BR112013020041B1 - Compostos e composições para a modulação de quinases e uso dos mesmos - Google Patents

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Abstract

compostos e composições para a modulação de quinases, e uso dos mesmos na preparação de medicamentos. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula i: ativos sobre proteína quinases, bem como a métodos de preparar e usar tais compostos para tratar as doenças e as condições associadas com a atividade anormal das proteína quinases. apresente invenção também se refere a composições compreendendo o referido composto, e ao uso dos mesmos na preparação de medicamentos para o tratamento de um indivíduo que sofre de, ou corre o risco de, doenças ou condições mediadas por uma proteína quinase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se às quinases e aos compos tos que modulam seletivamente as quinases, e aos usos para os mesmos. As modalidades particulares contemplam as indicações das doenças que são receptivas ao tratamento por modulação da atividade da quinase pelos compostos da presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As proteína quinases receptoras regulam as cascatas- chaves de transdução de sinal que controlam ou estão envolvidas no controle de uma pletora de funções fisiológicas, incluindo o crescimento e a proliferação celular, a diferenciação da célula, o desenvolvimento celular, a divisão da célula, a adesão da célula, a resposta ao estresse, o guia axonal mediado por contato de alcance limitado, a regulação da transcrição, a mitogênese anormal, a angiogênese, as interações entre célula-célula ou célula-matriz endotelial anormal durante o desenvolvimento vascular, a inflamação, a atividade da célula-tronco linfo-hematopoética, a imunidade protetora contra bactérias específicas, a asma alérgica, as respostas anormais específicas para um tecido à ativação da via de transdução de sinal de JNK, a transformação da célula, a memória, a apoptose, a modificação da sinapse dependente da atividade competitiva na sinapse neuromuscular, a mediação imunológica da doença, e a regulação do cálcio.
[003] Os estados de doenças específicos associados com a regu lação anormal das proteína quinases incluem, por exemplo, sem limitação, acrocefalossindactilia do tipo I, leucemia aguda mieloide, linfo- ma não Hodgkin induzido por AIDS, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, artrite, asma, aterosclerose, dermatite atópica, do- enças autoimunes, infecção bacteriana, câncer da bexiga, câncer da mama, câncer do sistema nervoso central, câncer do cólon, câncer do endométrio, câncer da trompa de Falópio, câncer do trato gastrointestinal, câncer do ovário, insuficiência cardíaca, leucemia mieloide crônica, carcinoma do cólon, câncer colorretal, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Síndrome de Crouzon, diabetes, nefropatia diabética, enfisema, endometriose, câncer epidermoide, distúrbios fibróticos, tumor estromal gastrointestinal (GIST), glomerulonefrite, doença de Grave, lesão da cabeça, carcinoma hepatocelular, doença de Hirschsprung, gliomas humanos, doenças de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, acidente vascular cerebral isquêmico, síndrome de Jackson-Weiss, leiomiossarcoma, leucemias, nefrite por lúpus, melanoma maligno, nefrosclerose maligna, mastocitose, tumores de mastó- citos, melanoma do cólon, síndromes de MEN2, distúrbios metabólicos, enxaqueca, esclerose múltipla, distúrbios mieloproliferativos, nefri- te, doenças neurodegenerativas, doenças neurotraumáticas, câncer do pulmão que não de células pequenas, rejeição ao transplante de órgãos, osteoporose, dor, doença de Parkinson, Síndrome de Pfeiffer, doença do rim policístico, linfoedema primário, câncer da próstata, psoríase, reestenose vascular, artrite reumatoide, cicatrizes dérmicas e dos tecidos, defeito de células T seletivo (STD), imunodeficiência combinada grave (SCID), câncer do pulmão de células pequenas, lesão da medula espinhal, carcinoma de células escamosas, lúpus eri- tematoso sistêmico, câncer testicular, síndrome da microangiopatia trombótica, Granulomatose de Wegener, agamaglobulinemia ligada ao X, infecção viral, retinopatia diabética, alopecia, disfunção eréctil, de-generação macular, leucemia linfocítica crônica (CLL), síndrome mi- elodisplásica (MDS), neurofibromatose, e esclerose tuberosa. Conse-quentemente, há uma necessidade na técnica por compostos e seus métodos de uso para a modulação das proteína quinases receptoras. A presente invenção atende esta e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um com posto de fórmula I:
Figure img0001
[005] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solva- tos, tautômeros e isômeros;
[006] onde:
[007] Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em CN, ha- logênio, -OH, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, C3-6cicloalquila opcionalmente substituída, C1-6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-6 haloalcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; opcionalmente onde dois substituintes adjacentes sobre uma arila substituída ou um anel de heteroarila substituída, juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O ou S;
[008] Y2 é H, halogênio, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloal- quila, C1-6 haloalcóxi, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, C3-8 cicloalquil-C0-4 alquila ou (R2)(R3) N-, onde R2 e R3 são cada um inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, C3-8 cicloalquil-C0-4 alquila, heterocicloalquila e heterocicloalquil-C1-4 alquila; ou R2 e R3 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos formam um anel de três a oito elementos tendo de 02 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S; onde Y2 é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente selecionados a partir de Re;
[009] Q é selecionado a partir de H, F, Cl ou CH3;
[0010] Z é -N(R4)(R5) ou -C(R6)(R7)(R8), onde
[0011] R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos formam um anel de quatro a oito elementos tendo de 0-2 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o anel de quatro a oito elementos é opcionalmente substituído;
[0012] R6, R7 e R8 são cada um independentemente H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-6 haloalcóxi opcionalmente substituído, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, he- teroarilalquila opcionalmente substituída ou -X2R9, onde X2 é -NR10, O ou S; R10 é H, C1-6 alquila ou arila; e R9 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalqui- la, C1-6 haloalcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, arila, arilal- quila, heteroarila ou heteroarilalquila, onde R9 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Re; ou
[0013] quaisquer dois dos grupos R6, R7 e R8 considerados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos formam um anel não aromático opcionalmente substituído de 3 a 8 elementos tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; desde que em cada ocorrência, pelo menos dois dos grupos R6, R7 e R8 não sejam simultaneamente hidrogênio; e com a condição quando (i) Y1 for halo- gênio, -CH3, -CN, -OMe ou 2-metoxipirimidin-5-ila, Z seja diferente de dimetilamino, dietilamino, 1-pirrolidina, 1-piperidinila, 4-morfolinila, iso- propila, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH3)(CH2CH2CH3), ciclobutila, ciclo- pentila ou ciclo-hexila; e (ii) quando Y1 for 1-metil-4-pirazolila, 3- metilsulfonilfenila ou 3-metilsulfonilaminofenila, Z seja diferente de ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0014] Em algumas modalidades,
[0015] Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcó- xi, arila e heteroarila, onde a parte alifática ou aromática de Y1 é cada uma independentemente opcionalmente substituída com de 1-5 substi- tuintes R1;
[0016] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-8 cicloalquila, C38 cicloalquil-C1-4-alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-Ci-4 alquila ou -Ra, onde Ra é selecionado a partir de halogênio, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb, -SRb, -OC(O)Rb, - OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, - C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, - S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, -NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, - NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, -NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, - NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2, -NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, - NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, - NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, -NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, - NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -NHRb ou -NRbRb,
[0017] cada Rb é independentemente selecionado a partir do gru po que consiste em C1-6 alquila, halogênio, -CN, C1-6 alcóxi, C3-8 ciclo- alquila, C3-8 cicloalquil-C1-4-alquila, -OH, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcó- xi, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou dois substi- tuintes Rb quando unidos ao mesmo átomo de nitrogênio, considerados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel de três a oito elementos tendo de 0-2 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S; onde a parte alifática ou aromática de R1 é adicional e opcionalmente substituída com de 1-3 grupos selecionados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo- alquila, heterocicloalquil-Ci-4alquila ou -Rc,
[0018] cada Rc é independentemente selecionado a partir de halo- gênio, -CN, -OH, -CH=CH2, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, - C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, - C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, - C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, - NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, - NRdC(O)NH2, -NRdC(S)NH2, -NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, - NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, -NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, - NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2, -NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, - NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf ou -NRdRd,
[0019] cada Rd é independentemente selecionado a partir de C1- 6alquila, arilalquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; e onde a parte aromática de R1 é opcionalmente substituída com de 1-3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de Re,
[0020] Re é selecionado a partir do grupo que consiste em halogê- nio, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, - C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, - C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, - C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, - NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, - NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, - NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , - NHRf, -NRfRf e Rf,
[0021] Rf é C1-6alquila ou arila; ou dois grupos R1 adjacentes sobre o anel de arila ou heteroarila, juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O ou S, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd;
[0022] R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila e heteroarilalquila, onde R4 ou R5 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir de C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui- lalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou Rc; ou
[0023] R4 e R5 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos formam um anel de quatro a oito elementos tendo de 0-2 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o dito anel de quatro a oito elementos é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente selecionados a partir de C1-6haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, arila, arilalquila ou Re; e
[0024] R6, R7 e R8 são cada um independentemente H, C1-6 alqui la, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilal- quila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila ou -X2R9; onde a parte alifática ou aromática de R6, R7 e R8 é cada uma opcionalmente substituída com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, he- terocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Re; ou
[0025] quaisquer dois dos grupos R6, R7 e R8 considerados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos formam um anel carbocíclico de 3 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos tendo de 1 a 2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o anel carbocíclico de 3 a 8 elementos ou o anel heterocíclico de 4 a 8 elementos é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente selecionados a partir de C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída com Re, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, arila, arilal- quila, heteroarila ou heteroarilalquila ou Re.
[0026] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composi ção. A composição inclui um composto de quaisquer das fórmulas I a In, um composto como referido em quaisquer das reivindicações e descrito neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona uma composição, a qual inclui um composto como referido nas reivindicações e descrito neste documento, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e outro agente terapêutico.
[0027] Em mais outro aspecto, a invenção proporciona um kit, o qual inclui um composto de quaisquer das fórmulas I a In, um composto como referido em quaisquer das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele. A invenção também proporciona um kit, o qual inclui uma composição compreendendo um composto de fórmulas I a In, um composto como referido em quaisquer das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele.
[0028] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula (I) e quaisquer das fórmulas subge- néricas.
[0029] Ainda em outro aspecto, a invenção proporciona um méto do para tratar um paciente que sofre de, ou corre o risco de, doenças ou condições mediadas por uma proteína quinase. O método inclui administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer das fórmulas I a In, um composto como referido em quaisquer das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato dele, ou uma composição compreendendo um composto de quaisquer das fórmulas I a In, um composto como referido em quaisquer das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições
[0030] Conforme usadas neste documento, as definições a seguir se aplicam, salvo indicação em contrário.
[0031] Observa-se aqui que, conforme usadas neste relatório des critivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem a referência plural, a não ser que o contexto claramente dite de outro modo.
[0032] O "halogênio" ou "halo" refere-se a todos os halogênios, ou seja, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
[0033] A "hidroxila" ou o "hidróxi" refere-se ao grupo -OH.
[0034] O "tiol" refere-se ao grupo -SH.
[0035] O termo "alquila", sozinho ou como parte de outro substi- tuinte, significa, salvo indicação em contrário, um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (i.e., C1-6 significa um a seis carbonos). Os grupos alquila representativos incluem os grupos alquila de cadeia reta e ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Os grupos alquila representativos adicionais incluem os grupos alquila de cadeia reta e ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopro- pila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e similares. Para cada uma das definições aqui contidas (por exemplo, alquila, alcóxi, alquilamino, alquiltio, alquileno, haloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila), quando um prefixo não estiver incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma parte de alquila, a porção de alquila ou a sua parte terá 12 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 6 ou menos átomos de carbono na cadeia principal. Por exemplo, C1-8 alquila refere-se a um hidrocarboneto reto ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, porém não está limitado à C1-2 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquila, C2-4 alquila, C1-6 alquila, C2-8 alquila, C1-7 alquila, C2-7 alquila e C3-6 alquila. A "alquila substituída com flúor" significa um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de flúor, tal como perfluo- ralquila, onde preferivelmente a alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Embora seja entendido que as substituições estejam unidas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando a alquila opcionalmente substituída for um grupo R de uma porção, tal como - OR (por exemplo, alcóxi), -SR (por exemplo, tioalquila), -NHR (por exemplo, alquilamino), -C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo R alquila é tal que a substituição do carbono da alquila ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N for um átomo do anel de heteroarila) exclua os substituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N for um átomo do anel de heteroari- la) estando ligado ao carbono da alquila ligado a qualquer O, S, ou N da porção.
[0036] O termo "alquileno", sozinho ou como parte de outro substi- tuinte, significa uma porção de hidrocarboneto divalente saturado, linear ou ramificado, derivada de um alcano tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Por exemplo, (i.e., C1-6 significa um a seis carbonos; C1-6 alquileno é pretendido incluir metileno, etileno, pro- pileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno e similares). C1-4 alquileno inclui metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e iso- propileno -CH(CH3)CH2- , -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2- CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com os grupos tendo 10 ou menos, 8 ou menos, ou 6 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção de alquileno, a porção de alquileno ou a sua parte terá 12 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono na cadeia principal, 6 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 4 ou menos átomos de carbono na cadeia principal.
[0037] O termo "alquenileno" refere-se a uma porção de hidrocar- boneto bivalente linear ou uma porção de hidrocarboneto monovalente ramificado tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo e contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, i.e., C2-6 significa dois a seis carbonos; C2-6 alquenileno é pretendido incluir, porém não estão limitados a, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, - CH=CH-CH=CH-, e similares). Similarmente, o termo "alquinileno" refere-se a uma porção de hidrocarboneto bivalente linear ou uma porção de hidrocarboneto monovalente ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Por exemplo, (i.e., C2-6 significa dois a seis carbonos; C2-6 al- quinleno é pretendido incluir, porém não estão limitados ao, -C^C-, - C=CCH2-, -CH2-CHCCH2-, -C=CCH(CH3)-, e similares. Quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção de alquenileno ou alquinleno, a porção de alquenileno ou a sua parte terá 12 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou 6 ou menos átomos de carbono na cadeia principal, ou 4 ou menos átomos de carbono na cadeia principal.
[0038] A "cicloalquila", sozinha ou como parte de outro substituin- te, refere-se aos sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricícli- cos, saturados ou insaturados, não aromáticos, de 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, elementos do anel por anel, tal como ciclo- propila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, adamantila, e similares. A cicloalquila refere-se aos anéis de hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C3-8 cicloalquila significa três a oito átomos de carbono no anel).
[0039] A "cicloalquilalquila" refere-se a um grupo (alquileno)- cicloalquila, onde o alquileno, como definido neste documento, tem o número indicado de átomos de carbono ou, se não especificado, tendo seis ou menos, preferivelmente quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e a cicloalquila é como definida neste documento e tem o número indicado de átomos de carbono. A C3-8cicloalquilalquila é pretendida ter 3 a 8 átomos de carbono no anel. A cicloalquilalquila ilustrativa inclui, por exemplo, o ciclopropilmetileno, o ciclobutiletileno, o ciclobutilmetileno, e similares.
[0040] A "haloalquila" é pretendida incluir a alquila substituída com um a sete átomos de halogênio. A haloalquila inclui a mono-haloalquila e a poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "C1-6 haloalquila" é pretendido incluir a trifluormetila, a difluormetila, a 2,2,2-trifluoretila, a 4- clorobutila, a 3-bromopropila, e similares.
[0041] O "haloalcóxi" refere-se a um grupo -O-haloalquila, onde a haloalquila é como definida neste documento, por exemplo, trifluorme- tóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, difluormetóxi, e similares.
[0042] O "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila, onde a alquila é como definida neste documento. O "cicloalcóxi" refere-se a um grupo - O-cicloalquila, onde a cicloalquila é como definida neste documento. O "alcóxi substituído por flúor" significa o alcóxi no qual a alquila é substituída com um ou mais átomos de flúor, onde preferivelmente o alcóxi é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Embora se entenda que as substituições sobre o alcóxi sejam unidas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição sobre o alcóxi é tal que O, S, ou N (exceto onde N for um átomo do anel de heteroarila) não esteja ligado ao carbono da alquila ligado ao O do alcóxi. Ademais, onde o alcóxi for descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio do alcóxi não está ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N for um átomo do anel de hetero- arila), ou a um carbono do alqueno ou do alqueno da outra porção.
[0043] O "amino" ou a "amina" significa o grupo -NH2.
[0044] O "alquilamino" refere-se a um grupo -NH-alquila, onde a alquila é como definida neste documento. Os grupos alquilamino ilustrativos incluem CH3NH-, etilamina, e similares.
[0045] O "dialquilamino" refere-se a um grupo -N(alquila)(alquila), onde cada alquila é independentemente como definida neste docu- mento. Os grupos dialquilamino ilustrativos incluem dimetilamino, dieti- lamino, etilmetilamino, e similares.
[0046] O "cicloalquilamino" significa o grupo -NRddRee, onde Rdd e Ree se combinam com o nitrogênio para formar um anel de heteroci- cloalquila de 5-7 elementos, onde a heterocicloalquila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N, ou S, e pode também ser adicionalmente substituída com alquila. Alternativamente, o "cicloalquilamino" refere-se a um grupo -NH-cicloalquila, onde a ci- cloalquila é como definida neste documento.
[0047] O "alquiltio" refere-se à -S-alquila, onde a alquila é como definida neste documento. Os grupos alquiltio ilustrativos incluem CH3S-, etiltio, e similares.
[0048] A "arila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refe re-se a uma porção de hidrocarboneto aromático poli-insaturado, mo- nocíclico, bicíclico ou policíclico, contendo 6 a 14 átomos de carbono no anel. Os exemplos não limitativos de grupos arila não substituídos incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e 4-bifenila. Grupos arila ilustrativos, tais como fenila ou naftila, que podem ser opcionalmente fundidos com uma cicloalquila de preferivelmente 5-7, mais preferivelmente 5-6, elementos do anel.
[0049] A "arilalquila" refere-se à -(alquileno)-arila, onde o grupo alquileno é como definido neste documento e tem o número indicado de átomos de carbono ou, se não especificado, tendo seis ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e a arila é como definida neste documento. Os exemplos de arilalquila incluem a benzila, a fenetila, e similares.
[0050] A "heteroarila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a uma estrutura de anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel, ou um grupo aromático bicíclico tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferivelmente 1-4, mais preferivel- mente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2, heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, e N. A heteroarila é também pretendida incluir S ou N oxidado, tal como sulfi- nila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio do anel terciário. Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de união da estrutura de anel de heteroarila, de modo tal que um composto estável seja produzido. Os exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados à, piridinila, piridazinila, pirazinila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolini- la, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imi- dazolila, triazolila, furanila, benzofurila, indolila, triazinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalaziniíla, benzotriazinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imi- dazopiridinas, benzotiaxolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, in- dazolila, pteridinila e tiadiazolila. A "heteroarila contendo nitrogênio" refere-se à heteroarila onde quaisquer heteroátomos são o N.
[0051] A "heteroarilalquila" refere-se à -(alquileno)-heteroarila, on de o grupo alquileno é como definido neste documento e tem o número indicado de átomos de carbono ou, se não especificado, tendo seis ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e a heteroarila é como definida neste documento. Os exemplos de heteroarilalquila incluem a 2- piridilmetila, a 2-tiazolietila, e similares.
[0052] A "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não aromático, saturado ou não saturado, que contém de um a cinco hete- roátomos selecionados a partir de N, O, e S, onde os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s), os átomos do anel restantes sendo o C, onde um ou dois átomos de C podem opcionalmente ser substituídos por uma carbonila. A heterocicloalquila pode ser um sistema de anel bicíclico ou um policíclico de 3 a 12, preferivelmente 4 a 10 átomos no anel, mais preferivelmente 5 a 8 átomos no anel, em que um a cinco átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2- e adicionalmente onde um ou dois átomos no anel são opcionalmente substituídos por um grupo - C(O)-. A heterocicloalquila pode também ser um anel de alquila hete- rocíclico, fundido com um anel de cicloalquila, um de arila ou um de heteroarila. Os exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, piperidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, porção de butirolactam, porção de valerolactam, porção de imidazolidinona, hidantoína, porção de dioxolano, porção de ftalimida, piperidina, porção de 1,4-dioxana, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-óxido de tiomorfolinila, piperazinila, piranila, porção de piridina, 3- pirrolinila, tiopiranila, porção de pirona, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, quinuclidinila, e similares. Um grupo heterocicloalquila pode estar unido ao restante da molécula através de um carbono do anel ou um heteroátomo.
[0053] A "heterocicloalquilalquila" refere-se à -(alquileno)- heterocicloalquila, onde o grupo alquileno é como definido neste documento e tem o número indicado de átomos de carbono ou, se não especificado, tendo seis ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e a heterocicloalquila é como definida neste documento. Os exemplos de heterocicloalquilalquila incluem a 2-piridilmetila, a 2-tiazolietila, e similares.
[0054] Os substituintes para alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquileno, alquenileno, alquinleno incluem, porém não estão limitados ao, R', halogênio, -OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, - OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, - S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R’’, -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, - NR’’C(O)R’, -NR’C(S)R’’, -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R’’, -NHC(O)NHR’, - NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR’’, - NR’C(S)NHR’’, -NHC(O)NR’R’’, -NHC(S)NR’R’’, -NR’C(O)NR’’R’’’, - NR’’’C(S)NR’R’’, -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR’’, - NHS(O)2NR’R’’, -NR’S(O)2NR’’R’’’, -NHR’, e -NR’R’’ em um número variando de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal grupo. R', R" e R"', cada um independentemente, referem-se ao hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilal- quila, heteroarilalquila, arila substituída com 1-3 halogênios, C1-8 alcó- xi, haloalquila, haloalcóxi ou grupos C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Quando R' e R" forem unidos ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 elementos. Por exemplo, - NR'R' é pretendido incluir a 1-pirrolidinila e a 4-morfolinila, R', R" e R"' podem ser adicionalmente substituídos com Ra1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, - OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, - S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, - C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, - C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, - NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, - NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, - NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, - NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, - NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, - NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, e -NRa1Ra2 em um número variando de zero a (2n’+1), onde n' é o número total de átomos de carbono em tal grupo. Ra1, Ra2 e Ra3, cada um independentemente, referem-se ao hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituída com 1-3 halogênios, C1-8 alcóxi, ha- loalquila, haloalcóxi ou grupos C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Ra1, Ra2 e Ra3 podem ser adicionalmente substituídos com Rb1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, - C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, - C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, - S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, - NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, - NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, - NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, - NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, - NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, e -NRb1Rb2 em um número variando de zero a (2p’+1), onde p’ é o número total de átomos de carbono em tal grupo. Rb1, Rb2 e Rb3, cada um independentemente, referem-se ao hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituída com 1-3 halogênios, C1-8 alcóxi, ha- loalquila, haloalcóxi ou grupos C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos.
[0055] Os substituintes para os grupos arila e heteroarila são vari ados e são geralmente selecionados a partir de: R', halogênio, -OH, - NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, - S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R’’, -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, - NR’’C(O)R’, -NR’C(S)R’’, -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R’’, -NHC(O)NHR’, - NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR’’, - NR’C(S)NHR’’, -NHC(O)NR’R’’, -NHC(S)NR’R’’, -NR’C(O)NR’’R’’’, - NR’’’C(S)NR’R’’, -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR’’, - NHS(O)2NR’R’’, -NR’S(O)2NR’’R’’’, -NHR’, -NR’R’’, -N3, perflúor(C1- NHS(O)2NR’R’’, -NR’S(O)2NR’’R’’’, NHR’, -NR’R’’, -N3, perflúor(C1- C4)alcóxi, e perflúor(C1-C4)alquila, em um número variando de zero até o número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e onde R', R" e R"' são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, ci- cloalquilalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, arilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, aril-C1-4 alquila, e arilóxi-C1-4 alquila. Os outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima mencionados, unidos a um átomo do anel por uma união de al- quileno de 1-4 átomos de carbono. R', R" e R"' podem ser adicionalmente substituídos com Ra1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, - OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, - S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, - S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, - NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, - NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, - NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, - NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, - NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1-NRa1Ra2, -N3, perflúor(Ci-C4)alcóxi, e perflúor(C1-C4)alquila, em um número variando de zero até o número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e onde Ra1, Ra2 e Ra3 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, ci- cloalquilalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, arilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, aril-C1-4 alquila, ou arilóxi-C1-4 alquila. Os outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima mencionados, unidos a um átomo de anel por uma união de al- quileno de 1-4 átomos de carbono.
[0056] Quando dois substituintes estiverem presentes sobre áto mos adjacentes de um anel de arila substituída ou um de heteroarila substituída, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, onde T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, quando dois substituintes estiverem presentes sobre átomos adjacentes de um anel de arila substituída ou um de heteroarila substituída, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -A- (CH2)r-B-, onde A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, quando dois substituintes estiverem presentes sobre átomos adjacentes de um anel de arila substituída ou um de heteroarila substituída, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R' em -NR'- e -S(O)2NR'- é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6 alquila não substituída.
[0057] O "grupo protetor" refere-se a um grupamento de átomos que, quando unido a um grupo reativo em uma molécula, mascara, reduz ou impede aquela reatividade. Os exemplos de grupos proteto- res podem ser encontrados em T.W. Greene e P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4a ed. 2006), Be- aucage e Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), e Harrison e Harrison e col., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Os grupos protetores de amino representativos incluem os grupos formila, acetila, trifluoracetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (SES), tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro- veratriloxicarbonila (NVOC), tri-isopropilsilila (TIPS), fenilsulfonila e si-milares (ver também, Boyle, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonila, grupos da fórmula -C(O)OR, onde R é, por exemplo, metila, etila, t-butila, benzila, feniletila, CH2=CHCH2-, e similares, grupos da fórmula -C(O)R’, onde R' é, por exemplo, metila, feni- la, trifluormetila e similares, grupos da fórmula -SO2R'', onde R'' é, por exemplo, tolila, fenila, trifluormetila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenila e similares, e grupos contendo silanila, tais como 2-trimetilsililetoximetila, t-butildimetilsilila, triisopropilsilila e similares, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Nova York,Volume 1, 2000).
[0058] Conforme usado neste documento, o termo "composição" refere-se a uma formulação adequada para a administração a um paciente animal pretendido, para propósitos terapêuticos, que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0059] O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o materi al indicado não tem propriedades que fariam com que um profissional médico razoavelmente prudente evitasse a administração do material a um paciente, levando-se em consideração a doença ou as condições a serem tratadas e a rota respectiva de administração. Por exemplo, é comumente requerido que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[0060] O "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que é aceitável para a administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança aceitável para o mamífero, para um dado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos neste documento. Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de bases podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Os sais derivados de bases inorgânicas farma- ceuticamente aceitáveis incluem o alumínio, amônio, cálcio, cobre, fér- rico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuti- camente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazi- na, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácidos podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte ade- quado. Os sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzóico, canforassulfô- nico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glicorônico, glutâmi- co, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, lactobiônico, ma- léico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfôni- co, nicotínico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfú- rico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.
[0061] Estão também incluídos os sais de aminoácidos, tais como o arginato e similares, e os sais de ácidos orgânicos, como os ácidos glicurônicos ou galacturônicos e similares (ver, por exemplo, Berge, S. M. e col, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 -19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto ácidas, que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.
[0062] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem no modo convencional. A forma de origem do composto difere das diversas formas de sais em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, porém, caso contrário, os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
[0063] No presente contexto, o termo "terapeuticamente efetivos" ou "quantidade efetiva" indica que os materiais ou a quantidade de material são efetivos para impedir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ou para prolongar a sobrevivência do paciente que está sendo tratado.
[0064] No presente contexto, os termos "sinergicamente efetivo" ou "efeito sinérgico" indicam que dois ou mais compostos que são te- rapeuticamente efetivos, quando usados em combinação, proporcionam efeitos terapêuticos aperfeiçoados maiores do que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto usado sozinho.
[0065] Por "testar" pretende-se a criação de condições experimen tais e a coleta de dados em relação a um resultado particular da exposição às condições experimentais específicas. Por exemplo, as enzimas podem ser testadas com base em sua capacidade de atuar sobre um substrato detectável. Um composto pode ser testado com base em sua capacidade de ligar-se a uma molécula, ou moléculas, alvo particular.
[0066] Conforme usados neste documento, os termos "ligante" e "modulador" são usados de modo equivalente para referirem-se a um composto que altera (i.e. aumenta ou diminui) a atividade de uma bio- molécula-alvo, por exemplo, uma enzima, tal como uma quinase. Em geral, um ligante ou modulador será uma molécula pequena, onde a "molécula pequena" refere-se a um composto com um peso molecular de 1500 daltons ou menos, ou preferivelmente 1000 daltons ou menos, 800 daltons ou menos, ou 600 daltons ou menos. Desse modo, um "ligante aperfeiçoado" é um que possui melhores propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas do que um composto de referência, onde o "melhor" pode ser definido por alguém versado na técnica relevante para um sistema biológico ou uso terapêutico particular.
[0067] O termo "liga" em relação à interação entre um alvo e um composto de ligação potencial indica que o composto de ligação potencial associa-se com o alvo até um grau estatisticamente significativo em comparação com a associação com as proteínas em geral (i.e., ligação não específica). Desse modo, o termo "composto de ligação" refere-se a um composto que tem uma associação estatisticamente significativa com uma molécula-alvo. De preferência, um composto de ligação interage com um alvo especificado com uma constante de dissociação (KD) de 1 mM ou menos, 1 M ou menos, 100 nM ou menos, 10 nM ou menos, ou 1 nM ou menos.
[0068] No contexto dos compostos que se ligam a um alvo, os termos "maior afinidade" e "seletivo" indicam que o composto se liga mais firmemente do que um composto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de referência, i.e., com uma constante de dissociação menor. Em algumas modalidades, a maior afinidade é uma afinidade pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10.000 vezes maior.
[0069] Conforme usado neste documento em relação aos compos tos da invenção, o termo "sintetizar" e termos similares significam a síntese química de um ou mais materiais precursores. Ademais, por "testar" pretende-se a criação de condições experimentais e a coleta de dados em relação a um resultado particular das condições experimentais. Por exemplo, as enzimas podem ser testadas com base em sua capacidade de atuar sobre um substrato detectável. Um composto ou ligante pode ser testado com base em sua capacidade de ligar-se a uma molécula, ou moléculas, alvo particular.
[0070] Conforme usado neste documento, o termo "modulando" ou "modular" refere-se a um efeito de alterar uma atividade biológica, es-pecialmente uma atividade biológica associada com uma biomolécula particular, tal como uma proteína quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula particular modula a atividade daquela biomolécula, por exemplo, uma enzima, aumentando (por exemplo, agonista, ativador), ou diminuindo (por exemplo, antagonista, inibidor) a atividade da biomolécula, tal como uma enzima. Tal atividade é tipicamente indicada em termos de uma concentração inibitória (IC50) ou concentrações de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, respectivamente, com relação a, por exemplo, uma enzima.
[0071] Os "profármacos" significam qualquer composto que libere um fármaco de origem ativo de acordo com a Fórmula I in vivo, quando tal profármaco for administrado a um paciente mamífero. Os pro- fármacos de um composto de Fórmula I são preparados modificando os grupos funcionais presentes no composto de Fórmula I em um modo tal que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto de origem. Os profármacos podem ser preparados modificando os grupos funcionais presentes nos compostos em um modo tal que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, nos compostos de origem. Os profármacos incluem os compostos de Fórmula I onde um grupo hidróxi, amino, carboxila ou sulfidrila em um composto de Fórmula I é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos de profármacos incluem, porém não estão limitados aos ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato, e benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi nos compostos de Fórmula I, e similares. A preparação, a seleção, e o uso de pro- fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada um dos quais é pelo presente incorporado por referência em sua totalidade.
[0072] O "tautômero" significa os compostos produzidos pelo fe nômeno onde um próton de um átomo de uma molécula desloca-se para outro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Quarta Edição, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Os tautômeros também se referem a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica em outra. Os exem- plos de incluem os tautômeros de ceto-enol, tais como aceto- na/propen-2-ol, os tautômeros de imina-enamina e similares, os tautômeros de cadeia de anel, tais como glicose/2,3,4,5,6-pentaidróxi- hexanal e similares, as formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo um arranjo de átomo do anel de -N=C(H)-NH-, tal como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis, e tetrazóis. Onde o composto contiver, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma porção aromática, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Os compostos descritos neste documento podem ter um ou mais tautômeros e, portanto, incluem diversos isômeros. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que outros arranjos de átomos do anel tauto- méricos são possíveis. Todas as tais formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção.
[0073] Os "isômeros" significam os compostos tendo fórmulas mo leculares idênticas, porém diferem na natureza ou na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "estereoisômeros". O "estereoisômero" e os "estereoisômeros" referem-se aos compostos que existem em diferentes formas estere- oisoméricas, se eles possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Os estereoisômeros incluem os enantiômeros e os diastereoisômeros. Os estereoisômeros que não forem imagens especulares um do outro são chamados "diastereoisômeros" e aqueles que forem imagens especulares não sobrepostas um do outro são chamados "enantiômeros". Quando um composto tiver um centro assimétrico, por exemplo, ele estiver ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de se- quenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pelo modo no qual a molécula gira o plano de luz polarizada, e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (i.e., como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dele. Uma mistura contendo proporções iguais dos enan- tiômeros é chamada uma "mistura racêmica". Salvo indicação em contrário, a descrição é pretendida incluir os estereoisômeros individuais, bem como as misturas. Os métodos para a determinação da estereo- química e a separação dos estereoisômeros são bastante conhecidos na técnica (ver a discussão no Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova York, 2007) diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros.
[0074] Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas, bem como nas formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. O "hidrato" refere-se a um complexo formado por combinação de moléculas de água com moléculas ou íons do soluto. O "solvato" refere-se a um complexo formado por combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura de ambos. O solvato é pretendido incluir o hidrato. Alguns exemplos de solventes incluem, porém não estão limitados ao metanol, N,N- dimetilformamida, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetila, e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvata- das e estão incluídas no escopo da presente invenção. Certos com-postos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são pretendidas estarem dentro do escopo da presente invenção.
[0075] No contexto do uso, teste, ou exame dos compostos que são, ou podem ser, moduladores, o termo "contatando" significa que o(s) composto(s) é(são) induzido(s) estar(em) em proximidade suficiente com uma molécula, complexo, célula, tecido, organismo, ou outro material especificado particular que possam ocorrer as interações de ligação e/ou a reação química potenciais entre o composto e o outro material especificado.
[0076] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" refe re-se a um organismo vivo que é tratado com os compostos como descritos neste documento, incluindo, porém não limitado a qualquer mamífero, tal como um ser humano, outros primatas, animais de esportes, animais de interesse comercial, tais como gado, animais de fazenda, tais como cavalos, ou animais de estimação, tais como cães e gatos.
[0077] A "forma sólida" refere-se a uma preparação sólida (i.e., uma preparação que não é gás nem líquido) de um composto farma- ceuticamente ativo que é adequada para administração a um paciente animal pretendido para propósitos terapêuticos. A forma sólida inclui qualquer complexo, tal como um sal, cocristal ou um complexo amorfo, bem como qualquer polimorfo do composto. A forma sólida pode ser substancialmente cristalina, semicristalina ou substancialmente amorfa. A forma sólida pode ser administrada diretamente ou usada na preparação de uma composição adequada tendo propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas. Por exemplo, a forma sólida pode ser usada em uma formulação compreendendo pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0078] A "dor" ou uma "condição de dor" pode ser a dor aguda e/ou crônica, incluindo, sem limitação, aracnoidite; artrite (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, gota); dor lombar (por exemplo, dor no nervo ciático, disco rompido, espondilolis- tese, radiculopatia); dor de queimadura; dor de câncer; dismenorreia; cefaleias (por exemplo, enxaqueca, cefaleia em cachos, cefaleias de tensão); dor na cabeça e facial (por exemplo, neuralgia craniana, neuralgia trigeminal); hiperalgesia; hiperpatia; dor inflamatória (por exemplo, dor associada com síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, cistite, dor de infecção bacteriana, fúngica ou viral); formação de queloide ou tecido de cicatrização; dor do trabalho de parto ou do parto; dor muscular (por exemplo, como resultado de polimiosite, dermatomiosite, miosite de corpo de inclusão, lesão por esforço repetitivo (por exemplo, câimbra do escritor, síndrome do túnel carpal, tendinite, tenossinovite)); sín- dromes de dor miofascial (por exemplo, fibromialgia); dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética, causalgia, neuropatia de encarceramento, avulsão do plexo braquial, neuralgia occipital, gota, síndrome da distrofia reflexa simpática, dor do membro fantasma ou pós- amputação, neuralgia pós-herpética, síndrome da dor central, ou dor do nervo resultante de trauma (por exemplo, lesão do nervo), doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, Síndrome de Guillan-Barre, miastenia grave, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose amiotrófica lateral, ou tratamento do câncer); dor associada com distúrbio da pele (por exemplo, herpes zoster, herpes simples, tumores da pele, cistos, neurofibroma- tose); lesões de esportes (por exemplo, cortes, distensões, luxações, contusões, deslocamentos, fraturas, medula espinhal, cabeça); estenose espinhal; dor cirúrgica; alodinia tátil; distúrbios temporomandibu- lares; doença ou lesão vascular (por exemplo, vasculite, doença da artéria coronária, lesão por reperfusão (por exemplo, após isquemia, acidente vascular cerebral, ou infartos miocárdicos)); outra dor de órgão ou tecido específico (por exemplo, dor ocular, dor corneal, dor óssea, dor no coração, dor visceral (por exemplo, rim, vesícula biliar, gastrointestinal), dor nas articulações, dor dental, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, cólica renal, incontinência urinária); outra dor as- sociada com doença (por exemplo, anemia de células falciformes, AIDS, herpes zoster, psoríase, endometriose, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), silicose, sarcoidose pulmonar, esofagite, azia, distúrbio de refluxo gastresofágico, úlceras do estômago e duo- denais, dispepsia funcional, doença da reabsorção de osso, osteopo- rose, malária cerebral, meningite bacteriana); ou dor devida ao rejeição do enxerto v. hospedeiro ou aloenxerto.
[0079] A "forma de dosagem de unidade" refere-se a uma compo sição pretendida para uma única administração para tratar um paciente sofrendo de uma doença ou condição médica. Cada forma de dosagem de unidade tipicamente compreende cada um dos ingredientes ativos desta invenção mais os excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de formas de dosagens de unidades são os comprimidos individuais, as cápsulas individuais, os pós em grandes volumes, as soluções líquidas, os unguentos, os cremes, os colírios, os supositórios, as emulsões ou as suspensões. O tratamento da doença ou da condição pode requerer a administração periódica das formas de dosagens de unidades, por exemplo: uma forma de dosagem de unidade duas ou mais vezes ao dia, uma com cada refeição, uma a cada quatro horas ou outro intervalo, ou somente uma por dia. A expressão "forma de dosagem de unidade oral" indica uma forma de dosagem de unidade projetada para ser tomada oralmente.
[0080] Os compostos da presente invenção podem também conter proporções anormais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Pretende-se que todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer sejam radioativas, quer não sejam, estejam incluídas no escopo da presente invenção.
[0081] Conforme usado neste documento em conexão com a se quência de aminoácidos ou ácidos nucléicos, o termo "isolado" indica que a sequência é separada de pelo menos uma parte das sequências de aminoácidos e/ou ácidos nucléicos com as quais ela normalmente estaria associada.
[0082] Com relação às sequências de aminoácidos ou nucléicas, o termo "purificada" indica que a molécula exposta constitui uma proporção significativamente maior das biomoléculas em uma composição do que a proporção observada em uma composição anterior, por exemplo, em uma cultura de células. A proporção maior pode ser 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, ou mais do que 10 vezes, em relação à proporção verificada na composição anterior.
[0083] A invenção também inclui os compostos isotopicamente marcados da presente invenção, os quais são idênticos àqueles referidos neste documento, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrada na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, flúor, e cloro, tais como, porém não limitados ao 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, e 125I. Salvo indicação em contrário, quando uma posição for designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida ter o hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural ou os seus isótopos, tais como o deutério (D) ou o trítio (3H). Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com .sup.3H e .sup.14C) são úteis nos ensaios de distribuição de composto e/ou substrato no tecido. Os isótopos tritiados (i.e., 3H) e de carbono-14 (i.e., 14C) são úteis por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Ademais, a substituição com isótopos mais pesadas, tais como o deu- tério (i.e., 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (p.e., meia-vida in vivo aumentada ou exigências reduzidas de dosagem) e, por isso, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem, em geral, ser preparados pelos procedimentos a seguir, análogos àqueles divulgados nos Esquemas e nos Exemplos aqui contidos abaixo, substituindo um reagente não iso- topicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado.
II. Geral
[0084] A presente invenção diz respeito aos compostos de Fórmu la I e todas as fórmulas subgenéricas, aos compostos como referidos nas reivindicações, e aos compostos descritos neste documento, que são moduladores das proteína quinases, por exemplo, sem limitação, os compostos são moduladores de pelo menos uma das quinases selecionadas a partir do grupo que consiste em ABL1, ABL2, ACK, ADRBK1, AKT1, AMPK_A2, A-RAF, ARK5, Aurora_A-C, BMX, CDC42_BPA, CAMK2A, CDK5_p35, CSF1R, DYRK1B, EPHA5, EPHA8, EPHB4, FES, FLT3, FYN, GSK3β, JAK1, KDR, KIT, MAP4K2, MAPK3, MARK2, MARK4, MATK, MET, MINK1, NEK1, NEK2, PAK3, PAK6, PDGFRb, PHKG1, PKC_beta_I, PKC_beta_II, PKC_delta, PKC_gama, PKC_zeta, SRC, STK24, STK4, ACVR1B_(ALK4), ADRBK2_(GRK3), AKT2_(PKBb), AKT3_(PKBg), ALK, AMPK_A1/B1/G1, ARK5, ASK1, AXL, BRSK1_(SAD1), BrSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CaMKIdelta, CaMKIIbeta, CaMKIIdelta, CaMKIIgama, CDC42_BPB, CDK1/CiclinaB, CDK2/CiclinaA, CDK2/ciclinaE, CDK3/ciclinaE, CDK5_p25, CDK6/ciclinaD3, CDK7/CiclinaH/MNAT1, CDK9/CiclinaT1, CHEK1, CHEK2, CK1delta, CK1gama1, CK1gama2, CK1gama3, CK2alfa2, CLK1, CLK2, CLK3, CSNK1A1, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3_(ZIPK), DCAMKL2_(DCK2), DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3 EPHA4, EphA7, EPHB1, EPHB2, EPHB3, ERBB2, ERBB4, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT4, FRAP1,GCK, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3A, GSK3B, Haspina, HCK, Hck ativada, HIPK, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IGF-1R-ativada, IKBKB, IKBKE, IKKalfa, IKKbeta, INSR, INSRR, IR-ativada, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK2, JAK2_JH1_JH2, JAK3, JNK1alfa1, JNK2alfa2, Lck-ativada, LIMK1, LKB1, LOK, LTK, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K6, MAP3K8, MAP3K9, MAP4K4, MAPK1, MAPK10, MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14, MAPK2, MAPK8, MAPK9, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK3, MELK, MERTK, MKK7beta, MLCK, MRCKalfa, MRCKbeta, MST1R, MST4, mTOR/FKBP12, MUSK, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PAK2, PAK4, PAK7_(KIAA1264), PAR-1Balfa, PASK, PDGFRalfa, PDGFRbeta, PDK1, PHKG2, PhKgama2, PIK3CA/PIK3R1, PIK3CG,) PIM1, PIM2, Pim-3, PKBalfa, PKBbeta, PKBgama, PKCalfa, PKCbetaI, PKCbetaII, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgama, PKCiota, PKCmi, PKCteta, PKCzeta, PKG1alfa, PKG1beta, PKN1, PLK2, PLK3, PRK2, PRKACA, PRKCA, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCN, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKG1, PRKG2, PRKX, PTK2, PTK2B, RET, RIPK2, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1, RPS6KA2, RPS6KA3, RPS6KA4, RPS6KA5, RPS6KA6, RPS6KB1, SGK, SGK2, SGKL, SYK, SNF1LK2, Snk, SRPK1, SRPK2, STK22B, STK22D, STK23, STK25, STK3, STK33, SIK, TAK1, TAO3, TAOK2, TBK1, Tec ativada, TEK, TLK2, Txk, TYK2, TYRO3, ULK2, ULK3, VRK2, WNK2, WNK3, e ZAP70, e ao uso de tais compostos no tratamento de doenças ou condições. Em algumas modalidades, as quinases têm menos do que 20% de Inibição a 1 μM. Em outras modalidades, as quinases têm menos do que 10% de Inibição a 1 μM.
III. Compostos
[0085] Em um aspecto, a presente invenção proporciona compos tos de fórmula (I):
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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautôme- ros e isômeros; onde os substituintes são como definidos no Resumo da Invenção.
[0086] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é como definido no resumo da invenção. Todos os outros substituintes de fórmula (I) são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em algumas modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 600, mais preferivelmente, os compostos têm pesos moleculares menores do que 550. Em outras modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 500.
[0087] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6cicloalquila, C1-6 ha- loalquila, C1-6 haloalcóxi, arila ou heteroarila, onde a parte alifática ou aromática de Y1 é cada uma independentemente opcionalmente substituída com de 1-5 substituintes R1; cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-4-alquila, arila, arilalquila, he- teroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4 alquila ou -Ra, onde Ra é selecionado a partir de halogênio, -CH=CH2, - CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - ORb, -SRb, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, - C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, - C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, - NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, - NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, -NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2, - NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, -NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, - NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, -NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, - NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, -NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, - NHRb ou -NRbRb, onde cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila, halogênio, -CN, C1-6alcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquil-C1-4-alquila, -OH, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou dois substituintes Rb quando unidos ao mesmo átomo de nitrogênio, considerados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel de três a oito elementos tendo de 0-2 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S; onde a parte alifática ou aromática de R1 é adicional e opcionalmente substituída com de 1-3 grupos selecionados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci- cloalquila, heterocicloalquil-Ci-4alquila ou -Rc, onde cada Rc é inde-pendentemente selecionado a partir de halogênio, -CH=CH2, -CN, - OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, - OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, - S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, - NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, - NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, -NRdC(O)NH2, -NRdC(S)NH2, - NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, -NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, - NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2, - NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, -NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf ou - NRdRd, onde cada Rd é independentemente selecionado a partir de C16 alquila, arilalquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; e onde a parte aromática de R1 é opcionalmente substituída com de 1-3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de Re, onde Re é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, - OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, - S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NR R, -C(NH)NHR, -C(NH)NR R, -NHC(O)R, -NHC(S)R, - NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, - NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, - NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, - NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, - NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf e Rf, onde Rf é C1- 6alquila ou arila; ou dois grupos R1 adjacentes sobre o anel de arila ou heteroarila, juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O ou S, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re. Em algumas situações, Rf é C1-6 alquila. Em outras situações, Rf é arila, tal como fenila. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0088] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é grupos arila ou heteroarila, onde o grupo heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S; e onde os grupos arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 3 substituintes R1; ou dois grupos R1 adjacentes so- bre o anel de fenila ou naftila juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O ou S, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd. Em outras modalidades, Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi. Em algumas situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2- naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três R1. Em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Ra. Em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Rb. Em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Rc. Em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Rd. Em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Re. Ainda em outras situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2- naftila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de um a três Ra. Em algumas situações, Y1 é fenila, 1-naftila ou 2-naftila, é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila ou metilcarbamoíla. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0089] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é 1H-4-benzotriazolila, 1H-5-benzotriazolila, 1H-4-benzimidazolila, 1H- 5-benzimidazolila, 1H-4-indazolila, 1H-5-indazolila, 1H-6-indazolila, 1H- 7-indazolila, 1H-4-indolila, 1H-5-indolila, 1H-6-indolila, 1H-7-indolila, 2- oxo-6-indolinila, 2-oxo-4-indolinila, 2-oxo-5-indolinila, 2-oxo-7-indolinila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2-benzoxazol-5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2- oxo-6-indolinila, 2-oxo-4-indolinila, 2-oxo-5-indolinila, 2-oxo-7-indolinila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2-benzoxazol-5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2- benzoxazol-7-ila, 1,3-benzoxazol-4-ila, 1,3-benzoxazol-5-ila, 1,3- benzoxazol-6-ila, 1,3-benzoxazol-7-ila, 1,2-benzotiazol-4-ila, 1,2- benzotiazol-5-ila, 1,2-benzotiazol-6-ila, 1,2-benzotiazol-7-ila, 5- quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila, 8-quinolinila, 5-isoquinolinila, 6- isoquinolinila, 7-isoquinolinila, 8-isoquinolinila, 5-cinolinila, 6-cinolinila, 7-cinolinila, 8-cinolinila, 5-quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8-quinazolinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 7-quinoxalinila, 8- quinoxalinila, 4-indanila, 5-indanila, 5-tetralinila, 6-tetralinila, 1,3-di hidroisobenzofuran-4-ila, 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-ila, 2,3-di hidrobenzofuran-4-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ila, 2,3-di hidrobenzofuran-6-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-7-ila, 1,3-di hidroisobenzotiofen-4-ila, 1,3-di-hidroisobenzotiofen-5-ila, 2,3-di hidrobenzotiofen-4-ila, 2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ila, 2,3-di hidrobenzotiofen-6-ila, 2,3-di-hidrobenzotiofen-7-ila, 4-indolinila, 5- indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, 5-isocromanila, 6-isocromanila, 7- isocromanila, 8-isocromanila, 5-cromanila, 6-cromanila, 7-cromanila, 8- cromanila, 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazo-4-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzotiazo-5-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazo-6-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzotiazo-7-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzotiazo-4-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzotiazo-5-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzotiazo-6-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzotiazo-7-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-4-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-7-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzoxazol-4-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzoxazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzoxazol-6-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzoxazol-7-ila, 4-benzofuranila, 5-benzofuranila, 6-benzofuranila, 7- benzofuranila, 4-benzotiofenila, 5-benzotiofenila, 6-benzotiofenila ou 7- benzotiofenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituin- tes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecio-nados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmeti- lamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila ou metilcarbamoíla. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0090] Em algumas modalidades, Y1 é uma heteroarila de 5 ou 6 elementos, cada uma das quais é opcional e independentemente substituída com de 1-3 grupos R1, onde a parte aromática de R1 é op-cionalmente substituída com de 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de Re; ou dois grupos R1 adjacentes sobre o anel de fenila ou naftila juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formar um anel de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais selecionados a partir de N, O ou S, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0091] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é 5-pirimidinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirazinila, 2-piridazinila, 3-piridazinila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3- pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4- isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,3- triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5- ila, 1-oxa-2,3-diazol-4-ila, 1-oxa-2,3-diazol-5-ila, 1-oxa-2,4-diazol-3-ila, 1-oxa-2,4-diazol-5-ila, 1-oxa-2,5-diazol-3-ila, 1-oxa-2,5-diazol-4-ila, 1- tia-2,3-diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-5-ila, 1-tia-2,4-diazol-3-ila, 1-tia-2,4- diazol-5-ila, 1-tia-2,5-diazol-3-ila, 1-tia-2,5-diazol-4-ila, 1-tetrazolila, 3- tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3-furanila, 2- tiopenila ou 3-tiofenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropi- lmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidróxi- 1-metiletila, metilcarbamoíla, 1-carboxiciclopropila, 1- carbamoilciclopropila, 1-metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1-hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ci- clo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazini- la, 4-metilpiperazinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirroli- dinila, ciclopropilcarbamoíla, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5- metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0092] Em certas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2- tiofenila, 3- tiofenila, 2-amino-quinazolin-5-ila, 2-amino-quinazolin-6-ila, 2-amino- quinazolin-6-ila, 2-amino-quinazolin-7-ila, 2-amino-quinazolin-8-ila, 2- oxo-6-indolinila, 2-oxo-4-indolinila, 2-oxo-5-indolinila, 2-oxo-7-indolinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H- indazol-6-ila e 1H-indazol-7-ila, cada uma das quais é substituída com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, ci- clopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, 1-carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxi- carbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1- ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0093] Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é 1-benzotriazolila, 1-benzimidazolila, 1H-2-benzimidazolila, 1-indazolila, 1H-3-indazolila, 1-indolila, 1H-2-indolila, 1H-3-indolila, 1,2-benzoxazol- 3-ila, 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,2-benzotiazol-3-ila, 1,3-benzotiazol-2-ila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 1-isoquinolinila, 3- isoquinolinila, 4-isoquinolinila, 3-cinolinila, 4-cinolinila, 2-quinazolinila, 4-quinazolinila, 2-quinoxalinila, 2-benzofuranila, 3-benzofuranila, 2- benzotiofenila ou 3-benzotiofenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituin- tes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substi- tuintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropila- mino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetila- mino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1- ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino, 1-hidróxi-1-metiletila, metilcarbamoíla, 1- carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0094] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir de:
Figure img0003
Figure img0004
, cada um dos quais é opcionalmente substituí do com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes se-lecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropi- lmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidróxi- 1-metiletila, metilcarbamoíla, 1-carboxiciclopropila, 1- carbamoilciclopropila, 1-metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1-hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ci- clo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazini- la, 4-metilpiperazinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirroli- dinila, ciclopropilcarbamoíla, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5- metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, onde a linha ondulada indica o ponto de união ao restante da molécula. A notação
Figure img0005
significa que Y1 pode estar unido ao restante da molécula em quaisquer das posições dispo- níveis do grupo Y1 mostrado acima. Por exemplo,
Figure img0006
é preten dido incluir a 1-indolizinila, 2-indolizinila, 3-indolizinila, 4-indolizinila, 5- indolizinila, 6-indolizinila, 7-indolizinila, e 8-indolizinila (i.e., as substi-tuições podem ser nas posições 1, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8 do anel de indoli-zina).
[0095] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1
Figure img0007
Figure img0008
, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substi- tuintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ci- clopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidróxi-1-metiletila, metil- carbamoíla, 1-carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, onde a linha ondulada indica o ponto de união ao restante da molécula. A notação
Figure img0009
significa que Y1 pode estar unido ao restante da mo- lécula em quaisquer das posições disponíveis do grupo Y1 mostrado acima. Por exemplo,
Figure img0010
é pretendido incluir a 1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ila e 1H- pirrolo[3,2-b]piridin-7-ila (i.e., as substituições podem ser nas posições 1, 2, 3, 5, 6, ou 7 do anel de pirrolo[3,2-b]piridina). Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0096] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir de:
Figure img0011
Figure img0012
cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substi- tuintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ci- clopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidróxi-1-metiletila, metil- carbamoíla, 1-carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, onde a linha ondulada indica o ponto de união ao restante da molécula. A notação
Figure img0013
significa que Y1 pode estar unido ao restante da mo lécula em quaisquer das posições disponíveis do grupo Y1 mostrado acima. Por exemplo,
Figure img0014
é pretendido incluir a 5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-4-ila, 5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-5-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ila, 5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-7-ila (i.e., as substituições podem ser nas posições 3, 4, 5, 6, ou 7 do anel de 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina). Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0097] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir de:
Figure img0015
Figure img0016
, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituin- tes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substi- tuintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, - CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropi- lmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, me- tilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino, 1-hidróxi-1-metiletila, metilcarbamoíla, 1- carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, onde a linha ondulada indica o ponto de união ao restante da molécu la. A notação
Figure img0017
significa que Y1 pode estar unido ao restante da mo- lécula em quaisquer das posições disponíveis do grupo Y1 mostrado acima. Por exemplo,
Figure img0018
é pretendido incluir a 5H-pirrolo[3,2- c]pirimidin-2-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-4-ila, 5H-pirrolo[3,2- c]pirimidin-5-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-6-ila e 5H-pirrolo[3,2- c]pirimidin-7-ila (i.e., as substituições podem ser nas posições 2, 4, 5, 6, ou 7 do anel de 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidina). Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0098] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir de:
Figure img0019
Figure img0020
, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, - CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ci- clopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1- ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino, 1-hidróxi-1-metiletila, metilcarbamoíla, 1- carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila, onde a linha ondulada indica o ponto de união ao restante da molécu la. A notação
Figure img0021
significa que Y1 pode estar unido ao restante da mo- lécula em quaisquer das posições disponíveis do grupo Y1 mostrado acima. Por exemplo,
Figure img0022
é pretendido incluir a 5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-2-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5- ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ila, (i.e., as substituições podem ser nas posições 2, 3, 5, 6, ou 7 do anel de 5H- pirrolo[2,3-b]pirazina). Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[0099] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 alcó- xi opcionalmente substituído, C1-6haloalquila opcionalmente substituída, ou C1-6haloalcóxi opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6haloalquila ou C1-6haloalcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituin- tes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituintes selecio-nados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmeti- lamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido ou metilcarbamoíla. Em algumas modalidades, Y1 é CN, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6haloalquila ou C1-6haloalcóxi. Em outras modalidades, Y1 é CN, Cl, Br, F, I, -OH, -OCH3, -CF3, ou -OCF3, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; ou 1 a 3 substituintes Ra; ou 1 a 3 substituintes Rb; ou 1 a 3 substituintes Rc; ou 1 a 3 substituintes Rd; ou 1 a 3 substituintes Re; 1 a 3 substituintes Rf; ou 1 a 3 substituin- tes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ci- clopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, me- tiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidróxi- 1-metiletila, metilcarbamoíla, 1-carboxiciclopropila, 1- carbamoilciclopropila, 1-metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1-hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ci- clo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazini- la, 4-metilpiperazinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirroli- dinila, ciclopropilcarbamoíla, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5- metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila. Em outras modalidades, Y1 é CN, ha- logênio, -OH, CH3, CH3O-, CF3, CF3O, ciclopropila ou ciclopropilmetila. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00100] Em quaisquer das modalidades dos compostos de fórmula (I) acima mencionadas e descritas neste documento, onde apropriado, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C3-6cicloalcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-cicanociclopropila, 1- carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, C1-6alquil- 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-C1-6alquil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-di(C1- 6alquila)amino-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-C1-6alquilamino-1,3,4-tiadiazol-2- ila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo- hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, - C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em certas situações, R1 é F, Cl, Br, I, - CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, 1-carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclopropila, 1- metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1- hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-t- butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoí- la, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, metilamino, di- metilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, me- tilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1- hidróxi-1-metiletila.
[00101] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em 5-pirimidinila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-metóxi-5-pirimidinila, 2-metóxi-3- pirimidinila, 2-metóxi-4-pirimidinila, 4-metóxi-2-pirimidinila, 4-metóxi-4- pirimidinila, 4-metóxi-5-pirimidinila, 5-metóxi-2-pirimidinila, 5-metóxi-4- pirimidinila, 2-ciclopropil-5-pirimidinila, 2-ciclopropil-3-pirimidinila, 2- ciclopropil-4-pirimidinila, 4-ciclopropil-2-pirimidinila, 4-ciclopropil-4- pirimidinila, 4-ciclopropil-5-pirimidinila, 5-ciclopropil-2-pirimidinila, 5- ciclopropil-4-pirimidinila, 2-ciclopropilmetil-5-pirimidinila, 2- ciclopropilmetil-3-pirimidinila, 2-ciclopropilmetil-4-pirimidinila, 4- ciclopropilmetil-2-pirimidinila, 4-ciclopropilmetil-4-pirimidinila, 4- ciclopropilmetil-5-pirimidinila, 5-ciclopropilmetil-2-pirimidinila, 5- ciclopropilmetil-4-pirimidinila, 2-metil-5-pirimidinila, 2-metil-3- pirimidinila, 2-metil-4-pirimidinila, 4-metil-2-pirimidinila, 4-metil-4- pirimidinila, 4-metil-5-pirimidinila, 5-metil-2-pirimidinila, 5-metil-4- pirimidinila, 2-halo-5-pirimidinila, 2-halo-3-pirimidinila, 2-halo-4- pirimidinila, 4-halo-2-pirimidinila, 4-halo-4-pirimidinila, 4-halo-5- pirimidinila, 5-halo-2-pirimidinila, 5-halo-4-pirimidinila, 2-(1- cianociclopropil)-5-pirimidinila, 2-(1-cianociclopropil)-3-pirimidinila, 2-(1- cianociclopropil)-4-pirimidinila, 4-(1-cianociclopropil)-2-pirimidinila, 4-(1- cianociclopropil)-4-pirimidinila, 4-(1-cianociclopropil)-5-pirimidinila, 5-(1- cianociclopropil)-2-pirimidinila, 5-(1-cianociclopropil)-4-pirimidinila, 2- ciclopropilamino-5-pirimidinila, 2-ciclopropilamino-3-pirimidinila, 2- ciclopropilamino-4-pirimidinila, 4-ciclopropilamino-2-pirimidinila, 4- ciclopropilamino-4-pirimidinila, 4-ciclopropilamino-5-pirimidinila, 5- ciclopropilamino-2-pirimidinila, 5-ciclopropilamino-4-pirimidinila, 2- dimetilamino-5-pirimidinila, 2-dimetilamino-3-pirimidinila, 2- dimetilamino-4-pirimidinila, 4-dimetilamino-2-pirimidinila, 4- dimetilamino-4-pirimidinila, 4-dimetilamino-5-pirimidinila, 5- dimetilamino-2-pirimidinila, 5-dimetilamino-4-pirimidinila, 2-ciano-5- pirimidinila, 2-ciano-3-pirimidinila, 2-ciano-4-pirimidinila, 4-ciano-2- pirimidinila, 4-ciano-4-pirimidinila, 4-ciano-5-pirimidinila, 5-ciano-2- pirimidinila, 5-ciano-4-pirimidinila, 2-trifluormetil-5-pirimidinila, 2- trifluormetil-3-pirimidinila, 2-trifluormetil-4-pirimidinila, 4-trifluormetil-2- pirimidinila, 4-trifluormetil-4-pirimidinila, 4- trifluormetil-5-pirimidinila, 5- trifluormetil-2-pirimidinila, 5-trifluormetil-4-pirimidinila, 2-trifluormetóxi-5- pirimidinila, 2-trifluormetóxi-3-pirimidinila, 2-trifluormetóxi-4-pirimidinila, 4-trifluormetóxi-2-pirimidinila, 4-trifluormetóxi-4-pirimidinila, 4- trifluor- metóxi-5-pirimidinila, 5-trifluormetóxi-2-pirimidinila, 5-trifluormetóxi-4- pirimidinila, 2-hidróxi-5-pirimidinila, 2-hidróxi-3-pirimidinila, 2-hidróxi-4- pirimidinila, 4-hidróxi-2-pirimidinila, 4-hidróxi-4-pirimidinila, 4-hidróxi-5- pirimidinila, 5-hidróxi-2-pirimidinila, 5-hidróxi-4-pirimidinila, 2-amino-5- pirimidinila, 2-amino-3-pirimidinila, 2-amino-4-pirimidinila, 4-amino-2- pirimidinila, 4-amino-4-pirimidinila, 4-amino-5-pirimidinila, 5-amino-2- pirimidinila, 5-amino-4-pirimidinila, 2-metilamino-5-pirimidinila, 2- metilamino-3-pirimidinila, 2-metilamino-4-pirimidinila, 4-metilamino-2- pirimidinila, 4-metilamino-4-pirimidinila, 4-metilamino-5-pirimidinila, 5- metilamino-2-pirimidinila, 5-metilamino-4-pirimidinila, 2-dimetilamino-5- pirimidinila, 2-dimetilamino-3-pirimidinila, 2-dimetilamino-4-pirimidinila, 4-dimetilamino-2-pirimidinila, 4-dimetilamino-4-pirimidinila, 4- dimetilamino-5-pirimidinila, 5-dimetilamino-2-pirimidinila, 5- dimetilamino-4-pirimidinila, 2-acetamido-5-pirimidinila, 2-acetamido-3- pirimidinila, 2-acetamido-4-pirimidinila, 4-acetamido-2-pirimidinila, 4- acetamido-4-pirimidinila, 4-acetamido-5-pirimidinila, 5-acetamido-2- pirimidinila, 5-acetamido-4-pirimidinila, 2-metiltio-5-pirimidinila, 2- metiltio-3-pirimidinila, 2-metiltio-4-pirimidinila, 4-metiltio-2-pirimidinila, 4-metiltio-4-pirimidinila, 4-metiltio-5-pirimidinila, 5-metiltio-2-pirimidinila, 5-metiltio-4-pirimidinila, 2-acetóxi-5-pirimidinila, 2-acetóxi-3-pirimidinila, 2-acetóxi-4-pirimidinila, 4-acetóxi-2-pirimidinila, 4-acetóxi-4-pirimidinila, 4-acetóxi-5-pirimidinila, 5-acetóxi-2-pirimidinila, 5-acetóxi-4-pirimidinila, 2-acetil-5-pirimidinila, 2-acetil-3-pirimidinila, 2-acetil-4-pirimidinila, 4- acetil-2-pirimidinila, 4-acetil-4-pirimidinila, 4-acetil-5-pirimidinila, 5- acetil-2-pirimidinila, 5-acetil-4-pirimidinila, 2-metoxicarbonil-5- pirimidinila, 2-metoxicarbonil-3-pirimidinila, 2-metoxicarbonil-4- 4-metoxicarbonil-2-pirimidinila, 4-metoxicarbonil-5-pirimidinila, 5-metoxicarbonil-4-pirimidinila, 2-metilcarbamoil-3-pirimidinila, 4-metilcarbamoil-2-pirimidinila, 4-metilcarbamoil-5-pirimidinila, pirimidinila, 5-metilcarbamoil-4-pirimidinila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 5-piridila, 3-metóxi-2-piridila, 4-metóxi-2-piridila, 5-metóxi-2- piridila, 6-metóxi-2-piridila, 2-metóxi-3-piridila, 4-metóxi-3-piridila, 5- metóxi-3-piridila, 6-metóxi-3-piridila, 2-metóxi-4-piridila, 3-metóxi-4- piridila, 3-halo-2-piridila, 4-halo-2-piridila, 5-halo-2-piridila, 6-halo-2- piridila, 2-halo-3-piridila, 4-halo-3-piridila, 5-halo-3-piridila, 6-halo-3- piridila, 2-halo-4-piridila, 3-halo-4-piridila, 3-ciano-2-piridila, 4-ciano-2- piridila, 5-caino-2-piridila, 6-ciano-2-piridila, 2-ciano-3-piridila, 4-ciano- 3-piridila, 5-ciano-3-piridila, 6-ciano-3-piridila, 2-ciano-4-piridila, 3- ciano-4-piridila, 3-hidróxi-2-piridila, 4-hidróxi-2-piridila, 5-hidróxi-2- piridila, 6-hidróxi-2-piridila, 2-hidróxi-3-piridila, 4-hidróxi-3-piridila, 5- hidróxi-3-piridila, 6-hidróxi-3-piridila, 2-hidróxi-4-piridila, 3-hidróxi-4- piridila, 3-trifluormetil-2-piridila, 4-trifluormetil-2-piridila, 5-trifluormetil-2- piridila, 6-trifluormetil-2-piridila, 2-trifluormetil-3-piridila, 4-trifluormetil-3- piridila, 5-trifluormetil-3-piridila, 6-trifluormetil-3-piridila, 2-trifluormetil-4- piridila, 3-trifluormetil-4-piridila, 3-amino-2-piridila, 4-amino-2-piridila, 5- amino-2-piridila, 6-amino-2-piridila, 2-amino-3-piridila, 4-amino-3- piridila, 5-amino-3-piridila, 6-amino-3-piridila, 2-amino-4-piridila, 3- amino-4-piridila, 3-trifluormetóxi-2-piridila, 4-trifluormetóxi-2-piridila, 5- trifluormetóxi-2-piridila, 6-trifluormetóxi-2-piridila, 2-trifluormetóxi-3- piridila, 4-trifluormetóxi-3-piridila, 5-trifluormetóxi-3-piridila, 6- trifluormetóxi-3-piridila, 2-trifluormetóxi-4-piridila, 3-trifluormetóxi-4- piridila, 3-metil-2-piridila, 4-metil-2-piridila, 5-metil-2-piridila, 6-metil-2- piridila, 2-metil-3-piridila, 4-metil-3-piridila, 5-metil-3-piridila, 6-metil-3- piridila, 2-metil-4-piridila, 3-metil-4-piridila, 3-metóxi-2-piridila, 4-metóxi- 2-piridila, 5-metóxi-2-piridila, 6-metóxi-2-piridila, 2-metóxi-3-piridila, 4- metóxi-3-piridila, 5-metóxi-3-piridila, 6-metóxi-3-piridila, 2-metóxi-4- piridila, 3-metóxi-4-piridila, 3-ciclopropil-2-piridila, 4-ciclopropil-2- piridila, 5-ciclopropil-2-piridila, 6-ciclopropil-2-piridila, 2-ciclopropil-3- piridila, 4-ciclopropil-3-piridila, 5-ciclopropil-3-piridila, 6-ciclopropil-3- piridila, 2-ciclopropil-4-piridila, 3-ciclopropil-4-piridila, 3-ciclopropilmetil- 2-piridila, 4-ciclopropilmetil-2-piridila, 5-ciclopropilmetil-2-piridila, 6- ciclopropilmetil-2-piridila, 2-ciclopropilmetil-3-piridila, 4-ciclopropilmetil- 6-ciclopropilmetil-3-piridila, 2 3-ciclopropilmetil-4-piridila, 3 4-ciclopropilamino-2-piridila, 5 6-ciclopropilamino-2-piridila, 2 4-ciclopropilamino-3-piridila, 5 6-ciclopropilamino-3-piridila, 2 3-ciclopropilamino-4-piridila, 3 4-ciclopropilmetilamino-2-piridila, 5 6-ciclopropilmetilamino-2-piridila, 2 4-ciclopropilmetilamino-3-piridila, 5 6-ciclopropilmetilamino-3-piridila, 2 3-ciclopropilmetilamino-4-piridila, 3 metilamino-2-piridila, 4-metilamino-2-piridila, 5-metilamino-2-piridila, 6- metilamino-2-piridila, 2-metilamino-3-piridila, 4-metilamino-3-piridila, 5- metilamino-3-piridila, 6-metilamino-3-piridila, 2-metilamino-4-piridila, 3- metilamino-4-piridila, 3-dimetilamino-2-piridila, 4-dimetilamino-2-piridila, 5-dimetilamino-2-piridila, 6-dimetilamino-2-piridila, 2-dimetilamino-3- piridila, 4-dimetilamino-3-piridila, 5-dimetilamino-3-piridila, 6- dimetilamino-3-piridila, 2-dimetilamino-4-piridila, 3-dimetilamino-4- piridila, 3-metiltio-2-piridila, 4-metiltio-2-piridila, 5-metiltio-2-piridila, 6- metiltio-2-piridila, 2-metiltio-3-piridila, 4-metiltio-3-piridila, 5-metiltio-3- piridila, 6-metiltio-3-piridila, 2-metiltio-4-piridila, 3-metiltio-4-piridila, 3- acetóxi-2-piridila, 4-acetóxi-2-piridila, 5-acetóxi-2-piridila, 6-acetóxi-2- piridila, 2-acetóxi-piridila, 4-acetóxi-3-piridila, 5-acetóxi-3-piridila, 6- acetóxi-3-piridila, 2-acetóxi-4-piridila, 3-acetóxi-4-piridila, 3-acetil-2- piridila, 4-acetil-2-piridila, 5-acetil-2-piridila, 6-acetil-2-piridila, 2-acetil- piridila, 4-acetil-3-piridila, 5-acetil-3-piridila, 6-acetil-3-piridila, 2-acetil-4- piridila, 3-acetil-4-piridila, 3-metoxicarbonil-2-piridila, 4-metoxicarbonil- 2-piridila, 5-metoxicarbonil-2-piridila, 6-metoxicarbonil-2-piridila, 2- metoxicarbonil-3-piridila, 4-metoxicarbonil-3-piridila, 5-metoxicarbonil- 3-piridila, 6-metoxicarbonil-3-piridila, 2-metoxicarbonil-4-piridila, 3- metoxicarbonil-4-piridila, 3-metilcarbamoil-2-piridila, 4-metilcarbamoil- 2-piridila, 5-metilcarbamoil-2-piridila, 6-metilcarbamoil-2-piridila, 2- metilcarbamoil-3-piridila, 4-metilcarbamoil-3-piridila, 5-metilcarbamoil- 3-piridila, 6-metilcarbamoil-3-piridila, 2-metilcarbamoil-4-piridila, 3- metilcarbamoil-4-piridila, 3-acetamido-2-piridila, 4-acetamido-2-piridila, 5-acetamido-2-piridila, 6-acetamido-2-piridila, 2-acetamido-3-piridila, 4- acetamido-3-piridila, 5-acetamido-3-piridila, 6-acetamido-3-piridila, 2- acetamido-4-piridila e 3-acetamido-4-piridila, 3-(1-cianociclopropil)-2- piridila, 4-(1-cianociclopropil)-2-piridila, 5-(1-cianociclopropil)-2-piridila, 6-(1-cianociclopropil)-2-piridila, 2-(1-cianociclopropil)-3-piridila, 4-(1- cianociclopropil)-3-piridila, 5-(1-cianociclopropil)-3-piridila, 6-(1- cianociclopropil)-3-piridila, 2-(1-cianociclopropil)-4-piridila, 3-(1- cianociclopropil)-4-piridila, cada uma das quais é opcionalmente subs-tituída com de 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciclopropila, 1-cianociclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilami- no, ciclopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1- pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Em algumas situações, os 1, 2, 3 substituintes estão sobre a parte aromática de Y1. Em outras situações, os 1, 2, 3 substituintes estão sobre a parte alifática de Y1. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00102] Em certas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é fenila substituída com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, 1-carboxiciclopropila, 1- carbamoilciclopropila, 1-metoxicarbonilciclopropila, 1-cianoisopropila, 1-hidroxiciclopropila, 1-hidróxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ci- clo-hexilóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazini- la, 4-metilpiperazinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirroli- dinila, ciclopropilcarbamoíla, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-metilamino- 1,3,4-tiadiazol-2-ila, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, ace- tóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila.
[00103] Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2-halofenila, 3- halofenila, 4-halofenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2- cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-hidroxifenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 4- trifluormetilfenila, 2-aminofenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 2- trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 4-trifluormetilfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 2-ciclopropilfenila, 3-ciclopropilfenila, 4-ciclopropilfenila, 2-ciclopropilmetilfenila, 3- ciclopropilmetilfenila, 4-ciclopropilmetilfenila, 2-ciclopropilmetilaminofenila, 3- ciclopropilmetilaminofenila, 4- ciclopropilmetilaminofenila, 2-ciclopropilaminofenila, 3- ciclopropilaminofenila, 4-ciclopropilaminofenila, 2-metilaminofenila, 3- metilaminofenila, 4-metilaminofenila, 2-dimetilaminofenila, 3- dimetilaminofenila, 4-dimetilaminofenila, 2-metiltiofenila, 3- metiltiofenila, 4-metiltiofenila, 2-acetoxifenila, 3-acetoxifenila, 4- acetoxifenila, 2-acetilfenila, 3-acetilfenila, 4-acetilfenila, 2- metoxicarbonilfenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 2- acetamidofenila, 3-acetamidofenila, 4-acetamidofenila, 2- metilcarbamoilfenila, 3-metilcarbamoilfenila, 4-metilcarbamoilfenila, 2- (1-cianociclopropil)fenila, 3-(1-cianociclopropil)fenila e 4-(1- cianociclopropil)fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1, 2 ou substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, 1-cianociclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ci- clopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila ou metilcarbamoíla. Em algumas situações, os 1, 2, 3 substituintes estão sobre a parte aromática de Y1. Em outras situações, os 1, 2, 3 substi- tuintes estão sobre a parte alifática de Y1. Todas as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00104] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y1 é como definido no resumo da invenção e as outras variáveis Y2, Q, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades acima mencionadas e em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00105] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y2 é H, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C3-6cicloalquilamino, C3- 6cicloalquil-C1-3alquilamino, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilal- quila, onde a parte alifática ou aromática de Y2 é opcionalmente substi-tuída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, fenila, CF3 ou CF3O. Em certas situações, Y2 é H, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C3- 6cicloalquilamino ou C3-6cicloalquil-C1-3alquilamino, onde a parte alifáti- ca de Y2 é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, fenila, CF3 ou CF3O. Todas as outras variáveis Y1, Q e Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00106] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Y2 é H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, ciclopropilamino ou ciclopropilmetilami- no. Todas as outras variáveis Y1, Q e Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00107] Em algumas modalidades preferidas dos compostos de fórmula (I), Y2 é H e todas as outras variáveis Y1, Q e Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00108] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Q é selecionado a partir de H, F, Cl ou CH3. Em uma modalidade, Q é H. Em outra modalidade, Q é F. Em mais outra modalidade, Q é CH3. Ainda em outra modalidade, Q é Cl. Em outra modalidade, Q é H ou F. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Z de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00109] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é como definido no resumo da invenção. Todas as outras variáveis de fórmula (I) e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00110] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é -N(R4)(R5) ou -C(R6)(R7)(R8), onde R4 e R5 são cada um indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1- 6alquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heteroci- cloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e hetero- arilalquila opcionalmente substituída; ou R4 e R5 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos formam um anel de quatro a oito elementos tendo de 0-2 heteroátomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o anel de quatro a oito elementos é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente selecionados a partir de C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilalquila, ari- la, arilalquila ou Re. R6, R7 e R8 são cada um independentemente H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 ciclo- alquilalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalqui- la, heteroarila, heteroarilalquila ou -X2R9; onde a parte alifática ou aromática de R6, R7 e R8 é cada uma opcionalmente substituída com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, he- terocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Re; ou quaisquer dois dos grupos R6, R7 e R8 considerados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos formam um anel carbo- cíclico de 3 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos tendo de 1 a 2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o anel carbocíclico de 3 a 8 elementos ou o anel heterocíclico de 4 a 8 elementos é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente selecionados a partir de C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila ou Re, desde que em cada ocorrência, pelo menos dois dos grupos R6, R7 e R8 não sejam simultaneamente hidrogênio. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00111] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é -N(R4)(R5), onde R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, ari- la, aril-C1-4alquila, heteroarila ou heteroaril-C1-4alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de (i) 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou Re; ou (ii) 1, 2 ou 3 substituin- tes Ra; ou (iii) 1, 2 ou 3 substituintes Rb; ou (iv) 1, 2 ou 3 substituintes Rc; ou (v) 1, 2 ou 3 substituintes Rd; ou (vi) 1, 2 ou 3 grupos Rf. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00112] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é -CH3 e R5 é C2-6alquila, C3-8Cicloalquila, C3-8Cicloalquilalquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila ou heteroaril-C1-4alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de (i) 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou Re; ou (ii) 1, 2 ou 3 substituin- tes Ra; ou (iii) 1, 2 ou 3 substituintes Rb; ou (iv) 1, 2 ou 3 substituintes Rc; ou (v) 1, 2 ou 3 substituintes Rd; ou (vi) 1, 2 ou 3 grupos Rf. Em certas situações, R4 é -CH3 e R5 é C2-6alquila. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das moda- lidades descritas neste documento.
[00113] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados a partir de C1- 6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, aril-C1-4alquila, he- teroarila ou heteroaril-C1-4alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1, 2 ou 3 elementos R8 selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em certas situações, Rx é F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ci- clopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00114] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é -CH3 e R5 é C2-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila ou heteroaril-C1-4alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1, 2 ou 3 elementos Rx se- lecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropi- lmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2- oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra- hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra- hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra- hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em certas situações, Rx é F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ci- clopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, me- tiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra- hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra- hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra- hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00115] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é -CH3 e R5 é selecionado a partir de etila, propila, butila, pentila, ci- clopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila, fenila ou benzila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropila- mino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetila- mino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcar- bamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4- piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3- oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra- hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4- morfolinila, 2-morfolinila ou 3-morfolinila. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00116] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é -N(R4)(R5), onde -N(R4)(R5) é selecionado a partir de 1-azetindinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 3- oxazolidinila, 3-tiazolidinila, 2-isoxazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1- pirazolidinila, 1-piperazinila, 1-hexa-hidropirimidinila ou 1-hexa- hidropiridazinila, cada uma das quais é (i) opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes R26 independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Rc; ou (ii) dois substituintes R26 adjacentes juntamente com o átomo ao qual eles estão unidos formam um anel aromático de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 átomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S ou (iii) opcionalmente substituída com de 1 a 8 deutérios com pelo menos 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ou 99,9% de incorporação de deutério para cada deutério. Em certas situações, R26 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopro- pila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em outras situações, R26 é F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em outras situações, R26 é F, CH3, metoxicarbonila, etoxicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO)(CH3)N-. Em algumas modalidades, cada átomo de hidrogênio em Z é opcionalmente substi-tuído por um átomo de deutério com pelo menos 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ou 99,9% de incorporação de deu- tério para cada deutério. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00117] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é -C(R6)(R7)(R8), onde R6 é H e R7 e R8 são cada um independentemente C1-6alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd ou Re. Em algumas modalidades, R6, R7 e R8 são cada um independentemente C1-6alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd ou Re. Em algumas modalidades, -C(R6)(R7)(R8) é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- hexila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-octila, cada uma das quais é op-cionalmente substituída com de 1-3 substituintes R28 independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O- , CH3-, CH3O, -CH2CH=CH2, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclo- propilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, vinila, metilami- no, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3- piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra- hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4- morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em algumas situações, R28 é F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclo- propilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em algumas modalidades, -C(R6)(R7)(R8) é 2-azetindinila, 3-azetindinila, 3- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2- morfolinila, 3-morfolinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2- oxazolidinila, 4-oxazolidinila, 5-oxazolidinila, 2-tiazolidinila, 4- tiazolidinila, 5-tiazolidinila, 3-isoxazolidinila, 4-isoxazolidinila, 5- isoxazolidinila, 3-isotiazolidinila, 4-isotiazolidinila, 5-isotiazolidinila, 3- pirazolidinila, 4-pirazolidinila, 2-piperazinila, 2-hexa-hidropirimidinila, 4- hexa-hidropirimidinila, 5-hexa-hidropirimidinila, 3-hexa-hidropiridazinila ou 4-hexa-hidropiridazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes R28. Em algumas modalidades, cada átomo de hidrogênio em Z é opcionalmente substituído por um átomo de deutério com pelo menos 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ou 99,9% de incorporação de deutério para cada deutério. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00118] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Z é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobuti- la, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1-azetindinila, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila 3-oxazolidinila, 3-tiazolidinila, 2-isoxazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1-pirazolidinila, 1- piperazinila, 1-hexa-hidropirimidinila, 1-hexa-hidropiridazinila, (CH3)(CF3CH2)N-, cicloproiplmetilamino, sec-butila, pentan-2-ila e pen- tan-3-ila, cada uma das quais é (i) opcionalmente substituída com de um a três substituintes R27 independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalqui- lalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, he- teroarila, heteroarilalquila e Rc; ou (ii) dois substituintes R27 adjacentes juntamente com o átomo ao qual eles estão unidos formam um anel aromático de 5 ou 6 elementos tendo de 0 a 2 átomos adicionais como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; ou (iii) opcionalmente substituída com de 1 a 11 deutérios tendo pelo menos 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ou 99,9% de incorporação de deutério para cada deutério. Em uma modalidade, Z é ciclopropila opcionalmente substituída com 1 a 2 grupos R27. Em outra modalidade, Z é ciclopentila opcionalmente substituída com 1 a 2 grupos R27. Em mais outra modalidade, Z é 1-pirrolidinila opcionalmente substituída com 1 a 2 grupos R27. Em outra modalidade, Z é 1- piperidinila opcionalmente substituída com 1 a 2 grupos R27. Em outra modalidade, Z é 1-pirrolidinila, 3-flúor-1-pirrolidinila, (3S)-3-flúor-1- pirrolidinila, (3R)-3-flúor-1-pirrolidinila, 3,3-diflúor-1-pirrolidinila, 3-C1- 6alquil-C(O)-C1-6alquil-N-1-pirrolidinila, 3-C1-6alquil-C(O)NH-1- pirrolidinila, C1-6alcóxicarbonil-1-pirrolidinila ou 3,3-dimetil-1- pirrolidinila. Em certas situações, R27 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopro- pilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimeti- lamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcar- bamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4- piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3- oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra- hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4- morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em uma situação, R27 é -F, metoxicarbonila, etoxicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO)(CH3)N-. Em outra situação, R27 é -F, metoxicarbonila, eto- xicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH- ou CH3(CO)(CH3)N-. Ainda em outra situação, R27 é vinila ou propen-3-ila. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q de fórmula (I) são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
Subfórmulas da Fórmula I
[00119] Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ia):
Figure img0023
onde os substituintes Y1, Y2, Q, R4 e R5 são como definidos em quais-quer das modalidades divulgadas neste documento. Em algumas mo-dalidades, R4 é CH3 e R5 é C2-6alquila opcionalmente substituída com de 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ci- clopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3- oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila.
[00120] Em uma segunda modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ib):
Figure img0024
onde R11 é C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3- 8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, hetero- arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila ou Re, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de (i) 1-3 substituintes in-dependentemente selecionados a partir de C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Rd ou Re; ou (ii) 1, 2 ou 3 subs- tituintes Ra; ou (iii) 1, 2 ou 3 substituintes Rb; ou (iv) 1, 2 ou 3 substi- tuintes Rc; ou (v) 1, 2 ou 3 substituintes Rd; ou (vi) 1, 2 ou 3 grupos Rf; o subscrito n é 1, 2, 3, 4 ou 5 e o subscrito m é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, R11 é C1-6alquila, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, etila, propila, butila, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropi- lmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, me- tilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3- piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxtetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra- hidrofuranilmetila, 3-tetra-hidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 4- morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em algumas modalidades, m é 0. Em outras modalidades, o subscrito n é 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 1, 2 ou 3 e m é 1 ou 2. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00121] Em uma terceira modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ic):
Figure img0025
onde R7 e R8 são cada um independentemente C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou -X2R9, onde a parte alifática ou aromática de R7 e R8 é cada uma opcionalmente substituída com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Re; e onde X2 é -NR10, O ou S; R10 é H, C1-6alquila ou arila; e R9 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, onde R9 é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes Re. Em algumas modalidades, os grupos R7 e R8 conside-rados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos formam um anel carbocíclico de 3 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos tendo de 1 a 2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de N, O ou S, onde o anel carbocíclico de 3 a 8 elementos ou o anel heterocíclico de 4 a 8 elementos é opcionalmente substituído com de um a três grupos independentemente sele- cionados a partir de C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3- 8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou hete- roarilalquila ou Re. Todas as outras variáveis Y1, Y2 e Q são como de-finidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00122] Em uma quarta modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Id):
Figure img0026
onde R12 é H ou R1; ou dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o subscrito p é um número inteiro de 1 a 5. Em uma modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2. Em mais outra modalidade, p é 5 e dois substituintes R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e cada R12 é independentemente H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxa- zol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfura- no, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, pipera- zina, e hexa-hidropirimidina. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste docu-mento.
[00123] Em uma quinta modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Id-1):
Figure img0027
onde R12 é H ou R1; ou dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o subscrito p é um número inteiro de 1 a 5. Em uma modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2. Em mais outra modalidade, p é 5 e dois substituintes R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e os outros três R12 são, cada um independentemente, H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano, ciclo-hexano e benzeno. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois R12 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pi- razina, piridazina, tetraidrfurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, iso- tiazolidina, piperidina, piperazina, e hexa-hidropirimidina. Todas as outras variáveis Y2, Q, R4 e R5 são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00124] Em uma sexta modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Id-2):
Figure img0028
[00125] Todas as variáveis R12, p, m, n, Y2, Q, e R11 são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em algumas modalidades, R11 é C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hetero- cicloalquila, heterocicloalquilalquila ou Re, o subscrito m é um número inteiro de 0 a 3, e o subscrito n é um número inteiro de 1 a 5.
[00126] Em uma sétima modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Id-3):
Figure img0029
[00127] Todas as variáveis R12, p, Y2, Q, R7 e R8 são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em algumas modalidades, R7 e R8 são cada um independentemente C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou - X2R9, onde a parte alifática ou aromática de R7 e R8 é cada uma opci-onalmente substituída com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Re, desde que em cada ocorrência, pelo menos dois dos grupos R6, R7 e R8 não sejam simultaneamente hidrogênio; e onde X2 é -NR10, O ou S; R10 é H, C1-6alquila ou arila; e R9 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete- roarila ou heteroarilalquila, onde R9 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Re.
[00128] Em uma oitava modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ie):
Figure img0030
onde R13 é H ou R1; ou dois R13 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; e o subscrito q é um número inteiro de 1 a 4, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, q é 1. Em outra modalidade, q é 2. Em mais outra modalidade, q é 4 e dois substituintes R13 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e os outros dois grupos R13 são cada um independentemente H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R13 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R13 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pi- razina, piridazina, tetraidrfurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, iso- tiazolidina, piperidina, piperazina, e hexa-hidropirimidina. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00129] Em uma nona modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (If):
Figure img0031
[00130] R14 é H ou R1; ou dois R14 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; e o subscrito r é um número inteiro de 1 a 3, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, r é 1. Em outra modalidade, r é 2. Em mais outra modalidade, r é 3 e dois substituintes R14 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o outro R14 é H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R14 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, inclu-indo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo- hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R14 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxa- zol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfura- no, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, pipera- zina, e hexa-hidropirimidina. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste docu-mento.
[00131] Em uma décima modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ig):
Figure img0032
[00132] R15 é H ou R1; ou dois R15 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; e o subscrito s é um número inteiro de 1 a 3, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, s é 1. Em outra modalidade, s é 2. Em mais outra modalidade, s é 3 e dois substituintes R15 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o outro R15 é H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R15 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R15 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrai- drfurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidi- na, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, pi- perazina, e hexa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R15 é halo- gênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclo- pentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, - C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R15 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ci- clopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, me- tiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido ou metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00133] Em uma décima primeira modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ig-1):
Figure img0033
[00134] Todas as outras variáveis R15, Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em uma modalidade preferida, Y2 é H. Em algumas modalidades, R15 é H ou R1. Em algumas modalidades, R15 é Ra, Rb, Rc, Rd ou Re. Em outras modalidades, R15 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo- heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, - NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R15 é F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmeti- la, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metila- mino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido ou metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1- hidróxi-1-metiletila. Em algumas modalidades, Z é -N(R4)(R5) ou - N(CH3)(R5). Todas as outras variáveis são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00135] Em uma décima segunda modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ig-2):
Figure img0034
[00136] Todas as variáveis R15, Y2, Q, R11, m e são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em uma modalidade preferida, Y2 é H. Em algumas modalidades, R15 é H ou R1. Em algumas modalidades, R15 é Ra, Rb, Rc, Rd ou Re. Em uma mo- dalidade, R15 é C1-6alquila. Em outra modalidade, R15 é C3-6cicloalquila. Em mais outra modalidade, R15 é heterocicloalquila. O subscrito m é um número inteiro de 0 a 3. O subscrito n é um número inteiro de 1 a 5. Em algumas modalidades, m é 0. Em outras modalidades, o subscrito n é 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 1, 2 ou 3 e m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R11 é C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou Re. Em algumas modalidades, R11 é C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila ou Re, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de (i) 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Rd ou Re; ou (ii) 1, 2 ou 3 substituintes Ra; ou (iii) 1, 2 ou 3 substituintes Rb; ou (iv) 1, 2 ou 3 substituintes Rc; ou (v) 1, 2 ou 3 substituintes Rd; ou (vi) 1, 2 ou 3 grupos Rf; o subscrito n é 1, 2, 3, 4 ou 5 e o subscrito m é 0, 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, R11 é C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou Re. Em algumas modalidades, R11 é halogênio, C1-6alquioxicarbonila, C1-6alquila, C1-6alquil-(CO)NH- ou C1-6alquil-(CO)(C1-6alquila)N-. Em certas modalidades, R11 é metoxicarbonila, etoxicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO)(CH3)N-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula Ig-2, o subscrito n é 1, m é 0 ou 1. Em outra modalidade dos compostos de fórmula Ig-2, o subscrito n é 2, m é 0, 1 ou 2. Em mais outra modalidade dos compostos de fórmula Ig-2, o subscrito n é 3, m é 0, 1 ou 2. Todas as outras variáveis são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00137] Em uma décima terceira modalidade da invenção, os com- postos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ig-3): Q
Figure img0035
[00138] Todas as variáveis R15, Y2, Q, R7 e R8 são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento. Em uma modalidade preferida, Y2 é H. Em algumas modalidades, R15 é H ou R1. Em algumas modalidades, R15 é Ra, Rb, Rc, Rd ou Re. Em uma mo-dalidade, R15 é C1-6alquila. Em outra modalidade, R15 é C3-6cicloalquila. Em mais outra modalidade, R15 é heterocicloalquila. Em algumas mo-dalidades, R7 e R8 são cada um independentemente C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou -X2R9, onde a parte alifática ou aromática de R7 e R8 é cada uma opcionalmente substituída com de 1 a 3 elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e Re, desde que em cada ocorrência, pelo menos dois dos grupos R6, R7 e R8 não sejam simultaneamente hidro-gênio; e onde X2 é -NR10, O ou S; R10 é H, Ci-6alquila ou arila; e R9 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, onde R9 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Re. Em certas situações, -C(R7)(R8) é uma C3-6alquila ramificada. Em uma modalidade, -C(R7)(R8) é isopropila. Em outra modalidade, -C(R7)(R8) é sec- butila. Em mais outra modalidade, -C(R7)(R8) é pentan-2-ila. Ainda em outra modalidade, -C(R7)(R8) é pentan-3-ila. Todas as outras variáveis são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00139] Em uma décima quarta modalidade da invenção, os com- postos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ih):
Figure img0036
[00140] onde Z1 é O ou S; R16 é H ou R1; ou dois R16 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re; e o subscrito t é um número inteiro de 1 a 3. Em uma modalidade, Z1 é O. Em outra modalidade, Z1 é S. Em uma modalidade, t é 1. Em outra modalidade, t é 2. Em mais outra modalidade, t é 3 e dois substituintes R16 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o outro R16 é H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R16 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R16 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrai- drfurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidi- na, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, pi- perazina, e hexa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R16 é halo- gênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclo- pentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, - C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R16 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ci- clopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, me- tiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00141] Em uma décima quinta modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ii):
Figure img0037
[00142] onde R18 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-6cicloalquila ou C3-6cicloalquila. R17 é H ou R1; ou dois R17 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; ou R17 e R18 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re; R18 é H, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; e o subscrito u é um número inteiro de 1 a 3. Em uma modalidade, u é 1. Em outra modalidade, u é 2. Em mais outra modalidade, u é 3 e dois substituintes R17 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o outro R17 é H, Rd ou Re. Em outras modalidades, R17 e R18 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re. Em algumas modalidades, (i) os dois R17 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R17 e R18 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, (i) dois grupos R17 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R17 e R18 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel heterocí- clico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfurano, tetra- hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidi- na, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, e he- xa-hidropirimidina. Em algumas modalidades, R17 é halogênio, -CN, - OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopro- pila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopen- tilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R17 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ci- clopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Em certas situações, R18 é H, C1-6alquila ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades, R18 é H, C1-6alquila ou ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ou ciclo-hexilmetila. Em al-gumas modalidades, R18 é H ou CH3. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00143] Em uma décima sexta modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ij):
Figure img0038
[00144] R19 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-6cicloalquila ou C3- 6cicloalquila. R20 é H ou R1; ou dois R20 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; ou R20 e R19 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; R19 é H, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; e o subscrito v é um número inteiro de 1 ou 2, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, v é 1. Em algumas modalidades, dois substituintes R20 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em outras modalidades, v é 2, R19 e R20 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo de 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re, e o outro R20 é H, Rd ou Re. Em algumas modalidades, (i) os dois R20 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R19 e R20 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de ciclopentano, ciclo-hexano e benzeno. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, (i) dois grupos R19 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R19 e R20 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pir- rol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfurano, tetra-hidropirano, tetra- hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, ti- azolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, e hexa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R20 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, - C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R20 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ci- clopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Em certas situações, R19 é H, C1-6alquila ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades, R19 é H, C1-6alquila ou ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ou ciclo-hexilmetila. Em al-gumas modalidades, R19 é H ou CH3. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00145] Em uma décima sétima modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Ik):
Figure img0039
[00146] Z2 é O ou S. O subscrito w é 1 ou 2. R21 é H ou R1; ou dois R21 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituin- tes Rd ou Re. Em uma modalidade, w é 1. Em outra modalidade, w é 2. Em algumas modalidades, dois substituintes R21 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R21 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de ci- clopentano, ciclo-hexano e benzeno. Em certas situações, os substi- tuintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R21 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, ti- azol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfurano, tetra- hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidi- na, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, e he- xa-hidropirimidina. Em certas situações, os substituintes sobre o anel heterocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, R21 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, - NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobu- tilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, - OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb ou - NRbRb. Em algumas modalidades, R21 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopro- pilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimeti- lamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcar- bamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00147] Em uma décima oitava modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (Il):
Figure img0040
[00148] Z3 é O, S ou -N(R30), onde R30 é H, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C3-6cicloalquila ou C3-6cicloalquila. O subscrito x é 1 ou 2. R22 é H ou R1; ou dois R22 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, x é 1. Em outra modalidade, x é 2. Em algumas modalidades, dois substituintes R22 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em outras modalidades, x é 2, R22 e R30 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo de 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rd ou Re. Em algumas modalidades, (i) os dois R22 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R22 e R30 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de ciclopentano, ciclo-hexano e benzeno. Em certas situações, os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, (i) dois grupos R22 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos ou (ii) R22 e R30 considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos, formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pi- razina, piridazina, tetraidrfurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isoti- azolidina, piperidina, piperazina, e hexa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R22 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo- heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, - NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R22 é F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmeti- la, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metila- mino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, isopropila, 1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1- hidróxi-1-metiletila. Em certas situações, R30 é H, C1-6alquila ou C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades, R30 é H, C1-6alquila ou ciclo- propila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclo- pentilmetila, ciclo-hexila, ou ciclo-hexilmetila. Em algumas modalidades, R30 é H ou CH3. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00149] Em uma décima nona modalidade da invenção, os compos- tos de fórmula (I) têm a subfórmula (Im):
Figure img0041
[00150] R40 é H ou R1; ou dois R40 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; e o subscrito o é um número inteiro de 1 a 3, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, o subscrito o é 1. Em outra modalidade, o subscrito o é 2. Em mais outra modalidade, o subscrito o é 3 e dois substituintes R40 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substi-tuído com de 1-3 substituintes Rd ou Re, e o outro R40 é H, Rd, Re ou Rf. Em algumas modalidades, os dois R40 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R40 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pir- rol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfurano, tetra-hidropirano, tetra- hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, e hexa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R40 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, - C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R40 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ci- clopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido ou metilcarbamoíla, isopropila, 1- pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00151] Em uma vigésima modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) têm a subfórmula (In):
Figure img0042
[00152] R41 é H ou R1; ou dois R41 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elemen- tos tendo 0-2 heteroátomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; e o subscrito n’ é um número inteiro de 1 ou 2, onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1-3 substituintes Rd ou Re. Em uma modalidade, o subscrito n’ é 1. Em outra modalidade, o subscrito n’ é 2. Em algumas modalidades, os dois substituintes R41 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 a 6 elementos tendo 0-2 heteroá- tomos como elementos do anel selecionados a partir de O, N ou S; onde o anel de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com de 13 substituintes Rd ou Re. Em algumas modalidades, os dois R41 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano. Os substituintes sobre o anel carbocíclico podem ser de 1-2 grupos Rd ou Re. Em outras modalidades, dois grupos R41 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão unidos formam um anel heterocí- clico fundido opcionalmente substituído, incluindo, porém não limitado aos, anéis de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetraidrfurano, tetra- hidropirano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidi- na, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, e he- xa-hidropirimidina. Em outras modalidades, R41 é halogênio, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alquila, C1-6alcóxi, -NO2, benzila, fenila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilme- tila, ciclo-hexila, ciclo-heximetila, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb ou -NRbRb. Em algumas modalidades, R41 é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ci- clopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, acetila, metoxicarbonila, acetamido ou metilcarbamoíla, isopropila, 1- pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidróxi-1-metiletila. Todas as outras variáveis Y2, Q e Z são como definidas em quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00153] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
[00154] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2- flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0012);
[00155] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0013);
[00156] 5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0014);
[00157] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0015);
[00158] N-[2,4-diflúor-3-(5-flúor-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0016);
[00159] N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-5-flúor-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P 0017);
[00160] 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0018);
[00161] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0019);
[00162] 5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0020);
[00163] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0021);
[00164] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0022);
[00165] N-[3-[5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P 0023);
[00166] N-[2-flúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0024);
[00167] N-[2,4-diflúor-3-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0025);
[00168] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0026);
[00169] [2-flúor-3-(metilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0027);
[00170] 5-(4-cianofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0028);
[00171] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(3-piridil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0029);
[00172] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(6-metil-3- piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0030);
[00173] 5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0031);
[00174] 5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0032);
[00175] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(3-piridil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0033);
[00176] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(6-metil-3- piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0034);
[00177] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(4- fluorfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0035);
[00178] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(4-fluorfenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00179] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0036);
[00180] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0037);
[00181] 5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0038);
[00182] 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0039);
[00183] 3-[2-flúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0040);
[00184] 3-benzilóxi-N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0041);
[00185] 1-ciclopropil-N-[2-flúor-3-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]metanossulfonamida (P-0042);
[00186] N-[2-flúor-3-[5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0043);
[00187] N-[3-[5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0044);
[00188] N-[2-flúor-3-[5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0045);
[00189] N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0046);
[00190] N-[2-flúor-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0047);
[00191] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0048);
[00192] N-[3-[5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0049);
[00193] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0050);
[00194] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2- isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0051);
[00195] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0052);
[00196] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-[6- (trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0053);
[00197] 5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0054);
[00198] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0055);
[00199] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0056);
[00200] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0057);
[00201] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0058);
[00202] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-[6- (trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0059);
[00203] 5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0060);
[00204] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0061);
[00205] N-[2-flúor-3-[5-(4-fluorfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0062);
[00206] N-[2-flúor-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0063);
[00207] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- (dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0064);
[00208] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metóxi-etanossulfonamida (P-0065);
[00209] 3-[[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]propanoato de metila (P-0066);
[00210] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0067);
[00211] [3-(etilsulfamoilamino)-2-flúor-fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0068);
[00212] [3-(etilsulfamoilamino)-2-flúor-fenil]-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0069);
[00213] 3-[2-flúor-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-iodo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0070);
[00214] [2-flúor-3-(isopropilsulfamoilamino)fenil]-(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0071);
[00215] 3-[2-flúor-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0072);
[00216] 3-[2-flúor-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5- (2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0073);
[00217] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0074);
[00218] 3-[2-flúor-3-[[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0075);
[00219] 5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0076);
[00220] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0077);
[00221] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0078);
[00222] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2,6-diflúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0079);
[00223] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P0080);
[00224] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P0081);
[00225] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0082);
[00226] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0083);
[00227] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0084);
[00228] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P0085);
[00229] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0086);
[00230] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0087);
[00231] 3,3-diflúor-N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]azetidina-1-sulfonamida (P-0088);
[00232] 4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-5-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P-0089);
[00233] N-[3-[5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2- flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0090);
[00234] N-[3-[5-(2-cianopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0091);
[00235] N-[2-flúor-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0092);
[00236] N-[3-[5-(5-ciano-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0093);
[00237] N-[2-flúor-3-[5-[6-(trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0095); 5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0096);
[00238] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0097);
[00239] 5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0098);
[00240] 5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0099);
[00241] 5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0100);
[00242] 5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0101);
[00243] 5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0102);
[00244] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-[4-(1-hidróxi- 1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0103);
[00245] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-[4-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0104);
[00246] N-[2-flúor-3-[5-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0105);
[00247] 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- (dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0106);
[00248] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0107);
[00249] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0108);
[00250] N-[2-flúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0109);
[00251] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0110);
[00252] 3-[2-flúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0111);
[00253] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0112);
[00254] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0113);
[00255] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0114);
[00256] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0115);
[00257] 3-[2,6-diflúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0116);
[00258] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0117);
[00259] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0223);
[00260] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0024);
[00261] N-[2-flúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0225);
[00262] N-[3-[5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0226);
[00263] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-00227);
[00264] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0228);
[00265] N-[2-flúor-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0229);
[00266] N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0230);
[00267] N-[2-flúor-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0231);
[00268] N-[3-[5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0232);
[00269] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3- [[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0233);
[00270] N-[2-flúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida; (P-0235);
[00271] N-[2-flúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0236);
[00272] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0237);
[00273] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0238);
[00274] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0239);
[00275] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0240);
[00276] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0241);
[00277] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-[5-(1-metilpirazol-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0242);
[00278] ácido 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxílico (P-0243);
[00279] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-(5- etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0244);
[00280] 5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0245);
[00281] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3,3-dimetil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0246);
[00282] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0247);
[00283] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0248);
[00284] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0249);
[00285] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2- flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0251);
[00286] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0252);
[00287] 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxamida (P-0253);
[00288] 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato de metila (P0254);
[00289] 5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0255);
[00290] 5-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0256);
[00291] 1-[[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]pirrolidina-2-carboxilato de etila (P-0257);
[00292] 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolina (P-0258);
[00293] 4-[3-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]morfolina (P-0259);
[00294] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0260);
[00295] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0261);
[00296] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-hidróxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0262);
[00297] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0263);
[00298] 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (P-0264);
[00299] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)tiazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0265);
[00300] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0266);
[00301] N-[1-[[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]sulfamoil]pirrolidin-3-il]-N-metil- acetamida (P-0267);
[00302] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0268);
[00303] N-[3-[5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P 0269);
[00304] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxitiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0270);
[00305] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0271);
[00306] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-(metilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (P 0272);
[00307] N-[2,4-diflúor-3-[5-(4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0273);
[00308] N-[3-(5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2- flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0274);
[00309] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[2-(4- hidróxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0275);
[00310] 5-[3-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0276);
[00311] 5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0277);
[00312] N-[3-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0279);
[00313] N-[3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0280);
[00314] N-[2-flúor-3-[5-(4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0281);
[00315] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0282);
[00316] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- flúor-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0283);
[00317] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolino-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0284);
[00318] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0285);
[00319] N-[3-[5-[2-(ciclobutóxi)-4-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0286);
[00320] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metóxi-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0287);
[00321] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3,3-diflúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P 0288);
[00322] (3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0289);
[00323] 2-[[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]sulfamoil]propanoato de metila (P-0291);
[00324] 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0292);
[00325] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0293);
[00326] N-[2,4-diflúor-3-[5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0294);
[00327] N-[3-[5-(2-ciclopropil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0295);
[00328] 5-ciclobutil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0297);
[00329] 5-ciclopropil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0298);
[00330] N-[3-[5-(6-aminopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0299);
[00331] 5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0300);
[00332] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[4- (trifluormetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0301);
[00333] 5-[3-(dimetilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0302);
[00334] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(4- pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0303);
[00335] 2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol (P-0304);
[00336] 2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol (P 0305);
[00337] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[5-(1- hidróxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0306);
[00338] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[6-(1- hidróxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0307);
[00339] 5-[4-(dietilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0308);
[00340] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- oxoindolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0309);
[00341] 3-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-tienil]-5-metil-1,2,4-oxadiazol (P-0310);
[00342] 2-amino-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P-0311);
[00343] N-ciclopropil-5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridina-2-carboxamida (P-0312);
[00344] 2-(dimetilamino)-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P-0313);
[00345] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[4-(1- hidroxiciclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0314);
[00346] 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]tiazol (P-0315);
[00347] 4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)tiazol (P-0316);
[00348] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(6- metoxipiridazin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0317);
[00349] N-[2,4-diflúor-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0318);
[00350] N-[2,4-diflúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0319);
[00351] (3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0320);
[00352] N-[2-flúor-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0321);
[00353] N-[2-flúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0322);
[00354] N-[2-flúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0324);
[00355] N-[2-flúor-3-[5-(4-metoxipirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0325);
[00356] N-[2-flúor-3-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0326);
[00357] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P 0327);
[00358] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- [2,6-diflúor-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0334);
[00359] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[3- (etilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-fenil]metanona (P-0335);
[00360] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3- (sulfamoilamino)benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0336);
[00361] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-diflúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0337);
[00362] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0338);
[00363] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0339);
[00364] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3-[[metil(2,2,2- trifluoretil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0340);
[00365] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0342);
[00366] 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-metóxi-tiazol (P-0343);
[00367] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(1H- indazol-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0344);
[00368] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0345);
[00369] N-[3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0346);
[00370] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0347);
[00371] 1-alil-N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0348);
[00372] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0349);
[00373] N-[2,4-diflúor-3-[5-(5-metóxi-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0350); e
[00374] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0351);
[00375] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solva- tos, tautômeros ou isômeros. Em algumas modalidades, a invenção proporciona os compostos acima selecionados e os seus sais farma- ceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, a invenção proporciona os compostos acima selecionados e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis e tautômeros e isômeros.
[00376] Em outras modalidades, a invenção proporciona um composto selecionado a partir de quaisquer de P-0108 a P-0222 como mostrados na Tabela 3 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hi- dratos, solvatos, tautômeros e isômeros. Em algumas modalidades, a invenção proporciona quaisquer dos compostos acima selecionados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a invenção proporciona quaisquer dos compostos acima selecionados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros e isômeros.
[00377] Em algumas modalidades, quando Y1 for 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila opcionalmente substituída, Z é diferente de -N(CH3)(CH3) ou -N(R4)2, onde R4 é Ci-6alquila. Em algumas modalidades, quando Y1 for fenila, Z é diferente de -N(CH3)(CH3) ou -N(R4)2, onde R4 é CI- 6alquila. Em outras modalidades, quando Y1 for halogênio, Z é diferen- te de -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-pirrolinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila ou -N(R4)2, onde R4 é Ci-6alquila. Em algumas modalidades, quando Y1 for CH3 ou C1-6alquila, Z é diferente de -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1- pirrolinila, 1-piperridinila, 4-morfolinila ou -N(R4)2, onde R4 é C1- 6alquila. Em algumas modalidades, quando Y1 for CH3O- ou C1-6alcóxi, Z é diferente de -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-pirrolinila, 1-piperridinila, 4- morfolinila ou -N(R4)2, onde R4 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, quando Y1 for CN, Z é diferente de -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1- pirrolinila, 1-piperridinila, 4-morfolinila ou -N(R4)2, onde R4 é C1- 6alquila. Em certas situações, quando Y1 for halogênio, -CH3, -CN, - OMe ou 2-metoxipirimidin-5-ila, Z é diferente de C3-6cicloalquila. Em outras situações, quando Y1 for 1-metil-4-pirazolila, 3-metilsulfonilfenila ou 3-metilsulfonilaminofenila, Z é diferente de C3-6cicloalquila. Em outras situações, quando Y1 for C1-6alquila ou C1-6alcóxi, Z é diferente de C3-6cicloalquila. Em outras situações, quando Y1 for 1-C1-6alquil-4- pirazolila, Z é diferente de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila. Em outras situações, quando Y1 for 1-C1-6alquil-4-pirazolila, Z é diferente de C3-6cicloalquila. Em outras situações, quando Y1 for me- tilsulfonilfenila ou metilsulfonilaminofenila, Z é diferente de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em outras situações, quando Y1 for metilsulfonilfenila ou metilsulfonilaminofenila, Z é diferente de C3- 6cicloalquila. Em algumas situações, quando Y1 for 3-C1- 6alquilsulfonilfenila ou 3-C1-6alquilsulfonilaminofenila, Z é diferente de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em outras situações, quando Y1 for 3-C1-6alquilsulfonilfenila ou 3-C1- 6alquilsulfonilaminofenila, Z é diferente de C3-6cicloalquila.
[00378] Os compostos a seguir na Tabela 1 estão excluídos das fórmulas genéricas I e Ia a In:
Tabela 1
[00379] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-(3-piridil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00380] 5-bromo-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00381] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00382] N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]piperidina-1-sulfonamida;
[00383] 5-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00384] 5-cloro-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00385] (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[3- [dimetilsulfamoil(metil)amino]-2,6-diflúor-fenil]metanona;
[00386] N-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00387] N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00388] N-[2,4-diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00389] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00390] 5-ciano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00391] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00392] 5-cloro-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00393] 5-ciano-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00394] 3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00395] 3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00396] N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00397] N-[2,4-diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00398] N-[2,4-diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00399] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00400] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00401] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00402] 3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00403] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00404] 5-ciano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
[00405] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00406] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]morfolina-4-sulfonamida;
[00407] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
[00408] 5-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00409] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[00410] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico;
[00411] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico;
[00412] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico;
[00413] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico;
[00414] {2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico;
[00415] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00416] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pentano-2-sulfônico;
[00417] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00418] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido pentano-2-sulfônico;
[00419] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00420] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido pentano-2-sulfônico;
[00421] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pentano-2-sulfônico;
[00422] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00423] {2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00424] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclobutanossulfônico;
[00425] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclobutanossulfônico;
[00426] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00427] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00428] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00429] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00430] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00431] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00432] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido ciclobutanossulfônico;
[00433] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00434] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00435] {2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00436] {2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00437] {2,4-Diflúor-3-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclobutanossulfônico;
[00438] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico;
[00439] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico;
[00440] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico;
[00441] [2,4-Diflúor-3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico;
[00442] [2,4-Diflúor-3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido N,N-dimetilamino-sulfônico;
[00443] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido N,N-dimetilamino-sulfônico;
[00444] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido N,N-dietilamino-sulfônico;
[00445] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido N,N-dietilamino-sulfônico;
[00446] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido N,N-dietilamino-sulfônico;
[00447] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido N,N-dietilamino-sulfônico;
[00448] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido morfolina-4-sulfônico;
[00449] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-diflúor- fenil]-amida de ácido morfolina-4-sulfônico;
[00450] [2,4-Diflúor-3-(5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido morfolina-4-sulfônico;
[00451] [2,4-Diflúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- fenil]-amida de ácido morfolina-4-sulfônico;
[00452] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico;
[00453] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido butano-2-sulfônico;
[00454] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00455] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00456] [3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido ciclobutanossulfônico;
[00457] {4-Flúor-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclopropanossulfônico;
[00458] {4-Flúor-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00459] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-flúor-fenil]- amida de ácido ciclopropanossulfônico;
[00460] [4-Flúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00461] {4-Flúor-3-[5-(3-metanossulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00462] {4-Flúor-3-[5-(3-metanossulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00463] {4-Flúor-3-[5-(3-metanossulfonilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclo-hexanossulfônico;
[00464] {4-Flúor-3-[5-(3-metanossulfonilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00465] [4-Flúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]- amida de ácido ciclopentanossulfônico;
[00466] [3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-flúor-fenil]- amida de ácido piperidina-1-sulfônico;
[00467] [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido N,N-dimetilamino-sulfônico;
[00468] [3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico.
[00469] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um mé- todo para preparar um composto de fórmulas (I) a (In). O método inclui contatar um composto tendo a fórmula II:
Figure img0043
com um agente selecionado a partir de Y1-G1 (III) ou A1-S(O)2-Z (IV) sob condições suficientes para formar um composto tendo as formulas (V) ou (VI):
Figure img0044
reagir (i) um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (IV), ou (ii) um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (III), sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (I); e onde E1 é halogênio, tosilato ou mesilato; G1 é -B(OR25)2 ou - Sn(Bu)3, onde R25 é -OH, alquila ou dois substituintes -OR25 juntamente com o átomo de boro ao qual eles estão unidos para formar um anel de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído; A1 é um grupo de saída, que pode ser prontamente deslocado por um grupo arilamino; e P1 é H ou um grupo protetor de amino. Em algumas situações, os substi- tuintes para o anel de 5 ou 6 elementos são grupos Re de 1 a 4 elementos. Em algumas modalidades, a reação dos compostos de fórmula (II) com Em uma modalidade, E1 é Cl, Br ou I. Em outra modalidade, E1 é tosilato, mesilato ou triflato. Em uma modalidade, G1 é -B(OH)2. Em outra modalidade, G1 é 2-hidróxi-1,3,2-benzodioxaborol ou 2- hidróxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-benzodioxaboro. Em outra modalidade, G1 é -Sn(Bu)3. Em uma modalidade, A1 é Cl ou Br. Em outra modalida- de, A1 é tosilato ou mesilato. Em uma modalidade, P1 é H. Os substi- tuintes Y1, Y2, Q e Z são como definidos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades divulgadas neste documento.
[00470] Em algumas modalidades, o método inclui contatar um composto de fórmula (II) com um agente de fórmula (III): Y1-G1 para formar um composto de fórmula (V), seguido por reagir um composto de fórmula (V) com um agente de fórmula (IV): A1-S(O)2-Z para formar um composto de fórmula (I). Em outras modalidades, o método inclui contatar um composto de fórmula (II) com um agente de fórmula (IV): A1-S(O)2-Z para formar um composto de fórmula (VI), seguido por reagir um composto de fórmula (VI) com um agente de fórmula (III): Y1-G1 para formar um composto de fórmula (I).
[00471] Em mais outras modalidades, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmulas (I) a (In). O método inclui reagir um composto tendo a fórmula II:
Figure img0045
com um composto de fórmula (IV): A1-S(O)2-Z, sob condições suficien- tes para formar um composto tendo a fórmula (VI):
Figure img0046
contatar um composto de fórmula (VI) com um composto da fórmula: Y1-E2 e um composto da fórmula: (OR31)2B-B(OR31)2, na presença de um complexo de paládio, sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (I), onde R31 é -OH, alquila ou dois substituintes - OR31 juntamente com o átomo de boro ao qual eles estão unidos para formar um anel de 5 ou 6 elementos; e onde E1 e E2 são, cada um in-dependentemente, halogênio, tosilato ou mesilato; A1 é um grupo de saída; e P1 é H ou um grupo protetor de amino. Ambos os complexos de Pd(0) e Pd(II) podem ser usados. Em algumas modalidades, E1 é Cl, Br, I, tosilato ou mesilato. Em algumas modalidades, E2 é Cl, Br, I, tosilato ou mesilato. Em certas situações, os complexos de paládio incluem, porém não estão limitados ao Pd(PPh3)4, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e similar. Os substituintes Y1, Y2, Q e Z são como definidos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades divulgadas neste documento.
[00472] Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto tendo a fórmula (VIII):
Figure img0047
onde R32 e R33 são, cada um independentemente, H, alquila opcional-mente substituída, arilalquila opcionalmente substituída ou arila opcio-nalmente substituída. Em uma modalidade, a porção de arila ou alquila de R32 ou R33 é opcionalmente substituída com de 1 a 4 substituintes Re; ou R32 e R33 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão unidos formam um anel de 5 ou 6 elementos, onde o anel de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com de 1 a 4 grupos Re ou fundido com um anel aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído. Os substituintes Y2, Q e Z na formula VIII são como defini-dos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00473] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VIII têm a subfórmula VIIIa:
Figure img0048
[00474] R34, R35, R36 e R37 são cada um independentemente Re ou Rf. Em certas situações, R34, R35, R36 e R37 são cada um independen-temente C1-6 alquila. Em outras situações, R34, R35, R36 e R37 são CH3. Os substituintes Y2, Q e Z na fórmula VIIIa são como definidos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00475] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VIII têm a subfórmula VIIIb:
Figure img0049
[00476] O subscrito y é um número inteiro de 1 a 4. Cada R38 é in-dependentemente H, Re ou Rf. Os substituintes Y2, Q e Z na fórmula VIIIb são como definidos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades descritas neste documento.
[00477] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VIII têm a subfórmula VIIIc:
Figure img0050
[00478] O subscrito z é um número inteiro de 1 a 4. Cada R39 é in-dependentemente H, Re ou Rf. Os substituintes Y2, Q e Z na fórmula VIIIc são como definidos em quaisquer das fórmulas (I) a (In) e quaisquer das modalidades descritas neste documento.
Técnicas Sintéticas Orgânicas
[00479] Existe na técnica um amplo conjunto de técnicas sintéticas orgânicas para facilitar a construção de moduladores potenciais. Muitos destes métodos sintéticos orgânicos são descritos em detalhe em fontes de referência padrões, utilizadas por aqueles versados na técnica. Um exemplo de tal referência é March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, Nova York, McGraw Hill. Desse modo, as técnicas úteis para sintetizar um modulador potencial da função da quinase estão prontamente disponíveis para aqueles versados na técnica de síntese química orgânica.
Formas ou Derivados dos Compostos Alternativos
[00480] Os compostos contemplados neste documento são descritos com referência tanto às fórmulas genéricas quanto aos compostos específicos. Além disso, os compostos da invenção podem existir em diversas formas ou derivados diferentes, todos dentro do escopo da presente invenção. As formas ou os derivados alternativos incluem, por exemplo, (a) os profármacos, e os metabólitos ativos (b) os tautô- meros, os isômeros (incluindo os estereoisômeros e os regioisôme- ros), e as misturas racêmicas (c) os sais farmaceuticamente aceitáveis e (d) as formas sólidas, incluindo as formas de cristais diferentes, os sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo os hidratos e os solvatos deles, e outras formas.
(a) Profármacos e Metabólitos
[00481] Além das presentes fórmulas e compostos descritos neste documento, a invenção também inclui os profármacos (em geral pro- fármacos farmaceuticamente aceitáveis), os derivados metabólicos ativos (metabólitos ativos), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00482] Os profármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis deles que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise, produzem o composto ativo dese- jado. Os profármacos incluem, sem limitação, os ésteres, as amidas, os carbamatos, os carbonatos, as ureídes, os solvatos, ou os hidratos do composto ativo. Tipicamente, o profármaco é inativo, ou menos ativo do que o composto ativo, porém pode proporcionar uma ou mais propriedades vantajosas de manuseio, administração, e/ou metabólicas. Por exemplo, alguns profármacos são ésteres do composto ativo; durante a metabólise, o grupo éster é clivado para produzir o fármaco ativo. Os ésteres incluem, por exemplo, os ésteres de um grupo ácido carboxílico, ou os derivados de S-acila ou O-acila de grupos tiol, álcool, ou fenol. Neste contexto, um exemplo comum é um éster alquílico de um ácido carboxílico. Os profármacos podem também incluir variantes onde um grupo -NH do composto tenha sofrido acilação, tal como a posição 1 do anel de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ou o nitrogênio do grupo sulfonamida dos compostos como descritos neste documento, onde a clivagem do grupo acila proporciona o grupo -NH livre do fár- maco ativo. Alguns profármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto pode sofrer mais reação química para produzir o composto ativo. Os profármacos podem derivar-se da forma de profármaco até a forma ativa em uma única etapa ou podem ter uma ou mais formas intermediárias que podem, elas próprias, terem atividade ou podem ser inativas.
[00483] Conforme descrito no The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), os profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos veículos. Em geral, os profármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade em comparação com o composto de fár- maco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabóli- cos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação do composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólica que é um dos tipos a seguir:
[00484] Reações oxidativas: As reações oxidativas são exemplificadas sem limitação por reações tais como a oxidação de funcionalidades álcool, carbonila, e ácido, a hidroxilação de carbonos alifáticos, a hidroxilação de átomos de carbono alicíclicos, a oxidação de átomos de carbono aromáticos, a oxidação de ligações duplas carbono- carbono, a oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, a oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxofre, a N-desalquilação oxida- tiva, a O- e S-desalquilação oxidativa, a desaminação oxidativa, bem como outras reações oxidativas.
[00485] Reações redutivas: As reações redutivas são exemplificadas sem limitação por reações tais como a redução de funcionalidades carbonila, a redução de funcionalidades álcool e ligações duplas carbono-carbono, a redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
[00486] Reações sem alteração no estado de oxidação: As reações sem alteração no estado de oxidação são exemplificadas sem limitação por reações tais como a hidrólise de ésteres e éteres, a clivagem hidrolítica de ligações simples de carbono-nitrogênio, a clivagem hidro- lítica de heterociclos não aromáticos, a hidratação e a desidratação em múltiplas ligações, novas ligações atômicas resultantes de reações de desidratação, a desalogenação hidrolítica, a remoção de molécula de halogeneto de hidrogênio, e outras tais reações.
[00487] Os profármacos veículos são compostos de fármacos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou a liberação localizada para (um) local(is) de ação. Desejavelmente para tal profármaco veículo, a ligação entre a porção de fár- maco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, o profármaco e qualquer porção de transporte de liberação são aceitavelmente não tóxicos. Para os profármacos onde a porção de transporte for pretendida para aumentar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que proporcione liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como as ciclodextrinas. (Ver, por exemplo, Cheng e col., Publ. de Patente U.S. No. 20040077595, Ped. No. 10/656.838, incorporado neste documento por referência.) Tais pro- fármacos veículos são frequentemente vantajosos para fármacos administrados oralmente. Em algumas situações, a porção de transporte proporciona a liberação alvejada do fármaco, por exemplo, o fármaco pode estar conjugado a um anticorpo ou fragmento do anticorpo. Os profármacos veículos podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos, especificidade aumentada para o sítio, toxicidade e reações adversas diminuídas, e/ou aperfeiçoamento na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácidos carboxílicos com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.
[00488] Os metabólitos, por exemplo, os metabólitos ativos, coincidem com os profármacos como descritos acima, por exemplo, os pro- fármacos bioprecursores. Desse modo, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que adicionalmente me- tabolizam para compostos farmacologicamente ativos que são derivados resultantes de processos metabólicos no corpo de um paciente. Destes, os metabólitos ativos são tais compostos derivados farmaco- logicamente ativos. Para os profármacos, o composto de profármaco é geralmente inativo ou de menor atividade do que o produto metabólico. Para os metabólitos ativos, o composto de origem pode ser um composto ativo ou pode ser um profármaco inativo. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser metabolizados até grupos hidroxila, ao mesmo tempo mantendo a atividade farmacológica, e/ou os grupos carboxila podem ser esterificados, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode haver mais do que um meta- bólito, onde (um) metabólito(s) intermediário(s) é(são) metabolizado(s) para proporcionar um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto derivado resultante da glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade, e pode ser adicionalmente metaboli- zado para proporcionar um metabólito ativo.
[00489] Os metabólitos de um composto podem ser identificados usando práticas de rotina conhecidas na técnica, e as suas atividades determinadas usando testes, tais como aqueles descritos neste docu-mento. Ver, por exemplo, Bertolini e col., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan e col., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautômeros, Estereoisômeros e Regioisômeros
[00490] Entende-se que alguns compostos podem exibir tautome- rismo. Em tais casos, as fórmulas proporcionadas neste documento expressamente representam somente uma das formas tautoméricas possíveis. É, portanto, para ser entendido que as fórmulas proporcio-nadas neste documento são pretendidas para representar qualquer forma tautomérica dos compostos representados e não são para serem limitadas meramente à forma tautomérica específica representada pelos desenhos das fórmulas.
[00491] Também, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem existir como estereoisômeros, i.e., tendo a mesma conectividade atômica de átomos covalentemente ligados, porém dife-rindo na orientação espacial dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser estereoisômeros ópticos, os quais contêm um ou mais cen-tros quirais e, portanto, podem existir em duas ou mais formas estere- oisoméricas (por exemplo, enantiômeros ou diastereoisômeros). Desse modo, tais compostos podem estar presentes como estereoisôme- ros individuais (i.e., essencialmente livres de outros estereoisômeros), racematos, e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Como outro exemplo, os estereoisômeros incluem os isômeros geo-métricos, tais como a orientação cis ou trans dos substituintes sobre carbonos adjacentes de uma ligação dupla. Pretende-se que todos os tais estereoisômeros individuais, racematos e suas misturas estejam dentro do escopo da presente invenção. Salvo especificação em con-trário, todas as tais formas estereoisoméricas estão incluídas nas fór-mulas proporcionadas neste documento.
[00492] Em algumas modalidades, um composto quiral da presente invenção está em uma forma que contém pelo menos 80% de um único isômero (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diaste- reoisomérico ("d.e.")), ou pelo menos 85% (70% de e.e. ou d.e.), 90% (80% de e.e. ou d.e.), 95% (90% de e.e. ou d.e.), 97,5% (95% de e.e. ou d.e.), ou 99% (98% de e.e. ou d.e.). Conforme em geral entendido por aqueles versados na técnica, um composto opticamente puro tendo um centro quiral é um que consiste essencialmente em um dos dois enantiômeros possíveis (i.e., é enantiomericamente puro), e um com-posto opticamente puro tendo mais do que um centro quiral é um que é tanto diastereoisomericamente puro quanto enantiomericamente puro. Em algumas modalidades, o composto está presente na forma op- ticamente pura, tal forma opticamente pura sendo preparada e/ou isolada por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, por técnicas de recristalização, técnicas sintéticas quirais (incluindo a síntese a partir de materiais de partida opticamente puros), e separação cromatográfi- ca usando uma coluna quiral).
(c) Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00493] A não ser que especificado ao contrário, a especificação de um composto aqui contido inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Desse modo, os compostos descritos neste documento e referidos em quaisquer das reivindicações podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. As formas de sais farmaceu- ticamente aceitáveis contempladas incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetracis, e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos nas quantidades e concentrações nas quais eles são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmaco-lógico por alteração das características físicas de um composto, sem impedi-lo de exercer seu efeito fisiológico. As alterações úteis nas pro-priedades físicas incluem a diminuição do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosa e o aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais elevadas do fármaco. Um composto da invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos, ou ambos e, consequentemente, pode reagir com quaisquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceutica- mente aceitável.
[00494] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácidos, tais como aqueles contendo cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, acetato, acetato de fenila, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hi- droxibenzoato, metoxibenzoato, benzoato de metila, bicarbonato, buti- no-1,4 dioato, hexino-1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gliconato, glucarato, glucuronato, glicose-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexa- noato, isetionato, isobutirato, gama-hidroxibutirato, butirato de fenila, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, maleato de metila, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, ortofos- fato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, propionato de fenila, propiolato, piruvato, quinato, salicila- to, 4-aminossalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, sulfamato, sulfonato, ben- zenossulfonato (i.e., besilato), etanossulfonato (i.e., esilato), etano-1,2- dissulfonato, 2-hidroxietanossulfonato (i.e., isetionato), metanossulfo- nato (i.e., mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (i.e., napsilato), propanossulfonato, p-toluenossulfonato (i.e., tosilato), xile- nossulfonatos, sulfamato de ciclo-hexila, tartarato, e trifluoracetato. Estes sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando o ácido correspondente apropriado.
[00495] Quando grupos funcionais ácidos, tais como o ácido carbo- xílico ou o fenol, estiverem presentes, os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem os sais de adição básicos, tais como aqueles contendo benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N,N’- dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, alumínio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amônio, e mono-, di- ou trialquilaminas (por exemplo, dietilamina), ou os sais derivados de aminoácidos, tais como L-histidina, L-glicina, L-lisina, e L-arginina. Por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, pág. 1457, 1995. Estes sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando a base correspondente apropriada.
[00496] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padrões. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou de álcool aquosa contendo o ácido apropriado, e então isolada por evaporação da solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado por reação da base livre e o ácido em um solvente orgânico. Se o composto particular for um ácido, o sal farmaceu- ticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica apropriada.
(d) Outras formas do composto
[00497] No caso de agentes que forem sólidos, entende-se por aqueles versados na técnica que os compostos e os sais podem existir em diferentes formas de cristal ou polimórficas, ou podem ser formulados como cocristais, ou podem estar em uma forma amorfa, ou podem ser qualquer combinação deles (por exemplo, parcialmente cristalinos, parcialmente amorfos, ou misturas de polimorfos), todos os quais são pretendidos para estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas. Enquanto os sais são formados por adição de ácido/base, i.e., uma base livre ou sal livre do composto de interesse forma uma reação de ácido/base com uma base de adição ou ácido de adição correspondente, respectivamente, resultando em uma interação de carga iônica, os cocristais são uma nova espécie química que é formada entre os compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura do cristal.
[00498] Em algumas situações, os compostos da invenção formam complexos com um ácido ou uma base, incluindo os sais de adição de bases, tais como amônio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; os sais de adição de ácidos, tais como acetato, salicilato de acetila, besilato, cansilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, cloridrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato; e os aminoácidos, tais como alanina, arginina, asparagina, ácido aspár- tico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tripto- fano, tirosina ou valina. Na combinação do composto da invenção com o ácido ou a base, forma-se preferivelmente um complexo amorfo em vez de um material cristalino, tal como um sal ou cocristal típico. Em algumas situações, a forma amorfa do complexo é facilitada por pro-cessamento adicional, tal como através de secagem por pulverização, métodos mecanoquímicos, tais como compactação por cilindros, ou irradiação por micro-ondas do composto de origem misturado com o ácido ou a base. Tais métodos podem também incluir a adição de sis-temas de polímeros iônicos e/ou não iônicos, incluindo, porém não li-mitados ao, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS) e copolímero de ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit® L100-55), que adicionalmente estabilizam a natureza amorfa do complexo. Tais complexos amorfos proporcionam diversas vantagens. Por exemplo, a diminuição da temperatura de fusão em relação à base livre facilita o processamento adicional, tal como a extrusão de material fundido a quente, para melhorar adicionalmente as propriedades bio- farmacêuticas do composto. Também o complexo amorfo é prontamente friável, o que proporciona compressão melhorada para a carga do sólido até a forma de cápsula ou comprimido.
[00499] Adicionalmente, as fórmulas são pretendidas para cobrir as formas hidratadas ou solvatadas, bem como não hidratadas ou não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, os compostos indicados incluem as formas tanto hidratadas quanto não hidratadas. Os outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetila, acetato de etila, ácido acético, ou etanolamina.
IV. Formulações e Administração
[00500] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo/incluindo um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção descrito neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato dele. Em uma modalidade ilustrativa, a presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo/incluindo um composto conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, o composto tem quaisquer das fórmulas I, e Ia a In.
[00501] Os métodos e os compostos tipicamente serão usados na terapia para pacientes humanos. Entretanto, eles podem também ser usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros pacientes animais. Os compostos descritos neste documento podem ser ad-ministrados por diferentes rotas, incluindo injeção (i.e., parenteral, in-cluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosa, retal, ou inalante. Tais formas de dosagens devem permitir que o composto atinja as células-alvo. Os outros fatores são bastante conhecidos na técnica, e incluem considerações tais como a toxicidade e as formas de dosagens que impedem o composto ou a composição de exercer seus efeitos. As técnicas e as formulações em geral podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Filadélfia, PA, 2005 (pelo presente incorporado por referência neste documento).
[00502] Em algumas modalidades, as composições compreenderão veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como cargas, aglutinantes, desintegrantes, agentes para melhorar a fluxibilida- de, lubrificantes, agentes complexantes, solubilizantes, e tensoativos, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma rota particular. Os exemplos de veículos incluem o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio, diversos açúcares, tais como a lactose, a glicose, ou a sacarose, os tipos de amido, os derivados de celulose, a gelatina, os lipídios, os lipossomos, as nanopartículas, e similares. Os veículos também incluem os líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou para suspensões, incluindo, por exemplo, as soluções estéreis de água para injeção (WFI), a solução salina, a solução de dextrose, a solução de Hank, a solução de Ringer, os óleos vegetais, os óleos minerais, os óleos animais, os polietileno glicóis, a parafina líquida, e similares. Os excipientes podem também incluir, por exemplo, o dióxido de silício coloidal, a sílica gel, o talco, o silicato de magnésio, o silicato de cálcio, o aluminossilicato de sódio, o trissilicato de magnésio, a celulose em pó, a celulose macrocristalina, a carboximetil celulose, a carboximetilcelulose sódica reticulada, o benzoato de sódio, o carbonato de cálcio, o carbonato de magnésio, o ácido esteárico, o estearato de alumínio, o estearato de cálcio, o estearato de magnésio, o estearato de zinco, o estearil fumarato de sódio, o siloide, o stearowet C, o óxido de magnésio, o amido, o amido glicolato de sódio, o monoestearato de glicerila, o dibehenato de glicerila, o palmitoe- stearato de glicerila, o óleo vegetal hidrogenado, o óleo de caroço de algodão hidrogenado, o óleo de semente de mamona o óleo mineral, o polietileno glicol (por exemplo, PEG 4000-8000), o polioxietileno glicol, os poloxâmeros, a povidona, a crospovidona, a croscarmelose sódica, o ácido algínico, a caseína, o copolímero de ácido metacrílico divinil- benzeno, o docusato de sódio, as ciclodextrinas (por exemplo, a 2- hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), os polissorbatos (por exemplo, o po- lissorbato 80), a cetrimida, o TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil polie- tileno glicol 1000), o lauril sulfato de magnésio, o lauril sulfato de sódio, os éteres de polietileno glicol, o éster de ácido digraxo de polietileno glicóis, ou um éster de ácido graxo de polioxialquileno sorbitano (por exemplo, o éster de polioxietileno sorbitano Tween®), os ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, o éster de ácido graxo de sorbi- tano, por exemplo, o éster de ácido graxo de sorbitan de um ácido graxo tal como o ácido oléico, esteárico ou palmítico, o manitol, o xili- tol, o sorbitol, a maltose, a lactose, o monoidrato de lactose ou a lactose secada por pulverização, a sacarose, a frutose, o fosfato de cálcio, o fosfato de cálcio dibásico, o fosfato de cálcio tribásico, o sulfato de cálcio, os dextratos, a dextrana, a dextrina, a dextrose, o acetato de celulose, a maltodextrina, a simeticona, o polidextrosem, a quitosana, a gelatina, as HPMC (hidroxipropil metil celuloses), a HPC (hidroxipro- pil celulose), a hidroxietil celulose, e similares.
[00503] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de doses de unidades contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose de unidade. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto da invenção (como uma base livre, solvato (incluindo o hidrato) ou sal, em qualquer forma), dependendo da condição que está sendo tratada, da rota de ad-ministração, e da idade, peso e condição do paciente. As formulações de dosagens de unidades preferidas são aquelas contendo uma dose diária, dose semanal, dose mensal, uma subdose ou uma fração apropriada dela, de um ingrediente ativo. Além disso, tais formulações far-macêuticas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bastante conhecidos na técnica de farmácia.
[00504] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer rota apropriada, por exemplo, pela rota oral (incluindo as cápsulas, comprimidos, cápsulas enchidas com líquido, comprimidos de desintegração, comprimidos de liberação imediata, retardada e controlada, tiras orais, soluções, xaropes, bucais e sublinguais), retal, nasal, de inalação, tópica (incluindo transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, colocando em associação o ingrediente ativo com o(s) veículo(s), os(s) excipi- ente(s) ou o diluente. Em geral, o veículo, o excipiente ou o diluente empregado na formulação farmacêutica é "não tóxico", significando que ele/eles é/são considerado(s) seguro(s) para consumo na quantidade distribuída na composição farmacêutica, e "inerte", significando que ele/eles não reage(m) apreciavelmente com o, ou resulta(m) em um efeito indesejado sobre a atividade terapêutica do, ingrediente ativo.
[00505] Em algumas modalidades, a administração oral pode ser usada. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagens orais convencionais, tais como cápsulas de unidades distintas, comprimidos, e preparações líquidas, tais como xaropes, elixires, e gotas concentradas. Os compostos descritos neste documento podem ser combinados com os excipientes sólidos, opcio-nalmente moendo uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções (por exemplo, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas) e similares. Os excipientes adequados são, em particular, as cargas, tais como os açúcares, incluindo a lactose, a glicose, a sacarose, o manitol, ou o sorbitol; as preparações de celulose, por exemplo, o amido de milho, o amido de trigo, o amido de arroz, o amido de batata, a gelatina, a goma tragacanto, a metil celulose, a hi- droxipropilmetil-celulose, a carboximetilcelulose sódica (CMC), e/ou a polivinilpirrolidona (PVP: povidona); os excipientes oleosos, incluindo os óleos vegetais e animais, tais como o óleo de girassol, o azeite de oliva, ou o óleo de fígado de bacalhau. As formulações de dosagens orais podem também conter agentes desintegrantes, tais como a poli- vinilpirrolidona reticulada, o ágar, ou o ácido algínico, ou um sal dele, tal como o alginato de sódio; um lubrificante, tal como o talco ou o es- tearato de magnésio; um plastificante, tal como o glicerol ou o sorbitol; um agente adoçante, tal como a sacarose, a frutose, a lactose, ou o aspartame; um agente aromatizante natural ou artificial, tal como o hortelã-pimenta, ou o óleo de gaultéria, ou a essência de cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser usados para a identificação ou a caracterização de diferentes doses ou combinações, tais como as dosagens de unidades. São também proporcionados núcleos das drá- geas com revestimentos adequados. Para este propósito, podem ser usadas soluções de açúcar concentradas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e sol-ventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Os fluidos orais, tais como as soluções, os xaropes e os elixires, podem ser preparados na forma de unidade de dosagem, de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto.
[00506] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem as cápsulas de encaixe feitas de gelatina ("gelcaps"), bem como as cápsulas vedadas, moles, feitas de gelatina, e um plastificante, tal como o glicerol ou o sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com a carga, tal como a lactose, os aglutinantes, tais como os amidos, e/ou os lubrificantes, tais como o talco ou o estearato de magnésio, e, opcionalmente, os estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como os óleos graxos, a parafina líquida, ou os polietileno glicóis líquidos.
[00507] Em algumas modalidades, a injeção (administração parenteral) pode ser usada, por exemplo, intramuscular, intravenosa, intra peritoneal, e/ou subcutânea. Os compostos descritos neste documento para a injeção podem ser formulados em soluções líquidas estéreis, preferivelmente em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como a solução salina, a solução de Hank, ou a solução de Ringer. As dispersões podem também ser preparadas em soluções não aquosas, tais como o glicerol, o propileno glicol, o etanol, os polie- tileno glicóis líquidos, a triacetina, e os óleos vegetais. As soluções podem também conter um conservante, tal como o metilparaben, o propilparaben, o clorobutanol, o fenol, o ácido sórbico, o timerosal, e similar. Além disso, os compostos podem ser formulados na forma sólida, incluindo, por exemplo, as formas liofilizadas, e redissolvidos ou suspensos antes do uso. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose de unidade ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos pequenos, e podem ser armazenadas em uma condição dessecada (liofilizada) requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, a água para injeção, imediatamente antes do uso.
[00508] Em algumas modalidades, pode ser usada a administração transmucosa, tópica ou transdérmica. Em tais formulações dos com-postos descritos neste documento, são usados penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para a administração transmucosa, os sais biliares e os derivados de ácido fusídico. Além disso, os detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser através de sprays nasais ou supositórios (retais ou vaginais). As composições dos com-postos descritos neste documento para a administração tópica podem ser formuladas como óleos, cremes, loções, unguentos, e similares, por escolha de veículos apropriados conhecidos na técnica. Os veículos adequados incluem os óleos vegetais ou minerais, o petrolato branco (parafina mole branca), as gorduras ou os óleos de cadeias ramificadas, as gorduras animais e o álcool de alto peso molecular (mais do que C12). Em algumas modalidades, os veículos são selecionados de modo tal que o ingrediente ativo seja solúvel. Os emulsifican- tes, os estabilizantes, os umectantes e os antioxidantes podem também ser incluídos, assim como os agentes que confiram cor ou fragrância, se desejado. Os cremes para a aplicação tópica são preferivelmente formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsificante e água, mistura esta que o ingrediente ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo), é misturado. Adicionalmente, a administração por meio trans- dérmico pode compreender um emplastro ou compressa transdérmica, tal como uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de distribuição trans- dérmica, a administração da dosagem será contínua, em vez de intermitente por todo o regime de dosagem.
[00509] Em algumas modalidades, os compostos são administrados como inalantes. Os compostos descritos neste documento podem ser formulados como pó seco ou uma solução, suspensão, ou aerossol adequado. Os pós e as soluções podem ser formulados com aditivos adequados, conhecidos na técnica. Por exemplo, os pós podem incluir uma base de pó adequada, tal como a lactose ou o amido, e as soluções podem compreender o propileno glicol, a água estéril, o etanol, o cloreto de sódio e outros aditivos, tais como ácido, álcali e sais de tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação por meio de spray, bomba, atomizador, ou nebulizador, e similar. Os compostos descritos neste documento podem também ser usados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides, tais como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triancinolona acetonida, budesonida, e furoato de mometasona; agonistas beta, tais como albuterol, salmeterol, e formo- terol; agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratrópio ou tio- trópio; vasodilatadores, tais como treprostinal e iloprost; enzimas, tais como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, tal como DNA ou RNA de fita simples ou dupla, siRNA; antibióticos, tais como tobramicina; antagonistas do receptor muscarínico; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocinas; inibidores da protease; cromolina sódica; nedocril sódico; e cromogli- cato de sódio.
[00510] As quantidades dos diversos compostos a serem administrados podem ser determinadas por procedimentos padrões, levando- se em consideração fatores tais como a atividade do composto (in vitro, por exemplo, a IC50 do composto vs. o alvo, ou a atividade in vivo em modelos de eficácia de animais), os resultados farmacocinéticos em modelos de animais (por exemplo, a meia-vida biológica ou a bio- disponibilidade), a idade, tamanho, e peso do paciente, e o distúrbio associado com o paciente. A importância destes e de outros fatores é bastante conhecida para aqueles de habilidade comum na técnica. Ge-ralmente, uma dose estará na faixa de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, tam-bém cerca de 0,1 a 20 mg/kg do paciente que está sendo tratado. As doses múltiplas podem ser usadas.
[00511] Os compostos descritos neste documento podem também ser usados em combinação com outras terapias para tratar a mesma doença. Tal uso em combinação inclui a administração dos compostos e uma ou mais outras substâncias terapêuticas em diferentes tempos, ou a coadministração do composto e uma ou mais outras terapias. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da invenção ou outras substâncias terapêuticas usadas em combinação, por exemplo, redução na quantidade dosada em relação a um composto ou terapia usada sozinha, por métodos bastante conhecidos para aqueles de habilidade comum na técnica.
[00512] Entende-se que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., onde a outra terapia ou procedimento pode ser administrado em diferentes tempos (por exemplo, dentro de um curto tempo, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um tempo mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas)) que um composto descrito neste documento, ou na mesma hora que um composto descrito neste documento. O uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou raramente, tal como uma cirurgia, juntamente com um composto descrito neste documento administrado dentro de um curto tempo ou um tempo mais longo, antes ou depois da outra terapia ou procedimento. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona a liberação de um composto descrito neste documento e uma ou mais outras substâncias terapêuticas de fármacos liberadas por uma rota diferente de administração ou pela mesma rota de administração. O uso em combinação para qualquer rota de administração inclui a liberação de um composto descrito neste documento e uma ou mais outras substâncias terapêuticas de fármacos liberadas pela mesma rota de administração conjuntamente em qualquer formulação, incluindo as formulações onde os dois compostos estão quimicamente ligados em um modo tal que eles mantenham a sua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapia de fármaco pode ser coadministrada com um composto descrito neste documento. O uso em combinação por coadministração inclui a administração de cofor- mulações ou formulações de compostos quimicamente unidos, ou a administração de dois ou mais compostos em formulações separadas, dentro de um curto tempo um do outro (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas), administrados por rotas iguais ou diferentes. A coadministração de formulações separadas inclui a co- administração por liberação por meio de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalante, a mesma seringa, etc., ou a administração a partir de dispositivos separados dentro de um curto tempo uma da outra. As coformulações de um composto descrito neste documento e uma ou mais terapias de fármacos adicionais liberadas pela mesma rota incluem a preparação dos materiais conjuntamente, de modo tal que eles possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formulação, ou os compostos que são modificados de modo tal que eles estejam quimicamente unidos, porém ainda mantenham a sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente unidos podem ter uma ligação que seja substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode ser rompida in vivo, separando os dois componentes ativos.
V. Alvos de quinases e indicações da invenção
[00513] As proteína quinases desempenham funções-chave na propagação de sinais bioquímicos em diversas vias biológicas. Mais do que 500 quinases foram descritas, e quinases específicas têm estado envolvidas em uma ampla faixa de doenças ou condições (i.e., indicações), incluindo, por exemplo, sem limitação, o câncer, a doença cardiovascular, a doença inflamatória, a doença neurológica, e outras doenças. Como tais, as quinases representam pontos de controle im-portantes para a intervenção terapêutica de moléculas pequenas. As quinases-alvos proteicas específicas contempladas pela presente in-venção são descritas na técnica, incluindo, sem limitação, as proteína quinases como descritas no Pedido de Patente US Número de Série 11/473.347 (ver também a publicação PCT WO2007002433), cuja di-vulgação é pelo presente incorporada por referência, visto que se refere a tais alvos de quinases, bem como as que seguem:
[00514] A-Raf: A quinase-alvo A-Raf (i.e., homólogo 1 do oncogene viral do sarcoma de rato 3611 v-raf) é uma serina/treonina quinase de 67,6 kDa codificada pelo cromossomo Xp11.4-p11.2 (símbolo: ARAF). A proteína madura compreende o RBD (i.e., o domínio de ligação de Ras) e o domínio de dedo de zinco do tipo forbol-éster/DAG e está envolvida na transdução de sinais mitogênicos a partir da membrana celular até o núcleo. Os inibidores da A-Raf podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas, tais como demência por múltiplos enfartes, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson; doenças neoplásicas, incluindo, mas não limitadas ao melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, colorretal, pulmão, mama, pancreático, tireoide, renal, ovariano), linfo- ma (por exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose, síndrome mi- elodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropá- tica ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; e doenças associadas com a regeneração ou a degeneração muscular, incluindo, mas não limitadas à, reestenose vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, mas não limitadas às, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapuloumerais, Miotônicas, Oculofaríngeas, Distais e Musculares Congenitais ), doenças motoras de neurônio (incluindo, mas não limitadas à, esclerose amiotrófica lateral, atrofia muscular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular bulbar espinhal. e atrofia muscular espinhal de adulto), miopatias inflamatórias (incluindo, mas não limitadas à, dermatomiosite, polimiosite, e miosite de corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, mas não limi-tadas à, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, e síndrome mi- astênica congênita), miopatias devidas a anormalidades endócrinas (incluindo, mas não limitadas à, miopatia de hipertireoide e miopatia de hipotireoide) doenças dos nervos periféricos (incluindo, mas não limi-tadas à, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, mas não limitadas à, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, mas não limitadas à, deficiência de fosforilase, deficiência de ácido maltase, deficiência de fosfofru- toquinase, deficiência de enzima desramificadora, miopatia mitocon- drial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transfe-rase, deficiência de fosfoglicerato quinase, deficiência de fosfoglicerato mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioa- denilato desaminase).
[00515] B-Raf: A quinase-alvo B-Raf (i.e., homólogo B1 do oncogene viral do sarcoma de rato v-raf) é uma serina/treonina quinase de 84,4 kDa codificada pelo cromossomo 7q34 (símbolo: BRAF). A proteína madura compreende os domínios RBD (i.e., o domínio de ligação de Ras), C1 (i.e., a região conservada da proteína quinase C) e STK (i.e., a serina/treonina quinase).
[00516] A quinase-alvo B-Raf está envolvida na transdução de sinais mitogênicos a partir da membrana celular até o núcleo e pode de-sempenhar um papel nas respostas pós-sinápticas de neurônios hipo- campais. Como tais, os genes da família de RAF codificam as quina- ses que são reguladas por Ras e mediam as respostas celulares aos sinais de crescimento. De fato, a quinase B-Raf é um componente- chave da via de sinalização das quinases RAS->Raf-> MEK- >ERK/MAP, que desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento, da divisão e da proliferação das células, e, quando constitutivamente ativada, causa a tumorigênese. Entre as diversas isoformas da quinase Raf, o tipo B, ou B-Raf, é o ativador mais forte da sinalização da quinase MAP a jusante.
[00517] O gene BRAF é frequentemente mutado em uma variedade de tumores humanos, especialmente no melanoma maligno e no carcinoma do cólon. A mutação mais comum relatada foi uma transversão sem sentido de timina (T) para adenina (A) no nucleotídeo 1796 (T1796A; a troca de aminoácidos na proteína B-Raf é Val<600> para Glu<600>) observada em 80% dos tumores de melanoma malignos. A análise funcional revela que esta transversão é a única mutação detectada que causa ativação constitutiva da atividade da quinase B-Raf, independente da ativação de RAS, por conversão de B-Raf em uma proteína transformadora dominante. Com base em precedentes, os tumores humanos desenvolvem resistência aos inibidores das quina- ses por mutação de um aminoácido específico no domínio catalítico como o "gatekeeper". (Balak, e col., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494501). A mutação de Thr-529 no BRAF para Ile é, desse modo, antevista como um mecanismo de resistência aos inibidores de BRAF, e isto pode ser considerado como uma transição no códon 529 de ACC para ATC.
[00518] Niihori e col. relatam que, em 43 indivíduos com síndrome cardiofaciocutânea (CFC), eles identificaram duas mutações de KRAS heterozigóticas em três indivíduos e oito mutações de BRAF em 16 indivíduos, sugerindo que a desregulação da via de RAS-RAF-ERK é uma base molecular comum para os três distúrbios relacionados (Nii- hori e col., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[00519] Muitos cânceres associados com a desregulação da via de RAS-RAF-ERK, tais como os cânceres tendo B-Raf V600, tal como as mutações de V600E ou as mutações de NRAS, podem ser tratados com os inibidores das quinases Raf, tais como os inibidores das qui- nase Pan Raf como descritos neste documento. A capacidade destes compostos de inibir múltiplos alvos de quinases Raf, incluindo c-Raf-1, B-Raf, e B-Raf V600, tal como V600E, proporciona benefícios adicio- nais para inibir mutações ativadoras nesta via, com tais cânceres menos prováveis de desenvolverem resistência a tais inibidores, visto que eles estão alvejando diversos pontos na via. Os inibidores das quinase Pan Raf como descritos neste documento podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo, porém não limitados ao melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, carcinoma (por exemplo, gastrointestinal, fígado, trato biliar, duto biliar (colangiocarcinoma), colorretal, pulmão, cérebro, bexiga, vesícula biliar, mama, pancreático, tireoide, rim, ovariano, adrenocortical, próstata), tumores estromais gastrointestinais, câncer da tiroide medular, an- giogênese de tumor, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocí- tica crônica, leucemia linfoblástica aguda da infância, leucemia de células plasmáticas, e mieloma múltiplo. Ver McDermott e col., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941; e Jaiswal e col., PLoS One, 2009, 4(5):e5717.
[00520] C-Raf-1: A quinase-alvo c-Raf-1 (i.e., homólogo 1 do onco gene viral de sarcoma de rato v-raf) é uma STK de 73,0 kDa codificada pelo cromossomo 3p25 (símbolo: RAF1). A c-Raf-1 pode ser alvejada para as mitocôndrias pelo BCL2 (i.e., oncogene de leucemia de células B 2), que é um regulador da morte da célula apoptótica. A c-Raf-1 ativa melhora a resistência mediada pelo BCL2 à apoptose, e a c-Raf-1 fosforila BAD (i.e., a proteína de ligação ao BCL2). A c-Raf-1 está en-volvida em carcinomas, incluindo o carcinoma colorretal, ovariano, do pulmão e células renais. A c-Raf-1 está também implicada como um mediador importante da angiogênese do tumor (Hood, J.D. e col., 2002, Science 296, 2404). Os inibidores da c-Raf-1 podem também ser úteis para o tratamento de leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Os ati- vadores de c-Raf-1 podem ser úteis como tratamento para tumores neuroendócrinos, tais como o câncer da tireoide medular, o carcinoide, o câncer de pulmão de células pequenas e o feocromocitoma (Kunni- malaiyaan e col., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
[00521] Os inibidores da Raf (A-Raf e/ou B-Raf e/ou c-Raf-1) podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por A-Raf, mediadas por B-Raf ou mediadas por c-Raf-1, selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças neurológicas, incluindo, mas não limitado a, demência por múltiplos enfartes, lesão da cabeça, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson, convulsões e epilepsia, doenças neoplásicas, incluindo, mas não limitadas ao, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, carcinoma (por exemplo, gastrointestinal, fígado, trato biliar, duto biliar (colangiocarcinoma), colorretal, pulmão, cérebro, bexiga, vesícula biliar, mama, pancreático, tireoide, renal, ovariano, adrenocortical, próstata), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatose, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, leucemia, leucemia mielomonocítica crônica, infância, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo, angiogênese tumoral , tumores estromais gastrointestinais, tumores neuroendócrinos, tais como tireoide medular, câncer, carcinoide, câncer do pulmão de células pequenas, sarcoma de Kaposi, e feocromocitoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, mas não limitada à, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, mas não limitadas à, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), ateroscle- rose, e lesões por reperfusão; inflamação e/ou proliferação, incluindo, mas não limitadas à, psoríase, eczema, artrite e doenças e condições autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrizes, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (IBD); doenças de imunodeficiência, incluindo, mas não limita- das à, rejeição aos transplantes de órgãos, doença do enxerto versus hospedeiro, e sarcoma de Kaposi associado com HIV; doenças renais, císticas, ou prostáticas, incluindo, mas não limitadas à, nefropatia dia-bética, doença renal policística, nefroesclerose, glomerulonefrite, hi- perplasia de próstata, doença do fígado policístico, esclerose tuberosa, doença de Von Hippel Lindau, doença do rim cístico medular, nefrono- fitise, e fibrose cística; distúrbios metabólicos, incluindo, mas não limi-tados à, obesidade, infecção, incluindo, mas não limitada aos, vírus de Helicobacteria pilori, Hepatitis e Influenza, febre, HIV, e sepse; doenças pulmonares, incluindo, mas não limitadas à, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS); doenças de desenvolvimento genético, incluindo, mas não limitadas à, síndrome de Noonan, síndrome de Costello (síndrome fa- ciocutaneoesquelética), síndrome LEOPARD, síndrome cardio- faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome da crista neural que causam as doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, da pele, dos cabelos e endócrinas; e doenças associadas com regeneração ou degeneração muscular, incluindo, mas não limitadas à, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, mas não limitadas às, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, facioescapuloume- rais, Miotônicas, Oculofaríngeas, Distais e Congênitas Musculares), doenças motoras de neurônios (incluindo, mas não limitadas à, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular bulbar espinhal, e atrofia muscular espinhal de adulto), miopatias inflamatórias (incluindo, mas não limitadas à, derma- tomiosite, polimiosite, e miosite de corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, mas não limitadas à, miastenia grave, síndroma de Lambert-Eaton, e síndrome miastênica congênita), miopatias devidas a anormalidades endócrinas (incluindo, mas não limitadas à, miopatia de hipertireoide e miopatia de hipotireoide) doenças do nervo periférico (incluindo, mas não limitadas à, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, mas não limitadas à, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença de núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, mas não limitadas à, deficiência de fos- forilase, deficiência de ácido maltase, deficiência de fosfofrutoquinase, deficiência de enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosfoglicerato quinase, deficiência de fosfoglicerato mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato de- saminase).
[00522] Erk2: A quinase-alvo Erk2 (i.e., a quinase 2 regulada por sinal extracelular) é uma serina/treonina-tirosina quinase funcional dupla de 41,4 kDa codificada pelo cromossomo 22q11.2 (símbolo: MAPK1). A Erk2 é um membro da família da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) e é alternativamente conhecida como proteína quinase ativada por mitógeno 1 (i.e., MAPK1). As quinases MAP atuam como um ponto de integração para sinais bioquímicos múltiplos, e estão envolvidas em uma ampla variedade de processos celulares, tais como a proliferação, a diferenciação, a regulação da transcrição e o desenvolvimento.
[00523] A ativação da Erk2 requer a fosforilação por quinases à montante. Com a ativação, a Erk2 desloca-se para o núcleo das células estimuladas, onde ela fosforila alvos nucleares, além de outros alvos, incluindo a proteína 2 associada com microtúbulos, a proteína básica de mielina e a ELK1. MacKenzie e col. estabelecem que a família 4 de fosfodiesterase específica para cAMP, subfamília D, isoforma 3 (i.e., PDE4D3), é mostrada ter sítios de fixação de FQF (i.e., Phe-Gln- Phe) e KIM (i.e., Motivo de Interação da Quinase) para a Erk2. Estes sítios cobrem o resíduo-alvo de Ser(579) para a fosforilação por Erk2 de PDE4D3. A mutação de um ou de outro ou de ambos estes sítios de fixação impede a Erk2 de ser coimunoprecipitada com a PDE4D3, remove a capacidade do fator de crescimento epidérmico (EGF) de inibir a PDE4D3 através da ação da Erk2 em células COS transfecta- das, e atenua a capacidade da Erk2 de fosforilar a PDE4D3 in vitro. Os dois blocos NH(2) terminais conservados da sequência, chamados regiões conservadas à montante 1 e 2 (i.e., UCR1 e UCR2), que caracterizam as isoformas de PDE4 longas, são propostos ampliar o efeito inibitório inerente, pequeno, que a fosforilação por Erk2 exerce sobre a unidade catalítica de PDE4D. Em contraste com isso, a região UCR2 intacta sozinha encontrada em PDE4D1 orienta a fosforilação por Erk2 COOH terminal para causar a ativação desta isoforma curta. A partir da análise dos truncados de PDE4D3, sugere-se que a UCR1 e a UCR2 proporcionam um módulo de integração de sinal regulador que serve para coordenar as consequências funcionais da fosforilação por Erk2. O gene de PDE4D, desse modo, codifica uma série de isoenzi- mas que são inibidas ou ativadas pela fosforilação por Erk2 e, com isso, oferece o potencial para a ativação de ERK2 para aumentar ou diminuir os níveis de cAMP nos compartimentos celulares (MacKenzie e col., J Biol Chem 2000, 275(22):16609-17).
[00524] De acordo com o OMIM, Pleschka e col. (Nature Cell Biol., 2001, 3: 301-305) propuseram que a Erk2 regula um fator celular envolvido na função da proteína de exportação nuclear viral. Eles sugeriram que a aplicação local de inibidores da MEK pode ter somente efeitos tóxicos modestos sobre o hospedeiro, ao mesmo tempo inibindo a replicação viral sem dar origem a variantes de vírus resistentes a fár- macos (OMIM MIM Número: 176948: 10/27/2005). A Erk2 está envolvida na sinalização de citocinas e é um alvo para o tratamento de in flamação. Ramesh e Philipp afirmam que as lipoproteínas são o tipo- chave de molécula inflamatória de Borrelia burgdorferi, a espiroqueta que causa a doença de Lyme. Eles investigaram se a inibição específica das MAPK p38 e Erk1/2 inibiria a produção de TNF-alfa e IL-6 e, desse modo, a apoptose de astrócitos, e a proliferação, respectivamente. A produção de IL-6 estimulada por lipoproteínas não foi afetada pelos inibidores da MAPK. Em contraste, a inibição tanto de p38 quanto de Erk1/2 diminuiu significativamente a produção de TNF-alfa, e totalmente aboliu a produção desta citocina quando ambas as vias de MAPK foram inibidas simultaneamente. A inibição da MAPK, assim, pode ser considerada como uma estratégia para controlar a inflamação e a apoptose na neuroborreliose de Lyme (Ramesh e Philipp, Neu- rosci Lett 2005, 384(1-2):112-6). O papel da Erk2 na sinalização da diferenciação, da proliferação e da sobrevivência das células sugere que a inibição da Erk2 pode ser terapêutica para diversos tipos de câncer. Husain e col. estudaram o efeito dos NSAIDs sobre a atividade da MAPK e a fosforilação no câncer gástrico. Eles concluíram que o NS-398 (um inibidor da COX-2 seletivo) e a indometacina (um NSAID não seletivo) significativamente inibem a proliferação e o crescimento da linhagem celular de câncer gástrico humano MKN28. Este efeito é mediado pela inibição induzida pelo NSAID da via de sinalização da quinase MAPK (ERK2), essencial para a proliferação da célula (Husain e col., Life Sci 2001, 69(25-6):3045-54). Os inibidores da Erk2 podem ser úteis no tratamento de câncer, incluindo o câncer gástrico, e no tratamento de inflamação, incluindo o controle de inflamação e apop- tose na neuroborreliose de Lyme.
Ensaios da Atividade das Quinases
[00525] Diversos ensaios diferentes para a atividade das quinases podem ser utilizados para testar os moduladores ativos e/ou determinar a especificidade de um modulador para uma quinase particular ou grupo de quinases. Além do ensaio mencionado nos Exemplos abaixo, alguém de habilidade comum na técnica estará ciente de outros ensaios que podem ser utilizados e poderão modificar um ensaio para uma aplicação particular. Por exemplo, diversos artigos relativos a quinases descrevem ensaios que podem ser usados.
[00526] Em certas modalidades, os compostos como divulgados neste documento são ativos em um ensaio que mede a atividade da proteína quinase B-Raf. Em algumas modalidades, um composto como descrito neste documento tem uma IC50 de menos do que 1.000 nM, menos do que 500 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM, como determinada em um ensaio da atividade da quinase B-Raf em geral aceito. Em algumas modalidades, um composto como descrito neste documento tem uma IC50 de menos do que 1.000 nM, menos do que 500 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM, conforme determinada em um ensaio da atividade da quinase B-Raf mutante geralmente aceito (tal como V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ou V600G). Em algumas modalidades, o ensaio para medir a atividade da quinase B-Raf e/ou a atividade da quinase B-Raf mutante (tal como V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ou V600G) inclui um ensaio (por exemplo, ensaios bioquímicos ou à base de células) tal como descrito no Exemplo 9 ou um ensaio bastante conhecido na técnica, similar àqueles descritos no Exemplo 9.
[00527] Em algumas modalidades, os compostos como descritos neste documento têm pouca ou nenhuma atividade em um ensaio que mede a ativação da via da ERK (i.e., na estimulação da fosforilação da ERK 1/2). Em algumas modalidades, os compostos como descritos neste documento têm uma EC50 em um ensaio de ativação da ERK que é maior do que 1 μM; ou maior do que 2 μM; ou maior do que 3 μM; ou maior do que 4 μM; ou maior do que 5 μM; ou maior do que 8 μM; ou maior do que 10 μM. Em certas modalidades, o ensaio para medir a ativação da via da ERK inclui um ensaio (por exemplo, ensaios bioquímicos ou à base de células) tal como descrito no Exemplo 9 ou um ou mais ensaios bastante conhecidos na técnica para medir a atividade da ERK, similares àquele descrito no Exemplo 9.
[00528] Em algumas modalidades, os compostos como descritos neste documento são ativos em um ensaio que mede a atividade da proteína quinase B-Raf e/ou um ensaio para medir a atividade da proteína quinase B-Raf mutante (tal como V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ou V600G), e têm pouca ou nenhuma atividade em um ensaio que mede a ativação da via da ERK. Em algumas modalidades, um composto como descrito neste documento tem uma IC50 de menos do que 1.000 nM, menos do que 500 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM, conforme determinada em um ensaio da atividade da quinase B-Raf em geral aceito (incluindo um ensaio da atividade da quinase B-Raf mutante), e uma EC50 em um ensaio da ativação da ERK que é maior do que 1 μM; ou maior do que 2 μM; ou maior do que 3 μM; ou maior do que 4 μM; ou maior do que 5 μM; ou maior do que 8 μM; ou maior do que 10 μM. Em algumas modalidades, um composto como descrito neste documento tem uma IC50 de menos do que 100 nM em um ensaio da atividade da B-Raf mutante V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ou V600G e uma EC50 de mais do que 10 em um ensaio de ativação da ERK.
VI. Métodos para Tratar as Condições Mediadas por Quinases
[00529] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar um paciente que sofre de, ou corre o risco de, doenças ou condições mediadas por uma proteína quinase. O método inclui administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer das fórmulas I e Ia a In, ou um composto como descrito neste documento, ou uma composição compreendendo quaisquer das fórmulas I e Ia a In e quaisquer dos compostos descritos neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato deles. Em certas modalidades, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou a condição.
[00530] Em algumas modalidades, as doenças ou as condições tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitadas à, demência por múltiplos enfartes, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson, convulsões e epilepsia, doenças neoplásicas, incluindo, mas não limitadas ao, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astroci- toma pilocítico, sarcoma, carcinoma (por exemplo, gastrointestinal, fígado, trato biliar, duto biliar (colangiocarcinoma), colorretal, pulmão, vesícula biliar, mama, pancreático, tireoide, renal, ovariano, adrenocortical, próstata), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico) neurofibro- matose, tumores estromais gastrointestinais, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos, tais como câncer da tireoide medular, carcinoide, câncer do pulmão de pequenas células, sarcoma Kaposi, e feocromo- citoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, mas não limitada à, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer, e enxa-queca; doenças cardiovasculares, incluindo, mas não limitadas à, insu-ficiência cardíaca, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangiopatia trom- bótica), aterosclerose, e lesão por reperfusão; inflamação e/ou prolife-ração, incluindo, mas não limitadas à, psoríase, eczema, artrite e con- dições e doenças autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrizes, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (IBD); doenças de imunodeficiência, incluindo, mas não limitadas à, rejeição aos transplantes de órgãos, doença do enxerto versus hospedeiro, e sarcoma de Kaposi associado com HIV; doenças renais, císticas, ou prostáticas, incluindo, mas não limitadas à, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefroesclerose, glo- merulonefrite, hiperplasia da próstata, doença do fígado policístico, esclerose tuberosa, doença de Von Hippel Lindau, doença do rim cístico medular, nefronoftise, e fibrose cística; distúrbios metabólicos, incluindo, mas não limitadoss à, obesidade; infecção, incluindo, mas não limitada aos, vírus de Helicobacter pilori, Hepatitis e Influenza, febre, HIV, e sepse; doenças pulmonares, incluindo, mas não limitadas à, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS); doenças de desenvolvimento genéticas, incluindo, mas não limitadas à, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelética), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutânea (CFC), e anormalidades de síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, da pele, do cabelo e endócrinas; e doenças associadas com regeneração ou degeneração muscular, incluindo, mas não limitadas à, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, mas não limitadas às, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facio- escapuloumerais, Miotônicas, Oculofaríngeas, Distais e Congênitas Musculares), doenças motoras de neurônios (incluindo, mas não limi-tadas à, esclerose amiotrófica lateral, atrofia muscular espinhal pro-gressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular bulbar espinhal, e atrofia muscular espinhal de adulto), miopatias inflamatórias (incluindo, mas não limitadas à, dermatomiosite, polimiosite, e miosite de corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, mas não limitadas à, mi- astenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, e síndrome miastênica congênita), miopatias devidas a anormalidades endócrinas (incluindo, mas não limitadas à, miopatia de hipertireoide e miopatia de hipotireoi- de) doenças do nervo periférico (incluindo, mas não limitadas à, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, mas não limitadas à, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular e paralisia periódica), e doenças meta-bólicas do músculo (incluindo, mas não limitadas à, deficiência de fos- forilase, deficiência de ácido maltase, deficiência fosfofrutoquinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosfoglicerato quinase, deficiência de fosfoglicerato mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato de- saminase). Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, câncer do fígado, câncer do trato biliar, colangiocarcinoma, câncer colorretal, câncer do pulmão, câncer da vesícula biliar, câncer da mama, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer renal, câncer ovariano, câncer adrenocortical, câncer de próstata, linfoma histiocítico, neurofibromatose, tumores estro- mais gastrointestinais, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodis- plásica, leucemia, angiogênese tumoral, câncer da tireoide medular, carcinoide, câncer do pulmão de pequenas células, sarcoma de Kaposi, feocromocitoma, dor aguda, dor crônica, e doença do rim policísti- co. Em uma modalidade preferida, a doença ou a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, câncer colorretal, câncer da tireoide, câncer do pulmão, câncer ovariano, câncer da próstata, câncer do fígado, câncer da vesícula biliar, tumores estromais gastrointestinais, câncer do trato biliar, colangiocarcinoma, dor aguda, dor crônica, e doença do rim policístico.
[00531] Em outras modalidades, as doenças ou as condições tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitadas ao, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia cere-brovascular, demência por múltiplos enfartes, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, demência, coreia senil, doença de Huntington, doença neoplásica, complicações com doença neoplásica, hipoxia induzida por quimioterapia, tumores estromais gastrointestinais, tumores da próstata, tumores de mastócitos, tumores de mastócitos caninos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas, sarcomas de origem neuroectodérmica, leiomiossarcoma, carcinoma do pulmão, carcinoma da mama, carcinoma pancreático, carcinoma do cólon, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carcinoma do trato genital feminino, carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ, linfoma, linfoma histiocítico, linfoma de não Hodgkin, síndromes MEN2, neurofibromatose, neoplasia de células de Schwann, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, câncer de tireoide, câncer de fígado, câncer ósseo, câncer de pele, câncer do cérebro, câncer do sistema nervoso central, câncer pan- creático, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer do trato gastrointestinal, câncer do endométrio, câncer da trompa de falópio, câncer testicular, câncer ovariano, dor de origem neuropática, dor de origem inflamatória, dor aguda, dor crônica, enxaqueca, doença cardio vascular, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose, sín- dromes de microangiopatia trombótica, aterosclerose, lesão por reper- fusão, isquemia, isquemia cerebrovascular, isquemia do fígado, infla-mação, doença do rim policístico, degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatoide, rinite alérgica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, granulomatose de Wegener, psoríase, es- clerodermia, tiroidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, escle-rose múltipla, osteoartrite, endometriose, cicatriz dérmica, cicatriz do tecido, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, hipereosinofilia, in-flamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, hepatite, do-enças de imunodeficiência, imunodeficiência combinada severa, rejeição ao transplante de órgão, doença do enxerto versus hospedeiro, doença renal, doença prostática, nefropatia diabética, nefroesclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por lúpus, hiperplasia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicação renal associada a diabetes, hipertrofia renal associada, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndroma metabólica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade por lipólise, infecção, infecção por Helicobacter pilori, infecção por vírus Influenza, febre, sepse, doenças pulmonares, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndroma da angústia respiratória aguda, asma, alergia, bronquite, enfisema, fibrose pulmonar, doenças de desenvolvimento genéticas, síndrome de Noonan, síndrome de Crouzon, acrocefalossindactilia do tipo I, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Costello, síndrome faciocutaneoesquelética, síndrome de leopard, sín- drome cardio-faciocutânea, anormalidades de síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, da pele, dos cabelos ou endócrinas, distúrbios de estrutura óssea ou mi-neralização, osteoporose, risco aumentado de fratura, hipercalcemia, metástases ósseas, doença de Graves, doença de Hirschsprung, lin- foedema, defeito de células T seletivas, agamaglobulinemia ligada ao X, retinopatia diabética, alopecia, disfunção erétil, e esclerose tubero- sa.
[00532] Em algumas modalidades, a doença é um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em melanoma, glioma, glioblastoma, astrocitoma pilocítico, câncer do fígado, câncer do trato biliar, co- langiocarcinoma, câncer colorretal, câncer do pulmão, câncer da bexiga, câncer da vesícula biliar, câncer de mama, câncer pancreático, câncer da tireoide, câncer de rim, câncer ovariano, câncer adrenocortical, câncer de próstata, tumores estromais gastrointestinais, câncer da tireoide medular, angiogênese tumoral, leucemia mieloide aguda, leu-cemia mielomonocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda da infância, leucemia de células plasmáticas, e mieloma múltiplo. Em certas situações, a doença é uma doença mediada pela mutante de B-Raf V600, tal como V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ou V600R. Em uma modalidade, a doença é uma doença mediada pela mutante V600E. Em uma modalidade, a doença é um câncer, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer do fígado, câncer de vesícula biliar, tumores estromais gastrointestinais, câncer do trato biliar, e colangiocarcinoma. Em uma modalidade, o câncer é o melanoma, o câncer colorretal, o câncer de tireoide ou o câncer de pulmão.
[00533] Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos para tratar qualquer doença ou condição mediada pela proteína qui- nase B-Raf, incluindo qualquer doença ou condição mediada pela qui- nase mutante B-Raf, em um paciente animal que necessita deles, onde o método envolve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento. Em certas modalidades, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou a condição.
[00534] Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos para tratar qualquer doença ou condição mediada pela proteína qui- nase mutante B-Raf V600, tal como a proteína quinase mutante V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ou V600R, em um paciente animal que necessita deles, onde o método envolve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento. Em certas modalidades, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou a condição.
[00535] Em algumas modalidades, um composto como descrito neste documento é um inibidor da quinase Raf e tem uma IC50 de menos do que 500 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM, conforme determinada em um ensaio da atividade da quinase Raf em geral aceito. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito neste documento terá uma IC50 de menos do que 500 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM em relação à B-Raf, à c-Raf-1, ou ao mutante de B-Raf V600E. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito neste documento inibirá seletivamente uma ou mais quinases Raf em relação a uma ou mais outras quinases Raf.
[00536] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para inibir uma proteína quinase mutante B-Raf V600, tal como a proteína quinase mutante V600A, V600E, V600G, V600K , V600M ou V600R. O método inclui contatar um composto de quaisquer das fór-mulas I e Ia a In, ou um composto como descrito neste documento, ou uma composição compreendendo quaisquer das fórmulas I e Ia a In e quaisquer dos compostos descritos neste documento ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato deles com uma célula ou uma proteína quinase mutante B-Raf V600 in vitro ou in vivo.
[00537] Em certas modalidades, a invenção proporciona o uso de um composto de quaisquer das fórmulas I e Ia a In, ou um composto conforme descrito neste documento, ou uma composição compreendendo quaisquer das fórmulas I e Ia a In e quaisquer dos compostos descritos neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deles na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como descrita neste documento. Em outras modalidades, a invenção proporciona um composto de quaisquer das fórmulas I e Ia a In, ou um composto conforme descrito neste documento, ou uma composição compreendendo quaisquer das fórmulas I e Ia a In e quaisquer dos compostos descritos neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deles para uso no tratamento de uma doença ou condição como descrita neste documento.
[00538] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para suprimir a apoptose da célula induzida por UV. O método inclui contatar uma célula com um composto de quaisquer das fórmulas I e Ia a In, ou um composto conforme descrito neste documento, ou uma composição compreendendo quaisquer das fórmulas I e Ia a In e quaisquer dos compostos descritos neste documento ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato deles, antes de submeter a célula à exposição ou radiação de UV.
Terapia de Combinação
[00539] Os moduladores das proteína quinases podem ser combinados proveitosamente com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de câncer. Em uma modalidade, a com-posição inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento, juntamente com um ou mais compostos que sejam tera- peuticamente efetivos para a mesma indicação de doença, onde os compostos têm um efeito sinérgico sobre a indicação de doença. Em uma modalidade, a composição inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento, efetivos no tratamento de um câncer, e um ou mais outros compostos que sejam efetivos no tratamento do mesmo câncer, adicionalmente onde os compostos são sinergica- mente efetivos no tratamento do câncer.
[00540] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo um composto de qualquer da fórmula (I) e fórmula Ia a fórmula In, ou um composto descrito neste documento, ou m sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele, e um ou mais agentes. Em algumas modalidades, os um ou mais agentes são selecionados a partir de um agente alquilante, incluindo, porém não limitado à, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, bussulfam, carboplatina, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucid, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improssulfam, irofulveno, lomustina, manossul- fam, mecloretamina, melfalan, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxaliplatina, pipossulfam, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treos- sulfam, triaziquona, trietilenomelamina, tetranitrato de triplatina, trofos- famida, e uramustina; um antibiótico, incluindo, porém não limitado à, aclarubicina, anrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mi- tomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, val- rubicina, e zorubicina; um antimetabólito, incluindo, porém não limitado à, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clo- farabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, gencitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, azatioprina, raltitrexed, tegafur-uracil, tioguanina, trimeto- prim, trimetrexato, e vidarabine; uma imunoterapia, incluindo, porém não limitada ao, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gentuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, tras-tuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetano, ipilimumab, e tremelimumab; um hormônio ou antagonista de hormônio, incluindo, porém não limitado ao, anastrozol, androgênios, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, mages- trol, raloxifeno, tamoxifeno, e toremifeno; um taxano, incluindo, porém não limitado ao, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, pacli-taxel, DHA-paclitaxel, e tesetaxel; um retinoide, incluindo, porém não limitado à, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, e tretino- ína; um alcaloide, incluindo, porém não limitado à, demecolcina, homo- harringtonina, vimblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, e vinorel- bina; um agente antiangiogênico, incluindo, porém não limitado ao, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenali- domida, e talidomida; um inibidor da topoisomerase, incluindo, porém não limitado à, ansacrina, belotecano, edotecarina, etoposida, fosfato de etoposida, exatecano, irinotecano (também o metabólito ativo SN- 38 (7-etil-10-hidróxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantro- na, rubitecano, teniposida, topotecano, e 9-aminocamptotecina; um inibidor da quinase, incluindo, porém não limitado ao, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesi- lato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS- 599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), e vatalanib; um inibidor da transdução de sinal alvejado, incluindo, porém não limitado ao borte- zomib, geldanamicina, e rapamicina; um modificador da resposta bio-lógica, incluindo, porém não limitado ao, imiquimod, interferon-a, e in- terleucina-2; e outras substâncias quimioterápicas, incluindo, porém não limitadas ao 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído tiosemicarbazona), altrasentano, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginase, briostatina- 1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimerseno, sulindac, testo- lactona, tiazofurina, inibidores de mTOR (por exemplo, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inibidores de PI3K (por exemplo, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inibidores de Cdk4 (por exemplo, PD- 332991), inibidores de Akt, inibidores de Hsp90 (por exemplo, tanes- pimicina) e inibidores de farnesiltransferase (por exemplo, tipifarnib); inibidores de MEK (por exemplo, AS703026, AZD6244 (selumetinib), AZD8330, BIX02188, CI1040 (PD184352), D-87503, GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, PDEA119 (BAY 869766), TAK-733). De preferência, o método de tratar um câncer en-volve administrar ao paciente uma quantidade efetiva de uma compo-sição que inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento em combinação com um agente quimioterápico selecionado a partir de capecitabina, 5-fluorouracil, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vimblastina, bevacizumab, cetuximab, interferon-a, interleucina-2, ou erlotinib. Em algumas modalidades, um modulador da proteína quinase, particularmente um composto de qualquer da fórmula (I) a fórmula In, ou um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dele, como definido acima, pode ser administrado de modo simultâneo, sequencial ou separado em combinação com um ou mais agentes como descritos acima.
[00541] Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada pela quinase B-Raf, incluindo suas mutações, por administração a um paciente de uma quantidade efetiva de uma composição que inclui um ou mais compostos como descritos neste documento em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para tratar a doença.
[00542] Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada pelas quinases mutantes B- Raf V600, tais como a quinase mutante V600A, V600E, V600G, V600K , V600M ou V600R, por administração ao paciente de uma quantidade efetiva de uma composição que inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento, em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para tratar a doença. Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para tratar um câncer mediado pelas quinases mutantes B-Raf, tais como o mutante V600A, V600E, V600G, V600M or V600R, por administração ao paciente de uma quantidade efetiva de uma composição que inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento. Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para tratar um câncer mediado pelas quinases mutantes B-Raf, tais como o mutante V600A, V600E, V600G, V600K , V600M ou V600R, por administração ao paciente de uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento, em combinação com uma ou mais terapias anticâncer adequadas, tais como um ou mais fármacos quimi- oterápicos. Em uma situação, a quinase mutante B-Raf é V600A. Em outra situação, a quinase mutante B-Raf é V600E. Em mais outra situação, a quinase mutante B-Raf é V600G. Em outra situação, a quinase mutante B-Raf é V600K. Em outra situação, a quinase mutante B-Raf é V600M. Em outra situação, a quinase mutante B-Raf é V600R.
[00543] Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de tratar um câncer em um paciente que necessita dele por adminis-tração ao paciente de uma quantidade efetiva de uma composição que inclui qualquer um ou mais compostos como descritos neste documento, em combinação com uma ou mais outras terapias ou procedimentos médicos efetivos no tratamento do câncer. As outras terapias ou procedimentos médicos incluem a terapia anticâncer (por exemplo, a terapia de fármaco, a terapia de vacina, a terapia de gene, a terapia fotodinâmica) ou o procedimento médico (por exemplo, a cirurgia, o tratamento por radiação, o aquecimento por hipertermia, o transplante de medula óssea ou célula-tronco) adequado. Em uma modalidade, as uma ou mais terapias anticâncer ou procedimentos médicos adequados são selecionados a partir de tratamento com um agente quimiote- rápico (por exemplo, fármaco quimioterápico), tratamento com radiação (por exemplo, raios x, ou feixe de elétrons, prótons, nêutrons, ou partículas α), aquecimento por hipertermia (por exemplo, micro-onda, ultrassom, radiofrequência, ablação), Terapia da vacina (por exemplo, vacina de carcinoma hepatocelular de gene de AFP, vacina de vetor adenoviral de AFP, AG-858, vacina de câncer de mama de secreção de GM-CSF alogênico, vacinas de peptídeos de células dendríticas), terapia do gene (por exemplo, vetor de Ad5CMV-p53, adenovetor codificando MDA7, fator alfa de necrose tumoral de adenovírus 5), terapia fotodinâmica (por exemplo, ácido aminolevulínico, motexafina lutécio), cirurgia, ou transplantação de medula óssea e células-tronco.
Kit
[00544] Em outro aspecto, a invenção proporciona kits que incluem um composto de quaisquer das fórmulas (I) a (In) ou um composto como descrito neste documento ou a sua composição como descrita aqui. Em algumas modalidades, o composto ou a composição é acondicionada, por exemplo, em um frasco pequeno, garrafa, frasco, que podem ser adicionalmente acondicionados, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope, ou saco; o composto ou a composição é aprovada pela U.S. Food and Drug Administration ou agência reguladora similar para a administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; o composto ou a composição é aprovada para a administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase; o kit da invenção pode incluir instruções escritas para uso e/ou outra indicação que o composto ou a composição é adequada ou aprovada para a administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada pela proteína quinase Raf; e o composto ou a composição pode ser acondicionada na forma de dose de unidade ou dose individual, por exemplo, pílulas, cápsulas, ou similar, de doses individuais.
VII. Exemplos
[00545] Os exemplos a seguir são proporcionados para ilustrar, porém não para limitar a invenção reivindicada.
[00546] Os compostos dentro do escopo desta invenção podem ser sintetizados conforme descrito abaixo, usando uma variedade de reações conhecidas para o técnico versado. Alguém versado na técnica também reconhecerá que podem ser empregados métodos alternativos para sintetizar os compostos-alvo desta invenção, e que as abordagens descritas dentro do corpo deste documento não são exaustivas, porém, de fato, proporcionam rotas amplamente aplicáveis e práticas para os compostos de interesse. Em alguns exemplos, o resultado da espectrometria de massa indicado para um composto pode ter mais do que um valor, devido à distribuição de isótopos de um átomo na molécula, tal como um composto tendo um substituinte de bromo ou cloro.
[00547] Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoisoméricas e todas as tais variantes destes compostos são reivindicadas.
[00548] Aqueles versados na técnica também reconhecerão que, durante os procedimentos padrões de preparação na química orgânica, são frequentemente usados ácidos e bases. Os sais dos compos- tos de origem são, algumas vezes, produzidos, se eles possuírem a acidez ou a basicidade intrínseca necessária, durante os procedimen- tos experimentais descritos dentro desta patente. Exemplo 1: Preparação de (3-Amino-2,6-difluorfenil)(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4) Esquema 1
Figure img0051
[00549] Síntese de Cloreto de 2,6-diflúor-3-nitrobenzoíla (2): Ao ácido 2,6-diflúor-3-nitrobenzóico (50 g, 246 mmoles) foi adicionado o cloreto de tionila (185 mL, 2536 mmoles). A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e então formaram azeótropos a partir de tolueno diversas vezes para dar um óleo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00550] Síntese de (2,6-Diflúor-3-nitrofenil)(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (3): A 5-iodo1H-pirrolo[2,3- b]piridina (32,8 g, 134 mmoles) e o cloreto de alumínio (108 g, 806 mmoles) em nitrometano (340 mL) foram deixados agitar na temperatura ambiente, por 1 hora. Então o cloreto de 2,6-diflúor-3-nitrobenzoíla (44,7 g, 202 mmoles) em nitrometano (340 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C por 5 dias. Após esfriar para 0 °C, a reação foi finalizada com metanol (250 mL) resultando em um precipitado. A mistura foi diluída com água (500 mL) e então filtrada. O produto bruto foi triturado com acetato de etila e filtrado lavando com acetato de etila adicional para dar a (2,6-diflúor-3-nitrofenil)(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (42 g, 98 mmoles, 72,8 % de rendimento) como um sólido marrom. O espectro de RMN 1H está consistente com a es-trutura do composto.
[00551] Síntese de (3-Amino-2,6-difluorfenil)(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4): A (2,6-diflúor-3-nitrofenil)(5- iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (44,6 g, 104 mmoles) em acetato de etila (1732 mL) e THF (1732 mL) foi tratada, em porções, com o cloreto de estanho(II) diidrato (82 g, 364 mmoles) enquanto aquecendo a 60 °C e mantida nesta temperatura durante a noite. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi finalizada com bicarbonato de sódio aquoso semissat. e filtrada através de Celi- te, lavando a torta com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, então concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi triturado com DCM e filtrado para dar a (3-amino-2,6-difluorfenil)(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (34 g, 85 mmoles, 82 % de rendimento) como um sólido castanho-amarelado. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto. Exemplo 2: N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0021). Esquema 2
Figure img0052
[00552] Síntese de N-[2,4-diflúor-3-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (6): À (3- amino-2,6-difluorfenil)-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4, 2,9 g, 7,27 mmoles) em piridina (11,2 mL) foi adicionado o cloreto de pirrolidina-1-sulfonila (5, 1,68 mL, 14,53 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura resultante foi vertida em uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de 80 g (eluído com acetato de etila e DCM). O produto desejado foi obtido como um sólido (6, 2,06 g, 53,3% de rendimento). MS(ESI) [M+H+]+ = 532,8. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00553] Síntese de N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0021): Em um vaso de micro-ondas, a N-[2,4-diflúor-3-(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (6, 0,27 g, 0,51 mmol) e o ácido (4-clorofenil)borônico (7, 0,1 g, 0,61 mmol) e o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (27 mg) foram mistu-rados em 1 M de carbonato de potássio em água e acetonitrila (1,31 mL). A mistura foi aquecida a 130 °C sob micro-onda por 15 minutos. A mistura resultante separou-se em uma camada orgânica e uma ca-mada aquosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e combinada com a camada orgânica, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia usando um cartucho de 40 g (eluído com acetato de etila e diclorometano). O produto purificado foi obtido como um sólido (P-0021, 0,071 g, 27% de rendimento. MS (ESI) [M+H+]+ = 517,0 e 519,0. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00554] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os protocolos apresentados nos Exemplos 1, 2 e 4-9 e nos Esquemas 1, 2 e 4-9.
Tabela 2
[00555] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (P-0012),
[00556] 5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0013),
[00557] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0014),
[00558] N-[2,4-diflúor-3-(5-flúor-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0015),
[00559] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0018),
[00560] 5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0019),
[00561] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0020),
[00562] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0021),
[00563] N-[3-[5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P 0022),
[00564] N-[2-flúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0023)
[00565] N-[2,4-diflúor-3-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0024),
[00566] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0025),
[00567] [2-flúor-3-(metilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0026),
[00568] 5-(4-cianofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0027),
[00569] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(3-piridil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0028),
[00570] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(6-metil-3- piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0029),
[00571] 5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0030),
[00572] 5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0031),
[00573] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(3-piridil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0032),
[00574] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(6-metil-3- piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0033),
[00575] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(4- fluorfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0034),
[00576] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(4-fluorfenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0035),
[00577] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0036),
[00578] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0037),
[00579] 5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0038),
[00580] 3-[2-flúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0040)
[00581] 3-benzilóxi-N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0041)
[00582] 1-ciclopropil-N-[2-flúor-3-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]metanossulfonamida (P-0042)
[00583] N-[2-flúor-3-[5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0043)
[00584] N-[3-[5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0044)
[00585] N-[2-flúor-3-[5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0045)
[00586] N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0046)
[00587] N-[2-flúor-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0047)
[00588] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0048)
[00589] N-[3-[5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0049)
[00590] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0050)
[00591] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2- isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0051)
[00592] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0052)
[00593] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-[6- (trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0053)
[00594] 5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0054)
[00595] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0055)
[00596] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0056)
[00597] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0057)
[00598] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0058)
[00599] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-[6- (trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0059)
[00600] 5-(4-ciano-3-metóxi-fenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0060)
[00601] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0061)
[00602] N-[2-flúor-3-[5-(4-fluorfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0062)
[00603] N-[2-flúor-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0063)
[00604] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- (dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0064)
[00605] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metóxi-etanossulfonamida (P-0065)
[00606] 3-[[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]propanoato de metila (P-0066)
[00607] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0067)
[00608] [3-(etilsulfamoilamino)-2-flúor-fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0068)
[00609] [3-(etilsulfamoilamino)-2-flúor-fenil]-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0069)
[00610] 3-[2-flúor-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-iodo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0070)
[00611] [2-flúor-3-(isopropilsulfamoilamino)fenil]-(5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0071)
[00612] 3-[2-flúor-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0072)
[00613] 3-[2-flúor-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5- (2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0073)
[00614] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0074)
[00615] 3-[2-flúor-3-[[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0075)
[00616] 5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0076)
[00617] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0077)
[00618] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0078)
[00619] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2,6-diflúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0079)
[00620] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0080)
[00621] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P0081)
[00622] 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0082)
[00623] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0083)
[00624] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0084)
[00625] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3-[[2- metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P0085)
[00626] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0086)
[00627] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0087)
[00628] 3,3-diflúor-N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]azetidina-1-sulfonamida (P-0088)
[00629] 4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-5-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P-0089)
[00630] N-[3-[5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2- flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0090)
[00631] N-[3-[5-(2-cianopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0091)
[00632] N-[2-flúor-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0092)
[00633] N-[3-[5-(5-ciano-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0093)
[00634] N-[3-[5-(6-ciano-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0094)
[00635] N-[2-flúor-3-[5-[6-(trifluormetil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0095)
[00636] 5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0096)
[00637] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0097)
[00638] 5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0098)
[00639] 5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0099)
[00640] 5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2- flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0100)
[00641] 5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0101)
[00642] 5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0102)
[00643] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-[4-(1-hidróxi- 1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0103)
[00644] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-[4-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0104)
[00645] N-[2-flúor-3-[5-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0105)
[00646] 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- (dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0106)
[00647] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-(2-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0107)
[00648] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0108)
[00649] N-[2-flúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0109)
[00650] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor-benzoil]-5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0110)
[00651] 3-[2-flúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0111)
[00652] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0112)
[00653] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0113)
[00654] 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[2-flúor-3- [[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0114)
[00655] 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0115)
[00656] 3-[2,6-diflúor-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0116)
[00657] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0117)
[00658] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona (P-0223)
[00659] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0224)
[00660] N-[2-flúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0225)
[00661] N-[3-[5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0226)
[00662] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-00227)
[00663] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0228)
[00664] N-[2-flúor-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0229)
[00665] N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0230)
[00666] N-[2-flúor-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0231)
[00667] N-[3-[5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0232)
[00668] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-flúor-3- [[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P 0233)
[00669] N-[2-flúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0235)
[00670] N-[2-flúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0236)
[00671] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0237)
[00672] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0238)
[00673] 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0239)
[00674] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0240)
[00675] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0241)
[00676] [2-flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-[5-(1-metilpirazol-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0242)
[00677] ácido 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxílico (P-0243)
[00678] 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-5-(5- etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0244)
[00679] 5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2-flúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0245)
[00680] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3,3-dimetil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0246)
[00681] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0247);
[00682] N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0248)
[00683] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-5-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0249)
[00684] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2- flúor-3-(propilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0251)
[00685] 3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0252)
[00686] 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxamida (P-0253)
[00687] 1-[4-[3-[2-flúor-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato de metila (P-0254)
[00688] 5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0255)
[00689] 5-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0256)
[00690] 1-[[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]pirrolidina-2-carboxilato de etila (P-0257)
[00691] 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolina (P-0258)
[00692] 4-[3-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]morfolina (P-0259)
[00693] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0260)
[00694] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0261)
[00695] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-hidróxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0262)
[00696] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0263)
[00697] 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (P-0264)
[00698] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)tiazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0265)
[00699] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0266)
[00700] N-[1-[[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]sulfamoil]pirrolidin-3-il]-N-metil- acetamida (P-0267)
[00701] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0268)
[00702] N-[3-[5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0269)
[00703] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxitiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0270)
[00704] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P- 0271)
[00705] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-(metilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (P 0272)
[00706] N-[2,4-diflúor-3-[5-(4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0273)
[00707] N-[3-(5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2- flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0274)
[00708] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[2-(4- hidróxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0275)
[00709] 5-[3-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0276)
[00710] 5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0277)
[00711] N-[3-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0279)
[00712] N-[3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0280)
[00713] N-[2-flúor-3-[5-(4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0281)
[00714] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0282)
[00715] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- flúor-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0283)
[00716] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-morfolino-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0284)
[00717] N-[2,4-diflúor-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0285)
[00718] N-[3-[5-[2-(ciclobutóxi)-4-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0286)
[00719] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metóxi-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0287)
[00720] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3,3-diflúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P 0288)
[00721] (3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0289)
[00722] 2-[[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2-flúor-fenil]sulfamoil]propanoato de metila (P-0291)
[00723] 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0292)
[00724] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0293)
[00725] N-[2,4-diflúor-3-[5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0294)
[00726] N-[3-[5-(2-ciclopropil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0295)
[00727] 5-ciclobutil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0297)
[00728] 5-ciclopropil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0298)
[00729] N-[3-[5-(6-aminopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2-flúor-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0299)
[00730] 5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0300)
[00731] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[4- (trifluormetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0301)
[00732] 5-[3-(dimetilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0302)
[00733] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(4- pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0303)
[00734] 2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol (P-0304)
[00735] 2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol (P-0305)
[00736] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[5-(1- hidróxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0306)
[00737] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[6-(1- hidróxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0307)
[00738] 5-[4-(dietilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0308)
[00739] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(2- oxoindolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0309)
[00740] 3-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-tienil]-5-metil-1,2,4-oxadiazol (P-0310)
[00741] 2-amino-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P-0311)
[00742] N-ciclopropil-5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridina-2-carboxamida (P-0312)
[00743] 2-(dimetilamino)-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P-0313)
[00744] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-[4-(1- hidroxiciclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0314)
[00745] 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]tiazol (P-0315)
[00746] 4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)tiazol (P-0316)
[00747] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(6- metoxipiridazin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0317)
[00748] N-[2,4-diflúor-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0318)
[00749] N-[2,4-diflúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0319)
[00750] (3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0320)
[00751] N-[2-flúor-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0321)
[00752] N-[2-flúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0322)
[00753] N-[2-flúor-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0324)
[00754] N-[2-flúor-3-[5-(4-metoxipirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0325)
[00755] N-[2-flúor-3-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0326)
[00756] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2-flúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P 0327)
[00757] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- [2,6-diflúor-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0334)
[00758] [5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[3- (etilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-fenil]metanona (P-0335)
[00759] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3- (sulfamoilamino)benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0336)
[00760] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-diflúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0337)
[00761] (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0338)
[00762] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]-3-flúor-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0339)
[00763] 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflúor-3-[[metil(2,2,2- trifluoretil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0340)
[00764] N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0342)
[00765] 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-metóxi-tiazol (P-0343)
[00766] 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]-5-(1H- indazol-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0344)
[00767] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0345)
[00768] N-[3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-flúor- fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0346)
[00769] N-[2-flúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0347)
[00770] 1-alil-N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0348)
[00771] N-[2,4-diflúor-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0349)
[00772] N-[2,4-diflúor-3-[5-(5-metóxi-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0350)
[00773] N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- diflúor-fenil]ciclopropanossulfonamida (P-0351)
[00774] A tabela a seguir proporciona as estruturas de certos compostos da presente invenção e a massa observada. Os espectros de RMN 1H estavam consistentes com as estruturas dos compostos.
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[00775] Os compostos a seguir são também preparados de acordo com os protocolos apresentados nos Exemplos 1, 2 e 4-9 e nos Esquemas 1, 2 e 4-9. Os dados da RMN 1H e das espectroscopias de massa estão consistentes com as estruturas dos compostos. Tabela 3
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Exemplo 3: Preparação de 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]- 2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0017). Esquema 3
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[00776] Síntese de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-diflúor- benzeno (10): A uma solução de 2,4-Difluoranilina (2,21 g, 17,13 mmoles) em dicloroetano (10 mL) foram adicionados a 4- Dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,82 mmol), o cloreto de N-etil-N-metil- sulfamoila (2,7 g, 17,13 mmoles) e a piridina (2 g, 25,28 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente, durante a noite. A mistura resultante foi vertida em uma solução aquosa de carbonato de potássio, e extraída com acetato de etila (EtOAc). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 20% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente, para dar o produto desejado (10, 3,08 g, 71,8% de rendimen- to). MS (ESI) [M+H+]+ = 250,8. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00777] Síntese de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-diflúor-3- formil-benzeno (11): A uma mistura de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]- 2,4-diflúor-benzeno (10, 3,08 g, 12,31 mmoles) em tetra-hidrofurano (THF) (25,0 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -78 °C, foi adici-onado o n-butil lítio (n-BuLi) a 2,5 M em THF (5 mL). A mistura de reação incolor foi mantida a -78 °C por uma hora e o n-BuLi a 2,5 M em THF (5,4 ml) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi mantida a -78 °C por 1 h e adicionou-se a N,N-Dimetilformamida (DMF) (1,8 mL, 23,25 mmoles). A mistura de reação transformou-se em sólido. A mistura de reação sólida foi agitada por cerca de 5 minutos para obter uma pasta semifluida. A mistura de reação foi mantida em banho de gelo seco-acetona por 1 h e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônia e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 30% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente, para dar o produto desejado (11, 1,10 g, 32,1% de rendimento). MS (ESI) [M+H+]+ = 278,8. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto. Síntese de 1 -(benzenossulfonil)-5-bromo-3-iodo-pirrolo[2,3-b]piridina (12).
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[00778] A uma solução de 5-bromo-3-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,7 g, 8,36 mmoles) em DMF (30,0 mL) foi adicionado o hidreto de sódio (60%, 0,37 g, 9,2 mmoles), na temperatura ambiente. Após 10 minutos, o cloreto de benzenossulfonila (1,13 ml, 8,78 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado, filtrado e lavado com acetato de etila para obter o produto desejado 12 como um sólido branco (2,70 g). O licor-mãe foi purificado com cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 20% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente para dar o produto de adição (0,90 g). O rendimento combinado é 93,0%. MS (ESI) [M+H+]+ = 464,1. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
Síntese de 1-(benzenossulfonil)-5-bromo-3-[[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-fenil]-hidróxi-metil]pirrolo[2,3- b]piridina (13):
[00779] Etapa 1: A uma solução de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]- 2,4-diflúor-3-formil-benzeno (11, 0,76 g, 2,73 mmoles) em THF (5 mL), sob nitrogênio, a -78 °C, foi adicionado o brometo de mesitilmagnésio a 1M em THF (2,8 ml). A solução de reação foi agitada por 40 minutos.
[00780] Etapa 2: À 1-(benzenossulfonil)-5-bromo-3-iodo-pirrolo[2,3- b]piridina (17, 1,76 g, 379 mmoles) em THF (10 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -40 °C, foi adicionada uma solução de i-PrMgCl (2,0 M em THF, 1,9 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até 5 °C em 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para -40 °C e adicionou-se a solução de reação da etapa 1. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 h, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 20% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente, para dar o produto desejado (13, 1,10 g, 65,4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 614,7 e 616,7. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00781] Síntese de 1-(benzenossulfonil)-5-ciano-3-[[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-fenil]-hidróxi- metil]pirrolo[2,3-b]piridina (14): À 1-(benzenossulfonil)-5-bromo-3- [[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-fenil]-hidróxi-metil]pirrolo[2,3- b]piridina (13, 500 mg, 0,81 mmol) foram adicionados o cianeto de zinco (0,05 ml, 0,77 mmol), o zinco, o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (90 mg, 0,09 mmol), o 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno (90 mg, 0,16 mmol), e a DMF (10 ml), sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para 120 °C, durante a noite. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e fil-trada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em co-luna sobre sílica gel usando 20% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente, para dar o produto desejado (14, 0,20 g, 43,8% de rendimento). MS (ESI) [M+H+]+ = 562,0. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00782] Síntese de 1-(benzenossulfonil)-5-ciano-3-[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]pirrolo[2,3- b]piridina (15): À 1-(benzenossulfonil)-5-ciano-3-[[3- [[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-fenil]-hidróxi-metil]pirrolo[2,3- b]piridina (14, 0,2 g, 0,36 mmol) em cloreto metileno (10 mL) foi adici-onado o Periodinano de Dess-Martin (0,18 g, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 25% a 100% de acetato de etila em hexano como um eluente, para dar o produto desejado (15, 170 mg, 85,3% de rendimento). MS (ESI) [M+H+]+ = 560,5. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00783] Síntese de 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6- diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0017): À 1- (benzenossulfonil)-5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor- benzoil]pirrolo[2,3-b]piridina (15, 0,17 g, 0,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado o fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) (0,19 g, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônia e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatogra- fia em coluna sobre sílica gel usando 2% a 10% de metanol em cloreto de metileno como um eluente, para dar o produto (P-0017, 74,5 mg, 58,5% de rendimento). MS (ESI) [M+H+]+ = 420,1. O espectro de RMN 1H está consistente com a estrutura do composto.
[00784] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os protocolos apresentados no Exemplo 3 e no Esquema 3.
[00785] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-diflúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0012),
[00786] N-[2,4-diflúor-3-(5-flúor-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0013),
[00787] 5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0018),
[00788] N-[2-flúor-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0023),
[00789] 5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0038),
[00790] 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-flúor-benzoil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (P-0039).
[00791] A tabela a seguir proporciona as estruturas de certos compostos da presente invenção e a massa observada. Os espectros de RMN 1H estavam consistentes com as estruturas dos compostos.
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Exemplo 4: Preparação de N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-5-flúor-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil]pirrolidina-1- sulfonamida (P-0016). Esquema 4.
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[00792] Etapa 1 - Síntese do cloreto de 2,6-diflúor-3- nitrobenzoíla (2): Em um frasco redondo, ao ácido 2,6-diflúor-3- nitrobenzóico (5,5 g, 0,03 mol) foram adicionados o Cloreto de tionila (20 mL, 0,27 mol) e a N,N-Dimetilformamida (100 μl, 0,001 mol). A mistura de reação foi colocada em um banho de óleo a 80 °C por 4 h. Todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi removido do tolueno duas vezes e secado em alto vácuo para dar um líquido oleoso amarelo (2, 5,95 g, 99%). Ele será usado como está.
[00793] Etapa 2 - Síntese de (2,6-diflúor-3-nitro-fenil)-(5-flúor-4- iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (18): Em um frasco pequeno, a 5-flúor-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (450 mg, 1,72 mmol) foi esfriada em um banho de água gelada e adicionou-se o Ácido triflu- ormetanossulfônico (1,52 ml, 17,17 mmoles). A reação foi agitada em um banho de água gelada por 5 minutos e seguida por adição de clo- reto de 2,6-diflúor-3-nitrobenzoíla (2, 500 mg, 2,26 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada em um banho de água gelada por 20 min e aquecida até a temperatura ambiente. Após 24 h na temperatura ambiente, a mistura de reação foi finalizada com 5 mL de metanol e agitada na t.a. por 1 h. A mistura foi vertida na solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com MgSO4. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi suspenso em acetonitrila e sonicado por 45 min. O material precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila. O produto desejado (18, 532 mg, 69%) era um sólido cas- tanho-amarelado. [M+H+]+ = 447,8.
[00794] Etapa 3 - Preparação de (3-amino-2,6-diflúor-fenil)-(5- flúor-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (19): Em um frasco redondo, à (2,6-diflúor-3-nitro-fenil)-(5-flúor-4-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (0,53 g, 0,001 mol) foram adicionados o EtOH (50 ml) e o CLORETO DE ESTANHO(II) (788 mg, 4,16 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante o final de semana. A mistura de reação foi tratada com 50 mL de água e 50 mL de bicarbonato de sódio saturado. Acetato de etila adicional (20 mL) foi adicionado e a suspensão leitosa foi tratada com celite e misturada bem antes de filtrar. O filtrado foi adicionado por salmoura para dar camadas claras que foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com MgSO4. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto desejado foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtOAc/Hexano, 0-80% de gradiente) como um sólido não totalmente branco (19, 365 mg, 73%). MS (ESI) [M+H+]+ = 417,9.
[00795] Etapa 4 - Preparação de N-[2,4-diflúor-3-(5-flúor-4-iodo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0015): Em um frasco redondo, a (3-amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-flúor- 4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (19, 180 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida em 4 mL de THF e adicionaram-se a PIRIDINA (106 μl, 1,29 mmol) e o cloreto de pirrolidina-1-sulfonila (110 mg, 0,65 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 90 h. À mistura de reação foi adicionada a água e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada por MgSO4. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto desejado foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtO- Ac/Hexano, 0-80% de gradiente) como um sólido amarelo claro (P0015, 99 mg, 41%). MS (ESI) [M+H+]+ = 551,1.
[00796] Etapa 5 - Preparação de N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)- 5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0016): À N-[2,4-diflúor-3-(5-flúor-4- iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (95 mg, 0,17 mmol) em álcool isopropílico (2 ml) foi adicionada a ciclo- propilmetanamina (0,5 mL, 49,11 mg, 0,69 mmol). A solução resultante foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por sílica gel concomitante com cartucho de 8 g usando EtOAc/Hexano (0-65% de gradiente) como um eluente. O produto resultante foi adicionalmente purificado por HPLC prep.. As frações puras foram combinadas e foram secadas sobre um liofiliza- dor. O produto desejado foi obtido como um sólido castanho- amarelado (P-0016, 6,5 mg, 7,6% de rendimento). MS (ESI) [M+H+]+ = 494,4. O espectro de RMN H1 (THF-d8) está consistente com a estrutura do composto.
Exemplo 5: Síntese de N-(2-Cloro-5-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)- benzenossulfonamida 25
[00797] A N-(2-cloro-5-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)-benzenossulfonamida 7 foi preparada em seis etapas a partir da 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina 1, conforme mostrado no Esquema 1. Esquema 5
Figure img0097
Etapa 1 - Preparação de 2,6-Diflúor-3-nitro-fenil)-(5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (21):
[00798] À 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20, 0,5 g, 2 mmoles) em nitrometano (11 mL) foi adicionado o tricloreto de alumínio (1,64 g, 12 mmoles). A mistura tornou-se clara instantaneamente. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. À esta mistura foi então adicionado o cloreto de 2,6-diflúor-3-nitro-benzoíla (0,681 g, 3 mmoles) em nitrometano. A mistura de reação foi agitada a 45 °C durante a noite. A reação foi finalizada com metanol. Após alguns minutos, alguns sólidos foram moídos. Os sólidos foram coletados por filtração, e era o produto puro (21, 0,58 g). O produto adicional foi obtido do filtrado através de cromatografia (eluída com acetato de etila e diclorometano).
[00799] Preparação de Cloreto de 2,6-diflúor-3-nitro-benzoíla: Ao ácido 2,6-diflúor-3-nitro-benzóico (2 g, 1 mmol) foi adicionado o cloreto de tionila (0,9 mL, 12 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 57 °C durante a noie. Após a remoção do solvente, o resíduo foi removido uma vez do tolueno. Isto deu um óleo marrom que foi checado por RMN, a qual indicou a conversão completa no cloreto de ácido (18 g, 99%). Este material foi usado como está, sem purificação.
Etapa 2 - Preparação de (3-Amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (22):
[00800] A uma suspensão de 2,6-diflúor-3-nitro-fenil)-(5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (0,123 g, 0,287 mmol) em acetato de etila (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado o cloreto esta- nhoso, diidrato (0,223 g, 1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 24 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 25 mL de água e 25 mL de bicarbonato de sódio saturado. Esta mistura leitosa foi filtrada através de um leito de Celite, e o leito de Celite foi lavado com algum acetato de etila. As duas camadas do filtrado foram separadas. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia (eluída com acetato de etila e diclorometano) para proporcionar um produto sólido (22, 0,1 g, 87%).
Etapa 3 - Preparação de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil)-2,4-diflúor-fenil]-amida de ácido isobutano-1-sulfônico (23):
[00801] Uma mistura de (3-Amino-2,6-diflúor-fenil)-(5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (47 mg, 0,13 mmol), cloreto de isobutano-1-sulfonila (62 mg, 0,4 mmol), e piridina (0,5 mL, 6 mmoles), em tetra-hidrofurano (3 mL), foi irradiada em micro-onda, a 130°C, por 10 minutos. A mistura foi diluída por acetato de etila e então lavada com água, salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia (eluída com hexanos e acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (23, 24 mg, 36%).
Etapa 4 - Preparação de {2,4-diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}- amida de ácido isobutano-1-sulfônico (24):
[00802] A uma suspensão de composto 23, uma quantidade apropriada de bis(pinacolato)diboro, e acetato de potássio em 1,4-dioxana anidra ou um solvente apropriado é adicionado o [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (complexo com dicloro- metano 1:1). A suspensão é aquecida em um banho de óleo por 2 a 24 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila, filtrada através de um recheio de Celite, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar a {2,4-diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido isobutano-1- sulfônico (24).
Etapa 5 - Preparação de {3-[5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido isobutano-1-sulfônico (25):
[00803] A uma mistura de composto 24, brometo de fenila e uma quantidade apropriada de carbonato de césio em 1,4-dioxana anidra ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tetracis(trifenilfosfina)paládio. A mistura é então aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila ou um solvente apropriado, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar a {3-[5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida de ácido isobutano-1-sulfônico (25).
Exemplo 6: Preparação do composto 30
[00804] O composto 30 é preparado em quatro etapas, a partir da 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1, conforme mostrado no Esquema 2. Esquema 6
Figure img0098
Etapa 1 - Preparação do composto 27:
[00805] À 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20) em nitrometano ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tricloreto de alumínio. A solução resultante é agitada na temperatura ambiente por 1 a 24 horas (aquecida em um banho de óleo, se necessário). A esta mistura é então adicionada uma quantidade apropriada de cloreto de benzoíla em nitrometano ou um solvente apropriado. A mistura de reação é aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. A reação é finalizada com metanol ou um solvente apropriado. O precipitado é coletado por filtração, e é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 27.
Etapa 2 - Preparação do composto 28:
[00806] A uma suspensão de composto 20 em um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de cloreto estanhoso. A mistura de reação é aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. A mistura de reação é vertida em uma mistura de água e bicarbonato de sódio saturado. Esta mistura leitosa foi filtrada através de um leito de Celite, e o leito de Celite foi lavado com um solvente apropriado. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 28.
Etapa 3 - Preparação do composto 29:
[00807] Uma mistura de composto 28, um cloreto de sulfonila apropriado, e uma quantidade apropriada de piridina em um solvente apropriado é irradiada em micro-onda, acima de 50°C, por 10 a 60 minutos. A mistura é diluída por um solvente apropriado e então lavada com água, salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo é purificado por cro- matografia para proporcionar o composto 29.
Etapa 4 - Preparação do composto 30:
[00808] A uma mistura de composto 29, um ácido borônico apropriado ou um éster borônico, e uma quantidade apropriada de carbonato de césio em 1,4-dioxana anidra ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tetracis(trifenilfosfina)paládio. A mistura é então aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila ou um solvente apropriado, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 30. Quando o ácido borônico ou um éster borônico não estiver comercialmente disponível, o ácido ou o éster borônico do composto 29 é preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 4. O composto 30 é então preparado seguindo o procedimento acima mencionado a partir do ácido ou éster borônico do composto 29 e um halogeneto apropriado.
Exemplo 7: Preparação do composto 30
[00809] O composto 30 pode também ser preparado em três etapas, a partir da 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 11, conforme mostrado no Esquema 3. Esquema 7
Figure img0099
Etapa 1 - Preparação do composto 31:
[00810] A uma mistura de composto 27, um ácido borônico apropriado ou um éster borônico, e uma quantidade apropriada de carbonato de césio em 1,4-dioxana anidra ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tetracis(trifenilfosfina)paládio. A mistura é então aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila ou um solvente apropriado, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 31. Quando o ácido borônico ou um éster borônico não estiver comercialmente disponível, o ácido ou o éster borônico do composto 27 é preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 4. O composto 31 é então preparado seguindo o procedimento acima mencionado a partir do ácido ou éster borônico do composto 27 e um halogeneto apropriado.
Etapa 2 - Preparação do composto 32:
[00811] A uma suspensão de composto 31 em um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de cloreto estanhoso. A mistura de reação é aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. A mistura de reação é vertida em uma mistura de água e bicarbonato de sódio saturado. Esta mistura leitosa foi filtrada através de um leito de Celite, e o leito de Celite foi lavado com um solvente apropriado. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 32.
Etapa 3 - Preparação do composto 30:
[00812] Uma mistura de composto 32, um cloreto de sulfonila apropriado, e uma quantidade apropriada de piridina em um solvente apropriado é irradiada em micro-onda, acima de 50°C, por 10 a 60 minutos. A mistura é diluída por um solvente apropriado e então lavada com água, salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo é purificado por cro- matografia para proporcionar o composto 30.
Exemplo 8: Preparação do composto 34
[00813] O composto 34 é preparado em duas etapas, a partir da 5- Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1, conforme mostrado no Esquema 8. Esquema 8.
Figure img0100
Etapa 1 - Preparação do composto 33:
[00814] À 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20) em nitrometano ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tricloreto de alumínio. A solução resultante é agitada na temperatura ambiente por 1 a 48 horas (aquecida em um banho de óleo, se necessário). A esta mistura é então adicionada uma quantidade apropriada de cloreto de benzoíla em nitrometano ou um solvente apropriado. A mistura de reação é aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. A reação é finalizada com um solvente apropriado. O precipitado é coletado por filtração, e é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 33.
Etapa 2 - Preparação do composto 34:
[00815] A uma mistura de composto 33, um ácido borônico apropriado ou um éster borônico, e uma quantidade apropriada de carbonato de césio em 1,4-dioxana anidra ou um solvente apropriado é adicionada uma quantidade apropriada de tetracis(trifenilfosfina)paládio. A mistura é então aquecida em um banho de óleo por 2 a 48 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila ou um solvente apropriado, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 34.
[00816] Quando o ácido borônico ou um éster borônico não estiver comercialmente disponível, o ácido ou o éster borônico do composto 33 é preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6, etapa 4. O composto 34 é então preparado seguindo o procedimento acima mencionado a partir do ácido ou éster borônico do composto 33 e um halogeneto apropriado. Exemplo 9: Preparação de 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor- benzoil]-5-(5-etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37).
Figure img0101
Etapa 1.
[00817] Em um frasco pequeno de micro-onda, a 5-bromo-3-[3- (dimetilsulfamoilamino)-2,6-diflúor-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 35 (70% pura, 200 mg, 0,3 mmol) foi colocada com o 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (216,75 mg, 0,85 mmol), e o acetato de potássio (100 mg, 1,02 mmol) foi adici-onado, seguido pelo complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (50 mg, 0,06 mmol). A 1,4-dioxana (3 mL) foi adicionada e a mistura foi irradiada em reator de micro-onda a 145 °C por 45 minutos. A formação do intermediário 36 foi confirmada por LCMS. MS ESI [M+H+]+ = 506,95 [M-H+]- = 504,85.
Etapa 2.
[00818] A 2-bromo-5-etoxipirazina (200 mg, 0,99 mmol) em 1,5 mL de 1,4-dioxana foi adicionada à mistura de reação, preparada na etapa 1, seguida pela adição do complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (50 mg, 0,06 mmol) e o carbonato de potássio a 1M em água (1,3 ml). A reação foi irradiada em reator de micro-onda a 135°C por 10 minutos. Após esfriamento, a reação foi colocada em salmoura e HCl a 1N; os aquosos foram extraídos com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi purificado por cromato- grafia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila: hexanos (10-100%) para proporcionar a 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)- 2,6-diflúor-benzoil]-5-(5-etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 37 (16 mg, 10,2%). ESI [M+H+]+ = 503,0 [M-H+]- = 501,1.
Exemplo 10: Propriedades dos Compostos
[00819] Embora a atividade inibitória dos compostos sobre qualquer quinase Raf seja importante para a sua atividade no tratamento de do-ença, os compostos descritos neste documento mostram propriedades favoráveis que proporcionam vantagens como uma substância farma-cêutica também.
[00820] Os ensaios quanto à atividade bioquímica ou baseada em células são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na publicação PCT WO 2007/002433, cuja divulgação é, pelo presente, incorporada por referência, visto que ela se refere a tais ensaios. Por exemplo, os valores de IC50 da atividade bioquímica são determinados com relação à inibição da atividade da quinase B-Raf V600E ou da ati-vidade da quinase p-Erk, onde a inibição da fosforilação de um substrato peptídico é medida como uma função da concentração do composto. Os compostos a serem testados são diluídos em sulfóxido de dimetila até uma concentração de 0,1 mM. Estes são diluídos em série 15 μL em 30 μL de sulfóxido de dimetila, sete vezes, em placas de 96 poços, para um total de 8 pontos de diluição, e para cada ponto de diluição 1 μL é adicionado a um poço de uma placa de ensaio. As placas são preparadas de modo tal que cada poço em uma placa de 384 poços contenha 1 μL de composto em volume de 10 μL com 0,1 ng de enzima Raf (i.e., qualquer de B-Raf, c-Raf-1 ou B-Raf V600E, Upstate Biotechnology, ou preparada por métodos conhecidos para alguém de habilidade na técnica), HEPES a 50 mM, pH 7,0, NaCl a 50 mM, MgCl2 a 2 mM, MnCl2 a 1 mM, 0,01% de Tween-20, DTT a 1 mM, e biotina- MEK1 a 100 nM como substrato. A reação é iniciada com a adição de 10 μL de ATP a 200 μM (i.e., ATP a 100 μM no final). Após incubação da reação de quinase por 45 minutos na temperatura ambiente, 5 μL/poço de Solução de Interrupção são adicionados (Hepes a 25 mM pH 7,5, EDTA a 100 mM, 0,01% de BSA com glóbulos doadores (glóbulos revestidos com Estreptavidina, Perkin Elmer), glóbulos receptores (revestidos com Proteína A, Perkin Elmer), e um anticorpo anti- MEK1/2 fosforescente (CellSignal), cada um em concentração final de 10 μg/mL). As placas são incubadas por 3 horas na temperatura ambiente e lidas sobre leitora Envision (Perkin Elmer). A fosforilação de Mek1 resulta na ligação do anticorpo anti-MEK1/2 fosforescente e associação dos glóbulos doadores e receptores de modo tal que o sinal correlaciona-se com a atividade da quinase. O sinal versus a concentração de composto é usado para determinar a IC50.
[00821] Os compostos são avaliados em uma variedade de ensaios baseados em células. Por exemplo, linhagens celulares humanas com mutação de B-Raf V600E (melanoma A375, melanoma SKMEL3, e adenocarcinoma de cólon COLO205), bem como linhagens celulares tumorigênicas com B-RAF do tipo selvagem (adenocarcinoma de colón SW620) ou com mutações de Ras (melanoma SKMEL2 e melanoma IPC298). Podem ser usados ensaios similares para avaliar linhagens celulares tumorigênicas adicionais com mutações de Ras, incluindo, porém não limitadas à M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4, e CCRF-CEM.
[00822] No dia 1, as células são contadas, então centrifugadas em um tubo cônico por 5 minutos, a 1000 rpm. O sobrenadante é removido e as células são suspensas novamente como se segue:
[00823] SW620 (catálogo ATCC no. CCL-27): suspender novamen te em meio L-15 de Leibovitz, L-glutamina a 2 mM, 10% de soro bovino fetal, até 6 X 104 células/mL.
[00824] A375 (catálogo ATCC no. CRL-1619): suspender novamen te em meio de Eagle modificado da Dulbecco, L-glutamina a 4 mM, 4,5 g/L de D-glicose, 10% de soro bovino fetal, até 6 X 104 células/mL.
[00825] COLO205 (catálogo ATCC no. CCL-222): suspender novamente em RPMI 1640, L-glutamina a 2 mM, 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, 4,5 g/L de D-glicose, HEPES a 10 mM, piruvato de sódio a 1,0 mM, 10% de soro bovino fetal, até 6 X 104 células/mL.
[00826] SKMEL2 (catálogo ATCC no. HTB-68): suspender novamente em Meio essencial de Eagle mínimo, L-glutamina a 2 mM, 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio a 1,0 mM, 10% de soro bovino fetal, até 6 X 104 célu- las/mL.
[00827] SKMEL3 (catálogo ATCC no. HTB-69): suspender novamente em meio 5A de McCoy, L-glutamina a 1,5 mM, 15% de soro bo- vino fetal, até 6 X 104 células/mL.
[00828] IPC298 (catálogo DSMZ no. ACC 251): suspender novamente em RPMI 1640, L-glutamina a 2 mM, 10% de soro bovino fetal, até 6 X 104 células/mL.
[00829] As células são preparadas em placas, 50 μL em cada poço de um disco de 96 poços (Corning 3610), e incubadas a 37 °C em 5% de CO2, durante a noite, as células são preparadas nas placas até uma concentração final de células como se segue: SW620: 5.000 células por poço. A375: 2.000 células por poço. COLO205: 2.000 células por poço. SKMEL2: 2.000 células por poço. SKMEL3: 3.000 células por poço. IPC298: 2.000 células por poço.
[00830] No dia 2, o composto em uma concentração máxima de 5 mM é diluído em série 1:3 (por exemplo, 10 μL com 30 μL de sulfóxido de dimetila) para um total de titulação de 8 pontos, com o DMSO como um controle. Uma alíquota de 1 μL de cada ponto de diluição e controle é adicionada a 249 μL de meio de crescimento e 50 μL são adicionados a um poço contendo células, proporcionando 10 μM de composto no ponto de concentração máxima. As células são incubadas por 3 dias a 37 °C em 5% de CO2.
[00831] No dia 5, o Sistema de Ensaio de Luminescência de fase ATPlite (Perkin Elmer no. 6016739) é levado até a temperatura ambiente, juntamente com as culturas de células. O ATPlite é adicionado 25 μL a cada poço, agitado por 2 minutos, e as células são incubadas na temperatura ambiente por 10 minutos, então a luminescência é lida sobre a leitora Safire. A luminescência medida correlaciona-se diretamente com o número de células, de modo tal que a leitura, como uma função da concentração do composto, seja usada para determinar o valor de IC50.
[00832] A B9 é uma linhagem celular de carcinoma de célula escamosa que expressa a HRAS ativada que foi isolada de um modelo de camundongo induzido por DMBA/TPA de carcinogênese da pele (Sto- ler, e col. The Journal of Cell Biology, 1993, 122(5), 1103-17). A IPC- 298 é uma linhagem celular de melanoma humano que expressa a NRAS ativada (Aubert, e col. International Journal of Cancer, 1993, 54(5), 784-92). Para determinar se os compostos induzem a ERK e a MEK fosforiladas, as células são preparadas em um disco de 96 poços e tratadas com uma titulação de 8 pontos de composto por uma hora, a 37 °C. O meio é então removido e as células são incubadas com tampão de lise contendo inibidores de protease e fosfatase. A ERK e a MEK fosforiladas nos lisados resultantes são detectadas usando a tecnologia AlphaScreen®. Para detectar a ERK fosforilada, os lisados de células são incubados com glóbulos doadores revestidos com es- treptavidina, ceglóbulos receptores de IgG anticamundongo, um anticorpo de coelho anti-ERK1/2 biotinilado, e um anticorpo de camundongo que reconhece a ERK1/2 somente quando ela for fosforilada sobre Thr202 e Tyr204. O anticorpo para ERK1/2 biotinilado ligar-se-á tanto aos glóbulos doadores revestidos com estreptavidina quanto à ERK1/2 (não obstante seu estado de fosforilação), e o anticorpo para fosfo-ERK1/2 ligar-se-á aos glóbulos receptores e à ERK1/2 que é fos- forilada em Thr202/Tyr204. A excitação dos glóbulos com luz de laser a 680 nm produz oxigênio singlete, que é rapidamente dissipado, a não ser que os glóbulos estejam em proximidade rigorosa. Quando a ERK for fosforilada, ambos os anticorpos podem ligar a mesma proteína, levando os glóbulos doadores e receptores para proximidade rigorosa, produzindo um sinal que pode ser medido a 580 nm. A fosforila- ção da MEK é detectada usando uma abordagem similar, somente com os anticorpos dirigidos contra MEK1/2 total e MEK1/2 que é fosfo- rilada em Ser217 e Ser221.
[00833] Entende-se que os resultados destes ensaios podem variar, visto que as condições dos ensaios são variadas. Os níveis de inibição determinados sob as condições descritas neste documento representam uma atividade relativa para os compostos testados sob as condições específicas empregadas. Os ensaios à base de células são prováveis de mostrar variabilidade devido à complexidade do sistema e à sua sensibilidade a quaisquer alterações nas condições dos ensaios. Como tais, algum nível de inibição dos ensaios à base de células é indicativo dos compostos tendo alguma atividade inibitória para estas células, enquanto a ausência de inibição abaixo do limite da mais alta concentração testada não necessariamente indica que o composto não tenha nenhuma atividade inibitória sobre as células, somente que, sob as condições testadas, nenhuma inibição é observada. Em algumas situações, os compostos não foram testados em todos os ensaios, ou os resultados dos ensaios não foram válidos, conforme indicado por NA nas tabelas abaixo.
[00834] A tabela a seguir proporciona dados que indicam a atividade de ativação das células B-Raf V600E e IPC-298_P-ERK, a atividade inibitória do crescimento das células A375_P-ERK e COLO205 para os compostos ilustrativos como descritos neste documento:
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Figure img0108
Figure img0109
[00835] A tabela abaixo proporciona dados da atividade de ativação da célula IPC-298_P-ERK, da atividade inibitória do crescimento das células A375_P-ERK e COLO205 para alguns compostos ilustrativos conhecidos na técnica.
Figure img0110
[00836] As propriedades farmacocinéticas dos compostos (incluindo quaisquer formas sólidas ou formulações deles) são avaliadas em ratos machos Sprague Dawley ou cães machos Beagle. Os ratos são dosados diariamente com o composto por injeções IV por meio de ca- teteres jugulares implantados cirurgicamente ou por gavagem oral (PO). Cada composto é preparado como uma solução de estoque a 20 mg/mL em sulfóxido de dimetila, que é adicionalmente diluído para proporcionar o estoque de dosagem na concentração desejada para as formulações IV ou PO. Para a dosagem IV, o estoque de dosagem é diluído em uma mistura a 1:1:8 de Solutol®:etanol:água. Para a dosagem PO, o estoque de dosagem é diluído em 1% de metilcelulose. Em um formato de cassete (ou cada composto, sua forma sólida ou sua formulação é preparada individualmente), os compostos são diluídos até 0,5 mg/mL, cada, para a dosagem IV e 0,4 mg/mL, cada, para a dosagem PO e dosados a 1 mg/kg (2 mL/kg) ou 2 mg/kg (5 mL/kg), respectivamente. Para os animais dosados IV, as amostras de sangue da veia da cauda são coletadas com o anticoagulante lítio heparina em 5, 15, 30, e 60 minutos e 4, 8, e 24 horas após a dosagem, cada dia. Para os animais dosados PO, as amostras de sangue da veia da cauda são coletadas com o anticoagulante lítio heparina em 30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem, cada dia. Os cães são dosados diariamente por cápsulas orais em uma formulação adequada a 50 mg/mL. As amostras de sangue da veia cefálica são coletadas com o anticoagulante lítio heparina em 30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem, cada dia. Todas as amostras são processadas para plasma e congeladas para análise posterior de cada composto por LC/MS/MS. Os níveis de plasma como uma função do tempo são plo- tados para avaliar a AUC (ng*h/mL). Os compostos de acordo com a presente invenção preferivelmente mostram propriedades farmacoci- néticas aperfeiçoadas em relação aos compostos anteriormente descritos, i.e., eles têm valores substancialmente maiores para uma ou mais de AUC, Cmáx e meia-vida em relação aos compostos anteriormente descritos.
[00837] Todas as patentes, os pedidos de patentes e as outras refe-rências citados no relatório descritivo são indicativos do nível de habi-lidade daqueles versados na técnica à qual pertence a invenção, e são incorporados por referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, até a mesma proporção como se cada referência ti-vesse sido incorporada por referência em sua totalidade, individualmente.
[00838] Alguém versado na técnica prontamente apreciaria que a presente invenção está bem adaptada para obter as finalidades e as vantagens mencionadas, bem como aquelas inerentes a esse respeito. Os métodos, as variâncias, e as composições descritos neste documen-to, como presentemente representativos das modalidades preferidas, são ilustrativos e não são pretendidos como limitações sobre o escopo da invenção. As alterações nela e os outros usos ocorrerão para aqueles versados na técnica, que são incluídos no espírito da invenção, são de-finidos pelo escopo das reivindicações.
[00839] Embora esta invenção tenha sido divulgada com referência a modalidades específicas, é aparente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser imaginadas por outros versados na técnica, sem sair do espírito e do escopo verdadeiros da invenção.
[00840] Além disso, onde as características ou os aspectos da invenção forem descritos em termos de grupos de Markush ou outro grupamento de alternativas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção é também, pelo presente, descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush ou outro grupo.
[00841] Também, salvo indicação em contrário, onde forem propor-cionados diversos valores numéricos para as modalidades, as modali-dades adicionais são descritas tomando-se quaisquer dois valores di-ferentes como os pontos finais de uma faixa. Tais faixas estão também dentro do escopo da invenção descrita.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ig-2):
Figure img0111
ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que: R15 é ciclopropila; R11 é halogênio; Q é H ou F; Y2 é H; n é 2; e m é 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 é flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é F.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
Figure img0112
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0113
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0114
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0115
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente terapêutico.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de um sujeito que sofra de risco de doença ou con-dição mediada por proteína quinase, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia cerebro-vascular, demência com múltiplos enfartes, traumatismo craniano, lesão medular, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, senil coreia, doença de Huntington, doença neoplásica, complicações com doença neoplásica, hipóxia induzida por quimioterapia, tumores estromais gastrointestinais, tumores de próstata, tumores de mastócitos, tumores de mastócitos caninos, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielói- de crônica, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sar-comas, sarcomas de células neuroectodérmicas gin, leiomiossarcoma, carcinoma de pulmão, carcinoma de mama, carcinoma pancreático, carcinoma de cólon, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carci-noma do trato genital feminino, carcinoma de células escamosas, car-cinoma in situ, linfoma, linfoma histiocítico, linfoma não-Hodgkin, sín- dromes MEN2 neurofibromatose, neoplasia de células de Schwann, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, câncer de tireóide, câncer de fígado, câncer de osso, câncer de pele, câncer de cérebro, câncer do sistema nervoso central, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de pequenas células, células não pequenas câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer do trato gastrointestinal, câncer de en- dométrio, câncer de tuba uterina, câncer de testículo, câncer de ovário, dor de origem neuropática, dor de origem inflamatória, dor aguda, dor crônica, enxaqueca, doença cardiovascular, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose, síndromes de microangiopatia trombóti- ca, aterosclerose, lesão por reperfusão , isquemia, isquemia cerebro-vascular, isquemia hepática, inflamação, doença renal policística, de-generação macular relacionada à idade, artrite reumatoide, rinite alér-gica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose de We- genoderme tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, es-clerose múltipla, osteoartrite, endometriose, cicatrização dérmica, cica- trização de tecido, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, hipereo- sinofilia, inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, hepatite, doenças de imunodeficiência, imunodeficiência combinada grave, rejeição de transplante de órgãos, doença do enxerto versus hospedeiro, doença renal, doença prostática, nefropatia diabética, ne- frosclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, hiperpla- sia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicação renal associada ao diabetes, hipertrofia renal associada, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade lipolítica, infecção, infecção por Helicobacter pylori, infecção pelo vírus influenza, febre, sepse, doenças pulmonares, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo asma, alergia, bronquite, enfisema, fibrose pulmonar, doenças genéticas do desenvolvimento, síndrome de Noonan, síndrome de Crouzon, acrocefalia-sindactilia tipo I, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Costello, síndrome faciocutano-esquelética, síndrome de leopardo, sín- drome cardio-faciocutânea, anomalias da síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, da pele, cabelos ou endócrinas, distúrbios da estrutura ou mineralização óssea, osteoporose, aumento do risco de fratura, hipercalcemia, me- tástases ósseas, doença de Grave, doença de Hirschsprung, linfede- ma, defeito seletivo de células T, Agammaglobulinemia ligada ao X, retinopatia diabética, alo pecia, disfunção erétil e esclerose tuberosa.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada a partir de melanoma, câncer de tireóide, câncer de cólon ou glioma.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é melanoma.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é câncer de tireóide.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é câncer de cólon.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é glioma.
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