BRPI0615929A2 - compostos ativos de ppar, composição, kit e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0615929A2
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lower alkyl
heteroaryl
disease
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BRPI0615929-0A
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Patrick Womack
Byunghun Lee
Shenghua Shi
Rebecca Zuckerman
Dean R Artis
Prabha N Ibrahim
Jack Lin
Chao Zhang
Weiru Wang
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Plexxikon Inc
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

COMPOSTOS ATIVOS DE PPAR, COMPOSIçãO, KIT E USO DOS MESMOS A presente invenção refere-se aos compostos que são ativos em PARs, incluindo compostos pan-ativos e compostos seletivos para qualquer um ou quaisquer dois de PPAR<syn>, PPAR<244>, e PPAR<syn> São descritos ambém métodos de uso dos compostosno tratamento de várias doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ATIVOS DE PPAR, COMPOSIÇÃO, KIT E USO DOS MESMOS".
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Es-tados Unidos n° 60/715.327, depositado em 7 de setembro de 2005, que éincorporado aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo de moduladores paramembros da família.de receptores nucleares identificados como receptoresativados por proliferador de peroxissoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A seguinte descrição é fornecida somente para ajudar o enten-dimento do leitor. Nenhuma das referências citadas ou informação fornecidaé admitida ser técnica anterior à presente invenção. Cada uma das referên-cias citadas aqui é incorporada por referência em sua totalidade, à mesmaextensão como se cada referência fosse individualmente indicada a ser in-corporada por referência aqui em sua totalidade.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs)formam uma subfamília na superfamília de receptor nuclear. Três isoformas,codificadas por genes separados, foram identificadas até aqui: PPARy,PPARa, e PPARÔ.
Existem duas isoformas de PPARy expressas no nível de proteí-na em camundongo e ser humano, γΙ e γ2. Elas diferem-se apenas pelo fatode que a última tem 30 aminoácidos adicionais em seu terminal N devido aouso de promotor diferencial dentro do mesmo gene, e processamento deRNA alternativo subseqüente. PPARy2 é expresso primariamente em tecidoadiposo, enquanto PPARyI é expresso em uma ampla faixa de tecidos.
PRARa de murino foi o primeiro membro da mesma subclassede receptor nuclear a ser clonado; visto que foi clonado de seres humanos.PPARa é expresso em numerosos tecidos metabolicamente ativos, incluindofígado, rim, coração, músculo esquelético, e gordura marrom. Ele estátambém presente em monócitos, endotélio vascular, e células de músculoliso vascular. A ativação de PPARa induz a proliferação de peroxissoma he-pática, hepatomegalia, e hepatocarcinogênese em roedores. Estes efeitostóxicos não são observados em seres humanos, embora os mesmos com-postos ativem espécies cruzadas de PPARa.
PPARô humano foi clonado no ano de 1990 e subseqüentemen-te clonado de roedores. PPARÔ é expresso em uma ampla faixa de tecidos ecélulas com os níveis mais elevados de expressão encontrados no trato di-gestivo, coração, rim, fígado, adiposo, e cérebro.
Os PPARs são fatores de transcrição dependentes de ligandoque regulam a expressão de gene alvo por ligação dos elementos de respos-ta a proliferador de peroxissoma específicos (PPREs) em sítios realçadoresde genes regulados. PPARs possuem uma estrutura modular composta dedomínios funcionais que incluem um domínio de ligação de DNA (DBD) e umdomínio de ligação de ligando (LBD). O DBD especificamente liga PPREs naregião regulatória de genes responsivos por PPAR. O DBD, localizado nametade do terminal C do receptor contém o domínio de ativação dependentede ligando, AF-2. Cada receptor liga-se a seu PPRE como um heterodímerocom um receptor X retinóide (RXR). Na ligação de um agonista, a conforma-ção de um PPAR é alterada e estabilizada de modo que uma fenda de liga-ção, elaborada em parte do domínio AF-2, é criada e o recrutamento de coa-tivadores transcricionais ocorre. Coativadores aumentam a capacidade dereceptores nucleares iniciarem o processo de transcrição. O resultado dainteração PPAR-coativador induzida por agonista no PPRE é um aumentona transcrição de gene. Sub-regulação da expressão de gene por PPARsparece ocorrer através de mecanismos indiretos. (Bergen & Wagner, 2002,Diabetes Tech. & Ther., 4:163-174).
A primeira clonagem de um PPAR (PPARa) ocorreu no curso dapesquisa para o alvo molecular de agentes de proliferação de peroxissomahepático de roedor. Desde então, numerosos ácidos graxos e seus deriva-dos, incluindo uma variedade de eicosanóides e prostaglandinas, forammostrados servir como Iigandos dos PPARs. Desse modo, estes receptorespodem desempenhar um papel central no sentido de níveis de nutrientes ena modulação de seu metabolismo. Além disso, PPARs são os alvos primá-rios de classes selecionadas de compostos sintéticos que foram emprega-dos no tratamento bem-sucedido de diabetes e dislipidemia. Como tal, umentendimento das características moleculares e fisiológicas dos mesmosreceptores tornou-se extremamente importante para o desenvolvimento eutilização de fármacos empregados para tratar distúrbios metabólicos.
Kota e outro, Pharmacological Research, 2005, 51:85-94, forne-cem uma revisão de mecanismos biológicos que envolvem PPARs que incluiuma descrição da possibilidade de empregar moduladores de PPAR paratratamento de uma variedade de condições, incluindo distúrbios inflamatórioscrônicos tais como aterosclerose, artrite e síndrome inflamatória do intestino,distúrbios retinais associados com angiogênese, fertilidade aumentada, edoenças neurodegenerativas.
Yousef e outro, Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2004,(3): 156-166, descrevem os efeitos antiinflamatórios de agonistas de PPARoc,PPARy e PPARÔ, sugerindo que agonistas de PPAR podem ter um papel notratamento de dçenças neuronais tais como doença de Alzheimer e doençasauto-imunes tais como doença do intestino inflamatória e esclerose múltipla.Um papel potencial para agonistas de PPAR no tratamento da doença deAlzheimer foi descrito em Combs e outro, Journal of Neuroscience 2000,20(2):558 e um tal papel para agonistas de PPAR na doença de Parkinson édescrito em Breidert e outro, Journal of Neurochemistry, 2002, 82:615. Umafunção relacionada potencial de agonistas de PPAR no tratamento da doen- ça de Alzheimer, aquela de regulação da enzima de processamento de APPBACE, foi descrita em Sastre e outro, Journal of Neuroscience, 2003,23(30):9796. Estes estudos coletivamente indicam que agonistas de PPARpodem fornecer vantagens no tratamento de uma variedade de doençasneurodegenerativas agindo-se através de mecanismos complementares.
A descrição dos efeitos antiinflamatórios de agonistas de PPARestá também disponível em Feinstein, Drug Discovery Today: TherapeutieStrategies, 2004, 1(1):29-34, em relação à esclerose múltipla e doença deAlzheimer; Patel e outro, The Journal of Immunology, 2003, 170:2663-2669em relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma; Lovett-Racke e outro, The Journal of Immunology, 2004,172:5790-5798 em relaçãoà doença auto-imune; Malhotra e outro, Expert Opinions in Pharmacothe-rapy, 2005, 6(9):1455-1461, em relação à psoríase; e Storer e outro, Journalof Neuroimmunology, 2005,161:113-122, em relação à esclerose múltipla.
Esta ampla faixa de papéis para os PPARs que foram descritossugere que PPARa, PPARy e PPARô podem desempenhar um papel emuma ampla faixa de eventos que envolvem a vasculatura, incluindo estabili-dade e formação de placa aterosclerótica, trombose, tônus vascular, angio-genêse, câncer, gravidez, doença pulmonar, doença auto-imune, e distúrbiosneurológicos.
Entre os ligandos sintéticos identificados para PPARs estão astiazolidinadionas (TZDs). Estes compostos foram originalmente desenvolvi-dos com base em seus efeitos de sensibilização à insulina em estudos defarmacologia animal. Subseqüentemente, foi descoberto que TZDs induzi-ram diferenciação de adipócito e expressão aumentada de genes de adipóci-to, incluindo a proteína de ligação de ácido graxo de adipócito aP2. Indepen-dentemente, foi descoberto que PPARy interagiu com um elemento regulató-rio do gene de aP2 que controlou sua expressão específica de adipócito.Com base nestas observações seminais, experiências foram realizadas quedeterminaram que TZDs foram agonistas e Iigandos de PPARy e demonstra-ram uma correlação definida entre suas atividades de PPARy in vitro e suasações de sensibilização à insulina in vivo (Bergen & Wagner, supra).
Diversas TZDs, incluindo troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazo-na, têm atividade anti-diabética e de sensibilização à insulina em seres hu-manos com diabetes tipo 2 e tolerância à glicose prejudicada. Farglitazar éum agonista seletivo de PPARy de não TZD muito potente que foi recente-mente mostrado ter eficácia anti-diabética bem como de alteração lipídicaem seres humanos. Além daqueles Iigandos de PPARy potentes, um sub-grupo dos fármacos antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs), incluindoindometacina, fenoprofeno, e ibuprofeno, exibiu atividades de PPARy ePPARa fracas (Bergen & Wagner, supra).
Os fibratos, ácidos carboxílicos antipáticos que foram provadosúteis no tratamento de hipertrigliceridemia, são Iigandos de PPARa. O mem-bro prototípico da mesma classe de composto, clofibrato, foi desenvolvidoantes da identificação de PPARs, empregando-se ensaios in vivo em roedo-res para estimar a eficácia de redução de lipídeo. (Bergen & Wagner, supra).
Fu e outro, Nature, 2003, 425:9003, demonstraram que o com-posto de ligação de PPARa, oleiletanolamida, produz saciedade e reduz oganho de peso corporal em camundongos.Clofibrato e fenofibrato foram mostrados ativar PPARa com uma
seletividade de 10 vezes sobre PPARy. Bezafibrato age como um pan-agonista que mostra potência similar em todas as três isoformas de PPAR.Wy-14643, o análogo de ácido 2-ariltioacético de clofibrato, é um potenteagonista de PPARa de murino bem como um agonista de PPARy fraco. Emseres humanos, todos os fibratos devem ser empregados em doses altas(200-1.200 mg/dia) para obter atividade de redução de lipídeo eficaz.
TZDs e não TZDs foram também identificadas que são agonistasde PPARy/α duais. Devido à atividade agonista de PPARa adicional, estaclasse de compostos tem eficácia de alteração de lipídeo potente além deatividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de diabetes e distúrbioslipídicos. KRP-297 é um exemplo de um agonista de PPARy/α dual de TZD(Fajas, J. Biol Chem., 1997, 272:18779-18789); além disso DRF-2725 e AZ-242 são agonistas de PPARy/α duais de não TZD (Lohray e outro, J. Med.Chem., 2001, 44:2675-2678; Cronet e outro, Structure (Camb)., 2001, 9:699-25 706).
A fim de definir o papel fisiológico de PPARÔ, esforços foramfeitos para desenvolver novos compostos que ativam este receptor de umamaneira seletiva. Entre os ácidos carboxílicos α-substituídos previamentedescritos, o ligando de PPARô potente L-165041 demonstrou seletividade deagonista de aproximadamente 30 vezes para este receptor sobre PPARy; efoi inativo em PPARa de murino (Liebowitz e outro, 2000, FEBS Lett.,473:333-336). Este composto foi descoberto aumentar os níveis de Iipoprote-ína de alta densidade em roedores. Foi também relatado que GW501516 foium agonista de PPARÔ altamente seletivo, potente que produziu mudançasbenéficas em parâmetros de lipídeo de soro em macacos rhesus resistentesà insulina, obesos. (Oliver e outro, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98:5306-5311).
Além dos compostos descritos acima, certos derivados de tiazolativos em PPARs foram descritos (Cadilla e outro, Pedido InternacionalPCT/US01/149320, Public. Internac. WO 02/062774, incorporados aqui porreferência em sua totalidade).
Alguns ácidos tricíclicos-a-alquiloxifenilpropiônicos foram descri-tos como agonistas de PPARa/γ duais em Sauerberg e outro, J. Med. Chem.2002, 45:789-804.
Um grupo de compostos que são declarados ter atividade igualem PPARa/γ/δ é descrito em Morgensen e outro, Bioorg. & Med. Chem.Lett., 2002, 13:257-260.
Oliver e outro, descrevem um agonista de PPARô seletivo quepromove o transporte de colesterol reverso. (Oliver e outro, supra).
Yamamoto e outro, Patente dos Estados Unidos N- 3.489.767descrevem "derivados de ácido 1 -(fenilsulfonil)-indolil alifático" que são de-clarados ter "ações antiflogísticas, analgésicas e antipiréticas." (Col. 1, linhas 16-19).
Kato e outro, Pedido de Patente Europeu 94101551.3, Publica-ção N9 0 610 793 A1, descrevem o uso de ácido 3-(5-metóxi-1 -p-toluenos-sulfonilindol-3-il)propiônico (página 6) e ácido 1-(2,3,6-triisopropilfenilsulfo-nil)-indol-3-propiônico (página 9) como intermediários na síntese de deriva-dos de morfolina tetracíclica particulares úteis como analgésicos.
Este pedido está relacionado aos seguintes pedidos de patentepublicados: WO 2005009958, US 20050038246, e US 20050288354, cadados quais é aqui incorporado por referência aqui em suas totalidades inclu-indo todas as especificações, figuras, e tabelas, e para todos os propósitos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos ativos em PPARs,que são úteis para uma variedade de aplicações, por exemplo, métodos te-rapêuticos e/ou profiláticos envolvendo modulação de pelo menos um dePPARa, PPAR6, e PPARy. São incluídos compostos que têm significantepan-atividade sobre a família de PPAR (PPARa, PPARô, e PPARy), bemcomo compostos que têm significante especificidade (pelo menos atividade5-, 10-, 20-, 50-, ou 100 vezes maior) em um único PPAR, ou em dois dostrês PPARs.
Em uma modalidade, a invenção envolve o uso de compostos deFórmula I como moduladores de um ou mais dos PPARs, PPARa, PPARÔ, ePPARγ, onde a Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula I
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,em que:
U, V, W, X, e Y são independentemente N ou CR8, em que nomáximo dois de U, V, W, e Y são N;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)OR16 e um isós-tero de ácido carboxílico;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-CsCR15, ci-cloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente subs-tituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituí-da, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11 e -S(O)2R21;
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou
R6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3 a 7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros;
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-Cs=CR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11,e-S(O)2R21;
R9 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;
R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou
R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou um nitro-gênio monocíclico de 5 ou 7 membros contendo heteroarila;
R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;
R20 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-CR12= CR13R14,-CH2-C^CR15, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
R21 é selecionado do grupo consistindo em -OR17, -CH2-CR12=CR13R14, -CH2-CisCR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
R17 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarilaopcionalmente substituída, e-C(O)R18;
R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;
Z é O ou S; e
η = 0,1, ou 2.
Em algumas modalidades que envolvem os compostos de Fór-mula I, o núcleo bicíclico mostrado para a Fórmula I tem uma das seguintesestruturas:<formula>formula see original document page 11</formula>
ou
A menos que indicado ao contrário, a referência à numeraçãoposicionai de estruturas bicíclicas fornecidas aqui é baseada na numeraçãode indol como mostrado acima.
Em algumas modalidades que envolvem os compostos de Fór-mula I incluindo um núcleo bicíclico como mostrado acima, tais compostospodem incluir substituintes como descrito para a Fórmula I, com o entendi-mento de que nitrogênios de anel exceto o nitrogênio correspondente à posi-ção 1 da estrutura de indol são não-substituídos. Em algumas modalidades,os compostos têm um dos núcleos bicíclicos mostrados acima e seleções desubstituição como mostrado aqui para compostos tendo um núcleo de indoli-la; os compostos têm um dos núcleos bicíclicos acima, e os substituintesmostrados na posição 5 são em vez disso ligados na posição 6.
Em algumas modalidades que envolvem os compostos de Fór-mula I, os compostos têm uma estrutura de Fórmula Ia, a saber
<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula Ia
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,em que:U é CR81 em que R8 é R5;
V é CR81 em que R8 é R4;
W é CR81 em que R8 é R3;
R31 R4, e R5 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substitu-ída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-C=CR15, cicloalquila opcionalmente substitu-ída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, heteroarila opcionalmente substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11,-C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11, e -S(O)2R21; e
η, X, Y, R1, R2, R61 R7, R9, R10, R11, R12, R13j R14, R15, R20 e R21são como definidos na Fórmula I acima.
Em algumas modalidades, tais compostos são compostos deFórmula I com Y=N; com Y=CR8; com Y=CH; com todos os substituintes deR exceto R1, R2, e R4 como H (para cada um de X como Ν, X como CH1 e Xcomo CR8); e com R6 e R7 como H (para cada um de X como Ν, X como CH,e X como CR8).
Em algumas modalidades, n=1; n=1 e X e/ou Y é CH; η=1, Xe/ou Y é CH, e R6 e R7 são H; n=1 e X e/ou Y=CR8.
Em algumas modalidades, n=1, R2 é -S(O)2R21, com R21 sendoarila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Emalgumas modalidades, nas quais n=1, e R2 é -S(O)2R21, com R21 sendo arilaopcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, o grupoarila é um anel de 5 ou 6 membros; o grupo arila é um anel de 6 membros;em outras modalidades nas quais o grupo arila é um anel de 6 membros, oanel é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída por arila, al-quila inferior substituída por heteroarila, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu-ído por arila, alcóxi inferior substituído por heteroarila, cicloalquila, arila, ari-lóxi, heteroarila, e heteroarilóxi; em outras modalidades nas quais um anelde 6 membros é substituído com halogênio ou alcóxi inferior, o anel é substi-tuído na posição 3 (meta), posição 4 (para), ou posições 3 e 4 (meta e para);em outras modalidades nas quais um anel de 6 membros é substituído naposição 4, ou posições 3 e 4, ou o substituinte da posição 4 é alquila inferior,ou o substituinte da posição 4 não é alquila inferior, ou o substituinte da po-sição 4 é halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), ou os substituintes das po-sições 3 e 4 são flúor, ou os substituintes das posições 3 e 4 são cloro, ouum dos substituintes das posições 3 e 4 é flúor e o outro é cloro, ou da posi-ção 3 é halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) e da posição 4 é alcóxi inferi-or (por exemplo, metóxi ou etóxi), ou da posição 3 é alcóxi inferior (por e-xemplo, metóxi ou etóxi) e da posição 4 é halogênio (por exemplo, flúor oucloro), ou da posição 3 é cloro e da posição 4 é alcóxi inferior, ou da posição3 é alcóxi inferior e da posição 4 é cloro; ou o anel de 6 membros é fundidocom um segundo anel carbocíclico ou heterocíclico aromático ou não aromá-tico de 5 ou 6 membros. Em outras modalidades nas quais o grupo arila éum anel de 5 membros, o anel é substituído com um ou dois grupos locali-zados nas posições do anel não adjacentes ao átomo de anel ligado ao gru-po -S(O)2-; ou o anel de 5 membros é substituído com um ou dois substituin-tes de anel selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferiorsubstituída por arila, alquila inferior substituída por heteroarila, alcóxi inferior,alcóxi inferior substituído por arila, alcóxi inferior substituído por heteroarila,cicloalquila, arila, arilóxi, heteroarila, e heteroarilóxi; o anel é substituído comcloro; o anel é substituído com alcóxi inferior; ou o anel é substituído comalquila inferior; ou o anel é substituído com arila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída; ou o anel é substituído com arilóxiopcionalmente substituído ou heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou oanel de 5 membros é fundido com um segundo anel carbocíclico ou hetero-cíclico aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros.
Em algumas modalidades nas quais n=1, e R2 é -S(O)2R21, comR21 sendo arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída, R4 não é H ou alcóxi inferior, ou R4 não é H ou OR9.
Em algumas modalidades, n=2; ou n=2 e X e/ou Y é CH; ou n=2,X e/ou Y é CH, e R6 e R7 são H; ou n=2 e X e/ou Y é CR8; ou n=2 e X e/ou Ysão N.
Em algumas modalidades nas quais n=2, R4 não é H, halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior; ou R4 não é H, halogênio, Ci-3alquila, C1-3 alcóxi, ou C1.3 alquiltio; R4 não é C1.3 alcóxi; ou R4 não é metóxi.
Em algumas modalidades, n=2, R2 é -S(O)2R21, com R21 sendoarila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Emalgumas modalidades, nas quais η = 2, e R2 é -S(O)2R21, com R21 sendo ari-la opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ogrupo arila é um anel dè 5 ou 6 membros; ou o grupo arila é um anel de 6membros; em outras modalidades nas quais o grupo arila é um anel de 6membros, o anel é substituído com um óu dois grupos independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila infe-rior substituída por arila, alquila inferior substituída por heteroarila, alcóxi in-ferior substituído por arila, alcóxi inferior substituído por heteroarila, cicloal-quila, arila, arilóxi, heteroarila, e heteroarilóxi; em outras modalidades nasquais um anel de 6 membros é substituído com halogênio ou alcóxi inferior,o anel é substituído na posição 3 (meta), posição 4 (para), ou posições 3 e 4(meta e para); em outras modalidades nas quais um anel de 6 membros ésubstituído na posição 4, ou posições 3 e 4, o substituinte da posição 4 éalquila inferior, ou o substituinte da posição 4 não é alquila inferior, ou osubstituinte da posição 4 é halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), ou ossubstituintes das posições 3 e 4 são flúor, ou os substituintes das posições 3e 4 são cloro, ou um dos substituintes das posições 3 e 4 é flúor e o outro écloro, ou da posição 3 é halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) e da posição4 é alcóxi inferior (por exemplo, metóxi ou etóxi), ou da posição 3 é alcóxiinferior (por exemplo, metóxi ou etóxi) e da posição 4 é halogênio (por e-xemplo, flúor ou cloro), ou da posição 3 é cloro e da posição 4 é alcóxi inferi-or, ou da posição 3 é alcóxi inferior e da posição 4 é cloro; ou o anel de 6membros é fundido com um segundo anel carbocíclico ou heterocíclico aro-mático ou não aromático de 5 ou 6 membros. Em outras modalidades nasquais o grupo arila é um anel de 5 membros, o anel é substituído com um oudois grupos localizados nas posições do anel não adjacentes ao átomo deanel ligado ao grupo -S(O)2-; ou o anel de 5 membros é substituído com umou dois substituintes de anel selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, alquila inferior substituída por arila, alquila inferior substituída por hete-roarila, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por arila, alcóxi inferior subs-tituído por heteroarila, cicloalquila, arila, arilóxi, heteroarila, e heteroarilóxi;ou o anel é substituído com cloro; ou o anel é substituído com alcóxi inferior;
ou o anel é substituído com alquila inferior; ou o anel é substituído com arilaopcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou oanel é substituído com arilóxi opcionalmente substituído ou heteroarilóxi op-cionalmente substituído; ou o anel de 5 membros é fundido com um segundoanel carbocíclico ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros.
Em algumas modalidades, nas quais n=2, e R2 é -S(O)2R21, comR21 sendo um grupo arila de 6 membros substituído, a substituição no grupoarila não é metoxi, ou a substituição no grupo arila não é alcóxi inferior; ouR4 e a substituição no grupo arila não são ambos alcóxi inferior; ou R4 e asubstituição no grupo arila não são ambos metóxi; ou R4 não é alcóxi inferi-or; ou R4 não é metóxi.
Certas outras modalidades incluem compostos descritos paramodalidades correspondentes como descrito acima tanto para n=1 quanton=2.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm umaestrutura de Fórmula Ib como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,
em que:U é CR81 em que R8 é H;
V é CR8, em que R8 é R4;W é CR8, em que R8 é H;X é CR8, em que R8 é H;
Y é CR8, em que R8 é H;η é 1;
R1 é -COOH;
R6 e R7 são hidrogênio;
R2 é-S(O)2R21, em que R21 é R*4 ;R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substi-tuída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11,-C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11, e -S(O)2R21;
R24 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê-nio, alquila inferior opcionalmente substituída, -OR19, e -0(CH2)p0-arila;ρ é 1, 2, 3, Ou 4;
R25 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê-nio, alquila inferior opcionalmente substituída, e -OR19; ou
R24 e R25 combinam-se para formar cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila ou heteroarila fundida com o anel de fenila;
R19 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída e arila opcionalmente substituída; e
R9, R10, R11, R20 e R21 são como definidos na Fórmula I acima.Em algumas modalidades, R4 é alcóxi inferior opcionalmentesubstituído (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi), arilóxi opcio-nalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, alquila inferioropcionalmente substituída (por exemplo, metila ou etila), cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou halogênio.
Em algumas modalidades, R4 é alcóxi inferior opcionalmentesubstituído (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi), alquila inferioropcionalmente substituída (por exemplo, metila ou etila), arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou halogênio.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podemser como especificado para a Fórmula Ib, porém com o anel de fenila aoqual R24 e R25 são ligados como um anel de heteroarila, no qual quando oanel de heteroarila for um anel de 5 membros, R24 e R25 não sejam ligadosaos átomos de anel de 5 membros que são adjacentes ao átomo de anel demembros ligado ao grupo de sulfonila mostrado na Fórmula Ib.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, R4 éalcóxi inferior e R24 e R25 são cloro; ou R4 é alcóxi inferior e R24 e R25 sãoflúor; ou R4 é alcóxi inferior e R24 é alcóxi inferior; ou R4 é alcóxi inferior e R24é alquila inferior; ou R4 é metóxi ou etóxi e R24 e R25 são cloro; ou R4 é me-tóxi ou etóxi e R24 é alcóxi inferior; ou R4 é metóxi ou etóxi e R24 é alquilainferior.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, R24 eR25 não são alquila inferior; ou R24 é H e R25 não é alquila inferior; ou R25 é He R24 não é alquila inferior.
Em algumas modalidades, a invenção envolve compostos deFórmula II como segue:
<formula>formula see original document page </formula>
Fórmula IItodos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,
em que:
R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída, -OH, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e-S(O)nR41; ou
R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido, em que os
<formula>formula see original document page 18</formula>
combinados R30 e R31 são da Fórmula , em que lu indica o pon-to de ligação de R30 ao anel de indol e indica o ponto de ligação de R31ao anel de indol;
EeF são independentemente selecionados do grupo consistin-do em CR29R29, O, S(O)2 e NR44;
R29 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, flúor, opcionalmente alquila inferior substi-tuída por flúor, opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, e opcio-nalmente alquiltio inferior substituído por flúor;
R44 é hidrogênio ou alquila inferior;
t é 1 ou 2;
R32 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR26,-C(O)NR27R281 e um isóstero de ácido carboxílico;
R33 é L-R42 ou heteroarila opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituí-da, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NO2, -CN, -OR34,-SR351 -NR36R37, -C(Z)NR38R391 -C(Z)R401 -S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41;
Lé -(CR51R52)m-Ou -CR55=CR56-;
D é-CR51R52-ou-S(O)2-;
R34 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R34 for C3-e alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao O de -OR34, C3-6 alquinila opcio-nalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R34 for C3-6 alquinilaopcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja liga-do ao O de -OR34, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocícloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op-cionalmente substituída, -C(Z)R40, e -C(Z)NR38R39;
R35 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R35 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR35,C3-6 alquinila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quandoR35 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquinado mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR35, cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocícloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37são opcionalmente substituídas C3.6 alquenila, nenhum carbono de alceno domesmo seja ligado ao N de -NR36R37, C3-e alquinila opcionalmente substituí-da, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37 são opcionalmente substi-tuídas C3-6 alquinila, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao Nde -NR36R37, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocícloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída, -C(Z)R40, -C(Z)NR38R39, -S(O)2R41, e -S(O)2NR38R39;
R38 e R39 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39são opcionalmente substituídas C3-6 alquenila, nenhum carbono de alceno domesmo seja ligado ao N de NR38R39, C3.6 alquinila opcionalmente substituí-da, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39 são opcionalmente substi-tuídas C3-6 alquinila, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao Nde NR38R39, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcio-nalmente substituída;
R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R40 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -C(Z)-, C3.6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R40 for C3.6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -C(Z)-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OH, e -OR35;
R41 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R41 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -S(O)n-, C3.6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R41 for C3 -6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -S(O)n-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcio-nalmente substituída;
R42 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alqueni-la inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substi-tuída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, -OH, -NO2, -CN, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e-S(O)nR41;
R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, flúor, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloal-quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-da, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
ou qualquer dos dois de R51 e R52 no mesmo carbono ou emcarbonos adjacentes podem ser combinados para formar uma cicloalquilamonocíclica opcionalmente substituída de 3 a 7 membros ou heterocicloal-quila opcionalmente substituída monocíclica de 5 a 7 membros;
R55 e R56 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou
R55 e R56 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5 a 7 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcional-mente substituída monocíclica de 5 a 7 membros;
R60 e R61 são cada qual hidrogênio, ou R60 e R61 combinam-separa formar cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros opcionalmente substi-tuída;
R26 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila mono-cíclica de 3 a 7 membros, e heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, emque fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloal-quila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor,e em que a alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH1 -NH2, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferiorsubstituído por flúor, contanto que, entretanto, quando R26 for alquila inferior,qualquer substituição no carbono da alquila inferior ligado ao O de OR26 sejaflúor;
R27 e R28 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e heteroarila monocí-clica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquilamonocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferiorsubstituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor,-OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor, contanto que, entretanto, quando R27e/ou R28 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono da alquila infe-rior ligado ao N de NR27R28 seja flúor; ou
R27 e R28 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam a heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou um nitrogêniode 5 ou 7 membros contendo heteroarila monocíclica, em que a heterociclo-alquila monocíclica ou nitrogênio monocíclico contendo heteroarila é opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substitu-ída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferi-or, e alquiltio inferior substituído por flúor;
η é 1, ou 2;
m é 1, 2, ou 3; e
Z é O ou S, contanto que, entretanto, quando D for -S(O)2-, R30for -OCH3, R31 for H, e R32 for -COOH ou -COOCH3, R33 não seja tiofenilanão-substituída.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula II, R33 não é tio-fenila não-substituída. Em outra modalidade, R33 é heteroarila substituída.Em outra modalidade, R33 é heteroarila substituída com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, em que alquilainferior é substituída com cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo-alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero-arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, he-teroarila opcionalmente substituída, -OR341 -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39,-C(Z)R40, -S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41, em que um de R36 e R37 é selecionadodo grupo consistindo em alquila inferior, em que alquila inferior é substituídacom arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituí-da, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente subs-tituída, -C(Z)R40, -C(Z)NR38R39, -S(O)2R41, e -S(O)2NR38R39, e o outro of R36e R37 é hidrogênio ou alquila inferior, um de R38 e R39 é selecionado do grupoconsistindo em alquila inferior, em que alquila inferior é substituída com arilaopcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, cicloal-quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-da, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída,e o outro of R38 e R39 é hidrogênio ou alquila inferior, e em que R34, R35, R40,e R41 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilainferior, em que alquila inferior é substituída com arila opcionalmente substi-tuída ou heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmentesubstituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, e opcionalmente substituída heteroarila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula II, R30 e R31 sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo-gênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmen-te substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcional-mente substituída, ou R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundidoem que EeF são O, t é 1 ou 2, e cada R29 é hidrogênio. Em uma modalida-de, R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consistindo emhidrogênio, halogênio, e alcóxi inferior opcionalmente substituído, preferivel-mente em que R31 é hidrogênio e R30 é halogênio ou opcionalmente alcóxiinferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula II, D é -CR51R52-,em que cada R51 e R52 são independentemente halogênio ou alquila inferioropcionalmente substituída, ou qualquer um dós dois de R51 e R52 no mesmocarbono ou em carbonos adjacentes combinam-se para formar uma cicloal-quila monocíclica opcionalmente substituída de 3 a 7 membros ou heteroci-cloalquila monocíclica de 3 a 7 membros opcionalmente substituída, R33 éheteroarila substituída, e R30 e R31 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e alcóxi inferior opcionalmentesubstituído, preferivelmente em que D é -CH2-, R31 é hidrogênio e R30 é ha-logênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmentealcóxi inferior.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula II, D é -S(O)2-,R33 é heteroarila substituída, e R30 e R31 são independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e alcóxi inferior opcio-nalmente substituído, preferivelmente em que R31 é hidrogênio e R30 é halo-gênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmentealcóxi inferior.
Ainda para qualquer das modalidades acima de compostos deFórmula II, R60 e R61 são hidrogênio e R32 é -C(O)OR26, preferivelmente-COOH.
Em algumas modalidades, a invenção envolve compostos de
Fórmula III como segue:<formula>formula see original document page 25</formula>
Fórmula III
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,em que:
D, R30, R31, R32, R60, e R61 são como definidos na Fórmula II;
A é arileno ou heteroarileno, em que arileno ou heteroarileno sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halogênio, -OH1 alquila inferior, alcóxi inferior, e alquil-tio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, alcóxi inferior,e alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbonoligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S seja flúor;
T é uma ligação covalente ou é selecionado do grupo consistin-do em -(CR51R52)m-, -(CR51R52)qO(CR51R52)r-, -(CR51R52)qS(CR51R52)r-,-(CR51 R52)qNR53(CR51 R52)r-, -(CR51 R52)qC(Z) (CR51 R52)r-,
-(CR51R52)qS(O)n(CR51R52)ri-(CR51R52)qC(Z)NR54(CR51R52)r-,-(CR51 R52)qNR54C(Z) (CR51 R52)r-, -(CR51 R52)qNR54C(Z)NR54(CR51 R52)r-,-(CR51 R52)qNR54S(0)2(CR51 R52)r-, -(CR51 R52)qS(0)2NR54(CR51 R52)r-, e-(CR51R52)qNR54S(O)2NR54(CR51R52)r-, em que R511 R52 e m são como defini-.dos na Fórmula II acima;
q e r são independentemente O, 1, ou 2;
B é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, e heteroarila;
R43 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída, -OH, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e-S(O)nR41;
R53 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída,contanto que, entretanto, quando R53 é C3-6 alquenila opcionalmente substi-tuída, nenhum carbono de alceno do mesmo seja ligado ao N de -NR53-, C3.6alquinila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R53 éC3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina domesmo seja ligado ao N de -NR53-, cicloalquila opcionalmente substituída,opcionalmente substituída heterocicloalquila, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída,-C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2N R38R39, e -S(O)2R41;
R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quandoR54 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de -NR54-, C3-6 alquinila opcionalmente substituí-da, contanto que, entretanto, quando R54 for C3.6 alquinila opcionalmentesubstituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao N de -NR54-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcional-mente substituída;
ρ é O, 1, 2 ou 3; e
η, Z, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, e R41 são como definido para a Fórmula
II acima,contanto que, entretanto, o composto não seja
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que indica o ponto de ligação de E a O.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, quando A éfenila, T é meta ou para a D, e B é fenila, piridinila, 7-azaindolila, ou quinoli-nila, então ρ é 1, 2 ou 3, contanto que, entretanto, quando T é -OCR51R52- epara a D, B é fenila, ρ é 1, e R43 é para a T, R43 não é CH2NH2 ou C(O)NH2.Em outra modalidade, A é diferente de fenila. Em outra modalidade, B é dife-rente de fenila, piridinila, 7-azaindolila, ou quinolinila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, A é heteroari-la opcionalmente substituída com halogênio, -OH, alquila inferior, alcóxi infe-rior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferi-or de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídas comflúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qual-quer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior Sé flúor. Em uma modalidade R43 é selecionado do grupo consistindo em ha-logênio, -OH, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior op-cionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, -OR34,-SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R401 -S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41, emque R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 e R41 não são cicloalquila opcionalmentesubstituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou alquila inferior substitu-ído com cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, ou opcionalmente substi-tuída heteroarila. Em uma modalidade, A é heteroarila opcionalmente substi-tuída com halogênio, -OH, alquila inferior, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior,em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e al-quiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbo-no ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor, e R43 é seleciona-do do grupo consistindo em halogênio, -OH1 alquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior op-cionalmente substituída, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40, -S(O)2NR38R391 e -S(O)nR41, em que R34, R351 R36, R371 R38, R39, R40 e R41 nãosão cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente subs-tituída, ou alquila inferior substituído com cicloalquila opcionalmente substitu-ída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, ou opcionalmente substituída heteroarila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, R30 e R31 sãoselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferioropcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, arilóxiopcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, cicloal-quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-da, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída,ou R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido em que EeF são O,t é 1 ou 2, e cada R29 é hidrogênio. Em uma modalidade, R30 e R31 são inde-pendentemente alcóxi inferior opcionalmente substituído, ou R30 e R31 com-binam-se para formar um anel fundido em que EeF são O, t é 1 ou 2, e ca-da R29 é hidrogênio. Em uma modalidade, R30 e R31 são independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e alcóxi inferioropcionalmente substituído, preferivelmente em que R31 é hidrogênio e R30 éhalogênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivel-mente alcóxi inferior.
Em outra modalidade de compostos de Fórmula III, A é fenila eT-B é orto a D. Em uma modalidade, A é heteroarila opcionalmente substitu-ída com halogênio, alquila inferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior,em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e al-quiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbo-no ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor. Em uma modalida-de, A é fenila opcionalmente substituída com halogênio, alquila inferior, -OH,alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeias dealquila inferior de alcóxi inferior ou alquiltio inferior são opcionalmente substi-tuídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entre-tanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltioinferior S é flúor, e T-B é orto a D.
Em outra modalidade de compostos de Fórmula III, R53 e R54 sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e op-cionalmente substituída heteroarila. Em outra modalidade, R53 e R54 são in-dependentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,onde alquila inferior é preferivelmente e opcionalmente substituída com flúor,-OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, a substitui-ção do carbono que é ligado ao N de -NR53- ou -NR54- é flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -S(O)2-,R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou opcionalmen-te alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior, A é op-cionalmente substituído com halogênio, alquila inferior, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior dealcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor,-OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquersubstituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S éflúor, e T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-. Em uma modalidade, D é-S(O)2-, R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou op-cionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferi-or, A é opcionalmente substituído com halogênio, alquila inferior, -OH, alcóxiinferior, ou alquijtio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquilainferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídascom flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto,qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio infe-rior S é flúor, T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-, e cada R43 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, alquilainferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído,e alquila inferior opcionalmente substituídatio, preferivelmente halogênio,alquila inferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferiore as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcio-nalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, con-tanto que, entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi infe-rior O ou alquiltio inferior S é flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -S(O)2-,R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou opcionalmen-te alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior, A é feni-la, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila, em que fenila, tiofenila, piridinila,tiazolila, ou oxazolila são opcionalmente substituídas com halogênio, alquilainferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e ascadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcional-mente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contan-to que, entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferiorO ou alquiltio inferior S é flúor, T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-, eB é fenila, piridinila, pirazolila, ou isoxazolila. Em uma modalidade, D é-S(O)2-, R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou op-cionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferi-or, A é fenila, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila, em que fenila, tiofeni-la, piridinila, tiazolila, ou oxazolila são opcionalmente substituídas com halo-gênio, alquila inferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquilainferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior sãoopcionalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferi-or, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao al-cóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor, T é uma ligação covalente, -O-,ou -NCH3-, B é fenila, piridinila, pirazolila, ou isoxazolila, e cada R43 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, alquilainferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído,e alquila inferior opcionalmente substituídatio, preferivelmente halogênio,alquila inferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferiore as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcio-nalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, con-tanto que, entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi infe-rior O ou alquiltio inferior S é flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -S(O)2-,R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou opcionalmen-te alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior, A é feni-la, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila, em que fenila, tiofenila, piridinila,tiazolila, ou oxazolila são opcionalmente substituídas com flúor, cloro, opcio-nalmente alquila inferior substituída por flúor, ou opcionalmente alcóxi inferi-or substituído por flúor, T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-, B é feni-la, piridinila, pirazolila, ou isoxazolila, e cada B43 é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em flúor, cloro, opcionalmente alquila inferiorsubstituída por flúor, e opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -CR51R52-,preferivelmente -CH2-, R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é ha-logênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmentealcóxi inferior, A é opcionalmente substituído com halogênio, alquila inferior,-OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeiasde alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmentesubstituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que,entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O oualquiltio inferior S é flúor, e T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-. Emuma modalidade, D é -CR51R52-, preferivelmente -CH2-, R60 e R61 são hidro-gênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou opcionalmente alcóxi inferiorsubstituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior, A é opcionalmente subs-tituído com halogênio, alquila inferior, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior,em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e al-quiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbo-no ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor, T é uma ligaçãocovalente, -O-, ou -NCH3-, e cada R43 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em halogênio, -OH, alquila inferior opcionalmente substitu-ida, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e alquila inferior opcionalmentesubstituídatio, preferivelmente halogênio, alquila inferior, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior dealcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor,-OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquersubstituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -CR^51R^52-,preferivelmente -CH2-, R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é ha-logênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferivelmentealcóxi inferior, A é fenila, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila, em quefenila, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila são opcionalmente substituí-das com halogênio, alquila inferior, -OH1 alcóxi inferior, ou alquiltio inferior,em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxi inferior e al-quiltio inferior são opcionalmente substituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior,ou alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbo-no ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltio inferior S é flúor, T é uma ligaçãocovalente, -O-, ou -NCH3-, e B é fenila, piridinila, pirazolila, ou isoxazolila.Em uma modalidade, D é -CR51R52-, preferivelmente -CH2-, R60 e R61 sãohidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 é halogênio ou opcionalmente alcóxi inferi-or substituído por flúor, preferivelmente alcóxi inferior, A é fenila, tiofenila,piridinila, tiazolila, ou oxazolila, em que fenila, tiofenila, piridinila, tiazolila, ouoxazolila são opcionalmente substituídas com halogênio, alquila inferior,-OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeiasde alquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmentesubstituídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que,entretanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O oualquiltio inferior S é flúor, T é uma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-, B é fe-nila, piridinila, pirazolila, ou isoxazolila, e cada R43 é independentemente se-lecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, alquila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e alquila inferioropcionalmente substituídatio, preferivelmente halogênio, alquila inferior, -OH,alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, em que alquila inferior e as cadeias dealquila inferior de alcóxi inferior e alquiltio inferior são opcionalmente substi-tuídas com flúor, -OH, alcóxi inferior, ou alquiltio inferior, contanto que, entre-tanto, qualquer substituição do carbono ligado ao alcóxi inferior O ou alquiltioinferior S é flúor.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula III, D é -CR51R52-preferivelmente -CH2-, R60 e R61 são hidrogênio, R31 é hidrogênio, R30 éhalogênio ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, preferível-mente alcóxi inferior, A é fenila, tiofenila, piridinila, tiazolila, ou oxazolila op-cionalmente substituída com flúor, cloro, opcionalmente alquila inferior subs-tituída por flúor, ou opcionalmente alcóxi inferior substituído por flúor, T éuma ligação covalente, -O-, ou -NCH3-, B é fenila, piridinila, pirazolila, ou i-soxazolila, e cada R43 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em flúor, cloro, opcionalmente alquila inferior substituída por flúor, e op-cionalmente alcóxi inferior substituído por flúor.
Ainda para qualquer das modalidades acima de compostos deFórmula III, R32 é -C(O)OR26, preferivelménte -COOH.
Em algumas modalidades dos compostos acima, compostos sãoexcluídos onde N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, ouS é ligado a um carbono que é também ligado a N (exceto onde N for umátomo de anel de heteroarila), O, ou S; ou where N (exceto onde N for umátomo de anel de heteroarila), O, C(S), C(O), ou S(O)n (n é 0-2) é ligado aum carbono de alceno de um grupo de alquenila ou ligado a um carbono dealquina de um grupo alquinila; conseqüentemente, em algumas modalidadescompostos que incluem ligações tal como os seguintes são excluídos dapresente invenção: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-,-O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-,-CH=CH-NR-, -NR-C^C-,-C^C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C=C-,-C=C-O-, -S(0)o-2-CH=CH-, -CH=CH-S(0)o-2-, -S(O)0-2-C=C-, -C=C-S(0)O-2-,-C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C^C-C(O)-, -C(O)-C=C-, -C(S)-CH=CH-,-CH=CH-C(S)-, -C=C-C(S)-, ou -C(S)-C=C-.
Referências a compostos de Fórmulas I, Il e Ill inclusas incluireferência específica a subgrupos e espécies de compostos de Fórmulas I, Ile Ill descritos aqui (incluindo todas as modalidades como descrito acima, porexemplo referência à Fórmula I inclui referências às Fórmulas Ia e Ib) a me-nos que indicado ao contrário. Na especificação a composto ou compostosde Fórmulas I, II, ou III, a menos que claramente indicado ao contrário, es-pecificação de tal(is) composto(s) inclui sais farmaceuticamente aceitáveisdo(s) composto(s).
Outro aspecto da invenção refere-se a novo uso de compostosde Fórmulas I, Ia1 Ib1 II, ou Ill para o tratamento de doenças associadas comPPARs.
Outro aspecto da mesma invenção fornece composições queincluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Fór-mulas II ou III e pelo menos um veículo, excipiente, e/ou diluente farmaceuti-camente aceitável. A composição pode incluir uma pluralidade de diferentescompostos farmacologicamente ativos, incluindo um ou mais compostos deFórmulas I, II ou III.
Em outro aspecto, compostos de Fórmulas II ou III podem serusados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doen-ça ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição nas quais amodulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em um outro as-pecto, a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em distúr-bios de peso (por exemplo, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, eanorexia nervosa), distúrbios de lipídeo (por exemplo, hiperlipidemia, dislipi-demia incluindo dislipidemia associada à diabetes e hipoalfalipoproteinemiade dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo(lipoproteína de densidade alta)), distúrbios metabólicos (por exemplo, Sin-drome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia,tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabéticaincluindo neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética e catara-ta), doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, doença cardíaca decoronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, ateros-clerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular,infarto do miocárdio, doença vascular periférica), doenças inflamatórias (porexemplo, doenças auto-imunes tal como vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, mi-osite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, do-ença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeirocrônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença deCrohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múlti-pla, doenças envolvendo inflamação das vias aéreas tais como asma e do-ença pulmonar obstrutiva crônica, e inflamação em outros órgãos, tal comodoença de rim policístico (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite,nefrite, e hepatite), distúrbios de pele (por exemplo, doenças hiperproliferati-vas epiteliais tais como eczema e psoríase, dermatite, incluindo dermatiteatópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica, e cica-trização de ferimento prejudicada), distúrbios neurodegenerativos (por e-xemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amio-trófica, lesão de cordão espinhal, e doença desmielinizante, incluindo ence-falomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios decoagulação (por exemplo, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exem-pio, infarto do instestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (porexemplo, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiganeurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, inflamação oftálmica, de-generação macular, e neovascularização patológica), infecções (por exem-plo, HCV, HIV, e Helicobacter pylori), dor neuropática ou inflamatória, inferti-lidade, e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecio-nada do grupo consistindo em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia,anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiper-trigliceridemia, hipercolesterolemia, Síndrome Metabólica, diabetes melitoTipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada,resistência à insulina, uma complicação diabética de neuropatia, nefropatia,retinopatia, catarata, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insuficiên-cia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclero-se, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn,esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, eczema, pso-ríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotró-fica, trombose, degeneração macular, infertilidade, e câncer. Em algumasmodalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo emvitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite,dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave, doença de Hashimoto,doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndromeinflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico,Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, doença de rim policístico, síndrome de ovário policístico, pancreati-te, nefrite, e hepatite), dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, do-ença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesãode cordão espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guilla-in-Barre, infarto do instestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfun-ção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica,degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, in-fecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, dor neuropática, dor infla-matória, e infertilidade. Em algumas modalidades, a doença ou condição éselecionada do grupo consistindo em doença de Alzheimer, doença de Par-kinson, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatóide, síndrome inflamató-ria do instestino, doença de Crohn, esclerose múltipla, infertilidade, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, e degeneração macular.
Em outro aspecto, a invenção fornece kits que incluem um Com-posto ou composição como descrito aqui. Em algumas modalidades, o com-posto ou composição é empacotada, por exemplo, em um frasconete, garra-fa, frasco, que pode ser também empacotada, por exemplo, dentro de umacaixa, envelope, ou bolsa; o composto ou composição é aprovada pela U.S.Food and Drug Administration ou agência reguladora similar para adminis-tração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; o composto ou compo-sição é aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um serhumano para uma condição ou doença mediada por PPAR; o kit inclui ins-truções por escrito ou outra indicação de que Composto ou composição éadequada ou aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, umser humano, para uma condição ou doença mediada por PPAR; o compostoou composição é empacotada em forma de dose única ou dose simples, porexemplo, pílulas de dose simples, cápsulas, ou similares. Em algumas mo-dalidades, o composto ou composição dos kits da invenção é aprovado parauma indicação médica selecionada do grupo consistindo em obesidade,condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipide-mia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDLbaixo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperin-sulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma com-plicação diabética de neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabé-tica ou catarata, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insuficiênciacardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose,acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio,doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpode inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave,doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artritereumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpuseritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, do-ença pulmonar obstrutiva crônica, doença de rim policístico, síndrome deovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite,cicatrização de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Par-kinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, encefalomie-Iite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do ins-testino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinênciaurinaria, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular,neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, infecçãopor Helicobacter pylori, dor neuropática ou inflamatória, infertilidade, e cân-cer. Em algumas modalidades, o composto ou composição dos kits da in-venção é aprovado para uma indicação médica selecionada do grupo con-sistindo em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa,hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetesTipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insuli-na, uma complicação diabética de neuropatia, nefropatia, retinopatia, catara-ta, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insuficiência cardíaca, insufi-ciência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, artrite reumatói-de, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, esclerose múltipla,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, eczema, psoríase, doença deAlzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, trombose,degeneração macular, infertilidade, e câncer. Em algumas modalidades, ocomposto ou composição dos kits da invenção é aprovado para uma indica-ção médica selecionada do grupo consistindo em vitiligo, uveíte, pênfigo foli-áceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroder-mia, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versushospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino,doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, escle-rose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de rim po-licístico, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), der-matite, cicatrização de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doençade Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, ence-falomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, infarto do instes-tino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinênciaurinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular,neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, infecçãopor Helicobacter pylori, dor neuropática, dor inflamatória, e infertilidade. Emalgumas modalidades, o composto ou composição dos kits da invenção éaprovado para uma indicação médica selecionada do grupo consistindo emdoença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica,artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn,esclerose múltipla, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, edegeneração macular.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamentoou profilaxia de uma doença ou condição em um indivíduo animal, por e-xemplo, uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença oucondição nas quais a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêu-tico, administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde um Composto de Fórmulas I, II, ou III, um pró-fármaco de tal composto,ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró-fármaco. ocomposto pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado comoparte de uma composição. Em um aspecto, o método envolve administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmulas I, II, ou III,em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condi-ção.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamentoou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doençaou condição nas quais modulação de um PPAR fornece um benefício tera-pêutico, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição incluindo a Composto de Fór-mulas I, Il ou III.
Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento ou profila-xia de uma doença ou condição, a doença ou condição é selecionada dogrupo consistindo em distúrbios de peso (por exemplo, obesidade, condiçãode sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios de lipídeo (por exem-plo, hiperlipidemia, dislipidemia incluindo dislipidemia associada à diabetes ehipoalfalipoproteinemia de dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hipercoles-terolemia, e HDL baixo (lipoproteína de densidade alta)), distúrbios metabóli-cos (por exemplo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetesTipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insuli-na, complicação diabética incluindo neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcerade pé diabética e catarata), doença cardiòvascular (por exemplo, hiperten-são, doença cardíaca de coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência car-díaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral,doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica),doenças inflamatórias (por exemplo, doenças auto-imunes tal como vitiligo,uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermato-miosite, esclerodermia, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença deenxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatóriado instestino, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome deSjogren, e esclerose múltipla, doenças envolvendo inflamação das vias aé-reas tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, e inflamação emoutros órgãos, tal como doença de rim policístico (PKD), síndrome de ováriopolicístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), distúrbios de pele (por exemplo,doenças hiperproliferativas epiteliais tal como eczema e psoríase, dermatite,incluindo dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e der-matite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada), distúrbios neurode-generativos (por exemplo, doença de Alzheimer1 doença de Parkinson, es-clerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, e doença desmielini-zante, incluindo encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios de coagulação (por exemplo, trombose), distúrbios gastro-intestinais (por exemplo, infarto do instestino grosso ou delgado), distúrbiosgenitourinários (por exemplo, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinên-cia urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, in-flamação oftálmica, degeneração macular, e neovascularização patológica),infecções (por exemplo, HCV, HIV, e Helicobacter pylori), dor neuropática ouinflamatória, infertilidade, e câncer. Em algumas modalidades, a doença oucondição é selecionada do grupo consistindo em obesidade, condição desobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfali-poproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, Síndrome Metabóli-ca, diabetes melitoTipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à gli-cose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética de neu-ropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, hipertensão, doença cardíaca decoronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, ateros-clerose, arteriosclerose, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instesti-no, doença de Crohn, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, eczema, psoríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, es-clerose lateral amiotrófica, trombose, degeneração macular, infertilidade, ecâncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada dogrupo consistindo em vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo deinclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave, do-ença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artritereumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpuseritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, do-ença pulmonar obstrutiva crônica, doença de rim policístico, síndrome deovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), dermatite, cicatrização deferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclero-se lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, encefalomielite disseminadaaguda, síndrome de Guillain-Barre1 infarto do instestino grosso ou delgado,insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogêni-ca, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológi-ca, infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacterpylori, dorneuropática, dor inflamatória, e infertilidade. Em algumas modalidades, adoença ou condição é selecionada do grupo consistindo em doença de Al-zheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, artrite reuma-tóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, esclerose múlti-pla, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, e degeneração macular.
Em certos aspectos e modalidades, compostos de Fórmulas Ilou Ill são usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condiçãoselecionados do grupo consistindo em distúrbios de peso (por exemplo, obe-sidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios de lipídeo (por exemplo, hiperlipidemia, dislipidemia incluindo dislipidemia asso-ciada à diabetes e hipoalfalipoproteinemia de dislipidemia mista, hipertriglice-ridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína de densidade alta)),distúrbios metabólicos (por exemplo, Síndrome Metabólica, diabetes melitoTipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada,resistência à insulina, complicação diabética incluindo neuropatia, nefropatia,retinopatia, úlcera de pé diabética e catarata), doença cardiovascular (porexemplo, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insuficiência cardíaca,insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidentevascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doençavascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, doenças auto-imunes tal como vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclu-são, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave, doençade Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artrite reuma-tóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpus eritema-toso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, doenças envol-vendo inflamação das vias aéreas tal como asma e doença pulmonar obstru-tiva crônica, e inflamação em outros órgãos, tal como doença de rim policís-tico (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite),distúrbios de pele (por exemplo, doenças hiperproliferativas epiteliais tal co-mo eczema e psoríase, dermatite, incluindo dermatite atópica, dermatite decontato, dermatite alérgica e dermatite crônica, e cicatrização de ferimentoprejudicada), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Al-zheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordãoespinhal, e doença desmielinizante, incluindo encefalomielite disseminadaaguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios de coagulação (por exemplo,trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, infarto do instestinogrosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, insuficiênciarenal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúr-bios oftálmicos (por exemplo, inflamação oftálmica, degeneração macular, eneovascularização patológica), infecções (por exemplo, HCV1 HIV, e Helico-bacter pylori), dor neuropática ou inflamatória, infertilidade, e câncer. Em al-gumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo consis-tindo em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hi-perlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I,hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, umacomplicação diabética de neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, hiper-tensão, doença cardíaca de coronária, insuficiência cardíaca, insuficiênciacardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, artrite reumatóide, sín-drome inflamatória do instestino, doença de Crohn, esclerose múltipla, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, eczema, psoríase, doença de Alzhei-mer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, trombose, degene-ração macular, infertilidade, e câncer. Em algumas modalidades, a doençaou condição é selecionada do grupo consistindo em vitiligo, uveíte, pênfigofoliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclero-dermia, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versushospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino,doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, escle-rose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de rim po-licístico, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), der-matite, cicatrização de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doençade Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, ence-falomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, infarto do instes-tino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinênciaurinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular,neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, infecçãopor Helicobacter pylori, dor neuropática, dor inflamàtória, e infertilidade. Emalgumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo consis-tindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amio-trófica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença deCrohn, esclerose múltipla, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, e degeneração macular.
Em certos aspectos e modalidades, compostos de Fórmulas I,Ia, Ib, II, ou III são usados no tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição selecionados do grupo consistindo em doenças inflamatórias (porexemplo, doenças auto-imunes tal como vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, mi-osite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, do-ença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeirocrônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença deCrohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múlti-pla, doenças envolvendo inflamação das vias aéreas tal como asma e doen-ça pulmonar obstrutiva crônica, e inflamação em outros órgãos, tal como do-ença de rim policístico (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite,nefrite, e hepatite), distúrbios de pele (por exemplo, dermatite, incluindodermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crôni-ca, e cicatrização de ferimento prejudicada), distúrbios neurodegenerativos(por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica, lesão de cordão espinhal, e doença desmielinizante, incluindoencefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbiosgastrointestinais (por exemplo, infarto do instestino grosso ou delgado), dis-túrbios genitourinários (por exemplo, insuficiência renal, disfunção erétil, in-continência urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exem-plo, inflamação oftálmica, degeneração macular, e neovascularização pato-lógica), infecções (por exemplo, HCV, HIV, e Helicobacter pylori), dor neuro-pática ou inflamatória, e infertilidade. Em alguns aspectos e modalidades,Moduladores de PPAR com estrutura química de Fórmulas I, Ia, ou Ib sãousados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição seleciona-dos do grupo consistindo em neurodegenerative diseases, doença de Al-zheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, artrite reuma-tóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, esclerose múlti-pia, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, e degeneraçãomacular.
Em algumas modalidades de aspectos que envolvem os com-postos de Fórmulas I, II, ou Ill o composto é específico para qualquer um ouqualquer dois PPARy, PPARa, e PPARÔ, por exemplo específico paraPPARa; específico para PPARô; específico para PPARy; específico paraPPARa e PPARô; específico para PPARa e PPARy; ou específico paraPPARô e PPARy. Tal especificidade significa que o composto tem pelo me-nos atividade cinco vezes maior (preferivelmente atividade pelo menos 5-,10-, 20-, 50-, ou 10O-vezes maior ou ainda maior) no(s) PPAR(s) específi-co(s) do que no(s) outro(s) PPAR(s), onde a atividade é determinada usandoum ensaio bioquímico adequado para determinar a atividade de PPAR1 porexemplo, qualquer ensaio conhecido por alguém versado na técnica ou co-mo descrito aqui. Em outra modalidade, compostos têm atividade significan-te sobre todos os três de PPARa, PPARô, e PPARy.
Em algumas modalidades, um Composto de Fórmulas I, II, ou Illterá uma EC50 menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nMcom respeito a pelo menos um de PPARa, PPARy e PPARô como determi-nado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em uma mo-dalidade, um composto de qualquer das Fórmulas I, II, ou Ill terá uma EC50menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor doque 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM com respeito a pelomenos qualquer dos dois de PPARa, PPARye PPARÔ. Em uma modalidade,um composto de qualquer das Fórmulas I, II, ou Ill terá uma EC50 menor doque 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM com respeito a ali three ofPPARa, PPARy e PPARô. Ainda para qualquer das modalidades acima, acomposto da invenção pode ser um agonista específico de qualquer um dePPARa, PPARy e PPARô, ou qualquer dos dois de PPARa, PPARy ePPARÔ. Um agonista específico de um de PPARa, PPARy e PPARô é talque a EC5O para um de PPARa, PPARye PPARô será de pelo menos cerca de 5-vezes, também 10-vezes, também 20-vezes, também 50-vezes, ou pelomenos cerca de 100-vezes menor do que a EC5O para os outros dois dePPARa, PPARy e PPARÔ. Um agonista específico de dois de PPARa,PPARy e PPARô é tal que a EC50 para cada dois de PPARa, PPARy ePPARô será pelo menos cerca de 5-vezes, também 10-vezes, também 20-vezes, também 50-vezes, ou pelo menos cerca de 100-vezes menor do quea EC50 para o outro de PPARa, PPARy e PPARô.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos de Fórmu-las I, II, ou Ill activos sobre PPARs também têm propriedades farmacológi-cas desejáveis. Em algumas modalidades a propriedade farmacológica de-sejada pan-atividade de PPAR, seletividade de PPAR para qualquer PPARindividual (PPARa, PPARÔ, ou PPARy), seletividade sobre quaisquer doisPPARs (PPARa e PPARô, PPARa e PPARy, ou PPARô e PPARy), ou qual-quer um ou mais de meia-vida de soro maior do que 2 horas, também maiordo que 4 horas, também maior do que 8 horas, solubilidade aquosa, e bio-disponibilidade oral maior do que 10%, também maior do que 20%.
Modalidades adicionais serão evidentes a partir da DescriçãoDetalhada e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como indicado no Sumário acima, a presente invenção diz res-peito a receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs), queforam identificadas em seres humanos e outros mamíferos. Um grupo decompostos foi identificado, correspondente às Fórmulas I, II, ou III, que sãoativas sobre um ou mais dos PPARs1 em particular compostos que são ati-vos sobre um ou mais PPARs humanos. Tais compostos podem ser usadospara uma variedade de aplicações, por exemplo, como agonistas sobrePPARs, incluindo agonistas de pelo menos um de PPARa, PPARô, ePPARy, bem como agonistas de PPAR duais e pan-agonista, tal como ago-nistas de ambos PPARa e PPARy, ambos PPARa e PPARô, ambos PPARye PPARÔ, ou agonistas de PPARy, PPARa, e PPARô.
Como usados aqui as seguintes definições aplicam-se a menosque de outro modo indicado:
"Halogênio" - sozinho ou em combinação refere-se a todos oshalogênios, isto é, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
"Hidroxila" ou "hidróxi" refere-se ao grupo -OH.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquila inferior" sozinho ou em combinação significa um radicalderivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que es-pecificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia linear ou alquila ra-mificada. A cadeia linear ou grupo alquila ramificado é ligado a qualquer pon-to disponível para produzir um composto estável. Em muitas modalidades, aalquila inferior é um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1-6, 1-4,ou 1 -2, átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, e similares. "Alquila inferior substituída" denota alquila inferior que éindependentemente substituída, a menos que de outro modo indicado, comum ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes,ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, emque os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -NO2,-CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa,-C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra1 -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa,-C(NH)NRbRc1 -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra1 -NRaS(O)2Ra1 -NRaC(O)NRaRa1-NRaC(S)NRaRa1 -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Re, e -Rf. Além disso, substitui-ções possíveis include subgrupos das mesmas substituições, tal como sãoaqui indicados, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmulas II,ou III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto está-vel. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" denota um grupo dealquila inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, tal como perfluo-roalquila, onde preferivelmente a alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É entendido quesubstituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir umcomposto estável, quando a alquila inferior opcionalmente substituída é umgrupo R de uma porção tal como -OR (por exemplo, alcóxi inferior), -SR(por exemplo, alquiltio inferior), -NHR (por exemplo, monoalquilamino),-C(O)NHR, e similares, substituição de Um grupo R de alquila inferior é talque a substituição de um carbono de alquila inferior ligado a qualquer O, S,ou N da porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) excluisubstituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (excetoonde N é um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado a um carbono dealquila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção.
"Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hi-drocarboneto linear ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a me-nos que especificamente definido) e pelo menos uma, preferivelmente 1-3,mais preferivelmente 1-2, mais preferivelmente uma, ligação dupla de carbo-no para carbono. Ligações duplas de carbono para carbono podem estarcontidas em uma porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de gruposalquenila inferior incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, e simila-res. "Alquenila inferior substituída" denota alquenila inferior que é indepen-dentemente substituída, a menos que de outro modo indicado, com um oumais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligadosa qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que ossubstituintes são selecionados do grupo consistindo em -F1 -NO2l -CN, -ORa1-SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd, e -Rf. Além disso, as substituições possíveisincluem subgrupos das mesmas substituições, tais como são aqui indicados,por exemplo, na descrição de compostos de Fórmulas I, II, ou III, ligados aqualquer átomo disponível para produzir um composto estável. É entendidoque as substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzirum composto estável, a substituição de grupos alquenila inferior são de mo-do que F1 C(O)1 C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S, ou N (exceto onde N é umátomo de anel de heteroarila), não seja ligado a um carbono de alceno dosmesmos. Além disso, onde alquenila inferior é um substituinte de outra por-ção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)R, e similares,a substituição da porção é de modo que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2,O, S, ou N dos mesmos (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila)não seja ligado a um carbono de alceno do substituinte de alquenila inferiorou grupo R. Além disso, onde alquenila inferior é um substituinte de outraporção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)NHR, esimilares, a substituição do grupo R de alquenila inferior é de modo que asubstituição do carbono de alquenila inferior ligado a qualquer O, S, ou N daporção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) exclua substituin-tes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N éum átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquenila infe-rior ligado a qualquer O, S, ou N da porção. Um "carbono de alquenila" refe-re-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquenila inferior, seja satura-do ou parte da ligação dupla de carbono para carbono. Um "carbono de al-ceno" refere-se a um carbono dentro de um grupo alquenila inferior que éparte de uma ligação dupla de carbono para carbono. "C3-6 alquenila" denotaalquenila inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono. Uma "C3-6 alquenilasubstituída" denota alquenila inferior opcionalmente substituída contendo 3 a6 átomos de carbono.
"Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidro-carboneto linear ou ramificado contendo 2 a 6 átomos de carbono (a menosque especificamente definido) contendo pelo menos uma, preferivelmenteuma, ligação tripla de carbono para carbono. Exemplos de grupos alquinilainferior incluem etinila, propinila, butinila, e similares. "Alquinila inferior subs-tituída" denota alquinila inferior que é independentemente substituída, a me-nos que de outro modo indicado, com um ou mais, preferivelmente 1,2,3,4ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponívelpara produzir um composto estável, em que os substituintes são seleciona-dos do grupo consistindo em -F1 -NO2, -CN1 -ORa, -SRa, -OC(O)Ra,-OC(S)Ra1 -C(O)Ra, -C(S)Ra1 -C(O)ORa1 -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra,-C(O)NRaRa1 -C(S)NRaRa1 -S(O)2NRaRa1 -C(NH)NRbRc1 -NRaC(O)Ra1-NRaC(S)Ra1 -NRaS(O)2Ra1 -NRaC(O)NRaRa1 -NRaC(S)NRaRa1-NRaS(O)2NRaRa1 -NRaRa1 -Rd1 e -Rf. Além disso, as substituições possíveisincluem subgrupos das mesmas substituições, tais como são aqui indicados,por exemplo, na descrição de compostos de Fórmulas I, II, ou III, ligados aqualquer átomo disponível para produzir um composto estável. É entendidoque as substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzirum composto estável, a substituição de grupos alquinila inferior são de modoque F, C(O)1 C(S)1 C(NH)1 S(O)1 S(O)2l O, S, ou N (exceto onde N é um á-tomo de anel de heteroarila) não seja ligado a um carbono de alquina dosmesmos. Além disso, onde alquinila inferior é um substituinte de outra por-ção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)R, e similares,a substituição da porção é de modo que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2,O, S, ou N dos mesmos (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila)não seja ligado a um carbono de alquina do substituinte de alquinila inferior ou grupo R. Além disso, onde alquinila inferior é um substituinte de outraporção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR1 -C(O)NHR1 esimilares, a substituição do grupo R de alquinila inferior é de modo que asubstituição do carbono de alquinila inferior ligado a qualquer O, S, ou N daporção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) exclua os substi- tuintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto ondeN é um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquinilainferior ligado a qualquer O1 S1 ou N da porção. Um "carbono de alquinila"refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquinila inferior, seja satu-rado ou parte da ligação tripla de carbono para carbono. Um "carbono dealquina" refere-se a um carbon dentro de um grupo alquinila inferior que éparte de uma ligação tripla de carbono para carbono. "C3.6 alquinila" denotaalquinila inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono. Uma "C3-6 alquinilasubstituída" denota alquinila inferior opcionalmente substituída contendo 3 a6 átomos de carbono.
"Isóstero de ácido carboxílico" refere-se a uma porção selecio-nada do grupo consistindo em diona de tiazolidina (isto é, ' s 0), ácidohidroxâmico (isto é, -C(O)NHOH), acil-cianamida (isto é, -C(O)NHCN), tetra-zol (isto é, N ), isoxazol de 3- ou 5-hidróxi (isto é, OH 0u0H), isotiazol de 3- ou 5-hidróxi (isto é, 0H ou0H), sulfonato (isto é, -S(O) 20H), e sulfonamida (isto é, -S(O)2NH2). Em termos funcionais, isósteros de ácido carboxílico imitam ácidoscarboxílicos em virtude de propriedades físicas similares, incluindo, porémnão limitadas a tamanho molecular, distribuição de carga ou forma molecu-lar. Isoxazol de 3- ou 5-hidróxi ou isotiazol de 3- ou 5-hidróxi podem ser op-cionalmente substituídos com alquila inferior ou alquila inferior substituídacom 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, arilae heteroarila, em que arila ou heteroarila pode também ser opcionalmentesubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferiorsubstituído por flúor. O nitrogênio da sulfonamida pode ser opcionalmentesubstituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, acetila (isto é, -C(O)CH3), arila eheteroarila, em que arila ou heteroarila pode também ser opcionalmentesubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferiorsubstituído por flúor.
"Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema deanel monocíclico ou bicíclico contendo hidrocarbonetos aromáticos tais comofenila ou naftila, que podem ser opcionalmente fundidos com uma cicloalqui-la ou heterocicloalquila de preferivelmente 5-7, mais preferivelmente 5-6,membros de anel. "Arileno" refere-se a uma arila divalente.
"Heteroarila" sozinha ou em combinação refere-se a uma estru-tura de anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos de anel, ou umgrupo aromático bicíclico tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, prefe-rivelmente 1-4, mais preferivelmente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2,heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O,S,. e N. Heteroarila é também pretendida incluir S ou N oxidado, tal comosulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um átomo decarbono ou nitrogênio é o ponto de ligação da estrutura de anel de heteroari-la de modo que um composto estável é produzido. Exemplos de grupos he-teroarila incluem, porém não são limitados a, piridinila, piridazinila, pirazinila,quinoxalinila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indolila, qui-nolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila,oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, furanila, benzofu-rila, e indolila. "Nitrogênio contendo heteroarila" refere-se a heteroarila emque quaisquer heteroátomos são N. "Heteroarileno" refere-se a uma heteroa-rila divalente.
"Cicloalquila" refere-se a sistemas de anel de carbono monocí-clico, bicíclico ou tricíclico não aromático, saturado ou insaturado de 3-10,também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel, tais comociclopropila, ciclopentila, cicloexila, adamantila, e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não aromá-tico saturado ou insaturado tendo de 5 a 10 átomos nos quais de 1 a 3 áto-mos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, esão opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarila de 5-6 membros deanel. Heterocicloalquila é também pretendida incluir S ou N oxidado, tal co-mo sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Heteroci-cloalquila é também pretendida incluir compostos nos quais um dos carbo-nos de anel é oxo substituído, isto é, o carbono de anel é um grupo carboni-la, tal como Iactonas e lactans. O ponto de ligação de um anel de heteroci-cloalquila está em um átomo de carbono ou nitrogênio de modo que um anelestável seja mantido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, porémnão são limitados a, morfolino, tetraidrofuranila, di-hidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperazinila, di-hidrobenzofurila, e di-hidroindolila.
"Arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmentesubstituída", "cicloalquilâ opcionalmente substituída", e "heterocicloalquilaopcionalmente substituída", refere-se a grupos arila, heteroarila, cicloalquilae heterocicloalquila, respectivamente, que são opcionalmente independen- temente substituídos, a menos que de outro modo indicado, com um oumais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligadosa qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que ossubstituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN1-ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra1 -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra1 -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa1 -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc1 -NRaC(O)Ra1 -NRaC(S)Ra1 -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa1 -NRaS(O)2NRaRa1 -NRaRa1 -Rd1 -Re1 e -Rf.
As variáveis como empregadas na descrição de substituintesopcionais para alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila são definidas como segue:
-Ra, -Rb, e -Rc em cada ocorrência são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em hidrogênio, -Rd, -Re, e -Rf1 contanto que,entretanto, Ra ligado a S, S(O), S(O)2, C(S) ou C(O) não seja hidrogênio, ou-Rb e -Rc combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou um nitrogênio de 5 ou 7membros contendo heteroarila, em que a heterocicloalquila de 5 a 7 mem-bros ou nitrogênio de 5 ou 7 membros contendo heteroarila é opcionalmentesubstituído com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalqui-lamino, -NO2, -CN1 -ORk1 -SRk1 -NRkRk1 -Rm1 e -R0;
-Rd em cada ocorrência é independentemente alquila inferior op-cionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5,também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OR91 -SR9, -NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -S(O)R91 -S(O)2R9, -C(O)NR9R9, -C(S)NR9R91 -S(O)2NR9R9, -NR9C(O)R91 -NR9C(S)R9, -NR9S(O)2R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, e -Rf;
-Re em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em alquenila inferior e alquinila inferior, em que a alquenilainferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais,preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosdo grupo consistindo em flúor, -OR9, -SR9, -NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9,-S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR9R9, -C(S)NR9R9, ,S(O)2NR9R91 -NR9C(O)R9,-NR9C(S)R9, -NR9S(O)2R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9,-NR9S(O)2NR9R9, -Rd, e -Rf;
-Rf em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2,-CN1 -OR9, -SR9, -NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR9R91-C(S)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(O)R91 -NR9C(S)R91 -NR9S(O)2R9,-NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -Rm, e -R0;
-R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, -Rh, -Ri, e -Rj, contanto que, entretanto, R9ligado a S, S(O), S(O)2, C(S) ou C(O) não seja hidrogênio;
-Rh em cada ocorrência é independentemente alquila inferior op-cionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5,também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor,-ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk,-C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk,-NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, e -R0, contanto que, en-tretanto, qualquer substituição em um carbono de alquila inferior ligado aqualquer O, S, ou N de qualquer ORh1 SRh, ou NRh é selecionada do grupoconsistindo em flúor e -R0;-R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C3.6 alquenila e C3.6 alquinila, em que C3 -β alquenila ouC3.6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo con-sistindo em flúor, -ORk, -SRk, -NRkRk1 -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk,-C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk,-NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -Rm e -R0,contanto que, entretanto, qualquer substituição no carbono de alquenila oualquinila ligado a qualquer O, S, ou N de qualquer ORi, SRi, ou NRi seja se-lecionada do grupo consistindo em flúor, -Rm e -R0;
Rj em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2,ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2,-CN, -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk1 -C(O)NRkRk1-C(S)NRkRk1 -S(O)2NRkRk1 -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk,-NRkC(O)NRkRk1-NRkC(S)NRkRk1 -NRkS(O)2NRkRk1 -Rm1 e -R0;
-Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, emque alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivel-mente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo em -R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor,alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dial-quilamino, e cicloalquilamino, e em que alquenila inferior ou alquinila inferioré opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5,também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -R0,flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxiinferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído porflúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino;
-Rk em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, -Rn, e -R01 contanto que, entretanto, Rkligado a S, S(O)1 S(O)2, C(S) ou C(O) não seja hidrogênio;
-Rn em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em alquila inferior, C3-6 alquenila e C3.6 alquinila, em quealquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo con-sistindo em -R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al-quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialqui-lamino, e cicloalquilamino, contanto que, entretanto, qualquer substituição deum carbono de alquila inferior ligado ao O de ORn1 S of SRn, ou N de qual-quer NRn seja flúor ou -R0, e em que C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila é opcio-nalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, tam-bém 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -R0, flúor,alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe-rior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flú-or, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, contanto que, entre-tanto, qualquer substituição do carbono de C3.6 alquenila ou C3.6 alquinilaligado ao O de ORn, S of SRn, ou N de qualquer NRn seja flúor, alquila inferi-or, alquila inferior substituída por flúor, ou -R0;
-R0 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, emque cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmentesubstituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2,ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH,-NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferiorsubstituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
"Alcóxi inferior" denota o grupo -ORp, onde Rp é alquila inferior."Alcóxi inferior opcionalmente substituído" denota alcóxi inferior no qual Rp éalquila inferior opcionalmente substituída. Preferivelmente, a substituição dealcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substitu-intes. Por exemplo "alcóxi inferior substituído por flúor" denota alcóxi inferiorno qual a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor, ondepreferivelmente o alcóxi inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos deflúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É entendido que as substituiçõesem alcóxi inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir umcomposto estável, a substituição de alcóxi inferior é de modo que O, S, ou N(exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), não seja ligado ao car-bono de alquila inferior ligado ao O de alcóxi inferior. Além disso, onde alcóxiinferior é descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxiinferior não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N daoutra porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), ou a umcarbono de alceno ou alquina da outra porção.
"Arilóxi" denota o grupo -ORq, onde Rq é arila. "Arilóxi opcional-mente substituído" denota arilóxi no qual Rq é arila opcionalmente substituí-da. "Heteroarilóxi" denota o grupo -ORr, onde Rr é heteroarila." Heteroarilóxiopcionalmente substituído" denota heteroarilóxi no qual Rr é heteroarila op-cionalmente substituída.
"Alquiltio inferior" denota o grupo -SRs, onde Rs é alquila inferior."Alquiltio inferior substituído" denota alquiltio inferior no qual Rs é alquila infe-rior opcionalmente substituída. Preferivelmente, a substituição de alquiltioinferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes.Por exemplo "alquiltio inferior substituído por flúor" denota alquiltio inferior noqual a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor, ondepreferivelmente o alquiltio inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos deflúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É entendido que as substituiçõesem alquiltio inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para produzirum composto estável, a substituição de alquiltio inferior é de modo que O, S,ou N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), não seja ligado aocarbono de alquila inferior ligado ao S de alquiltio inferior. Além disso, ondealquiltio inferior é descrito como um substituinte de outra porção, o súlfur dealquiltio inferior não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S,ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), oua um carbono de alceno ou alquina da outra porção.
"Amino" ou "amina" denota o grupo -NH2. "Monoalquilamino" de-nota o grupo -NHRt onde Rt é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o grupo-NRtRu1 onde Rt e Ru são independentemente alquila inferior. "Cicloalquila-mino" denota o grupo -NRvRw1 onde Rv e Rw combinam-se com o nitrogêniopara formar a heterocicloalquila de 5 a 7 membros, onde a heterocicloalquilapode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N, ou S, epode também ser ainda substituído com alquila inferior. Exemplos de cicloal-quilamino incluem, porém não são limitados a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, e tiomorfolina. É entendido que quando monoal-quilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino são substituintes em outrasporções que são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um com-posto estável, o nitrogênio de monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalqui-lamino como substituinte não é ligado a um átomo de carbono que é ligado aum O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo de anel de hete-roarila) ou a um carbono de alceno ou alquina da outra porção.
Como empregado aqui com relação ao composto de modulaçãode PPAR, compostos de ligação ou ligandos, o termo "específico paraPPAR" e termos de mesma importância significam que um composto particu-lar liga-se a um PPAR em uma extensão estatisticamente maior do que aoutras biomoléculas que podem estar presentes na forma originalmente iso-lada de um organismo particular, por exemplo, pelo menos ligação 2, 3, 4, 5,10, 20, 50, 100, ou 1000 vezes maior. Além disso, onde a atividade biológicaexceto ligação é indicada, o termo "específico para PPAR" indica que umcomposto particular tem atividade biológica maior associado com ligação aum PPAR do que a outras biomoléculas (por exemplo, em um nível comoindicado para especificidade de ligação). Similarmente, a especificidade po-de ser para um PPAR específico com respeito a outros PPARs que podemestar presentes na forma originalmente isolada de um organismo particular.
Além disso, no contexto de ligação de compostos a um alvo bi-omolecular, o termo "maior especificidade" indica que um composto liga-se aum alvo especificado em uma extensão maior do que a outra biomolécula oubiomoléculas que podem estar presentes sob condições de ligação relevan-tes, onde a ligação a tais outras biomoléculas produz uma atividade biológi-ca diferente daquela ligação ao alvo especificado. Em alguns casos, a espe-cificidade é com referência a um grupo limitado de outras biomoléculas, porexemplo, no caso de PPARs, em alguns casos a referência pode ser a ou-tros receptores, ou a um PPAR particular, podem ser outros PPARs. Em al-gumas modalidades, uma especificidade maior é pelo menos especificidade2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, ou 1000 vezes maior. No contextode Iigandos interagindo com PPARs, os termos "atividade em", "atividadecom respeito a," e termos similares significam que tais Iigandos têm IC50EC5O menor do que 10 μΜ, menor do que 1 μΜ, menor do que 100 nM, me-nor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que5 nM, ou menor do que 1 nM com respeito a pelo menos um PPAR comodeterminado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito.
O termo "composição" ou "composição farmacêutica" refere-se auma formulação adequada para administração a um indivíduo animal pre-tendido para propósitos terapêuticos. A formulação inclui uma quantidadeterapeuticamente significante (isto é, uma quantidade terapeuticamente efi-caz) de pelo menos um composto ativo e pelo menos um excipiente ou veí-culo farmaceuticamente aceitável, que é preparado em uma forma adaptadapara administração a um indivíduo. Desse modo, a preparação é "farmaceu-ticamente aceitável", indicando que não tem propriedades que fariam umclínico médico razoavelmente prudente evitar a administração do material aum paciente, levando em consideração a doença ou condições a serem tra-tadas e a respectiva via de administração. Em muitos casos, uma tal compo-sição farmacêutica é uma preparação estéril, por exemplo para injetáveis.
O termo doença ou condição "mediada por PPAR" e termos simi-lares referem-se a uma doença ou condição na qual a função biológica deum PPAR afeta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição, e/ouna qual a modulação de PPAR altera o desenvolvimento, curso, e/ou sinto-mas da doença ou condição. Similarmente, a frase "modulação de PPARfornece um benefício terapêutico" indica que a modulação do nível de ativi-dade de PPAR em um indivíduo indica que tal modulação reduz a severida-de e/ou duração da doença, reduz a probabilidade ou retarda o início da do-ença ou condição, e/ou causa uma melhora em um ou mais sintomas da do-ença ou condição. Em alguns casos a doença ou condição pode ser media-da por qualquer uma ou mais das isoformas de PPAR1 por exemplo, PPARy,PPARa1 PPARô, PPARy e PPARa, PPARy e PPARÔ, PPARa e PPARÔ, ouPPARy, PPARα, e PPARδ.
O termo "terapeutícamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indicaque os materiais ou quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar, oumelhorar um ou mais sintomas da doença ou condição médica, e/ou paraprolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado.
O termo "PPAR" refere-se a um receptor ativado por proliferadorde peroxissoma como reconhecido na técnica. Como indicado acima, a famí-lia de PPAR inclui PPARa (também referido como PPARa ou PPARalfa),PPARÔ (também referido como PPARd ou PPARdelta), e PPARy (tambémreferido como PPARg ou PPARgama). Os PPARs individuais podem seridentificados por suas seqüências, onde os números de acessão de seqüên-cia de referência exemplares são como segue:
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá quediferenças de seqüência existirão devido à variação alélica, e também reco-nhecerá que outros animais, particularmente outros mamíferos, têm PPARscorrespondentes, que foram identificados ou podem ser facilmente identifi-cados empregando-se alinhamento de seqüência e confirmação de ativida-de. Tais PPARs homólogos podem também ser empregados na presenteinvenção, cujos PPARs homólogos têm identidade de seqüência de, por e-xemplo, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% de ou ainda100%, em uma região que abrange 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400,450, 500 ou ainda mais aminoácidos ou nucleotídeos para proteínas ou áci-dos nucléicos, respectivamente. Alguém de experiência ordinária na técnicatambém reconhecerá que modificações podem ser introduzidas em uma se-qüência de PPAR sem destruir atividade de PPAR. Tais PPARs modificadospodem também ser empregados na presente invenção, por exemplo, se asmodificações não alterar a conformação de sítio de ligação à medida que oPPAR modificado necessita de ligação de ligando substancialmente normal.
Quando aqui empregando com relação ao projeto ou desenvol-vimento de ligandos, o termo "ligar" e "ligação" e termos semelhantes refe-rem-se a uma associação energicamente favorável não covalente entre asmoléculas especificadas (isto é, o estado de ligação tem uma energia livremais baixa do que o estado separado, que pode ser calorimetricamente me-dido). Para ligação a um alvo, a ligação é pelo menos seletiva, isto é, oscompostos ligam-se preferencialmente a um alvo particular ou a membros deuma família alvo em um sítio de ligação, quando comparado a ligação nãoespecífica às proteínas não relatadas não tendo um sítio de ligação similar.Por exemplo, BSA é freqüentemente empregado para avaliar ou controlarligação não específica. Além disso, para uma associação a ser observadacomo ligação, a diminuição em energia livre vindo de um estado separadopara o estado de ligação deve ser suficiente de forma que a associação sejadetectável em um ensaio bioquímico adequado para as moléculas envolvidas.
Por "ensaio" entende-se a criação de condições experimentais ea reunião de dados relativos a um resultado particular das condições expe-rimentais. Por exemplo, enzimas podem ser analisadas com base em suacapacidade em um substrato detectável. Igualmente, por exemplo, um com-posto ou ligando pode ser ensaiado com base em sua capacidade de ligar-se a uma molécula alvo particular ou moléculas e/ou modular uma atividadede uma molécula alvo.
Por "sinal de base" em referência a um ensaio de ligação é signi-ficado que o sinal que é registrado sob condições padrão para o ensaio par-ticular na ausência de um composto teste, sustentação molecular ou ligandoque liga-se à molécula alvo. Pessoas de experiência ordinária na técnicaperceberão que métodos aceitos existem e estão amplamente disponíveispara determinar sinal de base.
Por "clog P' significa o Iog P calculado de um composto, "P" re-ferindo-se ao coeficiente de divisão do composto entre uma fase IipofNica euma aquosa, normalmente entre octanol e água.
No contexto de ligação de compostos a um alvo, o termo "maiorafinidade" indica que o composto liga-se mais firmemente do que um com-posto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de re-ferência, isto é, com uma constante de dissociação mais baixa. Em algumasmodalidades, a maior afinidade é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200,400, 500, 1000 ou 10.000 vezes maior afinidade.
Por ligação com "afinidade moderada" é significado a ligaçãocom um Kd de cerca de 200 nM a cerca de 1 μΜ sob condições padrão. Por"afinidade moderadamente alta" é significado a ligação a uma Kd dentre cer-ca de 1 nM a cerca de 200 nM. Ligando-se em"afinidade alta" é significado aligação a uma K0 abaixo de cerca de 1 nM sob condições padrão. As condi-ções padrão para ligação estão em pH 7,2 a 37-C durante uma hora. Porexemplo, condições de ligação típicas em um volume de 100 μΙ/cavidadecompreenderiam PPAR, um composto teste, 50 mM de tampão de HEPESem pH 7,2, 15 mM de NaCI, 2 μΜ de ATP, e albumina de soro bovina (1μg/cavidade), a 37°C durante uma hora.
Compostos de ligação podem também ser caracterizados peloseu efeito sobre a atividade da molécula alvo. Desse modo, um composto de"baixa atividade" tem uma concentração inibidora (IC50) (para inibidores ouantagonistas) ou concentração eficaz (EC5o) (aplicável a agonistas) maioresdo que 1 μΜ sob condições padrão. Por "atividade moderada" é significadouma IC5O ou EC50 de 200 nM a 1 μΜ sob condições padrão. Por "atividademoderadamente alta" é significado uma IC50 ou EC50 de 1 nM a 200 nM. Por"atividade alta" é significado uma IC50 ou EC50 abaixo de 1 nM sob condi-ções padrão. A IC50 (ou EC50) é definida como a concentração de compostoem que 50% da atividade da molécula alvo (por exemplo, enzima ou outraproteína) a ser medida é perdida (ou alcançada) com relação à atividadequando nenhum composto está presente. Atividade pode ser medida empre-gando-se métodos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na téc-nica, por exemplo, medindo-se qualquer produto detectável ou sinal produzi-do por ocorrência de uma reação enzimática, ou outra atividade por umaproteína a ser medida. Para agonistas de PPAR, atividades podem ser de-terminadas como descrito nos Exemplos, ou émpregando-se outros tais mé-todos de ensaio conhecidos na técnica.
Por "proteína" endende-se um polímero de aminoácidos. Os a-minoácidos podem ser de ocorrência natural ou não natural. Proteínas po-dem também conter modificações, tais como sendo glicosiladas, fosforiladasou outras modificações comuns.
Por "família de proteína" entende-se uma classificação de prote-ínas com base em similaridades estruturais e/ou funcionais. Por exemplo,cinases, fosfatases, protease e agrupamentos similares de proteínas sãofamílias de proteína. Proteínas podem ser agrupadas em uma família de pro-teína baseada em ter uma ou mais duplicações de proteína em comum, umasimilaridade substancial na forma entre duplicações das proteínas, homolo-gia ou baseada em ter uma função comum. Em muitos casos, famílias me-nores serão especificadas, por exemplo, a família de PPAR.
Por "efeito bioquímico específico" é significada uma mudançabioquímica terapeuticamente significante em um sistema biológico causandoum resultado detectável. Este efeito bioquímico específico pode ser, por e-xemplo, a inibição ou ativação de uma enzima, a inibição ou ativação deuma proteína que liga-se a um alvo desejado, ou tipos similares de mudan-ças na bioquímica do corpo. O efeito bioquímico específico pode causar alí-vio de sintomas de uma doença ou condição ou outro efeito desejável. Oresultado detectável pode ser também detectado através de uma etapa in-termediária.
Por "condições padrão" é significado condições sob as quais umensaio é realizado para obter dados cientificamente significantes. Condiçõespadrão são dependentes do ensaio particular e podem ser geralmente subje-tivas. Normalmente, as condições padrão de um ensaio serão aquelas con-dições que são ideais para obter dados úteis do ensaio particular. As condi-ções padrão geralmente minimizarão o sinal de base e maximizarão o sinalprocurado a ser detectado.
Por "desvio-padrão" é significado a raiz quadrada da variância. Avariância é uma medida de como dispersar uma distribuição. É computadocomo o desvio ajustado médio de cada número de sua média. Por exemplo,para os números 1, 2 e 3, a média é 2 e a variância é:
<formula>formula see original document page 64</formula>
No contexto da mesma invenção, por "molécula alvo" entende-seuma molécula que um composto, sustentação molecular ou ligando estásendo analisado quanto à ligação a. A molécula alvo tem uma atividade emque a ligação do andaime molecular ou ligando à molécula alvo alterará oumudará. A ligação do composto, andaime ou ligando à molécula alvo podepreferivelmente causar um efeito bioquímico específico quando ocorre emum sistema biológico. Um "sistema biológico" inclui, porém não está limitadoa um sistema vivo tal como um humano, animal, planta ou inseto. Na maiori-a, porém, não todos os casos, a molécula alvo será uma proteína ou molécu-la de ácido nucléico.
Por" farmacóforo" entende-se uma representação de caracterís-ticas moleculares que são consideradas ser responsáveis por uma atividadedesejada, tal como interação ou ligação com um receptor. Um farmacóforopode incluir propriedades 3-dimensionais (grupos hidrofóbicos, grupos troca-dos/ionizáveis, doadores/aceptores de ligação de hidrogênio), 2D (subestru-turas) e 1D (físicas ou biológicas).
Quando aqui empregado com relação a valores numéricos, ostermos "aproximadamente" e "cerca de" significam ± 10% do valor indicado.
I. Aplicações de Aqonistas de PPAR
Os PPARs foram reconhecidos como alvos adequados para di-versas diferentes doenças e condições. Algumas daquelas aplicações sãodescritas em síntese abaixo. Aplicações adicionais são conhecidas e os pre-sentes compostos podem também ser usados para aquelas doenças e con-dições.
(a) Resistência à insulina e diabetes:
Com relação à resistência à insulina e diabetes, PPARy é neces-sário e suficiente para a diferenciação de adipócitos in vitro e in vivo. Emadipócitos, PPARyaumenta a expressão de numerosos genes envolvidos nometabolismo de lipídio e absorção de lipídio. Ao contrário, PPARy infra-reguía leptina, uma proteína seletiva de adipócito segregada, que foi mostra-da inibir a alimentação e aumentar o metabolismo de lipídio catabólico. Estaatividade de receptor poderia explicar a absorção calórica aumentada e ar-mazenamento observado in vivo no tratamento com agonistas de PPARy.Clinicamente, TZDs, incluindo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona e nãoTZDs, incluindo farglitazar, têm atividade anti-diabética e de sensibilização àinsulina. (Berger, e outros, Diabetes Tech. E Ther., 2002, 4:163-174).
PPARyfoi associado com vários genes que afetam a ação dainsulina. TNFa, uma citocina pró-inflamatória que é expressa por adipócitos,foi associado com resistência à insulina. Agonistas de PPARa inibem a ex-pressão de TNFa no tecido adiposo de roedores obesos, removem as açõesde TNFa em adipócitos in vitro. Agonistas de PPARy foram mostrados parainibir a expressão de 11/Miidroxiesteróide desidrogenase 1 (11 β-HSD 1), aenzima que converte cortisona ao agonista de glicocorticóide cortisol, emadipócitos e tecido adiposo de modelos de camundongo de diabetes tipo 2.Isto é, notável desde que hipercortico-esteroidismo exacerba resistência àinsulina. Proteína Relacionada a Complemento de Adipócito de 30 kDa (A-crp30 ou adiponectina) é uma proteína específica de adipócito segregadaque diminui glicose, triglicerídeos e ácidos graxo livres. Em comparação aindivíduos humanos normais, pacientes com diabetes tipo 2 reduziram níveisde plasma de Acrp30. Tratamento de camundongos diabéticos e indivíduoshumanos não diabéticos com agonistas de PPARy aumenta níveis de plas-ma de Acrp30. Indução de Acrp30 por agonistas de PPARy pode, portanto,também desempenhar um papel fundamental no mecanismo de sensibiliza-ção à insulina de agonistas de PPARyem diabetes. (Berger et al., 2002, Di-abetes Tech. e Ther. 4:163-174).
PPARy é expresso predominantemente no tecido adiposo. Des-se modo, acredita-se que a eficácia do líquido in vivo de agonistas de PPARyenvolve ações diretas em células adiposas com efeitos secundários em teci-dos responsivos de insulina fundamental tal como músculo esquelético efígado. Isto é, sustentado pela falta de eficácia de diminuição de glicose derosiglitazona em um modelo de camundongo de resistência à insulina severaonde o tecido adiposo branco estava essencialmente ausente. Além disso,tratamento in vivo de ratos resistentes à insulina produzem normalizaçãoaguda (< 24 h) de ação de insulina de tecido adiposo visto que a absorçãode glicose mediada por insulina no músculo não foi melhorada até váriosdias depois do início da terapia. Isto é, consistente com o fato que agonistasde PPARy podem produzir um aumento na ação de insulina de tecido adipo-so depois da incubação direta in vitro, visto que nenhum tal efeito pôde serdemonstrado empregando-se músculos esqueléticos incubados in vitro. Osefeitos metabólicos benéficos de agonistas de PPARy no músculo e fígadopodem ser mediados pela sua capacidade de (a) realçar absorção de tecidoadiposo mediada por insulina, armazenamento (e potencialmente catabolis-mo) de ácidos graxos livres; (b) induzir a produção de fatores derivados adi-posos com atividade de sensibilização de insulina potencial (por exemplo,Acrp30); e/ou (c) suprimir os níveis circulantes e/ou ações de fatores deriva-dos adiposos que causam resistência à insulina tal como TNFa ou resistina.(Berger et al., 2002, Diabetes Tech. e Ther. 4:163-174).
(b) Dislipidemia e aterosclerose:
Com relação à dislipidemia e aterosclerose, PPARa mostrou de-sempenhar um papel crítico na regulação de absorção celular, ativação, e β-oxidação de ácidos graxos. Ativação de PPARa induz expressão de proteí-nas de transporte de ácido graxo e enzimas na trilha de β-oxidação peroxis-somal. Várias enzimas mitocondriais envolvidas no catabolismo de colheitade energia de ácidos graxos são fortemente supra-reguladas por agonistasde PPARa. Proliferadores de peroxissoma também ativam expressão doCYP4As, uma subclasse de enzimas de citocromo P450 que catalisam a ω-hidroxilação de ácidos graxos, uma trilha que é particularmente ativa nosestados jejuados e diabéticos. Em soma, está claro que PPARa é um sensorde lipídio importante e regulador de metabolismo de colheita de energia celu-lar. (Berger et al., 2002, Diabetes Tech. e Ther. 4:163-174).
Aterosclerose é uma doença muito predominante em sociedadesOcidentais. Além disso, uma associação forte com colesterol LDL elevado,"dislipidemia" caracterizada por partículas ricas em triglicerídeos elevadas ebaixos níveis de colesterol HDL está geralmente associada com outros as-pectos de uma síndrome metabólica que inclui obesidade, resistência à insu-lina, diabetes tipo 2 e um risco aumentado de doença da artéria coronária.
Desse modo, em 8.500 homens com doença da artéria coronária conhecida,38% foram constatados ter baixo HDL (< 35 mg/dL) e 33% tiveram triglicerí-deos elevado (>200 mg/dL). Em tais pacientes, tratamento com fibratos re-sultou na diminuição de triglicerídeo substancial e modesta eficácia na ele-vação de HDL. Mais importantemente, uma recente grande tentativa espera-da mostrou que o tratamento com genfibrozil produziu uma redução de 22%em eventos cardiovasculares ou morte. Desse modo, agonistas de PPARapodem eficazmente melhorar fatores de risco cardiovasculares e ter um be-nefício líquido para melhorar resultados cardiovasculares. De fato, fenofibra-to foi recentemente aprovado nos Estados Unidos para tratamento de hiper-Iipidemia tipo IIA e MB. Mecanismos pelos quais a ativação de PPARa causadiminuição de triglicerídeo, são prováveis incluir os efeitos de agonistas parasuprimir a expressão de gene apo-CIII hepático ao mesmo tempo que tam-bém estimulando a expressão de gene de lipoproteína lipase. Agonistas dePPARy/α duais, incluindo KRP-297 e DRF 2725, possuem eficácia de altera-ção de lipídio potente além de atividade anti-hiperglicêmica em modelos a-nimais de diabetes e distúrbios lipídicos.
A presença de expressão de PPARa e/ou PPARy em tipos decélula vascular, incluindo macrófagos, células endoteliais e células do mús-culo liso vasculares, sugere que efeitos vasculares diretos poderiam contri-buir para eficácia de antiaterosclerose potencial. PPARa e ativação dePPARa foram mostrados inibir a adesão de célula vascular induzida por cito-cina e para suprimir a migração de monócito-macrófago. Vários estudos adi-cionais também mostraram que compostos seletivos de PPARy têm a capa-cidade de reduzir o tamanho da lesão arterial e atenuar a orientação de mo-nócito-macrófago para lesões arteriais em modelos animais de aterosclero-se. PPARy está presente em macrófago em lesões ateroscleróticas humanase pode desempenhar um papel na regulação de expressão de metaloprotei-nase-9 matriz (MMP-9) que está implicada na ruptura de placa ateroscleróti-ca (Marx e outros, Am J Pathol. 1998, 153(1 ):17-23). Infra-regulação de se-gregação induzida por LPS de MMP-9 foi também observada para ambosagonistas de PPARa e PPARy, que podem responder aos efeitos benéficosobservados com agonistas de PPAR em modelos animais de aterosclerose(Shu e outros, Biochem Biophys Res Commun. 2000, 267(1 ):345-9). PPARytambém mostrou ter um papel na expressão de proteína de molécula-1 deadesão intercelular (ICAM-1) (Chen e outros, Biochem Biophys Res Com-mun. 2001, 282(3):717-22) e expressão de proteína de molécula-1 de ade-são de célula vascular (VCAM-1) (Jackson e outros, Arterioscler ThrombVasc Biol. 1999, 19(9):2094-104) em células endoteliais, ambas as quaisdesempenham um papel na adesão de monócitos em células endoteliais.Além disso, dois recentes estudos sugeriram que ativação de PPARa ouPPARy em macrófagos pode induzir a expressão de uma proteína "bomba"de efluxo de colesterol.
Foi constatado que agonistas de PPARô relativamente seletivosproduzem mínima, se houver, atividade de diminuição de glicose ou triglice-rídeo em modelos de murino de diabetes tipo 2 em comparação com agonis-tas de PPARy ou PPARa eficazes. Subseqüentemente, um aumento modes-to em níveis de colesterol HDL foi detectado com agonistas de PPARa emcamundongos db/db. Recentemente, Oliver e outros {supra) relataram queum agonista de PPAR seletivo potente poderia induzir um aumento substan-cial em níveis de colesterol HDL ao mesmo tempo que reduzindo níveis detriglicerídeo e resistência à insulina em macacos resos obesos.
Desse modo, por meio de mecanismos multifatoriais que incluemmelhorias em lipídios circulantes, efeitos antiinflamatórios sistêmicos e Io-cais, e, inibição de proliferação de célula vascular, agonistas de PPARoc,PPARy, e PPARô podem ser empregados no tratamento ou prevenção deaterosclerose. (Berger, e outros, supra).
(c) Inflamação
Monócitos e macrófagos são conhecidos desempenharem umpapel importante no processo inflamatório através da liberação de citocinasinflamatórias e da produção de oxido nítrico por óxido nítrico sintase induzí-vel. A rosiglitazona mostrou induzir apoptose de macrófagos em concentra-ções que comparam sua afinidade quanto ao PPARy. Este ligando mostroutambém bloquear a síntese de citocina inflamatória em linhagens celularescolônicas. Esta última observação sugere uma explicação mecanicista paraas ações antiinflamatórias observadas de TZDs em modelos de roedores decolite.
Estudos adicionais examinaram a relação entre macrófagos, ci-tocinas e PPARy e agonistas dos mesmos (Jiang e outros, Nature 1998,391 (6662):82-6. Ricote e outros, Nature 1998, 391(6662):79-82, Hortelano eoutros, J Immunol. 2000, 165(11):6525-31 e Chawla e outros, Nat Med.2001, 7(1 ):48-52) sugerem um papel para agonistas de PPARy no tratamen-to de respostas inflamatórias, por exemplo, em doenças auto-imunes.
A migração de monócitos e macrófagos desempenha um papelno desenvolvimento de respostas inflamatórias também. Ligandos de PPARmostraram ter um efeito em uma variedade de quimiocinas. Migração dire-cionada por proteína-1 quimiotática de monócito (MCP-1) de monócitos éatenuada por Iigandos de PPARy e PPARa em uma linhagem celular de Ieu-cernia monocítica (Kintscher e outros, Eur J PharmacoL 2000, 401(3):259-70). Expressão de gene de MCP-1 mostrou ser suprimida por ligando dePPARy 15-desóxi-Delta(12,14)PGJ2 (15d-PGJ2) em duas linhagens celula-res monocíticas, que também mostraram indução de expressão de gene IL-8(Zhang e outros, J Immunol. 2001, 166(12):7104-11).
Ações antiinflamatórias foram descritas para Iigandos de PPARaque podem ser importantes na manutenção de saúde vascular. Tratamentode macrófagos humanos ativados por citocina com agonistas de PPARa in-duziu apoptose das células. Foi relatado que agonistas de PPARa inibemativação de células do músculo liso aórticas com respeito a estímulos infla-matórios. (Staels e outros, 1998, Nature 393:790-793). Em pacientes hiperli-pidêmicos, tratamento com fenofibrato diminui as concentrações de plasmada citocina inflamatória interleucina-6.
Trilhas antiinflamatórias em células do músculo liso das vias aé-reas foram investigadas com respeito a PPARa e PPARy (Patel e outros,2003, The Journal of Immunology, 170:2663-2669). Este estudo demonstrouum efeito antiinflamatório de um ligando de PPARy que pode ser útil no tra-tamento de COPD e asma insensível ao esteróide.
Os efeitos antiinflamatórios de moduladores de PPAR foramtambém estudados com respeito a doenças auto-imunes, tais como síndro-me inflamatória do intestino crônica, artrite, doença de Crohn e esclerosemúltipla e em doenças neuronais tais como doença de Alzheimer e doençade Parkinson.
(d) Hipertensão
Hipertensão é um distúrbio complexo do sistema cardiovascularque mostrou estar associado com resistência à insulina. Pacientes com dia-betes tipo 2 demonstram um aumento de 1,5-2 vezes em hipertensão emcomparação com a população geral. Terapia com troglitazona, rosiglitazonae pioglitazona mostrou diminuir a pressão sangüínea em pacientes diabéti-cos bem como terapia com troglitazona em indivíduos obesos, resistentes àinsulina. Desde que tais reduções na pressão sangüínea mostraram correla-cionar-se com diminuições nos níveis de insulina, elas podem ser mediadaspor uma melhoria na sensibilidade à insulina. Entretanto, desde que TZDstambém baixaram a pressão arterial em ratos Sprague Dawley de um clipede um rim, que não são resistentes à insulina, foi proposto que a ação hipo-tensiva de agonistas de PPARy não fosse manifestada unicamente atravésde sua capacidade de melhorar a sensibilidade à insulina. Outros mecanis-mos que foram invocados para explicar os efeitos anti-hipertensivos de ago-nistas de PPARy incluem sua capacidade de (a) infra-regular a expressão depeptídeos que controlam o tônus vascular tal como PAI-I, endotelina e peptí-deo C natriurético tipo-c ou (b) alterar as concentrações de cálcio e a sensi-bilidade de cálcio de células vasculares. (Berger e outro, supra).
(e) Câncer
Modulação de PPAR foi também correlacionada com tratamentode câncer. (Burstein, e outros; Breast Câncer Res. Tret., 2003, 79(3):391-7;Alderd, e outros; Oncogene, 2003, 22(22):3412-6).
(f) Controle de peso
Administração de agonistas de PPARa pode induzir saciedade,e desse modo são úteis na manutenção ou perda de peso. Tais agonistas dePPARa podem agir preferencialmente sobre PPARa ou podem agir tambémem outro PPAR ou podem ser pan-agonistas de PPAR. Desse modo, o efei-to de indução de saciedade de agonistas de PPARa pode ser empregadopara controle ou perda de peso.
(g) Doenças auto-imunes
Agonistas de PPAR podem fornecer benefícios no tratamento dedoenças auto-imunes. Agonistas de isoformas de PPAR podem estar envol-vidos em tráfego ou atividade de célula T e célula B, a alteração da diferen-ciação ou função de oligodendrócito, a inibição de atividade de macrófago, aredução de respostas inflamatórias e efeitos neuroprotetores, alguns ou to-dos dos quais podem ser importantes em uma variedade de doenças auto-imunes.
Esclerose múltipla (MS) Esclerose múltipla (MS) é uma doençaauto-imune neurodegenerativa que envolve a desmielinação de axônios eformação de placas. mRNA de PPARÔ mostrou ser expresso fortemente emoligodendrócitos imaturos (Granneman e outros, J Neurosci Res. 1998,51(5):563-73). Agonistas seletivos de PPARÔ ou pan-agonistas mostraramacelerar a diferenciação de oligodendrócitos, sem efeito na diferenciaçãoobservada com um agonista seletivo de PPARy. Uma alteração na mielina-ção de corpo caloso foi observada em camundongos nus de PPARÔ (Peterse outros, Mol Cell Bioi 2000, 20(14):5119-28). Foi também mostrado queproteína e mRNA de PPARÔ são expressos ao longo do cérebro em neurô-nios e oligodendrócitos, porém não em astrócitos (Woods e outros, BrainRes. 2003, 975(1 -2):10-21). Estas observações sugerem que PPARô temum papel na mielinação, onde a modulação de um tal papel pode ser em-pregada para tratar esclerose múltipla alterando-se a diferenciação de oligo-dendrócitos, que pode resultar na redução da desmielinação, ou ainda napromoção da remielinação de axônios. Foi também mostrado que célulasB12 semelhantes a oligodendrócito, bem como oligodendrócitos da medulaespinhal isolados de rato, são afetadas por agonistas de PPARy. Alquil-di-hidroxiacetona fosfonato sintase, uma enzima peroxissomal fundamentalenvolvida na síntese de plasmologênios, que são um componente funda-mental de mielina, é aumentada em células B12 tratadas com agonista dePPARy, enquanto o número de células maduras em oligodendrócitos da me-dula espinhal isolados aumenta com o tratamento com agonista de PPARy.
O papel de PPAR na regulação de células BeT pode tambémfornecer benefícios terapêuticos em doenças tal como MS. Por exemplo, foimostrado que agonistas de PPARy podem inibir a segregação de IL-2 porcélulas T (Clark e outros, J Immunol. 2000,164(3):1364-71) ou podem indu-zir apoptose em células T (Harris e outros, Eur J Immunol. 2001, 31(4):1098-105), sugere um papel importante em respostas imunes mediadas por célu-la. Um efeito citotóxico e antiproliferativo sobre células B por agonistas dePPARy foi também observado (Padilla e outros, Clin Immunol. 2002,103(1 ):22-33).
Os efeitos antiinflamatórios de moduladores de PPAR, comodiscutido aqui, podem também ser úteis no tratamento de MS, bem comouma variedade de outras doenças auto-imunes tais como diabetes melitoTipo-1, psoríase, vitiligo, uveíte, doença de Sjogren, pênfigo foliáceo, miositede corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, do-ença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeirocrônica, artrite reumatóide e doença de Crohn. Empregando-se o modelo decamundongo, os agonistas de PPARa genfibrozil de e fenofibrato mostraraminibir sinais clínicos de encefalomielite auto-imune experimental, sugerindoque agonistas de PPARa podem ser úteis no tratamento de condições infla-matórias tal como esclerose múltipla (Lovett-Racke e outros, J Immunol.2004, 172(9):5790-8).
Efeitos neuroprotetores que parecem estar associados comPPARs podem ajudar também no tratamento de MS. Os efeitos de agonistasde PPAR sobre morte celular neuronal induzida por LPS foram estudadosempregando-se co-culturas gliais de neurônio corticais. Agonistas de PPARy15d-PGJ2, ciglitazona e troglitazona foram mostradas para prevenir a mortecelular induzida por LPS, bem como abolir a liberação de PGE2 e NO e umaredução na expressão de iNOS e COX-2 (Kim e outros, Brain res. Res.2002, 941(1-2):1-10).
Artrite reumatóide (RA) é uma doença inflamatória auto-imuneque resulta na destruição de articulações. Além de inflamação crônica e da-no à articulação devido em parte a mediadores tais como IL-6 e TNF-alfa, adiferenciação de osteoclasto é também implicada em dano às articulações.Os agonistas de PPAR podem regular estas trilhas, fornecendo benefíciosterapêuticos em tratamento de RA. Em estudos usando o agonista dePPARy troglitazona em células sinoviais semelhantes a fibroblasto (FLS) iso-ladas de pacientes com artrite reumatóide, uma inibição de respostas infla-matórias mediadas por citocina foi observada (Yamasaki e outro, Clin ExpImmunol., 2002, 129(2):379-84). Agonistas de PPARy têm também demons-trado efeitos benéficos em um modelo de rato ou camundongo de RA (Ka-wahito e outro, J Clin Invest. 2000, 106(2): 189-97; Cuzzocrea e outro, Arthri-tis Rheum. 2003, 48(12):3544-56). Os efeitos do ligando de PPARa fenofi-brato sobre fibroblastos sinoviais reumatóides de pacientes de RA tambémmostraram inibição de produção de citocina, bem como ativação de NF-KappaB e diferenciação de osteoclasto. Fenofibrato mostrou também inibir odesenvolvimento de artrite em um modelo de rato (Okamoto e outro, ClinExp Rheumatol. 2005, 23(3):323-30).
Psoríase é uma doença auto-imune mediada por célula T, ondea ativação de célula T induz à liberação de citocinas e proliferação resultantede ceratinócitos. Além dos efeitos antiinflamatórios, a diferenciação de cera-tinócitos pode também ser um alvo terapêutico para os agonistas de PPAR.Estudos em um modelo de camundongo nulo de PPAR5 sugere usar o Ii-gando PPAR5 para seletivamente induzir a diferenciação de ceratinócito einibir a proliferação celular (Kim e outro, Célula Death Differ. 2005). Ligandosde Tiazolidinediona de PPARy mostraram inibir a proliferação de ceratinóci-tos psoriáticos em cultura de monocamada e órgão, e quando aplicados to-picamente inibem a hiperplasia epidérmica de pele psoriática humana trans-plantada para camundongos SCID (Bhagavathula e outro, J Pharmacol ExpTher. 2005,315(3):996-1004).
(h) Doenças neurodeqenerativas:
A modulação dos PPARs pode fornecer benefícios no tratamen-to de doenças neuronais. Por exemplo, os efeitos antiinflamatórios de modu-Iadores de PPAR descritos aqui também têm sido estudados com respeito àdoenças neuronais tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
Além de processos inflamatórios, a doença de Alzheimer é ca-racterizada por depósitos de peptídeos amilóides-beta (Abeta) e emaranha-dos neurofibrilares. Um decréscimo nos níveis de peptídeo Abeta em célulasneuronais e não-neuronais foi observado com expressão induzida dePPARy, ou por ativação de PPARy usando uma tiazolidinadiona (Camacho eoutro, J Neurosci. 2004, 24(48):10908-17). Tratamento de camundongosAPP7171 com o agonista de PPARy pioglitazona mostrou diversos efeitosbenéficos, incluindo redução em micróglia ativada e astrócitos reativos nohipocampo e córtex, redução em ciclooxigenase 2 pró-inflamatória e sintasede óxido nítrico induzível, níveis de mRNA de β-secretase-l e proteína dimi-nuídos, e a redução nos níveis de peptídeo Abetal-42 solúvel (Heneka et al.,Brain. 2005, 128(Pt 6):1442-53).
Regiões de degeneração de neurônios de dopamina na doençade Parkinson foram associadas com níveis aumentados de citocinas infIama-tórias (Nagatsu e outros, J NeuraL Transm Suppl. 2000 (60):277-90). O efei-to do agonista de PPARy pioglitazona sobre ativação glial e morte celular decélula nervosa dopaminérgica foi estudado em um modelo de camundongoMPTP de doença de Parkinson, em que pioglitazona oralmente administradaresultou na ativação glial reduzida bem como também prevenção de perdacelular dopaminérgica (Breidert e outros, Jounal of Neurochemistry, 2002,82:615).
OVOutras indicações
Moduladores de PPARy mostraram inibição de angiogênese co-roidal induzida por VEGF bem como repressão de efeitos de neovasculari-zação coroidal, sugerindo potencial para o tratamento de distúrbios retinais.PPARô mostrou ser expresso em sítios de implantação e em células decidu-ais em ratos, sugerindo um papel na gravidez, tal como para realçar a fertili-dade. Estes estudos foram revisados em Kota, e outros, PharmacologicalResearch, 2005, 51: 85-94.
O controle da dor, neuropática ou inflamatória, é também sugeri-do como um possível alvo para moduladores de PPAR. Burstein, S., Life Sei.2005, 77(14):1674-84, sugere que PPARyfornece uma função de receptorpara a atividade alguns canabinóides. Lo Verme e outros, Mol Pharmacol.2005, 67(1 ):15-9, identificam PPARacomo um alvo responsável para efeitosde redução de dor e inflamação de palmitoiletanolamida (ΡΕΑ). PEA seleti-vamente ativa PPARa in vitro e induz expressão de PPARamRNA quandotopicamente aplicada aos camundongos. Em modelos de animal de edemade pata induzido por carragenina e edema de orelha induzido por éster deforbol, inflamação em camundongos tipo silvestre é atenuada por ΡΕΑ, quenão tem nenhum efeito em camundongos deficientes de PPARa. Agonistasde PPARa OEA, GW7647 e Wy 14643 demonstram efeitos similares. Benanie outros, Neurosci Lett. 2004, 369(1 ):59-63, usa um modelo de inflamaçãoem ratos para avaliar a resposta de PPAR na medula espinhal de rato se-guindo injeção de adjuvante de Freund completo na pata traseira. Foi mos-trado que PPARa foi ativado, sugerindo um papel em trilhas de dor.
PPARs são também envolvidos em algumas infecções e podemser alvejados no tratamento de tais infecções. Dharancy e outros relatamque infecção por HCV é referida à expressão alterada e função do receptornuclear antiinflamatório PPARaIfa e identificam PPARaIfa hepático como ummecanismo sujeito à patogênese de infecção por HCV e como um novo alvoterapêutico no tratamento tradicional de lesão de fígado induzida por HCV(Dharancy e outros, Gastroenterology 2005, 128(2):334-42). J Raulin relataque entre outros efeitos, infecção por HIV induz a alteração de lipídios celu-lares, incluindo desregulamento de PPAR-gama (J. Raulin, Prog Lipid Res2002, 41(1):27-65). Slomiany e Slomiany relatam que a ativação de PPAR-gama que leva à impedância de efeio inibidor de lipopolissacarídeo de Heli-cobacter pylore (LPS) na síntese de mucina salivar requer participação doreceptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Além disso, eles mos-traram que a impedância por ciglitazona foi cegado em um aspecto depen-dente de concentração por um agonista de PPAR gama. (Slomiany e Slomi-any, Inflammopharmacology 2004,12(2): 177-88).
Muto e outros (Human Molecular genetics 2002, 11(15):1731-1742) mostraram que defeitos moleculares observados em embriões dePkdT7" contribuem para a patogênese de doença de rim policístico dominan-te auto-sômica (ADPKD) e que tiazolidindionas têm um efeito compensadorsobre a trilha afetada pela perda de policistina-1. Desse modo, trilhas ativa-das por tiazolidinadionas podem fornecer novos alvos terapêuticos emADPKD (Muto e outros, supra). Glintborg e outros mostram um aumento nosníveis de hormônio de crescimento em indivíduos com síndrome de ováriopolicístico tratada com pioglitazona (Glintborg e outros, J Clin Endocrinol Me-tab 2005, 90(10):5605-12).
De acordo com a descrição acima, isoformas da família dePPAR de receptores nucleares estão claramente envolvidos no regulamentosistêmico de metabolismo de lipídio e servem como "sensores" para ácidosgraxo, metabólitos prostanóides, eicosanóides e moléculas relacionadas.Estes receptores funcionam para regular uma ampla ordem de genes em um modo coordenado. Trilhas bioquímicas importantes que regulam ação deinsulina, oxidação de lipídio, síntese de lipídio, diferenciação de adipócito,função de peroxissoma, apoptose celular e inflamação podem ser modula-das através das isoformas de PPAR individuais. Efeitos terapêuticos fortesde agonistas de PPARa e PPARy para influenciar favoravelmente os níveisde lipídio sistêmico, homeostasia de glicose e risco de aterosclerose (no ca-so de ativação de PPARa em seres humanos) foram recentemente desco-bertos. Agonistas de PPARa e PPARy são presentemente empregados clini-camente para favoravelmente alterar os níveis de lipídio sistêmico e home-ostasia de glicose, respectivamente. Observações recentes feitas empre-gando-se Iigandos de PPARS sugerem que esta isoforma seja também umalvo terapêutico importante para dislipidemia e resistência à insulina, tam-bém.
Desse modo, moduladores PPAR, tal como aqueles descritosaqui, podem ser usados na profilaxia e/ou tratamento terapêutico de umavariedade de diferentes doenças e condições, tal como distúrbios de peso(por exemplo, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervo-sa), distúrbios de lipídeo (por exemplo, hiperlipidemia, dislipidemia incluindodislipidemia associada à diabetes e hipoalfalipoproteinemia de dislipidemiamista, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína dedensidade alta)), distúrbios metabólicos (por exemplo, Síndrome Metabólica,diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicoseprejudicada, resistência à insulina, complicação diabética incluindo neuropa-tia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética e catarata), doença cardio-vascular (por exemplo, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insufici-ência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arterioscle-rose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocár-dio, doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, doen-ças auto-imunes tal como vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpode inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave,doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artritereumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpuseritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, doençasenvolvendo inflamação das vias aéreas tal como asma e doença pulmonarobstrutiva crônica, e inflamação em outros órgãos, tal como doença de rimpolicístico (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepa-tite), distúrbios de pele (por exemplo, doenças hiperproliferativas epiteliais talcomo eczema e psoríase, dermatite, incluindo dermatite atópica, dermatitede contato, dermatite alérgica e dermatite crônica, e cicatrização de ferimen-to prejudicada), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Al-zheimer, doença de Parkinson1 esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordãoespinhal, e doença desmielinizante, incluindo encefalomielite disseminadaaguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios de coagulação (por exemplo,trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, infarto do instestinogrosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, insuficiênciarenal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúr-bios oftálmicos (por exemplo, inflamação oftálmica, degeneração macular, eneovascularização patológica), infecções (por exemplo, HCV, HIV, e Helico-bacter pylori), dor neuropática ou inflamatória, infertilidade, e câncer.
II. Compostos Ativos de PPAR
Como indicado no Sumário e com relação às doenças e condi-ções aplicáveis, diversos diferentes agonistas de PPAR foram identificados.Além disso, a presente invenção fornece compostos agonistas de PPARdescritos pelas Fórmulas I, Ia, Ib, II, ou Ill como fornecido no Sumário acima.
Estão incluídos na Fórmula I os subgrupos e compostos descritos no Pedidode Patente dos Estados Unidos Número de Série 10/937,791, a descriçãodos quais é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade.
Estes compostos podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma do-ença ou condição selecionados do grupo consistindo em doenças inflámató-rias (por exemplo, doenças auto-imunes tal como vitiligo, uveíte, pênfigo foli-áceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroder-mia, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versushospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino,doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e es-clerose múltipla, doenças envolvendo inflamação das vias aéreas tal comoasma e doença pulmonar obstrutiva crônica, e inflamação em outros órgãos,tal como doença de rim policístico (PKD), síndrome de ovário policístico,pancreatite, nefrite, e hepatite), distúrbios de pele (por exemplo, dermatite,incluindo dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e der-matite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada), distúrbios neurode-generativos (por exemplo, doença de Alzheimer1 doença de Parkinson, es-clerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, e doença desmielini-zante, incluindo encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, infarto do instestino grossoou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, insuficiência renal, dis-função erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftál-micos (por exemplo, inflamação oftálmica, degeneração macular, e neovas-cularização patológica), infecções (por exemplo, HCV, HIV, e Helicobacterpylorí), dor neuropática òu inflamatória, e infértilidade, preferivelmente neu-rodegenerative diseases, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, e esclerose lateral amiotrófica, doenças auto-imunes tal como artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn e esclero-se múltipla, infertilidade, doenças envolvendo células de músculo liso dasvias aéreas tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, e condi-ções relacionadas com angiogênese, tal como degeneração macular. Com-postos de Fórmulas Il ou Ill podem também ser usados no tratamento dasmesmas doenças, bem como no tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição selecionados do grupo consistindo em distúrbios de peso (por e-xemplo, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa),distúrbios de Iipfdeo (por exemplo, hiperlipidemia, dislipidemia incluindo dis-lipidemia associada à diabetes e hipoalfalipoproteinemia de dislipidemia mis-ta, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína dedensidade alta)), distúrbios metabólicos (por exemplo, Síndrome Metabólica,diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicoseprejudicada, resistência à insulina, complicação diabética incluindo neuropa-tia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética e catarata), doença cardio- vascular (por exemplo, hipertensão, doença cardíaca de coronária, insufici-ência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arterioscle-rose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocár-dio, doença vascular periférica), distúrbios de pele (por exemplo, doençashiperproliferativas epiteliais tal como eczema e psoríase, distúrbios de coa-gulação (por exemplo, trombose), e câncer. Compostos exemplares descri-tos pelas Fórmulas Il e Ill são fornecidos nos exemplos abaixo. Compostosadicionais nas Fórmulas I, Ia, Ib, II, ou Ill podem também ser preparados etestados para confirmar a atividade usando métodos convencionais e a ori-entação fornecida aqui.
A atividade dos compostos pode ser avaliada empregando-semétodos conhecidos por aqueles de experiência na técnica, bem como mé-todos descritos aqui. Ensaios de avaliação podem incluir controles para pro-pósitos de calibre e confirmação de manipulação própria dos componentesdo ensaio. Cavidades em branco que contêm todos os outros reagentes,porém, nenhum composto ativo em PPARs são normalmente incluídas. Co-mo outro exemplo, um inibidor conhecido (ou ativador) de uma enzima paraa qual moduladores são buscados pode ser incubado com uma amostra doensaio, e a diminuição resultante (ou aumento) na atividade de enzima em-pregada como um comparador ou controle. Será apreciado que moduladorespodem também ser combinados com os ativadores de enzima ou inibidorespara encontrar moduladores que inibem a ativação de enzima ou repressãoque é causada de outra maneira pela presença do modulador de enzimaconhecido. Similarmente, quando Iigandos em um alvo são buscados, Iigan-dos conhecidos do alvo podem estar presentes em cavidade de ensaio decalibre/controle.
(a) Ensaios de Atividade Enzimática
Vários ensaios diferentes podem ser utilizados para avaliar aatividade de moduladores de PPAR e/ou determinar a especificidade de ummodulador para um PPAR particular. Além dos ensaios mencionados nosExemplos abaixo, alguém de experiência ordinária na técnica saberá de ou-tros ensaios que podem ser utilizados e pode modificar um ensaio para umaaplicação particular. Por exemplo, o ensaio pode utilizar formato AIphaScre-en (ensaio homogêneo de proximidade Iuminescente amplificado), por e-xemplo, sistema AIphaScreening (Packard BioScience). AIphaScreen é ge-ralmente descrito em Seethala e Prabhavati, Homogenous Assays: AIphaS-creen, Handbook of Druq Screenina, Mareei Dekkar Pub. 2001, pp. 106-110.Aplicações da técnica em ensaios de ligação de ligando de receptor dePPAR são descritos, por exemplo, em Xu, e outros, Nature, 2002, 415:813-817.(b) Avaliação de eficácia de compostos em sistemas de modelo de doença
A utilidade de compostos de Fórmula I para o tratamento de do-enças tais como doenças auto-imunes e doenças neurológicas pode ser fa-cilmente avaliada empregando-se sistemas modelo conhecidos por aquelesversados na técnica. Por exemplo, eficácia de moduladores de PPAR emmodelos da doença de Alzheimer pode ser testada imitando-se o dano in-flamatório em tecidos neuronais e medindo-se a recuperação empregandomarcadores moleculares e farmacológicos (Heneká, e outros, J. Neurosci.,2000, 20:6862,6867). Eficácia de moduladores de PPAR em esclerose múl-tipla foi monitorada empregando-se o modelo aceito de encefalomielite auto-imune experimental (EAE) (Storer, e outros, J. Neuroimmunol., 2004,161:113-122. Veja da mesma forma: Niino, e outros, J. Neuroimmunol.,2001, 116:40-48; Diab, e outros J. Immunol., 2002, 168:2508-2515; Natara-jan, e outros, Genes Immun., 2002, 3:59-70; Feinstein, e outros, Ann. Neu-rol., 2002,51:694-702).
(c) Isômeros. Pró-fármacos. e Metabólitos Ativos
Compostos considerados aqui são descritos com referência aambas fórmulas genéricas e compostos específicos. Além disso, os compos-tos da invenção podem existir em várias formas diferentes ou derivados, to-dos dentro do escopo da presente invenção. Estes incluem, por exemplo,tautômeros, estereoisômeros, misturas racêmicas, regioisômeros, sais, pró-fármacos (por exemplo, ésteres de ácido carboxílico), formas solvatadas,formas de cristal diferentes ou polimorfos e metabólitos ativos.
(d) Tautômeros. Estereoisômeros. Regioisômeros. e Formas Solvatadas
E compreendido que alguns compostos podem exibir tautome-rismo. Em tais casos, as fórmulas fornecidas aqui descrevem expressamen-te apenas uma das formas tautômericas possíveis. Deve ser, portanto, en-tendido que as fórmulas fornecidas aqui são destinadas a representar qual-quer forma tautômerica dos compostos descritos e não devem ser limitadossimplesmente pela forma tautomérica específica representada pelos dese-nhos das fórmulas.
Igualmente, alguns compostos de acordo com a presente inven-ção podem existir como estereoisômeros, isto é, tendo a mesma conectivi-dade atômica de átomos covalentemente ligados que ainda diferem-se naorientação espacial dos átomos. Por exemplo, compostos podem ser estere-oisômeros óticos, que contêm um ou mais centros quirais, e portanto, podemexistir em duas ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiôme-ros ou diastereômeros). Desse modo, tais compostos podem estar presentescomo estereoisômeros únicos (isto é, essencialmente livres de outros este-reoisômeros), racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereôme-ros. Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos,tal como orientação eis ou trans de substituintes em carbonos adjacentes deuma ligação dupla. Todos tais únicos estereoisômeros, racematos e misturasdos mesmos são destinados a estar dentro do escopo da presente invenção.A menos que especificado ao contrário, todas as tais formas esteroisoméri-cas estão incluídas nas fórmulas fornecidas aqui.
Em algumas modalidades, um composto quiral da presente in-venção está em uma forma que contém pelo menos 80% de um único isô-mero (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico("d.e.")) ou pelo menos 85% (70% de e.e. ou d.e)., 90% (80% de e.e. oud.e)., 95% (90% de e.e. ou d.e)., 97,5% (95% de e.e. ou d.e). ou 99% (98%de e.e. ou d.e).. Como geralmente entendido por aqueles versados na técni-ca, um composto oticamente puro que tem um centro quiral é aquele queconsiste essencialmente em um dos dois possíveis enantiômeros (isto é, éenantiomericamente puro) e um composto oticamente puro que tem maisque um centro quiral é aquele que é tanto diastereomericamente puro quan-to enantiomericamente puro. Em algumas modalidades, o composto estápresente em forma oticamente pura.
Para compostos nos quais a síntese envolve a adição de umúnico grupo em uma ligação dupla, particularmente uma ligação dupla decarbono-carbono, a adição pode ocorrer em qualquer um dos átomos ligadospor ligação dupla. Para tais compostos, a presente invenção inclui ambostais regioisômeros.
Adicionalmente, as fórmulas estão destinadas a proteger as for-mas solvatadas bem como as não solvatadas das estruturas identificadas.Por exemplo, as estruturas indicadas incluem formas hidratadas e não hidra-tadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinaçãocom um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO,acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.(e) Pró-fármacos e Metabólitos
Além das presentes fórmulas e compostos descritos aqui, a in-venção inclui também pró-fármacos (geralmente, pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis), derivados metabólicõs ativos (metabólitos ativo) e seussais farmaceuticamente aceitáveis.
Pró-fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ouquando convertidos por solvólise, produzem o composto ativo desejado. Pró-fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos,ureídos, solvatos ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, o pró-fármacoé inativo ou menos ativo que o composto ativo, porém pode fornecer uma oumais propriedades metabólicas, administração e/ou manuseio vantajosas.Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo; durantemetabólise, o grupo de éster é clivado para produzir o fármaco ativo. Damesma forma, alguns pró-fármacos são enzimaticamente ativados para pro-duzir o composto ativo ou um composto que, na reação química adicional,produz o composto ativo. Neste contexto, um exemplo comum é um éster dealquila de um ácido carboxílico.
Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), pró-fármacos po-dem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos veículos. Geralmente, pró-fármacosbioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade com-parada ao composto de droga ativo correspondente que contém um ou maisgrupos protetores e são convertidos a uma forma ativa por metabolismo ousolvólise. Igualmente a forma de droga ativa e quaisquer produtos metabóli-cõs liberados deveriam ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, aformação de composto de fámaco ativo envolve um processo ou reação me-tabólica que é aquela dos seguintes tipos:
Reações oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas semlimitação às reações tal como oxidação de álcool, carbonila e funcionalida-des ácidas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos decarbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação deligações duplas de carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais conten-do nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênio e súlfur, N-desalquilaçãooxidativa, desalquilação de O e S oxidativa, desaminação oxidativa, bemcomo outras reações oxidativas.
Reações redutivas: Reações redutivas são exemplificadas semlimitação às reações tal como redução de funcionalidades de carbonila, re-dução de funcionalidades de álcool e ligações duplas de carbono-carbono,redução de grupos funcionais contendo nitrogênio e outras reações de redução.
Reações sem mudança no estado de oxidação: Reações semmudança no estado de oxidação são exemplificadas sem limitação às rea-ções tal como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligaçõessimples de carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aro-máticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, ligações atômicasnovas que resultam das reações de desidratação, desalogenação hidrolítica,remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Pró-fármacos de veículo são compostos de fármaco que contêmuma porção de transporte, por exemplo, que melhora a liberação localizadae/ou captação a um(ns) sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco de veículo, a ligação entre a porção de pró-fármaco e a porção detransporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativoque o composto de pró-fármaco, o pró-fármaco e qualquer porção de trans-porte de liberação são aceitavelmente não tóxicos. Para pró-fármacos ondea porção de transporte é pretendida realçar a captação, tipicamente a libera-ção da porção de transporte deveria ser rápida. Em outros casos, é desejá-vel utilizar uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos po-límeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. (Veja, por exemplo,Cheng e outros, Publicação de Patente U.S. Ne 20040077595, Pedido N910/656,838, incorporados aqui por referência). Tais pró-fármacos de veículosão freqüentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados.
Pró-fármacos de veículo podem, por exemplo, ser empregados para melho-rar uma ou mais das propriedades seguintes: Iipofilicidade aumentada, dura-ção aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumenta-da, toxicidade diminuída e reações adversas e/ou melhoria na formulação dedroga (por exemplo, estabilidade, solubilídade em água, supressão de umapropriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, Iipofili-cidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidoscarboxílicos lipofílicos ou de grupos de ácido carboxílico com álcoois, porexemplo, álcoois alifáticos. Wermut, supra.
Pró-fármacos podem proceder de forma de pró-fármaco paraforma ativa em uma única etapa ou pode ter uma ou mais formas intermediá-rias que podem por si próprias ter atividade ou podem ser inativas.
Metabólitos, por exemplo, metabólitos ativos, sobreposições compró-fármacos como descrito acima, por exemplo, pró-fármacos de bioprecur-sor. Dessemodo, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativosou compostos que também metabolizam-se em compostos farmacologica-mente ativos que são derivados que resultam de processos metabólicos nocorpo de um indivíduo. Dos mesmos, metabólitos ativos são tais compostosderivados farmacologicamente ativos. Para pró-fármacos, o composto depró-fármaco é geralmente inativo ou de atividade mais baixa que o produtometabólico. Para metabólitos ativos, o composto de origem pode ser umcomposto ativo ou pode ser um pró-fármaco inativo. Metabólitos de um com-posto podem ser identificados empregando-se técnicas rotineiras conhecidasna técnica, e suas atividades determinadas empregando-se testes tais comoaqueles descritos aqui. Por exemplo, em alguns compostos, um ou maisgrupos alcóxi pode(m) ser metabolizado(s) em grupos hidroxila ao mesmotempo que mantendo atividade farmacológica e/ou grupos carboxila podemser esterificadas, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode ha-ver mais de um metabólito, onde um(ns) metabólito(s) intermediário é(são)também metabolizado(s) para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo,em alguns casos, um composto derivado que resulta da glucuronidação me-tabólica pode ser inativo ou de baixa atividade e pode ser também metaboli-zado para fornecer um metabólito ativo.
Pró-fármacos e metabólitos ativo podem ser identificados em-pregando-se técnicas rotineiras conhecidas na técnica. Veja, por exemplo,Bertolini e outros, 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan e outros, 1997,J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230;Wermut. supra.
(f) Sais farmaceuticamente aceitáveis
Compostos podem ser formulados como ou ser na forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveisconsiderados incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetracis e assim pordiante. Sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos nas quantidadese concentrações às quais eles são administrados. A preparação de tais saispode facilitar o uso farmacológico alterando-se as características físicas deum composto sem impedilo de mostrar seu efeito fisiológico. Alterações úteisem propriedades físicas incluem redução do ponto de fusão para facilitar aadministração transmucosal e aumento da solubilidade para facilitar a admi-nistrando de concentrações mais altas do fármaco. Um composto da inven-ção pode possuir um grupo funcional suficientemente ácido, um suficiente-mente básico ou ambos, e conseqüentemente reagir com quaisquer de vá-rias bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, paraformar um sal farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição áci-dos tais como aqueles contendo sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bis-sulfito, cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, fumarato, maleato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, sulfamato,acetato, citrato, lactato, tartarato, sulfonato, metanossulfonato, propanossul-fonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, xilenossulfonatos, cicloexilsulfamato, qui-nato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproa-to, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, sucinato, suberato, sebacato,fumarato, maleato, butina-1,4 dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, cloroben-zoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, fta-lato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, gama-hidroxibutirato, glicolatoe mandelato. Sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser obtidos deácidos tais como ácido clorídrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido fosfó-rico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartári-co, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido p-toluenesulfônico, ácido cicloexilsulfâmico, ácidofumárico e ácido quínico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem também sais de adi-ção básicos tais como aqueles contendo benzatina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenodiamina, meglumina, proca-ína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amônio, alquilamina ezinco, quando grupos funcionais ácidos, tal como ácido carboxílico ou fenolestão presentes. Por exemplo, veja Remington1S Pharmaceutical Sciences,19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Tais saispodem ser preparados empregando-se as bases correspondentes apropriadas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados portécnicas padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto podeser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ouálcool aquosa contendo o ácido apropriado e em seguida isolada evaporan-do-se a solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo-sea base livre e ácido em um solvente orgânico.
Desse modo, por exemplo, se o composto particular é uma base,o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qual-quer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento dabase livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares ou com umácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácidomandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, áci-do glicólico, ácido salicílico, ácido de piranosidila, tal como ácido glucurônicoou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácidotartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, umácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfô-nico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou simila-res.
Similarmente, se o composto particular é um ácido, o sal farma-ceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer métodoadequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânicaou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hi-dróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso ou similar.Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivadosde aminoácidos, tais como L- glicina, L-Iisina e L-arginina, amônia, aminasprimárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como hidroxietilpir-rolidina, piperidina, morfolina ou piperazina e sais inorgânicos derivados desódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio elítio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos diferentespodem estar presentes como um complexo. Exemplos de complexos inclu-em complexo de 8-cloroteofilina (análogo a, por exemplo, complexo de 8-cloroteofilina de dimenidrinato: difenidramina (1:1); Dramamine) e várioscomplexos de inclusão de ciclodextrina.
A menos que especificado ao contrário, especificação de umcomposto aqui inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto.
q) Formas polimórficas
No caso de agentes que são sólidos, é compreendido por aque-les versados na técnica que os compostos e sais podem existir em formaspolimórficas ou de cristal diferentes, todas das quais estão destinadas a es-tar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
III. Administração
Os métodos e compostos tipicamente serão empregados na te-rapia para indivíduos humanos. Entretanto, eles podem também ser empre-gados para tratar indicações similares ou idênticas em outros indivíduos a-nimais. Neste contexto, os termos, "indivíduo", "indivíduo animal" e similaresreferem-se aos vertebrados humanos e não humanos, por exemplo, mamífe-ros tais como primatas não humanos, animais de esportes e comerciais, porexemplo, bovinos, eqüinos, porcinos, ovinos, roedores e de estimação, porexemplo, caninos e felinos.
Formas de dosagem adequadas, em parte, dependem do uso ouda via de administração, por exemplo, oral, transdérmica, transmucosal, ina-lante ou por injeção (parenteral). Tais formas de dosagem deveriam permitiro composto alcançar células alvos. Outros fatores são bem conhecidos natécnica e incluem considerações tal como toxicidade e formas de dosagemque retardam o composto ou composição de mostrar seus efeitos. Técnicase formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Sci-ence e Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Phi-ladelphia, PA, 2005 (por meio do mesmo incorporado por referência aqui).
Compostos da presente invenção (isto é, Fórmula I, incluindoFórmulas Ia-Im e todas as submodalidades descritas aqui) podem ser formu-lados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Veículos ou excipientes podem ser empregados para produzircomposições. Os veículos ou excipientes podem ser escolhidos para facilitara administração do composto. Exemplos de veículos incluem carbonato decálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tal como lactose, glicose ou sacaro-se ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polieti-leno glicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. Exemplos de solventesfisiologicamente compatíveis incluem soluções estéreis de água para injeção(WFI), solução salina e dextrose.
Os compostos podem ser administrados por rotinas diferentesincluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral,transmucosal, retal, transdérmica ou inalante. Em algumas modalidades,administração oral é preferida. Para administração oral, por exemplo, oscompostos podem ser formulados em formas de dosagem oral convencio-nais tais como cápsulas, comprimidos e preparações líquidas tais como xa-ropes, elixires e gotas concentradas.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, porexemplo, combinando-se os compostos ativos com excipientes sólidos, op-cionalmente moemdo-se uma mistura resultante e processando-se a misturade grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, paraobter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, emparticular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitolou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido detrigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica (CMC), e/oupolivinilpirrolidona (PVP: povidona). Se desejado, agentes desintegrantespodem ser adicionados, tal como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácidoalgínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio.
Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequa-dos. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser em-pregadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica,talco, poli-vinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol (PEG) e/ou dióxidode titânio, soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados ou misturas desolvente. Matérias corante ou pigmentos podem ser adicionados aos com-primidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizarcombinações diferentes de doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser empregadas oral-mente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina ("cápsulasde gel"), bem como cápsulas macias, seladas feitas de gelatina e um plastifi-cante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada po-dem conter os ingredientes ativos na mistura com carga tal como lactose,aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearatode magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, oscompostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequa-dos, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos(PEGs). Além dos mesmos, estabilizadores podem ser adicionados.Alternativamente, injeção (administração parenteral) pode serempregada, por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ousubcutânea. Para injeção, são formulados os compostos da invenção emsoluções líquidas estéreis, preferivelmente em soluções ou tampões fisiolo-gicamente compatíveis, tal como solução salina, solução de Hank ou solu-ção de Ringer. Além disso, os compostos podem ser formulados em formasólida e re-dissolvidos ou suspensos imediatamente antes do uso. FormasIiofilizadas podem ser produzidas da mesma forma.
A administração pode ser também por meios transmucosal, tópi-cos, transdérmicos ou inalantes. Para administração transmucosal, tópica outransdérmica, penetrantes apropriados à barreira a ser penetrada são em-pregados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos natécnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais bilia-res e derivados de ácido fusídico. Além disso, detergentes podem ser em-pregados para facilitar a permeação. Administração transmucosal, por e-xemplo, pode ser através de sprays nasais ou supositórios (retal ou vaginal).
As composições tópicas da mesma invenção são formuladaspreferivelmente como óleos, cremes, loções, ungüentos e similares por es-colha de veículos apropriados conhecidos na técnica. Veículos adequadosincluem óleos minerais ou vegetais, petrolato branco (parafina macia bran-ca), óleos ou gorduras de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool depeso molecular alto (maior que C12). Os veículos preferidos são aqueles emque o ingrediente ativo é solúvel. Emulsificadores, estabilizadores, umectan-tes e antíoxidantes podem também ser incluídos bem como agentes que dãocor ou fragrância, se desejado. Cremes para aplicação tópica são preferi-velmente formulados de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e água em que o ingrediente ativo, dissolvido em um solventede quantidade pequena (por exemplo, um óleo), é misturado. Adicionalmen-te, a administração por meios transdérmicos pode compreender um emplas-tro transdérmico ou curativo tal como uma bandagem impregnada com umingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes conhe-cidos na técnica. A ser administrada na forma de um sistema de liberaçãotransdérmico, a administração de dosagem, claro, será contínua em vez deintermitente ao longo do regime de dosagem.
Para inalantes, compostos da invenção podem ser formuladoscomo pó seco ou uma solução adequada, suspensão ou aerossol. Pós esoluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na téc-nica. Por exemplo, pós podem incluir uma base em pó adequada tal comoIactose ou goma e soluções podem compreender propileno glicol, água esté-ril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tal como ácido, álcalis e sais detampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas inalando-sepor meio de spray, bomba, atomizador ou nebulizador e similares. Os com-postos da invenção podem também ser empregados em composto com ou-tras terapias inaladas, por exemplo, corticosteróides tais como proprionatode fluticasona, dipropionato de beclometasone, acetonida de triancinolona,budesonida e furoato de mometasona; beta agonistas tais como albuterol,salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipra-tróprio ou tiotrópio; vasodilatadores tais como treprostinal e iloprost; enzimastal como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; umoligonucleotídeo, tal como DNA ou RNA de filamento único ou duplo, siRNA;antibióticos tal como tobramicina; antagonistas de receptor muscarínico; an-tagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocina; inibidores de protease;cromolina sódica; nedocril sódico; e cromoglicato sódico.
As quantidades de vários compostos a serem administrados po-dem ser determinadas por procedimentos padrão levando em consideraçãoos fatores tais como a EC5O do composto, a meia-vida biológica do compos-to, a idade, tamanho e peso do indivíduo e o distúrbio associado com o indi-víduo. A importância dos mesmos e outros fatores é bem conhecida por a -queles de experiência ordinária na técnica. Geralmente, uma dose será entreaproximadamente 0,01 e 50 mg/kg, preferivelmente 0,1 e 20 mg/kg do indi-víduo a ser tratado. Doses múltiplas podem ser empregadas.
Os compostos da invenção podem também ser empregados emcomposto com outras terapias para tratar a mesma doença. Tal uso de com-binação inclui administração dos compostos e um ou mais outros terapêuti-cos em tempos diferentes ou co-administração do composto e uma ou maisoutras terapias. Em algumas modalidades, dosagem pode ser modificadapara um ou mais dos compostos da invenção ou outros terapêuticos empre-gados em combinação, por exemplo, redução na quantidade dosada relativaa um composto ou terapia empregada sozinha, por métodos bem conheci-dos por aqueles de experiência ordinária na técnica.
É compreendido que o uso em combinação inclui uso com ou-tras terapias, fármacos, procedimentos médicos etc., onde a outra terapia ouprocedimento pode ser administrado em tempos diferentes (por exemplo,dentro de um curto tempo, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas) ou dentro de um tempo mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 di-as, 4-7 dias, 1-4 semanas)) do que um composto da presente invenção, ouno mesmo tempo como um composto da invenção. Uso em combinaçãotambém inclui uso com uma terapia ou procedimento médico que é adminis-trado uma vez ou infreqüentemente, tal como cirurgia, junto com um com-posto da invenção administrado dentro de pouco tempo ou tempo mais longoantes ou depois da outra terapia ou procedimento. Em algumas modalida-des, a presente invenção fornece a liberação de compostos da invenção eum ou mais outros terapêuticos de droga por uma via diferente de adminis-tração ou pela mesma via de administração. O uso em composto para qual-quer via de administração inclui liberação de compostos da invenção e umou mais outros terapêuticos de fármaco liberado pela mesma via de adminis-tração junta em qualquer formulação, incluindo formulações onde os doiscompostos são ligados quimicamente de um tal modo que eles mantêm suaatividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapiade droga pode ser co-adminístrada com um ou mais compostos da invenção.Uso em composto por co-administração inclui administração de co-formulações ou formulações de compostos quimicamente unidos, ou admi-nistração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro depouco tempo uma da outro (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3horas, até 24 horas), administradas pelas mesmas ou diferentes rotinas. Co-administração de formulações separadas inclui a co-administração por Iibe-ração por meio de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalan-te, a mesma seringa, etc. ou administração de dispositivos separados empouco tempo uma da outra. Co-formulações de compostos da invenção euma ou mais terapias de fármaco adicionais liberadas pela mesma via inclu-em preparação dos materiais juntos tal que eles podem ser administradospor um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em umaformulação ou compostos que são modificados tal que eles são quimicamen-te unidos, todavia ainda mantém sua atividade biológica. Tais compostosquimicamente unidos podem ter uma ligação que é mantida substancialmen- te in vivo, ou a ligação pode romper-se in vivo, separando os dois compo-nentes ativos.
IV. Síntese de compostos
Compostos com a estrutura química de Fórmulas I, Ia e Ib po-dem ser preparadas por exemplo, pelos esquemas sintéticos descritos noPedido de Patente dos Estados Unidos Número de Série 10/937,791 (vejatambém publicação PCT WO 2005/009958). Compostos com a estruturaquímica de Fórmulas Il e Ill podem ser preparados por diversas rotinas sinté-ticas, incluindo, por exemplo, os esquemas sintéticos descritos aqui. Rotinassintéticas adicionais podem ser utilizadas por alguém versado na síntesequímica.
Um método para preparar o precursor de indol com a cadeia Ia-teral de ácido 3-propiônico (VII) envolve o uso de indo! com ácido de Mel-drum para fornecer o éster de ácido propiônico por meio de um processo deduas etapas em um pote como mostrado no Esquema I.
Esquema I
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 1: Preparação do ácido indoi-3-propiônico, Vl
Em um vaso de microondas, indol(1 equivqlente),(1,1 paraformalde-ído (1,1 equivalente), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,1 equivalente),trietilamina (1,1 equivalente) são dissolvidos acetonitrila (2 ml/mmol). A rea-ção é aquecida a 150°C durante 3 minutos em um reator de microondas. Areação é então diluída com água acidificada ( pH ~ 5 com ácido acético), e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica é en-tão lavada com água, salmoura, e em seguida secada em sulfato de magné-sio. Evaporação do solvente induz a um sólido. O produto bruto é então puri-ficado por meio de cromatografia instantânea com gradiente de Etapa de 2,4, e 6% de metanol em clorofórmio em sílica para obter o composto deseja-do, VI, como um óleo.
Etapa 2: Preparação de Composto VII.
O Composto Vl é agitado em temperatura ambiente com HCIaquoso (4M), com metanol e dioxano (1:1 equivalente) durante 1 hora. Amistura de reação é então extraída com xilenos. A camada orgânica é eva-porada, e o composto Vll é purificado por meio de cromatografia instantâneaem sílica eluindo com clorofórmio para obter um sólido.
O éster de ácido propiônico resultante pode ser usado para pre-parar o indol substituído por 1-sulfona substituída IX em duas etapas comomostrado no Esquema II.
Esquema Il
Etapa 1: Preparação de Composto Vlll
O Composto Vll (1 mmol) em THF (5 ml), é combinado comBEMP (1,1 mmol), e cloreto de sulfonila substituída (1,05 mmol) e misturadoem temperatura ambiente durante 2 horas. O produto bruto Vlll é supridodiretamente para a etapa seguinte de saponificação.
Etapa 2: Preparação de Composto IX, deproteção do éster de metila.
Em um frasco, o reagente bruto Vlll é dissolvido em 1M de Na-OH, e agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A hidrólise podeser monitorada por meio de LC-MS. Em transformação total, a solução bási-ca é neutralizada com ácido acético. Em seguida, o solvente é removido sobpressão reduzida para produzir um sólido bruto. O material bruto é entãoapreendido em DMSO, e purificado por meio de HPLC de fase reversa comum gradiente de 20-100% de acetonitrila (gradiente de 12 minutos). O mate-rial purificado é então analisado por meio de HPLC para identificar as fra-ções puras. As frações são combinadas e concentradas para fornecer ocomposto IX desejado como um sólido.
Compostos tendo uma aril sulfona opcionalmene substituída nonitrogênio de indol podem ser preparados em três etapas como mostrado noEsquema III.
Esquema Ill
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa 1: Preparação de Composto Xl
O Composto Xl é preparado por desprotonação do nitrogênio deindol de Composto X com o uso de uma base, tal como por exemplo, hidretode sódio, e acoplamento com um cloreto de aril sulfonila substituído por ha-logênio em um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida.
Etapa 2: Preparação de Composto Xll
Composto Xll é preparado por meio de acoplamento de biarilacatalisado por metal (tal como paládio) de um ácido borônico com anel aro-mático substituído por halogênio (iodo ou bromo), sob condições básicas(isto é, Acoplamento Transversal Suzuki).
Etapa 3: Preparação de Composto Xlll
A etapa final da síntese de Composto Xlll envolve a desproteçãodo éster (metila ou etila) sob condições de saponificação com uma soluçãode hidróxido aquosa e~um solvato inerte tal como tetraidrofurano (THF).Similarmente, a reação de Acoplamento Transversal Suzuki po-de também ser estendida a tiofenos halogenados. Como ilustrado no Es-quema IV, tiofenos substituídos por bi-arila podem ser gerados por meio damesma via sintética como ilustrado no Esquema III.
Esquema IV
Etapa 1: Preparação de Composto XIV
O Composto XIV é preparado por meio de desprotonação donitrogênio de indol com o uso de uma base, tal como por exemplo, hidreto desódio, e acoplamento com um cloreto de sulfonila de tiofenila substituído porhalogênio em um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida.
Etapa 2: Preparação de Composto XV
O Composto XV é preparado por meio de acoplamento de biarilacatalisado por metal (tal como paládio) de um ácido borônico com um anelaromático substituído por halogênio (iodo ou bromo), sob condições básicas.15 Etapa 3: Preparação de Composto XVl
Em uma etapa final da síntese de Composto XVI o éster (metilaou etila) é desprotegido sob condições de saponificação com uma soluçãode hidróxido aquosa com um solvente inerte tal como tetraidrofurano (THF).
Um método alternativo para geração da ligação de biarila dasindol-1-sulfonamidas contempla reverter a ordem do ácido borônico/ésterdos reagentes. Esta estratégia sintética é ilustrada no Esquema V usandoum tiofeno como um exemplo. Os compostos do mesmo tipo podem ser pre-parados em cinco etapas sintéticas.Esquema V
Etapa 1: Preparação de Composto XVIII
Do tiofeno halogenado XVII, uma troca de lítio pode ocorrer,usando reagentes tal como n-butil lítio a -78°C. O tienil lítio pode ser acopla-do com tricloreto de boro. Subseqüente hidrólise do dicloreto com um álcoolou um 1,2-di-hidroxialcano, tal como por exemplo, pinacol geraria o desejadoéster borônico.
Etapa 2: Preparação de Composto XIX
O composto XVIII é tratado com ácido clorosulfônico sob condi-ções frias (definir a temperatura) para adicionar o cloreto de sulfonila ao és-ter borônico de tiofeno.
Etapa 3: Preparação de Composto XX
O Composto XIX é acoplado ao indol X como descrito nos Es-quemas III e IV usando uma base para desprotonação do nitrogênio de indol,seguido por acoplamento com o cloreto de sulfonila em um solvente inertecomo N,N-dimetilformamida.
Etapa 4: Preparação de Composto XXI
O Composto XXI é preparado por meio acoplamento de biarilacatalisado por metal (tal como paládio) de um ácido borônico com um anelaromático substituído por halogênio (lodo ou Bromo), sob condições básicas.
Etapa 5: Preparação de Composto XXII
A etapa final da síntese envolve a desproteção do éster (metilaou etila) sob condições de saponificação com uma solução de hidróxido a-quosa com um solvente inerte tal como tetraidrofurano (THF).
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de ácido 3-(5-metóxi-1-í(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etanossulfonill-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0026).
Composto P-0026 foi sintetizado em três etapas de 5-metoxi in-dol 1 como mostrado no Esquema 1.Esquema 1
Etapa 1: Preparação de ácido 3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-propiônico (2)
A uma solução de 5-metoxiindol (1, 4,00 g, 0,0272 mol) dissolvi-da erm ácido acético (13 mL, 0,22 mol) contendo anidrido acético (5 ml_,0,06 mol), ácido acrílico (4,06 mL, 0,0592 mol) foi adicionado e a reação foiaquecida para 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi então concen-trada, 3 ml de NaOH (2M) foram adicionados e a mistura agitada durante 5minutos. O material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi acidifi-cado com 6M de HCI. O precipitado foi filtrado para produzir 2 (1,95 g, 33%).Etapa 2: Preparação de ácido 3-5-metóxi-1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etenossulfonil]-1H-indol-3-il-propiônico (3)
Em um frasco de base redonda sangrado por argônio e secadofoi dissolvido ácido 3-(5-Metóxi-1 H-indol-3-il)-propiônico (2, 90,0 mg,0,000410 mol) em tetraidrofurano seco (4 mL, 0,06 mol). A solução foi resfri-ada para -76°C e 2,5 M de n-Butil lítio em hexano (328 uL) foram adiciona-dos em gotas. Após 15 minutos cloreto de (E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etenossulfonila (167 mg, 0,000616 mol) dissolvido em 0,5 ml dè THF seco foiadicionado em gotas. A reação foi agitada durante a noite. EtOAc foi adicio-nado à mistura e em seguida acidificado com HCI (1 Μ). A mistura foi agitadadurante 1 hora. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída 3vezes com EtOAc. A fase orgânica agrupada foi secada (Na2S04) e a rnistu-ra foi concentrada, em seguida colocadas sobre sílica e purificadas comcromatografia instantânea (0,5% de MeOH em DCM) para produzir 33 mg,18% de 3.
Etapa 3: Preparação de ácido 3-5-Metóxi-1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etanossulfonil]-1H-indol-3-il-propiônico. (P-0026)
A ácido 3-5-Metóxi-1-[(E)-2r(4-trifluorometil-fenil)-etenossulfonil]-1H-indol-3-il-propiônico (3, 8 mg, 0,00002 mol) dissolvido em Tetraidrofurano(2,0 mL, 0,025 mol), 5% de Pd/C (5:95, Paládio:Carbono, 7 mg) foram adi-cionados à solução. A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosferade gás de hidrogênio. O paládio foi filtrado, e a solução evaporada para for-necer P-0026 (8,0 mg, 100%). Peso molecular calculado 455,45, MS (ESI)[M+HT = 454,0.
Exemplo 2: Síntese de ácido 3-(5-metóxi-1-f5-(4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonill-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0016).
Composto P-0016 foi sintetizado em cinco etapas de 5-metoxi-indol-3-carboxaldeído 4 como mostrado no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-acrílico (5)A uma solução resfriada (banho de gelo) de dietilfosfonoacetatode etila (30,11 g, 0,134 mol) em Tetraidrofurano (300 mL) sob nitrogênio, foiadicionado hidreto de sódio (6,44 g, 0,161 mol, 60%) em quatro porções, eagitada até a evolução de hidrogênio cessar (cuidado: muita evolução vigo-rosa de gás). Uma solução de 5-metoxiindol-3-carboxialdeído (4,19,61 g,0,112 mol) em 350 mL de tetraidrofurano foi adicionada durante um períodode 60 minutos à solução de fosfonato. A mistura de reação foi aquecida para55°C durante 24 horas, após o que a mistura foi diluída com 650 mL de dí-clorometano e lavada com água (200 mL; 3X). A camada orgânica foi lavadauma vez com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e evapora-da sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor amarela, que foi puri-ficado por filtração por meio de um tampão de sílica. O filtrado foi evaporadopara fornecer Composto 5 como um sólido não totalmente branco. 1H RMN éconsistente com a Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 2 - Preparação de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-propiônico {6)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-acrílico 5 em 250 mL de acetato de etila foi adicionado paládio sobre car-bono ativado (10%; 3 g). A solução foi desoxigenada sob vácuo e hidrogêniofoi introduzido no frasco de reação de um balão enchido com hidrogênio. Oprocesso foi repetido três vezes e a mistura de reação foi agitada durante 16horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada por meio de celite e ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir Composto 6 comoum sólido branco (18,9 g, 68% de produção). 1H RMN é consistente com a
Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 3: Preparação de éster de etila de ácido 3-[1-(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (8)
Em um frasco de base redonda seco, éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-propiônico (6, 492,0 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido comdiclorometano (12 mL). Hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (30 mg) e 50%de Solução de KOH (5 mL) foram adicionados em seguida. Após cerca de 5minutos de agitação, cloreto 5-bromo tiofeno-2-sulfonila (7, 774,0 mg, 2,9mmols) foi adicionado. Esta reação foi deixada agitar em temperatura ambi-ente durante a noite, após o que 50 mL de água e 150 mL de acetato de etilaforam adicionados à reação. As camadas foram separadas e a camada or-gânica foi lavada com bicarbonato saturado (3 X 75 mL) e água (2 X 75 mL)para remover o hidróxido e sal de sulfonato, em seguida lavada com salmou-ra (1 X 75 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Evaporação sobpressão reduzida forneceu Composto 8 como um óleo marrom. (820 mg,87%). 1H RMN é consistente com a Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 4: Preparação de éster de etila de ácido 3-{5-metóxi-1-[5-(4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (10)
Em um frasco de 50 mL de base redonda secado em forno, ésterde etila de ácido 3-[1 -(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiô-nico (8, 300 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (8 mL)sob um fluxo de argônio. Ácido 4-metóxi-fenil borônico (9, 24,0 mg, 0,16mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,2 mg, 0,006 mmol) e 1 N deK2CO3 (0,4 mL) foram adicionados. Um condensador equipado com cabo degás de argônio foi ligado e a reação aquecida a 48°C durante 3 dias. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel, usando um gradiente de 0 -10% deacetato de etila/hexano para fornecer Composto 10. 1H RMN é consistentecom a Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 5: Síntese de ácido 3-{5-metóxi-1-[5-(4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0016)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-{5-metóxi-1-[5-(4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico 10 em Tetraidrofura-no (4 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de potássio (1 mLde 1M) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto ácidofoi isolado por uma neutralização da mistura de reação com ácido clorídricoaquoso, extraindo o produto com acetato de etila, secando sobre sulfato demagnésio anidroso, evaporando sob pressão reduzida, e triturando com éterde dietila para fornecer P-0016 como um sólido branco (10 mg, 32%) Pesomolecular calculado 471,55, MS(ESI) [Μ - H+]" = 470,11).
Compostos adicionais foram preparados seguindo os protocolosdo Esquema 2, substituindo ácido 4-metóxi-fenil borônico 9 com um ácidoborônico apropriado na Etapa 4. Os seguintes compostos foram preparadospor este método:
Éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indòl-3-il}-propiônico (P-0014, isolado após Etapa 4),
Ácido 3-{5-metóxi-1 -[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0015),
Ácido 3-{1-[5-(4-etóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0017),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0019),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0018),
Ácido 3-{5-metóxi-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0020),
Ácidp 3-{5-metóxi-1 -[5-(4-propóxi-fenil) -tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0035),
Éster de etila de ácido 3-{1-[5-(4-isopropóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0036, isolado após Etapa 4), e
Ácido 3-{1 -[5-(4-isopropóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0037).
Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 1, onde onúmero do Composto é fornecido na Coluna 1, o ácido borônico usado naEtapa 4 na coluna 2, a Estrutura de Composto na coluna 3, e a massa calcu-lada e avaliada nas colunas 4 e 5.Tabela 1
<table>table see original document page 104</column></row><table>Compostos adicionais foram preparados seguindo os protocolosdo Esquema 2, opcionalmente substituindo 5-metoxiindol-3-carboxialdeído 4com um carboxialdeído de indol apropriado na Etapa 1, e/ou opcionalmentesubstituindo cloreto de 5-bromo tiofeno-2-sulfonila 7 com um cloreto de sul-fonila apropriado na Etapa 3, e levando o produto da Etapa 3 diretamentepara a Etapa 5 para formar o ácido propiônico. Os seguintes compostos fo-ram preparados por este método, com o peso molecular calculado e a mas-sa avaliada (MS(ESI)) forneceu em seguida os compostos:
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0002), calculado PM 501,47,[M - H+]- = 500,08,
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0003), calculado PM 488,43, [M-H+]- =487,08,
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0004), calculado PM 504,92, [M+H+]+ =505,48, [M-H+]-= 503,06,
Ácido 3-{1 -[4-(4-Trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0006), calculado PM 489,47, [M+H+]+ = 488,32,
Ácido 3-{1 -[5-(1 -Metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0007), calculado PM 483,49, [M-H+]' =482,2,
Ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0008), calculado PM 500,47, [M-H+]" =499,1,
Éster de etila de ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0009), calculado PM 528,52,[M-H+]-= 527,1,
Ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0033), calculado PM 517,0,[M+H+]+ = 518,15, [M-H+]" = 516,07,
Ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}propiônico (P-0034), calculado PM 513,53,[M+HT = 514,33, [M-H+]" = 512,24,
Ácido 3-{5-Metóxi-1 -[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0047), calculado PM 452,49, [M+H+]+ = 453,1,
Ácido 3-{5-Metóxi-1 -[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0048), calculado PM 481,53, [M+H+]+ = 482,3,
Ácido 3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0049), calculado PM 520,39, [M-H+]" = 519,9,
Ácido 3-{1 -[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0050), calculado PM 520,39, [M-H+]" = 519,9,
Ácido 3-{5-Metóxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0051), calculado PM 519,50, [M+HT = 519,9,
Ácido 3-{1 -[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0052), calculado PM 534,42, [M-H+]" = 533,9,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonllJ-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0053), calculado PM 503,62, [M+H+]+ =520,3,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0055), calculado PM 466,52, [M+H+]+ = 467,1,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[4-(piridin-3-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0056), calculado PM 466,52, [M+H+]+ = 467,1,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0057), calculado PM 495,56, [M+H+]+ = 496,3,
Ácido 3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0058), calculado PM 534,42, [M-H+]' = 533,9,
Ácido 3-{1 -[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0059), calculado PM 534,42, [M-H+]' = 533,9,
Ácido 3-{5-Etóxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0060), calculado PM 533,53, [M+HT = 533,9,
Ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometH-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-etóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0061), calculado PM568,96, [M+H+]+= 569,2,Ácido 3-[5-Etóxi-1-(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0062), calculado PM 479,56, [M+H+]+ = 480,3,
Ácido 3-[5-Etóxi-1 -(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0063), calculado PM 459,53, [M+HT = 460,3,
Ácido 3-[5-Etóxi-1 -(6-fenóxi-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0064), calculado PM 466,52, [M+H+]+ = 467,1,
Ácido 3-[5-Etóxi-1-(5-piridin-2-il-tiòfeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0065), calculado PM 456,54, [M+H+]+ = 457,1,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0066), calculado PM 527,55,[M+HT = 527,9,
Ácido 3-{5-Metóxi-1-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0067), calculado PM 489,59, [M-H+]" =489,1,
Ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0068), calculado PM554,93, [M+HT = 555,2,
Ácidc> 3-{5-Metóxi-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0069), calculado PM 513,52,[M-H+]-= 512,09,
Ácido 3-{1 -[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0071), calculado PM 520,39, [M-H+]- = 520,3,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0072), calculado PM 465,53, [M+H+]+ = 466,3,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0146), calculado PM 439,49, [M+H+]+ = 440,3,
Ácido 3-{5-Metóxi-1 -[3-(piridina-2-carbonil)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0150), calculado PM 464,50, [M+HT = 465,1,
Ácido 3-{5-Metóxi-1-[3-(piridina-4-carbonil)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0151), calculado PM 464,50, [M+H+]+ = 465,1,
Ácido 3-[1 -(Bifenil-2-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico(P-0152), calculado PM 435,50, [M+H+]+ = 436,3,Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(4-pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0155), calculado PM 425,47, [M+H+]+ = 426,3,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(2-fenóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0162), calculado PM 451,50, [M+H+]+ = 451,9,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(piridina-4-carbonil)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0168), calculado PM 478,53, [M+H+]+ = 479,1,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0214), calculado PM 445,50, [Μ+Η+Γ = 446,3,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(6-fenóxi-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0215), calculado PM 452,49, [M+H+]+ = 453,1,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0216), calculado PM 442,52, [M+H+]+ = 443,5,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1 -[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0311), calculado PM 517,46, [M+H+]+ =517,9,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0316), calculado PM 480,54, [M+H+]+ = 481,1,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1 -[4-(piridin-4-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0317), calculado PM 480,54, [M+H+]+ = 481,1,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1 -[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0318), calculado PM 509,98, [M+H+]+ = 510,3,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0319), calculado PM 547,55,[M+HT = 548,3,
Ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-isopropóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0320), calculadoPM 582,99, [M+HT = 583,2,
Ácido 3-{1-[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-isopropóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0321), calculado PM 548,45, [M-H+]" = 547,9,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0322), calculado PM 493,58, [M+H+]+ = 494,3,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1 -(6-fenóxi-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0323), calculado PM 480,54, [M+H+]+ = 481,1,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0324), calculado PM 470,57, [M+H+]+ = 471,1,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0326), calculado PM 541,57,[M+H+]+ = 541,9,
Ácido 3-[1 -(Bifenil-2-sulfonil)-5-isopropóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0332), calculado PM 463,56, [M+H+]+ = 463,9,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1 -(4'-metil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0338), calculado PM 477,58, [M+H+]+ = 478,3,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1-(2-fenóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0339), calculado PM 479,56, [Mh-H+J+ = 479,9,
Ácido 3-(5-Etóxi-1-{4-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0342), calculado PM 501,56,[M+H+]+= 502,3,
Ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(piridina-2-carbonil)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0344), calculado PM 478,53, [M+H+]+ = 479,1,
Ácido 3-{5-lsopropóxi-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0371), calculado PM 480,54, [M+H+]+ = 481,1,
Ácido 3-[5-lsopropóxi-1 -(4-pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0375), calculado PM 453,52, [M+H+]+ = 454,3,
Ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-metil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0386), calculado PM 463,55, [M+HY = 464,3,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiôníco (P-0391), calculado PM 519,49, [M - H+]" = 518,26,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0392), calculado PM 503,50, [M - H+]" = 502,25,
Ácido 3-{1 -[3-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0560), calculado PM 520,39, [M - H+]" = 518,02,
Ácido 3-{5-Metóxi-1-[3-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-ilJ-propiônico (P-0561), calculado PM 481,52, [M - H+]" = 480,09,Éster de etila de ácido 3-[5-Metóxi-1 -(3-p-tolilóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0562), calculado PM 493,58,[M+HY = 494,2,
Éster de etila de ácido 3-{1-[3-(4-Cloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0563), calculado PM 514,00, [M+HT =514,9,
Ácido 3-{5-Metóxi-1-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0564), calculado PM 519,49, [M+H+]+ = 520,11,[M-H+]-= 518,06,
Éster de etila de ácido 3-{1 -[3-(4-Flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0565), calculado PM 497,54, [M+HT =498,2,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(3-p-tolilóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0566), calculado PM 465,52, [M - H+]- = 464,1,
Ácido 3-{1 -[3-(4-Cloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0567), calculado PM 485,94, [M - H+]- = 484,3,
Ácido 3-{1 -[3-(4-Flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0568), calculado PM 469,49, [M - H+]- = 468,1,
Ácido 3-[5-Metóxi-1 -(4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0570), calculado PM 503,50, e
Ácido 3-[1 -(4'-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0572), calculado PM 473,47.
Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 2, onde onúmero do Composto é fornecido na Coluna 1, o carboxialdeído indol usadona Etapa 1 na coluna 2, o cloreto de sulfonila usado na Etapa 3 na coluna 3,com a Estrutura de Composto na coluna 4.Tabela 2
<table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
* Isolado após Etapa 3.
Compostos são também preparados por uma via alternativa nasEtapas 4 e 5 como mostrado no Esquema 2a.
Esquema 2a
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa - 1 por meio de Etapa-3: Veja Esquema 2 acima
Etapa-4: Síntese de ácido 3-{1-[5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-H-indol-3-il}-propiônico (P-0395)
10 mg de éster de etila de ácido 3-[1 -(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]-propiônico 8 foram dissolvidos em 400 μΙ_ de acetonitrilae 2 equivalentes do ácido 3-cloro-fenilborônico 11 foram adicionados. 200 μΙ_de 1M de K2CO3 foram adicionados e 10 μΙ_ de Pd(AOc)2/ditbutilbifenilfosfina(0,2 M de solução em tolueno) foram adicionados. A mistura de reação foiirradiada durante 10 minutos a 160°C no microondas. A solução foi neutrali-zada com ácido acético e os solventes removidos sob vácuo. O material bru-to foi dissolvido em 500 μL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC defase reversa (Coluna C18), eluindo com um gradiente de água/0,1% de áci-do trifluoroacético e acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético, 20-100% deacetonitrila durante 16 minutos. Peso molecular calculado 475,97, [M+H+]+ =475,9.
Compostos adicionais foram preparados seguindo os protocolosdo Esquema 2a, opcionalmente substituindo 5-metoxiindol-3-carboxialdeído4 com um indol-3-carboxialdeído apropriado na Etapa 1, e/ou opcionalmentesubstituindo ácido 3-cloro-fenilborônico 11 com um ácido borônico apropria-do na Etapa 4. Os seguintes compostos foram preparados por este método,com o peso molecular calculado e massa avaliada (MS(ESI)) forneceu emseguida o composto:
ácido 3-{1-[5-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-ilJ-propiônico (P-0001), calculado PM 577,52, [M-H+]" =575,96,
éster de metila de ácido 3-{1 -[5-(4-Trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0038),
éster de metila de ácido 3-{1-[5-(3-Trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0388), calculado PM 509,52, [M+HY =510,1,
ácido 3-{1 -[5-(4-Trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0393), calculado PM 495,50, [M-H+]" = 494,2,
ácido 3-{1 -[5-(3-Trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiôníco (P-0394), calculado PM 495,50, [M-H+]" = 494,2,
ácido 3-{1 -[5-(3-Cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0396), calculado PM 490,00, [M+H+]+ = 490,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0397), calculado PM 480,39, [M-H+]" = 476,7,
ácido 3-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0398), calculado PM 463,94, [M+H+]+ = 466,3,
ácido 3-{1 -[5-(4-Cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0399), calculado PM 475,97, [M+H+]+ = 475,5,
ácido 3-{1 -[5-(4-Cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0400), calculado PM 490,00, [M-H+]" = 489,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0401), calculado PM 480,39, [M+H+]+ = 481,5,
ácido 3-{1 -[5-(4-Cloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0402), calculado PM 463,94, [M-H+]' = 461,1,
ácido 3-[1 -(5-Furan-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0403), calculado PM 431,49, [M+H+]+ = 432,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-furan-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0404), calculado PM 445,51, [M+H+]+ = 445,9,
ácido 3-[5-Cloro-1 -(5-furan-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0405), calculado PM 435,91, [M+H+]+ = 435,9,
ácido 3-[5-Flúor-1-(5-furan-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0406), calculado PM 419,45, [M+H+]+ = 419,9,
ácido 3-[1 -(5-Furan-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0407), calculado PM 431,49, [M+KT = 432,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-furan-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0408), calculado PM 445,51, [M+H+]+ = 445,9,
ácido 3-[5-Cloro-1 -(5-furan-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0409), calculado PM 435,91, [M-H+]" = 433,9,
ácido 3-[5-Flúor-1 -(5-furan-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0410), calculado PM 419,45, [M+H+]+ = 420,3,
ácido 3-[5-Metóxi-1-(5-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0411), calculado PM 442,51, [M+H+]+ = 443,1,
ácido 3-[5-Etóxi-1-(5-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0412), calculado PM 456,54, [M+HY = 457,1,
ácido 3-[5-Cloro-1 -(5-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0413), calculado PM 446,93, [M+H+]+ = 447,1,
ácido 3-[5-Flúor-1 -(5-piridin-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0414), calculado PM 430,48, [M+H+]+ = 431,1,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-piridin-4-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0415), calculado PM 456,54, [M+H+]+ = 457,1,
ácido 3-[5-Cloro-1 -(5-piridin-4-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0416), calculado PM 446,93, [M+H+]+ = 447,1,
ácido 3-[5-Flúor-1 -(5-piridin-4-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0417), calculado PM 430,48, [M+H+]+ = 431,1,
ácido 3-{1 -[5-(3,5-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0418), calculado PM 510,42, [M-H+]" = 509,9,
ácido 3-{1 -[5-(3,5-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0419), calculado PM 524,44, [M+H+]+ = 524,3,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(3,5-dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0420), calculado PM 514,84, [M-H+]" = 507,1,
ácido 3-{1 -[5-(3,5-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0421), calculado PM 498,38, [M-H+]" = 490,3,
ácido 3-{1 -[5-(3,4-Diflúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0422), calculado PM 477,51, [M+H+]+ = 478,3,
ácido 3-{1 -[5-(3,4-Diflúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0423), calculado PM 491,53, [M+HY = 492,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3,4-diflúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0424), calculado PM 481,93, [M+H+]+ = 481,1,
ácido 3-{1 -[5-(3,4-Diflúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0425), calculado PM 465,47, [M-H+]" = 464,7,
ácido 3-{1 -[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0426), calculado PM 501,58, [M+HY = 501,9,
ácido 3-{1-[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0427), calculado PM 515,60, [M+H+]+ = 516,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3,4-dimetóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0428), calculado PM 506,00, [M+H+]+ = 507,5,
ácido 3-{1-[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0429), calculado PM 489,54, [M-H+]" = 485,5,
ácido 3-{1 -[5-(4-Flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0430), calculado PM 459,52, [M+H+]+ = 459,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0431), calculado PM 473,54, [M+H+]+ = 473,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0432), calculado PM 463,94, [M-H+]" = 458,7,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0433), calculado PM 447,48, [M+H+]+ = 447,9,
ácido 3-{5-Metóxi-1-[5-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0434), calculado PM 487,62, [M+H+]+ = 487,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0435), calculado PM 501,65, [M+H+]+ = 501,9,
ácido. 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0436), calculado PM 492,04, [M-H+]' = 487,9,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0437), calculado PM 475,58, [M-H+]" = 473,9,
ácido 3-{1-[5-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0438), calculado PM 493,96, [M+H+]+ = 493,9,
ácido 3-{1 -[5-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0439), calculado PM 507,99, [M+H+]+ = 507,5,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3-cloro-4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0440), calculado PM 498,38, [M+H+]+ = 503,5,
ácido 3-{1 -[5-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0441), calculado PM 481,93, [M-H+]" = 479,1,
ácido 3-[5-Metóxi-1 -(5-pirimidin-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0442), calculado PM 443,50, [M+H+]+ = 444,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-pirimidin-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0443), calculado PM 457,53, [M+H+]+ = 458,3,
ácido 3-[5-Cloro-1 -(5-pirimidin-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0444), calculado PM 447,92, [M+H+]+ = 447,9,
ácido 3-[5-Flúor-1 -(5-pirimidin-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0445), calculado PM 431,47, [M+H+]+ = 432,3,
ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0446), calculado PM 472,54, [M+H+]+ = 473,1,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0447), calculado PM 486,57, [M+HY = 487,1,
ácido 3-{5rCloro-1 -[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0448), calculado PM 476,96, [M+H+]+ = 477,1,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0449), calculado PM 460,50, [M+H+]+ = 461,1,
ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0450), calculado PM 431,49, [M+H+]+ = 432,3,
ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0451), calculado PM 445,52, [M+HT = 445,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0452), calculado PM 435,91, [Mh-H+J+ = 435,9,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0453), calculado PM 419,46, [M+H+]+ = 419,9,
ácido 3-{5-Metóxi-1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0454), calculado PM 445,52, [M+H+]+ = 445,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0455), calculado PM 459,54, [M+H+]+ = 460,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0456), calculado PM 449,94, [M+H+]+ = 449,9,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0457), calculado PM 433,48, [M+H+]+ = 434,3,
ácido 3-{1 -[5-(3-Dimetilamino-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0458), calculado PM 484,59, [M+HY = 485,1,
ácido 3-{1 -[5-(3-Dimetilamino-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0459), calculado PM 498,62, [M+H+]+ = 499,1,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3-dimetilamino-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0460), calculado PM 489,01, [M+H+]+ = 489,1,
ácido 3-{1 -[5-(3-Dimetilamino-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0461), calculado PM 472,56, [M+HY = 473,1,
ácido 3-{1 -[5-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0462), calculado PM 502,57, [M+HY =503,1,ácido 3-{1-[5-(2,6-Dimetóxi-piNdin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0463), calculado PM 516,59, [M+HY = 517,1,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0464), calculado PM 506,99, [M+HY = 507,1,ácido 3-{1 -[5-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-
1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0465), calculado PM 490,53, [M+H+]+ = 491,1,ácido 3-{1-[5-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0466), calculado PM 503,55, [M+H+]+ =503,9,
ácido 3-{1 -[5-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0467), calculado PM 517,58, [M+H+]+ =517,9,ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0468), calculado PM 507,97, [M+H+]+ =507,9,
ácido 3-{1 -[5-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0469), calculado PM 491,52, [M+H+]+ =491,1,
ácido 3-{1-[5-(6-Benzilóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0470), calculado PM 548,64, [M+H+]+ = 549,1,ácido 3-{1 -[5-(6-Benzilóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0471), calculado PM 562,66, [M+HY = 563,2,ácido 3-{1 -[5-(6-Benzilóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-cloro-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0472), calculado PM 553,06, [M+H+]+ = 553,2,ácido 3-{í-[5-(6-Benzilóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0473), calculado PM 536,60, [M+HY = 537,1,ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(4-etóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0474), calculado PM 499,61, [M+H+]+ = 499,9,ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-etóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0475), calculado PM 490,00, [M-H+]' = 489,9,ácido 3-{1 -[5-(4-Etôxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0476), calculado PM 473,54, [M+H+]+ = 473,9,ácido 3-{1 -[5-(3-Flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0477), calculado PM 459,52, [M+HY = 460,3,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(3-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0478), calculado PM 473,54, [M+H+]+ = 473,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0479), calculado PM 463,94, [M-H+]" = 457,5,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(3-flúor-fenilHiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0480), calculado PM 447,48, [M+H+]+ = 447,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0481), calculado PM 539,55, [M+H+]+ = 539,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0482), calculado PM 529,94, [M+H+]+ = 525,9,
ácido 3-{5-Flúor-1-[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0483), calculado PM 513,49, [M+HY = 514,3,
ácido 3-{1-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0484), calculado PM 510,42, [M-H+]" = 509,9,
ácido 3-{1-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0485), calculado PM 524,44, [M+H+]+ = 524,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(3,4-dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0486), calculado PM 514,84, [M+H+]+ = 511,9,
ácido 3-{1 -[5-(3,4-Dicloro-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0487), calculado PM 498,38, [M-H+]" = 496,3,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0488), calculado PM 523,55, [M+H+]+ = 524,3,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0489), calculado PM 513,94, [M-H+]" = 511,9,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0490), calculado PM 497,49, [M+H+]+ = 497,9,
ácido 3-{1 -[5-(4-Benzilôxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0491), calculado PM 561,68, [M+H+]+ = 562,0,
ácido 3-{1 -[5-(4-Benzilóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-cloro-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0492), calculado PM 552,07, [M+H+]+ = 553,6,ácido 3-{1 -[5-(4-Benzilóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0493), calculado PM 535,61, [M+HY = 535,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0494), calculado PM 523,55, [M+H+]+ = 524,3,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0495), calculado PM 513,94, [M-H+]" = 512,3,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0496), calculado PM 497,49, [M-H+]' = 490,3,
ácido 3-{1-[5-(3-Flúor-4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0497), calculado PM 489,54, [M+H+]+ = 490,3,
ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0498), calculado PM 503,57, [M+H+]+ = 503,9,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(3-flúor-4-metôxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0499), calculado PM 493,96, [M+H+]+ = 497,1,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0500), calculado PM 477,51, [M+H+]+ = 478,3,
ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(5-metil-furan-2-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0501), calculado PM 445,51, [M+H+]+ = 445,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(5-metil-furan-2-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0502), calculado PM 459,54, [M+H+]+ = 459,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(5-metil-furan-2-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0503), calculado PM 449,93, [M+HT = 449,5,
ácido 3-{1 -[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0504), calculado PM 460,53, [M+H+]+ =461,1,
ácido 3-{1-[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0505), calculado PM 474,56, [M+H+]+= 475,1,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0506), calculado PM 464,95, [M+H+]+ = 464,7,
ácido 3-{1 -[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0507), calculado PM 448,49, [M+H+]+ = 448,7,
ácido 3-{1-[5-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0508), calculado PM 543,97, [M+HY =543,9,
ácido 3-{1 -[5-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0509), calculado PM 558,00, [M+H+]+ =558,0,
ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0510), calculado PM 548,39, [M-H+]' =546,7,
ácido 3-{1 -[5-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0511), calculado PM 531,93, [M+H+]+ =531,9,
ácido 3-{5-Metóxi-1-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0512), calculado PM 526,63, [M+H+]+ = 527,1,
ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0513), calculado PM 540,66, [M+HT = 541,1,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0514), calculado PM 531,05, [M+H+]+ = 531,1,
ácidc) 3-{1-[5-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0515), calculado PM 543,97, [M+H+]+ =543,9,
ácido 3-{1 -[5-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0516), calculado PM 558,00, [M+HT =558,0,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-Índol-3-il}- propiônico (P-0517), calculado PM 548,39, [M+H+]+ =548,3,
ácido 3-{1 -[5-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-flúor-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0518), calculado PM 531,93, [M+H+]+ =531,9,
ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0519), calculado PM 473,57, [M+H+]+ =473,9,ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-(1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0520), calculado PM 487,60, [M+HT = 487,9,
ácido 3-{5-Cloro-1 -[5-(1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0521), calculado PM 477,99, [M+H+]+ = 477,9,
ácido 3-{5-Flúor-1 -[5-(1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0522), calculado PM 461,54, [M+H+]+ = 462,3,and
ácido 3-(5-Metóxi-1-{5-[4-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-indol-3-il)-propiônico (P-0523), calculado PM 539,55, [M-H+]" =538,06.
Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 3, indicandoo indol-3-carboxialdeído usado na Etapa 1 (Coluna 2), o ácido borônico usa-do na Etapa 4 (Coluna 3), e a Estrutura de Composto (Coluna 4), com oComposto número fornecido na coluna 1.
Tabela 3
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>
Compostos adicionais foram preparados similarmente, substitu-indo cloreto de 5-bromotiofeno-2-sulfonila 7 com ou cloreto de 2-bromo-benzenossulfonila ou cloreto de 3-bromo-5-metil-tiofeno-2-sulfonila na Etapa3 e substituindo 5-metoxiindol-3-carboxialdeído 4 com um 5-etoxiindol-3-carboxialdeído apropriado na Etapa 1, e reagindo o produto da Etapa 3 comum ácido borônico apropriado por meio da Etapa 4 modificada, onde 10 mgdo produto da Etapa 3 foram dissolvidos em 400 μΙ_ de acetonitrila em umfrasconete de microondas de 2 rnL A este foram adicionados 2 equivalentesdo ácido borônico apropriado e 3 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), emseguida 400 μΙ_ de 1M de carbonato de potássio aquoso foram adicionados,o frasconete tampado, e irradiado 10 minutos a 160°C. A solução foi neutra-lizada com ácido acético e os solventes removidos sob vácuo. O materialbruto foi dissolvido em sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC de fasereversa (Coluna C18), eluindo com um gradiente de água/0,1% de ácido tri-fluoroacético e acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético, 20-100% de aceto-nitrila durante 16 minutos.Os seguintes compostos foram preparados usando 5-etoxiindol-3-carboxialdeído na Etapa 1, cloreto de 2-bromo-benzenossulfonila ou clore-to de 3-bromo-5-metil-tiofeno-2- sulfonila na Etapa 3, e o ácido borônico a-propriado na Etapa 4, com o peso molecular calculado e massa avaliada(MS(ESI)) forneceu em seguida o composto:
éster de etila de ácido 3-[1 -(2-Bromo-benzenossulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0528), calculado PM 480,38, [M+H+]+ = 480,1, .482,1,
ácido 3-[1 -(4'-Cloro-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0529), calculado PM 483,97, [M+H+]+ = 484,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1-(4'-metóxi-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0530), calculado PM 479,55, [M+H+]+ = 479,9,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-isopropil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0531), calculado PM 491,61, [M+H+]+ = 492,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-flúor-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0532), calculado PM 467,51, [M+H+]+ = 468,3,
ácido 3-[1-(4'-Dimetilamino-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0533), calculado PM 492,59, [M+H+]+ = 492,3,
ácido 3-[1 -(4'-Acetil-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0534), calculado PM 491,56, [M+H+]+ = 492,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-etóxi-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0535), calculado PM 493,58, [M+H+]+= 494,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4,-trifluorometóxi-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0536), calculado PM 533,52, [M+H+]+ = 533,9,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-etil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0537), calculado PM 477,58, [M+H+]+ = 477,9,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-propil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0538), calculado PM 491,61, [M+H+]+ = 492,3,
ácido 3-[1 -(4'-Amino-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0539), calculado PM 464,54, [M+H+]+ = 465,1,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0552), calculado PM 517,52, [M+H+]+ = 517,9,ácido 3-[1 -(3,,4'-Diflúor-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0553), calculado PM 517,52, [M+H+]+ = 517,9,
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[2-(1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0554), calculado PM 488,56, [M+H+]+ = 489,1,
ácido 3-[1 -(3',4'-Dimetil-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0555), calculado PM 477,58, [M+H+]+ = 478,3,
ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-metil-3-p-tolil-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0524),
ácido 3-{1-[3-(4-Benzilóxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0525),
ácido 3-{1-[3-(4-Amino-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0526),
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(4-hidróxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0527),
ácido 3-{1 -[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0540),
ácido 3-{5-Etóxi-1-[3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0541),
ácido 3-{5-Etóxi-1-[3-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0542),
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0543),
ácido 3-{1 -[3-(4-Dimetilamino-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0544),
ácido 3-{1-[3-(4-Acetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0545),
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(4-etóxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0546),
ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-metil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0547),
ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0548),ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(4-etil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0549),
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[5-metil-3-(4-propil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0550),
ácido 3-{1 -[3-(4-Aminometil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0551),
ácido 3-{1 -[3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0556),
ácido 3-{5-Etóxi-1 -[3-(1 H-indol-5-il)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0557), e
ácido 3-{1-[3-(3,4-Dimetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0558).
Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 4, indicandoo cloreto de sulfonila usado na Etapa 3 (Coluna 2), o ácido borônico usadona Etapa 4 modificada (Coluna 3), e a Estrutura de Composto (Coluna 4),com o número do Composto fornecido na coluna 1.
Tabela 4
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table>
* isolado após Etapa 3.
Exemplo 3: Síntese de ácido 2-f5-Metóxi-1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-1 H-lndol-3-il)-ciclopropanocarboxílico (P-0012).
Composto P-0012 foi sintetizado em quatro etapas como mos-trado no Esquema 3.Esquema 3
Etapa - 1: Preparação de 5-metóxi-1 -(4-metoxi benzenossulfonil)-1 H-indol-3-carbaldeído (12)
5-metoxiindol-3-carboxialdeído (4, 263 mg) e tolueno (15 ml_)foram combinados em um frasco de base redonda de 100 mL seco. A mistu-ra foi agitada durante 5 minutos, em seguida uma solução aquosa de 50%de KOH (12 mL) foi adicionada seguida por hidrogenossulfato de tetrabutilaamônio (8 mg). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, após o que o sólido resultante foi coletado por filtração usando um fu-nil de frita de grau médio. O sólido foi enxagüado com água gelada (10 mL)e éter de etila (2x15 mL) para fornecer o composto desejado (2, 388 mg,75%). 1H RMN é consistente com a Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa - 2: Preparação de éster de etila de ácido (Z)-3-[5-metóxi-1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-1H-lndol-3-il)- acrílico (13)
Difenilfosfonoacetato de etila (549 mg, 1,71 mmol) em Tetraidro-furano (2 mL) foi resfriado para O0C e hidreto de sódio (47,9 mg, 1,99 mmol)foi adicionado. A mistura foi agitada a O0C durante 15 minutos e a solução dedifenilfosfonoacetato de etila desprotonado foi adicionada em gotas a umasolução em agitação de 5-metóxi-1 -(4-metoxi benzenossulfonil)-1 H-indol-3-carbaldeído (12, 493 mg, 1,43 mmol) em Tetraidrofurano (11 mL) a 0°C. Amistura de reação foi aquecida lentamente para 25°C durante a noite. Quan-do a conversão de 12 estava incompleta, a mistura de reação foi resfriadapara O0C e um equivalente adicional de difenilfosfonoacetato de etila despro-tonado foi adicionado. Após lentamente aquecer para 25°C durante a noite,acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e a camada orgânica foilavada com bicarbonato de sódio saturado, secada sobre sulfato de magné-sio e filtrada. Concentração sob pressão reduzida resultou em um sólido bru-to que estava em uma relação de 2:1 dos isómeros Z e Ε. O isômero Z foiisolado usando cromatografia (gradiente de hexanos em 20% de acetato deetila em hexanos) (13, 251 mg, 42% de produção). MS(ESI) [M + H+J+ =438,2.
Etapa - 3: Preparação de éster de etila de ácido 2-[5-metóxi-1-(4-metóxi-benzenossulfonil)-1 H-lndol-3-il)-ciclopropanocarboxílico (14)
Iodeto de trimetilsulfoxônio (116 mg, 0,053 mmol) foi dissolvidoem sulfóxido de dimetila (0,75 mL) e hidreto de sódio (14 mg, 0,058 mmol)foi adicionado. Após 20 minutos de agitação a 25°C, éster de etila de ácido(Z)-3-[5-metóxi-1-(4-metóxi-benzenossulfonil)-1H-lndol-3-il)-acrílico (13, 200mg, 0,048 mmol) em tetraidrofurano (0,78 mL) foi adicionado e a solução foiaquecida para 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. Águafoi adicionada à mistura de reação seguida pela adição de acetato de etila. Acamada aquosa foi lavada com acetato de etila e as camadas orgânicas fo-ram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das em pressão reduzida. Purificação do material bruto foi realizada usandocromatografia preparativa (30% de acetato de etila em hexanos) para obter ocomposto desejado como um sólido não totalmente branco (14, 33 mg, 16%de produção). MS(ESI) [M+HT = 430,4.
Etapa - 4: Preparação de ácido 2-[5-metóxi-1-(4-metóxi-benzenossulfonil)-1H-lndoi-3-il)-ciclopropanocarboxílico (P-0012)
Éster de etila de ácido 2-[5-Metóxi-1-(4-metóxi-benzenossulfo-nil)-1H-lndol-3-il)-ciclopropanocarboxílico (14, 25 mg, 0,006 mmol) foi dissol-vido em tetraidrof urano (1,0 mL) e 1M de hidróxido de lítio (0,25 mL) foi adi-cionado. Após agitar durante 4 dias a 25°C, acetato de etila foi adicionado ea mistura foi acidificada com 1M de ácido clorídrico. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão redu-zida para produzir um sólido vermelho. O material bruto foi triturado com éterde terc-butil metila para fornecer o composto desejado (P-0012, 2,6 mg, 11%de produção). Peso molecular calculado 401,43, MS(ESI) [M - H+]" = 400,2.Exemplo 4: Síntese de ácido 3-(5-fenil-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonill-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0082).
Composto P-0082 foi sintetizado em cinco Etapas como mostra-do no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 154</formula>
Etapa 1: Preparação de ácido 5-bromoindol-3- propiônico (16)
Em um vaso de microondas, 5-bromo-indol (15, 1 equivalente),paraformaldeído (1,1 equivalente), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,1equivalente), e trietilamina (1,1 equivalente) foram dissolvidos em acetonitrila(2 mUmmol). A reação foi aquecida a 150°C durante 3 minutos em um reatorde microondas. A reação foi então diluída com água acidificada para pH ~ 5com ácido acético e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi então lavada com água 2X, salmoura 1X, e secada so-bre sulfato de magnésio. Evaporação de solvente forneceu um sólido. O só-lido bruto foi então purificado por meio de cromatografia instantânea com umgradiente de etapa 2 a 4 a 6% de metanol em clorofórmio sobre sílica paraobter o composto desejado como um sólido.
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido 5-bromoindol-3- propiônico(17)
O ácido 5-bromo-indol-3-propiônico 16 foi tratado com uma solu-ção aquosa de 4M de HCI: metanol: dioxano (1:1:1) durante 1 hora. A reaçãofoi então reevaporada com xileno e purificada por meio de cromatografia ins-tantânea sobre sílica (clorofórmio) para obter o composto desejado como umsólido não totalmente branco.
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido 3-(5-fenil-1 H-indol-3-il)-propiônico (19)
Em um tubo de microondas contendo éster de metila de ácido5-bromo-indol-3-propiônico intermediário (17, 0,05mmol), ácido fenilborônico(18, 0,1 mmol), 0,2 mL de 1M de K2CO3 (0,2 mmol), acetonitrila (0,4 ml) ealguns mg de tetracis(trífenilfosfina)paládio(0) foram combinados e aqueci-dos no microondas a 160°C durante 400 segundos. O material bruto foi en-tão purificado por meio de cromatografia instantânea com sílica, eluindo comum gradiente de etapa 2 a 4 a 6% de metanol em clorofórmio para isolar ocomposto desejado como um sólido.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 3-{5-fenií-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}- propiônico (21)
Em um frasco contendo éster de metila de ácido 3-(5-fenil-1H-indol-3-il)- propiônico (19, 1mmol) dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano,BEMP (1,1 mmol), e cloreto de 4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonila(20, 1,05 mmol) foram combinados e misturados em temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura bruta foi adotada para a etapa seguinte.
Etapa 5: Preparação de ácido 3-{5-fenil-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0082)
Em um frasco, a mistura bruta da Etapa 4 foi dissolvida em 1Mde solução de NaOH, e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Ahidrólise foi monitorada por meio de LC-MS. Em transformação total, a solu-ção básica foi neutralizada com ácido acético, seguida por remoção do sol-vente sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. O material brutofoi então apreendido em dimetilsulfóxido e purificado por meio de HPLC defase reversa com um gradiente de 20-100% de acetonitrila (gradiente de 12minutos). O material purificado foi então analisado por meio de HPLC paraidentificar as frações puras. As frações foram então combinadas e concen-tradas até fornecer o composto desejado como um sólido. Peso molecularcalculado de 565,57, MS(ESI) [M+HT = 566,4.
Compostos adicionais foram preparados seguindo os protocolosdo Esquema 4, opcionalmente substituindo ácido fenilborônico 18 com ácido piridina-3-borônico ou ácido tiofeno-3-borônico na Etapa 3, e/ou opcional-mente substituindo cloreto de 4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonila 20com um cloreto de sulfonila apropriado na Etapa 4. Os seguintes compostosforam preparados por este método, com o peso molecular calculado e amassa avaliada (MS(ESI)) forneceram em seguida os compostos:
ácido 3-[1 -(5-lsoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-5-fenil-1 H-indol-3-il]- propiônico (P-0076), calculado PM 478,55, [M+H+]+ = N/A,
ácido 3-{1 -[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-fenil-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0077), calculado PM 508,64, [M+H+]+ = 509,1,
ácido 3-{5-Fenil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0078), calculado PM 498,56, [M+H+]+ = 499,1,
ácido 3-{1-[4-(4-Metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-fenil-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0079), calculado PM 527,60, [M+H+]+ = 528,3,
ácido 3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-fenil-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0080), calculado PM 566,46, [M-H+]' = 566,4
ácido 3-{1 -[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-fenil-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0081), calculado PM 566,46, [M-H+]" = 566,4,
ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-fenil-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0083), calculado PM601,01, [M+HT = 601,2,
ácido 3-{1 -[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-fenil-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0084), calculado PM 566,46, [M+H+]+ = 566,8,ácido 3-[1 -(4'-Metóxi-bifenil-4-sulfonil)-5-fenil-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0085), calculado PM 511,60, [Mh-H+J+ = 512,3,
ácido 3-[1 -(6-Morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-5-fenil-1 H-indol-3-ilJ-propiônico (P-0086), calculado PM 491,57, [M+H+]+ = 492,3,
ácido 3-[1 -(6-Fenóxi-piridina-3-sulfonil)-5-fenil-1 H-indol-3-ilJ-propiônico (P-0087), calculado PM 498,56, [M+H+]+ = 499,1,ácido 3-[5-Fenil-1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0088), calculado PM 488,59, [M+H+]+ = 489,1,
ácido 3-(1 -{4-[(Morfolina-4-carbonil)-amino]-benzenossulfonil}-5-fenil-1 H-indol-3-il)- propiônico (P-0089), calculado PM 533,61, [M+HY =534,3,
ácido 3-{1 -[5-(1 -Metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-fenil-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0091), calculado PM 559,59,[M+H+]+ = 560,4,
ácido 3-{1-[5-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0095), calculado PM 536,65, [M+H+]+= 537,1,
ácido 3-{5-Piridin-3-il-1 -[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0097), calculado PM 499,55, [M+H+]+ = 500,3,
ácido 3-{1-[4-(4-Metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0098), calculado PM 528,59, [M+H+]+ = 529,1,
ácido 3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0099), calculado PM 567,45, [M-H+]' = 567,2,
ácidp 3-{1 -[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0100), calculado PM 567,45, [M-H+]' = 567,2,
ácido 3-{5-Piridin-3-il-1 -[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0101), calculado PM 566,56,[M+H+]+ = 567,2,
ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0102), calculadoPM 601,99, [M+H+]+ = 602,4,
ácido 3-{1 -[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0103), calculado PM 567,45, [M-H+]" = 567,2,
ácido 3-[1 -(4'-Metóxi-bifenil-4-sulfonil)-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0104), calculado PM 512,59, [M+H+]+ = 513,5,
ácido 3-[1-(6-Fenóxi-piridina-3-sulfonil)-5-piridin-3-il-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0105), calculado PM 499,55, [M+H+]+ = 500,3,
ácido 3-[5-Piridin-3-il-1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0106), calculado PM 489,58, [M+HT = 490,3,
ácido 3-{1 -[5-(1 -Metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-piridin-3-il-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0107), calculado PM560,58, [M+HT = 561,2,
ácido 3-[1 -(5-Metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfoníl)-5-pÍridin-3-il-1 H-indol-3-il]- propiônico (P-0113), calculado PM 486,55, [M+H+]+ = 487,1,
ácido 3-[1 -(6-Morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0114), calculado PM 492,56, [M+H+]+ = 493,5,
ácido 3-(1 -{4-[(Morfolina-4-carbonil)-amino]-benzenossulfonil}-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0115), calculado PM 534,60, [M+H+]+= 535,1,
ácido 3-{5-Piridin-3-il-1 -[4-(piridin-4-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0118), calculado PM 499,55, [M+HT = 500,3,
ácido 3-{1-[3-(2-Metil-pirimidin-4-il)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0120), calculado PM 498,56, [M+H+]+ = 499,1,ácido 3-[1-(Bifenil-2-sulfonil)-5-piridin-3-il-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0125), calculado PM 482,56, [M+H+]+ = 483,1,
ácido 3-[1-(2-Fenóxi-benzenossulfonil)-5-piridin-3-il-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0128), calculado PM 498,56, [M+H+]+ = 499,1,
ácido 3-{1 -[3-(Piridina-2-carbonil)-benzenossulfonil]-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0131), calculado PM 511,56, [M+HT = 512,3,
ácido 3-[1 -(4-Pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-5-piridin-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0137), calculado PM 472,53, [M+H+]+ = 473,1,
ácido 3-{1 -[5-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0573), calculado PM 541,70,
ácido 3-{1-[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0574), calculado PM 572,49,
ácido 3-{1-[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0575), calculado PM 572,49,
ácido 3-{1 -[4-(Piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0581), calculado PM 504,58,
ácido 3-{1 -[4-(Piridin-4-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0582), calculado PM 504,58,
ácido 3-{1 -[4-(4-Metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0583), calculado PM 533,62,
ácido 3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0584), calculado PM 572,49,
ácido 3-{5-Tiofen-3-il-1 -[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}- propiônico (P-Ô585), calculado PM 571,59,
ácido 3-{1-[4-(3-Gloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0586), calculadoPM 607,03,
ácido 3-[1-(4'-Metóxi-bifenil-4-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0587), calculado PM 517,62,
ácido 3-[1 -(6-Morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0588), calculado PM 497,59,
ácido 3-[1-(6-Fenóxi-piridina-3-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0589), calculado PM 504,58,
ácido 3-[1 -(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0590), calculado PM 494,61,
ácido 3-{1 -[5-(1 -Metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0592), calculado PM 565,62,
ácido 3-[1 -(5-Metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0599), calculado PM 491,59,
ácido 3-{1-[3-(2-Metil-pirimidin-4-il)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0601), calculado PM 503,60,
ácido 3-{1 -[3-(Piridina-2-carbonil)-benzenossulfonil]-5-tiofen-3-il-1H-indol-3-il}- propiônico (P-0607), calculado PM 516,60,
ácido 3-[1 -(Bifenil-2-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico(P-0608), calculado PM 487,60,
ácido 3-[1 -(4'-Metil-bifenil-2-sulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0617), calculado PM 501,62,
ácido 3-[1 -(2-Fenóxi-benzenossulfonil)-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0618), calculado PM 503,60,Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 5, indicandoo ácido borônico usado na Etapa 3 (Coluna 2), e o cloreto de sulfonila usadona Etapa 4 (Coluna 3), com a Estrutura de Composto fornecida na coluna 4e o número do composto fornecido na coluna 1.
Tabela 5
<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 5: Síntese de ácido 3-(6-etóxi-1-í4-(4-trifluorometil-fenóxn-benzenossulfonill-1 H-indol-3-ill-propiônico (P-0174).
Composto P-0174 foi sintetizado em cinco Etapas como mostra-do no Esquema 5.
Esquema 5
Etapa 1: Preparação de 6-etoxiindol (23)
Em um frasco de base redonda 6-hidroxiindol (22, 2 g, 0,02 mol),carbonato de potássio (4 g, 0,03 mol), acetonitrila (20 g, 0,5 mol), e iodoeta-no (4 g, 0,02 mol) foram combinados e agitados em temperatura ambientedurante 3-4 dias. A reação foi filtrada e lavada com diclorometano. A camadaorgânica foi então lavada com água duas vezes, salmoura uma vez, e seca-da sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu um óleo. Oóleo foi então absorvido em sílica e purificado por meio de 80% de hexano,20% de acetato de etila para produzir um sólido amarelo. 1H RMN é consis-tente com a Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 2: Preparação do ácido 6-etóxi-indol-3- propiônico (24)
Em um vaso de microondas, 6-etoxiindol (23, 1 equivalente), pa-raformaldeído (1,1 equivalente), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,1 equi-valente), e trietilamina (1,1 equivalente) foram dissolvidos em acetonitrila (2mL/mmol). A reação foi aquecida a 150°C durante 3 minutos em um reatorde microondas. A reação foi então diluída com água acidificada para pH ~ 5com ácido acético e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi então lavada com água 2X, salmoura 1X, e secada so-bre sulfato de magnésio. Evaporação de solvente forneceu um sólido. O só-lido bruto foi então purificado por meio de cromatografia instantânea comgradiente de Etapa 2 a 4 a 6% de metanol em clorofórmio sobre sílica paraobter o composto desejado como um óleo.
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido 6-etóxi-indol-3- propiônico(25)
Em um frasco, o ácido 6-etóxi-indol-3-propiônico 24 foi tratadocom metanol (4 mol equiv), Ν,Ν'-Diisopropilcarbodiimida (2 mol equiv)., umaquantidade catalítica de dimetilaminopiridina em diclorometano e agitadodurante 15 a 20 minutos em condições ambiente. O solvente foi removidosob pressão reduzida e a mistura purificada por meio de cromatografia ins-tantânea sobre sílica (clorofórmio) para obter o composto desejado como umsólido não totalmente branco.
Etapa 4: Preparação de éster de metila de ácido 3-{6-etóxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossuifonil]-1H-indol-3-il}- propiônico (26)
Em um frasco contendo éster de metila de ácido 6-etóxi-indol-3-propiônico (25, 1mmol) dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano, BEMP(1,1mmol), e cloreto de 4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonila (20,1,05mmol) foram combinados e misturados em temperatura ambiente durante 2horas. A mistura bruta foi adotada para a etapa seguinte.Etapa 5: Preparação de ácido 3-{6-etóxi-1-[4-(4-trifluorometH-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indoi-3-ii}- propiônico (P-0174)
Em um frasco, a mistura bruta da Etapa 4 foi dissolvida em 1Mde solução de NaOH, e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Ahidrólise foi monitorada por meio de LC-MS. Em transformação total, a solu-ção básica foi neutralizada com ácido acético, seguida por remoção do sol-vente sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. O material brutofoi então apreendido em dimetilsulfóxido e purificado por meio de HPLC defase reversa com um gradiente de 20-100% de acetonitrila (gradiente de 12minutos). O material purificado foi então analisado por meio de HPLC paraidentificar as frações puras. As frações foram então combinadas e concen-trada até fornecer o composto desejado como um sólido. Peso molecularcalculado de 533,53, MS (ESI) [M+H+]+ = 534,3.Compostos adicionais foram preparados seguindo os protocolosdo Esquema 5, opcionalmente substituindo iodoetano com 2-iodopropano naEtapa 1, e/ou opcionalmente substituindo cloreto de4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonila 20 com um cloreto de sulfonila apropriado na Etapa 4. Osseguintes compostos foram preparados por este método, com o peso mole-cular calculado e massa avaliada (MS(ESI)) forneceu em seguida os com-postos:
ácido 3-{6-Etóxi-1 -[4-(piridin-3-ilóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0173), calculado PM 466,52, [M+H+]+ = 467,1,
ácido 3-{1 -[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0175), calculado PM 534,42, [M-H+]" = 533,9,
ácido 3-[6-Etóxi-1 -(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0176), calculado PM 459,53, [M+H+]+ = 460,3,
ácido 3-[6-Etóxi-1 -(6-fenóxi-piridina-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0177), calculado PM 466,52, [M+HY = 467,1,
ácido 3-{6-Etóxi-1 -[3-(piridina-2-carbonil)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0182), calculado PM 478,53, [M+HY = 479,1,
ácido 3-{6-Etóxi-1-[3-(piridina-4-carbonil)-benzenossulfonil]-1H-indol-3-ü}-propiônico (P-0183), calculado PM 478,53, [M+HT = 479,1,
ácido 3-[1 -(Bifenil-2-sulfonil)-6-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0185), calculado PM 449,53, [M+HT = 449,9,
ácido 3-[6-Etóxi-1 -(2-fenóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0191), calculado PM 465,53, [M+HY = 466,3,
ácido 3-{6-Etóxi-1 -[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0195), calculado PM 495,56, [M+HY = 496,3,
ácido 3-{1 -[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-6-etóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0196), calculado PM568,96, [M+HT = 569,2,
ácido 3-[6-Etóxi-1 -(4'-metil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0201), calculado PM 463,56, [M+H+]+ = 464,3,
ácido 3-{6-lsopropóxi-1-[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0206), calculado PM 509,58, [M+H+]+ = 510,3,ácido 3-{6-lsopropóxi-1 -[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0207), calculado PM 547,55,[M+HT = 548,3,
ácido 3-{6-lsopropóxi-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0208), calculado PM 541,57,[M+HT = 543,1,
ácido 3-[6-lsopropóxi-1 -(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]- propiônico (P-0232), calculado PM 467,55, [M+H+]+ = 468,3,
ácido 3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-isopropóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0233), calculado PM 548,45, [M+H+]+ = 550,3,ácido 3-{1-[4-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-isopropóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0234), calculado PM 548,45, [M-H+]" = 547,9,
ácido 3-{1-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-6-isopropóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0235), calculadoPM 582,99, [M+HT = 583,2,
ácido 3-{1-[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-isopropóxi-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0236), calculado PM 548,45, [M-H+]" = 548,3,
ácido 3-[6-lsopropóxi-1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0237), calculado PM 493,58, [M+H+]+ = 494,3,ácido 3-[6-Etóxi-1 -(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-1 H-indol-
3-il]-propiônico (P-0346), calculado PM 453,52, [M+HT = 454,3,
ácido 3-{6-Etóxi-1-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}- propiônico (P-0347), calculado PM 503,62, [M+HT =504,3,ácido 3-{6-Etóxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-benzenossulfonil]-1H-indol-
3-il}-propiônico (P-0350), calculado PM 466,52, [M+H+]+ = 467,1,
ácido 3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0351), calculado PM 534,42, [M-H+]" = 533,9,
ácido 3-{1 -[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzenossulfonil]-6-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0352), calculado PM 534,42, [M-H+]" = 533,9,ácido 3-[6-Etóxi-1 -(4'metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0353), calculado PM 479,56, [M+H+]+ = 479,9,ácido 3-[6-Etóxi-1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0354), calculado PM 456,54, [M+HY = 457,1,
ácido 3-(6-Etóxi-1 -{4-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)- propiônico (P-0355), calculado PM 501,56,[M+H+]+= 502,3, e
ácido 3-{6-Etóxi-1 -[5-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-Ó356), calculado PM 527,55,[M+HT = 527,9
Estes compostos são mostrados na seguinte Tabela 6, indicandoo composto de iodoalquila usado na Etapa 1 (Coluna 2), e o cloreto de sulfo-nila usado na etapa 4 (Coluna 3), com a Estrutura de Composto fornecida nacoluna 4 e o número do composto fornecido na coluna 1.
<table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>Comp. número lodo-alquila Cloreto de sulfonila Estrutura de CompostoP-0356 S(O)2Cl Λ 1V^CF3 I 0VOH JL Jfa ΓΤΛ [ν— Crv=^N S-ZaN
Exemplo 6: Síntese de 1-(4-butóxi-benzenossulfonil)-5-metóxi-3-í2-(1H-tetrazol-5-il)-etil1-1 H-indol (P-0623).
Composto P-0623 foi sintetizado em quatro etapas como mostrado no Es-quema 6.
Esquema 6
Etapa 1: Preparação de (E)-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-acrilonitrilo (27)
Em um frasco de base redonda de 1 gargalo, 5-metoxiindol-3-carboxaldeído (4, 0,500 g, 0,00280 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (18mL, 0,23 mol). Em um frasco separado, cianometilfosfonato de dietila (0,909mL, 0,00559 mol) foi dissolvido em 10 mL de tetraidrofurano. O frasco foiresfriado e hidreto de sódio (224 mg, 0,00559 mol) foi adicionado ao frascosob uma atmosfera de argônio. Após a evolução de gás de hidrogênio ces-sar, a solução foi transferida para uma seringa. A solução de tetraidrofuranode fosfonoacetato de sódio foi adicionada em gotas ao frasco contendo 5-metoxiindol-3-carboxialdeído em temperatura ambiente durante 15 minutos.Após a lenta adição da solução de fosfonoacetato, o frasco foi aquecido a55°C durante a noite sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi concen-trada, em seguida diluída com diclorometano e lavada com água (100 mL)três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmourauma vez, e secadas sobre sulfato de sódio. A camada orgânica seca foi en-tão filtrada e o solvente removido por evaporador rotativo para fornecer umóleo marrom. O óleo foi purificado com cromatografia instantânea usando10-20% de acetato de etila em hexano. 1H RMN é consistente com a Estru-tura de Composto mencionada acima.
Etapa 2: Preparação de 3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-propionitrilo (28)
Em um frasco, (E)-3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo (27, 190mg, 0,00096 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (30 mL, 0,4 mol). 5% dePd/C (5:95, paládio:Carbono, 2,0E2 mg) foram adicionados e esta misturaagitada durante a noite em condições ambiente sob uma atmosfera de hi-drogênio. O catalisador foi filtrado por meio de celite, e o solvente foi evapo-rado para fornecer um óleo ligeiramente colorido. 1H RMN é consistente coma Estrutura de Composto mencionada acima.
Etapa 3: Preparação de 3-[1-(4-butóxi-benzenossulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]-propionitrilo (30)
Em um frasco de base redonda, 3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-propionitrilo (28, 158 mg, 0,000789 mol) foi suspenso em tolueno (2 mL, 0,02mol). Hidróxido de potássio (1 mL, 0,02 mol) e hidrogenossulfato de tetrabu-tilamônio (7,5 mg, 0,000022 mol) foram adicionados. A este, cloreto de 4-butóxi-benzenossulfonila (29, 156 μί, 0,000968 mol) foi adicionado e a rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi diluí-da com acetato de etila e água, as camadas separadas, e a camada aquosaextraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (3X), solução de bicarbonato de sódio saturado(1X), e salmoura (1X). A porção orgânica foi secada sobre sulfato de sódio eevaporada até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado u-sando cromatografia, eluindo com acetato de etila em hexanos. 1H RMN éconsistente com a Estrutura de Composto mencionada acima.Etapa 4: Preparação de 1-(4-butóxi-benzenossulfonil)-5-metóxi-3-[2-(1H-tetrazol-5.-il)-etil]-1 H-indol (P-0623)
A uma solução de 3-[1-(4-butóxi-benzenossulfonH)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propionitrilo (30, 100 mg, 0,0002 mol) e azidotrimetilsilano <64,4uL, 0,000485 mol) em tolueno (1 mL, 0,009 mol) foi adicionado dibutiloxoes-tanano (6,0 mg, 0,000024 mol) e a mistura foi aquecida a 110 0C durante anoite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvi-do em metanol e novamente concentrado. O resíduo foi dividido entre aceta-to de etila e água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio.Ό pro-duto foi isolado com duas purificações sucessivas de placa de TLC prep.com 100% de acetato de etila com algum ácido acético como solvente para0 primeiro ciclo, seguida por outra placa de TLC com 30% de hexano, 70%de acetato de etila com algum ácido fórmico. 1H RMN é consistente com aEstrutura de Composto mencionada acima. Peso molecular calculado455,54, MS (ESI) [M-H+]" = 454,2.
1-(4-Butóxi-benzenossulfonil)-5-metóxi-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-H-indol P-0624,
<formula>formula see original document page 177</formula>
foi preparado seguindo Etapas 3 e 4 do Esquema 6, substituindo 3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-propionitrilo 28 com (5-metóxi-1 H-indol-3-il)-acetonitrila.
Exemplo 7: Compostos adicionais
Compostos adicionais da invenção foram sintetizados seguindoos métodos dos Exemplos acima, ou métodos similares conhecidos por a-queles versados na técnica, e são mostrados na seguinte Tabela 7, com onúmero do composto na coluna 1, Estrutura de Composto na coluna 2, No-me do Composto na coluna 3, e resultados de peso molecular calculado eespectrometria de massa experimental nas colunas 4 e 5.Tabela 7
<table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table>
Exemplo 8: Expressão e purificação de PPARs para uso em ensaios bioquí-micos e celulares.
Engenharia genética:
Plasmídios codificando os domínios de ligando (LBDs) de PPA-Ra, PPARy, e PPAR6 foram construídos usando métodos de reação de ca-deia de polimerase comum (PCR) (pGal4-PPARa-LBD, pGal4-PPARy-LBD,pGal4-PPARÔ-LBD). As seqüências de DNA relevante e seqüências de pro-teína codificada usadas no ensaio são mostradas para cada (veja abaixo).DNA complementar clonado de vários tecidos humanos foram adquiridos de
Invitrogen, e aqueles foram usados como substratos nas reações de PCR.Iniciadores de oligonucleotídeo sintéticos de costume específico (Invitrogen,veja abaixo) foram designados para iniciar o produto de PCR, e também pa-ra fornecer os sítios de clivagem de enzima de restrição apropriados paraligação com os plasmídios.
Os plasmídios usados para ligação com as inserções de codifi-cação de receptor foram ou pET28 (Novagen) ou um derivado de pET28,pET-BAM6, para expressão usando E. coli. Em cada dos mesmos casos oreceptor de LBD foi construído para incluir um rótulo de Histidina para purifi-cação usando cromatografia de afinidade de metal.
Expressão e Purificação de Proteína de PPAR's:
Para expressão de proteína, plasmídios contendo genes de inte-resse foram transformados em linhagem de E.coli BL21(DE3)RIL (Invitrogen)e transformantes selecionados para crescimento em placa de ágar LB con-tendo antibióticos apropriados. Colônias simples foram desenvolvidas duran-te 4 horas a 37°C em 200 ml de meios de LB. Para PPARa e PPARytodaexpressão de proteína foi realizada por fermentação de larga escala usandoum bioreator de 30L. 400 ml de cultura iniciadora foram adicionados a 30Lde cultura TB e deixados crescer a 37°C até um OD600nm de 2-5 ser obtido.A cultura foi resfriada para 20°C e 0,5mM de IPTG adicionado, a cultura foideixada crescer durante mais 18 horas.
Para expressão de proteína PPAR6, colônias simples foram de-senvolvidas durante 4 horas a 37°C em 200 ml de meios LB. 16 χ 1 L demeios TB frescos em frascos de 2,8 L foram inoculados com 10 ml de culturainiciadora e desenvolvidos com agitação constante a 37°C. Assim que asculturas alcançaram uma absorvência de 1,0 em 600 nm, um aditivo paramelhorar a solubilidade da PPAR5 foi adicionado à cultura e 30 minutos de-pois, 0,5 mM de IPTG foi adicionado e as culturas deixadas desenvolver du-rante mais 12 a 18 horas a 20°C. Células foram colhidas por centrifugação epéletes congelados a -80°C até ficar pronta para lise/purificação.
Para purificação de proteína; todas as operações foram realiza-das a 4°C. Péletes celulares de E.coli congelados foram ressuspensos emtampão de Iise e Iisados usando métodos mecânicos padrão. Proteínas so-lúveis foram purificadas por meio de rótulos de poli-Histidina usando purifi-cação por afinidade de metal imobilizada (IMAC). Para cada dos PPAR'sdescritos tudo foi purificado usando um processo de purificação de Etapa 3utilizando cromatografia por exclusão de tamanho, IMAC e cromatografia detroca de íon. Para PPARa o rótulo de poli-Histidina foi opcionalmente remo-vido usando Trombina (Calbiochem). No caso de PPARô, durante purifica-ção de proteína um aditivo de melhora da solubilidade estava presente a fimde manter a estabilidade da proteína. Durante a etapa final de purificaçãoaditivos de melhora da solubilidade foram extraídos antes da concentração.Informação de seqüência de plasmídios e iniciador de PCR:
PPARa: (Ácido nucléico SEQ ID NO:_) (Proteína SEQ ID NÒ:_)
P332. pET28 PPARA Ε199-Y468-XtaatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagcagcggcctggtgccgcgcggcagccatM G S S H H H H H H S S G L V P R G S Hatggaaactgcagatctcaaatctctggccaagagaatctacgaggcctacttgaagaac M E T A D L K S L A K R I Y E A Y L K NttcaacatgaacaaggtcaaagcccgggtcatcctctcaggaaaggccagtaacaatccaF N M N K V K A R V I L S G K A S N N PccttttgtcatacatgatatggagacactgtgtatggctgagaagacgctggtggccaagP F V I H D M E T L C M A E K T L V A KctggtggccaatggcatccagaacaaggaggcggaggtccgcatctttcactgctgccagL V A N G I Q N K E A E V R I F H C C QtgcacgtcagtggagaccgtcacggagctcacggaattcgccaaggccatcccaggcttcC T S V E T V T E L T E F A K A I P G FgcaaacttggacctgaacgatcaagtgacattgctaaaatacggagtttatgaggccataA N L D L N D Q V T L L K Y G V Y E A IttcgccatgctgtcttctgtgatgaacaaagacgggatgctggtagcgtatggaaatgggF A M L S S V M N K D G M L V A Y G N GtttataactcgtgaattcctaaaaagcctaaggaaaccgttctgtgatatcatggaacccF I T R E F L K S L R K P F C D I M E PaagtttgattttgccatgaagttcaatgcactggaactggatgacagtgatatctcccttK F D F A M K F N A L E L D D S D I S LtttgtggctgctatcatttgctgtggagatcgtcctggccttctaaacgtaggacacattFVAAI ICCGDRPGLLNVGHIgaaaaaatgcaggagggtattgtacatgtgctcagactccacctgcagagcaaccacccg
EKMQEGIVHVLRL H LQSNHPgacgatatctttctcttcccaaaacttcttcaaaaaatggcagacctccggcagctggtg
DDIFLFPKLLQKMADLRQLVacggagcatgcgcagctggtgcagatcatcaagaagacggagtcggatgctgcgctgcac
T EH AQ L V Q I I KKTE SDAALHccgctactgcaggagatctacagggacatgtactgagtcgacaagcttgcggccgcactc
PLLQE I YRD MY-gagcaccaccaccaccaccactgagat
Iniciadores de PCR:
PPARA PPARA-S GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC (SEQID NO:_
PPARA-A GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA (SEQ ID NO:
PPARy: (Ácido nucléico SEQ ID NO:_) (Proteína SEQ ID NO:_)
P333. pET28 PPARG E205-Y475-X
taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagcagcggcctggtgccgcgcggcagccat
MGSSHHHHHHSSG L VPRGSHatggagtccgctgacctccgggccctggcaaaacatttgtatgactcatacataaagtcc
MES ADLRALAKHLYDSYIKSttcccgctgaccaaagcaaaggcgagggcgatcttgacaggaaagacaacagacaaatcaFPLTKAKARAILTGKTTDKSccattcgttatctatgacatgaattccttaatgatgggagaagataaaatcaagttcaaa
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VTEH VQL L Q V I KK TETDMSLcacccgctcctgcaggagatctacaaggacttgtactaggtcgacaagcttgcggccgcaH P L L Q E I Y K D L YctcgagcaccaccaccaccaccactgagatIriiciadores de PCR:
PPARG PPARG-S GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC (SEQ ID NO:_)
PPARG-A GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA (SEQ ID NO:_)
taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatataccatgaaaaaaggtcaccaccatcaccatcacggatcccagtacaacccacaggtggccgacMKKGHHHHHHGSQYNPQVADctgaaggccttctccaagcacatctacaatgcctacctgaaaaacttcaacatgaccaaa
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PPARD PPARD-G165 GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC (SEQID NO:_)
PPARD-A GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA (SEQ ID NO:_)
Exemplo 9: Avaliação bioquímica
O ensaio de avaliação Alfa homogêneo foi usado no modo ago-nista para determinar a interação dependente do ligando do PPARs (α,δ,γ)com o coativador Biotina-PGC-1 peptídeo (biotina-AHX-
DGTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT-CONH2 (SEQ ID NO:_), fornecido por
Wyeth). Todos os compostos testados foram serialmente diluídos 1:3 emDMSO para um total de 8 pontos de concentração. Amostras foram prepara-das com PPAR-LBD rotulado por His preparado pelo Exemplo 8. Contas re-ceptoras de quelato de Ni foram adicionadas que ligam-se ao PPAR-LBDrotulado por his e contas doadoras de estreptavidina foram adicionadas aosquais ligam-se à biotina doe coativador (Perkin-Elmer #6760619M) de modoque a atividade agonista correlacione-se com o sinal das contas doadoras eaceptoras em proximidade íntima. Cada amostra foi preparada misturando-se 1 μΙ de composto e 15 μΙ de 1,33x de mistura de receptor/peptídeo, incu-bando durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida adicionan-do 4 μI de 4x contas em tampão de ensaio. O tampão de ensaio foi de 50mM de HEPES, pH 7,5, 50 mM de KCI, 1 mM de DTT e 0,8% de BSA. Asconcentrações finais para cada amostra foram 25 nM de biotina-PGC-1 pep-tídeo, 20 nM de PPARy ou 10 nM de PPARa ou δ, e cada conta a 5 μg/ml,com composto adicionado à concentração desejada resultando em DMSOfinal de 5%. WY-14643(PPARoc), farglitazar (PPARy) e bezafibrato (PPARÔ)foram ensaiados como amostras de controle. As amostras foram incubadasdurante Vhora no escuro em temperatura ambiente antes de fazer a leiturana leitora Fusion alpha ou Alpha Quest. A concentração de sinal versuscomposto foi usada para determinar o EC50. Os dados foram expressos emμΜοΙ/L. Os pontos de dados do instrumento Fusion alpha foram transferidospara Assay Explorer® (MDL) para gerar uma curva e calcular o ponto de in-flecção da curva como EC50.
Exemplo 10: Ensaio de cotransfeccão
Este ensaio serve para confirmar a atividade bioquímica obser-vada (Exemplo 9) sobre a modulação de molécula(s) alvo pretendida(s) nonível celular. Células 293T (ATCC) foram semeadas a 1-2 χ 106 células porcavidade de uma placa de 6 cavidades (Corning 3516) em 3 ml de meio decrescimento (meio Dulbecco's eagle, Mediatech, com 10% de FBS). Estesforam incubados a 80 - 90 % confluentes e o meio foi removido por aspira-ção. Estas células foram transfectadas com PPAR LBD e Iuciferase de modoque o agonista resulte em ativação da luciferase. A avaliação de atividade deluciferase de células transfectadas tratadas com compostos diretamente cor-relaciona-se com atividade agonista. A 100 μΙ de meio de crescimento livrese soro foi adicionado 1 μg de pFR-Luc (Stratagene catálogo número219050), 6 μΙ de Metafecteno (Biontex, lnc). e 1 mg do pGal4-PPAR-LBD(cc,γ ou δ de Exemplo 8). Estes foram misturados por inverção, então incubadosdurante 15-20 minutos em temperatura ambiente, e diluídos cóm 900 μΙ demeio de crescimento livre de soro. Este foi sobreposto sobre as células 293Te incubado durante 4 - 5 horas a 37°C em incubador de CO2. O meio detransfecção foi removido por aspiração e meio de crescimento foi adicionadoe as células incubadas durante 24 horas. As células foram então suspensasem 5 ml de meio de crescimento e diluídas com mais 15 ml de meio de cres-cimento. Para cada amostra teste, 95 μΙ das células transfectadas foramtransferidos por cavidade de uma placa de cultura de-96 cavidades. Com-postos testados foram diluídos em DMSO para 200x a concentração finaldesejada. Esta foi diluída 10x com meio de crescimento e 5 μΙ foram adicio-nados aos 95 μΙ de células transfectadas. A placa foi incubada durante 24horas a 37°C em incubador de CO2. Mistura de reação de Iuciferase foi pre-parada misturando-se 1 ml de tampão de lise, 1 ml de substrato em tampãode lise, e 3 ml de tampão de reação (kit de ensaio Roche Diagnostics Lucife-rase #1814036). Para cada cavidade de amostra, o meio de crescimento foisubstituído com 50 ml de mistura de reação e a placa agitada durante 15 -20 minutos, e a luminescência foi avaliada em uma leitora de placa Victor2 V(Perkin Elmer). A concentração de sinal versus composto foi usada para de-terminar a EC5O-
Este ensaio serve para confirmar a atividade bioquímica obser-vada (Exemplo 9) na modulação de molécula(s) alvo pretendida(s) no nívelcelular. Compostos tendo EC5O menor do que ou igual a 1 μΜ em qualquerdos ensaios bioquímicos do Exemplo 9 ou neste ensaio com base na célulapara pelo menos um dos PPARs são mostrados na Tabela 8. Compostosadicionais descritos na publicação PCT WO 2005/009958 demonstraramEC50 menor do que ou igual a 1 μΜ para pelo menos um dos PPARs. Estesforam os compostos 1, 22, 29, 41, 43, 45, 47, 51, 53, 55, 59, 63, 65, 67, 69,77, 79, 82, 83, 90, 92, 94, 101, 102, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115,e 116 da Tabela 1 começando na página 184 do pedido publicado e com-posto 119 (Exemplo 81), Composto 121 (Exemplo 99) e Composto 126(Exemplo 103) do pedido.
Tabela 8
<table>table see original document page 222</column></row><table>
Compostos tendo ECrq menor do que ou igual a 1 uM em pelo menos umdos ensaios de atividade de PPARg PPARve PPAR5
Todas as patentes e outras referências citadas no relatório sãoindicativas do nível da experiência daqueles versados na técnica a qual ainvenção pertence, e são incorporadas por referência em suas totalidades,incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma extenção como se cadareferência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidade indivi-dualmente.
Alguém versado na técnica facilmente apreciaria que a presenteinvenção fosse bem adaptada para obter as finalidades e vantagens men-cionadas, bem como aquelas inerentes aqui. Os métodos, variações, e com-posições descritas aqui como atualmente representativas de modalidadespreferidas são exemplares e não são pretendidas como limitações no esco-po da invenção. Mudanças aqui e outros usos ocorrerão para aqueles ver-sados na técnica, que são abrangidos dentro do espírito da invenção, sãodefinidos pelo escopo das reivindicações.
Será facilmente evidente para aqueles versados na técnica quea variação de substituições e modificações pode ser feita à invenção descritaaqui sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, varia-ções podem ser feitas aos compostos exemplares de I, Ia, Ib, II, ou Ill parafornecer compostos mais ativos. Desse modo, tais modalidades adicionaisincluem-se no escopo da presente invenção e as seguintes reivindicações.
A invenção iIustrativamente descrita aqui adequadamente podeser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação oulimitações que não são especificamente descritas aqui. Desse modo, porexemplo, em cada caso incluso qualquer dos termos "compreendendo","consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser substituídoscom qualquer dos outros dois termos. Os termos e expressões que foramempregados são usados como termos de descrição e não de limitação, enão existe nenhuma intenção de no uso de tais termos e expressões excluirquaisquer equivalentes dos aspectos mostrados e descritos ou porções dosmesmos, porém é reconhecido que várias modificações são possíveis dentrodo escopo da invenção reivindicada. Desse modo, deve ser entendido queembora a presente invenção tenha sido especificamente descrita por moda-lidades preferidas e aspectos opcionais, modificação e variação dos concei-tos aqui descritos podem ser recorridas por aqueles versados na técnica, eque tais modificações e variações são consideradas incluírem-se no escopoda mesma invenção como definido pelas reivindicações anexas.
Em adição, onde características ou aspectos da invenção sãodescritos em termos de grupos Markush ou outro grupamento de alternati-vas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção é tambémdesse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupode membros do grupo Markush ou outro grupo.
Além disso, a menos que indicado ao contrário, onde vários va-lores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adicionaissão descritas tomando quaisquer 2 diferentes valores como referência deuma faixa. Tais faixas incluem-se também no escopo da invenção descrita.
Desse modo, modalidades adicionais incluem-se no escopo dainvenção e das seguintes reivindicações.Listagem de Seqüências
SEQ ID NO: 1 (GenBank NM_005036)
<table>table see original document page 224</column></row><table>-1201
1261
1321
1381
1441
1501
1561
1621
1681
1741
1801
1861
1921
1981
2041
2101
2161
2221
2281
2341
2401
2461
2521
2581
2641
2701
2761
2821
2881
2941
3001
3061
224
gagtttatga ggccatattc gccatgctgttagcgtatgg aaatgggttt ataactcgtggtgatatcat ggaacccaag tttgattttgacagtgatat ctcccttttt gtggctgctataaacgtagg acacattgaa aaaatgcaggtgcagagcaa ccacccggac gatatctttcacctccggca gctggtgacg gagcatgcgccggatgctgc gctgcacccg ctactgcaggcagatcagcc acaccttttc caggagttctgagcagcacg attttgcaca aatatccaccctgtaggtaa ccggcatatt attccatatcgaactcaaat gctgggggta ggtggctaatgctcaatggt ctgattttaa ctcacccgatttcgtgattt accatttaat taactggtaaaccccgcttt tgactattgt gctcctttataatgtttata atcctataag tctagatgtaaatatttatt tcaaagactt cacttctgtttttttaatca taggatggag aattttaaagcttgtaatcc cagcactttg ggaggccgagaccatcctgg ccaacatggt gaaaccctgtgtggtggcac atgcctgtaa tcccagctacaccagggagt tggaggttgc agtgagctaaagaacgagac tctgtcttaa aaacaaacaaaaaatgcagc tgttgttttg tttttggctcaaaggcccat ttccaggttt gcgtagaagatctggactgt cataagctag cacccgtggtccagcttcct gctccactca gctccgtccatgtgggaatg gtggtgttct tagggacagagccccatttg gcagctcccg tatcttttgttgttttaact cttggtgaca gtagatgctccatagcctgg gctgggtggg agccagtcaccttcaaatgg cagttttact tcaaatggca
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cagctggctgtgtccagggg agcctggcgg cgcatccctc5041 ctctcccacc tcctggcact tccagctggg tgtcccacat gttggattcc gtccccacca5101 cacttccaga gaccggagaa ctgtgcaggg cctaaggccg tttggatgaa ttgtcaaaac5161 aagatgcttc cagttacagc ggcaggagcg ggactgggag cacgggctga cggctgctgg5221 tgcctttctt cccacctcgc ttgcctgttt ccgcttgacc cttcctccag ctccgatgag5281 aagagtataa agcatcttcc taacgggtgt gtttgctata cgaacataat ggacgtgaag5341 tggggcagaa acccagaact cagcattcaa ggatgcccag gagagctgtc cctgttttaa5401 agagctgtgt tttgttttgt ttcgcattta gagagcagac aaggcaccct tctgctgcgc5461 tgatacgttt cttacactgg gccattttag acccccaggg aaacagcctt cctggagcgt5521 tgtctggagg ttccagggac agggcagcct cccagagccg agcaagagct caaggtacaa5581 atgagagatt tgctataccg tgagaagtca acaacttagc caccacttcc ccgcaatgga5641 ccatgtaaca aatacctcag caggccctgc aaaaggccat gctagagctg aggcgcacag5701 cctgtggcct ctgtagttag ggcaggtggg atggagactc cttgagtgca cacacctgag5761 cctgcccaca cacaggggag cagcatctcg tatgacgtct ggaaggaact tcggttgtgt5821 aaagggagcc ttgaagatac gtgcaaaagg tgctacccca 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acccaggggc6721 ctgcagcctt gtcctcagct cccatctcct ggactgccag cctcaccctc tgcagttagc6781 atggttggcc tgatgcaggg atcccgaggg attacttttt agaccttctt tcacattcag6841 aaaagtagta tagattcagg agaggcaaga aaattatgct gtccatagaa gtcacccatg6901 aagactgatg ccaccacctg aaggctcatg attgttaaaa atgtccacgg gaacctctcg6961 tccacaggag gtttgtctca acacttccca tttttacggc attggcattg ccaagcatgg7021 ggaagtatct gctcttctca tgttaaaagt ggcccagctt ttcttaactc agtccaagct7081 gacttgttta gctgcactgg aatttcttac caaccaaata tttgcatcga gcaaaggggg7141 ctgtgtgcac ctccctaatg gcagcgatga tggctgctgt cattcaagcc catcttcaga7201 cgtcacagtc tggaagtgaa atgtccacaa acatctgtgg cagaaaaggc tatacggacc7261 acccagttgt gctgcagctt tacagagcaa ggaagggttg tggcaaatáa atgattaacc7321 tgcctcgact gtgctgaggg caacaaaggc catctcacca aaggattatt cgatgccatt7381 aaatcatccc gtgaccttcc tgcttccgag tccatggcct ttgcccaggg catgtactcc7441 cctgagaggc cttc.tgccta gaaagatcta tgactgggtt ccaaagttga ggcctaggtt7501 tttgctggga tttagatatt ttcaggcacc attttgacag cattcaggaa aacggttatt7561 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SEQ ID NO:2 (GenBank ΝΡ_005027)
1 mvdtesplcp lspleagdle splseeflqe61 pgsdgsvitd tlspasspss vtypwpgsv121 gckgffrrti rlklvydkcd rsckiqkknr181 kaklkaeilt cehdiedset adlkslakri241 ihdmetlcma ektlvaklva ngiqnkeaev301 dlndqvtllk ygvyeaifam lssvmnkdgm361 famkfnalel ddsdislfva aiiccgdrpg421 flfpkllqkm adlrqlvteh aqlvqiikkt
SEQ ID NO:3 (GenBank NM_015869)
1 actgatgtct tgactcatgg gtgtattcac61 aacggattga tcttttgcta gatagagaca
ttgaaatcag tgttaattga ctcatattctcacaaaggaa gctgaaatca aacatctaaacacacacaca cacacacaca cacagctctttcaatgtgga aatctgttcc ctttaccacatctctagtca cttccaccag cgaggccttacaacagtgtt tcgctaaaga cccttcactacagggaactg ttacctatgg gttattaccaggaaattctt tgcacgtgcc ggttctctggaagcagaaac cacagacccc gtgagtctcccttcttggtg catattggtt acaccctctg-aagagagagg gttgacagaa acacacgcgagcccagactc tccacatgtg ctctactagtttacagcttc ttatttgtgc taaaaaggtgcccagcatcc tctctccaac ttcatacctccctccggaat caaggatgtg cagagaagagattggttcca ggcaattaga aaatggctatgggtcttcgt tttcctatta ggagactgaatatatgggaa cttctgtgtt tgggatgtccatttcagggt acagttttgc cttaatggtt
mgniqeisqs igedssgsfg fteyqylgscdespsgalni ecricgdkas gyhygvhacenkcqycrfhk clsvgmshna irfgrmprseyeaylknfnm nkvkarvils gkasnnppfvrifhccqcts vetvteltef akaipgfanllvaygngfit reflkslrkp fcdimepkfdllnvghiekm qegivhvlrl hlqsnhpddiesdaalhpll qeiyrdmy
aaattctgtt acttcaagtc tttttcttttaaatatcagt gtgaattaca gcaaacccct121 attccatgct gttatgggtg aaactctggg agattctcct attgacccag aaagcgattc181 cttcactgat acactgtctg caaacatatc acaagaaatg accatggttg acacagagat241 gccattctgg cccaccaact ttgggatcag ctccgtggat ctctccgtaa tggaagacca301 ctcccactcc tttgatatca agcccttcac tactgttgac ttctccagca tttctactcc361 acattacgaa gacattccat tcacaagaac agatccagtg gttgcagatt acaagtatga421 cctgaaactt caagagtacc aaagtgcàat caaagtggag cctgcatctc caccttatta481 ttctgagaag actcagctct acaataagcc tcatgaagag ccttccaact ccctcatggc541 aattgaatgt cgtgtctgtg gagataaagc ttctggattt cactatggag ttcatgcttg601 tgaaggatgc aagggtttct tccggagaac aatcagattg aagcttatct atgacagatg661 tgatcttaac tgtcggatcc acaaaaaaag tagaaataaa tgtcagtact gtcggtttca721 gaaatgcctt gcagtgggga tgtctcataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc781 cgagaaggag aagctgttgg cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc841 cgctgacctc cgggccctgg caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct901 gaccaaagca aaggcgaggg cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgt961 tatctatgac atgaattcct taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac1021 ccccctgcag gagcagagca aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg1081 ctccgtggag gctgtgcagg agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa1141 tcttgacttg aacgaccaag taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac1201 aatgctggcc tccttgatga ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat1261 gacaagggag tttctaaaga gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt1321 tgagtttgct gtgaagttca atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat1381 tgctgtcatt attctcagtg gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga1441 cattcaagac aacctgctac aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc1501 ctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga1561 acacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct1621 cctgcaggag atctacaagg acttgtacta gcagagagtc ctgagccact gccaacattt1681 cccttcttcc agttgcacta ttctgaggga aaatctgaca cctaagaaat ttactgtgaa1741 aaagcatttt aaaaagaaaa ggttttagaa tatgatctat tttatgcata ttgtttataa1801 agacacattt acaatttact tttaatatta aaaattacca tattatgaaa aaaaaaaaaa1861 aaa
SEQ ID NO:4 (GenBank NP_056953)
1 mgetlgdspi dpesdsftdt lsanisqemt mvdtempfwp tnfgissvdl svmedhshsf61 dikpfttvdf ssistphyed ipftrtdpw adykydlklq eyqsaikvep asppyysekt121 qlynkpheep snslmaiecr vcgdkasgfh ygvhacegck gffrrtirlk liydrcdlnc181 rihkksrnkc qycrfqkcla vgmshnairf grmpqaekek llaeissdid qlnpesadlr241 alakhlydsy iksfpltkak arailtgktt dkspfviydm nslmmgedki kfkhitplqe301 qskevairif qgcqfrsvea vqeiteyaks ipgfvnldln dqvtllkygv heiiytmlas361 lnuikdgvlis egqgfmtref lkslrkpfgd fmepkfefav kfnaleldds dlaifiavii421 lsgdrpglln vkpiediqdn llqalelqlk lnhpessqlf akllqkmtdl rqivtehvql481 lqvikktetd mslhpllqei ykdly
SEQ ID NO:5 (GenBank NM.006238)
1 gttttggcag gagcgggaga attctgcgga gcctgcggga cggcggcggt ggcgccgtag61 gcagccggga cagtgttgta cagtgttttg ggcatgcacg tgatactcac acagtggctt121 ctgctcacca acagatgaag acagatgcac caacgagggt ctggaatggt ctggagtggt181 ctggaaagca gggtcagata cccctggaaa actgaagccc gtggagcagt gatctctaca241 ggactgcttc aaggctgatg ggaaccaccc tgtagaggtc catctgcgtt cagacccaga301 cgatgccaga gctatgactg ggcctgcagg tgtggcgccg aggggagatc agccatggag361 cagccacagg aggaagcccc tgaggtccgg gaagaggagg agaaagagga agtggcagag421 gcagaaggag ccccagagct caatggggga ccacagcatg cacttccttc cagcagctac481 acagacctct cccggagctc ctcgccaccc tcactgctgg accaactgca gatgggctgt541 gacggggcct catgcggcag cctcaacatg gagtgccggg tgtgcgggga caaggcatcg601 ggcttccact acggtgttca tgcatgtgag gggtgcaagg gcttcttccg tcgtacgatc661 cgcatgaagc tggagtacga gaagtgtgag cgcagctgca agattcagaa gaagaaccgc721 aacaagtgcc agtactgccg cttccagaag tgcctggcac tgggcatgtc acacaacgct781 atccgttttg gtcggatgcc ggaggctgag aagaggaagc tggtggcagg gctgactgca841 aacgagggga gccagtacaa cccacaggtg gccgacctga aggccttctc caagcacatc901 tacaatgcct acctgaaaaa cttcaacatg accaaaaaga aggcccgcag catcctcacc961 ggcaaagcca gccacacggc gccctttgtg atccacgaca tcgagacatt gtggcaggca1021 gagaaggggc tggtgtggaa gcagttggtg aatggcctgc ctccctacaa ggagatcagc1081 gtgcacgtct tctaccgctg ccagtgcacc acagtggaga ccgtgcggga gctcactgag1141 ttcgccaaga gcatccccag cttcagcagc ctcttcctca acgaccaggt tacccttctc1201 aagtatggcg tgcacgaggc catcttcgcc atgctggcct ctatcgtcaa caaggacggg1261 ctgctggtag ccaacggcag tggctttgtc acccgtgagt tcctgcgcag cctccgcaaa1321 cccttcagtg atatcattga gcctaagttt gaatttgctg tcaagttcaa cgccctggaa1381 cttgatgaca gtgacctggc cctattcatt1441 ggcctcatga acgttccacg ggtggaggct1501 ttccacctgc aggccaacca ccctgatgcc1561 atggctgacc tgcggcaact ggtcaccgag1621 accgaaaccg agacctcgct gçaccctctg1681 cggcggcacc caggcctccc tgcagactcc1741 catgactttt ccattgacca gctctcttcc1801 ctctttcttt tctaattcct gttgctctgt1861 ttctcccttg ccctcccttt ctctctccac1921 tgagatgttt tgtattattt caccagcagc1981 tttccccagg agcagaagag agtggggcct2041 ttaggtcctc acttctgtct cctgtcttca2101 actaagctct ctgggcctgg gttccaggga2161 cccctatagt catggggtcc ctgctgcaaa2221 gccagatgcc tccccaagac tgtcattgcc2281 actgatcctg ctccagcagc acacctcagc2341 acactggttt gccaggccaa tgttgctgat2401 aaatcacttt acctgcaggc tccatgcacc2461 cagagagagg ggcctgcagg tgagcaggca2521 gtcctgcagg tcctggtggg tcagcccagc2581 aactgagcct gttcattctg atgtccattt2641 cctttactca gcccagctgg ccacctagaa2701 accttgtggg accagtccca caccgctggt2761 gcgctcacct cagagcaggg ccaaagcaca2821 gccctccagg cctgcagggg caaggggctg2881 actggggttc aagcccaggc ttcctgggtc2941 ctgtgtgtga ctctgggtgg aagtgcccag3001 ttccatgccc caggatcact ctctgctggc3061 tgatgggggt tggggtgctt cctttcaggc3121 cacctccccc tccccggcca catgccgcgt3181 atacagctct tctcagtgtc tgaacaatct3241 gccccagctt cctgtgtttt taatataaat
gcggccatca ttctgtgtgg agaccggccaatccaggaca ccatcctgcg tgccctcgaacagtacctct tccccaagct gctgcagaagcacgcccaga tgatgcagcg gatcaagaagctccaggaga tctacaagga catgtactaaaatggggcca gcactggagg ggcccacccatgtctttgtt gtctccctct ttctcagttcttcttccttt ctgtaggttt ctctcttccccccccacgtc tgtcctcctt tcttattctgatagaacagg acctctgctt ttgcacacctgccctctgcc ccatcattgc acctgcaggcgagcaaaaga cttgagccat ccaaagaaacaggctaagca tggcctggac tgactgcagcggacagtggg caggaggccc caggctgagacctccgatgc tgaggccacc cactgacccacccactgaca cccagtgtcc ttccatcttcggcccctcca gcacacacac ataagcactgtcccttccct ccctgaggca ggtgagaaccgggctgggcc aggtctccgg ggaggcagggacctgctccc agtgggagct tcccgggatagtcccaatag ctctactgcc ctccccttccgtctccctgc acagcctcta gtgtccggggccctgccctc ccctgctccc aggttgaggtgctgggcatg ccatgtctga gcggcgcagagctggagtct cagagcacag aggtaggagactgcctggtc ctccctccca aggagccattcccctgcccc tacgggcgct gcagcctcccaggattcttc ccgctcccca cctacccagccaaggctatg aagggâcagc tgctgggaccccctgccccg acccgggtct ggtgctgaggccaaaattga aatgtatatt tttgctaggaagtgtacaca gactgacgaa actttaaata3301 aatgggaatt aaatatttaa aaaaaaaa
SEQ ID NO:6 (GenBank ΝΡ_006229)
1 meqpqeeape vreeeekeev aeaegapeln ggpqhalpss sytdlsrsss ppslldqlqm
61 gcdgascgsl nmecrvcgdk asgfhygvha cegckgffrr tirmkleyek cersckiqkk
121 nrnkcqycrf qkclalgmsh nairfgrmpe aekrklvagl tanegsqynp qvadlkafsk
181 hiynaylknf nmtkkkarsi ltgkashtap fvihdietlw qaekglvwkq lvnglppyke
241 isvhvfyrcq cttvetvrel tefaksipsf sslflndqvt llkygvheai famlasivnk
301 dgllvangsg fvtreflrsl rkpfsdiiep kfefavkfna lelddsdlal fiaaiilcgd
361 rpglmnvprv eaiqdtilra lefhlqanhp daqylfpkll qkmadlrqlv tehaqmmqri
421 kktetetslh pllqeiykdm y

Claims (39)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutu-ra química<formula>formula see original document page 234</formula>todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,na qual:R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída, -OH, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R391 e-S(O)nR41; ouR30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido, em que osR29 R29 combinados R30 e R31 são da Fórmula sj^ , em que ^lri indica o pon-to de ligação de R30 ao anel de indol e ^^ indica o ponto de ligação de R31ao anel de indol;E e F são independentemente selecionados do grupo consistin-do em CR29R29, O, S(O)2 e NR44;R29 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, flúor, alquila inferior opcionalmente substi-tuída por flúor, alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor, e alquiltioinferior opcionalmente substituído por flúor;R44 é hidrogênio ou alquila inferior;té 1 ou 2;R32 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR26,-C(O)NR27R28, e um isóstero de ácido carboxílico;R33 é L-R42 ou heteroarila opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituí-da, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OH, -NO2, -CN, -OR34,-SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R401 -S(O)2NR38R391 e -S(O)nR41;L é-(CR51R52)m-ou-CR55=CR56-;D é-CR51R52-ou-S(O)2-;R34 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R34 for C3.6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao O de -OR34, C3.6 alquinila opcio-nalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R34 for C3-6 alquinilaopcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja liga-do ao O de -OR34, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op-cionalmente substituída, -C(Z)R40, e -C(Z)NR38R39;R35 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R35 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR35,C3-6 alquinila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quandoR35 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquinado mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR35, cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37forem C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de -NR36R37, C3-6 alquinila opcionalmente substi-tuída, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37 forem C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoao N de -NR36R37, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op-cionalmente substituída, -C(Z)R40, -C(Z)NR38R39, -S(O)2R41, e-S(O)2NR38R39;R38 e R39 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39forem C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de NR38R39, C3-6 alquinila opcionalmente substi-tuída, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39 forem C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoao N de NR38R39, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila op-cionalmente substituída;R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R40 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -C(Z)-, C3-6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R40 for C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -C(Z)-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OH, e -OR35;R41 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R41 for C3.6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -S(O)n-, C3.6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R41 for C3.6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -S(O)n-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcio-nalmente substituída;R42 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alqueni-la inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substi-tuída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, -OH, -NO2, -CN1-OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41;R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, flúor, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloal-quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-da, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;ou qualquer dos dois de R51 e R52 no mesmo carbono ou emcarbonos adjacentes podem ser combinados para formar uma cicloalquilamonocíclica opcionalmente substituída de 3 a 7 membros ou heterocicloal-quila opcionalmente substituída monocíclica de 5 a 7 membros;R55 e R56 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ouR55 e R56 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 5 a 7 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcional- mente substituída monocíclica de 5 a 7 membros;R60 e R61 são cada qual hidrogênio, ou R60 e R61 combinam-separa formar cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros opcionalmente substi-tuida;R26 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila mono-cíclica de 3 a 7 membros, e heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, emque fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloal-quila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, alquilainferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferiorsubstituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor,e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferi-or, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior subs-tituído por flúor, contanto que, entretanto, quando R26 for alquila inferior,qualquer substituição no carbono da alquila inferior ligado ao O de OR26 seja flúor;R27 e R28 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e heteroarila monocí-clica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquilamonocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxiinferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferiorsubstituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor,-OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferiore alquiltio inferior substituído por flúor, contanto que, entretanto, quando R27e/ou R28 forem alquila inferior, qualquer substituição no carbono da alquilainferior ligado ao N de NR27R28 seja flúor; ouR27 e R28 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou um nitro-gênio de 5 ou 7 membros contendo heteroarila monocíclica, em que a hete-rocicloalquila monocíclica ou nitrogênio monocíclico contendo heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil-tio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;η é 1, ou 2;m é 1, 2, ou 3; eZ é O ou S.contanto que, entretanto, quando D for -S(O)2-, R30 seja OCH3,R31 seja H, e R32 seja COOH ou COOCH3, então R33 não seja tiofenila não-substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que D é-CR51R52-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que D é-S(O)2-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R33 é heteroarila substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de que:R33 é heteroarila substituída com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em alquila inferior, em que alquila inferior ésubstituída com cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, hete-roarila opcionalmente substituída, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R391-C(Z)R40, -S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41;em que um de R36 e R37 é selecionado do grupo consistindo emalquila inferior, em que alquila inferior é substituída com arila opcionalmentesubstituída ou heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional-mente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(Z)R40,-C(Z)NR38R391 -S(O)2R41, e -S(O)2NR38R39, e o outro de R36 e R37 é hidrogê-nio ou alquila inferior;em que um de R38 e R39 é selecionado do grupo consistindo emalquila inferior, em que alquila inferior é substituída com arila opcionalmentesubstituída ou heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional-mente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, e o outro deR38 e R39 é hidrogênio ou alquila inferior; eem que R34, R35, R40, e R41 são independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em alquila inferior, em que alquila inferior é substi-tuída com arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcio-nalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de queR30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,heteroarilóxi opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituí-da, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída, ouR30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido em que E eF são O, t é 1 ou 2, e cada R29 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que R31 é hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que R30 e R31 são independentemente alcóxi inferior opcionalmen-te substituído, ou R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido emque EeF são O, t é 1 ou 2, e cada R29 é hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que D é -S(O)2-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que D é -CH2-.
11. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a estruturaquímica<formula>formula see original document page 241</formula>todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,na qual:D é-CR51R52-ou-S(O)2-;R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída, -OH, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e-S(O)nR41; ouR30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido, em que os<formula>formula see original document page 241</formula>combinados R30 e R31 são da Fórmula<formula>formula see original document page 241</formula>em que '1/1 indica o pon-to de ligação de R ao anel de indol eindica o ponto de ligação de Rao anel de indol;EeF são independentemente selecionados do grupo consistin-do em CR29R291 O, S(O)2 e NR44;R29 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, flúor, alquila inferior opcionalmente substi-tuída por flúor, alcóxi inferior opcionalmente substituído por flúor, e alquiltioinferior opcionalmente substituído por flúor;R44 é hidrogênio ou alquila inferior;té 1 ou 2;R32 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR26,-C(O)NR27R28, e um isóstero de ácido carboxílico;R60 e R61 são cada qual hidrogênio, ou R60 e R61 combinam-separa formar uma cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituída;A é arileno ou heteroarileno, em que arileno ou heteroarileno sãoopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halogênio, -OH, alquila inferior, alcóxi inferior, e alquil-tio inferior, em que alquila inferior e as cadeias de alquila inferior de alcóxiinferior e alquiltio inferior são opcionalmente substituídas com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, alcóxi inferior,e alquiltio inferior, contanto que, entretanto, qualquer substituição do carbonoligado ao O de alcóxi inferior ou S de alquiltio inferior seja flúor;T é uma ligação covalente ou é selecionado do grupo consistin-do em -(CR51R52)m-, -(CR51R52)qO(CR51R52)r-, -(CR51R52)pS(CR51R52)r-,-(CR51R52)qNR53(CR51R52)r-, -(CR51R52)qC(Z) (CR51R52)r-,-(CR51 R52)qS(0)n(CR51 R52V, -(CR51 R52)qC(Z)NR54(CR51 R52)r-,-(CR51R52)qNR54C(Z) (CR51R52)r-, -(CR51R52)qNR54C(Z)NR54(CR51R52)r-,-(CR51R52)qNR54S(O)2(CR51R52)r-, -(CR51R52)qS(O)2NR54(CR51R52)r-, e-(CR51R52)qNR54S(O)2NR54(CR51R52)r-;R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, flúor, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloal-quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituí-da, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;ou qualquer dos dois de R51 e R52 no mesmo carbono ou emcarbonos adjacentes podem ser combinados para formar uma cicloalquilamonocíclica opcionalmente substituída de 3 a 7 membros ou heterocicloal-quila opcionalmente substituída monocíclica de 5 a 7 membros;mé 1,2, ou 3;q e r são independentemente 0,1, ou 2;B é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, e heteroarila;R43 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída,-OH, -OR34, -SR35, -NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R391 e -S(O)nR41;R53 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenila opcionalmente substituída,contanto que, entretanto, quando R53 for C3-6 alquenila opcionalmente substi-tuída, nenhum carbono de alceno do mesmo seja ligado ao N de -NR53-, C3-6alquinila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R53 forC3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina domesmo seja ligado ao N de -NR53-, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40,-S(O)2NR38R39, e-S(O)2R41;R54 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída,C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quandoR54 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de -NR54-, C3-e alquinila opcionalmente substituí-da, contanto que, entretanto, quando R54 for C3.6 alquinila opcionalmentesubstituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao N de-NR54-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcional-mente substituída;pé 0,1, 2 ou 3;η é 1, ou 2;ZéOouS;R34 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R34 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao O de -OR34, C3-6 alquinila opcio-nalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R34 for C3-6 alquinilaopcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja liga-do ao O de -OR34, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op-cionalmente substituída, -C(Z)R40, e -C(Z)NR38R39;R35 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R35 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR35,C3-6 alquinila opcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quandoR35 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquinado mesmo seja ligado ao S de -SR35 ou ao O de -OR351 cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37forem C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de -NR36R37, C3-6 alquinila opcionalmente substi-tuída, contanto que, entretanto, quando R36 e/ou R37 forem C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoao N de -NR36R37, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicioalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarilaopcionalmente substituída, -C(Z)R40, -C(Z)NR38R39, -S(O)2R41, e-S(O)2NR38R39;R38 e R39 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenilaopcionalmente substituída, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39forem C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alcenodo mesmo seja ligado ao N de NR38R39, C3-6 alquimia opcionalmente substi-tuída, contanto que, entretanto, quando R38 e/ou R39 forem C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoao N de NR38R39, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicioalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila op-cionalmente substituída;R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R40 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -C(Z)-, C3-6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R40 for C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -C(Z)-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicioalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OH, e -OR35;R41 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto que,entretanto, quando R41 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhumcarbono de alceno do mesmo seja ligado a -S(O)n-, C3-6 alquinila opcional-mente substituída, contanto que, entretanto, quando R41 for C3-6 alquinila op-cionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligadoa -S(O)n-, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicioalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcio-nalmente substituída;contanto que, entretanto, o referido composto não seja<formula>formula see original document page 246</formula>em que E é
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que A é fenila e T-B é orto a D.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que D é -S(O)2-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que D é -CR51 R52-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R43 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH1alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmentesubstituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, -OR34, -SR35,-NR36R37, -C(Z)NR38R39, -C(Z)R40, -S(O)2NR38R39, e -S(O)nR41, em que R34,R35, R36, R37, R38, R39, R40 e R41 são diferentes de um membro selecionadodo grupo consistindo em cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo-alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroa-rila opcionalmente substituída, ou alquila inferior substituída com cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que R30 e R31 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substitu-ída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituí-do, heteroarilóxi opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente subs-tituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundido em que EeF são O, t é 1 ou 2, e cada R29 éhidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que R31 é hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que R30 e R31 são independentemente alcóxi inferior opcional-mente substituído, ou R30 e R31 combinam-se para formar um anel fundidoem que EeF são O, t é 1 ou 2, e cada R29 é hidrogênio.
19. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que D é -S(O)2-.
20. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que D é -CH2-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo emácido 3-{1 -[5-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{5-Cloro-1-[5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1-[5-(6-Benzilóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1-[5-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1 -[5-(4-Benzilóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-etóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{5-Etóxi-1-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1 -[5-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1-[5-(3-Flúor-4-metóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{5-Metóxi-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-{1-[5-(4-Etóxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-5-metóxi-1H-indol--3-ilJ-propiônico,ácido 3-{5-Metóxi-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]--1 H-indol-3-il}-propiônico,ácido 3-[5-Etóxi-1 -(4'-propil-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico,ácido 3-[1 -(3',4'-Dimetil-bifenil-2-sulfonil)-5-etóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico,ácido 3-[5-Etóxi-1 -(5-metil-3-p-tolil-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico,ácido 3-[1 -(4'-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico, eácido 3-[5-Metóxi-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico.
22. Método para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco deuma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um be-nefício terapêutico, o referido método sendo caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
23. Método para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco deuma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um be-nefício terapêutico, o referido método sendo caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 11.
24. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracteri-zado pelo fato de que o referido composto é aprovado para administração aum humano.
25. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracteri-zado pelo fato de que a referida doença ou condição é uma doença ou con-dição mediada por PPAR.
26. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracteriza-do pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupoconsistindo em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa,hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia, HDL baixo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II,diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistênciaà insulina, uma complicação diabética de neuropatia, nefropatia, retinopatia,úlcera de pé diabética ou catarata, hipertensão, doença cardíaca de coronária,insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteri-osclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do mio-cárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite decorpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença deGrave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica,artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doença de Crohn, lú-pus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de rim policístico, síndrome deovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite', eczema, psoríase, dermatite,cicatrização de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Par-kinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão de cordão espinhal, encefalomielitedisseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do instesti-no grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência uriná-ria, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovas-cularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Heli-cobacter pilori, dor neuropática ou inflamatória, infertilidade, e câncer.
27. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:um veículo farmaceuticamente aceitável; eum composto como definido na reivindicação 1.
28. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:um veículo farmaceuticamente aceitável; eum composto como definido na reivindicação 11.
29. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um compos-to como definido na reivindicação 1.
30. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um compos-to como definido na reivindicação 11.
31. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma compo-sição como definida na reivindicação 27.
32. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma compo-sição como definida na reivindicação 28.
33. Método para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco deuma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um be-nefício terapêutico o referido método caracterizado pelo fato de que compre-ende:administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um modulador de PPAR tendo a estrutura química deR1todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,em que:U, V, W, X, e Y são independentemente N ou CR8, em que nomáximo dois de U, V, W, e Y são N;R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)OR16 e um isós-tero de ácido carboxílico;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-CsCR15, ci-cloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente subs-tituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituí-da, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11 e -S(O)2R21;R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ouR6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3 a 7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros;R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-C=CR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11,e-S(O)2R21;R9 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ouR10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou um nitro-gênio monocíclico de 5 ou 7 membros contendo heteroarila;R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;R20 é selecionado do grupo consistindo em -Ch2-CR12=CR13R14,-CH2-C=CR15, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R21 é selecionado do grupo consistindo em -OR17, -CH2-CR12=CR13R14, -CH2-CsCR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R17 é selecionado do grupo consistindo em alquila opcionalmen-te substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila op-cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcio-nalmente substituída, e -C(O)R18;R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;Z é O ou S; eη = 0, 1, ou 2;em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistindoem vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite,dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave, doença de Hashimoto,doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatóide, síndromeinflamatória do instestino, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico,Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, doença de rim policístico, síndrome de ovário policístico, pancreati-te, nefrite, e hepatite), dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, do-ença de Alzheimer, doença de Parkinson1 esclerose lateral amiotrófica, lesãode cordão espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guilla-in-Barre, infarto do instestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfun-ção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica,degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, in-fecção por HIV, infecção por Helicobacterpilori, dor neuropática, dor inflama-tória, e infertilidade.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe-lo fato de que o referido modulador de PPAR apresenta a estrutura química:<formula>formula see original document page 253</formula>na qual:U é CR8, em que R8 é R5;V é CR8, em que R8 é R4;W é CR81 em que R8 é R3;R3, R41 e R5 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmente substitu-ida, -CH2-CR12= CR13R141 -CH2-C=CR15, cicloalquila opcionalmente substitu-ída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, heteroarila opcionalmente substituída, -OR9, -SR9, -NR10R111-C(Z)NR10R11,-C(Z)R20,-S(O)2NR10R11, e-S(O)2R21.
35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe-lo fato de que o referido modulador de PPAR apresenta a estrutura químicade<formula>formula see original document page 254</formula>na qual:U é CR8, em que R8 é H;V é CR8, em que R8 é R4;W é CR8, em que R8 é H;X é CR8, em que R8 é H;Y é CR8, em que R8 é H;η é 1;R1 é -COOH;R6 e R7 são hidrogênio;R2 é -S(O)2R211 em que R21 é R24 ;R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substi-tuída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11,-C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11, e -S(O)2R21;R24 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê-nio, alquila inferior opcionalmente substituída, -OR19, e -0(CH2)p0-arila;pé 1,2, 3, ou 4;R25 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê-nio, alquila inferior opcionalmente substituída, e -OR19; ouR24 e R25 combinam-se para formar cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila ou heteroarila fundida com o anel dé fenila; eR19 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída e arila opcionalmente substituída.
36. Método de acordo com a reivindicação 33, 34, ou 35, carac-terizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo con-sistindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doençade Crohn, esclerose múltipla, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, e degeneração macular.
37. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracteri-zado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupoconsistindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica, artrite reumatóide, síndrome inflamatória do instestino, doençade Crohn, esclerose múltipla, infertilidade, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, e degeneração macular.
38. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, como definido na reivindicação 1 ou 11, caracterizado pelo fatode ser para a preparação de um medicamento para tratar um indivíduo so-frendo de ou em risco de uma doença ou condição para a qual a modulaçãode PPAR fornece um benefício terapêutico.
39. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um mo-dulador de PPAR que apresenta a estrutura química:<formula>formula see original document page 256</formula>todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros do mesmo,na qual:U, V, W, X, e Y são independentemente N ou CR8, em que nomáximo dois de U, V, W1 e Y são N;R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)OR16 e um isós-tero de ácido carboxílico;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, -Ch2-CR12=CR13R14, -CH2-C=CR15, ciclo-alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substitu-ida, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,-C(Z)NR10R11, -C(Z)R201 -S(O)2NR10R11 e -S(O)2R21;R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ouR6 e R7 combinam-se para formar uma cicloalquila monocíclicade 3 a 7 membros ou heterocicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros;R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-C=CR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11,e -S(O)2R21;R9 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal-quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ouR10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterocicloalquila monocíelica de 5 a 7 membros ou um nitro-gênio monocíclico de 5 ou 7 membros contendo heteroarila;R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;R20 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-CR12= CR13R14,-CH2-CsCR15, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcio-nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R21 é selecionado do grupo consistindo em -OR171 -CH2-CR12=CR13R14, -CH2-CsCR15, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloal- quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroari-la opcionalmente substituída;R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquilaopcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;R17 é selecionado do grupo consistindo em alquila opcionalmen-te substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila op-cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcio-nalmente substituída, e -C(O)R18;R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída;Z é O ou S; eη = O, 1, ou 2;o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco de uma do-ença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um benefícioterapêutico;em que a referida doença ou condição é selecionada do grupoconsistindo em vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão,polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Grave, doença deHashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, artrite reumatóide,síndrome do instestino inflamatória, doença de Crohn, lúpus eritematoso sis-têmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonarobstrutiva crônica, doença de rim policístico, síndrome de ovário policístico,pancreatite, nefrite, e hepatite), dermatite, cicatrização de ferimento prejudi-cada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotró-fica, lesão de cordão espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndromede Guillain-Barre, infarto do instestino grosso ou delgado, insuficiência renal,disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação of-tálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção porHCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pilori, dor neuropática, dorinflamatória, e infertilidade.
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