KR20210138684A - Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체 Download PDF

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KR20210138684A
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솔리마르 네그레티-엠마뉴엘리
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지안밍 유
인 종 김
얏 선 오
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이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)를 억제하는 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 개시한다.추가로, 본 발명은 RSV 감염으로 고통 받고 있는 대상체에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 RSV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

RSV 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
관련 출원
본 출원은 2019년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/819,915호 및 2019년 3월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/821,094호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus, RSV) 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 RSV 활성을 억제할 수 있고 RSV 감염을 치료하기 위한 벤조디아제핀 유도체에 관한 것이다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)는 음성 센스, 단일 가닥 RNA 파라믹소바이러스이다(KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV는 급성 하기도 감염(ALRI)의 주요 원인이며, 모든 연령의 환자에게 영향을 미친다. 성인의 증상은 일반적으로 심하지 않으며 전형적으로 가벼운 감기와 유사하다. 그러나, 영유아에서, 이 바이러스는 세기관지염 또는 폐렴을 포함하는 하기도 감염을 유발할 수 있고, 이들 중 많은 수는 입원이 필요하다. 거의 모든 어린이들이 3세까지 감염되었다. RSV 감염이 ALRI로 진행할 가능성이 더 높은 알려진 고위험군이 있다. 미성숙한 유아 및/또는 폐 또는 심장 질환을 앓고 있는 유아는 ALRI가 발생할 위험이 가장 높다. 추가적인 고위험군은 노인, 만성 심장 및/또는 폐 질환이 있는 성인, 줄기 세포 이식 환자 및 면역억제 환자를 포함한다.
현재, HRSV 감염을 예방하기에 이용가능한 백신은 없다. 팔리비주맙(palivizumab)은 고위험 유아, 예컨대, 미성숙 유아, 및 심장 및/또는 폐 질환을 갖는 유아에서 HRSV 감염을 예방하기 위해 예방적으로 사용되는 단일클론 항체이다. 팔리비주맙 치료의 높은 비용은 일반적인 목적을 위한 그의 사용을 제한한다. 리바비린(ribavirin)은 또한 HRSV 감염을 치료하는 데 사용되었지만 그의 효과는 제한적이다. 모든 인구 유형과 연령에 의해 일반적으로 사용될 수 있는 새롭고 효과적인 HRSV 치료에 대한 주요 의학적 요구가 있다.
하기 문헌에 개시된 몇 가지 RSV 융합 억제제가 있었다: WO 2010/103306, WO 2012/068622, WO 2013/096681, WO 2014/060411, WO 2013/186995, WO 2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO 2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446, WO 2015/110446, WO 2017/009316, 문헌[J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 976-981] 및 문헌[Nat. Commun., 2017, 8, 167]. HRSV의 치료를 위한 다른 N-단백질 억제제의 예가 하기 문헌에 개시되었다: WO 2004/026843, 문헌[J. Med . Chem . 2006, 49, 2311-2319, 및 J. Med . Chem . 2007, 50, 1685-1692]. HRSV에 대한 L-단백질 억제제의 예가 하기 문헌에 개시되었다: WO 2011/005842, WO 2005/042530, 문헌[Antiviral Res. 2005, 65, 125-131], 및 문헌[Bioorg. Med . Chem . Lett . 2013, 23, 6789-6793]. 뉴클레오사이드/중합효소 억제제의 예가 하기 문헌에 개시되었다: WO 2011/005842, WO 2013/242525, WO 2014/031784, WO 2015/026792, WO 2016/0055791, WO 2016/138158 및 문헌[J. Med . Chem . 2015, 58, 1862-1878].
HRSV에 대한 효과적인 치료의 개발이 필요하다. 본 발명은 아미노헤테로아릴 치환된 벤조디아제핀이고 HRSV를 억제하는 화합물을 확인하였다. 본 발명은 화합물을 제조하는 방법뿐만 아니라 질환을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 바이러스(특히 HRSV) 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있는 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 바람직하게는 A는 적어도 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 더욱 바람직하게는 A는 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 티아졸릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 바람직하게는 m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로
1) 할로겐;
2) -CN;
3) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
4) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
5) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -CN;
4) -NR6R7;
5) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
7) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
9) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
11) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
12) 선택적으로 치환된 아릴; 및
13) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
4) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
5) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭;
6) 선택적으로 치환된 아릴; 및
7) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
대안적으로, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -CN;
4) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
5) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
6) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
7) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
8) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
9) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐; 및
10) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 각각의 바람직한 기는 하나, 임의의 또는 모든 다른 바람직한 기와 조합되어 합해질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다.
본 발명의 화합물의 벤조디아제핀 고리 시스템의 위치 3에서의 탄소 원자는 키랄이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식 ( Ia ) 또는 ( Ib )에 도시된 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, A, n 및 m은 이전에 정의되어 있다. 본 발명의 조성물은 식 (Ia) 및 식 (Ib)의 라세미 혼합물, 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 순수한 거울상이성질체, 또는 다른 것보다 과잉의 하나의 거울상이성질체로서 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 거울상이성질체 과잉으로 화합물을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 거울상이성질체 과잉은 적어도 95%이다. 2개 이상의 키랄 원자를 갖는 본 발명의 화합물에서, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 조성물에 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95%의 거울상이성질체 과잉을 갖는 라세미 혼합물, 단일 입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ib)로 표시된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 식 (Ib)의 실질적으로 순수한 화합물, 또는 상기 논의된 바와 같은 식 (Ib)의 화합물의 거울상이성질체 과잉을 갖는 식 (Ib)의 화합물 및 식 (Ia)의 상응하는 화합물의 혼합물을 포함한다.
식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서, 1,3,4-옥사디아졸 고리 및 피리미딘 고리는 고리 A의 인접한 원자에 부착된다. 바람직하게는, 1,3,4-옥사디아졸 고리 및 피리미딘 고리는 고리 A의 인접한 고리 탄소 원자에 부착된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R1이 할로겐 또는 선택적으로 치환된 메틸인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R1이 F인 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R2가 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 메틸인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R2가 F인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R3이 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R3이 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R3이 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 에틸 또는 선택적으로 치환된 사이클로프로필인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R4가 수소, 할로겐, -CN, 또는 선택적으로 치환된 메틸인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R4가 H 또는 할로겐인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R4가 H인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로겐, -CN, 또는 선택적으로 치환된 메틸인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R5가 H 또는 할로겐인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R4가 H이고 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 n이 0인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 m이 0인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 n이 0이고, m이 0인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 n이 0이고, m이 0이며, R3이 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 에틸 또는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이고, R4가 H이며, R5가 H인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 n이 1이고, m이 0이며, R1이 F인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 n이 1이고, m이 0이며, R1이 F이고, R3이 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 에틸 또는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이며, R4가 H이고, R5가 H인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 A가 선택적으로 치환된 피리디닐인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 A가 선택적으로 치환된 티아졸릴인 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서, A는 비제한적으로 하기에 제시된 군으로부터 선택되고, 여기서 표시된 원자가 중 하나는 1,3,4-옥사디아졸의 탄소 원자의 부착점이고, 다른 하나는 피리미딘의 탄소 원자에 대한 부착점이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -NO2;
4) -NR6R7;
5) -CN;
6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭;
13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는
1) 수소;
2) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
7) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭;
8) 선택적으로 치환된 아릴; 및
9) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R7은 이전에 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C3 알콕실 또는 선택적으로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 선택적으로 수소 또는 치환된 메틸이다. 일 구현예에서, A는 피리딜이고, R11 및 R13은 모두 수소이며, R12는 메틸 또는 치환된 메틸, 예컨대 CF3이다. 또 다른 구현예에서, A는 티아졸릴이고, R11은 수소, 메틸 또는 치환된 메틸, 예컨대 CF3이다. R14는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬; 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (II-1) ~ (II-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 ( IIb-1) ~ ( IIb-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (III-1) ~ (III-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, n, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 ( IIIb-1) ~ ( IIIb-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, n, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (IV-1) ~ (IV-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 ( IVb-1) ~ ( IVb-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (V-1) ~ (V-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, R11, R12, 및 R14는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 ( Vb-1) ~ ( Vb-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, R11, R12, 및 R14는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (VI-1) ~ (VI-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R3, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 ( VIb-1) ~ ( VIb-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R3, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (VII-1) ~ (VII-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00014
상기 식에서, X는 H 또는 R1이고; R3, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (VIIb-1) ~ ( VIIb -4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00015
상기 식에서, X, R3, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 식 (VII-1) 및 식 (VII- 2)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 전구약물을 제공하며, 상기 식에서, X, R3, 및 R12는 표 1에서 각 화합물에 대해 열거되어 있다.
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
특정 구현예에서, 본 발명은 식 (VII-3) 및 식 (VII- 4)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 전구약물을 제공하며, 상기 식에서, X, R3, 및 R11은 표 2에서 각 화합물에 대해 열거되어 있다.
[표 2]
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (VIII-1) ~ (VIII-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00026
상기 식에서, X는 H 또는 R1이고; R11 및 R12는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 ( VIIb-1) ~ ( VIIb -4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 있다:
Figure pct00027
상기 식에서, X, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같다.
본원에서 본 발명의 설명은 화학 결합의 법칙 및 원리와 일치하게 해석되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
분자 내의 특정 위치에 임의의 치환기 또는 변수(예컨대, R1, R2 등)의 정의는 상기 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, n이 2인 식 (I)에서, 2개의 R1기 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 라세미, 부분입체이성질체, 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있음이 여전히 이해될 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 여전히 이해될 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 RSV 활성의 예방 또는 치료 및 RSV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 RSV의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 스테로이드 항염증성 화합물, 예를 들어 부데소니드 또는 플루티카손과 조합된다. 바람직한 구현예에서, 스테로이드는 면역억제 효과를 최소화하기 위해 저용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비스테로이드 항염증성 화합물, 예를 들어 류코트리엔(leukotriene) 길항제, 예컨대 싱굴레어(Singulair, Merck) 또는 아콜레이트(Accolate, Astra Zeneca), 포스포디에스테라제 4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트(roflumilast, Altana), TNF 알파 억제제, 예컨대 엔브렐(Enbrel, Amgen), 레미케이드(Remicade, Centocor), 후미라(Humira, Abbott) 또는 CDP870(Celltech) 또는 NSAIDS와 조합된다. 추가의 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 인터루킨 8 또는 인터루킨 9 억제제와 조합된다. 따라서 본 발명은 또한 RSV의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항염증성 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 항인플루엔자 화합물과의 조합 및 동시에 발생되는 RSV 및 인플루엔자 감염의 치료에서의 이러한 조합의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 동시에 발생되는 RSV 및 인플루엔자 감염에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항인플루엔자 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 경구로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흉골내로, 경피로 또는 주입 기술에 의해서든 간에 비경구로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 좌제로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 기관지내 투여에 의해 투여된다. 본 발명은 또한 (a) 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 벤조디아제핀 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제를 함유하는 흡입기 또는 분무기를 제공한다.
본 발명은 또한 이러한 벤조디아제핀 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여하기 위해 제제화된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는, 활성 화합물과 함께, 희석제, 예컨대, 락토오스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예컨대, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예컨대, 전분, 아라빅 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제, 예컨대, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 약제학적 제제에 사용되는 무독성 및 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로스 또는 글리세린을 갖는 사카로스 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서, 예를 들어 천연 검, 아가, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 및 원하는 경우, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액은 담체로서, 예를 들어, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체를 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 신규한 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 신규한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 신규한 화합물은 전형적으로 상기 정의된 방식으로 투여되고, 화합물은 전형적으로 상기 정의된 방식으로 투여하기 위해 제제화된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 신규한 화합물의 광학 활성 이성질체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 오직 하나의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 바람직한 신규한 화합물은 실질적으로 순수한 형태의 R 거울상이성질체, 실질적으로 순수한 형태의 S 거울상이성질체 및 과잉의 R 거울상이성질체 또는 과잉의 S 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체 혼합물을 포함한다. 약제는 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 의심을 피하기 위해, 본 발명의 신규한 화합물은 원하는 경우 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기술된 임의의 합성 수단을 사용하여 본원에 기술된 임의의 화합물을 제조하는 방법이다.
정의
본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 나열되어 있다. 이러한 정의는 특정 경우에 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 및 C1-C8 알킬 라디칼을 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 라디칼을 포함하고; C1-C8 알킬기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 및 옥틸 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기는 C2-C6 알케닐 및 C2-C8 알케닐기를 포함한다. 알케닐기는, 비제한적으로, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐 라디칼은 C2-C6 알키닐 및 C2-C8 알키닐 라디칼을 포함한다. 대표적인 알키닐 라디칼은, 비제한적으로, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 모이어티는 또한 지방족기, 알리사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기일 수 있는 것으로 이해된다. "지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 함유할 수 있고 선택적으로 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기 외에도, 지방족기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클"은 0개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 포화된(예컨대, "사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(예컨대, "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알키닐") 또는 완전히 불포화된(예컨대, "아릴") 고리 시스템을 지칭한다. "고리 원자" 또는 "고리 구성원"은 고리 또는 고리들을 형성하기 위해 함께 결합된 원자이다. 카르보사이클기가 도시된 화학적 구조에서 2개의 다른 원소를 연결하는 2가 모이어티인 경우, 카르보사이클기는 임의의 2개의 치환가능한 고리 원자를 통해 2개의 다른 원소에 부착될 수 있다. C4-C6 카르보사이클은 4-6개의 고리 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화된 카르보사이클릭 고리 화합물을 지칭하고, 탄소 원자는 선택적으로 옥소 치환될 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐은 융합된 고리를 포함할 수 있다. 바람직한 사이클로알킬기는 C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C12 사이클로알킬기를 포함한다. C3-C8-사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하고; C3-C12-사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 화합물을 지칭하고, 탄소 원자는 선택적으로 옥소 치환될 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐은 융합된 고리, 공유부착된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.　바람직한 사이클로알케닐기는 C3-C8 사이클로알케닐 및 C3-C12 사이클로알케닐기를 포함한다. C3-C8-사이클로알케닐의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함하고; C3-C12-사이클로알케닐의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 비방향족 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 또는 9-12원의 고리 또는 바이 또는 트리-사이클릭기 융합된 또는 브릿지된 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 여기서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 5원의 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6-, 7-, 8-, 또는 9-12원의 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며, (v) 상기 고리 중 어느 것은 벤젠 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자는 선택적으로 옥소 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는, 비제한적으로, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함한다. 이러한 헤테로사이클릭기는 추가로 치환되어 치환된 헤테로사이클릭을 제공할 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭기는 C-부착되거나 N-부착될 수 있다(가능한 경우).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 폴리사이클릭 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 폴리사이클릭 고리 시스템이다. 폴리사이클릭 아릴은 융합된 고리, 공유부착된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인 모노 또는 폴리사이클릭 방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 선택적으로 산화될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유부착된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.　
본 발명에 따르면, 방향족기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 아릴기에 부착된 작용기를 지칭한다. 예는, 비제한적으로, 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 부착된 작용기를 의미한다. 예는, 비제한적으로, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 높은 동족체 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 할로겐"은 단독 또는 다른 치환기의 일부로서, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약제학적으로 허용가능한 한 상기 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
용어 "치환된"은, 비제한적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, -C3-C12-사이클로알킬, 보호된 하이드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-사이클로알킬, -CO2- 아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, - S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH- C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하는 치환기를 이용한 수소 원자의 1개, 2개, 또는 3개 이상의 독립적 대체에 의한 치환을 지칭한다. 특정 구현예에서, 치환기는 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸; C2-C4-알케닐; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필; C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시 및 에톡시; 할로-C1-C4-알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시; -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 독립적으로 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우, 치환된 모이어티에서의 각각의 치환기는 가능한 경우 하나 이상의 기로 추가로 선택적으로 치환되며, 각각의 기는 C1-C4-알킬; -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 치환된 알킬기, 예컨대 치환된 메틸기는 하나 이상의 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉, 언급된 기는 비치환된다. 또 다른 구현예에서, 언급된 기는 본원에 기재된 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 선택적으로 치환된다.
본 발명에 따르면, 본원에 기재된 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중 어느 것은 임의의 방향족기일 수 있다. 방향족기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 사이클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기 또는 알리사이클릭기일 수 있는 것으로 이해된다.
"지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 조합으로 구성된 비방향족 모이어티이고, 선택적으로 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2, 등과 같은 작용기, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, 비방향족 탄화수소(선택적으로 치환됨), 및 비방향족 탄화수소(선택적으로 치환됨)의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의해 대체된 기이다. 지방족기의 탄소 원자는 선택적으로 옥소 치환될 수 있다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄, 사이클릭, 또는 이의 조합일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 본원에 사용된 지방족 탄화수소기 외에도, 지방족기는, 예를 들어, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 명시적으로 포함한다. 지방족기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알리사이클릭"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화된 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함한다. 이러한 알리사이클릭기는 추가로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알리사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 지방족 모이어티 등은 또한 동일하거나 상이한 원자(들)에 있을 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하기 위한 연결로서 사용될 때 2가 또는 다가 기일 수 있는 것으로 이해된다. 당업자는 그것이 발생하는 맥락으로부터 임의의 이러한 기의 원자가를 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시 활성화기"는 치환 또는 제거 반응에서와 같은 합성 절차 동안 이탈하도록 하이드록시기를 활성화하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 하이드록시 활성화기의 예는, 비제한적으로, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 하이드록시"는 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 활성화기로 활성화된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 하이드록시"는 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시 보호기"는 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대해 하이드록시기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 하이드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-퍼퍼릴옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸- 3 -부테닐, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질디페닐메틸, 트리메틸(트리틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명을 위한 바람직한 하이드록시 보호기는 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH3), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C6H5), 및 트리메틸실릴(TMS 또는 -Si(CH3)3) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시 전구약물기"는 하이드록시기를 덮거나 마스킹함으로써 일시적인 방식으로 모 약물의 물리화학적, 및 따라서 생물학적 특성을 변화시키는 것으로 당업계에 공지된 전구모이어티기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 전구약물기는 생체내에서 하이드록시기로 다시 복귀할 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 하이드록시 전구약물기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York(1992)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대해 아미노기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 동안, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는, 비제한적으로, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오드기; 설포닉 에스테르기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 절대입체화학의 측면에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재 하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술 중 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가 세부사항은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 발견될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학 대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 나타난 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의를 위해 선택되며, 본문이 그렇게 명시하지 않는 한 특정 배열을 지정하고자 하는 것이 아니며, 따라서 본원에서 임의로 trans로 도시된 탄소-탄소 이중 결합은 cis, trans, 또는 임의의 비율의 둘의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인해 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 컨포머(conformer)의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 따라서, 대상체는, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니어 피그 등을 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 본원에서 환자로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본 발명의 방법에 의해 형성되는 화합물의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 널리 알려져 있다.
Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 비독성 산 부가 염, 예컨대, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 형성된 아미노기의 염 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염 또는 이온 교환과 같은 당업계에 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포르페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 또한 모 화합물을 적합한 염기로 탈양성자화하여 모 화합물의 음이온 짝 염기를 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 염에서, 반대 이온은 양이온이다. 적합한 양이온은 암모늄 및 금속 양이온, 예컨대 Li+, Na+, K+ 및 Cs+를 포함하는 알칼리 금속 양이온, 및 Mg2 + 및 Ca2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 본 발명의 과정에 의해 형성되는 화합물의 에스테르를 지칭하고, 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칼산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것을 포함하고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게도 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는, 비제한적으로, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 과정에 의해 형성된 화합물의 전구약물뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 "전구약물"은 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체내에서 전환되어 본 발명의 식에 의해 기술된 임의의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 전구약물은 예를 들어 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 논의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이 비제한적으로 헤미석시네이트, 에틸 석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르와 마찬가지로 하이드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물이 또한 포함된다. 아실기가 비제한적으로 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및(아실옥시)에틸 에테르와 같은 하이드록시기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 전구약물 모이어티 모두는 비제한적으로 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기를 혼입할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 대사적으로 제거되어 활성 모 화합물을 생성하는 2개 이상의 기를 혼입할 수 있다. 예를 들어, R1이 아미노산 잔기인 식 I의 화합물은 또한 예를 들어 당 잔기의 하이드록실기에서 에스테르화되어 2개의 기를 갖는 화합물을 형성할 수 있고, 이는 생체내에서 제거되어 활성 화합물을 생성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 상태 또는 병태의 경감, 약화, 감소, 제거, 조절, 또는 개선, 즉 퇴행을 유발하는 것을 의미한다. 치료는 또한 예를 들어 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있는 경우 기존 질환 상태 또는 병태의 발달을 억제, 즉 정지시키는 것, 및 기존 질환 상태 또는 병태의 경감 또는 개선, 즉 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "예방"은 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험이 있는 경우, 질환 상태 또는 병태가 환자 또는 대상체에서 발생하는 것을 완전히 또는 거의 완전히 중단시키는 것을 의미한다.
추가로, 화합물의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 수화되거나 수화되지 않은(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트(alcoholate)이다. 수화물은 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질과 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다(하나의 원소의 상이한 원소의 원자에 의한 대체 또는 특정 작용기의 존재 하에서, 또는 하나의 작용기의 또 다른 작용기에 의한 대체에서와 같음). 따라서, 유사체는 참고 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 대등한 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해 상대적으로 불활성인, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예는, 비제한적으로, 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 염화 메틸렌, 염화 에틸렌, 클로로포름 등, 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸피롤리돈, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 개별 용매 또는 이의 혼합물이 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다. 비양성자성 용매의 추가 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 논문, 예를 들어: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "양성자성 유기 용매" 또는 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 개별 용매 또는 이의 혼합물은 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다. 양성자성 용매의 추가 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 논문, 예를 들어: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986에서 발견될 수 있다.
본 발명에 의해 구상되는 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들뿐이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고 본원에 상세히 설명된 목적(예컨대, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 추가로, 다양한 합성 단계가 원하는 화합물을 제공하기 위해 교대하는 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 용매, 온도, 반응 시간 등은 단지 예시를 위한 것이며, 반응 조건의 변화는 본 발명의 원하는 가교 거대사이클릭 생성물을 생산할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 본원에 기술된 합성 수단을 통해 다양한 작용기를 추가함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 주어진 생물학적 시스템(예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하며, 배설 속도를 변경하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액뿐만 아니라 다른 비독성 양립가능한 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트일 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 제형자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로(intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고, 점적제에 의함), 협측으로, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퍼릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들어, 1, 3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에서 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로유화액에 약물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산 나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 분야에서 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예컨대, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 구성요소는 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점안액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 화합물을 신체로의 제어 전달을 제공하는 추가 이점이 있다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로지를 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 일반적으로 알려진 의미에 따른다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 공개된 특허 출원, 및 다른 문헌은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
약어
하기 도식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다:
BzCl: 벤조일 클로라이드;
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸;
DCM: 디클로로메탄;
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트;
DIPEA: 디이소프로필 에틸아민;
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘;
DMEM: 둘베코 변형 이글스 배지;
DMF: N,N-디메틸 포름아미드;
DMSO: 디메설폭사이드;
EDCI 또는 EDC: 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드;
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에틸 알코올;
HATU: O (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HCl: 염산;
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드;
LDA: 리튬 디이소프로필아미드;
MeCN: 아세토니트릴;
Ms: 메실;
NMM: N-4-메틸모르폴린;
PE: 석유 에테르;
Ph: 페닐;
RCM: 고리 닫힘 복분해;
RT: 역 전사;
RT-PCR: 역 전사-중합효소 연쇄 반응;
TBME: tert-부틸 메틸 에테르;
TCDI: 1,1'-티오카르보닐디이미다졸;
TEA: 트리에틸아민;
Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TLC: 박층 크로마토그래피;
TPP 또는 PPh3: 트리페닐포스핀;
TsCl: p-톨루엔설포닐 클로라이드;
tBOC 또는 Boc: tert-부틸옥시 카르보닐.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 도식과 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시로서 의도되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 비제한적으로 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 및/또는 방법에 관한 것을 포함하는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 사상 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
도식 1에 나타낸 바와 같이, 식 9의 화합물은 화합물 1 및 2로부터 출발하여 제조된다. 화합물 1은 적절한 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로, HOBt 또는 HATU를 갖는 EDCI를 사용하여 보호된 카르바제이트(carbazate) 2에 커플링되어 화합물 3을 제공하고, 상기 식에서, R11, R12, 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다. 화합물 3은 적절한 조건을 사용하여 상응하는 하이드라지드 4로 전환된다. 그리고 나서, 하이드라지드 4는 5(상기 식에서, m, n, R1 및 R2는 이전에 정의된 바와 같음)와 반응하여 세미카르바지드 6을 형성한다. 식 6의 화합물은 TsCl과 반응하여 Br을 갖는 식 7의 옥사디아졸을 제공한다. 화합물 7은 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 추가로 반응하여 식 9의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, R3, R4 및 R5는 이전에 정의된 바와 같다.
도식 1
Figure pct00028
도식 2는 식 (14)의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 예시하며, 상기 식에서, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12 및 R13은 이전에 기재된 바와 같이 정의된다. 2-브로모 피리딜 에스테르 10은 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 반응하여 식 11의 화합물을 제공한다. 그리고 나서, 화합물 11은 식 12의 하이드라지드로 전환된다. 그리고 나서, 화합물 12는 5와 반응하여 세미카르바지드 13을 제공한다. 식 13의 화합물은 비제한적으로, tTsCl, POCl3, 디페닐(2-피리딜)포스핀 디클로라이드와 같은 탈수제와 추가로 반응하여 식 14의 옥사디아졸을 제공할 수 있다.
도식 2
Figure pct00029
도식 3은 식 (20)의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 예시하며, 상기 식에서, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12 및 R13은 이전에 기재된 바와 같이 정의된다. 화합물 15는 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 비제한적으로, 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 반응하여 식 16의 화합물을 제공한다. 그리고 나서, 화합물 16은 식 17의 하이드라지드로 전환된다. 그리고 나서, 화합물 17은 18과 반응하여 세미카르바지드 19를 제공한다. 식 6의 화합물은 토실 클로라이드(TsCl)와 추가로 반응하여 식 20의 옥사디아졸을 제공할 수 있다.
도식 3
Figure pct00030
도식 4는 식 28 및 29의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시하며, 상기 식에서, m, n, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 이전에 기재된 바와 같이 정의된다. 화합물 21은 브롬화되어 식 22의 화합물을 제공하며, 상기 식에서, R11은 메틸 또는 트리플루오로메틸기이다. 화합물 22는 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 비제한적으로, 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 반응하여 식 23의 화합물을 제공하며, 이는 식 24의 하이드라지드로 전환될 수 있다. 아민 25는 TCDI와 반응하여 중간체 26을 생성하고, 이는 하이드라지드 24와 반응하여 라세미 옥사디아졸 27을 생성한다. 그리고 나서, 화합물 27은 키랄 방법에 의해 분리되어 각각 화합물 28 및 29를 제공한다.
도식 4
Figure pct00031
도식 5는 식 28 및 29의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시하며, 상기 식에서, m, n, R1, R2 R3, R4 및 R5는 이전에 기재된 바와 같이 정의된다. 화합물 30은 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 비제한적으로, 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약과 같은 31로부터 선택된 적절한 파트너와 커플링되어 식 21의 화합물을 제공하며, 상기 식에서, R11은 사이클로프로필 또는 에틸기이다. 화합물 21은 브롬화되어 식 22의 화합물을 제공한다. 브로마이드 22는 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 반응하여 식 23의 화합물을 제공하며, 이는 식 24의 하이드라지드로 전환될 수 있다. 하이드라지드 24는 중간체 26(도식 4에 예시됨)과 반응하여 라세미 옥사디아졸 27을 생성한다. 그리고 나서, 화합물 27은 키랄 방법에 의해 분리되어 각각 화합물 28 및 29를 제공한다.
도식 5
Figure pct00032
도식 6은 식 28 및 29의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시하며, 상기 식에서, m, n, R1, R2 R3, R4 및 R5는 이전에 기재된 바와 같이 정의된다. 화합물 32는 그의 상응하는 아실 클로라이드로 전환된 다음, 암모니아와 반응하여 아미드 33을 형성하고, 상기 식에서, R11은 사이클로부틸, 1-메틸사이클로프로필 또는 1-트리플루오로메틸사이클로프로필기이다. 그리고 나서, 아미드 33은 적절한 티오네이팅제(thionating agent)를 사용하여 티오아미드 34로 전환된다. 화합물 34는 알파-케토 에스테르 35와 반응하여 식 21의 화합물을 제공한다. 그리고 나서, 티아졸 21은 브롬화되어 화합물 22를 생성한다. 브로마이드 22는 적절한 Pd, Ni, 또는 Cu 촉매와 조합되어 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약에 제한되지 않는 8로부터 선택된 적절한 커플링 파트너와 반응하여 식 23의 화합물을 제공하며, 이는 식 24의 하이드라지드로 전환될 수 있다. 하이드라지드 24는 중간체 26(도식 4에 예시됨)과 반응하여 라세미 옥사디아졸 27을 생성한다. 그리고 나서, 화합물 27은 키랄 방법에 의해 분리되어 각각 화합물 28 및 29를 제공한다.
도식 6
Figure pct00033
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시로서 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 비제한적으로, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 실시예의 화합물 각각을 라세미 혼합물로서, 또는 가능한 경우 부분입체이성질체 혼합물로서 제조하고 시험하였다.
실시예 1:
Figure pct00034
실시예 1 단계 a:
Figure pct00035
교반 막대가 있는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 0℃에서 DMF(14.82 ml) 중의 tert-부틸 하이드라진카르복실레이트(282 mg, 2.13 mmol), 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린산(480 mg, 1.78 mmol) 및 HATU(811 mg, 2.13 mmol)를 첨가하였다. DIPEA(460 mg, 3.56 mmol)를 생성된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가곤하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물/에틸 아세테이트를 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 연황색 고체(510 mg, 75% 수율)로서 원하는 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 329.0 [M+H]+.
실시예 1 단계 b:
Figure pct00036
교반 막대가 있는 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르복실레이트(510 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(1.5 mL, 19.9 mmol)을 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응을 포화된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 원하는 화합물(235 mg, 63%)을 흰색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 285.2 [M+H]+.
실시예 1 단계 c:
Figure pct00037
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 CDI(3.87 g, 23.88 mmol) 및 아세토니트릴(32 ml)을 첨가하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 3-아미노-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(2 g, 7.96 mmol)을 5분 동안 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온하였다. 그리고 나서, 반응을 0℃로 냉각시키고 물(0.860 g, 47.8 mmol)을 적가하였다. 그리고 나서, 반응을 다시 실온으로 가온하고, 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 건조 갈색 고체(2.55 g, 93%)로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 246.0 [M+H]+.
실시예 1 단계 d:
Figure pct00038
4 mL 바이알에 DMSO(0.53 mL) 중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜리노하이드라지드(225 mg, 0.79 mmol, 실시예 1, 단계 b로부터) 및 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(274 mg, 0.79 mmol, 실시예 1, 단계 c로부터)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 빙냉수(20 mL)에 교반하면서 첨가하였다. 바이알 내의 잔류물을 DMSO(1 mL)로 헹구고, 하고, 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가하였다. 옅은 황색 고체가 즉시 형성되었고, 추가로 30분 동안 계속 교반한 후, 프릿 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 2시간 동안 진공을 당기면서 깔대기에 둔 다음, 높은 진공 하에서 추가로 건조시켜 원하는 생성물 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)하이드라진-1-카르복사미드를 옅은 황색 고체(375 mg, 84%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 562.0 [M+H]+.
실시예 1 단계 e:
Figure pct00039
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM(8.3 mL) 중의 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)하이드라진-1-카르복사미드(345 mg, 0.67 mmol)를 0℃에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(232 μl, 1.67 mmol)을 반응에 적가한 다음, TsCl(191 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: 아세톤 = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색 고체(273 mg, 75% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 544.1 [M+H]+.
실시예 1 단계 f:
Figure pct00040
3-((5-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(55 mg, 0.1 mmol, 실시예 1, 단계 e로부터), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(33 mg, 0.150 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(7 mg, 0.01 mmol) 및 세슘 카르보네이트(65 mg, 0.2 mmol)를 5 mL 마이크로파 튜브 내의 1.6 mL의 1,4-디옥산 및 0.4 mL의 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 5분 동안 탈기시킨 다음, 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 물/에틸 아세테이트를 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: 아세톤 = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색 고체(31 mg, 56% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 557.6 [M+H]+.
표 3에 나타낸 실시예 2-16은 달리 언급되지 않는 한 실시예 1을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 17:
Figure pct00043
아세토니트릴(0.8 ml) 중의 3-((5-(3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(45 mg, 0.078 mmol, 실시예 14)을 18-크라운-6(2.062 mg, 7.80 μmol)에 첨가한 후 칼륨 플루오라이드(13.59 mg, 0.234 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 물/EtOAc를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 1:4)에 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(3.0 mg, 7% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 562.0 [M+H]+.
실시예 18:
Figure pct00044
1,4-디옥산(1 mL)/물(0.2 mL) 중의 3-((5-(3-(2-chloro피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(30 mg, 0.052 mmol, 실시예 14)에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 염(10.45 mg, 0.078 mmol), Cs2CO3(33.9 mg, 0.104 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(3.65 mg, 5.20 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 EtOAc/물을 첨가하고, EtOAc(15 mL X 3)로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(15 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 569.0 [M+H]+.
실시예 19:
Figure pct00045
1,4-디옥산(1 mL) 중의 3-((5-(3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(30 mg, 0.052 mmol, 실시예 14로부터), 구리(I) 아이오다이드(1.981 mg, 10.40 μmol), 에티닐트리메틸실란(7.66 mg, 0.078 mmol), 트리에틸아민(105 mg, 1.040 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(3.65 mg, 5.20 μmol)를 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc/물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 그리고 나서, THF(0.3 mL) 중의 잔류물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 0.3 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 1: 3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(3 mg, 17% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 567.0 [M+H]+.
실시예 20:
Figure pct00046
N-메틸-2-피롤리돈(0.6 mL) 중의 3-((5-(3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(33 mg, 0.057 mmol, 실시예 14로부터)에 사이클로프로판아민(49 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc/물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(10 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 599.0 [M+H]+.
실시예 21
Figure pct00047
실시예 21 단계 a:
Figure pct00048
5 ml 마이크로파 튜브에 2.4 mL의 1,4-디옥산 및 0.6 mL의 물 중의 에틸 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(100 mg, 0.34 mmol),(2-메틸피리미딘-5-일)보론산(60 mg, 0.45 mmol), 나트륨 바이카르보네이트(85 mg, 1.00 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(28 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 5분 동안 탈기시킨 다음, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 물/에틸 아세테이트를 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색 고체(90 mg, 86% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 312.8 [M+H]+.
실시예 21 단계 b:
Figure pct00049
EtOH(0.4 mL) 중의 에틸 2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(70 mg, 0.23 mmol)에 실온에서 하이드라진 하이드레이트(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물(66 mg, 99%)을 흰색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 297.8 [M+H]+.
실시예 21 단계 c:
Figure pct00050
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에서 아세토니트릴(16 ml) 중의 CDI(1.93 g, 11.94 mmol)를 첨가하여 흰색 현탁액을 수득하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(1.0 g, 3.98 mmol)을 5분 동안 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 그리고 나서, 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(0.430 g, 23.9 mmol)을 적가하였다. 그리고 나서, 반응을 다시 실온으로 가온시키고, 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(1.23 g, 90%)로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 246.0 [M+H]+.
실시예 21 단계 d:
Figure pct00051
(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(37 mg, 0.11 mmol, 단계 c) 및 2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티노하이드라지드(32 mg, 0.11 mmol, 단계 b)를 4 mL 바이알 내의 DMSO(0.072 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응을 EtOAc(2 mL)로 희석하였다. 그리고 나서, 용액을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 빙냉수(20 mL)에 교반하면서 첨가하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL)로 헹구고, 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가하였다. 옅은 황색 고체가 곧바로 형성되었고, 추가 30분 동안 계속 교반한 후, 프릿 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 높은 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(61 mg, 99%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 575.0 [M+H]+.
실시예 21 단계 e:
Figure pct00052
10 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 DCM(2.2 mL) 중의 (S)-2-(2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티노일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)하이드라진-1-카르복사미드(100 mg, 0.174 mmol, 단계 d) in DCM(2.2 mL)를 0℃에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(61 μl, 0.435 mmol)을 반응에 적가한 후, TsCl(50 mg, 0.261 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: 아세톤 = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(47 mg, 49% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 557.0 [M+H]+.
표 4의 실시예 22-23을 달리 나타내지 않는 한 실시예 21을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00053
실시예 24
Figure pct00054
실시예 24 단계 a:
Figure pct00055
30 ml 마이크로파 바이알에 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(278 mg, 1.1 mmol), 나트륨 바이카르보네이트(168 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(83 mg, 0.1 mmol) 및 2-사이클로프로필-5-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(246 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응에 물/에틸 아세테이트를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색 고체(236 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 337.7 [M+H]+.
실시예 24 단계 b:
Figure pct00056
EtOH(1.3 mL) 중의 에틸 3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(337 mg, 1.0 mmol)에 NH2NH2·H2O(~50%, 0.65 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 원하는 화합물(193 mg, 60%)을 흰색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 324.2 [M+H]+.
실시예 24 단계 c:
Figure pct00057
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(16 ml) 중의 CDI(1.95 g, 12 mmol)를 첨가하여 흰색 현탁액을 수득하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. (S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(1.07 g, 4.0 mmol)을 5분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 그리고 나서, 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(0.432 g, 24 mmol)을 적가하였다. 그리고 나서, 반응을 다시 실온으로 가온시키고, 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(1.32 g, 91%)로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
실시예 24 단계 d:
Figure pct00058
4 mL 바이알 내의 3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리노하이드라지드(200 mg, 0.62 mmol, 단계 b) 및(S)-N-(9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(228 mg, 0.62 mmol, 단계 c)에 DMSO(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, EtOAc(2 mL)로 희석하였다. 그리고 나서, 용액을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 빙냉수(20 mL)에 교반하면서 첨가하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL)로 헹구고 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가하였다. 옅은 황색 고체가 곧바로 형성되었고, 추가 30분 동안 계속 교반한 후, 프릿 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 높은 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(345 mg, 90%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 619.0 [M+H]+.
실시예 24 단계 e:
Figure pct00059
25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 DCM(8.0 mL) 중의 (S)-2-(3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-N-(9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)하이드라진-1-카르복사미드(540 mg, 0.87 mmol, 단계 d)를 0℃에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(304 μl, 2.18 mmol)을 반응에 적가한 후, TsCl(250 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: 아세톤 = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(325 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 601.0 [M+H]+.
표 5의 실시예 25-31, 76 및 77을 달리 명시하지 않는 한 실시예 24를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 32
Figure pct00062
실시예 32 단계 a:
Figure pct00063
THF(22.20 ml) 중의 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트(1 g, 4.44 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 LDA(2.442 ml, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 여기에, THF(5 mL) 중의 1,2-디브로모테트라클로로에탄(2.169 g, 6.66 mmol)의 용액을 적가한 다음, 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀칭시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트/헥산(0% to 50%)으로 용출시켜 에틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트(405 mg, 1.332 mmol, 30.0% 수율)를 색상 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 304.9 [M+H]+.
실시예 32 단계 b:
Figure pct00064
질소의 불활성 분위기와 함께 1,4-디옥산:H2O = 4:1(20 mL) 중의 화합물 에틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트(1.6 g, 5.26 mmol) 및 2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(1.2 g, 5.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (385 mg, 0.53 mmol), NaHCO3(884 mg, 10.52 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 물을 첨가하고, EtOAc(x3)로 추출하고, 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1.26 g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 332.20 [M+H]+.
실시예 32 단계 c:
Figure pct00065
NH2NH2·H2O: EtOH = 1:10(11 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(420 mg, 1.27 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH)에 정제하여 원하는 생성물(370 mg, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 318.15 [M+H]+.
실시예 32 단계 d:
Figure pct00066
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(538 mg, 2.0 mmol)에 TCDI(356 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙냉수를 첨가하고, 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물(500 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 312.0 [M+H]+.
실시예 32 단계 e:
Figure pct00067
DMSO(2 mL) 중의 5-(2-에틸피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보하이드라지드(150 mg, 1.16 mmol) 및 단계 d로부터의 화합물(472 mg, 1.52 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, EDCI(894 mg, 4.66 mmol)를 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 Prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 흰색 고체(130 mg, 18%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 595.25 [M+H]+.
실시예 32 단계 f:
Figure pct00068
실시예 32를 키랄 컬럼(CHIRALPAK IE-3, 이동상: TBME(0.1% 이소프로필아민):EtOH = 70:30)을 사용하여 라세미 샘플(실시예 32, 단계 e)로부터 분리하였다. ESI-MS m/z: 595.2 [M+H]+.
표 6의 실시예 33-42를 달리 명시되지 않는 한 실시예 32를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 43
Figure pct00071
실시예 43 단계 a:
Figure pct00072
톨루엔/H2O(4:1)(250 mL) 중의 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(15.00 g, 63.53 mmol), Cs2CO3(41.40 g, 127.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(9.30 g, 12.70 mmol) 및 사이클로프로필보론산(8.19 g, 95.30 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EtOAc(7:1)로 용출시켜 에틸 2-사이클로프로필-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(4.4 g, 35.11%)을 갈색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 198.05 [M+H]+.
실시예 43 단계 b:
Figure pct00073
THF 중의 에틸 2-사이클로프로필-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.00 g, 5.07 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 -90℃에서 LDA(3.80 mL, 7.60 mmol)를 적가하였다. 5분 후, 상기 혼합물에 -90℃에서 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄(2.81 g, 8.61 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -90℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl(aq.)로 퀀칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EtOAc(5:1)로 용출시켜 에틸 5-브로모-2-사이클로프로필-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(810 mg, 57.86%)를 연황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 275.85 [M+H]+.
실시예 43 단계 c:
Figure pct00074
1,4-디옥산(20 mL)/H2O(5 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(560 mg, 2.02 mmol) 및 2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(474 mg, 2.02 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(165 mg, 0.20 mmol) 및 NaHCO3(340 mg, 4.05 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(MeCN/H2O = 45%)으로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체(520 mg, 84%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 304.15 [M+H]+.
실시예 43 단계 d:
Figure pct00075
EtOH(10 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(520 mg, 1.71 mmol) 및 NH2NH2·H2O(10 mL)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 생성물을 하기 조건(MeCN/H2O=35%)으로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(480 mg, 96%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 290.15 [M+H]+.
실시예 43 단계 e:
Figure pct00076
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(538 mg, 2.0 mmol)에 TCDI(356 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙냉수를 첨가하고, 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물(500 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 312.0 [M+H]+.
실시예 43 단계 f:
Figure pct00077
DMSO(2 mL) 중의 단계 d로부터의 화합물(336 mg, 1.16 mmol) 및 단계 e로부터의 화합물(472 mg, 1.52 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, EDCI(894 mg, 4.66 mmol)를 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 Prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 흰색 고체(150 mg, 25%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 595.25 [M+H]+.
실시예 43 단계 g:
Figure pct00078
실시예 43을 키랄 컬럼(CHIRALPAK IE-3, 이동상: TBME(0.1% 이소프로필아민):EtOH = 70:30)을 사용하여 라세미 샘플(실시예 43, 단계 f)로부터 분리하였다. ESI-MS m/z: 567.1[M+H]+.
표 7의 실시예 44-57을 달리 명시하지 않는 한 실시예 43을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 7}
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 58
Figure pct00083
실시예 58 단계 a:
Figure pct00084
DCM(300 mL) 중의 사이클로부탄카르복실산(87.00 g, 0.869 mol), 옥살릴 클로라이드(220.58 g, 1737.94 mmol)의 용액에 DMF(10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH3·H2O(300 mL)에 0℃에서 1시간 동안 혼합물을 적가하였다. 수성 층을 DCM(60 L)으로 추출하고, 건조 및 여과하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(75 g, 87.06%)을 수득하였다.
실시예 58 단계 b:
Figure pct00085
THF(150 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(9.00 g, 90.78 mmol) 및 라웨슨(lawesson) 시약(22.03 g, 54.46 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(aq.)(200 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 건조 및 여과시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EtOAc(2:1)로 용출시켜 원하는 생성물을 황백색 고체(6 g, 57.37%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 116.05 [M+H]+.
실시예 58 단계 c:
Figure pct00086
250 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 실온에서 단계 b로부터의 화합물(6.00 g, 52.08 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(19.30 g, 98.96 mmol) 및 EtOH(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 어두운 오렌지 액체(8.8 g, 79.96%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 212.10 [M+H]+.
실시예 58 단계 d:
Figure pct00087
500 mL 3-넥 둥근 바닥 플라스크 내로 질소 분위기 하에서 실온에서 단계 c로부터의 화합물(4.00 g, 18.93 mmol) 및 THF(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -90℃로 냉각시킨 다음, LDA(2.43 g, 22.72 mmol)를 혼합물에 첨가하고 -90℃ 에서 20분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중의 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄(10.48 g, 32.18 mmol)을 -90℃에서 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물/EtOAc로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 갈색 액체(3.8 g, 69.17%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 290.85 [M+H]+.
실시예 58 단계 e:
Figure pct00088
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 화합물 2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(500 mg, 2.13 mmol) 에틸 5-브로모-2-사이클로부틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(619 mg, 2.13 mmol, 단계 d), NaHCO3(358 mg, 4.27 mmol 및 Pd(dppf)Cl2(156 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 조 생성물을 갈색 고체(1 g)로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 318.20 [M+H]+.
실시예 58 단계 f:
Figure pct00089
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 실온에서 단계 e로부터의 화합물(1.00 g, 3.15 mmol), NH2NH2·H2O(5 mL, 102.87 mmol) 및 EtOH(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 수득하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(4 x 20 mL)로 세척하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 304.20 [M+H]+.
실시예 58 단계 g:
Figure pct00090
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디하이드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(538 mg, 2.0 mmol)에 TCDI(356 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙냉수를 첨가하고, 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물(500 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다. ESI-MS m/z: 312.0 [M+H]+.
실시예 58 단계 h:
Figure pct00091
DMSO(2 mL) 중의 단계 f로부터의 화합물(304 mg, 1.0 mmol) 및 단계 g로부터의 화합물(405 mg, 1.3 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, EDCI(788 mg, 4.0 mmol)를 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 Prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 흰색 고체(133 mg, 23%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 581.4 [M+H]+.
실시예 58 단계 i:
Figure pct00092
실시예 58을 키랄 컬럼(CHIRALPAK IE-3, 이동상: TBME(0.1% 이소프로필아민): EtOH = 70:30)을 사용하여 라세미 샘플(실시예 58, 단계 h)로부터 분리하였다. ESI-MS m/z: 581.4 [M+H]+.
표 8의 실시예 59-75를 달리 명시되지 않는 한 실시예 58을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 96
Figure pct00097
실시예 96 단계 a:
Figure pct00098
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 메틸 5,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트(7.00 g, 33.97 mmol) 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(68 mL, 101.9 mmol)의 용액을 -20℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1N HCl(aq.)로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1)로 용출시켜 원하는 생성물(5.8 g, 95.9%)을 흰색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 178.00 [M+H]+.
실시예 96 단계 b:
Figure pct00099
에틸 알코올(20 mL, 0.43 mmol) 중의 단계 a로부터의 화합물(2.00 g, 11.23 mmol), (아세틸옥시)팔라디오 아세테이트(0.25 g, 1.12 mmol), 나트륨 아세테이트(1.84 g, 22.47 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.82 g, 1.12 mmol)의 용액을 30 atm 분위기 하에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용출시켜 원하는 생성물(1.85 g, 76.36%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 216.05 [M+H]+.
실시예 96 단계 c:
Figure pct00100
디옥산(40 mL) 및 물(10 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(1.80 g, 8.34 mmol), 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(2.47 g, 10.00 mmol), NaHCO3(1.40 g, 0.017 mol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.61 g, 0.001 mol)의 용액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O로 세척하고, 수성 상을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(860 mg, 38.0%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 300.15 [M+H]+.
실시예 96 단계 d:
Figure pct00101
CH2Cl2(20 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(850 mg, 3.13 mmol) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.51 g, 9.40 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응을 실온에서 MeOH로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(700 mg, 77.8%)을 황색 조 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 302.10[M+H]+.
실시예 96 단계 e:
Figure pct00102
에틸 알코올(10 mL) 중의 단계 d로부터의 화합물(690 mg) 및 NH2NH2.H2O(2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeOH/DCM으로 용출시켜 원하는 생성물(350 mg, 50.7%)을 갈색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 288.20 [M+H]+.
실시예 96 단계 f:
Figure pct00103
DMSO(10 mL) 중의 단계 e로부터의 화합물(200 mg, 0.69 mmol) 및(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(실시예 23로부터의 단계 c, ,288 mg, 0.83 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(370 mg, 94.1%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 565.20 [M+H]+.
실시예 96 단계 g:
Figure pct00104
DCM(20 mL) 중의 단계 f로부터의 화합물(350 mg, 0.62 mmol), 트리에틸아민(188 mg, 1.86 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(177 mg, 0.93 mmol)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(200 mg, 59.0%)을 연황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 547.15 [M+H]+.
실시예 97
Figure pct00105
실시예 97 단계 a:
Figure pct00106
디메틸포름아미드(20 mL) 중의 에틸 3-클로로-5-(하이드록시메틸)피콜리네이트 화합물(실시예 96, 단계 b로부터의 화합물, 3.20 g, 14.84 mmol) 및 NaH(1.07 g, 44.52 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드(3.81 g, 22.26 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1N HCl(aq.)로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용출시켜 원하는 생성물(1.2 g, 29.1%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 278.05 [M+H]+.
실시예 97 단계 b:
Figure pct00107
디메틸포름아미드(30 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(1.10 g, 3.96 mmol), 에틸 아이오다이드(0.80 g, 5.14 mmol) 및 Cs2CO3(2.59 g, 7.92 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용출시켜 원하는 생성물(950 mg, 78.4%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 306.10 [M+H]+.
실시예 97 단계 c:
Figure pct00108
물(2.50 mL) 및 디옥산(10 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(930 mg, 3.04 mmol), 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(973 mg, 3.95 mmol), NaHCO3(511 mg, 6.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(222 mg, 0.30 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용출시켜 원하는 생성물(800 mg, 67.5%)을 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 390.20 [M+H]+.
실시예 97 단계 d:
Figure pct00109
에틸 알코올(10 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(780 mg) 및 NH2NH2.H2O(3 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/물로 용출시켜 원하는 생성물(420 mg, 55.9%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 376.20 [M+H]+.
실시예 97 단계 e:
Figure pct00110
DMSO(1 mL) 중의 단계 d로부터의 화합물(200 mg, 0.53 mmol) 및(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(실시예 23으로부터의 단계 c, 202 mg, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(320 mg, 92.1%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.20 [M+H]+.
실시예 97 단계 f:
Figure pct00111
DCM(10 mL) 중의 단계 e로부터의 화합물(320 mg, 0.49 mmol) 및 TEA(148 mg, 1.47 mmol)의 용액을 0℃에서 교반한 다음, p-톨루엔설포닐 클로라이드(140 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(270 mg, 86.8%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 635.20 [M+H]+.
실시예 97 단계 g:
Figure pct00112
50 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 실온에서 단계 f로부터의 화합물(120 mg, 0.19 mmol) 및 DCM(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 충전하고, 붕소 트리클로라이드(1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(aq.)으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, Prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물을 흰색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 545.10 [M+H]+.
실시예 98
Figure pct00113
실시예 98 단계 a:
Figure pct00114
DCM(250 mL) 중의 5,6-디클로로피리딘-3-카르복실산(12.00 g, 62.50 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(16.89 g, 125.00 mmol), EDC·HCl(23.96 g, 125.00 mmol) 및 TEA(18.97 g, 187.50 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민(12.01 g, 125.00 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(14 g, 95.3%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 235.00 [M+H]+.
실시예 98 단계 b:
Figure pct00115
THF(120 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(13.9 g, 59.1 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(59.0 mL, 59.1 mmol)를 첨가하고, 이를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1N HCl(aq.)로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1)로 용출시켜 원하는 생성물(9.5 g, 91.3%)을 흰색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 176.00 [M+H]+.
실시예 98 단계 c:
Figure pct00116
DCM(100 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(5.10 g, 29.0 mmol)의 용액을 -30℃에서 교반한 다음, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(14.01 g, 86.9 mmol)를 첨가하고, 이를 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NaHCO3(aq.)으로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1)로 용출시켜 원하는 생성물(4.8 g, 83.7%)을 갈색 황색 액체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 198.00 [M+H]+.
실시예 98 단계 d:
Figure pct00117
에틸 알코올(20 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(2.70 g, 13.6 mmol), 나트륨 아세테이트(1.68 g, 20.45 mmol), Pd(AcO)2 (0.40 g, 1.77 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.00 g, 1.36 mmol)의 용액을 30 atm 일산화탄소 분위기 하에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1)로 용출시켜 원하는 생성물(3.1 g, 96.5%)을 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 236.00 [M+H]+.
실시예 98 단계 e:
Figure pct00118
디옥산(80 mL) 및 물(20 mL) 중의 단계 d로부터의 화합물(1.50 g, 6.36 mmol), 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(1.88 g, 7.64 mmol), NaHCO3 (1.07 g, 12.73 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.23 g, 0.31 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1)로 용출시켜 원하는 생성물(2.1 g, 103.3%)을 황색 조 오일로서 제공하였다. 이러한 조 ESI-MS m/z: 320.10 [M+H]+.
실시예 98 단계 f:
Figure pct00119
에틸 알코올(40 mL) 및 NH2NH2.H2O(5 mL) 중의 단계 e로부터의 화합물(2.05 g, 6.42 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(1.02 g, 52.0%)을 연황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 306.10 [M+H]+.
실시예 98 단계 g:
Figure pct00120
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 단계 f로부터의 화합물(200 mg, 0.65 mmol) 및(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(실시예 23으로부터의 단계 c, 271 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH3CN/H2O로 용출시켜 원하는 생성물(400 mg, 104.8%)을 황색 조 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 583.20 [M+H]+.
실시예 98 단계 h:
Figure pct00121
DCM(20 mL) 중의 단계 g로부터의 화합물(380 mg, 0.65 mmol), TsCl(186.53 mg, 0.97 mmol) 및 TEA(198 mg, 1.95 mmol)의 용액을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(1:4)로 용출시켜 원하는 생성물(300 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 조 생성물(300 mg)을 하기 조건(MeCN/H2O)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물(142.3mg, 38.64%)을 흰색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 565.15 [M+H]+.
실시예 99
Figure pct00122
실시예 99 단계 a:
Figure pct00123
30 ml 마이크로파 바이알에 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 3-브로모-5-메틸피콜리네이트(244 mg, 1.0 mmol), 나트륨 바이카르보네이트(168 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2(83 mg, 0.1 mmol) 및 2-사이클로프로필-5-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(246 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소를 사용하여 탈기시킨 다음, 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응에 물/에틸 아세테이트를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색 고체(255 mg, 90% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 284.35 [M+H]+.
실시예 99 단계 b:
Figure pct00124
EtOH(1.3 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(283 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(~50%, 0.65 mL)를 첨가하고, 반응을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 빙냉수(3 mL)에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 원하는 화합물(135 mg, 50%)을 흰색 고체로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. ESI-MS m/z: 270.15 [M+H]+.
실시예 99 단계 c:
Figure pct00125
4 mL 바이알 내의 단계 b로부터의 화합물(270 mg, 1.0 mmol) 및(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드(실시예 23으로부터의 단계 c, 269 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DMSO(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 25 mL 둥근 바닥ed 플라스크 내의 빙냉수(10 mL)에 교반하면서 첨가하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL)로 헹구고 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가하였다. 옅은 황색 고체가 곧바로 형성되었고 추가 30분 동안 계속 교반한 후, 프릿 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 높은 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(540 mg, 99%)로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z: 547.35 [M+H]+.
실시예 99 단계 d:
Figure pct00126
25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 DCM(8 mL) 중의 (S)-2-(3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-5-메틸피콜리노일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)하이드라진-1-카르복사미드(437 mg, 0.8 mmol, 단계 c)를 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(304 μl, 2.18 mmol)을 반응에 적가한 후, TsCl(250 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산: 아세톤 = 1:1)에 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(127 mg, 30% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 529.20 [M+H]+.
표 10의 실시예 78-95는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한다.
[표 10]
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
분석
RSV -A 분석 방법
Hep-2 세포(원래는 56세의 남성의 후두로부터의 표피양 암종 조직이 주사된 방사선 조사된 코르티손화된 어린 랫트에서 성장한 종양으로부터 유래되었지만, 나중에 PCR DNA 분석에 의해 HeLa 세포와 구별할 수 없는 것으로 밝혀짐)를 유전자형 A, "긴" 균주 RSV의 배양에 사용하였다. 플라스크에 RSV를 접종하고, 세포변성 효과(CPE)가 90%를 초과하면 바이러스 스톡을 수집하였다. 25% 수크로스 배지 내의 바이러스 스톡을 액체 질소를 사용하여 급속 동결시켜 바이러스 안정성을 증가시켰다. 바이러스 스톡 역가를 4일 동안 배양된 웰당 8,000개의 세포 및 96-웰 플레이트에 걸쳐 3배 바이러스 희석을 사용한 조직 배양 감염 용량 50%(TCID50)에 의해 정량화하였다. 바이러스 스톡 역가를 또한 다른 곳에 기재된 바와 같이 플라크 형성 단위 분석에 의해 정량화하였다.
광범위한 매개변수 시험 후, 최종 분석은 다음과 같이 실행한다: Hep-2 세포를 성장 배지(페놀 레드, 1% L-Glut, 1% Penn/Strep, 1% 비필수 아미노산, 10% 열 불활성화된 FBS가 없는 DMEM)를 사용하여 50 μL의 부피로 웰당 8,000개의 세포로 96-웰 플레이트의 내부 60개 웰 내로 시딩하였다. 대조군 및 시험 화합물의 2배 연속 희석액을 25 μL의 총 부피로 2 반복으로 웰에 첨가하였다. 그리고 나서, 바이러스 스톡을 25 μL의 부피로 0.1의 감염 다중도(MOI)로 웰에 첨가하여 각 웰의 총 부피를 100 μL로 만들었다. MOI는 PFU/mL, 또는 만약 이용할 수 없는 경우 ID50을 사용하여 계산한다. 각각의 96-웰 플레이트는 세포 및 바이러스를 갖지만 화합물이 없는 6개의 웰의 대조군 컬럼(음성 대조군, 최대 CPE), 세포를 갖지만 화합물 또는 바이러스가 없는 컬럼(양성 대조군, 최소 CPE), 및 세포 또는 바이러스 또는 화합물이 없는 컬럼(배경 플레이트/시약 대조군)을 갖는다. 세포를 갖지만 바이러스가 없는 대조군 웰은 배지 및 부피 조건에서 일관성을 유지하기 위해 바이러스 스톡을 받는 웰과 동일한 양의 수크로스를 함유하는 추가적인 25 uL의 성장 배지가 제공된다. 플레이트의 외부 웰은 시험 웰 주변의 열 및 증발 해자(moat)로서 작용하기 위해 125 μL의 해자 배지(DMEM, 1% Penn/Strep)로 채워진다. 5일 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 ATPlite(웰당 50 uL 첨가)를 사용하여 판독하며, 이는 각 웰에 존재하는 ATP(세포 건강의 척도)의 양을 정량화한다. 분석 플레이트를 Envision 광도계(luminometer)를 사용하여 판독한다. 동시에, 세포독성을 동일한 방식으로 처리되었지만 25 μL의 성장 배지를 25 μL의 바이러스 스톡으로 대체한 추가적인 96-웰 플레이트 상에서 조사한다. 이들 데이터를 사용하여 각 화합물의 EC50 및 CC50을 계산한다(표 11). EC50 범위는 다음과 같다: A < 0.4 μM; B 0.4-0.8 μM; C > 0.8 μM.
[표 11] RSV-A에 대한 활성의 요약
Figure pct00130
Figure pct00131
RSV -B 분석 방법
Hep-2 세포(원래는 56세의 남성의 후두로부터의 표피양 암종 조직이 주사된 방사선 조사된 코르티손화된 어린 랫트에서 성장한 종양으로부터 유래되었지만, 나중에 PCR DNA 분석에 의해 HeLa 세포와 구별할 수 없는 것으로 밝혀짐)를 유전자형 B, 균주 9320의 배양에 사용하였다. 플라스크에 RSV-B를 접종하고, 세포변성 효과(CPE)가 90%를 초과하면 바이러스 스톡을 수집하였다. 25% 수크로스 배지 내의 바이러스 스톡을 액체 질소를 사용하여 급속 동결시켜 바이러스 안정성을 증가시켰다. 바이러스 스톡 역가를 4일 동안 배양된 웰당 8,000개의 세포 및 96-웰 플레이트에 걸쳐 5배 바이러스 희석을 사용한 조직 배양 감염 용량 50%(TCID50)에 의해 정량화하였다. 바이러스 스톡 역가를 또한 다른 곳에 기재된 바와 같이 플라크 형성 단위 분석에 의해 정량화하였다.
분석을 다음과 같이 실행한다: A549 세포(원래는 58세의 남성의 암성 폐 조직으로부터의 외식편 배양을 통해 유래됨)를 A549 성장 배지(F-12K 배지, 1% Penn/Strep, 1% 비필수 아미노산, 10% 열 불활성화된 FBS)를 사용하여 50 μL의 부피로 웰당 3,000개의 세포로 96-웰 플레이트의 내부 60개 웰 내로 시딩하였다. 대조군 및 시험 화합물의 2배 연속 희석액을 25 μL의 총 부피로 2 반복으로 웰에 첨가하였다. 그리고 나서, 바이러스 스톡을 25 μL의 부피로 0.5의 감염 다중도(MOI)로 웰에 첨가하여 각 웰의 총 부피를 100 μL로 만들었다. MOI는 PFU/mL, 또는 만약 이용할 수 없는 경우 TCID50을 사용하여 계산한다. 각각의 96-웰 플레이트는 세포 및 바이러스를 갖지만 화합물이 없는 6개의 웰의 대조군 컬럼(음성 대조군, 최대 CPE), 세포를 갖지만 화합물 또는 바이러스가 없는 컬럼(양성 대조군, 최소 CPE), 및 세포 또는 바이러스 또는 화합물이 없는 컬럼(배경 플레이트/시약 대조군)을 갖는다. 세포를 갖지만 바이러스가 없는 대조군 웰은 배지 및 부피 조건에서 일관성을 유지하기 위해 바이러스 스톡을 받는 웰과 동일한 양의 수크로스를 함유하는 추가적인 25 uL의 성장 배지가 제공된다. 플레이트의 외부 웰은 시험 웰 주변의 열 및 증발 해자로서 작용하기 위해 125 μL의 해자 배지(DMEM, 1% Penn/Strep)로 채워진다. 감염 6일 후, 플레이트를 qPCR 또는 ATP lite(웰당 50 uL 첨가)를 사용하여 판독하며, 이는 각 웰에 존재하는 ATP(세포 건강의 척도)의 양을 정량화한다. 분석 플레이트를 Envision 광도계를 사용하여 판독한다. 이들 데이터를 사용하여 각 화합물의 EC50을 계산한다(표 11). EC50 범위는 다음과 같다: A < 0.4 μM; B 0.4-0.8 μM; C > 0.8 μM.
[표 11] RSV-B에 대한 활성의 요약
Figure pct00132
본 발명은 이의 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 나타내고 기재되었지만, 첨부된 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이뤄질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    1) 할로겐;
    2) -CN;
    3) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    4) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    5) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -CN;
    4) -NR6R7;
    5) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    7) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    11) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    12) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    13) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    3) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    4) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    5) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭;
    6) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    7) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    대안적으로, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -CN;
    4) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    5) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    6) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    7) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    8) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    9) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐; 및
    10) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 식 (Ia) 및 (Ib)로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00134

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, A는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    표시된 원자가 중 하나는 1,3,4-옥사디아졸 고리에 대한 부착점이고, 다른 하나는 피리미딘 고리에 대한 부착점이며;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는
    1) 수소;
    2) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    3) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    4) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    5) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    6) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    7) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    8) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    9) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 식 (II-1) ~ (II-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00136

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, n, m은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 식 ( Vb -1) ~ ( Vb -6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00137

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, n, 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14는
    1) 수소;
    2) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    3) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    4) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    5) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    6) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    7) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    8) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    9) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 식 (VI-1) ~ (VI-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 식 (VIII-1) ~ (VIII-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00139

    상기 식에서,
    X는 H 또는 R1이고;
    R1 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 식 ( VIIIb-1) ~ ( VIIIb-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    X는 H 또는 R1이고;
    R1 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -NO2;
    4) -NR6R7;
    5) -CN;
    6) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알킬;
    7) 선택적으로 치환된 -C1-C8 알콕실;
    8) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    9) 선택적으로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    10) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    11) 선택적으로 치환된 -C3-C8 사이클로알케닐;
    12) 선택적으로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릴;
    13) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    14) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 식 (VII-1), 또는 (VII- 2)의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00141

    상기 식에서, 각 화합물에 대한 X, R3, 및 R12는 하기 표에 기술되어 있다.
    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
  10. 제1항에 있어서, 하기 식 (VII-3) 또는 (VII- 4)의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00147

    상기 식에서, 각 화합물에 대한 X, R3, 및 R11은 하기 표에 기술되어 있다.
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152
  11. 하기 제시된 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 화합물의 조합의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제는 스테로이드 항염증성 화합물인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 대상체는 인플루엔자에 대한 치료를 추가로 필요로 하고, 방법은 항인플루엔자 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제는 공동 제제화되는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제는 공동 투여되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제는 RSV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 RSV 감염을 예방적으로 치료하기 위해 단독으로 투여될 때 필요한 것보다 더 낮은 용량 또는 빈도로 투여되는 것인 방법.
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