩混合物以产生粗产物，通过TLC和制备HPLC将其纯化以产生化合物2900(4.0mg)。+ESI-MS：m/z 476.1[M+H]+。
实施例29-3
化合物2901的制备
向29-2(400mg,1.17mmol)的DMF(100mL)溶液加入K2CO3(684g,4.69mmol)和CH3I(668mg,4.69mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜(通过LCMS监测)。真空浓缩混合物以产生粗产物，通过柱色谱将其纯化以产生29-4(350mg)。+ESI-MS：m/z 356.0[M+H]+。
化合物2901使用29-4并通过按照紧密按照针对化合物2900的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 489.9[M+H]+。
实施例30-1
化合物3000的制备
将化合物30-1(1.08g,5mmol)、二氧硼戊环(1.526g,5.5mmol)、K2CO3(1.03g)和Pd(dppf)Cl2(366mg,0.5mmol)溶于二氧六环(10mL)和H2O(5mL)，并在氩气下将混合物在90℃下搅拌10h。去除溶剂以产生粗产物。通过硅胶上的柱(PE:EA＝10:1)纯化剩余物以产生30-2(440mg,30.6％)。+ESI-MS：:m/z 288.0[M+H]+。
向30-2(220mg,0.8mmol)的MeOH(3mL)和H2O(1mL)溶液加入KOH(67mg,1.2mmol)。将混合物回流1h，并在低压下浓缩。将剩余物溶于H2O和EtOAc，并通过添加HCl溶液(2M,0.5mL)酸化至pH(3-4)。在低压下浓缩有机相以产生30-3(200mg,91.5％)。+ESI-MS：m/z 274.0[M+H]+。
向30-3(100mg,0.37mmol)、2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(108mg,0.55mmol)、DIPEA(0.2mL)的DMF(1.5mL)溶液加入HATU(209mg,0.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌10h。通过制备TLC纯化(PE:EA＝1:1)混合物以产生化合物3000(40mg,24％)。+ESI-MS：m/z 474.9[M+Na]+。
向化合物3000(40mg,0.09mmol)的DCM(4mL)溶液加入DMP(115mg,0.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。使用饱和Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3洗涤混合物。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶上的柱(PE:EA＝1:1)纯化剩余物以产生化合物3001(15mg,30％)。+ESI-MS：m/z 450.9[M+H]+。
实施例31-1
化合物3100的制备
化合物31-1根据Murty等人，Letters in Drug Design&Discovery(药物设计和发现通讯)(2012)9(3):276-281的步骤制备，其通过引用并入本文用于制备31-1的限制目的。
在25℃下向31-1(100mg,0.36mmol)、HATU(200mg,0.52mmol)和DIPEA(140mg,1.08mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入31-2(76mg,0.36mmol)。将溶液在该温度下搅拌8h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(30mL×2)稀释，并使用EA萃取(30mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3100(8mg)。+ESI-MS：:m/z 452.0[M+H]+。
实施例31-2
化合物3101的制备
向31-3(1.0g,4.6mmol)和二氧硼戊环(1.6g,5.7mmol)的二氧六环(10mL)溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(50mg,0.06mmol)和新制备的K2CO3溶液(0.95g的2mL的水)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下在油浴中将混合物在70℃下搅拌2h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶上将剩余物层析以产生白色固体形式的31-4(0.9g)。+ESI-MS：m/z＝287.7[M+H]+。
向31-4(0.9g,3.1mmol)的MeOH(5mL)溶液加入NaOH(5mL,2.5MNaOH的H2O)。将溶液在60℃下搅拌1h。在将溶剂蒸发至少体积后，加入H2O(50mL)并使用DCM萃取(2×20mL)溶液。在冰水浴上冷却水相。通过添加25％v/v HCl将pH调整至7。将沉淀过滤并在真空下干燥以产生白色固体形式的31-5(700mg)。+ESI-MS：m/z＝273.8[M+H]+。
在25℃下向31-5(600mg,2.2mmol)、HATU(1.1g,2.9mmol)和DIPEA(700mg,5.4mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入31-6(400mg,2.7mmol)。将溶液在该温度下搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(40mL×2)稀释，并使用EA萃取(50mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。通过在硅胶柱上的层析纯化剩余物以产生白色固体形式的31-7(800mg)。+ESI-MS：m/z＝401.9[M+H]+。
在0℃下向31-7(800mg,2.0mmol)的EtOAc(10mL)溶液加入HCl/EA(8mL)。将溶液在25℃下搅拌1h，使用TLC监测。沉淀形成并通过过滤收集。使用EA洗涤固体以产生白色固体形式的31-8(800mg)。+ESI-MS：m/z＝302.0[M+H]+。
在25℃下向3,4-二甲氧基苯甲酸(60mg,0.33mmol)、HATU(180mg,0.47mmol)和DIPEA(120mg,0.95mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入31-8(100mg,0.33mmol)。将溶液在该温度下搅拌8h，然后使用1.0NNaHCO3水溶液(50mL×2)稀释，并使用EA萃取(50mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3101(40mg)。+ESI-MS：m/z＝466.1[M+H]+。
实施例31-3
化合物3102的制备
在25℃下向3,4-二甲氧基苯甲酸(1.82g,10mmol)、HATU(4.5g,11.8mmol)和DIPEA(3.8g,29.4mmol)的无水DCM(10mL)溶液加入31-6(1.47mg,10.0mmol)。将溶液在该温度下搅拌10h，然后使用1.0NNaHCO3水溶液(80mL×2)稀释，并使用EA萃取(80mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的31-9(1.8g)。+ESI-MS：m/z＝311.1[M+H]+。
在0℃下向溶液31-9(800mg,2.6mmol)的EA(10mL)加入HCl/EA(8mL)。将溶液在25℃下搅拌1h，使用TLC监测。沉淀形成并通过过滤收集。使用EA洗涤固体以产生白色固体形式的31-10(500mg)。+ESI-MS：m/z＝211.1[M+H]+。
在25℃下向31-11(130mg,0.48mmol)、HATU(250mg,0.65mmol)和DIPEA(200mg,1.55mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入31-10(100mg,0.48mmol)。将溶液在该温度下搅拌8h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(30mL×2)稀释，并使用EA萃取(30mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3102(60mg)。+ESI-MS：m/z＝466.1[M+H]+。
实施例31-4
化合物3103的制备
在密封管中，将31-9(1.0g,3.2mmol)、K2CO3(1.7g,12mmol)和CH3I(2.3g,16mmol)的DMF混合物在70℃下搅拌8h。使用EA稀释混合物。使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并在低压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的31-12(800mg)。+ESI-MS：m/z＝325.1[M+H]+。
在0℃下向31-12(800mg,2.4mmol)的EA(10mL)溶液加入HCl/EA(8mL)。将溶液在25℃下搅拌1h，使用TLC监测。沉淀形成并通过过滤收集。使用EA洗涤固体以产生白色固体形式的31-13(400mg)。+ESI-MS：m/z＝225.1[M+H]+。
在25℃下向31-11(100mg,0.37mmol)、HATU(250mg,0.65mmol)和DIPEA(200mg,1.55mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入31-13(80mg,0.38mmol)。将溶液在该温度下搅拌8h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液(30mL×2)稀释并使用EA萃取(30mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3103(120mg)。+ESI-MS：m/z＝480.1[M+H]+。
实施例32-1
化合物3200的制备
向32-1(196mg,1.0mmol)、1,4-二溴丁烷-2,3-二酮(241mg,1.0mmol)的DCM(3mL)溶液加入AgOTf(255mg,1.0mmol)。在微波辐射下将反应在80℃下进行15min。在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱(PE/EA)纯化剩余物为32-2(270mg,80％)。+ESI-MS：m/z 339.9[M+H]+。
向32-2(340mg,1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液分批加入NaBH4(380mg,10mmol)直至起始原料消耗。在减压下去除挥发物，并通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以产生32-3(340mg,99％)。+ESI-MS：m/z 341.9[M+H]+。
将化合物32-3溶于EtOH/NH4OH(10mL/10mL)。在高压釜中密封后，将混合物在90℃下搅拌10h，然后使用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥有机相，并在低压下浓缩以产生32-4。+ESI-MS：m/z 279.0[M+H]+。
将羧酸(90mg,0.5mmol)、胺(140mg,0.5mmol)和三乙胺(1mmol)溶于DMF(15mL)，并将HATU(380mg,1mmol)加入至溶液。在15-30min后，加入饱和NaCl溶液(100mL)。使用EtOAc(3×10mL)萃取溶液。使用2N HCl和5％NaHCO3洗涤合并的有机物。在MgSO4上干燥有机相，并在低压下浓缩以产生粗产物。通过使用EtOAc/PE(1/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化粗产物以产生32-5(100mg,48％)。+ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
向32-5(88mg,0.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入DMP(170mg,0.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。在后处理后，将溶液浓缩以产生粗产物。通过硅胶柱色谱(PE/EA)纯化剩余物以产生化合物3200(62mg,70％)。+ESI-MS：m/z 441.0[M+H]+。
实施例32-2
化合物3201的制备
将32-6(2.59g,0.01mol)的NH3/MeOH(20mL)溶液在室温下搅拌30min。通过旋转蒸发仪去除溶剂。将剩余物，32-7用于下一步。
在微波辐射下将32-7(2.44g,0.01mol)32-8(2.73g,0.01mol)和AgSbF6(5.14g,0.015mol)的DME(20mL)混合物在120℃下搅拌2h。将混合物过滤。通过旋转蒸发仪浓缩滤液以产生粗32-9(5g)，将其用于下一步而不进一步纯化。
向32-9(5g)的EtOAc(10mL)溶液加入HCl-EtOAc(30mL)。将溶液搅拌10h。通过旋转蒸发仪浓缩溶剂。通过制备HPLC纯化产物以产生32-10(250mg)。ESI-MS：m/z 278.8[M+H]+。
向32-10(145mg,0.8mmol)的DMF(10mL)溶液加入HATU(343mg,0.9mmol)、DIEA(155mg,1.2mmol)并搅拌5min。加入3,4-二甲氧基苯甲酸(250mg,0.8mmol)并将混合物搅拌5h。将水(100mL)倒入溶液中，并将固体沉淀。通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化固体以产生32-11(158mg,45％)。ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
在0℃下向32-11(158mg,0.35mmol)的干燥DCM(5mL)溶液加入DMP(300mg,0.7mmol)并将混合物搅拌1h(通过TLC监测)。通过制备HPLC纯化产物以产生化合物3201(15mg,产率10％)。+ESI-MS：m/z440.9[M+H]+。
实施例33-1
化合物3300的制备
在0℃下向33-1(2g,11mmol)的THF(20mL)和MeOH(2mL)溶液加入NaBH4(386mg,11.2mmol)，将混合物搅拌30min(通过TLC监测)。通过添加H2O淬灭反应并通过EA萃取。通过盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生33-2(1.5g,75％)。
向33-2(1.09g,6mmol)的DCM(10mL)溶液加入PBr3(2mL)，并将混合物在室温下搅拌30min。使用水淬灭溶液并使用DCM萃取。在Na2SO4上干燥有机相并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生33-3(0.5g,34％)。
在0℃下向33-3(490mg,2mmol)的THF(5mL)溶液加入NaH(96mg,4mmol)。将溶液在0℃下搅拌30min。加入化合物33-4(294mg,2mmol)(根据Hunt等人，Org.Lett.(2009)11(22):5210-5213制备的，其通过引用并入本文用于制备33-4的限制目的)。将溶液在室温下搅拌30min。使用H2O洗涤混合物并使用EA稀释。通过盐水洗涤溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生粗33-5(400mg,64.0％)。
将33-5(311mg,1mmol)的EA(2mL)溶液加入EA/HCl(2mL)。将溶液搅拌30min。收集固体以产生33-6(247mg,100％)。
在25℃下向33-7(100mg,0.37mmol)、HATU(172mg,0.45mmol)和DIPEA(117mg,0.909mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入33-6(100mg0.404mmol)。将溶液在该温度下搅拌10h，使用1.0N NaHCO3水溶液(40mL×2)稀释，并使用EA萃取(20mL×2)。通过盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生化合物3300(20mg,11.7％)。+ESI-MS：m/z 463.1[M+H]+。
实施例33-2
化合物3302的制备
在室温下向33-13(190mg,0.30mmol)的THF(5mL)溶液加入NaBH4(20mg,0.6mmol)。加入MeOH(1mL)，并将混合物在20℃下搅拌1h。通过凝胶上的柱色谱(PE)纯化剩余物以提供33-14(190mg,99％)。
向33-14(190mg,0.3mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(0.5mL)和H2O2(0.2mL,30％,2eq)，并将混合物搅拌30min。使用饱和NaHCO3溶液中和混合物，并使用DCM萃取(10mL×3)。将溶液浓缩以产生粗33-15(200mg)，将其用于下一步而不进一步纯化。+ESI-MS：m/z 625.0[M+H]+。
向33-15(200mg,0.3mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入DMP(170mg,0.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。在后处理后，获得33-16并用于下一步而不进一步纯化。
向33-16(200mg,0.3mmol)的MeOH(10mL)溶液加入一滴浓HCl(lmL)。将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。剩余物的后处理和浓缩提供化合物3302。通过制备HPLC纯化产生化合物3302(13mg,7％)。+ESI-MS：m/z 526.9[M+H]+。
向搅拌的N-(2-(4-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)-2-羟基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(96mg,0.2mmol)的DCM(10mL)溶液加入DMP(170mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌直至起始原料消耗。使用二氯甲烷(20mL)稀释混合物，并使用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液洗涤。在无水MgSO4上干燥有机相，并浓缩以产生粗产物。通过硅胶柱色谱(PE/EA)纯化剩余物以产生化合物3401(74mg,80％)。+ESI-MS：m/z 482.9[M+H]+。
化合物3500使用3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯和2,3-二氟苯甲醛并通过按照紧密按照针对化合物200的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物3500(168.9mg,35.2％)。+ESI-MS：m/z 456.1[M+H]+。
化合物3501使用3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯和2,3-二氟苯甲醛并通过按照紧密按照针对化合物200的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物3501(76.4mg,14.9％)。+ESI-MS：m/z 456.0[M+H]+。
实施例34-1
化合物3800的制备
向38-1(3g,14mmol)和硼酸(2.5g,14mmol)的二氧六环/H2O(30mL/5mL)溶液加入Pd(dppf)Cl2(1.02g,1.4mmol)和Cs2CO3(6.8g,21mmol)。将体系脱气，然后填充氮气3次。在氮气下在油浴中将混合物在80℃下搅拌2h。将溶液冷却至室温，使用EA稀释并从水层中分离。通过盐水洗涤EA溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化剩余物以产生38-2(2g,47.9％)。
在0℃下向38-2(2g,6.7mmol)的MeOH/DCM(20mL/20mL)溶液缓慢加入NaBH4(510mg,13.4mmol)。将溶液搅拌10min并加热至50℃并搅拌2h。使用H2O淬灭溶液并使用EA萃取。将溶液浓缩以产生粗38-3(1.81g,100％)。
在室温下向38-3(1.81g,6.7mmol)的DMF溶液加入咪唑(1.36g,1.34mmol)。加入TBSCl(201mg,1.34mmol)。将溶液搅拌18h。使用水洗涤溶液并使用EA萃取。将有机相浓缩以产生38-4(1.8g,70.0％)。ESI-LCMS：m/z＝385.9[M+H]+。
化合物38-10使用38-4并通过按照紧密按照针对化合物1200的制备描述的合成路线制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ＝8.00(d,J＝5.51Hz,1H)7.87(br.s.,1H)7.78(s,1H)7.81(s,1H)7.34(s,1H)7.26(d,J＝8.38Hz,1H)7.14(t,J＝8.71Hz,1H)6.92(br,1H)6.74(d,J＝8.38Hz,1H)5.13(d,J＝4.41Hz,2H)4.72(s,2H)3.71-3.85(m,5H)1.09(br,1H),0.83(s,10H)0.46-0.56(m,2H),0.19-0.30(m,2H),0.00(s,7H)。
在室温下向38-10(100mg,0.163mmol)的二氧六环(2mL)溶液加入浓HCl(2mL)并将混合物搅拌30min。通过NaHCO3水溶液淬灭溶液并通过EA萃取。通过盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC(FA)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3800(30mg,37.0％)。+ESI-MS：m/z 498.9[M+H]+。
实施例35-1
化合物3900的制备
将圆底烧瓶填充39-1(1.45g,10.0mmol)的THF(20mL)。滴加1-氯-2-异氰酸基乙烷(1.2g,11mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。加入NaH(400mg,10mmol,60％的矿物油)。将混合物在50℃下搅拌3h。使用MeOH淬灭反应，并使用EA(50mL)稀释。使用盐水洗涤溶液。在无水MgSO4上干燥有机溶液，并在低压下浓缩。通过层析纯化剩余物以产生39-2(1.04g,50％)。+ESI-MS：m/z 214.9[M+H]+。
将圆底烧瓶填充39-2(214mg,1.0mmol)、2-氯乙酸酐(340mg,2eq)的PhMe(20mL)。将混合物在120℃下搅拌3h。真空去除溶剂。通过硅胶上的柱(PE:EA＝5:1)纯化剩余物以产生39-3(260mg,90％)。+ESI-MS：m/z 291.1[M+H]+。
化合物3900使用39-3并通过按照紧密按照针对化合物2800的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 465.8[M+H]+。
实施例35-2
化合物3901的制备
化合物39-7使用2-氯-4-碘代-3-(甲氧基甲氧基)吡啶并通过按照紧密按照针对化合物1200的制备描述的合成路线制备。
向粗39-7(150mg,0.226mmol)的DCM(20mL)溶液加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。使用水洗涤溶液并使用EA萃取。在无水MgSO4上干燥有机层，并在低压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生化合物3901(29mg,8.7％)。+ESI-MS：m/z 496.9[M+H]+。
化合物3903使用2-氨基-1-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇并通过按照紧密按照针对化合物1310的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 569.9[M+H]+。
化合物4002使用N-(2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧乙基)-3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺和7-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚并通过按照紧密按照针对化合物1300的制备描述的合成路线制备。+ESI-MS：m/z 508.3[M+H]+。
化合物4100使用3,4-二甲氧基苯甲酸和苯并[b]噻吩-3-胺并通过按照紧密按照针对化合物200的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4100。ESI-LCMS：m/z＝371.0[M+H]+。
实施例36-1
化合物4101的制备
向41-1(3.0g,16.5mmol)的DCM(50mL)溶液加入HATU(9.4g,24.7mmol)和DIPEA(8.4g,65.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。使用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.0g,24.7mmol)处理混合物。然后将混合物在室温下搅拌15h。使用水洗涤混合物并将有机层分离。在硫酸钠上干燥有机相并浓缩至干燥。通过硅胶上的柱层析(PE:EA＝50:1至10:1)纯化剩余物以提供白色固体形式的41-2(3.2g,60.3％)。+ESI-LCMS：m/z＝324.9[M+H]+。
将化合物41-2(3.2g,9.7mmol)溶于HCl/EtOAc(6.0M,60mL)并在室温下搅拌15h。将混合物浓缩至干燥。将剩余物溶于水，使用饱和Na2CO3碱化，使用EA萃取并通过硅胶上的柱层析(洗脱液：PE:EA＝20:1至2:1)纯化以产生白色固体形式的41-3(1.9g,87％)。+ESI-LCMS：m/z＝224.9[M+H]+。
向41-3(450mg,2.00mmol)和苯并[b]噻吩-3-甲醛(350mg,1.85mmol)的ClCH2CH2Cl(10mL)溶液加入NaBH4(150mg,3.95mmol)，并将混合物在50℃下搅拌15h。使用水(10mL)淬灭反应。将有机层分离，使用饱和NH4Cl洗涤并在Na2SO4上干燥。在低压下浓缩有机溶剂。通过硅胶上的柱层析(洗脱液：PE:EA＝20:1至1:1)最终纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物4101(236mg,29.8％)。ESI-LCMS：m/z＝371.0[M+H]+。
化合物4102(30mg,2.6％)使用3,4-二甲氧基苯甲酸和1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮并通过按照紧密按照针对化合物200的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4102。+ESI-MS：m/z 436.9[M+MeCN]+。
实施例36-2
化合物4103的制备
向41-4(6g,37mmol)的MeOH(25mL)和H2O(250Ml)溶液加入KMnO4(23g,145mmol)。将混合物在80℃下搅拌13h。将混合物过滤，并将滤液浓缩，并使用2N HCl溶液酸化至pH＝3.0。通过过滤收集沉淀并使用H2O洗涤以产生41-5。ESI-LCMS：m/z＝178.9[M+H]+。
将41-5(1.5g,8.4mmol)和SOCl2(5g,42mmol)的混合物回流4h。在减压下去除过量的SOCl2并将剩余物浓缩以产生粗41-6，将其用于下一步而不需纯化。
向41-6(1.5g,7.6mmol)的二氧六环(3mL)溶液滴加2-肼基-2-氧乙酰胺(0.79g,7.6mmol)和NaHCO3(0.64g,7.6mmol)的二氧六环(30mL)混合物。将混合物回流4h，并热过滤。真空浓缩滤液以提供粗41-7，将其用于下一步而不需纯化。ESI-LCMS：m/z＝263.9[M+H]+。
将41-7的POCl3(20mL)悬浮液加热至100℃3h。将POCl3真空蒸发。使用EA(50mL)稀释混合物，并使用冰冷却的饱和NaHCO3溶液中和。在硫酸钠上干燥有机层并浓缩以产生粗41-8，将其用于下一步而不需纯化。ESI-LCMS：m/z＝227.8[M+H]+。
在氢气(15psi)下将41-8(220mg,0.97mmol)、浓HCl(3mL)和Pd/C(100mg)的EtOH(15mL)混合物搅拌13h。将混合物在硅藻土垫上过滤并将滤液真空浓缩。通过DCM和水稀释剩余物。通过NaOH水溶液(5N)将水相碱化，并使用DCM萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机相，并在低压下浓缩以产生粗41-9，将其用于下一步而不需纯化。
向3,4-二甲氧基苯甲酸(24mg,0.13mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)和DIPEA(45mg,0.35mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入41-9(30mg,0.13mmol)。将溶液在室温下搅拌10h，然后使用1.0N NaHCO3水溶液稀释。使用DCM萃取混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生化合物4103(15mg,30％)。ESI-LCMS：m/z＝396.0[M+H]+。
化合物4104(4mg,2.1％)使用3,4-二甲氧基苯甲酸、(3-硝基-苯基)-肼和苯基-乙醛并通过按照紧密按照针对化合物200的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4104。+ESI-MS：m/z 430.2[M+H]+。
实施例36-3
化合物4105的制备
向搅拌的乙炔基三甲基硅烷(667mg,6.79eq)的DMF(5mL)溶液加入氢化钠(296mg,7.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。分批加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(41-10,1.0g,6.17mmol)。将混合物在室温下搅拌大于2h，然后使用水淬灭。使用EA萃取混合物，并在低压下浓缩。通过硅胶(PE/EA＝5/1)纯化剩余物以产生41-11(600mg,37％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ＝7.87-7.3(m,3H),7.42-7.34(m,2H),4.93(s,1H),0.22(s,9H)。
向41-11(0.6g,2.3mmol)的DCM溶液加入PCC(993mg,4.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌大于4h。使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。使用DCM萃取溶液，并在低压下浓缩。通过硅胶(PE/EA＝8/1)纯化剩余物以产生41-12(200mg,34％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ＝8.76-7.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(s,1H),7.88-7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.49(t,J＝3.6Hz,1H),7.46-7.42(t,J＝3.6Hz,1H),0.32(s,9H)。
向41-12(0.1g,0.387mmol)的EtOH(5mL)溶液加入N-(2-肼基-2-氧乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(98mg,0.387mmol)，并将混合物在室温下搅拌大于6h。然后将混合物缓慢加热至70℃2h。在低压下浓缩混合物。通过制备HPLC纯化剩余物以产生化合物4105(20mg,10％)。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
实施例37-1
化合物4200A的制备
将42-1(6.00g,19.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(133mg,0.19mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.0mL,17.7mmol)的1,4-二氧六环(55mL)混合物脱气并加热至90℃。在1.5h后，使用EtOAc稀释混合物。使用盐水将有机部分洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至85:15)的层析提供浅黄色固体形式的42-2(2.36g,54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(s,3H)3.99(s,3H)7.66(d,J＝8.28Hz,1H)8.01(d,J＝8.53Hz,1H)。
将42-2(2.36g,10.3mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(2.70g,15.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(500mg,0.721mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,12.9mL,25.7mmol)的DCE(30mL)混合物脱气并加热至85℃。在1h后，使用DCM稀释混合物并通过硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)的层析产生白色固体形式的42-3(1.70g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 2.65(s,3H)3.98(s,3H)7.55(t,J＝8.91Hz,1H)7.75(d,J＝8.78Hz,1H)7.96-8.08(m,2H)8.16(dd,J＝7.40,2.13Hz,1H)。
将Br2(500uL,10.0mmol)加入至已经预冷却至0℃的42-3(1.70g,6.1mmol)的30％HBr-乙酸(6.6mL)混合物。将混合物在0℃下搅拌1h，然后使其达到室温并搅拌1.5h。将混合物倒入冷饱和NaHCO3水溶液。使用DCM将水部分萃取两次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下去除挥发物。剩余物(环己烷-DCM,75:25至60:40)的层析提供白色固体形式的42-4(935mg,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm3.99(s,3H)5.08(s,2H)7.55(t,J＝9.03Hz,1H)7.77-7.81(m,1H)8.03-8.11(m,2H)8.21(dd,J＝7.40,2.13Hz,1H)。
将NaBH4(109mg,2.86mmol)加入至已经预冷却至0℃的42-4(930mg,2.60mmol)的MeOH(20mL)溶液。使混合物升温至室温。在30min后，加入1M HCl水溶液并在减压下去除甲醇部分。使用DCM将水相萃取3次。使用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗42-5(887mg)用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.74(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H)3.83-3.93(m,4H)4.81-4.93(m,1H)5.96(d,J＝5.2Hz,1H)7.44-7.54(m,2H)7.63(d,J＝8.5Hz,1H)7.98(ddd,J＝8.7,4.9,2.1Hz,1H)8.12(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H)。
将42-5(870mg)的7M NH3-MeOH(28mL)混合物在室温下搅拌36h。在减压下去除挥发物。通过反相色谱(水-CH3CN,80:20至60:40)纯化剩余物以提供白色固体形式的42-6(472mg,61％两个步骤的产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 3.03(dd,J＝12.7,8.9Hz,1H),3.27(dd,J＝12.7,3.4Hz,1H),3.90(s,3H),4.79-4.92(m,1H),6.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.57(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.84(m,1H),7.90(br.s.,2H),7.98(ddd,J＝8.7,4.9,2.3Hz,1H),8.10(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H)。
将42-6(50.0mg,0.168mmol)、EDC(48.0mg,0.252mmol)、HOBT(34.0mg,0.252mmol)、TEA(50uL,0.336mmol)和酸(0.201mmol)的DCM(1mL)混合物在室温下搅拌1h。使用1M HCl水溶液洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。化合物42-7用于下一步而不进一步纯化。
将Dess-Martin高碘酸盐(0.252mmol)加入至42-7的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入1:1饱和NaHCO3水溶液-饱和Na2S2O3水溶液。将混合物在室温下搅拌30min并将层分离。使用水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。剩余物的层析提供化合物4200A。
化合物4201通过偶联42-6与4-(3-甲基-1,2,4-氧杂二唑-5-基)苯甲酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得浅白色固体形式的化合物4201(10％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z 481.15[M+H]+。
化合物4202通过偶联42-6与5-甲基-1,2-噁唑-3-羧酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4202(31％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：404.10[M+H]+。
化合物4203通过偶联42-6与2-甲氧基吡啶-4-羧酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得浅黄色固体形式的化合物4203(14％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：430.21[M+H]+。
化合物4204通过偶联42-6与2-甲基吡啶-4-羧酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得浅白色固体形式的化合物4204(24％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：414.10[M+H]+。
化合物4205通过偶联42-6与嘧啶-4-羧酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得浅黄色固体形式的化合物4205(25％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：401.15[M+H]+。
化合物4206通过偶联42-6与4-(三氟甲基)苯甲酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得浅白色固体形式的化合物4206(48％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：467.18[M+H]+。
化合物4207通过偶联42-6与4-甲氧基苯甲酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4207(61％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：429.22[M+H]+。
化合物4208通过偶联42-6与3-甲氧基-4-硝基苯甲酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4208(70％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：474.20[M+H]+。
化合物4209通过偶联42-6与3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4209(52％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：497.09[M+H]+。
化合物4210通过偶联42-6与5-氟吡啶-3-羧酸随后DMP氧化并通过按照紧密按照针对化合物4200A的制备描述的合成路线制备。获得白色固体形式的化合物4210(31％两个步骤的产率)。UPLC/MS(ES+)，m/z：418.16[M+H]+。
实施例37-2
化合物4212的制备
向3-甲氧基-4-碘代苯甲酸甲酯(250mg,0.85mmol)的甲苯(2mL)溶液加入吡咯烷酮(150mg,1.7mmol)、磷酸钾(0.55g,2.2mmol)、xantphos(25mg,0.43mmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(40mg,0.43mmol)。将混合物在110℃下加热3h。然后，使用EA稀释混合物。使用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生42-15(0.178g,83％)。LC/MS：[M+H]478.10。
在25℃下向42-15(0.178g,0.72mmol)的甲醇(6mL)溶液加入NaOH(2.0M,2.0ml)。将溶液搅拌15h，使用2N HCl酸化并使用EA萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相以产生42-16(0.152g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(dd,J＝1.77,8.22Hz,1H),7.51(d,J＝1.77Hz,1H),7.30(d,J＝8.22Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(t,J＝7.04Hz,2H),2.55(t,J＝8.02Hz,2H),2.0-2.3(m,2H)。
向42-16(0.152g,0.65mmol)、42-17(0.19g,0.65mmol)、HATU(0.37g,0.97mmol)的DMF(1mL)溶液加入DIEA(0.23ml,1.3mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。使用EA稀释混合物。使用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化剩余物以产生42-18(0.172g,51％)。LC/MS：[M+H]478.10。
将Dess-Martin高碘酸盐(220mg,0.50mmol)加入至42-18(172mg,0.34mmol)的CH2Cl2溶液，并将混合物搅拌2h。使用CH2Cl2稀释混合物并使用饱和Na2CO3和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的层析(EA/己烷)纯化粗产物以产生白色固体形式的化合物4212(77mg,45％)。LC/MS：[M+H]512.10。
实施例37-3
化合物4216的制备
向42-22(200mg,0.275mmol)的THF(5mL)混合物加入42-23(41.2mg,0.42mmol)、Et3N(110.46mg,1.09mmol)、CuI(1.04mg,0.0055mmol)和Pd(PPh3)4(6.34mg,0.0055mol)。使用氮气将混合物鼓泡并在室温下搅拌1h。使用水洗涤混合物并使用EA萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩。通过柱色谱纯化剩余物以提供42-24(130mg,66.9％)。+ESI-MS：m/z：699.2[M+H]+。
将向42-24(110mg,0.158mmol)的DCM(10mL)溶液加入DMP(135mg,0.315mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用水洗涤溶液并使用EA萃取。在硫酸钠上干燥有机层，真空浓缩以产生目标剩余物，通过柱色谱将其纯化以产生白色固体形式的目标42-25(100mg,90.8％)。+ESI-MS：m/z：670.2[M+H]+。
向42-25(140mg,0.20mmol)的MeOH/THF(1:1,4mL)溶液加入KF(13.99mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。使用水稀释混合物，并使用EA萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并真空浓缩以产生白色固体形式的42-26(120mg,96.0％)。+ESI-MS：m/z:625.1[M+H]+。
向42-26(110mg,0.18mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(3mL)，并在室温下搅拌10min。使用EA稀释混合物，并使用NaHCO3溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，并在低压下浓缩以产生粗产物，通过制备HPLC纯化将其以产生化合物4216(9.3mg,10.2％)。+ESI-MS：m/z：504.9[M+H]+。
前述合成为示例性的并且可用作制备许多另外化合物的起始点。式(I)和式(II)的另外化合物在表1中示出。这些化合物可以许多方式制备，包括在本文示出和描述的那些合成路线。本领域技术人员能够知道公开的合成的修改并且能够基于本文公开内容设计路线；所有这样的修改和替换路线在权利要求的范围内。
表1
实施例A
RSV抗病毒检验
如由Sidwell和Huffman等人，Appl.Microbiol.(1971)22(5):797–801描述的，通过略微修改进行CPE减少检验。在检验之前一天，以1,500细胞/30μl/孔的密度将HEp-2细胞(ATCC#,CCL-23)接种至384-孔细胞板(Corning#3701)中。通过Labcyte POD 810板汇编系统将化合物加入至384-孔细胞板。提供各个试验化合物以针对9个点使用1/3逐步稀释在从100μM或1μM开始的最终浓度下复制384-孔细胞板的孔。Quick-thaw呼吸道合胞体病毒(RSV)长菌株(ATCC#VR-26)在37℃水浴中储存。放置在冰上直至准备使用。使用培养基将病毒稀释至100TCID50/30μl的浓度并将30μl稀释RSV加入至384-孔细胞板的相关孔。对于各个板，16个孔预留作为未感染的、未处理的细胞对照(CC)，并每个试验板的9个孔仅接受病毒作为病毒复制的对照(VC)。所有孔的最终DMSO浓度为1％。在37℃，5％CO2下放置板5天。
在孵育5天后，观察所有孔中细胞的CPE。细胞对照应为天然的并且没有细胞融合；病毒对照孔中的细胞应显示病毒细胞病理学迹象(巨细胞形成，合胞体)。将6μl的细胞计数试剂盒-8试剂(CCK-8,DojindoMolecular Technologies Inc.,CK04-20)加入至各个孔，其允许比色检验以通过脱氢酶活性检测测定存活细胞的数量。在孵育3-4小时后，在450nm波长下使用分光光度酶标仪检测各个孔的吸光度，根据制造商说明使用630nm滤波器作为背景。基于在化合物的各个浓度下的平均O.D.，通过使用回归分析计算50％有效浓度(EC50)。
如在表2和3中所表示的，式(I)和式(II)的化合物在对RSV病毒的检验中是活性的。表2包括具有小于1μM的EC50值的化合物。表3包括具有等于或大于1μM并且小于50μM的EC50值的化合物。其他经检测的本文公开的化合物具有50μM或更大的EC50值。
表2
化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物
238 400-4 1217 1326 1609 2106
246A 400-7 1220 1327 1612 2108
300 400-15 1221 1328 1613 2109
411 400-23 1227 1329 1614 2111
415 400-25 1232 1332 1616 2112
423 400-26 1235 1333 1618 2115
427 502 1236 1334 1622 2200
446 510 1237 1335 1623 2300
455A 513 1241 1336 1803 2301
457 514A 1244 1342 1806 2302
458A 514B 1245 1343 1807 2613
459 600 1247 1358 1808 2617
460 601 1250 1359 1809 2621
461 602 1252 1360 1812 2625
462A 603A 1253 1505 1816 2627
462B 603B 1255 1508 1819 2638
463A 604 1256 1515 1821 2641
463B 605 1300 1525 1824 2646
464 650 1309 1529 1825 2648
475 651 1310 1531 1830 3302
476 1101 1312 1601 1831 3500
488 1200 1316 1602 1832 3501
490 1209 1318 1603 1835 3800
492 1211 1319 1605 1837 3903
493 1213 1322 1606 1839 4002
494 1214 1323 1607 2103
400-1 1216 1325 1608 2104
表3
化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物
215 470 504 1307 1517 2107
231 471 505 1308 1518 2203
235 474 506 1311 1519 2303
238 477 507 1313 1520 2304
245 478 508 1314 1521 2305
247 479 509 1315 1522 2306
400 480 511 1317 1523 2504
401 481 512 1320 1524 2507
402 482 606 1321 1526 2600
403 483 839 1330 1527 2601
409 486 840 1331 1528 2604
413 489 911 1337 1530 2642
414 491 1100 1338 1532 2647
418 495 1202 1340 1533 2649
422 496 1204 1341 1534 2651
426 497 1205 1344 1535 2701
430 498 1206 1345 1536 2703
434 400-2 1210 1346 1537 2800
436 400-3 1215 1351 1538 2801
438 400-5 1218 1352 1539 2802
439 400-6 1223 1353 1540 2803
440 400-8 1224 1355 1541 3100
441 400-9 1225 1356 1604 3101
442 400-10 1226 1401 1610 3103
443 400-11 1228 1402 1611 3300
444 400-12 1230 1403 1615 3401
445 400-13 1238 1404 1619 3900
447 400-14 1239 1405 1620 3901
448A 400-16 1240 1502 1621 4105
449 400-17 1242 1503 1700 4202
450 400-18 1243 1504 1701 4204
451 400-19 1246 1506 1800 4205
452 400-21 1248 1507 1801 4216
453 400-22 1249 1509 1822
454 400-24 1251 1510 1836
456 400-27 1257 1511 1900
466 400-28 1258 1512 2100
467 500 1301 1513 2101
468 501 1302 1514 2102
469 503 1303 1516 2105
实施例B
细胞毒性测定
为了平行测定化合物细胞毒性，在从100μM开始的连续最终浓度下，针对7个点使用1/2逐步稀释而不添加病毒将各个化合物应用于384-孔细胞板中的复制孔。在37℃、5％CO2下孵育细胞5天。添加6μl CCK-8至各个孔并在在37℃下在CO2孵育器中孵育3-4小时。读板以获得光学密度，将其用于计算50％细胞毒性浓度(CC50)。
如在表4和5中所示的，式(I)和式(II)的化合物不是细胞毒的。表4包括具有大于100μM的CC50值的化合物。表5包括具有等于或小于100μM且大于10μM的CC50值的化合物。其他经检测的本文公开的化合物具有小于10μM的CC50值。
表4
化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物
101 400-15 423 440 455A 473
215 400-16 424 441 456 475
235 400-18 425 442 459 476
242 400-21 427 443 460 477
243 400-23 428 444 462A 480
247 400-24 429 445 463A 481
400-1 400-25 430 446 463B 488
400-3 400-26 431 447 464 490
400-5 400-27 434 449 466 491
400-6 400-28 435 450 467 492
400-10 403 436 451 468 493
400-13 420 438 452 470 494
400-14 421 439 454 471 497
498 1201 1300 1402 1603 2205
500 1202 1302 1403 1604 2301
502 1204 1308 1404 1606 2303
503 1207 1309 1502 1609 2306
508 1208 1310 1504 1610 2601
513 1210 1311 1505 1611 2604
514A 1211 1312 1508 1612 2613
514B 1213 1316 1509 1613 2617
600 1215 1317 1514 1614 2621
601 1217 1318 1515 1615 2625
602 1218 1319 1517 1616 2627
603A 1219 1320 1520 1618 2641
603B 1220 1322 1524 1619 2642
604 1221 1325 1525 1621 2647
650 1222 1326 1526 1622 2648
651 1224 1327 1527 1623 2802
839 1225 1328 1528 1700 2803
840 1235 1329 1529 1701 2900
904 1236 1330 1530 1801 2901
906 1238 1336 1531 1806 3200
907 1239 1337 1533 1807 3300
908 1240 1340 1534 1816 3401
909 1243 1341 1535 1824 3500
913 1245 1342 1536 1825 3900
914 1249 1343 1537 1830 3903
915 1250 1345 1538 2101 4103
916 1251 1346 1539 2108 4104
917 1252 1351 1540 2111 4202
1000 1253 1353 1541 2112 4204
1101 1257 1356 1601 2200 4205
1200 1258 1360 1602 2203
表5
化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物
119 457 510 1247 1513 2106
215 458A 511 1248 1516 2107
231 461 512 1255 1518 2109
236 462B 605 1256 1519 2115
237 465 606 1301 1521 2204
238 469 700 1303 1522 2300
240 472 860 1304 1532 2302
241 474 902 1313 1605 2304
245 478 910 1314 1607 2305
246A 479 911 1315 1608 2600
300 482 912 1321 1620 2638
400 483 1100 1323 1800 2646
401 486 1205 1331 1803 2649
402 487 1206 1332 1808 2651
409 489 1209 1333 1809 2701
411 495 1214 1334 1812 2703
412 496 1216 1335 1819 2800
413 400-2 1223 1338 1821 2801
414 400-4 1226 1339 1822 3100
415 400-7 1227 1344 1831 3101
416 400-8 1228 1352 1832 3102
417 400-9 1230 1354 1835 3103
418 400-11 1231 1355 1836 3201
419 400-12 1232 1358 1837 3302
422 400-17 1233 1401 1839 3501
426 400-19 1234 1405 1900 3800
432 400-22 1237 1503 2100 3901
433 501 1241 1506 2102 4002
437 504 1242 1507 2103 4102
448A 505 1244 1510 2104 4105
453 509 1246 1511 2105
此外，尽管为了清楚和理解的目的通过例示和实施例相当详细地描述上文，但本领域技术人员理解在不背离本公开的实质前提下可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解本文公开的形式仅为例示性的并且不意图限制本公开的范围，而相反还包括属于本发明的真实范围和实质的所有修改和替代物。

Claims (156)

1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其具有以下结构：
其中：
A选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-2烷基)、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
W为O、S、C＝O、C＝S、NR3a3、S＝O、S(＝O)2或–C(R1a1)(R1a2)–；
V为N或CH；
E为C或N；条件是当E为N时，则R2a1不存在；
Z选自
Y选自任选取代的酰基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
X2和X3之间的表示X2和X3之间的单键或双键；
其中当为双键时，则X1为NR3a1或CR3a2R6，X2为N(氮)或CR7a1，且X3为N(氮)或CR4；并且当为单键时，则X1为NR3a1或CR3a2R6，X2为O、NR7、C(＝O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3为NR4、C(＝O)、CR4R8或CH2CH2C(＝O)；或者
X1、X2和X3各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子，条件是X1、X2和X3的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电；
L1为-C(R17)2-、-C(R18)2C(R18a1)2-、-C(R18a2)＝C(R18a3)-或-C(R19)2N(R19a1)-；
L2为-C(R20)2-、-N(R21)-、S或O；
各个L3独立地为-C(R22)2-、-C(R23)2C(R23a1)2-或-C(R23a2)＝C(R23a3)-；
条件是当L1为-C(R19)2N(R19a1)-时，则L2为-C(R20)2-；
R1为氢或未取代的C1-4烷基；
R1a1和R1a2各自独立地为氢、羟基或未取代的C1-4烷基；
R2和R2a1各自独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、羟基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；或
R1和R2连同它们连接的原子一起形成任选取代的5-元杂环或任选取代的6-元杂环，R2a1选自氢、任选取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、羟基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；
R3a1、R3a2和R3a3各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R4选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、卤代(C1-8烷基)、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基和氰基；
R6、R7和R7a1各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R7a2和R7a3各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R8为氢或任选取代的C1-4烷基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；或者R9和R10、R11和R12、R13和R14、且R15和R16各自独立地在一起形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且
各个R17、各个R18、各个R18a1、R18a2、R18a3、各个R19、R19a1、各个R20、R21、各个R22、各个R23、各个R23a1、R23a2和R23a3各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
条件是当X1为NR3a1、为N＝CR4，Y为任选取代的吲哚基时，则R4选自氢、氰基、任选取代的C2-6烷基、任选取代的酰基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基(烷基)、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；且
条件是当X1为NR3a1、为N＝CR4、Y为时，则R4选自氰基、卤代(C1-8烷基)、任选取代的酰基烷基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基(烷基)、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X2和X3之间的为双键，X2为N(氮)或CR7a1，且X3为N(氮)或CR4。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X2和X3之间的为单键，X2为O、NR7、C(＝O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3为NR4、C(＝O)或CR4R8。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。
5.如权利要求1所述的化合物，其中W为O(氧)或S(硫)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W为C＝O。
7.如权利要求1所述的化合物，其中W为C＝S。
8.如权利要求1所述的化合物，其中W为NR3a3。
9.如权利要求1所述的化合物，其中W为S＝O或S(＝O)2。
10.如权利要求1所述的化合物，其中W为–C(R1a1)(R1a2)–。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1a1和R1a2二者都是氢。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R1a1和R1a2的至少一个为氢并且R1a和R1a2的另一个为羟基或未取代的C1-4烷基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中V为N。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中V为C。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的C1-4烷基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中E为C。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2和R2a1二者都是氢。
19.如权利要求17所述的化合物，其中R2为氢且R2a1为未取代的C1-4烷基。
20.如权利要求17所述的化合物，其中R2为氢且R2a1为取代的C1-4烷基。
21.如权利要求17所述的化合物，其中R2为氢且R2a1为任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。
22.如权利要求17所述的化合物，其中R2为氢且R2a1为烷氧基烷基、氨基烷基或羟基烷基。
23.如权利要求17所述的化合物，其中R2为氢且R2a1为羟基。
24.如权利要求12所述的化合物，其中R2a1为氢，且R1和R2与它们连接的原子一起形成任选取代的5元杂环基或任选取代的6元杂环基。
25.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中E为N，条件是R2a1不存在。
26.如权利要求25所述的化合物，其中E-R2为NH。
27.如权利要求25所述的化合物，其中E R2为NR2，其中R2为羟基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的芳基(C1-6烷基)。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
29.如权利要求28所述的化合物，其中X2和X3之间的表示双键且
30.如权利要求28所述的化合物，其中W为C(＝O)、V为N(氮)且E为C(碳)。
31.如权利要求28所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1和X3连接在一起形成选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。
32.如权利要求28所述的化合物，其中X2和X3之间的为双键，X1为NR3a1，X2为N，且X3为CR4。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R4为氢或未取代的C1-6烷基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中R4为氰基、任选取代的C1-6烷基、未取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的C3-6环烷基(C1-4烷基)、羟基(C1-4烷基)、未取代的C1-4烷氧基烷基、卤代(C1-4烷基)、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。
35.如权利要求28所述的化合物，其中X2和X3之间的为单键，X1为NR3a1，X2为O、NR7、C(＝O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3为NR4、C(＝O)、CR4R8或CH2CH2C(＝O)。
36.如权利要求28所述的化合物，其中X2和X3之间的表示单键且
37.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
38.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ic)的化合物：
其中：通过将X1和X3连接在一起X1和X3之间的虚线曲线表示选自任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基的单环；其中X1、X2和X3各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)；且条件是X1、X2和X3的至少一个包含氮原子；条件是X1、X2和X3的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；且X1、X2和X3不带电。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述环为任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的5元单环杂环基。
40.如权利要求38所述的化合物，其中所述环为任选取代的6元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂环基。
41.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中X1为C、X2为N且X3为C。
42.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中所述环或环体系选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Ra4和Ra5各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
43.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中所述环或环体系选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中R6a1、R6a2和R6a3各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
44.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(Id)的化合物：
其中：R9a、R10a和R11a各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基和任选取代的C-羧基。
45.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ie)的化合物：
46.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为NR7且X3为CR4R8。
47.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为CR7a2R7a3，且X3为CR4R8。
48.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为O且X3为CR4R8。
49.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为NR7且X3为C(＝O)。
50.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为C(＝O)，且X3为NR4。
51.如权利要求45所述的化合物，其中X1为NR3a1、X2为CR7a2R7a3且X3为C(＝O)。
52.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为式(If)的化合物：
其中：W为O(氧)、S(硫)、NR3a3、S＝O、S(＝O)2或-C(R1a1)(R1a2)-，且V为N或CH2。
53.如权利要求37或52所述的化合物，其中R3a1为氢。
54.如权利要求37或52所述的化合物，其中R3a1为未取代的C1-4烷基。
55.如权利要求37或52-54中任一项所述的化合物，其中R4选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-6环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、卤代(C1-8烷基)、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基和氰基。
56.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物为选自式(Ig)的化合物、式(Ih)的化合物、式(Ii)的化合物和式(Ij)的化合物的化合物：
57.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的芳基。
58.如权利要求57所述的化合物，其中A为任选取代的苯基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中A为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自：未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。
60.如权利要求58所述的化合物，其中A为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基-胺、N,N-二乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、烷基硫代、苯基、咪唑、吗啉基、吡唑、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷酮、嘧啶、吡嗪、1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-2-NH(CH3)、-O(CH2)2-NH2、–O(CH2)2-NH(CH3)、–O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)1-2-吗啉基、-O(CH2)1-2-三唑、-O(CH2)1-2-咪唑、
61.如权利要求58-60中任一项所述的化合物，其中A为二取代的苯基。
62.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的环烷基。
63.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的环烯基。
64.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的杂芳基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基选自：任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的喹诺酮、任选取代的咪唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。
66.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的杂环基。
67.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的芳基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中Y为二取代的苯基。
69.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的单环杂芳基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中所述任选取代的单环杂芳基选自：任选取代的咪唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡啶、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑和任选取代的异噁唑。
71.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的二环杂芳基。
72.如权利要求71所述的化合物，其中所述任选取代的二环杂芳基选自：任选取代的苯并噻吩、任选取代的苯并呋喃、任选取代的吲哚、任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并异噁唑、任选取代的苯并异噻唑、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的1H-吲唑、任选取代的2H-吲唑、任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的
73.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的杂环基。
74.如权利要求73所述的化合物，其中所述任选取代的杂环基选自：任选取代的任选取代的和任选取代的
75.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的酰基烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。
76.如权利要求67或69-75中任一项所述的化合物，其中Y为未取代的。
77.如权利要求67-75中任一项所述的化合物，其中Y被一个或多个RB取代，其中各个RB独立地选自：氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
78.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的苯并噻吩。
79.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的苯并呋喃或任选取代的吲哚。
80.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、242、244、245、246A、246B、247、300、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、415、416、417、419、422、423、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、448A、448B、449、450、453、454、455A、455B、456、457、458A、458B、459、460、461、462A、462B、463A、463B、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400-1、400-2、400-3、400-4、400-5、400-6、400-7、400-8、400-9、400-10、400-11、400-12、400-13、400-14、400-15、400-16、400-17、400-18、400-19、400-20、400-21、400-22、400-24、400-25、400-26、400-27、400-28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514A、514B、600、601、602、603A、603B、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313、4314、1200、1202、1204、1209、1211、1213、1214、1216、1217、1220、1221、1223、1224、1225、1226、1227、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1255、1256、1257、1258、1300、1301、1302、1303、1304、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1340、1341、1343、1344、1345、1346、1359、1360、1401、1402、1403、1404、1405、1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510、1511、1512、1513、1514、1515、1516、1517、1518、1519、1520、1521、1522、1523、1524、1525、1526、1527、1528、1529、1530、1531、1532、1533、1534、1535、1536、1537、1538、1539、1540、1541、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1613、1614、1615、1616、1617、1618、1619、1620、1621、1622、1623、1800、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、1825、1826、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1900、1901、1902、1903、、2000、2100、2101、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2111、2112、2113、2114、2115、2504、2506、2507、2508、、2601、2602、2603、2604、2605、2613、2615、2617、2618、2619、2620、2621、2622、2624、2626、2627、2638、2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650、2651、2652、2654、3302、3800、3903、4002、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4208、4209、4210、4212和4216。
81.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：840、1100、1101、1201、1205、1210、1215、1219、1222、1228、1240、1241、2204、2205、2305、2800、2801、3200、3401、3500、3501、3900、4303、900、902、903、904、908、910、917、1000、2803、3300、4302、239、240、241、2306和2802。
82.式(II)的化合物或其药物可接受的盐，其具有以下结构：
Ab-Lb-Yb    (II)
其中：Lb选自：
Ab为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-2烷基)、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Yb为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
当Lb为式(IIc)时，X2b和X3b之间的表示X2b和X3b之间的单键或双键，当X2b和X3b之间的为双键时，则X1b独立地为NR3b或CR3b1R3b2、X2b为N(氮)或CR7b1，且X3b为N(氮)或CR4b；当X2b和X3b之间的为单键时，则X1b独立地为NR3b或CR3b1R3b2、X2b为O(氧)、NR7b或C(R7b2)(R7b3)，且X3b为NR4b、C(＝O)或CR4bR8b；或
X1b、X2b和X3b各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1b和X3b连接在一起形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环体系；条件是X1b、X2b和X3b的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基，且X1b、X2b和X3b不带电；
X4b为NR6b1或C(R6b2)2；
X5b为NR6b3或C(R6b4)2；
X6b为NR6b5或C(＝O)；
X7b为NR6b6CH2或-C(＝O)-任选取代的吡啶基-；
Zb为N或CH；
R1b为氢或未取代的C1-4烷基；
R1b2为氢或未取代的C1-4烷基；
当Lb为式(IIg)时，则Yb不存在；
当式(IIl)的为单键时，则R1b3为羟基；当式(IIl)的为双键时，则R1b3为O(氧)；
R2b和R2b1各自独立地为氢或任选取代的C1-4烷基，并且当多于一个R2b和/或多于一个R2b1存在时，各个R2b和各个R2b1相同或不同；
R3b、R3b1和R3b2各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R4b为氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的烷氧基烷基；
R5b和R5b1各自独立地为氢或羟基；
R6b1、各个R6b2、R6b3、各个R6b4、R6b5和R6b6各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R7b和R7b1各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R7b2和R7b3各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；或R7b2和R7b3在一起形成＝O；
R8b为氢或未取代的C1-4烷基；
R9b和R10b各自独立地为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烯基或未取代的C1-4烷氧基；或
R9b和R10b在一起形成未取代的芳基、未取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
环B为任选取代的或任选取代的
环B1为任选取代的单环烷基、任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环基；
环B2为任选取代的杂芳基；
环B3为任选取代的吡啶基；
环B4为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
环B5为任选取代的吡啶基；
环B6为任选取代的吡啶基；
环B7为任选取代的杂环基；
m1b和m2b各自独立地为0或1；条件是至少一个m1b和m2b为1；
m3b为0或1；且
nb为2或3。
83.如权利要求82所述的化合物，其中Lb为式(IIa)。
84.如权利要求83所述的化合物，其中R5b和R5b1二者都是氢。
85.如权利要求83所述的化合物，其中环B为任选取代的或任选取代的
86.如权利要求83所述的化合物，其中环B为未取代的或未取代的
87.如权利要求83所述的化合物，其中所述化合物选自：839、1207和1208。
88.如权利要求82所述的化合物，其中Lb为式(IIb)。
89.如权利要求88所述的化合物，其中环B1为任选取代的单环杂芳基。
90.如权利要求88所述的化合物，其中环B1为任选取代的单环杂环基。
91.如权利要求88所述的化合物，其中环B1选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Rb10和Rb11各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；且R15b为氢或未取代的C1-4烷基。
92.如权利要求88所述的化合物，其中所述化合物选自：860、1206、1352、1353、1354、1355、1356、1358、2203、2500、2502、2607、3201、1218、1337、1338、1351、2102、2200、2606、2623、2653和3901。
93.如权利要求82所述的化合物，其中Lb为式(IIc)。
94.如权利要求93所述的化合物，其中nb为2。
95.如权利要求93所述的化合物，其中nb为3。
96.如权利要求93-95中任一项所述的化合物，X1b为NR3b或CR3b1R3b2；X2b和X3b之间的为双键、X2b为N(氮)或CR7b1，且X3b为N(氮)或CR4b。
97.如权利要求96所述的化合物，X1b为NR3b；X2b和X3b之间的为双键、X2b为N，且X3b为CR4b。
98.如权利要求93-95中任一项所述的化合物，其中X1b、X2b和X3b各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)、并且通过将X1b和X3b连接在一起形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环体系；条件是X1b、X2b和X3b的化合价满足于选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基；并且使得X1b、X2b和X3b不带电。
99.如权利要求93所述的化合物，其中X1b和X3b各自为C，X2b为N；并且形成任选取代的杂芳基。
100.如权利要求93所述的化合物，其中所述化合物选自：243和1801。
101.如权利要求82所述的化合物，其中Lb选自式(IId)、式(IIf)、式(IIh)和式(IIj)。
102.如权利要求101所述的化合物，其中X4b为NR6b1。
103.如权利要求101所述的化合物，其中X5b为NR6b3。
104.如权利要求101所述的化合物，其中X5b为C(R6b4)2。
105.如权利要求101所述的化合物，其中m3b为0。
106.如权利要求101所述的化合物，其中m3b为1。
107.如权利要求105-106中任一项所述的化合物，其中环B4为任选取代的杂芳基。
108.如权利要求105-106中任一项所述的化合物，其中环B4为任选取代的杂环基。
109.如权利要求101所述的化合物，其中所述化合物选自：4301、905、906、907、909、911、912、913、914、915、916、4100、4104、2900、2901、4103、414、418、420、421、424、425、426、446、447、451、452、464和400-23。
110.如权利要求82所述的化合物，其中Lb选自式(IIe)和式(IIm)。
111.如权利要求110所述的化合物，其中m1b为0且m2b为1。
112.如权利要求110所述的化合物，其中m1为1且m2b为0。
113.如权利要求110-112中任一项所述的化合物，其中环B2选自：任选取代的任选取代的和任选取代的
114.如权利要求110-113中任一项所述的化合物，其中环B3为任选取代的
115.如权利要求110所述的化合物，其中所述化合物选自：800、1702、1703和2612。
116.如权利要求82所述的化合物，其中Lb为式(IIg)。
117.如权利要求116所述的化合物，其中Zb为N。
118.如权利要求116所述的化合物，其中Zb为CH。
119.如权利要求116-118中任一项所述的化合物，其中R9b和R10b之一为未取代的C1-4烷基并且R9b和R10b的另一个为未取代的C1-4烷氧基；或者R9b和R10b之一为未取代的C1-4烯基并且R9b和R10b的另一个为未取代的C1-4烷氧基。
120.如权利要求116-119中任一项所述的化合物，其中R9b和R10b在一起以形成未取代的芳基、未取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
121.如权利要求116所述的化合物，其中所述化合物选自：1700、1701、2614、2616、2701和2703。
122.如权利要求82所述的化合物，其中Lb选自式(IIi)、式(IIk)和式(IIl)。
123.如权利要求122所述的化合物，其中X6b为NR6b5且X7b为NR6b6CH2。
124.如权利要求122所述的化合物，其中X6b为C(＝O)且X7b为-C(＝O)-任选取代的吡啶基-。
125.如权利要求122所述的化合物，其中为单键，且R1b3为羟基。
126.如权利要求122所述的化合物，其中为双键，且R1b3为O。
127.如权利要求122所述的化合物，其中所述化合物选自：1339、4101、3100、3101、3102、3103、3000和3001。
128.如权利要求82-100、102-106、116-122或127中任一项所述的化合物，其中R1b为氢。
129.如权利要求82-100、102-106、116-122或127中任一项所述的化合物，其中R1b为未取代的C1-4烷基。
130.如权利要求82-100、102-106、116-121或128-129中任一项所述的化合物，其中R2b和R2b1二者都是氢。
131.如权利要求82-100、102-106、116-121或128-129中任一项所述的化合物，其中R2b和R2b1之一是氢并且R2b和R2b1的另一个是任选取代的C1-4烷基。
132.如权利要求82-100、102-106、116-121或128-129中任一项所述的化合物，其中R2b和R2b1二者都是任选取代的C1-4烷基。
133.如权利要求101或107-109中任一项所述的化合物，其中各个R2b和各个R2b1为氢。
134.如权利要求101或107-109中任一项所述的化合物，其中一个或多个R2b’s为氢且一个或多个R2b1’s为任选取代的C1-4烷基。
135.如权利要求101或107-109中任一项所述的化合物，其中各个R2b和各个R2b1为任选取代的C1-4烷基。
136.如权利要求82-135中任一项所述的化合物，Ab为任选取代的芳基。
137.如权利要求136所述的化合物，其中Ab为任选取代的苯基。
138.如权利要求136所述的化合物，其中Ab为二取代的苯基。
139.如权利要求136所述的化合物，其中Ab为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自：未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、烃硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。
140.如权利要求82-135中任一项所述的化合物，其中Ab为任选取代的芳基(C1-2烷基)。
141.如权利要求82-135中任一项所述的化合物，其中Ab为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。
142.如权利要求82-135中任一项所述的化合物，其中Ab为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
143.如权利要求82-115或122-142中任一项所述的化合物，其中Yb为任选取代的芳基。
144.如权利要求143所述的化合物，其中Yb为任选取代的苯基。
145.如权利要求82-115或122-142中任一项所述的化合物，其中Yb为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。
146.如权利要求82-115或122-142中任一项所述的化合物，其中Yb为任选取代的单环杂芳基。
147.如权利要求82-115或122-142中任一项所述的化合物，其中Yb为任选取代的二环杂芳基。
148.如权利要求82-115或122-142中任一项所述的化合物，其中Yb为任选取代的杂环基。
149.如权利要求143-148中任一项所述的化合物，其中Yb被一个或多个RD取代，其中各个RD独立地选自：氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的5元或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
150.包含有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。
151.有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求150所述的药物组合物在制备用于改善或治疗副粘病毒感染的药物中的用途。
152.有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求150所述的药物组合物在制备用于抑制副粘病毒的复制的药物中的用途。
153.有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求150所述的药物组合物在制备用于接触感染副粘病毒的细胞的药物中的用途。
154.如权利要求151-153中任一项所述的用途，其中所述副粘病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染。
155.有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求150所述的药物组合物结合一种或多种试剂在制备用于改善或治疗副粘病毒感染的药物中的用途，其包括给予或使细胞接触有效量的权利要求1-149中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求150所述的药物组合物。
156.如权利要求155所述的用途，其中所述副粘病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染；并且其中所述一种或多种试剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、RFI-641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300和YM-53403。
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