MX2015002231A - Compuestos antivirales. - Google Patents

Compuestos antivirales.

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MX2015002231A
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MX
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alkyl
formula
unsubstituted
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MX2015002231A
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Leonid Beigelman
Guangyi Wang
Daniele Andreotti
Anh Truong
Carmela Napolitano
Haiying He
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Alios Biopharma Inc
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Abstract

Se describen en la presente nuevos compuestos antivirales, junto con composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos antivirales, y métodos para sintetizar los mismos. También se describen en la presente métodos para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus con uno o más compuestos de molécula pequeña. Los ejemplos de infección por paramixovirus incluyen una infección causada por virus sincitial respiratorio humano (RSV).

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES ANTECEDENTES Campo La presente solicitud se refiere a los campos de química, bioquímica y medicina. Más particularmente, en la presente se describen nuevos compuestos antivirales, junto con composiciones farmacéuticas, y métodos para sintetizar los mismos. También se describen en la presente métodos para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus con uno o más compuestos de molécula pequeña.
Descripción Las infecciones virales respiratorias, que incluyen infecciones virales del tracto respiratorio superior e inferior, son una causa destacada de muerte de millones de personas por año. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior incluyen la nariz, senos paranasales, faringe y/o laringe. Las infecciones virales del tracto respiratorio inferior incluyen el sistema respiratorio por debajo de las cuerdas vocales, incluyendo la tráquea, bronquios primarios y pulmones. El virus sincitial respiratorio humano (RSV) es una causa común de infecciones del tracto respiratorio. Hasta 60% de infantes humanos se infectan con RSV dentro de su primer año de vida. Los niños y adultos también se infectan con RSV, donde con frecuencia se manifiesta como una infección del tracto respiratorio inferior con posibles complicaciones de bronquiolitis. Las infecciones por RSV pueden ser particularmente severas en infantes y pacientes de edad avanzada. RSV es un virus de ARN de filamento sencillo, de sentido negativo clasificado dentro de la familia Paramyxoviridae, que también incluye los virus que causan enfermedad de Newcastle, parainfluenza, parotiditis, sarampión, y moquillo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (II), o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir administrar a un sujeto que sufre de la infección viral por paramixovirus una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Otras modalidades descritas en la presente se refieren a utilizar uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en la elaboración de un medicamento para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus. Todavía otras modalidades descritas en la presente se refieren a compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, que pueden utilizarse para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus. Aun otras modalidades descritas en la presente se refieren a un método para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir contactar una célula infectada con el paramixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para inhibir la réplica de un paramixovirus que puede incluir contactar una célula infectada con el paramixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I), y/o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Por ejemplo, la infección viral por paramixovirus puede causarse por un henipavirus, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus (incluyendo una infección viral sincitial respiratoria), un metapneumovirus, hendravirus, nipahvirus, sarampión, virus sendai, parotiditis, un virus de parainfluenza humana (HPIV-l, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4) y/o un metapneumovirus.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir administrar a un sujeto que sufre de la infección viral una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores), o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes descritos en la presente. Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para disminuir y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir contactar una célula infectada con el paramixovirus con una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores), o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes descritos en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La familia Paramyxoviridae es una familia de virus de ARN de filamento sencillo. Varios géneros de la familia paramyxoviridae incluyen henipavirus, morbillivirus, respirovirus, rubulavirus, pneumovirus y metapneumovirus. Estos virus pueden transmitirse de persona a persona a través del contacto directo o cercano con fómites o gotitas respiratorias contaminadas. Las especies de henipavirus incluyen hendravirus y nipahvirus. Una especie de morbillivirus es sarampión. Las especies de respirovirus incluyen virus sendai y virus de parainfluenza humanal y 3; y las especies de rubulavirus incluyen virus parotiditis y virus de parainfluenza humana 2 y 4. Una especie de metapneumovirus es metapneumovirus humano.
El Virus Sincitial Respiratorio Humano (RSV), una especie de pneumovirus, puede causar infecciones respiratorias, y puede asociarse con bronquiolitis y neumonía. Los síntomas de una infección por RSV incluyen tos, estornudo, rinorrea, fiebre, disminución de apetito, y sibilancia. RSV es la causa más común de bronquiolitis y neumonía en niños de menos de un año de edad en el mundo, y puede ser la causa de traqueobronquitis en niños más grandes y adultos. En los Estados Unidos, entre 75,000 y 125,000 infantes se hospitalizan cada año con RSV. Entre los adultos mayores a 65 años de edad, un estimado de 14,000 muertes y 177,000 hospitalizaciones se ha atribuido al RSV.
Actualmente se limitan las opciones de tratamiento para personas infectadas con RSV. Los antibióticos, usualmente prescritos para tratar infecciones bacteriales, y medicación de venta libre no son efectivos para tratar RSV. En casos severos, un broncodilatador nebulizado, tal como albuterol, puede prescribirse para aliviar algunos de los síntomas, tal como sibilancia. RespiGram® (RSV-IGIV, Medlmmune, aprobado para niños en alto riesgo menores a 24 meses de edad), Synagis® (palivizumab, Medlmmune, aprobado para niños en alto riesgo menores a 24 meses de edad), y Virzole® (ribavirina por aerosol, ICN pharmaceuticals) se han aprobado para tratamiento de RSV.
Los síntomas del sarampión incluyen fiebre, tos, rinorrea, ojos rojos y erupción generalizada. Algunos individuos con sarampión pueden desarrollar neumonía, infecciones del oído y bronquitis. Parotiditis conduce a la inflamación de las glándulas salivales. Los síntomas de parotiditis incluyen fiebre, pérdida de apetito y fatiga. Los individuos con frecuencia se inmunizan contra sarampión y parotiditis a través de una vacuna MMR de tres partes (sarampión, parotiditis, y rubéola) . El virus de parainfluenza humana incluye cuatro tipos de serotipos, y puede causar infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1) puede asociarse con anginas; virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) puede asociarse con bronquiolitis y neumonía. De acuerdo a los Centros de Prevención y Control de Enfermedad (CDC), no hay vacunas contra virus de parainfluenza humana.
Definiciones Al menos que se defina de otra manera, todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado, como se entiende comúnmente por un experto en la materia. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones a las que se hace referencia en la presente se incorporan para referencia en su totalidad al menos que se establezca de otra manera. En el caso que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente, aquellos en esta sección prevalecen, al menos que se establezca de otra manera.
Como se utiliza en la presente, cualquier grupo(s) "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, - - R23, y RA representan sustituyentes que pueden unirse al átomo indicado. Un grupo R puede sustituirse o no sustituirse. Si dos grupos "R" se describen como "tomándose juntos" los grupos R y los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Ra y Rb de un grupo NRa Rb se indican que "se toman juntos," significa que se enlazan covalentemente entre sí para formar un anillo: Además, si dos grupos "R" se describen como "tomándose juntos" con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) se unen para formar un anillo como una alternativa, los grupos R no se limitan a las variables o sustituyentes definidos previamente.
Cada vez que se describe un grupo como siendo "opcionalmente sustituido" ese grupo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más de los sustituyentes indicados. Del mismo modo, cuando un grupo se describe como "no sustituyéndose o sustituyéndose" si se sustituye, el(los) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, significa que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indicado puede sustituirse con uno o más grupo(s) individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoácido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo, heteroaril(alquilo), heterociclil(alquilo), hidroxialquilo, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, 0-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino mono-sustituido y un grupo amino di-sustituido.
Como se utiliza en la presente, "Ca a Cb" en la cual "a" y "b" son enteros, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo(s) del cicloalquilo, anillo(s) del cicloalquenilo, anillo(s) del arilo, anillo(s) del heteroarilo o anillo(s) del heteroaliciclilo pueden contener de "a" a "b", incluyendo, átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo, un grupo "alquilo Ci a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-. Si no se designa "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, está por asumirse el rango más amplio descrito en estas definiciones.
Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o recta que comprende un grupo hidrocarburo completamente saturado (sin enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparece en la presente, un rango numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango dado; e.g., "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" donde no se designa rango numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede designarse como "alquilo Ci-C4" o designaciones similares. A manera de ejemplo solamente, "alquilo Ci-C4" indica que hay uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo ramificada o recta, uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen alenilo, vinilmetilo, y etenilo. Un grupo alquenilo puede no sustituirse o sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo ramificada o recta uno o más enlaces triples. Los ejemplos de alquinilos incluyen etinilo y propinilo. Un grupo alquinilo puede no sustituirse o sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi-cíclico completamente saturado (sin enlaces dobles o triples). Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse en un modo fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden contener 3 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o 3 a 8 átomos en el(los) anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede no sustituirse o sustituirse. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi-cíclico que contiene uno o más enlaces dobles en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los enlaces dobles no pueden formar un sistema pi-electrón completamente deslocalizado a través de todos los anillos (de otra manera el grupo sería "arilo," como se define en la presente). Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden conectarse juntos en un modo fusionado. Un grupo cicloalquenilo puede no sustituirse o sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico, carbocíclico (todo carbono) (incluyendo sistemas de anillo fusionados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema pi-electrón completamente deslocalizado a través de todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-Ci4, un grupo arilo C6-Ci0, o un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo con sistema de pi-electrón completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento diferente a carbono, incluyendo pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El número de átomos en el(los) anillo(s) de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener 4 a 14 átomos en el(los) anillo(s), 5 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o 5 a 6 átomos en el(los) anillo(s). Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo fusionados donde dos anillos, tal como al menos un anillo de arilo y al menos un anillo de heteroarilo, o al menos dos anillos de heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente y los siguientes: furano, furazan, tiofeno, benzotiofeno, eftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, epteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina, y triazina. Un grupo heteroarilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "heterocielilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a sistema de anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros, monocíclico, bicíclico y tricíclico en donde los átomos de carbono juntos con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillo. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces no saturados situados en tal manera, sin embargo, que un sistema pi-electrón completamente deslocalizado no ocurre a través de todos los anillos. El(los) heteroátomo(s) es(son) un elemento diferente a carbono incluyendo, pero no limitado a, oxígeno, azufre, y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades de carbonilo o tiocarbonilo, para hacer que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactama, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse en un modo fusionado. Adicionalmente, cualquier nitrógeno en un heterociclilo puede cuaternizarse. Los grupos heterociclilo o heteroalicíclico pueden no sustituirse o sustituirse. Los ejemplos de tales grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente y los siguientes: 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiin, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 1,3-tiazinano, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracil, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, ttiiaazzoolliinnaa,, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-Óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropiran, 4H-piran, tetrahidrotiopiran, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, y sus análogos benzo-fusionados (e.g., bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, y 3,4-metilenodioxifenil).
Como se utiliza en la presente, "aralquilo" y "aril(alquilo) " se refieren a un grupo arilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo arilo y alquileno inferior de un aralquilo puede sustituirse o no sustituirse. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo, y naftilalquilo.
Como se utiliza en la presente, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo) " se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo heteroarilo y alquileno inferior de heteroaralquilo puede sustituirse o no sustituirse. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 2-tienilalquilo, 3-tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo. imidazolilalquilo, y sus análogos benzo-fusionados.
Un "heteroalicielil(alquilo) " y "heterocielil(alquilo) " se refieren a un grupo heterocíclico o uno heteroalicíclico conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El heterociclilo y alquileno inferior de un heteroaliciclil(alquilo) puede sustituirse o no sustituirse. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a tetrahidro-2H-piran-4-il(metilo), piperidin-4-il(etilo), piperidin-4-il(propilo), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metilo), y 1,3-tiazinan-4-il(metilo).
"Grupos alquileno inferior" son grupos de unión -CH2- de cadena recta, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a metileno (-(¾ -), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior puede ser sustituido al reemplazar uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con un sustituyente(s) listado bajo la definición de "sustituido." Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -0R en donde R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo) como se define en la presente. Una lista no limitante de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, fenoxi y benzoxi. Un alcoxi puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo) conectado, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "acilalquilo" se refiere a un acilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen arilo-C(=0)-(CH2)n- Y heteroarilo-C(=0)-(CH2)n-» donde n es un entero en el rango de 1 a 6.
Como se utiliza en la presente, "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen alquilo Ci-4-O-(CH2)n- ,en donde n es un entero en el rango de 1 a 6.
Como se utiliza en la presente, "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino opcionalmente sustituido conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen H2N(CH2)n- ,en donde n es un entero en el rango de 1 a 6.
Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo ejemplificativos incluyen pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (e.g., mono-haloalquilo, di-haloalquilo y tri-haloalquilo). Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro-fluoroalquilo, cloro-difluoroalquilo, y 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede sustituirse o no sustituirse.
Como se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (e.g., mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi y tri-haloalcoxi). Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cloro-fluoroalquilo, cloro-difluoroalcoxi y 2-fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el cual R puede ser hidrógeno, un alquilo, un alquenilo. un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un sulfenilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=0)-R" en el cual R puede ser el mismo como se define con respecto a sulfenilo. Un sulfinilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "S02R" en el cual R puede ser el mismo como se define con respecto a sulfenilo. Un sulfonilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "0-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=0)0-" en el cual R puede ser hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo), como se define en la presente. Un O-carboxi puede sustituirse o no sustituirse.
Los términos "áster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=0)0R" en el cual R puede ser el mismo como se define con respecto a 0-carboxi. Un éster y C-carboxi puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo C(=S)R" en el cual R puede ser el mismo como se define con respecto a O-carboxi. Un tiocarbonilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CS02-" en donde cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS(O)2N(RA) en donde cada X es un halógeno, y RA hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo).
El término "amino" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un "ciano" grupo se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NC0".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo NCS".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=0.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-S02N (RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un S-sulfonamido puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RS02N(RA) en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-sulfonamido puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=0)N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un O-carbamilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=0)N (RA)-" en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo. cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-carbamilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo OC(=S)-N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un O-tiocarbamilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)N (RA) en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-tiocarbamilo puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=0)N (RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un C-amido puede sustituirse o no sustituirse.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=0)N(RA)-" en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocielilo, cicloalquil(alquilo), aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-amido puede sustituirse o no sustituirse.
El termino "átomo de halógeno" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, tal como, flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en la presente, "- " indica un enlace sencillo o doble, al menos que se establezca de otra manera.
Donde no se especifica los números de sustituyentes (e.g. haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo Ci-C3" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres átomos.
Como se utiliza en la presente, las abreviaciones para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, son, al menos que se indique de otra manera, de acuerdo con su uso común, abreviaciones reconocidas, o la Comisión IUPAC-IUB de Nomenclatura Bioquímica (Ver, Biochem. 11:942-944 (1972)).
Como se utiliza en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (tanto aminoácidos estándar como no estándar), incluyendo, pero no limitado a, a-aminoácidos, b-aminoácidos, g-aminoácidos y d-aminoácidos. Los ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alanina, asparagina, aspartato, cisterna, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofan y valina. Los ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, dehidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina. Como se utiliza en la presente, "aminoácido" también incluye aminoácidos en donde el grupo ácido carboxílico de cadena principal se ha convertido en un grupo éster.
Los términos "grupo protector" y "grupos protectores" como se utilizan en la presente se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se agrega a una molécula para prevenir los grupos existentes en la molécula de reacciones químicas indeseadas en proceso. Los ejemplos de las fracciones del grupo protector se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wilcy & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambas de las cuales se incorporan por la presente para referencia para el propósito limitado de describir grupos protectores adecuados. La fracción del grupo protector puede elegirse en tal manera, que son estables a ciertas condiciones de reacción y se remueven fácilmente en una etapa conveniente utilizando metodología conocida de la materia. Una lista no limitante de grupos protectores incluyen bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (e.g., t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo, o isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (e.g., benciloxicarbonilo); eter metilo sustituido (e.g. éter metoximetilo); éter etilo sustituido; un éter bencilo sustituido; éter tetrahidropiranilo; sililos (e.g., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilosililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililoximetilo, [2-(trimetilsililo)etoxi]metilo o t-butildifenilsililo); ésteres (e.g. éster benzoato); carbonatos (e.g. metoximetilcarbonato); sulfonatos (e.g. tosilato o mesilato); cetal acíclico (e.g. acetal dimetilo); cetales cíclicos (e.g., 1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, y aquellos descritos en la presente); acetal acíclico; acetal cíclico (e.g., aquellos descritos en la presente); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (e.g., 1,3-ditiano o 1,3-ditiolano),· ortoésteres (e.g., aquellos descritos en la presente) y grupos triarilmetilo (e.g., tritilo; monometoxitritilo (MMTr); 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr); 4,4',4"-trimetoxitritilo (TMTr); y aquellos descritos en la presente).
El término "sal f rmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En algunas modalidades, la sal es una sal de adición ácida del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (e.g., ácido clorhídrico o ácido hidrobrómico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tales como ácidos sulfónicos o carboxílíeos aromáticos o alifáticos, por ejemplo ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluensulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal álcali, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina, tal como una sal de magnesio o calcio, una sal de bases orgánicas tales diciclohexiloamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los términos y frases utilizados en esta solicitud, y las variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones anexas, al menos que se establezca expresamente de otra manera, deberían construirse como abiertos en lugar de limitantes. Como ejemplos de lo anterior, el término 'incluyendo' debería leerse que significa 'incluyendo, sin limitación,' 'incluyendo pero no limitado a,' o lo similar; el término 'que comprende' como se utiliza en la presente es sinónimo de 'incluyendo,' 'conteniendo,' o 'caracterizado por,' y es inclusivo o abierto y no excluye los elementos adicionales, no citados o etapas del método; el término 'que tiene' debería interpretarse como 'teniendo al menos;' el término 'incluye' debería interpretarse como 'incluye pero no se limita a;' el término 'ejemplo' se utiliza para proporcionar casos ejemplificativos del tema en discusión, no una lista exhaustiva o limitante de los mismos; y el uso de términos como 'preferentemente,' 'preferido,' 'deseado,' o 'deseable,' y las palabras de significado similar no deberían entenderse como implicando que ciertas características son críticas, esenciales, o incluso importantes para la estructura o función, pero en su lugar se proponen meramente para resaltar características adicionales o alternativas que pueden o no utilizarse en una modalidad particular. Además, el término "que comprende" debe interpretarse como sinónimo de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el termino "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos los componentes o características citadas, pero también puede incluir componentes o características adicionales. Del mismo modo, un grupo de puntos relacionado con la conjunción 'y' no debe leerse como requiriendo que cada uno de esos puntos esté presente en el agrupamiento, pero en su lugar debe leerse como 'y/o' al menos que se establezca expresamente de otra manera. Similarmente, un grupo de puntos relacionado con la conjugación 'o' no debe leerse como requiriendo exclusividad mutua entre ese grupo, sino que en su lugar debe leerse como 'y/o' al menos que se establezca de manera expresa de otra manera.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término plural y/o singular en la presente, aquellos que tienen experiencia en la materia pueden trasladar del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o aplicación. Las varias permutaciones singular/plural pueden establecerse expresamente en la presente para claridad. El artículo indefinido "un" o "una" no excluyen una pluralidad. Un procesador único u otra unidad pueden cumplir las funciones de varios puntos citados en las reivindicaciones. El mero hecho de que ciertas mediciones se citan en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas mediciones no puede utilizarse para ventaja. Cualquier señal de referencia en las reivindicaciones no debe construirse como limitando el alcance.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más centros quirales, si no se indica de manera expresa una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de R-configuración o S-configuración o una mezcla de las mismas. De esta manera, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, enatioméricamente enriquecidos, mezcla racémica, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, o una mezcla estereoisomérica. Además se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más enlace(s) doble(s) que genera(n) isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada enlace doble puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos.
Del mismo modo, debe entenderse que, en cualquier compuesto descrito, también se propone que todas las formas tautoméricas se incluyan.
Debe entenderse que donde los compuestos descritos en la presente tienen valencias vacías, entonces las valencias están por llenarse con hidrógenos o isótopos de los mismos, e.g., hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Debe entenderse que los compuestos descritos en la presente pueden marcarse isotópicamente. La sustitución con isótopos tal como deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo incrementada. Cada elemento químico como se representa en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura de compuesto, puede describirse o entenderse explícitamente que un átomo de hidrógeno está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en que un átomo de hidrógeno puede estar presente, el átomo de hidrógeno puede ser un isótopo de hidrógeno, incluyendo pero no limitado a hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). De esta manera, la referencia en la presente a un compuesto comprende todas las formas isotópicas potenciales al menos que el contexto dicte claramente de otra manera.
Debe entenderse que los métodos y combinaciones descritas en la presente incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes instalaciones de empaque de cristal de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, sales, solvatos, e hidratos. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, o lo similar. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen ya sea cantidades estoiquiométricas o no estoiquiométricas de un solvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, o lo similar. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente.
Donde se proporciona un rango de valores, debe entenderse que el límite superior e inferior, y cada valor que interviene entre el límite superior e inferior del rango se comprende dentro de las modalidades.
Compuestos Fórmula (I) Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la estructura: (i) en donde: A puede seleccionarse de un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci_2) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; W puede ser O, S, C=0, C=S, NR3a3, S=0, S(=0)2 o -C(Rlal)(Rla2)-; V puede ser N o CH; E puede ser C o N; siempre que cuando E es N, entonces R2al esté ausente; Z puede s y ; Y puede seleccionarse de un acilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; - - entre X2 y X3 representa un enlace sencillo o doble entre X2 y#X3; en donde cuando - es un enlace doble, entonces X1 puede ser NR3al o CR3a2R6, X2 puede ser N (nitrógeno) o CR7al, y X3 puede ser N (nitrógeno) o CR4; y cuando - es un enlace sencillo, entonces X1 puede ser NR3al o CR3a2R6, X2 puede ser 0, NR7, C(=0) o C(R7a2)(R7a3), y X3 puede ser NR4, C(=0), CR4R8 O CH2CH2C(=0); o X1, X2 y X3 pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico seleccionado de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno, con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados; L1 puede ser -C(R17)2-, C(R18)2C(R18al)2-, -C(R18a2)=C(R18a3)- O -C(R19)2N(R19al)-; L2 puede ser -C(R20)2-, -N(R21)-, S, O 0; cada L3 puede ser independientemente -C(R22)2-, -C(R23)2C(R23al)2- o C(R23a2)=C(R23a3)-; siempre que cuando L·1 es -C(R19)2N(R19al)-, entonces L2 es -C(R20)2-; R1 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R1al y Rla2 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o un alquilo Ci-4 no sustituido; R2 y R2al pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, un aril(alquilo Ci-S) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterocielil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido; y R2al puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, un aril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; R3al, R3a2 y R3a3 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R4 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-e) opcionalmente sustituido, un heterocielil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, halo(alquilo Ci-8), un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido y ciano; R6, R7 y R7al pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R7a2 y R7a3 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R8 puede ser hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; o R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, y R15y R16, pueden tomarse juntos independientemente para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R17, cada R18, cada R18al, R18a2, R18a3, cada R19, R19al, cada R20, R21, cada R22, cada R23, cada R23al, R23a2 y R23a3 pUe(jen ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X2 puede ser N (nitrógeno) o CR7al, y X3 puede ser N (nitrógeno) o CR4. En otras modalidades, -entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X2 puede ser 0, NR7, C(=0) o C(R7a2)(R7a3), y X3 puede ser NR4, C(=0), CR4R8 o CH2CH2C(=0). En todavía otras modalidades, X1, X2 y X3 pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), O (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico seleccionado de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados. En algunas modalidades, las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 no sustituido (tal como CH3).
En algunas modalidades, W puede ser O (oxígeno). En otras modalidades, W puede ser S (azufre). En todavía otras modalidades, W puede ser C=0. En aún otras modalidades, W puede ser C=S. En algunas modalidades, W puede ser S=0. En otras modalidades, W puede ser S(=0)2. En todavía otras modalidades, W puede ser -C(Rlal)(Rla2)-. En aún otras modalidades, W puede ser NR3a3. En algunas modalidades, tanto Rlal como Rla2 pueden ser hidrógeno. En otras modalidades, al menos uno de Rlaly Rla2 puede ser hidrógeno y el otro de Rlal y Rla2 puede ser hidroxi o un alquilo Ci-4 no sustituido. En algunas modalidades, W puede ser -CH2-. En otras modalidades, W puede ser NH. En todavía otras modalidades, W puede ser NR3a3, en donde R3a3 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades, V puede ser N (nitrógeno). En algunas modalidades, V-R1 puede ser NH. En otras modalidades, V-R1 puede ser NR1, en donde R1 puede ser un alquilo C1-4 no sustituido. En algunas modalidades, V puede ser CH. En algunas modalidades, V-R1 puede ser CH2. En otras modalidades, V-R1 puede ser CHR1, en donde R1 puede ser alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades, E puede ser C. En algunas modalidades, cuando E es C, al menos uno de R2al y R2 puede ser hidrógeno y el otro de R2al y R2 puede ser hidroxi, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cuando E es C, al menos uno de R2al y R2 puede ser hidrógeno y el otro de R2al y R2 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido o un bencilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, ER2R2al puede ser CH2. En algunas modalidades, E puede ser N, siempre que R2al esté ausente. En algunas modalidades, E-R2 puede ser NH. En otras modalidades, E-R2 puede ser NR2, en donde R2 puede ser hidroxi, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o un aril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, E puede ser NCH3, NCH2CH3, NCH2CH2CH3, NCHCH3CH3.
En algunas modalidades. puede | En cualquiera de las modalidades de este párrafo, R1 puede ser hidrógeno. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, R1 puede ser un alquilo Ci_4 no sustituido. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, tanto R2 como R2al puede ser hidrógeno. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, R2 puede ser hidrógeno y R2al puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquilo Ci-4 sustituido, hidroxi o un bencilo opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, R2al puede ser hidrógeno, y R1 y R2 pueden unirse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo de 5 miembros opcionalmente sustituido heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido. Fórmula (la) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede representarse por la Fórmula (la): (la).
En algunas modalidades de la Fórmula (la), entre X2 y X3 representa un enlace doble puede ser . En algunas modalidades, X1, X2 y X3 pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico que tiene la estructura selecciona de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3juntos; siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, W puede ser C(=0) y V puede ser N (nitrógeno). En cualquiera de las modalidades de este párrafo, W puede ser C(=S) y V puede ser N (nitrógeno).
En algunas modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser N (nitrógeno) y X3 puede ser CR4. En algunas modalidades, - --- entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NH, X2 puede ser N, y X3 puede ser CH. En otras modalidades, - - entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4, en donde R3al puede ser hidrógeno o un alquilo Ci_6 no sustituido, y R4 puede ser un alquilo Ci_6 no sustituido. En todavía otras modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4, en donde R3al puede ser hidrógeno o un alquilo Ci_e no sustituido, y R4 puede ser ciano, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, a ciano sustituido alquilo Ci-e), un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 no sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci-4) no sustituido, un hidroxi (alquilo C1-4), un alcoxialquilo Ci-4 no sustituido, un halo(alquilo Ci-4), un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En aún otras modalidades, -entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4, en donde R4 puede ser un hidrógeno o un alquilo Ci_6 no sustituido. En algunas modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace doble, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser CR7al, y X3 puede ser CR4, tal como X1 puede ser NH, X2 puede ser CH, y X3 puede ser CH.
En algunas modalidades de la Fórmula (la), - entre X2 y X3 representa un enlace sencillo y I I En algunas modalidades,_C1, X2 y X3 pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico que tiene la estructura se selecciona de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados. En cualquiera de las modalidades de este párrafo, W puede ser C(=0), V puede ser N (nitrógeno) y E puede ser C (carbono)..
En algunas modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser NH, X2 puede ser NH, y X3 puede ser CH2. En otras modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser NH, X2 puede ser CH2, y X3 puede ser CHR4, en donde R4 puede ser H, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o alcoxialquilo Ci-4. En todavía otras modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser 0, y X3 puede ser CH2, en donde R3al puede ser un alquilo Ci_4 no sustituido. En todavía otras modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser H, X2 puede ser NR7, y X3 puede ser C(=0), en donde R7 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido. En algunas modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser NR3al, X2 puede ser C(=0), y X3 puede ser NR4, en donde R3al puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido y R4 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido o alcoxialquilo. En otras modalidades, - entre X2 y X3 puede ser un enlace sencillo, X1 puede ser NH, X2 puede ser CH2, y X3 puede ser C(=0).
Fórmula (Ib) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (Ib): (Ib).
En algunas modalidades de la Fórmula (Ib), R3al puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ib), R3al puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ib), R4 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiofenilo o piridinilo), un heterociclilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3- 6(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo), un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heterocielil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, halo(alquilo Ci-8), un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido y ciano.
Fórmula (Ic) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (Ic): (Ic), en donde la línea curva punteada entre X1 y X3 indica un anillo mono-cíclico seleccionado de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; en donde X1, X2 y X3 pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), O (oxígeno) o C(=0); y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados. En algunas modalidades, las valencias de X1, X2 y X3 puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 no sustituido. En algunas modalidades, las valencias de X1, X2 y X3 pueden satisfacerse independientemente cada una con hidrógeno o metilo.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), el anillo mono-cíclico puede ser un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ic), el anillo mono-cíclico puede ser un heterocielilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ic), el anillo mono-cíclico puede ser un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido. En aún otras modalidades de la Fórmula (Ic), el anillo mono-cíclico puede ser un heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), X1 puede ser C, X2 puede ser N y X3 puede ser C. En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser C, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede ser un anillo de heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser C, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede ser un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando puede ser C, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede seleccionarse de un opcionalmente sustituido, un opcionalmente opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente N ; opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido; en donde Ra4 y RaS pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_6 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser C, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede seleccionarse de un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido; en donde R6al, R6a2 y R6a3 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-6no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), X1 puede ser N, X2 puede ser N y X3 puede ser C. En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico o puede ser un anillo de heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede ser un anillo de heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser N y X3 puede ser C, el anillo mono-cíclico puede seleccionarse opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), X1 puede ser N, X2 puede ser C(=0) y X3 puede ser N. En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser C(=0) y X3 puede ser N, el anillo mono-cíclico puede ser un anillo de heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser C(=0) y X3 puede ser N, el anillo mono-cíclico puede ser un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ic), cuando X1 puede ser N, X2 puede ser C(=0) y X3 puede ser N, el anillo mono-cíclico puede seleccionarse opcionalmente sustituido o un pcionalmente sustituido.
Fórmula (Id) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (Id): (Id) en donde R9a, R10a y Rlla pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R9a, R10a y Rlla puede ser un alcóxi Ci-4. En algunas modalidades, R9a puede ser un alcoxi Ci-4, y tanto R10a como Rlla pueden ser hidrógeno.
Fórmula (le) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (le): (le) En algunas modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser NR7, y X3 puede ser CR4R8. En otras modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser CR7a2R7a3, y X3 puede ser CR4R8. En todavía otras modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser O, y X3 puede ser CR4R8. En algunas modalidades, incluyendo aquellas de este párrafo, R8 puede ser hidrógeno. En otras modalidades, incluyendo aquellas de este párrafo, R8 puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, incluyendo aquellas de este párrafo, R8 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser NR7, y X3 puede ser C(=0). En otras modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser C(=0), y X3 puede ser NR4. En todavía otras modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser CR7a2R7a3, y X3 puede ser C(=0). En aún otras modalidades de la Fórmula (le), X1 puede ser NR3al, X2 puede ser NR7, y X3 puede ser CH2CH2C(=0).
Fórmula (If) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (If): en donde: W puede ser O (oxígeno), S (azufre), C=S, NR3a3, S=0, S(=0)2 o -C(Rlal)(Rla2)-, y V puede ser N o CH.
En algunas modalidades de la Fórmula (If), R3al puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (If), R3al puede ser alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (If), R4 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiofenilo o piridinilo), un heterociclilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo), un heteroaril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido, un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, halo(alquilo Ci-8), un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido y ciano.
Fórmulas (Ig) y (Ih) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (Ig) o la Fórmula ( Ih) : En algunas modalidades, W de la Fórmula (Ig) o la Fórmula (Ih) puede ser C(=0).
En algunas modalidades, V de la Fórmula (Ig) o la Fórmula (Ih) puede ser N (nitrógeno).
En algunas modalidades, X1 de la Fórmula (Ig) o la Fórmula (Ih) puede ser NR3al, tal como NH.
En algunas modalidades de las Fórmulas (Ig) y (Ih), L1 puede ser -C(R18)2C(R18al)- y L2 puede ser -C(R20)2-. En algunas modalidades, L1 puede ser -CH2CH2- y L2 puede ser -CH2- En otras modalidades de las Fórmulas (Ig) y (Ih), L1 puede ser -C(R17)2- y L2 puede ser -C(R20)2-, tal como L1 puede ser -CH2- y L2 puede ser -CH2-. En todavía otras modalidades de las Fórmulas (Ig) y (Ih), L1 puede ser -C(R18)2C(R18al)2- y L2 puede seleccionarse de-N(R21)-, S y O. En algunas modalidades, L1 puede ser -CH2CH2- y L2 puede ser -NH-. En otras modalidades, L1 puede ser -CH2CH2- y L2 puede ser -O-. En todavía otras modalidades, L1 puede ser -CH2CH2- y L2 puede ser —S—. En aún otras modalidades de las Fórmulas (Ig) y (Ih), L1 puede ser -C(R19)2N(R19al) -y L2 puede ser -C(R20)2-(por ejemplo, L1 puede ser -CH2N(CH2CH3)- y L2 puede ser -CH2-).
En algunas modalidades de la Fórmula (Ig), R9 y R10 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el fenilo opcionalmente sustituido puede sustituirse una o más veces. En otras modalidades de la Fórmula (Ig), el arilo opcionalmente sustituido puede ser un arilo no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ig), R9 y R10 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ig), R9 y R10 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ih), R13 y R14 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el fenilo opcionalmente sustituido puede sustituirse una o más veces. En algunas modalidades de la Fórmula (Ih), el arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo) puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y alcoxi. En otras modalidades, el arilo opcionalmente sustituido puede ser un arilo no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ih), R13 y R14 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados de heteroarilos opcionalmente sustituidos incluyen, pero no se limitan a, un tiofeno opcionalmente sustituido, un benzotiofeno opcionalmente sustituido, o un indol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y alcoxi. En algunas modalidades, el heteroarilo puede ser no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ih), R13 y R14 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo opcionalmente sustituido.
Fórmulas (Ii) y (Ij) En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (Ii) o la Fórmula (Ij): (Ij) En algunas modalidades, W de la Fórmula (Ii) o la Fórmula (Ij) puede ser C(=0).
En algunas modalidades, V de la Fórmula (Ii) o la Fórmula (Ij) puede ser N (nitrógeno).
En algunas modalidades, X1 de la Fórmula (Ii) o la Fórmula (Ij) puede ser NR3al, tal como NH.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ii) o la Fórmula (Ij), L3 puede ser -C(R22)2-, por ejemplo, -CH2-.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ii), R11 y R12 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el fenilo opcionalmente sustituido puede sustituirse una o más veces. En otras modalidades, el arilo opcionalmente sustituido puede ser un arilo no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ii), R11 y R12 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ii), R11 y R12 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ij), R15 y R16 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el fenilo opcionalmente sustituido puede sustituirse una o más veces. En algunas modalidades, el arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo) puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y alcoxi. En otras modalidades, el arilo opcionalmente sustituido puede ser un arilo no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ij), R15 y R16 pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados de heteroarilos opcionalmente sustituidos incluyen, pero no se limitan a, un tiofeno opcionalmente sustituido, un benzotiofeno opcionalmente sustituido, o un indol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y alcoxi. En algunas modalidades, el heteroarilo puede ser no sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (Ij), R15 y Rie pueden unirse cada uno junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R1 puede ser hidrógeno. En algunas modalidades de las Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R1 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (lc), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), tanto R2 como R2al pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2 puede ser hidrógeno y R2al puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido. En todavía otras modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2 puede ser hidrógeno y R2al puede ser un alquilo Ci-4 sustituido. En aún otras modalidades de las Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2 puede ser hidrógeno y R2al puede ser un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido o un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2 puede ser hidrógeno y R2a1 puede ser un alcoxialquilo, un aminoalquilo o un hidroxialquilo. En otras modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2 puede ser hidrógeno y RZal puede ser hidroxi. En todavía otras modalidades de las Fórmulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y/(Ij), R2al puede ser hidrógeno, y R1 y R2 pueden unirse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo de 5 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo) o un heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo).
En algunas modalidades, A puede ser sustituido. En otras modalidades, A puede ser no sustituido.
En algunas modalidades, A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, A puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un fenilo para-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo orto-sustituido. En algunas modalidades, A puede ser a fenilo di-sustituido. Por ejemplo, A puede ser un fenilo 3,4-sustituido, tal como y En algunas modalidades, A puede ser un fenilo sustituido que se sustituye con 3 sustituyentes más. En otras modalidades, A puede ser fenilo no sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un naftilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades y sin limitación, A puede ser un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi Ci_ 4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_4, halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono-sustituido, amina di-sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterociclilo mono-cíclico y aminoalquilo. En algunas modalidades, el alcoxi Ci_4 opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-4, halo, hidroxi, C-carboxi, C-amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina y un aminoácido. En algunas modalidades, el haloalcoxi opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alcoxi Ci-4. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alquilo Ci-4.
Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (n-propilo e iso-propilo), butilo (n-butilo, iso-butilo y t-butilo), hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi (n-propoxi e iso-propoxi), butoxi (n-butoxi, iso-butoxi y t-butoxi), fenoxi, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N-etil-amino, amino, alquiltio (tal como CH3CH2S-), fenilo, imidazol, morfolinilo, pirazol, pirrolidinilo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinona, pirimidina, pirazina, 1,2,4-oxadiazol, -(CH2)1-2-NH(CH3), -0(CH2)2-NH2, - 0(CH2)2-NH(CH3), -0(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -0(CH2)20CH3, - O (CH2)i-2-morfolinilo, -0(CH2)1-2-triazol, -O(CH2)i_2-imidazol, En algunas modalidades, A puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados de cicloalquilos opcionalmente sustituidos incluyen, pero no se limitan a, un ciclohexilo opcionalmente sustituido y un cicloheptilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, A puede ser un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un ciclohexenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un cicloalquenilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, tal como En algunas modalidades, A puede ser un aril(alquilo Ci-2) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un bencilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, A puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un heteroarilo de 5 miembros mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades, A puede ser un heteroarilo de 6 miembros mono-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede seleccionarse de un imidazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una piridina opcionalmente sustituida, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una quinolona opcionalmente sustituida, un imidazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un tiofeno opcionalmente sustituido. En otras modalidades, A puede ser un tiazol opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades, A puede ser una piridina opcionalmente sustituida. En aún otras modalidades, A puede ser una pirimidina opcionalmente sustituida. En algunas modalidades, A puede ser una pirazina opcionalmente sustituida. En otras modalidades, A puede ser un imidazol opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, A puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido o un heterociclilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un opcionalmente sustituido. En otras modalidades, A puede ser opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades, A puede ser un opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, A puede sustituirse con uno o más RA'S. En algunas modalidades, un RA puede estar presente. En algunas modalidades, dos RA's pueden estar presentes. En algunas modalidades, tres RA's pueden estar presentes. En algunas modalidades, cuatro o más RA's pueden estar presentes. Cuando dos o más RA's están presentes, dos o más RA'S pueden ser el mismo o dos o más RA's pueden ser diferentes. En algunas modalidades, al menos dos RA's pueden ser el mismo. En algunas modalidades, al menos dos RA's pueden ser diferentes. En algunas modalidades, todos los RA's pueden ser el mismo. En otras modalidades, todos los RA'S pueden ser diferentes.
En algunas modalidades, RA pueden seleccionarse cada uno independientemente de un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono-sustituido, amina di sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterociclilo mono-cíclico y aminoalquilo. En algunas modalidades, el alcoxi Ci_4 opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-4, halo, hidroxi, C-carboxi, C-amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina y un aminoácido. En algunas modalidades, el haloalcoxi opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alcoxi Ci-4. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alquilo Ci-4.
En algunas modalidades, cada RA puede ser un alquilo, tal como metilo, etilo, propilo (n-propilo e iso- propilo) y/o butilo (n-butilo, iso-butilo y t-butilo).
En algunas modalidades, cada RA puede ser un alcoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi (n-propoxi e iso-propoxi), butoxi (n-butoxi, iso-butoxi y t- butoxi), fenoxi, -O (CH2)2-NH2, -0(CH2)2-NH(CH3), -0(CH2)2- N(CH3)2 -O-(CH2)2-4OH, I - - morfolinilo, -O (CH2) -2-triazol , -O (CH2) 1-2-imidazol y/o a1gunas moda1idades, cada RA puede ser haloalquilo, por ejemplo, trifluorometilo.
En algunas modalidades, cada RA puede ser un haloalcoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, , y/o En algunas modalidades, cada RA puede ser halógeno, por ejemplo, cloro, bromo y/o flúor.
En algunas modalidades, cada RA puede ser amino, una amina mono-sustituida o una amina di-sustituida. Por ejemplo, RA puede ser N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N-etil-amino y/o amino.
En algunas modalidades, cada RA puede ser hidroxi.
En algunas modalidades, cada RA puede ser alquiltio, por ejemplo etiltio.
En algunas modalidades, cada R puede ser aminoalquilo, tal como -(CH2)I-2-NH(CH3).
En algunas modalidades, cada R puede ser alcoxialquilo, por ejemplo, -CH2-O-CH3.
En algunas modalidades, cada R puede ser aminoalquilo, por ejemplo, -CH2-NH2 y/o -CH2-N(CH3)H.
En algunas modalidades, cada RA puede ser un arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, cada RA puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, tal como un imidazol opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida y/o un 1,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, cada RA puede ser un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, un pirrolidinilo opcionalmente sustituido, un piperidinilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido y/o una pirrolidinona opcionalmente sustituida.
En algunas modalidades, Y puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un fenilo para-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo orto-sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un fenilo di-sustituido, por ejemplo un fenilo di-halo sustituido. Por ejemplo, los fenilos di-halo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, En algunas modalidades, Y puede ser un fenilo sustituido que se sustituye con 3 sustituyentes más. En otras modalidades, Y puede ser fenilo no sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un naftilo sustituido. En otras modalidades, Y puede ser un naftilo no sustituido.
En algunas modalidades, Y puede ser un acilalquilo opcionalmente sustituido, tal como un acil(alquilo Ci-3) opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Y puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido (e.g., un ciclohexilo opcionalmente sustituido y un cicloheptilo opcionalmente sustituido). En todavía otras modalidades, Y puede ser un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un ciclohexenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Y puede ser un cicloalquenilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, tal como En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo mono cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede seleccionarse de un imidazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una piridina opcionalmente sustituida, un pirazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo mono-cíclico sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo mono-cíclico no sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente.
En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede seleccionarse de un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un benzofurano opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, una quinolina opcionalmente sustituida, una isoquinolina opcionalmente sustituida, un benzooxazol opcionalmente sustituido, un benzoisoxazol opcionalmente sustituido, un benzoisotiazol opcionalmente sustituido, un benzotiazol opcionalmente sustituido, un benzoimidazol opcionalmente sustituido, un benzotriazol opcionalmente sustituido, un IH-indazol opcionalmente sustituido y un 2H-indazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede seleccionarse opcionalmente sustituido, un sustituido, un opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido, un — S opcionalmente sustituido, N un g pcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido y un u— S opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo bi-cíclico sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, Y puede ser un heteroarilo bi-cíclico no sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente.
En algunas modalidades, Y puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otra modalidad, Y puede ser un heterociclilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Y puede ser un opcionalmente sustituido, 0 un opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido.
Cuando Y se sustituye, Y puede sustituirse con uno o más RB'S. En algunas modalidades, cada RB puede seleccionarse independientemente de ciano, halógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, alcoxialquilo, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi, un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, carbonilo, amino, amina mono- sustituida, amina di-sustituida y En algunas modalidades, cuando Y es un fenilo opcionalmente sustituido, el fenilo puede sustituirse 1, 2, 3 o más times con ciano, halógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci_4 (tal como CF3, CHF2), haloalcoxi (tal como 0CF3), un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, amino, mono-alquil Ci_4 amina, di- alquil Ci-4 amina En otras modalidades, cuando Y es un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, el heteroarilo mono-cíclico puede sustituirse 1, 2, 3 o más times con halo, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido y/o un acilo no sustituido. En todavía otras modalidades, cuando Y es un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, el heteroarilo bi-cíclico puede sustituirse 1, 2, 3o más veces con halo, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C14, un acilo no sustituido, carbonilo, ciano, amino, mono-alquil Ci_4 amina y/o di-alquil Ci-4 amina.
En algunas modalidades, Y puede ser un benzotiofeno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un benzotiofeno sustituido. En otras modalidades, Y puede ser un benzotiofeno no sustituido. En algunas modalidades, el benzotiofeno puede sustituirse con uno o más de los siguientes: halógeno (tal como flúor, cloro y/o bromo), carbonilo, alquilo Ci-4, hidroxi, alcoxi Ci-4, N¾ y/o amina mono-sustituida. Por ejemplo, el benzotiofeno puede ser un opcionalmente sustituido, tal como opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Y puede ser un benzofurano opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Y puede ser un indol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y puede ser un indol sustituido. En algunas modalidades, el indol puede sustituirse 1, 2, 3 o más veces con fenilo (sustituido o no sustituido), alquilo C1-4 y/o halo. En otras modalidades, Y puede ser un indol no sustituido.
En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más halógenos. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más alquilos Ci-4 no sustituidos. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más hidroxis. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más fenilos opcionalmente sustituidos. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más alcoxis. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más acilos. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más amino, amino mono-sustituido, o amino di-sustituido. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más haloalquilos. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más haloalcoxis. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más C-carboxis. En algunas modalidades, Y puede sustituirse con uno o más C-amidos.
En algunas modalidades, cuando X1 es NR3al, X2- X3 es N=CR4, Y es un indolil opcionalmente sustituido, entonces R4 se selecciona de hidrógeno, ciano, un alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, un acilalquilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi(alquilo) opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-G opcionalmente sustituido, haloalquilo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cuando X1 es NR3al, X2- X3 es N=CR4, Y entonces R4 se selecciona de ciano, halo(alquilo Ci-8), un acilalquilo opcionalmente sustituido, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi(alquilo) opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6(alquilo Ci-6)opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Y no puede ser un indolil opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Y no puede ser . En algunas modalidades, R4 no puede ser metilo. En otras modalidades, R4 no puede ser hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 242, 244, 245, 246A, 246B, 247, 300, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 448A, 448B, 449, 450, 453, 454, 455A, 455B, 456, 457, 458A, 458B, 459, 460, 461, 462A, 462B, 463A, 463B, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 400-1, 400-2, 400-3, 400-4, 400-5, 400-6, 400-7, 400-8, 400-9, 400-10, 400-11, 400-12, 400-13, 400-14, 400-15, 400-16, 400-17, 400-18, 400-19, 400-20, 400-21, 400-22, 400-24, 400-25, 400-26, 400-27, 400-28, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514A, 514B, 600, 601, 602, 603A, 603B, 604, 605, 606, 650, 651, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 901, 1206, 1352, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2400, 2401, 4105, 4304, 4305, 4306 , 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313 y 4314.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 1200, 1202, 1204, 1209, 1211, 1213, 1214, 1216, 1217, 1220, 1221, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1255, 1256, 1257, 1258, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1340, 1341, 1343, 1344, 1345, 1346, 1359, 1360, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1800, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1900, 1901, 1902, 1903, 2000, 2100, 2101, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2504, 2506, 2507, 2508, , 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2613, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2624, 2626, 2627, 2638, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2654, 3302, 3800, 3903, 4002, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4208, 4209, 4210, 4212 y 4216.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 840, 1100, 1101, 1201, 1205, 1210, 1215, 1219, 1222, 1228, 1240, 1241, 2204, 2205, 2800, 2801, 3200, 3401, 3500, 3501, 3900 y 4303.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 900, 902, 903, 904, 908, 910, 917, 1000, 2803, 3300 y 4302.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 239, 240, 241, 2305, 2306 y 2802.
Fórmula (II) Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Ab — Lb— Yb (II) en donde: Lb puede seleccionarse de: i - Ab puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci_2) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido. Yb puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando Lb es la Fórmula (lie), - entre X2b y X3b representa un enlace sencillo o doble entre X2b y X3b, cuando - entre X2b y X3b es un enlace doble, entonces Xlb puede ser independientemente NR3b o CR3blR3b2, X2b puede ser N (nitrógeno) o CR7bl, y X3b puede ser N (nitrógeno) o CR4b; cuando - entre X2b y X3b es un enlace sencillo, entonces Xlb puede ser independientemente NR3b o CR3blR3b2, X2b puede ser O (oxígeno), NR7b o C(R7b2)(R7b3), y X3b puede ser NR4b, C(=0) o CR4bR8b; o Xlb, X2b y X3b pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo o sistema de anillo seleccionado de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterocielilo opcionalmente sustituido al unir Xlb y X3b juntos; con la condición que las valencias de Xlb, X2b y X3b se satisfagan con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, y Xlb, X2b y X3b sean no cargados; X4b puede ser NR6bl o C(R6b2)2; X5b puede ser NR6b3 o C(R6b4)2; X6b puede ser NR6b5 o C(=0); X7b puede ser NR6b6CH2 o -C(=0)- un piridinilo opcionalmente sustituido-; Zb puede ser N o CH; Rlb puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; Rlb2 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci_4 no sustituido; cuando Lb es la Fórmula (Ilg), entonces Yb está ausente; cuando - de la Fórmula (III) es un enlace sencillo, entonces Rlb3 puede ser hidroxi; cuando - de la Fórmula (III) es un enlace doble, entonces Rlb3 puede ser O (oxígeno),- R2b y R2bl pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, y cuando más de un R2b y/o más de un R2bl están presentes, cada R2b y cada R2bl pueden ser el mismo o diferentes; R3b, R3bl y R3b2 pueden ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R4b puede ser hidrógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o un alcoxialquilo opcionalmente sustituido; Rsb y R5bl pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o hidroxi; R6bl, cada R6b2, R6b3, cada Rsb4, Rsbsy Rsbs pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R7b y R7bl pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R7b2 y R7b3pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; o R7b2 y R7b3 juntos forman =0; R8b puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R9b y R10b pueden ser cada uno independientemente un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquenilo C1-4 no sustituido o un alcoxi Ci-4 no sustituido; o R9b y R10b pueden tomarse juntos para formar un arilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido o un heterocielilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido; el anillo B1 puede ser un cicloalquilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido o un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido; el anillo B2 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B3 puede ser un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B4 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocielilo opcionalmente sustituido; el anillo B5 puede ser un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B6 puede ser un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B7 puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido; mlb y m2b pueden ser cada uno independientemente 0 o 1; siempre que al menos uno de mlb y m2b sea 1; m3b puede ser 0 o 1; y nb puede ser 2 o 3.
Fórmula (lia) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula ( Ha) (Ha) En algunas modalidades de la Fórmula (lia), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lia), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lia), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lia), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (lia), tanto R2b como R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lia), tanto R5b como R5bl puede ser hidrógeno. En otras modalidades, R5b puede ser hidrógeno, y R5bl puede ser hidroxi.
En algunas modalidades de la Fórmula (lia), el anillo B puede ser opcionalmente sustituido. En otras modalidades, el anillo B puede ser opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (lia), el anillo B puede ser un no sustituido. En otras modalidades, el anillo B puede ser un no sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (lia) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 839, 1207 y 1208.
Fórmula (Ilb) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ilb): (Ilb) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilb), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilb), Rlb puede ser un alquilo Ci_4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilb), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilb), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilb), tanto R2b como R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilb), el anillo B1 puede ser un cicloalquilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ilb), el anillo B1 puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilb), el anillo B1 puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En aún otras modalidades de la Fórmula (Ilb), el anillo B1 puede ser o un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
Ejemplos de anillo B1 adecuados inclu en, pero no / se limitan a, los siguientes: un Rb1¾pcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido; en donde Rbl° y Rbl1 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6 no sustituido.
Los ejemplos adicionales de anillo B1 adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: un opcionalmente sustituido, un pcionalmente O sustituido, un cionalmente sustituido, un 3* opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido; en donde ,15b puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido.
En alguna modalidad, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilb) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 860, 1206, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1358, 2203, 2500, 2502, 2607 y 3201.
En otra modalidad, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilb) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 1218, 1337, 1338, 1351, 2102, 2200, 2606, 2623, 2653 y 3901.
Fórmula (lie) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (lie) I En algunas modalidades de la Fórmula (lie), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lie), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lie), nb puede ser 2. En otras modalidades de la Fórmula (lie), nb puede ser 3.
En algunas modalidades de la Fórmula (lie), cada R2b y cada R2bl puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lie), uno o más R2b's pueden ser hidrógeno y uno o más R2bl's pueden ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de la Fórmula (lie), cada R2b y cada R2bl puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lie), Xlb puede ser NR3b o CR3blR3bz; - entre X2b y X3b puede ser un enlace doble, X2b puede ser N (nitrógeno) o CR7bl, y X3b puede ser N (nitrógeno) o CR4b. En otras modalidades de la Fórmula (lie) , Xlb puede ser NR3b o CR3blR3b2 ; - entre X2b y X3b puede ser un enlace sencillo, X2b puede ser 0 (oxígeno), NR7b o C(R7b2)(R7b3), y X3b puede ser NR4b, C(=0) o CR4bR8b. En todavía otras modalidades de la Fórmula (lie), Xlb, X2b y X3b pueden ser cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), O (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo o sistema de anillo seleccionado de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterocielilo opcionalmente sustituido al unir Xlb y X3b juntos; con la condición que las valencias de Xlb, X2b y X3b puedan satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y de tal manera Xlb, X2b y X3b sean no cargados. En algunas modalidades de la Fórmula (lie), Xlb puede ser NR3b, - entre X2b y X3b puede ser un enlace doble, X2b puede ser N (nitrógeno), y X3b puede ser CR4b (tal como CH o C(CH3)). En otras modalidades de la Fórmula (lie), Xlb y X3b puede ser cada uno C (carbono) y X2b puede ser N (nitrógeno). En algunas modalidades, Xlb, X2b y X3b pueden formar un heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el piridinilo opcionalmente sustituido puede tener la estructura en donde R12b, R13b y R14b pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Cx_8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido; o R12b y R13b junto con los átomos a los cuales se conectan pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14b puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci_8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, las valencias de Xlb, X2b y X3b pueden satisfacerse independientemente cada una con un sustituyente seleccionado de hidrógeno y un alquilo Ci-4 no sustituido. En algunas modalidades, las valencias de Xlb, X2b y X3b pueden satisfacerse independientemente cada una con hidrógeno o metilo.
En alguna modalidad, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (lie) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 243 y 1801.
Fórmula (lid) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ild): (lid) En algunas modalidades de la Fórmula (lid), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lid), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lid), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (lid), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (lid), tanto R2b como R2bl pueden ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lid), R3b puede ser hidrógeno. En otras modalidades, R3b puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lid), X4b puede ser NR6b1, por ejemplo, NH. En algunas modalidades de la Fórmula (lid), X4b puede ser C(R6b2)2, tal como CH2.
En alguna modalidad, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (lid) puede ser el compuesto 4301. Fórmula (lie) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (He) (He) En algunas modalidades de la Fórmula (lie), mlb puede ser 0, y m2b puede ser 1. En otras modalidades de la Fórmula (lie), mlb puede ser 1, y m2b puede ser 0. En todavía otras modalidades de la Fórmula (lie), mlb puede ser 1, y m2b puede ser 1.
En algunas modalidades de la Fórmula (lie), el anillo B2 puede ser un opcionalmente sustituido En otras modalidades de la Fórmula (lie), el anillo B2 puede ser opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (lie) , el anillo B2 puede ser un % opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (lie), el anillo B3 puede ser opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el piridinilo opcionalmente sustituido puede tener la estructura donde R12b, R13b y R14b pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi 01-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo C1-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido; o R12b y R13b junto con los átomos a los cuales se conectan pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14b puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (He) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 1702, 1703 y 2612.
Fórmula (Ilf) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ilf): ( Hf ) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilf), R Ib puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilf), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilf), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilf), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilf), tanto R2b como R2bl pueden ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilf), X5b puede ser NRsb3, tal como NH o N(CH3). En otras modalidades de la Fórmula (Ilf), X5b puede ser C(R6b4)2, por ejemplo, CH2 o C(CH3)2.
En alguna modalidad, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilf) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 905, 906, 907, 909, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 4100 y 4104.
Fórmula (Ilg) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ilg): (iig) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilg), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilg), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilg), tanto R2b como R2bl pueden ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), Zb puede ser N (nitrógeno). En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), Zb puede ser CH.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), uno de R9b y R10b puede ser un alquilo C1-4 no sustituido y el otro de R9b y R10b puede ser un alcoxi Ci_4 no sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ilg), uno de R9b y R10b puede ser un alquenilo Ci-4 no sustituido y el otro de R9b y R10b puede ser un alcoxi C1-4 no sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilg), R9b y R10b pueden tomarse juntos para formar un arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo). En algunas modalidades de la Fórmula (Ilg), R9b y R10b pueden tomarse juntos para formar un heteroarilo no sustituido, tal como piperidinilo. En otras modalidades de la Fórmula (Ilg), R9b y R10b pueden tomarse juntos para formar un heterocielilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un opcionalmente sustituido, en donde cada * indica un punto de unión al anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilg) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 1700, 1701, 2614, 2616, 2701 y 2703. Fórmula (Ilh) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ilh): (Ilh) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilh), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilh), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilh), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilh), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilh), tanto R2b como R2bl pueden ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilh), m3b puede ser 0. En otras modalidades de la Fórmula (Ilh), m3b puede ser 1.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilh), el anillo B4 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la Fórmula (Ilh), el anillo B4 puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el anillo B4 puede ser un opcionalmente sustituido, en donde Rlsb puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilh) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 2900, 2901 y 4103.
Fórmula (IIi) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ili) En algunas modalidades de la Fórmula (Ili), X6b puede ser NR6b5 y X7b puede ser NR6b6CH2. En algunas modalidades, tanto R,b5 como R6b6 pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ili), R6b5 puede ser un alquilo Cx-4 no sustituido, y R6b6 puede ser hidrógeno. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ili), R6b5 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido, y R6b6 puede ser hidrógeno. En aún otras modalidades de la Fórmula (Ili), tanto Rsbs como Rsb6 pueden ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ili), X6b puede ser C(=0) y X7b puede ser -C(=0)-un piridinilo opcionalmente sustituido-. En algunas modalidades de la Fórmula (Ili), el piridinilo opcionalmente sustituido de X7b puede ser un opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el piridinilo opcionalmente sustituido puede tener la estructura donde R12b, R13b y R14b pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Cx_8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo C1-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido; o R12b y R13b junto con los átomos a los cuales se conectan pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14b puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-s opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ili) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 1339 y 4101.
Fórmula (Ilj) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (H j): En algunas modalidades de la Fórmula (Ilj), Rlb puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (IIj), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilj), tanto R2b como R2bl pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilj), uno de R2b y R2bl puede ser hidrógeno y el otro de R2b y R2bl puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades de la Fórmula (llj), tanto R2b como R2bl pueden ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilj), R3b puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (llk), R3b puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilj) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 414, 418, 420, 421, 424, 425, 426, 446, 447, 451, 452, 464 y 400-23.
Fórmula (Ilk) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Ilk): (Ilk) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilk), tanto Rlb como Rlb2 pueden ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (Ilk), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido, y Rlb2 puede ser hidrógeno. En todavía otras modalidades de la Fórmula (Ilk), Rlb puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido, y Rlb2 puede ser hidrógeno. En aún otras modalidades de la Fórmula (Ilk), tanto Rlb como Rlb2 pueden ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (Ilk), el anillo B5 puede ser opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el piridinilo opcionalmente sustituido puede tener la estructura , en donde R ,“12b p", R 13b „y TR->14’b" pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido; o R12b y R13b junto con los átomos a los cuales se conectan pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14b puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilk) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 3100, 3101, 3102 y 3103.
Fórmula (II1) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (III) (III) En algunas modalidades de la Fórmula (III), Rlb2 puede ser hidrógeno. En otras modalidades de la Fórmula (III), Rlb2 puede ser un alquilo Ci-4 no sustituido.
En algunas modalidades de la Fórmula (III), -es un enlace sencillo, y Rlb3 puede ser hidroxi. En otras modalidades de la Fórmula (III), - es un enlace doble, y Rlb3 puede ser 0 (oxígeno).
En algunas modalidades de la Fórmula (III), el anillo B6 puede ser un opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el piridinilo opcionalmente sustituido puede tener la estructura donde R12b, R13b y R14b pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido; o R12b y R13b junto con los átomos a los cuales se conectan pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14b puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-8 opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (III) puede seleccionarse de los siguientes compuestos: 3000 y 3001.
Fórmula (Ilm) En algunas modalidades, Lb puede ser la Fórmula (Hm) : (Ilm) En algunas modalidades de la Fórmula (Ilm), el anillo B7 puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido, tal como un piperazinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el piperazinilo -- opcionalmente sustituido puede tener la estructura: En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) con Lb siendo (Ilm) puede ser el compuesto 800.
En algunas modalidades, Ab puede sustituirse. En otras modalidades, Ab puede ser no sustituido.
En algunas modalidades, Ab puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Ab puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un fenilo para-sustituido, un fenilo meta- sustituido o un fenilo orto-sustituido. En algunas modalidades , Ab puede ser un fenilo di-sustituido. Por ejemplo, Ab puede ser un fenilo 3,4-sustituido, tal como algunas modalidades, Ab puede ser un fenilo sustituido que se sustituye con 3 sustituyentes más. En otras modalidades, Ab puede ser fenilo no sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un naftilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades y sin limitación, Ab puede ser un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi Ci_ 4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono-sustituido, amina di-sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterociclilo mono-cíclico y aminoalquilo. En algunas modalidades, el alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-4, halo, hidroxi, C-carboxi, C-amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina y un aminoácido. En algunas modalidades, el haloalcoxi opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alcoxi C1-4. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alquilo Ci-4.
Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (n-propilo e iso-propilo), butilo (n-butilo, iso-butilo y t-butilo), hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi (n-propoxi e iso-propoxi), butoxi (n-butoxi, iso-butoxi y t-butoxi), fenoxi, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N-etil-amino, amino, alquiltio (tal como CH3CH2S- ), fenilo, imidazol, morfolinilo, pirazol, pirrolidinilo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinona, pirimidina, pirazina, 1,2,4-oxadiazol, -(CH2)I-2-NH(CH3), -0(CH2)2-NH2, 0(CH2)2-NH(CH3), -0(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -0(CH2)20CH3, - 0 (CH2)!_2-morfolinilo, -0(CH2)i_2-triazol, -O(CH2)x_2-imidazol, I En algunas modalidades, Ab puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados de cicloalquilos opcionalmente sustituidos incluyen, pero no se limitan a, un ciclohexilo opcionalmente sustituido y un cicloheptilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Ab puede ser un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un ciclohexenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un cicloalquenilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, tal como En algunas modalidades, A° puede ser un aril (alquilo Ci-2) opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un bencilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ab puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un heteroarilo de 5 miembros mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Ab puede ser un heteroarilo de 6 miembros mono-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede seleccionarse de un imidazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una piridina opcionalmente sustituida, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una quinolona opcionalmente sustituida, un imidazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un tiofeno opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Ab puede ser un tiazol opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades, Ab puede ser una piridina opcionalmente sustituida. En aún otras modalidades, Ab puede ser una pirimidina opcionalmente sustituida. En algunas modalidades, Ab puede ser una pirazina opcionalmente sustituida. En otras modalidades, Ab puede ser un imidazol opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ab puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido o un heterociclilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ab puede ser un ? opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Ab puede ser un opcionalmente sustituido. En todavía otras modalidades, Ab puede ser un opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ab puede sustituirse con uno o más Rc's. En algunas modalidades, un Rc puede estar presente. En algunas modalidades, dos Rc's pueden estar presentes. En algunas modalidades, tres Rc,s pueden estar presentes. En algunas modalidades, cuatro o más Rc's pueden estar presentes. Cuando dos o más Rc,s están presentes, dos o más Rc's pueden ser el mismo o dos o más Rc's pueden ser diferentes. En algunas modalidades, al menos dos Rc's pueden ser el mismo. En algunas modalidades, al menos dos Rc's pueden ser diferentes. En algunas modalidades, todos los Rc's pueden ser el mismo. En otras modalidades, todos los Rc,s pueden ser diferentes.
En algunas modalidades, Rc pueden seleccionarse cada uno independientemente de un alquilo C1-4 no sustituido, un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4/ halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono-sustituido, amina di sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterocielilo mono-cíclico y aminoalquilo. En algunas modalidades, el alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-4, halo, hidroxi, C-carboxi, C-amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina y un aminoácido. En algunas modalidades, el haloalcoxi opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alcoxi Ci-4. En algunas modalidades, el heteroarilo opcionalmente sustituido puede sustituirse además, por ejemplo, sustituirse además con un alquilo Ci-4.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un alquilo, tal como metilo, etilo, propilo (n-propilo e iso-propilo) y/o butilo (n-butilo, iso-butilo y t-butilo).
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un alcoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi (n-propoxi e iso-propoxi), butoxi (n-butoxi, iso-butoxi y t-butoxi), fenoxi, -0(CH2)2-NH2, -0(CH2)2-NH(CH3), -0(CH2)2-N(CH3)2, 0-(CH2)2-4OH, - -O(CH2)i-2-triazol, -O(CH2)i_2-imidazol y/o En algunas modalidades, cada Rc puede ser haloalquilo, por ejemplo, trifluorometilo.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un haloalcoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, F difluorometoxi, trifluorometoxi, y/o En algunas modalidades, cada Rc puede ser halógeno, por ejemplo, cloro, bromo y/o flúor.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser amino, una amina mono-sustituida o una amina di-sustituida. Por ejemplo, Rc puede ser N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N-etil-amino y/o amino.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser hidroxi.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser alquiltio, por ejemplo etiltio.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser aminoalquilo, tal como -(CH2)I-2-NH(CH3).
En algunas modalidades, cada Rc puede ser alcoxialquilo, por ejemplo, -CH2-O-CH3.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser aminoalquilo, por ejemplo, -CH2-NH2 o -CH2-N (CH3)H.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, tal como un imidazol opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida y/o un 1,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, cada Rc puede ser un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, un pirrolidinilo opcionalmente sustituido, un piperidinilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido y/o una pirrolidinona opcionalmente sustituida.
En algunas modalidades, Yb puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un fenilo para-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo orto-sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un fenilo di-sustituido, por ejemplo un fenilo di-halo sustituido. Por ejemplo, fenilos di-halo sustituidos incluyen, pero no se limitan En algunas modalidades, Yb puede ser un fenilo sustituido que se sustituye con 3 sustituyentes más. En otras modalidades, Yb puede ser fenilo no sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un naftilo sustituido. En otras modalidades, Yb puede ser un naftilo no sustituido.
En algunas modalidades, Yb puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido (e.g., un ciclohexilo opcionalmente sustituido y un cicloheptilo opcionalmente sustituido). En algunas modalidades, Yb puede ser un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un ciclohexenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un cicloalquenilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, tal como En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede seleccionarse de un imidazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una piridina opcionalmente sustituida, un pirazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo mono-cíclico sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo mono-cíclico no sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente.
En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede seleccionarse de un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un benzofurano opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, una quinolina opcionalmente sustituida, una isoquinolina opcionalmente sustituida, un benzooxazol opcionalmente sustituido, un benzoisoxazol opcionalmente sustituido, un benzoisotiazol opcionalmente sustituido, un benzotiazol opcionalmente sustituido, un benzoimidazol opcionalmente sustituido, un benzotriazol opcionalmente sustituido, un IH-indazol opcionalmente sustituido y un 2H-indazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede seleccionarse opcionalmente sustituido, un €X opcionalmente sustituido, un VL opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un S opcionalmente sustituido, un ^ S opcionalmente sustituido, un ^ ' opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo bi-cíclico sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, Yb puede ser un heteroarilo bi-cíclico no sustituido, incluyendo aquellos descritos en la presente.
En algunas modalidades, Yb puede ser un heterocielilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido. En otra modalidad, Yb puede ser un heterociclilo bi-cíclico opcionalmente sustituido. Por HN' ejemplo, Y puede ser un VL opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido y/o un opcionalmente sustituido.
Cuando Yb se sustituye, Yb puede sustituirse con uno o más RD'S. En algunas modalidades, cada R° puede seleccionarse independientemente de ciano, halógeno, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2_4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci_4, alcoxialquilo, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi, un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, carbonilo, amino, amina mono- sustituida, amina di-sustituida y En algunas modalidades, cuando Yb es un fenilo opcionalmente sustituido, el fenilo puede sustituirse 1, 2, 3 o más veces con ciano, halógeno, un alquilo Ci_¾ opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4 (tal como CF3 CHF2), haloalcoxi (tal como OCF3), un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, amino, mono-alquil Ci-4 amina, di alquil Ci_4 amina y/o En otras modalidades, cuando Yb es un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, el heteroarilo mono-cíclico puede sustituirse 1, 2, 3 o más veces con halo, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido y/o un acilo no sustituido. En todavía otras modalidades, cuando Yb es un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido, el heteroarilo bi-cíclico puede sustituirse 1, 2, 3o más veces con halo, un alquilo Ci_ 4 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, un acilo no sustituido, carbonilo, ciano, amino, mono-alquil Ci_4 amina y/o di-alquil Ci_4 amina.
En algunas modalidades, Yb puede ser un benzotiofeno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un benzotiofeno sustituido. En otras modalidades, Yb puede ser un benzotiofeno no sustituido. En algunas modalidades, el benzotiofeno puede sustituirse con uno o más de los siguientes: halógeno (tal como flúor, cloro y/o bromo), carbonilo, alquilo Ci-4, hidroxi, alcoxi Ci_4, N¾ y/o amina mono-sustituida. Por ejemplo, el benzotiofeno puede ser un sustituido, tal como un W opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Yb puede ser un benzofurano opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Yb puede ser un indol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Yb puede ser un indol sustituido. En algunas modalidades, el indol puede sustituirse 1, 2, 3 o más veces con fenilo (sustituido o no sustituido), alquilo Ci-4 y/o halo. En otras modalidades, Yb puede ser un indol no sustituido.
En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más halógenos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más alquilos Ci-4 no sustituidos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más hidroxis. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más fenilos opcionalmente sustituidos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más alcoxis. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más acilos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más aminos, aminos mono-sustituidos, o amino di-sustituidos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más haloalquilos. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más haloalcoxis. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más C-carboxis. En algunas modalidades, Yb puede sustituirse con uno o más C-amidos.
Composiciones farmaceuticas Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a una composición farmacéutica, que puede incluir una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos descritos en la presente con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas generalmente se adaptarán a la vía de administración propuesta específica.
El término "fisiológicamente aceptable" define un vehículo, diluyente o excipiente que no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto ni causa daño o lesión apreciable a un animal al cual se destina el suministro de la composición.
Como se utiliza en la presente, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo comúnmente utilizado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos de un sujeto.
Como se utiliza en la presente, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica apreciable pero puede ser farmacéuticamente necesaria o deseable. Por ejemplo, puede utilizarse un diluyente para incrementar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para elaboración y/o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco a administrarse por inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en la materia es una solución acuosa tamponada tal como, sin limitación, tampón fosfato salino que imita el pH e isotonicidad de sangre humana.
Como se utiliza en la presente, un "excipiente" se refiere a una sustancia esencialmente inerte, es decir, agregada a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, habilidad de unión, lubricación, habilidad de desintegración etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las téenicas para la formulación y administración de los compuestos descritos en la presente se conocen por aquellos expertos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden elaborarse en una manera que es por sí misma conocida, e. g. , por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, trituración en polvo fino, emulsión, encapsulación, atrapado o formación de tabletas. Adicionalmente, los ingredientes activos se contienen en una cantidad efectiva para alcanzar su propósito previsto. Muchos de los compuestos utilizados en las combinaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles.
Existen en la materia múltiples téenicas para administrar un compuesto incluyendo, pero no limitado a, oral, rectal, pulmonar, tópica, aerosol, inyección y suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal, e inyecciones intraoculares.
Uno también puede administrar el compuesto en una manera local en lugar de sisté ica, por ejemplo, a través de inyección o implantación del compuesto directamente en un área afectada, con frecuencia en un depósito o formulación de liberación prolongada. Además, uno puede administrar el compuesto en un sistema de suministro de fármaco objetivo, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se dirigirán a y tomarán selectivamente por el órgano. Por ejemplo, puede ser deseable el suministro intranasal o pulmonar a una infección respiratoria.
Las composiciones, si se desea, pueden presentarse en un paquete o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender hoja de metal o plástico, tal como un paquete blíster. El paquete o dispositivo distribuidor puede acompañarse por instrucciones para administración. El paquete o distribuidor también puede acompañarse con un aviso asociado con el recipiente en forma prescrita por un agencia gubernamental que regula la elaboración, uso, o venta de farmacéuticos, tal aviso refleja la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración a humano o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de E.U.A. para fármacos de prescripción, o el folleto aprobado. Las composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en la presente formulado en un vehículo farmacéutico compatible, también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado, y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada.
Métodos de Uso Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para disminuir, tratar y/o prevenir una infección viral por paramixovirus, que puede comprender administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores).
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para inhibir la réplica viral de un paramixovirus, que puede comprender contactar una célula infectada con el virus con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores).
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para contactar una célula infectada con un paramixovirus, que puede comprender contactar una célula infectada con el virus con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores).
En algunas modalidades, la infección por paramixovirus es una infección por virus sincitial respiratorio humano.
En algunas mod lidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral sincitial respiratoria. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección viral sincitial respiratoria. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica de un virus sincitial respiratorio. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa RSV.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección hendraviral y/o infección nipahviral. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección hendraviral y/o infección nipahviral. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica de un hendravirus y/o nipahvirus. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) g/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de hendravirus y/o complejo de polimerasa de nipahvirus.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir sarampión. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir sarampión. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica del virus de sarampión. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de sarampión.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir parotiditis. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir parotiditis. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal f rmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica del virus de parotiditis. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de parotiditis.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal frmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral Sendai. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección viral Sendai. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica del virus sendai. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de virus sendai.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección por HPIV-1 y/o infección por HPIV-3. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección por HPIV-1 y/o infección por HPIV-3. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica de un HPIV-1 y/o HPIV-3. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de HPIV-1 y/o el complejo de polimerasa de HPIV-3.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir a infección por HPIV-2 y/o infección por HPIV-4. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección por HPIV-2 y/o infección por HPIV-4. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica de un HPIV-2 y/o HPIV-4. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de HPIV-2 y/o el complejo de polimerasa de HPIV-4.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección por metapneumovirus humano. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección por metapneumovirus humano. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir la réplica de un metapneumovirus humano. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para inhibir el complejo de polimerasa de metapneumovirus humano.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral respiratoria superior causada por un virus que se selecciona de un henipavirus, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus, y un metapneumovirus. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral respiratoria inferior causada por un virus que se selecciona de un henipavirus, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus, y un metapneumovirus. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir uno o más síntomas de una infección causada por un virus que se selecciona de un henipavirus, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus, y un metapneumovirus (tal como aquellos descritos en la presente).
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral respiratoria superior causada por infección por RSV, sarampión, parotiditis, infección por parainfluenza, y/o metapneumovirus. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir una infección viral respiratoria inferior causada por infección por RSV, sarampión, parotiditis, infección por parainfluenza, y/o metapneumovirus. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir uno o más síntomas de una infección causada por infección por RSV, sarampión, parotiditis, infección por parainfluenza, y/o metapneumovirus (tal como aquellos descritos en la presente).
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir bronquiolitis y/o traqueobronquitis debida a una infección por RSV y/o infección por virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3). En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir neumonía debida a una infección por RSV y/o infección por virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3). En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir anginas debidas a una infección por RSV y/o infección por virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1).
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir fiebre, tos, rinorrea, ojos rojos, una erupción generalizada, neumonía, una infección de oídos y/o bronquitis debido a sarampión. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para tratar y/o disminuir la inflamación de las glándulas salivales, fiebre, pérdida de apetito y/o fatiga debida a parotiditis.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede utilizarse para prevenir una infección viral por parainfluenza humana. En algunas modalidades, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1). En otras modalidades, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 2 (HPIV-2). En otras modalidades, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3). En otras modalidades, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 4 (HPIV-4). En algunas modalidades, uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede utilizarse para tratar y/o disminuir uno o más subtipos de virus de parainfluenza humana. Por ejemplo, uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede utilizarse para tratar HPIV-1 y/o HPIV-3.
El uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden utilizarse para tratar, disminuir y/o prevenir una infección viral por paramixovirus puede ser un compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionado en cualquiera de las modalidades descritas en los párrafos
[0073]-
[0266].
Como se utiliza en la presente, los términos "prevenir" y "que previene," significa disminuir la eficiencia de réplica viral y/o inhibir la réplica viral a un mayor grado en un sujeto que recibe el compuesto, en comparación con un sujeto que no recibe el compuesto. Los ejemplos de formas de prevención incluyen administración profiláctica a un sujeto quien se ha expuesto o puede exponerse a un agente infeccioso, tal como un paramixovirus (e.g., RSV).
Como se utiliza en la presente, los términos "tratar," "tratando," "tratamiento," "terapéutico," y "terapia" no necesariamente significan la cura o abolición total de la enfermedad o condición. Cualquier alivio de cualquier síntoma o señal indeseada de una enfermedad o condición, a cualquier grado puede considerarse tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensación general del sujeto de bienestar o apariencia, y pueden afectar de manera positiva uno o más síntomas o aspectos de la enfermedad mientras se tienen efectos en otros aspectos de la enfermedad o en sistemas no relacionados que pueden considerarse indeseables.
Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" se utilizan para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que obtiene la respuesta medicinal o biológica indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, tratar, aliviar o disminuir uno o más síntomas o condiciones de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. Esta respuesta puede ocurrir en un tejido, sistema, animal o humano e incluye alivio de las señales o síntomas de la enfermedad que se trata. La determinación de una cantidad efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la materia, en vista de la descripción proporcionada en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos en la presente requerida como una dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo humano, que se trata, y las características físicas del animal específico bajo consideración. La dosis puede adaptarse para alcanzar un efecto deseado, pero dependerá de tales factores como peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que reconocerán aquellos expertos en la materia médica.
Varios indicadores para determinar la efectividad de un método para tratar una infección viral, tal como un paramixovirus, se conocen por aquellos expertos en la materia. Ejemplos de indicadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, una reducción en la carga viral, una reducción en réplica viral, una reducción en ARN viral, una reducción en tiempo para seroconversión (virus no detectable en suero del paciente), una reducción de morbidez o mortalidad en resultados clínicos, y/u otro indicador de respuesta de la enfermedad.
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, es una cantidad que es efectiva para reducir concentraciones virales a niveles esencialmente no detectables o muy bajos, por ejemplo, a aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000, a aproximadamente 500 a aproximadamente 1000, o a aproximadamente 100 a aproximadamente 500 copias de genoma/ml suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral en comparación con la carga viral antes de la administración del compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior. Por ejemplo, en donde la carga viral se mide antes de la administración del compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, y de nuevo después de la terminación del régimen de tratamiento con el compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior (por ejemplo, 1 semana después de la .terminación). En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede ser una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral por 2x, 5x, IOc, IOOc, lOOOx, o más, o a menos de 100 copias de genoma/ml suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, es una cantidad que es efectiva para lograr una reducción en concentración viral en el suero del sujeto en el rango de aproximadamente una reducción de 1.5-log a aproximadamente una de 2.5-log, aproximadamente una reducción de 3-log a aproximadamente a 4-log, o una reducción mayor a 5-log en comparación con la carga viral antes de la administración del compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior. Por ejemplo, en donde la carga viral se mide antes de la administración del compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, y de nuevo después de la terminación del régimen de tratamiento con el compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior (por ejemplo, 1 semana después de la terminación).
En algunas modalidades, un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal f rmacéuticamente aceptable del anterior, puede resultar en al menos una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más en la réplica de un paramixovirus en relación a los niveles de pre tratamiento en un sujeto, como se determina después de la terminación del régimen de tratamiento (por ejemplo, 1 semana después de la terminación). En algunas modalidades, un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede resultar en una reducción de la réplica de un paramixovirus con relación a los niveles de pre-tratamiento en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 a aproximadamente 20 veces, aproximadamente 15 a aproximadamente 40 veces, o aproximadamente 50 a aproximadamente 100 veces. En algunas modalidades, un compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede resultar en una reducción de réplica de paramixovirus en el rango de 1 a 1.5 log, 1.5 log a 2 log, 2 log a 2.5 log, 2.5 a 3 log, 3 log a 3.5 log o 3.5 a 4 log más de reducción de réplica de paramixovirus en comparación con la reducción de paramixovirus alcanzada por ribavirina (Virazole®), o puede alcanzar la misma reducción que aquella de terapia con ribavirina (Virazole®) en un periodo de tiempo más corto, por ejemplo, en una semana, dos semanas, un mes, dos meses, o tres meses, en comparación con la reducción alcanzada después de seis meses de terapia con ribavirina (Virazole®).
En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, es una cantidad que es efectiva para alcanzar una respuesta viral prolongada, por ejemplo, paramixovirus no detectable o sustancialmente no detectable (e.g., menor a aproximadamente 500, menor a aproximadamente 400, menor a aproximadamente 200, o menor a aproximadamente 100 copias de genoma per mililitro de suero) que se encuentra en el suero del sujeto por un periodo de al menos aproximadamente una semana, dos semanas, un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses después de terminar la terapia.
Después de un periodo de tiempo, los agentes infecciosos pueden desarrollar resistencia a uno o más agentes terapéuticos. El término "resistencia" como se utiliza en la presente se refiere a una cepa viral que despliega una respuesta retrasada, disminuida y/o nula a un agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, después del tratamiento con un agente antiviral, la carga viral de un sujeto infectado con un virus resistente puede reducirse a un menor grado en comparación con la cantidad en la reducción de carga viral mostrada por un sujeto infectado con una cepa no resistente. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse a un sujeto infectado con RSV es decir resistente a uno o más agentes anti-RSV diferentes (por ejemplo, ribavirin). En algunas modalidades, el desarrollo de cepas de RSV resistentes se retrasa cuando los sujetos se tratan con un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en comparación con el desarrollo de cepas de RSV resistentes a otros fármacos para RSV.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede disminuir el porcentaje de sujetos que experimentan complicaciones de una infección viral por RSV, en comparación con el porcentaje de sujetos que experimentan la complicación que se tratan con ribavirin. Por ejemplo, el porcentaje de sujetos que se tratan con un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, que experimentan complicaciones puede ser 10% , 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% y 90% menos en comparación con los sujetos que se tratan con ribavirin.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente, puede utilizarse en combinación con uno o más agente(s) adicional(es). En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes actualmente utilizados en un estándar convencional de cuidado para tratar el RSV. Por ejemplo, el agente adicional puede ser ribavirin, palivizumab, y RSV-IGIV. Para el tratamiento de RSV, agentes adicionales incluyen pero no se limitan a ALN-RSV01 (Alnylam Pharmaceuticals), ALN-RSV01 segunda generación (Alnylam Pharmaceuticals), CG-100 (Clarassance), STP-92 (Sirnaomics), iKT-041 (Inhibikase), BMS-433771 (l-ciclopropil-3-[[1-(4-hidroxibutil)bencimidazol-2-il]metilo]imidazo[4,5-c]piridin-2-ona), RFI-641 ((4,4"-bis- {4,6-bis-[3-(bis-carbamoilmetil-sulfamoil)-fenilamino]-(1,3,5)triazin-2-ilamino}-bifenil-2, 2" -ácido-disulfónico)), RSV604 ((S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenilo-2,3-dihidro- IH-benzo[e][1,4]di-azepin-3-il)-urea), MDT-637 ((4Z)-2-metilsulfanil-4-[(E)-3-tiofen-2-ilprop-2-enilideno]-1,3-tiazol-5-ona), BTA9881, TMC-353121 (Tibotec), MBX-300, YM- 53403 (N-ciclopropil-6-[4-[(2-fenilbenzoil)amino]benzoil]- 4,5-dihidrotieno[3,2-d][1]benzazepina-2-carboxamida), motavizumab (Medi-524, Medlmmune), Medi-559, Medi-534 y Medi-557.
En terapia de combinación, los agentes adicionales pueden administrarse en cantidades que se han mostrado efectivas para aquellos agentes adicionales. Tales cantidades se conocen en la materia; alternativamente, pueden derivarse de estudios de réplica o carga viral utilizando los parámetros para "cantidad efectiva" establecidos arriba. Alternativamente, la cantidad utilizada puede ser menor a la cantidad de monoterapia efectiva para tales agentes adicionales. Por ejemplo, la cantidad utilizada podría ser entre 90% y 5% de tal cantidad, e.g., 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, o 5%, o valores intermedios entre aquellos puntos.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse con uno o más agente(s) adicional(es) juntos en una composición farmacéutica única. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse con uno o más agente(s) adicional(es) como dos o más composiciones farmacéuticas separadas. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse en una composición farmacéutica, y al menos uno de los agentes adicionales puede administrarse en una segunda composición farmacéutica. Si hay al menos dos agentes adicionales, uno o más de los agentes adicionales puede estar en una primera composición farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y al menos uno del(los) agente(s) adicional(es) puede estar en una segunda composición farmacéutica.
El orden de administración de un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, con uno o más agente(s) adicional(es) puede variar. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse antes que todos los agentes adicionales. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse antes de al menos un agente adicional. En todavía otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse concurrentemente con uno o más agente(s) adicional(es). En aún otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse subsiguiente a la administración de al menos un agente adicional. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse subsiguiente a la administración de todos los agentes adicionales.
Una ventaja potencial de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más agente(s) adicional(es) descritos en el párrafo
[0305], incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, puede ser una reducción en la(s) cantidad(es) requerida(s) de uno o más compuestos del párrafo
[0305] (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos) es decir efectivos para tratar una condición de enfermedad descrita en la presente (por ejemplo, RSV), en comparación con la cantidad requerida para alcanzar el mismo resultado terapéutico cuando uno o más compuestos descritos en el párrafo
[0305], incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran sin un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o a sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Por ejemplo, la cantidad de un compuesto descrito en el párrafo
[0305], incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable y profármaco de la misma, puede ser menor en comparación con la cantidad del compuesto descrito en el párrafo
[0305], incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable y profármaco de la misma, necesaria para lograr la misma reducción de carga viral cuando se administra como una monoterapia. Otra ventaja potencial de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305], incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, es aquella del uso de dos o más compuestos que tienen diferente mecanismo de acciones que pueden crear una barrera más alta al desarrollo de cepas virales resistentes en comparación con la barrera cuando se administra un compuesto como monoterapia.
Las ventajas adicionales de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305], incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, puede incluir poca o nada de resistencia cruzada entre un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305] (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos); diferentes vías para eliminación de un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305] (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos); poca o nada de toxicidades de sobreposición entre un compuesto de la Fórmula (I) y/o un compuesto de la Fórmula (II), o una sal f rmacéuticamente aceptable de los anteriores, y uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305] (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos); pocos a nada de efectos significativos en el citocromo P450; y/o pocas a nada de interacciones farmacocinéticas entre un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agente(s) adicional(es) descrito(s) en el párrafo
[0305], incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos).
Como será fácilmente aparente para un experto en la materia, la dosificación in vivo útil a administrarse y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, peso, la severidad de la aflicción, y las especies mamíferas tratadas, los compuestos particulares empleados, y el uso específico para los cuales se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosificación efectivos, es decir los niveles de dosificación necesarios para alcanzar el resultado deseado, puede realizarse por un experto en la materia utilizando métodos de rutina, por ejemplo, pruebas clínicas en humanos y estudios in vi tro.
La dosificación puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Alternativamente, las dosificaciones pueden basarse y calcularse en el área de superficie del paciente, como se entiende por aquellos expertos en la materia. Aunque la dosificación exacta se determinará en una base de fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos, pueden hacerse algunas generalizaciones que consideran la dosificación. El régimen de dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferentemente entre 1 mg y 700 mg, e.g.5 a 200 mg. La dosificación puede ser solo una o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, según se necesite por el sujeto. En algunas modalidades, los compuestos se administrarán por un periodo de terapia continua, por ejemplo por una semana o más, o por meses o años.
En casos donde las dosificaciones para humanos para compuestos se han establecido para al menos alguna condición, pueden utilizarse aquellas mismas dosificaciones que están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferentemente entre aproximadamente 25% y 250% de la dosificación para humano establecida. Cuando no se establece dosificación para humano, como será el caso de composiciones farmacéuticas recientemente descubiertas, una dosificación adecuada para humano puede deducirse de los valores ED50 o ID50, u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, como se clasifica por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. Como se entenderá por aquellos expertos en la materia, en ciertas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos descritos en la presente en cantidades que exceden, o incluso exceden por mucho, el rango de dosificación preferido, arriba establecido, para tratar de manera efectiva y agresiva infecciones o enfermedades particularmente agresivas.
El intervalo y cantidad de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles de plasma de la fracción activa que son suficientes para mantener los efectos moduladores, o concentración efectiva mínima (MEC). La MEC variará para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la MEC dependerán de las características individuales y vía de administración. Sin embargo, los bioensayos o ensayos HPLC pueden utilizarse para determinar las concentraciones de plasma. Los intervalos de dosificación también pueden determinarse utilizando valor MEC. Las composiciones deben administrarse utilizando un régimen que mantiene los niveles de plasma arriba de la MEC por 10-90% del tiempo, preferentemente entre 30-90% y más preferentemente entre 50-90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración en plasma.
Debe observarse que el médico que atiende sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir, o ajustar la administración debido a la toxicidad o disfunciones del órgano. De manera conversa, el médico que atiende también sabría ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuera adecuada (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el manejo del trastorno de interés variará con la severidad de la condición a tratarse y a la vía de administración. La severidad de la condición, por ejemplo, puede evaluarse, en parte, por métodos de evaluación de pronóstico estándar. Además, la dosis y tal vez la frecuencia de dosis, también variarán de acuerdo a la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Un programa comparable con aquel tratado arriba puede utilizarse en medicina veterinaria.
Los compuestos descritos en la presente pueden evaluarse para eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparte ciertas fracciones químicas, puede establecerse al determinar toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero, y preferentemente de humano. Los resultados de tales estudios con frecuencia son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos, o más específicamente, humanos. Alternativamente, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tales como ratones, ratas, conejos, o monos, puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales, o pruebas clínicas de humano. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto puede guiarse por el estado de la materia para elegir un modelo apropiado, dosis, vía de administración y/o régimen.
Síntesis Los compuestos de las Fórmulas (I) y Fórmula (II), y aquellos descritos en la presente pueden prepararse en varias maneras. Algunos compuestos de las Fórmulas (I) y (II) pueden obtenerse comercialmente y/o prepararse utilizando procedimientos sintéticos conocidos. Las vías sintéticas generales a los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), y algunos ejemplos de materiales iniciales utilizados para sintetizar los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) se muestran y describen en la presente. Las vías mostradas y descritas en la presente son ilustrativas solamente y no se proponen, ni se deben construir, para limitar el alcance de las reivindicaciones en cualquier manera cualquiera que fuera. Aquellos expertos en la materia serán capaces de reconocer modificaciones de las síntesis descritas e idear rutas alternas con base a las descripciones en la presente; todas las modificaciones y vías alternas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLOS Las modalidades adicionales se describen en más detalle en los siguientes ejemplos, que de ninguna manera se proponen para limitar el alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLO 1 Preparación del Compuesto 100 . , 1-D 100 A una solución agitada de clorhidrato de éster metilo de glicina (1-B) (5.1 g, 40 mmol) en agua y TEA (1:1, 40 mi) se agregó cloruro de 4-metoxibenzoilo (1-A) (4.0 g, 20 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado, enfriado por baño de hielo, y después se extrajo con EA (acetato de etilo) y enjuagó por salmuera, secó y concentró para proporcionar 1-C (6.4 g, rendimiento: 63%) como un sólido blanco.
A una solución de 1-C (6 .40 g, 25 .30 mmol) en etanol anhidro (50 mi) se agregó N2H4·H20 (9 .59 g, 191.80 mmol), la mezcla se agitó a 100°C por 2 horas (h). Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (rt) y se formó un precipitado blanco en la solución. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOH (20 mi) para dar 1-D (5.8 g, 91.6%) como un sólido blanco.
A una solución de 1-D (115 mg, 0.5 mmol) en etanol anhidro (3 mi) se agregó 1-E (80 mg, 0.5 mmol) y AcOH (0.1 mi), la mezcla se agitó a 45°C por 16 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco en la solución. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOAc para proporcionar el compuesto 100 como un sólido blanco (155 mg, 87.9%). +ESI-MS:m/z 351.0 [M+H]+. p uvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 101 se obtuvo como un sólido blanco (151 mg, 76.8%). +ESI-S:m/z 368.0 [M+H]+. 0 102 El compuesto 102 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 102 se obtuvo como un sólido blanco (166 mg, 79.8%). +ESI-MS:m/z 427.0 [M+H]+.
El compuesto 103 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 103 se obtuvo como un sólido blanco (112 mg, 59.8%). +ESI-MS:m/z 365.0 [M+H]+. 104 El compuesto 104 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 104 se obtuvo como un sólido blanco (118 mg, 60.2%). +ESI-MS-.m/z 351.0 [+H]+. 105 El compuesto 105 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 105 se obtuvo como un sólido blanco (118 mg, 60.2%). +ESI-MS:m/z 316.0 [M+H]+. 106 El compuesto 106 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 106 se obtuvo como un sólido blanco (111 mg, 59.8%). +ESI-MS:m/z 316.0 [M+H]+. 107 El compuesto 107 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A. El compuesto 107 se obtuvo como un sólido blanco (108 mg, 59.2%). +ESI-MS:m/z 335 . 0 [M+H] + .
O 108 El compuesto 108 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 108 se obtuvo como un sólido blanco (108 mg, 59.2%). +ESI-MS:m/z 352.0 [M+H]+. 109 El compuesto 109 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 109 se obtuvo como un sólido blanco (105 mg, 58.5%). +ESI-MS:m/z 411.0 [M+H]+. 110 compuesto 110 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 110 se obtuvo como un sólido blanco (114 mg, 61.2%). +ESI-MS:m/z 349.0 [M+H]+. p obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 111 se obtuvo como un sólido blanco (121 mg, 67.2%). +ESI-MS:m/z 335.0 [M+H]+.
El compuesto 112 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 112 se obtuvo como un sólido blanco (122 mg, 67.5%). +ESI-MS:m/z 300.0 [M+H]+. p obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 113 se obtuvo como un sólido blanco (128 mg, 69.5%). +ESI-MS:m/z 300.0 [M+H]+. 0 114 El compuesto 114 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A. El compuesto 114 se obtuvo como un sólido blanco (101 mg, 57.5%). +ESI-MS:m/z 321.0 [M+H]+. 115 El compuesto 115 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 115 se obtuvo como un sólido blanco (108 mg, 59.8%). +ESI-MS:m/z 338 . 0 [M+H] + . 116 El compuesto 116 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 116 se obtuvo como un sólido blanco (125 mg, 64.8%). +ESI-MS:m/z 397 . 0 [M+H] + . 117 El compuesto 117 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 117 se obtuvo como un sólido blanco (122 mg, 63.8%). +ESI-MS:m/z 335.0 [M+H]+.
O H 118 El compuesto 118 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 118 se obtuvo como un sólido blanco (121 mg, 62.7%). +ESI-MS:m/z 286.0 [M+H]+. 119 El compuesto 119 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 119 se obtuvo como un sólido blanco (128 mg, 64.8%). +ESI-MS:m/z 286.0 [M+H]+. 0 120 El compuesto 120 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A. El compuesto 120 se obtuvo como un sólido blanco (124 mg, 52.8%). +ESI-MS:m/z 423.0 [M+H]+. 121 El compuesto 121 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 121 se obtuvo como un sólido blanco (121 mg, 51.2%). +ESI-MS:m/z 440.0 [M+H]+. || 122 El compuesto 122 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 122 se obtuvo como un sólido blanco (113 mg, 48.2%). +ESI-MS:m/z 499.0 [M+H]+. o 123 El compuesto 123 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 123 se obtuvo como un sólido blanco (131 mg, 56.2%). +ESI-MS:m/z 437.0 [M+H]+.
El compuesto 124 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 124 se obtuvo como un sólido blanco (133 mg, 58.1%). +ESI-MS:m/z 423.0 [M+H]+.
O 125 El compuesto 125 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 125 se obtuvo como un sólido blanco (131 mg, 57.8%). +ESI-MS:m/z 388.0 [M+H]+. 126 El compuesto 126 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 126 se obtuvo como un sólido blanco (134 mg, 59.2%). +ESI-MS:m/z 388.0 [M+H]+.
-NH 127 El compuesto 127 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A. El compuesto 127 se obtuvo como un sólido blanco (81 mg, 39.2%). +ESI-MS:m/z 327.0 [M+H]+. 128 El compuesto 128 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 128 se obtuvo como un sólido blanco (87 mg, 42.1%). +ESI-MS:m/z 403.0 [M+H]+. p vo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 129 se obtuvo como un sólido blanco (67 mg, 33.1%). +ESI-MS:m/z 327.0 [M+H]+.
El compuesto 130 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 130 se obtuvo como un sólido blanco (66 mg, 32.6%). +ESI-MS:m/z 292.0 [M+H]+. p tuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 131 se obtuvo como un sólido blanco (58 mg, 30.6%). +ESI-MS:m/z 292.0 [M+H]+.
El compuesto 132 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A. El compuesto 132 se obtuvo como un sólido blanco (89 mg, 43.3%). +ESI-MS:m/z 328.0 [M+H]+. loo El compuesto 133 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 133 se obtuvo como un sólido blanco (87 mg, 42.3%). +ESI-MS:m/z 404.0 [M+H]+. 134 El compuesto 134 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 100 utilizando el cloruro de ácido apropiado en lugar de 1-A y utilizando el aldehido apropiado en lugar de 1-E. El compuesto 134 se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 38.3%). +ESI-MS:m/z 293.0 [M+H]+.
EJEMPLO 2 Preparación del Compuesto 200 . 200 A una solución de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico (2- A) (2.0 g, 9.43 mmol) en DCM (60 mi) se agregó HATU (5.4 g, 14.2 mmol) y DIPEA (5.0 g, 38.76 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó éster etilo de glicina (2-B) (19.7 g, 14.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 15 horas. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 2-C como un sólido blanco (1.5 g, 53.6%). +ESI-MS:m/z 297.9 [M+H]+.
A una solución de 2-C (1.54 g, 5.20 mmol) en etanol anhidro (50 mi) se agregó N2H4·H20 (2.59 g, 80.9 mmol), la mezcla se agitó a 80°C por 15 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco en la solución. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOH (20 i) para proporcionar 2-D como un producto blanco (1.2 g, 81.6%). +ESI-MS:m/z 283.9 [M+H]+.
A una solución de 2-D (200 mg, 0.71 mmol) en etanol anhidro (30 mi) se agregó benzo [b tiofeno-3-carbaldehído (2-E) (150 mg, 0.92 mmol) y AcOH (0.1 mi), la mezcla se agitó a 50°C por 15 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco en la solución. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOAc para proporcionar el compuesto 200 como un sólido blanco (118 mg, 38.9%). +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+.
El compuesto 201 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando el ácido 2,3-dihidrobenzo [Jb][1,4]dioxina-6-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 201 se obtuvo como un sólido blanco (128 mg, 56.8%). +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+. 202 El compuesto 202 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 202 se obtuvo como un sólido blanco (518 mg, 64.4%). +ESI-MS:m/z 381.9 [M+H]+.
El compuesto 203 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+. 204 El compuesto 204 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 204 se obtuvo como un sólido blanco (179 mg, 68.2%). +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+. 205 El compuesto 205 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 1-naftóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 205 se obtuvo como un sólido blanco (672 mg, 81.3%). +ESI-MS:m/z 387.9 [M+H]+. 206 El compuesto 206 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-fenilbenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 206 se obtuvo como un sólido blanco (167 mg, 90.8%). +ESI-MS:m/z 414.0 [M+H]+. 207 El compuesto 207 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2,4-dimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 206 se obtuvo como un sólido blanco (130 mg, 57.8%). +ESI-MS:m/z 398.0 [M+H]+. 208 El compuesto 208 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido cicloheptanocarboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 208 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 30.0%). +ESI-MS:m/z 358.0 [M+H]+ 209 El compuesto 209 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando 4-ácido fenoxibenzóico en lugar de 2-A. El compuesto 209 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 40.0%). +ESI-MS:m/z 430.0 [M+H]+. 210 El compuesto 210 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 6-bromo-2-naftóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 210 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 35.0%). +ESI-MS:m/z 489.9 [M+Na]+ 211 El compuesto 211 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-etoxi-1-naftóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 211 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 40.0%). +ESI-MS:m/z 431.9 [M+H]+ 212 El compuesto 212 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-naftóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 212 se obtuvo como un sólido blanco (70 mg, 43.7%). +ESI-MS:m/z 387.4 [M+H]+ 213 El compuesto 213 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-metilpicolínico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico El compuesto 213 se obtuvo como un sólido blanco (130.4 mg 88.5%). +ESI-MS:m/z 352.9 [M+H]+. 214 El compuesto 214 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido picolínico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 214 se obtuvo como un sólido blanco (204.1 mg, 91.5%). +ESI-MS;m/z 338.9 [M+H]+. 215 El compuesto 215 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-cloro-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 215 se obtuvo como un sólido blanco (46.3 mg, 65.8%). +ESI-MS:m/z 401.9 [M+H]+. 216 El compuesto 216 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-bromo-4-metilbenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 216 se obtuvo como un sólido blanco (68 mg, 22.7%). +ESI-MS:m/z 431.8 [M+H]+. 217 El compuesto 217 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-metilbenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 217 se obtuvo como un sólido blanco (92 mg, 36.5%). +ESI-MS:/z 351.9 [M+H]+.
II 218 El compuesto 218 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3,4-dimetilbenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 218 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 42.4%). +ESI-MS:m/z 365.9 [M+H]+. 219 El compuesto 219 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-etoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 219 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 46.8%). +ESI-MS:m/z 381.9 [M+H]+.
El compuesto 220 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-metilbenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 220 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 23.7%). +ESI-MS:m/z 351.9 [M+H]+. 221 El compuesto 221 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(ter-butil)benzoico en lugar de ácido 3,4,5- trimetoxibenzóico. El compuesto 221 se obtuvo como un sólido blanco (57 mg, 53.2%). +ESI-MS:m/z 394.1 [M+H]+.
El compuesto 222 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(ter-butil)benzoico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 222 se obtuvo como un sólido blanco (75 mg, 22.8%). +ESI-MS:m/z 366.0 [M+H]+. 223 El compuesto 223 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3,4-difluorobenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 223 se obtuvo como un sólido blanco (75 mg, 23.1%). +ESI-S:m/z 373.9 [M+H]+. 224 El compuesto 224 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-bromobenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 224 se obtuvo como un sólido blanco (124 mg, 40.3%). +ESI-MS:m/z 417.7 [M+H]+. 0 225 El compuesto 225 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-bromobenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 225 se obtuvo como un sólido blanco (160 mg, 51.9%). +ESI-MS:m/z 417.9 [M+H]+. 226 El compuesto 226 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido pirazina-2-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 226 se obtuvo como un sólido blanco (3 mg, 7.8%). +ESI-MS:m/z 339.9 [M+H]+. 227 El compuesto 227 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido pirimidina-2-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 227 se obtuvo como un sólido blanco (5 mg, 16.8%). +ESI-MS:m/z 339.9 [M+H]+. 228 El compuesto 228 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-metilpirazina-2-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 228 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 14.1%). +ESI-MS:m/z 353.9 [M+H] 229 El compuesto 229 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-metilpirimidina-2-carboxílico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 229 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 11.3%). +ESI-MS:m/z 353.9 [M+H]+. 230 El compuesto 230 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 6-metoxi-2-naftóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 230 se obtuvo como un sólido blanco (70 mg, 46.05%). +ESI-MS:m/z 418.1 [M+H]+. 231 El compuesto 231 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3,4-dietoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 231 se obtuvo como un sólido blanco (150 mg, 60%). ESI-LCMS: /z 426 [M+H]\ 232 El compuesto 232 se siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3,4-diclorobenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 232 se obtuvo como un sólido blanco (154 mg, 62. %). +ESI-MS:m/z 405.9 [M+H]+. 233 El compuesto 233 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-butoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 233 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 20%). ESI-LCMS: m/z 409.9 [M+H]+.
El compuesto 234 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 234 se obtuvo como un sólido blanco (90 mg, 59.2%). +ESI-MS:m/z 443.8 [M+Na]+. 235 El compuesto 235 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(dietilamino)benzoico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 235 se obtuvo como un sólido blanco (115 mg, 74.2%). +ESI-MS:m/z 409.1 [M+H]+. 236 El compuesto 236 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-isopropoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 236 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 25.8%). +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+. 237 El compuesto 237 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(dimetilamino)benzoico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 237 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 20%). ESI-LCMS: m/z 381 [M+H]+. 238 El compuesto 238 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 4-(etiltio)benzoico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico. El compuesto 238 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 34.1%). +ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]+. 239 El compuesto 239 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200. El compuesto 239 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 25.1%). ESI-LCMS: m/z 434.0 [M+H]+. i | 240 El compuesto 240 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 239 utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 240 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 16.0%) . ESI-LCMS :m/z 447.9 [M+H] 241 El compuesto 241 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando la acilhidrazina apropiada en lugar de 2-D. El compuesto 241 se obtuvo como un sólido blanco (22 mg, 18.3%). +ESI-MS: m/z 383 . 9 [M+H] + . 242 El compuesto 242 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxi-N-metilbenzamida en lugar de 2-D y utilizando 1-(benzo [b] tiofen-3-il)etanona en lugar de benzo [b] tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 242 se obtuvo como un sólido blanco (8 mg, 11.2%). ESI-LCMS: m/z 426 .2 [M+H] 243 El compuesto 243 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico y utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 243 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 52.2%). +ESI-MS: m/z 426.0 [M+H]+.
El compuesto 244 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3, -dietoxibenzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico y utilizando 2,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxaldehído en lugar de benzo[] tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 244 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 10.6%). ESI-LCMS: m/z 511.2 [M+H]+. p vo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-bromo-4,5-dimetoxi-benzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico y utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 245 se obtuvo como un sólido blanco (128 mg, 56.8%). +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
Los compuestos 246A y 246B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 3-etoxi-4-metoxi-benzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico y utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 246A (25 mg, rendimiento: 10.6%) y el compuesto 246B (5 mg, rendimiento: 2.1%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 246A: +ESI-MS:m/z 467.89 [M+H]+. El compuesto 246B: +ESI-MS:m/z 467.90 [M+H]+. p uvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 200 utilizando ácido 2-cloro-4,5-dimetoxi-benzóico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico y utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 247 se obtuvo como un sólido blanco (85.2 mg, 33.5%). +ESI-MS:/z 488.1 [M+H]+.
EJEMPLO 2-1 Preparación del Compuesto 2-F A una solución de cloruro de 3,4-dimetoxi-benzensulfonilo (1 g, 4.3 mmol) y áster etilo de glicina (2-B) (0.6 g, 4.3 mmol) en MeCN anhidro (7.0 mi) se agregó trietilamina (2.0 mi) gota a gota a 10°C. La solución se agitó a 50°C por 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se removió por filtración y el sólido se enjuagó con MeCN. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se cristalizó de EtOH para proporcionar 2-F (0.8 g, 61%) utilizado en la siguiente etapa directamente sin purificación. +ESI-LCMS: m/z 303 [M+H]+.
EJEMPLO 3 Preparación del Compuesto 300 , \ 3 D 300 A una solución de ácido 2,3,4-trimetoxibenzóico (3-A) (1.06 g, 5 mmol) en DCM (30 mi) se agregó BBr3 (0.5 mi, 5.5 mmol) a -20°C, la mezcla se agitó a -20°C por 30 minutos. Después NaHCO3 se agregó para extinguir la reacción. Se agregaron 2N de HCl (50 mi) y la mezcla se extrajo con DCM para proporcionar ácido 2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzóico (3-B) (705 mg, 62.2%).
A una solución de ácido 2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzóico (3-B) (2.0 g, 9.43 mmol) en DCM (60 mi) se agregó HATU (5.4 g, 14.2 mmol) y DIPEA (5.0 g, 38.76 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó éster etilo de glicina (19.7 g, 14.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 15 horas. La mezcla se enjuagó con agua y se dividió, se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 3-C como un sólido blanco (1.5 g, 53.6%).
A una solución de 3-C (1.54 g, 5.20 mmol) en etanol anhidro (50 mi) se agregó N2H4·H20 (2.59 g, 80.9 mmol), la mezcla se agitó a 80°C por 15 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó el precipitado blanco en la solución. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOH (20 mi) para proporcionar 3-D como un producto blanco (1.2 g, 81.6%).
A una solución de 3-D (93 mg, 0.31 mmol) en etanol anhidro (3 mi) se agregó 1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-metoxipropan-1-ona (50 mg, 0.21 mmol) y AcOH (0.1 mi), la mezcla se agitó a 50°C por 15 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOAc para proporcionar el compuesto 300 como un sólido blanco (15 mg, 15.2%). 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.80 (m, 0.5H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H) 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H).
EJEMPLO 4 Preparación del Compuesto 400 4-C 400 A una solución de ácido 3,4-dimetoxi-benzoico (30 g, 0.19 mol) y HATU (80 g, 0.19 mol) en DCM anhidro (600 mi) se agregó áster etilo de glicina (4-A) (26.7 g, 0.21 mol) y DIPEA (62 g, 0.48 mol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a esta temperatura y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (600 mi x 2), extrajo con EA (500 mi x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-B (40 g, 78.5%). H NMR (DMSO, 400MHz) d 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A una solución de 4-B (40 g, 0.15 mol) en EtOH anhidro (600 mi) se agregó NH2NH2·cH20 (48 g, 1.5 mol). La solución se agitó por 10 horas a 70°C y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado en la solución y se recolectó por filtración para proporcionar 4-C (37.5 g, 98.9%). ¾ NMR (DMS0-de, 400MHz) d 9.11 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
A una solución de 4-C (200 mg, 0.79 mmol) en EtOH anhidro (5 mi) y AcOH (0.3 mi) se agregó 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído (140 mg, 0.79 mmol). La solución se agitó a 70°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado en la solución y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA y EtOH para dar el compuesto 400 como un sólido blanco (100 mg, 30%). ESI-LC S:m/z 412 [M+H]+. 401 El compuesto 401 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando benzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo [b\ tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 401 se obtuvo como un sólido blanco (177 mg, 56.4%). +ESI-MS:m/z 397.9 [+H]+. 402 El compuesto 402 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando naftaleno-1-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 402 se obtuvo como un sólido blanco (198.6 mg, 86.5%). ESI-MS:m/z 391.9 [M+H]+. 403 El compuesto 403 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2-metil- 1H-indol-3-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 403 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 30.2 %). ESI-MS:m/z 394 [M+H]+. 404 El compuesto 404 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando tiofeno-2-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo [b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 404 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 20 %). ESI-MS:m/z 347.9 [M+H]+. 405 El compuesto 405 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando tiofeno-3-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 405 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 40 %). ESI-MS:m/z 347.9 [M+H]+. 406 El compuesto 406 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando benzo [b] tiofeno-2-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 406 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 42 %). ESI-MS:m/z 398 [M+H]+. 407 El compuesto 407 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando quinolina-4-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo [b tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 407 se obtuvo como un sólido blanco (70 mg, 50 %). ESI-LCMS: m/z 393 [M+H]+. 408 El compuesto 408 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 6-clorobenzo[] tiofeno-2-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 408 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 20 %). ESI-LCMS: m/z 432[M+H]+. 409 El compuesto 409 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando benzo[] furan-2-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[J]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 409 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 20 %). ESI-LCMS: m/z 392 [M+H] + . 410 El compuesto 410 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 3-fenil-tiofeno-2-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 410 se obtuvo como un sólido blanco (63 mg, 55.7%). +ESI-MS:m/z 424 . 0 [M+H] + .
El compuesto 411 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 411 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 25%). ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+. 412 El compuesto 412 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando quinolina-4-carboxaldehído en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 412 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 15%). ESI-LCMS: m/z 393[M+H]+. 413 El compuesto 413 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando l-(2-metilbenzo[] tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 413 se obtuvo como un sólido blanco (180 mg, 55 %). +ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]+. 414 El compuesto 414 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidro-l/í-carbazol-4 (9H) -ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 414 se obtuvo como un sólido blanco (55 mg, 25 %). +ESI-MS:m/z 421.1 [M+H]+. 415 El compuesto 415 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [b] tiofen-3-il)propan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 415 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 15%).1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 10.86-10.70 (br, 1H), 9.13-8.75 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.26 (d, Jx = 8.8 Hz, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H), 7.06 (d, Ji = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.81 (s, 6 H), 2.91 (t, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H). ESI-LCMS: /z 426 [M+H]+. 416 El compuesto 416 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(2-metil-1H-indol-3-il)propan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 416 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 12%). ESI-LCMS: m/z 409 [M+H]+. 417 El compuesto 417 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [d]thiazol-2-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 417 se obtuvo como un sólido blanco (200 mg, 86 %). +ESI-MS:m/z 413 .0 [M+H] + . 418 El compuesto 418 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidro-benzo [b] ciclopenta[d]tiofen-l-ona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 418 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 36 %). +ESI-MS:m/z 424.0 [M+H]+. 419 El compuesto 419 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando l-(2-metil-5-feniltiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 419 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 20 %). ESI-LCMS:m/z 452 [M+H]+.
El compuesto 420 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1 H-inden-2 (3H) -ona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 420 se obtuvo como un sólido blanco (101 mg, 55 %). +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidro-5,6-dimetoxiinden-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 421 se obtuvo como un sólido blanco (98 mg, 45.8%). +ESI-MS:m/z 428.1 [M+H]+. 0 422 El compuesto 422 se obtuvo siguiendo .el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(5-fluorobenzo[ib]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 422 se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 56.6%). +ESI-MS:m/z 429.8 [M+H]+.
El compuesto 423 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)pentan-l-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 423 se obtuvo como un sólido blanco (700 mg, 67%). ESI-LCMS: m/z 454 [M+H]+ 424 El compuesto 424 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidro-6-metoxiinden-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 424 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 15%). ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+. 425 El compuesto 425 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidroinden-l-ona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 425 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 15%). ESI-LCMS: m/z 368 [M+H]+.
El compuesto 426 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando benzo[b]tiofen-3-il(ciclopropil)metanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 426 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 30.0%). +ESI-MS:m/z 438 . 1 [M+H] + .
El compuesto 427 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)butan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 427 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 6 %). ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]+. 428 El compuesto 428 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 428 se obtuvo como un sólido blanco (7 mg, 38.42%). +ESI-MS:m/z 425.9 [M+H]+. 429 El compuesto 429 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(5-feniltiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[t>]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 429 se obtuvo como un sólido blanco (7 mg, 38.4%). +ESI-MS:m/z 438.1 [M+H]+.
El compuesto 430 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-fluorobenzofenona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 430 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 55 %). +ESI-MS: m/z 436.1 [M+H] +.
El compuesto 431 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando di-2-tienil cetona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 431 se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 75 %). +ESI-MS:m/z 430.0 [M+H] 432 El compuesto 432 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 432 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 37 %). +ESI-MS: m/z 491 . 6 [M+H] 433 El compuesto 433 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(naftalen-1-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 433 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 10 %). ESI-LCMS: m/z 406 [M+H]+. p o siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [b] tiofen-3-il)-2-metilprop-2-en-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 434 se obtuvo como un sólido blanco (3 mg). ESI-LCMS: m/z 438 [M+H]+. 435 El compuesto 435 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(quinolin-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[ib]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 435 se obtuvo como un sólido blanco (85 mg, 50 %). +ESI-MS: m/z 407.0 [M+H]+. 436 El compuesto 436 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 6,7 dihidrobenzo[J]tiofen-4( 5H) -ona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 436 se obtuvo como un sólido blanco (146 mg, 57.48%). +ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]+.
O 437 Br El compuesto 437 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando l-(2-bromobenzo [b] tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 437 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 12 %). +ESI-MS:m/z 490.1 [M+H]+.
El compuesto 438 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 438 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 13 %). ESI-LCMS: m/z 390 [M+H]+. 439 El compuesto 439 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzofuran-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo [£>]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 439 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 40 %). ESI-LCMS: m/z 396 [M+H]+.
I El compuesto 440 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando benzofenona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 440 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg). ESI-LCMS: m/z 418 [M+H]+.
El compuesto 441 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando di(2-piridil) cetona en lugar de 2-metilbenzo [Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 441 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 20 %). ESI-LCMS: m/z 420 [M+H]+. p vo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[£>]tiofen-3-il)-2-hidroxietanona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 442 se obtuvo como un sólido blanco (62 mg, 14.5%). +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+.
El compuesto 443 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [b] tiofen-3-il)-2-metoxietanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 443 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 29.2%). +ESI-MS:m/z 442.0 [M+H]+. p uvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-fluoroetanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 444 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 22.73%). +ESI-MS: m/z 430 .8 [M+H] 445 El compuesto 445 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [b]tiofen-3-il)-2-difluoroetanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 445 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 20.0 %). ESI-MS: m/z 448 . 0 [M+H] + . | 446 El compuesto 446 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 3,4-dihidro-2H-dibenzotiofen-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 446 se obtuvo como un sólido blanco (54 mg, 52 %). +ESI-MS: m/z 438.0 [M+H]+. 447 El compuesto 447 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona en lugar de 2-metilbenzo[£>]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 447 se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 38 %). +ESI-MS: m/z 383.0 [M+H]+.
Los compuestos 448? y 448B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[b]tiofen-3-il)hexan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. Los compuestos 448? (70 mg, 10.0%) y 448B (10 mg, 1.7%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 448A: +ESI-MS:m/z 467.9 [M+H]+. El compuesto - +H]+.
O 449 El compuesto 449 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-acetilquinolina en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 449 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 30 %). ESI-LCMS: m/z 407 [M+H]+.
El compuesto 450 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 3'-metoxi-2,2,2-trifluoroacetofenona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 450 se obtuvo como un sólido blanco (8 mg). ESI-LCMS: m/z 440 [M+H] + . 451 El compuesto 451 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando tiocroman-4-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 451 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 40 %). ESI-LCMS: m/z 400 [M+H]+. 452 El compuesto 452 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando croman-4-ona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 452 se obtuvo como un sólido blanco (100 mgf 45 %). ESI-LCMS: m/z 384 [M+H]+.
I! El compuesto 453 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo[i>]tiofen-3-il)heptan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[£>]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 453 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 35%). ESI-LCMS: m/z 482 [M+H]+. 454 El compuesto 454 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando cianuro de benzoilo en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 454 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 35 %). ESI-LCMS: m/z 367 [M+H]+.
Los compuestos 455A y 455B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1-(benzo [b]tiofen-3-il)-4-metilpentan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 455A (64 mg, 20.0 %) y el compuesto 455B (42 mg, 16.0 %) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 455A: +ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] +. El compuesto 455B: +ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] +. 456 El compuesto 456 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 3- (benzo[b]tiofen-3-il)-3-oxopropanonitrilo en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 456 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 37.25%). +ESI-MS: m/z 458.9 [M +Na]+. 457 El compuesto 457 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 3,4-dietoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(1H-inden-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 457 se obtuvo como un sólido blanco (300 mg, 68.3%). +ESI-MS:m/z 439.9 [M+H]+.
Los compuestos 458A y 458B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-etoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzoico y 1-benzo[£>]tiofen-3-il-pent-4-en-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 458A (20 mg, 10%) y el compuesto 458B (2 mg, 1%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 458A: +ESI-MS:m/z 465.89 [M +Na]+. El compuesto 458B: +ESI-MS:m/z 465.87 [M +Na]+.
El compuesto 459 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-benzo[£>]tiofen-3-il-3-fenil-propan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 459 se obtuvo como un sólido blanco (85 mg, 22%). +ESI-MS:m/z 516.1[M+H]+.
El compuesto 460 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-benzo[£>]tiofen-3-il-2-ciclohexil-etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 460 se obtuvo como un sólido blanco (65 mg, 33%). +ESI-MS:m/z 508.1 [M+H]+. 461 El compuesto 461 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 461 se obtuvo como un sólido blanco (6 mg, rendimiento: 15%). +ESI-MS:m/z 443.81 [M+H]+.
El compuesto 462A y el compuesto 462B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-pentan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 462A (50 mg, rendimiento: 30.3%) y el compuesto 462B (10 mg, rendimiento: 5.9%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 462A: +ESI-MS:m/z 485.92 [M+H]+. El compuesto 462B: +ESI-MS:m/z 485.91 [M+H] El compuesto 463? y el compuesto 463B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(7-fluoro-benzo[£>] tiofen-3-il)-3-metoxi-propan-1-ona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 463A (200 mg, rendimiento: 24.5%) y el compuesto 463B (30 mg, rendimiento: 7.6%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 463?: +ESI- MS:m/z 487.85 [M+H]+. El compuesto 463B: +ESI-MS:m/z 487.87 [M+H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzoico y 2-etil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro- [1]benzotieno[3,2-c]pyridin-4-ona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 464 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 26%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dé) d 1.14 -1.49 (m, 6H), 2.13 -2.34 (m, 2H), 3.70 -3.86 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.06 Hz, 3H), 4.51 (br s, 2H), 6.85 - 7.15(m, 3H), 7.23 -7.76 (m, 5H), 8.40 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.63 -8.91 (m, 1H), 11.01 -11.30 (m, 1H). 465 El compuesto 465 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-tieno[3,2- ]piridin-3-il-etanona en lugar de 2-metilbenzo[£>]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 465 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 25%). +ESI-MS:m/z 427.1 [M+H]+. 466 El compuesto 466 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi benzoico y 1-tieno[2,3-c]piridin-3-il-etanona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 466 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, rendimiento: 21%).
+ESI-MS:m/z 427.0 [M+H]+. 467 El compuesto 467 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-(piperidin-1-il)benzoico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 467 se obtuvo como un sólido blanco (320 mg, 78.2%). +ESI-MS: m/z435.1 [M+H]+. 468 El compuesto 468 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-(pirrolidin-l-il)benzoico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[J]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 468 se obtuvo como un sólido blanco (104 mg, 49.9%). +ESI-MS:m/z 421 . 1 [M+H] + , 469 El compuesto 469 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-(dietilamino)benzoico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo [b] tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 469 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 50%). +ESI -MS: m/z 423.1 [M+H]+. 470 El compuesto 470 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[£>][1,4]oxazine-7-carboxílico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 470 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 10%). ESI-LCMS: m/z 423 [M+H]+. 471 E1 compuesto 471 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 471 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 43.9%). +ESI-MS:m/z 410.0 El compuesto 472 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)acético en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 472 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 24.5%). +ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+. 473 El compuesto 473 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2-metoxiisonicotínico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2- metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 473 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 18%). +ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+. 474 El compuesto 474 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 474 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 57.80%). +ESI-MS:m/z 432.0 [M+H]+. 475 El compuesto 475 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-isopropoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 475 se obtuvo como un sólido blanco (75 mg, 60.0%). +ESI-MS:m/z 440.0 [M+H]+.
· El compuesto 476 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-isopropoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. El compuesto 476 se obtuvo como un sólido blanco (142 mg, 57.0%). +ESI-MS:m/z 481.9 [M+H]+. 477 El compuesto 477 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-morpholin-4-ilbenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 477 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 13%). ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+. 478 El compuesto 478 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[Jb]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 478 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 13%). +ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+. 479 El compuesto 447799 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo [b] tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 479 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 13%). +ESI-LCMS: m/z 492 [M+H]+. 480 El compuesto 480 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2,4,5-trimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 480 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 13%). ESI-LCMS: m/z 442 [M+H]+. 481 El compuesto 481 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2,3,4-trimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 481 se obtuvo como un sólido blanco (180 mg, 57.88 %). +ESI-MS:m/z 442 . 1 [M+H] + . 482 El compuesto 482 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 2-cloro-4,5-dimetoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 482 se obtuvo como un sólido blanco ( 125 mg, 98 .4%) . +ESI-MS :m/z 446 .0 [M+H] \ 483 El compuesto 483 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando ácido 4-butoxi-3-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico y 1-(benzo[]tiofen-3-il)etanona en lugar de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 483 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 35.60%). +ESI-MS:m/z 454.3[M+H]+. 484 El compuesto 484 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y 2-fenil-1H-indol-3-carbaldehído como los materiales iniciales. El compuesto 484 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]+. 485 El compuesto 485 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y 2,5-difeniltiofeno-3-carbaldehído como los materiales iniciales. El compuesto 485 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 500.1 [M +H]+. 486 El compuesto 486 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 1,2-dimetil-1H-indol-3-carbaldehído como el material inicial. El compuesto 486 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 409.1 [M +H]+. 487 El compuesto 487 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando N (2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida Y 5 feniltiofeno-3-carbaldehído como los materiales iniciales El compuesto 487 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-MS m/z 424.1 [M +H]+.
El compuesto 488 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-etoxi-N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3-metoxibenzamida y 1-(benzo [b]tiofen-3-il)pentan-1-ona como los materiales iniciales. El compuesto 488 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 468.1 [M +H]+.
El compuesto 489 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 489 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 35%). +ESI-MS: m/z 482.0 [M +H]+.
EJEMPLO 4-1 Preparación del Compuesto 4-7 A una solución de 4-1 (48 g, 0.34 mmol) y K2CO3 (60 g, 0.5 mmol) a 0°C en DMF (200 mi) se agregó 4-2 (44 g, 0.37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, y después se calentó a 70°C por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua, y extrajo con EA. La capa orgánica combinada se enjuagó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4-4 (75 g, 80.5 %).
Una mezcla de 4-4 (75 g, 335 mmol), KOH (93 g, 1.66 mol), H2O (500 mi) y EtOH (500 mi) se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla se concentró, acidificó a pH=3 con 2N de solución de HCl y después se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 4-5 (60 g, 88 %).
A una solución de 4-5 (4 g, 20.4 mmol) en quinolina (21 mi) se agregó polvo de Cu (440 mg, 6.12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 185°C y se agitó por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, vertió en 2N de solución de HCl y extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró (< 40°C) para dar 4-6 crudo (3.3g, 74.2%).
El compuesto 4-6 (12 g, 79 mmol) y éter metil de diclorometilo (13.5, 118 mmol) se disolvieron en DCM anhidro (400 mi). A la solución se agregó tetracloruro de titanio (23 g, 122 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó por aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA=80:1 a 20:1) para dar 4-7 (6.0 g, 40 %). ¾-NMR (400MHz, d-DMSO), 8=10.14 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.37 (, 1 H). 490 El compuesto 490 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-7 como el material inicial. El compuesto 490 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 43,8%). +ESI-MS: m/z 416.2 [M +H]+. 491 El compuesto 491 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 491 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 61.5%). +ESI-MS: m/z 397.0 [M +H]+.
El compuesto 492 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 492 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 20%). +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
Los compuestos 493 y 494 se obtuvieron esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 493 (18 mg, 40.1%) y el compuesto 494 (8 mg, 18.5%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 493: +ESI-MS: m/z 456.0 [M +H]+. El compuesto 494: +ESI-MS: m/z 456.1 [M +H]+.
El compuesto 495 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 495 se obtuvo como un sólido blanco (95 mg, 25.20%). +ESI-MS: m/z 502.1 496 El compuesto 496 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 496 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 50%). +ESI-MS: m/z 398.0 [M +H]+. 497 El compuesto 497 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 497 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 30%). +ESI-MS: m/z 427.O [M +H]+. 498 El compuesto 498 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 498 se obtuvo como un sólido blanco (25 mg, 43.1%). +ESI-MS: m/z 487.0 [M +H]+.
El compuesto 499 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 499 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 35.5%). +ESI-MS: m/z 482.1 [M +H]+.
El compuesto 400-1 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-1 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 38.46%). +ESI-MS: m/z 470.0 [M +H]+.
El compuesto 400-2 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-2 se obtuvo como un sólido blanco (115 mg, 62.5%). +ESI-S: m/z 416.0 [M +H]+.
El compuesto 400-3 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-3 se obtuvo como un sólido blanco (124 mg, 56.9%). +ESI-MS: m/z 430.0 [M +H]+. p y tuvieron esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-4 (101 mg, 27.7%) y el compuesto 400-5 (319 mg, 81.8%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 400-4: +ESI-MS: m/z 452.0 [M +H]+. El compuesto 400-5: +ESI-MS: m/z 452.1 [M +H]+.
El compuesto 400-6 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-6 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 10.2%). +ESI-MS: m/z 426.1 [M +H]+.
El compuesto 400-7 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-7 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 20.2%). +ESI-MS: m/z 471.89 [M +H]+.
El compuesto 400-8 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-8 se obtuvo como un sólido blanco (39 mg, 57.4%). +ESI-MS: m/z 428.0 [M +H]+.
El compuesto 400-9 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-9 se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 52.4%). +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
El compuesto 400-10 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-10 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 21.6%). +ESI-MS: m/z 413.0 [M +H]+.
El compuesto 400-11 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-11 se obtuvo como un sólido blanco (28 mg, 13.5%). +ESI-MS: m/z 445.8 [M +H]+.
El compuesto 400-12 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-12 se obtuvo como un sólido blanco (115 mg, 58.1%). +ESI-MS: m/z 432.0 [M +H]+.
El compuesto 400-13 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 al utilizar N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y 1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-hidroxipropan-1-ona como los materiales iniciales. El compuesto 400-13 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 460.1 [M +H]+.
El compuesto 400-14 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-14 se obtuvo como un sólido blanco (4 mg, 8.2%). +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
EJEMPLO 4-2 Preparación del Compuesto 4-11 A una solución de 4-8 (10.0 g, 55.6 mmol) en THF anhidro (250 mi) se agregó cloruro de vinilmagnesio (61 mi, 1.0 M THF) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por adición de NH4C1 acuoso y se extrajo por EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 4-9 crudo (10.5 g, 80 %).
A una solución de 4-9 (10.5 g, 50.5 mmol) en DCM anhidro (200 mi) se agregó Mn02 (39 g, 450 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 10 horas con monitoreo de TLC. La mezcla se filtró a través de un cojinete de filtro Celite de 2 cm y el cojinete se enjuagó con DCM (100 mi). Se concentró el filtrado transparente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA=20:1-5:1) para dar 4-10 (9.0 g, 70%).
A una solución de 4-10 (6.5 g, 31.6 mmol) en MeOH anhidro (80 mi) se agregó DBU (0.49 g, 3.2 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 3 horas con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió con NH4Cl acuoso, y se extrajo por EA. La capa orgánica se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA=10:1 a 5:1) para dar 4-11 (5.0 g, 60 %). 1H-NMR (d- DMSO, 400MHz), 5=9.08 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Los compuestos 400-15 y 400-16 se obtuvieron esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-11 como el material inicial. El compuesto 400-15 (50 mg, 30%) y el compuesto 400-16 (5 mg, 3%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 400-15: +ESI-MS: m/z 473.8 [M +H]+. El compuesto 400-16: +ESI-MS: m/z 473.9 [M +H]+.
El compuesto 400-17 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-17 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 34.8%). +ESI-MS: m/z 415.9 [M +H]+.
El compuesto 400-18 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-18 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 15.0%). +ESI-MS: m/z 427.2 [M +H]+.
El compuesto 400-19 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-19 se obtuvo como un sólido blanco (12 mg, 12.4%). +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
El compuesto 400-20 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando áster etilo de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzóico como el material inicial. El compuesto 400-20 se obtuvo como un sólido blanco (110 mg, 50.8%). +ESI-MS: m/z 518.0 [M +H]\ El compuesto 400-21 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 4-11 como el material inicial. El compuesto 400-21 se obtuvo como un sólido blanco (110 mg, 50.8%). +ESI-MS: m/z 490.1 [M +H]+ El compuesto 400-22 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-22 se obtuvo como un sólido blanco (126 mg, 57.3%). +ESI-MS: m/z 430.1 [M +H]+.
El compuesto 400-23 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-23 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 35.2%). +ESI-MS: m/z 485.2 [M +H]+.
El compuesto 400-24 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-24 se obtuvo como un sólido blanco (2 mg). +ESI-MS: m/z 487.1 [M +H]+. f 1 El compuesto 400-25 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400. El compuesto 400-25 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 444.0 [M +H]+.
El compuesto 400-26 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 7-fluorobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído como material inicial. El compuesto 400-26 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 15.0%). +ESI-MS: m/z 430.0 [M +H]+.
. El compuesto 400-27 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 7-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído. El compuesto 400-27 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 16.0%). +ESI-MS: m/z 413.0 [M +H]+.
El compuesto 400-28 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 400 utilizando 7-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído. El compuesto 400-28 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 18.0%). +ESI-MS: m/z 414.0 [M +H]+.
EJEMPLO 4-3 Preparación del Compuesto 4-F A una solución de 2-acetiltiofeno (4-D) (0.4 g, 3.17 mmol) en HOAc (5 mi), NaOAc (0.29 g, 3.5 mmol) se agregó a temperatura ambiente. La solución se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Después Br2 (0.508 g, 3.17 mmol) se agregó gota a gota a 0°C. La solución se agitó por 2 horas. La solución se neutralizó con NaHCO3 acuoso y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró para proporcionar 4-acetil-2-bromotiofeno crudo (4-E) (0.4 g, 61.5 %).
A una solución de 4-acetil-2-bromotiofeno (4-E) (0.4 g, 1.95 mmol) en DMF (10 i), se agregaron ácido fenilborónico (0.285 g, 2.34 mmol), Pd(PPh3)4 (0.225 g, 0.195 mmol) y K2C03 (0.53 g, 3.9 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 15 horas a 80-90°C. La solución se vertió en agua y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con (PE) para proporcionar 1-(5-feniltiofen-3-il)etanona (4-F) (100 mg, 25.3 %).
EJEMPLO 4 -4 Preparación del Compuesto 4-J 4 G 4 H A una solución de 1-(benzo[ó]tiofen-3-il)etanona (4-G) (1.63 g, 10.0 mmol) en CH3CN (60 mi) se agregó PyBr3 (3.19 g, 10 mmol) y CH3COONa (820 mg, 10.0 mmol), la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 4-H como un sólido blanco (1.3 g, 50.9%).
A una solución de 4-H (1.27 g, 5.0 mmol) en CH3CN (60 mi) se agregó CH3COONa (820 mg, 10.0 mmol), la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 4-1 como un sólido blanco (900 mg, 81.4%).
A una solución de 4-1 (900 mg, 3.85 mmol) en CH3CN (60 mi) se agregó Nezy-450 (200 mg), la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 4-J como un sólido blanco (480 mg, 64.9%).
EJEMPLO 4-5 Preparación del Compuesto 4-L - 4-K 4-L A una solución de 3-bromobenzo[b]tiofeno (4-K) (4 g, 18.7 mmol) en Et20 (20 mi), se agregó a -78°C t-BuLi (15.6 mi, 1.3M en hexano). La solución se agitó por 30 minutos a -78°C y después se agregó DMF (1.5 g, 20.6 mmol). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó por otros 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -30°C. Otra porción de t-BuLi (15.6 mi, 1.3 M en hexano) se agregó a -30°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó por otros 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78°C. Y una solución de bromo (3.9 g, 24.4 mmol) en hexano estuvo en una porción. La temperatura se dejó aumentar gradualmente a 0°C (2 horas). La solución se diluyó con 1M HCl y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar el 2-bromobenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído (4-L) (0.3 g, 7 %).
EJEMPLO 5 Preparación del Compuesto 500 , . 500 A una solución de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico (5-A) (7.00 g, 35.5 mmol) en EtOH (40 mi) se agregó S0Cl2 (7 mi). La mezcla se agitó por 60°C por 14 horas. La mezcla se concentró para proporcionar 3-metoxi-4-nitrobenzoato de etilo crudo (5-B) (7.650 g).
A una solución de 3-metoxi-4-nitrobenzoato de etilo (5-B) (7.65 g, 34 mmol) en EtOH (20 i) se agregó Pd/C (1.5 g), mientras se agita a temperatura ambiente bajo H2 por 12 horas. El sólido se removió por filtración y la mezcla se extrajo con EA. El solvente se removió para proporcionar etil 4-amino-3-metoxibenzoato (5-C) (7.5 g).
Etil 4-amino-3-metoxibenzoato (5-C) (3 g, 15.37 mmol) se disolvió en MeCN (10 mi), se agregaron K2CO3 (5.310 g, 38.43 mmol) y bromuro de etilo (3.350 g, 30.73 mmol). La solución se agitó a 100°C por 24 horas en una autoclave de 30 mi. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar etil 4-(dietilamino)-3-metoxibenzoato (5-D) (392 mg).
A una solución de etil 4-(dietilamino)-3-metoxibenzoato (5-D) (392 mg, 1.56 mmol) en THF (2 mi) y H2O (2 mi) se agregaron LiOH (391.5 mg, 9.33 mmol) y MeOH (2 mi). La mezcla se agitó a 40°C por 2 horas. La solución de mezcla se concentró y la mezcla restante se disolvió en EA/HCl, después se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar ácido 4- (dietilamino)-3-metoxibenzóico (5-E) (300 mg, 87%).
A una solución de ácido 4-(dietilamino)-3-metoxibenzóico (5-E) (300m g, 1.34 mmol) en DCM (10 mi) se agregó HATU (1.02 g, 2.7 mmol) y DIPEA (433 mg, 3.4 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó 2-aminoacetato de etilo (187 g, 1.34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 15 horas. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 5-F como un sólido blanco (385 mg, 93%).
A una solución de 5-F (385 mg, 1.25 mmol) en etanol anhidro (10 i) se agregó N2H4·cH20 (520 mg, 16.2 mmol), la mezcla se agitó a 100°C por 4 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOH (20 mi) para proporcionar 5-G como un producto blanco (321 mg, 87%).
El compuesto 5-G (100 mg, 0.34 mmol) se disolvió en EtOH anhidro (5 mi). A esta solución se agregaron 1-Benzo[Jb]tiofeno-3-il-etanona (4-G) (60 mg, 0.34 mmol) y AcOH (0.4 mi). La mezcla se agitó a 60°C por 10 horas. La mezcla se filtró, y el residuo se enjuagó con EtOH (10 mi) y EA (10 mi) para proporcionar el compuesto 500 (40 mg, 26.14%). +ESI-MS:m/z 453.0 [M+H]+. 501 El compuesto 501 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 4-nitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 501 se obtuvo como un sólido blanco (56 mg, 21%). +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+. 502 El compuesto 502 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico en lugar de etil 4-amino-3-metoxibenzoato. El compuesto 502 se obtuvo como un sólido blanco (75 mg, 62.0%). +ESI-MS:m/z 426.1 [M+H]+. 503 El compuesto 503 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 3-nitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 503 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 31.25%). +ESI-MS:m/z 423.1.
O 504 El compuesto 504 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 4-metoxi-3-nitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 504 se obtuvo como un sólido blanco (75 mg, 58%). +ESI-MS:m/z 453.1 [M+H]+. 505 El compuesto 505 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 505 se obtuvo como un sólido blanco (68 mg, 52%). +ESI-MS:m/z 467.1 [M+H]+. 506 El compuesto 506 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 3,4-dinitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 506 se obtuvo como un sólido blanco (25 mg, 30.9%). +ESI-S:m/z 494.2 [M+H]+. 507 El compuesto 507 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 3,4-dinitrobenzóico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 507 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 30.0%). +ESI-MS:m/z 469.94 [M+H]+. 508 El compuesto 508 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 que modifica la etapa de alquilación según sea apropiado. El compuesto 508 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 43%). ESI-LCMS: m/z 425 [M+H]+. 509 El compuesto 509 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzóico en lugar de ácido -metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 509 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 37.9%) . +ESI-MS :m/z 467 .0 [M+H] + . 510 El compuesto 510 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 iniciando a partir del compuesto intermediario 3 utilizando ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico en lugar de 4-amino-3-metoxibenzoato de etilo. El compuesto 510 se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, rendimiento: 26%). +ESI-MS:m/z 452.1 [M+H]+.
El compuesto 511 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando ácido 5-nitrotiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico. El compuesto 511 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 19%). +ESI-S:m/z 429.0 [M+H]+. 512 compuesto 512 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 500 que modifica la etapa de alquilación según sea apropiado. El compuesto 512 se obtuvo como un sólido blanco (78 mg, 50.0%). +ESI-MS:m/z 439.0 [M+H]+ compuesto 513 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 500. El compuesto 513 se obtuvo como un sólido blanco (128 mg, 57%). +ESI-MS:m/z 518.1 [M+H]+.
El compuesto 514? y el compuesto 514B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 500 utilizando áster etilo de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzoico en lugar de 4-amino-3-metoxibenzoato de etilo. El compuesto 514? (35 mg, 13.9%) y el compuesto 514B (15 mg, 6.0%) se obtuvieron como un sólido blanco. El compuesto 514A: +ESI-MS:m/z 516.4 [M+H]+. El compuesto 514B: +ESI-MS:m/z 516.2 [M+H] EJEMPLO 6 Preparación del Compuesto 600 ' | A una solución de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico (6-A) (5 g, 29.7 mmol) en EtOH (20 mi) se agregó HCl. La mezcla se agitó por 60°C por 14 horas. La reacción se concentró para proporcionar 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo crudo (6-B) (4.6 g, 79% de rendimiento).
A una solución de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (6-B) (2.3 g, 11.7 mmol) y glicol de etileno (738 mg, 11.89 mmol) en THF anhidro (20 mi) se agregó trifenilfosfina (6240 mg, 23.78 mmol) bajo N2. La mezcla se enfrió a 0°C, DEAD (3.9 g, 24 mmol) se agregó en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluido con PE:EA = 20:1 para proporcionar 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (6-C) (1500 mg, 53.2%).
A una solución de 4- (2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (6-C) (1 g, 4.2 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó KOH (1.5 g, 22.7 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 2 horas. Se removió el solvente y la mezcla se disolvió en agua. La mezcla acuosa se enjuagó tres veces con ter-butilmetiléter y se mantuvo la fase acuosa. La fase acuosa se trató con HCl para alcanzar pH = 6. El precipitado se recolectó por filtración. El residuo se enjuagó con agua para proporcionar ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzóico (6-D) (780 mg, 88%).
A una solución de ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzóico (6-D) (300 mg, 1.41 mmol) en DCM (10 mi) se agregó HATU (1075 mg, 2.82 mmol) y DIPEA (456 mg, 3.53 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se trató con éster etilo de glicina (197 mg, 1.41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 15 horas. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 6-E como un sólido blanco (385 mg, 91.9%).
A una solución de 6-E (297 mg, 1 mmol) en etanol anhidro (10 mi) se agregó N2H4·cH20 (481 mg, 15 mmol), la mezcla se agitó a 80°C por 15 horas. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y enjuagó con EtOH (20 mi) para proporcionar 6-F como un producto blanco (198 mg, 70%).
El compuesto 6-F (100 mg, 0.35 mmol) se disolvió en EtOH anhidro (5 mi). A esta solución se agregó 1-benzo [b] tiofeno-3-il-etanona (62 mg, 0.353 mmol) y AcOH (0.4 mi). La mezcla se agitó a 60°C por 10 horas. La mezcla se filtró, y el sólido se enjuagó con EtOH (10 mi) y EA (10 mi) para proporcionar el compuesto 600 (85 mg, 55%). +ESI-MS:m/z 442.0.
El compuesto 601 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 1-(7-fluorobenzo[£>]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de 1-benzo [b] tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 601 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 28.6%). +ESI-MS:m/z 485.92 [M+H]+. 602 F El compuesto 602 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pentan-1-ona en lugar de 1-benzo[] tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 602 se obtuvo como un sólido blanco (45 mg, 10.9%). +ESI-MS:m/z 501.9 [M+H]+.
El compuesto 603A y el compuesto 603B se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-metoxipropan-l-ona en lugar de 1-benzo[b]tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 603A se obtuvo como un sólido blanco (200 mg, rendimiento: 47.0%) y el compuesto 603B se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, rendimiento: 11.5%). El compuesto 603A: +ESI-MS:m/z 503.82 [M+H]+. El compuesto 603B: +ESI-MS:m/z 503.87 [M+H]+.
O 604 El compuesto 604 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 7-fluorobenzo[] tiofeno-3-carboxaldehído en lugar de 1-benzo[Jb]tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 604 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, rendimiento: 85.1%). +ESI- MS:m/z 446.0 [M+H]+.
El compuesto 605 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 2-ciclohexil-1-(7-fluorobenzo [b\ tiofen-3-il)etanona en lugar de 1-benzo[] tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 605 se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 20.5%). +ESI-MS:m/z 542.1 [M+H] + .
El compuesto 606 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 600 utilizando 2- ciclohexil-1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 1-benzo[b]tiofeno-3-il-etanona. El compuesto 606 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 10.2%). +ESI-MS:m/z 542.7 [M+H]+.
EJEMPLO 6-1 Preparación del Compuesto 650 AcOH,EtOH 650 A una solución de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (6-G) (15 g, 83 mmol) y K2C03 (34 g, 246 mmol) en DMF (100 mi) se agregó 2-bromoetanol (30 g, 241 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó por 15 horas a 90 °C. La mezcla se vertió en agua y extrajo con EA, la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, filtró y se removió el solvente para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 1:1) para proporcionar 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (6-H) (9.5 g, 60 %).
A una solución de 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (6-H) (9.0 g, 42 mmol) en EtOH (50 mi) se agregó KOH (15 g, 268 mmol) en H2O (50 mi). La mezcla se agitó por 2 horas a 70°C. La mezcla se concentró y se formó un precipitado por adición de 2N de HCl. El precipitado se recolectó por filtración y enjuagó con H20 para proporcionar ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzóico (6-D) (6.0 g, 60 %). ¾ NMR (400 MHz, DMS0-de) d 12.63 (br, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.0 , 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.06-4.03 (, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H).
A una solución de ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzóico (6-D) (6.0 g, 28 mmol ), HATU (15 g, 39 mmol) y DIPEA (9 g, 70 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó 2-aminoacetato de etilo (3.9 g, 28 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 6-E (4.0 g, 45 %). ¾ NMR (400 MHz, DMS0-de) d 8.78-8.75 (br, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
A una solución de 6-E (2.5 g, 8.4 mraol) en EtOH anhidro (15 mi) se agregó metilhidrazina (18.3 g, 39 mmol).
La mezcla se agitó por 10 horas a 70°C y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió para proporcionar un residuo y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar 6-1 (300 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.26 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74- 3.72 (m, 2H), 3.12 (m,3H).
A una solución de 6-1 (200 mg, 0.63 mmol) en EtOH anhidro (6 mi) y AcOH (0.6 mi) se agregó 7-fluorobenzo [b] tiofeno-3-carbaldehído (121 mg, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a 70°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA y EtOH para proporcionar el compuesto 650 (120 mg, 30 %). ESI-LCMS: m/z 459.9 [M+H]+.
EJEMPLO 6-2 Preparación del Compuesto 651 A una solución de 6-1 (297 mg, 1 mmol) en EtOH anhidro (6 mi) y AcOH (0.6 mi) se agregó 1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)etanona (6-J) (250 mg, 1.29 mmol).
La solución se agitó a 70°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 651 (60 mg, 20 %). ESI-LCMS: m/z 474 [M+H]+.
EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto 700 A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (3.0 g, 14.3 mmol), HATU (6.5 g, 17.1 mmol) y DIPEA (3.1 g, 24 mmol) en DCM anhidro (30 mi) se agregó áster etilo de D-Alanina (7-A) (2.5 g, 16.5 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (50 mi x 2), extrajo con EA (50 mi x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 7-B (2.5 g, 40%) usado para la siguiente etapa directamente sin purificación A una solución de 7-B (2.5 g, 8.9 mol) en EtOH anhidro (50 mi) se agregó NH2NH2·H20 (2.9 g, 90 mmol). La mezcla se agitó por 10 horas a 70°C y después se enfrió a temperatura ambiente, se formó un precipitado y se recolectó por filtración para proporcionar 7-C (1.8 g, 60 %) utilizado en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 7-C (250 mg, 0.94 mmol) en EtOH anhidro (6 mi) y AcOH (0.2 mi) se agregó benzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído (151 mg, 0.94 mmol). La solución se agitó a 70°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA y EtOH para proporcionar el compuesto 700 (50 mg, 10 %). ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+. 701 El compuesto 701 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Alanina en lugar de éster etilo de D-Alanina. El compuesto 701 se obtuvo como un sólido blanco (133 mg, 77.8%). +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
I 702 El compuesto 702 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Alanina en lugar de éster etilo de D-Alanina y utilizando 1H-indol-5-carboxaldehído en lugar de benzo [b] tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 702 se obtuvo como un sólido blanco (120 mg, 71.8%). +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+. 703 El compuesto 703 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Alanina en lugar de éster etilo de D-Alanina y utilizando lH-indol-3-carboxaldehído en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 703 se obtuvo como un sólido blanco (134 mg, 78.8%). +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+. p tuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Alanina en lugar de éster etilo de D-Alanina y utilizando 2-fenil-líí-indol-3-carboxaldehído en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 704 se obtuvo como un sólido blanco (135 mg, 79.2%). +ESI-MS:m/z 471.0 [M+H]+. 705 El compuesto 705 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Alanina en lugar de éster etilo de D-Alanina y utilizando 4-metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído en lugar de benzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 705 se obtuvo como un sólido blanco (131 mg, 76.6%). +ESI-MS:m/z 360.0 [M+H]+.
El compuesto 706 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzóico en lugar de ácido 3,4-dimetoxibenzóico y utilizando éster etilo de L-Fenilalanina en lugar de éster etilo de D-Alanina. El compuesto 706 se obtuvo como un sólido blanco (32 mg, 24.4%). +ESI-MS:tn/z 438.1 [M+H]+.
El compuesto 707 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700 utilizando éster etilo de L-Fenilalanina en lugar de éster etilo de D-Alanina y 2-metil-lí/-indol-3-carboxaldehído en lugar de benzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído. El compuesto 707 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 24.7%). +ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]+.
OH 708 El compuesto 708 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700. El compuesto 708 se obtuvo como un sólido blanco (3 mg, 7.05%). +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+. 709 El compuesto 709 se obtuvo esencialmente siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 700. El compuesto 709 se obtuvo como un sólido blanco (13 mg, 22.7%) +ESI-MS:m/z 438.1[M+H]+.
EJEMPLO 8 Preparación del Compuesto 800 0 8-G 800 A una solución de benzo[Jb]tiofeno-3-carboxaldehído (8-a) (10 g, 62 mmol) en THF (100 mi), se agregó N-Boc-etilenodiamina (8-B). La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Después se agregó NaBH(OAc)3. La solución se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHCO3 acuoso y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 10:1-5:1) para proporcionar 8-C (7 g, rendimiento: 37.4%).
A una solución de 8-C (0.4 g, 1.3 mmol) en DCM (5 mi), se agregó Et3N (0.132g, 1.3 mmol). Después cloruro de cloroacetilo (8-D) (0.15 g, 1.3 mmol) se agregó gota a gota a 0°C. La solución se agitó por 1 hora y después se trató con NH4C1 acuoso seguido por extracción con DCM. La fase orgánica se removió para proporcionar 8-E como un residuo. El residuo se disolvió en THF y después se agregó lentamente NaH a 0°C. La solución se agitó por 2 horas y después se trató con NH4C1 acuoso seguido por extracción con DCM. La fase orgánica se removió para proporcionar 8-F crudo (0.3 g, rendimiento: 65.0%) A una solución de 8-F (0.3 g, 0.86 m ol) en etilacetato (5 mi), se agregó una solución de HCl en etilacetato. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó y enjuagó con EA (EA) para proporcionar 8-G crudo (0.18 g, 84.9%) A una solución de 8-G (90 mg, 0.316 mmol) en DCM (3 mi), se agregaron ácido 3,4-dimetoxibenzóico (8-H) (58mg, 0.316 mmol), HATU (180 mg, 0.47 mmol) y DIPEA (122 mg, 0.95 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enjuagó con agua y se dividió. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Después el solvente se removió y el residuo se purificó por recristalización para proporcionar el compuesto 800 (60 mg, 46.0 %). +ESI-MS:m/z 411.1 [M+H]+.
EJEMPLO 8 - 1 Preparación del Compuestos 839 y 840 840 A una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (10 g, l.Oeq), KF (12.9 g, 4.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0.5 g) en 100 mi de DMF seco se agregó tributil(1-etoxivinil)estannano (8-1) (25.4 g, 1.05 eq), y la mezcla se agitó a 85°C bajo N2 durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, vertió en agua helada y se extrajo por MTBE. La capa orgánica combinada se enjuagó con agua y salmuera, concentró, purificó por gel de sílice (PE/EA: 100/1 a 50/1) para proporcionar 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirimidina (8-J) (10 g, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.61-8.60 (s, 1H), 7.57-7.56 (s, 1H), 5.73-5.72 (s, 1H), 4.58-4.57 (s, 1H), 4.00-3.94 (q, 2H), 1.45-1.42 (t, 3H).
A una solución agitada de 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirimidina (8-J) (2 g, 1.0 eq), KF (2.5 g, 4.0 eq), Pd(dppf)C12 (0.2 g) en 20 mi de DMF seco se agregó 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (8-K) (3.3 g, 1.1 eq), y la mezcla se agitó a 85°C bajo N2 durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, vertió en agua helada y se extrajo por MTBE. El extracto orgánico combinado se enjuagó con agua y salmuera, concentró, purificó por gel de sílice (PE/EA: 100/1 a 50/1) para proporcionar 2.2 g de 4-(1-etoxivinil)-2-(7-fluorobenzo [b]tiofen-3-il)pirimidina (8-L) (67% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.93-8.90 (d, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.64-8.63 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.47-7.46 (t, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.84-5.83 (d, 1H), 4.59-4.58 (d, 1H), 4.03-3.98(t, 2H), 1.48-1.41(q, 3H).
A una solución agitada de 4-(1-etoxivinil)-2-(7-fluorobenzo [b]tiofen-3-il)pirimidina (8-L) (1.2 g, 1.0 eq) en 8 mi de THF y 3 mi de agua se agregó NBS (0.75 g, 1.05 eq) a 0°C porción por porción, después de esta adición, la mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos, después se extinguió por NaHCO3 saturado, y extrajo con EA. El orgánico combinado extraído se purificó por gel de sílice para proporcionar 1.0 g de 2-bromo-1-(2-(7-fluorobenzo[£>]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanona (8-M) (70% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. ½ NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.12-9.11 (d, 1H), 8.88-8.87 (d, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).
Una mezcla de 2-bromo-l-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanona (8-M) (1 g, 1.0 eq) en THF seco a -20°C bajo N2 se agregó gota a gota 1.0M BH3/THF (2.85 mi, 1.0 eq), después de esta adición, la mezcla se agitó a -20°C por 30 minutos y se dejó calentar a 0°C por 1 hora. La reacción se extinguió con MeOH, enjuagó con NaHC03, y salmuera, secó sobre Na2SO4, concentró para proporcionar 2-bromo-l-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanol crudo (8-N) (1 g, 100%) como un sólido amarillo pálido.1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.88-8.87 (d, 1H), 8.82-8.79 (d, 1H), 8.65-8.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.08-5.04 (br, 1H), 4.15-4.10 (q, 1H), 3.97-3.93 (q, 1H), 3.68-3.66 (br, 1H).
Una mezcla de 2-bromo-l-(2-(7-fluorobenzo [b] tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanona (8-N) (0.4 g, 1.0 eq) en 8 mi de EtOH y 8 mi de amoniaco acuoso en un tubo sellado se calentó a 100°C por 5 horas. La mezcla se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en EA, enjuagó con NaHCO3 saturado, y salmuera, secó sobre Na2SO4/ concentró para proporcionar 2-amino-1-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanol crudo (8-0) (0.3 g, 92%) como un sólido amarillo pálido.1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 8.98-8.71 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (br, 1H), 5.78-5.72 (s, 1H), 4.63-4.58 (br, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H).
Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (0.189 g, 1.2 eq) y HATU (0.427 g, 1.3 eq), DIPEA (0.199 g, 2.0 eq) en DMF se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, después se agregó 2-amino-l-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)etanol (8-0) (0.25 g, 1.0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por un 2 horas más, después se trató con NaHC03/ enjuagó con salmuera, concentró, purificó por gel de sílice para proporcionar N-(2-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)-2-hidroxietil)-3,4-dimetoxi-benzamida (compuesto 839) (0.25 g, 51%) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 454.1 [M+H]+.
Una solución agitada de piridina anhidra (12.5 mg, 1.2 eq) en DMSO anhidro (0.2 mi) enfriada con un baño de agua fría (10 °C) bajo argón, se trató con TFA (9 mg, 0.6 eq). Después de la adición, la solución de TFA/piridina se calentó a temperatura ambiente y se agregó (con jeringa) muy lentamente a una solución agitada de N-(2-(2-(7-fluorobenzo [b]tiofen-3-il)pirimidin-4-il)-2-hidroxietil)-3,4- dimetoxi-benzamida (839) (60 mg, 1.0 eq) y DCC (81.8 mg, 3.0 eq) en DMSO anhidro (0.5 mi) enfriado con agua fría (~10°C) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (22-24 °C) bajo argón por 18 horas y después se enfrió con agua fría (~10°C). La reacción enfriada se extinguió lentamente con agua (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El producto crudo aislado se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 840 (6 mg, 9.9%) como un sólido blanco. XH N R (400 MHz, CDCl3) d 9.28-9.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, 1H), 8.87-8.86 (t, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.52 (d, 1H), 7.51-7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.07-5.05 (d, 1H), 3.83-3.81 (d, 6H).
EJEMPLO 8-2 Preparación del Compuesto 860 - 860 Una mezcla de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (8-P) (11 g, 50 mmol) y Et3N (10 ral) en DCM (200 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMC1) (8.5 g, 50 mmol) en porciones. Subsiguientemente, la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, después los volátiles se removieron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) proporcionó 8-Q como un aceite incoloro (17 g, 96%). +ESI-MS: m/z 299.7 [M-57]+.
Un matraz con una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 8-Q (1.05 g, 3 mmol), 8-K (920 mg, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 1 mol%), Cs2CO3 (3 g, 3 eq), y DMF seco (50 mi). La mezcla se agitó por 10 horas a 100 °C, después se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de EA. La capa orgánica se separó y mantuvo, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los volátiles se removieron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) proporcionó 8-R como un aceite (800 mg, 62%). +ESI-MS: m/z 429.7 [M+H]+.
El compuesto 8-R (400 mg, 0.93 mmol) en DC (10 mi) se trató con TFA (10 mi). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, después el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EA) para proporcionar 8-S. (277 mg, 100%). +ESI-MS: m/z 297.7 [M+H]+.
A una mezcla de 8-S (277 mg, 0.93 mmol) y Et3N (1 mi) en DCM (50 mi) a temperatura ambiente se agregó SEMC1 (166 mg, 1 mmol) en porciones, después de eso, la mezcla se agitó por 30 minutos más a temperatura ambiente, después los volátiles se removieron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) proporcionó 8-U y 8-V como un aceite incoloro (328 mg, 100%).
Una mezcla de 8-U y 8-V ( 328 mg, 0.93 mmol) y 8-W (282 mg, 1 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se trató con 1-PrMgCl (0.2 mi, 1.3 M) en porciones, después de eso, la mezcla se agitó por 10 minutos más a temperatura ambiente, extinguió con solución de NH4C1 saturado, extrajo con EA, secó sobre Na2SO4, después los volátiles se removieron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 2/1) proporcionó 8-X como un aceite incoloro (200 mg, 36 %). +ESI-MS: m/z 571.1 [M+H]+ A 8-X (200 mg, 0.38 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (10 mi). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, y después el solvente se removió para proporcionar el producto crudo como aceite. El producto crudo se purificó por Pre-HPLC para proporcionar el compuesto 860 (50 mg, 100%). +ESI-MS: m/z 440.8 [M+H]+.
EJEMPLO 8-3 Preparación del Compuesto 8-W _ A una solución de ácido 2-(3,4-dimetoxibenzamido)acético (9-F) (4.8 g, 20 mmol) en DCM a temperatura ambiente se agregó CDI (3.2 g, 20 mmol) en porciones, la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, y después se agregó clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina, y se continuo la agitación por 4 horas. Después de 4 horas, se agregaron 100 mi de agua a la mezcla de agitación y se separaron las capas. La capa orgánica se mantuvo y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los volátiles se removieron para proporcionar un residuo. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (EA/PE = 1:1) proporcionó 8-W como un sólido blanco (5.6, 100%). +ESI-MS: m/z 304.8 [M+Na]+ EJEMPLO 8-4 Preparación del Compuesto 8-K Un matraz de 250 ml con una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 8-5A (4.6 g, 20 mmol), octametil-2,21-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10 g , 40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 1 mol%), KOAc (8.0 g, 80 mmol), y DMF seco (50 ml). La mezcla se agitó por 10 horas a 100 °C, y después se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de EA. La capa orgánica se separó y mantuvo y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los volátiles se removieron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) proporcionó 8-K como aceite (5.6 g).1H MR (400 MHz, DMSO-de) d 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
EJEMPLO 9 Preparación del Compuesto 900 A una solución de N-(2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida (4-C) (134 mg, 0.564 mmol) en DMF (2 ml), se agregaron ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (9-A) (100 mg, 0.564 mmol), HATU (322 mg, 0.847 mmol) y DIPEA (218 mg, 1.69 mmol). La mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua proporcionando un sólido. El sólido se recolectó para proporcionar el compuesto 900 (50 mg, 46.0%). +ESI-MS:m/z 826.91 [M +H]+. 901 El compuesto 901 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 900 utilizando ácido l/í-indol-3-carboxílico en lugar de ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico. El compuesto 901 se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 34.8%). +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
EJEMPLO 9-1 Preparación del Compuesto 902 , A una solución de ácido tieno[3,2-b]piridina-3-carboxílico (9-B) (50 mg, 0.277 mmol) en DMF (2 i), se agregaron 9-C (100 mg, 0.374 mmol), HATU (275 mg, 0.723 mmol) y DIPEA (187 mg, 1.69 mmol). La mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 902 (30 mg, 25.4 %). +ESI-MS:m/z 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 9 -2 Preparación del Compuesto 903 I 401 903 A una solución de compuesto 401 (94.2 mg, 0.237 mmol) en MeOH anhidro (10 mi) se agregó 10% de Pd/C (20 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se reemplazó con una atmósfera de hidrógeno y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La atmósfera de hidrógeno se reemplazó con nitrógeno y después la mezcla se filtró a través de un co inete de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 903 como un sólido blanco (92.4 mg, 97.6%). +ESI-MS:m/z 400.0[M+H]+.
EJEMPLO 9-3 Preparación del Compuesto 904 J . 904 A una solución de benzo[J]tiofeno-3-carboxaldehído (8-A) (3.22 g, 20 mmol) en THF (20 mi), se agregó bromuro de magnesio de vinilo (20 mmol, 1M en Et20) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NH4C1 acuoso y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = 50:1) para proporcionar 9-D (2.50 g, 65.7 %).
A una solución de 9-D (1 g, 5.26 mmol) en DCM (10 mi), se agregó Mn02 (2.7 g, 31 mmol) a temperatura ambiente. La reacción solución se agitó por 15 horas a 40°C. El sólido se removió por filtración y se concentró la fase orgánica. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA=100:1-20:1) para proporcionar 9-E (250 mg, 25.3 A una mezcla de 9-E (100 mg, 0.532 mmol) en etanol (5 mi), se agregó 4-C (134 mg, 0.532 mmol) La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente La mezcla se filtró y el sólido se recolectó y enjuagó con etanol para proporcionar el compuesto 904 (30 mg, 14%). +ESI-MS:m/z 442.1 [M+H]+.
EJEMPLO 9-4 Preparación del Compuesto 905 905 A una solución de 4-B (16 g, 60 mmol) en EtOH (300 mi) se agregó KOH (32 g, 570 mmol) en H2O (300 mi). La mezcla se agitó por 2 horas a 70°C. La mezcla se concentró, acidificó con 2N de HCl para formar un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración y enjuagó con H20 para proporcionar 9-F (13 g, 80 %).1H NMR (400 MHz, DMS0-d ) d 12-28-12.43 (br, 1H), 8.71-8.68 (br, 1H), 7.51-7.49 (m,1H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H).
Una mezcla de 9-F (0.8 g, 3.3 mmol) y anhídrido acético (5 mi) se calentó a 70°C por 2 horas y después el anhídrido acético se removió para proporcionar el anhídrido mezclado. El anhídrido se disolvió en THF y trató con quinolin-2-amina (50 mg, 0.33 mmol). La mezcla se agitó por 10 horas a 70°C. El solvente se removió para proporcionar un residuo y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 905 (10 mg, 10 %). +ESI-LCMS: m/z 366 . 0 [M+H] + . 906 El compuesto 906 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 905 utilizando isoquinolin-1-amina en lugar de quinolin-2-amina. El compuesto 906 se obtuvo como un sólido blanco (12 mg, 36.1%). +ESI-MS:/ z 366.0 [M+H]+.
EJEMPLO 9-5 Preparación del Compuesto 907 A una solución de 9-F (150 mg, 0.63 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó l-cloro-JV, N, 2-trimetil-1-propenilamina (9-G) (101 mg, 0.69 mmol) a 0°C bajo N2. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Subsiguientemente, se agregó 3-aminoisoquinolin-l(2í2j-ona (9-H) (60 mg, 0.38 mmol) en DMF seco (1 mi) y piridina (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 horas. La mezcla se concentró y el material crudo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compuesto 907 (15 mg, 10 %). ESI-LCMS: m/z 382 [M+H]+.
EJEMPLO 9-6 Preparación del Compuesto 9-H Una mezcla de 2-cianometilbenzoato de etilo (0.8 g, 4 mmol) y NH3/EtOH (30 mi) en un tubo sellado se calentó a 50°C por 3 días y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado y se recolectó para proporcionar 3-aminoisoquinolin-1(2H)-ona (9-H) (100 mg, 15%).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.66-10.44 (br, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.54 (br, 1H).5.43 (s, 1H ).
EJEMPLO 9-7 Preparación del Compuesto 908 HATU, DIPEA 908 Una mezcla de 7-fluorobenzo[£>]tiofeno-3-carboxaldehído (9-1) (1.0 g, 5.6 mol), n-BuNH2 (0.49 g, 6.7 mmol) y MeN02 (1.1 g, 18 m ol) en HOAc (6 mi) se calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla se vertió en H2O y extrajo con DCM. La capa orgánica se removió. El producto crudo se recristalizó de EtOH para proporcionar 9-J.1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 8.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H).
A una suspensión de LiAlH4 (860 mg, 22.6 mmol) en THF seco (6 mi) se agregó una solución de 9-J (900 mg, 45 mmol) en THF seco (3 mi) bajo N2. La mezcla se sometió a reflujo por 16 horas, y después se trató con 50% de NaOH. La mezcla acuosa se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó, y se concentró para proporcionar 9-K crudo utilizado directamente para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de ácido 2-(4-etoxi-3-metoxibenzamido)acético (9-L) (500 mg, 2.0 mmol ), HATU (1.2 g, 3.2 mmol) y DIPEA (700 mg, 5.4 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregó 9-K (390 mg, 2.0 mmol). La mezcla se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, y extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por recristalización para proporcionar el compuesto 908 (200 mg, 50%). ESI-LCMS: m/z 431[M+H]+.
Ejemplo 9-8 Preparación del Compuesto 909 A una solución de ácido 2-(4-etoxi-3-metoxibenzamido)acético (9-L) (152 mg, 0.6 mmol) en DCM (5 mi) se agregó HATU (380 mg, 1 mmol) y DIPEA (162 mg, 1.25 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente, después se agregó l-metil-1H-indol-2-amina (110 mg, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas más. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto 909 (35 mg, 18.4%) como un sólido blanco . ESI-LCMS : m/z 382 .0 [M+H] + . 910 El compuesto 910 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 909 utilizando 2-amino-1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)etanona en lugar de 1-metil-li7-indol-2-amina. El compuesto 910 se obtuvo como un sólido blanco (37 mg, 31.1%). +ESI-MS:m/z 445.0 [M+H]+.
EJEMPLO 9-9 Preparación del Compuesto 911 A una solución de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (9-M) (10 g, 57 mmol) en DMF (100 mi), se agregó K2CO3 (11.8 g, 85 mmol). Después se agregó 2-metoxietanamina (9-N) (5.12 g, 68.3 mmol). La solución se agitó por 15 horas a temperatura ambiente y después se vertió en agua y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró para proporcionar 9-0 crudo (12 g, 91.5%).
A una solución de 9-0 (6 g, 26 mmol) en DCM/MeOH (10/50 mi), se agregó NiCl2.6H2O (7.44 g, 31 mmol). Después NaBH4 (5.28 g, 0.138 mol) se agregó en porciones hasta que la solución se oscureció. La mezcla se trató con NaHCO3 acuoso y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró para proporcionar 9-P crudo (5 g, 96.15%).
A una solución de 9-P (3 g, 14.9 mmol) en etanol, se agregó BrCN lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHC03 acuoso y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se recristalizó (PE:EA = 1:1) para proporcionar 9-Q (2g, 59.7%).
A una mezcla de 9-Q (112 mg, 0.442 mmol) en DMF (2 mi), se agregaron ácido 2-(4-etoxi-3-metoxibenzamido)acético (9-L) (100 mg, 0.442 mmol) y TEA (134 mg, 1.32 mmol) y cloruro de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolinio (9-R) (150 mg, 0.884 mmol). La mezcla se agitó por 15 horas bajo temperatura ambiente. La mezcla se enjuagó con agua y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 911 (2 mg, 1.0%). +ESI-MS:m/z 461.0 [M+H]+.
EJEMPLO 9-10 Preparación del Compuesto 912 912 O A una solución de ácido 2-(4-etoxi-3-metoxibenzamido)acético (9-L) (500 mg, 2.0 mmol ), HATU (1.2 g, 3.2 mmol) y DIPEA (700 mg, 5.4 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregó 2-amino-1-(2-metoxietil)-IH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo (9-S) (491 mg, 2.0 mmol). La solución se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 912 (100 mg, 20%). +ESI-MS:m/z 485.1 [M+H]+.
EJEMPLO 9 - 11 Preparación del Compuesto 913 O : A una solución de ácido 2-(4-etoxi-3- metoxibenzamido)acético (9-L) (600 mg, 2.4 mmol), HATU (1.3 g, 3.4 mmol) y DIPEA (780 mg, 6.0 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregó 9-S (453 mg, 2.4 mmol). La solución se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 913 (100 mg, 20%). ESI-LCMS: m/z 427.0 [M+H]+. 914 /O El compuesto 914 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 911 modificado según sea apropiado utilizando 4-fluoro-2-nitroanilina El compuesto 914 se obtuvo como un sólido blanco (22 mg, 15.6%). ESI-LCMS: m/z 445.1 [M+H]+. 915 k El compuesto 915 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 911 modificado según sea apropiado utilizando 2,3-difluoro-6-nitroanilina. El compuesto 915 se obtuvo como un sólido blanco (35 mg, 18.8%). ESI-LCMS: m/z 463.2 [M+H]+. i El compuesto 916 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 911 utilizando l-(2-metoxietil)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina en lugar de 9-Q. El compuesto 916 se obtuvo como un sólido blanco (36 mg, 19.6%). ESI-LCMS: m/z 441.5 [M+H]+.
EJEMPLO 9-12 Preparación del Compuesto 917 t-BuOK sólido se agregó a una solución agitada y fría de 9-U (500 mg, 2.1 mmol) e isocianuro de tosilmetilo (550 mg, 2.8 mmol) en una mezcla de dioxano y EtOH (v/v = 10:1) mientras mantiene la temperatura entre 0°C y 5°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se vertió en H2O y extrajo con EA. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por TLC para proporcionar 9-V. CH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H). 3.26 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H ).
Un recipiente bajo N2 se cargó con 9-V (150 mg, 0.60 mol), Pd/C (80 mg) en etanol (5 mi) y HCl (0.2 mi). El recipiente se colocó bajo 1 atm de H2 y después se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El sólido se removió por filtración a través de un cojinete de celite y el filtrado se concentró para proporcionar 9-W crudo utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de ácido 2-(4-etoxi-3-metoxibenzamido)acético (9-L) (80 mg, 0.32 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (103 mg, 0.8 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 9-W (80 mg, 0.32 mmol). La mezcla se agitó por 10 horas y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, y extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 917 (5 mg).
ESI-LCMS: m/z 489.1 [M+H]+.
EJEMPLO 10 Preparación del Compuesto 1000 - ..
. . . A una mezcla de 3-bromo-7-fluorobenzo [b] tiofeno (8-5A) (1.13 g, 4.9 mmol), Cul (0.140 g, 0.15eq.), TMHD (0.271 g, 0.30eq.) y Cs2CO3 (3.19 g, 2 eq.) en NMP (10 mi) se agregó 2-metoxietanamina (2.2 g, 6 eq.). La mezcla se agitó a 90°C por 38 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA, se recolectó la capa orgánica y secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 10-A como un sólido blanco (0.741g, 67.2%). +ESI-MS:m/z 225.9 [M+H]+.
A una solución de 10-A (150 mg, 0.67 mmol), trietilamina (101 mg, 1.5eq.), y DMAP (16 mg, 0.2 eq.) en DCM (10 mi) se agregó cloroformato de 4-nitrofenilo (201 mg, 1.5eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA, se recolectó la capa orgánica y secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 3/1) para proporcionar 10-B como un sólido blanco (220 mg, 84.6%). +ESI-MS:m/z 390.8 [M+H]+.
A una solución de 10-B (220 mg, 0.56 mmol) y DIPEA (218 mg, 3.0 eq.) en MeCN (20 mi) se agregó ter-butil (2-aminoetil)carbamato (451 mg, 5.0eq.). La mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluye con agua. La mezcla acuosa se extrajo con EA, se recolectó la capa orgánica y secó sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 10-C como un sólido blanco (200 mg, 86.2%). +ESI-MS:m/z 412.0 [M+H]+.
El compuesto 10-C (200 mg, 0.49 mmol) se agregó a una solución de HCl/EA (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado formado se filtró y enjuagó con EA (10 mi x 3) y después se secó para proporcionar 10-D como un sólido blanco (147 mg, 97%). +ESI-MS:m/z 311.9 [M+H]+.
A una solución de ácido 4-etoxi-3-metoxibenzóico (93 mg, 0.47 mmol) en DMF (6 mi) se agregó HATU (357 mg, 2 eq.) y DIPEA (243 mg, 4 eq.), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, la mezcla se trató entonces con 10-D (147 mg, 0.47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 4 horas. La mezcla se enjuagó con agua y se recolectó la capa orgánica. El solvente se removió y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 1000 como un sólido blanco (42 mg, 18.2%). +ESI-MS:m/z 490.2[M+H]+.
EJEMPLO 11 Preparación del Compuesto 1100 A una mezcla de tricloruro de aluminio (2.66 g, 20 mmol) en DCM seco (10 mi) enfriado a 0°C bajo N2, se agregó una solución de 7-fluorobenzo[b]tiofeno (11-A) (3.044 g, 20 mmol) y después se agregó lentamente cloruro de 3-cloropropanoilo (2.53 g, 20 mmol) en DCM seco (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se enfrió a -78 °C (baño de acetona-dióxido de carbono) y una solución de 96% de ácido sulfúrico (1 mi) y se agregó lentamente agua 15 mi. La capa orgánica se decantó, enjuagó con agua y secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 8/1) y después re-cristalización en PE/EA (30:1) para proporcionar 11-B como un sólido blanco (1.654 g, 34%). +ESI-MS:m/z 243.0 [M+H]+.
A una solución de 11-B (300 mg, 1.2 mmol) en alcohol de iso-propilo (10 mi) se agregó N2H4.xH2O (119 mg, 3.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó para proporcionar 11-C crudo (270 mg, 99.3%), que se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
A una solución de ácido 2-(3,4-dimetoxibenzamido)acético (9-L) (586 mg, 2.45 mmol) en DCM seco (6 mi) enfriado a 0°C y bajo N2f se agregó 1-cloro-N,N, 2-trimetil-1-propenilamina (360 mg, 2.70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se trató con 11-C crudo (270 mg) en DCM seco (6 mi) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por una hora más. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se recolectó y secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 40/1 a 10/1) para proporcionar el compuesto 1100 como un sólido blanco (279 mg, 51.6%). +ESI-LCMS: m/z 442.1 [M+H]+.
EJEMPLO 11-1 Preparación del Compuesto 1101 , D F.Temp. Amb., 16h A una solución de 2- (4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)acetato de etilo (6-E) (2.00 g, 6.73 mmol) en EtOH (30 mi) se agregó una solución de KOH (4.48 g, 80 mmol) en H2O (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ¾0 (50 mi). El EtOH se removió y la mezcla acuosa restante se acidificó con HCl acuoso para ajustar el pH a 4-5 a 0°C. Se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y el residuo se enjuagó con EtOH (6 mi x 3) para proporcionar ácido 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)acético (11-D) como un componente blanco (0.50 g, 27.6%).
A una solución de ácido 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)acético (11-D) (34 mg, 1.28 mmol) y DIPEA (112 mg, 0.87 mmol) en DMF (2 mi) a 0°C se agregó HATU (654 mg, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 minutos, después se agregó 3-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina (11-E) (200 mg, 0.86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se recolectó y secó sobre gSO4 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió y el residuo se purificó por prep-TLC (EA) y recristalización de EA. El compuesto 1101 se obtuvo como un sólido blanco (91.36 mg, 22.1%). +ESI-LCMS:m/z 486.1[M+H]+.
EJEMPLO 11-2 Preparación del Compuesto 11-F El compuesto 11-F se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener 11-B utilizando cloruro de 4-clorobutanoilo en lugar de cloruro de 3-cloropropanoilo. El compuesto 11-F se obtuvo como un sólido café (1.067 g, 37.3%).
EJEMPLO 12 Preparación del Compuesto 1200 12-K A una mezcla de 12-A (3.65 g, 20 mmol) en NMP:THF(2 ml/20 mi), se agregó Fe(acac)3 (622 mg, 2 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se agregó lentamente i-PrMgCl (20 mi, 2N) a 0°C. La solución se agitó por 2 horas a 0°C. La solución se extrajo con EA, y enjuagó con salmuera. La fase orgánica se concentró para dar 12-B crudo como un sólido incoloro (2.4 g, 63.5%). +ESI-MS: m/z 190.1 [M +H]+.
A una mezcla de 12-B (1 g, 5.29 mmol) y 12-C (1.03 g, 5.29 mmol) en DMF (30 mi) se agregaron Pd(dppf)Cl2 (420 mg, 0.529 mmol) y una solución de KF recientemente preparada (2.57 g en 10 mi de agua). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C utilizando un baño de aceite por 8 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-D como un sólido incoloro (0.5 g, 31%).
+ESI-MS: m/z 306.0 [M +H]\ A una mezcla de 12-D (900 mg, 2.95 mmol), 12-E (1.07 g, 2.95 mmol) y KF (0.684 g, 11.8 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (228 mg, 0.295 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C utilizando un baño de aceite por 8 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y H2O. La fase orgánica se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 12-F crudo (1 g). +ESI-MS: m/z 342.1 [M +H]+.
Una mezcla de 12-F (1 g, 2.9 mmol) y NBS (516 mg, 2.9 mmol) en una mezcla de THF (10 mi) y H20 (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución de Na2S2O3 saturado, seguido por salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y evaporó para dar 12-G crudo (1 g). +ESI-MS: m/z 392.0 [M +H]+.
A una solución de 12-G (1 g, 2.55 mmol) en una mezcla de THF (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agregó NaBH4 (193 mg, 5.1mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por la adición de H20 y extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-H (200 mg, 20%). +ESI-MS: m/z 394.0 [M +H]+.
Una mezcla de 12-H (200 mg, 0.50 mmol) y NH4OH/EtOH saturado (1 ml/5 mi) en un tubo sellado se calentó a 70°C por 6 horas. La solución se removió bajo presión reducida para dar 12-1 crudo (160 mg, 90.0%), que se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación. +ESI-MS: m/z 331.1 [M +H]+.
A una solución de 12-J (65 mg, 0.363 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol) y DIPEA (117 mg, 0.909 mmol) en DMF anhidro (1 mi) se agregó 12-1 (100 mg 0.303 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (40 mi x 2) y extrajo con EA (20 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-K (100 mg, 67.1%). +ESI-MS: m/z 495.1 [M +H]+.
A una mezcla de 12-K (100 mg, 0.203 mmol) en DCM (2 mi) se agregó DMP (517 mg, 1.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se extinguió utilizando una solución de NaHC03 acuoso y extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2S203 saturado y salmuera, secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por Pre-HPLC(FA) para dar el compuesto 1200 como un sólido blanco (30 mg, 30%). +ESI-MS: m/z 493.0 1201 El compuesto 1201 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 4- cloro-2-iodo-6-metoxipirimidina como el material inicial. El compuesto 1201 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 5 482.9 [M +H]+. 10 1202 El compuesto 1202 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,6- dicloropiridina como el material inicial. El compuesto 1202 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 450. 9 [M 15 +H]+.
EJEMPLO 12-1 Preparación del Compuesto 12-L Una solución de 2,4,6-tricloropiridina (6.5 g, 36 mmol) en metanol anhidro (20 mi) se agregó MeONa (2.9 g, 54 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ¿5 ambiente por 12 horas. La reacción se extinguió con hielo seco, y la mezcla se filtró. La solución se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EA. La mezcla se enjuagó con agua, y las capas orgánicas se secaron sobre NaSO4. El solvente se concentró para dar 12-L (4.2 g, 67%).
El compuesto 1204 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-L como el material inicial. El compuesto 1204 se obtuvo como un sólido blanco. El compuesto 1204: +ESI-MS: m/z 496.1 [M +H]+.
- El compuesto 1205 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 3,5-dibromo-1-propil-1H-l,2,4-triazol como el material inicial. El compuesto 1205 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 482.9 [M+H]+. 1206 El compuesto 1206 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,4-dibromotiazol como el material inicial. El compuesto 1206 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 456.8[M +H]+.
EJEMPLO 12-2 Preparación del Compuesto 1207 12-Q 1207 A una mezcla de 12-M (1.94 g, 20.1mmol) y 12-C (3.6 g, 20.0 mmol) en dioxano (20 mi) se agregaron Pd(dppf)Cl2 (800 mg, 0.94 mmol) y una solución de KF recientemente preparada (3.6 g en 8 mi de agua). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C utilizando un baño de aceite por 6 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-N crudo (2.8 g), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
A una mezcla de 12-N (1.3 g, 5 mmol), 12-0 (1.6 g, 5 mmol) y KF (1.0 g, 16.6 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.49 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C utilizando un baño de aceite por 8 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua y EtOAc. La solución de EtOAc se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-P crudo (0.8 g) como un líquido, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
A una mezcla de 12-P (0.8 g, 3.1 mmol) en EtOH (5 mi) se agregaron NH40H (5 mi) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a 70°C por 5 horas con monitoreo de TLC. La solución se removió bajo presión reducida para dar 12-Q crudo (0.5 g), que se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación A una solución de 12-R (91 mg, 0.5 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) y DIPEA (200 mg, 1.5 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 12-Q (138 mg 0.5 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 8 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (40 mi x 2) y extrajo con EA (40 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=1:2) para dar el compuesto 1207 (100 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 438.1[M +H]+.
EJEMPLO 12-3 Preparación del Compuesto 1208 1208 A una mezcla de 12-M (1.5 g, 10 mmol), 12-R (3.2 g, 10 mmol) y KF (1.8 g, 30.0 mmol) en DMF (6 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.49 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C utilizando un baño de aceite por 7 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H2O y extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-S crudo (0.8 g) como un líquido, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
El compuesto 1208 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1207 al utilizar 12-S. El compuesto 1208 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 438.1[M +H]+.
EJEMPLO 12-4 Preparación del Compuesto 1209 . 1209 El compuesto 12-U (170 mg, 0.5 mmol), 12-T (140 mg, 0 .5 mmol) y trietilamina (1 mmol) se disolvieron en DMF (15 mi). HATU (380 mg, 1 mmol) se agregó a la solución. Después de 15-30 minutos., se completó la reacción, y se agregó una solución de NaCl saturado (100 mi). el producto se extrajo con EtOAc (3x10 mi), y la fase orgánica combinada se enjuagó con 2N de solución de HCl, 5% de solución de NaHCO3, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/PE (1/1) para dar 12-V como un sólido blanco (240 mg, 80 %). +ESI-MS: m/z 613.2 [M +H]+.
A una solución agitada de 12-V (240 mg, 0.4 mmol) en CH2Cl2 (10 mi) se agregó DMP (426 mg, 1.0 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió completamente el material inicial. La mezcla se concentró para dar un residuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA) dio 12-W como un sólido (185 mg, 75%). +ESI-MS: m/z 611.2 [M +H]+.
A 12-W (185 mg, 0.3 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (10 mi). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó por Pre-HPLC para dar el compuesto 1209 (28 mg, 30%). +ESI-MS: m/z 480.9 [M +H]+. 1210 El compuesto 1210 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,4-dibromotiazol como el material inicial. El compuesto 1210 se obtuvo como sólido blanco. +ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]+. 1211 El compuesto 1211 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,4-dibromotiazol como el material inicial. El compuesto 1211 se obtuvo como un sólido blanco. El compuesto 1211: +ESI-LCMS: m/z = 464.9 [M + H]+. 1213 El compuesto 1213 se obtuvo siguiendo los procedimientos para obtener los compuestos 1200 y 1209 al utilizar 2,4,6-tricloropiridina como el material inicial. El compuesto 1213 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 511. 0 [M +H]+.
EJEMPLO 12-5 Preparación del Compuesto 12-?? A una solución de 12-X (1.82 g, 10 mmol) y K2C03 (6.9 g, 50 mmol) en DMF (20 i) se agregó 12-Y (4.48 g, 20 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 15 horas a 90°C. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 12-Z (3.0 g). +ESI-MS: m/z 326.1 [M +H]+.
A una solución de 12-Z (3.0 g, 9.23 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó LiOH (2.3 g, 95.8 mmol) en ¾0 (10 mi). La solución se agitó por 3 horas a 50°C. La mezcla se concentró, acidificó con 2N de solución de HCl. El precipitado se recolectó por filtración y enjuagó con H2O para dar 12-AA (2.0 g). ½ NMR: DMSO (400MHz): d = 7.54-7.52 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz,1 H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (br s, 1 H), 4.04-4.01 (m, 2 horas ), 3.79 (s, 3 H), 3.32-3.28 (m, 2 horas ), 1.37 (m, 9 H). 1214 El compuesto 1214 se obtuvo siguiendo los procedimientos para obtener los compuestos 1200 y 1209 al utilizar 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4-metoxipiridin-2-il)etanol y 12-AA como los materiales iniciales. El compuesto 1214 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 510.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-6 Preparación del Compuesto 12 -CC A una solución de 12-BB (30.0 g, 100.0 mmol) y SEMCI (16.6 g, 100.0 mmol) en DCM (800 mi) se agregó Et3N (11 g, 108.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se removió bajo presión reducida, y el residuo se enjuagó con HO y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 12-CC crudo (25.0 g), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
EJEMPLO 12-7 Preparación del Compuesto 12-11 _ II 12 CC 12 DD El compuesto 12-11 se obtuvo siguiendo los procedimientos para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12- CC como el material inicial.
EJEMPLO 12-8 Preparación del Compuesto 1215 12-KK 1215 A una solución de 12-11 (2.6 g, 4.6 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó t-BuLi (18 mi, 1.3 M en THF) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C por 5 minutos con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por adición de NH4C1 acuoso y extrajo con EtOAc (3x100 mi). La capa orgánica se enjuagó, secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-JJ (2.1 g) como un sólido, que se utilizó sin purificación adicional. +ESI-MS: m/z 572.2 [M +H]+.
A una solución de 12-JJ (2.1 g, 3.6 mmol) en DCM (25 mi) se agregaron DMP (1.7 g, 4.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución resultante se extinguió por una solución de NaHCO3 acuoso y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por Na2S203 saturado y salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por pre-HPLC para dar 12-KK (600 mg) como un sólido blanco. 1H NMR: CD30D (400MHz): d = 6.77 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.00-5.90 (m, 3 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 5.47 (d, T=8.4 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 horas ), 3.20 (s, 2 horas ), 2.33 (s, 6 H), 2.00-1.96 (m, 2 H), 1.71-1.75 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H). +ESI-MS: m/z 570.2 [M +H]+.
A una solución de 12-KK (300 mg, 0.53 mmol) en DCM (5 mi) se agregó TFA (5 mi) a 0°C. La solución se agitó a 40°C por 2 horas con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por la adición de una solución de NaHC03 saturado, y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto 1215 (15 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 440.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-9 Preparación del Compuesto 12-00 A una solución de 12-LL (2.0 g, 11.0 mmol) en CH3CN (10 mi) se agregó K2C03 (4.55 g, 33.0 mmol) y 3-bromopropan-1-ol (4.55 g, 33.0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 12 horas. La solución se evaporó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=5:1 para dar 12-MM crudo (2.1 g, 70.7%). 1H-NMR (CDCl3) d = 7.62-7.64 (d, 1 H), 7.54-7.53 (d, 1 H), 6.90-6.88 (d, 1 H), 4.26-4.23 (tu, 2 H), 3.90-3.89 (m, 8 H), 2.12-2.09 (m, 2 H).
A una solución agitada de 12-MM crudo (2.1 g, 8.75 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TsOH (1.3 g, 13.12 mmol) y DHP (2.2 g, 13.12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La solución se extinguió con una solución de NaHC03 acuoso, y la capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=5:1 como eluido para dar 12-NN (1.6 g, 50.0%).
A una solución de 12-NN (1.6 g, 5.9 mmol) en THF (20 mi) se agregó cuidadosamente 2N de solución de NaOH (9 mi, 18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se evaporó y disolvió con DCM. La solución se acidificó a pH=7 con 1N de solución de HCl, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=3:1 como eluido para dar 12-00 (1.0 g, 65.4%). 1216 El compuesto 1216 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-OO y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1216 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 525.1 [M +H] + . 1217 El compuesto 1217 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 3-metoxi-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)benzoico y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen- 3-il)-4-metilpiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1217 se obtuvo como un sólido blanco . +ESI-MS : m/z 495.1 [M +H] + . 1218 El compuesto 1218 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 1,3-dibromobenceno como el material inicial. El compuesto 1218 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 450.0 [M +H]+. 1219 El compuesto 1219 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,6-dicloropirazina como el material inicial. El compuesto 1219 se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 75%). +ESI-MS: m/z 452.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-10 Preparación del Compuesto 12-RR A una solución de 12-QQ (1.77 g, 10.0 mmol) en DC (60 mi) se agregó Et3N (2.02 g, 20.0 mmol) y (Boc)20 (2.18 g. 10.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se evaporó para dar el producto crudo. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice utilizando PE/EA = 20/1 a 5/1 como eluido para proporcionar 12-RR como un sólido blanco (2.5 g, 90.3 %). +ESI-MS: m/z 277.0 [M +H]+. 1220 /NH El compuesto 1220 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12- RR como el material inicial. +ESI-MS; m/z 480.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-11 Preparación del Compuesto 12-TT Una mezcla de 12-SS (10.0 g, 55.6 mmol), clorhidrato de dimetilamina (4.5 g, 55.6 mmol) y Et3N (8.0 g, 55.6 mmol) en DMF (80 mi) en un tubo sellado se calentó a 80°C por 8 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-TT (4.0 g) como un sólido blanco. 1H-NMR: DMSO (400MHz): d = 6.66 (s, 2 H), 2.99 (s, 6 H). 1221 /N.
El compuesto 1221 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-TT como el material inicial. El compuesto 1221 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-LCMS: m/z = 494.0 [M + H]+.
EJEMPLO 12-12 Preparación del Compuesto 12-UU · El compuesto 12-UU se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utildzar 2,4,6-tricloropiridina como el material inicial.
A una solución de 12-UU (90 mg, 0.15 mmol) en DCM/H2O (1.5 mi, DCM/H2O=10:1) se agregó DDQ (69 mg, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a 30°C por 3 horas. La mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con DCM (300 mi). Las capas orgánicas se combinaron, enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna en gel de sílice utilizando DCM:MeOH=50:1 a 30:1 como eluido para dar el compuesto 1222 (30 mg, 43%). +ESI-MS:m/z 466.9 [M +H]+. 1223 El compuesto 1223 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 3-metoxi-4-(4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)butoxi)benzoico y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1223 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-MS : m/z 509.0 [M +H] + .
EJEMPLO 12-13 Preparación del Compuesto 12-YY rrOH 0 A una solución agitada de 12-W (1.09 g, 6 ramol) en THF (10 mi) se agregó 12-WW (0.612 g, 6 mmol), PPh3 (1.886 g, 7.2 mmol) y DBAD (1.555 g, 7.2 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 48 horas. La solución se evaporó para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel utilizando PE:acetona=8:1 como el eluido para dar 12-XX (900 mg, 52.9 %).
A una solución de 12-XX crudo (800 mg, 3.38 mmol) en eOH (15 mi) se agregó una solución de 1N de KOH (757 mg, 13.53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la conversión completa, como se indica por TLC (PE:EA=2:1), el solvente se enjuagó con agua y extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH=3 con 1N de solución de ácido crítico. La solución se extrajo con EtOAc, y se concentró la fase orgánica para dar 12-YY crudo.
Después de la purificación, se obtuvo 12-YY (660 mg, rendimiento: 87.2%). 1224 El compuesto 1224 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol y 12-YY como los materiales iniciales. El compuesto 1224 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-MS: m/z 521.1 [M +H]+. 1225 El compuesto 1225 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 3-metoxi-4-(((ls,4s)-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)ciclohexil)oxi)benzoico y 2-amino-1-(6-(7—fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1225 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-S: m/z 535.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-14 Preparación del Compuesto 1226 . - - 1226 A una solución de 12-ZZ (100 mg, 0.442 mmol ), HATU (251 mg, 0.66 mmol) y DIPEA (170 mg, 1.32 mmol) en DMF anhidro (2 mi) se agregó 12-T (127 mg 0.442 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a temperatura ambiente y después se diluye con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (40 mi x 2), extrajo con EA (20 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-AAA (120 mg, 54.8%). +ESI-MS: m/z 497.1 [M +H]+.
A una mezcla de 12-AAA (120 mg, 0.24 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DMP (410 mg, 0.96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se extinguió con solución de NaHCO3 acuoso y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2S2O3 saturado y salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por prep-TLC para dar 12-BBB (100 mg, 84.7%). +ESI-MS: m/z 493.1[M +H]+.
A una solución de 12-BBB (100 mg, 0.2 mmol) en acetona: H2O (1 ml/l mi) se agregaron KH2P04 (23 mg, 0.22 mmol), NaC102 (36 mg, 0.4 mmol) y 2-metil-2-buteno (116 mg, 2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó por 30 minutos. La solución resultante se extinguió con una solución de Na2S203y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep(FA) para dar el compuesto 1226 (20 mg, 17.2%). +ESI-MS: m/z 436.9 [M +H]+.
El compuesto 1227 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,4,6-tricloropiridina como el material inicial, E1 compuesto 1227 se obtuvo como un sólido blanco +ESI-MS: m/z 523 . 0 [M +H] + . 1228 A una mezcla de compuesto 1215 (44 mg, 0.1 mmol) en DMF (4 mi) se agregó K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol). La solución se calentó a 60°C y se agregó Mel (5.6 g, 20 mmol). La solución se agitó por 2 horas a 60°C. Se agregó agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para dar el producto crudo. La purificación adicional por HPLC prep dio el compuesto 1228 como un sólido incoloro (6 mg, 14 %). +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+. 1230 El compuesto 1230 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 2,6-dicloropiridina como el material inicial. El compuesto 1230 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 467.1 [M +H]+. 1231 El compuesto 1231 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 4-((1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)-3-metoxibenzóico y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1231 se obtuvo como un sólido amarillo (50 mg, 50 %). +ESI-MS: m/z 519.9 [M +H]+. 1232 El compuesto 1232 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 4-(2-((ter-butoxicarbonil)amino)etoxi)-3-metoxibenzóico y 2-amino-l-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1232 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 510.1 [M +H]+. 1233 compuesto 1233 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 4-(2-((ter-butoxicarbonil)amino)etoxi)-3-metoxibenzóico y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1233 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 549.9 [M +H]+. 1234 El compuesto 1234 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar ácido 3-etoxi-4- ((l-metilpiperidin-4-il)oxi)benzoico y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1234 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 534.1 [M +H]+.
EJEMPLO 12-15 Preparación del Compuesto 1236 - A una solución de 12-SS (18.2 g, 0.1 mol) en DCM (200 mi) se agregó 12-C (27.8 g, 0.1 mol), TBAF (78 g, 0.3 mol) y Pd(dppf)Cl2 (7.31 g, 0.01 mol). La mezcla se agitó a 30-40°C por 2 horas y monitoreó por TLC. La solución de reacción se filtró y los filtrados se enjuagaron con salmuera. La capa orgánica se concentró por el evaporador giratorio, y el producto se purificó por cromatografía en columna de sílice (9 g, 30%). +ESI-MS: m/z 298.0 [M +H]+.
Los compuestos 12-EEE a 12-KKK se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-EEE como el material inicial.
A una solución de 12-KKK (972 mg, 2 mmol) en DME (15 mi) se agregó 12-LLL (616 mg, 4 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) y Cs2CO3(1.3 g, 4 mmol). La mezcla se agitó por 16 horas a 120°C bajo N2. La solución de reacción se filtró y dio una solución clara. La solución se extrajo con EtOAc (80 mi) y enjuagó con salmuera (20 mi x 3). El compuesto 12-MMM se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando EA:PE =1:1 como el eluido (900 mg, 94%). ESI-MS: m/z 478.9 [M+H]+.
A una solución de 12-MMM (478 mg, 1 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DMP (848 mg, 2 mmol) a 0°C. La reacción se dejó proceder por 3 horas. La mezcla se enjuagó con salmuera (5 mi x 3), y la capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto crudo. El producto se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando PE:EA = 2:1 como el eluido para dar el compuesto 1235 (220 mg, 46%).
+ESI-MS: m/z 476.8 [M+H]+ Una mezcla de compuesto 1235 (119 mg, 0.25 mmol) y Pd/C (50 mg) en MeOH (10 mi) se hidrogenó bajo H2 (1 atm) por 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un cojinete de Celite, y la torta de filtro se enjuagó con MeOH (10 mi x 3). Los filtrados combinados se concentraron para dar el producto. El compuesto 1236 se purificó por HPLC prep para dar el producto (15 mg, 12 %). +ESI-MS: m/z 479.0 [M+H]+.
El compuesto 1237 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1235 al utilizar 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-l-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano y 12-KKK como los materiales iniciales. El compuesto 1237 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 490.9 [M+H]+.
Los compuestos 1238 y 1239 se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1235 al utilizar 12-KKK y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. Los compuestos 1238 y 1239 se obtuvieron cada uno como un sólido blanco. El compuesto 1238: +ESI-MS: m/z 504.9 [M+H]+. El compuesto 1239: +ESI-MS: m/z 506.8 [M+H]+. 1240 El compuesto 1240 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1215 al utilizar 2 ,4,5-tribromo-1H-imidazol como el material inicial. El compuesto 1240 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 469.8 [M +H]+. 1241 \ A una mezcla de compuesto 1240 (100 mg, 0.2 mmol) en DMF (4 mi), se agregó K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol). La solución se calentó a 60°C y se agregó Mel (5.6 g, 20 mmol). La solución se agitó por 2 horas a 60°C. Se agregó agua, y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para dar el producto crudo. La purificación adicional por HPLC prep dio el compuesto 1241 como un sólido incoloro (50 mg, 48 %). +ESI-MS: m/z 483.9 [M +H]+.
EJEMPLO 12-16 Preparación del Compuesto 12-QQQ A una solución de 12-NNN (5g, 19.4 mmol) en THF (30 mi) se agregó LiBH4 (1.7 g, 77.8 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo y se agitó por 2 horas. La solución se extinguió con H2O y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 12-000 (1.3 g, 73%).
A una solución de 12-000 (3.3 g, 14.4 mmol) y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (2.62 g,14.4 mmol) en THF (20 mi) se agregaron DIAD (3.49 g, 17.3 mmol) y PPh3 (4.5 g, 17.3 mmol). La solución se calentó a reflujo y se agitó por 15 horas. La solución se enjuagó con salmuera y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 12-PPP (4 g crudo, 10 mmol) en metanol (20 mi), se agregó NaOH acuoso (20 mi, 1M). La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, acidificó utilizando 1N de HCl y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12-QQQ (400 mg, 50%). 1242 El compuesto 1242 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1215 al utilizar 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol y 12-QQQ como los materiales iniciales. El compuesto 1242 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 517.8 [M +H]+.
Los compuestos 1243 y 1244 se obtuvieron siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1235 al utilizar 12-KKK y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. Los compuestos 1243 y 1244 se obtuvieron cada uno como un sólido blanco. El compuesto 1243: +ESI-MS: m/z 491.1[M+H]+. El compuesto 1244: +ESI-MS: m/z 593.1 [M+H]+. 1245 El compuesto 1245 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1221 al utilizar 2,4,6-tricloropiridina como el material inicial. El compuesto 1245 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]+.
EJEMPLO 12 - 17 Preparación del Compuesto 12-UUU A una solución de 12-RRR (3.6 g, 20 mmol), 1,2-dibromoetano (7.4 g, 40 mmol) en CH3CN (30 mi) se agregó K2CO3 (4.5 g, 22.2 mmol). La solución se calentó a reflujo y se agitó por 15 horas. La solución se enjuagó con salmuera y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de imidazol (680 mg, 10.0 mmol) en THF (30 mi) se agregó NaH (480 mg, 22.2 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas, y 12-SSS (2.88 g , lOmmol) en THF (lOmL) se agregó gota a gota. La solución se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La solución se enjuagó con salmuera y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa. +ESI-MS: m/z 277.1 [M +H]+.
A una solución de 12-TTT (2.76 g crudo, 10 mmol) en metanol (20 mi) se agregó NaOH acuoso (20 mi, 1M). La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, acidificó a pH=3 utilizando 1N de solución de HCl y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12-UUU (1.4 g, 50%). 1246 El compuesto 1246 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1215 al utilizar 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol y 12-UUU como los materiales iniciales. El compuesto 1246 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 531.0 [M +H]+.
EJEMPLO 12-18 Preparación del Compuesto 12-A?AA A una solución de 12-RRR (1.82 g, 10 mmol) y K2C03 (2.76 g, 20 mmol) en CH3CN (20 mi) a temperatura ambiente se agregó lentamente 2-bromoacetonitrilo (2.4 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó por 15 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA=3:1) proporcionó 12-VW (2 g, 90%).
A una solución de 12-VW (2.21 g, 10 mmol) en metanol (10 mi) se agregó NaOH acuoso (10 mi, 1M). La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, acidificó a pH=4 utilizando 1N de solución de HCl y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12-YYY (1.1 g, 50%).
A una solución de 12-YYY (226 mg, 0.1 mmol) en DMF (3 mi) se agregaron HATU (570 mg, 1.5 mmol) y DIPEA (387 mg, 3 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. El compuesto 12-ZZZ (287 mg, 1 mmol) se agregó y se agitó por 1 hora. La solución se extrajo con EtOAc y enjuagó con H2O. La fase orgánica se concentró y purificó por prep-TLC para dar 12-A??? (200 mg, 40%). +ESI-MS: m/z 495.9 [M +H]+. 1247 Una solución de 12-AAAA (50 mg, 0.1 mmol) en DMSO (1 mi) se agregó IBX (56 mg, 0.2 mmol) a 30°C, y la mezcla se agitó por 2 horas. La solución se purificó por HPLC prep (FA) para proporcionar el compuesto 1247 como un sólido blanco (20 mg, 40 %). +ESI-MS: m/z 493.9 [M +H]+.
A una solución de compuesto 1247 (495 mg, 1.0 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NaOH acuoso (10 mi, 1M). La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, acidificó a pH=3 utilizando 1N de solución de HCl y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12-BBBB (490 mg, 99 %). +ESI-MS: m/z 497.1 [M +H] + . 1248 A una solución de 12-BBBB (50 mg, 0.1 mmol) en DMSO (lml) se agregó IBX (56 mg, 0.2 mmol) a 30°C y se agitó por 2 horas. La solución se purificó por HPLC prep (FA) para proporcionar el compuesto 1248 como un sólido blanco (20 mg, 40%). +ESI-MS: m/z 494.7 [M +H]+.
El compuesto 1249 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1235 al utilizar N-(2-(4-cloro-6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2- hidroxietil)-3,4-dimetoxibenzamida y 2-ciclopropil-4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales El compuesto 1249 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS m/z 491.0 [M+H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1235 al utilizar N- (2-(4-cloro-6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-3-metoxi-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)benzamida y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales.
. A una solución de 12-CCCC (160 mg, 0.27 mmol) en EtOH (5 mi) se agregó PPTS (6.8 mg, 0.027 mmol), y se agitó a 70°C por 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1250 (50mg) como un sólido blanco . +ESI-MS : m/z 509 .1 [M+H] 1251 El compuesto 1251 se oobbttuuvvoo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1242 al utilizar ter-butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato como el material inicial.
A una solución de 12-DDDD (150 mg, 0.25 mmol) en EA (2 mi) se agregó HCl/EA (2 mi) a 0°C y se agitó por 0.5 horas. El solvente se removió al burbujear con N2. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 1251 como un sólido blanco (20 mg, 16.3 %). +ESI-MS: m/z 491.8 [M +H]+.
El compuesto 1252 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 4-(ter-butil)-2,6-dicloropiridina como el material inicial. El compuesto 1252 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 507. 0 [M +H]+.
EJEMPLO 12-19 Preparación del Compuesto 1253 El compuesto 1253 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-1 como el material inicial. El compuesto 1253 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z: 509.9 [M +H]+.
EJEMPLO 12-20 Preparación del Compuesto 1255 A una mezcla de 12-5 (4 g, 19.3 mmol) y el dioxaborolano (5.38 mg, 19.3 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2 mi) se agregaron Pd(dppf)Cl2 (1.41 g, 1.93 mmol) y Cs2CO3 (7.527 g, 23.16 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno por 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C en un baño de aceite por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-6 (32.4%). +ESI-MS: m/z 322.0 [M +H]+.
A una solución de 12-6 (1.8 g, 5.6 mmol) en THF (100 mi) se agregó LAH (0.428 g, 1.2 mmol) a -78°C. La solución se agitó por 10 minutos. La solución se extinguió con H2O (0.4 mi). La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar 12-7 crudo (1.3 g, 78.8 %). +ESI-MS: m/z 294.0 [M +H]+.
A una solución de 12-7 (1.3 g, 4.42 mmol) en DMF se agregó imidazol (0.601 g, 8.84 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó TBSC1 (0.978 g, 4.8 mmol). La solución se agitó por 18 horas. La solución se enjuagó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para dar 12-8 (1.5 g, 83.3%). +ESI-MS: m/z 408.1 [M +H]+.
El compuesto 1255 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1200 al utilizar 12-8 como el material inicial. El compuesto 1255 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 511.1 [M -t-H]+.
EJEMPLO 12-21 Preparación del Compuesto 1256 1256 A una solución de 12-9 (3.5 g, 20 mmol) en THF/MeOH (v/v = 1:2, 30 mi) se agregó NaBH4 (1.2 g, 32 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por adición de HCl (1.0N en H2O) y se extrajo por EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 12-10 crudo (3.0 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 1H-NMR: CDCl3 (400MHz): d = 7.35-7.27 (t, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H).
Una solución de 12-10 (3.0 g, 16.8 mmol), ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico (3.01 g, 16.8 mmol), y PPh3 (6.6 g, 25.2 mmol) en THF seco (50 mi) se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se agregó gota a gota DIAD (5.1 g, 25.2 mmol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 50°C en un baño de aceite por 3 horas al monitorear con TLC. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el aceite se purificó por cromatografía en columna flash (PE/EA=10:1 a 2:1) para dar 12-11 (2.5 g) como un sólido blanco.
A una mezcla de 12-11 (2.5 g, 7.3 mmol) en MeOH (15 mi) se agregó Pd/C (10%, 400 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (40 psi) a temperatura ambiente por 3 horas.
La suspensión se filtró a través de un cojinete de Celite y la torta de cojinete se enjuagó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron para dar 12-12 crudo (2.2 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A una mezcla de NaH (320 mg, 13.3 mmol) en DMF (20 mi) se agregó 12-12 (2.2 g, 8.7 mmol) bajo 0°C. Se agregó SEMC1 (2.2 g, 13.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por adición de H2O y se extrajo por EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 12-13 (2.9 g)· Una solución de 12-13 (2.9 g, 7.6 mmol) y 2N de solución de hidróxido de sodio (35 mi) en MeOH (35 mi) se agitó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla se neutralizó utilizando 2N de solución de ácido clorhídrico, y extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y evaporaron bajo presión reducida para dar 12-14 (2.0 g). ESI-LCMS: m/z = 391 [M + Na]+.
El compuesto 1256 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1215 al utilizar 12-14 y 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1256 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-LCMS: m/z = 506.9 [M + H] + .
EJEMPLO 12-22 Preparación del Compuesto 1257 A una solución de 12-15 (1.5 g, 38.7 mmol) en EtOH (5 mi) se agregó NH40H (4 mi) en un tubo sellado. La mezcla se agitó a 100°C por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 12-16 (400 mg). +ESI-MS: m/z 323.0 [M +H]+.
A una solución de 12-16 (400 mg, 1.24 mmol) en EA (5 mi) se agregó HCl/EA (4 M, 2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y se concentró al vacío para dar la sal de HCl. La sal de HC1 se disolvió en CH3CN (20 mi), y se agregó Nal (1.86 g, 12.4 mmol), y la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se enjuagó con solución de NaHCO3, y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 12-17 (550 mg). +ESI-MS: m/z 415.0 [M +H]+.
A una solución de 12-18 (415 mg, 1.25 mmol) en DMF (20 mi) se agregaron DIPEA (645 mg, 5.0 mmol), HATU (475 mg, 1.25 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El compuesto 12-17 (514 mg, 1.25 mmol) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 12-19 (650 mg). +ESI-MS: m/z 729.1.0 [M +H]+.
A una solución de 12-19 (0.55 g, 0.76 mmol) en MeOH (20 mi) se agregaron Pd(PPh3)4 (174 mg, 0.15 mmol) y Et3N (2.3 g, 2.28 mmol). La mezcla se agitó a 80°C bajo 40 psi de atmósfera de CO durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 12-20. (430 mg, rendimiento: 87.2%) +ESI-MS: m/z 661.1 [M +H]+.
A una solución de 12-20 (520 mg, 0.79 mmol) en DCM (30 mi) se agregó DMP (1.02 g, 2.36 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con EA y enjuagó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, concentró al vacío para dar 12-21 como sólido blanco. +ESI-MS: m/z 659.1 [M +H]+.
El compuesto 12-21 (440 mg, 0.67 mmol) se disolvió en DCM/TFA (1:1, 10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. La mezcla se diluyó con DCM y el pH de la mezcla se ajustó a 7.0 al agregar solución de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por separación de TLC para dar el compuesto 1257 (23 mg) como un sólido blanco. +ESI-LCMS: m/z = 538.9 [M + H]+.
A una solución de compuesto 1257 (180 mg, 0.335 mmol) en THF/H2O (2:1, 10 mi) se agregó LiOH (40 mg, 1.67 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se diluyó con agua, y el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 al agregar de manera progresiva solución de NH4C1. La mezcla se extrajo con EA. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1258 (32 mg) como un sólido blanco. +ESI-LCMS: m/z = 525.1 [M + H]+.
EJEMPLO 13-1 Preparación del Compuesto 1300 - 1300 A una solución de 13-A crudo (10 g, 44.0 mmol) en DMF (150 mi) se agregó NaH (7.0 g, 0.177 mol). La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. PMBC1 (11.67 g, 74.8 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó después con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para dar 13-B (11 g, 87.2%). +ESI-MS: m/z 347.1 [M +H]+.
A una solución de 13-B (11 g, 31.8 mmol) en MeOH (100 mi) se agregó KOH (7.0 g, 127 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con EA, y el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 por adición progresiva de HCl diluido, seguido por extracción con EA. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 13-C (8.4 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) d = 8.04 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
A una solución de 13-C (6.0 g, 18.0 mmol) en DMF (100 mi) se agregaron HATU (10.3 g, 27 mmol) y DIPEA (7.0 g, 54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Clorhidrato de 2-aminoacetato de metilo (2.3 g, 18 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, diluyó con agua, y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 13-D crudo, que se purificó por cromatografía en columna. +ESI-MS: m/z 404.1 [M +H]\ A una solución de 13-D (9.7 g, 24 mmol) en MeOH (100 mi) se agregó KOH (5.4 g, 96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se extrajo con EA. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 al agregar de manera progresiva HCl diluido, seguido por extracción con EA. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 13-E (8.5 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H MR (400MHz, d-DMSO) d = 8.70 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
A una solución de 13-E (8.5 g, 21.85 mmol) en DMF (200 mi) se agregaron HATU (8.3 g, 21.85 mmol) y Et3N (8.83 g, 87.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (2.12 g, 21.85 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, diluyó con agua, y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 13-F crudo, que se purificó por cromatografía en columna. +ESI-MS: m/z 433.1 [M +H]+.
A una solución de 13-F (3.71 g, 8.6 mmol) y 13-G (2.7 g, 8.6 mmol) en THF (50 mi) se agregó i-PrMgCl (17.2 mi, 34.4 mmol) en porciones. La reacción se extinguió después de 3 minutos con una solución de NH4C1. La mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 13-H puro (2.4 g). +ESI-MS: m/z 558.1, 560.1 [M +H]+.
A una solución de 13-H (2.2 g, 3.93 mmol) en dioxano/H2O (10 : 1) (30 mi) se agregaron el compuesto 12-C (1.09 g, 3.93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (288 mg, 0.393 mmol) y KOAc (0.94 g, 11.8 mmol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a 90°C por 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 13-1 (1.2 g). +ESI-MS: m/z 631.1 [M +H]+.
El compuesto 13-1 (200 mg, 0.32 mmol) se disolvió en DCM/TFA (1: 1) (34 mi) y después se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se diluyó con DCM y el pH de la mezcla se ajustó a 7.0 por adición de una solución de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1300 (70mg) como un sólido blanco. XH NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 8.71- 8.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.36-7.31 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.94-4.87 (m, 3 H ), 4.06- 4.01 (m, 5 H ), 3.82 (s, 3 H), 3.77-3.74 (t, J=5.0 Hz, 2 H).
EJEMPLO 13 -2 Preparación del Compuesto 1301 I 1301 A una solución de 13-J (12.7 g, 50 ramol) en DCM (100 mi) se agregó PMBC1 (9.4 g, 60 mmol) y TEA (7.5 g, 75 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se enjuagó con salmuera, y la capa orgánica se concentró para dar 13-K crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^H-NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 7.46 (d, U=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2 H), 3.73 (s, 3H).
Una solución de 13-K (3.75 g, 10 mmol) en THF (30 mi) se agregó i-PrMgCl.LiCl (20 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla se diluyó con agua, y extrajo con EA. La solución se evaporó a baja presión para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando DCM:MeOH= 50:1 como el eluido para generar 13-L (3 g, 64%). +ESI-MS: m/z 471.1 [M +H]+.
A una solución de 13-L crudo (2.35 g, 5 mmol) en DME (20 mi) se agregó 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.39 g, 5 mmol), carbonato de cesio (3.25 g, 10 mmol) y Pd(dppf)C12 (109 mg, 0.15 mmol). La reacción se agitó por 2 horas a 80°C bajo N2. La solución se filtró, y el filtrado se concentró por el evaporador giratorio. El residuo se disolvió en DCM, y la solución se enjuagó con salmuera. La fase orgánica se evaporó a baja presión para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con EA:PE = 1:1 como el eluido para dar 13-M (2 g, 68%).
+ESI-MS: m/z 587.1 [M +H]+.
A una solución de 13-M (440 mg, 0.75 mmol) en DCM seco (5 mi) se agregó TFA (2 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se monitoreó por TLC. La solución de reacción se enjuagó con salmuera, y la capa de DCM se concentró por el evaporador giratorio. El producto se purificó por prep-TLC con EA: PE = 2:1 como el eluido para dar 1301 (280 mg, 80%). 1HNMR (d-DMSO) d = 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 6H). 1304 A una solución de 1301 (93 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se agregó K2CO3 (41 mg, 0.3 mml) y Mel (28 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó por 1 hora. Se vertió agua (20 mi)en la reacción solución, y la solución se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró por el evaporador giratorio. El producto se purificó por HPLC prep para dar 1302 (15 mg, 17%), 1303 (10 mg) y 1304 (10 mg). El compuesto 1302: +ESI- MS: m/z 466.9 [M+H]+. El compuesto 1303: 1H-NMR (d-DMSO) d = 8.60 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6 Hz, 6H).
ESI-MS: m/z 495.0 [M+H]+. El compuesto 1304: +ESI-MS: m/z 480.9 [M+H]+.
EJEMPLO 13-3 Preparación del Compuesto 1305 , I - 1305 A una solución de 13-N (5 g, 16.0 mmol) y amida Weinerb (1.6 g, 16.0 mmol) en THF (10 mi) se agregó i-PrMgCl (10 ml, 19.2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y después se concentró. La solución se acidificó a pH=7 con NH4Clacuoso, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y purificaron por cromatografía en columna con PE: EA=5:1 como el eluido para dar 13-0 (1.9 g, 51.9 ¾). 1H-NMR (d-DMSO) d = 7.97 (d, iJ=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
A una solución de 13-0 (700 mg, 1.12 mmol), ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (336 mg, 1.2 mmol) y Cs2CO3 (24.3 g, 74.2 mmol) en dioxano (20 ml) y H2O (2 ml) se agregaron Pd(dppf)2Cl2 (812 mg, 1.11 mmol). La mezcla se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C utilizando un baño de aceite por 5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa acuosa. La solución orgánica se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 13-P (7.3 g, 70.5 %), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (d-DMSO) d = 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
A una solución de 13-P (1.8 g, 6.4 mmol) en DCM (15 mi), se agregaron DIPEA (3.3 g, 25.8 mmol) y TMSOTf (4.3 g, 19.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y la solución se extrajo con DCM (20 mi). La fase orgánica se evaporó a baja presión para generar el residuo crudo. El residuo se trató con una solución de NBS (1.12 g, 6.4 mmol) en THF (10 mi) y H2O (10 mi). Después de 10 minutos, la solución se extinguió por una solución de NaHCO3 acuoso y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por Na2S2O3 saturado y salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 13-Q crudo (2.0 g) que puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCl3) d = 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
A una solución de 13-Q crudo (7.0 g, 19.6 mmol) en una mezcla de THF (20 mi) y EtOH (8 mi) se agregaron NaBH4 (1.1 g, 19.6 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. La reacción se extinguió por la adición de H2O y se extrajo por EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron utilizando salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 13-R (4.0 g, 57.1 %). 1H-NMR (CDCl3) d = 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.87 (m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H).
Una mezcla de 13-R (720 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol) y NH3/EtOH saturado (15/15 mi) en un tubo sellado se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, después se calentó a 50°C por 10 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 13-S crudo (0.6 g), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Hí-NMR (CDC13) d = 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H).
A una solución de 13-T (336 mg, l.Ommol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) y DIPEA (320 mg, 2.5 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se agregó 13-S (296 mg, 1.0 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 3 horas a 25°C. La mezcla se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron utilizando salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando PE: EA=2:1 a 1:3 como el eluido para dar 13-U crudo (450 mg) como un sólido blanco. +ESI-LCMS: m/z = 615.2 [M + H]+.
A una solución de 13-U (450 mg, 0.73 mmol) en DCM (6 mi) se agregó DMP (600 mg, 1.41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se extinguió por una solución de NaHC03 acuoso y se extrajo por EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por Na2S2O3 saturado y salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando PE:EA=2:1 a 1:1 como el eluido para dar 13-V (300 mg). +ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M + H]+.
A una solución de 13-V (300 mg, 0.49 mmol) en DCM (5 mi) se agregó TFA (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC, extinguió por una solución de NaHC03 acuoso y extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1305 (80 mg) como un sólido blanco. +ESI-LCMS: m/z = 493.0 [M + H]+.
EJEMPLO 13-4 Preparación del Compuesto 13-Y A una solución de 13-W (1 g, 5.95 mmol) y oxetan-3-ol (0.484 g, 6.54 mmol) en THF (10 mi) se agregaron DEAD (1.243 g, 7.14 mmol) y PPh3 (1.87 g, 7.14 mmol). La solución se calentó a reflujo y se agitó por 15 horas. La solución se diluyó con salmuera y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía para dar 13-X (500 mg, 35.7%).
A una solución de 13-X (500 mg, 2.1 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó NaOH acuoso (5 mi, 1M). La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C, y despues se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a pH=3 por adición de 1N de solución de HCl, y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar 13-Y (250 mg, 53.0%).
El compuesto 1306 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 13-Y y 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1306 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 26.8 %). +ESI-MS: m/z 500.9 [M +H]+.
EJEMPLO 13-5 Preparación del Compuesto 13-A2 NHBoc NHBoc i o 13-W * [> /OH DIAD. PP 3. THF>t ^U 1 7? 13-A1 a 13-A2 0 A una solución de 13-W (567 mg, 3.13 mmol) en THF (30 mi) se agregó 3-Z (750 mg, 3.75 mmol) y PPh3 (982.5 mg, 3.75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó DIAD (757.5 mg, 3.75 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y enjuagó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 13-Al crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 13-A1 purificado (600 mg). +ESI-MS: m/z 352.1 [M+H]+.
A una solución de 13-Al (300 mg, 1.64 mmol) en Et0H/H2O (2:1) 10 mi se agregó KOH (460 mg, 8.24 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C por 1 hora. La mezcla se extrajo con EA, y el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 al agregar una solución de NaHCO3, después extrajo con EA. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 13-A2 (150 mg). +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+. 1307 El compuesto 1307 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 13-A2 y 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol como los materiales iniciales. El compuesto 1307 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+. 1308 El compuesto 1308 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1308 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+. 1309 ~ 0 El compuesto 1309 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1309 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+. 1310 v O El compuesto 1310 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1300 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1310 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 489.1 [M+H]+. 1311 El compuesto 1311 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2- amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1311 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+. 1312 El compuesto 1312 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y ácido 3-metoxi-4-(oxetan-3-iloxi)benzoico como los materiales iniciales. El compuesto 1312 se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 26.8 %). +ESI-MS: m/z 500.9 [M +H]+. 1313 El compuesto 1313 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1313 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 18.07 %). +ESI-MS: m/z 501.9 [M +H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1314 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 18.07 %). +ESI-MS: m/z 516.1 [M +H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-iDetanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1315 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 20.13 %). +ESI-MS: m/z 502.1 [M +H]+.
EJEMPLO 13 -6 Preparación del Compuesto 13-A4 , ; A una solución de 13-W (10 g, 54.9 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (19.7 g, 165 mmol) en acetona (100 mi) se agregó K2C03 (14.9 g, 108 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo y se agitó por 4 horas. El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar 13-A3 (10 g, 82.4%). +ESI-MS: m/z 222.0 [M +H]+.
A una solución de 13-A3 (4 g, 18.09 mmol) en metanol/THF (30 ml/30mL) se agregó solución de NaOH acuoso (36 mi, 1M). La mezcla se agitó por 2 horas a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y acidificó a pH=3 al agregar 1N de solución de HCl. El sólido se recolectó por filtración, y la torta se enjuagó con EtOAc y se secó para dar 13-A4 (1.2 g, 29.4%). +ESI-MS: m/z 226.0 [M +H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y el compuesto 13-A4 como los materiales iniciales. El compuesto 1316 se obtuvo como un sólido blanco (25 mg, 16.8 %). +ESI-MS: m/z 501.9 [M +H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1317 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1318 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 503.0 [M +H]+. 1319 El compuesto 1319 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1319 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 517.0 [M +H]+.
EJEMPLO 13-7 Preparación del Compuesto 13-A5 , El compuesto 13-A5 se preparó de acuerdo al procedimiento en Shinozuka et al., Chemistry Letters (2006) 35(10):1090-1091, que se incorpora en la presente para referencia para el propósito limitado de la preparación del compuesto 13-A5. 1320 El compuesto 1320 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 13-A5 como los materiales iniciales, El compuesto 1320 se obtuvo como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d = 8.15 (dd, «7=2.0, 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, «7=8.5 Hz, 1H), 8.03 -7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=9. 0 Hz, 2H), 7.41 (d, «7=8.5 Hz, 1H), 7.26 -7.23 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.67 (d, «7=9.0 Hz, 2H), 5.20 (d, «7=4.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, «7=7.0 Hz, 6H).
El compuesto 1321 se obtuvo siguiendo el al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1321 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 516.0 [M +H]+; El compuesto 1322 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1322 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 529.9 [M +H]+.
El compuesto 1323 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-iDetanol y ácido 3-metoxi-4-(metoximetil)benzoico como los materiales iniciales. El compuesto 1323 se obtuvo como un sólido blanco (130 mg). +ESI-MS: m/z 473.1 [M +H]+. 1325 O A una solución agitada de 13-H (150 mg, 0.267 mmol) en dioxina/H2O (50 mi) se agregó ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (51 mg, 0.3 mmol), KF (48 mg, 0.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6.5 mg, 0.008 mmol). La mezcla se agitó a 80°C por 2 horas. La solución se evaporó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:acetona=8:1 como el eluido para dar un compuesto intermediario (150 mg, 52.9 %). +ESI-MS: m/z 589.2 [M +H]+.
A una solución del compuesto intermediario (150 mg, 0.34 mmol) en DCM (20 mi) se agregó TFA (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos (como se determinó por TLC, PE: EA=2:1). Después de la conversión, la solución se diluyó con CH2Cl2, y enjuagó con solución de NaHCO3 saturado. La fase orgánica se concentró para dar el compuesto crudo 1325, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto purificado 1325 (32 mg, 16.2 %). +ESI-MS: m/z 469.2 [M +H]+; El compuesto 1326 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-(4-fluoro-3-(fluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el material inicial. El compuesto 1326 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 487.1 [M +H]+.
El compuesto 1327 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2- (3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el material inicial. El compuesto 1327 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 505.1 [M +H]+. 1328 El compuesto 1328 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el material inicial. El compuesto 1328 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 471.1 [M +H]+.
O'' 1329 El compuesto 1329 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2- (4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el material inicial. El compuesto 1329 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 485.1 [M +H]+. o/ 1330 El compuesto 1330 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el material inicial. El compuesto 1330 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 472.1 [M +H]+. 1331 El compuesto 1331 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y ácido 3-metoxi-4-(2-metoxietil)benzoico como los materiales iniciales. El compuesto 1331 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+1. 1332 O compuesto 1332 se obtuvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1332 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 525.1 [M + H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1333 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 568.0, 570.0 [M + H]+. p siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo como los materiales iniciales. El compuesto 1334 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 531.0 [M + H]+.
EJEMPLO 13-8 Preparación del Compuesto 1335 - 1335 Los compuestos 3-2 y 3-3 se prepararon de acuerdo a los procedimientos proporcionados en las Publicaciones PCT Nos. WO 2011/109261 y WO 2011/068211, respectivamente, que se incorporan en la presente para referencia para el propósito limitado de sus descripciones respectivas de la preparación del compuesto 3-2 y 3-3.
A una solución de 3-3 crudo (500 mg, 1.2 mmol) en THF (10 mi) se agregó 3-4 (338 mg, 1.2 mmol) y i-PrMgCl (2.4 mi, 4.8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. La solución se extinguió por NH4C1 acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=1:3 para dar 3-5 (0.30 g, rendimiento: 48.6%). 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) d = 8.60 - 8.76 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.36 - 7.56 (m, 5 H), 6.94 - 7.07 (m, 4 H), 5.31 (s, 2 H), 4.79 (d, J=5.51 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).
A una solución de 3-5 crudo (200mg, 0.39 mmol) en DME:H2O=10:1 (5 mi) bajo N2 se agregó Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8.6 mg, 0.01 mmol) y el dioxaborolano (162.6 mg, 0.58 mmol). La mezcla se calentó a 85°C por 3 horas. La reacción se monitoreó por TLC (PE:EA=1:1). Después de que se completó la conversión, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=1:1 para dar 3-6 (20 mg, rendimiento: 8.7%).
A una solución agitada de 3-6 (200 mg, 0.34 mmol) en DCM seco (5 mi) se agregó TFA (0.2 mi). Después de que se completa la conversión, la mezcla se enjuagó por carbonato de sodio saturado. La fase orgánica se concentró hasta secarse y se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 1335 (10 mg, 6.3 %). +ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
El compuesto 1336 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1300 al utilizar N-(2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y 2-(7-fluorobenzo [b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1336 se obtuvo como un solidó blanco. +ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]+.
EJEMPLO 13-9 Preparación del Compuestos 13-A9 y 13-A10 I A una solución agitada de 13-A6 (1.0 g, 10.5 mmol) en CCl4 (10 mi) se agregó NIS (4.7 g, 21 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo por 12 horas. La solución se evaporó y disolvió con DCM. La solución se acidificó a pH=8 con NaS2O3 acuoso, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=1:3 como el eluido para dar 13-A7 (2.0 g, 55.6%). +ESI-MS: m/z = 347.8 [M + H]+.
A una solución de 13-A7 crudo (1.0 g, 2.7 mmol) en THF (10 mi) se agregó 13-A8 (0.77 g, 2.7 mmol) y i-PrMgBr (7.7 mi, 10 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y después se evaporó. La solución se acidificó a pH=8 con NH4C1 acuoso, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel con PE: EtOAc=l:l como el eluido para dar 13-A9 (0.5 g, 41.7%). +ESI-MS: m/z = 442.0 [M + H]+.
A una solución de 13-A9 (0.5 g, 1.1 mmol) en DMF (10 mi) se agregó K2CO3 (455.4 mg, 3.3 mmol) y Mel (156 mg, 1.1 mmol). Después de 30 minutos, la solución se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=1:5 como el eluido para dar 13-A10 (0.3 g, 60.1%).
+ESI-MS: m/z = 457.1 [M + H]+. 1337 N H A una solución de 13-A9 crudo (200mg, 0.9 mmol) en DME: H2O=10:l (2 ral) bajo N2 se agregó Cs2CO3 (590 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.027 mmol) y 12-C (500 mg, 1.8 mmol). La mezcla se calentó a 85°C por 3 horas (como se monitoreó por TLC, PE: EA=1:3). Después de conversión, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1337 (5 mg, 2.3 %). +ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
A una solución de 13-A10 crudo (200mg, 0.44 mmol) en DME: H2O=10:l (5 mi) bajo N2 se agregó Cs2C03 (289 mg, 0.88 mmol), Pd (dppf)2Cl2 (9.6 mg, 0.013 mmol) y 12-C (245 mg, 0.88 mmol). La mezcla se calentó a 85°C por 3 horas (como se monitoreó por TLC, PE:EA=1:3). Después de conversión, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 1338 (20 mg, 9.5 %). +ESI-MS: m/z = 481.1 [M + p uvo siguiendo procedimiento para obtener el compuesto 1300 al utilizar 4 (3,4-dimetoxifenil)-N-metoxi-N-metil-4-oxobutanamida y 2,6-dibromopiridina como los materiales iniciales. El compuesto 1339 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 450.1 [M + H]+.
VF 1340 El compuesto 1340 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1300 al utilizar 2-amino-2-metilpropanoato de metilo y 2,6-dibromopiridina como los materiales iniciales. El compuesto 1340 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 479.1 [M +H]+.
VF El compuesto 1341 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1300 al utilizar 2,6-diiodo-4-isopropil-3-metoxipiridina como el material inicial. El compuesto 1341 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 523.1[M +H]+. 1342 0 El compuesto 1342 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 7-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-indol como el material inicial. El compuesto 1342 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 494.2; [M +H]+.
-F 1343 El compuesto 1343 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el material inicial. El compuesto 1343 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 495.1 [M +H]+. 1344 El compuesto 1344 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 7- fluoro-3-(tributilstannil)benzo[b]tiofeno 1,1-dióxido como el material inicial. El compuesto 1344 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 543.1 [M +H]+.
El compuesto 1345 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 3-(trimetilstannil)pirazolo[1,5-a]piridina como el material inicial. El compuesto 1345 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 476.9 [M +H]+. 1346 El compuesto 1346 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3-(trimetilstannil)-1H-indazol como el material inicial. El compuesto 1346 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 477.4 [M +H]+.
EJEMPLO 13-10 Preparación del Compuesto 13-A13 1 Un matraz de 50 mi con una barra de agitación magnética se cargó con 13-A11 (223 mg, 1.0 mmol), amida Weinreb (13-A8, 282 mg, 1.0 mmol), y THF (10 mi) bajo atmósfera de N2. La solución se trató con i-PrMgCl (1.3 M, 2.0 eq.) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 mi) y EA (50 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) para proporcionar 13-A12 como un sólido (332 mg, 90%). +ESI-MS: m/z 367.0, 369.0 [M +H]+.
A una solución agitada de 13-A12 (368 mg, 1.0 mmol) en MeOH/THF (5 mi/5 mi) se agregó NaBH4 (380 mg, 10 mmol) en porciones hasta que se consumieron los materiales iniciales. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc=2:l) para dar 13-A13 como un aceite incoloro (370 mg, 100%). +ESI-MS: m/z 369.0, 371.0 [M +H]+.
V-F 1351 A una solución de N-(2-(5-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)furan-2-il)-2-hidroxietil)-3,4-dimetoxibenzamida (88 mg, 0.2 mmol) en CH2Cl2 (10 mi) se agregó DMP (170 mg, 0.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. La mezcla se concentró a baja presión para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA) para dar el compuesto 1351 como un sólido blanco (68 mg, 80%). +ESI-MS: m/z 439.9 [M +H]+. 0 1352 N El compuesto 1352 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol y 2-(7-fluorobenzo [b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1352 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 440.0 [M +H]+. - 1353 / El compuesto 1353 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,4-dibromo-1-metil-1H-imidazol y 2- (7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1353 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 453.8 [M +H]+.
El compuesto 1354 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,4-dibromo-l-etil-lH-imidazol y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1354 se obtuvo como un sólido blanco . +ESI-MS : m/z 468 .1 [M +H] + .
El compuesto 1355 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,4-dibromo-1-propil-1H-imidazol y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1355 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 482.5 [M +H]+.
I El compuesto 1356 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,4-dibromo-l-isobutil-lH-imidazol y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1356 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 496.1 [M +H]+. - 1358 / El compuesto 1358 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1351 al utilizar 2,4-dibromo-1,5-dimetil-1H-imidazol y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como los materiales iniciales. El compuesto 1358 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 467.8 [M +H]+. 1359 El compuesto 1359 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1310 al utilizar 2-amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol y ácido 4-(3-((ter-butoxicarbonil)amino)ciclobutoxi)-3-metoxibenzóico como los materiales iniciales. El compuesto 1359 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 513.9 [M+H]+. 1360 El compuesto 1360 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1325 al utilizar 3-H y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico como el material inicial. El compuesto 1360 se obtuvo como un sólido blanco.
+ ESI-MS : m/z 505 .2 [M +H] + .
EJEMPLO 14 - 1 Preparación del Compuesto General 1400? O-Me Gly HCI 2cloro46-di metoxi 1 35 triacina .
Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (15.0 g, 82.4 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (20.1 g, 115 mmol) y NMM (18.4 mi, 132 mmol) en CH3CN (60 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron clorhidrato metiléster de glicina (12.4 g, 99.0 mmol) y NMM (10.9 mi, 99.0 mmol) y la reacción se agitó por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se inició con EtOAc y la porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. Se utilizó 14-1 crudo (21.1 g) para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LiOH de monohidrato (11.0 g, 261 mmol) se agregó a 14-1 (21.1 g) disuelto en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (80 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. El residuo se inició con agua y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron, y se removieron los solventes bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3CN (60 mi) y se agregaron 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (14.4 g, 107 mmol) y NMM (14.5 mi, 132 mmol) a la mezcla. Después de 30 minutos, se agregaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (10.4 g, 107 mmol) y NMM (11.7 mi, 107 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y la porción orgánica se enjuagó con agua y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 14-2 (9.5 g). UPLC/MS(ES+), m/z: 283.10 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (3.0 mi, 6.04 mmol) se agregó a una solución de 2,6-dibromo-4-metoxipiridina (800 mg, 3.02 mmol) en THF seco (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se agregó a traves de cánula a una solución de 14-2 (500 mg, 1.77 mmol) en THF (5 mi), que se ha pre-calentado a 40°C. La reacción se agitó a 40°C por 1 hora, enfrió a temperatura ambiente y extinguió con a 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se diluyó con EtOAc, enjuagó dos veces con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 14-3 como un sólido blanco (200 mg, 27%). UPLC/MS(ES+), m/z: 409.10 [M+H]+.
Una mezcla de 14-3 (170 mg, 0.390 mmol), ácido borónico/éster (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14.0 mg, 0.019 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 585 uL, 1.17 mmol) en DME (7 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 2 horas (o hasta que desapareció el material inicial). Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc) proporcionó el compuesto 1400A.
El compuesto 1401 se obtuvo al reaccionar 14-3 con ácido (4-hidroxifenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 14-1. El compuesto 1401 se obtuvo como un sólido blanco (26%). UPLC/MS(ES+), m/z: 423.18 [M+H]+.
El compuesto 1402 se obtuvo al reaccionar 14-3 con ácido 1,4-benzodioxano-6-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 14-1. El compuesto 1402 se obtuvo como un sólido gris (42%). UPLC/MS(ES+), m/z: 465.20 [M+H]+.
Una mezcla de 14-3 (100 mg, 0.240 mmol), 5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,3-benzotriazol (233 mg, 0.480 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26.0 mg, 0.036 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 360 uL, 0.720 mmol) en DME (2 mi) se desgasificó y se agitó. La mezcla se calentó a 80 °C por 48 horas. Se agregaron agua y DCM. La mezcla se filtró y la porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 3,4-dimetoxi-N-(2-{4-metoxi-6-[1-(trifenilmetil)- 1H-1,2,3-benzotriazol-5-il]piridin-2-il}-2-oxoetil)benzamida (90 mg, 54%). Este compuesto se disolvió en DCM (3 mi) y trató con TFA (1 mi). Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar 1403 como un sólido blancuzco (8 mg, 14%). UPLC/MS(ES+), m/z: 448.22 [M+H]+.
EJEMPLO 14-2 Preparación del Compuesto 1404 .
. Una mezcla de 14-3 (130 mg, 0.320 mmol), ácido 4- (N-boc-amino)fenil-borónico (111 mg, 0.470 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33.0 mg, 0.047 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 320 uL, 0.640 mmol) en DME (3.2 mi) se desgasificó y se agitó a 85°C por 16 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 30:70) proporcionó 14-4 como un sólido gris (75 mg, 45%). UPLC/MS(ES+), m/z: 522.20 [M+H]+.
TFA (300 uL) se agregó a una mezcla de 14-4 (75 mg, 0.026 mmol) en DCM (1 mi). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con DCM y la porción orgánica se enjuagó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado, secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar 1404 como un sólido gris (11 mg, 18%). UPLC/MS(ES+), m/z: 422.15 [M+H]+.
EJEMPLO 14-3 Preparación del Compuesto 1405 CH3 Se agregó azida de sodio (249 mg, 3.83 mmol) a una solución de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (500 mg, 3.19 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Et20 se agregó y la porción orgánica se enjuagó con una solución de NH4C1 acuoso saturado. La porción acuosa se extrajo de nuevo con Et20. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 14-5 como un aceite incoloro (500 mg, 96%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.85 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
Una mezcla de 14-5 (500 mg, 3.06 mmol), trimetil({2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etinil})silano (120 mg, 0.399 mmol), CuS04 (7.0 mg, 0.041 mmol), 0.1M de solución de ascorbato de sodio acuoso (416 uL, 0.041 mmol) y piridina (504 uL, 6.24 mmol) en una mezcla de 2:1 t-Bu0H-H2O (3 i) se agitó con calor a 60°C por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y solución de NH4OH; se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 14-6 crudo (140 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.96 (s, 12 H), 3.82 (s, 3 H), 5.59 (s, 2 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78 -7.84 (m, 3 H), 8.32 (d, J=10.3 Hz, 1 H).
Una mezcla de 14-3 (106 mg, 0.259 mmol), 14-6 (140 mg, 0.358 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28.4 mg, 0.038 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 323 uL, 0.646 mmol) en DME (5 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 50 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y extrajo 3 veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 14-7 como un sólido blanco (43 mg, 28%). UPLC/MS(ES+), m/z: 594.20 [MH+].
El compuesto 14-7 se disolvió en TFA (5 mi), y la solución se calentó a 65°C. Después de 48 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La porción orgánica se enjuagó con 2M de solución de Na2C03 acuoso, secó (Na2S04), filtró y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 1405 como un sólido amarillo claro (10 mg, 29%). UPLC/MS(ES+), m/z: 474.20 [M+H]+.
EJEMPLO 15- 1 Preparación del Compuesto General 1500A DME o DCE.85-100X 1500 A Cloruro de isopropilmagnesio (2M solución en THF, 22.0 mi, 44.0 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 15-1 (8.30 g, 13.2 mmol) y 14-2 (5.00 g, 8.80 mmol) en THF seco (60 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. 1M de solución de HCl acuoso se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó (Na2SO4) filtró y evaporó bajo presión reducida. La trituración del residuo con una mezcla de 1:1 DCM-MeOH 15-2 como un sólido blancuzco (3.80 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.97 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.14 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Procedimiento General A (1500A): Una mezcla de 15-2 (0.390 mmol), ácido borónico/éster (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.019 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 1.17 mmol) en DME (7 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 2 horas (o hasta que desapareció el material inicial). Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó el compuesto 1500L.
Procedimiento General B (1500A): Una mezcla de N-(2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida (B-2, 0.245 mmol), KF (0.980 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol) y ácido borónico/boronato (0.370 mmol) en DMF seco (1 mi) se calentó a 85°C. Cuando se completó (monitoreo por TLC o UPLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EtOAc y enjuagó con agua y salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó el compuesto 1500A.
El compuesto 1501 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)fenil]borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1501 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (18%). UPLC/MS(ES+), m/z: 487.20 [M+H]+.
EJEMPLO 15-2 Preparación del Compuesto 15-7 - — | n-Butillitio (1.6 M solución en hexano, 6.5 mi, 10.5 mmol) se agregó a una solución de 2,3-dibromopiridina (15-3, 2.50 g, 10.8 mmol) en THF seco (45 mi), que se pre enfrió a -78°C. Después de 1 hora, se agregó disulfuro de dimetilo (2.25 mi, 21.5 mmol) y la mezcla se agitó por 1 hora más. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se enjuagaron con agua, secaron (Na2SO4) filtraron y evaporaron. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) 15-4 como un aceite café (670 mg, 30%). ¾ NMR (CDCl3) d: 2.45-2.57 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
A una mezcla de 15-4 (1.2 g, 5.9 mmol), 1- (trimetilsilil)propina (662 mg, 5.90 mmol) y yoduro de cobre(I) (55.0 mg, 0.290 mmol) en TEA (37.5 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1M solución en THF, 17.9 mi). La mezcla se desgasificó por 30 minutos. Se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (203 mg, 0.290 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C bajo argón durante la noche. EtOAc se agregó y la porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó 15-5 como un aceite amarillo (200 mg, 20%).1H NMR (CDCl3) d: 2.08-2.25 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.19 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=3.8 Hz, 1H).
Se agregó yodo (464 mg, 1.83 mmol) disuelto en DCM (12.5 mi) gota a gota a una solución de 15-5 (200 mg, 1.22 mmol) en DCM (12.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, diluyó con DCM y enjuagó con agua. La porción orgánica se secó (Na2S04) filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó 15-6 como un sólido amarillo (210 mg, 62%). XH NMR (CDC13) d: 2.70 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H). n-Butillitio (1.6M solución en hexano, 489 uL, 0.790 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 15-6 (210 mg, 0.760 mmol) en Et20 seco (4 mi), que se ha pre-enfriado a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C por 1 hora. Se agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (162 uL, 0.790 mmol) y la mezcla se dejó agitar a -78°C durante la noche. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en fase reversa (agua-CH3CN, 100:0-0:100) para dar 15-7 como un sólido blanco (48 mg, 31%). UPLC/MS(ES+), m/z: 193.99 El compuesto 1502 se obtuvo al reaccionar 15-2 con 15-7 de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1502 se obtuvo como un sólido blancuzco (50%). UPLC/MS(ES+), m/z: 478.15 [M+H]+.
El compuesto 1503 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido l-metil-1H-indazole-6-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1503 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (53%). UPLC/MS(ES+), m/z: 461.18 [M+H]+.
El compuesto 1504 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [4-(metilcarbamoil)fenil]borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1504 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (7%). UPLC/MS(ES+), m/z: 464.17 [M+H]+. 5 El compuesto 1505 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [(4-cianofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1505 se obtuvo como un sólido blancuzco (48%). UPLC/MS(ES+), m/z: 432.15 [M+H]+. 1506 El compuesto 1506 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido 4-morfolina-fenil-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1506 se obtuvo como un sólido amarillo claro (83%). UPLC/MS (ES+) , m/z : 492 .19 [M+H] + .
El compuesto 1507 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (quinolin-6-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1507 se obtuvo como un sólido amarillo (62%).
UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
El compuesto 1508 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (l-benzotiofen-3-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1508 se obtuvo como un sólido blancuzco (59%). UPLC/MS(ES+), m/z: 463.13 [M+H]+. 1509 El compuesto 1509 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (3-etoxinaftalen-1-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1509 se obtuvo como un sólido blancuzco (31%). UPLC/MS(ES+), m/z: 501.20 [M+H]+.
El compuesto 1510 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (1,2-oxazol-4-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1510 se obtuvo como un sólido blanco (43%). UPLC/MS(ES+), m/z: 398.09 [M+H]+.
El compuesto 1511 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2-cloro-4-metilpiridin-3-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1511 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (19%). UPLC/MS(ES+), m/z: 456.14 [M+H]+.
El compuesto 1512 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (isoquinolin-4-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1512 se obtuvo como un sólido blancuzco (38%). UPLC/MS(ES+), m/z: 458.17 [M+H]+.
El compuesto 1513 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (naftalen-1-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1513 se obtuvo como un sólido blanco (38%). UPLC/MS(ES+), m/z: 457.17 [M+H]+. 1514 El compuesto 1514 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [5-(ciclohexilcarbamoil)-2-fluorofenil]borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1514 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (45%). UPLC/MS(ES+), m/z: 550.21 [M+H]+.
El compuesto 1515 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (4-fluorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1515 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (79%). UPLC/MS(ES+), m/z: 425.16 [M+H]+.
El compuesto 1516 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2-cianofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1516 se obtuvo como un sólido blanco (36%). UPLC/MS(ES+), m/z: 432.16 [M+H]+. 1517 ^ O El compuesto 1517 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (naftalen-2-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1517 se obtuvo como un sólido blanco (53%). UPLC/MS(ES+), m/z: 457.16 [M+H]\ El compuesto 1518 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido {4-[(piperidin-1-il)carbonil]fenilJborónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1518 se obtuvo como un sólido blancuzco (79%). UPLC/MS(ES+), m/z: 518.20 [M+H]+.
El compuesto 1519 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (quinolin-5-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1519 se obtuvo como un sólido blancuzco (53%) UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
El compuesto 1520 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido pirimidina-5-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1520 se obtuvo como un sólido amarillo (45%). UPLC/MS(ES+), m/z: 409.16 [M+H]\ El compuesto 1521 se obtuvo al reaccionar 15-2 con 2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1521 se obtuvo como un sólido amarillo (15%). UPLC/MS(ES+), m/z: 461.17 [M+H]+.
El compuesto 1522 se obtuvo al reaccionar 15-2 con 2-(5-fluoronaftalen-1-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1522 se obtuvo como un sólido rosa claro (80%). UPLC/MS(ES+), m/z: 475.15 [M+H]+. 2-(5-fluoronaftalen-1-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano: Una mezcla de l-bromo-5-fluoronaftaleno (350 mg, 1.55 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (700 mg, 3.10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56.0 mg, 0.077 mmol) y KOAc (608 mg, 6.20 mmol) en DMF (4.5 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 50 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (320 mg, 80%). XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.12 (s, 6 H), 3.91 (s, 4 H), 7.15 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (td, .7=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, .7=8.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
El compuesto 1523 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido 2-bifenilborónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1523 se obtuvo como un sólido blancuzco (77%). UPLC/MS(ES+), m/z: 483.19 [M+H]+.
El compuesto 1524 se obtuvo al reaccionar 15-2 con clorhidrato de ácido [4-(piperidin-1-il)fenil]borónico acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1524 se obtuvo como un sólido amarillo (84%). UPLC/MS(ES+), m/z: 490.22 [M+H]+.
El compuesto 1525 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (4-clorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1525 se obtuvo como un sólido blancuzco (83%).
UPLC/MS (ES+) , m/z : 441 . 13 [M+H] + .
El compuesto 1526 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2,3-difluorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1526 se obtuvo como un sólido blancuzco (69%).
UPLC/MS (ES+) , m/z : 443 .13 [M+H] + .
El compuesto 1527 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (3-fluorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1527 se obtuvo como un sólido blanco (72%). UPLC/MS(ES+), m/z: 425.17 [M+H]+.
El compuesto 1528 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2-fluorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1528 se obtuvo como un sólido blanco (56%). UPLC/MS(ES+), m/z: 425.15 [M+H]+.
El compuesto 1529 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1529 se obtuvo como un sólido amarillo claro (87%). UPLC/MS(ES+), m/z: 459.11 [M+H]+. 1530 El compuesto 1530 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (4-metilfenil)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1530 se obtuvo como un sólido naranja claro (72%).
UPLC/MS (ES+) , m/z : 421 .17 [M+H] + . 1531 El compuesto 1531 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1531 se obtuvo como un sólido blanco (79%). UPLC/MS(ES+), m/z: 475.12 [M+H]+. 1532 El compuesto 1532 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1532 se obtuvo como un sólido blanco (72%) . UPLC/MS (ES+) , m/z : 491 .13 [M+H] + . 1533 El compuesto 1533 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (1H-pirazol-4-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1533 se obtuvo como un sólido amarillo claro (55%).
UPLC/MS(ES+), m/z: 397.15 [M+H]+. 1534 El compuesto 1534 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (1H-1,3-benzodiazol-5-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. El compuesto 1534 se obtuvo como un sólido amarillo claro (34%). UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+.
El compuesto 1535 (75%) se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. UPLC/MS(ES+), m/z: 426.16 [M+H]+. 1536 El compuesto 1536 (61%) se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General A. UPLC/MS(ES+), m/z: 442.10 [M+H]+.
El compuesto 1537 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido 4-(dihidroxiboranil)tiofeno-2-carboxílico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General B. El compuesto 1537 se obtuvo como un sólido blancuzco (7%). UPLC/MS(ES+), m/z: 457.10 [M+H]+.
El compuesto 1538 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido 2-metil-2H-indazol-6-il-6-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General B. El compuesto 1538 se obtuvo como un sólido blancuzco (21%). UPLC/MS(ES+), m/z: 461.20 [M+H]+.
El compuesto 1539 se obtuvo al reaccionar 15-2 con 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General B. El compuesto 1539 se obtuvo como un sólido blancuzco (37%). UPLC/MS(ES+), m/z: 464.10 [M+H]+. 0 El compuesto 1540 se obtuvo al reaccionar 15-2 con ácido 2-metilpiridin-3-il-3-borónico de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 15-1, Procedimiento General B. El compuesto 1540 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (46%). UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+.
EJEMPLO 15-3 Preparación del Compuesto 15-8 - Una mezcla de 3 -metí1-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol (252 mg, 1.21 mol), 1- (clorometil)-4-metoxibenceno (230 mg, 1.21 mmol) y K2C03 (167 mg, 1.21 mmol) en CH3CN (3 mi) se agitó con calor a reflujo por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la porción orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) 15-8 como una mezcla de regioisómeros (320 mg, 80%). UPLC/MS(ES+), m/z: 329.17 [M+H]+.
'"O 1541 o Una mezcla de 15-8 (250 mg, 0.761 mmol), 15-2 (124 mg, 0.300 mmol), Pd(Ph3)4 (51.0 mg, 0.150 mmol) y NaHCO3 acuoso (2M solución, 450 uL, 0.900 mmol) en DME (2.5 mi) se calentó a 120°C bajo irradiación mw. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc y enjuagó con salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en TFA y la solución se calentó a 65°C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y vertió en 2M de solución de NaOH acuoso. Las fases se separaron y la porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 95:5) proporcionó 1541 como un sólido amarillo claro (35 mg, 28% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 411.21 [M+H]+.
EJEMPLO 16- 1 Preparación del Compuesto General 1600? 1SOCi2,MeOH OCH 3 PMBCl NaH DMF - - , - , - , - , Cloruro de tionilo (64.8 mi, 892 mmol) se agregó a una suspensión de ácido vanílico (15.0 g, 89.2 mmol) en MeOH (150 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se dejó alcanzar gradualmente la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en EtOAc y enjuagó con solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el metiléster crudo (18 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El metiléster se disolvió en DMF (80 mi). Se agregaron K2C03 (36.9 g, 267 mmol) y 2-bromoetanol (13.4 g, 107 mmol). La mezcla se calentó a 90°C por 2 horas, enfrió a temperatura ambiente y se agitó por un adicional de 18 horas. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 16-2 como un sólido blanco (12.0 g, 55% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 227.16 [M+H]+.
Se agregó Hidruro de sodio (2.54 g, 63.6 mmol) a una solución de 16-2 (12.0 g, 53.0 mmol) en DMF (60 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. Después de 10 minutos, se agregó 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (10.8 mi, 79.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se vertió en una solución de NH4C1 acuoso saturado; y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el PMB-éter crudo, que se utilizó en la siguiente etapa. PMB-éter se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (250 mi) y se trató con Li0H*H20 (6.68 g, 159 mmol). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. La porción acuosa sobrenadante se acidificó con 1M de solución de HCl acuoso Se formó un precipitado, y se recolectó el sólido blanco, enjuagó con Et20 y secó para proporcionar 16-3 (14.9 g, 84%). UPLC/MS(ES) , m/z: 331.22 [M+H]+.
Una mezcla de 16-3 (12.0 g, 36.1 mmol), EDC (9.69 g, 50.5 mmol), HOBT (8.78 g, 65.0 mmol), clorhidrato de áster metilo de glicina (6.80 g, 54.1 mmol) y TEA (14.1 mi, 101 mmol) en DCM (250 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó 1M de solución de HC1 acuoso; y se filtró el precipitado. Las fases se separaron y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2SO4) y filtró. Se removieron los volátiles bajo presión reducida para proporcionar la amida cruda (16.0 g), que se utilizó en la siguiente etapa. La amida se disolvió en una solución de 2:1:1 THF-MeOH-H20 (160 mi) y trató con Li0H*H20 (6.06 g, 144 mmol). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. La porción acuosa se acidificó con 1M de solución de HC1 acuoso; y se observó la formación de un precipitado blanco. El sólido blanco se recolectó, enjuagó con agua y Et20 y se secó para proporcionar 16-4 (13.1 g, 93% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 390.15 [M+H]+.
Una mezcla de 16-4 (13.1 g, 33.8 mmol), EDC (9.06 g, 42.3 mmol), HOBT (8.21 g, 60.8 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4.94 g, 50.6 mmol) y TEA (13.1 mi, 94.5 mmol) en DCM (250 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso; y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc) proporcionó el 16-5 como un sólido blanco (25.3 g, 94%). UPLC/MS(ES+), m/z: 433.19 [M+H]+. i-PrMgCl (2M solución en THF, 6.94 mi, 13.9 mmol) se agregó a una solución de 16-5 (3.00 g, 6.94 mmol) y 15-1 (3.26 g, 10.4 mmol) en THF (35 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución de NH4C1 acuoso saturado y extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (DCM-MeOH, 99:1) proporcionó 16-6 como un sólido amarillo claro (2.26 g, 58%). UPLC/MS(ES+), m/z: 559.09 [M+H]+.
Una mezcla de 16-6 (0.390 mmol), ácido borónico/éster (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.019 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M solución, 1.17 mmol) en DME (7 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 2 horas (o hasta que desapareció el material inicial). Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó el compuesto del título. Este compuesto se disolvió en una mezcla de 10:1 DCM-TFA y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material inicial. Se agregó 2M de solución de NaOH acuoso (pH final9) y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó el Compuesto 1600A.
EJEMPLO 16-2 Preparación de 1,3,2-Dioxaborinanos DB3 Una mezcla de ácido 5-fluoro-1-benzotiofeno-2-carboxílico (500 mg, 2.54 mmol) y cobre en polvo (110 mg, 3.81 mmol) en quinolina (2.3 mi) se agitó con calor a 150°C por 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre EtOAc y 2N de solución de HCl acuoso. Las fases se separaron, y la porción orgánica se enjuagó con 2N de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo, B-1A (340 mg) se avanzó directamente a la siguiente etapa.
Una mezcla B-1A (340 mg) y NBS (238 mg, 1.34 mmol) en 25:1 de solución de DCM-DMF se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se enjuagó con 10% de solución de Na2S2O3 acuoso, 1M de HCl acuoso y salmuera. La mezcla se secó después (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo B-2A (284 mg) se avanzó directamente a la siguiente etapa.
Una mezcla de B-2A (284 mg), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (505 mg, 2.24 mmol), KOAc (329 mg, 3.35 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.056 mmol) en DMF (2 mi) se agitó con calor a 90°C por 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó DB1 como un sólido amarillo claro (150 mg, 22% durante tres etapas).1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.99 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 7.24 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
Una mezcla de 1-benzotiofeno-5-carbonitrilo (200 mg, 1.25 mmol), NBS (268 mg, 1.50 mmol) en una mezcla de 25:1 DCM-DMF (5.2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se enjuagó con 10% de solución de Na2S2O3 acuoso, 1M de solución de HCl acuoso y salmuera. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. El B-1B crudo (300 mg) se avanzó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de B-1B (120 mg), 2-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (170 mg, 0.752 mmol), KOAc (147 mg, 1.20 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (36.5 mg, 0.050 mmol) en DMF (2 mi) se desoxigenó y calentó a 90°C. Después de 3.5 horas la mezcla se diluyó con agua; y la porción acuosa se extrajo con DCM. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo(ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó DB2. 4-bromotiofeno-3-carbaldehído (500 mg, 2.60 mmol) se disolvió en EtOH (6 mi) y se trató con 2,2-dimetoxietan-1-amina (275 mg, 2.60 mmol) y monohidrato de ácido 4-metilbenceno-l-sulfónico (24.7 mg, 0.130 mmol). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y NaBH4 (95.0 mg, 2.60 mmol) se agregó porción por porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y después se calentó a reflujo. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, enjuagó con NaHCCh acuoso saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. El B-1C crudo se avanzó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: encontrado 280.05 [MH+], C9Hi4BrNO2S requiere 278.99. tR: 0.36 minutos.
Cloruro de 4-metilbenceno-l-sulfonilo (594 mg, 3.12 mmol) se agregó a una solución de B-1C y piridina (617 mg, 7.80 mmol) en DCM (5 mi) que se ha pre-enfriado a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C por 4 horas. La mezcla se enjuagó después 3 veces con 1M de solución de HCl acuoso, agua y solución de NaHCO3 acuoso saturado. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) proporcionó la sulfonamida (660 mg, 58% por dos etapas). La sulfonamida se disolvió en 1,4-dioxano (4 mi) y se trató con 6N de solución de HC1 acuoso. La mezcla se calentó a 100°C y se agitó por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 90:10) proporcionó B-2C como un aceite incoloro (120 mg).
Una mezcla de B-2C (120 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2 (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (426 mg, 1.68 mmol), KOAc (164 mg, 1.68 mmol) y Pd(dppf)Cl2(20.0 mg, 0.028 mmol) en DMF (2 mi) se desgasificó y calentó a 90 °C. Después de 2 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El DB3 crudo se utilizó sin purificación adicional.
El compuesto 1601 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido 2,4-difluorofenilborónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1601 se obtuvo como un sólido amarillo (47% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), rn/z: 473.16 [M+H]+.
El compuesto 1602 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1602 se obtuvo como un sólido blanco (57% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 521.12 [M+H]+.
El compuesto 1603 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1603 se obtuvo como un sólido blanco (24% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 489.13 [M+H]+.
El compuesto 1604 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (4-metanosulfonylfenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1604 se obtuvo como un sólido blanco (52% por dos etapas) . UPLC/MS (ES+) , m/z : 515.15 [M+H] + "''O 1605 El compuesto 1605 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1605 se obtuvo como un sólido blanco (20% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 505.13 [M+H]+.
El compuesto 1606 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido 4-(metilfenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1606 se obtuvo como un sólido amarillo claro (58% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 451.21 [M+H] n 1 ^ .Cl El compuesto 1607 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (4-clorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1607 se obtuvo como un sólido amarillo claro (50% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 471.13 [M+H]+.
El compuesto 1608 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (4-fluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1608 se obtuvo como un sólido amarillo claro (40% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 455.15 [M+H]+.
F, El compuesto 1609 se obtuvo al reaccionar 16-6 con 2-(5-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1609 se obtuvo como un sólido amarillo claro (69% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 511.22 [M+H]+.
El compuesto 1610 (29% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 456.11 [M+H]+.
"-O Cl 1611 El compuesto 1611 (28% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 472.14 [M+H]+.
El compuesto 1612 se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. El compuesto 1612 se obtuvo como un sólido blancuzco (33% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 489.08 [M+H]+.
El compuesto 1613 (71% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido fenilborónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 437.19 [M+H]+.
El compuesto 1614 (64% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido [4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 523.15 [M+H]+. o El compuesto 1615 (56% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3-ciano-4-fluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 480.18 [M+H]+.
El compuesto 1616 (52% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3,4-diclorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 505.05 [M+H]+.
El compuesto 1617 (15% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con trimetil({2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etinil})silano seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1.
UPLC/MS (ES+) , m/z : 461 .19 [M+H] + .
El compuesto 1618 (61% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3,4-difluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 473.19 [M+H]+. 1619 El compuesto 1619 (55% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3,4-difluorofenil)borónico y ácido (piridin-4-il)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 438.25 [M+H]+.
El compuesto 1620 (27% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con 3-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-benzotiofeno-5-carbonitrilo seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1.
UPLC/MS(ES+), m/z: 518.15 [M+H]+.
El compuesto 1621 (37% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tieno[3,2-c]piridina seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+) m/z: 494.19 [M+H]+.
El compuesto 1622 (18% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido (3-bromo-4-fluorofenil)borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 533.16 [M+H]+.
El compuesto 1623 (78% por dos etapas) se obtuvo al reaccionar 16-6 con ácido [4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]borónico seguido por el grupo PMB de acuerdo al procedimiento mostrado en el Ejemplo 16-1. UPLC/MS(ES+), m/z: 539.18 [M+H]+.
EJEMPLO 17-1 Preparación del Compuesto 1700 2M de solución de i-PrMgCl en THF (1.22 mi, 2.45 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla de 7-iodoquinolina (267 mg, 1.05 mmol) y 14-2 (200 mg, 0.700 mmol) en THF (9 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó agua y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. La porción acuosa se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 30:70) proporcionó el compuesto 1700 (44 mg, 18%). UPLC/MS(ES+), m/z: 351.13 [M+H]+.
EJEMPLO 17-2 Preparación del Compuesto 1701 . , 1701 1,1'-Carbonildiimidazol (1.17 g, 7.21 mmol) se agregó a una solución de 17-1 (1.00 g, 5.77 mmol) en THF (9.6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron después CH3NO2 (1.87 mi, 34.62 mmol) y ter-butóxido de potasio (2.58 g, 23.04 mmol), y la mezcla se agitó por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. Se agregaron EtOAc (50 mi) y 0.1M de solución de HCl acuoso (40 mi). El precipitado amarillo se recolectó y secó para proporcionar 17-2 (1.13 g, 91%). UPLC/MS(ES+), m/z: 217.05 [M+H]+.
Una mezcla de 10% de Pd/C (tipo Degussa, 60 mg) y 17-2 (60 mg, 0.270 mmol) en MeOH (9 mi) se agitó bajo atmósfera de H2por 1.5 horas. El catalizador se filtró y la porción orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 17-3 crudo (50 mg), que fue directamente a la siguiente etapa.
Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (76 mg, 0.420 mmol), 4-metilmorfolina (57 uL, 0.52 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (63 mg, 0.36 mmol) en CH3CN (4 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 17-3 (50 mg), y la mezcla se agitó por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y la porción orgánica se enjuagó dos veces con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano- EtOAc, 70:30 a 0:100) proporcionó 17-4 como un sólido gris (74 mg, 78% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 353.15 [M+H]+.
DMP (135 mg, 0.320 mmol) se agregó a una solución de 17-4 (74 mg, 0.21 mmol) en DCM (4 mi). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con 1:1 10% de solución de Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se agitó por 30 minutos. La porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 a 60:40) proporcionó el compuesto 1701 como un sólido amarillento (21 mg, 28%). UPLC/MS(ES+), m/z: 351.15 [M+H]+.
EJEMPLO 17-3 Preparación del Compuesto 1702 . . . - . - . , [2-(clorometoxi)etil]trimetilsilano (3.23 mi, 18.2 mmol) se agregó a una suspensión agitada de 17-5 (2.13 g, 15.2 mmol) y carbonato de potasio (4.20 g, 30.4 mmol) en acetona (30 mi), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (100 mi) y EtOAc/ciclohexano (200 mi, 1:1). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc/ciclohexano (100 mi, 1:1). La fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (50 mi), secaron (Na2SO4) y evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 90:10 a 40:60) proporcionó un compuesto intermediario protegido por SEM como un aceite incoloro (2.43 g, 59%). Este compuesto se disolvió en 1:1 DCM-DMF (20 mi) y se agregó N-bromosuccinimida (2.40 g, 13.5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua (100 mi) y 10% de solución de tiosulfato de sodio (5 mi), y después se extrajo con EtOAc/ciclohexano (100 mi + 50 mi, 1:1). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua/salmuera (2 x 100 mi, 1:1) y salmuera (100 mi), secaron (Na2S04), filtraron y evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 95:5 a 80:20) proporcionó 17-6 como un sólido blanco (1.86 g, 60%). UPLC/MS(ES+), m/z: 349.07 [M+H]+.
Una solución de fosfato de potasio monobásico (0.69 g, 5.07 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1.08 g, 5.07 mmol) en agua (20 mi) se agregó a una solución de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (1.20 g, 6.59 mmol) y 17-6 (1.77 g, 5.07 mmol) en DME (35 mi) y EtOH (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se desoxigenó, se agregó Pd(dbpf)Cl2 (120 mg, 0.250 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Se agregó Pd(dbpf)Cl2 adicional (240 mg, 0.500 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C por 6 horas. La mezcla se evaporó parcialmente bajo presión reducida para remover la mayoría de EtOH y DME. El residuo se dividió entre EtOAc (150 mi) y solución de bicarbonato de sodio medio saturado (100 mi). La fase acuosa se extrajo además con EtOAc (50 mi), y las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (50 mi), secaron (Na2SO4) y evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (SNAP 100 utilizando muestra de NH, ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 50:50) proporcionó el compuesto intermediario acoplado como una goma amarillo pálido (1.61 g, 78%). Este se disolvió en 1,4-dioxano (30 mi) y se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.18 g, 4.36 mmol) en agua (10 mi). La mezcla se calentó a 50°C por 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 17-7 como un sólido blanco (1.60 g, -95% en peso).
TBTU (1.65 g, 5.14 mmol) se agregó a una suspensión agitada de 17-7 (1.60 g), clorhidrato de metoxi(metil)amina (0.460 g, 4.74 mmol) y DIPEA (1.38 mi, 7.90 mmol) en una mezcla de 1:1 DCM-DMF (50 mi). Después de 30 minutos, se agregó TBTU adicional (2 x 200 mg) a intervalos de 20 minutos después de lo cual la mezcla se volvió una solución homogénea. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 mi), enjuagó con solución de bicarbonato de sodio medio saturado (2 x 200 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04) y evaporó bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 90:10 a 50:50) proporcionó 17-8 como una goma amarillo pálido (1.57 g, 94%). UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (0.46 mi, 0.920 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada de 15-1 (268 mg, 0.850 mmol) en THF (3 mi) a -5°C. La solución se agitó a -5°C por 30 minutos, después se agregó una solución de 17-8 (300 mg, 0.710 mmol) en THF (3 mi). La agitación se continuó por 90 minutos permitiendo que la temperatura alcance 0°C. La reacción se extinguió con agua (5 mi), dividió entre EtOAc (50 mi) y salmuera medio saturada (50 mi). La fase acuosa se extrajo además con EtOAc (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (25 mi), secaron (Na2SO4) y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice modificado por NH eluyendo con un gradiente de 10-50% de EtOAc en ciclohexano para dar 17-9 como una goma/espuma amarillo intenso (305 mg, 78%). UPLC/MS(ES+), m/z: 548.13 [M+H]+.
Una solución de fosfato de potasio monobásico (75 mg, 0.550 mmol) y fosfato de potasio tribásico (117 mg, 0.550 mmol) en agua (4 mi) se agregó a una solución de 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-4-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (261 mg, 0.990 mmol) y 17-9 (302 mg, 0.550 mmol) en DME (6 mi) y EtOH (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se desoxigenó con N2 antes de la adición de Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0.027 mmol). La mezcla se agitó después a 60°C por 2 horas. La mezcla se evaporó parcialmente bajo presión reducida para remover la mayoría de DME y EtOH. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mi) y solución de bicarbonato de sodio medio saturado (30 mi). La fase acuosa se extra o además con EtOAc (25 mi), y las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (30 mi), secaron (Na2SO4) y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice modificado por NH eluyendo con un gradiente de 10-60% de EtOAc en ciclohexano para dar el 17-10 como una goma/espuma amarillo intenso (301 mg, 88%). UPLC/MS(ES+), m/z: 620.20 [M+H]+. 1M de solución de HCl acuoso (15 mi) se agregó a una solución agitada de 17-10 (298 mg, 0.480 mmol) en EtOH (15 mi). La mezcla se calentó después a 50°C por 8 horas. La mezcla se evaporó parcialmente bajo presión reducida para remover la mayoría de EtOH. El residuo se basificó con 1M de solución de NaOH acuoso y extrajo con diclorometano (50 + 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (25 mi), secaron (Na2S04) y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice modificado por NH eluyendo con un gradiente de 50-100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto 1702 como una goma/espuma amarillo intenso (219 mg, 93%). UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
EJEMPLO 17-4 Preparación del Compuesto 1703 H3CO YY , . . 1703 OCH El compuesto 1703 se preparó partiendo de 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1702. El compuesto 1703 se obtuvo como un sólido amarillo pálido. UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
EJEMPLO 18-1 Preparación del Compuesto 1800 80 Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (550 mg, 3.02 mmol), NMM (530 uL, 4.83 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (740 mg, 4.23 mmol) en CH3CN (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó piperidina-2-carboxilato de metilo (605 mg, 4.23 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó DCM y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (N 2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 50:50 a 0:100) proporcionó 18-1 como una cera incolora (529 mg, 57%). UPLC/MS(ES+), m/z: 308.15 [M+H]+.
El compuesto 18-1 (529 mg, 1.72 mmol) se suspendió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (6 mi) y se trató con Li0H-H20 (217 mg, 5.18 mmol). Después de 1 hora de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se inició con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la porción acuosa se acidificó con 1M de solución de HCl acuoso y extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El ácido crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
El ácido crudo se disolvió en CH3CN (15 mi). A la solución, se agregaron NMM (251 uL, 2.28 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (350 mg, 2.00 mmol). Después de 30 minutos, se agregó una mezcla de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (217 mg, 2.24 mmol) y NMM (204 uL, 1.86 mmol) en CH3CN (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-2 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.35- 1.94 (m, 5 H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 3 H), 3.69-4.01 (m, 11 H), 5.56 (br. S., 1 H), 6.85 (d, .7=8.5 Hz, 1 H), 6.96-7.12 (m, 2 H). 2M de solución de i-PrMgCl en THF (173 uL, 3.57 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla de 18-2 y 15-1 (670 mg, 2.14 mmol) en THF seco (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. EtOAc se agregó y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso y agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-3 como una espuma blanca (377 mg, 47% durante tres etapas).
Una mezcla de 18-3 (220 mg, 0.476 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (251 mg, 0.952 mmol), Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.024 mmol) y 2M de Na2CO3 acuoso (714 uL, 1.43 mmol) en DCE (7 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 30:70) proporcionó el compuesto 1800 como un sólido blanco (70.0 mg, 28%). UPLC/MS(ES+), m/z: 535.15 [M+H]+.
EJEMPLO 18-2 Preparación del Compuesto 1801 1 1801 Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (359 mg, 1.97 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (483 mg, 2.76 mmol) y NMM (346 uL, 3.15 mmol) en CH3CN (8 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó 3-aminobutanoato de metilo (300 mg, 2.56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora más. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la porción orgánica enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-4 como un sólido blanco (300 mg, 54%).
El compuesto 18-4 (300 mg, 1.06 mmol) se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (10 mi) y se trató con Li0H-H20 (141 mg, 3.37 mmol). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y 1M de solución de HCl acuoso. Las capas se separaron y la porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido, que se utilizó en la siguiente etapa.
El ácido se disolvió en CH3CN (10 mi) y 2-cloro, 4,6-dimetoxitriazina (203 mg, 1.16 mmol) y NMM (237 uL, 2.16 mmol) se agregaron secuencialmente a la solución. Después de 30 minutos, se agregó clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (105 mg, 1.08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora más. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la porción orgánica enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 80:20) proporcionó 18-5 como una cera incolora (223 mg, 68% por dos etapas).1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.15-1.20 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3H), 4.31-4.45 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, «7=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, «7=8.0 Hz, 1 H). 2M de solución de ?-PrMgCl en THF (900 uL, 1.80 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 18-5 (223 mg, 0.719 mmol) y 15-1 (313 mg, 1.08 mmol) en THF (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 95:5) proporcionó 18-6 como un sólido blanco (170 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.28 (dd, J=16.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.65 (dd, «7=16.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.70 (br. s., 1 H), 6.84-6.93 (m, 2 H), 7.23 (d, «7=8.5 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, «7=1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, «7=8.5 Hz, 1 H).
Una mezcla de 18-6 (170 mg, 0.390 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (257 mg, 0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.019 mmol) y 2M de Na2CO3 acuoso (585 uL, 1.17 mmol) en DCE (7 mi) se desgasificó y calentó a 85°C por 2 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 50:50 a 0:100) proporcionó el compuesto 1801 como un sólido blancuzco (137 mg, 69%). UPLC/MS(ES+), m/z: 509.15 [M+H]+.
EJEMPLO 18-3 Preparación del Compuesto 1802 II Una mezcla de ácido 3-metoxi-4-{2-[(4-metoxifenil)metoxi]etoxi}benzóico (500 mg, 1.50 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (368 mg, 2.10 mmol) y NMM (334 uL, 2.40 mmol) en CH3CN (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó ácido 2-amino-4-hidroxibutanóico (232 mg, 1.95 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la porción orgánica se enjuagó dos veces con 1M de solución de HCl acuoso. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 18-7 que se avanzó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 416.20 [M+H]+.
Piridina (137 uL, 1.70 mmol) y AlMe3 (2M de solución en heptanos, 1.15 mi, 2.31 mmol) se agregaron a una suspensión de MeONHMe-HCl (224 mg, 2.31 mmol) en DCM (5 mi). La mezcla se agitó bajo atmósfera de N2por 15 minutos. Una solución de 18-7 en DCM (2 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas, enfrió a 0°C y se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se diluyó con DCM y enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-8 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Trietilamina (214 uL, 1.54 mmol) y TBSC1 (151 mg, 1.0 mmol) se agregaron secuencialmente a una solución de 18-8 en DCM (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas, diluyó con DCM y enjuagó con agua. La porción orgánica se secó (Na2S0), filtró y los volátiles se removieron bajo presión reducida. 18-9 crudo (263 mg) se utilizó en la siguiente etapa.1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.07, 0.08 (2 x s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.08-2.20 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.76-3.97 (m, 13 H), 4.25 (t, <7=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.15-5.30 (m, 1 H), 6.84- 6.95 (m, 3 H), 7.11-7.22 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, <7=1.8 Hz, 1 H). 2M de solución de i-PrMgCl en THF (710 uL, 1.42 mmol) se agregó a una solución de 15-1 (209 mg, 0.670 mmol) y 18-9 (263 mg) en THF seco (4mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregaron metanol y agua, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc. La porción orgánica se enjuagó dos veces con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 70:30 a 50:50) proporcionó 18-10 como un sólido blancuzco (206 mg, 19% durante cuatro etapas). XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.01, 0.02 (2 x s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.37 (d, <7=5.5 Hz, 2 H), 3.75-3.84 (m, 5 H), 3.87 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.25 (t, <7=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.95 (d, <7=5.3 Hz, 1 H), 6.84- 6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, <7=8.5 Hz, 2 H), 7.36 (dd, ,7=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, <7=1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, <7=6.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, <7=8.5 Hz, 1 H).
Una mezcla de 18-10 (74.0 mg, 0.104 mmol), ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (45.0 mg, 0.260 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4.0 mg, 0.005 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 75 uL, 0.150 mmol) en DCE (5 i) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 1 hora. Se agregaron agua y DCM. Las capas se separaron y la porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. LCL cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 60:40) proporcionó 18-11 como un sólido blancuzco. UPLC/MS(ES+), m/z: 789.27 [M+H]+.
Acido trifluoroacético (100 uL) se agregó a una solución de 18-11 en DCM (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se diluyó con DCM. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de NaOH acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna reversa (agua-CH3CN, 100:0 a 35:65) para proporcionar el compuesto 1802 como un sólido blanco (7 mg, 12% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 555.20 [M+H]+. 1803 La síntesis se realizó utilizando clorhidrato de lactona de L-homoserina como un material inicial proporcionó el compuesto 1803 como un enantiómero único ( S, er > 98:2, tR 22.1 min, [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol l/l) 75/25% v/v, tasa de flujo: 0.8 ml/min, Detección UV DAD 220 nm]). UPLC y análisis 1H NMR del compuesto 1803 fueron idénticos aquellos para el compuesto 1802.
EJEMPLO 18-4 Preparación de los Compuestos 1804, 1805, 1806 y 1807 1807 El acoplamiento de Suzuki 18-10 con ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico seguido por el retiro de todos los grupos protectores (TFA-DCM) proporcionó una mezcla de los compuestos 1804 y 1805 (27% por dos etapas). Esta mezcla de los compuestos (42 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol l/l) 75/25% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1804 (15 mg, enantiómero 1 (R) , tR 13.3 min) y el compuesto 1805 (12 mg, enantiómero 2 (S) , tR 15.3 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros. UPLC/MS(ES+), m/z: 533.32 [M+H]+.
El acoplamiento de Suzuki 18-10 con ácido [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico seguido por el retiro de todos los grupos protectores (TFA-DCM) proporcionó una mezcla de los compuestos 1806 y 1807 (46% por dos etapas). Esta mezcla de los compuestos (54 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol 1/1) 72/28% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1806 (23 mg, enantiómero 1 (R) , tR 12.2 min) y el compuesto 1807 (27 mg, enantiómero 2 (8) , tR 14.7 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros. UPLC/MS(ES+), m/z: 566.92 [M+H]+. 1837 1838 Los compuestos 1837 y 1838 se obtuvieron como se describe arriba en el Ejemplo 18-4.
EJEMPLO 18-5 Preparación del Compuesto 1808 1808 18-16 4-Metilmorfolina (1.23 mi, 11.2 mmol) se agregó a una mezcla de 2-cloro-46-dimetoxi-l,3,5-triazina (862 mg, 4.91 mmol) y 16-3 (1.12 g, 3.51 mmol) en CH3CN (20mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó clorhidrato de áster metilo de (DL)-Alanina (764 mg, 5.49 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora más. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-12 crudo (1.43 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 418.20 [M+H]+.
Amida 18-12 (1.43 g) se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (12 mi) y se trató con Li0H-H20 (617 mg, 10.3 mmol). Después de 1 hora, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y 1M de solución de HC1 acuoso, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-13 (1.10 g).
UPLC/MS(ES+), m/z: 404.20 [M+H]+.
Una mezcla de 18-13 (1.10 g, 2.71 mmol), HOBT (660 mg, 4.88mmol), EDC (727 mg, 3.79 mmol), TEA (680 uL, 4.88 mmol) y clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina (396 mg, 4.06 mmol) en DCM (22 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó 1M de solución de HC1 acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró del precipitado y las fases se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 90:10) proporcionó 18-14 (919 mg, 76%). UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (840 uL, 1.68 mmol) se agregó a una solución de 15-1 (313 mg, 1.00 mraol) y 18-14 (300 mg, 0.607 mmol) en THF seco (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregaron metanol y agua, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la porción orgánica se enjuagó dos veces con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 70:30 a 0:100) proporcionó 18-15 como un sólido amarillo (240 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.62 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86- 3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.26 (t, «7=5.1 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.99 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.85-6.97 (m, 3 H), 7.17 (d, «7=7.3 Hz, 1 H), 7.26 (d, «7=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, «7=8.5 Hz, 2 H), 7.38 (dd, «7=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.45-7.51 (m, 1 H), 8.11 (d, «7=8.3 Hz, 1 H).
Una mezcla de 18-15 (240 mg, 0.420 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (280 mg, 1.05 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.0 mg, 0.029 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 360 uL, 1.26 mmol) en DCE (2 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 1 hora. Se agregaron agua y DCM. La mezcla se filtró de los sólidos, y se separaron las capas. La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-16 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
PMB-éter 18-16 se disolvió en una solución de 1:1 DCM-TFA (3.4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después diluyó con DCM y neutralizó con solución de Na2CO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 85:15) seguido por trituración de las fracciones recolectadas con una mezcla de CH3CN-EtOAc-ciclohexano proporcionó el compuesto 1808 como un sólido blanco (56.0 mg, 26% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 525.20 [M+H]+. 1809 1810 Los compuestos 1809 y 1810 se prepararon partiendo de clorhidrato de éster metilo de (L)-alanina enantioméricamente puro al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1808. Se obtuvo una mezcla desigual de enantiómeros. Esta mezcla de los compuestos (92 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n- Hexano/(Etanol/Metanol 1/1) 75/25% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1809 (13.2 mg, enantiómero 1 {R) , tR 16.8 min) y el compuesto 1810 (38.0 mg, enantiómero 2 (S) , tR 18.1 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros y fueron idénticos a aquellos para el compuesto 1808. 18 El acoplamiento de Suzuki 18-15 (preparado partiendo de clorhidrato de áster metilo de (L)-alanina) con ácido [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico seguido por el retiro del grupo PMB proporcionó una mezcla de los compuestos 1811 y 1812 (er 6.2:93.8, 22% por dos etapas). Esta mezcla de los compuestos (52 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol 1/1) 70/30% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1811 (2.4 mg, enantiómero 1 (R) , tR 11.1 min) y el compuesto 1812 (38.0 mg, enantiómero 2 (S) , tR 12.7 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros. UPLC/MS(ES+), m/z: 537.21 [M+H]+.
El acoplamiento de Suzuki 18-15 (preparado partiendo de clorhidrato de áster metilo de (L)-alanina) con ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico seguido por el retiro del grupo PMB proporcionó una mezcla de los compuestos 1813 y 1814 (er 26:74, 40% por dos etapas). Esta mezcla de los compuestos (86 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol l/l) 70/30% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min. Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1813 (15.6 mg, enantiómero 1 (R), tR 11.1 min) y el compuesto 1814 (24.0 mg, enantiómero 2 (S) , tR 12.7 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.49 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.74 (q, J=5.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.97-4.10 (m, 5 H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99-8.09 (m, 2 H), 8.18 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.8 Hz, 1 H). UPLC/MS(ES+), m/z: 503.18 [+H]+. 1839 El compuesto 1839 se obtuvo como se describe en la presente para la preparación de los compuestos 1813 y 1814 EJEMPLO 18-6 Preparación de los Compuestos 1815 y 1816 1815 OtBu 1816 4-Metilmorfolina (900 uL, 8.22 mmol) se agregó a una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (1.34 g, 7.66 mmol) y ácido 3,4-dimetoxibenzóico (1.00 g, 5.48 mmol) en CH3CN (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó clorhidrato de éster metilo de O-ter-butil-L-serina (1.50 g, 7.12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se removieron los volátiles bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La porción orgánica se enjuagó dos veces con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-17 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 340.20 [M+H]+.
Amida 18-17 se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (20mL) y se trató con Li0H-H20 (690 mg, 16.4 mmol). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y 1M de solución de HC1 acuoso, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-18. UPLC/MS(ES+), m/z: 326.10 [M+H]+.
Una mezcla de 18-18, HOBT (1.33 g, 9.86 mmol), EDC (1.47 g, 7.67 mmol), TEA (1.37 mi, 9.86 mmol) y clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina (801 mg, 8.22 mmol) en DCM (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó 1M de solución de HC1 acuoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró del precipitado y las fases se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 20:80) proporcionó 18-19 (1.70, 84% durante tres etapas).
UPLC/MS(ES+), m/z: 369.24 [M+H]+. 2M de solución de í-PrMgCl en THF (2.3 mi, 4.60 mmol) se agregó a una solución de 15-1 (1.08 g, 3.45 mmol) y 18-19 (850 rag, 2.30 mmol) en THF seco (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregó solución de i-PrMgCl adicional (1.67 mi, 3.45 mmol) y se continuo la agitación por 15 minutos. La reacción se extinguió con una solución de NH4C1 acuoso saturado. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 20:80) proporcionó 18-20 como un sólido amarillo (525 mg, 46%). UPLC/MS(ES+), m/z: 495.15 [M+H]+.
Una mezcla de 18-20 (200 mg, 0.404 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (212 mg, 0.806 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.020 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 606 uL, 1.21 mmol) en DCE (4 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 3 horas. Se agregaron agua y DCM, y se separaron las capas. La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 50:50) proporcionó el compuesto 1815 (181 mg, 79%).
UPLC/MS(ES+), m/z: 567.26 [M+H]+.
El compuesto 1815 (135 mg, 0.238 mmol) se disolvió en una solución de 10:1 DCM-TFA (4.4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 horas, después diluyó con DCM y enjuagó con 2M de solución de NaOH acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase reversa (agua-CH3CN, 95:5 a 0:100) para proporcionar el compuesto 1816 como un sólido blanco (29 mg, 24%). UPLC/MS(ES+), m/z: 511.17 [M+H]+. ' 1817 1818 Los compuestos 1817 y 1818 se prepararon partiendo de 16-3 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1815. El acoplamiento de E-21 con ácido [4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]borónico seguido por el retiro del grupo PMB (TFA-DCM) proporcionó una mezcla de los compuestos 1817 y 1818. Esta mezcla de los compuestos (51 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n- Hexano/ (Etanol/Metanol l/l) 70/30% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1817 (11.8 mg, enantiómero 1 (R) , tR 12.9 min) y el compuesto 1818 (10.0 mg, enantiómero 2 (S) , tR 14.6 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros . UPLC/MS (ES+) , m/z : 553 .20 [M+H] + . 1819 El acoplamiento de 18-21 con 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano seguido por el retiro del grupo PMB por tratamiento con TFA proporcionó el compuesto 1819 como un sólido blanco. UPLC/MS(ES+), m/z: 597.30 [M+H]+.
EJEMPLO 18-7 Preparación de los Compuestos 1820 y 1821 1820 COOBn 1821 COOH Cloruro de tionilo (2.0 mi, 27.5 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (1.00 g, 5.49 mmol) en tolueno (8 mi). La mezcla se agitó con calor a 120 °C por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), y la solución se agregó a una mezcla de ácido (2S)-2-amino-5-(benciloxi)-5-oxopentanóico (780 mg, 3.29 mmol) y TEA (2.29 mi, 16.5 mmol) en DCM (6 mi). Después de 1 hora, los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-22 (887 mg, 67%). UPLC/MS(ES+), m/z: 402.20 [M+H]+. 4-Metilmorfolina (631 uL, 5.74 mmol) se agregó a una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (542 mg, 3.09 mmol) y 18-22 (887 mg, 1.12 mmol) en CH3CN (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina (278 mg, 2.87 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-23 como una cera amarilla pálida (308 mg, 62%). UPLC/MS(ES+), m/z: 445.20 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (862 uL, 1.72 mmol) se agregó a una solución de 15-1 (323 mg, 1.03 mmol) y 18-23 (308 mg, 0.69 mmol) en THF seco (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y después se extinguió con 2M de solución de HCl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 20:80) proporcionó 18-24 como un sólido amarillo pálido (100 mg, 25%). UPLC/MS(ES+), m/z: 571.12 [M+H]+.
Una mezcla de 18-24 (100 mg, 0.175 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (115 mg, 0.437 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.012 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 262 uL, 0.525 mmol) en DCE (3 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 3 horas. La cromatografía de la mezcla (ciclohexano-EtOAc, 90:10 a 0:100) proporcionó el compuesto 1820 (109 mg). UPLC/MS(ES+), m/z: 643.20 [M+H]+.
Una solución de compuesto 1820 (57.0 mg, 0.089 mmol) en DCM (2 mi) se trató con una solución de 33% de HBr en ácido acético (700 uL). Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, se agregó una solución de NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 70:30) proporcionó el compuesto 1821 como un sólido blanco (21 mg, 43%). UPLC/MS(ES+), m/z: 553.10 [M+H]+.
EJEMPLO 18-8 Preparación del Compuesto 1822 1822 4-Metilmorfolina (610 uL, 4.38 mmol) se agregó a una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (672 mg, 3.83 mmol) y ácido 3,4-dimetoxibenzóico (500 mg, 2.74 mmol) en CH3CN (14mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después se agregó D-prolina (706 mg, 4.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-25 como un sólido blanco (1.01 g). UPLC/MS(ES+), m/z: 280.09 [M+H]+.
Una mezcla de 18-25 (1.01 g), HOBT (875 mg, 6.48 mmol), EDC (966 mg, 5.04 mmol), TEA (903 uL, 46.5 mmol) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (526 mg, 5.40 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró de los sólidos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-26 crudo (1.07 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 323.14 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (3.80 mi, 7.75 mmol) se agregó a una solución de 15-1 (1.40 g, 4.65 mmol) y 18-26 (1.0 g, 3.10 mmol) en THF seco (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc) proporcionó 18-27 como un sólido blancuzco (214 mg, 17% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 449.07 [M+H]+.
Una mezcla de 18-27 (100 mg, 0.220 mmol), 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (145 mg, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.011 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 165 uL, 0.330 mmol) en DCE (2 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 3 horas. Se agregaron agua y DCM, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de la mezcla (ciclohexano-EtOAc, 20:80 a 0:100) proporcionó el compuesto 1822 (20 mg, 17%). UPLC/MS(ES+), m/z: 521.15 [M+H]+.
El compuesto 1823 se preparó partiendo de L-prolina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1822. UPLC/MS(ES+), m/z: 521.15 [M+H]+.
EJEMPLO 18-9 Preparación del Compuesto 1824 . . 1824 Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (700 mg, 3.84 mmol), HOBT (934 mg, 6.91 mmol), EDC (1.03 g, 5.38 mmol), clorhidrato de (2S)-2-aminopropanoato de metilo (804 mg, 5.76 mmol) y TEA (1.50 mi, 10.8 mmol) en DCM (17 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y la mezcla se agitó hasta que se precipitó un sólido blanco. La mezcla se filtró de los sólidos y las capas se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-28 crudo (1.03 g) se utilizó en la siguiente etapa, UPLC/MS(ES+), m/z: 268.11 [M+H]+.
Amida 18-28 (1.03 g) se disolvió en una mezcla de 4:2:1 THF-Me0H-H2O (17.5 mi) y se trató con Li0H-H20 (461 mg, 9.60 mmol). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y 1M de solución de HCl acuoso, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-29 (909 mg). UPLC/MS(ES+), m/z: 254.09 [M+H]+.
Una mezcla de 18-29 (900 mg), HOBT (865 mg, 6.40 mmol), EDC (744 mg, 7.63 mmol), TEA (1.39 mi, 9.96 mmol) y clorhidrato de N,O-Dimetilhidroxilamina (744 mg, 7.63 mmol) en DCM (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró del precipitado y las fases se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-30 crudo (914 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 297.10 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (6.35 mi, 12.7 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 15-1 (2.0 g, 6.37 mmol) en THF seco (10 mi). Después de 40 minutos, se agregó un reactivo Grignard a una solución de 18-30 (1.20 g, 4.26 mmol) en THF (10 mi), que se ha pre-calentado a 40°C. La mezcla se agitó a 40°C por 1 hora. La mezcla se dividió entre solución de NH4C1 acuoso saturado y EtOAc, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-31.
Una mezcla de 18-31, 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (86 mg, 0.325 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21.6 mg, 0.030 mmol) y KF (69.0 mg, 1.18 mmol) en DMF (4mL) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo tres veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) seguido por trituración de las fracciones recolectadas con MeOH proporcionó el compuesto 1824 como un sólido blanco (35 mg). UPLC/MS(ES+), m/z: 495.14 [M+H]+.
EJEMPLO 18-10 Preparación del Compuesto 1825 Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (500 mg, 2.74 mmol), NMM (452 uL, 4.12 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (671 mg, 3.84 mmol) en CH3CN (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó una mezcla de clorhidrato de (3S)-3-aminooxolan-2-ona (484 mg, 3.56 mmol) y NMM (391 uL, 3.56mmol) en C¾CN-DMF (2:1, 3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La porción orgánica se enjuagó con 1M de HCl acuoso y salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-32 crudo (1.0 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 266.10 [M+H]+.
Se agregaron piridina (301 uL, 3.73 mmol) y AlMe3 (2M de solución en heptanos, 2.52 mi, 5.07 mmol) a una suspensión de MeONHMe-HCl (492 mg, 5.07 mmol) en DCM (6 mi). Después de 15 minutos, una solución de 18-32 (450 mg) en DCM (2 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, después enfrió a 0 °C y se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se diluyó con DCM y enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-33 crudo (310 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregaron DIPEA (331 uL, 1.90 mmol) y TBSC1 (214 mg, 1.42 mmol) a una solución de 18-33 (310 mg) en DCM. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y enjuagó con agua y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 18-34 (220 mg). UPLC/MS(ES+), m/z: 441.30 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (852 uL, 1.70 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 18-34 (300 mg, 0.682 mmol) y 15-1 (319 mg, 1.02 mmol) en THF seco (12 mi).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. 18-35 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1M de solución de TBAF en THF (1.5 mi) se agregó a una solución agitada de 18-35 en THF (1.5 mi). Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y enjuagó con agua. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-36 crudo (estructura no mostrada) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 18-36, 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (100 mg, 0.378 mmol), Pd(dppf)Cl (10 mg, 0.014 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 150 uL, 300 mmol) en DCE (2 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 2 horas. Se agregaron agua y DCM, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de la mezcla (EtOAc-MeOH, 100:0 a 95:5) proporcionó el compuesto 1825 (25 mg, 7% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 525.15 [M+H]\ EJEMPLO 18-11 Preparación del Compuesto 1826 N_ 18-41 HN Boc 4-Metilmorfolina (1.80 mi, 16.9 mmol) se agregó a una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (1.60 g, 9.10 mmol) y ácido 3,4-dimetoxibenzóico (1.20 g, 6.50 mmol) en CH3CN (35 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después se agregó clorhidrato de áster metilo de (DL)-serina (1.60 g, 10.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-37 crudo (2.0 g).
Una mezcla de 18-37 (350 mg, 1.24 mmol), TBSC1 (224 mg, 1.49 mmol) y TEA (258 uL, 1.85 mmol) en DCM (7 mi) se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se enjuagó con agua. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el alcohol protegido por TBS crudo, que se utilizó en la siguiente etapa. El alcohol protegido por TBS crudo se disolvió en una mezcla de 2:1 THF-MeOH (3 mi). Se agregó una solución de Li0H-H2O (156 mg, 3.72 mmol) en agua (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. La porción acuosa se acidificó con solución de NH4C1 acuoso saturado y extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 18-38 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 387.20 [M+H]+.
Una solución de 18-38, EDC (357 mg, 1.86 mmol), HOBT (251 mg, 1.86 mmol), MeNHOMe*HCl (144 mg, 1.50 mmol) y TEA (345 uL, 2.48 mmol) en DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM. La porción orgánica se enjuagó dos veces con solución de NH4C1 acuoso saturado, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 18-39 crudo (471 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (1.55 mi, 3.10 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 18-39 (471 mg) y 15-1 (580 mg, 1.86 mmol) en THF seco (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, después se agregó más í-PrMgCl (500 uL). Después de 10 minutos, la reacción se extinguió con solución de NH4C1 acuoso saturado y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 70:30 a 0:100) proporcionó el alcohol protegido por TBS deseado como una cera amarilla pálida (305 mg, 57% durante cuatro etapas).1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm-0.05,-0.12 (2 x s, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 3.95- 4.01 (m, 7 H), 4.05 (s, 3 H), 4.21 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.00-6.08 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.53 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
El alcohol protegido por TBS se disolvió en THF (5 mi) y TBAF (1M de solución en THF, 1.07 mi, 1.07 mmol) se agregó a la solución. Después de 45 minutos, se agregó EtOAc. La porción orgánica se enjuagó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-40 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 439.04 [M+H]+.
Una solución de 18-40, MsCl (65 uL, 0.828 mmol) y TEA (115 uL, 0.828 mmol) en DCM (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en TEA (1 mi) y se agregó 1-Boc piperazina (720 mg, 3.86 mmol). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó por 18 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. 18-41 crudo se avanzó directamente a la siguiente etapa.
Una mezcla de 18-41, 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (100 mg, 0.378 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 150 uL, 300 mmol) en DCE (2 mi) se desgasificó y se agitó con calor a 85°C por 2 horas. Se agregaron agua y DCM, y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de la mezcla (EtOAc-MeOH, 100:0 a 95:5) proporcionó la piperazina protegida por Boc (55 mg, 15% de rendimiento total). La piperazina protegida por Boc (20 mg, 0.029 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi) y se trató con 1M de solución de HCl en Et20 (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase reversa (agua-CH3CN, 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto 1826 como un sólido blancuzco (4 mg, 24%) . UPLC/MS (ES+) , m/z : 579 .20 [M+H] + .
EJEMPLO 18-12 Preparación de los Compuestos 1829 y 1830 .
I I OH 1829 OH 1830 Una mezcla de 16-3 ácido (1.00 gf 3.01 mmol), HOBT (732 mg, 5.42 mmol), EDC (807 mg, 4.21 mmol), TEA, 750 uL, 5.42 mmol) y clorhidrato de ester metilo de D-serina (700 mg, 4.51 mmol) en DCM (18 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó 1M de solución de HCl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró de los sólidos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-45 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 434.25 [M+H]+.
Amida 18-45 se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF- Me0H-H2O (20 mi) y se trató con Li0H-H20 (379 mg, 9.03 mmol). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y 1M de solución de HCl acuoso. Las capas se separaron y la porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-46 (1.13 g). UPLC/MS(ES+), m/z: 420.24 [M+H]+.
Una mezcla de 18-46 (1.13 g), HOBT (654 mg, 4.84 mmol), EDC (722 mg, 3.77 mmol), TEA (670 mi, 4.84 mmol) y clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina (394 mg, 4.03 mmol) en DCM (16 i) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 1M de solución de HC1 acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró del precipitado y las fases se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 18-47 crudo (1.15 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 463.20 [M+H]+.
Una mezcla de 18-47 (1.15 g), TEA (1.03 mi, 7.44 mmol) y TBSC1 (744 mg, 4.96 mmol) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 40:60) proporcionó 18-48 como un aceite incoloro (742 mg, 43% durante cuatro etapas).
UPLC/MS (ES+) , m/z : 577 .43 [M+H] + . 2M de solución de i-PrMgCl en THF (1.58 mi, 3.17 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 15-1 (599 mg, 1.91 mmol) y 18-48 (735 mg, 1.27 mmol) en THF seco (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con MeOH y agua. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 50:50) proporcionó 18-49 como un sólido amarillo pálido (437 mg, 49%). UPLC/MS(ES+), m/z: 703.21 [M+H]+.
Una mezcla de 18-49 (0.600 mmol),-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (1.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.042 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 1.50 mmol) en DME (5 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La mezcla se diluyó con agua y extrajo tres veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron, se concentraron bajo presión reducida, y se cromatografiaron. El compuesto se disolvió en una solución de 10:1 DCM-TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material inicial. La mezcla se diluyó con DCM y la porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de NaOH acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de compuestos (29 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol l/l) 75/25% v/v, tasa de flujo: 14 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1829 (8.0 mg, enantiómero 1 (R) , tR 14.5 min) y el compuesto 1830 (11.9 mg, enantiómero 2 (S) , tR 16.4 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros. UPLC/MS(ES+), m/z: 541.19 [M+H]+. 1831 1832 Los compuestos 1831 y 1832 (40 mg, 14% por dos etapas) se prepararon partiendo de 18-49 y ácido (3-cloro-4- fluorofenil)borónico al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación de los compuestos 1829 y 1830. El compuesto 1831 (22.2 mg, enantiómero 1 (i?), tR 14.4 min) y el compuesto 1832 (14.9 mg, enantiómero 2 (S) , tR 16.7 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis Hí NMR para los dos enantiómeros . UPLC/MS(ES+), m/z: encontrado 519.25 [M+H]+.
EJEMPLO 18-13 Preparación de los Compuestos 1833 y 1834 Una mezcla de 16-3 ácido (750 mg, 2.25 mmol), HOBT (548 mg, 4.06 mmol), EDC (603 mg, 3.15 mmol), TEA (565 uL, 4.06 mmol) y 2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato de metilo (990 mg, 3.37 mmol) en DCM (18 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó 1M de solución de HCl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró de los sólidos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 60:40 a 30:70) proporcionó 18-50 (2.10 g). UPLC/MS(ES+), m/z: 609.40 [M+H]+.
Amida 18-50 (2.10 g) se disolvió en una mezcla de 2:1:1 THF-Me0H-H2O (24 mi) y se trató con Li0H-H20 (435 mg, 10.3 mmol). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y 1M de solución de HC1 acuoso. Las capas se separaron y la porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido (1.60 g), que se utilizó en la siguiente etapa. El ácido se disolvió en DCM (20 mi), y se agregaron HOBT (656 mg, 4.80 mmol), EDC (722 mg, 3.77 mmol), TEA (670 mi, 4.84 mmol) y clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina (394 mg, 4.05 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó 1M de solución de HC1 acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se filtró del precipitado y las fases se separaron. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de HC1 acuoso, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 60:40 a 0:100) proporcionó 18-51 (820 mg, 57% durante tres etapas).
UPLC/MS(ES+), m/z: 638.45 [M+H]+. 2M de solución de i-PrMgCl en THF (1.60 mi, 3.20 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 15-1 (600 mg, 1.92 mmol) y 18-51 (820 mg, 1.28 mmol) en THF seco (16 mi).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 60:40 a 20:80) proporcionó 18-52 como un sólido blancuzco (420 mg, 43%). UPLC/MS(ES+), m/z: encontrado 764.57 [M+H]+.
Acoplamiento Suzuki. Una mezcla de 18-52 (0.410 mmol), ácido [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico (1.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.020 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 1.04) en DCE (2.5 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La mezcla se diluyó con agua y extrajo tres veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se cromatografiaron.
Retiro del grupo PMB. Una solución de PMB-éter (0.10 mmol) en una mezcla de 10:1 DCM-TFA (1.1 mi) se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material inicial. La mezcla se diluyó con DCM. La porción orgánica se enjuagó con 1M de solución de NaOH acuoso y salmuera, secó (Na2S04), filtró, se concentró bajo presión reducida y se cromatografió.
Hidrogenación para retiro de Cbz. Una mezcla de Pd/C (10% húmedo, tipo Degussa, catalítica) y amina protegida con Cbz (0.110 mmol) en EtOH (2 mi) se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm) por 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la amina cruda, una mezcla de los compuestos 1833 y 1834. Esta mezcla de compuestos (20 mg) se resolvió al utilizar una separación HPLC prep [columna Chiralpak IB (25 x 2.0 cm, 5 uM), fase móvil: n-Hexano/(Etanol/Metanol 1/1) 75/25% v/v, tasa de flujo: 15 ml/min, Detección UV DAD 220 nm] para obtener el compuesto 1833 (1.5 mg, enantiómero 1, tR 12.2 min) y el compuesto 1834 (1.0 mg, enantiómero 2, tR 14.3 min) con base al orden de elución. Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros . UPLC/MS(ES+), m/z: encontrado 594.27 [M+H] .
NH2 NH2 Los compuestos 1835 y 1836 (200 mg) se prepararon partiendo de 18-52 y 2-(7-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación de los compuestos 1833 y 1834.
El compuesto 1835 (22 mg, enantiómero 1, tR 21.0 min) y el compuesto 1836 (17 mg, enantiómero 2, tR 27.6 min) con base al orden de separación de elución [Chiralpak IC (25 x 0.46 cm) , 5 um) , fase móvil: n-Hexano/ (Etanol + 0.1% i sopropi lamina) 80/20% v/v] . Se incorporaron UPLC y análisis 1H NMR para los dos enantiómeros . UPLC/MS (ES+) , m/z : encontrado 582.27 [M+H]+.
EJEMPLO 19-1 Preparación de los Compuestos 1900, 1901 y 1902 _ _ 1902 NaBH4 (476 mg, 12.5 mmol) se agregó a una solución de 19-1 (2.00 g, 11.4 mmol) en MeOH (25 mi), que se ha pre enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 19-2 crudo (2.05 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 178.00 [M+H]+.
NaH (547 mg, 13.7 mmol) se agregó a una solución de 19-2 (2.05 g) en THF seco (20 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. Después de 20 minutos, se agregó Mel (1.78 g, 12.5 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. Las capas se separaron y la porción orgánica se enjuagó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. 19-3 crudo (2.50 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 19-3 (2.50 g), Pd(PPh3)2Cl2 (365 mg, 0.52 mmol) y 19-4 (1.77 i, 5.23 mmol) en 1,4-dioxano (9 mi) se desgasificó y calentó a 90°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc. La porción orgánica se enjuagó dos veces con salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 19-5 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
NBS (1.40 g, 7.84 mmol) se agregó a una solución de 19-5 en THF (16 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 45 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua, y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 50:50) proporcionó 19-6 como un sólido blanco (410 mg, 28% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 277.99 [M+H]+ NaBH4 (56.0 mg, 1.48 mmol) se agregó a una solución de 19-6 (410 mg, 1.48 mmol) en MeOH (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó 1M de solución de HCl acuoso y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el alcohol crudo (396 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El alcohol crudo se disolvió en 7M de solución de NH3-MeOH (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 28 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida para dar 19-7 crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC/MS(ES+), m/z: 217.10 [M+H]\ Una mezcla de 19-7, 16-3 ácido (637 mg, 1.92 mmol), EDC (426 mg, 2.22 mmol), HOBT (300 mg, 2.22 mmol) y TEA (411 uL, 2.96 mmol) en DCM (7 mi) se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. La mezcla se enjuagó dos veces con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó 19-8 como una espuma blanca (400 mg, 51% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 531.20 [M+H]+.
Una mezcla de 19-8 (100 mg, 0.188 mmol), el Dioxaborinano (124 mg, 0.470 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.6 mg, 0.013 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 282 uL, 0.564 mmol) en DME (2 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. Después de 2 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 0:100) proporcionó el compuesto intermediario protegido (120 mg).
Periodinano Dess-Martin (133 mg, 0.315 mmol) se agregó a una solución del compuesto intermediario protegido (120 mg) en DCM seco (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó 1:1 de solución de NaHC03 acuoso saturado-solución de Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cetona cruda se disolvió en DCM (3 mi) y se trató con TFA (200 uL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 2M de solución de NaOH acuoso (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto 1900 como un sólido blanco (6 mg, 6% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 525.16 [M+H]+. 1901 El compuesto 1901 se preparó partiendo de 19-8 y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1900. El compuesto 1901 se obtuvo como un sólido blancuzco (5% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 503.13 [M+H]+.
. . El compuesto 1902 se preparó partiendo de 19-8 y ácido [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1900. El compuesto 1902 se obtuvo como un sólido blancuzco (7% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 537.20 [M+H]\ EJEMPLO 19-2 Preparación del Compuesto 1903 1903 Una mezcla de 2,6-dibromo-3-fluoropiridina (940 mg 3.68 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (258 mg, 0.368 mmol) y tributil(l etoxiethenil)estannano (19-4, 1.24 ml, 3.68 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se desgasificó y calentó a 90°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc. La porción orgánica se enjuagó dos veces con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. 19-11 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
NBS (984 mg, 5.53 mmol) se agregó a una solución de 19-11 en THF (10 ml), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se agitó por 45 min a 0°C, después se calentó para alcanzar temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 70:30) proporcionó 19-12 (420 mg, 38% por dos etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.97 (s, 2 H), 8.04-8.23 (m, 2 H).
Se agregó NaBH4 (59 mg, 1.56 mmol) a una solución de 19-12 (420 mg, 1.40 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con 1M de solución de HCl acuoso. La porción metanólica se removió bajo presión reducida y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 19-13 crudo (380 mg), que se utilizó en la siguiente etapa. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 4.88 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
Se disolvió bromuro 19-13 (380 mg) en 7M de solución de NH3-MeOH (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida para proporcionar 19-14, que se utilizó en la siguiente etapa.
Una mezcla de 19-14, ácido 3-metoxi-4-{2-[(4-metoxifenil)metoxi]etoxi}benzóico (16-3, 548 mg, 1.65 mmol), EDC (364 mg, 1.90 mmol), HOBT (257 mg, 1.90 mmol) y TEA (353 uL, 2.54 mmol) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (DCM-MeOH, 100:0 a 95:5) proporcionó 19-15 (55.0 mg, 8% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 549.22 [M+H]+.
Periodinano Dess-Martin (72 mg, 0.170 mmol) se agregó a una solución de 19-15 (55 mg, 0.100 mmol) en DCM (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se agregó DMP adicional (13.0 mg, 0.030 mmol). Después de 30 minutos, se agregó 1:1 de solución de NaHCO3 acuoso saturado-solución de Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 19-16 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa. UPLC/MS(ES+), m/z: 547.23 [M+H]+.
Una mezcla de 19-16, ácido (3,4-diclorofenil)borónico (38.0 mg, 0.200 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.6 mg, 0.050 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 150 uL, 0.300 mmol) en DCE (1.5 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. Después de 2 horas, se agregó agua a la mezcla y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de 10:1 DCM-TFA (4 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó 2NI de solución de NaOH acuoso y se separaron las capas. La porción orgánica se secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (EtOAc-MeOH, 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto 1903 como un sólido amarillo claro (5.0 mg, 10% durante tres etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 493.18 [M+H]+.
EJEMPLO 20-1 Preparación del Compuesto 2000 i Una mezcla de 15-1 (1.00 g, 3.19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (224 mg, 0.319 mmol) y tributil(1-etoxiethenil)estannano (0.97 mi, 2.87 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se desgasificó, calentó a 90°C y se agitó a esa temperatura por 3 horas. La reacción se extinguió con solución de KF acuoso saturado y se agitó por 10 minutos. La porción orgánica se diluyó con EtOAc y enjuagó dos veces con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 20-5 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa.
NBS (738 mg, 4.15 mmol) se agregó a una solución de 20-5 en THF (20 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y después se extinguió con solución de Na2S2O3 acuoso saturado. La porción orgánica se enjuagó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 60:40 a 30:70) proporcionó 20-3 como un sólido blanco. UPLC/MS(ES+), m/z: 307.96 [M+H]+.
A una mezcla de 20-1 (200 mg, 0.890 mmol) y fenol (686 mg, 7.30 mmol) se agregó KOH en polvo (86.5 mg, 1.54 mmol). La mezcla se calentó a 140°C y se agitó a esa temperatura por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 3M de solución de NaOH acuoso. La porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un fenol-éter, que se utilizó en la siguiente etapa. Este fenol-éter se mezcló con acetato de amonio (562 mg, 7.30 mmol). La mezcla se calentó a 150°C. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con 3M de solución de NaOH acuoso. La porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se enjuagaron con 1M de solución de HCl acuoso, secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 20-2 (100 mg), que se utilizó en la siguiente etapa.
Una mezcla de 20-2 (100 mg) y 20-3 (180 mg, 0.588 mmol) en EtOH (3 mi) se calentó a reflujo. Después de 18 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 20-4 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa.
Una mezcla de 20-4 ( 50 mg) , ácido (3 -cloro-4 -fluorofenil)borónico (42.1 mg, 0.242 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.0 mg, 0.003 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 141 uL, 0.242 mmol) en DCE (2 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. Despues de 1 hora, los volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto 2000 (A/1454/52/3) como un sólido blanco (18 mg). UPLC/MS(ES+), m/z: 464.16 [M+H]+.
EJEMPLO 21- 1 Preparación del Compuesto 2100 , I - A una solución de 21-1 (2.5 g, 15.6 mmol), el reactivo de estaño (5.6 g, 15.6 mmol) y KF (1.9 g, 31.7 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (330 mg, 0.46 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C en un baño de aceite por 10 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enjuagó con H2O y se diluyó con EA. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 21-2 crudo (2.3 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. +ESI-MS:m/z 197.9 [M +H]+.
A una solución de 21-2 (2.2 g, 11.2 mmol) en una mezcla de THF (10 mi) y H20 (1 mi) se agregó NBS (2.1 g, 11.8 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se enjuagó con agua y lo acuoso se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, secaron sobre Na2S04 y evaporaron para dar 21-3 crudo (2.0 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 21-3 (2.05 g, 8.1 mmol) en una mezcla de THF (10 mi) y MeOH (10 mi) se agregó NaBH4 (0.9 g, 23.7 mmol) a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C por 30 minutos. La reacción se extinguió por adición de H20 y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 21-4 (1.5 g) como un aceite. +ESI-MS:m/z 250.0 [M +H]+.
Una mezcla de 21-4 (1.5 g, 5.3 mmol) y NH3/EtOH saturado (10 mi) en un tubo sellado se calentó a 70°C por 6 horas. La solución se removió bajo presión reducida para dar 21-5 crudo (1.0 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. +ESI-MS:m/z 186.9 [M +H]+.
A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (364 mg, 2.0 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol) y DIPEA (700 mg, 5.4 mmol) en DCM anhidro (5 mi) se agregó 21-5 (372 mg, 2.0 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 5 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso. La mezcla se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar 21-6 (300 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 351.0 [M +H]+.
A una solución de 21-6 (300 mg, 0.86 mmol) y el reactivo de dioxaborolano (262 mg, 0.94 mmol) en dioxano (6 mi) se agregaron Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0.04 mmol) y una solución de KF recientemente preparada (200 mg en 1 mi de agua). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C en un baño de aceite por 8 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=1:2) para dar 21-7 crudo (180 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 21-7 (150 mg, 0.32 mmol 1) en DCM (5 mi) se agregó DMP (550 mg, 1.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se extinguió con solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2S2O3 saturado y salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por pre-HPLC para dar el compuesto 2100 (30 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 464.9 [M +H]+.
El compuesto 2101 se preparó partiendo de 2,6-dibromo-N,N-dimetilpiridin-3-amina al seguir una vía sintetica, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2101 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 493.9 [M +H]+.
EJEMPLO 21-2 Preparación del Compuesto 21-9 p p p e acuerdo procedimiento en la Publicación PCT No. WO 2005/074513. ·El compuesto 21-9 se preparó de acuerdo al procedimiento en la Publicación PCT No. WO 2010/018874. Publicaciones PCT Nos. WO 2005/074513 y WO 2010/018874 se incorporan por referencia para propósito limitado de la preparación de los compuestos 21-8 y 21-9, respectivamente.
El compuesto 21-10 se preparó esencialmente como se describe en la preparación del compuesto 2100 al utilizar 21-9 como el material inicial. El compuesto 21-10 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 511.0 [M +H]+.
A una solución de 21-10 crudo (30mg, 0.0588 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se enjuagó con agua y extrajo con EA. La solución se evaporó a baja presión para dar el producto crudo. El residuo se purificó por HPLC prep para generar el compuesto 2102 (4 mg, 8.7%).
+ESI-MS: m/z 467.0 [M +H]+.
EJEMPLO 21-3 Preparación de 2,6-diyodo-3-metoxi-4-metilpiridina A una solución de 21-11 (2.1 g, 11.6 mmol) en NMPrTHF = 1:10 (10 mi) a 0°C se agregó Fe(acac)3 (0.84 g, 23.2 mmol). Después de 30 minutos, se agregó MeMgCl (38.6 mi, 116 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas con onitoreo de TLC. La solución se extinguió con MeOH y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo baja presión. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=5:1) para dar 21-12 (1.2 g, 67.8%) como un líquido.
El compuesto 21-13 se preparó esencialmente como se describe en la preparación del compuesto 2102 al utilizar 21-12 como material inicial. El compuesto 21-13 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 174.0 [M +H]+.
A una solución de 21-13 (800 mg, 7.3 mmol) y K2CO3 (3.0 g, 14.6 mmol) en H2O (8 ml)/THF(8 mi) se agregó I2 (3.7 g, 14.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EA, y enjuagó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre gSO4, y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=5:1) para dar 21-14 (2.2 g, 83.0%). +ESI-MS: m/z 375.9 [M +H]+.
A una solución de 21-14 (2.0 g, 5.5 mmol) y PPh3 (2.9 g, 11.0 mmol) en THF (800 mi) se agregaron MeOH (1 mi) y DIAD (2.2 g, 11.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C por 2 horas con monitoreo de TLC. La solución se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=100:1) para dar 2,6-diyodo-3-metoxi-4-metilpiridina (1.4 g, 67.3%). ^-NMR (400 MHz, CDCl3), 5=7.44 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H).
El compuesto 2103 se preparó partiendo de 2,6-diyodo-3-metoxi-4-metilpiridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2103 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 524.9 [M +H]+.
El compuesto 2104 se preparó partiendo de piridina-3-ol al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2102. El compuesto 2104 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS:m/z 539.0 [M +H]+.
EJEMPLO 21-4 Preparación de 2,6-dicloro-3-etilpiridina A una solución de 21-15 (2.0 mg, 11.1 mmol) en clorobenceno (8 mi) se agregaron p-TsOH (2.1 g, 12.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 140°C en un baño de aceite por 5 horas con monitoreo de TLC. La reacción se extinguió por adición de solución de NaHCO3saturado y extrajo con EA. La solución EA se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para dar 21-16 (0.9 g). 1H-NMR CDCl3 (400MHz): d 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 1 H), 5.79 (d, .7=17.6 Hz, 1 H), 5.53 (d, .7=11.2 Hz, 1 H).
A una mezcla de 21-16 (2.5 g, 14.4 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (10%, 300 mg). El sistema se desgasificó y después se cargó con H2 por 3 veces y se agitó bajo globo de H2 a temperatura ambiente por 1 hora. La suspensión se filtró a través de un cojinete de celite. Los filtrados combinados se concentraron para dar 2,6-dicloro-3-etilpiridina (2.0 g) como un sólido blanco.
El compuesto 2105 se preparó partiendo de 2,6-dicloro-3-etilpiridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100 . El compuesto 2105 se obtuvo como sólidos blancos.
+ESI-MS: m/z 478.9 [M +H]+. 2106 El compuesto 2106 se preparó partiendo de 2,6-dicloro-3-etilpiridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2106 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 508.9 [M +H]+.
EJEMPLO 21-5 Preparación de 2-bromo-6-yodo-3-(trifluorometoxi)piridina A una solución de 21-17 (2.0 g, 6.7 mmol) en NMP (10 mi) se agregó NaH (536 mg, 13.4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó CF2Br2 (1.68 g, 8.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora con monitoreo de TLC. La solución se extinguió con MeOH y se diluyó con EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=10:1) para dar 21-18 (1.0 g, 35.1%).
A una solución de 21-18 (0.8 g, 1.88 mmol) en DCM (10 mi) a -78°C se agregó AgBF4 (0.8 g, 4.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas con monitoreo de TLC. La solución se diluyó con CH2Cl2. La solución se enjuagó por salmuera, y secó sobre MgSO4, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA=10:1) para dar 2-bromo-6-yodo-3-(trifluorometoxi)piridina (0.5 g, 72.5%) como un líquido. +ESI-MS: m/z 367.9 [M +H]+.
VF 2107 OCF El compuesto 2107 se preparó partiendo de 2-bromo-6-yodo-3-(trifluorometoxi)piridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2107 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 564.9 [M +H]+.
El compuesto 2108 se preparó partiendo de piridina-3-ol al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2102. El compuesto 2108 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS:m/z 541.1 [M +H] .
El compuesto 2109 se preparó partiendo de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 21-19 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2102. El compuesto 2109 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS:m/z = 453.9 [M +H]+.
EJEMPLO 21-6 Preparación del Compuesto 21-25 A una solución de 21-20 (7.5 g, 27.17 mmol) en THF (100 mi) se agregó lentamente i-PrMgCl (25 mi, 2M en THF) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 10 minutos. La solución se extinguió con MeOH y se diluyó con DCM (20 mi). La solución se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 21-21 crudo (5 g, 94.3%).
A una solución de 21-21 (1 g, 5.1 mmol), el reactivo de estaño (3.71 g, 10.2 mmol) y KF (1.18 g, 20.4 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 0.51mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno por 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C en un baño de aceite por 15 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 21-22 crudo (360 mg, 44.2%) A una solución de 21-22 (360 mg, 2.25 mmol) en DCM (5 mi) se agregó NBS (480 mg, 2.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos con monitoreo de TLC. La solución se extinguió por solución de Na2S2O3 acuoso y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep(FA) para dar 21-23 (250 mg, 46.2%) .
A una solución de 21-23 (480 mg, 2 mmol) y el reactivo de dioxaborolano (558 mg, 2 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2 mi) se agregaron Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol) y Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno por 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C en un baño de aceite por 15 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 21-24 (400 mg, 64.5%).
A una solución de 21-24 (550 mg, 1.77 mmol) en DCM (5 mi) se agregó DIPEA (685 mg, 5.31 mmol) y TMSOTf (589 mg, 2.65 mmol) a 0°C. La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se disolvió en THF (10 mi) y H2O (1 mi). Se agregó NBS (471 mg, 2.65 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó por 1.5 horas. La solución se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA=3:1) para dar 21-25 (600 mg, 86.9%).
El compuesto 2111 se preparó partiendo de 21-26 y 2- (7-fluorobenzofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano al seguir una vía sintetica, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2111 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: /z = 493.0 [M +H]+.
El compuesto 2112 se preparó partiendo de 2,4,6 tricloropiridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2112 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 492.2 [M +H]+.
El compuesto 2113 se preparó partiendo de 7-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-indol y 21-27 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2113 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-S: m/z 508.0 [M +H]+.
El compuesto 2114 se preparó partiendo de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 21-27 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2114 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 502.9 [M +H]+.
El compuesto 2115 se preparó partiendo de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico y 24 ,6-tricloropiridina al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2100. El compuesto 2115 se obtuvo como sólidos blancos. +ESI-MS: m/z 514.9 [M +H]+.
EJEMPLO 22-1 Preparación del Compuesto 2200 A una solución agitada de 22-1 (2.4 g, 6.9 mmol) en DMF (10 mi) se agregó K2CO3 (1.98 g, 14 m ol) e í-PrBr (1.8 g, 14 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C por 48 horas. La solución se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel utilizando PE:EA=3:1 como el eluido para dar 22-2 (1.0 g, 37.3%). +ESI-MS: m/z 389.9 [M +H]+.
A una solución de 22-2 (2.5 g, 6.4 mmol) en DME:H2O=10:l (10 mi) bajo N2 se agregó Cs2C03 (4.2 g, 12.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (140 mg, 0.2 mmol) y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.95 g, 7 mmol). La mezcla se calentó a 85°C por 3 horas y monitoreó por TLC (PE:EA=1:3). Después de conversión, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep para dar 22-3 (500 mg, 18.9%). ^-NMR (400 MHz, CD3OD), 5=8.52 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.10 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.31-7.52 (m, 2 H), 7.00-7.19 (m, 1 H), 4.38-4.49 (m, 1 H), 1.51-1.56 (m, 7 H).
A una solución de 22-3 (300 mg, 0.7 mmol) y 22-4 (289 mg, 0.7 mmol) en THF (10 mi) se agregó i-PrMgCl (2.2 mi, 2.8 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos.
La solución se acidificó a pH=8 con NH4C1 acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel utilizando PE:EA=1:3 como el eluido para dar 22-5 (80 mg, rendimiento: 17.4%). +ESI-MS: m/z 645.2 [M +H]+.
A una solución de 22-5 (70 mg, 0.11 mmol) en DCM (2 mi) se agregó TFA (1 ml). La mezcla se agitó por 3 horas y monitoreó por TLC, PE:EA=1:3. Después de conversión, la mezcla se concentró y se purificó por HPLC prep para generar el compuesto 2200 (2 mg, 3.5%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), d = 8.68 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.71-7.98 (m, 1 H), 7.56-7.71 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.01-7.19 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.83-3.97 (m, 7 H),1.56-1.64 (m, 6 H).
El compuesto 2203 se preparó utilizando 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1354. El compuesto 2203 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 483.0 [M +H]\ O 2204 El compuesto 2204 se preparó utilizando 2,4,5-tribromo-lfí-imidazol y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1354. El compuesto 2204 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+. 2205 El compuesto 2205 se preparó utilizando 2,4,5-tribromo-1H-imidazol y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1355. El compuesto 2205 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+.
EJEMPLO 23-1 Preparación del Compuesto 23-3 A una solución de 23-1 (6.0 g, 28 mmol), HATU (15 g, 39 mmol) y DIPEA (9 g, 70 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó 2-aminoacetato de etilo (3.9 g, 28 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a esta temperatura. La solución se diluyó después con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso, y extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar 23-2 (4.0 g, 45%). 1H-NMR DMSO (400MHz), d = 8.78-8.75 (br, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.11-4.06 (m, 2 H), 4.02-3.95 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72-3.69 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 3 H).
A una solución de 23-2 (2.5 g, 8.4 mol) en EtOH anhidro (15 mi) se agregó etil-hidrazina (18.3 g, 39 mmol). La solución se agitó por 10 horas a 70°C y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para dar 23-3 (300 mg). 1H-NMR DMSO (400MHz): d = 8.26 (br, 1 H), 7.47 (, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04-4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 2 H), 3.12 (d, J=3.6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 23-2 Preparación del Compuesto 23-7 A una solución de 23-4 (3.0 g, 15.3 mmol) en THF anhidro (8 mi) se agregó BH3/THF ( 18 mmol) bajo una atmósfera de argón. La solución se agitó a 50°C por 6 horas y enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió por adición de MeOH. La mezcla se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 23-5 (2.1 g) como un sólido blanco. 1H-N]VIR CDCl3 (400MHz): d = 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 4.77 (d, J= 0.40 Hz, 1 H).
A una solución de 23-5 (2.1 g, 11.5 mmol) y trietilsilano (2.5 g, 21.5 mmol) en EtOH anhidro (6 mi) se agregó una cantidad catalítica de cloruro de paladio (10 mol%) bajo una atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se filtró sobre un cojinete de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 23-6 (1.66 g) como un sólido blanco. 1H NMR: CDC13 (400MHz): d = 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
El compuesto 23-6 (1.66 g, 10 mmol) y dicloro(metoxi) metano (1.60 g, 14.1 mmol) se disolvieron en DCM anhidro (20 mi). Se agregó tetracloruro de titanio (2.7 g, 14.4 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó por aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA=60:1 a 10:1) para dar 23-7. (1.5 g, 70%).1H-NMR CDC13 (400MHz): d = 10.35 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44- 7.39 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.94 (s, 3 H). 2300 A una solución de 23-3 (297 mg, 1.0 mmol) en EtOH anhidro (6 ml)/AcOH (0.6 mi) se agregó 23-7 (195 mg, 1.0 mmol). La solución se agitó a 70°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA y EtOH para dar el compuesto 2300 (150 mg, 30%). +ESI-LCMS: m/z = 474.1 [M + H]+. 2301 El compuesto 2301 se preparó partiendo de 7-fluorobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2301 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 473.9 [M +H]+.
El compuesto 2302 se preparó partiendo de 7-fluorobenzo [b]tiofeno-3-carbaldehído al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2302 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 488.0 [M +H]+.
EJEMPLO 23-3 Preparación del Compuesto 23-12 A una solución de 23-8 (224 mg, 1 ramol) en THF anhidro (10 mi) se agregó n-BuLi (2.5M, 400 pL), y la mezcla se agitó a -78°C por 15 minutos. Se agregó piperidina-1-carbaldehído (226 mg, 2mmol), y la mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos. La mezcla se enjuagó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 23-9 (1.82 mg, 72.2%) como un sólido blanco.
A una solución de 23-9 (224 mg, 1.0 mmol) en piridina (10 mi) se agregó NH2OH»HCl (690 mg, 10.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EA, y enjuagó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 23-10 (1.83 mg, 68.5%) como un sólido blanco.
El compuesto 23-10 (267 g, 1.0 mmol) se disolvió en anhídrido acético (20 mi), y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EA, y enjuagó con solución de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 23-11 (1.83 mg, 79.5%) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMS0-de, 400 MHz), d =7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.60-7.61 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.06-4.13 (m, 4 H).
El compuesto 23-11 (249 mg, 1.0 mmol) se disolvió en ácido fórmico (20 mi), y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EA, y enjuagó con solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 5/1) para proporcionar 23-12 (1.83 mg, 89.2%) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d = 10.4 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51-7.57 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 8 Hz 1H).
EJEMPLO 23-4 Preparación del Compuesto 2303 2303 El compuesto 2303 se preparó partiendo de 23-12 y 23-13 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2303 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 484.9 [M +H]+.
EJEMPLO 23 -5 Preparación del Compuesto 2304 El compuesto 23-16 se preparó al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 23-12. 2304 El compuesto 2304 se preparó partiendo de 23-16 y 23-13 al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2304 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 478.0 [M +H]+.
EJEMPLO 23-6 Preparación del Compuesto 23-18 Una solución de 23-17 crudo (1.2 g, 6.6 mmol) y acrilato de metilo (10 mi) se calentó a reflujo por 30 horas. La solución se evaporó y disolvió con DCM. La solución se acidificó a pH=8 con NaHCO3 acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y purificó por cromatografía en columna de gel eluido con PE:EA=2:1 para dar 23-18 crudo (0.40 g, 22.5%).
H 2305 El compuesto 2305 se preparó partiendo de 23-18 y 7-fluorobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2305 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 445.9 [ +H]+.
EJEMPLO 23-7 Preparación del Compuesto 23-22 3 A una solución de 23-19 (900 mg, 3 mmol), Ts0H*H20 (275 mg, 1.5 mmol) en HOAc (10 mi) a temperatura ambiente se agregó H202 (2 mi, 30%). La mezcla se calentó a 70°C y se agitó por 2 horas. La solución se vertió en agua y extrajo con EA. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar 23-20 crudo (800 mg, 84%).
Después de convertir 23-20 en 23-21, se combinó una solución de 23-21 (548 mg, 2 mmol) y acilato de metilo (5 mi) con Tritón B (0.2 mi). La mezcla se agitó por 1.5 horas a 80°C. La solución se vertió en agua y extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 23-22 crudo (200 mg, 28.0%). 2306 El compuesto 2306 se preparó partiendo de 23-22 y 7-fluorobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2300. El compuesto 2306 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 446.9 [M +H]+.
EJEMPLO 24-1 Preparación del Compuesto 2400 2400 Una mezcla de compuesto 603? (150 mg g, 0.3 mmol), DMAP (15 mg 0.12 mmol), DCC (186 mg, 0.9 mmol) y Fmoc-Val-OH (305 mg, 0.9 mmol) en THF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con EA, enjuagó con agua dos veces, secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice con 20-65% de EA en diclorometano 2 veces dio 24-1 (197 mg) como espuma blanca.
El compuesto 24-1 se disolvió en DMF (2 mi) y se agregó 10% de piperidina en DMF (2 mi). La solución se toleró a temperatura ambiente por 30 minutos y después se concentró hasta secarse bajo alto vacío. La cromatografía en gel de sílice con 4-7% metanol en diclorometano dio 24-2 puro (135 mg) como una espuma blanca. El compuesto 24-2 (135 mg, 0.224 mmol) se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó cloruro de amonio (12.0 mg, 0.224 mmol). Después de tolerar por 5 minutos, el metanol se evaporó en un evaporador giratorio, y después el residuo se co-evaporó con metanol 4 veces. El residuo se disolvió en agua, filtró, y liofilizó para dar el compuesto 2400 (141 mg) como una espuma blanca: +ESI-LCMS: m/z 603.7 [M + H]+.
EJEMPLO 24 -2 Preparación del Compuesto 2401 I Una mezcla de compuesto 650 (138 mg g, 0.3 mmol), DMAP (15 mg 0.12 mmol), DCC (186 mg, 0.9 mmol) y Fmoc-Val-OH (305 mg, 0.9 mmol) en THF 3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó DMF (0.8 mi), y la mezcla se agitó por 3 horas más. La mezcla se diluyó con EA, enjuagó con agua 4 veces, secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice con 1-2% metanol en diclorometano 2 veces dio 24-3 como una espuma blanca, que se disolvió en 5% de piperidina en DMF (4 mi). La solución se toleró a temperatura ambiente por 30 minutos y después se concentró hasta secarse bajo alto vacío. La cromatografía con gel de sílice con 2-6% de MeOH en diclorometano dio 24-4 puro (143 mg). 24-4 puro (143 mg, 0.256 mmol) se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó cloruro de amonio (13.7 mg, 0.256 mmol). Después de tolerar por 5 minutos, el metanol se evaporó en un evaporador giratorio, y después el residuo se co-evaporó con metanol una vez. El residuo se disolvió en agua, filtró, y liofilizó para dar el compuesto 2401 (152 mg) como una espuma blanca. +ESI-LCMS: m/z 559.4 [M + H]+.
EJEMPLO 25-1 Preparación del Compuesto 2500 Pr Br N" _ NBS ¾ _ Mel ^ |slX _ kN CH2CI2 b(. AN DMF. K2CO3 AN H H \ 25-1 25-2 I _ - THF A una solución de 4(5)-metilimidazol (2 g, 24 mmol) en CH2Cl2 (150 mi) se agregó bromo (2.5 mi, 48 mmol) a 0°C. La solución se agitó por 1 H a temperatura ambiente. el producto se filtró y dividió entre EA y NaHCO3 saturado. El producto se precipitó de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 25-1 (4.31 g, 75%). CH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 2.06 (s, 3H).
A una solución de 25-1 (3.6 g, 15 mmol) y K2C03 (4.1 g, 30 mmol) en DMF (18 mi) se agregó yodometano (1.4 mi, 23 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 15 horas. La mezcla se vertió en agua y extrajo con EA La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 25-2 (1.6 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
A una solución de vanilato de metilo (7.06 g, 39 mmol) y K2C03 (10.7 g, 78 mmol) en DMF (25 mi) se agregó 1-bromo-2-fluoroetano (4.3 mi, 58 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 2 días. La mezcla se vertió en agua y extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 25-3 (8.92 g, 103%).). ¾ NMR (400 MHz, CDC13): d 7.63 (dd, J=2.15, 8.41, 1H), 7.55 (d, J=8.41, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
A una solución de 25-3 (8.92 g, 39 mmol) en MeOH (150 mi) se agregó 2N de NaOH (40 mi, 78 mmol). La solución se agitó por 2 horas a 70°C. La mezcla se concentró, acidificó con 2N de HCl y extrajo con EA para proporcionar 25-4. (5.0 g, 30%).1H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 7.47 (dd, J=1.96, 8.41, 1H), 7.38 (d, J=1.96, 1H), 6.99 (d, J=8.41, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H).
A una solución de 25-4 (3.07 g, 14.3 mmol), sal de HCl de éster metilo de glicina (3.6 g, 29 mmol), HATU (6.5 g, 17 mmol) en DMF (15 mi) se agregó DIEA (10 mi, 57 mmol). La solución se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se enjuagó con agua, 1N de HCl, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 25-5 (2.02 g, 51%). XH NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.43 (d, J=2.15, 1H), 7.30 (dd, J=2.15, 8.42), 6.90 (d, J-8.42, 1H), 6.57 (br. t, 1H), 4.72-4.85 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J= 5.08, 2H) 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
A una solución de 25-5 (2.02 g, 7.1 mmol) en MeOH (50 mi) se agregó 2N de NaOH (10 mi, 20 mmol). La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, acidificó con 2N de HCl y extrajo con EA para proporcionar 25-6. (1.38 g, 72%). ¾ NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.42, 1H), 4.62-4.85 (m, 2H), 4.25- 4.34 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
A una solución de 25-6 (0.52 g, 1.9 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0.23g, 3.8 mmol), EDCI (0.38g, 2.3 mmol) en DMF (3 mi) se agregó DIEA (1.0 mi, 5.8 mmol). La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se enjuagó con agua, 1N de HCl, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 25-7 (0.28 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.43 (d, J=1.96, 1H), 7.33 (dd, J=1.96, 8.22, 1H), 6.90 (d, J=8.22, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.91 (3, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
Cloruro de isopropilmagnesio (2.0M, 0.48 mi, 0.95 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 25-7 (0.12 g, 0.38 mmol) y 25-2 (0.13 g, 0.50 mmol) en THF (1.0 mi). La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 1N de HCl, diluyó con EA y enjuagó con salmuera. La solución orgánica se filtró a 25-8 (0.030 g, 20%). H NMR (400 MHz, CDC13): d 7.49 (d, J =2.15, 1H), 7.38 (dd, J=2.15, 8.21, 1H), 7.03 (t, J=5.09, 1H), 4.93 (d, J=5.09, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Una solución de 25-8 (30 mg, 0.070 mmol), ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (24 mg, 0.14 mmol), acetato de potasio (21 mg, 0.21 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) se calentó bajo irradiación por microondas por 1 hora a 110°C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar el compuesto 2500 (24 mg, 72%) . LC/MS : [M+H] 478 .10.
O 2502 /N Cl El compuesto 2502 se preparó utilizando yodoetano en la etapa de alquilación y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2500. LC/MS: [M+H] 460.05.
EJEMPLO 25-2 Preparación del Compuesto 2504 A una solución de ácido 3 -metoxi-4-yodobenzóico (0.45 g, 1.6 mraol), 25-9 (0.485 g, 1.6 mmol), HATU (0.75 g, 2.0 mmol) en DMF (3 mi) se agregó DIEA (0.71 ml, 4.1 mmol). La solución se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se enjuagó con agua, 1N de HCl, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) para dar 25-10 (0.176 g, 51%). H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99- 4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).
Una solución de 25-10 (25 mg, 0.045 mmol), ácido piridina-3-borónico (11 mg, 0.09 mmol), acetato de potasio (13 mg, 0.13 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.009 mmol) en DME (0.5 ml) y H2O (0.05 ml) se calentó bajo irradiación por microondas por 1 hora a 110°C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) para dar 25-11 (22 mg, 88%). CH NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.74-8.90 (br. s, 1H), 8.60-8.72 (br. s, 1H), 8.00, dd, J=2.15, 7.24), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).
Periodinano Dess-Martin (25 mg, 0.061 mmol) se agregó a una solución de 25-11 (22 mg, 0.043 mmol) en CH2Cl2, y se agitó por 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, enjuagó con Na2CO3 saturado, y salmuera, secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar el compuesto 2504 (6.1 mg, 28%). LC/MS: [M+H] 506.10.
El compuesto 2506 se preparó utilizando áster pinacol de ácido pirazol-4-borónico en la reacción Suzuki y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2504. LC/MS: [M+H] 495 .10 .
El compuesto 2507 se preparó utilizando áster pinacol de ácido piridina-4-borónico en la reacción Suzuki y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2504. LC/MS: [M+H] 506.10.
El compuesto 2508 se preparó utilizando éster pinacol de ácido pirimidina-4-borónico en la reacción Suzuki y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2504. LC/MS: [M+H] 507.10.
EJEMPLO 26-1 Preparación del Compuesto 2600 ! , A una mezcla de agitación de 2,6-dicloropiridina (270 mg, 1.82 mmol) y 7-fluoro-IH-benzo[d]imidazol (248 mg, 1.82 mmol) en DMF (3 mi) se agregó Cs2CO3 (709 mg, 2.2 mmol). La mezcla se reaccionó a 120°C por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y enjuagó con una solución de NaCl saturado. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4f filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó 26-1 (300 mg) como un sólido blanco. LCMS: 248.1 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-1 (300 mg, 1.056 mmol), KF (184 mg, 3.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (155 mg, 0.2 mmol) en DMF seco (2 mi, desoxigenado antes de uso) se agregó tributil(1-etoxivinil)estannano (381 mg, 1.056 mmol). La mezcla se agitó a 85°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y directamente se cargó en una columna de gel de sílice para dar 26-2 como un aceite incoloro. LCMS: 284.2. m/z [M+H]+.
A una solución agitada de 26-2 (130 mg, 0.46 mmol) en THF/agua (1.6 mi/0.8 mi) a 0°C se agregó NBS (86 mg, 0.48 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos. La mezcla después se extinguió con una solución de NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. 26-3 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A esta mezcla de agitación de 26-3 en MeOH/THF (1:3, 4 mi de volumen total) a 0°C se agregó NaBH4 (17.5 mg). La mezcla se agitó por 10 minutos a 0°C. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. 26-4 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A una mezcla de agitación de 26-4 en EtOH (2 mi) se agregó una solución de hidrato de amoniaco (2 mi) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. Este proceso se repitió dos veces. La mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla de agitación de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (54 mg, 0.3 mmol) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente se agregaron HATU (127 mg, 0.33 mmol) y DIPEA (83 mg, 0.64 mmol). La mezcla se reaccionó a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta mezcla se agregó una solución de 26-5 en DMF (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se extinguió con una solución de NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó 26-6 (100 mg) como un aceite amarillo. LC/MS: 437.25 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-6 (100 mg, 0.22 mmol) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente se agregó periodinano Dess-Martin (650 mg, 1.53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después lentamente se extinguió con 5% de NaHS03 y una solución de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó utilizando HPLC prep para proporcionar el compuesto 2600 como un sólido blanco. LCMS: 435.25 xa./ z [M+H]+.
El compuesto 2601 se preparó utilizando 2,6-dicloropiridina y 7-fluoro-1H-indazol y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2600. LCMS: 435.30 m/z [M+H]+.
El compuesto 2602 se preparó utilizando 2,6-dicloropiridina y 7-fluoro-1H-indol y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2600. LCMS: 434.25 m/z [M+H]+.
El compuesto 2603 se preparó utilizando ácido 1-piperazinacarboxílico, 4-(2,6-dicloro-4-piridinil)-, 1,1-dimetiletil éster y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2600. LCMS: 643.20 m/z [M+H]+.
VF El compuesto 2604 se preparó utilizando 2,4,6-tricloropiridina y 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2600. LCMS: 485.25 m/z [M+H]+.
El compuesto 2605 se preparó utilizando 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2604. LCMS: 519.1 m/z [M+H]+.
El compuesto 2606 se preparó utilizando 3,6-dicloropiridazina y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2605. LCMS: 452.05 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-2 Preparación del Compuesto 2607 , 2607 A una mezcla de agitación de 1H-pirazol-3-amina (250 mg, 3 mmol) en dioxano (2 mi, desoxigenado antes de uso) se agregaron Cul (115 mg, 0.6 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (102 mg, 0.72 mmol), K2CO3 (1.2 g, 9.04 mmol), y 3-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno (580 mg, 2.51 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extinguió con 10% de NH40H. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice para proporcionar 26-7 como un sólido amarillo (240 mg, 55% de rendimiento). LC/MS: 234.14 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-7 (180 mg, 0.77 mmol) en CH2I2 (3 mi) se agregó nitrito de isoamilo (888 mg, 7.7 mmol). La mezcla se agitó a 80°C por 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en columna de sílice para proporcionar 26-8 como un aceite amarillo (230 mg). LCMS: 345.05 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 3,4-dimetoxi-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)benzamida (62 mg, 0.21 mmol) y 26-8 (80 mg, 0.26 mmol) en THF a temperatura ambiente bajo argón se agregó una solución de iPrMgCl en THF (0.35 mi, 0.65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y después se diluyó con EtOAc. La reacción se extinguió lentamente con una solución de NH4C1 saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por columna de gel de sílice y el producto mezcla se purificó además a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2607 como un sólido amarillo. LCMS: 440.25 m/z [M+H]+.
El compuesto 2612 se preparó utilizando 2,6 dicloro piridina y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2607. LCMS: 460.05 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-3 Preparación del Compuesto 2613 A una solución de 26-9 (300 mg, 1.0 mmol) en DMF (4 mi) se agregó K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) y Etl (163 mg, 1.05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por columna de gel de sílice para proporcionar 26-10 como un sólido blanco. LCMS: 327.80 m/z [M+H]+.
A una solución de 26-10 (91 mg, 0.28 mmol) y 3-metoxi-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-4-(2-((4-metoxibenzil)oxi)etoxi)benzamida (80 mg, 0.18 mmol) en THF (0.28 mi) se agregó una solución de i-PrMgCl (0.28 mi, 0.56 mmol) en THF en porciones. La mezcla se reaccionó por 15 minutos y lentamente se extinguió con una solución de NH4C1 saturado y extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró al vacío para dar 26-11 crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 26-11 purificado (45 mg). LCMS: 573.0 m/z [M+H]+.
A una solución de 26-11 (70 mg, 0.122 mmol) en dioxano/H2O (10 : 1) (1.65 mi) se agregaron éster borónico con base a benzo-tiofeno (34 mg, 0.122 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.025 mmol) y KOAc (35 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a 120°C por 1 hora bajo condiciones de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna para dar 26-12 como un aceite amarillo. LCMS: 645 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-12 (20 mg) en DCM (1.0 mi) a temperatura ambiente se agregó TFA (0.1 mi). La mezcla se agitó por 5 minutos, diluyó con EtOAc y lentamente se extinguió con un solución de NaHCO3 saturado fría, hasta pH >7. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 2613 como un sólido blanco. LCMS: 525.10 m/z [M+H]+.
El compuesto 2614 se preparó utilizando N-(2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y éster borónico de vinilo, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2613. LCMS: 357.10 m/z [M+H]+.
El compuesto 2615 se preparó utilizando N-(2-(6- bromo-5-etoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metoxi-4-(2-((4-metoxibenzil)oxi)etoxi)benzamida con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina seguido por el retiro de éter PMB, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2613. LCMS: 477.15 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-4 Preparación del Compuesto 2616 2616 ^ O A una mezcla de agitación de 3,4-dimetoxi-N-(2-(5-metoxi-6-vinilpiridin-2-il)-2-oxoetil)benzamida (10 mg, 0.028 mol) en EtOAc/EtOH (5 mi/1.0 mi) se agregó Pd/C (5 mg). La mezcla se colocó bajo globo de hidrógeno y se agitó por 20 minutos. La mezcla cruda se filtró a través de un tapón de celite y el tapón se enjuagó varias veces con EtOAc (2 x 10 mi). La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2616 como un sólido blanco. LCMS: 359.10 m/z [M+H]+.
El compuesto 2617 se preparó utilizando 2-bromo-6 yodopiridin-3-ol y (bromometil)ciclopropano se utilizó como material inicial para la primer etapa de alquilación, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2613. LCMS: 551.10 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-5 Preparación del Compuesto 2618 A una mezcla de agitación de N-(2-(4-etil-6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida (30 mg, 0.06 mmol) en HOAc (0.5 mi) a temperatura ambiente se agregó una solución de bromo (20 mg) en DCM (0.25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. La mezcla se diluyó con EtOAc y lentamente se extinguió con Na2S2O3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2618 como un sólido blanco. LCMS: 557.0 m/z [M+H]+.
El compuesto 2619 se preparó utilizando N-(2-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida y bromo en DCM en la presencia de HOAc, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2618. LCMS: 559.0 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-6 Preparación del Compuesto 2620 A una mezcla de agitación de 26-13 (20 mg, 0.036 ramol) en THF (1 mi) se agregaron bis(tri-ter-butilfosfina)paladio(O) (3.6 mg, 0.008 mmol), y una solución de MeZnCl en THF (0.055 mi, 0.11 mmol). La mezcla se agitó bajo condición de microondas a 100°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EtOAc y lentamente se extinguió con una solución de NH4C1 saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y después se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de columna de gel de sílice para proporcionar 26-14 como un aceite incoloro. LCMS: 495.1 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-14 (18 mg, 0.036) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente se agregó periodinano Dess-Martin (154 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después lentamente se extinguió con 5% de NaHS03 y una solución de NaHCO3 saturado.
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó utilizando HPLC prep para proporcionar el compuesto 2620 como un sólido blanco. LCMS: 493.15 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de N-(2-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamida (40 mg, 0.67 mmol) en THF/agua (0.5 mi/O.05 mi) a temperatura ambiente se agregó NCS (27 mg, 2 mmol). La mezcla se calentó a 70°C por 1 hora y después se extinguió con un NaHCO3 saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de HPLC prep para proporcionar los compuestos 2621 y 2622. El compuesto 2621: LCMS: 545.10 m/z [M+H]+. El compuesto 2622: LCMS: 527.1 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-7 Preparación del Compuesto 2623 A una mezcla de agitación de 3-yodo-1-metil-1H- pirazol (250 mg, 0.96 mmol) y 3,4-dimetoxi-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)benzamida (220 mg, 0.8 mmol) en THF se agregó una solución de i-PrMgCl (1.7 mi, 3.36 mmol) en THF (2.0M). La mezcla se agitó por 20 minutos, diluyó con EtOAc y lentamente se extinguió con una solución de NH4C1 saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de columna de gel de sílice para proporcionar 26-15 como un sólido blanco (160 mg). LCMS: 304.1 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-15 (160 mg, 0.37 mmol) en CH3CN en una presencia de TFA (0.01 mi) se agregó NIS (130 mg, 0.59 mmol). La mezcla se calentó a 60°C por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 20 minutos, diluyó con EtOAc y se extinguió con una solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 26-16 como un sólido blanco. LCMS: 430.0 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-16 (40 mg, 0.093 mmol) en dioxano/agua (10:1, 1.5 mi volumen total) se agregaron 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (30 mg, 0.1 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0.014 mmol), y KOAc (32 mg, 0.33 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se purificó además a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2623 como un sólido blanco. LCMS: 454.1 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de N-(2-(4-etil-6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamida (10 mg, 0.02 mmol) se agregó DAST (16 mg, 0.1 mmol) a 0°C. La mezcla se reaccionó a 0 C por 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente por 5 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y lentamente se extinguió con un solución de NaHCO3 saturado fría. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2624 como un sólido blanco.
LCMS: 511.15 m/z [M+H] El compuesto 2625 se preparó utilizando N-(2-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamida y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2624. LCMS: 513.10 m/z [M+H]+.
El compuesto 2626 se preparó utilizando N-(2-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-hidroxi-2-metoxietoxi)-3-metoxibenzamida y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2624. LCMS: 543.15 m/z [M+H]+.
El compuesto 2627 se preparó utilizando N-(2-(6 (3,4-diclorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2- hidroxietoxi)-3-metoxibenzamida con DASF en DCM, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2624. LCMS: 507.05 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-8 Preparación del Compuesto 2638 A una mezcla de agitación de 26-17 (44 mg, 0.197 mmol) en DMF se agregaron HATU (83 mg, 0.218 mmol) y DIPEA (51 mg, 0.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó una solución de 2-amino-1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etan-l-ol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, diluyó con EtOAc y se extinguió con una solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 26-18. LCMS: 451.05 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-18 (28 mg, 0.062 mmol) en DME/agua (10:1, 2.2 mi) se agregaron Cs2CO3 (60 mg, 0.19 mmol), PdCl2dppf(10 mg, 0.012 mmol), y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (11 mg, 0.062 mmol). La mezcla se agitó bajo condiciones de microondas a 110°C por 1 hora. La mezcla de producto crudo se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 26-19. LCMS: 501.15 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-19 (30 mg, 0.06 mmol) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente se agregó periodinano Dess-Martin (400 mg, 0.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después lentamente se extinguió con 5% de NaHS03 y una solución de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó utilizando HPLC prep para proporcionar el compuesto 2638 como un sólido blanco. LCMS: 499.15 m/z [M+H] Los compuestos 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650 y 2651 se prepararon utilizando ácidos benzoicos comercialmente disponibles y 2-amino-1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etan-l-ol en 2 o 3 etapas, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2638. El compuesto 2641: LCMS: 473.10 m/z [M+H]+. El compuesto 2642: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2643: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2644: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2645: LCMS: 509.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2646: LCMS: 495.10 m/z [M+H]+. El compuesto 2647: LCMS: 486.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2648: LCMS: 491.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2649: LCMS: 495.05 m/z [M+H]+. El compuesto 2650: LCMS: [M+H] 495.05. El compuesto 2651: LCMS: [M+H] 509.1.
EJEMPLO 26-9 Preparación del Compuesto 2652 A una mezcla de agitación de N-(2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metoxi-4-(2-((4- metoxibenzil)oxi)etoxi)benzamida (80 mg, 0.14 mmol) en dioxano (2 mi, desoxigenado antes de uso) se agregaron carboxilato de tiofeno de cobre(I) (5 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol), y Me6Sn2 (80 mg, 0.28 mmol). La mezcla se calentó bajo irradiación por microondas por 1 hora a 110°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla cruda se filtró a través de un tapón de celite. El tapón se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 645.1 m/z [M+H]+.
El compuesto intermediario de estannano crudo se disolvió en dioxano (1.0 mi). Se agregó carboxilato de tiofeno de cobre(I) (5 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) y 3-clorobenzo[d]isotiazol (48 mg, 0.48 mmol). La mezcla se calentó a 90°C por 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice para proporcionar el éter protegido por PMB. El éter de PMB se removió utilizando TFA en DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 2652. LCMS: 494.05 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-10 Preparación del Compuesto 2653 A una mezcla de agitación de 3,5-diyodo-2-metoxipiridin-4(1H)-ona (380 mg, 1 mmol) en DMF (3 mi) se agregaron K2CO3 (301 mg, 2.2 mmol) y yoduro de etilo (0.12 mi, 1.51 mmol). La mezcla se agitó a 75°C por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y enjuagó con una solución de NaCl saturado. La capa acuosa se enjuagó con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de columna de gel de sílice para proporcionar 26-20 como un sólido blanco. LCMS: 406.0 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-20 (130 mg, 0.32 mmol) y 26-21 (55mg, 0.19 mmol) en THF a temperatura ambiente se agregó una solución de iPrMgCl en THF (0.48 mi, 0.95 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, diluyó con EtOAc y se extinguió lentamente con una solución de NH4C1 saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 26-22 (55 mg, 73%) como un sólido blanco. LCMS: 375.1 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación de 26-22 (55 mg, 0.147 mmol) en DMF (0.5 mi) a temperatura ambiente se agregó NBS (78.5 mg, 0.44 mmol). La mezcla se agitó a 70°C por 15 minutos, enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La reacción se extinguió con una solución de NaHCO3 saturado. La capa acuosa se enjuagó con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de HPLC prep para proporcionar 26-23 (20 mg) como un producto blanco. LCMS: 453.0 m/z [M+H]+.
A una mezcla de agitación 26-23 (20 mg, 0.044 mmol) en dioxano/agua (10:1, 2.2 mi de volumen total) se agregaron 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (15 mg, 0.054 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.018 mmol), KOAc (13 mg, 0.132 mmol). La mezcla se calentó bajo irradiación por microondas por 1 hora a 110°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a traves de cromatografía de gel de sílice y se purificó además a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2653 (2.6 mg) como un sólido blanco. LCMS: 525.1 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 26-11 Preparación del Compuesto 2654 A una mezcla de agitación de N-(2-(4-cloro-6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metoxi-4-(2-((4-metoxibenzil)oxi)etoxi)benzamida (30 mg, 0.044 mmol) en dioxano/agua (10:1: 2.2 mi de volumen total) se agregaron PdCl2(dppf) (7.3 mg, 0.01 mmol), KOAc (17 mg, 0.176 mmol), y ácido borónico de fenilo (11 mg, 0.088 mmol). La mezcla se agitó se calentó bajo irradiación por microondas por 1 hora a 110°C . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para proporcionar el éter de PMB. El éter de PMB se removió utilizando TFA en DCM a temperatura ambiente. El producto crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de HPLC prep para proporcionar el compuesto 2654 (2.6 mg) como un sólido blanco. LCMS: 557.15 m/z [M+H]+.
EJEMPLO 27 - 1 Preparación del Compuesto 27-13 27-1 27-2 27-3 .
. A una solución de 27-1 (10 g, 44.0 mmol) en DMF (150 mi) se agregó NaH (7.0 g, 0.177 mol), y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. La solución se trató con PMBC1 (11.67 g, 0.0748 mol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se completa la conversión, la reacción se extinguió con MeOH y H2O, y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró para dar 27-2 (11 g, 87.2%).
+ESI-MS: m/z 375.9 [M +H]+.
A una solución de 27-2 (36 g, 96 mmol) en tolueno (400 mi) se agregó (CH3)6Sn2 (47.0 g, 144.0 mmol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a 100°C por 3 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-3 (22 g). +ESI-MS: m/z 414.0 [M +H]+.
A una solución de 27-15 (30 g, 134 mmol) en THF anhidro (500 mi) se agregó LiA1H4 (7.6 g, 200 mmol) en porciones a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas (monitoreó por TLC). La reacción se extinguió con una solución de NH4C1 saturado, y extrajo con EA para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-16 (22 g). +ESI-MS: m/z 183.0 [ +H]+.
A una solución de 27-16 (22 g, 121 mmol) en THF (400 mi) se agregó NBS (25.7 g, 145 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (monitoreó por TLC). La reacción se extinguió con una solución de Na2SO3 saturado, y extrajo con EA para dar el producto crudo , que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-17 (23 g). +ESI-MS: m/z 460.9 [M +H]+.
A una solución de 27-17 (22 g, 84.6 mmol) en THF anhidro (200 mi) se agregó NaH (8.12 g, 33.85 mmol) en porciones a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. Se agregó M0MC1 (27.08 g, 338.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se extinguió con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-4 (21 g). +ESI-MS: m/z 304.9 [M +H]+.
A una solución de 27-3 (6.36 g, 15.4 mmol) en DMF (50 mi) se agregaron 27-4 (4.7 g, 15.4 mmol), KF (3.7 g, 61.6 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (324 mg, 0.46 mmol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-5 (3.8 g). +ESI-MS: m/z 474.1 [M +H]+.
A una solución de 27-5 (4.5 g, 9.51 mmol) en THF (30 mi) se agregó 10% de HCl (30 mi), y se agitó 110°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el pH se ajustó a 7.0 al agregar una solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 27-6 (2.0 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. +ESI-MS: m/z 310.0 [M +H]+.
A una solución de 27-6 (1.3 g, 4.2 mmol) en THF (100 mi) se agregó PPh3 (1.32 g, 5.05 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. DIAD (1.01 g, 5.05 mmol) se agregó en porciones, y la mezcla se agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-7 (0.7 g). +ESI-MS: m/z 292.0 [M +H]+.
A una solución de 27-7 (600 mg, 2.06 mmol) en DMF (20 mi) se agregó 27-8 (1.12 g, 3.10 mmol), KF (494.4 mg, 8.24 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (43.4 mg, 0.062 mmol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a 100°C por 10 horas. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-9 (500 mg). +ESI-MS: m/z 300.0 [M +H]+.
A una solución de 27-9 (400 mg, 1.34 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0°C se agregó DIPEA (689.6 mg, 5.36 mmol) y T SOTf (891.2 mg, 4.01 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, y después por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 27-10 crudo.
A una solución de 27-10 crudo (450 mg) en THF/H2O (4:1, 20 mi) se agregó NBS (212.8 mg, 1.21 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró al vacío para dar producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-11 (650 mg). +ESI-MS: m/z 377.9 [M +H]+.
A una solución de 27-11 (600 mg, 1.6 mmol) en THF (50 mi) se agregó NaBH4 (300 mg, 7.96 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C por 2 minutos. La solución se trató con MeOH (5 mi) muy lentamente por 10 minutos (monitoreó por TLC). La mezcla se trató con hielo y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-12 (400 mg). +ESI-MS: m/z 379.9 [M +H]+.
A una solución de 27-12 (400 mg, 1.06 mmol) en EtOH 20 mi se agregó NH3·H20(10 mi) en un tubo sellado, y la mezcla se agitó a 100°C por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 27-13 (340 mg). +ESI-MS: m/z 317.1 [M +H]+. 2701 A una solución de N-(2-(8-fluoro-6H-benzo[4',51]tieno[3',2':4,5]pirano[3,2-b]piridin-2-il)-2-hidroxietil)-3,4-dimetoxibenzamida (120 mg, 0.25 mmol) en DMSO (3 mi) se agregó IBX (210 mg, 0.75 mmol), y se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC prep para dar 2701 (30 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 479.1 [M +H]+.
EJEMPLO 27-2 Preparación del Compuesto 2703 2703 El compuesto 27-18 (200 mg, 0.318 mmol) se disolvió en TFA/DCM (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora (monitoreó por TLC). La mezcla se extrajo con EA, y enjuagó con una solución de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 2703 (28 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 509.1 [M +H]+.
EJEMPLO 28-1 Preparación del Compuesto 28-7 El compuesto 28-1 (10 g, 43.5 mmol), Cul (1.653 g, 8.7 mmol), L-prolina (2 g, 17.4 mmol) y K2CO3 (9 g, 65.25 mmol) se agregaron a matraz Schleck. El matraz se evacuó y se llenó de nuevo con argón, y después se agregó DMSO desgasificado (44 mi). Se agregó ter-butil (3-arainopropil) carbonato (11.35 g, 65.25 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C hasta terminación. La reacción se extinguió con agua, y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=4:1) para dar 28-2 (8.4 g, 59% de rendimiento). +ESI-MS: m/z 325.1 [M +H]+.
Un matraz de fondo redondo se cargó con 28-2 (4.6 g, 14.2 mmol) y 4M de HCl en EtOAc (7 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. El solvente se removió para dar 28-3 crudo utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional, A una solución de 28-3 (3.18 g, 14.2 mmol) en DMF (69 mi) se agregó DIPEA (7.78 g, 56.8 mmol) y CDI (2.53 g, 15.62 mmol). La mezcla se agitó a 5°C por 2 horas y después se calentó a 90°C por 10 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y enjuagó con agua, secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (DCM:MeOH=50:1) para dar 28-4 (6 mg, 24%). +ESI-MS: m/z 251.0 [M +H]+ A una solución de 28-4 (1.5 g, 6 mmol) en DCM (30 mi) se agregó TEA (2.7 mi) y 2-cloruro de cloroacetilo (1.2 mi, 18 mmol) a 0°C bajo argón. La reacción se extinguió con agua, extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=10:1) para dar 28-5 (500 mg, 25%). +ESI-MS: m/z 327.0 [M +H]+.
El compuesto 28-5 (500 mg, 1.534 mmol) y NaN3 (398 mg, 6.136 mmol) se agregaron a DMSO(7 mi). La mezcla se agitó a 50°C por 2 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc, enjuagó con agua, secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=3:1) para dar 28-6 (260 mg, 51%). +ESI-S: m/z 334.1 [M +H]+.
A una solución de 28-6 (100 mg, 0.3 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó Pd(OH)2 (6 mi) y una gota de AcOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 por 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se disolvió en EtOAc. La solución se enjuagó con NaHCO3 acuoso y salmuera, secó sobre Na2S04, y se concentró. 28-7 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2800 A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (110 mg, 0.6 mmol) en DIPEA (0.2 mi) y DMF (1 mi) se agregó HATU (230 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 30 minutos. Se agregó el compuesto 28-7 (93 mg, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 10 horas. La reacción se extinguió con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 2800 (32 mg, 22%). +ESI-MS:m/z 471.8 [M +H]+.
EJEMPLO 28-2 Preparación del Compuesto 2801 2801 El compuesto 28-10 (60 mg, 25%) se preparó utilizando ácido 3-metoxi-4-(2-((4-metoxibenzil)oxi)etoxi)benzoico y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2800. +ESI-MS:m/z 622.1 [M +H]+.
A una solución de 28-10 (60 mg, 0.1 mmol) en DCM (2 mi) y H20 (0.2 mi) se agregó DDQ (45 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas, a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en DCM (30 mi), y enjuagó con una solución de NaHCO3saturado. La fase orgánica se enjuagó con salmuera, y secó sobre Na2SO4, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 2801 (12 rng, 25%). +ESI-MS:m/Z 501.8 [M +H]+.
EJEMPLO 28-3 Preparación del Compuesto 2802 I I 2802 El compuesto 28-8 (10 g, 43.5 mmol), Cul (1.653 g, 8.7 mmol), L-prolina (2 g, 17.4 mmol) y K2CO3 (9 g, 65.25 mmol) estuvieron en un matraz Schlenk. El matraz se evacuó y se llenó de nuevo con argón y después se agregó DMSO desgasificado (44 mi) . Se agregó PMBNH2 (3-aminopropil)carbamato (12 g, 87.60 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C. La reacción se extinguió con agua, y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=4:1) para dar 28-9 (5.5 g, 43% de rendimiento). +ESI-MS:m/z 288.1 [M +H]+.
Un matraz de fondo redondo se cargó con 28-9 (1.44 g, 5.0 mmol) y THF (10 mi), y 28-10 en THF (7 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. El solvente se removió para dar 28-11 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. +ESI-MS:m/z 406.8 [M +H]+.
A una solución de 28-11 (2.03 g, 5.0 mmol) en DMF (10 mi) se agregó NaN3 (680 mg, 10.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumieron los materiales iniciales. La mezcla se extrajo con EtOAc y enjuagó con agua, secó sobre Na2S04, y se concentró para dar 28-12. +ESI-MS:m/z 414.1 [M +H]+ A una solución de 28-12 (2.07 g, 5 mmol) en DMF (30 mi) se agregó K2CO3 (1.33 g, 10 mmol) y Mel (1.41 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C hasta que se consumieron los materiales iniciales. La reacción se extinguió con agua, y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=10:1) para dar 28-13 (190 mg, 90%). +ESI- MS:m/z 428.1 [M +H]+.
A una solución de 28-13 (85 mg, 0.2 mmol) en MeOH (10 ral) se agregó Pd/C (10 mg) y una gota de HCl concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 por 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se disolvió en EtOAc. La solución se enjuagó con NaHCO3 acuoso y salmuera, secó sobre Na2SO4, y se concentró. 28-14 crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. +ESI-MS:m/z 401.8 [M +H]+.
A una solución del ácido benzoico sustituyente (66 mg, 0.2 mmol) en DIPEA (0.2 mi) y DMF (5 mi) se agregó HATU (115 mg, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 30 minutos y despues se agregó 28-14 (80 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 1 hora. La mezcla se extinguió con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por gel de sílice para dar 28-15 (135 mg, 90%). +ESI-MS:m/z 715.9 [M +H]+.
A una solución de 28-15 (140 mg, 0.2 mmol) en DCM (4 mi) y TFA (2 mi) se agregó Et3SiH (lmL). La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 2802 (57 mg, 60%). +ESI-S:m/z 475.8 [M +H]+. 2803 El compuesto 2803 (57 mg, 60%) se preparó utilizando 28-8 y metilamina clorhidrato, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2802. +ESI-MS:m/z 489.9 [M +H]+.
EJEMPLO 29-1 Preparación del Compuesto 29-2 El compuesto 29-1 se preparó de acuerdo al procedimiento en la Publicación PCT No.2012/034526, que se incorpora en la presente para referencia para el propósito limitado de preparar 29-1.
A una solución de 29-1 (1.6 g, 7.11 mmol) en DMF/H2O (30 mi) se agregaron el dioxaborolano (1.98 g, 7.11 mmol), y KF (3.7 g, 61.6 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (150 mg, 0.21 mmol) y K2CO3 (1.96 g, 14.22 mmol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 29-2 (1.4 g). +ESI-MS: m/z 342.0[M +H]+.
EJEMPLO 29-2 Preparación del Compuesto 2900 29-3 2900 A una solución de 29-2 (500 mg, 1.47 mmol) en MeOH/DMF (10 mi) se agregó Pd/C (200 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo globo de gas de hidrógeno por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 29-3 (250 mg). +ESI-MS: m/z 312.0[M +H]+.
A una solución de 29-3 (150 mg, 0.48 mmol) en DCM (30 mi) se agregó Et3N (97.4 mg, 0.96 mmol) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo (96 mg, 0.48 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por TLC y HPLC prep para dar el compuesto 2900 (4.0 mg). +ESI-MS: m/z 476.1[M +H]+.
EJEMPLO 29-3 Preparación del Compuesto 2901 - I 2901 A una solución de 29-2 (400 mg, 1.17 mmol) en DMF (100 mi) se agregó K2CO3 (684 g, 4.69 mmol) y C¾I (668 mg, 4.69 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (monitoreó por LCMS). La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 29-4 (350 mg). +ESI-MS: m/z 356.0[M +H]+.
El compuesto 2901 se preparó utilizando 29-4 y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2900. +ESI-MS: m/z 489.9[M +H]\ EJEMPLO 30-1 Preparación del Compuesto 3000 3000 El compuesto 30-1 (1.08 g, 5 mmol), el dioxaborolano (1.526 g, 5.5 mmol), K2CO3 (1.03 g) y Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol) se disolvieron en dioxano (10 mi) y H2O (5 mi), y la mezcla se agitó bajo argón a 90°C por 10 horas. El solvente se removió para dar el producto crudo. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=10:1) para dar 30-2 (440 mg, 30.6%). +ESI-MS: :m/z 288.0 [M +H]+.
A una solución de 30-2 (220 mg, 0.8 mmol) en MeOH (3 mi) y H20 (1 mi) se agregó KOH (67 mg, 1.2 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 1 hora, y se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en H20 y EtOAc, y acidificó a pH (3-4) al agregar solución de HCl (2M, 0.5 mi). La fase orgánica se concentró a baja presión para dar 30-3 (200 mg, 91.5%). +ESI-MS: :m/z 274.0 [M +H]+.
A una solución de 30-3 (100 mg, 0.37 mmol), 2-amino-1-(3,4-dimetoxifenil)etanol (108 mg, 0.55 mmol), DIPEA (0.2 mi) en DMF (1.5 mi) se agregó HATU (209 mg, 0.55 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 10 horas. La mezcla se purificó por TLC prep (PE:EA=1:1) para dar el compuesto 3000 (40 mg, 24%). +ESI-MS:m/z 474.9 [M +Na]+. 3001 A una solución del Compuesto 3000 (40 mg, 0.09 mmol) en DCM (4 mi) se agregó DMP (115 mg, 0.27 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 1 hora. La mezcla se enjuagó con solución de Na2S2O3 saturado y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO4, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar el compuesto 3001 (15 mg, 30%). +ESI-MS:m/z 450.9 [M +H]+.
EJEMPLO 31-1 Preparación del Compuesto 3100 3100 El compuesto 31-1 se preparó de acuerdo al procedimiento en Murty et al., Letters ín Drug Design & Discovery (2012) 9(3):276-281, que se incorpora en la presente para referencia para el propósito limitado de preparar 31-1.
A una solución de 31-1 (100 mg, 0.36 mmol), HATU (200 mg, 0.52 mmol) y DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 31-2 (76 mg, 0.36 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 8 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (30 mi x 2), y extrajo con EA (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2SO4anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 3100 (8 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: :m/z 452.0[M +H]+.
EJEMPLO 31-2 Preparación del Compuesto 3101 3101 A una solución de 31-3 (1.0 g, 4.6 mmol) y el dioxaborolano (1.6 g, 5.7 mmol) en dioxano (10 mi) se agregaron Pd (PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.06 mmol) y una solución de K2CO3 recientemente preparada (0.95 g en 2 mi de agua). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C en un baño de aceite por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice para dar 31-4 (0.9 g) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 287.7 [M + H]+.
A una solución de 31-4 (0.9 g, 3.1 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó NaOH (5 ml, 2.5M NaOH en H2O). La solución se agitó a 60°C por 1 hora. Después de que el solvente se evaporó a un volumen pequeño, se agregó H20 (50 ml) y la solución se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase acuosa se enfrió en un baño de agua helada. El pH se ajustó a 7 al agregar 25% de v/v de HCl. El precipitado se filtró y secó al vacío para dar 31-5 (700 mg) como un sólido blanco. +ESI- MS: m/z = 273.8 [M + H]+.
A una solución de 31-5 (600 mg, 2.2 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol) y DIPEA (700 mg, 5.4 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se agregó 31-6 (400 mg, 2.7 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (40 ml x 2), y extrajo con EA (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice para dar 31-7 (800 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 401.9 [M + H]+.
A una solución de 31-7 (800 mg, 2.0 mmol) en EtOAc (10 ml) se agregó HC1/EA (8 ml) a 0°C. La solución se agitó a 25°C por 1 hora con monitoreo de TLC. Se formó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA para dar 31-8 (800 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 302.0 [M + H]+.
A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (60 mg, 0.33 mmol), HATU (180 mg, 0.47 mmol) y DIPEA (120 mg, 0.95 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 31-8 (100 mg, 0.33 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 8 horas, a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (50 mi x 2), y extrajo con EA (50 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 3101 (40 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 466.1 [M + H]+.
EJEMPLO 31-3 Preparación del Compuesto 3102 3102 A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (1.82 g, 10 mmol), HATU (4.5 g, 11.8 mmol) y DIPEA (3.8 g, 29.4 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se agregó 31-6 (1.47 mg, 10.0 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCCh acuoso (80 mi x 2), extrajo con EA (80 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 31-9 (1.8 g) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 311.1 [M + H]+ A una solución de 31-9 (800 mg, 2.6 mmol) en EA (10 mi) se agregó HCl/EA (8 mi) a 0°C. La solución se agitó a 25°C por 1 hora con monitoreo de TLC. Se formó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA para dar 31-10 (500 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 211.1 [M + H]+ A una solución de 31-11 (130 mg, 0.48 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) y DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 31-10 (100 mg, 0.48 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 8 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (30 mi x 2), y extrajo con EA (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el compuesto 3102 (60 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 466.1[M + H]+.
EJEMPLO 31-4 Preparación del Compuesto 3103 3103 Una mezcla de 31-9 (1.0 g, 3.2 mmol), K2CO3 (1.7 g, 12 mmol) y CH3I (2.3 g, 16 mmol) en DMF en un tubo sellado se agitó a 70°C por 8 horas. La mezcla se diluyó con EA. La capa orgánica se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 31-12 (800 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 325.1[M + H]+.
A una solución de 31-12 (800 mg, 2.4 mmol) en EA (10 mi) se agregó HCl/EA (8 mi) a 0°C. La solución se agitó a 25°C por 1 hora con monitoreo de TLC. Se formó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EA para dar 31-13 (400 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 225.1[M + H]+ A una solución de 31-11 (100 mg, 0.37 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) y DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 31-13 (80 mg, 0.38 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 8 horas a esta temperatura y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (30 mi x 2), y extrajo con EA (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el compuesto 3103 (120 mg) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z = 480.1[M + H]+.
EJEMPLO 32-1 Preparación del Compuesto 3200 A una solución de 32-1 (196 mg, 1.0 mmol), 1,4-dibromobutane-2, 3-diona (241mg, 1.0 mmol) en DCM (3 mi) se agregó AgOTf (255mg, 1.0 mmol). La reacción se llevó a cabo a 80°C bajo irradiación por microondas por 15 minutos. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA) para dar 32-2 (270 mg, 80%). +ESI-MS: m/z 339.9 [M +H]+.
A una solución de 32-2 (340 mg, 1.0 mmol) en MeOH (lOmL) se agregó NaBH4 (380 mg, 10 mmol) en porciones hasta que se consumieron los materiales iniciales. Se removieron los volátiles bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc=2:l) para dar 32-3 (340 mg, 99%). +ESI-MS: m/z 341.9 [M +H]+.
El compuesto 32-3 se disolvió en EtOH/NH4OH(10 ml/10 mi). Después de sellar en autoclave, la mezcla se agitó a 90°C por 10 h., y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a baja presión para dar 32-4. +ESI-S: m/z 279.0 [M +H]+.
El ácido de carboxilo (90 mg, 0.5 mmol), amina (140 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (1 mmol) se disolvieron en DMF (15 mi), y se agregó HATU (380 mg, 1 mmol) a la solución. Después de 15-30 minutos, se agregó solución de NaCl saturado (100 mi). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los orgánicos combinados se enjuagaron con 2N de HCl y 5% de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró a baja presión para dar el producto crudo. El crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1/1) como el eluido para dar 32-5 (100 mg, 48%).
+ESI-MS: m/z 442.9 [M +H]+.
A una solución de 32-5 (88 mg, 0.2 mmol) en CH2Cl2 (10 mi) se agregó DMP (170 mg, 0.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. Después de su elaboración, la solución se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA) para dar el compuesto 3200 (62 mg, 70%). +ESI-MS: m/z 441. 0 [M +H] EJEMPLO 32-2 Preparación del Compuesto 3201 .
Una solución de 32-6 (2.59 g, 0.01 mol) en NH3/MeOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se removió por el evaporador giratorio. El residuo, 32-7, se utilizó en la siguiente etapa.
Una mezcla de 32-7 (2.44 g, 0.01 mol) 32-8 (2.73 g, 0.01 mol) y AgSbF6 (5.14 g, 0.015 mol) en DME (20 mi) se agitó por 2 horas a 120°C bajo irradiación por microondas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró por el evaporador giratorio para dar 32-9 crudo (5 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 32-9 (5 g) en EtOAc (10 mi) se agregó HCl-EtOAc (30 mi). La solución se agitó por 10 horas. El solvente se concentró por el evaporador giratorio. El producto se purificó por HPLC prep para dar 32-10 (250 mg).
ESI-MS: m/z 278.8 [M+H]+.
A una solución de 32-10 (145 mg, 0.8 mmol) en DMF (10 mi) se agregó HATU (343 mg, 0.9 mmol), DIEA (155 mg, 1.2 mmol), y se agitó por 5 minutos. Se agregó ácido 3,4-dimetoxibenzóico (250 mg, 0.8 mmol) y la mezcla se agitó por 5 horas. Se vertió agua (100 mi) en la solución, y se precipitó un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de sílice (PE:EA=1:1) para dar 32-11 (158 mg, 45%). ESI-MS: m/z 442.9 [M+H]+.
A una solución de 32-11 (158 mg, 0.35 mmol) en DCM seco (5 mi) se agregó DMP (300 mg, 0.7 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó por 1 hora (monitoreó por TLC). El producto se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 3201 (15 mg, 10% de rendimiento) . +ESI -MS : m/z 440 .9 [M+H] + .
EJEMPLO 33-1 Preparación del Compuesto 3300 3300 A una solución de 33-1 (2 g, 11 mmol) en THF (20 mi) y MeOH (2 mi) se agregó NaBH4 (386 mg, 11.2mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó por 30 minutos (monitoreó por TLC). La reacción se extinguió por adición de ¾0 y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 33-2 (1.5 g, 75%).
A una solución de 33-2 (1.09 g, 6 mmol) en DCM (10 mi) se agregó PBr3 (2 mi), y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se extinguió con agua y extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 33-3 (0.5 g, 34%) A una solución de 33-3 (490 mg, 2 mol) en THF (5 mi) se agregó NaH (96 mg, 4 mmol) a 0°C. La solución se agitó por 30 minutos a 0°C. Se agregó el compuesto 33-4 (294 mg, 2 mmol)(preparado de acuerdo a Hunt et al., Org. Lefcfc. (2009) 11(22):5210-5213, que se incorpora en la presente para referencia para el propósito limitado de preparar 33-4). La solución se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enjuagó con H2O y se diluyó con EA. La solución se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 33-5 crudo (400 mg, 64.0%).
Una solución de 33-5 (311 mg, 1 mmol) en EA (2 mi) se agregó EA/HCl (2 mi). La solución se agitó por 30 minutos. El sólido se recolectó para dar 33-6 (247 mg, 100%).
A una solución de 33-7 (100 mg, 0.37 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol) y DIPEA (117 mg, 0.909 mmol) en DMF anhidro (1 mi) se agregó 33-6 (100 mg 0.404 mmol) a 25°C. La solución se agitó por 10 horas a esta temperatura, diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso (40 mi x 2), y extrajo con EA (20 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar compuesto 3300 (20 rng, 11.7%). +ESI-MS: m/z 463.1 [M +H]+.
EJEMPLO 33-2 Preparación del Compuesto 3302 3302 A una solución de 33-13 (190 mg, 0.30mmol) en THF (5 ml) se agregó NaBH4 (20 mg, 0.6 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó MeOH (lmL), y la mezcla se agitó a 20°C por 1 hora. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE) para proporcionar 33-14 (190 mg, 99%).
A una solución de 33-14 (190 mg, 0.3 mmol) en DCM (3 mi) se agregó TFA (0.5mL) y H2O2 (0.2 ml, 30%, 2eq), y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturado, y extrajo con DCM (lOmL x 3). La solución se concentró para dar 33-15 crudo (200 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. +ESI-MS: m/z 625.0 [M +H]+.
A una solución de 33-15 (200 mg, 0.3 mmol) en CH2Cl2 (5 mi) se agregó DMP (170 mg, 0.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. Después de su elaboración, se obtuvo 33-16 y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 33-16 (200 mg, 0.3 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó una gota de HCl concentrado (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. La elaboración y concentración del residuo proporcionó el compuesto 3302. La purificación por HPLC prep dio el compuesto 3302 (13 mg, 7%). +ESI-MS: m/z 526. 9 [M +H]+.
A una solución agitada de N-(2-(4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metoxipirimidin-2-il)-2-hidroxietil)-3,4-dimetoxibenzamida (96 mg, 0.2 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DMP (170 mg, 0.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mi), y enjuagó con solución de Na2S2O3 saturado y solución de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA) para dar el compuesto 3401 (74 mg, 80%). +ESI-MS: m/z 482.9 [M +H]+. 3500 El compuesto 3500 se preparó utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico de metilo y 2,3-difluorobenzaldehído, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 200. El compuesto 3500 se obtuvo como un sólido blanco (168.9mg, 35.2%). +ESI-MS:m/z 456.1[M +H]+. 350 El compuesto 3501 se preparó utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico de metilo y 2,3-difluorobenzaldehído, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 200. El compuesto 3501 se obtuvo como un sólido blanco (76.4 mg, 14.9%). +ESI-MS:m/z 456 .0[M +H]+.
EJEMPLO 34-1 Preparación del Compuesto 3800 A una solución de 38-1 (3 g, 14 mmol) y el ácido borónico (2.5 g, 14 ramol) en dioxano/H2O (30 mi/5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (1.02 g,1.4 mmol) y Cs2CO3 (6.8 g, 21 mmol). El sistema se desgasificó y después se cargó con nitrógeno por 3 veces. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C en un baño de aceite por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA y separó de la capa de agua. La solución EA se enjuagó por salmuera, secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 38-2 (2 g, 47.9%).
A una solución de 38-2 (2 g, 6.7 mmol) en MeOH/DCM (20 ml/20 mi) se agregó NaBH4 (510 mg, 13.4 mmol) lentamente a 0°C. La solución se agitó por 10 minutos y calentó a 50°C y se agitó por 2 horas. La solución se extinguió con H20 y extrajo con EA. La solución se concentró para dar 38-3 crudo (1.81 g, 100%).
A una solución de 38-3 (1.81 g, 6.7 mmol) en DMF se agregó imidazol (1.36 g, 1.34 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó TBSCl (201 mg, 1.34 mmol). La solución se agitó por 18 horas. La solución se enjuagó con agua y extrajo con EA. La fase orgánica se concentró para dar 38-4 (1.8 g, 70.0%). ESI-LCMS: m/z = 385.9 [M + H]+.
El compuesto 38-10 se preparó utilizando 38-4, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación de 1200. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3), d = 8.00 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (br, 1 H) 6.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 3.71-3.85 (m, 5 H) 1.09 (br, 1 H), 0.83 (s, 10 H) 0.46-0.56 (m, 2 H), 0.19-0.30 (m, 2 H), 0.00 (S, 7 H).
A una solución de 38-10 (100 mg, 0.163 mmol) en dioxano (2 mi) se agregó HCl concentrado (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 30 minutos. La solución se extinguió por solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo por EA. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep (FA) para dar el compuesto 3800 (30 mg, 37.0%) como un sólido blanco. +ESI-MS: m/z 498.9 [M +H]+.
EJEMPLO 35-1 Preparación del Compuesto 3900 Un matraz de fondo redondo se cargó con 39-1 (1.45 g, 10.0 mmol) en THF (20 mi). Se agregó l-cloro-2-isocianatoetano (1.2 g, 11 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó NaH (400 mg, 10 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. La reacción se extinguió con MeOH, y se diluyó con EA (50 mi). La solución se enjuagó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía para dar 39-2 (1.04 g, 50%). +ESI-MS: m/z 214.9 [M +H]+ Un matraz de fondo redondo se cargó con 39-2 (214 mg, 1.0 mmol), anhídrido 2-cloroacético (340 mg, 2eq) en PhMe (20 mi). La mezcla se agitó a 120°C por 3 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE:EA=5:1) para dar 39-3 (260 mg, 90%). +ESI-MS: m/z 291.1 [M +H]+.
El compuesto 3900 se preparó utilizando 39-3, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 2800. +ESI-MS: :m/z 465.8 [M +H]+.
EJEMPLO 35-2 Preparación del Compuesto 3901 3901 El compuesto 39-7 se preparó utilizando 2-cloro-4-yodo-3-(metoximetoxi)piridina, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación de 1200.
A una solución de 39-7 crudo (150mg, 0.226 mmol) en DCM (20 mi) se agregó TFA (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se enjuagó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por HPLC prep para generar el compuesto 3901 (29 mg, 8.7%). +ESI-MS: m/z 496.9 [M +H]+.
El compuesto 3903 se preparó utilizando 2-amino-1-(6-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)etanol, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1310. +ESI-MS::m/z 569.9 [M +H]+.
El compuesto 4002 se preparó utilizando N-(2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metoxi-4-(2-((4-metoxibenzil)oxi)etoxi)benzamida y 7-fluoro-2-metil-3- (4,4,5,5-e rametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-indol, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 1300. +ESI-MS:m/z 508.3 [M +H]+. 0 4100 El compuesto 4100 se preparó utilizando ácido 3,4- dimetoxibenzóico y benzo[b]tiofen-3-amina, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 200. El compuesto 4100 se obtuvo como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]+.
EJEMPLO 36-1 Preparación del Compuesto 4101 A una solución de 41-1 (3.0 g,16.5 mmol) en DCM (50 mi) se agregó HATU (9.4 g, 24.7 mmol) y DIPEA(8.4 g, 65.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se trató con (2-aminoetil)carbamato de ter-butilo (4.0 g, 24.7 mmol). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se enjuagó con agua y la capa orgánica se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA=50:1 a 10:1) para proporcionar 41-2 como un sólido blanco (3.2g, 60.3%). +ESI-LCMS: m/z = 324.9 [M + H]+.
El compuesto 41-2 (3.2 g, 9.7 mmol) se disolvió en HCl/EtOAc (6.0 M, 60 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en agua, basificó con Na2CO3 saturado, extrajo con EA y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: PE:EA=20:1 a 2:1) para dar 41-3 como un sólido blanco (1.9g, 87%). +ESI-LCMS: m/z = 224.9 [M + H]+.
A una solución de 41-3 (450 mg, 2.00 mmol) y benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído (350 mg, 1.85 mmol) en C1CH2CH2C1 (10 mi) se agregó NaBH4 (150mg, 3.95mmol), y la mezcla se agitó a 50°C por 15 horas. La reacción se extinguió con agua (10 mi). La capa orgánica se separó, enjuagó con NH4C1 saturado, y se secó sobre Na2SO4. El solvente orgánico se concentró a baja presión. El residuo se purificó finalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: PE:EA=20:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto 4101 como un sólido blanco (236 mg, 29.8%). ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]+. 0 4102 H El compuesto 4102 (30 mg, 2.6%) se preparó utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico y 1-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación de 200. El compuesto 4102 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 436. [M +MeCN]+.
EJEMPLO 36-2 Preparación del Compuesto 4103 A una solución de 41-4 (6 g, 37 mmol) en MeOH (25 mi) y H2O (250 MI) se agregó KMn04 (23 g, 145 mmol). La mezcla se agitó a 80°C por 13 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró, y acidificó a pH = 3.0 con 2N de solución de HCl . El precipitado se recolectó por filtración y enjuagó con H20 para dar 41-5. ESI-LCMS: m/z = 178.9 [M + H]+.
Una mezcla de 41-5 (1.5 g, 8.4 mmol) y S0Cl2 (5 g, 42 mmol) se sometió a reflujo por 4 horas. S0C12en exceso se removió bajo presión reducida y el residuo se concentró para dar 41-6 crudo, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 41-6 (1.5 g, 7.6 mmol) en dioxano (3 mi) se agregó una mezcla 2-hidrazinil-2-oxoacetamida (0.79 g, 7.6 mmol) y NaHCO3 (0.64 g, 7.6mmol) en dioxano (30 mi) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo por 4 horas, y se filtró en caliente. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 41-7 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. ESI-LCMS: m/z = 263.9 [M + H]+.
Una suspensión de 41-7 en P0Cl3 (20 mi) se calentó a 100°C por 3 horas. P0C13se evaporó al vacío. La mezcla se diluyó con EA (50 mi), y neutralizó con una solución de NaHC03 saturado enfriada con hielo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 41-8 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. ESI-LCMS: m/z = 227.8 [M + H]+.
Una mezcla de 41-8 (220 mg, 0.97 mmol), HCl concentrado (3 mi) y Pd/C (100 mg) en EtOH (15 mi) se agitó bajo hidrógeno (15 psi) por 13 horas. La mezcla se filtró sobre un cojinete de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó por DCM y agua. La fase acuosa se basificó por NaOH acuoso (5 N), y extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a baja presión para dar 41-9 crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (24 mg, 0.13 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol) y DIPEA (45 mg, 0.35 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó 41-9 (30 mg, 0.13 mmol). La solución se agitó por 10 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con 1.0N de solución de NaHCO3 acuoso. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 4103 (15 mg, 30%). ESI-LCMS: m/z = 396.0 [M + H]+. 4104 El compuesto 4104 (4 mg, 2.1%) se preparó utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico, (3-nitro-fenil)-hidrazina fenil-acetaldehído, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 200. El compuesto 4104 se obtuvo como un sólido blanco. +ESI-MS:m/z 430.2[M +H]+.
EJEMPLO 36-3 Preparación del Compuesto 4105 A una solución agitada de etiniltrimetilsilano (667 mg, 6.79 eq) en DMF (5 mi) se agregó hidruro de sodio (296 mg, 7.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído (41-10, l.Og, 6.17 mmol) se agregó porción a porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por más de 2 horas., y después se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con EA, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por gel de sílice (PE/EA=5/1) para dar 41-11 (600 mg, 37%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz), d = 7.87-7.3 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 0.22 (s, 9H).
A una solución de 41-11 (0.6 g, 2.3 mmol) en DCM se agregó PCC (993 mg, 4.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por más de 4 horas. La reacción se extinguió con solución de NH4C1 saturado. La solución se extrajo con DCM, y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por gel de sílice (PE/EA=8/l) para dar 41-12 (200 mg, 34%). 1H-N]V1R (CDCl3, 400MHz), d = 8.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J=3.6 Hz, 1H), 0.32 (s, 9H).
A una solución de 41-12 (O.lg, 0.387 mmol) en EtOH (5 mi) se agregó N- (2-hidrazinil-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida (98 mg, 0.387 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por más de 6 horas. La mezcla después se calentó lentamente a 70°C por 2 horas. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 4105 (20 mg, 10%). +ESI-MS:m/z 494.2[M +H]+.
EJEMPLO 37-1 Preparación del Compuesto 4200A Una mezcla de 42-1 (6.00 g, 19.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (133 mg, 0.19 mmol) y tributil(1-etoxiethenil)estannano (6.0 mi, 17.7 mmol) en 1,4-dioxano (55 mi) se desgasificó y calentó a 90°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc. La porción orgánica se enjuagó dos veces con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 85:15) proporcionó 42-2 como un sólido amarillo pálido (2.36 g, 54%).
NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.56 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.53 Hz, 1 H).
Una mezcla de 42-2 (2.36 g, 10.3 mmol), ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (2.70 g, 15.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500 mg, 0.721 mmol) y Na2CO3 acuoso (2M de solución, 12.9 mi, 25.7 mmol) en DCE (30 mi) se desgasificó y calentó a 85°C. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de un cojinete de celite. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 a 80:20) dio 42-3 como un sólido blanco (1.70 g, 60%). CH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.65 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.55 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.96- 8.08 (m, 2 H) 8.16 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).
Br2 (500 uL, 10.0 mmol) se agregó a una mezcla de 42-3 (1.70 g, 6.1 mmol) en 30% de HBr-ácido acético (6.6 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, después se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas. La mezcla se vertió en solución de NaHCO3 acuoso saturado fría. La porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y filtraron. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (ciclohexano-DCM, 75:25 a 60:40) proporcionó 42-4 como un sólido blanco (935 mg, 43%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.99 (s, 3 H) 5.08 (s, 2 H) 7.55 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.77- 7.81 (m, 1 H) 8.03- 8.11 (m, 2 H) 8.21 (dd, .7=7.40, 2.13 Hz, 1 H).
NaBH4 (109 mg, 2.86 mmol) se agregó a una solución de 42-4 (930 mg, 2.60 mmol) en MeOH (20 mi), que se ha pre-enfriado a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó 1M de solución de HCl acuoso y la porción metanólica se removió bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, secaron (Na2S04), filtraron y se concentraron bajo presión reducida. 42-5 crudo (887 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.74 (dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.83- 3.93 (m, 4 H) 4.81- 4.93 (m, 1 H) 5.96 (d, J=5.2 HZ, 1 H) 7.44- 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).
Una mezcla de 42-5 (870 mg) en 7M de NH3-MeOH (28 mi) se agitó a temperatura ambiente por 36 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase reversa (agua-CH3CN, 80:20 a 60:40) para proporcionar 42-6 como un sólido blanco (472 mg, 61% por dos etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.03 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J=12.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.79- 4.92 (m, 1 H), 6.20 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.46- 7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84- 7.84 (m, 1 H), 7.90 (br. s., 2 H), 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H).
Una mezcla de 42-6 (50.0 mg, 0.168 mmol), EDC (48.0 mg, 0.252 mmol), HOBT (34.0 mg, 0.252 mmol), TEA (50 uL, 0.336 mmol) y ácido (0.201 mmol) en DCM (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se enjuagó con 1M de solución de HCl acuoso, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto 42-7 se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Periodinano Dess-Martin (0.252 mmol) se agregó a una solución de 42-7 en DCM (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 1:1 de solución de NaHCO3 acuoso saturado-solución de Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se separaron las capas. La porción orgánica se enjuagó con agua, secó (Na2SO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó el compuesto 4200A. 4201 O El compuesto 4201 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintetica, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200A. El compuesto 4201 se obtuvo como un sólido blancuzco (10% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z 481.15 [M+H]+.
El compuesto 4202 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 5-metil-l,2-oxazol-3-carboxílico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200A. El compuesto 4202 se obtuvo como un sólido blanco (31% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 404.10 [M+H]+.
El compuesto 4203 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 2-metoxipiridina-4-carboxílico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200?. El compuesto 4203 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (14% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 430.21 [M+H]+.
El compuesto 4204 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 2-metilpiridina-4-carboxílico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200A. El compuesto 4204 se obtuvo como un sólido blancuzco (24% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 414.10 [M+H]+.
El compuesto 4205 se preparó al acoplar 42-6 con ácido pirimidina-4-carboxílico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200A. El compuesto 4205 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (25% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 401.15 [M+H]+.
El compuesto 4206 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 4-(trifluorometil)benzoico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200?. El compuesto 4206 se obtuvo como un sólido blancuzco (48% por dos etapas) . UPLC/MS (ES+) , m/z : 467 . 18 [M+H] + . 4207 o El compuesto 4207 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 4-metoxibenzóico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200?. El compuesto 4207 se obtuvo como un sólido blanco (61% por dos etapas). UPLC/MS (ES+) , m/z : 429 .22 [M+H] 4208 v 9 El compuesto 4208 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200?. El compuesto 4208 se obtuvo como un sólido blanco (70% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 474.20 [M+H]+.
El compuesto 4209 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 3,5-dicloro-4-metoxibenzóico seguido por oxidación de DMP, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200A. El compuesto 4209 se obtuvo como un sólido blanco (52% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 497.09 [M+H]+.
El compuesto 4210 se preparó al acoplar 42-6 con ácido 5-fluoropiridina-3-carboxílico seguido por oxidación de D P, y al seguir una vía sintética, que sigue de cerca aquella descrita para la preparación del compuesto 4200?. El compuesto 4210 se obtuvo como un sólido blanco (31% por dos etapas). UPLC/MS(ES+), m/z: 418.16 [M+H]+.
EJEMPLO 37-2 Preparación del Compuesto 4212 4212 A una solución de metil 3-metoxi-4-yodobenzoato (250 mg, 0.85 mmol) en tolueno (2 mi) se agregó pirrolidinona (150 mg, 1.7 mmol), fosfato de potasio (0.55 g, 2.2 mmol), xantphos (25 mg, 0.43 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (40 mg, 0.43 mmol). La mezcla se calentó a 110°C por 3 horas. La mezcla se diluyó después con EA. La fase orgánica se enjuagó con agua, 1N de HCl, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 42-15 (0.178 g, 83%).
LC/MS: [M+H] 478.10.
A una solución de 42-15 (0.178 g, 0.72 mmol) en metanol (6 mi) se agregó NaOH (2.0 M, 2.0 mi) a 25°C. La solución se agitó por 15 horas, acidificó con 2N de HCl y extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro para dar 42-16 (0.152 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).
A una solución de 42-16 (0.152 g, 0.65 mmol), 42-17 (0.19 g, 0.65 mmol), HATU (0.37 g, 0.97 mmol) en DMF (1 mi) se agregó DIEA (0.23 mi, 1.3 mmol). La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se enjuagó con agua, 1N de HC1, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar 42-18 (0.172 g, 51%). LC/MS: [M+H] 478.10.
Periodinano Dess-Martin (220 mg, 0.50 mmol) se agregó a una solución de 42-18 (172 mg, 0.34 mmol) en CH2CI2, y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y enjuagó con Na2C03 saturado, y salmuera, secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/hexano) para dar el compuesto 4212 (77 mg, 45%) como sólido blanco. LC/MS: [M+H] 512.10.
EJEMPLO 37-3 Preparación del Compuesto 4216 A una mezcla de 42-22 (200 mg, 0.275 mmol) en THF (5 mi), se agregó 42-23 (41.2 mg, 0.42 mmol), Et3N (110.46 mg, 1.09 mmol), Cul (1.04 mg, 0.0055 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.34 mg, 0.0055 mol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se enjuagó con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 42-24 (130 mg, 66.9%). +ESI-MS:m/z: 699.2 [M +H]+.
A una solución de 42-24 (110 mg, 0.158 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DMP (135 mg, 0.315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se enjuagó después con agua y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, concentró al vacío para dar el residuo deseado, que se purificó por cromatografía en columna para dar el 42-25 deseado como un sólido blanco (100 mg, 90.8%). +ESI-MS:m/z: 670.2 [M +H]+.
A una solución de 42-25 (140 mg, 0.20 mmol) en MeOH/THF (1:1, 4 mi) se agregó KF (13.99 mg, 0.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para dar 42-26 como un sólido blanco (120 mg, 96.0%).+ESI-MS:m/z : 625.1 [M +H]+.
A una solución de 42-26 (110 mg, 0.18 mmol) en DCM (3 mi) se agregó TFA (3 mi), y se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se diluyó con EA, y enjuagó con solución de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a baja presión para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 4216 (9.3 mg, 10.2%). +ESI-MS:m/z: 504.9 [M +H]\ Las síntesis anteriores son ejemplificativas y pueden utilizarse como un punto inicial para preparar un número de compuestos adicionales. Los compuestos adicionales de la Fórmula (I) y Formula (II) se muestran en la Tabla 1. Estos compuestos pueden prepararse en varias maneras, incluyendo aquellos esquemas sintéticos mostrados y descritos en la presente. Aquellos expertos en la material serán capaces de reconocer las modificaciones de las síntesis descritas y concebir vías con base a las descripciones en la presente; todas de tales modificaciones y vías alternas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla i 4309 4306 4307 4314 EJEMPLO ? Ensayo Antlviral RSV Se realizaron los ensayos de reducción CPE como se describe por Sidwell y Huffman et al., Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797-801 con ligeras modificaciones. Las células HEp-2 (ATCC#, CCL-23) se colocaron a una densidad de 1,500 células/30 ml/cavidad en la(s) placa(s) celular(es) de 384 cavidades (Corning#3701) un día antes del ensayo. Los compuestos se agregaron en placas celulares de 384 cavidades por el sistema Ensamblador de Placas Labcyte POD 810. Cada uno de los compuestos de prueba se proporcionó para duplicar cavidades de una placa celular de 384 cavidades a concentraciones finales partiendo de 100 mM o 1 mM utilizando 1/3 de diluciones paso a paso para 9 puntos. Descongelar rápidamente la reserva de cepa larga (ATCC#VR-26) del Virus Sincitial Respiratorio (RSV) en un baño de agua a 37°C. Colocar en hielo hasta que esté lista para utilizar. Los virus se diluyen a la concentración de 100 TCID50/30 ml con medio y 30 ml de RSV diluido se agregaron en cavidades relacionadas de placas celulares de 384 cavidades. Para cada placa, se apartan dieciséis cavidades como controles de células (CC) no tratadas, no infectadas y nueve cavidades por placa de prueba reciben virus solamente como un control para la réplica del virus (VC). La concentración de DMSO final de todas las cavidades es 1%. Colocar las placas a 37°C, 5% de CO2 por 5 días.
Después de 5 días de incubación, observar CPE de las células en todas las cavidades. Los controles de células deben ser naturales y no tienen fusión celular; las células en las cavidades de control del virus deberían mostrar señales de citopatología del virus (formación de célula gigante, sincitia). Seis ml de reactivo de kit-8 para conteo celular (CCK-8, Dojindo Molecular Technologies Inc., CK04-20) se agregaron a cada cavidad, lo que permite que los ensayos colorimétricos determinen el número de células viables a través de la detección de actividad de dehidrogenasa. Después de incubación de 3-4 horas, la absorbencia de cada cavidad se mide con un lector de placa espectrofotométrico a 450 nm de longitud de onda, utilizando un filtro de 630 nm como antecedente de acuerdo a la instrucción del fabricante. El 50% de concentración efectiva (EC50) se calcula al utilizar el análisis de regresión, con base a O.D. promedio en cada concentración de compuesto.
Los compuestos de la Fórmula (I) y Formula (II) están activos en el ensayo contra el virus RSV como se demuestra en las Tablas 2 y 3. La Tabla 2 incluye los compuestos con un valor EC50 que es menor a 1 mM. La Tabla 3 incluye los compuestos con un valor EC50 que es igual a o más alto que 1 mM y menor a 50 mM. Otros compuestos probados descritos en la presente tuvieron un valor EC50 de 50 mM o mayor.
Tabla 2 Tabla 3 EJEMPLO B Determinación de Citotoxicidad Para determinar la citotoxicidad del compuesto, en paralelo, cada uno de los compuestos se aplica para duplicar las cavidades en una placa celular de 384 cavidades a concentraciones finales seriales partiendo de 100 mM utilizando 1/2 diluciones paso a paso para 7 puntos sin adición de virus. Incubar las células a 37°C, 5% de CO2 por 5 días. Agregar 6 ml de CCK-8 en cada cavidad e incubar en un incubadora de C02 a 37°C por 3-4 horas. Leer las placas para obtener las densidades ópticas que se están utilizando para calcular 50% de concentración de citotoxicidad (CC50).
Los compuestos de la Fórmula (I) y Formula (II) no son citotóxicos como se muestra en las Tablas 4 y 5. La Tabla 4 incluye los compuestos con un valor CC50 que es mayor a 100 mM. La Tabla 5 incluye los compuestos con un valor CC50 que es igual a o menor a 100 mM y mayor a 10 m . Otros compuestos probados descritos en la presente tuvieron un valor CC50 menor a 10 mM. Tabla 4 Tabla 5 Además, aunque lo anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplos para propósitos de claridad y entendimiento, se entenderá por aquellos expertos en la materia que pueden hacerse numerosas y varias modificaciones sin apartarse del espíritu de la presente descripción. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas descritas en la presente solamente son ilustrativas y no se proponen limitar el alcance de la presente descripción, pero preferentemente también cubren toda la modificación y alternativas que vienen con el alcance verdadero y espíritu de la invención.

Claims (156)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: (I) en donde: A se selecciona del grupo que consiste de un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci_2) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; W es 0 S C=0, C=S, NR 3-a3 s=o S(=0)2 O C(Rlal)(Rla2)—; V es N o CH; E es C o N; siempre que cuando E es N, entonces R2al está ausente; Z se selecciona del grupo que consiste de Y se selecciona del grupo que consiste de un acilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; - entre X2 y X3 representa un enlace sencillo o doble entre X2 y X3; en donde cuando - es un enlace doble, entonces X1 es NR3al o CR3a2R6, X2 es N (nitrógeno) o CR7al, y X3 es N (nitrógeno) o CR4; y cuando - es un enlace sencillo, entonces X1 es NR3al o CR3a2R6, X2 es 0, NR7, C(=0) o C(R7a2)(R7a3), y X3 es NR4, C(=0), CR4R8 o CH2CH2C(=0); o X1, X2 y X3 son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico seleccionado del grupo que consiste de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno, con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados; L1 es -C (R17) 2- , -C (R18) 2C (R18al) 2- , -C (R18a2 ) =C (R18a3 ) - o -C (R19) 2N (R19al) - ; L·2 es -C (R20) 2- , -N (R21) - , S , O O ; cada L3 es independientemente -C (R22) 2- , C(R23)2C(R23al)2- O -C(R23a2)=C(R23a3)-; siempre que cuando L1 sea -C(R19)2N(R19al)-, entonces L2 es -C(R20)2-; R1 es hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; Rlal y Rla2 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o un alquilo C1-4 no sustituido; R2 y R2al se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido y un heterocielil(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido; o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido, R2al se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterocielil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; R3al, R3a2 y R3a3 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, halo(alquilo Ci-8), un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido y ciano; R6, R7, y R7al son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_4 no sustituido; R7a2y R7a3 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido; R13 , R14 , R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo 01-4 no sustituido; o R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, y R15y R16, se toman cada uno independientemente para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R17, cada R18, cada R18al, R18a2, R18a3, cada R19, R19al, cada R20, R21, cada R22, cada R23, cada R23al, R23a2 y R23a3 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; siempre que cuando X1 sea NR3al, X2^^X3 es N=CR4, Y es un indolil opcionalmente sustituido, entonces R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, un alquilo C2.6 opcionalmente sustituido, un acilalquilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi(alquilo) opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C26 opcionalmente sustituido, haloalquilo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y siempre que cuando X1 sea NR3al, X2^^X3 es N=CR4 , Y es , entonces R4 se selecciona del grupo que consiste de ciano, halo(alquilo Ci-8), un acilalquilo opcionalmente sustituido, un alquilo C1_8 opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi(alquilo) opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde - entre X2 y X3 es un enlace doble, X2 es N (nitrógeno) o CR7al, y X3 es N (nitrógeno) o CR4.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde - entre X2 y X3 es un enlace sencillo, X2 es 0, NR7, C (=0) o C (R7a2 ) (R7a3) , y X3 es NR4 , C (=0) o CR4R8.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X1, X2 y X3 son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono- cíclico seleccionado del grupo que consiste de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es O (oxígeno) o S (azufre).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es C=0.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es C=S.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es NR3a3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es S=0 o S(=0)2-
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es -C(Rlal)(Rla2)-.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde tanto Rlalcomo Rla2 son hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde al menos uno de Rlaly Rla2 es hidrógeno y el otro de Rlay Rla2 es hidroxi o un alquilo Ci-4 no sustituido.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde V es N.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde V es C.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R1 es hidrógeno.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R1 es un alquilo Ci no sustituido.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde E es C.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde tanto R2 como R2al son hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es hidrógeno y R2al es un alquilo Ci-4 no sustituido.
20. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es hidrógeno y R2al es un alquilo C1-4 sustituido.
21. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es hidrógeno y R2al es un aril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido o un heterocielil(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es hidrógeno y R2al es un alcoxialquilo, un aminoalquilo o un hidroxialquilo.
23. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es hidrógeno y R2a1 es hidroxi.
24. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R2al es hidrógeno, y R1 y R2 se unen juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un heterocielilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde E es N, siempre que R2al esté ausente.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde E-R2 es NH.
27. El compuesto de la reivindicación 25, en donde E R2 es NR2, en donde R2 es hidroxi, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o un aril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (la): (la)
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde entre X2 y X3 representa un enlace doble y
30. El compuesto de la reivindicación 28, en donde W es C(=0), V es N (nitrógeno) y E es C (carbono).
31. El compuesto de la reivindicación 28, en donde X1, X2 y X3 son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo mono-cíclico seleccionado del grupo que consiste de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados.
32. El compuesto de la reivindicación 28, en donde entre X2 y X3 es un enlace doble, X1 es NR3al, X2 es N, y X3 es CR4.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R4 es hidrógeno o un alquilo Ci-6 no sustituido.
34. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R4 es ciano, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6 no sustituido, un cicloalquilo C3-6(alquilo Ci-4) no sustituido, un hidroxi (alquilo Ci-4), un alcoxialquilo Ci-4 no sustituido, un halo (alquilo Ci-4), un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
35. El compuesto de la reivindicación 28, en donde entre X2 y X3 es un enlace sencillo, X1 es NR3al, X2 es O, NR7, C(=0) o C(R7a2)(R7a3), y X3 es NR4, C(=0), CR4R8 o CH2CH2C(=0).
36. El compuesto de la reivindicación 28, en donde entre X2 y X3 representa un enlace sencillo y
37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (Ib): ,
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (Ic): en donde: la línea curva punteada entre X1 y X3 indica un anillo mono-cíclico seleccionado del grupo que consiste de un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido y un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido al unir X1 y X3 juntos; en donde X1, X2 y X3 son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), O (oxígeno) o C(=0); y siempre que al menos uno de X1, X2 y X3 comprenda un átomo de nitrógeno; con la condición que las valencias de X1, X2 y X3 se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido; y X1, X2 y X3 sean no cargados.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en donde el anillo es un heteroarilo mono-cíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo mono-cíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido.
40. El compuesto de la reivindicación 38, en donde el anillo es un heteroarilo mono-cíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo mono-cíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.
41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-40, en donde X1 es C, X2 es N y X3 es C.
42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-40, en donde el anillo o sistema de anillo se selecciona del grupo que consiste de: gg opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un ? opcinalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un ; opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido; en donde Ra4 y Ra5 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-6 no sustituido.
43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-40, en donde el anillo o sistema de anillo se selecciona del grupo que consiste de: opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, un opcionalmente opcionalmente sustituido; en donde RSal, R 2y R6a3 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_6 no sustituido.
44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (Id): en donde: R9a, R10a y Rlla se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, halo(alquilo Ci-8), haloalquilo y un C-carboxi opcionalmente sustituido.
45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (le):
46 . El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al, X2 es NR7, y X3 es CR4R8.
47 . El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al, X2 es CR7a2R7a3, y X3 es CR4R8.
48 . El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al, X2 es O, y X3 es CR4R8.
49 . El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al, X2 es NR7, y X3 es C(=0).
50 . El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al , X2 es C(=0), y X3 es NR4.
51. El compuesto de la reivindicación 45, en donde X1 es NR3al, X2 es CR7a2R7a3, y X3 es C(=0).
52 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (If): en donde : W es 0 (oxígeno) , S (azufre) , NR 3a3 , S=0, S(=0)2 o -C(R1al)(Rla2)-, y V es N o CH2.
53. El compuesto de la reivindicación 37 o la reivindicación 52, en donde R3al es hidrógeno.
54. El compuesto de la reivindicación 37 o la reivindicación 52, en donde R3al es alquilo C1-4no sustituido.
55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 o 52-54, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2_8 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-e(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heterociclil(alquilo CI_G) opcionalmente sustituido, halo(alquilo Ci-8), un hidroxialquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido y ciano.
56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula (Ig), un compuesto de la Fórmula (Ih), un compuesto de la Fórmula (Ii) y un compuesto de la Fórmula (Ij):
57. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde A es un arilo opcionalmente sustituido.
58. El compuesto de la reivindicación 57, en donde A es un fenilo opcionalmente sustituido.
59. El compuesto de la reivindicación 58, en donde A es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un alquilo Ci_4 no sustituido, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono- sustituido, amina di-sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterociclilo mono-cíclico y aminoalquilo.
60. El compuesto de la reivindicación 58, en donde A es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenoxi, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N-etil-amino, amino, alquiltio, fenilo, imidazol, morfolinilo, pirazol, pirrolidinilo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinona, pirimidina, pirazina, 1,2,4-oxadiazol, -(CH2)i-2-NH (CH3), o (CH2) 2-NH2, -0(CH2)2-NH(CH3) , -0(CH2)2-N(CH3) , -O- (CH2)2-4OH, - O (CH2) 2OCH3 , -O (CH2) 1-2-morf olinilo, -O (CH2) i-2- triazol , -0(CH2) -2-itnidazol, 0 O^, ss ^ N*H*22 L P O^H I † ^0"/ ^°V H2N^°y .
61. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 58-60, en donde A es un fenilo di-sustituido.
62. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde A es un cicloalquenilo opcionalmente sustituido.
64. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde A es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
65. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de: un imidazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una piridina opcionalmente sustituida, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una quinolona opcionalmente sustituida, un imidazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido.
66. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde A es un heterociclilo opcionalmente sustituido.
67. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un arilo opcionalmente sustituido.
68. El compuesto de la reivindicación 67, en donde Y es un fenilo di-sustituido.
69. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
70. El compuesto de la reivindicación 69, en donde el heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituidq se selecciona del grupo que consiste de: un imidazol opcionalmente sustituido, un furano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido, una pirimidina opcionalmente sustituida, una pirazina opcionalmente sustituida, una piridina opcionalmente sustituida, un pirazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido y un isoxazol opcionalmente sustituido.
71. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido.
72. El compuesto de la reivindicación 71, en donde el heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de: un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un benzofurano opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, una quinolina opcionalmente sustituida, una isoquinolina opcionalmente sustituida, un benzooxazol opcionalmente sustituido, un benzoisoxazol opcionalmente sustituido, un benzoisotiazol opcionalmente sustituido, un benzotiazol opcionalmente sustituido, un benzoimidazol opcionalmente sustituido, un benzotriazol opcionalmente sustituido, un 1H-indazol opcionalmente sustituido, un 2H-indazol opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un ^ S opcionalmente sustituido, -N p opcionalmente sustituido.
73. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un heterocielilo opcionalmente sustituido.
74. El compuesto de la reivindicación 73, en donde el heterocielilo opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de: un opcionalmente sustituido, .0. opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido.
75. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un acilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido.
76. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 67 o 69-75, en donde Y es no sustituido.
77. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 67-75, en donde Y se sustituye con uno o más RB, en donde cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste de: ciano, halógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 no sustituido, un alquinilo C2-4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, alcoxialquilo, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi, un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, carbonilo, amino, amina mono- sustituida, amina di-sustituida y
78. El compuesto de cualquiera reivindicaciones 1-66, en donde Y es un benzotiofeno opcionalmente sustituido.
79. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-66, en donde Y es un benzofurano opcionalmente sustituido o un indol opcionalmente sustituido.
80. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 242, 244, 245, 246A, 246B, 247, 300, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 448A, 448B, 449, 450, 453, 454, 455A, 455B, 456, 457, 458A, 458B, 459, 460, 461, 462A, 462B, 463A, 463B, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 400-1, 400-2, 400-3, 400-4, 400-5, 400-6, 400-7, 400-8, 400-9, 400-10, 400-11, 400-12, 400-13, 400-14, 400-15, 400-16, 400-17, 400-18, 400-19, 400-20, 400-21, 400-22, 400-24, 400-25, 400-26, 400-27, 400-28, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514A, 514B, 600, 601, 602, 603A, 603B, 604, 605, 606, 650, 651, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 901, 1206, 1352, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2400, 2401, 4105, 4304, 4305, 4306 , 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313, 4314, 1200, 1202, 1204, 1209, 1211, 1213, 1214, 1216, 1217, 1220, 1221, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1255, 1256, 1257, 1258, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1340, 1341, 1343, 1344, 1345, 1346, 1359, 1360, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1800, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1900, 1901, 1902, 1903, , 2000, 2100, 2101, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2504, 2506, 2507, 2508, , 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2613, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2624, 2626, 2627, 2638, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2654, 3302, 3800, 3903, 4002, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4208, 4209, 4210, 4212 y 4216
81. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 840, 1100, 1101, 1201, 1205, 1210, 1215, 1219, 1222, 1228, 1240, 1241, 2204, 2205, 2305, 2800, 2801, 3200, 3401, 3500, 3501, 3900, 4303, 900, 902, 903, 904, 908, 910, 917, 1000, 2803, 3300, 4302, 239, 240, 241, 2306 y 2802.
82. Un compuesto de la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene estructura: Ab— |_b— Yb (II) en donde: Lb se selecciona del grupo que consiste Ab es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo Ci-2) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; Yb es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando Lb es la Fórmula (lie), - entre X2b y X3b representa un enlace sencillo o doble entre X2b y X3b, cuando - entre X2b y X3b es un enlace doble, entonces Xlb es independientemente NR3b o CR3blR3b2, X2b es N (nitrógeno) o CR7bl, y X3b es N (nitrógeno) o CR4b; cuando - entre X2b y X3b es un enlace sencillo, entonces Xlb es independientemente NR3b o CR3blR3b2, X2b es O (oxígeno), NR7b o C(R7b2)(R7b3), y X3b es NR4b, C(=0) o CR4bR8b; o Xlb, X2b y X3b son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno). O (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo o sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido al unir Xlb y X3b juntos; con la condición que las valencias de Xlb, X2b y X3b se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C - opcionalmente sustituido, y Xlb, X2b y X3b sean no cargados ; X4b es NR6bl o C (R6b2) 2 ; X5b es NR6b3 o C ( R6b4 ) 2 ; X6b es NR6b5 o C (=0) ; X7b es NR6b6CH2 o -C(=0)-un piridinilo opcionalmente sustituido-; Zb es N o CH; Rlb es hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; Rlb2 es hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; cuando Lb es la Fórmula (Ilg), entonces Yb está ausente; cuando - de la Fórmula (III) es un enlace sencillo, entonces Rlb3 es hidroxi; cuando - de la Fórmula (III) es un enlace doble, entonces Rlb3 es O (oxígeno); R2b y R2bl son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, y cuando más de un R2b y/o más de un R2bl están presentes, cada R2b y cada R2bl es el mismo o diferente; R3b, R3bl y R3b2 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R4b es hidrógeno, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido o un alcoxialquilo opcionalmente sustituido; R5b y R5bl son cada uno independientemente hidrógeno o hidroxi; R6b1, cada R6b2, R6b3, cada R6b4, R6b5y R6b6son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R7b y R7bl son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; R7b2 y R7b3 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido; o R7b2y R7b3 juntos forman =0; R8b es hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R9b y R10b son cada uno independientemente un alquilo Ci-4 no sustituido, un alquenilo Ci-4 no sustituido o un alcoxi Ci-4 no sustituido; o R9b y R10b se toman juntos para formar un arilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido o un heterocielilo opcionalmente sustituido; rgg el anillo B es un opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido; el anillo B1 es un cicloalquilo mono-cíclico opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido o un heterociclilo mono-cíclico opcionalmente sustituido; el anillo B2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B3 es un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocielilo opcionalmente sustituido; el anillo B5 es un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B6 es un piridinilo opcionalmente sustituido; el anillo B7 es un heterociclilo opcionalmente sustituido; mlb y m2b son cada uno independientemente 0 o 1 siempre que al menos uno de mlb y m2b sea 1; m3b es 0 o 1; y nb es 2 o 3.
83. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb es la Fórmula (lia).
84. El compuesto de la reivindicación 83, en donde tanto R5b como R5bl son hidrógeno
85. El compuesto de la reivindicación 83, en donde opcionalmente sustituido.
El compuesto de la reivindicación 83, en donde el anillo B sustituido.
87. El compuesto de la reivindicación 83, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 839, 1207 y 1208.
88. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb es la Fórmula (Ilb).
89. El compuesto de la reivindicación 88, en donde el anillo B1 es un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
90. El compuesto de la reivindicación 88, en donde el anillo B1 es un heterocielilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
91. El compuesto de la reivindicación 88, en donde el anillo B1 se selecciona del grupo que consiste de: un sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, un pcionalmente f sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido; en donde Rbl° y Rbl1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6 no sustituido; y R15b es hidrógeno o un alquilo Ci-4 no sustituido .
92. El compuesto de la reivindicación 88, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 860, 1206, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1358, 2203, 2500, 2502, 2607, 3201, 1218, 1337, 1338, 1351, 2102, 2200, 2606, 2623, 2653 y 3901.
93. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb es la Fórmula (lie).
94. El compuesto de la reivindicación 93, en donde nb es 2.
95. El compuesto de la reivindicación 93, en donde nb es 3.
96 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 93 - 95 , Xlb es NR3b o CR3blR3b2 ; - entre X2b y X3b es un enlace doble, X2b es N (nitrógeno) o CR7bl, y X3b es N (nitrógeno) o CR4b.
97. El compuesto de la reivindicación 96 , Xlb es NR3b ; - entre X2b y X3b es un enlace doble , X2b es N, y X3b es CR4b .
98. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 93-95, en donde Xlb, X2b y X3b son cada uno independientemente C (carbono), N (nitrógeno), 0 (oxígeno) o C(=0), y forman un anillo o sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterocielilo opcionalmente sustituido al unir Xlb y X3b juntos; con la condición que las valencias de Xlb, X2b y X3b se satisfagan con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; y de modo que Xlb, X2b y X3b sean no cargados.
99. El compuesto de la reivindicación 93, en donde Xlb y X3b son cada uno C, X2b es N; y forman un heteroarilo opcionalmente sustituido.
100. El compuesto de la reivindicación 93, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 243 y 1801.
101. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb se selecciona del grupo que consiste de la Fórmula (lid), Fórmula (Ilf), Fórmula (Ilh) y Fórmula (Ilj).
102. El compuesto de la reivindicación 101, en donde X4b es NRsbl.
103. El compuesto de la reivindicación 101, en donde X5b es NR6b3.
104. El compuesto de la reivindicación 101, en donde X5b es C(R6b4)2-
105. El compuesto de la reivindicación 101, en donde m3b es 0.
106. El compuesto de la reivindicación 101, en donde m3b es 1.
107. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 105-106, en donde el anillo B4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
108. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 105-106, en donde el anillo B4 es un heterocielilo opcionalmente sustituido.
109. El compuesto de la reivindicación 101, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4301, 905, 906, 907, 909, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 4100, 4104, 2900, 2901, 4103, 414, 418, 420, 421, 424, 425, 426, 446, 447, 451, 452, 464 y 400-23.
110. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb se selecciona del grupo que consiste de la Fórmula (lie) y Fórmula (Ilm).
111. El compuesto de la reivindicación 110, en donde mlb es 0, y m2b es 1.
112. El compuesto de la reivindicación 110, en donde mi es 1, y m2b es 0.
113. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110-112, en donde el anillo B2 se selecciona del grupo que consiste de: un opci sustituido, un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido.
114. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110-113, en donde el anillo B3 opcionalmente sustituido.
115. El compuesto de la reivindicación 110, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 800, 1702, 1703 y 2612.
116. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb es la Fórmula (Ilg).
117. El compuesto de la reivindicación 116, en donde Zb es N.
118. El compuesto de la reivindicación 116, en donde Zb es CH.
119. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 116-118, en donde uno de R9b y R10b es un alquilo Ci-4 no sustituido y el otro de R9b y R10b es un alcoxi C1-4 no sustituido; o uno de R9b y R10b es un alquenilo Ci-4 no sustituido y el otro de R9b y R10b es un alcoxi Ci-4 no sustituido.
120. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 116-119, en donde R9b y R10b se toman juntos para formar un arilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido o un heterocielilo opcionalmente sustituido.
121. El compuesto de la reivindicación 116, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1700, 1701, 2614, 2616, 2701 y 2703.
122. El compuesto de la reivindicación 82, en donde Lb se selecciona del grupo que consiste de la Fórmula (Ili), Fórmula (Ilk) y Fórmula (III).
123. El compuesto de la reivindicación 122, en donde X6b es NR6b5 y X7b es NR6b6CH2.
124. El compuesto de la reivindicación 122, en donde X6b es C(=0) y X7b es -C(=0)-un piridinilo opcionalmente sustituido-.
125. El compuesto de la reivindicación 122, en donde - es un enlace sencillo, y Rlb3 es hidroxi.
126. El compuesto de la reivindicación 122, en donde - es un enlace doble, y Rlb3 es 0.
127. El compuesto de la reivindicación 122, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1339, 4101, 3100, 3101, 3102, 3103, 3000 y 3001.
128. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-100, 102-106, 116-122 o 127, en donde Rlb es hidrógeno.
129. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-100, 102-106, 116-122 o 127, en donde R1b es un alquilo Ci-4 no sustituido.
130. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-100, 102-106, 116-121 o 128-129, en donde tanto R2b como R2bl son hidrógeno.
131. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-100, 102-106, 116-121 o 128-129, en donde uno de R2b y R2bl es hidrógeno y el otro de R2b y R2bl es un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
132. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-100, 102-106, 116-121 o 128-129, en donde tanto R2b como R2bl son un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
133. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101 o 107-109, en donde cada R2b y cada R2bl son hidrógeno.
134. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101 o 107-109, en donde uno o más R2b's son hidrógeno y uno o más R2bl,s son un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
135. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101 o 107-109, en donde cada R2b y cada R2bl son un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido.
136. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-135, Ab es un arilo opcionalmente sustituido.
137. El compuesto de la reivindicación 136, en donde Ab es un fenilo opcionalmente sustituido.
138. El compuesto de la reivindicación 136, en donde Ab es un fenilo di-sustituido.
139. El compuesto de la reivindicación 136, en donde Ab es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un alquilo Cx_4 no sustituido, un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, un alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, halógeno, haloalquilo, un haloalcoxi opcionalmente sustituido, nitro, amino, amino mono-sustituido, amina di-sustituida, sulfenilo, alquioxialquilo, arilo, heteroarilo mono-cíclico, heterociclilo mono-cíclico y aminoalquilo.
140. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-135, en donde Ab es un aril(alquilo Ci-2) opcionalmente sustituido.
141. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-135, en donde Ab es un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido.
142. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-135, en donde Ab es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
143. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-115 o 122-142, en donde Yb es un arilo opcionalmente sustituido.
144. El compuesto de la reivindicación 143, en donde Yb es un fenilo opcionalmente sustituido.
145. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-115 o 122-142, en donde Yb es un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido.
146. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-115 o 122-142, en donde es un heteroarilo mono-cíclico opcionalmente sustituido.
147. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-115 o 122-142, en donde es un heteroarilo bi-cíclico opcionalmente sustituido.
148. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 82-115 o 122-142, en donde es un heterociclilo opcionalmente sustituido.
149. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 143-148, en donde Yb se sustituye con uno o más RD, en donde cada RD se selecciona independientemente del grupo que consiste de: ciano, halógeno, un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, un o alquenilo C2-4 no sustituid, un alquinilo C2-4 no sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-4, alcoxialquilo, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi, un acilo no sustituido, un -C-carboxi opcionalmente sustituido, un -C-amido opcionalmente sustituido, sulfonilo, carbonilo, amino, amina mono- sustituida, amina di-sustituida y
150. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptables, o combinación de los mismos.
151. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 150 en la preparación de un medicamento para disminuir o tratar una infección por paramixovirus.
152. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 150 en la preparación de un medicamento para inhibir la réplica de un paramixovirus.
153. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 150 en la preparación de un medicamento para poner en contacto una célula infectada con un paramixovirus.
154. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 151-153, en donde la infección por paramixovirus es una infección por virus sincitial respiratorio humano.
155. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 150 en la preparación de un medicamento para disminuir o tratar una infección por paramixovirus en combinación con uno o más agentes que comprende administrar o poner en contacto una célula con una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-149, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 150.
156. El uso de la reivindicación 155, en donde la infección por paramixovirus es una infección por virus sincitial respiratorio humano; y en donde el uno o más agentes se selecciona del grupo que consiste de ribavirin, palivizumab, RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300 y YM-53403.
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