BRPI0615948A2 - composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso - Google Patents

composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615948A2
BRPI0615948A2 BRPI0615948-6A BRPI0615948A BRPI0615948A2 BR PI0615948 A2 BRPI0615948 A2 BR PI0615948A2 BR PI0615948 A BRPI0615948 A BR PI0615948A BR PI0615948 A2 BRPI0615948 A2 BR PI0615948A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
fluorine
group
substituted
lower alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
BRPI0615948-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Womack
Byunghun Lee
Shenghua Shi
Dean R Artis
Prabha N Ibrahim
Rebecca L Zuckerman
Jack Lin
Chao Zhang
Weiru Wang
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of BRPI0615948A2 publication Critical patent/BRPI0615948A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/588—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with semiconductor nanocrystal label, e.g. quantum dots
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

COMPOSTO ATIVO DE PPAR, SUA COMPOSIçãO, SEU KIT E SEU USO. Compostos são descritos que são ativos em pelo menos um dentre PPARcL, PPAR8 e PPARy, que são úteis para métodos profiláticos e/ou terapêuticos que envolvem a modulação de pelo menos um dentre PPAR<244>, PPAR<SYN> e PPAR<SYN>.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOATIVO DE PPAR, SUA COMPOSIÇÃO, SEU KIT E SEU USO".
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Ped. Prov. U.S. N060/715.214, depositado em 7 de setembro de 2005 e Ped. Prov. U.S. N060/789,387, depositado em 5 de abril de 2006 ambos dos quais estão aquiincorporados por referência em suas totalidades e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo de moduladores paramembros da família de receptores nucleares identificados como receptoresativados por proliferador de peroxissoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A seguinte descrição é fornecida somente para ajudar o enten-dimento do leitor. Nenhuma das referências citadas ou informação fornecidaé admitida ser técnica anterior à presente invenção. Cada uma das referên-cias citadas aqui é incorporada por referência em sua totalidade, à mesmaextensão como se cada referência fosse individualmente indicada ser incor-porada por referência aqui em sua totalidade.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs)formam uma subfamília na superfamília de receptor nuclear. Três isoformas,codificadas por genes separados, foram identificadas até aqui: PPARy,PPARa, e PPARô.
Existem duas isoformas de PPARy expressas no nível de proteí-na em camundongo e humano, γΙ e y2. Elas diferem-se apenas pelo fato deque a última tem 30 aminoácidos adicionais em seu término N devido ao usode promotor diferencial dentro do mesmo gene, e processamento de RNAalternativo subsequente. PPARy2 é expresso primariamente em tecido adi-poso, enquanto PPARyI é expresso em uma ampla faixa de tecidos.
PPARa de murino foi o primeiro membro desta subclasse dereceptor nuclear a ser clonado; visto que foi clonado de humanos. PPARa éexpresso em numerosos tecidos metabolicamente ativos, incluindo fígado,rim, coração, músculo esquelético, e gordura marrom. Ele está também pre-sente em monócitos, endotélio vascular, e células de músculo liso vascular.A ativação de PPARa induz a proliferação de peroxissoma hepática, hepa-tomegalia, e hepatocarcinogênese em roedores. Estes efeitos tóxicos nãosão observados em humanos, embora os mesmos compostos ativem espé-cies cruzadas de PPARa.
PPARô humano foi clonado no ano de 1990 e subseqüentemen-te clonado de roedores. PPARô é expresso em uma ampla faixa de tecidos ecélulas com os níveis mais elevados de expressão encontrados no trato di-gestivo, coração, rim, fígado, adiposo, e cérebro.
Os PPARs são fatores de transcrição dependentes de Iiganteque regulam a expressão de gene-alvo por ligação dos elementos de res-posta a proliferador de peroxissoma específicos (PPREs) em sítios realçado-res de genes regulados. PPARs possuem uma estrutura modular compostade domínios funcionais que incluem um domínio de ligação de DNA (DBD) eum domínio de ligação de Iigante (LBD). O DBD especificamente liga PPREsna região regulatória de genes responsivos por PPAR. O DBD, localizado nametade do terminal C do receptor contém o domínio de ativação dependentede ligante, AF-2. Cada receptor liga-se a seu PPRE como um heterodímerocom um receptor X retinoide (RXR). Na ligação de um agonista, a conforma- ção de um PPAR é alterada e estabilizada de modo que uma fenda de liga-ção, elaborada em parte do domínio AF-2, é criada e o recrutamento de coa-tivadores transcricionais ocorre. Coativadores aumentam a capacidade dereceptores nucleares iniciarem o processo de transcrição. O resultado dainteração PPAR-coativador induzida por agonista no PPRE é um aumentona transcrição de gene. Sub-regulação da expressão de gene por PPARsparece ocorrer através de mecanismos indiretos. (Bergen e outros, 2002,Diabetes Tech. & Ther., 4:163-174).
A primeira clonagem de um PPAR (PPARa) ocorreu no curso dapesquisa para o alvo molecular de agentes de proliferação de peroxissomahepático de roedor. Desde então, numerosos ácidos graxos e seus deriva-dos, incluindo uma variedade de eicosanoides e prostaglandinas, forammostrados servir como Iigantes dos PPARs. Desse modo, estes receptorespodem desempenhar um papel central no sentido de níveis de nutrientes ena modulação de seu metabolismo. Além disso, PPARs são os alvos primá-rios de classes selecionadas de compostos sintéticos que foram emprega-dos no tratamento bem-sucedido de diabetes e dislipidemia. Como tal, umentendimento das características moleculares e fisiológicas destes recepto-res tornou-se extremamente importante para o desenvolvimento e utilizaçãode fármacos empregados para tratar distúrbios metabólicos.
Kota e outros, Pharmacological Research, 2005, 51:85-94, for-necem uma revisão de mecanismos biológicos que envolvem PPARs queinclui uma descrição da possibilidade de empregar moduladores de PPARpara tratamento de uma variedade de condições, incluindo distúrbios infla-matórios crônicos tais como aterosclerose, artrite e síndrome do intestinoinflamatória, distúrbios retinais associados com angiogênese, fertilidade au-mentada, e doenças neurodegenerativas.
Yousef e outros, Journal of Biomedicine and Biotechnology,2004, (3): 156-166, descreve os efeitos antiinflamatórios de agonistas dePPARa, PPARy e PPARô, sugerindo que agonistas de PPAR podem ter umpapel no tratamento de doenças neuronais tais como doença de Alzheimer edoenças autoimunes tais como doença do intestino inflamatória e esclerosemúltipla. Um papel potencial para agonistas de PPAR no tratamento da do-ença de Alzheimer foi descrito em Combs e outros, Journal of Neuroscienee2000, 20(2):558 e um tal papel para agonistas de PPAR na doença de Par-kinson é descrito em Breidert e outros, Journal of Neuroehemistry, 2002,82:615. Uma função relacionada potencial de agonistas de PPAR no trata-mento da doença de Alzheimer, aquela de regulação da enzima de proces-samento de APP BACE, foi descrita em Sastre e outros, Journal of Neuros-eienee, 2003, 23(30):9796. Estes estudos coletivamente indicam que agonis-tas de PPAR podem fornecer vantagens no tratamento de uma variedade dedoenças neurodegenerativas agindo-se através de mecanismos complemen-tares.
A descrição dos efeitos antiinflamatórios de agonistas de PPARestá também disponível em Feinstein, Drug Diseovery Today: TherapeutieStrategies, 2004, 1(1):29-34, em relação à esclerose múltipla e doença deAlzheimer; Patel e outros, The Journal of Immunology, 2003, 170:2663-2669em relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma; Lovett-Racke e outros, The Journal of Immunology, 2004, 172:5790-5798 em rela-ção à doença autoimune; Malhotra e outros, Expert Opinions in Pharmaco-therapy, 2005, 6(9):1455-1461, em relação à psoríase; e Storer e outros,Journal of Neuroimmunology, 2005, 161:113-122, em relação à esclerosemúltipla.
Esta ampla faixa de papéis para os PPARs que foram descritossugere que PPARa, PPARy e PPARô podem desempenhar um papel emuma ampla faixa de eventos que envolvem a vasculatura, incluindo estabili-dade e formação de placa aterosclerótica, trombose, tônus vascular, angio-genêse, câncer, gravidez, doença pulmonar, doença autoimune, e distúrbiosneurológicos.
Entre os ligantes sintéticos identificados para PPARs estão astiazolidinadionas (TZDs). Estes compostos foram originalmente desenvolvi-dos com base em seus efeitos de sensibilização à insulina em estudos defarmacologia animal. Subseqüentemente, foi descoberto que TZDs induzi-ram diferenciação de adipócito e expressão aumentada de genes de adipóci-to, incluindo a proteína de ligação de ácido graxo de adipócito aP2. Indepen-dentemente, foi descoberto que PPARy interagiu com um elemento regulató-rio do gene de aP2 que controlou sua expressão específica de adipócito.Com base nestas observações seminais, experiências foram realizadas asquais determinaram que TZDs foram agonistas e Iigantes de PPARy e de-monstraram uma correlação definida entre suas atividades de PPARy in vitroe suas ações de sensibilização à insulina in vivo (Bergen e outros, supra).
Diversas TZDs, incluindo troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazo-na, têm atividade antidiabética e de sensibilização à insulina em humanoscom diabetes tipo 2 e tolerância à glicose prejudicada. Farglitazar é um ago-nista seletivo de PPARy de não-TZD muito potente que foi recentementemostrado ter eficácia antidiabética bem como de alteração lipídica em hu-manos. Além daqueles Iigantes de PPARy potentes, um subgrupo dos fár-maços antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), incluindo indometacina,fenoprofeno, e ibuprofeno, exibiu atividades de PPARy e PPARa fracas(Bergen e outros, supra).
Os fibratos, ácidos carboxílicos antipáticos que foram provadosúteis no tratamento de hipertrigliceridemia, são Iigantes de PPARa. O mem-bro prototípico desta classe de composto, clofibrato, foi desenvolvido antesda identificação de PPARs1 empregando-se ensaios in vivo em roedores pa-ra estimar a eficácia de redução de lipídeo. (Bergen e outros, supra).
Fu e outros, Nature, 2003, 425:9093, demonstraram que o com-posto de ligação de PPARa, oleiletanolamida, produz saciedade e reduz oganho de peso corporal em camundongos.
Clofibrato e fenofibrato foram mostrados ativar PPARa com umaseletividade de 10 vezes sobre PPARy. Bezafibrato age como um pan-agonista que mostra potência similar em todas as três isoformas de PPAR.y-14643, o análogo de ácido 2-ariltioacético de clofibrato, é um potenteagonista de PPARa de murino bem como um agonista de PPARy fraco. Emhumanos, todos os fibratos devem ser empregados em doses altas (200-1.200 mg/dia) para obter atividade de redução de lipídeo eficaz.
TZDs e não-TZDs foram também identificadas as quais são a-gonistas de PPARy/α duais. Devido à atividade agonista de PPARa adicio-nal, esta classe de compostos tem eficácia de alteração de lipídeo potentealém de atividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de diabetes e dis-túrbios lipídicos. KRP-297 é um exemplo de um agonista de PPARy/α dualde TZD (Fajas, J. Biol. Chem., 1997, 272:18779-18789); além disso DRF-2725 e AZ-242 são agonistas de PPARy/α duais de não-TZD (Lohray e ou-tros, J. Med. Chem., 2001, 44:2675-2678; Cronet e outros, Structure(Camb.), 2001, 9:699-706).
A-finrrde definir o papel fisiológico de PPARô, esforços foramfeitos para desenvolver novos compostos que ativam este receptor de umamaneira seletiva. Entre os ácidos carboxílicos α-substituídos previamentedescritos, o Iigante de PPARô potente L-165041 demonstrou seletividade deagonista de aproximadamente 30 vezes para este receptor sobre PPARy; efoi inativo em PPARa de murino (Liebowitz e outros, 2000, FEBS Lett.,473:333-336). Este composto foi descoberto aumentar os níveis de Iipoprote-ína de alta densidade em roedores. Foi também relatado que GW501516 foium agonista de PPARÔ altamente seletivo, potente que produziu mudançasbenéficas em parâmetros de lipídeo de soro em macacos resos resistentes àinsulina, obesos. (Oliver e outros, Proc. Nati Acad. Sci., 2001, 98:5306-5311).
Além dos compostos descritos acima, certos derivados de tiazolativos em PPARs foram descritos (Cadilla e outros, Pedido InternacionalPCT/US01/149320, Public. Internac. WO 02/062774, incorporados aqui porreferência em sua totalidade).
Alguns ácidos tricíclicos-a-alquiloxifenilpropiônicos foram descri-tos como agonistas de PPARa/γ duais em Sauerberg e outros, J. Med.Chem. 2002, 45:789-804.
Um grupo de compostos que são declarados ter atividade igualem PPARa/γ/δ é descrito em Morgensen e outros, Bioorg. & Med. Chem.Lett., 2002, 13:257-260.
Oliver e outros, descrevem um agonista de PPARô seletivo quepromove o transporte de colesterol reverso. (Oliver e outros, supra).
Yamamoto e outros, Patente dos Estados Unidos N0. 3.489.767descrevem "derivados de ácido 1 -(fenilsulfonil)-indolil alifático" que são de-clarados ter "ações antiflogísticas, analgésicas e antipiréticas." (Col. 1, linhas16-19.)
Kato e outros, Pedido de Patente Europeu 94101551.3, Publica-ção N0. 0 610 793 A1, descrevem o uso de ácido 3-(5-metóxi-1-p-toluenos-sulfonilindol-3-il)propiônico (página 6) e ácido 1-(2,3,6-tri-isopropilfenilsulfo-nil)-indol-3-propiônico (página 9) como intermediários na síntese de deriva-dos de morfolina tetracíclica particulares úteis como analgésicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos ativos em PPARs,que são úteis para uma variedade de aplicações incluindo, por exemplo, mé-todos terapêuticos e/ou profiláticos que envolvem modulação de pelo menosum dentre PPARa1 PPARô e PPARy. Incluídos são compostos que têm sig-nificante pan-atividade sobre a família de PPAR (isto é, PPARa1 PPARô ePPARy1 bem como compostos que têm especificidade significante (pelo me-nos atividade 5-, 10-, 20-, 50- ou 100 vezes maior) em um único PPAR ouem dois dos três PPARs.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula Icomo segue:
<formula>formula see original document page 8</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR16,-C(O)NR17R18 e um isóstero de ácido carboxílico;
W é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligaçãocova lente, -NR51(CR4R5)1-s, O (CR4R5)^2, S (CR4R5)i-2, (CR4R5K3 eCR6=CR7;
R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, al-quimia inferior, -SR9 e -OR91 em que alquila inferior, alquenila inferior e al-quinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2l alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs-tituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quecicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substitu-ídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferi-or, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -[(CR4R5)m-(Y)p]rR10 e -[(CR4R5)m-(Y)p]rAr1-M-Ar2;
L é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2-, -S(O)2NR52-,-NR52C(Z)NR52-, e -NR52S(O)2NR52-;
Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-,-NR54C(Z)NR54-, e -NR54S(O)2NR54-;
An é selecionado a partir do grupo que consiste em arileno op-cionalmente substituído e heteroarileno opcionalmente substituído;
M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligaçãocovalente, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)-, e -S(O)n-;
Ar2 é selecionado a partir do grupo consistindo em arila opcio-nalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída ;
R4 e R5 em cada ocorrência são selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1-NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ou
um R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisqueroutros dentre R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupoque consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ou
quaisquer dois dentre R4 e R5 nos mesmos ou diferentes carbo-nos combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membrosou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisquer outros dentreR4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consisteem hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que a ciclo-alquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ou
um dentre R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consisteem fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclicade 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e o outrodentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ou
R6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;
R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a par-tir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, contanto, entre-tanto, que quando R9 for C3.6 alquenila, nenhum carbono de alceno seja Ii-gado ao O de -OR9 ou ao S de -SR9, C3-6 alquinila, contanto, entretanto, quequando R9 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado aoO de -OR9 ou ao S de -SR9, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída por flúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor,alquinila inferior, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor e em que alquila inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila são opcional-ente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qual-quer substituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligadoao O de -OR9 ou ao S de -SR9 seja selecionada a partir do grupo que con-siste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quesubstituintes de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila de alquila,C3-6 alquenila e C3.6 alquinila são opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alquenila infe-rior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferior, alquinila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída ;
R51 e R52 em cada ocorrência são selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila,heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que alquilainferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, al-cóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituí-do por flúor, entretanto, contanto que qualquer substituição no carbono dealquila ligado ao N de -NR51 ou -NR52 é flúor e em que fenila, heteroarilamonocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquilainferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;
R53 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3-6 alquenila,contanto, entretanto, que quando R53 for C3-6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado ao N de -NR53, C3.6 alquinila, contanto, entretanto,que quando R53 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja liga-do ao N de -NR53, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(Z)NR11R121 -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 e -C(Z)OR15, em que alqui-la inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila, são opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -OR211-SR211-NR22R231 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-Ia1 contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila, C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila ligada ao N de qualquer -NR53 seja selecionada apartir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arilae heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21,-SR211 -S(O)R211 -S(O)2R211 -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R231 -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23,-NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;
R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R54 for C3.6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado ao N de qualquer -NR54, C3.6 alquinila, contanto,entretanto, que quando R54 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcino des-te seja ligado ao N de qualquer -NR54, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3.6 alquinila, são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquer substituiçãono carbono de alquila, C3.6 alquenila ou C3^ alquinila ligado ao N de qual-quer -NR54 seja selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila,heterocicloalquila,-arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo-gênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R211 -C(Z)OR211-NR22R231 -C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211-NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, al-quenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintes opcionais de al-quila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;
R11 e R12 em cada ocorrência são selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3-6 al-quenila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ou R12 é C3-6 alquenila, ne-nhum carbono de alceno deste seja ligado ao N de qualquer -C(Z)NR11R12ou -S(O)2NR11R12, C3-6 alquinila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ouR12 é C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado ao N dequalquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila, sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquersubstituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligado aoN de qualquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12 seja selecionado a partir dogrupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R211-S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R23,-C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23,alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintesopcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23; ou
R11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1 -NH2, -NO2, -CN1 alqui-la inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltío inferior substituído por flúor,monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;
R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3.6 alquenila, contanto, en-tretanto, que quando R13 for C3-6 alquenila, nenhum carbono de alceno desteseja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou S(O)2 de -S(O)2R13, C3.6 alquinila, contan-to, entretanto, que quando R13 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcinodeste seja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou S(O)2 de -S(O)2R13, cicloalquila, he-terocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3^ alquenila eC3_6 alquinila, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R231cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R211 -C(Z)R211 -C(Z)OR21, -NR22R231-C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R211-NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior ealquinila inferior, em que a alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferi-or, substituintes opcionais de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroa-rila são também opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;
R15 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R15 for C3^ alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado a O de OR15, C3.6 alquinila, contanto, entretanto,que quando R15 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja liga-do a O de OR15, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, C3^ alquenila e C3-e alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR211 -SR211 -NR22R231 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3-B alquenila ou C3-e alquinila ligado ao O de qualquer OR15 seja selecio-nada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2l -CN1 -OR21,-SR211 -S(O)R21, -S(O)2R211 -C(Z)R211 -C(Z)OR211 -NR22R231 -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R231-NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;
R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 mem-bros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hete-rocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2l alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou25 mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1-NH2l alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R16 foralquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de-OR16 seja flúor;
R17 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquilamonocíclica de 5-7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloal-quila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor e em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entre-tanto, que quando R17 e/ou R18 for alquila inferior, qualquer substituição nocarbono de alquila ligado ao N de NR17R18 seja flúor; ouR" e R'°junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila mo-nocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;
R1 e R são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior,alquenila inferior e alquinila inferior, são opcionalmente substituídos com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR21, -SR211 -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila eem que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do gru-po que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21,-C(Z)R211 -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23,-NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R231 alquilainferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintes opcio-nais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substituí-dos com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR21, -SR21 e-NR22R23; ou
R19 e R20 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;
R21, R22 e R23 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino contanto, en-tretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O,S ou N de qualquer de OR211 SR211 NR211 NR22 ou NR23 seja flúor e tambémcontanto, entretanto, que R21 ligado a S1 S(O)1 S(O)2 ou C(Z) não seja hidro-gênio; ou
R22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico dê 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2l -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;
Z é O ou S;
mé 1,2, 3 ou 4;
η é 1 ou 2;
ρ é O ou 1, contanto, entretanto, que quando ρ for 1, m for 1 e Lfor O, S, -NR^52, -C(Z)NR^52, -S(O)2NR^52, -NR^52C(Z)NR52 ou NR^52S(O)2NR^52,em seguida Y não seja -O-, -S-, -NR^53, -NR^54C(Z)1 -NR54S(O)2, -NR54C(Z)NR^54 ou -NR^54S(O)2NR^54; er seja O ou 1.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 pelo menosum dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênio. Em uma modalidade, um dentreR1 e R2 é diferente de hidrogênio e o outro dentre R1 e R2 é hidrogênio ouhalogênio. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênioe o outro dentre R1 e R2 é hidrogênio. Pelo menos em uma modalidade, umdentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9. Em uma modalidade,um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9 e o outro dentre R1e R2 é hidrogênio ou halogênio. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hidrogênio.Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos hidrogênio.15 Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos
um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, em que R9 é sele-cionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, C3^ alquenila e C3.6 alquinila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3.6 alquinila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do20 grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Pelomenos em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivel-mente -OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,25 -OH1 alcóxi inferior e alquiltio inferior.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 pelo menosum dentre R1 e R2 é halogênio, alquila inferior ou C3.6 cicloalquila, em quealquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi infe-30 rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs-tituído por flúor e C3^ cicloalquila, em que C3^ cicloalquila, como R11 R2 ouum substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH1-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor, preferivelmente um dentre R1 e R2 é hidrogênio, preferivelmen-te R1 é hidrogênio e R2 é flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituí-da por flúor, C3-6 cicloalquila, ou C3-6 cicloalquila substituída por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, W é -(CR4R5)i_3-ou -CR6=CR7-. Em uma modalidade preferida, W é -CH2CH2- ou -CH2-, maispreferivelmente -CH2-, também, em que X é -COOH. Em uma modalidade,W é -(CH2) 1.3- e pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9, em que R9 é alquilainferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior e alquiltioinferior. Em uma modalidade, W é -CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente-CH2-, X é -COOH e pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR91 em que R9 é al-quila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior e alquil-tio inferior.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- e -S(O)2NR52- onde L é preferivelmente-O- ou -S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O- ou-S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2- e pelo menos um dentre R1 e R2 é -SR9ou -OR9, preferivelmente -OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, O, H, alcóxi inferior, e alquiltio inferior.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O- ou-S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2- e W é -(CR4RiV3- ou -CR6=CR7-, pre-ferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2-.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O- ou-S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-, e -R3 é -R10 ou -ArrM-Ar2.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O-ou -S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-; W é -(CH2)i.3-, preferivelmente-CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2- e pelo menos um dentre R1e R2 é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR9, em que R9 é alquila inferior op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior e alquiltio inferior, tam-bém em que X é preferivelmente -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carbo-xílico, mais preferivelmente em que X é -C(O)OH.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O-ou -S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-, W é -(CH2)1-S-, preferivelmente-CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2- e pelo menos um dentre R1e R2 é halogênio, alquila inferior ou C3^ cicloalquila, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor eC3-6 cicloalquila, em que C3-6 cicloalquila, como R1, R2 ou um substituinte dealquila inferior, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor,preferivelmente um dentre R1 e R2 é hidrogênio, preferivelmente R1 é hidro-gênio e R2 é flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor,C3-6 cicloalquila ou C3_6 cicloalquila substituída por flúor, também em que X épreferivelmente -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, mais preferi-velmente em que X é -C(O)OH.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-,-NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente-O-ou-S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-, W é -(CH2)1^-, preferivelmente -CH2CH2-ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2-, -R3 é -R10 ou -Ar1-M-Ar2 e pelo menosum dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, em que R9 é alqui-la inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior e alquiltioinferior, também em que X é preferivelmente -C(O)OR16 ou um isóstero deácido carboxílico, mais preferivelmente em que X é -C(O)OH.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-,-C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, - NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -O-ou -S(O)2-, mais preferivelmente -S(O)2-; W é -(CH2)^3-, preferivelmente-CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2-, -R3 é -R10 ou -Ar1-M-Ar2, epelo menos um dentre R1 e R2 é halogênio, alquila inferior ou C3^ cicloalqui-la, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltioinferior substituído por flúor e C3.6 cicloalquila, em que C3.6 cicloalquila, comoR1, R2 ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emhalogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltioinferior substituído por flúor, preferivelmente um dentre R1 e R2 é hidrogênio,preferivelmente R1 é hidrogênio e R2 é flúor, cloro, alquila inferior, alquilainferior substituída por flúor, C3.6 cicloalquila ou C3^ cicloalquila substituídapor flúor, também em que X é preferivelmente -C(O)OR16 ou um isóstero deácido carboxílico, mais preferivelmente em que X é -C(O)OH.
— Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, L é selecio-nado a partir de -S(O)2-, -NR52S(O)2-, e -S(O)2NR52-, preferivelmente -S(O)2-;W é -(CH2)1-S-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente-CH2-, e pelo menos um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR91 preferivelmente-OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OH1 alcóxi inferior e alquiltio inferior, também em que X é preferivelmente-C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, mais preferivelmente em queX é -C(O)OH.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I1 L é selecio-nado a partir de -S(O)2, -NR52S(O)2 e -S(O)2NR52, preferivelmente -S(O)2, Wé -(CH2)i-3-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2-,-R3 é -R10 ou -Ar1-M-Ar2, e pelo menos um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9,preferivelmente -OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OH, alcóxi inferior e alquiltio inferior, também em que X é preferi-velmente -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico , mais preferivel-mente em que X é -C(O)OH.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, L é -O- e R3 é -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2. Em uma modalidade de compostos de Fórmula I,L é -O- e R3 é R10, em que R10 é fenila opcionalmente substituída. Em umamodalidade de compostos de Fórmula I1 L é -O- e R3 é R10, em que R10 éfenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosa partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquilainferior substituída por flúor (por exemplo, CF3 ou CF2CF3), alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor (por exemplo, OCF3 ou OCF2CF3), alquiltioinferior e alquiltio inferior substituído por flúor (por exemplo, SCF3 ouSCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, L é -S(O)2 e -R3 é -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2. Em uma modalidade de compostos deFórmula I, L é -S(O)2 e -R3 é R101 em que R10 é fenila opcionalmente substi-tuída. Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, L é -S(O)2 e -R3 éR10, em que R10 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1-NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor (por exemplo, CF3 ou CF2CF3),alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor (por exemplo, OCF3 ouOCF2CF3), alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor (por exem-pio, SCF3 ou SCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I1 L é -S(O)2 e-R3 é R10, em que R10 é fenila opcionalmente substituída, W é -(CH2)i.3-, pre-ferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, mais preferivelmente -CH2-, e pelo menosum dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, em que R9 é alqui-la inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 alcóxi inferior e alquiltioinferior, também em que X é preferivelmente -C(O)OR16 ou um isóstero deácido carboxílico, mais preferivelmente em que X é -C(O)OH.
Em uma modalidade, relativo a qualquer uma das modalidadesanteriores, quando L for -S(O)2NR52, R52 será hidrogênio e R2 será hidrogê-nio, R1 será diferente de -OCH3. Em uma modalidade, relativo a qualqueruma das modalidades anteriores, quando L for -S(O)2NR52-, R1 será hidro-gênio.
Em uma modalidade, relativo a qualquer das modalidades ante-riores, compostos são excluídos em que L é -O- ou -S-, r=1,p = 0, m é 1,2, 3 ou 4, e -R10 ou -Ar1- é pirazolila opcionalmente substituída, imidazolilaopcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxazolilaopcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, ou isotiazolilaopcionalmente substituída; compostos são da mesma forma excluídos emque L é -O-, R3 é -R10 ou -(CR4R5)m-R10, e -R10 tem uma estrutura de
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que indica o ponto de ligação ao L ou -(CR4R5)m- e em que os aneís de fenila ou quinolinila de R10 são opcional-mente substituídos; compostos são da mesma forma excluídos em que L é-O- e R3 tem uma estrutura de N 0 ,em que o anel de fenila éopcionalmente substituído e em que ^ indica o ponto de ligação ao L; os
seguintes compostos são da mesma forma excluídos:
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, relativo a qualquer das modalidades aci-ma, compostos são excluídos onde LR3 é qualquer dos seguintes, em queindica o ponto de ligação de L ao anel de benzeno de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ia):
<formula>formula see original document page 27</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
W, X, R11 R21 R41 R51 Υ, M e ρ são como definidos para Fórmula
Ar1a é selecionado a partir do grupo que consiste em arileno eheteroarileno;
Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e hete-roarila;
R24 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R261 -C(O)R261-C(S)R261 -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R261 -C(O)NR27R28,-C(S)NR27R28, -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R26,-NR26S(O)2R261 NR26C(O)NR27R281 NR26C(S)NR27R28, -NR26S(O)2NR27R281 e-NR27R281 em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR361 -SR36 e -NR37R38 e em que alquenila inferior e alquinila inferior sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR361-NR37R38 e R35;
R em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -NO2l -CN1-OR291 -SR291 -OC(O)R291 -OC(S)R291-C(O)R291 -C(S)R291 -C(O)OR291-C(S)OR291 -S(O)R29, -S(O)2R291 -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R291 -S(O)2NR29R291-C(NH)NR30R311 -NR29C(O)R291 -NR29C(S)R291 -NR29S(O)2R291 -NR29C(O)NR29R291 -NR29C(S)NR29R291 -NR29S(O)2NR29R29 e -NR29R291 em que alquilainferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR361 -SR36, -NR37R38 e -R32e em que alquenila inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR361 -SR361 -NR37R381 -R35 e -R32 e em que cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN, -OR361-SR361-NR37R381 -R351-R33 e -R34;
R261 R27 e R28 em cada ocorrência são selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 alquenila, entretanto, contanto que nenhum carbono de alceno deste sejaligado a qualquer O1 S1 N1 C(O)1 C(S)1 S(O) ou S(O)2 de R24 e C3.6 alquinila,entretanto, contanto que nenhum carbono de alcino deste seja ligado a qual-quer O1 S1 N1 C(O)1 C(S)1 S(O) ou S(O)2 de R241 em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36 e -NR37R38 e em que alquenilainferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR361 -SR361 -NR37R38 e -R351 também contanto, entretanto, que R26 ligadoa S, C(O)1 C(S), S(O) ou S(O)2 não seja hidrogênio ou R27 e R28 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar cicloalquilamino;
R29, R30 e R31 em cada ocorrência são selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 alquenila, entretanto, contanto que nenhum carbono de alceno deste sejaligado a qualquer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 de R25, C3-6 alquinila,entretanto, contanto que nenhum carbono de alcino deste seja ligado a qual-quer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 de R25, cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila ou
R30 e R31 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos para formar uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que alquila inferior é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R32 e em que alqueni-la inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36,-SR36, -NR37R38, -R35 e -R32 e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, heterocicloalquila de 5-7 membros e heteroarila contendo nitro-gênio de 5 ou 7 membros são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN, -OH, -NH2, -OR36, -SR36, -NHR36, -NR37R38, -R33, -R34 e -R35,também contanto, entretanto, que R29 ligado a S, C(O)1 C(S), S(O) ou S(O)2não seja hidrogênio;
R32 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R381 R33,R34 e R35;
R33 em cada ocorrência é independentemente alquenila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R35;R34 em cada ocorrência é independentemente alquinila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR361-NR37R38 e -R35;opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR36 e -NR37R38;
drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino ou -NR37R38 écicloalquilamino, entretanto, contanto que qualquer substituição no inferiorcarbono de alquila ligado ao O, S ou N de qualquer de OR36, SR361 NR36,NR37 ou NR38 seja flúor e também contanto, entretanto, que R36 ligado a Snão seja hidrogênio;
seguida ρ = O e quando s for 1, 2, 3, ou 4 e ρ = O, em seguida Ar1a não sejapirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, ou isotiazolila, e quando
R em cada ocorrência é independentemente alquila inferior
R36, R37 e R38 em cada ocorrência são independentemente hi-
uéO, 1,2, 3 ou 4,;ν é O, 1,2, 3, 4 ou 5;
s é O, 1, 2, 3 ou 4, entretanto, contanto que, quando s = O, em(R24)l
em que c^ indica o ponto de IicfayaW α ^ ^ imum <_> μυικυ uc nyaçãoao Ar2a.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ib):
s = 0, ρ = 0, e Ar2a seja fenila<formula>formula see original document page 31</formula>
Fórmula Ib
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
W, X, R1, R2, R4, R5, Υ, M e ρ são como definidos para FórmulaI;
Ar-ia, Ar2a, R241 R251 u e ν são como definidos para Fórmula Ia; e
t é 0, 1, 2, 3 ou 4, contanto, entretanto, que quando t = 0, emseguida ρ = 0.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ia ou Ib, pelomenos um dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênio. Em uma modalidade,um dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênio e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou halogênio. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é diferente dehidrogênio e o outro dentre R1 e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade, pelomenos um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9. Em umamodalidade, um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR9 e ooutro dentre R1 e R2 é hidrogênio ou halogênio. Em uma modalidade, umdentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9 e o outro dentre R1 eR2 é hidrogênio. Em uma modalidade, R1 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9 e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade, R2 é -SR9 ou -OR91 preferivel-mente -OR9 e R1 é hidrogênio. Em uma modalidade, ambos R1 e R2 são hi-drogênio.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ia ou Ib, pelomenos um dentre R1 e R2 é halogênio, alquila inferior ou C3.6 cicloalquila, emque alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferiorsubstituído por flúor e C3.6 cicloalquila, em que C3.6 cicloalquila, como R11 R2ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor, preferivelmente um dentre R1 e R2 é hidrogênio, preferivelmen-te R1 é hidrogênio e R2 é flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituí-da por flúor, C3-6 cicloalquila, ou C3_6 cicloalquila substituída por flúor.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ia ou Ib1 umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, ooutro dentre R1 e R21 preferivelmente R11 é hidrogênio e R9 é selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3.6 alquenila, C3.6 alquinila ecicloalquila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila, C3^ alquinila e cicloalquilasão opcionalmente substituídas como descrito para R9 na Fórmula I. Emuma modalidade, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9,preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogê-nio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste alquila inferior, C3.6alquenila, C3-6 alquinila e cicloalquila, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltioinferior substituído por flúor, em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3.6 al-quinila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor e cicloalquila, em que o substituinte de cicloalquila de alquila, C3.6 al-quenila ou C3_6 alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor.Em uma modalidade, um dentre R1 e R21 preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9,preferivelmente -OR91 o outro dentre R1 e R21 preferivelmente R11 é hidrogê-nio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6alquenila, C3-e alquinila e cicloalquila, em que a alquila inferior, C3_6 alquenila,C3.6 alquinila e cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior e alquiltio inferior. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2, preferivel-mente R2, é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R2, pre-ferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é alquila inferior opcionalmente substituí-da com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior,alquiltio inferior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída porflúor. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou-OR91 preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, éhidrogênio e R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior e alquiltio inferior.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, W éselecionado a partir do grupo que consiste em -NR51(CR4R5)-U2-, -O-(CR4R5)1.^,-S-(CR4R5)1.^, -(CR4R5)1-S-, e -CR6=CR7-, em que R51 é hidrogênio ou alquilainferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que R4, R51 R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituídopor flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Em umamodalidade, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)1-S-e -CR6=CR7-. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)v2-. Em uma modalidade,W é -(CR4R5)-. Em uma modalidade, W é selecionado a partir do grupo queconsiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, em que R41 R5, R6 e R7 são indepen-dentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltioinferior substituído por flúor. Em uma modalidade, W é -(CR4RV2-, preferi-velmente -(CR4R5)-, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio oualquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferi-or substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flú-or. Em uma modalidade, W é -CH2CH2- ou -CH2-, preferivelmente -CH2-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, preferivelmente X é -COOH.Em uma modalidade, W é -(CR4R5)^2- e X é -C(O)OR16 ou um isóstero deácido carboxílico, preferivelmente W é -CH2CH2- ou -CH2- e X é -COOH-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib1 ρ é 0.Em uma modalidade de compostos de Fórmula Ia, Ana é selecionado a par-tir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila e tiofenila. Em umamodalidade de compostos de Fórmula lb, Aria é selecionado a partir do gru-po que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila. Em uma modalidade de com-postos de Fórmulas Ia ou lb, Aria é selecionado a partir do grupo que consis-te em fenila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila epirazolila, preferivelmente fenila, piridinila, oxazolila e tiazolila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R24 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em quealquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior ou alquiltioinferior é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR361 -SR36 e -NR37R38 ondeR36, R37 e R38 são como definidos nas Fórmulas Ia e lb. Em uma modalida-de, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquilainferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxi inferiore alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ido por flúor. Em uma modalidade, R24 é selecionado a partir do grupo queconsiste em halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al-quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor e alquila inferior, em quealquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas ia ou lb, Ar2a éselecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila.
Em uma modalidade, Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, piridinila e tiofenila, preferivelmente fenila e tiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R25 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferi-or, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fórmulas Ia ouIb, em que alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -R32, -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R32, R36, R37 e R38 são comodefinidos nas Fórmulas Ia e lb. Em uma modalidade, R25 é selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferior, alcóxi inferi-or, alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consis-te em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor, em que cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -CN, alquila infe-rior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu-ído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Em umamodalidade, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, M éselecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente,
-CR19R20-, -O-, -S- e -NR53-, preferivelmente M é uma ligação covalente ou-O-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -OR9 e o outro dentre R1 e R2, preferi-velmente R11 é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4R5)^3- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, e ρ é 0.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -OR9 e o outro dentre R1 e R21 preferi-velmente R1, é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4R5)^3- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou CH2, ρ é O, Ar1aé selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, oxazolila etiazolila e Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridi-nila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazo-lilare pirazolila.—
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é halogênio, alquila inferior ou C3.6 ciclo-alquila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al-quiltio inferior substituído por flúor e C3.6 cicloalquila, em que C3.6 cicloalqui-la, como R1, R2 ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substi-tuído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, preferivelmente flúor, cloro, alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, C3-6 cicloalquila ou C3^ cicloalquilasubstituída por flúor e o outro dentre R1 e R21 preferivelmente R11 é hidrogê-nio, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, ρ é 0, Ar1a é selecionado apartir do grupo que consiste em fenila, piridinila, oxazolila e tiazolila e Ar2a éselecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, e pirazolila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -OR9 e o outro dentre R1 e R21 preferi-velmente R11 é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4R5)v3- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, ρ é 0, Ar1aé fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, Ar2a é selecionado a partir do grupoque consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila e M é selecionado a partir do gru-po que consiste em uma ligação covalente, -CR19R20-, -O-, -S-, e -NR53-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é halogênio, alquila inferior ou C3.6 ciclo-alquila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al-quiltio inferior substituído por flúor e C3.6 cicloalquila, em que C3^ cicloalqui-la, como R1, R2 ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substi-tuído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, preferivelmente flúor, cloro, alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, C3.6 cicloalquila ou C3.6 cicloalquilasubstituída por flúor e o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogê-nio, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, ρ é O, Ar1a é fenila, piridinila,oxazolila ou tiazolila, Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazoli-la, imidazolila e pirazolila e M é selecionado a partir do grupo que consisteem uma ligação covalente, -CR19R20-, -O-, -S-, e -NR53-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R2 é -OR9, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácidocarboxílico, ρ é O, t é O, 1, 2, 3 ou 4, s é O, M é uma ligação covalente ou -O-,Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, e Ar2a é fenila ou tiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3^ cicloal-quila ou C3-e cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-,X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, ρ é O, t é O, 1, 2, 3 ou 4,s é O, M é uma ligação covalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila outiazolila, e Ar2a é fenila ou tiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R2 é -OR91 em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída como descritopara R9 na Fórmula I, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou umisóstero de ácido carboxílico, ρ é O, t é O, 1, 2, 3 ou 4, s é O, M é uma ligaçãocovalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, preferivelmen-te fenila, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, al-quila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior e alquiltioinferior, em que alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxiinferior ou alquiltio inferior é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR36 e -NR37R38 onde R36, R37 e R38 são como definidos nas Fórmulas Ia elb, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente fenila e R25 é selecionado a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferior, alquenila inferi-or, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloalquila, heterociclo-alquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alquenila inferior, alquinilainferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas como descrito para R25 nas Fórmulas Ia ou Ib e alcóxi inferior ealquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, R32, -OR36, -SR36 e-NR37R38 onde R321 R361 R37 e R38 são como definidos nas Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib1 R2 é -OR91 em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior e alquiltio inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH, ρ é O, t é O,1, 2, 3 ou 4, s é O, M é uma ligação covalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila,oxazolila ou tiazolila, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste emhalogênio, alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquilainferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmentefenila, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN,alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferiorsão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionadosa partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu-ído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em quecicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substitu-idas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi-inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou lb, R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3^ cicloal-quila ou C3.6 cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-,X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, ρ é O, t é O, 1, 2, 3 ou 4,s é O, M é uma ligação covalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila outiazolila, preferivelmente fenila, R24 é selecionado a partir do grupo que con-siste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alquenila inferior, alquinilainferior, alcóxi inferior ou alquiltio inferior é opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -OR361 -SR36 e -NR37R38 onde R361 R37 e R38 são como definidos nasFórmulas Ia e Ib1 Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente fenila e R25 é se-lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN1 alquila inferior,alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloalqui-la1 heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fórmulas Ia ouIb e alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,R321 -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R32, R361 R37 e R38 são como definidosnas Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ia ou Ib1 R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3.6 cicloal-quila ou C3-6 cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CH2-, Xé -COOH, ρ é O, t é O, 1, 2, 3 ou 4, s é O, M é uma ligação covalente ou -O-,Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, R24 é selecionado a partir dogrupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltioinferior, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, Ar2a é fenila outiofenila, preferivelmente fenila, R25 é selecionado a partir do grupo que con-siste em halogênio, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroa-rila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em flúor, -CN, alquila inferior, alquila infe-rior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor,alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ic):
<formula>formula see original document page 41</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
Ar1a, Ar2a, R24, R251 u e ν são como definidos para Fórmulas Ia eIb.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Id):
<formula>formula see original document page 41</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
Ar1a, Ar2a, R24, R251 u e ν são como definidos para Fórmulas Ia eIb1 entretanto, contanto que, quando Ar2a for fenila, <formula>formula see original document page 42</formula>seja N 0 , em que ? indica o ponto de ligação ao 0 e ^ indicao ponto de ligação ao Ar2a.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ic ou Id1 pelomenos um dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênio. Em uma modalidade,um dentre R1 e R2 é diferente de hidrogênio e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou halogênio. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é diferente dehidrogênio e o outro dentre R1 e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade, pelomenos um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9. Em umamodalidade, um dentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR9 e ooutro dentre R1 e R2 é hidrogênio ou halogênio. Em uma modalidade, umdentre R1 e R2 é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR9 e o outro dentre R1 eR2 é hidrogênio. Em uma modalidade, R1 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9 e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade, R2 é -SR9 ou -OR9, preferivel-mente -OR9 e R1 é hidrogênio. Em uma modalidade, R1 e R2 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ic ou Id1 pelomenos um dentre R1 e R2 é halogênio, alquila inferior ou C3^ cicloalquila, emque alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferiorsubstituído por flúor e C3^ cicloalquila, em que C3^ cicloalquila, como R1, R2ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor, preferivelmente um dentre R1 e R2 é hidrogênio, preferivelmen-te R1 é hidrogênio e R2 é flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituí-da por flúor, C3.6 cicloalquila, ou C3.6 cicloalquila substituída por flúor.Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ic ou Id1 umdentre R1 e R21 preferivelmente R21 é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR91 ooutro dentre R1 e R21 preferivelmente R11 é hidrogênio e R9 é selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila ecicloalquila, em que alquila inferior, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila e cicloalquilasão opcionalmente substituídos como descrito para R9 na Fórmula I. Emuma modalidade, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9,preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogê-nio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6alquenila, C3-6 alquinila e cicloalquila, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltioinferior substituído por flúor e em que alquila inferior, C3-6 alquenila e C3-6alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor e cicloalquila, em que o substituinte de cicloalquila de alquila, C3^ al-quenila ou C3-6 alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor.Em uma modalidade, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hi-drogênio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferi-or, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila e cicloalquila, em que a alquila inferior, C3-6alquenila, C3-6 alquinila e cicloalquila são opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, alcóxi inferior e alquiltio inferior. Em uma modalidade, um dentre R1 eR2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, o outro den-tre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é alquila inferior opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, cicloalquila e ciclo-alquila substituída por flúor. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2, preferi-velmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, o outro dentre R1 e R21preferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é alquila inferior opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, alcóxi inferior e alquiltio inferior.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, W é sele-cionado a partir do grupo que consiste em -NR51(CR4R5)i.2-, -0-(CR4R5)i.2-,-S-(CR4R5)i.2-, -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, em que R51 é hidrogênio ou alquilainferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que R4, R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituídopor flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Em umamodalidade, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)i-3-e -CR6=CR7-. Em uma modalidade, W é -(CR4RiV2-. Em uma modalidade,W é -(CR4R5)-. Em uma modalidade, W é selecionado a partir do grupo queconsiste em -(CR4RiV3- e -CR6=CR7-, em que R41 R51 R6 e R7 são indepen-dentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltioinferior substituído por flúor. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)i-2-, preferi-velmente -(CR4R5)-, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio oualquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferi-or substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flú-or. Em uma modalidade, W é -CH2CH2- ou -CH2-, preferivelmente -CH2-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, preferivelmente em que X é -COOH. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)^2- e X é -C(O)OR16 ou um isós-tero de ácido carboxílico, preferivelmente W é -CH2CH2- ou -CH2- e X é -COOH.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 Ar1a éselecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila.Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 Ar1a é selecionadoa partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, oxazolila, tiazolila, imida-zolila e pirazolila, preferivelmente fenila, piridinila, oxazolila e tiazolila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R24 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em quealquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior ou alquiltioinferior é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR36 e -NR37R38 ondeR361 R37 e R38 são como definidos nas Fórmulas Ia e lb. Em uma modalida-de, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquilainferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxi inferiore alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-"~ído~por flúor. Em uma modalidade, R24 é selecionado a partir do grupo queconsiste em halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al-quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor e alquila inferior, em quealquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar2a éselecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila.Em uma modalidade, Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, piridinila e tiofenila, preferivelmente fenila e tiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 R25 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN1 alquila inferi-or, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fórmulas Ia ouIb e em que alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, R32, -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R32, R36, R37 e R38 são comodefinido nas Fórmulas Ia e lb. Em uma modalidade, R25 é selecionado a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior,alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consis-te em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor e em que cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -CN, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor.Em uma modalidade, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste emhalogênio, alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior em que alquila in-ferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor. Em uma modalidade, R25 é peraloalquila,por exemplo, sem limitação, CF3 ou CF2CF3.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 M éselecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente,-CR19R20-, -O-, -S- e -NR53-, preferivelmente M é uma ligação covalenteou -O-.m uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 umdentre R1 e R21 preferivelmente R21 é -OR9 e o outro dentre R1 e R21 preferi-velmente R11 é hidrogênio e W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4RV3- e -CR 6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 umdentre R1 e R21 preferivelmente R21 é -OR9 e o outro dentre R1 e R21 preferi-velmente R11 é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4R5)^3- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, que Ar1a éselecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila,preferivelmente fenila, piridinila e tiofenila e Ar2a é selecionado a partir dogrupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxa-zolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, e pirazolila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é halogênio, alquila inferior ou C3.6 ciclo-alquila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al-quiltio inferior substituído por flúor e C3^ cicloalquila, em que C3^ cicloalqui-la, como R1, R2 ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substi-tuído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH1-NH2T aIquiIa inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, preferivelmente flúor, cloro, alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, C3^ cicloalquila ou C3^ cicloalquilasubstituída por flúor e o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidro-gênio, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)i.3- e-CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, Ana é selecionado a partirdo grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila, preferivelmente feni-la, piridinila e tiofenila e Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazoli-la, imidazolila, e pirazolila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 umdentre R1 e R21 preferivelmente R21 é -OR9 e o outro dentre R1 e R21 preferi-velmente R11 é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consisteem -(CR4R5)1-3- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, Aria é se-lecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, oxazolila, tiazoli-la, imidazolila e pirazolila, Ar2a é selecionado a partir do grupo que consisteem fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoti-azolila, imidazolila e pirazolila e M é selecionado a partir do grupo que con-siste em uma ligação covalente, -CR19R20-, -O-, -S-, e -NR53-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id, umdentre R1 e R2, preferivelmente R2, é halogênio, alquila inferior ou C3^ ciclo-alquila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al-quiltio inferior substituído por flúor e C3.6 cicloalquila, em que C3^ cicloalqui-la, como R1, R2 ou um substituinte de alquila inferior, é opcionalmente substi-tuído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, preferivelmente flúor, cloro, alquila in-"ferior," alquila inferior substituída por flúor, C3.6 cicloalquila ou C3.6 cicloal-quila substituída por flúor e o outro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, éhidrogênio, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)i.3-e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-, Ar1a é selecionado a partirdo grupo que consiste em fenila, piridinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila epirazolila, Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridi-nila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazo-lila e pirazolila e M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma Ii-gação covalente, -CR19R20-, -O-, -S-, e -NR53-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R2 é-OR9, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácidocarboxílico, M é uma ligação covalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazo-Iila ou tiazolila, e Ar2a é fenila ou tiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3^ cicloal-quila ou C3^ cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-,X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, M é uma ligação cova-lente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, e Ar2a é fenila outiofenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R2 é -OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída como descritopara R9 na Fórmula I, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou umisóstero de ácido carboxílico, M é uma ligação covalente ou -O-, Aria é feni-la, piridinila, oxazolila ou tiazolila, R24 é selecionado a partir do grupo queconsiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, alcóxi inferior ou alquiltio inferior é opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R361 R37 e R38 são como definidosnas Fórmulas Ia e lb, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente fenila e R25 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferi-or, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloal-- qüílârhêtèrócicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fórmulas Ia ouIb e alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,R321 -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R32, R36, R37 e R38 são como definidosnas Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R2 é-OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior e alquiltio inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2, X é -COOH, M éuma ligação covalente ou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila,R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferi-or, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxi inferior ealquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente fenila, R25 é selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferior, alcóxi inferi-or, alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consis-te em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor e em que cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -CN, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3.6 cicloal-quila ou C3.6 cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5, Xé -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, M é uma ligação covalenteou -O-, Ar1a é fenila, piridinila, oxazolila ou tiazolila, R24 é selecionado a partirdo grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alqui-mia inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, alcóxi inferior ou alquiltio inferior é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R36, R37 e R38 são comodefinidos nas Fórmulas Ia e lb, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente feni-la e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, al-quila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio infe-rior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior,alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e he-teroarila são opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fórmu-las Ia ou Ib e alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, R321 -OR361 -SR36 e -NR37R38 onde R321 R361 R37 e R38 são comodefinidos nas Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 R2 éflúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, C3-6 cicloal-quila ou C3-6 cicloalquila substituída por flúor, R1 é hidrogênio, W é -CH2, X é-COOH, M é uma ligação covalente ou -O-, Aria é fenila, piridinila, oxazolilaou tiazolila, R24 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor, Ar2a é fenila ou tiofenila, preferivelmente fenila, que R25é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila infe-rior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e he-teroarila, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi-tuído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Aria éfenila. Em outras modalidades, Ar1a é fenila e M é ligado ao Ana para aoS(O)2 de Fórmula Ic ou ao O de Fórmula ld. Em modalidades adicionais, Ar1aé fenila, M é ligado ao Ar1a para ao S(O)2 de Fórmula Ic ou ao O de FórmulaId e Ar2a é fenila.
~ Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ana éfenila e M é ligado ao Aria meta ao S(O)2 de Fórmula Ic ou ao O de Fórmulald. Em modalidades adicionais, Ar1a é fenila, M é ligado ao Ana meta aoS(O)2 de Fórmula Ic ou ao O de Fórmula Id e Ar2a é fenila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou Id1 Ar1a éfenila, M é uma ligação covalente ou -O- e é ligado ao Ar1a para ao S(O)2 deFórmula Ic ou ao O de Fórmula ld, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, emque R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior ealquiltio inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2, X é -COOH e R25 é selecionadoa partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ealquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior sãoopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí-do por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar1a éfenila, M é -O- e é ligado ao Ar1a para ao S(O)2 de Fórmula Ic ou ao O deFórmula ld, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, em que R9 é alquila inferior,R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH e R25 é alquila inferior opcionalmen-te substituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor,m que R25 é ligado ao Ar2a para em M.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar1a éfenila, M é O e é ligado ao Ar1a para ao S(O)2 de Fórmula Ic ou ao O deFórmula Id, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, em que R9 é alquila inferior,R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH e R25 é alquila inferior opcionalmen-te substituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor,em que R25 é ligado ao Ar2a meta em M.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar1a éfenila, M é uma ligação covalente ou -O- e é ligado ao Ar1a meta ao S(O)2 deFórmula Ic ou ao O de Fórmula ld, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, emque R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior ealquiltio inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH e R25 é selecionadoa partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ealquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior sãoopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí-do por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar1a éfenila, M é uma ligação covalente ou -O- e é ligado ao Ana meta ao S(O)2 deFórmula Ic ou ao O de Fórmula ld, u é 0, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, emque R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH e R25 é al-quila inferior opcionalmente substituída por flúor ou alcóxi inferior opcional-mente substituído por flúor, em que R25 é ligado ao Ar2a para em M.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ic ou ld, Ar1a éfenila, M é uma ligação covalente ou -O- e é ligado ao Ar1a meta ao S(O)2 deFórmula Ic ou ao O de Fórmula ld, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, R2 é -OR9, emque R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2, X é -COOH e R25 é al-quila inferior opcionalmente substituída por flúor ou alcóxi inferior opcional-mente substituído por flúor, em que R25 é ligado ao Ar2a meta em M.
Em modalidades de compostos de Fórmulas I, Ia, lb, Ic ou Idonde Ar1 ou Ar1a é fenila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, imidazolila ou pirazolila, é compreendido que a orienta-ção de anel e substituições de anel são tal como para fornecer um compostoestável. Por exemplo, quando Ar1 ou Ar1a for fenila, piridinila, pirimidinila, tio-fenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila ou pirazolila, Ar1ou Ar1a será selecionado das estruturas seguintes, em que A representa oponto de ligação de Ar1 ou Ar1a ao -[(CR4R5)m-(Y)p]r (ou L quando r = 0) deFórmula I, -O-(CR4R5)s(Y)p de Fórmula Ia, -S(O)2-(CR4R5)t(Y)p de Fórmula Ib,-S(O)2 de Fórmula Ic ou -O- de Fórmula Id e B representam o ponto de liga-ção de Ar1 ou Ar1a ao M (ou ao Ar2 ou Ar2a quando M for uma ligação) nas
Fórmulas I, Ia, lb, Ic ou Id:
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>Além disso, estas estruturas são opcionalmente substituídas emqualquer um ou mais átomo(s) de anel disponível(éis), tal como qualquerátomo de carbono de anel disponível ou nitrogênio de anel disponível de i-midazol ou pirazol (isto é, onde o hidrogênio de =CH- ou o -NH- destas es-truturas é substituído por um substituinte), como descrito para as Fórmulas I,Ia, lb, Ic ou Id.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula le):
<formula>formula see original document page 55</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
R25 é como definido para as Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula If):
<formula>formula see original document page 55</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; eR25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ig):
<formula>formula see original document page 56</formula>
Fórmula Ig
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; eR25 é como definido para as Fórmulas Ia e Ib.Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ih):
<formula>formula see original document page 56</formula>
Fórmula Ih
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; eR25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula li):
<formula>formula see original document page 56</formula>
Fórmula li
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
R25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ij):
<formula>formula see original document page 57</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
R25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Ik):
<formula>formula see original document page 57</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
R25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a seguinteestrutura subgenérica (Fórmula Im):
<formula>formula see original document page 57</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:
X, W, M, R1 e R2 são como definidos para Fórmula I; e
R25 é como definido para Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas Ie1 lf, lg, Ih, li,Ij1 Ik ou Im1 um dentre R1 e R21 preferivelmente R21 é -SR9 ou -OR91 preferi-velmente -OR91 o outro dentre R1 e R21 preferivelmente R11 é hidrogênio e R9é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, C3^ alqueni-la1 C3-6 alquinila e cicloalquila, em que alquila inferior, C3^ alquenila, C3^ al-quinila e cicloalquila são opcionalmente substituídas como descrito para R9na Fórmula I. Em uma modalidade, um dentre R1 e R21 preferivelmente R21 é-SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR91 o outro dentre R1 e R21 preferivelmenteR11 é hidrogênio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, C3_6 alquenila, C3.6 alquinila e cicloalquila, em que cicloalquila é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH, alquila inferior, alquila inferior substituí-da por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferi-or e alquiltio inferior substituído por flúor e em que alquila inferior, C3.6 al-quenila e O3.6 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor e cicloalquila, em que o substituinte de cicloalquilade alquila, C3.6 alquenila ou C3^ alquinila é opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -OH, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor. Em uma modalidade, um dentre R1 e R21 preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR91 preferivelmente -OR91 o outro dentre R1 e R2, preferivelmenteR1, é hidrogênio e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilanferior, C3^ alquenila, C3^ alquinila e cicloalquila, em que a alquila inferior,C3_6 alquenila, C3.6 alquinila e cicloalquila são opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, alcóxi inferior e alquiltio inferior. Em uma modalidade, um dentre R1e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, o outro den-tre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é alquila inferior opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, cicloalquila e ciclo-alquila substituída por flúor. Em uma modalidade, um dentre R1 e R21 preferi-velmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR, o outro dentre R1 e R2,preferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é alquila inferior opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, alcóxi inferior e alquiltio inferior. Em uma modalidade, um den-tre R1 e R2, preferivelmente R2, é -SR9 ou -OR9, preferivelmente -OR9, o ou-tro dentre R1 e R2, preferivelmente R1, é hidrogênio e R9 é perfluoroalquila(por exemplo, CF3 ou CF2CF3) ou perfluoroalcóxi (por exemplo, OCF3 ouOCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih1 li, Ij,Ik ou lm, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -NR51(CR4R5)i.2-, -O-(CR4R5)1.^, -S-(CR4R5)1.,-, -(CR4R5)1.,- e -CR6=CR7-, em que R51 éhidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor e em que R4, R5, R6 e R7 são independentemente hidro-gênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor. Em uma modalidade, W é selecionado a partir do grupo queconsiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)1.2-. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)-. Em uma modalidade, W é selecio-nado a partir do grupo que consiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, em queR4, R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Em uma modalida-de, W é -(CR4RiV2-, preferivelmente -(CR4R5)-, em que R4 e R5 são inde-pendentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor. Em uma modalidade, W é -CH2CH2- ou-CH2-, preferivelmente -CH2-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, preferivelmenteX é -COOH. Em uma modalidade, W é -(CR4R5)v2- e X é -C(O)OR16 ou umisóstero de ácido carboxílico, preferivelmente W é -CH2CH2- ou -CH2- e X é -COOH.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij1Ik ou lm, R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,-CN, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquil-tio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquilainferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas como descrito para R25nas Fórmulas Ia ou Ib e em que alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcio- nalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -R32, -OR36, -SR36 e -NR37R38 onde R32, R36, R37e R38 são como definidos nas Fórmulas Ia e lb. Em uma modalidade, R25 éselecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, alquila inferi-or, alcóxi inferior, alquiltio inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, em que alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcional-mente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -CN1 alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substitu-ído por flúor. Em uma modalidade, R25 é selecionado a partir do grupo queconsiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, emque alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente subs-tituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltioinferior e alquiltio inferior substituído por flúor. Em uma modalidade, R25 éalquila inferior opcionalmente substituída por flúor ou alcóxi inferior opcio-nalmente substituído por flúor. Em uma modalidade, R25 é perfluoroalquila(por exemplo, CF3 ou CF2CF3) ou perfluoroalcóxi (por exemplo, OCF3 ouOCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligaçãocovalente, -CR19R20-, -O-, -S- e -NR53-, preferivelmente M é uma ligação co-valente ou -O-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou Im, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -OR9 e o outro dentre R1 eR2, preferivelmente R1, é hidrogênio e W é selecionado a partir do grupo queconsiste em -(CR4R5)i.3- e -CR 6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou Im, um dentre R1 e R2, preferivelmente R2, é -OR9 e o outro dentre R1 eR2, preferivelmente R1, é hidrogênio, W é selecionado a partir do grupo queconsiste em -(CR4R5)1-S- e -CR6=CR7-, preferivelmente -CH2CH2- ou -CH2- eM é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação covalen-te, -CR19R20-, -O-, -S- e -NR53-, preferivelmente M é uma ligação covalenteou -O-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, R2 é -OR9, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou umisóstero de ácido carboxílico, e M é uma ligação covalente ou -O-.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, R2 é -OR9, em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituídacomo descrito para R9 na Fórmula I, R1 é hidrogênio, W é -CR4R5-, X é -C(O)OR16 ou um isóstero de ácido carboxílico, M é uma ligação covalente ou-O- e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN,alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, alquiltio in-ferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila infe-rior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila são opcionalmente substituídas como descrito para R25 nas Fór-mulas ia ou Ib e alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substitu-ídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -R321 -OR361 -SR36 e -NR37R38 onde R321 R361 R37 e R38 sãocomo definidos nas Fórmulas Ia e Ib.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij,Ik ou Im1 R2 é -OR91 em que R9 é alquila inferior opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, alcóxi inferior e alquiltio inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-, X é -COOH, M é uma ligação covalente ou -O- e R25 é selecionado a partir dogrupo que consiste em halogênio, -CN1 alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltioinferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila in-ferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor e em que cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -CN, alquila infe-rior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu-ído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, R2 é -OR9, em que R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-,X é -COOH, M é uma ligação covalente e R25 é alquila inferior opcionalmen-te substituída por flúor, por exemplo sem limitação, perfluoroalquila (por e-xemplo, CF3 ou CF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, Ii, Ij,Ik ou Im1 R2 é -OR91 em que R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-,X é -COOH1 M é uma ligação covalente e R25 é alcóxi inferior opcionalmentesubstituído por flúor, por exemplo sem limitação, perfluoroalcóxi (por exem-plo, OCF3 ou OCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas le, lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, R2 ê -OR91 em que R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-,X é -COOH, M é -O- e R25 é alquila inferior opcionalmente substituída porflúor, por exemplo sem limitação, perfluoroalquila (por exemplo, CF3 ouCF2CF3).
Em uma modalidade de compostos de Fórmulas Ie1 lf, lg, Ih, li, Ij,Ik ou lm, R2 é -OR91 em que R9 é alquila inferior, R1 é hidrogênio, W é -CH2-,X é -COOH, M é -O- e R25 é alcóxi inferior opcionalmente substituído porflúor, por exemplo sem limitação, perfluoroalcóxi (por exemplo, OCF3 ouOCF2CF3).
Em algumas modalidades dos compostos anteriores, compostossão excluídos onde N (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila),O ou S é ligado a um carbono que é da mesma forma ligado ao N (excetoonde N for um átomo de anel de heteroarila), O ou S; ou onde N (exceto on-de N for um átomo de anel de heteroarila), O, C(S), C(O) ou S(O)n (n é O a 2)é ligado a um carbono de alceno de um grupo de alquenila ou ligado a umcarbono de alcino de um grupo de alquinila; consequentemente, em algu-mas modalidades compostos que incluem ligações tais como os seguintessão excluídos da presente invenção: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-,-NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-,-NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-CsC-, -CsC-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-,-O-CsC-, -C=C-O-, -S(0)o-2-CH=CH-, -CH=CH-S(0)o-2-, -S(O)tw-CsC-,- -CsC-S(O)m-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -CSC-C(O)-, -C(O)-CSC-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -CsC-C(S)-, ou -C(S)-CsC-.
— Referência aos compostos de Fórmula I aqui incluem referênciaespecífica aos subgrupos e espécies de compostos de Fórmula I descritosaqui (por exemplo, incluindo Fórmulas la-lm, e todas as modalidades como25 descrito acima) a menos que indicado ao contrário. Na especificação de umcomposto ou compostos de Fórmula I, a menos que claramente indicado aocontrário, especificação de tal(ais) composto(s) inclui sais farmaceuticamen-te aceitáveis do(s) composto(s).
Outro aspecto da invenção se refere ao novo uso de compostosde Fórmula I para o tratamento de doenças associadas com PPARs.
Outro aspecto desta invenção fornece composições que incluemuma "quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I epelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente e/ou diluen-te. A composição pode incluir uma pluralidade de compostos farmacalogi-camente ativos diferente, incluindo um ou mais compostos de Fórmula I.
Em outro aspecto, compostos de Fórmula I podem ser emprega-dos na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condiçãoou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modu-lação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em um outro aspecto,a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em dis-túrbios de peso (por exemplo obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios lipídicos (por exemplo, hiperlipidemia, dislipi-demia incluindo dislipidemia diabética associada e hipoalfalipoproteinemiade dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e HDL baixo(lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabólicos (por exemplo, Sin-drome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia,tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabéticaincluindo neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético e catara-tas), doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, cardiopatia coroná-ria, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose,arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infartodo miocárdio, doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exem-plo, doenças autoimunes tais como vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miositede corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, do-ença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeirocrônica, artrite reumatoide, síndrome de intestino inflamatório, doença deCrohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múlti-pla, doenças que envolvem inflamação das vias aéreas tal como asma e do-ença pulmonar obstrutiva crônica e inflamação em outros órgãos, tais comodoença de rim policístico (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite,nefrite e hepatite), distúrbios de pele (por exemplo, doenças hiperproliferati-vas epiteliais tais como eczema e psoríase, dermatite, incluindo dermatiteatópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica e cica-trização de ferimento prejudicada), distúrbios neurodegenerativos (por e-xemplo, doença de Alzheimer1 doença de Parkinson, esclerose lateral amio-trófica, lesão na medula espinhal e doença de desmielinação, incluindo en-cefalite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios de coa-gulação (por exemplo, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo,infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exem-plo, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária e bexiga neu-rogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, inflamação oftálmica, degene-ração macular, e neovascularização patológica), infecções (por exemploHCV, HIV e Helicobacter pylori), dor neuropática ou inflamatória, infertilidadee câncer.
Em outro aspecto, a invenção fornece kits que incluem umacomposição como descrito aqui. Em algumas modalidades, a composição éempacotada, por exemplo, em um frasconete, garrafa, que podem ser tam-bém empacotados, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope ou bolsa; acomposição é aprovada pela U.S. Food and Drug Administration ou órgãofiscalizador similar para administração a um mamífero, por exemplo, um hu-mano; a composição é aprovada para administração a um mamífero, porexemplo, um humano para uma condição ou doença mediada por PPAR; okit inclui instruções escritas ou outra indicação que a composição é adequa-da ou aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, um huma-no, para uma condição ou doença mediada por PPAR; a composição é em-pacotada em uma forma de dose unitária ou dose única, por exemplo, pílulasde dose única, cápsulas ou similar.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ouprofilaxia de uma doença ou condição em um indivíduo animal, por exemplo,uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condiçãoem que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, admi-nistrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, um pró-fármaco de tal composto, ou um sal farma-ceuticamente aceitável de tal composto ou pró-fármaco. O composto podeser administrado sozinho ou pode ser administrado como parte de umacomposição farmacêutica. Em um aspecto, o método envolve administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combina-ção com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ouprofilaxia de um condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença oucondição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêuti-co, em que o método envolve administrar ao indivíduo um quantidade tera-peuticamente eficaz de uma composição incluindo um composto de FórmulaI.
Em aspectos e modalidades que envolvem o tratamento ou profi-laxia de uma doença ou condição, a doença ou condição é selecionada apartir do grupo que consiste em distúrbios de peso (por exemplo, obesidade,condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios lipídicos (porexemplo, hiperlipidemia, dislipidemia que inclui dislipidemia diabética associ-ada e hipoalfalipoproteinemia de dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbiosmetabólicos (por exemplo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, dia-betes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência àinsulina, complicação diabética incluindo neuropatia, nefropatia, retinopatia,úlcera de pé diabético e cataratas), doença cardiovascular (por exemplo,hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência car-díaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral,"doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica),doenças inflamatórias (por exemplo, doenças autoimunes tais como vitiligo,uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpúsculos de inclusão, polimiosite,dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto,doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatoide, síndromede intestino inflamatório, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico,Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, doenças que envolvem inflama-ção das vias aéreas tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica einflamação em outros órgãos, tais como doença de rim policístico (PKD),síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite e hepatite), distúrbios depele (por exemplo, doenças hiperproliferativas epiteliais tais como eczema epsoríase, dermatite, incluindo dermatite atópica, dermatite de contato, der-matite alérgica e dermatite crônica e cicatrização de ferimento prejudicada),distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doençade Parkinson1 esclerose lateral amiotrófica, lesão na medula espinhal e do-ença de desmielinação, incluindo encefalite disseminada aguda e síndromede Guillain-Barre), distúrbios de coagulação (por exemplo, trombose), distúr-bios gastrointestinais (por exemplo, infarto do intestino grosso ou delgado),distúrbios genitourinários (por exemplo, insuficiência renal, disfunção erétil,incontinência urinária e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por e-xemplo, inflamação oftálmica, degeneração macular, e neovascularizaçãopatológica), infecções (por exemplo HCV1 HIV e Helicobacter pylori), dorneuropática ou inflamatória, infertilidade e câncer.
Em algumas modalidades de aspectos que envolvem compostosde Fórmula I, o composto é específico para qualquer um ou quaisquer doisdentre PPARa, PPARy e PPARô (por exemplo, específico para PPARa; es-pecífico para PPARô; específico para PPARy; específico para PPARa ePPARô; específico para PPARa e PPARy ; ou específico para PPARÔ ePPARy. Tal especificidade significa que o composto tem pelo menos 5 vezesmaior atividade (preferivelmente pelo menos 10, 20, 50 ou 100 vezes oumaior atividade) no(s) PPAR(s) específico(s) que no(s) outro(s) PPAR(s),onde a atividade é determinada empregando-se um ensaio bioquímico ade-quado para determinar a atividade de PPAR1 por exemplo, qualquer ensaioconhecido por alguém versado na técnica ou como descrito aqui. Em outramodalidade, compostos têm atividade significante em todos os três de PPA-Ra, PPARô e PPARy.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá umaEC5O menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que10 nM, menor que 5 nM ou menor que 1 nM com respeito a pelo menos umdentre PPARa, PPARô e PPARy como determinado em um ensaio de ativi-dade de PPAR geralmente aceito. Em uma modalidade, um composto deFórmula I terá uma EC50 menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM ou menor do que 1 nM com res-peito a pelo menos qualquer dentre PPARa, PPARy e PPARô. Em uma mo-dalidade, um composto da Fórmula I teria uma EC50 menor do que 100 nM,menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor doque 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a três dentre PPARa, PPARye PPARô. Em uma modalidade, um composto da Fórmula I terá uma EC50menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor doque 10 nM, menor do que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a todosos três dentre PPARa, PPARy e PPARÔ. Além de qualquer das modalidadesanteriores, um composto da invenção pode ser um agonista específico dequalquer um dentre PPARa, PPARy e PPARô ou qualquer dois dentrePPARa, PPARy e PPARô. Um agonista específico de um dentre PPARa,PPARy e PPARô é tal que a EC50 para um dentre PPARa, PPARy e PPARôserá pelo menos cerca de 5 vezes, da mesma forma 10 vezes, da mesmaforma 20 vezes, da mesma forma 50 vezes ou pelo menos cerca de 100 ve- zes menor que a EC50 para os outros dois dentre PPARa, PPARy e PPARô.Um agonista específico de dois dentre PPARa, PPARy e PPARô é tal que aEC50 para cada um de dois dentre PPAR a, PPAR y e PPAR δ será pelo me-nos cerca de 5 vezes, da mesma forma 10 vezes, da mesma forma 20 ve-zes, da mesma forma 50 vezes ou pelo menos cerca de 100 vezes menor doque a EC5O para o outro dentre PPAR a, PPAR y e PPAR ô.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos da Fórmu-~ lã I ativos em PPARs da mesma forma têm propriedades farmacológicasdesejáveis. Em algumas modalidades a propriedade farmacológica desejadaé pan-atividade de PPAR, seletividade de PPAR para quaisquer PPAR indi- vidual (PPARa, PPARô ou PPARy1 seletividade em qualquer dois PPARs(PPARa e PPARÔ, PPARa e PPARy ou PPARÔ e PPARy) ou qualquer um oumais de meia vida de soro mais longa do que 2 horas, da mesma forma maislonga do que 4 horas, da mesma forma mais longa do que 8 horas, solubili-dade aquosa e biodisponibilidade oral mais do que 10%, da mesma forma mais do que 20%.
Modalidades adicionais ficarão evidentes a partir da DescriçãoDetalhada e das reivindicações.DESCRIÇÃO DETALHADA
Como indicado no Sumário acima, a presente invenção relacionaos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs)1 que foramidentificados em humanos e outros mamíferos. Um grupo de compostos foiidentificado, correspondendo à Fórmula I, que são ativos em um ou maisdentre PPARs1 em particular, compostos que são ativos em um ou maisPPARs humanos. Tais compostos podem ser empregados como agonistasem PPARs, incluindo agonistas de pelo menos um dentre PPARa, PPARô, ePPARy1 bem como agonistas de PPAR duais e pan-agonista, tal como ago-nistas de ambos PPARa e PPARy1 ambos PPARa e PPARô, ambos PPARye PPARô, ou agonistas de PPARa, PPARy e PPARô.
Quando aqui empregado as seguintes definições aplicam-se amenos que de outra maneira indicado:
"Halogênio" sozinho ou em combinação refere-se a todos os ha-logênios, isto é, cloro (CI)1 flúor (F)1 bromo (Br) ou iodo (I).
"Hidroxila" ou "hidróxi" refere-se ao grupo -OH."Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquila inferior" sozinha ou em combinação significa radical de-rivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que espe-cificamente definido) que inclui uma alquila ramificada ou alquila de cadeialinear. O grupo alquila ramificado ou de cadeia linear é ligado a qualquerponto disponível· para produzir um composto estável. Em muitas modalida-des, um alquila inferior é um grupo alquila linear ou ramificado contendo de1 - 6, 1 - 4 ou 1 - 2, átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, iso-propila, butila, t-butila e similares. "Alquila inferior substituída" denota alquilainferior que é independentemente substituída com um ou mais substituintescomo indicado aqui, por exemplo, na descrição de compostos da Fórmula I,incluindo descrições de cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, arila eheteroarila, ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um compostoestável. Preferivelmente1 substituição de alquila inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alquilainferior substituída por flúor" denota um grupo alquila inferior substituído comum ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquila, onde preferivelmentea alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, da mesmaforma 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
"Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hi-drocarboneto linear ou ramificado contendo 2 - 6 átomos de carbono (a me-nos que especificamente definido) e pelo menos um, preferivelmente 1 - 3,mais preferivelmente 1 - 2, muito mais preferivelmente uma, ligação dupla decarbono a carbono. Ligações duplas de carbono a carbono podem estar con-tidas dentro de uma cadeia linear ou porção ramificada. Exemplos de gruposalquenila inferiores incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila e simila-res. "Alquenila inferior substituída" denota alquenila inferior que é indepen-dentemente substituída com um ou mais grupos ou substituintes como indi-cado aqui, por exemplo, na descrição de compostos da Fórmula I, incluindodescrições de cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila,ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável.Preferivelmente, substituição de alquenila inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo "alquenilainferior substituída por flúor" denota um grupo alquenila inferior substituídocom um ou mais átomos de flúor, onde preferivelmente a alquenila inferior ésubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, da mesma forma 1, 2 ou 3átomos de flúor. Entende-se que substituições são ligadas a qualquer átomodisponível para produzir um composto estável, substituição de grupos alque-nila é tal que halogênio, C(O), C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S ou N (excetoonde N for um átomo de anel de heteroarila) não é ligado a um carbono dealceno deste. Além disso, onde alquenila for um substituinte de outra porçãoou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)R e similares, asubstituição da porção é tal que qualquer C(O), C(S)1 S(O), S(O)2, O, S ou Ndeste (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) não é ligado a umcarbono de alceno do substituinte de alquenila ou grupo R. Além disso, ondealquenila for um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porçãotal como -OR, -NHR, -C(O)NHR e similares, substituição do grupo R de al-quenila é tal que a substituição do carbono de alquenila ligado a qualquer O,S ou N da porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) excluisubstituintes que resultariam em qualquer O, S ou N do substituinte (excetoonde N for um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono dealquenila ligado a qualquer O1 S ou N da porção. Um "carbono de alquenila"refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquenila, se saturado ouparte da ligação dupla de carbono a carbono. Um "carbono de alceno" refe-re-se a um carbono dentro de um grupo alquenila que faz parte de uma liga-ção dupla de carbono a carbono.
"Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidro-carboneto linear ou ramificado contendo 2 - 6 átomos de carbono (a menosque especificamente definido) contendo pelo menos uma, preferivelmenteuma, ligação tripla de carbono a carbono. Exemplos de grupos alquinila in-cluem etinila, propinila, butinila e similares. "Alquinila inferior substituída" de-nota alquinila inferior que é independentemente substituída com um ou maisgrupos ou substituintes como indicado aqui, por exemplo, na descrição decompostos da Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquila substituída,ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila, ligadas a qualquer átomo disponívelpara produzir um composto estável. Preferivelmente, a substituição de alqui-nila inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, da mesma forma 1, 2 ou 3substituintes. Por exemplo " alquinila inferior substituída por flúor" denota umgrupo alquinila inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, onde"preferivelmente a alquinila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomosde flúor, da mesma forma 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que substi-tuições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um compostoestável, substituição de grupos alquinila é tal que halogênio, C(O), C(S),C(NH), S(O), S(O)2, O, S ou N (exceto onde N for um átomo de anel de hete-roarila) não é ligado a um carbono de alcino destes. Além disso, onde alqui-nila for um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção talcomo -OR, -NHR, -C(O)R e similares, substituição da porção é tal que qual-quer C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S ou N destes (exceto onde N for um átomode anel de heteroarila) não é ligado a um carbono de alcino do substituintede alquinila ou grupo R. Da mesma forma, onde alquinila for um substituintede outra porção ou um grupo R de uma porção tal como -OR1 -NHR1 -C(O)NHR e similares, substituição do grupo R alquinila é tal que substituiçãodo carbono de alquinila ligado a qualquer O, S ou N da porção (exceto ondeN for um átomo de anel de heteroarila) exclui substituintes que resultariamem qualquer O1 S ou N do substituinte (exceto onde N for um átomo de anelde heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquinila ligado a qualquer O1 Sou N da porção. Um "carbono de alquinila" refere-se a qualquer carbonodentro de um grupo alquinila, se saturado ou parte da ligação tripla de car-bono a carbono. Um "carbono de alcino" refere-se a um carbono dentro deum grupo alquinila que faz parte de uma ligação tripla de carbono a carbono.
"Alcóxi inferior" denota o grupo -ORa1 onde Ra é alquila inferior.Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior em quer Ra é alquila inferiorsubstituída com um ou mais substituintes como indicado aqui, por exemplo,na descrição de compostos da Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquilasubstituída, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila, ligada a qualquer átomodisponível para produzir um composto estável. Preferivelmente, substituiçãode alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, da mesma forma 1, 2 ou3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" denota al-cóxi inferior em que a alquila inferior é substituída com um ou mais átomosde flúor onde preferivelmente o alcóxi inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 átomos de flúor, da mesma forma 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se~que~sQbstituições em alcóxi são ligadas a qualquer átomo disponível paraproduzir um composto estável, substituição de alcóxi é tal que O1 S ou N(exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) não é ligado ao carbonode alquila ligado ao alcóxi O. Além disso, onde alcóxi é descrito como umsubstituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi não é ligado a um átomode carbono que é ligado a um O, S ou N da outra porção (exceto onde N forum átomo de anel de heteroarila) ou a um carbono de alceno ou alcino daoutra porção.
"Alquiltio inferior" denota o grupo -SRb onde Rb é alquila inferior."Alquiltio inferior substituído" denota alquiltio inferior em que Rb é alquila infe-rior substituída com um ou mais substituintes como indicado aqui, por exem-pio, na descrição de compostos da Fórmula I, incluindo descrições de ciclo-alquila substituída, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila, ligada a qualquerátomo disponível para produzir um composto estável. Preferivelmente, subs-tituição de alquiltio inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, da mesmaforma 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alquiltio inferior substituído porflúor" denota alquiltio inferior em que a alquila inferior é substituída com umou mais átomos de flúor, onde preferivelmente o alquiltio inferior é substituí-do com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, da mesma forma 1, 2 ou 3 átomos deflúor. Entende-se que substituições em alquiltio são ligadas a qualquer áto-mo disponível para produzir um composto estável, substituição de alquiltio étal que O, S ou N (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) não éligado ao carbono de alquila ligado ao alquiltio S. Além disso, onde alquiltio édescrito como um substituinte de outra porção, o enxofre de alquiltio não éligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S ou N da outra porção(exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) ou a um carbono dealceno ou alcino da outra porção.
"Amino" ou "amina" denota o grupo -NH2. "Monoalquilamino" de-nota o grupo -NHRc onde Rc é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o grupo-NRcRd onde Rc e Rd são independentemente alquila inferior. "Cicloalquila-mino" denota o grupo -NReRf onde Re e Rf combinam-se com o nitrogêniopara formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros, onde a heterocicloal-quila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N ouS e pode da mesma forma ser substituída também com alquila inferior. E-xemplos de heterocicloalquila de 5 - 7 membros incluem, porém não são Ii-mitados a, piperidina, piperazina, 4 metilpiperazina, morfolina e tiomorfolina.Entende-se que quando monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilaminofor substituintes em outras porções que são ligadas a qualquer átomo dispo-nível para produzir um composto estável, o nitrogênio de monoalquilamino,dialquilamino ou cicloalquilamino como substituintes não é ligado a um áto-mo de carbono que é ligado a um O, S ou N da outra porção (exceto onde Ni for um átomo de anel de heteroarila) ou a um carbono de alceno ou alcino daoutra porção."Isósteros de ácido carboxílico" refere-se a uma porção selecio-nada a partir do grupo que consiste em tiazolidina diona (isto é, ^^^ácido hidroxâmico (isto é, -C(O)NHOH), acil-cianamida (isto é, -C(O)NHCN),tetrazol (isto é, N^in )_ 3. ou 5. hidróxi isoxazol (isto é, ^oh 0uOH3. ou 5. hidróxi isotiazol (isto é, OH ou OH)_sulfonato (isto é, -S(O)2OH) e sulfonamida (isto é, -S(O)2NH2). Em termosfuncionais, isósteros de ácido carboxílico imitam ácidos carboxílicos devidoas suas propriedades físicas similares, incluindo, porém, não limitadas a ta-manho molecular, distribuição de carga ou forma molecular. 3- ou 5-hidróxiisoxazol ou 3- ou 5-hidróxi isoxazol podem ser opcionalmente substituídoscom alquila inferior ou alquila inferior substituída com 1, 2 ou 3 substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, arila e heteroarila, emque arila ou heteroarila pode também ser opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor. O nitrogênio da sulfonamida pode ser opcionalmente substituído comum substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, acetila (isto é, -C(O)CH3), arila e hete-roarila, em que arila ou heteroarila pode também ser opcionalmente substitu-ída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
"Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema deanel monocíclico ou bicíclico que contém hidrocarbonetos aromáticos talcomo fenila
ou naftila, que podem ser opcionalmente fundidos com uma ci-cloalquila ou heterocicloalquila de preferivelmente 5 - 7, mais preferivelmente5 - 6, membros de anel. "Arileno" refere-se a um arila divalente.
"Heteroarila" sozinha ou em combinação refere-se a uma estru-tura de anel monocíclico aromático, que contém 5 ou 6 átomos de anel ouum grupo aromático bicíclico que tem 8 a 10 átomos, contendo um ou mais,preferivelmente 1 - 4, mais preferivelmente 1 - 3, ainda mais preferivelmente1-2, heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em O, S e N. Heteroarila é da mesma forma pretendida incluir N ouS oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e óxido de N de um nitrogênio de anelterciário. Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de ligação da estru-tura de anel de heteroarila tal que um composto estável é produzido. Exem-plos de grupos heteroarila incluem, porém não são limitados a, piridinila, piri-dazinila, pirazinila, quinaoxalila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila,purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila,tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazoli-la, furanila, benzofurila e indolila. "Nitrogênio que contém heteroarila" refere-se a heteroarila em que quaisquer heteroátomos são N. "Heteroarileno" refe-re-se a uma heteroarila divalente.
"Cicloalquila" se refere a sistemas de anel de carbono monocí-clico, bicíclico ou tricíclico saturado ou insaturado, de 3 - 10, da mesma for-ma 3 - 8, mais preferivelmente 3 - 6, membros de anel por anel, tais comociclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila e similares.
"""Heterocicloalquila" se refere a um grupo cicloalquila não-aromático saturado ou insaturado tendo de 5 a 10 átomos em que de 1 a 3átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou Ne são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarila de 5 - 6 membrosde anel. Heterocicloalquila é da mesma forma pretendida incluir S ou N oxi-dado, tais como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciá-rio. Heterocicloalquila é da mesma forma pretendida incluir compostos emque um dos carbonos de anel é substituído por oxo, isto é, o carbono de anelé um grupo carbonila, tal como Iactonas e lactamas. O ponto de ligação do[anel de heterocicloalquila está em um átomo de carbono ou nitrogênio talque um anel estável é retido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem,porém não são limitados a, morfolino, tetra-hidrofuranoíla, diidropiridinila,piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperazinila, diidrobenzofurila e diidroin-dolila.
"Arila opcionalmente substituída", "arileno opcionalmente substi-tuído", "heteroarila opcionalmente substituída","heteroarileno opcionalmentesubstituído", "cicloalquila opcionalmente substituída", e "heterocicloalquilaopcionalmente substituída", referem-se a grupos arila, arileno, heteroarila,heteroarileno, cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente, que são op-cionalmente independentemente substituídos, a menos que de outra manei-ra indicado, com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma for-ma 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzirum composto estável, em que os substituintes são selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH1-C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2l -NHC(O)NH2l -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2,C(NH)NH2, -OR9, -SR9, -OC(O)R9, -OC(S)R9, -C(O)R91 -C(S)R9, -C(O)OR9,-C(S)OR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NHR91 -C(S)NHR9, -C(O)NR9R9,-C(S)NR9R9, -S(O)2NHR91 -S(O)2NR9R91 C(NH)NHR9, -C(NH)NRhRi,-NHC(O)R9, -NHC(S)R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(S)R9, -NHS(O)2R9,-NR9S(O)2R91 -NHC(O)NHR9, -NHC(S)NHR9, -NR9C(O)NH2, -NR9C(S)NH2,-NR9C(O)NHR9, -NR9C(S)NHR91 -NHC(O)NR9R9, -NHC(S)NR9R9,-NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9, -NHS(O)2NHR9, -NR9S(O)2NH2,-NR9S(O)2NHR9, -NHS(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NHR9, -NR9R9, Ri, Rk eRm;
em que -R9, -Rh e -Rl em cada ocorrência são independentemen-te selecionados a partir do grupo que consiste em Rn, R0 e Rp, ou
-Rh e -R1 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou uma heteroarila conten-do nitrogênio de 5 - 7 membros, em que a heterocicloalquila de 5 - 7 mem-bros ou heteroarila contendo nitrogênio de 5 - 7 membros é opcionalmentesubstituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma for-ma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emhalogênio, cicloalquilamino, -NO2l -CN1-OH1-NH2, -ORt, -SRt1 -NHRt1 -NRtRt,-Rq e -Ru;
em que cada -Rj é independentemente alquila inferior opcional-mente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mes-ma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, cicloalquilamino, -OH, -NH2, -ORt1 -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu,-NRtRu, -NRtRt, -NRuRu e -Rm;
em que cada -Rk é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em alquenila inferior e alquinila inferior, em que alquenilainferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, prefe-rivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosa partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquilamino, -OH, -NH2, -ORt1-ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt1 -NRuRu1 -Rj e -Rm;
em que cada -Rm é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesmaforma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emhalogênio, cicloalquilamino, -NO2, -CN, -OH, -NH2l -ORt, -ORu, -SRt, -SRu,-NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt1 -NRuRu1 -Rq e -Ru;
em que cada -Rn é independentemente alquila inferior opcional-mente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mes-ma forma 1t 2ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, cicloalquilamino, -OH, -NH2, -ORt1 -ORu, -SRt, -SRu1 -NHRt, -NHRu,-NRtRu1 -NRtRt, -NRuRu e -Rm, contanto, entretanto que qualquer substituiçãono carbono de alquila ligado a qualquer O1 S ou N de qualquer OR9, SR9 ouNR9 seja selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e -Rm;
em que cada -R0 é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em C3.6 alquenila e C3-e alquinila, em que C3-e alquenilaou C3-6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivel-mente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, cicloalquilamino, -OH, -NH2, -ORt1-ORu, -SRt, -SRu, -NHRt1 -NHRu1 -NRtRu1 -NRtRt1 -NRuRu1 -Rj e -Rm1 contanto,entretanto que qualquer substituição na alquenila ou carbono de alquinilaligado a qualquer O, S ou N de qualquer -OR91-SR9 ou -NR9 seja seleciona-do a partir do grupo que consiste em flúor, -Rj e -Rm;
em que cada Rp é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2,- 3, 4 ou 5, da mesmaforma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emhalogênio, cicloalquilamino, -NO2, -CN, -OH1 -NH2, -ORt1 -ORu1 -SRt, -SRu1-NHRt1 -NHRu1 -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu, -Rq e -Ru;
em que cada -Rq é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferi-velmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em -Ru, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor,monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que alquenila inferiorou alquinila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivel-mente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em -Ru1 flúor, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tionnferior; alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquila-mino e cicloalquilamino;
em que cada -Rt é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila e C3^ alquinila, em quealquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em -Ru, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituídopor flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquila-mino, dialquilamino e cicloalquilamino, contanto, entretanto, que qualquersubstituição do carbono de alquila inferior ligado ao O de -ORt, S de -SRt ouN de -NHRt, -NRtRt ou -NRtRu seja flúor ou -Ru1 e em que C3^ alquenila ouC3-6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente1, 2, 3, 4 ou 5, da mesma forma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em -Ru1 flúor, alquila inferior, alquila inferior substituí-da por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferi-or, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino ecicloalquilamino, contanto, entretanto, que qualquer substituição do C3-6 al-quenila ou C3-6 alquinila de carbono ligado ao O de -ORt, S de -SRt ou N de -NHRt, -NRtRt ou -NRtRu seja flúor, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor ou -Ru;
em que cada -Ru é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, da mesmaforma 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emhalogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN1 alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior,alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e ciclo-alquilamino.
Quando aqui empregado com relação a compostos de modula-ção de PPAR, compostos de ligação ou ligantes, o termo "específico paraPPAR" e termos de importância similar significam que um composto particu-lar liga-se a um PPARã urna extensão estatisticamente maior do que a ou-tras biomoléculas que podem estar presentes em ou originalmente isoladasa partir de um organismo particular, por exemplo, pelo menos ligações 2, 3,4, 5, 10, 20, 50, 100, ou 1000 vezes maiores. Da mesma forma, onde ativi-dade biológica diferente de ligação é indicada, o termo "específico paraPPAR" indica que um composto particular tem maior atividade biológica as-sociada com ligação a um PPAR do que a outras biomoléculas (por exem-plo, em um nível como indicado para especificidade de ligação). Similarmen-te, a especificidade pode ser para um PPAR específico com respeito a ou-tros PPARs que podem estar presentes em ou originalmente isolados de umorganismo particular.Da mesma forma no contexto de compostos que ligam-se a umalvo biomolecular, o termo "maior especificidade" indica que um compostoliga -se a um alvo especificado a uma maior extensão do que para outra bio-molécula ou biomoléculas que podem estar presentes sob condições de li-gação relevantes, onde ligação a tais outras biomoléculas produz uma ativi-dade biológica diferente do que ligação ao alvo especificado. Em alguns ca-sos, a especificidade é com referência a um grupo limitado de outras biomo-léculas, por exemplo, no caso de PPARs, em alguns casos a referência podeser outros receptores, ou para um PPAR particular, pode ser outros PPARs.Em algumas modalidades, a maior especificidade é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8,10, 50, 100, 200, 400, 500 ou 1000 vezes maior especificidade. No contextode Iigantes interagindo com PPARs, os termos "atividade em", "atividadepara", e termos similares significa que tais Iigantes têm EC50 menor do que10 μΜ, menor do que 1 μΜ, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM,menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menordo que 1 nM com respeito a pelo menos um PPAR como determinado emum ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito.
O termo "composição" ou "composição farmacêutica" refere-se auma formulação adequada para administração a um indivíduo animal pre-tendido para propósitos terapêuticos. A formulação inclui uma quantidadeterapeuticamente significante (isto é, uma quantidade terapeuticamente efi-caz) de pelo menos" um composto ativo è pelo menos um excipiente ou veí-culo farmaceuticamente aceitável, que é preparado em uma forma adaptadapara administração a um indivíduo. Desse modo, a preparação é "farmaceu-ticamente aceitável", indicando que não tem propriedades que fariam ummédico razoavelmente prudente evitar a administração do material em umpaciente, levando-se em consideração a doença ou condições a ser tratadase a via respectiva de administração. Em muitos casos, uma tal composiçãofarmacêutica é uma preparação estéril, por exemplo, para injetáveis.
O termo condição ou doença "mediada por PPAR" e termos si-milares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica deum PPAR afeta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição, e/ouem que a modulação de PPAR altera o desenvolvimento, curso, e/ou sinto-mas da doença ou condição. Similarmente, a frase "modulação de PPARfornece um benefício terapêutico" indica que modulação do nível de ativida-de de PPAR em um indivíduo indica que tal modulação reduz a gravidadee/ou duração da doença, reduz a probabilidade ou atrasa o início da doençaou condição, e/ou causa uma melhoria em um ou mais sintomas da doençaou condição. Em alguns casos, a doença ou condição pode ser mediada porqualquer uma ou mais das isoformas de PPAR, por exemplo, PPARy1PPARa, PPARô, PPARy e PPARa, PPARy e PPARÔ, PPARa e PPARô, ouPPARy1 PPARa, e PPARô.
O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indicaque os materiais ou quantidade de material são eficazes para prevenir, alivi-ar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica,e/ou para prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado.
O termo "PPAR" refere-se a um receptor ativado por proliferadorde peroxissoma como reconhecido na técnica. Como indicado acima, a famí-lia de PPAR inclui PPARa (da mesma forma referido como PPARa ou PPA-Ralfa), PPARÔ (da mesma forma referido como PPARd ou PPARdelta) ePPARy (da mesma forma referido como PPARg ou PPARgama). Os PPARsindividuais podem ser identificados por suas seqüências, onde números deacesso de seqüência de referência exemplares são como segue:
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá quediferenças de seqüência existirão devido à variação alélica, e da mesmaforma reconhecerá que outros animais, particularmente outros mamíferos,têm PPARs correspondentes, que foram identificados ou podem ser facil-mente identificados empregando-se alinhamento de seqüência e confirma-ção de atividade. Tais PPARs homólogos podem da mesma forma ser em-pregados na presente invenção, cujos PPARs homólogos têm identidade deseqüência de, por exemplo, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%,99% de ou ainda 100%, em uma região que abrange 50, 100, 150, 200, 250,300, 350, 400, 450, 500 ou ainda mais aminoácidos ou nucleotídeos paraproteínas ou ácidos nucleicos, respectivamente. Alguém de experiência or-dinária na técnica da mesma forma reconhecerá que modificações podemser introduzidas em uma seqüência de PPAR sem destruir atividade dePPAR. Tais PPARs modificados podem da mesma forma ser empregadosna presente invenção, por exemplo, se as modificações não alterar a con-formação de sítio de ligação na medida em que o PPAR modificado necessi-ta de ligação de Iigante substancialmente normal.
Quando aqui empregando com relação ao projeto ou desenvol-vimento de ligantes, o termo "ligar" e "ligação" e termos semelhantes refe-rem-se a uma associação energicamente favorável não-covalente entre asmoléculas especificadas (isto é, o estado de ligação tem uma energia livremais baixa do que o estado separado, que pode ser calorimetricamente me-dido). Para ligação a um alvo, a ligação é pelo menos seletiva, isto é, oscomposto ligam-se preferencialmente a um alvo particular ou a membros deuma família-alvo em um sítio de ligação, quando comparado a ligação não-específica às proteínas não-relatadas não tendo um sítio de ligação similar.Por exemplo, BSA é freqüentemente empregado para avaliar ou controlarligação não-específica. Além disso, para uma associação a ser observadacomo ligação, a diminuição em energia livre vindo de um estado separadopara o estado de ligação deve ser suficiente de forma que a associação sejadetectável em um ensaio bioquímico adequado para as moléculas envolvidas.
Por "ensaio" é significado a criação de condições experimentaise a reunião de dados relativos a um resultado particular das condições expe-rimentais. Por exemplo, enzimas podem ser analisadas com base em suacapacidade em um substrato detectável. Igualmente, por exemplo, um com-posto ou Iigante pode ser ensaiado com base em sua capacidade de ligar-sea uma molécula-alvo particular ou moléculas e/ou modular uma atividade deuma molécula-alvo.
Por "sinal antecedente" em referência a um ensaio de ligação ésignificado que o sinal que é registrado sob condições padrões para o ensaioparticular na ausência de um composto de teste, sustentação molecular ouligante que liga-se à molécula-alvo. Pessoas de experiência ordinária natécnica perceberão que métodos aceitos existem e estão amplamente dis-poníveis para determinar sinal antecedente.
Por "clog P" é significado o Iog P calculado de um composto," P"referindo-se ao coeficiente de divisão do composto entre uma fase lipofílica euma aquosa, normalmente entre octanol e água.
No contexto de ligação de compostos a um alvo, o termo "maiorafinidade" indica que o composto liga-se mais firmemente do que um com-posto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de re-ferência, isto é, com uma constante de dissociação mais baixa. Em algumasmodalidades, a maior afinidade é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200,400, 500, 1000 ou 10.000 vezes maior afinidade.
Por ligação com "afinidade moderada" é significado a ligaçãocom um Kd de cerca de 200 nM a cerca de 1 μΜ sob condições padrões. Por"afinidade moderadamente alta" é significado a ligação a uma K0 dentre cer-ca de 1 nM a cerca de 200 nM. Ligante-se em"afinidade alta" é significado aligação a uma Kd abaixo de cerca de 1 nM sob condições padrões. As con-dições padrões para ligação estão em pH 7,2 a 37°C durante uma hora. Porexemplo, condições de ligação típicas em um volume de 100 μΙ/poço com-preenderiam PPAR, um composto de teste, tampão de HEPES a 50 mM empH 7,2, NaCI a 15 mM, ATP a 2 μΜ, e albumina de soro bovina (1 μg/poço),a 37°C durante uma hora.
Compostos de ligação podem da mesma forma ser caracteriza-dos pelo seu efeito sobre a atividade da molécula-alvo. Desse modo, umcomposto de "baixa atividade" tem uma concentração inibidora (IC5o) (parainibidores ou antagonistas) ou concentração eficaz (EC5o) (aplicável a ago-nistas) maiores do que 1 μΜ sob condições padrões. Por "atividade modera-da" é significado uma IC50 ou EC50 de 200 nM a 1 μΜ sob condições pa-drões. Por "atividade moderadamente alta" é significado uma IC50 ou EC50de 1 nM a 200 nM. Por "atividade alta" é significado uma IC50 ou EC50 abaixode 1 nM sob condições padrões. A IC5o (ou EC50) é definida como a concen-tração de composto em que 50% da atividade da molécula-alvo (por exem-pio, enzima ou outra proteína) a ser medida é perdida (ou alcançada) relativoà atividade quando nenhum composto está presente. Atividade pode sermedida empregando-se métodos conhecidos por aqueles de experiênciaordinária na técnica, por exemplo, medindo-se qualquer produto detectávelou sinal produzido por ocorrência de uma reação enzimática, ou outra ativi-dade por uma proteína a ser medida. Para agonistas de PPAR, atividadespodem ser determinadas como descrito nos Exemplos, ou empregando-seoutros tais métodos de ensaio conhecidos na técnica.
Por "proteína" é significado um polímero de aminoácidos. Osaminoácidos podem ser de ocorrência natural ou não-natural. Proteínas po-dem da mesma forma conter modificações, tais como sendo glicosiladas,fosforiladas ou outras modificações comuns.
Por "família de proteína" é significada uma classificação de pro-teínas com base em similaridades estruturais e/ou funcionais. Por exemplo,cinases, fosfatases, protease e grupamentos similares de proteínas são fa-mílias de proteína. Proteínas podem ser agrupadas em uma família de prote-ína baseada em ter uma ou mais duplicações de proteína em comum, uma"similaridade substancial na fôrma entre duplicações das proteínas, homolo-gia ou baseada em ter uma função comum. Em muitos casos, famílias me-nores serão especificadas, por exemplo, a família de PPAR.
Por "efeito bioquímico específico" é significado uma mudançabioquímica terapeuticamente significante em um sistema biológico causandoum resultado detectável. Este efeito bioquímico específico pode ser, por e-xemplo, a inibição ou ativação de uma enzima, a inibição ou ativação deuma proteína que liga-se a um alvo desejado, ou tipos similares de mudan-ças na bioquímica do corpo. O efeito bioquímico específico pode causar alí-vio de sintomas de uma doença ou condição ou outro efeito desejável. Oresultado detectável pode ser da mesma forma detectado através de umaetapa intermediária.
Por "condições padrões" é significado condições sob as quaisum ensaio é realizado para obter dados cientificamente significantes. Condi-ções padrões são dependentes do ensaio particular e podem ser geralmentesubjetivas. Normalmente, as condições padrões de um ensaio serão aquelascondições que são ideais para obter dados úteis do ensaio particular. Ascondições padrões geralmente minimizarão o sinal antecedente e maximiza-rão o sinal procurado a ser detectado.
Por "desvio-padrão" é significado a raiz quadrada da variância. Avariância é uma medida de como dispersar uma distribuição. É computadocomo o desvio ajustado médio de cada número de sua média. Por exemplo,para os números 1, 2 e 3, a média é 2 e a variância é:
<formula>formula see original document page 85</formula>
No contexto desta invenção, por "molécula-alvo" é significadouma molécula que um composto, sustentação molecular ou Iigante está sen-do analisado quanto à ligação a. A molécula-alvo tem uma atividade em quea ligação do andaime molecular ou Iigante á molécula-alvo alterará ou muda-rá. A ligação do composto, andaime ou Iigante à molécula-alvo pode preferi-velmente causar um efeito bioquímico específico quando ocorre em um sis-tema biológico. Um "sistema biológico" inclui, porém não está limitado a umsistema vivo tal como um humano, animal, planta ou inseto. Na maioria, po-rém, não todos os casos, a molécula-alvo será uma proteína ou molécula deácido nucleico.
Por" farmacóforo" é significado uma representação de caracte-rísticas moleculares que são consideradas ser responsáveis por uma ativi-dade desejada, tal como interação ou ligação com um receptor. Um farmacó-foro pode incluir 3-dimensionais (grupos hidrofóbicos, grupos trocados / ioni-záveis, doadores / aceptores de ligação de hidrogênio), 2D (subestruturas) epropriedades 1D (físicas ou biológicas).
Quando aqui empregado com relação a valores numéricos, ostermos "aproximadamente" e "cerca de" significam ± 10% do valor indicado.
I. Aplicações de Agonistas de PPAR
Os PPARs foram reconhecidos como alvos adequados para vá-rias condições e doenças diferentes. Algumas daquelas aplicações são des-critas brevemente abaixo. Aplicações adicionais são conhecidas e os com-postos presentes podem da mesma forma ser empregados para aquelasdoenças e condições.
(a) Resistência à insulina e diabetes: Com relação à resistên-cia à insulina e diabetes, PPARy é necessário e suficiente para a diferencia-ção de adipócitos in vitro e in vivo. Em adipócitos, PPARy aumenta a ex-pressão de numerosos genes envolvidos no metabolismo de lipídio e absor-ção de lipídio. Ao contrário, PPARy infrarregula Ieptina1 uma proteína seletivade adipócito segregada, que foi mostrada para inibir a alimentação e aumen-tar o metabolismo de lipídio catabólico. Esta atividade de receptor poderiaexplicar a absorção calórica aumentada e armazenamento notado in vivo notratamento com agonistas de PPARy. Clinicamente, TZDs1 incluindo troglita-zona, rosiglitazona e pioglitazona e não-TZDs, incluindo farglitazar, têm ati-vidade antidiabética e de sensibilização à insulina. (Berger, e outros, Diabe-tes Tech. E Ther., 2002, 4:163-174).
PPARy foi associado com vários genes que afetam ação da insu-lina. TNFa1 uma citocina pró-inflamatória que é expressa por adipócitos, foiassociado com resistência ã insulina. Agonistas de PPARa inibem a expres-são de TNFa no tecido adiposo de roedores obesos, removem as ações deTNFa em adipócitos in vitro. Agonistas de PPARy foram mostrados para ini-bir a expressão de 11/?-hidroxiesteroide desidrogenase 1 (11 β-HSD-l), aenzima que converte cortisona ao agonista de glicocorticoide cortisol, emadipócitos e tecido adiposo de modelos de camundongo de diabetes tipo 2.Isto é notável desde que hipercortico-esteroidismo exacerba resistência àinsulina. Proteína Relacionada a Complemento de Adipócito de 30 kDa (A-crp30 ou adiponectina) é uma proteína específica de adipócito segregadaque diminui glicose, triglicerídeos e ácidos graxo livres. Em comparação aindivíduos humanos normais, pacientes com diabetes tipo 2 reduziram níveisde plasma de Acrp30. Tratamento de camundongos diabéticos e indivíduoshumanos não-diabéticos com agonistas de PPARy aumenta níveis de plas-ma de Acrp30. Indução de Acrp30 por agonistas de PPARy pôde, portanto,da mesma forma desempenhar um papel fundamental no mecanismo desensibilização à insulina de agonistas de PPARy em diabetes. (Berger, e ou-tros, supra).
PPARy é expresso predominantemente no tecido adiposo. Des-se modo, acredita-se que a eficácia do líquido in vivo de agonistas dePPARy envolve ações diretas em células adiposas com efeitos secundáriosem tecidos responsivos de insulina fundamental tal como músculo esqueléti-co e fígado. Isto é sustentado pela falta de eficácia de diminuição de glicosede rosiglitazona em um modelo de camundongo de resistência à insulinasevera onde o tecido adiposo branco estava essencialmente ausente. Alémdisso, tratamento in vivo de ratos resistentes à insulina produzem normaliza-ção aguda (< 24 h) de ação de insulina de tecido adiposo visto que a absor-ção de glicose mediada por insulina no músculo não foi melhorada até váriosdias depois do início da terapia. Isto é consistente com o fato que agonistasde PPARy podem produzir um aumento na ação de insulina de tecido adipo-so depois da incubação direta in vitro, visto que nenhum tal efeito pôde serdemonstrado empregando-se músculos esqueléticos incubados in vitro. Osefeitos metabólicos benéficos de agonistas de PPARy no músculo e fígadopodem ser mediados pela sua capacidade de (a) realçar absorção de tecidoadiposo mediada por insulina, armazenamento (e potencialmente catabolis-mo) de ácidos graxos livres; (b) induzir a produção de fatores derivados adi-posos com atividade de sensibilização de insulina potencial (por exemplo,Acrp30); e/ou (c) suprimir os níveis circulantes e/ou ações de fatores deriva-dos adiposos que causam resistência à insulina tal como TNFa ou resistina.(Berger, e outros, supra).
(b) Dislipidemia e aterosclerose: Com relação à dislipidemia eaterosclerose, PPARa mostrou desempenhar um papel crítico na regulaçãode absorção celular, ativação, e β-oxidação de ácidos graxos. Ativação dePPARa induz expressão de proteínas de transporte de ácido graxo e enzi-mas na trilha de β-oxidação peroxissomal. Várias enzimas mitocondriais en-volvidas no catabolismo de colheita de energia de ácidos graxos são forte-mente suprarreguladas por agonistas de PPARa. Proliferadores de peroxis-soma da mesma forma ativam expressão do CYP4As, uma subclasse deenzimas de citocromo P450 que catalisam a ω-hidroxilação de ácidos gra-xos, uma trilha que é particularmente ativa nos estados jejuados e diabéti-cos. Em soma, está claro que PPARa é um sensor de lipídio importante eregulador de metabolismo de colheita de energia celular. (Berger, e outros,supra).
Aterosclerose é uma doença muito predominante em sociedadesOcidentais. Além disso, uma associação forte com colesterol LDL elevado,"dislipidemia" caracterizada por partículas ricas em triglicerídeos elevadas ebaixos níveis de colesterol HDL está geralmente associada com outros as-pectos de uma síndrome metabólica que inclui obesidade, resistência à insu-lina, diabetes tipo 2 e um risco aumentado de doença da artéria coronária.Desse modo, em 8.500 homens com doença da artéria coronária conhecida,38% foram constatados ter baixo HDL (< 35 mg/dL) e 33% tiveram triglicerí-deos elevado (>200 mg/dL). Em tais pacientes, tratamento com fibratos re-sultou na diminuição de triglicerídeo substancial e modesta eficácia na ele-ação de HDL. Mais importantemente, uma recente tentativa esperada gran-de mostrou que o tratamento com genfibrozila produziu uma redução de22% em eventos cardiovasculares ou morte. Desse modo, agonistas dePPARa podem eficazmente melhorar fatores de risco cardiovasculares e terum benefício líquido para melhorar resultados cardiovasculares. De fato, fe-nofibrato foi recentemente aprovado nos Estados Unidos para tratamento dehiper-lipidemia tipo IIA e IIB. Mecanismos pelos quais a ativação de PPARacausam diminuição de triglicerídeo são prováveis de incluir os efeitos de a-gonistas para suprimir a expressão de gene apo-CIII hepático ao mesmotempo que da mesma forma estimulando a expressão de gene de lipoproteí-na lipase. Agonistas de PPARy / α duais, incluindo KRP-297 e DRF 2725,possuem eficácia de alteração de lipídio potente além de atividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de diabetes e distúrbios lipídicos.A presença de expressão de PPARa e/ou PPARy em tipos decélula vascular, incluindo macrófagos, células endoteliais e células do mús-culo liso vasculares, sugere que efeitos vasculares diretos poderiam contri-buir para eficácia de antiaterosclerose potencial. Ativação de PPARa ePPARy foi mostrada para inibir a adesão de célula vascular induzida por ci-tocina e para suprimir a migração de monócito-macrófago. Vários estudosadicionais da mesma forma mostraram que compostos seletivos de PPARytêm a capacidade de reduzir o tamanho da lesão arterial e atenuar a orienta-ção de monócito-macrófago para lesões arteriais em modelos animais deaterosclerose. PPARy está presente em macrófago em lesões ateroscleróti-cas humanas e pode desempenhar um papel na regulação de expressão demetaloproteinase-9 matriz (MMP-9) que está implicada na ruptura de placaaterosclerótica (Marx e outros, Am J Pathoi 1998, 153(1): 17-23). Infraregu-lação de segregação induzida por LPS de MMP-9 foi da mesma forma ob-servada para ambos agonistas de PPARa e PPARy, que podem responderaos efeitos benéficos observados com agonistas de PPAR em modelos ani-mais de aterosclerose (Shu e outros, Biochem Biophys Res Commun. 2000,267(1 ):345-9). PPARy da mesma forma mostrou ter um papel na expressãode proteína de molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1) (Chen e outros,Biochem Biophys Res Commun. 2001, 282(3):717-22) e expressão de prote-ína de molécula-1 de adesão de célula vascular (VCAM-1) (Jackson e ou-tros, Arterioscler Thromb Vasc Bioi 1999, 19(9):2094-104) em células endo-teliais, ambas dos quais desempenham um papel na adesão de monócitosem células endoteliais. Além disso, dois recentes estudos sugeriram queativação de PPARa ou PPARy em macrófagos pode induzir a expressão deuma proteína "bomba" de efluxo de colesterol.
Foi constatado que agonistas de PPARô relativamente seletivosproduzem mínima, se houver, atividade de diminuição de glicose ou triglice-rídeo em modelos de murino de diabetes tipo 2 em comparação com agonis-tas de PPARy ou PPARa eficazes. Subseqüentemente, um aumento modes-to em níveis de colesterol HDL foi detectado com agonistas de PPARa emcamundongos db/db. Recentemente, Oliver e outros (supra) relatou que umagonista de PPAR seletivo potente poderia induzir um aumento substancialem níveis de colesterol HDL enquanto reduzindo níveis de triglicerídeo e re-sistência à insulina em macacos resos obesos.
Desse modo, por meio de mecanismos multifatoriais que incluemmelhorias em lipídios circulantes, efeitos antiinflamatórios sistêmicos e lo-cais, e, inibição de proliferação de célula vascular, agonistas de PPARa,PPARy, e PPARô podem ser empregados no tratamento ou prevenção deaterosclerose. (Berger, e outros, supra).
(c) Inflamação: Monócitos é macrófagos são conhecidos pordesempenharem um papel importante no processo inflamatório através daliberação de citocinas inflamatórias e da produção de óxido nítrico por óxidonítrico sintase induzível. Rosiglitazona mostrou induzir apoptose de macró-fagos em concentrações que comparam sua afinidade quanto ao PPARy.Este ligante mostrou da mesma forma bloquear a síntese de citocina infla-matória em linhagens celulares colônicas. Esta última observação sugereuma explicação mecanicista para as ações antiinflamatórias observadas deTZDs em modelos de roedores de colite.
Estudos adicionais examinaram a relação entre macrófagos, ci-tocinas e PPARy e agonistas destes (Jiang e outros, Nature 1998,391(6662):82-6. Ricote e outros, Nature 1998, 391(6662):79-82, Hortelano eoutros, J Immunol. 2000, 165(11):6525-31 e Chawla e outros, Nat Med.2001, 7(1 ):48-52) sugerem um papel para agonistas de PPARy no tratamen-to de respostas inflamatórias, por exemplo, em doenças autoimunes.
A migração de monócitos e macrófagos desempenha um papelno desenvolvimento de respostas inflamatórias também. Ligantes de PPARmostraram ter um efeito em uma variedade de quimiocinas. Migração dire-cionada por proteína-1 quimiotática de monócito (MCP-1) de monócitos éatenuada por Iigantes de PPARy e PPARa em uma linhagem celular de leu-cemia monocítica (Kintscher e outros, Eur J PharmacoL 2000, 401(3):259-70). Expressão de gene de MCP-1 mostrou ser suprimida por Iigante dePPARy 15-desóxi-Delta(12,14)PGJ2 (15d-PGJ2) em duas linhagens celula-res monocíticas, que da mesma forma mostraram indução de expressão degene IL-8 (Zhang e outros, J Immunol. 2001, 166(12):7104-11).
Ações antiinflamatórias foram descritas para Iigantes de PPARaque podem ser importantes na manutenção de saúde vascular. Tratamentode macrófagos humanos ativados por citocina com agonistas de PPARa in-duziu apoptose das células. Foi relatado que agonistas de PPARa inibemativação de células do músculo liso aórticas com respeito a estímulos infla-matórios. (Staels e outros, 1998, Nature 393:790-793.) Em pacientes hiperli-pidêmicos, tratamento com fenofibrato diminui as concentrações de plasmada citocina inflamatória interleucina-6.
Trilhas antiinflamatórias em células do músculo liso das vias aé-reas foram investigadas com respeito a PPARa e PPARy (Patel e outros,2003, The Journal of Immunology, 170:2663-2669). Este estudo demonstrouum efeito antiinflamatório de um Iigante de PPARy que pode ser útil no tra-tamento de COPD e asma insensível ao esteroide.
Os efeitos antiinflamatórios de moduladores de PPAR foram damesma forma estudados com respeito a doenças autoimunes, tais comosíndrome do intestino inflamatória crônica, artrite, doença de Crohn e escle-rose múltipla e em doenças neuronais tais como doença de Alzheimer e do-ença de Parkinson.
(d) Hipertensão: Hipertensão é um distúrbio complexo do sis-tema cardiovascular que mostrou estar associado com resistência à insulina.
"Pacientes com diabetes tipo 2 demonstram um aumento de 1,5 -2 vezes emhipertensão em comparação com a população geral. Terapia com troglitazo-na, rosiglitazona e pioglitazona mostrou diminuir a pressão sangüínea empacientes diabéticos bem como terapia com troglitazona em indivíduos obe-sos, resistentes à insulina. Desde que tais reduções na pressão sangüíneamostraram correlacionar-se com diminuições nos níveis de insulina, elas po-dem ser mediadas por uma melhoria na sensibilidade à insulina. Entretanto,desde que TZDs da mesma forma baixaram a pressão arterial em ratos S-prague Dawley de um clipe de um rim, que não são resistentes à insulina, foiproposto que a ação hipotensiva de agonistas de PPARy não fosse manifes-tada unicamente através de sua capacidade de melhorar a sensibilidade àinsulina. Outros mecanismos que foram invocados para explicar os efeitosanti-hipertensivos de agonistas de PPARy incluem sua capacidade de (a)infraregular a expressão de peptídeos que controlam o tônus vascular talcomo PAI-I1 endotelina e peptídeo C natriurético tipo-c ou (b) alterar as con-centrações de cálcio e a sensibilidade de cálcio de células vasculares. (Ber-ger e outros, supra).
(e) Câncer: Modulação de PPAR foi da mesma forma correla-cionada com tratamento de câncer. (Burstein, e outros; Breast Câncer Res.Tret., 2003, 79(3):391-7; Alderd, e outros; Oncogene, 2003, 22(22):3412-6).
(f) Controle de Peso: Administração de agonistas de PPARapodem induzir saciedade, e desse modo são úteis na manutenção ou perdade peso. Tais agonistas de PPARa podem agir preferencialmente sobrePPARa ou podem agir da mesma forma em outro PPAR ou podem ser pan-agonistas de PPAR. Desse modo, o efeito de indução de saciedade de ago-nistas de PPARa pode ser empregado para perda ou controle de peso.
(g) Doenças autoimunes: Agonistas de PPAR podem fornecerbenefícios no tratamento de doenças autoimunes. Agonistas de isoformas dePPAR podem estar envolvidos em tráfego ou atividade de célula T e célulaB, a alteração da diferenciação ou função de oligodendrócito, a inibição deatividade de macrófago, a redução de respostas inflamatórias e efeitos neu-roprotetores, alguns ou todos dos quais podem ser importantes em uma va-riedade dé^oènçãsãütõimunesT
Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune neurodegene-rativa que envolve a desmielinação de axônios e formação de placas. mRNAde PPARô mostrou ser expresso fortemente em oligodendrócitos imaturos(Granneman e outros, J Neurosci Res. 1998, 51(5):563-73). Agonistas sele-tivos de PPARô ou pan-agonistas mostraram acelerar a diferenciação deoligodendrócitos, sem efeito-na diferenciação observada com um agonistaseletivo de PPARy. Uma alteração na mielinação de corpo caloso foi obser-vada em camundongos nus de PPARô (Peters e outros, Mol Cell Biol. 2000,20(14):5119-28). Foi da mesma forma mostrado que proteína e mRNA dePPARô são expressos ao longo do cérebro em neurônios e oligodendrócitos,porém não em astrócitos (Woods e outros, Brain Res. 2003, 975(1-2): 10-21).Estas observações sugerem que PPARô tem um papel na mielinação, ondea modulação de um tal papel pode ser empregada para tratar esclerose múl-tipla alterando-se a diferenciação de oligodendrócitos, que pode resultar naredução da desmielinação, ou ainda na promoção da remielinação de axô-nios. Foi da mesma forma mostrado que células B12 semelhantes a oligo-dendrócito, bem como oligodendrócitos da medula espinhal isolados de rato,são afetadas por agonistas de PPARy. Fosfonato de alquil-diidroxiacetonasintase, uma enzima peroxissomal fundamental envolvida na síntese deplasmologênios, que são um componente fundamental de mielina, é aumen-tada em células B12 tratadas com agonista de PPARy, enquanto o númerode células maduras em oligodendrócitos da medula espinhal isolados au-menta com o tratamento de agonista de PPARy.
O papel de PPAR na regulação de células BeT pode da mesmaforma fornecer benefícios terapêuticos em doenças tal como MS. Por exem-plo, foi mostrado que agonistas de PPARy podem inibir a segregação de IL-2por células T (Clark e outros, J Immunol. 2000, 164(3): 1364-71) ou podeminduzir apoptose em células T (Harris e outros, Eur J Immunol. 2001,31 (4): 1098-105), sugere um papel importante em respostas imunes media-das por célula. Um efeito citotóxico e antiproliferativo sobre células B poragonistas de PPARy foi da mesma forma observado (Padilla e outros, ClinImmunol. 2002, 103(1 ):22-33):
Os efeitos antiinflamatórios de moduladores de PPAR, comodiscutido aqui, podem da mesma forma ser úteis no tratamento de MS, bemcomo uma variedade de outras doenças autoimunes tais como diabetes me-Lito Tipo-1, psoríase, vitiligo, uveíte, doença de Sjogren, pênfigo foliáceo, mi-osite de corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma,doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospe-deiro crônica, artrite reumatoide e doença de Crohn. Empregando-se o mo-delo de camundongo, os agonistas de PPARa genfibrozil e fenofibrato mos-traram inibir sinais clínicos de encefalomielite autoimune experimental, suge-rindo que agonistas de PPARa podem ser úteis no tratamento de condiçõesinflamatórias tal como esclerose múltipla (Lovett-Racke e outros, J Immunol.2004, 172(9):5790-8).
Efeitos neuroprotetores que parecem estar associados comPPARs podem ajudar da mesma forma no tratamento de MS. Os efeitos deagonistas de PPAR sobre morte celular neuronal induzida por LPS foramestudados empregando-se coculturas gliais de neurônio corticais. Agonistasde PPARy 15d-PGJ2, ciglitazona e troglitazona foram mostradas para pre-venir a morte celular induzida por LPS1 bem como abolir a liberação dePGE2 e NO e uma redução na expressão de iNOS e COX-2 (Kim e outros,Brain res. Res. 2002, 941 (1-2): 1-10).
Artrite reumatoide (RA) é uma doença inflamatória autoimuneque resulta na destruição de articulações. Além da inflamação crônica e da-no à articulação devido em parte a mediadores tais como IL-6 e TNF-alfa,diferenciação de osteoclasto é da mesma forma implicada no dano às articu-lações. Agonistas de PPAR podem regular estas trilhas, fornecendo benefí-cios terapêuticos no tratamento da RA. Em estudos empregando agonista dePPARy troglitazona em células sinoviais como fibroblasto (FLS) isoladas depacientes com artrite reumatoide, uma inibição de respostas inflamatóriasmediadas por citocina foi observada (Yamasaki e outros, Clin Exp Immunol.,2002, 129(2):379-84). Agonistas de PPARy demonstraram da mesma formaefeitos benéficos em um modelo de rato ou camundongo de RA (Kawaito eoutros, J Clin Invest. 2000, 106(2): 189-97; Cuzzocrea e outros, ArthritisRheum. 2003, 48(12):3544-56). Os efeitos do fenofibrato de Iigante dePPARa em fibroblastos sinoviais reumatoides de pacientes com RA damesma forma mostraram inibição de produção de citocina, bem como tam-bém ativação de NF-KappaB e diferenciação de osteoclasto. Fenofibrato foida mesma forma mostrado para inibir o desenvolvimento da artrite em ummodelo de rato (Okamoto e outros, Clin Exp Rheumatol. 2005, 23(3):323-30).
Psoríase é uma doença autoimune mediada por célula T, onde aativação de célula T leva à liberaração de citocinas e proliferação resultantede ceratinócitos. Além dos efeitos antiinflamatórios, a diferenciação de cera-tinócitos pode ser da mesma forma um alvo terapêutico para agonistas dePPAR. Estudos em um modelo de camundongo de PPARô nulo sugere em-pregar o Iigante de PPARô para seletivamente induzir a diferenciação deceratinócito e inibir a proliferação celular (Kim e outros, Cell Death Differ.
2005). Ligantes de tiazolidinadiona de PPARy mostraram inibir a proliferaçãode ceratinócitos psoriáticos em cultura de órgão e monocamada e quandoaplicados topicamente inibem a hiperplasia epidérmica de pele psoriáticahumana transplantada em camundongos de SCID (Bhagavatula e outros, JPharmacoIExp Ther. 2005, 315(3) 996-1004).
(h) Doenças neurodegenerativas: A modulação dos PPARspode fornecer benefícios no tratamento de doenças neuronais. Por exemplo,os efeitos antiinflamatórios de moduladores de PPAR discutidos aqui foramestudados com respeito às doenças neuronais tal como doença de Alzhei-mer e doença Parkinson.
Além de processos inflamatórios, a doença de Alzheimer é ca-racterizada por depósitos de peptídeos beta amiloides (Abeta) e emaranha-dos neurofibrilares. Uma diminuição nos níveis de peptídeo de Abeta emcélulas neuronais e não-neuronais foi observada com expressão induzida dePPARy ou por ativação de PPARy empregando-se uma tiazolidinadiona(Camacho e outros, J Neurosci. 2004, 24(48): 10908-17). Tratamento de ca-mundongos APP7171 com agonista de PPARy pioglitazona mostrou váriosefeitos benéficos, incluindo redução em microglia ativada e astrócitos reati-vos no hipocampo córtex, redução em ciclo-oxigenase 2 pró-inflamatória eóxido nítrico sintase induzível, mRNA de β-secretase-l diminuído e níveis deproteína e uma redução nos níveis de peptídeo de Abetal-42 solúvel (Hene-ka e outros, Brain. 2005, 128(Pt 6): 1442-53).
Regiões de degeneração de neurônios de dopamina na doençade Parkinson foram associadas com níveis aumentados de citocinas inflama-tórias (Nagatsu e outros, J Neurai Transm Suppl. 2000 (60):277-90). O efei-to do agonista de PPARy pioglitazona sobre ativação glial e morte celular decélula nervosa dopaminérgica foi estudado em um modelo de camundongoMPTP de doença de Parkinson, em que pioglitazona oralmente administradaresultou na ativação glial reduzida bem como também prevenção de perdacelular dopaminérgica (Breidert e outros, Jounal of Neurochemistry, 2002,82:615).
(i) Outras indicações: Moduladores de PPARy mostraram inibi-ção de angiogênese coroidal induzida por VEGF bem como repressão deefeitos de neovascularização coroidal, sugerindo potencial para o tratamentode distúrbios retinais. PPARô mostrou ser expresso em sítios de implantaçãoe em células deciduais em ratos, sugerindo um papel na gravidez, tal comopara realçar a fertilidade. Estes estudos foram revisados em Kota, e outros,Pharmacological Research, 2005, 51: 85-94.
O controle da dor, neuropática ou inflamatória, é da mesma for-ma sugerido como um possível alvo para moduladores de PPAR. Burstein,S., Life Sei. 2005, 77(14): 1674-84, sugere que PPARy fornece uma funçãode receptor para a atividade alguns canabinoides. Lo Verme e outros, MolPharmacoi 2005, 67(1): 15-9, identificam PPARa como um alvo responsávelpara efeitos de redução de dor e inflamação de palmitoiletanolamida (ΡΕΑ).PEA seletivamente ativa PPARa in vitro e induz expressão de PPARamRNAquando topicamente aplicada aos camundongos. Em modelos de animal deedema de pata induzido por carragenina e edema de orelha induzido poréster de forbol, inflamação em camundongos tipo silvestre é atenuada porΡΕΑ, que não tem nenhum efeito em camundongos deficientes de PPAR.Agonistas de PPARa OEA, GW7647 e Wy 14643 demonstram efeitos simila-res. Benani e outros, Neurosci Lett. 2004, 369(1 ):59-63, usa um modelo deinflamação em ratos para avaliar a resposta de PPAR na medula espinhal derato seguindo injeção de adjuvante de Freund completo na pata traseira. Foimostrado que PPARa foi ativado, sugerindo um papel em trilhas de dor.
PPARs são da mesma forma envolvidos em algumas infecçõese podem ser direcionados no tratamento de tais infecções. Dharancy e ou-tros relatam que infecção por HCV é referida à expressão alterada e funçãodo receptor nuclear antiinflamatório PPARaIfa e identificam PPARaIfa hepá-I tico como um mecanismo sujeito à patogênese de infecção por HCV e comoum novo alvo terapêutico no tratamento tradicional de lesão de fígado indu-zida por HCV (Dharancy e outros, Gastroenterology 2005, 128(2):334-42). JRaulin relata que entre outros efeitos, infecção por HIV induz a alteração deIipidios celulares, incluindo desregulamento de PPAR-gama (J. Raulin1 ProgLipid Res 2002, 41(1):27-65). Slomiany e Slomiany relatam que a ativaçãode PPARgama que leva à impedância de efeio inibidor de lipopolissacarídeode Helicobacter pylori (LPS) na síntese de mucina salivar requer participaçãodo receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Além disso, elesmostraram que a impedância por ciglitazona foi atenuada em um aspectodependente de concentração por um agonista de PPAR gama. (Slomiany eSlomiany, Inflammopharmacology 2004, 12(2): 177-88).
Muto e outros (Human Moleculargenetics 2002, 11(15):1731-1742) mostraram que defeitos moleculares observados em embriões dePkd Y1' contribuem para a patogênese de doença de rim policístico dominan-te autossômica (ADPKD) e que tiazolidindionas têm um efeito compensadorsobre a trilha afetada pela perda de policistina-1. Desse modo, trilhas ativa-das por tiazolidinadionas podem fornecer novos alvos terapêuticos emADPKD (Muto e outros, supra). Glintborg e outros mostram um aumento nosníveis de hormônio de crescimento em indivíduos com síndrome de ováriopolicístico tratada com pioglitazona (Glintborg e outros, J Clin Endocrinol Me-tab 2005, 90(10):5605-12).
De açodo com a descrição acima, isoformas da família de PPARde receptores nucleares estão claramente envolvidos no regulamento sistê-mico de metabolismo de lipídio e servem como "sensores" para ácidos gra-xo, metabólitos prostanoides, eicosanoides e moléculas relacionadas. Estesreceptores funcionam para regular uma ampla ordem de genes em um modocoordenado. Trilhas bioquímicas importantes que regulam ação de insulina,oxidação de lipídio, síntese de lipídio, diferenciação de adipócito, função deperoxissoma, apoptose celular e inflamação podem ser moduladas atravésdas isoformas de PPAR individuais. Efeitos terapêuticos fortes de agonistasde PPARa e PPARy para influenciar favoravelmente os níveis de lipídio sis-têmico, homeostasia de glicose e risco de aterosclerose (no caso de ativa-ção de PPARa em humanos) foram recentemente descobertos. Agonistasde PPARa e PPARy são presentemente empregados clinicamente para fa-voravelmente alterar os níveis de lipídio sistêmico e homeostasia de glicose,respectivamente. Observações recentes feitas empregando-se Iigantes dePPARS sugerem que esta isoforma seja da mesma forma um alvo terapêuti-co importante para dislipidemia e resistência à insulina, também.
Desse modo, agonistas de PPAR, tais como aqueles descritosaqui pelas Fórmulas I, Ia, lb, Ic e Id, podem ser empregados na profilaxiae/ou tratamento terapêutico de uma variedade de doenças e condições dife-rentes, tais como distúrbios de peso (por exemplo, obesidade, condição desobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios lipídicos (por exemplo,hiperlipidemia, dislipidemia incluindo dislipidemia diabética associada e hi-poalfalipoproteinemia de dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hipercoles-terolemia e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabóli-cos (por exemplo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insuli-na, complicação diabética incluindo neuropatia, nefropàtia, retinopatia, úlcerade pé diabético e cataratas), doença cardiovascular (por exemplo, hiperten-são, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca con-gestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doençacerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica), doençasinflamatórias (por exemplo, doenças autoimunes tais como vitiligo, uveíte,pênfigo foliáceo, miosite de corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomi-osite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença deenxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatoide, síndrome de intestinoinflamatório, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome deSjogren, e esclerose múltipla, doenças que envolvem inflamação das viasaéreas tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica e inflamaçãoem outros órgãos, tais como doença de rim policístico (PKD), síndrome deovário policístico, pancreatite, nefrite e hepatite), distúrbios de pele (por e-xemplo, doenças hiperproliferativas epiteliais tais como eczema e psoríase,dermatite, incluindo dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgi-ca e dermatite crônica e cicatrização de ferimento prejudicada), distúrbiosneurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, esclerose lateral amiotrófica, lesão na medula espinhal e doença dedesmielinação, incluindo encefalite disseminada aguda e síndrome de Guilla-in-Barre), distúrbios de coagulação (por exemplo, trombose), distúrbios gas-trointestinais (por exemplo, infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbiosgenitourinários (por exemplo, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinên-cia urinária e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, infla-mação oftálmica, degeneração macular, e neovascularização patológica),infecções (por exemplo HCV, HIV e Helicobacter pylori), dor neuropática ouinflamatória, infertilidade e câncer.
II. Compostos Ativos de PPAR
Como indicado no Sumário e com relação às doenças e condi-ções aplicáveis, vários agonistas de PPAR diferentes foram identificados.Além disso, a presente invenção fornece compostos de agonista de PPARdescritos por Fórmulas I, Ia, lb, Ic ou Id como fornecidas no Sumário acima.
A atividade dos compostos pode ser avaliada empregando-semétodos conhecidos por aqueles de experiência na técnica, bem como mé-todos descritos aqui. Ensaios de avaliação podem incluir controles para pro-pósitos de calibre e confirmação de manipulação própria dos componentesdo ensaio. Poços em branco que contêm todos os outros reagentes, porém,nenhum composto ativo em PPARs são normalmente incluídos. Como outroexemplo, um inibidor conhecido (ou ativador) de uma enzima para a qualmoduladores são buscados pode ser incubado com uma amostra do ensaio,e a diminuição resultante (ou aumento) na atividade de enzima empregadacomo um comparador ou controle. Será apreciado que moduladores podemda mesma forma ser combinados com os ativadores de enzima ou inibidorespara encontrar moduladores que inibem a ativação de enzima ou repressãoque é causada de outra maneira pela presença do modulador de enzimaconhecido. Similarmente, quando Iigantes em um alvo são buscados, Iigan-tes conhecidos do alvo podem estar presentes em poço de ensaio de cali-bre/controle.
(a) Ensaios de Atividade EnzimáticosVários ensaios diferentes podem ser utilizados para avaliar aatividade de moduladores de PPAR e/ou determinar a especificidade de ummodulador para um PPAR particular. Além dos ensaios mencionados nosExemplos abaixo, alguém de experiência ordinária na técnica saberá de ou-tros ensaios que podem ser utilizados e pode modificar um ensaio para umaaplicação particular. Por exemplo, o ensaio pode utilizar formato AIphaScre-en (ensaio homogêneo de proximidade Iuminescente amplificado), por e-xemplo, sistema AIphaScreening (Packard BioScience). AIphaScreen é ge-ralmente descrito em Seethala e Prabhavati1 Homogenous Assays: AIphaS-creen, Handbook of Druq Screeninq. Mareei Dekkar Pub. 2001, pp. 106-110.Aplicações da técnica em ensaios de ligação de Iigante de receptor de PPARsão descritos, por exemplo, em Xu1 e outros, Nature, 2002, 415:813-817.
(b) Avaliação de eficácia de compostos em sistemas de mo-delo de doença
A utilidade de compostos de Fórmula I para o tratamento de do-enças tais como doenças autoimunes e doenças neurológicas pode ser fa-cilmente avaliada empregando-se sistemas modelo conhecidos por aquelesversados na técnica. Por exemplo, eficácia de moduladores de PPAR emmodelos da doença de Alzheimer pode ser testada imitando-se o dano in-flamatório em tecidos neuronais e medindo-se a recuperação empregandomarcadores moleculares e farmacológicos (Heneka, e outros, J. Neurosci.,
2000, 20:6862,6867). Eficácia de moduladores de PPAR em esclerose múl-tipla foi monitorada empregando-se o modelo aceito de encefalomielite auto-imune experimental (EAE) (Storer, e outros, J. Neuroimmunol., 2004,161:113-122. Veja da mesma forma: Niino, e outros, J. Neuroimmunol.,2001, 116:40-48; Diab, e outros J. Immunol., 2002, 168:2508-2515; Natara-jan, e outros, Genes Immun., 2002, 3:59-70; Feinstein, e outros, Ann. Neu-rol., 2002, 51:694-702.)
(c) Isômeros, Pró-fármacos e Metabólitos Ativos
Compostos considerados aqui são descritos com referência aambas fórmulas genéricas e compostos específicos. Além disso, os compos-tos da invenção podem existir em várias formas diferentes ou derivados, to-dos dentro do escopo da presente invenção. Estes incluem, por exemplo,tautômeros, estereoisômeros, misturas racêmicas, regioisômeros, sais, pró-fármacos (por exemplo, ésteres de ácido carboxílico), formas solvatadas,formas de cristal diferentes ou polimorfos e metabólitos ativos.
(d) Tautômeros, Estereoisômeros, Regioisômeros e FormasSolvatadas
É compreendido que alguns compostos podem exibir tautome-rismo. Em tais casos, as fórmulas fornecidas aqui descrevem expressamen-te apenas uma das formas tautômericas possíveis. Deve ser, portanto, en-tendido que as fórmulas fornecidas aqui são destinadas a representar qual-quer forma tautômerica dos compostos descritos e não devem ser limitadossimplesmente à forma tautomérica específica descrita pelos desenhos dasfórmulas.
Igualmente, alguns compostos de acordo com a presente inven-ção podem existir como estereoisômeros, isto é, tendo a mesma conectivi-dade atômica de átomos covalentemente ligados que ainda diferem-se naorientação espacial dos átomos. Por exemplo, compostos podem ser estere-oisômeros óticos, que contêm um ou mais centros quirais, e portanto, podemexistir em duas ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiôme-ros ou diastereômeros). Desse modo, tais compostos podem estar presentescomo estereoisômeros únicos (isto é, essencialmente livres de outros este-reoisômeros), racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereôme-ros. Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos,tal como orientação eis ou trans de substituintes em carbonos adjacentes deuma ligação dupla. Todos tais únicos estereoisômeros, racematos e misturasdestes são destinados a estar dentro do escopo da presente invenção. Amenos que especificado ao contrário, todas as tais formas esteroisoméricasestão incluídas dentro das fórmulas fornecidas aqui.
Em algumas modalidades, um composto quiral da presente in-venção está em uma forma que contém pelo menos 80% de um único isô-mero (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico("d.e.")) ou pelo menos 85% (70% de e.e. ou d.e.), 90% (80% de e.e. oud.e.), 95% (90% de e.e. ou d.e.), 97,5% (95% de e.e. ou d.e.) ou 99% (98%de e.e. ou d.e.). Como geralmente entendido por aqueles versados na técni-ca, um composto oticamente puro-que tem um centro quiral é aquele queconsiste essencialmente em um dos dois possíveis enantiômeros (isto é, é enantiomericamente puro) e um composto oticamente puro que tem maisque um centro quiral é aquele que é tanto diastereomericamente puro quan-to enantiomericamente puro. Em algumas modalidades, o composto estápresente em forma oticamente pura.
Para compostos nos quais a síntese envolve a adição de umúnico grupo em uma ligação dupla, particularmente uma ligação dupla decarbono-carbono, a adição pode ocorrer em qualquer um dos átomos ligadospor ligação dupla. Para tais compostos, a presente invenção inclui ambostais regioisômeros.
Adicionalmente, as fórmulas estão destinadas a proteger as for-mas solvatadas bem como as não-solvatadas das estruturas identificadas.Por exemplo, as estruturas indicadas incluem formas hidratadas e não-hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combina-ção com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DM-SO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.
(e) Pró-fármacos e Metabólitos
Além das fórmulas presentes e compostos descritos aqui, a in-venção inclui também pró-fármacos (geralmente, pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabólitos ativo) e seussais farmaceuticamente aceitáveis.
Pró-fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitá-veis destes que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quan-do convertidos por solvólise, produzem o composto ativo desejado. Pró-fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos,ureídos, solvatos ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, o pró-fármacoé inativo ou menos ativo que o composto ativo, porém pode fornecer uma oumais propriedades metabólicas, administração e/ou manuseio vantajosas.Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo; durantemetabólise, o grupo de éster é clivado para produzir o fármaco ativo. Damesma forma, alguns pró-fármacos são enzimaticamente ativados para pro-duzir o composto ativo ou um composto que, na reação química adicional,produz o composto ativo. Neste contexto, um exemplo comum é um éster dealquila de um ácido carboxílico.
Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), pró-fármacos po-dem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos veículos. Geralmente, pró-fármacosbioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade com-parada ao composto de droga ativo correspondente que contém um ou maisgrupos protetores e são convertidos a uma forma ativa por metabolismo ousolvólise. Igualmente a forma de droga ativa e quaisquer produtos metabóli-cos liberados deveriam ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, aformação de composto de fámaco ativo envolve um processo ou reação me-tabólica que é aquela dos tipos seguintes:
Reações oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas semlimitação às reações tal como oxidação de álcool, carbonila e funcionalida-des ácidas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos decarbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação deligações duplas de carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais conten-do nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênio e enxofre, N-desalquilaçãooxidativa, desalquilação de O e S oxidativa, desaminação oxidativa, bemcomo outras reações oxidativas.
Reações redutivas: Reações redutivas são exemplificadas semlimitação às reações tal como redução de funcionalidades de carbonila, re-dução de funcionalidades de álcool e ligações duplas de carbono-carbono,redução de grupos funcionais contendo nitrogênio e outras reações de redu-ção.
Reações sem mudança no estado de oxidação: Reações semmudança no estado de oxidação são exemplificadas sem limitação às rea-ções tal como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligaçõessimples de carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, ligações atômi-cas novas que resultam das reações de desidratação, desalogenação hidro-lítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Pró-fármacos de veículo são compostos de fármaco que contêmuma porção de transporte, por exemplo, que melhora a liberação localizadae/ou captação a um(ns) sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco de veículo, a ligação entre a porção de pró-fármaco e a porção detransporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativoque o composto de pró-fármaco, o pró-fármaco e qualquer porção de trans-porte de liberação são aceitavelmente não-tóxicos. Para pró-fármacos ondea porção de transporte é pretendida realçar a captação, tipicamente a libera-ção da porção de transporte deveria ser rápida. Em outros casos, é desejá-vel utilizar uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos po-límeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. (Veja, por exemplo,Cheng e outros, Publ. de Patente U.S. N0 20040077595, Ped. No.10/656,838, incorporados aqui por referência.) Tais pró-fármacos de veículosão freqüentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados.Pró-fármacos de veículo podem, por exemplo, ser empregados para melho-rar uma ou mais das propriedades seguintes: Iipofilicidade aumentada, dura-ção aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumenta-da, toxicidade diminuída e reações adversas e/ou melhoria na formulação dedroga (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de umapropriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, Iipofili-cidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidoscarboxílicos lipofílicos ou de grupos de ácido carboxílico com álcoois, porexemplo, álcoois alifáticos. Wermut, supra.
Pró-fármacos podem proceder de forma de pró-fármaco paraforma ativa em uma única etapa ou pode ter uma ou mais formas intermediá-rias que podem por si próprias ter atividade ou podem ser inativas.
Metabólitos, por exemplo, metabólitos ativos, sobreposições compró-fármacos como descrito acima, por exemplo, pró-fármacos de bioprecur-sor. Desse modo, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativosou compostos que também metabolizam-se em compostos farmacologica-mente ativos que são derivados que resultam de processos metabólicos nocorpo de um indivíduo. Destes, metabólitos ativos são tais compostos deri-vados farmacologicamente ativos. Para pró-fármacos, o composto de pró-fármaco é geralmente inativo ou de atividade mais baixa que o produto me-tabólico. Para metabólitos ativos, o composto de origem pode ser um com-posto ativo ou pode ser um pró-fármaco inativo. Metabólitos de um compostopodem ser identificados empregando-se técnicas rotineiras conhecidas natécnica, e suas atividades determinadas empregando-se testes tais comoaqueles descritos aqui. Por exemplo, em alguns compostos, um ou maisgrupos alcóxi pode(m) ser metabolizado(s) em grupos hidroxila ao mesmotempo que mantendo atividade farmacológica e/ou grupos carboxila podemser esterificadas, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode ha-ver mais de um metabólito, onde um(ns) metabólito(s) intermediário é(são)também metabolizado(s) para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo,em alguns casos, um composto derivado que resulta da glucuronidação me-tabólica pode ser inativo ou de baixa atividade e pode ser também metaboli-zado para fornecer um metabólito ativo.
Pró-fármacos e metabólitos ativo podem ser identificados em-pregando-se técnicas rotineiras conhecidas na técnica. Veja, por exemplo,Bertolini e outros, 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan e outros, 1997,J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230;Wermut, supra.
(f) Sais farmaceuticamente aceitáveis
Compostos podem ser formulados como ou ser na forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveisconsiderados incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetracis e assim pordiante. Sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos nas quantidadese concentrações às quais eles são administrados. A preparação de tais saispode facilitar o uso farmacológico alterando-se as características físicas deum composto sem impedi-lo de mostrar seu efeito fisiológico. Alterações ú-teis em propriedades físicas incluem redução do ponto de fusão para facilitara administração transmucosal e aumento da solubilidade para facilitar a ad-ministrando de concentrações mais altas do fármaco. Um composto da in-venção pode possuir um grupo funcional suficientemente ácido, um suficien-temente básico ou ambos, e consequentemente reagir com quaisquer devárias bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, pa-ra formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição deácida tais como aqueles contendo sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, fumarato, maleato, fosfato,mono-hidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, sulfama-to, acetato, citrato, lactato, tartarato, sulfonato, metanossulfonato, propanos-sulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftale-no-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, xilenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamato,quinato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, ca-proato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, seba-cato, fumarato, maleato, dioato de butino-1,4, hexina-1,6-dioato, benzoato,clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxiben-zoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, gama-hidroxibutirato,glicolato e mandelato. Sais farmaceuticamente aceitáveis que podem serobtidos de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico,ácido tartárico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfôni-co, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenesulfônico, ácido ciclo-hexilsulfâmico, ácido fumárico e ácido quínico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem da mesma formasais de adição básicos tais como aqueles contendo benzatina, cloroprocaí-na, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenodiamina, meglu-mina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amônio,alquilamina e zinco, quando grupos funcionais ácidos, tal como ácido carbo-xílico ou fenol estão presentes. Por exemplo, veja Remington1S Pharmaceu-tical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457,1995. Tais sais podem ser preparados empregando-se as bases correspon-dentes apropriadas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados portécnicas padrões. Por exemplo, a forma de base livre de um composto podeser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ouálcool aquosa contendo o ácido apropriado e em seguida isolada evaporan-do-se a solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo-sea base livre e ácido em um solvente orgânico.
Desse modo, por exemplo, se o composto particular é uma base,o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qual-quer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento dabase livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares ou com umácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácidomandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, áci-do glicólico, ácido salicílico, ácido de piranosidila, tal como ácido glucurônicoou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácidotartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, umácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfô-nico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou simila-res.
Similarmente, se o composto particular é um ácido, o sal farma-ceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer métodoadequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânicaou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hi-dróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso ou similar.Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivadosde aminoácidos, tais como L- glicina, L-Iisina e L-arginina, amônia, aminasprimárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como hidroxietilpir-rolidina, piperidina, morfolina ou piperazina e sais inorgânicos derivados desódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio elítio. -Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos diferentespodem estar presentes como um complexo. Exemplos de complexos inclu-em complexo de 8-cloroteofilina (análogo a, por exemplo, complexo de 8-cloroteofilina de dimenidrinato: difenidramina (1:1); Dramamine) e várioscomplexos de inclusão de ciclodextrina.
A menos que especificado ao contrário, especificação de umcomposto aqui inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto.
(g) Formas polimórficas
No caso de agentes que são sólidos, é compreendido por aque- Les versados na técnica que os compostos e sais podem existir em formaspolimórficas ou de cristal diferentes, todas das quais estão destinadas a es-tar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
III. Administração
Os métodos e compostos tipicamente serão empregados na te-rapia para indivíduos humanos. Entretanto, eles podem da mesma forma serempregados para tratar indicações similares ou idênticas em outros indiví-duos animais. Neste contexto, os termos, "indivíduo", "indivíduo animal" esimilares referem-se aos vertebrados humanos e não-humanos, por exem-plo, mamíferos tais como primatas não-humanos, animais de esportes e co-merciais, por exemplo, bovinos, eqüinos, porcinos, ovinos, roedores e deestimação, por exemplo, caninos e felinos.
Formas de dosagem adequadas, em parte, dependem do uso ouda via de administração, por exemplo, oral, transdérmica, transmucosal, ina-Lante ou por injeção (parenteral). Tais formas de dosagem deveriam permitiro composto alcançar células-alvo. Outros fatores são bem-conhecidos natécnica e incluem considerações tal como toxicidade e formas de dosagemque retardam o composto ou composição de mostrar seus efeitos. Técnicase formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Sci-ence e Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Phi-ladelphia, PA, 2005 (por meio deste incorporado por referência aqui).
Compostos da presente invenção (isto é, Fórmula I, incluindoFórmulas Ia-Im e todas as submodalidades descritas aqui) podem ser formu-lados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Veículos ou excipientes podem ser empregados para produzircomposições. Os veículos ou excipientes podem ser escolhidos para facilitara administração do composto. Exemplos de veículos incluem carbonato decálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tal como lactose, glicose ou sacaro-se ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polieti-Ieno glicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. Exemplos de solventesfisiologicamente compatíveis incluem soluções estéreis de água para injeção(WFI), solução salina e dextrose.
Os compostos podem ser administrados por vias diferentes in-cluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, trans-mucosal, retal, transdérmica ou inalante. Em algumas modalidades, adminis-tração oral é preferida. Para administração oral, por exemplo, os compostospodem ser formulados em formas de dosagem oral convencionais tais comocápsulas, comprimidos e preparações líquidas tais como xaropes, elixires egotas concentradas.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, porexemplo, combinando-se os compostos ativos com excipientes sólidos, op-cionalmente moendo-se uma mistura resultante e processando-se a misturade grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, paraobter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, emparticular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitolou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido detrigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celu-lose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica (CMC), e/oupolivinilpirrolidona (PVP: povidona). Se desejado, agentes desintegrantespodem ser adicionados, tal como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácidoalgínico ou um sal deste tal como alginato de sódio.
Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequa-dos. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser em-pregadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica,talco, poli-vinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol (PEG) e/ou dióxidode titânio, soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados ou misturas desolvente. Matérias corante ou pigmentos podem ser adicionados aos com-primidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizarcombinações diferentes de doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser empregadas oral-mente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina ("cápsulasde gel"), bem como cápsulas macias, seladas feitas de gelatina e um plasti-cizador, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controladapodem conter os ingredientes ativos na mistura com carga tal como lactose,aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearatode magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, oscompostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequa-dos, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos(PEGs). Além destes, estabilizadores podem ser adicionados.
Alternativamente, injeção (administração parenteral) pode serempregada, por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ousubcutânea. Para injeção, são formulados os compostos da invenção emsoluções líquidas estéreis, preferivelmente em soluções ou tampões fisiolo-gicamente compatíveis, tal como solução salina, solução de Hank ou solu-ção de Ringer. Além disso, os compostos podem ser formulados em formasólida e redissolvidos ou suspensos imediatamente antes do uso. FormasIiofilizadas também podem ser produzidas.
A administração pode ser da mesma forma por meios transmu-cosal, tópicos, transdérmicos ou inalantes. Para administração transmucosal,tópica ou transdérmica, penetrantes apropriados à barreira a ser penetradasão empregados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conheci-dos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal,sais biliares e derivados de ácido fusídico. Além disso, detergentes podemser empregados para facilitar a permeação. Administração transmucosal, porexemplo, pode ser através de sprays nasais ou supositórios (retal ou vagi-nal).
As composições tópicas desta invenção são formuladas preferi-velmente como óleos, cremes, loções, unguentos e similares por escolha deveículos apropriados conhecidos na técnica. Veículos adequados incluemóleos minerais ou vegetais, petrolato branco (parafina macia branca), óleosou gorduras de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de peso mole- cular alto (maior que C12). Os veículos preferidos são aqueles em que o in-grediente ativo é solúvel. Emulsificadores, estabilizadores, umectantes e an-tioxidantes podem da mesma forma ser incluídos bem como agentes quedão cor ou fragrância, se desejado. Cremes para aplicação tópica são prefe-rivelmente formulados de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e água em que o ingrediente ativo, dissolvido em um solventede quantidade pequena (por exemplo, um óleo), é misturado. Adicionalmen-te, a administração por meios transdérmicos pode compreender um emplas-tro transdérmico ou curativo tal como uma bandagem impregnada com umingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes conhe-cidos na técnica. A ser administrada na forma de um sistema de liberaçãotransdérmico, a administração de dosagem, claro, será contínua em vez deintermitente ao longo do regime de dosagem.
Para inalantes, compostos da invenção podem ser formuladoscomo pó seco ou uma solução adequada, suspensão ou aerossol. Pós esoluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na téc-nica. Por exemplo, pós podem incluir uma base em pó adequada tal comoIactose ougomá é soluções podem compreender propileno glicol, água esté-ril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tal como ácido, álcalis e sais detampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas inalando-sepor meio de spray, bomba, atomizador ou nebulizador e similares. Os com-postos da invenção podem da mesma forma ser empregados em compostocom outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides tais como pro-prionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonida de trian-cinolona, budesonida e furoato de mometasona; beta agonistas tais comoalbuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos tais como brome-to de ipratróprio ou tiotrópio; vasodilatadores tais como treprostinal e iloprost;enzimas tal como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglo-bulina; um oligonucleotídeo, tal como DNA ou RNA de filamento único ouduplo, siRNA; antibióticos tal como tobramicina; antagonistas de receptormuscarínico; antagonistaas de leucotrieno; antagonistaas de citocina; inibi-dores de protease; cromolina sódica; nedocril sódico; e cromoglicato sódico.
As quantidades de vários compostos a ser administrados podemser determinadas por procedimentos-padrão levando em conta os fatorestais como a EC50 do composto, a meia-vida biológica do composto, a idade,tamanho e peso do indivíduo e o distúrbio associado com o indivíduo. A im-portância destes e outros fatores é bem-conhecida por aqueles de experiên-cia ordinária na técnica. Geralmente, uma dose será entre aproximadamente0,01 e 50 mg/kg, preferivelmente 0,1 e 20 mg/kg do indivíduo a ser tratado.Doses múltiplas podem ser empregadas.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser empre-gados em composto com outras terapias para tratar a mesma doença. Taluso de combinação inclui administração dos compostos e um ou mais outrosterapêuticos em tempos diferentes ou coadministração do composto e umaou mais outras terapias. Em algumas modalidades, dosagem pode ser modi-ficada para um ou mais dos compostos da invenção ou outros terapêuticosempregados em combinação, por exemplo, redução na quantidade dosadarelativa a um composto ou terapia empregada sozinha, por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
É compreendido que o uso em combinação inclui uso com ou-tras terapias, fármacos, procedimentos médicos etc., onde a outra terapia ouprocedimento pode ser administrado em tempos diferentes (por exemplo,dentro de um curto tempo, tal como dentro de horas (por exemplo, 1,2,3, 4-24 horas) ou dentro de um tempo mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 di-as, 4-7 dias, 1-4 semanas)) do que um composto da presente invenção, ouno mesmo tempo como um composto da invenção. Uso em combinação damesma forma inclui uso com uma terapia ou procedimento médico que éadministrado uma vez ou infrequentemente, tal como cirurgia, junto com umcomposto da invenção administrado dentro de pouco tempo ou tempo maislongo antes ou depois da outra terapia ou procedimento. Em algumas moda-Lidades1 a presente invenção fornece a liberação de compostos da invençãoe um ou mais outros terapêuticos de fármaco por uma via diferente de admi-nistração ou pela mesma via de administração. O uso em composto paraqualquer via de administração inclui liberação de compostos da invenção eum ou mais outros terapêuticos de fármaco liberado pela mesma via de ad-ministração junta em qualquer formulação, incluindo formulações onde osdois compostos são ligados quimicamente de um tal modo que eles mantêmsua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outraterapia de fármaco pode ser coadministrada com um ou mais compostos dainvenção. Uso em composto por coadministração inclui administração decoformulações ou formulações de compostos quimicamente unidos, ou ad-ministração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentrode pouco tempo uma da outra (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3horas, até 24 horas), administradas pelas mesmas ou diferentes vias. Co-administração de formulações separadas inclui a coadministração por libera-ção por meio de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalante,a mesma seringa, etc. ou administração de dispositivos separados em poucotempo uma da outra. Coformulações de compostos da invenção e uma oumais terapias de fármaco adicionais liberadas pela mesma via incluem pre- paração dos materiais juntos tal que eles podem ser administrados por umdispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formula-ção ou compostos que são modificados tal que eles são quimicamente uni-dos, todavia ainda mantém sua atividade biológica. Tais compostos quimi-camente unidos podem ter uma ligação que é mantida substancialmente invivo, ou a ligação pode romper in vivo, separando os dois componentes ati-vos.
EXEMPLOS
Exemplos referidos à presente invenção são descritos abaixo.Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser empregadas. Os e-xemplos estão destinados a ser ilustrativos e não são Iimitantes ou restritivosao escopo da invenção.
Exemplo 1 Síntese geral de compostos da Fórmula I.Síntese de compostos da Fórmula I onde R3 é - Ar1-M-Ar2 podeser obtida em três etapas como descrito no Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa 1: Preparação do composto XXX
Intermediário XXX pode ser preparado a partir do compostoXXIX por meio de uma reação de alquilação com um haleto de alquila comuma base tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como 2-butanona ou por meio de uma reação de Mitsunobu com um grupo hidroxilacom trifeniIfosfina com um reagente de ativação tal como DEAD (dietilazodi-carboxilato) em um solvente inerte tal como THF.Etapa 2: Preparação do composto XXXI
Intermediário XXXI pode ser preparado por meio de uma con-versão do grupo hidroxila do intermediário XXX para um grupo mais lábil talcomo triflato através da reação com anidrido trifílico ou cloreto de tosil sulfo-nila em um solvente inerte tal como piridina, permitindo um grupo nucleofílicode L-An deslocar o grupo lábil. Uma abordagem alternativa é empregar ogrupo hidroxila do intermediário XXX em uma reação de alquilação com umhaleto de alquila com uma base tal como carbonato de potássio em um sol-vente inerte tal como 2-butanona ou por meio de uma reação de Mitsonobucom um hidroxialcano com trifenilfosfina com um reagente de ativação talcomo DEAD em um solvente inerte tal como THF. Similarmente, intermediá-rio XXXI pode ser preparado com o grupo hidroxila do intermediário XXXsofrendo uma reação de Ullman com um Iigante tal como N,N-dimetilglicinacom um catalisador tal como iodeto cuproso em um solvente inerte tal como1,4-dioxano. L neste esquema é preferivelmente -O- ou -S(O)2-.Etapa 3: Preparação do composto XXXII
O composto XXXII pode ser preparado através de um acopla-mento de Suzuki do intermediário XXXI com um ácido borônico com um ca-talisador de paládio para gerar um composto de biarila ou uma reação deSN2Ar para deslocar um grupo funcional lábil tal como fluoreto. Outros meiospara introduzir Ar2 podem ser obtidos através de deslocamento assistido pormetal de um grupo lábil por amino ou álcool.
Alternativamente, o fragmento/substituinte podem ser reunidosantes de acoplarem-se ao núcleo de éster de metila de ácido fenil acético,como esboçado no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa 1: Preparação do composto L-Ar1-M-Ar?
O composto L-Ari-M-Ar2 pode ser preparado a partir de L-Ariatravés de um acoplamento de Suzuki com um ácido borônico com um cata-lisador de paládio para gerar um composto de biarila ou uma reação deSN2Ar para deslocar um grupo funcional lábil tal como fluoreto. Outros meios para introduzir Ar2 podem ser obtidos através de deslocamento assistido pormetal de um grupo lábil por amino ou álcool.
Etapa 2: Preparação do composto XXXII
O composto XXXII pode ser preparado por meio de conversãodo grupo hidroxila do intermediário XXX preparado como no Esquema 1 paraum grupo mais lábil tal como triflato através de reação com anidrido trifílicoou cloreto de tosil sulfonila em um solvente inerte tal como piridina, permitin-do um grupo nucleofílico de L-Ari-M-Ar2 deslocar o grupo lábil. Uma aborda-gem alternativa é empregar o grupo hidroxila do intermediário XXX em umareação de alquilação com um haleto de alquila com uma base tal como car-bonato de potássio em um solvente inerte tal como 2-butanona ou por meiode uma reação de Mitsonobu com um hidroxialcano com trifenilfosfina comum reagente de ativação tal como DEAD em um solvente inerte tal comoTHF. Similarmente, o composto XXXII pode ser preparado com o grupo hi-droxila do intermediário XXX sofrendo uma reação de Ullman com um Iigantetal como Ν,Ν-dimetilglicina com um catalisador tal como iodeto cuproso emum solvente inerte tal como 1,4-dioxano.
Uma via alternada proposta ao composto XXXII (Fórmula I ondeR3 é -Ar1-M-Ar2) é ilustrada no Esquema 3. Compostos XXXII podem ser pre-parados a partir de material de partida XXXIII em três etapas.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa 1: Preparação do composto XXXIV
Intermediário XXXIV pode ser preparado por meio de desloca-mento do brometo (ou iodeto) do intermediário XXXIII com um grupo hidroxi-Ia ou tiol com um catalisador tal como paládio ou cobre em um solvente iner-te tal como DMF ou DMSO.
Etapa 2: Preparação do composto XXXI
Intermediário XXXI pode ser preparado através de deslocamentodo brometo (ou iodeto) do intermediário XXXIV com um grupo hidroxila outiol com um catalisador tal como paládio ou cobre em um solvente inerte talcomo DMF ou DMSO.
Etapa 3: Preparação do intermediárío XXXII
Intermediário XXXII pode ser preparado através de um acopla-mento de Suzuki do intermediário XXXI com um ácido borônico com um ca-talisador de paládio para gerar um composto de biarila ou uma reação deSN2Ar para deslocar um grupo funcional lábil tal como fluoreto. Outros meiospara introduzir Ar2 podem ser obtidos através de deslocamento assistido por metal de um grupo lábil por amino ou álcool.
Alternativamente, o fragmento/substituinte podem ser reunidosantes de acoplarem-se ao núcleo de éster de metila de ácido fenil acético,como esboçado no Esquema 2 acima.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CH2-, X é -COOH1um dentre R1 e R2 é -OR9 e outro é H e L = -O- pode ser gerado em três e-tapas sintéticas do éster de ácido diidroxifenil acético Il como ilustrado noEsquema 4, onde n, R são consistentes com a definição de R3 para FórmulaI.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa 1: Preparação do composto Ill
A partir do II, o composto Ill pode ser preparado através da rea-ção com um haleto de alquila tal como iodoetano, com uma base não-nucleofílica tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal comoN1N -dimetilformamida (DMF) com aquecimento.
Etapa 2: Preparação do composto IV
O composto IV pode ser preparado através de outra base dealquilação similar a etapa 1, ou através das condições de reação de Mitsu-nobu com trifenilfosfina com um reagente tal como azodicarboxilato de di-isopropila em um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano em temperaturaambiente.
Etapa 3: Preparação do composto V
O composto V pode ser preparado através de desproteção doéster de alquila através de condições-padrão de saponificação com uma re-lação de 1 : 1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução dehidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH1 ou KOH1 1M) em condiçãoambiente.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CR4R5 -, X é-COOH1 um dentre R1 e R2 é -OR9 e outro do é H e L = -O- é apresentado noEsquema 5. A trilha sintética para gerar compostos ao longo desta série en-volve um processo de cinco etapas, onde η e R são consistentes com a defi-nição de R3 para Fórmula I.
Esquema 5<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1: Preparação do composto Vll
O composto Vll pode ser preparado através de desprotonaçãoatravés de uso de uma base (tal como hidreto sódio ou hidróxido de sódio) ealquilação subsequente com haleto de alquila (ou 1,4-dibromobutano parade um anel de ciclopentila) em um solvente inerte tal como DMF ou dimetil-sulfóxido (DMSO).
Etapa 2: Preparação do composto Vlll
O composto Vlll é preparado por desmetilação com um ácido, tal como tribrometo de boro a 0°C.
Etapa 3: Preparação do composto IX
O composto IX pode ser preparado através da reação com umhaleto de alquila tal como iodoetano com uma base não-nucleofílica tal comocarbonato de potássio em um solvente inerte tal como DMF com aquecimen-to.
Etapa 4: Preparação do composto X
O composto X pode ser preparado através de outra base de al-quilação similar à etapa 1, ou através das condições de reação de Mitsunobucom trifenilfosfina com reagentes tais como azodicarboxilato de di-isopropilaem um solvente inerte tal como THF em temperatura ambiente.Etapa 5: Preparação do composto Xl
O composto Xl pode ser preparado por desproteção dos ésteresde alquila através de condições-padrão de saponificação com uma relaçãode 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução de hidróxidoaquosa (por exemplo, LiOH, NaOH1 ou KOH, 1M) em condição ambiente.Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CH2 -, X é -COOH,um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro é H1 L = -O- e R3 é opcionalmente arilasubstituída ou opcionalmente heteroarila substituída é apresentada no Es-quema 6. A trilha sintética para gerar compostos ao longo destas séries en-volve um processo de duas etapas, onde R é arila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída.Esquema 6:
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 1: Preparação do composto Xll
O composto Xll é preparado através de condições de acopla-mento de Ullman de um fenol (III como preparado no Esquema 4, Etapa 1)com um anel aromático halogenado tal como iodobenzeno com um catalisa-dor tal como iodeto cuproso sob condições básicas em um solvente inerte talcomo dioxano.
Etapa 2: Preparação do composto XIII
O composto Xlll pode ser preparado por desproteção dos éste-res de alquila Xll através de condições-padrão de saponificação com umarelação de 1 : 1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução dehidróxido aquosa (por exemplo, LiOH1 NaOH, ou KOH1 1M) em condição ambiente.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CH2-, X é-COOH, um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro é H e L = -S(O)2- é apresentadono Esquema 7, onde R é consistente com a definição de R3 na Fórmula I.Começando com o composto III, os produtos podem ser gerados através deum processo de três etapas.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 119</formula>Etapa 1: Preparação do composto XIV
O composto XIV é preparado através de uma geração de um"triflato" de reagir a porção de hidróxi em Ill com anidrido trifluorometilsulfô-nico em um solvente tamponado tal como piridina.
Etapa 2: Preparação do composto XV
O composto XV é preparado por deslocamento do triflato comum sal sulfínico, através de um catalisador tal como acetato de paládio, emum ambiente básico, com um solvente inerte tal como tolueno.
Etapa 3: Preparação do composto XVI
O composto XVI pode ser preparado por desproteção dos éste-res de alquila através de condições-padrão de saponificação com uma rela-ção de 1 :1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução de hi-dróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH, 1M) em condição am-biente.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CH2 -, X é -COOH, um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro é H, L = -S(O)2- e R3 é arila op-cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída é apresen-tado no Esquema 8, onde R é arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída. A trilha sintética para gerar compostos ao longodestas séries envolve um processo de seis etapas a partir do composto III,onde R é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente subs-tituída.Esquema 8:
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa 5 Etapa 6
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa 1: Preparação do composto XVII
O composto Ill é tratado com cloreto de Ν,Ν,-dimetiltiocarba-moíla sob ambiente básico em um solvente inerte tal como DMF.
Etapa 2: Preparação do composto XVIII
O tiocarbamato XVII é termicamente recombinado para propor-cionar o composto XVIII, com a assistência de um sintetizador de micro-ondas, com um solvente inerte tal como DMSO ou DMF.Etapa 3: Preparação do composto XIX
O composto XIX pode ser preparado por hidrólise do tiocarba-mato XVIII sob condições básicas (por exemplo, KOH aquoso) em um sol-vente inerte tal como metanol.Etapa 4: Preparação do composto XX
O composto XX está preparado através de condições de aco-plamento de Ullman do benzenotiol XIX com um anel aromático halogenadotal como iodobenzeno com um catalisador tal como iodeto cuproso sob am-biente básico em um solvente inerte tal como dioxano.Etapa 5: Preparação do composto XXI
Éter de tiol de biarila XX pode ser convertido em sulfona XXI a-través de exposição a um oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico emum solvente inerte tal como diclorometano.
Etapa 6: Preparação do composto XXII
O composto XXII pode ser preparado por desproteção dos éste-res de alquila XXI sob condições-padrão de saponificação com uma relaçãode 1 : 1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução de hidróxidoaquosa (por exemplo, LiOH1 NaOH1 ou KOH, 1M) em condição ambiente.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -OCH2 -, X é -COOH, um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro é H e L = -S(O)2- é apresentadono Esquema 9, onde R é consistente com a definição de R3 na Fórmula. Osprodutos podem ser gerados através de um processo de cinco etapas.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 19</formula>
Etapa 1: Preparação do composto XXIV
O composto XXIV é preparado através de Sulfonilação de Frie-del-Craft com um dimetoxibenzeno XXIII sob condições ácidas tal como tri-cloreto de índio.
Etapa 2: Preparação do composto XXV
O composto XXV é preparado por desmetilação com um ácido,tal como tribrometo de boro a 0°C.
Etapa 3: Preparação do composto XXVI
A partir do XXV, o composto XXVI pode ser preparado reagindo-se com um haleto de alquila tal como iodoetano com uma base não-nucleofílica tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal comoDMF com aquecimento.
Etapa 4: Preparação do composto XXVII
A partir do XXVI, o composto XXVII pode ser preparado por rea-ção com ésteres de ácido acético de bromo e uma base de não-nucleofílicatal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como DMF comaquecimento.Etapa 5: Preparação do composto XXVIII
O composto XXVIII pode ser preparado por desproteção dos és-teres de alquila sob condições-padrão de saponificação com uma relação de1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como THF e solução de hidróxido a-quosa (por exemplo, LiOH1 NaOH1 ou KOH1 1M) em condição ambiente.
Síntese de compostos da Fórmula I onde W é -CH2-, X é -COOH1um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro é H, L = -S(O)2- e R3 é imidazol, tiazol ou
oxazol opcionalmente substituído (U é O1 S ou -NH, R100 e R200 são inde-pendentemente hidrogênio ou um substituinte como descrito para heteroarilaopcionalmente substituída aqui) é apresentado no Esquema 10. O compostoXXXX pode ser gerado através de um processo de três etapas.
Esquema 10:
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1: Preparação do Intermediário XXXVII
O composto XXXVII pode ser preparado a partir do acoplamentode um grupo acetila α-halogenado (XXXV, onde V = cloro ou bromo) comuma amida ou tiaomida (XXXVI, onde U é O, S ou NH), com aquecimentopara proporcionar o heterociclo ciclizado XXXVII.Etapa 2: Preparação de Intermediário XXXIX
O composto XXXVIX pode ser preparado através da desproto-nação do 5-próton no heterociclo com uma base forte tal como sec-butil-lítio, a -78°C em um solvente inerte tal como THF e em seguida acoplado com umeletrófilo XXXVIII para adicionar o éter de tiol na posição 5 do heterociclo.Etapa 3: Preparação de Intermediário XXXX
Composto XXXX pode ser preparado através da oxidação doéter de tiol com um oxidante tal como mCPBA em condições ambientes emum solvente inerte tal como diclorometano.
Exemplo 2: Síntese de ácido 2-{3-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2-propil-fenóxi)-propóxi]-5-butóxi-fenil}-2-metil-propiônico (P-0002).
Composto P-0002 foi sintetizado em cinco etapas de 3,5-dime-toxifenilacetonitrila 1 como mostrado no Esquema 11.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-(3.5-dimetóxi-fenil)-2-metil-propionitrila (2)
Em uma solução de 3,5-dimetoxifenilacetonitrila (1, 500, mg,0,003 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL, 0,1 mol) a -78°C, n-butillítio a 2,5Mem hexano (2,6 mL) foram adicionados dentro de 5 minutos. A mistura foiagitada em seguida durante 30 minutos. Iodeto de metila (0,40 mL, 0,0065 mol) em 5 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado em um período de 10 minu-tos. A mistura foi permitida agitar durante a noite a 0°C em temperatura am-biente. Água (5 ml) foi adicionada, seguido por éter de dietila (10 ml). A faseaquosa foi extraída com éter de dietila. A fase orgânica agrupada foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio. Cromatografia rápida (0-5% deacetato de etila em hexano) proporcionou um óleo claro (2, 296 mg, 50%).Etapa 2: Preparação de 2-(3,5-diidróxi-fenil)-2-metil-propionitrila (3)
Em uma solução de 2-(3,5-dimetóxi-fenil)-2-metil-propionitrila (2,290 mg, 0,0014 mol) em diclorometano (6 mL, 0,09 mol), tribrometo de boroa 1M em heptano (3,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mis-tura agitada durante 6 h. A reação foi extinta com água e diluída com acetatode etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetatode etila que foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concen-trada. O material cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Preparação de (2-(3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-2-metil-propionitríla (4)
Em uma solução de 2-(3,5-diidróxi-fenil)-2-metil-propionitrila (3,0,257 g, 0,00145 mol) em dimetilformamida (10 mL, 0,2 mol), carbonato depotássio (0,6 g, 0,004 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C e 1-iodobutano (0,100 mL, 0,000878 mol) em dimetilformamida (1 ml) foi adicio-nado em gotas. A reação foi agitada durante 5 horas depois das quais a di-metilformamida foi removida em vácuo. Água e acetato de etila foram adicio-nados, a fase aquosa foi acidificada empregando-se HCI a 1M e extraídacom acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. Cromato-grafia rápida (0-5% de acetato de etila em hexano) proporcionou o composto4 desejado.
Etapa 4: Preparação de 2-{3-í3-(4-acetil-3-hidróxi-2-propil-fenóxi)-propóxil-5-butóxi-fenill-2-metil-propionitrila (5)
Em uma solução de 2-(3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-2-metil-próprio-nitrila (4, 50 mg, 0,0002 mol) em acetonitrila (5 mL, 0,1 mol), carbonato depotássio (89 mg, 0,00064 mol) foi adicionado seguido por 1-[4-(3-Bromo-propóxi)-2-hidróxi-3-propil-fenil]-etanona (100 mg, 0,00032 mol). A misturafoi aquecida durante a noite a 80°C. A mistura foi concentrada e água e ace-tato de etila adicionados. A fase aquosa foi acidificada com HCI a 1M e ex-traída com acetato de etila. A fase orgânica agrupada foi seca com sulfatode sódio e concentrada. Purificação foi realizada por cromatografia (25% deacetato de etila em hexanos). O composto desejado foi obtido como um óleo(5, 15 mg, 10%).
Etapa 5: Preparação de ácido 2-{3-í3-(4-acetii-3-hidróxi-2-propil-fenóxi)-pro-póxil-5-butóxi-fenil}-2-metil-propiônico (P-0002)
Em uma solução de 2-{3-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2-propil-fenóxi)-propóxi]-5-butóxi-fenil}-2-metil-propionitrila (5, 13 mg, 0,000028 mol) em me-tanol (1 mL, 0,02 mol), hidróxido de lítio a 2M em água (0,2 mL) foram adi-cionados e a mistura agitada durante 2 dias a 80°C. A mistura foi transferidapara um vaso de reação de micro-ondas e aquecida a 120°C durante 5 mi-nutos em um forno de micro-ondas, seguido por aquecimento em um total de5 vezes a 160°C durante 15 minutos. A mistura foi acidificada com HCI a 1M,extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e o solvente removi-do sob pressão reduzida. O composto P-0002 foi purificado empregado-secromatografia de fase normal (50% de acetato de etila em hexanos). Pesomolecular calculado 486,60, MS(ESI) [M+H+]+ = 487,3, [M-H+]"= 485,2.
Compostos adicionais foram preparados empregando-se omesmo protocolo como descrito no Esquema 11. P-0005 foi preparado subs-tituindo iodeto de metila com 1,4-dibromobutano (1 equivalente) na Etapa 1.Compostos P-0002 e P-0005 foram subprodutos isolados respectivamentedepois da hidrólise da Etapa 5 do nitrila, que da mesma forma forneceu asamidas correspondente P-0003 e P-0004. Os nomes de composto, estrutu-ras e espectrometria de massa experimental para estes compostos adicio-nais são fornecidos na Tabela 1 seguinte.
Tabela 1
<table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 3: Síntese de ácido {3-butóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-acético (P-0027)
Composto P-0027 foi sintetizado em cinco etapas de éster demetila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 como mostrado no Esquema 12.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 127</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético (8, 1,200 g, 0,006587 mol) em dimetilformamida (50 mL, 0,7 mol),carbonato de potássio (2,73 g, 0,0198 mol) foi adicionado em uma porção. 1-Lodobutano (0,682 mL, 0,00599 mol) em dimetilformamida foi adicionado emgotas e a reação foi aquecida a 90°C e agitada durante a noite. A dimetilfor-mamida foi removida em vácuo e água e acetato de etila foram adicionados.A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase aquosa foi extraída com ace-tato de etila. A fase orgânica agrupada foi seca em sulfato de sódio e colo-cada em sílica. Cromatografia rápida (25% de acetato de etila em hexano)-produziu-o composto desejado como um óleo (9, 615 mg, 43%).
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-trifluorometa-nossulfonilóxi-fenil)-acético (10)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9, 100 mg, 0,0004 mol) em piridina (0,4 mL, 0,005 mol) sobrebanho de gelo/água, anidrido trifluorometanossulfônico (90,0 pL, 0,000535mol) foi adicionado em gotas à solução. A mistura foi agitada durante 15 mi-nutos com resfriamento, em seguida agitada durante 2 horas em temperatu-ra ambiente. Água (2 mL) e éter de dietila (5 mL) foram adicionados e a so-lução foi acidificada com HCI a 1 mL conc. O éter foi separado, lavado comHCI a 1M, seco em sulfato de sódio e concentrado. Purificação por cromato-grafia rápida (hexano/acetato de etila 3:1) produziu um óleo claro (10, 95 mgde 60%).
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido f3-butóxi-5-(4-flúor-benze-nossulfoniD-fenill-acético (11)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (10, 198 mg, 0,000535 mol) e 4-flúor-benzenossulfinato de sódio (120 mg, 0,00064 mol) dissolvido em tolue-no (4 ml_, 0,04 mol) em um vaso de reação selável, tris(dibenzilidenoace-tona) dipaládio(O) (49 mg, 0,000053 mol), carbonato de césio (260 mg,0,00080 mol) e xantfos (60 mg, 0,0001 mol) foram adicionados sob uma at-mosfera de argônio. O vaso foi selado e a mistura foi aquecida durante anoite a 120°C. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi diluída comacetato de etila, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, concentra-da e colocada em sílica. Cromatografia rápida (hexano/acetato de etila 9:1)produziu o composto desejado (11, 65mg, 32%).
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 13-butóxi-5-í4-(4-trifluo-rometóxi-fenóxi)-benzenossuifonill-fenil)-acético (12)
Em uma solução de éster de metila de ácido [3-butóxi-5-(4-flúor-benzenossulfonil)-fenil]-acético (11, 25 mg, 0,000066 mol) em dimetil sulfóxi-do (0,5 ml_, 0,007 mol), carbonato de potássio (10 mg, 0,000072 mol) e 4-trifluorometóxi-fenol (9,4 μΐ_, 0,000072 mol) foram adicionados. A mistura foiaquecida em um forno de micro-ondas durante 10 minutos a 120°C. O sol-vente foi removido secando-se por congelamento durante a noite. Acetato deetila e água foram adicionadas e as camadas separadas. A fase orgânica foilavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. O produto desejado foipurificado por cromatografia em sílica-gel (hexano / acetato de etila 3:1) paraproduzir o composto 12 (12 mg, 34%).
Etapa 5: Preparação de ácido 13-butóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benze-nossulfonill-fenil}-acético (P-0027)
Em uma solução de éster de metila de ácido {3-butóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-acético (12, 12 mg, 0,000022mol) em tetra-hidrofurano (2 ml_, 0,02 mol), hidróxido de potássio (1M, 1 ml_)foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Acetatode etila (3 mL) foi adicionado e a mistura foi acidificada com HCI a 1M. Afase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, em seguida seca com sulfato de sódio e concentrada. O compostodesejado P-0027 foi purificado empregando-se cromatografia em sílica-gel(5% de metanol em diclorometano). Peso molecular calculado 524,51, MS(ESI) [M+HT =525,2 [M-H+]" =523,2.
Compostos adicionais foram preparados empregando-se omesmo protocolo como descrito no Esquema 12. P-0158 foi preparado subs-tituindo 1-iodobutano com 1-iodopropano e substituindo éster de metila deácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 com éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-propiônico na Etapa 1. P-0293 foi preparado a partir de Etapa 2 substi-tuindo éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 9 com ésterde metila de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético na Etapa 2. Compostos adicionaisforam preparados opcionalmente substituindo-se o 1-iodobutano com umcomposto de iodoalquila apropriada na Etapa 1, e/ou opcionalmente substi-tuindo-se o 4 trifluorometóxi-fenol com um fenol apropriado ou benzenotiolna Etapa 4. A Tabela 2 seguinte indica o reagente empregado na Etapa 1 e4 para o número de composto indicado.
Tabela 2
<table>table see original document page 129</column></row><table>Tabela 2 continuação
<table>table see original document page 130</column></row><table>Tabela 2 continuação
<table>table see original document page 131</column></row><table>
* Éster de metila isolado depois da Etapa 4.
As estruturas de composto, nomes e resultados de espectrome-tria de massa para estes compostos são fornecidos na Tabela 3 seguinte.
Tabela 3
<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>
Exemplo 4: Síntese de ácido (3-butóxi-5-fenóxi-fenil)-acético (P-0006).
Composto P-0006 foi sintetizado em duas etapas de éster demetila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 9 como mostrado no Es-quema 13.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-fenóxi-fenil)-acético (14)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9, 200 mg, 0,0008 mol, preparado como descrito na Etapa 1do Esquema 12, Exemplo 3) dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL, 0,1 mol),carbonato de césio (550 mg, 0,0017 mol), iodobenzeno (140 μί_, 0,0012mol), L-prolina (30 mg, 0,0002 mol) e iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,00008mol) foram adicionados. A mistura foi aquecida durante a noite a 90°C. Ace-tato de etila foi adicionado e a mistura foi acidificada empregando-se HCI a1M. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila, seca comsulfato de sódio e concentrada. A purificação empregando-se cromatografiarápida (10-20% de acetato de etila em hexano) produziu o composto deseja-do (14, 19 mg, 7%).
Etapa 2: Preparação de ácido (3-butóxi-5-fenóxi-fenil)-acético (P-0006)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-fenóxi-fenil)-acético (14, 18 mg, 0,000057 mol) em tetra-hidrofurano (2 mL, 0,02mol), hidróxido de potássio em água (1M, 0,6 mL) foi adicionado e a misturaagitada durante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicio-nado e a mistura foi acidificada com HCI a 1M. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sul-fato de sódio e concentrada para produzir o composto desejado (P-0006, 15mg, 84%). Peso molecular calculado 300,35, MS (ESI) [M+H+]+ =301,2 [M-H+]- =299,1.
Exemplo 5: Síntese de ácido [3-butóxi-5-(3-metóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético (P-0025).
Composto P-0025 foi sintetizado em quatro etapas de éster demetila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 como mostrado no Esquema 14.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9)
Em um forno seco, em seguida frasco de base arredondada se-co em chama, éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético (8, 5,0 g,0,027 mol) e carbonato de potássio (3,81 g, 0,0276 mol) foram dissolvidosem 2-butanona (500 mL, 5,55 mols). O vaso de reação foi purgado com ar-gônio e aquecido a 97°C. Em um funil de adição, 2-butanona (50 mL, 0,55mol) e 1-iodobutano (4,59 g, 0,0249 mol) foram combinados. O funil de adi-ção foi fixado sobre o vaso de reação e os conteúdos adicionados à reaçãodurante 2 horas. Depois da adição final, o funil foi substituído com um con-densador e a reação foi aquecida durante a noite. Na manhã seguinte, TLC(20% de acetato de etila/hexano) mostrou três manchas (Rf = 0,8, 0,3 e0,02). O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. Água e acetato de etilaforam adicionados. A solução foi neutralizada empregando-se HCI a 1M e afase aquosa extraída com acetato de etila. A fase orgânica agrupada foi se-ca (Na2SÜ4) e absorvida sobre sílica. Cromatografia rápida com coluna desílica foi utilizada com solventes de gradiente de etapa (4, 7, 10, 20% de a-cetato de etila em hexano) para isolar o éster de metila desejado (Rf = 0,3)que foi empregado na próxima etapa. 1H RMN (CDCI3) consistente com aestrutura do composto.
Etapa - 2: Preparação de éster de metila de ácido (3-butóxi-5-trifluoro-metanossulfonilóxi-fenifl-acético (10)
Em um frasco de base arredondada, éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9, 2,3 g, 0,0096 mol) foi dissolvido em piridina(8 mL, 0,1 mol). O frasco foi colocado em um banho de gelo e resfriado a0°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (3,3 g, 0,012 mol) foi adicionado emgotas à solução durante 15 minutos. A reação foi agitada durante 4 horas epermitida aquecer em condições ambientes. O frasco foi colocado em umnovo banho de gelo e 40 mL de água foram adicionados ao vaso, seguidopor éter de dietila (90 mL) e HCI concentrado (6 mL). A reação foi agitadavigorosamente ao longo deste processo. Depois de 40 minutos, a camadaorgânica foi separada, lavada com soluçãode HCI a 1N e seca sob MgSO4.O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo amare-lo-escuro. Um tampão de sílica foi empregado para isolar o composto dese-jado como um óleo amarelo. 1H RMN consistente com a estrutura de com-posto.
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido f3-butóxi-5-(3-metoxi-benzenossulfoniD-fenilhacético (15)Em um frasco de base arredondada seco, éster de metila de á-cido (3-butóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (10, 150 mg,0,00040 mol) foi adicionado sob fluxo de argônio. Sal sódio de ácido 3-metoxifenil sulfínico (97 mg, 0,00050 mol) e tolueno (8 mL, 0,08 mol) foramadicionados e o vaso purgado com argônio. Carbonato de césio (205 mg,0,000629 mol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (4 mg, 0,000004 mol)e xantfos (4 mg, 0,000007 mol) foram adicionados rapidamente e a reaçãofoi aquecida durante a noite a 110°C depois de qual análise de TLC da rea-ção (20% de acetato de etila/hexano) mostrou que o composto desejado foiformado (Rf = 0,3). A reação foi permitida resfriar em temperatura ambientee diluída com água. A reação foi extraída com acetato de etila 3X e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 2X, seca emsulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o com-posto cru como um óleo marrom. O óleo foi absorvido sobre sílica e purifica-do por meio de cromatografia rápida com um gradiente de etapa (5, 7, 10%de acetato de etila em hexano) para isolar o composto desejado. 1H RMNconsistente com a estrutura de composto.
Etapa 4: Preparação de ácido í3-butóxi-5-(3-metóxi-benzenossulfonil)-fenill-acético (P-0025)
Em um frasco, éster de metila de ácido [3-Butóxi-5-(3-metóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético 15 foi tratado com uma mistura de 5 ml detetra-hidrofurano/KOH a 1N (4:1) e agitado vigorosamente durante a noite. Areação foi acidificada adicionando-se HCI a 1N (acídico por meio de papel depH) e extraída com acetato de etila (3 vezes o volume de reação) e seca emMgS04. Trituração: Hexano/diclorometano foram adicionados (3 mL cada) eo frasco agitado durante cerca de uma hora. Neste momento, o solvente foiremovido por meio de filtração. Sólidos esbranquiçados/marrons foram colo-cados sob um alto vácuo durante o fim de semana. 1H RMN (CD3OD) consis-tente com a estrutura de composto. Peso molecular calculado 378,44,MS(ESI) [M-H+]"= 377,13.
Compostos adicionais foram preparados opcionalmente substitu-indo-se os 1-iodobutano com um composto de iodoalquila apropriada na E-tapa 1, e/ou opcionalmente substituindo-se sal sódico de ácido 3-metoxifenilsulfínico com um sal sódico de ácido sulfínico apropriado na Etapa 3. Alémdestas mudanças opcionais nas Etapas 1 ou 3, compostos P-0149 a P-0157foram preparados substituindo-se éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 com éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-propiônico na Eta-pa 1, compostos P 0147, P 0148 e P-0159 foram preparados substituindo-seéster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 com éster de metila deácido (3-hidróxi-fenil)-propiônico, empregado na Etapa 2 (nenhuma Etapa 1)e compostos P-0258, P 0294 e P 0295 foram preparados substituindo-seéster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 com éster de metila deácido (3-hidróxi-fenil)-acético, empregado na Etapa 2 (nenhuma Etapa 1). ATabela 4 seguinte indica os reagentes de ácido sulfínico e iodoalquila apro-priados empregados na Etapa 1 e 3, respectivamente, para o composto indicado.
Tabela 4
<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>Tabela 5
<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplo 6: Síntese de ácido [3-etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenil]-acético (P-0080).
Composto P-0080 foi sintetizado em quatro etapas de éster demetila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 como mostrado no Esquema 15.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 149</formula>
Etapa - 1: Preparação de éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16)
Em um frasco, éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético(8, 4 g, 0,02 mol) foi dissolvido em 2-butanona (80 ml_, 0,8 mol). Carbonatode potássio (9,10 g, 0,0659 mol) foi adicionado em uma porção e iodoetano(1,60 mL, 0,0200 mol) foi adicionado em gotas. A reação foi aquecida a 80°Ce deixada agitar durante 5 horas. O sólido foi filtrado e o solvente foi removi-do. Água e acetato de etila foram adicionados. A solução foi neutralizadacom HCI a 1M e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica agrupada foi seca (Na2SO4) e absorvida sobre sílica. Cromatografiarápida eluindo com 20-40% de acetato de etila em hexanos proporcionou ocomposto desejado como um óleo amarelo claro. 1H RMN consistente com aestrutura de composto.
Etapa. 2: Preparação de éster de metila de ácido 3-etóxi-5-trifluorome-tanossulfonilóxi-fenil)-acético (17)
Em um frasco de base arredondada, éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16, 4 g, 0,02 mol) foi dissolvido em piridina (60mL, 0,7 mol) a 0°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (7 mL, 0,04 mol) foiadicionado em porções e a reação foi deixada agitar durante 16 horas epermitida chegar às condições ambientes. A reação foi acidificada com HCIconcentrado e extraída com éter de dietila 3X. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas em seguida com salmoura 2X, secas em sulfato desódio e evaporadas para produzir um óleo vermelho-laranja. O óleo foi purifi-cado em seguida por meio de cromatografia rápida com 20-35% de acetatode etila em hexano em sílica para produzir o composto desejado como umóleo amarelo. 1H RMNfoi consistente com o composto desejado.
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido [3-etóxi-5-(4'-trífluorometil-bifenil-3-sulfonil) fenill-acético (18)
Em um frasco de base arredondada, sal sódio de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfínico (71 mg, 0,00023 mol), éster de metila de ácido(3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (17, 109 mg, 0,000318mol), xantfos (12 mg, 0,000021 mol) e carbonato de césio (174 mg,0,000534 mol) foram agitados em tolueno (7 mL, 0,06 mol) sob um fluxo deargônio. Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (10 mg, 0,000017 mol) foi adi-cionado rapidamente e a reação colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 110°C durante 16 horas depois das quais TLC (20% de acetatode etila/hexano) mostrou manchas múltiplas e ausência de material de parti-da. Solvente foi removido e o composto cru colocado sobre uma placa desílica. O composto desejado foi isolado. 1H RMN consistente com a estruturade composto.
Etapa 4: Preparação de ácido í3-etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético (P-0080)
Saponificação: O produto de reação cru foi dissolvido em umamistura de 2 mL de tetra-hidrofurano/KOH a 1N (4:1) e agitada vigorosamen-te durante a noite depois da qual TLC (20% de acetato de etila/hexano) indi-cou ausência de material de partida e uma mancha nova ao redor da linhade referência. A reação foi acidificada adicionando-se HCI a 1N (acídico pormeio de papel de pH), extraída com acetato de etila (3 vezes o volume dereação) e seca em MgSO4. 1H RMN (CDCI3) consistente com a estrutura decomposto. Peso molecular calculado 426,48, MS(ESI) [M+H+]+ = 427,12, [M-H+]" =425,06.
Compostos adicionais foram preparados através de uma via al-ternativa para Etapas 3-5, realizando acoplamento de biarila assistida pormetal tal como acoplamento de Suzuki como descrito no seguinte Esquema15a.
Composto P-0094 foi sintetizado em quatro etapas de éster demetila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 como mostrado no Esquema15a.
<formula>formula see original document page 151</formula>
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido 3-(3-cloro-benzenos-sulfonil)-5-etóxi-fenil1-acético (69)
Em um frasco de base arredondada, éster de metila de ácido (3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (17, 1,26 g, 0,00368 mol), salsódico de ácido 3-clorofenil sulfínico (68, 1,26 g, 0,00634 mol), tolueno (30mL, 0,3 mol), xantfos (0,30 g, 0,00052 mol), tris(dibenzilidenoacetona) dipa-ládio(O) (0,50 g, 0,00055 mol) e carbonato de césio (1,3 g, 0,0040 mol) foramcombinados e aquecidos a 108°C durante 16 horas. A reação foi permitidaresfriar em temperatura ambiente e diluída com água. A reação foi extraídacom acetato de etila 4X. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água 2X, salmoura 1X e secas em sulfato de sódio. Evaporação de sol-vente levou a um óleo de amarelo-laranja. O óleo foi purificado em seguidapor meio de cromatografia rápida (20-40% de acetato de etila em hexano)para produzir o composto desejado como um óleo amarelo. O óleo foi dis-solvido e tratado durante 16 horas antes da preparação. A reação foi acidifi-cada com 10% de HCI a pH 1-2 e extraída 4X com acetato de etila. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura e secas emsulfato de sódio. Evaporação do solvente levou a um óleo amarelo. O óleofoi purificado em seguida por meio de cromatografia rápida a 9% de metanolem diclorometano para proporcionar o composto desejado como um óleofacilmente amarelado que ao secar em alto vácuo proporcionou um sólidobranco. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 4: Preparação de ácido í3-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-etóxi-fenill-acético (P-0094)
10 mg de éster de metila de ácido 3-(3-cloro-benzenossulfonil)-5-etóxi-fenil]-acético 69 foram dissolvidos em 400 pL de acetonitrila e 2 equi-valentes de ácido 4-clorofenil borônico foram adicionados. 200 pL de K2CO3a 1M foram adicionados e 10 pL de uma solução de 0,2M em tolueno dePd(AOc)2 / di-t-butilbifenilfosfina foram adicionados. A mistura de reação foiaquecida durante 10 minutos a 160°C no micro-ondas. A solução foi neutra-lizada com ácido acético e os solventes removidos sob vácuo. O material crufoi dissolvido em 500 pL de dimetilsulfóxido e purificado por eluição de HPLCcom um gradiente de água/0,1% de ácido trifluoroacético e acetonitrila/0,1%de ácido trifluoroacético, 20-100% de acetonitrila durante 16 minutos. Pesomolecular calculado 430,91, MS(ESI) [M-H+] = 429,03.
Composto P-0290 foi preparado seguindo o protocolo das Eta-pas 2-5 do Esquema 15a, substituindo éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 16 com éster de metila de ácido (3-hidróxi-fenil)-acéticona Etapa 2 e substituindo ácido 4- clorofenil borônico com ácido 2-metóxi-pirimidina-5-borônico na Etapa 4. Compostos adicionais foram preparadosseguindo o protocolo do Esquema 15a, opcionalmente substituindo-se o io-doetano com um composto de iodoalquila apropriado na Etapa 1, e/ou op-cionalmente substituindo-se o ácido 4-clorofenil borônico com um ácido bo-rônico apropriado na Etapa 4. A Tabela 6 seguinte indica os reagentes deácido borônico e iodoalquila apropriados empregados nas Etapas 1 e 4 doEsquema 15a, respectivamente, para fornecer o composto indicado.Tabela 6
<formula>formula see original document page 153</formula>
As estruturas de composto, nomes e resultados de espectrome-tria de massa para estes compostos são fornecidos na Tabela 7 seguinte.Tabela 7
<table>table see original document page 154</column></row><table><formula>formula see original document page 155</formula><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
Exemplo 7: Síntese de ácido [3-etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0082).
Composto P-0082 foi sintetizado em duas etapas de éster demetila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16) como mostrado no Es-quema 16.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 157</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido í3-etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenill-acético (19)
Em um frasco, éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16, 120 mg, 0,00057 mol, preparado de acordo com a Etapa 1 doEsquema 15, Exemplo 6) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml_, 0,02 mol).
Carbonato de césio (370 mg, 0,0011 mol), 3-bromo-4'-trifluorometil-bifenila(260 mg, 0,00086 mol), ácido dimetilamino-acético (20 mg, 0,0002 mol) eiodeto de cobre (I) (10 mg, 0,00006 mol) foram adicionados. A mistura foiaquecida durante a noite a 90°C sob uma atmosfera de argônio depois daqual TLC mostrou conversão completa do material de partida. Acetato deetila foi adicionado seguido por uma mistura de cloreto de amônio / hidróxidode amônio (4:1). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secaem sulfato de sódio. Absorvendo-se o material cru sobre sílica, cromatogra-fia rápida com 10-20% de acetato de etila em hexano foi empregada paraisolar o composto desejado que foi levado à próxima etapa. 1H RMN consis-tente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de ácido í3-etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenill-acético (P-0082)
Éster de metila de ácido [3-Etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (19, 20 mg, 0,00005 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,05 mol). Hidróxido de lítio a 1M em água (1 mL) foi adi-cionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura foi acidificada empregando-se HCI a 1M (pH 1-2) e extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica foi separada da aquosa e seca em sulfatode sódio. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou umóleo. O composto final foi isolado depois da purificação com TLC prep. (5%de metanol em diclorometano). 1H RMN consistente com a estrutura de com-posto. Peso molecular calculado 416,39, MS (ESI) [M+H+]+ = 417,2, [M H+]- =415,0.
Composto P-0079, ácido [3-Etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-fenil]-acético,
<formula>formula see original document page 158</formula>
foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 16, substituindo 3-bromo-4'-trifluorometil-bifenila com 4-bromo-4'-trifluorometíl-bifenila na Etapa 1. Pesomolecular calculado 416,39, MS (ESI) [M+H+]+ = 417,2, [M H+] = 415,0.
Composto P-0291, ácido [3-Metóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético,<formula>formula see original document page 159</formula>
foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 16, substituindo-se éster demetila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 16 com éster de metila deácido (3-hidróxi-5-metóxi-fenil)-acético na Etapa 1. Peso molecular calculado402,37, MS(ESI) [M+H+]+ = 403,1, [M-H+] = 401,1.
Composto P-0292, ácido [3-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético,
foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 16, substituindo-se éster demetila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 16 com éster de metila deácido (3-hidróxi-fenil)-acético na Etapa 1. Peso molecular calculado 372,34,MS(ESI) [M-H+]"= 371,1.
Exemplo 8: Síntese de ácido {3-propóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-acético (P-0064).
Composto P-0064 foi sintetizado em cinco etapas de éster demetila (3,5-diidróxi-fenil)-acético 8 como mostrado no Esquema 17.
Esquema 17
<formula>formula see original document page 159</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido (3-hidróxi-5-propóxi-fenil)-acético (20)
Em um frasco, éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético(8, 10,376 g, 0,056957 mol) foi dissolvido em 2-butanona (200 mL, 2 rnols).Carbonato de potássio (21,5 g, 0,155 mol) foi adicionado em uma porção e1-iodopropano (5,06 mL, 0,0518 mol) foi adicionado em gotas. A reação foiaquecida a 80°C e deixada agitar durante a noite. O sólido foi filtrado e osolvente foi removido. Água e acetato de etila foram adicionados e a soluçãofoi neutralizada empregando-se HCI a 1M. A fase aquosa foi extraída comacetato de etila. A fase orgânica agrupada foi seca (Na2S04) e absorvidasobre sílica. Cromatografia rápida eluindo-se com 20-40% de acetato de etilaem hexano proporcionou o composto desejado como um óleo amarelo claro.1H RMN consistente com a estrutura de composto
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido (3-propóxi-5-trifluorometa-nossulfonilóxi-fenil)-acético (21)
Em um frasco de base arredondada resfriado a 0°C, éster demetila de ácido (3-hidróxi-5-propóxi-fenil)-acético (20, 2,36 g, 0,0105 mol) foidissolvido em piridina (35 mL, 0,43 mol). Anidrido trifluorometanossulfônico(4 mL, 0,02 mol) foi adicionado em porções por meio de uma seringa. A rea-ção foi permitida proceder durante 16 horas antes da preparação. A reaçãofoi acidificada com 2-3 mL de HCI concentrado e extraída 4X com éter deetila. As camadas de éter combinadas foram lavadas com HCI a 1N1X, água1X, salmoura 1X e secas em sulfato de sódio. Evaporação de solvente levoua um óleo marrom que foi empregado na próxima etapa. TLC mostrou ocomposto desejado como o produto principal. Análise de 1H RMN mostrouque o triflato 21 é o produto principal (> 90%).
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido í3-(4-flúor-benzenos-sulfonil)-5-oropóxi-fenill-acético (22)
Éster de metila de ácido (3-propóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (21, 129,4 mg, 0,0003633 mol), sal sódico de ácido (4-fluo-rofenil)sulfínico (116 mg, 0,36 mmol), tolueno (2,7090 mL, 0,025432 mol),tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (20 mg, 0,00002 mol), carbonato decésio (177,56 mg, 5,4497.1o"4 mol 4 mol) e xantfos (21,02 mg, 3,633,10"5mol) foram adicionados a um tubo de alta pressão e purgados com nitrogê-nio antes de selar com uma válvula reguladora de teflon. A mistura foi aque-cida durante a noite a 120°C. A reação foi permitida resfriar e diluída comacetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi Iava-da com bicarbonato de sódio saturado e seca em MgSO4. Solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para proporcionar o material cru que foi purificadoempregando-se cromatografia de placa prep. (7:3 de hexano: acetato de eti-la). O composto desejado foi isolado e 1H RMN foi consistente com a estru-tura de composto. MS (ESI) [M+H+]+ = 367,2.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 3-propóxi-5-f4-(4-trífíuoro-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonill-fenil-acético (23)
Éster de metila de ácido [3-(4-Flúor-benzenossulfonil)-5-propóxi-fenil]-acético (22, 24 mg, 0,000066 mol) foi dissolvido em dimetil sulfóxido(0,5 mL, 0,007 mol) e carbonato de potássio (10 mg, 0,000072 mol) e 4-trifluorometóxi-fenol (9,4 μΙ_, 0,000072 mol) foram adicionados em um vasode reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida a 120°C durante 10minutos. O solvente foi removido secando-se por congelamento durante anoite. Acetato de etila e água foram adicionados ao material cru e as cama-das separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfatode sódio. O material cru foi purificado por meio de TLC prep. (hexa-no:acetato de etila 7:3). 1H RMN consistente com a estrutura de composto.MS (ESI) [M+H+]+ = 525,2.
Etapa 5: Preparação de ácido 13-propóxi-5-í4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonill-feniD-acético (P-0064)
Éster de metila de ácido 3-propóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil-acético (23, 20,000 mg, 3,8131.10"5 mol), hidróxido delítio (1M, 0,30 mL) e tetra-hidrofurano (1,0 mL, 0,012 mol) foram adicionadosa um frasconete pequeno e a mistura de reação foi agitada durante 3 diasem condições ambientes. A reação foi acidificada com HCI a 1M e diluídacom água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e seca emMgSO4 e concentrada em pressão reduzida para obter um sólido esbranqui-çado (11 mg). 1H RMN consistente com a estrutura de composto. Peso mo-lecular calculado 510,48, MS (ESI) [M+H+]+ = 511,2.
Exemplo 9: Síntese de ácido {3-butóxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-acético (P-0009).
Composto P-0009 foi sintetizado em duas etapas de éster demetila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 9 como mostrado no Es-quema 18.
Esquema 18
<formula>formula see original document page 162</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido {3-butóxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil)-acético (24)
Em um frasco, éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (9, 103 mg, 0,000432 mol, preparado de acordo com a Etapa 1 doEsquema 14, Exemplo 5) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL, 0,05mol). Carbonato de potássio (180 mg, 0,0013 mol) e 5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil) fenil]-1,3-tiazol (0,21 g, 0,00073 mol) foram adicionados. Amistura de reação foi agitada a 90°C durante 5 horas. A mistura foi concen-trada sob pressão reduzida e diluída com água e acetato de etila. A misturafoi acidificada com HCI a 1M. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilae as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas sobpressão reduzida. O material cru foi absorvido sobre sílica e purificado porcromatografia rápida com solvente de 100% de hexano, em seguida 10% deacetato de etila em hexano. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de ácido 13-butóxi-5-[4-metil-2-(4-trífluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil}-acético (P-0009)
Em um frasco, éster de metila de ácido {3-butóxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-acético (24, 101 mg, 0,000205 mol)foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL, 0,06 mol). Hidróxido de potássio a1M em água (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase a-quosa foi extraída com acetato de etila 3X. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. Uma impureza pequenafoi vista por 1H RMN. O produto também foi purificado em placa de TLCprep., eluindo-se com 5% de metanol em diclorometano. 1H RMN consistentecom a estrutura de composto. Peso molecular calculado 479,52, MS (ESI)[M+hf]+ = 480,2; [M-H+] = 478,2.
Compostos adicionais foram preparados opcionalmente substitu-indo-se o 5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol com umcomposto de cloroalquila apropriado na Etapa 1, e/ou opcionalmente substi-tuindo-se o éster de metila de ácido (3-butóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 9 comum éster de metila de ácido acético apropriado na Etapa 1, onde o éster demetila de ácido acético é preparado de acordo com a Etapa 1 do Esquema14, Exemplo 5 substituindo-se 1-iodobutano com um composto de iodoalqui-la apropriado. A Tabela 8 seguinte indica os compostos de cloroalquila e és-ter de metila de ácido acético apropriados e empregados na Etapa 1 para ocomposto indicado.
Tabela 8
<table>table see original document page 163</column></row><table>Tabela 8 Continuação
<table>table see original document page 164</column></row><table>
* Éster de metila isolado depois da Etapa 1.
As estruturas do composto, nomes e resultados de espectrome-tria de massa para estes compostos são fornecidos na seguinte Tabela 9.
Tabela 9
<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table>
Exemplo 10:__Síntese de ácido {3-etóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fe-nóxi]-fenil}-acético (P-0089).
Composto P-0089 foi sintetizado em três etapas de éster de me-tila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 16 como mostrado no Esquema 19.Esquema 19
<table>table see original document page 166</column></row><table>
Etapa 1: Preparação de ésterde metila de ácido f3-(3-bromo-fenóxi)-5-etóxi-fenill-acético (25)
Em uma solução de éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16, 200 mg, 0,001 mol, preparado de acordo com a Etapa 1 doEsquema 15, Exemplo 6) dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL, 0,04 mol), carbo-nato de césio (620 mg, 0,0019 mol), 1-bromo-3-iodo-benzeno (180 μΙ_,0,0014 mol), ácido dimetilamino-acético (30 mg, 0,0003 mol) e iodeto de co-bre (I) (20 mg, 0,0001 mol) foram adicionados. A mistura foi aquecida duran-te a noite a 90°C sob uma atmosfera de argônio. A reação foi diluída comuma mistura de cloreto de amônio: hidróxido de amônio 4:1 e extraída comacetato de etila 3X. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sul-fato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e absorvidas sobre sílicapara cromatografia rápida. Empregando-se um gradiente de 10-20% de ace-tato de etila em hexanos, o composto puro 25 foi isolado. 1H RMN foi consis-tente com o composto desejado MS (ESI) [M+H+]+ = 417,2 [M-H+]- = 365,1, 367,1.
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido {3-etóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenóxil-fenil)-acético (26)
Em uma solução de éster de metila de ácido [3-(3-bromo-fenóxi)-5-etóxi-fenil]-acético (25, 71 mg, 0,00019 mol) em tetra-hidrofurano (5 mL,0,07 mol) foi adicionado ácido 2-metoxipiridil borônico (44 mg, 0,00029 mol)e [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com dicloro-metano (1:1) (16 mg, 0,000019 mol) e carbonato de potássio a 1M em água(0,6 mL). A reação foi agitada durante a noite a 90°C. Depois do resfriamen-to, água foi adicionada para diluir a reação. A reação foi extraída com aceta-to de etila 3X. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura 1X e secas em sulfato de sódio. Depois da concentração sob pressãoreduzida, o produto cru foi absorvido sobre sílica e purificado por meio decromatografia rápida com um gradiente de 10-20% de acetato de etila emhexanos para isolar o composto desejado como um óleo claro. 1H RMN con-sistente com a estrutura de composto.
Etapa 3: Preparação de ácido 13-etóxi-5-[3-(6-metóxi-oiridin-3-il)-fenóxil-feniihacético (P-0089)
Em um frasco, éster de metila de ácido 3-etóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenóxi]-fenil-acético 26 foi dissolvido em THF (3 ml), 1mL de LiOH(1M) foi da mesma forma adicionado e a reação agitada durante a noite emcondições ambientes. A reação foi acidificada em pH 1-2 com HCI a 1M. Areação foi extraída com acetato de etila 2X e as camadas orgânicas combi-nadas foram secas em NaaSO4, concentradas sob pressão reduzida e purifi-cadas em placa de TLC prep. com 5% de metanol em diclorometano. 1HRMN consistente com a estrutura de composto. Peso molecular calculado379,41, MS (ESI) [M-H+]+ = 380,2, [M-H+]" =379,1.
Compostos adicionais foram preparados opcionalmente substitu-indo-se o ácido 2-metoxipiridil borônico com um composto de ácido borônicoapropriado na Etapa 2, e/ou opcionalmente substituindo-se o éster de metilade ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 16 com um éster de metila de ácidoacético apropriado na Etapa 1, onde o éster de metila de ácido acético épreparado de acordo com a Etapa 1 do Esquema 15, Exemplo 6 substituin-do-se iodoetano com um composto de iodoalquila apropriado. A Tabela 10seguinte indica os compostos de ácido borônico e éster de metila de ácidoacético apropriados empregados na Etapa 1 e 2, respectivamente, para ocomposto indicado.Tabela 10
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>
As estruturas do composto, nomes e resultados de espectrome-tria de massa para estes compostos são fornecidos na seguinte Tabela 11.
Tabela 11
<table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table>
Exemplo 11: Síntese de ácido {3-etóxi-5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-fenil}-acético (P-0093).
Composto P-0093 foi sintetizado em cinco etapas como mostra-do no Esquema 20.
Esquema 20
<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno (28)
Em um tubo de teste de micro-ondas, 2-metil-3-bromotiofeno(27, 130,0 mg, 0,0007342 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (189 mg,0,000995 mol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,000009 mol) eK2CO3 a 1N (0,3mL) foi agitado em 1,2-etanodiol (3 mL, 0,05 mol). O vasode reação foi aquecido a 98°C durante 30 minutos, em seguida um adicionalde 20 minutos em força de 300 watts. A reação foi transferida para um frascode base arredondada e o solvente foi removido por meio de azeotropaçãocom acetato de etila em um óleo. O material cru foi em seguida absorvidosobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida com um gradientede 10-20% de acetato de etila em hexano para isolar o composto desejado.1H RMN consistente com a estrutura de composto.Etapa 2: Preparação de cloreto de 5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonila (29)
Em um frasco de base arredondada seco, ácido de clorosulfôni-co (620 mg, 0,0053 mol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL, 0,2 mol). Ofrasco foi colocado em um banho de gelo e resfriado durante 10-15 minutossob um fluxo de argônio suave. Pentacloreto de fósforo (410 mg, 0,0020mol) foi adicionado e a reação agitada vigorosamente. A solução foi agitadaaté que o pentacloreto de fósforo dissolvesse completamente, depois doqual, 2-metil-3-(4-trifluorometilfenil)tiofeno (28, 4,00E2 mg, 0,00165 mol) dis-solvido em 3 mL de diclorometano foi adicionado em uma porção à reação.
A cor da reação tornou-se de amarelo para verde-escuro. Depois de 3 horas,a reação foi derramada em uma mistura de gelo/água e agitada até todo ogelo derreter. A reação foi derramada em um funil separador e a reação foiextraída com diclorometano (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (2x10 mL), 1X com salmoura (15 mL) e secas emMgSO4. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida e absorvido sobre síli-ca. Cromatografia rápida com um gradiente de 0 - 30% de acetato de etilaem hexanos levou ao isolamento do composto desejado. 1H RMN consisten-te com a estrutura de composto.
Etapa 3: Preparação de sal sódico de ácido 5-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfínico (30)
Em um frasco de base arredondada, sulfito de sódio (308 mg,0,00244 mol) foi dissolvido em água (13 mL, 0,72 mol). O frasco foi colocadoem um banho de óleo, pré-aquecido a 90°C. A reação foi agitada durante 20minutos até que todo o sulfito de sódio dissolvesse. Bicarbonato de sódio(105 mg, 0,00125 mol) e cloreto de 5-metil-4-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfonila (29, 356,0 mg, 0,001045 mol) foram adicionados simultaneamenteao frasco e a reação aquecida a 103°C durante 4 horas. O frasco foi resfria-do em temperatura ambiente e Iiofilizado durante 2 dias. Etanol (40 mL) foiadicionado ao sal e o vaso aquecido a 100°C durante 40 minutos e submeti-do à filtração de gravidade quente. O sal foi enxaguado generosamente cometanol quente. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcio-nar o sal sódico de ácido 5-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfínico 30como um sólido branco.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 13-etóxi-5-í5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonill-fenil)-acético (31)
Em um vaso de reação com tampa de atarraxar, éster de metilade ácido 3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil-acético (17, 110 mg,0,00032 mol, preparado como na Etapa 2 do Esquema 15, Exemplo 6), salsódico de ácido 5-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfínico (30, 130mg, 0,00041 mol), xantfos (10 mg, 0,00002 mol) e carbonato de césio (245mg, 0,000752 mol) foram dissolvidos em tolueno (6 mL, 0,06 mol). O vaso dereação foi purgado com argônio durante 3-5 minutos e tris(dibenzilidenoace-tona)-dipaládio(O) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e a reação foi tampa-da e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C. A reação foi a-quecida durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oproduto cru foi purificado por meio de placa de TLC prep., empregando-se20% de acetato de etila em hexanos para isolar o composto desejado comoum óleo. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.Etapa 5: Preparação de ácido 13-etóxi-5-f5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonin-fenilí-acético (P-0093)
Em um frasco, éster de metila de ácido {3-etóxi-5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-fenil}-acético 31 foi dissolvido em umamistura de 3 mL de tetra-hidrofurano/LiOH a 1N (4:1) e a reação agitada vi-gorosamente durante 4 horas. A reação foi acidificada adicionando-se HCI a1N(pH 1-2) e a reação foi extraída com acetato de etila (3X). As camadasorgânicas foram secas em MgS04 e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O produto cru foi submetido à purificação de placa de TLC prep.,eluindo-se com 3% de metanol em clorofórmio para isolar o composto dese-jado. 1H RMN consistente com a estrutura de composto Peso molecular cal-culado 484,51, MS(ESI) [M-H+]"= 484,21.Exemplo 12: Síntese de ácido [3-etóxi-5-(5-fenil-tiofen-2-ilóxi)-fenil]-acético (P-0083).
Composto P-0083 foi sintetizado em duas etapas como mostra-do no Esquema 21.
Esquema 21
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido í3-etóxi-5-(5-fenil-tiofen-2-ilóxi)-fenill-acético (31)
Em um frasco, éster de metila de ácido (3-etóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (16, 120 mg, 0,00057 mol, preparado como na Etapa 1 do Esquema15, Exemplo 6) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml_, 0,02 mol). Carbonato decésio (370 mg, 0,0011 mol), 2-bromo-5-fenil-tiofeno (2,00 mg, 0,00086 mol),ácido dimetilamino-acético (20 mg, 0,0002 mol) e iodeto de cobre (I) (10 mg,0,00006 mol) foram combinados e agitados durante a noite a 90°C sob umaatmosfera de argônio. Depois do resfriamento, a reação foi diluída com ace-tato de etila, seguido por uma mistura de cloreto de amônio: hidróxido deamônio 4:1. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca comsulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O materialcru foi absorvido sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápidacom um gradiente de 10-20% de acetato de etila em hexanos para produziro composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de ácido í3-etóxi-5-(5-fenil-tiofen-2-ilóxi)-fenill-acético(P-0083)
Em um frasco, éster de metila de ácido [3-etóxi-5-(5-fenil-tiofen-2-ilóxi)-fenil]-acético (31, 20 mg, 0,00005 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,05 mol). Hidróxido de lítio a 1M em água (1 ml_) foi adi-cionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura foi diluída primeiro com acetato de etila e acidificada empregando-seHCI a 1M em pH 1-2. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi secaem sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O com-posto cru P-0083 foi purificado por meio de TLC prep. eluindo-se com 5% demetanol em diclorometano para proporcionar o composto desejado. 1H RMNconsistente com a estrutura de composto. Peso molecular calculado 354,42,MS (ESI) [M+HT = 355,1 [M-H+]"= 353,0.
Exemplo 13: Síntese de ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-sulfonil]-fenil-acético (P-0284).
Composto P-0284 foi sintetizado em três etapas como mostradono Esquema 22.
Esquema 22
<formula>formula see original document page 179</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol (34)
4-Trifluorometil-benzamida (33, 1,00 g, 0,00529 mol) foi postoem um vaso de reação de micro-ondas junto com cloroacetona (13, 20 mL,0,2 mol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 40 minutos no micro-ondas.Material de partida ainda permaneceram. O solvente foi evaporado e os pro-dutos de reação crus colocados em sílica e purificados por meio de croma-tografia rápida (acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto 34.1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-ilsulfanill-fenil-acético (36)
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol (34, 200 mg, 0,0009 mol)foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL, 0,06 mol). A mistura foi resfriada a-76°C. Sec-butillítio em hexano (1,4M, 2200 pL) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Ácido [3-(3-carboximetil-fenildi-sulfanil)-fenil]-acético (35, 210 mg, 0,00063 mol) em tetra-hidrofurano foi adi-cionado lentamente à solução. A mistura foi permitida alcançar a temperatu-ra ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila e acidificada empregando-se HCI a 1M. As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânicoagrupado foi seco com sulfato de sódio e concentrado em vácuo. Os produ-tos de reação foram purificados empregando-se cromatografia rápida (aceta-to de etila em hexanos) para fornecer o composto 36. 1H RMN consistentecom a estrutura de composto. MS(ESI) [M+H+]+ = 394,1, [M-H+]-= 392.Etapa 3: Preparação de ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-sulfonill-fenil-acético (P-0284)
Ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-ilsulfanil]-fenil-acético (36, 20 mg, 0,00005 mol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL, 0,02mol). Ácido m-cloroperbenzoico (29 mg, 0,00017 mol) foi adicionado e a mis-tura agitada durante a noite em temperatura ambiente. TLC mostrou umamancha com Rf idêntico ao material de partida, espectrometria de massamostrou a massa do composto desejado. A mistura foi concentrada e dissol-vida em metanol. O composto desejado foi purificado utilizando-se HPLCprep. de fase reversa. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.Peso molecular calculado 425,38, MS(ESI) [M+H+]+ = 426,0, [M-H+]"= 424,0.
Exemplo 14: Síntese de ácido {3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-sulfonil]-fenil}-acético (P-0287) e compostos relacionados.
Composto P-0287 foi sintetizado em três etapas como mostradono Esquema 23.
Esquema 23
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-(4-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol (39)
Em um frasco de base arredondada (seca por chama e sob umacondição inerte) 1-bromo-4-trifluorometil benzeno (38, 2,0 g, 0,0089 mol),salicilaldoxima (40 mg, 0,0003 mol), carbonato de césio (6 g, 0,02 mol), oxi-do de cobre(l) (44 mg, 0,00031 mol) e 4-bromopirazol (37, 2,0 g, 0,013 mol)foram combinados em acetonitrila (15 mL, 0,21 mol). A mistura combinadafoi aquecida a 1100C durante 3 dias. A reação crua foi filtrada empregando-se um funil Buchner. O filtrado foi reduzido à metade do volume original esílica foi adicionado, em seguida, o solvente foi completamente removido porrotoevaporação. Cromatografia rápida foi realizada com um solvente de gra-1 diente (0 a 35% de acetato de etila/hexanos) para obter o composto de de-sejo. O intermediário foi usado sem caracterização adicional.1H RMN foi consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de ácido 3-Γ1-(4-trifluorometilfenil) 1 H-pirazol-4-il sulfo-nill fenil acético (40)
Em um frasco de base arredondada (seco em chama e sob umacondição inerte) 4-bromo-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (39, 180,00 mg,6,1841.10"4 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL, 0,1 mol). O frascofoi colocado em um banho de acetona-gelo seco e agitado durante 10 minu-tos, fornecendo a solução de pirazol litiado. sec-Butillítio (0,063 mL, 0,00074mol) foi adicionado e a reação agitada durante 10 minutos. Em outro frascoseco, sob uma purgação de argônio, ácido [3-(3-carboximetil-fenildisulfanil)-fenil]-acético (35, 206,8 mg, 0,0006184 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10mL). sec-Butillítio (0,126 mL, 0,00148 mol) foi adicionado e areação agitada durante 10 minutos, fornecendo a solução de dissulfeto. Asolução de pirazol Iitiada foi adicionada à solução de dissulfeto empregando-se uma cânula e a reação agitada durante a noite sob uma atmosfera inertedepois da qual TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou ausência defenil pirazol e espectrometria de massa da reação crua foi consistente com ocomposto desejado. Metanol foi adicionado (3 mL) para extinguir o butilítio eo solvente foi rotoevaporado até a secura. O composto cru foi absorvido so-bre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida empregando-se con-dições de solvente de gradiente (0 a 8% de metanol/diclorometano). Carac-terização estrutural de 1H RMN indicou pico de metileno. O composto foiprosseguido para a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Preparação de ácido Í3-Í1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol-4-sulfo-nill-fenill-acético (P-0287)
Composto cru 40 da Etapa 2 foi dissolvido em 4 mL de dicloro-metano e m-CPBA (4eq) foi adicionado. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 6 horas e uma alíquota tirada neste tempo indicou o pro-duto desejado através de espectrometria de massa. Sílica foi adicionada àmistura crua e o solvente evaporado. Cromatografia rápida foi realizada em-pregando-se condições de gradiente de 0 a 8% de metanol/diclorometano.
As frações apropriadas indicadas por espectrometria de massa foram com-binadas e evaporadas. Isto foi redissolvido em acetonitrila e submetido àHPLC de fase reversa para isolar o composto desejado. 1H RMN (CD3OD)consistente com a estrutura de composto, pureza >90%. Peso molecularcalculado 410,37, MS(ESI) [M-H+]- = 409,01.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo doEsquema 23. P-0284 foi preparado substituindo-se 4-bromopirazol com 5-bromo-4-metil-oxazol na Etapa 1. P-0285 foi preparado substituindo-se 4-bromopirazol com 5-bromo-tiazol e substituindo-se 1 -bromo-4-trifluorometilbenzeno com 1 -bromo-4-cloro-benzeno na Etapa 1. P-0288 foi preparadosubstituindo-se 4-bromopirazol com 5-bromo-4-metil-oxazol e substituindo-se1-bromo-4-trifluorometil benzeno com 1-bromo-4-trifluorometóxi-benzeno naEtapa 1. Os nomes de composto, estruturas e resultados de espectrometriade massa experimentais são fornecidos na Tabela 12 seguinte.
Tabela 12
<table>table see original document page 182</column></row><table>
Exemplo 15: Síntese de ácido (3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzenossulfonil}-fenil)-acético (P-0289).
Composto P-0289 foi sintetizado em seis etapas como mostradono Esquema 24.Esquema 24
<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de benzila de ácido (3-trifluorometanossul-fonilóxi-fenil)-acético (42)
Éster de benzila de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético (41, 2000 mg,0,008 mol) foi dissolvido em piridina (9 mL, 0,1 mol). Com resfriamento, ani-drido trifluorometanossulfônico (1,77 mL, 0,0105 mol) foi adicionado em go-tas à solução. A mistura foi agitada durante 30 minutos com resfriamento,em seguida deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mis-tura foi resfriada e água foi adicionada seguido por éter de dietila. A misturafoi acidificada em pH1 empregando-se HCI a 6M. O éter foi separado e lava-do duas vezes com HCI a 1M, em seguida salmoura, seco com sulfato desódio e concentrado para fornecer um óleo. Isto foi empregado sem outrapurificação. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido (3-trifluorometanossulfo-nilóxi-feniD-acético (43)
Em uma solução de éster de benzila de ácido (3-trifluorometa-nossulfonilóxi-fenil)-acético (42, 1,13 g, 0,00302 mol) em metanol (4 mL, 0,1mol) foi adicionado ácido sulfúrico (0,2 mL, 0,004 mol). A mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vá-cuo. Acetato de etila e água foram adicionados e as camadas separadas. Afase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCC>3 saturado e concentrado.1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido f3-(4-Benzilóxi-benzenos-sulfoniD-fenill-acético (45)
Éster de metila de ácido (3-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (43, 630 mg, 0,0021 mol) e 4-benzilóxi-benzenossulfinato de sódio(44, 856 mg, 0,00317 mol) foram colocados em um frasco de reação em to-lueno (10 mL, 0,1 mol). Trjs(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (190 mg,0,00021 mol), carbonato de césio (1,000 mg, 0,0032 mol) e xantfos (200 mg,0,0004 mol) foram adicionados. Sob uma atmosfera de argônio, a mistura foiaquecida durante a noite a 120°C. Depois do resfriamento, a mistura de rea-ção foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca em sulfatode sódio, concentrada e colocada em sílica. Os produtos foram separadosem coluna de 40g Isco (10-30% de acetato de etila em hexano) e o compos-to desejado foi isolado. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido f3-(4-hidróxi-benzenos-sulfoniD-fenil]-acético (46)
Éster de metila de ácido [3-(4-benzilóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético (45, 220 mg, 0,00055 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL,0,1 mol) e 5% de Pd/C (5:95, paládio:carbono, 100 mg) foi adicionado. Estamistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado e o solventeevaporado, fornecendo o composto desejado, empregado sem outra purifi-cação. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.Etapa 5: Preparação de éster de metila de ácido (3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxil-benzenossulfonil}-fenil)-acético (48)
Uma solução ativa de éster de metila de ácido [3-(4-hidróxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético (46, 100 mg, 0,0003 mol), 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol (47, 73,0 mg, 0,000359 mol) e trifenilfosfina (128 mg,0,000490 mol) em tetra-hidrofurano (3 mL, 0,04 mol) foi tratada com azodi-carboxilato de di-isopropila (96,4 μί, 0,000490 mol) em 1 mL de tetra-hidrofurano por meio de adição em gotas. A mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionadas eas fases separadas, a fase aquosa também extraída com acetato de etila. Asfases orgânicas agrupadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfatode sódio. O material de reação foi carregado em sílica e purificado em colu-na de 12g Isco Companion (10-30% de acetato de etila em hexanos) parafornecer o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 6: Preparação de ácido (3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxil-benzenossulfonil)-fenil)-acético (P-0289)
O éster de metila de ácido (3-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzenossulfonil-fenil)-acético 48 foi hidrolisado empregando-se 1mlde KOH (1M) e 3 ml de tetra-hidrofurano agitando em temperatura ambientedurante a noite. Acetato de etila foi adicionado à mistura, em seguida acidifi-cado empregando-se HCI a 1M. A fase orgânica foi lavada com salmoura eseca. O composto desejado foi isolado em TLC Prep. (5% de metanol emdiclorometano). 1H RMN consistente com a estrutura de composto. Peso mo-lecular calculado 477,53, MS(ESI) [M+H+]+ = 478,1, [M-H+]" = 476,1.
Exemplo 16: Preparação de ácido {3-etóxi-5-[-5-metil-4-(4-trifluoro-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]-fenil}-acético (P-0120).
Composto P-0120 foi sintetizado em cinco etapas como mostra-do no Esquema 25.
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil) tiofeno (49)
Em um vaso de reação de tubo de teste de micro-ondas redondofoi adicionado 2-metil-3-bromotiofeno (27, 2,40.102 mg, 0,00136 mol), ácido4-trifluorometoxifenil borônico (590 mg, 0,0028 mol) e K2C03 a 1N (0,2 mL)em 1,2-etanodiol (3 mL, 0,05 mol). O vaso foi purgado com argônio durante2-3 minutos, em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (4 mg, 0,000003mol) foi adicionado. A reação foi submetida a micro-ondas durante 30 minu-tos a 120°C. Análise de TLC (solvente de hexano) mostrou formação docomposto desejado. A reação foi aderida sobre sílica e o composto desejadoisolados por cromatografia rápida empregando-se hexano linear e emprega-do sem outra purificação na etapa seguinte. 1H RMN consistente com a es-trutura de composto.
Etapa 2: Preparação de cloreto de 5-metil-4-(4-trífluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfonila (50)
Em um frasco de base arredondada seco em forno, ácido clo-rossulfônico (330 mg, 0,0028 mol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL,0,09 mol). O frasco foi colocado em um banho de gelo e resfriado durante10-15 minutos sob um fluxo de argônio suave. Pentacloreto de fósforo (340mg, 0,0016 mol) foi adicionado e a reação agitada vigorosamente, resultan-do na evolução violenta de gás. A solução foi agitada durante 20-35 minutosaté que os pedaços grossos sólidos de pentacloreto dissolvessem. 2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno (49, 350 mg, 0,0014 mol) dissolvido em 3 mLde diclorometano foi apreendido em uma seringa e adicionado em uma por-ção à mistura, resultando na cor da reação tornando-se de amarelo a verde-escuro. O" progresso da reação foi monitorado por TLC durante 3 horas. Areação foi derramada em gelo e agitada até o gelo derreter. A reação foi der-ramada em um funil separador e extraída com diclorometano (2 χ 30 mL). Ascamadas orgânicas foram lavadas com água (2x10 mL) e salmoura (15 mL)e secas em MgSO4. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e osprodutos de reação absorvidos sobre sílica. O composto desejado foi isoladopor cromatografia rápida empregando-se condições de solvente de gradientede 0 a 30% de acetato de etila/hexano durante 25 minutos. 1H RMN (CDCI3)consistente com a estrutura de composto, pureza >90%.
Etapa 3: Preparação de sal sódio de ácido 5-metil-4-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfínico (51)Em um frasco de base arredondada, sulfito de sódio (4.102 mg,0,0031 mol) foi dissolvido em água (15 mL, 0,83 mol). A reação foi colocadaem um banho de óleo pré-aquecido a 98°C. Depois de aproximadamente 20minutos, o sal foi dissolvido completamente e uma mistura combinada debicarbonato de sódio (99 mg, 0,0012 mol) e cloreto de 5-metil-4-(4-trifluo-rometoxifenil)-tiofeno-2-sulfonila (50, 3,50.102 mg, 0,000981 mol) foi adicio-nada em uma porção. O progresso da reação foi monitorado a cada hora porTLC (20% de acetato de etila/hexano). A reação foi aquecida durante a noitedepois da qual TLC indicou ausência de material de partida. O vaso de rea-ção foi resfriado em temperatura ambiente e os conteúdos congelados emum banho de acetona- gelo seco. Água foi removida durante a noite removi-da por liofilização. O sal de ácido sulfínico foi dissolvido em etanol (40 mL) eaquecido a 98°C durante 30 minutos, em seguida filtrado quente. O resíduode sal branco foi enxaguado generosamente com etanol quente (40 mL). Ofiltrado coletado foi rotoevaporado para produzir o composto desejado comoum sólido pastoso branco que foi empregado sem outra purificação. 1H RMN(CD3OD) consistente com a estrutura de composto.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 13-etóxi-5-f-5-metil-4-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sulfonill-fenil)-acético (52)
Em uma frasconete de 40 mL seco em chama, éster de metilade ácido (3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (17, 116 mg,0,000339 mol, preparado como na Etapa 2 do Esquema 15, Exemplo 6), salsódico de ácido 5-metil-4-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfínico (51, 195mg, 0,000566 mol), carbonato de césio (289 mg, 0,000887 mol) e xantfos (8mg, 0,00001 mol) foram adicionados com tolueno (5 mg, 0,00005 mol). Ovaso foi em seguida estimulado com argônio e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (8 mg, 0,000009 mol) rapidamente adicionado. A reação foi agi-tada sob uma atmosfera de argônio durante mais 3-4 minutos. Depois destetempo, o vaso de reação foi transferido para um bloco de aquecimento pre-estabelecido a 117°C e foi aquecido durante a noite. O frasconete foi resfria-do em temperatura ambiente e TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicouausência de material de partida. A mistura de reação crua foi transferida pa-ra um frasco e o solvente removido sob pressão reduzida. Isto foi diluídocom acetato de etila (60 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separa-da e a camada aquosa lavada com acetato de etila (2 χ 40 mL). As fraçõesorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 efiltradas. O filtrado foi concentrado e aderido sobre sílica para cromatografia.
O composto desejado foi isolado por cromatografia rápida empregando-secondições de solvente de gradiente de 0 a 35% de acetato de etila/hexanoem 40 minutos e prosseguido para a etapa seguinte. 1H RMN consistentecom a estrutura de composto.
Etapa 5: Preparação de ácido 13-etóxi-5-[-5-metil-4-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sulfonill-fenil}-acético (P-0120)
O éster de metila 52 foi dissolvido em uma mistura de 5 mL detetra-hidrofurano/ LiOH a 1N (4:1) e agitado vigorosamente durante a noite.
A reação foi acidificada adicionando HCI a 1N(pH 0-1 através de papel depH), extraída com acetato de etila (3 vezes o volume de reação) e seca emMgSO4. O composto desejado foi isolado por cromatografia rápida empre-gando-se 2% de metanol/clorofórmio. 1H RMN (CDCI3) consistente com aestrutura, pureza >96%.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo doEsquema 25. P-0121 foi preparado substituindo-se éster de metila de ácido3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético 17 com éster de metila de"ácido (3-propóxi-5-trifluorometanossülfonilóxi-fenil)-acético (preparado comona Etapa 2 do Esquema 15, Exemplo 6 substituindo iodoetano com 1-iodopropano na Etapa 1) na Etapa 4. P-0092 foi da mesma forma preparadoempregando-se éster de metila de ácido (3-propóxi-5-trifluorometanossulfo-nilóxi-fenil)-acético na Etapa 4, substituindo o ácido 4-trifluorometoxifenil bo-rônico também com ácido 4-trifluorometilfenil borônico na Etapa 1. As estru-turas de composto, nomes e resultados de espectrometria de massa paraestes compostos são fornecidos na Tabela 13 seguinte.Tabela 1 3
<table>table see original document page 189</column></row><table>
Exemplo 17: Preparação de ácido {3-etóxi-5-[2-metil-5-(4-trifluoro-metilfenil) tiofeno-3-sulfonil]-fenil}-acético (P-0283).
Composto P-0283 foi sintetizado em cinco etapas como mostra-do no Esquema 26.Esquema 26
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno (54)
Em um tubo de micro-ondas, 2-bromo-5-metil-tiofeno (53, 400 mg, 0,002 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (640 mg, 0,0034 mol) eK2CO3 a 1N foram combinados em tetra-hidrofurano (3 mL, 0,04 mol). O va-so foi purgado com argônio, em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10mg, 0,000009 mol) foi adicionado rapidamente. O vaso de reação foi coloca-do em uma câmara de micro-ondas e aquecido a 110°C durante 30 minutosdepois de qual análise de TLC (hexano) ainda mostrou material de partida euma mancha fluorescente perto do material de partida. O solvente foi parci-almente removido e a mistura de reação crua foi absorvida sobre sílica. Ocomposto desejado foi isolado por cromatografia rápida empregando-se100% de hexano e empregado na próxima etapa. 1H RMN consistente com aestrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de cloreto de 2-metH-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfonila (55)
Um frasco de base arredondada, seco em chama e sob condi-ções inertes, foi colocado em um banho de gelo e ácido clorosulfônico (250mg, 0,0021 mol) e diclorometano seco (6 ml_, 0,09 mol) foram combinados.
O frasco de reação foi purgado com argônio e agitado durante 10-15 minutosdepois de qual pentacloreto de fósforo (210 mg, 0,00099 mol) foi adicionadoe a reação agitada até o sólido fosforoso dissolvesse. 2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno (54, 200 mg, 0,0008 mol) dissolvido em 5 ml_ dediclorometano foi adicionado lentamente à reação de agitação. Depois daadição final, a reação foi deixada em agitação sob uma atmosfera de argôniodurante 4 horas. Análise de TLC (5% de acetato de etila/hexano) indicoudesaparecimento próximo do material de partida e um aparecimento de duasmanchas novas em Rf mais lento. A reação foi derramada em gelo e agitada.
Depois que o gelo derreteu, a fase orgânica foi extraída com 30 ml_ de diclo-rometano, lavada com salmoura (2x) e seca em MgSO4 e filtrada. O solventefoi evaporado à metade de seu volume original e sílica foi adicionada, emseguida o solvente foi removido sob vácuo. O composto desejado foi isoladopor cromatografia' rápida com condição de solvente de gradiente de 0 a 5%de acetato de etila/hexano durante 18 minutos, em seguida 5 a 20% de ace-tato de etila durante 5 minutos e levado à próxima etapa. 1H RMN consisten-te com a estrutura de composto. Peso molecular calculado 322,32, MS(ESI)[M-H+]'= 321,33.
Etapa 3: Preparação de sal sódio de ácido 2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-3-sulfinico (56)
Em um frasco de base arredondada, sulfito de sódio (100 mg,0,0008 mol) foi dissolvido em água (9 ml_, 0,5 mol). O frasco de reação foiaquecido a 98°C durante 30 minutos até que o sólido dissolvesse completa-mente. Bicarbonato de sódio (33 mg, 0,00039 mol) e cloreto de 2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfonila (55, 112 mg, 0,000329 mol) foram adi-cionados simultaneamente à reação e a reação aquecida durante a noitecom uma ligação do condensador. Depois de 16 horas, análise de TLC (20%de acetato de etila/hexano) indicou ausência de material de partida. A rea-ção foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido atravésde liofilização. O sólido resultante foi dissolvido em 30 ml_ de etanol, o vasorefluxado durante 30 minutos e a mistura foi filtrada quente. O sal foi coleta-do e re-dissolvido em etanol e o processo anterior repetido. Os filtrados fo-ram coletados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o sal deácido sulfínico desejado. 1H RMN (CD3OD) consistente com a estrutura decomposto. Peso molecular calculado 306,00, MS(ESI) [M-H+]"= 305,01.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido {3-etóxi-5-[2-metil-5-(4-trifluorometil fenil)tiofeno-3-sulfonill-fenil}-acético (57)
Em um frasconete seco em chama, éster de metila de ácido (3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (17, 102 mg, 0,000298 mol,preparado como na Etapa 2 do Esquema 15, Exemplo 6), sal sódico de áci-do 2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-3-sulfínico (56, 75 mg, 0,00023mol), xantfos (6 mg, 0,00001 mol), carbonato de césio (150 mg, 0,00046mol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 0,000005 mol) foramcombinados em tolueno (6 ml_, 0,06 mol). O frasconete foi purgado com ar-gônio durante 2-3 minutos e a reação colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 117°C durante 5 horas. Análise de TLC empregando-se 10% deacetato de etila/hexano mostrou o composto desejado. O frasconete foi res-friado em temperatura ambiente e o solvente rotoevaporado até a secura. Amistura crua foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL) e água (20 mL) e acamada orgânica foi isolada, lavada com salmoura, seca em MgSÜ4 e filtra-da. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foire-dissolvido em uma quantidade mínima de acetato de etila e este foi colo-cado sobre uma placa de sílica. O composto desejado foi isolado por croma-tografia de placa eluindo-se com 10% de solvente de acetato de eti-la/hexano. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 5: Preparação de ácido 13-etóxi-5-í2-metil-5-(4-trifluorometilfeniltio-feno-3-sulfonill-fenil)-acético (P-0283)
O éster de metila 57 foi dissolvido em uma mistura de 5 mL detetra-hidrofurano/LiOH a 1N (4:1) e agitada vigorosamente durante a noitedepois de qual TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou ausência dematerial de partida e uma mancha nova ao redor da linha de referência. Areação foi acidificada adicionando-se HCI a 1 N(pH 0-1 através de papel depH), extraída com acetato de etila (3 vezes o volume de reação) e seca emMgSO4. O composto desejado foi isolado por cromatografia rápida empre-gando-se um condição de solvente de gradiente de 0 a 3% de metanol/diclo-rometano durante 25 mintutos. 1H RMN (CDCb) consistente com a estruturade composto, pureza >96%.
Exemplo 18: Preparação de ácido {3-propóxi-5-[3-(4-trifluorometoxife-nil)-tiofeno-2-sulfonil]-fenil}-acético (P-0279).
Composto P-0279 foi sintetizado em cinco etapas como mostra-do no Esquema 27.
Esquema 27
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno (59)
Em um vaso de reação de 40 mL, 3-bromo-tiofeno (58, 4.50.1-2mg, 0,00276 mol), ácido 4-trifluorometoxifenil borônico (683 mg, 0,00332mol), K2C03 a 1N (0,4 mL), iodeto de tetra-n-butilamônio (4 mg, 0,00001mol) e tetra-hidrofurano (8 mL, 0,1 mol) foram combinados. A mistura foi agi-tada sob uma atmosfera de argônio durante 2-5 minutos, em seguida tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 0,000007 mol) foi adicionado. O vaso foicolocado em um banho de óleo pré-aquecido a 87°C e agitado durante 2dias. Análise de TLC (hexano) mostrou a presença de material de partida eduas manchas em movimento mais lento. A reação foi filtrada e concentradasob pressão reduzida. A mistura de reação crua foi absorvida sobre sílica e ocomposto desejado isolado por cromatografia rápida eluindo-se com 100%de hexano que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. 1HRMN consistente com a estrutura de composto
Etapa 2: Preparação de cloreto de 3-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sulfonila
Em um frasco de base arredondada seco em chama sob umacondição inerte, ácido clorosulfônico (480 mg, 0,0042 mol) foi dissolvido emdiclorometano (5 ml_, 0,08 mol). O frasco foi transferido em um banho degelo sob um fluxo de argônio e pentaclorito de fósforo (340 mg, 0,0016 mol)adicionado. A mistura foi agitada até que o sólido dissolvesse. 3-(4-Trifluorometoxifenil)-tiofeno (59, 328 mg, 0,00134 mol) foi dissolvido em 4ml_ de diclorometano e adicionado à mistura de ácido pentacloreto-clorosulfônico fria. A reação foi agitada durante a noite sob uma atmosferainerte depois de qual análise de TLC (hexano) indicou ausência de materialde partida, com manchas novas que aparecem com condição de solvente de20% de acetato de etila/hexano. A mistura de reação foi derramada em geloe extraída com diclorometano (2 χ 20 mL). O isolado orgânico foi lavado comsalmoura (3 χ 20 mL) e seco com MgSO4. A mistura crua foi filtrada, o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida e o composto cru absorvido sobresílica e purificado por cromatografia rápida com um gradiente de 0 a 25% deacetato de etila/hexano durante 20 minutos. 1H RMN consistente com a es-trutura de composto com padrão de 2,3-substituição desejado.
Etapa 3: Preparação de sal sódico de ácido 3-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfínico (61)
Em um frasco de base arredondada, sulfito de sódio (220 mg,0,0017 mol) foi dissolvido em água (15 mL, 0,83 mol) e aquecido a 107°Cdurante 10-12 minutos. Sólido entrou gradualmente na solução. Cloreto de3-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sulfonila (60, 223 mg, 0,000651 mol) e bi-carbonato de sódio (62 mg, 0,00074 mol) foram misturados em papel de pe-sagem e os sólidos combinados foram adicionados à solução de refluxo.
Depois de 4 horas, análise de TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicoua presença de material de partida. Um balão de nitrogênio foi ligado ao fras-co de reação e a reação refluxada durante a noite depois que TLC indicou aausência de material de partida. A reação foi resfriada em temperatura am-biente e o solvente congelado empregando banho de acetona-gelo seco e osolvente foi removido por liofilização. Depois de 16 horas, o sal sólido foicombinado com 40 mL de etanol, refluxado durante 40 minutos e filtrado. Osólido coletado foi re-dissolvido em etanol e o processo repetido. Os filtradosforam combinados e o solvente foi removido em vácuo para produzir o sal deácido sulfínico desejado. O pó branco foi prosseguido para a próxima etapa.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido {3-propóxi-5-[3-(4-trifluoro-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonil-fenil}-acético (63)
Em um frasco de base arredondada seco em chama sob umacondição inerte, éster de metila de ácido (3-propóxi-5-trifluorometanos-sulfonilóxi-fenil)-acético (62, 106 mg, 0,000298 mol, preparado como na Eta-pa 2 do Esquema 15, Exemplo 6 substituindo-se iodoetano com 1-iodo-propano na Etapa 1), sal sódico de ácido 3-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfínico (61, 221 mg, 0,000669 mol), carbonato de césio (295 mg, 0,000905mol), xantfos (10 mg, 0,00002 mol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(10 mg, 0,00001 mol) e tolueno (15 mL, 0,14 mol) foram combinados. O vasode reação foi purgado com argônio durante 5 minutos e aquecido a 117°Cdurante 5 horas depois das quais TLC (20% de acetato de etila/hexano) indi-cou a ausência de material de partida e múltiplas manchas novas. O solven-te foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação crua foi intro-duzida sobre uma placa de sílica prep. O composto desejado foi isolado porcromatografia de placa empregando-se 20% de acetato de etila/hexano. 1HRMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 5: Preparação de ácido {3-orooóxi-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfonill-fenil}-acético (P-0279)
O éster de metila 63 foi dissolvido em uma mistura de 5 mL detetra-hidrofurano/LiOH a 1N (4:1) e agitado vigorosamente durante a noitedepois da qual TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou a ausência dematerial de partida e uma mancha nova ao redor da linha de referência. Areação foi acidificada adicionando-se HCI a 1N(pH 0-1 através de papel depH), extraída com acetato de etila (3 vezes o volume de reação) e seca emMgSO4. O composto desejado foi isolado por cromatografia rápida empre-gando-se condições de solvente de gradiente de 0 a 3% de meta-nol/diclorometano durante 25 minutos. 1H RMN (CDCb) consistente com aestrutura de composto, pureza >96%.
Exemplo 19: Preparação de ácido {3-etóxi-5-[4-(4-trifluorometilfenil) tio-feno-2-sulfonil]-fenil}-acético (P-0278).
Composto P-0278 foi sintetizado em cinco etapas como mostra-do no Esquema 28.
Etapa 1: Preparação de 3-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno (64)Em um vaso de reação de 40 mL, 3-bromo-tiofeno (58, 4,50.102mg, 0,00276 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (6,30,102 mg, 0,00332mol), K2C03 a 1N (0,4 mL), iodeto de tetra-n-butilamônio (4 mg, 0,00001mol) e tetra-hidrofurano (8 mL, 0,1 mol) foram combinados. A mistura foi agi-tada sob uma atmosfera de argônio durante 2-5 minutos, em seguida tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 0,000007 mol) foi adicionado. O vaso foicolocado em um banho de óleo pré-aquecido a 87°C e agitado durante 2dias depois dos quais análise de TLC (hexano) mostrou a presença de mate-rial de partida e duas manchas em movimento mais lento. A reação foi filtra-da e o solvente concentrado com sílica. O composto desejado foi isolado porcromatografia rápida eluindo-se com hexano e prosseguido para a próximaetapa. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 2: Preparação de cloreto de 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfonila (65)
Em um frasco de base arredondada seco em chama, ácido clo-rossulfônico (480 mg, 0,0042 mol) foi dissolvido em diclorometano (8 mL, 0,1mol) sob uma atmosfera de argônio. O vaso foi colocado em um banho degelo e agitado durante 4-5 minutos. Pentacloreto de fósforo (340 mg, 0,0016mol) foi lentamente adicionado durante 2 minutos e a reação agitada até queo sólido dissolvesse, depois de qual 3-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno (64, 306mg, 0,00134 mol) dissolvido em 3 mL de diclorometano foi adicionado. Areação foi agitada durante a noite sob um balão de nitrogênio. Depois de 16horas, análise de TLC (hexano) mostrou a ausência de material de partida,ao mesmo tempo que 20% de eluição de acetato de etila/hexano indicaramtrês manchas novas. A reação foi derramada lentamente em um béquer pre-enchida com gelo e agitada até que o gelo derretesse. Isto foi extraído com30 mL de diclorometano, que foi subseqüentemente lavado duas vezes comsalmoura (10 mL), esperando a camada de emulsão dissipar depois da adi-ção de sal. A camada orgânica foi coletada e seca completamente com Mg-SO4, que foi em seguida rotoevaporada à metade de seu volume original.
Sílica foi adicionada à mistura e o solvente removido. O composto desejadofoi isolado por cromatografia rápida empregando-se um gradiente de 0 a25% de acetato de etila/hexano durante 25 minutos que foram prosseguidospara a próxima etapa. 1H RMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 3: Preparação de sal sódico de ácido 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfínico (66)
Em um frasco de base arredondada, sulfito de sódio (240 mg,0,0019 mol) foi dissolvido em água. O vaso de reação foi colocado em umbanho de óleo pré-aquecido a 102°C e aquecido durante 20-23 minutos. Clo-reto de 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfonila (65, 250 mg, 0,00076 mol) ebicarbonato de sódio (77 mg, 0,00092 mol) foram misturados em papel depesagem e lentamente adicionados à reação. A reação foi aquecida durantea noite depois da qual TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou a au-sência de material de partida. A reação foi resfriada em temperatura ambien-te e o solvente congelado empregando-se banho de acetona- gelo seco. Osolvente foi removido por meio de liofilização. O sólido branco cru foi combi-nado com etanol e refluxado durante 20 minutos, em seguida filtrado quentee o sal foi enxaguado generosamente com etanol quente. O filtrado foi cole-tado e evaporado sob pressão reduzida para produzir o sal de ácido sulfínicodesejado. 1H RMN consistente com a estrutura de composto. Peso molecularcalculado 291,98, MS(ESI) [M-H+]"= 291,21.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 13-etóxi-5-í4-(4-trifluorome-tilfenil)tiofeno-2-sulfonil1-fenil}-acético (67)
Em um frasconete de cintilação seco em chama, éster de metilade ácido (3-etóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (17, 102 mg,0,000298 mol, preparado como na Etapa 2 do Esquema 15, Exemplo 6), salsódio de ácido 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofeno-2-sulfínico (66, 112 mg,0,000356 mol) e carbonato de césio (210 mg, 0,00064 mol) foi dissolvido emtolueno (4 mL, 0,04 mol). A mistura foi purgada com argônio durante algunsminutos, em seguida xantfos (5 mg, 0,000009 mol) e tris(dibenzilidenoace-tona) dipaládio(O) (5 mg, 0,000005 mol) foram adicionados. O frasconete foitampado e a mistura aquecida a 117°C durante 5 horas depois de qual aanálise de TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou um traço de mate-rial de partida e uma mancha nova (fluorescente) correndo abaixo do materi-al de partida. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e o solventeevaporado sob pressão reduzida. A mistura crua absorvida sobre sílica. Ocomposto desejado foi isolado por cromatografia rápida empregando-se umgradiente de 0 a 20% de acetato de etila/hexano durante 25 minutos. 1HRMN consistente com a estrutura de composto.
Etapa 5: Preparação de ácido 13-etóxi-5-f4-í4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfonill-fenill-acético (P-0278)O éster de metila 67 foi dissolvido em uma mistura de 4 mL detetra-hidrofurano/LiOH a 1N (4:1) e agitada vigorosamente durante 3 horasdepois das quais a análise de TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicoua ausência de material de partida e uma mancha nova ao redor da linha dereferência. A reação foi acidificada adicionando-se HCI a 1N(pH 0-1 atravésde papel de pH), extraída com acetato de etila (3 vezes o volume de reação)e seca em MgSCV O composto desejado foi isolado por cromatografia rápi-da com um gradiente de 0 a 3% de metanol/diclorometano. 1H RMN (CDCI3)consistente com a estrutura de composto, pureza >96%. Peso molecularcalculado 470,49, MS(ESI) [M-H+]" = 468,24.
Exemplo 20: Síntese de ácido {3-etóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)ben-zenossulfonil]-fenil}acético (P-0029).
Composto P-0029 foi sintetizado em quatro etapas como segue.
Etapa 1: Preparação de 2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)acetato de metila
Em um frasco de 3 gargalos de 500 mL, equipado com um ter-mômetro, um tampão, um adaptador de entrada de nitrogênio e uma barrade agitação magnética, foi colocado 2-(3,5-diidroxifenil)acetato de metila(5,33 g, 29,3 mmols) e N,N-dimetilformamida (100 mL). A mistura de re-ação foi colocada sob nitrogênio e resfriada em uma temperatura internade -50°C. Neste momento, hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mi-neral, 2,34 g, 58,5 mmols) foi adicionado em quatro porções em um períodode 15 minutos, durante cujo tempo a temperatura interna aumentou para -22°C. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante40 minutos. A mistura de reação verde clara foi mais uma vez resfriada emuma temperatura interna de -50°C e iodoetano (2,36 mL, 29,2 mmols) foiadicionado tudo de uma vez. A mistura de reação foi colocada em seguidaem um banho a -24°C. Dentro de 20 minutos a temperatura interna aumen-tou de -57°C para -24°C. A temperatura interna foi mantida em -24°C a -14°Cdurante 75 min, em seguida permitida aquecer em +110C durante um perío-do de 95 minutos. A mistura de reação foi extinta com ácido fórmico (15 mL)e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão resul-tante foi filtrada, enxaguada moderadamente com acetato de etila e concen-trada sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja viscoso que foicarregado sobre um tampão de Sílica-gel. A eluição com 20% de acetato deetila em hexanos, em seguida 30% de acetato de etila em hexanos produziuum óleo, identificado por 1H RMN como 2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)acetato demetila (2,84 g, 46%). 1H RMN (CDCI3): δ 6,38 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,29 (s,1H), 3,97 (q, J=7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,37 (t, J=7 Hz1 3H).
Etapa 2: Preparação de 2-(3-etóxi-5-(trifluorometilsulfonilóxi)fenil)acetato demetila
Em um frasco de base arredondada de 1L equipado com umfunil de adição e adaptador de entrada de nitrogênio foi adicionado 2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)acetato de metila (2,1 g, 9,99 mmols) e diclorometano(19,98 ml). A mistura de reação foi resfriada em um banho a -78 0C sob ni-trogênio. N,N-di-isopropiletilamina (2,44 ml, 13,98 mmols) foi adicionada,seguido pela adição em gotas de anidrido trifluorometanossulfônico (2,02 ml,11,99 mmols) em diclorometano (10 mL) em um período de 6 minutos. Asuspensão amarelo-pálida foi agitado no banho a -78 °C. Depois de 40 mi-nutos, a mistura de reação foi derramada em água (100 mL) e diclorometano(100 mL) e extraída. A camada de diclorometano láctea foi carregada sobreum tampão de Sílica-gel e eluída com diclorometano até que 500 mL fossemcoletados. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzidapara obter 3,12 g (91%) de um óleo incolor, identificado por 1H RMN como 2-(3-etóxi-5-(trifluorometilsulfonilóxi)fenil)acetato de metila. 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,94 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,02 (q, J=7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (s,3H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparação de 2-(3-etóxi-5-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenilsulfoniI)feniflacetato de metila
2-(3-Etóxi-5-(trifluorometilsulfonilóxi)fenil)acetato de metila (3,48 g,10,17 mmols) foi reagido em duas porções como segue: 2-(3-etóxi-5-(trifluorometilsulfonilóxi)fenil)acetato de metila (1,74 g, 5,08 mmols), CS2CO3(2,49 g, 7,64 mmols), diidrato de 4-(4-(trifluorometil)fenóxi)benzenossulfinatode sódio e (2,09 g, 5,80 mmols), tris(dibenxilidenoacetona)dipaládio(0)(0,465 g, 0,5 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,588 g, 1,0mmol) e dioxano (26 mL) foram misturados em um vaso de 80 ml_ e bemagitados. Irradiação em micro-ondas em CEM (Mattews, NC) Discover (300watt) foi feita a 160°C com um controle de 5 minutos. Os ciclos combinadasforam derramadas sobre a mesma almofada de Celite e enxaguados 3-4vezes com diclorometano. Concentração sob pressão reduzida a 40°C pro-duziu um óleo laranja (8,33 g) que foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 20% de acetato de etila em hexano para produzir 3,05 g (60,6%) de2-(3-etóxi-5-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenilsulfonil)fenil)acetato de metila. 1HRMN (DMSO-de): δ 7,97 (d, J=9 Hz1 2H), 7,76 (d, J=8,5 Hz1 2H), 7,41 (br s,1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,21 (d, J=9 Hz, 2H), 7,11 (br s, 1H), 4,05 (q, J=7 Hz,2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparação de ácido 13-etóxi-5-f4-(4-trifluorometH-fenóxi)benzenos-sulfonill-fenil}acético (P-0029)
Em um frasco de base arredondada de 2L foi misturado 2-(3-etóxi-5-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenilsulfonil)fenil)acetato de metila (29,9 g,60,4 mmols) e tetra-hidrofurano (201 ml). Hidróxido de potássio a 1N (72,4ml, 72,4 mmols) foi adicionado em gotas durante 5 minutos, seguido pelaadição de metanol até que a mistura de reação ficasse homogênea (~75mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, emseguida concentrada sob pressão reduzida até que todos os traços de meta-nol fossem removidos. O sólido marrom-pálido resultante foi dividido entreHCI a 2N (350 mL) e acetato de etila (1,3 L) e bem-extraído. A camada deacetato de etila foi separada e seca (Na2S04). Concentração sob pressãoreduzida produziu uma espuma (26,76 g, 91%) que foi recristalizada a partirde 1:1 de tolueno:hexano. O sólido resultante foi seco durante a noite em umforno a vácuo em temperatura ambiente para produzir 22,5 g (84%) de ácido{3-etóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)benzenossulfonil]-fenil}acético (P-0029).
1H RMN (DMSO-de): δ 12,43 (br s, 1H), 7,97 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,5Hz1 2H), 7,4 (br s, 1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,10 (br s,1H), 4,05 (q, J=7 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H).
> Exemplo 21: Expressão e purificação de PPARs para uso em ensaioscelulares bioquímicosEngenharia genética
Plasmídeos que codificam os domínios de ligação de Iigante(LBDs) de PPARa1 PPARy e PPARÔ foram criados empregando-se métodosde reação em cadeia da polimerase (PCR) (pGal4-PPARa-LBD, pGal4-PPARy-LBD, pGal4-PPARô-LBD). As seqüências de DNA pertinentes e se-qüências de proteína codificadas empregadas no ensaio são mostradas paracada (veja abaixo). DNA complementar clonado de vários tecidos humanosfoi adquirido de Invitrogen, e estes foram empregados como substratos nasreações PCR. Iniciadores de oligonicleotídeo sintéticos de costume específi-cos (Invitrogen, veja abaixo) foram projetados para iniciar o produto de PCRe da mesma forma fornecer os sítios de clivagem de enzima de restriçãoapropriados para ligação com os plasmídeos.
Os plasmídeos empregados para ligação com as inserções decodificação de receptor foram pET28 (Novagen) ou um derivado de pET28,pET-BAM6, para expressão empregando-se E. coli. Em cada destes casos,o receptor LBD foi construído para incluir um rótulo de Histidina para purifi-cação empregando-se cromatografia de afinidade de metal.
Expressão e Purificação de Proteína de PPAR.
Para expressão de proteína, plasmídeos contendo genes de in-teresse foram transformados em cepa de E.coli BL21(DE3)RIL (Invitrogen) eos transformantes selecionados para crescimento em placas de ágar LBcontendo antibióticos apropriados. Colônias simples foram cultivadas duran-te 4h a 37°C em meios de LB de 200ml. Para PPARa e PPARy, toda ex-pressão de proteína foi realizada por fermentação em grande escala empre-gando-se um biorreator de 30L. 400ml de cultura iniciadora foram adiciona-dos à cultura de TB de 30L e permitida crescer a 37°C até que um OD600nmde 2-5 fosse obtido. A cultura foi resfriada a 20°C e IPTG a 0,5 mM adicio-nado, a cultura foi permitida crescer durante um adicional de 18h.
Para expressão de proteína de PPARô, colônias simples foramcrescidas durante 4h a 37°C em meios de LB de 200ml. 16x1 L de meios deTB frescos em frascos de 2,8L foram inoculados com 10ml de cultura inicia-dora e crescidos com agitação constante a 37°C. Logo que as culturas al-cançaram uma absorvência de 1,0 em 600nm, um aditivo para melhorar asolubilidade do PPARô foi adicionado à cultura e 30min depois, IPTG a 0,5mM foi adicionado e as culturas permitidas crescer durante um adicional de12 a 18h às 20°C. As células foram colhidas por centrifugação e as péletescongelados às 80°C até que prontas para lise/purificação.
Para purificação de proteína; todas as operações foram realiza-das a 4°C. Péletes de célula de E.coli congeladas foram ressuspendas emtampão de Iise e Iisadas empregando-se métodos mecânicos padrão. Prote-ínas solúveis foram purificadas por meio de rótulos de poli-Histidina empre-gando-se purificação de afinidade de metal imobilizada (IMAC). Para cadaum dos PPAR's descritos, todos foram purificados empregando-se um pro-cesso de purificação de 3 etapas utilizando-se IMAC, cromatografia de ex-clusão de tamanho e cromatografia de troca iônica. Para PPARa, o rótulo depoli-Histidina foi opcionalmente removido empregando-se Trombina (Οβριο-chem). No caso de PPARô, durante a purificação de proteína o aditivo demelhora de solubilidade estava presente para manter a estabilidade da pro-teína. Durante a etapa final de purificação, os aditivos de melhora de solubi-lidade foram dessalinizados em outro lugar antes da concentração.
Seqüência de Plasmídeo e informação de iniciador de PCR:
PPARa: (SEQ ID NO: de ácido nucleico) (SEQ ID NO: da Proteína)P332. pET28 PPARA E199-Y468-X
taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagcagcggcctggtgccgcgcggcagccat
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHatggaaactgcagatctcaaatctctggccaagagaatctacgaggcctacttgaagaac
METADIiKSLAKRIYEAYLKNttcaacatgaacaaggtcaaagcccgggtcatcctctcaggaaaggccagtaacaatcca
FNMNKV.KARVILSGKASNNPccttttgtcatacatgatatggagacactgtgtatggctgagaagacgctggtggccaag
PFVIHDMETLCMAEKTLVAKctggtggccaatggcatccagaacaaggaggcggaggtccgcatctttcactgctgccagLVANGIQNKEAEVRIFHCCQtgcacgtcagtggagaccgtcacggagctcacggaattcgccaaggccatcccaggcttcctsvetvteltefakaipgfgcaaacttggacctgaacgatcaagtgacattgctaaaatacggagtttatgaggccataAnldlndqvtllkygvyeAittcgccatgctgtcttctgtgatgaacaaagacgggatgctggtagcgtatggaaatgggfamls svmnkdgmlvaygng
tttataactcgtgaattcctaaaaagcctaaggaaaccgttctgtgatatcatggaacccfitreflkslrkpfcdimepaagtttgattttgccatgaagttcaatgcactggaactggatgacagtgatatctcccttkfdfamkfnalelddsdisltttgtggctgctatcatttgctgtggagatcgtcctggccttctaaacgtaggacacattfvaaiiccgdrpgllnvghi
gaaaaaatgcaggagggtattgtacatgtgctcagactccacctgcagagcaaccacccgekmqegivhvlrlhlqsnhpgacgatatctttctcttcccaaaacttcttcaaaaaatggcagacctccggcagctggtgd d i flfpkllqkmadlrqlvacggagcatgcgcagctggtgcagatcatcaagaagacggagtcggatgctgcgctgcactehaqlvqiikktesdaalhccgctactgcaggagatctacagggacatgtactgagtcgacaagcttgcggccgcactc
pllqeiyrdmy-gagcaccaccaccaccaccactgagat
Iniciadores de PCR:
PPARA PPARA-S GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC (SEQID-NO:)
PPARA-A GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA (SEQ ID -NO:)
PPARy: (SEQ ID NO: de Ácido nucleico) (SEQ ID NO: de Proteína)P333. pET28 PPARG E205-Y475-Xtaatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagcagcggcctggtgccgcgcggcagccat
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHatggagtccgctgacctccgggccctggcaaaacatttgtatgactcatacataaagtcc
MESADLRALÁKHLYDSYIKSttcccgctgaccaaagcaaaggcgagggcgatcttgacaggaaagacaacagacaaatca
FPLTKAKARAILTGKTTDKSccattcgttatctatgacatgaattccttaatgatgggagaagataaaatcaagttcaaa
PFVIYDMNSLMMGEDKIKFKcacatcacccccctgcaggagcagagcaaagaggtggccatccgcatctttcagggctgc
HITPLQEQSKEVAIRIFQGCcagtttcgctccgtggaggctgtgcaggagatcacagagtatgccaaaagcattcctggtQFRSVEAVQEITEYAKSIPGtttgtaaatcttgacttgaacgaccaagtaactctcctcaaatatggagtccacgagatc
FVNLDLNDQVTLLKYGVHEIatttacacaatgctggcctccttgatgaataaagatggggttctcatatccgagggccaa
IYTMLASLMNKDGVIiISEGQggcttcatgacaagggagtttctaaagagcctgcgaaagccttttggtgactttatggag
GFMTREFLKSLRKPFGDFMEcccaagtttgagtttgctgtgaagttcaatgcactggaattagatgacagcgacttggcaPKFEFAVKFNALELDDSDLAatatttattgctgtcattattctcagtggagaccgcccaggtttgctgaatgtgaagcccIFIAVIILSGDRPGLLNV KPattgaagacattcaagacaacctgctacaagccctggagctccagctgaagctgaaccac
IED IQDNLLQALELQLKLNHcctgagtcctcacagctgtttgccaagctgctccagaaaatgacagacctcagacagatt
PES SQLFAKLLQKMTDLRQIgtcacggaacatgtgcagctactgcaggtgatcaagaagacggagacagacatgagtcttVTEHVQLLQVIKKTETDMSLcacccgctcctgcaggagatctacaaggacttgtactaggtcgacaagcttgcggccgca
HPLLQEIYKDLY-ctcgagcaccaccaccaccaccactgagat
Iniciadores de PCR:
PPARG PPARG-S GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC (SEQID-NO:)
PPARG-A GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA (SEQ ID -NO:)PPAR δ: (SEQ ID NO: de Ácido nucleico) (SEQ ID -NO: da Proteína)
P1057. pET BAM6 PPARD G165-Y441-X
taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgaaaaaaggtcaccaccatcaccatcacggatcccagtacaacccacaggtggccgacmkkghhhhhhgsqynpqvadctgaaggccttctccaagcacatctacaatgcctacctgaaaaacttcaacatgaccaaalkafskhiynaylknfnmtkaagaaggcccgcagcatcctcaccggcaaagccagccacacggcgccctttgtgatccackkars iltgkashtapfvihgacatcgagacattgtggcaggcagagaaggggctggtgtggaagcagttggtgaatggcdietlwqaekglvwkqlvngctgcctccctacaaggagatcagcgtgcacgtcttctaccgctgccagtgcaccacagtglppykeisvhvfyrcqcttvgagaccgtgcgggagctcactgagttcgccaagagcatccccagcttcagcagcctcttc
etvreltefaks ipsfsslf
ctcaacgaccaggttacccttctcaagtatggcgtgcacgaggccatcttcgccatgctg
lnd qvtllkygvheai faml
gcctctatcgtcaacaaggacgggctgctggtagccaacggcagtggctttgtcacccgtas ivnkdgllvangsgfvtr
gagttcctgcgcagcctccgcaaacccttcagtgatatcattgagcctaagtttgaattteflrslrkpfsdiiepkfefgctgtcaagttcaacgccctggaacttgatgacagtgacctggccctattcattgcggccavkfnalelddsdlalfiaaatcattctgtgtggagaccggccaggcctcatgaacgttccacgggtggaggctatccagi i lcgdrpglmnvprveaiqgacaccatcctgcgtgccctcgaattccacctgcaggccaaccaccctgatgcccagtacdtilralefhlqanhpdaqyctcttccccaagctgctgcagaagatggctgacctgcggcaactggtcaccgagcacgcclfpkllqkmadlrqlvtehacagatgatgcagcggatcaagaagaccgaaaccgagacctcgctgcaccctctgctccagqmmqrikktetetslhpllqgagatctacaaggacatgtactaagtcgaccaccaccaccaccaccactgagatccggcteiykdmy-
ggccctactggccgaaaggaattcgaggccagcagggccaccgctgagcaataactagcataaccccttggggcctctaaacgggtcttgaggggttttttg
Iniciadores de PCR:
PPARD PPARD-G165 GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC (SEQ ID-NO:)PPARD-A GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA (SEQ ID -NO:)Exemplo 22: Avaliação Bio-química
O ensaio "screen" Alfa homogêneo foi empregado no modo deagonista para determinar a interação dependente de Iigante dos PPARs (a,δ, γ) com o peptídeo de Biotina-PGC-1 coativador (biotina-AHX-DGTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT-CONH2 (SEQ ID -NO:), fornecido por Wiet). To-dos os compostos testados foram serialmente diluídos 1:3 em DMSO paraum total de 8 pontos de concentração. Amostras foram preparadas comPPAR-LBD rotulado por his preparado pelo Exemplo 21. Contas aceptorasde Ni-quelato foram adicionadas as quais ligam-se ao PPAR-LBD rotuladopor his e contas doadoras de estreptavidina foram adicionadas as quais li-gam-se à biotina do coativador (Perkin-Elmer #6760619M) tal que a ativida-de de agonista correlaciona-se ao sinal das contas aceptoras e doadoras emproximidade íntima. Cada amostra foi preparada misturando-se 1 μΙ do com-posto e 15 μΙ de mistura de 1,33x de receptor/peptídeo, incubando-se duran-te 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida adicionando-se 4 μΙ decontas 4x em tampão de ensaio. O tampão de ensaio foi HEPES a 50 mM,pH 7,5, KCI a 50 mM, DTT a 1 mM e 0,8% de BSA. Concentrações finaispara cada amostra foram biotina-PGC-1 peptídeo a 25 nM, PPARy a 20 nMou PPAR α ou δ a 10 nM e cada conta em 5 μg/ml, com composto adiciona-do à concentração desejada que resulta em DMSO final de 5%. WY-14643(PPAR a), farglitazar (PPARy) e bezafibrato (PPARÔ) foram analisadoscomo amostras de controle. As amostras foram incubadas durante 1 hora noescuro em temperatura ambiente antes de levar a leitura na leitora Fusionalpha ou Alpha Quest. A concentração de sinal vs. composto foi empregadapara determinar a EC50. Os dados foram expressos em μΜοΙ/L. Os pontosde dados do instrumento Fusion alpha foram transferidos para Assay Explo-rer® (MDL) para gerar uma curva e calcular o ponto de inflexão da curvacomo EC50.
Exemplo 23: Ensaio de cotransfecção
Este ensaio serve para confirmar a atividade bioquímica obser-vada (Exemplo 22) na modulação de molécula(s)-alvo planejadas no nívelcelular. Células 293T (ATCC) foram semeadas em 1-2 χ 106 de células porpoço de uma placa de 6 poços (Corning 3516) em 3 mL de meio de cresci-mento (meio de eagle de Dulbecco, Mediatech, com 10% de FBS). Estasforam incubados em 80-90% confluente e o meio foi removido por aspiração.Estas células foram transfectadas com PPAR LBD e Iuciferase tal que a a-gonista resulta na ativação de luciferase. Medida de atividade de Iuciferasede células transfectadas tratadas com compostos diretamente correlaciona-se com atividade de agonista. Para 100 μΙ de meio de crescimento livre desoro foi adicionado 1 pg de pFR-Luc (número de catálogo de Stratagene219050), 6 μΙ de Metafectene (Biontex, Inc.) e 1 mg de pGal4-PPAR-LBD (a,γ ou δ do Exemplo 21). Isto foi misturado invertendo-se, em seguida, incuba-do durante 15-20 minutos em temperatura ambiente e diluído com 900 μΙ demeio de crescimento livre de soro. Este foi revestido sobre as células 293T eincubado durante 4-5 horas a 37°C em incubadora de CO2. O meio de trans-fecção foi removido aspirando-se e o meio de crescimento foi adicionado eas células incubadas durante 24 horas. As células foram em seguida sus-pensas em 5 ml de médio de crescimento e diluídas com um adicional de 15ml de meio de crescimento. Para cada amostra de teste, 95 μΙ das célulastransfectadas foram transferidas para poço de uma placa de cultura de 96poços. Compostos testados foram diluídos em DMSO em 200x a concentra-ção final desejada. Isto foi diluído 10x com meio de crescimento e 5 μΙ foramadicionados aos 95 μΙ de células transfectadas. A placa foi incubada durante24 horas a 37°C em incubadora de CO2. Mistura de reação de luciferase foipreparada misturando-se 1 ml de tampão de lise, 1 ml de substrato em tam-pão de Iise e 3 ml de tampão de reação (Kit de ensaio de Roche DiagnosticsLuciferase #1814036). Para cada poço de amostra, o meio de crescimentofoi substituído com 50 ml de mistura de reação e a placa agitada durante 15-20 minutos e a luminescência foi medida em uma leitora de placa Victor2 V(Perkin Elmer). A concentração de sinal vs. composto foi empregada paradeterminar a EC50·
Compostos tendo EC5O menor que ou igual a 1 μΜ no ensaiobioquímico do Exemplo 22 ou neste ensaio baseado em célula para pelomenos um dentre PPARa, PPARy e PPARô são mostrados na Tabela 14.Tabela 14. Compostos da invenção tendo EC50 menor que ou igual a 1 μΜem pelo menos um dos ensaios de atividade de PPARa, PPARy ou PPARô.
<table>table see original document page 208</column></row><table>
Todas as patentes e outras referências citadas na especificaçãosão indicativas do nível de experiência daqueles versados na técnica ao quala invenção pertence e estão incorporadas por referência em sua totalidades,incluindo quaisquer tabelas e figuras, à mesma extensão como se cada refe-rência tivesse sido incorporada por reference em sua totalidade individual-mente.
Alguém versado na técnica apreciaria facilmente que a presenteinvenção está bem adaptada para obter as finalidades e vantagens mencio-nadas, bem como aqueles inerentes a essas. Os métodos, variâncias ecomposições descritas aqui como presentemente representativos de modali-dades preferidas são exemplares e não são planejados como limitações noescopo da invenção. Mudanças nisso e outros usos ocorrerão por aquelesversados na técnica, os quais estão abrangidos dentro do espírito da inven-ção e definidos pelo escopo das reivindicações.
Ficará facilmente evidente para alguém versado na técnica quesubstituições variadas e modificações podem ser feitas à invenção descritaaqui sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, varia-ções podem ser feitas para fornecer compostos adicionais de Fórmula I e/ouvários métodos de administração podem ser empregados. Desse modo, taismodalidades adicionais estão dentro do escopo da presente invenção e dasreivindicações seguintes.
A invenção ilustrativamente descrita aqui adequadamente podeser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação oulimitações que não estão especificamente descritos aqui. Desse modo, porexemplo, em cada exemplo aqui qualquer um dos termos "compreendendo","consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser substituídoscom qualquer um dos outros dois termos. Os termos e expressões que fo-ram empregados aqui são usados como termos de descrição e não de limi-tação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões deexcluir quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ouporções destes, porém, é reconhecido que várias modificações são possí-veis dentro do escopo da invenção reivindicada. Desse modo, deve ser en-tendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente descri-ta por modalidades preferidas e características opcionais, modificação e va-riação dos conceitos aqui descritos podem ser recorridas por aqueles versa-dos na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas estardentro do escopo desta invenção como definido pelas reivindicações anexas.
Além disso, onde características ou aspectos da invenção sãodescritos em termos de grupos de Markush ou outro grupamento de alterna-tivas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção é da mes-ma forma desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ousubgrupo de membros do grupo de Markush ou outro grupo.
Da mesma forma, a menos que indicado ao contrário, onde vá-rios valores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adi-cionais são descritas tirando-se quaisquer 2 valores diferentes como metasde uma faixa. Tais faixas estão da mesma forma dentro do escopo da inven-ção descrita.
Desse modo, modalidades adicionais estão dentro do escopo dainvenção e dentro das seguintes reivindicações.Seqüências de PPARNo. de Acesso de PPARA NM_005036 (SEQ ID NO:)
gcgccgcctc cttcggcgtt cgccccacgg accggcaggc ggcggaccgc ggcccaggctgaagctcagg gccctgtctg ctctgtggac tcaacagttt gtggcaagac aagctcagaactgagaagct gtcaccacag ttctggaggc tgggaagttc aagatcaaag tgccagcagattcagtgtca tgtgaggacg tgcttcctgc ttcatagata agagtagctt ggagctcggcggcacaacca gcaccatctg gtcgcgatgg tggacacgga aagcccactc tgccccctctccccactcga ggccggcgat ctagagagcc cgttatctga agagttcctg caagaaatgggaaacatcca agagatttcg caatccatcg gcgaggatag ttctggaagc tttggctttacggaatacca gtatttagga agctgtcctg gctcagatgg ctcggtcatc acggacacgctttcaccagc ttcgagcccc tcctcggtga cttatcctgt ggtccccggc agcgtggacgagtctcccag tggagcattg aacatcgaat gtagaatctg cggggacaag gcctcaggctatcattacgg agtccacgcg tgtgaaggct gcaagggctt ctttcggcga acgattcgactcaagctggt gtatgacaag tgcgaccgca gctgcaagat ccagaaaaag aacagaaacaaatgccagta ttgtcgattt cacaagtgcc tttctgtcgg gatgtcacac aacgcgattcgttttggacg aatgccaaga tctgagaaag caaaactgaa agcagaaatt cttacctgtgaacatgacat agaagattct gaaactgcag atctcaaatc tctggccaag agaatctacgaggcctactt gaagaacttc aacatgaaca aggtcaaagc ccgggtcatc ctctcaggaaaggccagtaa caatccacct tttgtcatac atgatatgga gacactgtgt atggctgagaagacgctggt ggccaagctg gtggccaatg gcatccagaa caaggaggcg gaggtccgcatctttcactg ctgccagtgc acgtcagtgg agaccgtcac ggagctcacg gaattcgccaaggccatccc aggcttcgca aacttggacc tgaacgatca agtgacattg ctaaaatacggagtttatga ggccatattc gccatgctgt cttctgtgat gaacaaagac gggatgctggtagcgtatgg aaatgggttt ataactcgtg aattcctaaa aagcctaagg aaaccgttctgtgatatcat ggaacccaag tttgattttg ccatgaagtt caatgcactg gaactggatgacagtgatat ctcccttttt gtggctgcta tcatttgctg tggagatcgt cctggccttctaaacgtagg acacattgaa aaaatgcagg agggtattgt acatgtgctc agactccacctgcagagcaa ccacccggac gatatctttc tcttcccaaa acttcttcaa aaaatggcagacctccggca gctggtgacg gagcatgcgc agctggtgca gatcatcaag aagacggagtcggatgctgc gctgcacccg ctactgcagg agatctacag ggacatgtac tgagttccttcagatcagcc acaccttttc caggagttct gaagctgaca gcactacaaa ggagacgggggagcagcacg attttgcaca aatatccacc actttaacct tagagcttgg acagtctgagctgtaggtaa ccggcatatt attccatatc tttgttttaa ccagtacttc taagagcatagaactcaaat gctgggggta ggtggctaat ctcaggactg ggaagattac ggcgaattatgctcaatggt ctgattttaa ctcacccgat gttaatcaat gcacattgct ttagatcacattcgtgattt accatttaat taactggtaa cctcaaaatt cgtggcctgt cttcccattcaccccgcttt tgactattgt gctcctttat aattctgaaa actaatcagc actttttaacaatgtttata atcctataag tctagatgta tccaaaggtg aagtatgtaa aaagcagcaaaatatttatt tcaaagactt cacttctgtt tcctgaatct aaagaaagac aacatgctgctttttaatca taggatggag aattttaaag aactgtttgg gccaggcaca gtcgctcatacttgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gcgggtggat cacaaggtca gcagatcgagaccatcctgg ccaacatggt gaaaccctgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagccgggtgtggtggcac atgcctgtaa tcccagctac tcgggaagct gaggcaggag aattgcttgaaccagggagt tggaggttgc agtgagctaa gactgcacca ctgcactcca gcctggtgacagaacgagac tctgtcttaa aaacaaacaa acaaaaaaaa aatctgttag ataagctatcaaaatgcagc tgttgttttg tttttggctc actgttttcg tggttgtaac taatatgtggaaaggcccat ttccaggttt gcgtagaaga gcccagaaaa cagagtctca agacccccgctctggactgt cataagctag cacccgtggt aagcgggacg agacaagctc ccgaagcccgccagcttcct gctccactca gctccgtcca gtcaacctga acccacccag tccagctgtctgtgggaatg gtggtgttct tagggacaga ctgacacctt acttgtcagt gttcctccgggccccatttg gcagctcccg tatcttttgt tatgttgctt ttaaagatat gatgttttattgttttaact cttggtgaca gtagatgctc tctggagcgc agacgaggca catgtgtcttcatagcctgg gctgggtggg agccagtcac cctgcggatc gagagagggg gtagagtcttcttcaaatgg cagttttact tcaaatggca gatttcacaa gagttggtta ttttttacaatggtttaggt tgttaagtct cctttgtatg taaggtagtt ttttcaacat ctaaaatttttgttttagcc ttcaaaacca acttaccaac ctcagtccag ctgggaaggc agcgttgattatggtagttt gtcaagaata tatggacctg gaaacacttt ctctctctgt ccacctggtagataaattgt cctgttgaga atttttagat ctggactgga actgccagga ccaccgcctccagggagtcg ctgggcacct ggaggfcatcg tcgatgcctc tcccccatct ttagaaaatttggctcttct gaggtcatta ttattttaag aatgattagg attgataagg gtcccatgaccagcattatg aaaatgcgag agtgggaagg acacagtgtg agacttccac tagaaaaaagtgaaagttag ggttaggaca tcctttttta aaaattacaa atttagtccg ttttggtttttgtaatcagg ctaggcacag tggctcacac atggaatccc agcactttgg gaggccgaggtgggaggatc acttgagccc aggagttcga gaccagccta ggcaacatag caagaccctgtctgtacaca aaatttaaaa attagttcat cggggtggca cacatcagta gtcccagctactctgcaggc tgaggtggga ggattgcttg aacccaggag gtcgaggctg cagtgagctgtgatctcacc actgcattcc agcctgggtg acagagttag attccaccct ctcccaccccggcaaaaaaa aaaaaaaaag atgcaatcaa aggggctgtt ggccagcaat ggcagcagcagcggcgggca gtctgcccaa gtgtcttagg aaccaaaagc aaataaaagt gtttccatatatgccaccag ccaagtggcc atcctaattc agaaagaagc tagcctttga gtgtctgtcatSStgcatcc gtttcagtat tatttcctaa aatgagaagc ccctgtgtca acaagatccaggsgctggag cccaatgcca agcctgtgtt gtccccagcg accctgcagc tgctcgctctgatgtaccct gtgccattca aggagatgtg gtccaggaaa gtgagcctca tggttttcagagaagtcatt gttctgttta cattttcata aaacctgttt aaaatagctc cccgtctcaggctttcagca gtaacagtga gctgactggc aagttcgatg ttagctcccg ggacactcagcagcgatggt gagcattttg gtttccttaa ggcccagcaa gacttccagg gacatctctggtgaagccag aatggagaca cccgtgacet caggctgaaa gtcactcgac attggtctcttgtgttgata gggaaggaaa tcaggcattc ctatttcttt aaataacaaa accactaattgccactcaat gctggaatat tttgggtcac ctaatcatag atttctcagg gcatcaatactcaaatatag gctgattatg ccccagttca aatgggaact attaacagag tgcatttcttgcttgctggg tttcaacaga catcagccaa aagaacaaaa gagatgtcag gacagattccaggagtgtcg gagcacatgt gtggcacccg ctccctctgg cagcgaatgt aggaagtcgccaaatttacc cactcttcaa caagtcattg tttaaacacg gtttttcatt ttctcaacttttaatagcaa aaagtgccaa agtcctcaga gacctaacag ccttggtcta ccgtgctgaccagggtgaag gcacggcgag ggactcctcc cagacgtgcc tcttgtgtgc cagctggctgtggctcggga gcagacgcag gcctctccat tgtccagggg agcctggcgg cgcatccctcctctcccacc tcctggcact tccagctggg tgtcccacat gttggattcc gtccccaccacacttccaga gaccggagaa ctgtgcaggg cctaaggceg tttggatgaa ttgtcaaaacaagatgcttc cagttacagc ggcaggagcg ggactgggag cacgggctga cggctgctggtgcctttctt cccacctcgc ttgcctgttt ccgcttgacc cttcctccag ctccgatgagaagagtataa agcatcttcc taacgggtgt gtttgctata cgaacataat ggacgtgaagtSSggcagaa acccagaact cagcattcaa ggatgcccag gagagctgtc cctgttttaaagagctgtgt tttgttttgt ttcgcattta gagagcagac aaggcaccct tctgctgcgctgatacgttt cttacactgg gccattttag acccccaggg aaacagcctt cctggagcgttgtctggagg ttccagggac agggcagcct cccagagccg agcaagagct caaggtacaaatgagagatt tgctataccg tgagaagtca acaacttagc caccacttcc ccgcaatggaccatgtaaca aatacctcag caggccctgc aaaaggccat gctagagctg aggcgcacagcctgtggcct ctgtagttag ggcaggtggg atggagactc cttgagtgca cacacctgagcctgcccaca cacaggggag cagcatctcg tatgacgtct ggaaggaact tcggttgtgtaaagggagcc ttgaagatac gtgcaaaagg tgctacceca atttggtgaa actgacattgggcacgtctt gggcttagga gaagcggccg atggtcccgg cctgcagtga caaacccccctccccgcacc gcccccagca ccccctctcc tcttcacctc ttcctgctgg ccacgaggaagccacttcct cagagagacc ctaccagatg cggatggaaa cagatgcacc aaagcaagccctgatgaaac cgcgacttcc taaggtctgt ctcctctgaa cttgcacctg ggcctctctgtgtttggttc caagcacttc ccacctcaaa ctcccatttt caaaccactg tatctctgcgcacatctgct acttaccagc cgcatacatg atggagggtt ttttggtcct gatccagtggccacacctgt ctttgaaatg tctcactgaa ctccagtttt aaaatagatt cattgcttcaacacagcaag cccaatgcac ccagctaaga ctggcttgac cgacagcctg gcctttggtggggggcttcc tggggcctgg ggaaagctgg ccaccttcaa cagctggtac ctcttcaacagtgtggcctt tcaaaatgca gatgccacca ggagaacatg cccacagctc accacctatggatgccatgg ctctgggcag ctttcaaagc aggttcctgt ggtctcctca gctgtttgagggggtaacag caaatcagcc tccattttaa aatgaaaaca ccagcctcca gatgtagggcctgctgggtg ttgctagccg ctggtccccacctccctgtt gtttctagac tcttgcacctctgcagcctt gtcctcagct cccatotcctatggttggcc tgatgcaggg atcccgagggaaaagtagta tagattcagg agaggcaagaaagactgatg ccaccacctg aaggctcatgtccacaggag gtttgtctca acacttcccaggaagtatct gctcttctca tgttaaaagtgacttgttta gctgcactgg aatttcttacctgtgtgcac ctccctaatg gcagcgatgacgtcacagtc tggaagtgaa atgtccacaaacccagttgt gctgcagctt tacagagcaatgcctcgact gtgctgaggg caacaaaggcaaatcatccc gtgaccttcc tgcttccgagcctgagaggc cttctgccta gaaagatctatttgctggga tttagatatt ttcaggcaccgaccccatag actagggtaa gaataaaggcgatccatata tttctctgga aaccacagtgtaaaaagaaa aagataatga gcttcatgctctatttctgt gaaatgcagc aggttcttaatatcacaaaa agccatgtgt gtggccttatggctgctgcc tgctccacct tttgccagctggaatggggc cctcaactga ccatttgcttataatcagtt acttttctcc ccccagagaaatgtggttca gctgaaacac atacaactgcagaccaacag accagatggt gtccatgttcacctcaaata cttgagtggt ctcatggctgaaaagagaga aaaaataatt gatttttacaggggtcagct tttattttat tttattttttaggagggagt ctacctgcca cctcttctctcaaaatccat tcatttaatg aattgataaacccagtccac gcagcctggc tcctaggaaacagccctggg acacagtcgg gcaccttccctcagagaggg tcagccttca ggccccggagaatcactcac ttttggcaac ttcactttttacctcacaaa agatgaagac catgtagtacaaatatcact tttttctaca ttgtgtggtaatactgtgat ttgacttttt gaaaaatatcactcatttaa taagaaacat ttggattctttaaaagcctg gctcttgacc ctattggaaaatacactgcg tacacgtgtg cgtgcacacacatttctcct gagccatgca gaatttacttctgtatatgc acagagcaca agagaggctagactccgtat tagaggccac cgatttcatattcttgttta gtaaatagct gtctgctcttaagaacgctg gcaattggaa atgtcctgatcatcctccag gtggcccaac ccaaagcagaccataccttg tttccaataa cttggcaaaaggattcataa tgccattagg ctaaaaccctgaatgaggca gatcccagag caaggactgggagtgcctta tactctcagt attttggggccagttccaaa gtaggaactg ccacacaggctctcctggtg gggggagcgg gcatccaggacgaaagtaat ttttctagtc acatgaactgaaaataacct taattttaaa aaaaaatcttctgaccacat gtattgattt atatcctgaatactgtaaga ctgatgaatg tacagagttattaaaaaata aactattttt taaaatttt
ggcacggtgc actttctcca cctcctgcagggtgagtgca aggataggtg acccaggggcggactgccag cctcaccctc tgcagttagcattacttttt agaccttctt tcacattcagaaattatgct gtccatagaa gtcacccatgattgttaaaa atgtccacgg gaacctctcgtttttacggc attggcattg ccaagcatggggcccagctt ttcttaactc agtccaagctcaaccaaata tttgcatcga gcaaagggggtggctgctgt cattcaagcc catcttcagaacatctgtgg cagaaaaggc tatacggaccggaagggttg tggcaaataa atgattaacccatctcacca aaggattatt cgatgccatttccatggcct ttgcccaggg catgtactcctgactgggtt ccaaagttga ggcctaggttattttgacag cattcaggaa aacggttattaataaatttg gtctgactca gaatataggatacactaaaa tgtgaaattg aaggttttgtttgtttaatt acataatgat ttccattacgacgttatttc agtggcatgg gctggaagctcagaacagaa agagacaggc tggtgcccaactggacatct gaggacgtcc cggcagatctctcagaattt cagtttgaga catgagaggtacccttttgt gaggggagag gagctatggtatccttttgg agtcctttgc caacaaaaacaatatcatgt cttgatggac gcagctgatgttagatggat tatttgaaaa aaaaaaaaaatcagagatag caaactaaga cctggggaggttaagtttgc tagttgggtc aaatgtgaggtgcccctctt ctgcccacac atccagcatcgtgccgtgca aactggtgca caaacaggccagtggtgacc gggcgtgggg gggcatgccgcggaccccca ggccttggct gtgcctcaagacgagtgact ggccgatcat ttcacaataattaaggcaca gtcagttcct tttctcatgttctttttggt aaagttacag tgttcatgttaaaagaacta cgttaatagc tatatcttaactaatacaaa tattttacta acttacaatcttgaaatcag tgttaattga ctcatattctcacaaaggaa gctgaaatca aacatctaaacacacacaca cacacacaca cacagctctttcaatgtgga aatctgttcc ctttaccacatctctagtca cttccaccag cgaggccttacaacagtgtt tcgctaaaga cccttcactacagggaactg ttacctatgg gttattaccaggaaattctt tgcacgtgcc ggttctetggaagcagaaac cacagacccc gtgagtctcccttcttggtg catattggtt acaccctctgaagagagagg gttgacagaa acacacgcgagcccagactc tccacatgtg ctctactagtttacagcttc ttatttgtgc taaaaaggtgcccagcatcc tctctccaac ttcatacctccctccggaat caaggatgtg cagagaagagattggttcca ggcaattaga aaatggctatgggtcttcgt tttcctatta ggagactgaatatatgggaa cttctgtgtt tgggatgtccatttcagggt acagttttgc cttaatggttNo. de Acesso de PPARA NP_005027 (SEQ ID NO:)
MVDTESPLCP LSPLEAGDLE SPLSEEFLQE MGNIQEISQS IGEDSSGSFG FTEYQYLGSCPGSDGSVITD TLSPASSPSS VTYPWPGSV DESPSGAIiNI ECRICGDKAS GYHYGVHACEGCKGFFRRTI RLKLVYDKCD RSCKIQKKNR NKCQYCRFHK CLSVGMSHNA IRFGKMPRSEKAKLKAEILT CEHDIEDSET ADLKSLAKRI YEAYLKNFNM NKVKARVILS GKASNNPPFVIHDMETLCMA EKTLVAKL VA NGIQNKEAEV RIFHCCQCTS VETVTELTEF AKAIPGFANLDLNDQVTLLK YGVYEAIFAM LSSVMNKDGM LVAYGNGFIT REFLKSLRKP FCDIMEPKFDF AMKFNALEL DDSDISLFVA AIICCGDRPG LLNVGHIEKM QEGIVHVLRL HLQSNHPDDIflfpkllqkm adlrqlvteh aqlvqiifckt esdaalhpll qeiyrdmy
No. de Acesso de PPARG NM_015869 (SEQ ID -NO:)
actgatgtct tgactcatgg gtgtattcac aaattctgtt acttcaagtc tttttcttttaacggattga tcttttgcta gatagagaca aaatatcagt gtgaattaca gcaaacccctattccatgct gttatgggtg aaactctggg agattctcct attgacccag aaagcgattccttcactgat acactgtctg caaacatatc acaagaaatg accatggttg acacagagatgccattctgg cccaccaact ttgggatcag ctccgtggat ctctccgtaa tggaagaccactcccactcc tttgatatca agcccttcac tactgttgac ttctccagca tttctactccacattacgaa gacattccat tcacaagaac agatccagtg gttgcagatt acaagtatgacctgaaactt caagagtacc aaagtgcaat caaagtggag cctgcatctc caccttattattctgagaag actcagctct acaataagcc tcatgaagag ccttccaact ccctcatggcaattgaatgt cgtgtctgtg gagataaagc ttctggattt cactatggag ttcatgcttgtgaaggatgc aagggtttct tccggagaac aatcagattg aagcttatct atgacagatgtgatcttaac tgtcggatcc acaaaaaaag tagaaataaa tgtcagtact gtcggtttcagaaatgcctt gcagtgggga tgtctcataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggccgagaaggag aagctgttgg cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtccgctgacctc cgggccctgg caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgctgaccaaagca aaggcgaggg cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgttatctatgac atgaattcct taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcacccccctgcag gagcagagca aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcgctccgtggag gctgtgcagg agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaatcttgacttg aacgaccaag taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacacaatgctggcc tccttgatga ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcatgacaagggag tttctaaaga gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtttgagtttgct gtgaagttca atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttattgctgtcatt attctcagtg gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaagacattcaagac aacctgctac aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtcctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacggaacacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgctcctgcaggag atctacaagg acttgtacta gcagagagtc ctgagccact gccaacatttcccttcttcc agttgcacta ttctgaggga aaatctgaca cctaagaaat ttactgtgaaaaagcatttt aaaaagaaaa ggttttagaa tatgatctat tttatgcata ttgtttataaagacacattt acaatttact tttaatatta aaaattacca tattatgaaa aaaaaaaaaaaaa
No. de Acesso de PPARG NP_056953 (SEQ ID -NO:)
MGETLGDSPI DPESDSFTDT LSANISQEMT MVDTEMPFWP TNFGISSVDL SVMEDHSHSFDIKPFTTVDF SSISTPHYED IPFTRTDPW ADYKYDLKLQ EYQSAIKVEP ASPPYYSEKTQLYNKPHEEP SNSLMAIECR VCGDKASGFH YGVHACEGCK GFFRRTIRLK LIYDRCDLNCRIHKKSRNKC QYCRFQKCLA VGMSHNAIRF GRMPQAEKEK LLAEISSDID QLNPESADLR
AIiAKHLYDSY IKSFPLTKAK ARAILTGKTT DKSPFVIYDM NSLMMGEDKI KFKHITPLQEQSKEV AIRIF QGCQFRSVEA VQEITEYAKS IPGFVNLDLN DQVTLLKYGV HEIIYTMLASLMNKDGVLIS EGQGFMTREF LKSLRKPFGD FMEPKFEFAV KFNALELDDS DLAIFIAVIILSGDRPGLLN VKPIEDIQDN LLQALELQLK LNHPESSQLF AKLLQKMTDL RQIVTEHVQLLQVIKKTETD MSLHPLLQBI YKDLYNo. de Acesso de PPARD NM_006238 (SEQ ID -NO:)
gcggagcgtg tgacgctgcg gccgccgcgg acctggggat taatgggaaa agttttggcaggagcgggag aattctgcgg agcctgcggg acggcggcgg tggcgccgta ggcagccgggacagtgttgt acagtgtttt gggcatgcac gtgatactca cacagtggct tctgctcaccaacagatgaa gacagatgca ccaacgaggc tgatgggaac caccctgtag aggtccatctgcgttcagac ccagacgatg ccagagctat gactgggcct gcaggtgtgg cgccgaggggagatcagcca tggagcagcc acaggaggaa gcccctgagg tccgggaaga ggaggagaaagaggaagtgg cagaggcaga aggagcccca gagctcaatg ggggaccaca gcatgcacttccttccagca gctacacaga cctctcccgg agctcctcgc caccctcact gctggaccaactgcagatgg gctgtgacgg ggcctcatgc ggcagcctca acatggagtg ccgggtgtgcggggacaagg catcgggctt ccactacggt gttcatgcat gtgaggggtg caagggcttcttccgtcgta cgatccgcat gaagctggag tacgagaagt gtgagcgcag ctgcaagattcagaagaaga accgcaacaa gtgccagtac tgccgcttcc agaagtgoct ggcactgggcatgtcacaca acgctatccg ttttggtcgg atgccggagg ctgagaagag gaagctggtggcagggctga ctgcaaacga ggggagccag tacaacccac aggtggccga cctgaaggccttctccaagc acatctacaa tgcctacctg aaaaacttca acatgaccaa aaagaaggcccgcagcatcc tcaccggcaa agccagccac acggcgccct ttgtgatcca cgacatcgagacattgtggc aggcagagaa ggggctggtg tggaagcagt tggtgaatgg cctgcctccctacaaggaga tcagcgtgca cgtcttctac cgctgccagt gcaccacagt ggagaccgtgcgggagctca ctgagttcgc caagagcatc cccagcttca gcagcctctt cctcaacgaccaggttaccc ttctcaagta tggcgtgcac gaggccatct tcgccatgct ggcctctatcgtcaacaagg acgggctgct ggtagccaac ggcagtggct ttgtcacccg tgagttcctgcgcagcctcc gcaaaccctt cagtgatatc attgagccta agtttgaatt tgctgtcaagttcaacgccc tggaacttga tgacagtgac ctggccctat tcattgcggc catcattctgtgtggagacc ggccaggcct catgaacgtt ccacgggtgg aggctatcca ggacaccatcctgcgtgccc tcgaattcca cctgcaggcc aaccaccctg atgcccagta cctcttccccaagctgctgc agaagatggc tgacctgcgg caactggtca ccgagcacgc ccagatgatgcagcggatca agaagaccga aaccgagacc tcgctgcacc ctctgctcca ggagatctacaaggacatgt actaacggcg gcacccaggc ctccctgcag actccaatgg ggccagcactggaggggccc acccacatga cttttccatt gaccagccct tgagcacccg gcctggagcagcagagtccc acgatcgccc tcagacacat gacacccacg gcctctggct ccctgtgccctctctcccgc ttcctccagc cagetctctt cctgtctttg ttgtctccct ctttctcagttcctctttct tttctaattc ctgttgctct gtttcttcct ttctgtaggt ttctctcttcccttctccct tgccctccct ttctctctcc accccccacg tctgtcctcc tttcttattctgtgagatgt tttgtattat ttcaccagca gcatagaaca ggacctctgc ttttgcacaccttttcccca ggagcagaag agagtggggc ctgccctctg ccccatcatt gcacctgcaggcttaggtcc tcacttctgt ctcctgtctt cagagcaaaa gacttgagcc atccaaagaaacactaagct ctctgggcct gggttccagg gaaggctaag catggcctgg actgactgcagccccctata gtcatggggt ccctgctgca aaggacagtg ggcaggaggc cccaggctgagagccagatg cctccccaag actgtcattg cccctccgat gctgaggcca cccactgacccaactgatcc tgctccagca gcacacctca gccccactga cacccagtgt ccttccatcttcacactggt ttgccaggcc aatgttgctg atggccccct gcactggccg ctggacggcactctcccagc ttggaagtag gcagggttcc ctccaggtgg gcccccacct cactgaagaggagcaagtct caagagaagg aggggggatt ggtggttgga ggaagcagca cacccaattctgcccctagg actcggggtc tgagtcctgg ggtcaggcca gggagagctc ggggcaggccttccgccagc actcccactg cccccctgcc cagtagcagc cgcccacatt gtgtcagcatccagggccag ggcctggcct cacatccccc tgctcctttc tctagctggc tccacgggagttcaggcccc actccccctg aagctgcccc tccagcacac acacataagc actgaaatcactttacctgc aggctccatg cacctccctt ccctccctga ggcaggtgag aacccagagagaggggcctg caggtgagca ggcagggctg ggccaggtct ccggggaggc aggggtcctgcaggtcctgg tgggtcagcc cagcacctgc tcccagtggg agcttcccgg gataaactgagcctgttcat tctgatgtcc atttgtccca atagctctac tgccctcccc ttcccctttactcagcccag ctggccacct agaagtctcc ctgcacagcc tctagtgtcc ggggaccttgtgggaccagt cccacaccgc tggtccctgc cctcccctgc tcccaggttg aggtgcgctcacctcagagc agggccaaag cacagctggg catgccatgt ctgagcggcg cagagccctccaggcctgca ggggcaaggg gctggctgga gtctcagagc acagaggtag gagaactggggttcaagccc aggcttcctg ggtcctgcct ggtcctccct cccaaggagc cattctgtgtgtgactctgg gtggaagtgc ccagcccctg cccctacggg cgctgcagcc tcccttccatgccccaggat cactctctgc tggcaggatt cttcccgctc cccacctacc cagctgatgggggttggggt gcttcctttc aggccaaggc tatgaaggga cagctgctgg gacccacctccccctccccg gccacatgcc gcgtccctgc cccgacccgg gtctggtgct gaggatacagctcttctcag tgtctgaaca atctccaaaa ttgaaatgta tatttttgct aggagccccagcttcctgtg tttttaatat aaatagtgta cacagactga cgaaacttta aataaatgggaattaaatat ttaa
No. de Acesso de PPARD NP_006229 (SEQ ID NO:)
MEQPQEEAPE VREEEEKEEV AEAEGAPELN GGPQHALPSS SYTDLSRSSS PPSLLDQLQMGCDGASCGSL NMECRVCGDK ASGFHYGVHA CEGCKGFFRR TIRMKLiEYEK CERSCKIQKKNRNKCQYCRF QKCLALGMSH NAIRFGRMPE AEKRKLVAGL TANEGSQYNP QVADLKAPSKHIYNAYLKNF NMTKKKARSI LTGKASHTAP FVIHDIETLW QAEKGLVWKQ LVNGLPPYKEISVHVFYRCQ CTTVETVREL TEFAKSIPSF SSLFIiNDQVT LLKYGVHEAI FAMLASIVNKDGIiIiVANGSG FVTREFLRSL RKPFSDIIEP KFEFAVKFNA LELDDSDLAL FIAAIILCGDRPGLMNVPRV EAIQDTILRA LEFHLQANHP DAQYLFPKLL QKMADIiRQLV TEHAQMMQRIKKTETETSLH PLLQEIYKDM Y

Claims (80)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 217</formula>todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:X é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR161-C(O)NR17R18 e um isóstero de ácido carboxílico;W é selecionado a partir do grupo que consiste em uma liga-ção covalente, -NR51(CR4R5)V2, -O-(CR4R5)1^, -S-(CR4R5)1-Z, -(CR4R5)1-S-e -CR6=CR7;R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, al-quimia inferior, -SR9 e -OR9, em que alquila inferior, alquenila inferior e al-quimia inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs-tituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quecicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consis-te em halogênio, -OH, -NH2l alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferi-or, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -[(CR4R5)m-(Y)p]rR10 e -[(CR4R5)m-(Y)pIr-Ar1-M-Ar2;L é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2-, -S(O)2NR52-,-NR52C(Z)NR52- e -NR52S(O)2NR52-;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-,-NR54C(Z)NR54- e -NR54S(O)2NR54-;An é selecionado a partir do grupo que consiste em arileno op-cionalmente substituído e heteroarileno opcionalmente substituído;M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligaçãocovalente, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- e -S(O)n-;Ar2 é selecionado a partir do grupo consistindo em arila opcio-nalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída ;R4 e R5 em cada ocorrência são independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, emque alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, heteroarila monocíclica de 5 -7 membros, cicloalquila monocíclica de- 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisqueroutros dentre R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouquaisquer dois dentre R4 e R5 nos mesmos ou diferentes carbo-nos combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membrosou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisquer outros dentreR4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consisteem hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que a ciclo-alquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor;R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum dentre R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consisteem fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclicade 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e o outrodentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouR6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a par-tir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, contanto, entre-tanto, que quando R9 for C3-6 alquenila, nenhum carbono de alceno desteseja ligado ao O de -OR9 ou ao S de -SR9, C3^ alquinila, contanto, entretan-to, que quando R9 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste sejaligado ao O de -OR9 ou ao S de -SR9, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquilainferior substituída por flúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituídapor flúor, alquinila inferior, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferi-or, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior subs-tituído por flúor e em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3^ alquinila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferi-or substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor,cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto que, entretanto,qualquer substituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3.6 alquinilaligado ao O de -OR9 ou ao S de -SR9 seja selecionada a partir do grupo queconsiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quesubstituintes de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila de alquila,C3_6 alquenila e C3-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um oumaissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alquenila infe-rior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferior, alquinila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R51 e R52 em cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila,heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em que alquilainferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, al-cóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituí-do por flúor, entretanto, contanto que qualquer substituição no carbono dealquila ligado ao N de -NR51- ou -NR52- seja flúor e em que fenila, heteroarilamonocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, alquila inferior, alquilainferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú-or, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R53 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 alquenila,contanto, entretanto, que quando R53 for C3-6 alquenila, nenhum carbonode alceno deste seja ligado ao N de -NR53-, C3.6 alquinila, contanto, entre-tanto, que quando R53 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino desteseja ligado ao N de -NR531 cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroari-la, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 e -C(Z)OR15, em quealquila inferior, C3.6 alquenila e C3-6 alquinila, são opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arilae heteroarila, entretanto, contanto que qualquer substituição no carbono dealquila, C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila ligado ao N de qualquer -NR53 sejaselecionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloal-quila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2,-CN1 -OR211 -SR211-S(O)R21, -S(O)2R211-C(Z)R211-C(Z)OR211 -NR22R231-C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211-NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior ealquinila inferior, em que os substituintes opcionais de alquila inferior, al-quenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila são também opcionalmente substituídos com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR211-SR21 e-NR22R23;R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3-e alquenila,contanto, entretanto, que quando R54 for C3.6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado ao N de qualquer -NR54-, C3.6 alquinila, contanto,entretanto, que quando R54 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcino des-te seja ligado ao N de qualquer -NR54-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3^ alquinila, são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR211 -SR211 -NR22R23, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquer substituiçãono carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3^ alquinila ligado ao N de qual-quer -NR54- seja selecionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, he-terocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2l -CN1 -OR21, -SR211 -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R231-C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211-NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior ealquinila inferior, em que os substituintes opcionais de alquila inferior, alque-nila inferior e alquinila inferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila são também opcionalmente substituídos com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e-NR22R23;R11 e R12 em cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3-6 al-quenila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ou R12 for C3-6 alquenila, ne-nhum carbono de alceno deste seja ligado ao N de qualquer -C(Z)NR11R12ou -S(0)2NR11R12, C3-6 alquinila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ouR12 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado ao N dequalquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3_6 alquenila e C3-6 alquinila, sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquersubstituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligado aoN de qualquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12 seja selecionada a partir dogrupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21,-S(O)2R211 -C(Z)R21, -C(Z)OR211 -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23,-C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23,-NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23; ouR11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, al-quila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino,dialquilamino e cicloalquilamino;R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, contanto, en-tretanto, que quando R13 for C3^ alquenila, nenhum carbono de alceno desteseja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou -S(O)2 de -S(O)2R13, C3-6 alquinila, contan-to, entretanto, que quando R13 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcinodeste seja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou -S(O)2 de -S(O)2R13, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila eC3-6 alquinila, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23,cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN, -OR211 -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R211 -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23,-C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211-NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior ealquinila inferior, em que a alquila inferior, alquenila inferior e alquinila in-ferior, substituintes opcionais de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila são também opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21,-SR21 e -NR22R23;R15 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R15 for C3-6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado a O de -OR151 C3.6 alquinila, contanto, entretanto,que quando R15 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja liga-do a O de -OR15, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, C3^ alquenila e C3.6 alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3.6 alquenila ou C3^ alquinila ligado ao O de qualquer -OR15 seja sele-cionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ouheteroarila seja opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1 -OR211 -SR211 -S(O)R211 -S(O)2R211-C(Z)R211-C(Z)OR21i-NR22R231-C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 mem-bros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hete-rocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH,-NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R16 foralquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de-OR16 seja flúor;R17 e R18 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de-5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquilamonocíclica de 5-7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloal-quila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2l alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor e em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entre-tanto, que quando R17 e/ou R18 for alquila inferior, qualquer substituição nocarbono de alquila ligado ao N de -NR17R18 seja flúor; ouR17 e R18 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila mo-nocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R19 e R20 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que a alquila inferi-or, alquenila inferior e alquinila inferior, são opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emflúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1 -OR21, -SR21, -S(O)R21,-S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23,-C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R23,-NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com substituintes selecionados a partir do grupoque consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23; ouR19 e R20 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R211 R22 e R23 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino contanto, en-tretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O,S ou N de qualquer de -OR21, -SR21, -NR211-NR22 ou -NR23 seja flúor e tam-bém contanto, entretanto, que R21 ligado a S, S(O), S(O)2 ou C(Z) não sejahidrogênio; ouR22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;Z é O ou S;m é 1,2, 3 ou 4;η é 1 ou 2;ρ é O ou 1, contanto, que quando ρ for 1, m seja 1eL seja -O--S-, -NR52, -C(Z)NR52-, -S(O)2NR52-, -NR52C(Z)NR52- ou -NR52S(O)2NR52-, em se-guida Y não seja -O-, -S-, -NR53-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -NR54C(Z)NR54- ou-NR54S(O)2NR54-; er é O ou 1.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L é -S(O)2 e R3 é R101 em que R10 é fenila opcionalmentesubstituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R10 é fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e al-cóxi inferior substituído por flúor.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L é O e R3 é R10, em que R10 é fenila opcionalmente substi-tuída.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R10 é fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e al-cóxi inferior substituído por flúor.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hi-drogênio ou halo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R2 é -OR9 e R1 é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída por flúor.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-7 a 9, caracterizado pelo fato de que X é -C(O)OR16.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R16 é H.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que W é -(CR4RV3-.
13. Composto de reivindicação 12, caracterizado pelo fato de queW é CH2 OuCH2CH2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH,alcóxi inferior e alquiltio inferior.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 229</formula> todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:X é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR161-C(O)NR17R18 e um isóstero de ácido carboxílico;W é selecionado a partir do grupo que consiste em uma liga-ção covalente, -NR51(CR4R5)i-2-, -O-(CR4R5)^2-, -S-(CR4R5)1-Z-, -(CR4R5)^3-e -CR6=CR7-;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-,-NR54C(Z)NR54- e -NR54S(O)2NR54-;M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma liga-ção covalente, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- e -S(O)n-;Aria é selecionado a partir do grupo que consiste em arileno eheteroarileno;Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e he-teroarila;R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, al-quimia inferior, -SR9 e -OR9, em que alquila inferior, alquenila inferior e al-quinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs-tituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quecicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substitu-idas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferi-or, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R4 e R5 em cada ocorrência são independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, emque alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisqueroutros dentre R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouquaisquer dois dentre R4 e R5 nos mesmos ou diferentes carbo-nos combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membrosou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisquer outros dentreR4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consisteem hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que a ciclo-alquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor;R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum dentre R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consisteem fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclicade 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e o outrodentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouR6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a par-tir do grupo que consiste em alquila inferior, C3^ alquenila, contanto, entre-tanto, que quando R9 for C3-6 alquenila, nenhum carbono de alceno seja li-gado ao O de -OR9 ou ao S de -SR91 C3.6 alquinila, contanto, entretanto, quequando R9 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado aoO de -OR9 ou ao S de -SR9, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-Ia, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída por flúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor,alquinila inferior, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor e em que alquila inferior, C3^ alquenila e C3-6 alquinila são opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qual-quer substituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou CWaIquiniIa ligadoao O de -OR9 ou ao S de -SR9 seja selecionada a partir do grupo que con-siste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quesubstituintes de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila de alquila,C3-6 alquenila e C3^ alquinila são opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alquenila infe-rior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferior, alquinila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R51 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 mem-bros, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH,-NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, entretanto, contanto que qualquer substi-tuição no carbono de alquila ligado ao N de -NR51 seja flúor e em que fenila,heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloalquila monocí-clica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí-do por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R53 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3-6 alquenila,contanto, entretanto, que quando R53 for C3-6 alquenila, nenhum carbonode alceno deste seja ligado ao N de -NR53, C3-6 alquinila, contanto, entre-tanto, que quando R53 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino desteseja ligado ao N de -NR53, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,-C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 e -C(Z)OR15, em que al-quila inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR21, -SR21, -NR22R231 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligado ao N de qualquer -NR53 seja sele-cionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arilaou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR211-SR211 -S(O)R211 -S(O)2R211 -C(Z)R211 -C(Z)OR211 -NR22R231 -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231-NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R54 for C3.6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado ao N de qualquer -NR54, C3.6 alquinila, contanto,entretanto, que quando R54 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcino des-te seja ligado ao N de qualquer -NR54, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila, em que alquila inferior, C3.6 alquenila e C3^ alquinila, são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR211 -SR211 -NR22R231 cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquer substituiçãono carbono de alquila, C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila ligado ao N de qual-quer -NR54 seja selecionada a partir do grupo que consiste em flúor, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo-gênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21,-NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21,-NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, al-quenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintes opcionais de al-quila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substituídos com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21,-SR21 e-NR22R23;R11 e R12 em cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 al-quenila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ou R12 for C3.6 alquenila, ne-nhum carbono de alceno deste seja ligado ao N de qualquer -C(Z)NR11R12ou -S(O)2NR11R12, C3-6 alquinila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ouR^12 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado ao N dequalquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila, sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR211 -SR21, -NR22R23, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquersubstituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligado aoN de qualquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12 seja selecionada a partir dogrupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21,-S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R23,-C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R23,alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintesopcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23; ouR11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1 -NH2l -NO2l-CN1 alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3_6 alquenila, contanto, en-tretanto, que quando R13 for C3-e alquenila, nenhum carbono de alceno desteseja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou -S(O)2 de -S(O)2R13, C3.6 alquinila, contan-to, entretanto, que quando R13 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcinodeste seja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou -S(O)2 de -S(O)2R131 cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3^ alquenila eC3-6 alquinila, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23,cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R211 -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23,-C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21,-NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior ealquinila inferior, em que a alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferi-or, substituintes opcionais de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroa-rila são também opcionalmente substituídos com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;R15 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R15 for C3.6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste "seja ligado ao O de -OR15; C3^ alquinila, contanto, entretanto,que quando R15 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja liga-do ao O de -OR15, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, C3^ alquenila e C3.6 alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR21, -SR211 -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3_6 alquenila ou C3.6 alquinila ligado ao O de qualquer -OR15 seja sele-cionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arilaou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1-OR21,-SR21, -S(O)R211 -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR211 -NR22R23, -C(Z)NR22R23,-S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231-NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 mem-bros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hete-rocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH,-NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R16for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao Ode-OR16 seja flúor;R17 e R18 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de-5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquilamonocíclica de 5-7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloal-quila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor e em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entre-tanto, que quando R17 e/ou R18 for alquila inferior, qualquer substituição nocarbono de alquila ligado ao N de -NR17R18 seja flúor; ouR17 e R18 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila mo-nocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R19 e R20 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior,alquenila inferior e alquinila inferior, são opcionalmente substituídas com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR211 -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e emque qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmen-te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R211 -S(O)2R21, -C(Z)R211-C(Z)OR211 -NR22R231 -C(Z)NR22R231 -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231-NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, alqui-la inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintes op-cionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substituí-dos com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR21, -SR21 e -NR22R23; ouR19 e R20 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R^21, R^22, e R^23 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino contanto, en-tretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O,S ou N de qualquer de -OR21, -SR21, -NR21, -NR22 ou -NR23 seja flúor e tam-bém contanto, entretanto, que R21 ligado a S, -S(O), -S(O)2 ou C(Z) não sejahidrogênio; ouR22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1 -NH2, -NO2,-CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R24 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R261 -C(O)R26,-C(S)R26, -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)NR27R28,-C(S)NR27R281 -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R26,-NR26S(O)2R26, -NR26C(O)NR27R281 -NR26C(S)NR27R28, -NR26S(O)2NR27R28 e-NR27R281 em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36e -NR37R38 e em que alquenila inferior e alquinila inferior são opcionalmentesubstituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque consiste em flúor, -OR36, -SR361-NR37R38 e R35;R em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -NO2, -CN,-OR29, -SR29, -OC(O)R29, -OC(S)R29, -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29,-C(S)OR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R291 -S(O)2NR29R29,-C(NH)NR30R31, -NR29C(O)R291 -NR29C(S)R29, -NR29S(O)2R29, -NR29C(O)NR29R29,-NR29C(S)NR29R29, -NR29S(O)2NR29R29 e -NR29R29, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e R32 e em quealquenila inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR36, -SR36, -NR37R38, R35 e R32 e em que cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN,-OR36, -SR36, -NR37R38, R35, R33 e R34;R26, R27 e R28 em cada ocorrência são selecionados independen-temente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ al-quenila, entretanto, contanto que nenhum carbono de alceno deste seja liga-do a qualquer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 de R24 e C3-6 alquinila, en-tretanto, contanto que nenhum carbono de alcino deste seja ligado a qual-quer O, S1 N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 de R24, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OR361 -SR36 e -NR37R38 e em que alquenilainferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36,-SR361 -NR37R38 e R351 também contanto, entretanto, que R26 ligado a S,C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 não seja hidrogênio; ouR27 e R28 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos para formar cicloalquilamino;R29, R30 e R31 em cada ocorrência são selecionados independen-temente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ al-quenila, entretanto, contanto que nenhum carbono de alceno deste seja liga-do a qualquer O, S, N, C(O)1 C(S)1 S(O) ou S(O)2 de R251 C3-6 alquinila, en-tretanto, contanto que nenhum carbono de alcino deste seja ligado a qual-quer O, S1 N, C(O)1 C(S)1 S(O) ou S(O)2 de R251 cicloalquila, heterocicloalqui-Ia1 arila e heteroarila ouR30 e R31 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos para formar uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que alquila inferior é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR361-SR361 -NR37R38 e R32 e em que alqueni-Ia inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36,-SR36, -NR37R38, R35 e R32 e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, heterocicloalquila de 5-7 membros e heteroarila contendo nitro-gênio de 5 ou 7 membros são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2, -CN1 -OH1 -NH2, -OR36, -SR36, -NHR361 -NR37R381 -R331 -R34 e -R351também contanto, entretanto, que R29 ligado a S, C(O), C(S)1 S(O) ou S(O)2não seja hidrogênio;R32 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcio-nalmente substituídas com urrfou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -NO2l -CN1 -OR361 -SR361 -NR37R381 -R331-R34 e -R35;R33 em cada ocorrência é independentemente alquenila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R35;R34 em cada ocorrência é independentemente alquinila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R35;R35 em cada ocorrência é independentemente alquila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR^36, -SR^36 e -NR^37 R^38;R^36, R^37 e R^38 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino ou -NR37R38 écicloalquilamino, entretanto, contanto que qualquer substituição no inferiorcarbono de alquila ligado ao O, S ou N de qualquer de OR361 SR36, NR36,NR37 ou NR38 seja flúor e também contanto, entretanto, que R36 ligado a Snão seja hidrogênio;Z é O ou S;η é 1 ou 2;u éO, 1,2, 3 ou 4;ν é O, 1,2, 3, 4 ou 5;ρ é O ou 1; et é O, 1, 2, 3 ou 4, contanto, entretanto, que quando t = O, emseguida ρ = 0.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou-halo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R2 é -OR9 e R1 é hidrogênio.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída por flúor.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou halo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que R2 é -OR9 e R1 é hidrogênio.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída por flúor.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 24, caracterizado pelo fato de que Ar1a é fenila e M é ligado a Ar1a para OS(O)2.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que Ar2a é fenila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que ν é 1 e R25 é ligado para ao M.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que M é uma ligação covalente ou -O.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que X é C(O)OR16.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que R16 é H.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que W é -(CR4R5K3-.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que W é -CH2- ou -CH2CH2-.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior e alquiltio inferior, Ar1a é fenila, M é uma ligação covalente ou-O- e é ligado ao Aria para o S(O)2, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, W é -CH2-, X é-COOH e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior, M é -O- e R25 é alquila inferior opcio-nalmente substituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituídopor flúor.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado a Ar2a para ao M.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a meta ao M.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior e alquiltio inferior, Ana é fenila, M é uma ligação covalente ou-O- e é ligado ao Ar1a meta ao -S(O)2-, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, W é -CH2-,X é -COOH e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior e R25 é alquila inferior opcionalmentesubstituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a para ao M.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a meta ao M.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:R1todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros destes,em que:X é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR16,-C(O)NR17R18 e um isóstero de ácido carboxílico;W é selecionado a partir do grupo que consiste em uma liga-ção covalente, -NR51(CR4R5)v2-, -O-(CR4R5)^2-, -S-(CR4R5)^2-, -(CR4R5)^3-e -CR6=CR7-;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-,-NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-,-NR54C(Z)NR54- e -NR54S(O)2NR54-;M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligaçãocovalente, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- e -S(O)n-;Ar1a é selecionado a partir do grupo que consiste em arileno eheteroarileno;Ar2a é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e hete-roarila;R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, al-quimia inferior, -SR9 e -OR9, em que alquila inferior, alquenila inferior e al-quimia inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior subs-tituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quecicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substitu-ídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferi-or, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R4 e R5 em cada ocorrência são selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum R4 ou R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emfenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de-3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisqueroutros dentre R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouquaisquer dois dentre R4 e R5 nos mesmos ou diferentes carbo-nos combina-se para formar uma cicloalquila monocíclica de 3-7 membrosou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e quaisquer outros dentreR4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consisteem hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor e em que a ciclo-alquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor;R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor; ouum dentre R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consisteem fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclicade 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros e o outrodentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em flúor, -OH1 -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor eem que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heteroci-cloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH,-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor; ouR6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a par-tir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6 alquenila, contanto, entre-tanto, que quando R9 for C3-6 alquenila, nenhum carbono de alceno seja li-gado ao O de -OR9 ou ao S de -SR9, C3-6 alquinila, contanto, entretanto, quequando R9 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado aoO de -OR9 ou ao S de -SR9, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída por flúor, alquenila inferior, alquenila inferior substituída por flúor,alquinila inferior, alquinila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído porflúor e em que alquila inferior, C3-6 alquenila e C3-6 alquinila são opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogruponque consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, cicloal-quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qual-quer substituição no carbono de alquila, C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila ligadoao O de -OR9 ou ao S de -SR9 seja selecionada a partir do grupo que con-siste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quesubstituintes de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila de alquila,C3-S alquenila e C3-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alquenila infe-rior, alquenila inferior substituída por flúor, alquinila inferior, alquinila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R51 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7membros, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor, entretanto, contanto que qualquersubstituição no carbono de alquila ligado ao N de -NR51- seja flúor e em quefenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloalquilamonocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R53 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 alquenila,contanto, entretanto, que quando R53 for C3.6 alquenila, nenhum carbonode alceno deste seja ligado ao N de -NR53-, C3.6 alquinila, contanto, entre-tanto, que quando R53 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcino desteseja ligado ao N de -NR53-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroari-la, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 e -C(Z)OR15, em quealquila inferior, C3.6 alquenila e C3.6 alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3_6 alquenila ou C3^ alquinila ligado ao N de qualquer -NR53 seja sele-cionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arilaou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21,-SR21, -S(O)R21, -S(O)2R211 -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23,-S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231-NR S(O)2NR R , alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23;R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R54 for C3.6 alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado ao N de qualquer -NR54, C3.6 alquinila, contanto,entretanto, que quando R54 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcino des-te seja ligado ao N de qualquer -NR54, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila, em que alquila inferior, C3^ alquenila e C3^ alquinila, são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR21, -SR211 -NR22R231 cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquer substituiçãono carbono de alquila, C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila ligado ao N de qualquer-NR54 seja selecionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, hete-rocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila,arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21,--SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR211 -NR22R231 -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23,-NR21S(O)2NR22R23, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alqui-nila inferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila sãotambém opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR211-SR21 e -NR22R23;R11 e R12 em cada ocorrência são selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.6 al-quenila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ou R12 for C3^ alquenila, ne-nhum carbono de alceno deste seja ligado ao N de qualquer -C(Z)NR11R12ou -S(O)2NR11R121 C3-6 alquinila, contanto, entretanto, que quando R11 e/ouR12 for C3-6 alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja ligado ao N dequalquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12, cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3^ alquenila e C3^ alquinila, sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR211 -SR21, -NR22R23, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquersubstituição no carbono de alquila, C3.6 alquenila ou C3-6 alquinila ligado aoN de qualquer -C(Z)NR11R12 ou -S(O)2NR11R12 seja selecionada a partir dogrupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1 -OR21, -SR21, -S(O)R21,-S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R23,-C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23,alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintesopcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalqui-la, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em flúor, -OR21, -SR21 e -NR22R23; ouR11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila" monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monociclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monociclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2,-CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino;R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em alquila inferior, C3-e alquenila, contanto, en-tretanto, que quando R13 for C3^ alquenila, nenhum carbono de alceno desteseja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou S(O)2 de -S(O)2R131 Ccw3 alquinila, contan-to, entretanto, que quando R13 for C3.6 alquinila, nenhum carbono de alcinodeste seja ligado a C(Z) de -C(Z)R13 ou -S(O)2 de -S(O)2R131 cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior, C3^ alquenila eC3.6 alquinila, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR211-SR211-NR22R231cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que qualquer cicloal-quila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em ha-logênio, -NO2, -CN, -OR21, -SR211 -S(O)R211-S(O)2R211 -C(Z)R211-C(Z)OR21,-NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211-NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231 -NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, al-quenila inferior e alquinila inferior, em que a alquila inferior, alquenila inferiore alquinila inferior, substituintes opcionais de cicloalquila, heterocicloalquila,arila ou heteroarila são também opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR21,-SR21 e -NR22R23;R15 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3^ alquenila,contanto, entretanto, que quando R15 for C3^ alquenila, nenhum carbono dealceno deste seja ligado a O de -OR15, C3.6 alquinila, contanto, entretanto,que quando R15 for C3^ alquinila, nenhum carbono de alcino deste seja liga-do a O de -OR15, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quealquila inferior, C3.6 alquenila e C3.6 alquinila, são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem flúor, -OR21, -SR21, -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alqui-la, C3_6 alquenila ou C3^ alquinila ligado ao O de qualquer -OR15 seja sele-cionada a partir do grupo que consiste em flúor, cicloalquila, heterocicloalqui-Ia1 arila e heteroarila e em que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arilaou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR21,-SR211 -S(O)R211 -S(O)2R211 -C(Z)R211 -C(Z)OR211 -NR22R231 -C(Z)NR22R231-S(O)2NR22R231 -C(NH)NR22R231 -NR21C(Z)R211 -NR21S(O)2R211 -NR21C(Z)NR22R231-NR21S(O)2NR22R231 alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque os substituintes opcionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinilainferior de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são tambémopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, -OR211-SR21 e -NR22R23;R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquilamonocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquila monocíclica de 5-7 mem-bros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hete-rocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2l alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó-xi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituídopor flúor e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH1-NH2l alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R16 foralquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de-OR16 seja flúor;pt7 e Rie são se|ecjonacjos independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3-7 membros e heterocicloalquilamonocíclica de 5-7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloal-quila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste em halogênio, -OH1-NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída porflúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e al-quiltio inferior substituído por flúor e em que alquila inferior é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído porflúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entre-tanto, que quando R17 e/ou R18 for alquila inferior, qualquer substituição nocarbono de alquila ligado ao N de -NR17R18 seja flúor; ouR17 e R18 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila mo-nocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor;R19 e R20 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior,alquenila inferior e alquinila inferior, são opcionalmente substituídas com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR211 -SR211 -NR22R23, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila eem que qualquer cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1-OR211-SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21,-C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23,--NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R2i1-NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, alqui-la inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que os substituintes op-cionais de alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior de cicloalquila,heterocicloalquila, arila ou heteroarila são também opcionalmente substituí-dos com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR21l-SR21e-NR22R23; ouR19 e R20 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3-7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros, em quea cicloalquila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituídapor flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior ealquiltio inferior substituído por flúor;R211 R22 e R23 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs- tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquiiamino contanto, en-tretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O,S ou N de qualquer de -OR21, -SR211 -NR21, -NR22 ou -NR23 seja flúor e tam-bém contanto, entretanto, que R21 ligado a S, -S(O), -S(O)2 ou C(Z) não sejahidrogênio; ouR22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila monocíclica de 5-7 membros ou uma heteroarila con-tendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalqui-la monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico de 5 ou 7membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2,-CN1 alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquiiamino;R24 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste"erfrhalogêmõ, "alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R26, -C(O)R26,-C(S)R26, -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R261 -C(O)NR27R28,-C(S)NR27R281 -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R261-NR26S(O)2R261 -NR26C(O)NR27R281 -NR26C(S)NR27R281 -NR26S(O)2NR27R28 e-NR27R281 em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36e -NR37R38 e em que alquenila inferior e alquinila inferior são opcionalmentesubstituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e R35;R25 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -NO2, -CN,-OR29, -SR29, -OC(O)R29, -OC(S)R29, -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR291-C(S)OR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R29, -S(O)2NR29R29,-C(NH)NR30R31, -NR29C(O)R29, -NR29C(S)R29, -NR29S(O)2R291 -NR29C(O)NR29R29,-NR29C(S)NR29R29, -NR29S(O)2NR29R29 e -NR29R29, em que alquila inferior éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R32 e em quealquenila inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor,-OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 e -R32 e em que cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN,-OR36, -SR36, -NR37R38, R35, -R33 e -R34; R26, R27 e R28 em cada ocorrênciasão selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hi-drogênio, alquila inferior, C3-6 alquenila, entretanto, contanto que nenhumcarbono de alceno deste seja ligado a qualquer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ouS(O)2 de R24 e C3-6 alquinila, entretanto, contanto que nenhum carbono dealcino deste seja ligado a qualquer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 deR , em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR36,-SR36 e -NR37R38 e em que alquenila inferior e alquinila inferior são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR36, -SR36, -NR37R38 e -R35, também contan-to, entretanto, que R26 ligado a S, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 não seja hidro-gênio ouR27 e R28 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos para formar cicloalquilamino;R291 R30 e R31 em cada ocorrência são selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, C3.- 6 alquenila, entretanto, contanto que nenhum carbono de alceno deste sejaligado a qualquer O, S, N, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2 de R25, C3-6 alquinila,entretanto, contanto que nenhum carbono de alcino deste seja ligado a qual-quer O, S1 N1 C(O)1 C(S)1 S(O) ou S(O)2 de R251 cicloalquila, heterocicloalqui-la1 arila e heteroarila ouR30 e R31 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos para formar uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que alquila inferior é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em flúor, -OR361-SR361-NR37R38 e -R32 e em que alqueni-la inferior e alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR361 -NR37R381 -R35 e -R32 e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, heterocicloalquila de 5-7 membros e heteroarila contendo nitro-gênio de 5 ou 7 membros são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,-NO2l -CN1 -OH, -NH2, -OR361 -SR361 -NHR361 -NR37R381 -R331 -R34 e -R351também contanto, entretanto, que R29 ligado a S, C(O), C(S), S(O) ou S(O)2não é hidrogênio;R32 em cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete-roarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR36, -SR361 -NR37R38, -R33,-R34 e -R35;R em cada ocorrência é independentemente alquenila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR361-NR37R38 e -R35;R34 em cada ocorrência é independentemente alquinila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR361-NR37R38 e -R35;R35 em cada ocorrência é independentemente alquila inferioropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste em flúor, -OR361-SR36 e -NR37R38;R361 R37 e R38 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino ou -NR37R38 écicloalquilamino, entretanto, contanto que qualquer substituição no inferiorcarbono de alquila ligado ao O, S ou N de qualquer de OR36, SR361 NR361NR37 ou NR38 seja flúor e também contanto, entretanto, que R36 ligado a Snão seja hidrogênio;Z éOouS;η é 1 ou 2;u éO, 1,2, 3 ou 4;ν é O, 1,2, 3, 4 ou 5;ρ é O ou 1; es é O, 1, 2, 3 ou 4, entretanto, contanto que, quando s = O, emseguida ρ = O e quando s for 1, 2, 3, ou 4 e ρ = O, em seguida Ar1a não sejapirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, ou isotiazolila, e quando <formula>formula see original document page 258</formula> indica o ponto de ligação ao O e ^ indica o ponto de ligação a Ar2a.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizadopelo fato de que um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou halo.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizadopelo fato de que R2 é -OR9 e R1 é hidrogênio.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída por flúor.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 259</formula>
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que pelo menos um dentre R1 e R2 é -OR9.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizadopelo fato de que um dentre R1 e R2 é -OR9 e o outro dentre R1 e R2 é hidro-gênio ou halo.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizadopelo fato de que R2 é -OR9 e R1 é hidrogênio.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio infe-rior substituído por flúor, cicloalquila e cicloalquila substituída por flúor.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-46 a 50, caracterizado pelo fato de que Ana é fenila e M é ligado a Ana paraao -S(O)2.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que Ar2a é fenila.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que ν é 1 e R é ligado para ao M.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que M é uma ligação covalente ou -O-.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que X é -C(O)OR16.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizadopelo fato de que R16 é H.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de que W é -(CR4R5)v3-.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracterizadopelo fato de que W é -CH2- ou -CH2CH2-.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior e alquiltio inferior, Ana é fenila, M é uma ligação covalente ou -e é ligado ao Ana para ao -O-, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, W é CH2, X éCOOH e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, al-quila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior, M é -O- e R25 é alquila inferior opcio-nalmente substituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituídopor flúor.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a para ao M.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a meta ao M.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, al-cóxi inferior e alquiltio inferior, Aria é fenila, M é uma ligação covalente ou-O- e é ligado ao Ar1a meta ao -O-, u é O, ν é 1, Ar2a é fenila, W é -CH2-, X é-COOH- e R25 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior e alquiltio inferior, em que alquila inferior, alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi in-ferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizadopelo fato de que R9 é alquila inferior e R25 é alquila inferior opcionalmentesubstituída por flúor ou alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a para ao M.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizadopelo fato de que R25 é ligado ao Ar2a meta ao M.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo queconsiste em:Ácido {3-Butóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenilj-acético,Ácido {3-Metóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-acético,Ácido {3-(2-Metóxi-etóxi)-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenos-sulfonil]-fenil}-acético,Ácido {3-(2-Metóxi-etóxi)-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenos-sulfonil]-fenil}-acético,Ácido {3-Metóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fe-nil}-acético,Ácido {3-Benzilóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenilj-acético,Ácido {3-Butóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fe-nil}-acético,Ácido {3-Etóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fe-nil}-acético,Ácido {3-Propóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfo-nil]-fenil}-acético,Ácido {3-Propóxi-5-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenilj-acético,Ácido [3-Etóxi-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenil]-acético,Éster de metila de ácido 3-Etóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-acético,Ácido {3-Etóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fe-nil}-acético,Ácido [3-Etóxi-5-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético,Ácido 3-{3-Propóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-propiônicoÁcido, 3-{3-Etóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-fenilj-propiônico e Ácido 3-{3-Propóxi-5-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-benze-nossulfonil]-fenil}-propiônico.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo queconsiste em:Ácido [3-Butóxi-5-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-fenil]-acéti-co,Ácido [3-Butóxi-5-(4-metóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético,Ácido [3-Butóxi-5-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acéti-co eÁcido [3-butóxi-5-(3-metóxi-benzenossulfonil)-fenil]-acético.
69. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umveículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 68.
70. Método para tratar um indivíduo que sofre de ou em risco deuma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um be-nefício terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 68, ou uma composição, como de-finida na reivindicação 69.
71. Método, de acordo com a reivindicação 70, caracterizadopelo fato de que o referido composto é aprovado para administração a umser humano.
72. Método, de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracteri-zado pelo fato de que a referida doença ou condição é uma doença ou con-dição mediada por PPAR.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70a 72, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é sele-cionada a partir grupo que consiste em obesidade, condição de sobrepeso,bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteine-mia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, HDL baixo, Síndrome Meta-bólica, Diabetes melito Tipo II, Diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância àglicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética deneuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético ou catarata, hiper-tensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíacacongestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doen-ça cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo,uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpúsculos de inclusão, polimiosite,dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto,doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, síndrome de intes-tino inflamatória, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndromede Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,doença de rim policístico, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite,hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica,lesão na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome deGuillain-Barre, trombose, infarto do intestino delgado e grosso, insuficiênciarenal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga de neurogênica, infla-mação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, in-fecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, dor neu-ropática ou inflamatória, infertilidade e câncer.
74. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma compo-sição farmacêutica, como definida na reivindicação 69.
75. Kit, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelofato de que também compreende uma indicação escrita que a referida com-posição é aprovada para administração a um serr humano.
76. Kit, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelofato de que a referida composição é aprovada para uma indicação médicaselecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, condição de so-brepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipo-proteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, HDL baixo, SíndromeMetabólica, Diabetes melito Tipo II, Diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tole-rância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabé-tica de neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético ou catarata,hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência car-díaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral,doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica,vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpúsculos de inclusão, polimio-site, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimo-to, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, síndrome deintestino inflamatória, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Sín-drome de Sjogren1 esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, doença de rim policístico, síndrome de ovário policístico, pancreati-te, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimentoprejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica, lesão na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda,síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino delgado e grosso,insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga de neuro-gênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização pato-lógica, infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori,dor neuropática ou inflamatória, infertilidade e câncer.
77. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 68, ou uma composição, como definida na reivindicação-69, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paratratar um indivíduo que sofre de ou em risco de uma doença ou condiçãopara a qual a modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico.
78. Uso, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelofato de que o referido composto é aprovado para administração a um serhumano.
79. Uso, de acordo com a reivindicação 77 ou 78, caracterizadopelo fato de que a referida doença ou condição é uma doença ou condiçãomediada por PPAR.
80. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a-79, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecio-nada a partir grupo que consiste em obesidade, condição de sobrepeso, bu-limia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia,hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, HDL baixo, Síndrome Metabólica,Diabetes melito Tipo II, Diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicoseprejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética de neuropati-a, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético ou catarata, hipertensão,cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congesti-va, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cere-brovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte,pênfigo foliáceo, miosite de_corpüscul6s~de inclusão, polimiosite, dermatomi-osite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença doenxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, síndrome de intestino inflama-tória, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren,esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença derim policístico, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite,eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, doençade Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão namedula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino delgado e grosso, insuficiência renal,disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga de neurogênica, inflamaçãooftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção porHCV1 infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, dor neuropática ouinflamatória, infertilidade e câncer.
BRPI0615948-6A 2005-09-07 2006-09-06 composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso BRPI0615948A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71521405P 2005-09-07 2005-09-07
US60/715,214 2005-09-07
US78938706P 2006-04-05 2006-04-05
US60/789,387 2006-04-05
PCT/US2006/034764 WO2007030567A2 (en) 2005-09-07 2006-09-06 Pparactive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615948A2 true BRPI0615948A2 (pt) 2011-05-31

Family

ID=37831846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615948-6A BRPI0615948A2 (pt) 2005-09-07 2006-09-06 composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080249137A1 (pt)
EP (1) EP1940767A2 (pt)
JP (1) JP2009507846A (pt)
KR (1) KR20080042170A (pt)
AR (1) AR057800A1 (pt)
AU (1) AU2006287521A1 (pt)
BR (1) BRPI0615948A2 (pt)
CA (1) CA2621406A1 (pt)
CR (1) CR9869A (pt)
EC (1) ECSP088254A (pt)
GT (1) GT200600407A (pt)
IL (1) IL189775A0 (pt)
NO (1) NO20081042L (pt)
PE (1) PE20071185A1 (pt)
RU (1) RU2008108221A (pt)
TW (1) TW200800872A (pt)
WO (1) WO2007030567A2 (pt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1855760A2 (en) 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
ZA200710313B (en) 2005-05-13 2009-05-27 Topotarget Uk Ltd Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
US8097610B2 (en) 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
CA2627923C (en) * 2005-11-10 2016-01-12 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008066131A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé de phényl-isoxazol-3-ol
FR2917084B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl propanoique activateurs des recpteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
FR2917086B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CN101868446A (zh) * 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
PL2262493T3 (pl) * 2008-03-07 2015-08-31 Onxeo Dk Branch Of Onxeo S A France Sposoby leczenia wykorzystujące wydłużony ciągły wlew belinostatu
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2740366A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
CN102596921B (zh) * 2009-09-29 2015-04-29 葛兰素集团有限公司 新化合物
EA021437B1 (ru) * 2009-09-29 2015-06-30 Глэксо Груп Лимитед Соединения, ингибирующие lrrk2 киназную активность
AU2010321883A1 (en) 2009-11-18 2012-05-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
CN102285933B (zh) * 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
EP2583965B1 (en) * 2010-07-15 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic ring compound
BR112013020041B1 (pt) 2011-02-07 2021-11-23 Plexxikon, Inc Compostos e composições para a modulação de quinases e uso dos mesmos
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
AU2012307527B2 (en) 2011-09-16 2017-07-20 Sanofi Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2015004275A (es) 2012-10-02 2015-08-14 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como plaguicidas.
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2774177T3 (es) 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2999253C (en) 2015-09-21 2021-10-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108349904B (zh) * 2015-10-07 2021-08-31 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
WO2017100201A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2861503T3 (es) 2016-04-13 2021-10-06 Mitobridge Inc Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
MA49566A (fr) 2017-07-11 2020-05-20 Vertex Pharma Carboxamides utilisés en tant qu'inhibiteurs des canaux sodiques
CA3070505C (en) 2017-07-25 2023-09-26 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489767A (en) * 1966-01-12 1970-01-13 Sumitomo Chemical Co 1-(phenylsulfonyl)-3-indolyl aliphatic acid derivatives
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
GB1210252A (en) * 1967-06-16 1970-10-28 Agfa Gevaert Nv Methine dyes and colloid layers containing them
CA1041531A (en) * 1973-10-29 1978-10-31 Eisai Co. Ltd. M-phenoxyphenyl propionic acid derivatives and preparation thereof
JPS5936979B2 (ja) * 1980-11-17 1984-09-06 住友化学工業株式会社 ジフェニルスルホン誘導体、その製造法およびこれらを有効成分として含有する除草剤
US5516931A (en) * 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
DE3571432D1 (en) * 1984-05-18 1989-08-17 Asahi Chemical Ind 2-nitro-5-(2'-chloro-4'trifluoromethylphenoxy)phenylacetic ester, thioester and amide, process for preparation therof, herbicidal composition, and method for destruction of undesirable weeds
US4683241A (en) * 1984-05-21 1987-07-28 G. D. Searle & Co. Phenolic ester derivatives as elastase inhibitors
DE3419952A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte phenoxyphenylpropionsaeure-derivate
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US4895953A (en) * 1987-09-30 1990-01-23 American Home Products Corporation 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US5103014A (en) * 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5405851A (en) * 1990-06-19 1995-04-11 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compounds
US5075313A (en) * 1990-09-13 1991-12-24 Eli Lilly And Company 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
US5424280A (en) * 1993-10-07 1995-06-13 American Cyanamid Company Aryloxybenzene herbicidal agents
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5453443A (en) * 1994-07-20 1995-09-26 Merck Frosst Canada, Inc. Bis(aryloxy)alkanes as inhibitors of phospholipase A2 enzymes
JP3400392B2 (ja) * 1994-10-18 2003-04-28 ファイザー製薬株式会社 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成物
US5883106A (en) * 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
FR2755965B1 (fr) * 1996-11-19 1998-12-18 Cird Galderma Composes biaromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6794511B2 (en) * 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
BR9814087A (pt) * 1997-10-17 2000-10-03 Aventis Pharm Prod Inc Processos para mediar a atividade do receptor de ppar-gama, e para tratar uma condição fisiológica em um paciente
DE69815554T2 (de) * 1998-01-05 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2-rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
US6080587A (en) * 1998-01-23 2000-06-27 Eli Lilly And Company Method for preparing and selecting pharmaceutically useful sulfur-bridged bi- and triaromatic ring compounds from a structurally diverse universal library
US6355683B1 (en) * 1998-09-11 2002-03-12 Ilexus Pty Limited Fc receptor modulators and uses thereof
DE69932414T2 (de) * 1998-02-23 2007-02-22 South Alabama Medical Science Foundation, Mobile Indol-3-propionsäure, salze und ester davon als arzneimittel #
EP1067109B1 (en) * 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2327695A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
ATE323678T1 (de) * 1999-04-28 2006-05-15 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DE60035682T2 (de) * 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DE60025621T2 (de) * 1999-09-17 2006-11-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamid-derivate
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU2001272098A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Therapeutic uses of PPAR mediators
AU6118001A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
ES2312432T3 (es) * 2000-05-29 2009-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados del acido fenilpropionico sustituidos.
EP1310494B1 (en) * 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
CA2425121A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7238716B2 (en) * 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
JP4148681B2 (ja) * 2000-12-28 2008-09-10 武田薬品工業株式会社 アルカン酸誘導体、その製造法および用途
WO2002076957A1 (fr) * 2001-03-23 2002-10-03 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Activateur de recepteur active par les proliferateurs du peroxysome
AU2002367953C1 (en) * 2001-05-04 2009-02-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
KR100959356B1 (ko) * 2001-06-12 2010-05-20 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
CN1330641C (zh) * 2001-08-10 2007-08-08 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
ES2443642T3 (es) * 2001-09-14 2014-02-20 Amgen Inc. Compuestos de biarilo conectados
EP1480642B1 (en) * 2002-02-25 2008-11-26 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6806265B2 (en) * 2002-05-16 2004-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
US20030229149A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-11 Werner Baschong Anti-inflammatory agents
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JPWO2004007439A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1546142A4 (en) * 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
AU2003261935A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
KR20120104412A (ko) * 2002-09-06 2012-09-20 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
EP1541564A1 (en) * 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
CA2506732A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Galderma Research & Development, S.N.C. Compounds which modulate ppar.gamma. type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
EP1578716A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-28 Novo Nordisk A/S Dicarboxylic acid derivatives as ppar-agonists
WO2004063155A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
EP1585733A1 (en) * 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Heterocyclic ppar modulators
TWI328009B (en) * 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7268174B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-11 Siemens Power Generation, Inc. Homogeneous alumoxane-LCT-epoxy polymers and methods for making the same
KR20130023381A (ko) * 2003-07-17 2013-03-07 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
US7348338B2 (en) * 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ544178A (en) * 2003-07-24 2008-11-28 Leo Pharma As Novel aminobenzophenone compounds
WO2005012221A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
MXPA06003205A (es) * 2003-09-22 2006-06-23 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acido fenilacetico, proceso para producir el mismo y uso.
US7608639B2 (en) * 2003-10-14 2009-10-27 Eli Lilly And Company Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1682508A1 (en) * 2003-11-05 2006-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
DE602004011985T2 (de) * 2003-11-25 2009-03-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
US20050203151A1 (en) * 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
BRPI0507734A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Astrazeneca Ab composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AR048523A1 (es) * 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
JPWO2006126514A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 塩野義製薬株式会社 イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
WO2007001484A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Playtex Products, Inc. Non-irritating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006287521A1 (en) 2007-03-15
AR057800A1 (es) 2007-12-19
PE20071185A1 (es) 2007-12-01
WO2007030567A3 (en) 2007-06-21
TW200800872A (en) 2008-01-01
KR20080042170A (ko) 2008-05-14
ECSP088254A (es) 2008-04-28
EP1940767A2 (en) 2008-07-09
WO2007030567A2 (en) 2007-03-15
US20080249137A1 (en) 2008-10-09
IL189775A0 (en) 2008-08-07
JP2009507846A (ja) 2009-02-26
NO20081042L (no) 2008-05-22
CR9869A (es) 2008-05-16
GT200600407A (es) 2007-04-10
CA2621406A1 (en) 2007-03-15
RU2008108221A (ru) 2009-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615948A2 (pt) composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
US20080234349A1 (en) PPAR active compounds
BRPI0615929A2 (pt) compostos ativos de ppar, composição, kit e uso dos mesmos
US7531568B2 (en) PPAR active compounds
US20080221127A1 (en) Ppar active compounds
US20060135540A1 (en) PPAR active compounds
US20120015966A1 (en) Ppar active compounds
PT1919869E (pt) Derivados de indole activadores de ppar
JP2006514069A (ja) Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
CN101296892A (zh) Ppar活性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 4A, 5A E 6A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2167 DE 17/07/2012.