BR112017023540B1 - Processos de preparação de derivados de 1h-pirrolo[2,3-b]piridina que modulam quinases - Google Patents

Processos de preparação de derivados de 1h-pirrolo[2,3-b]piridina que modulam quinases Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE 1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN QUE MODULAM QUINASES E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a processos para a preparação de um composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo, ativo sobre as quinases de proteína receptora c-Kit e/ou c-Fms e/ou Flt3. A divulgação também proporciona compostos e processos para a preparação dos compostos que são intermediários sintéticos para o composto de fórmula (I).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de acordo com 35 U.S.C. §119(e) do Pedido Provisório US 62/157.902, depositado em 6 de maio de 2015, e Pedido Provisório US 62/241.040, depositado em 13 de outubro de 2015, ambos dos quais são incorporados por referência nas suas totalidades.
CAMPO
[002] A presente divulgação se refere, de um modo geral, ao campo da metodologia sintética orgânica para a preparação de compostos que modificam quinases e seus intermediários sintéticos.
ANTECEDENTES
[003] O composto denominado [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, que tam-bém é conhecido como pexidartinibe, é eficaz para tratar indivíduos que sofrem ou estão em risco de uma doença ou condição mediada por c-Kit e/ou c-Fms e/ou Flt3. Os compostos adequados, incluindo o pexidartinibe ou um sal do mesmo, para o tratamento de tais doenças e condições são divulgados na Patente US 7.893.075, Publicação US 2014-0037617 e Publicação US 2013-0274259, as divulgações de todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[004] Continua a ser necessária a criação de novos processos versáteis e fáceis para a preparação eficiente de pexidartinibe e outras moléculas similares, especialmente em escala industrial.
SUMÁRIO
[005] A presente divulgação proporciona, em uma modalidade, um processo para a preparação de um composto de fórmula I, denominado [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il](6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0001
[006] ou um sal do mesmo.
[007] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula II, denominado sal HCl [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0002
[008] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula III:
Figure img0003
[009] ou um sal do mesmo;
[0010] compreendendo contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0004
[0011] sob condições de adição para proporcionar o composto de fórmula III ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente é um grupo de proteção.
[0012] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
Figure img0005
[0013] ou um sal do mesmo;
[0014] compreendendo submeter um composto de fórmula III:
Figure img0006
[0015] ou um sal do mesmo, para condições de N-desproteção e redução de álcool para proporcionar o composto de fórmula IV ou um sal do mesmo, em que cada PG é independentemente um grupo de proteção. Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0007
[0016] ou um sal do mesmo;
[0017] compreendendo contatar um composto de fórmula IV:
Figure img0008
[0018] ou um sal do mesmo;
[0019] com um composto da fórmula V:
Figure img0009
[0020] ou um sal do mesmo,
[0021] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I ou um sal do mesmo.
[0022] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0010
[0023] ou um sal do mesmo, compreendendo:
[0024] a) contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0011
[0025] sob condições de adição para proporcionar um composto de fórmula III:
Figure img0012
[0026] ou um sal do mesmo;
[0027] b) submeter o composto de fórmula III ou um sal do mes mo, a condições de N-desproteção e redução de álcool para proporci onar um composto de fórmula IV:
Figure img0013
[0028] ou um sal do mesmo; e
[0029] c) contatar o composto de fórmula IV ou um sal com um composto de fórmula V:
Figure img0014
[0030] ou um sal do mesmo,
[0031] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I ou um sal do mesmo, em que cada PG inde-pendentemente é um grupo de proteção.
[0032] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula II, denominado sal HCl [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0015
[0033] compreendendo:
[0034] a) contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0016
[0035] sob condições de adição para proporcionar um composto de fórmula III:
Figure img0017
[0036] ou um sal do mesmo;
[0037] b) submeter o composto de fórmula III ou um sal do mes mo, a condições de N-desproteção e redução de álcool para proporcionar um composto de fórmula IV:
Figure img0018
[0038] ou um sal do mesmo;
[0039] c) contatar o composto de fórmula IV ou um sal com um composto de fórmula V:
Figure img0019
[0040] ou um sal do mesmo,
[0041] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I:
Figure img0020
e
[0042] d) reagir o composto de fórmula I com HCl para proporcio nar o composto de fórmula II, em que cada PG independentemente é um grupo de proteção.
[0043] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um composto de fórmula III:
Figure img0021
[0044] ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente é um grupo de proteção.
[0045] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um composto de fórmula IIIa:
Figure img0022
[0046] ou um sal do mesmo.
[0047] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um composto de fórmula IV:
Figure img0023
[0048] ou um sal do mesmo.
[0049] As modalidades mais específicas estão descritas abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0050] Tal como aqui utilizado, as seguintes definições se aplicam a menos que seja claramente indicado o contrário.
[0051] Todos os átomos designados dentro de uma fórmula aqui descrita, quer dentro de uma estrutura fornecida, quer dentro das defi-nições de variáveis relacionadas à estrutura, pretende incluir qualquer isótopo deste, a menos que seja claramente indicado o contrário. Entende-se que, para qualquer dado átomo, os isótopos podem estar presentes essencialmente em razões de acordo com a sua ocorrência natural, ou um ou mais átomos particulares podem ser aumentados em relação a um ou mais isótopos utilizando métodos sintéticos conhecidos pelos versados na técnica. Assim, o hidrogênio inclui, por exemplo 1H, 2H, 3H; o carbono inclui, por exemplo, 11C, 12C, 13C, 14C; o oxigênio inclui, por exemplo, 16O, 17O, 18O; o nitrogênio inclui, por exemplo, 13N, 14N, 15N; o enxofre inclui, por exemplo, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; o fluoro inclui, por exemplo, 17F, 18F, 19F; o cloro inclui, por exemplo, 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl; e semelhantes.
[0052] Certos compostos contemplados para utilização de acordo com a presente divulgação podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. "Hidrato" se refere a um complexo formado por combinação de moléculas de água com moléculas ou íons do soluto. "Solvato" se refere a um complexo formado por combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Solvato pretende incluir hidrato, hemi-hidrato, hidrato de canal, etc. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, metanol, N,N- dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são abrangidas dentro do âmbito da presente divulgação. Certos compostos contemplados para utilização de acordo com a presente divulgação podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente divulgação e destinam-se a estar dentro do escopo da presente divulgação.
[0053] Tal como aqui utilizado, o termo "sal" se refere a sais de adição de ácido e sais de adição básicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles que contêm sulfato, cloreto, cloridrato, fuma- rato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, me- tanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, ciclo-hexilssulfamato e quinato. Os sais podem ser obtidos a partir de ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido metanossul- fônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido ciclo-hexilssulfâmico, ácido fumárico e ácido quínico. Os sais de adição básicos incluem aqueles que contêm ben- zatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amônio, alquilamina e zinco, quando os grupos funcionais acídicos, tais como ácido carboxílico ou fenol estão presentes. Por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, pág. 1457, 1995. Tais sais podem ser preparados usando as bases apropriadas correspondentes.
[0054] O termo "água USP" significa que a água é objeto de uma monografia oficial na atual Farmacopeia dos EUA.
[0055] Os compostos podem ser formulados como ou estar sob a forma de um sal, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis. As formas de sal contempladas incluem, sem limitação, mono, bis, tris, te- traquis, e assim por diante. O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material indicado não possui propriedades que façam que um médico razoavelmente prudente evite a administração do material a um paciente, levando em consideração a doença ou as condições a serem tratadas e a respectiva via de administração. Por exemplo, é geralmente necessário que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[0056] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser prepara dos por técnicas padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida num solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou álcool aquoso contendo o ácido apropriado e depois isolada por evaporação da solução. Em um outro exemplo, um sal pode ser preparado fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico.
[0057] Assim, por exemplo, se o composto particular for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido ma- lônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, salicílico ácido, um ácido piranosidil, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um ami- noácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico ácido, um ácido ssul- fônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou semelhantes.
[0058] De modo semelhante, se o composto particular for um áci do, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária) um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxi- do de metal alcalino-terroso, ou semelhantes. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como L-glicina, L-lisina e L-arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina ou piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[0059] O sal farmaceuticamente aceitável dos diferentes compos tos pode estar presente como um complexo. Exemplos de complexos incluem complexo de 8-clorotefilina (análogo a, por exemplo, dimeni- drinato: complexo de difenidramina 8-clorotefilina (1: 1); Dramamine) e vários complexos de inclusão de ciclodextrina.
[0060] Salvo especificação em contrário, a especificação de um composto aqui inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto.
[0061] Tal como aqui utilizado, o termo "condições de adição" se refere às condições de reação sob as quais um aril haleto adiciona-se a um aril aldeído. As "condições de adição", tal como aqui divulgadas, tipicamente compreendem uma base e um catalisador. Os exemplos não limitativos da base incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, tert-butóxido de potássio, tert-pentóxido de potássio, carbonato de césio, tert- butoxóxido de lítio, tert-butóxido de magnésio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e semelhantes. As condições de adição tipicamente compreendem uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de -10°C e tempo de reação de cerca de 24 horas. Exemplos não limitativos do catalisador incluem hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabuti- lamônio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, 18- coroa-6 e 15-coroa-5.
[0062] Tal como aqui utilizado, o termo "condições de aminação redutiva" se refere às condições de reação sob as quais um grupo car- bonil é convertido numa amina através da redução da imina intermediária. A formação e a redução da imina ocorrem sequencialmente em um pote. "Condições de aminação redutiva", tal como aqui divulgadas, tipicamente compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético. As condições de aminação redutiva tipicamente compreendem adicionalmente a adição de ácido trifluoroacético a uma temperatura que varia cerca de 0°C a cerca de -10°C seguido de agitação durante cerca de 6 horas seguido por adição de trietilsilano e refluxo durante cerca de 24 horas. Exemplos não limitativos de condições de aminação redutiva incluem boro-hidreto de sódio e ácido benzoico; triacetoxiborohidreto de sódio e ácido acético; e semelhantes.
[0063] Tal como aqui utilizado, o termo "grupo de proteção" se re fere a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A subestrutura química de um grupo de proteção varia amplamente. Uma função de um grupo protetor é servir como intermediário na síntese da substância farmacológica parental. Os grupos de proteção químicos e as estratégias de proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Ver: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Os grupos de proteção são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficiência das reações químicas desejadas, por exemplo, fazer e quebrar as ligações químicas de forma ordenada e planejada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da rea- tividade do grupo funcional protegido, como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade) e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Os intermediários quimicamente pro- tegidos podem ser biologicamente ativos ou inativos. Os exemplos não limitativos de grupos de proteção para uma amina incluem t- butiloxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), , 9- fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes.
[0064] Tal como aqui utilizado, o termo "condições de N- desproteção e de redução de álcool" se refere às condições de reação sob as quais um grupo de proteção de uma amina é removido e um grupo CH (OH) é reduzido a um grupo CH2 . Essas duas transformações podem ser feitas em uma etapa ou duas etapas separadas, a saber, "condições de N-desproteção" e "condições de redução de álcool".
[0065] "Condições de N-desproteção e condições de redução de álcool", tal como aqui divulgado, quando feitas em uma etapa, tipicamente compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético. As condições de N-desproteção e de redução de álcool tipicamente compreendem adicionalmente a adição de um triorganosilano, tal como trietilsilano e ácido trifluoroacético a uma temperatura inicial de cerca de 0-10°C, seguindo a agitação durante cerca de 24 horas à temperatura ambiente seguido de refluxo durante cerca de 8 horas.
[0066] Tal como aqui utilizado, o termo "condições de N- desproteção" se refere às condições de reação sob as quais um grupo de proteção de uma amina é removido. Exemplos não limitativos de grupos protetores para uma amina incluem tert-butiloxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. As condições de N-desproteção para Boc incluem o uso de um ácido tal como HCl, ácido metanossulfônico, ácido para- toluenossulfônico e semelhantes. As condições de N-desproteção para Cbz incluem hidrogenação utilizando hidrogênio e um catalisador, tal como Pd e semelhantes. As condições de N-desproteção para Fmoc incluem a utilização de uma base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU), piperidina e semelhantes.
[0067] Tal como aqui utilizado, o termo "condições de redução de álcool" se refere às condições de reação sob as quais um grupo CH (OH) é reduzido a um grupo CH2 . As "condições de redução do álcool" incluem clorodipohenilsilano com InCl3; trietilsilano e um catalisador; e semelhantes.
[0068] Além disso, as abreviaturas, tal como aqui utilizadas, têm significados respectivos da seguinte forma:
Figure img0024
PROCESSO
[0069] Conforme descrito geralmente acima, a divulgação propor ciona em algumas modalidades um processo para a preparação de um composto de fórmula I. Em outra modalidade, a divulgação proporciona processos para a preparação de intermediários para o composto de fórmula I.
[0070] A presente divulgação proporciona, em uma modalidade, um processo para a preparação de um composto de fórmula I, denominado [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il](6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0025
[0071] ou um sal do mesmo.
[0072] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula II, denomina- do [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0026
[0073] ou um sal do mesmo, compreendendo:
[0074] a) contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0027
[0075] sob condições de adição para proporcionar um composto de fórmula III:
Figure img0028
[0076] ou um sal do mesmo;
[0077] b) submeter o composto de fórmula III ou um sal do mes mo, a condições de N-desproteção e redução de álcool para proporci-onar um composto de fórmula IV:
Figure img0029
[0078] ou um sal do mesmo; e
[0079] c) contatar o composto de fórmula IV ou um sal com um composto de fórmula V:
Figure img0030
[0080] ou um sal do mesmo,
[0081] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I ou um sal do mesmo, em que cada PG inde-pendentemente é um grupo de proteção.
[0082] As condições de adição da etapa a) compreendem uma ba se e um catalisador. Exemplos não limitativos da base incluem carbo-nato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, tert-butóxido de potássio, tert-pentóxido de potássio, carbonato de césio, tert-butoxóxido de lítio, tert-butóxido de magnésio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Exemplos não limitativos do catalisador incluem hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamô- nio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, 18-coroa- 6 e 15-coroa-5.
[0083] As condições de adição da etapa a) compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem álcool iso- propílico, tolueno, acetonitrila, nitrometano,N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2- propanol e xileno.
[0084] As condições de adição da etapa a) compreendem ainda uma temperatura de cerca de 15-25°C.
[0085] Uma variedade de grupos de proteção, PG, pode ser utili zada no composto de fórmula A. Os exemplos não limitativos de gru-pos de proteção para aminas incluem t-butiloxicarbonil (Boc), benzi- loxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. Em uma modalidade, PG é Boc. As condições de N-desproteção da etapa b) referem-se a condições sob as quais o grupo de proteção, P, é removido. Em uma modalidade, PG é Boc e as condições de N- desproteção compreendem um ácido, tal como HCl, ácido metanossul- fônico, ácidos toluenossulfônicos e semelhantes. Em uma modalidade, o ácido é ácido para-toluenossulfônico.
[0086] As condições de N-desproteção e redução de álcool da etapa b) compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[0087] As condições de redução de N-desproteção e álcool da etapa b) compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, butil acetato, acetona, 2-butanona e dimetilsulfóxido.
[0088] As condições de aminação redutiva da etapa c) compreen dem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[0089] As condições de aminação redutiva da etapa c) compreen dem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, butil acetato, acetona, acetonitrila, 2-butanona e dime- tilsulfóxido.
[0090] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula II:
Figure img0031
[0091] compreendendo:
[0092] a) contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0032
[0093] sob condições de adição para proporcionar um composto de fórmula III:
Figure img0033
[0094] ou um sal do mesmo;
[0095] b) submeter o composto de fórmula III ou um sal do mes mo, a condições de N-desproteção e redução de álcool para proporci-onar um composto de fórmula IV:
Figure img0034
[0096] ou um sal do mesmo;
[0097] c) contatar o composto de fórmula IV ou um sal com um composto de fórmula V:
Figure img0035
[0098] ou um sal do mesmo,
[0099] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I:
Figure img0036
e
[00100] d) fazer reagir o composto de fórmula I com HCl para pro-porcionar o composto de fórmula II, em que cada PG independente-mente é um grupo de proteção.
[00101] As condições de adição da etapa a) compreendem uma base e um catalisador. Exemplos não limitativos da base incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, tert-butóxido de potássio, tert-pentóxido de potássio, carbonato de césio, tert-butoxóxido de lítio, tert-butóxido de magnésio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Exemplos não limitativos do catalisador incluem hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamô- nio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, 18-coroa- 6 e 15-coroa-5.
[00102] As condições de adição da etapa a) compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem álcool iso- propílico, tolueno, acetonitrila, nitrometano,N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2- propanol e xileno.
[00103] As condições de adição da etapa a) compreendem ainda uma temperatura de cerca de 15-25°C.
[00104] Uma variedade de grupos de proteção, PG, pode ser utilizada no composto de fórmula A. Os exemplos não limitativos de grupos de proteção para aminas incluem t-butiloxicarbonil (Boc), benzi- loxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. Em uma modalidade, PG é Boc. As condições de N-desproteção da etapa b) referem-se a condições sob as quais o grupo de proteção, P, é removido. Em uma modalidade, PG é Boc e as condições de N- desproteção compreendem um ácido, tal como HCl, ácido metanossul- fônico, ácidos toluenossulfônicos e semelhantes. Em uma modalidade, o ácido é ácido para-toluenossulfônico.
[00105] As condições de N-desproteção e redução de álcool da etapa b) compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[00106] As condições de redução de N-desproteção e álcool da etapa b) compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, butil acetato, acetona, 2-butanona e dimetilsulfóxido.
[00107] As condições de aminação redutiva da etapa c) compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[00108] As condições de aminação redutiva da etapa c) compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, butil acetato, acetona, acetonitrila, 2-butanona e dime- tilsulfóxido.
[00109] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula III:
Figure img0037
[00110] ou um sal do mesmo;
[00111] compreendendo contatar o composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0038
[00112] sob condições de adição para proporcionar o composto de fórmula III ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente é um grupo de proteção.
[00113] As condições de adição da etapa a) compreendem uma base e um catalisador. Exemplos não limitativos da base incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, tert-butóxido de potássio, tert-pentóxido de potássio, carbonato de césio, tert-butoxóxido de lítio, tert-butóxido de magnésio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Exemplos não limitativos do catalisador incluem hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamô- nio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, 18-coroa- 6 e 15-coroa-5.
[00114] As condições de adição compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem álcool isopropílico, tolu- eno, acetonitrila, nitrometano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2- propanol e xileno.
[00115] As condições de adição compreendem ainda uma tempera-tura de cerca de 15-25°C.
[00116] Uma variedade de grupos de proteção, PG, pode ser utilizada no composto de fórmula A. Os exemplos não limitativos de grupos de proteção para aminas incluem t-butiloxicarbonil (Boc), benzi- loxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. Em uma modalidade, PG é Boc.
[00117] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
Figure img0039
[00118] ou um sal do mesmo;
[00119] compreendendo submeter um composto de fórmula III:
Figure img0040
[00120] ou um sal do mesmo, a N-desproteção e condições de re-dução de álcool para proporcionar o composto de fórmula IV ou um sal do mesmo, em que cada PG é independentemente um grupo de proteção.
[00121] Uma variedade de grupos de proteção, PG, pode ser utilizada no composto de fórmula III. Exemplos não limitativos de grupos de proteção para uma amina incluem t-butiloxicarbonil (Boc), benzi- loxicarbonil (Cbz), , 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. Em uma modalidade, PG é Boc.
[00122] As condições de N-desproteção e redução de álcool da etapa b) compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[00123] As condições de redução de N-desproteção e álcool com-preendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, butil acetato, acetona, 2-butanona e dimetilsulfóxi- do.
[00124] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0041
[00125] ou um sal do mesmo;
[00126] compreendendo contatar um composto de fórmula IV:
Figure img0042
[00127] ou um sal do mesmo;
[00128] com um composto da fórmula V:
Figure img0043
[00129] ou um sal do mesmo,
[00130] sob condições de aminação redutiva para proporcionar o composto de fórmula I ou um sal do mesmo.
[00131] As condições de aminação redutiva compreendem trietilsi- lano e ácido trifluoroacético.
[00132] As condições de aminação redutiva compreendem ainda um solvente. Exemplos não limitativos do solvente incluem acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, butil acetato, acetona, acetonitrila, 2-butanona e dimetilsulfóxido.
COMPOSTOS
[00133] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um composto de fórmula III:
Figure img0044
[00134] ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que que cada PG independentemente é um grupo de proteção.
[00135] Uma variedade de grupos de proteção, PG, pode ser utilizada no composto de fórmula A. Os exemplos não limitativos de grupos de proteção para aminas incluem t-butiloxicarbonil (Boc), benzi- loxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), e semelhantes. Em uma modalidade, PG é Boc.
[00136] Em uma outra modalidade, esta divulgação proporciona um composto de fórmula IV:
Figure img0045
[00137] ou um sal do mesmo.
[00138] Em uma outra modalidade, o sal do composto de fórmula IV é um sal de ácido trifluoroacético.
[00139] Os intermediários no processo para a síntese da fórmula I podem ser utilizados na próxima etapa com ou sem purificação. Os meios convencionais de purificação incluem recristalização, cromato- grafia (por exemplo, adsorvente, permuta iônica e HPLC) e semelhan-tes.
EXEMPLOS
[00140] Os compostos da divulgação podem ser preparados usando os métodos aqui descritos e modificações de rotina dos mesmos que serão evidentes dada a divulgação aqui descrita e métodos bem conhecidos na técnica. Métodos sintéticos convencionais e bem co-nhecidos podem ser utilizados em adição aos ensinamentos aqui apresentados. A síntese dos compostos aqui descritos, pode ser reali-zada como descrito nos seguintes exemplos. Se disponível, os reagen-tes podem ser comprados comercialmente, por exemplo, da Sigma Aldrich ou de outros fornecedores de produtos químicos. Salvo indicação em contrário, os materiais de partida para as seguintes reações podem ser obtidos a partir de fontes comerciais.
[00141] Exemplos relativos à presente invenção são descritos abai- xo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os exemplos são destinados a ser ilustrativos e não são limitativos ou restritivos ao escopo da invenção. Exemplo 1. Síntese de [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina:
Figure img0046
Etapa 1: Conversão de A para IIIa O reator foi carregado com o Composto A (1000 g, 1,0 eq.), Composto B (497 g, 1,05 eq.), hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (31,6 g, 0,03 eq.) e isopropanol (12 L, 11,8 vol). A mistura da reação foi agitada durante pelo menos cerca de uma hora para se obter uma solução amarela quase transparente. Em seguida, tert-pentóxido de potássio (73 mL, 0,04 eq.) foi adicionado durante 30 segundos. A mistura da reação foi agitada a cerca de 15-25°C durante cerca de 20-24 horas. A reação foi monitorizada por HPLC. Quando o teor do composto IIIa era superior a 80%, a reação foi considerada completa. A mistura da reação foi resfriada até cerca de 0-10°C e depois agitada durante pelo menos cerca de 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com 3 L de isopro- panol que foi resfriado a 0°C e seco para proporcionar o composto IIIa como um sólido branco (1,34 kg, 91,2% de rendimento, 97,7% de pureza por HPLC). 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11,8 (s, NH), 8,50-8,51 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,85-7,88 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,41 (S, 1H), 7,29-7,31 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), e 1,35 (s, 18H).
[00142] Alternativamente, o tert-pentóxido de potássio também pode ser usado nesta reação como solução a 25% em tolueno.
Etapa 2: Conversão de IIIa para IV
[00143] O reator foi carregado com o composto IIIa (1,1 kg, 1 eq.) e acetonitrila (8,8 L, 12,4 vol) e a mistura da reação foi agitada. Em se-guida, adicionou-se trietilsilano (1,35 kg, 5 eq.) a cerca de 15-30°C durante pelo menos cerca de 10 minutos. Em seguida, adicionou-se ácido trifluoroacético (2,38 kg, 9 eq.) ao reator a cerca de 15-30°C durante pelo menos cerca de 30 minutos. A mistura da reação foi aquecida a cerca de 55-65°C durante pelo menos cerca de 4 horas. Agitou-se, então, a cerca de 55-65°C durante cerca de 20-48 horas. A reação foi monitorada por HPLC. Quando o teor do composto IIIa era inferior a cerca de 1%, a reação foi considerada completa. A mistura da reação foi resfriada a cerca de 45-55°C e depois a) concentrada a 3,3 L sob vácuo e b) água (8,25 L) foi carregada. As etapas a) e b) foram repetidas 4 vezes. A mistura da reação foi então aquecida a cerca de 4560°C e agitada durante 1 a 3 horas. Foi então resfriada até cerca de 010°C durante pelo menos cerca de 2 horas e foi agitada a cerca de 010°C durante cerca de 2-4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com 2,2 L de água e depois com heptano (1,1 L) e seco para proporcionar o sal de TFA do composto IV como um sólido esbranquiçado (673,3 g, 77,9% de rendimento, 99,7% de pureza por HPLC). 1H NMR (DMSO- d6): δ (ppm) 11,78 (s, COOH), 8,18 (d, 1H), 8,08-8,09 (dupleto amplo, 2H), 7,93-7,94 (d, 1H), 7,81-7,84 (dd , 1H), 7,47-7,48 (d, 1H), 6,90-6,93 (d, 1H), 3,92 (s, 2H).
Etapa 3: Conversão de IV para I
[00144] O reator foi carregado com o composto IV (663,3 gm, 1 eq.), composto V (623,2 gm, 2,0 eq.) e acetonitrila (13,3 L). A mistura da reação foi agitada durante cerca de 5-10 minutos à temperatura ambiente. Trietilsilan (1531,6 gm, 7,4 eq.) foi então adicionado ao reator ao longo de pelo menos cerca de 10 minutos a ou inferior a cerca de 30°C. O ácido trifluoroacético (1542,5 g, 7,6 eq.) foi adicionado ao reator durante pelo menos cerca de 10 minutos a ou inferior a cerca de 30°C. A mistura da reação foi agitada durante pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 15-30°C. Foi então aquecida a cerca de 70-82°C durante pelo menos cerca de uma hora e depois agitada a cerca de 70-82°C durante cerca de 20-48 horas. A reação foi monitorizada por HPLC. Quando o teor do composto IV era inferior a cerca de 1%, a reação foi considerada completa.
[00145] A mistura da reação foi resfriada até à temperatura ambiente, a camada de acetonitrila foi separada e concentrada. Em seguida, a água (7,96 L) foi carregada e a mistura da reação foi concentrada para 6,64 L sob vácuo proporcionando uma mistura trifásica. Foi então resfriada a 15-25°C, carregada com etil acetato (10,6 L) e agitada pro-porcionando uma mistura bifásica. Foi resfriada a 0-10°C, carregada com uma solução de NaOH a 25% em água até atingir um pH de cerca de 8-9 com agitação vigorosa, aquecida a cerca de 65-75°C e agitada a cerca de 65-75° por cerca de 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a água (3,98 L) foi carregada e a mistura da reação foi aquecida a cerca de 65-75°C. A camada orgânica foi separada e concentrada até cerca de 5,3-5,9 L sob vácuo, adicionou-se heptano (11,9 L) e a suspensão foi aquecida a cerca de 55-65°C e agitada durante cerca de 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até cerca de 15-30°C durante pelo menos cerca de 2 horas e depois agitada a cerca de 1530°C durante pelo menos cerca de 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano (1,99 L) e seco. A torta de filtração foi carregada no reator com etil acetato (5,31 L, 8 vol) e heptano (2,65 L, 4 vol), resfriada a cerca de 15-30°C durante pelo menos cerca de 2 horas e depois agitado a cerca de 15-300°C durante pelo menos cerca de 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano e seco para proporcionar o Composto I como um sólido amarelo claro (648,4 g, 89,4% de rendimento, 99,4% de pureza por HPLC).
Etapa 4: Conversão de I para II
[00146] O reator foi carregado com o composto I (10 g, 1 eq.), adi-cionou-se 110 mL de etanol e agitou-se a mistura da reação. Foi adici-onado lentamente ácido clorídrico concentrado (4,7 g, 2 eq.) à mistura da reação enquanto se mantinha uma temperatura de cerca de 30°C ou menos para formar uma solução clara. Foi então filtrada e lavada com metanol (10 mL). Foi novamente filtrada e adicionou-se água purificada (3 mL) a cerca de 28-32°C. A mistura foi agitada a cerca de 2832°C durante 1-3 horas e filtrada, foi adicionada água purificada (177 mL) a cerca de 25-32°C. A mistura da reação foi resfriada a cerca de 0-7°C e agitada durante pelo menos cerca de 2 horas. Opcionalmente, podem ser adicionados cristais de semente do composto II nesta etapa. Os sólidos foram filtrados, enxaguados com uma mistura fria (05°C) de metanol (6 mL) e MTBE (24 mL) e com MTBE frio (0-5°C) (30 mL). O produto foi seco para proporcionar o Composto II (90% de rendimento).
[00147] A cristalização do Composto II para a Forma C foi realizada utilizando (A) 0,5% de volume/volume de metil tert-butil úmido (MTBE); (B) 1,0% volume/volume de MTBE úmido; e (C) 1,5% volume/volume de MTBE úmido como descrito abaixo. A Forma C, que foi feita por qualquer procedimento de cristalização (A), (B) ou (C) descrito abaixo, foi caracterizado por um difractograma em pó de raios X (XRPD) compreendendo picos (± 0,2°) a 7,1, 16,5, 20,8, 23,2 e 28,1 °2θ como de- terminado em um difractômetro usando radiação Cu-Ka. Estes picos são consistentes com os picos XRPD da Forma C que são descritos em US 62/157,902 (±0,2°), depositado em 6 de maio de 2015, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Procedimento (A): Preparação de 0,5% volume/volume de MTBE úmido (1000 mL):
[00148] (1) 5 mL de água USP foram carregados para um frasco volumétrico de 1000 mL e diluído com 1000 mL de MTBE. A solução resultante foi agitada durante cerca de 30 minutos.
[00149] (2) Um frasco de 3 gargalos de 500 mL equipado com um agitador aéreo, entrada de nitrogênio e condensador foi carregado com o Composto II mecanicamente peneirado. O composto II foi pe-neirado mecanicamente com uma máquina de peneirar.
[00150] (3) A mistura da reação foi diluída com MTBE úmido a 0,5% v/v (300 mL, 15 vol) e agitada.
[00151] (4) A mistura da reação foi aquecida lentamente até à tem peratura de refluxo (52-53°C) e o refluxo continuou durante cerca de 24 horas. A velocidade de agitação aumentou à medida que a mistura da reação engrossou.
[00152] (5) As amostras foram puxadas a 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas.
[00153] (6) A mistura da reação foi resfriada até à temperatura am biente e agitada durante cerca de 6 horas.
[00154] (7) A mistura da reação foi filtrada e a torta foi lavada com torta com MTBE (2 vol, 40 mL).
[00155] (8) O produto resultante foi seco a 40-45 oC durante a noite.
[00156] (9) Determinou-se que o produto cristalizado era a Forma C por XRPD.
Procedimento (B): Preparação de 1,0% volume/volume de MTBE úmido (1000 mL):
[00157] (1) 10 mL de água USP foram carregados para um frasco volumétrico de 1000 mL e diluído com 1000 mL de MTBE. A solução resultante foi agitada durante cerca de 60 minutos.
[00158] (2) Um frasco de 3 gargalos de 500 mL equipado com um agitador aéreo, entrada de nitrogênio e condensador foi carregado com o Composto II mecanicamente peneirado. O composto II foi pe-neirado mecanicamente com uma máquina de peneirar.
[00159] (3) A mistura da reação foi diluída com MTBE úmido a 0,5% v/v (300 mL, 15 vol) e agitada.
[00160] (4) A mistura da reação foi aquecida lentamente até à tem peratura de refluxo (52-53 oC) e o refluxo continuou durante cerca de 24 horas. A velocidade de agitação aumentou à medida que a mistura da reação engrossou.
[00161] (5) As amostras foram puxadas a 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas.
[00162] (6) A mistura da reação foi resfriada até à temperatura am biente e agitada durante cerca de 6 horas.
[00163] (7) A mistura da reação foi filtrada e a torta foi lavada com torta com MTBE (2 vol, 40 mL).
[00164] (8) O produto resultante foi seco a 40-45 oC durante a noite.
[00165] (9) Determinou-se que o produto cristalizado era a Forma C por XRPD.
Procedimento (C): Preparação de 1,0% volume/volume de MTBE úmido (1000 mL):
[00166] (1) 15 mL de água USP foram carregados para um frasco volumétrico de 1000 mL e diluído com 1000 mL de MTBE. A solução resultante foi agitada durante cerca de 60 minutos.
[00167] (2) Um frasco de 3 gargalos de 500 mL equipado com um agitador aéreo, entrada de nitrogênio e condensador foi carregado com o Composto II micronizado mecanicamente peneirado. O compos- to II foi peneirado mecanicamente com uma máquina de peneirar.
[00168] (3) A mistura da reação foi diluída com MTBE úmido a 0,5% v/v (300 mL, 15 vol) e agitada.
[00169] (4) A mistura da reação foi aquecida lentamente até à tem peratura de refluxo (52-53 oC) e o refluxo continuou durante cerca de 24 horas. A velocidade de agitação aumentou à medida que a mistura da reação engrossou.
[00170] (5) As amostras foram puxadas a 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas.
[00171] (6) A mistura da reação foi resfriada até à temperatura am biente e agitada durante cerca de 6 horas.
[00172] (7) A mistura da reação foi filtrada e a torta foi lavada com torta com MTBE (2 vol, 40 mL).
[00173] (8) O produto resultante foi seco a 40-45 oC durante a noite.
[00174] (9) Determinou-se que o produto cristalizado era a Forma C por XRPD.
[00175] Outra modalidade desta divulgação se refere ao processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II:
Figure img0047
[00176] compreendendo:
[00177] (1) adicionar o Composto II de cerca de 0,4% v/v de MTBE úmido a cerca de 1,5% v/v de MTBE úmido para proporcionar uma mistura de reação;
[00178] (2) refluxar a mistura de reação;
[00179] (3) resfriar a mistura de reação até cerca da temperatura ambiente; e
[00180] (4) isolar a Forma C cristalina do Composto II a partir da mistura de reação.
[00181] Para a etapa (1), entende-se que o Composto II pode ser adicionado ao MTEB úmido, ou MTEB úmido pode ser adicionado ao Composto II.
[00182] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (1) compreende adicionar o Composto II a cerca de 0,5% v/v de MTBE úmido para proporcionar uma mistura da reação.
[00183] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (2) compreende ainda o aquecimento da mistura da reação a uma temperatura de cerca de 52-53°C.
[00184] Outra modalidade desta divulgação se refere ao processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, compreendendo as etapas de:
[00185] (a) adicionar MTBE a água USP e opcionalmente agitar, misturar ou mexer a mistura da reação;
[00186] (b) diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido de cerca de 0,4% v/v até 1,5% de v/v de MTBE úmido e, opcionalmente, agitar, misturar ou mexer a mistura da reação;
[00187] (c) refluxar a mistura da reação, e opcionalmente aumentar a agitação, agitando ou misturando;
[00188] (d) resfriar a mistura de reação até cerca da temperatura ambiente; e
[00189] (e) isolar a torta da mistura da reação e lavar a torta com MTBE.
[00190] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, o Composto II na etapa (a) é peneirado mecanicamente com uma máquina de peneirar.
[00191] Será entendido que na etapa (a), o Composto II pode ser adicionado a MTBE úmido, ou MTBE úmido pode ser adicionado ao Composto II.
[00192] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido a cerca de 0,5% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00193] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido de cerca de 0,6% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00194] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido a cerca de 0,7% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00195] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido a cerca de 0,8% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00196] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido de cerca de 0,9% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00197] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (b) compreende diluir o Composto II peneirado mecanicamente com MTBE úmido a cerca de 1,0% v/v e agitar, misturar ou mexer a mistura da reação.
[00198] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (c) compreende o aqueci-mento da mistura da reação até uma temperatura de refluxo de cerca de 50-56 oC e refluxo.
[00199] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (c) compreende aquecer a mistura da reação até uma temperatura de refluxo de cerca de 52-53 oC e refluxo.
[00200] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (c) compreende aquecer a mistura da reação a uma temperatura de refluxo de cerca de 52-53 oC e refluxo durante cerca de 24 horas.
[00201] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (d) compreende resfriar a mistura da reação até cerca da temperatura ambiente e a agitação da mistura da reação durante cerca de 4-8 horas.
[00202] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a etapa (d) compreende isolar a torta da mistura da reação e lavar a torta com MTBE.
[00203] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, o produto resultante da etapa (e) é seco.
[00204] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, o produto resultante da etapa (e) é seco a cerca de 35-50 oC durante a noite.
[00205] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, o produto resultante da etapa (e) é seco a cerca de 40-45 oC durante a noite.
[00206] Em uma outra modalidade do processo de preparação da Forma C cristalina do Composto II, a Forma C cristalina que é obtida a partir da etapa (4) ou etapa (e) é caracterizada por um difractograma em pó de raios X (XRPD) compreendendo picos (± 0,2°) em 7,1, 16,5, 20,8, 23,2 e 28,1° 2θ como determinado em um difractômetro usando radiação Cu-Ka.
[00207] Todas as patentes e outras referências citadas no relatório descritivo são indicativas do nível de habilidade dos versados na técnica ao qual a divulgação pertence e são incorporadas por referência na sua totalidade, incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma medida que se cada referência fosse incorporada individualmente na sua totalidade.
[00208] Um versado na técnica apreciaria facilmente que a presente divulgação está bem adaptada para obter as extremidades e vantagens mencionadas, bem como as inerentes a elas. Os métodos, variações e composições aqui descritos como atualmente representativos das modalidades preferidas são exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo da divulgação. As mudanças nele contidas e outras utilizações ocorrerão para os versados na técnica, que são abrangidas dentro do espírito da divulgação, são definidas pelo escopo das reivindicações.
[00209] A divulgação descrita de forma ilustrativa aqui apropriada pode ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não seja especificamente divulgada aqui. Assim, por exemplo, em cada caso aqui, qualquer dos termos "com-preendendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" po-de ser substituído por qualquer um dos outros dois termos. Assim, para uma modalidade da divulgação utilizando um dos termos, a divulgação também inclui outra modalidade em que um destes termos é substituído por outro destes termos. Em cada modalidade, os termos têm seu significado estabelecido. Assim, por exemplo, uma modalidade pode abranger um método "compreendendo" uma série de etapas, outra modalidade abrangeria um método "consistindo essencialmente em" as mesmas etapas, e uma terceira modalidade abrangeria um método "consistindo em" as mesmas etapas. Os termos e expressões que foram empregados são utilizados como termos de descrição e não de limitação, e não há intenção de que, na utilização de tais termos e ex- pressões de excluir quaisquer equivalentes das características mos-tradas e descritas ou porções dos mesmos, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da divulgação rei-vindicada. Assim, deve ser entendido que, embora a presente divulga-ção tenha sido especificamente divulgada por modalidades preferidas e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos aqui descritos podem ser recorridos pelos versados na técnica e que tais modificações e variações são consideradas como estando dentro do escopo desta divulgação, tal como definido pelas reivindicações anexas.
[00210] Além disso, quando características ou aspectos da divulgação são descritos em termos de grupos Markush ou outro agrupamento de alternativas, os versados na técnica reconhecerão que a divulgação também é descrita desse modo em termos de qualquer membro ou subgrupo individual de membros do Markush grupo ou outro grupo.
[00211] Além disso, a menos que indicado em contrário, onde vários valores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando quaisquer 2 valores diferentes como os pontos finais de uma faixa. Tais faixas também estão dentro do es-copo da divulgação descrita.
[00212] Assim, modalidades adicionais estão dentro do âmbito da divulgação e dentro das reivindicações seguintes.

Claims (15)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula III:
Figure img0048
ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que com-preende contatar um composto de fórmula A, ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B, ou um sal do mesmo:
Figure img0049
sob condições de adição compreendendo uma base e um catalisador para fornecer o composto de fórmula III, ou um sal do mesmo; em que a base é tert-pentóxido de potássio.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador é selecionado do grupo constituído por hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, 18-coroa-6 e 15-coroa-5.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as condições de adição compreendem um solvente selecionado do grupo constituído por álcool isopropílico, tolueno, acetonitrila, nitrometano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2- propanol e xileno.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as condições de adição compreendem uma temperatura que varia de cerca de 15 a cerca de 25°C.
5. Processo para preparação de um composto de fórmula IV:
Figure img0050
ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende submeter um composto de fórmula III:
Figure img0051
ou um sal do mesmo, para condições de N-desproteção e redução de álcool para fornecer o composto de fórmula IV ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente é um grupo protetor, em que o grupo protetor é tert-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila e 9- fluroenilmetoxicarbonila; e em que o composto de fórmula III é preparado pelo contato de um composto de fórmula A, ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B, ou um sal do mesmo:
Figure img0052
sob condições de adição compreendendo uma base e um catalisador para fornecer o composto de fórmula III, ou um sal do mesmo; em que a base é tert-pentóxido de potássio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as condições de N-desproteção e redução de álcool compreendem triorganossilano e ácido trifluoroacético.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o triorganossilano é selecionado do grupo constituído por trietilsilano, tripropilsilano, tert-butildimetilsilano, trifenilsilano e metildifenilsilano.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as condições de N-desproteção e redução de álcool compreendem ainda um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetato de butila, acetona, 2- butanona e dimetilsulfóxido.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada PG é tert-butiloxicarbonila.
10. Processo para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0053
ou um sal do mesmo, é preparado pelo contato de um composto de fórmula IV:
Figure img0054
ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula V:
Figure img0055
ou um sal do mesmo, sob condições de aminação redutora compreendendo trietilsilano e ácido trifluoroacético; boro-hidreto de sódio e ácido benzoico; ou triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético, para fornecer o composto de fórmula I ou um sal do mesmo; em que o composto de fórmula IV é preparado submetendo um composto de fórmula III:
Figure img0056
ou um sal do mesmo, para condições de N-desproteção e redução de álcool para fornecer o composto de fórmula IV ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente é um grupo protetor, em que o grupo protetor é tert-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila e 9- fluroenilmetoxicarbonila; e em que o composto de fórmula III é preparado pelo contato de um composto de fórmula A, ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B, ou um sal do mesmo:
Figure img0057
sob condições de adição compreendendo uma base e um catalisador para fornecer o composto de fórmula III, ou um sal do mesmo; em que a base é tert-pentóxido de potássio.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que as condições de aminação redutiva compreendem trietilsilano e ácido trifluoroacético.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que as condições de aminação redutiva compreendem ainda um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, butil acetato, acetona, acetonitrila, 2-butanona, e dimetilsulfóxido.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a fórmula I, ou um sal do mesmo, é um composto de fórmula II:
Figure img0058
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula II é preparado pela reação do composto de fórmula I com HCl.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV, ou um sal do mesmo, é preparado por (a) contatar um composto de fórmula A ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula B ou um sal do mesmo:
Figure img0059
sob condições de adição para fornecer um composto de fórmula III:
Figure img0060
ou um sal do mesmo, em que cada PG independentemente um grupo de proteção seleccionado do grupo consistindo de tert- butiloxicarbonila, benziloxicarbonila e 9-fluorenilmetoxicarbonila; e (b) submeter o composto de fórmula III ou um sal do mesmo, a condições de N-desproteção e redução de álcool compreendendo trietilsilano e ácido trifluoroacético para fornecer o composto de fórmula IV ou um sal deste.
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