JP6530826B2 - キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 - Google Patents

キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 Download PDF

Info

Publication number
JP6530826B2
JP6530826B2 JP2017557337A JP2017557337A JP6530826B2 JP 6530826 B2 JP6530826 B2 JP 6530826B2 JP 2017557337 A JP2017557337 A JP 2017557337A JP 2017557337 A JP2017557337 A JP 2017557337A JP 6530826 B2 JP6530826 B2 JP 6530826B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
salt
formula
conditions
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017557337A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018516880A (ja
Inventor
プラブハ・エヌ・イブラヒム
将吉 神
将吉 神
伸治 松浦
伸治 松浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plexxikon Inc
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of JP2018516880A publication Critical patent/JP2018516880A/ja
Priority to JP2019093379A priority Critical patent/JP6986045B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6530826B2 publication Critical patent/JP6530826B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年５月６日に出願された米国仮出願第６２／１５７，９０２号、及び、２０１５年１０月１３日に出願された米国仮出願第６２／２４１，０４０号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条に基づく利益を主張し、本明細書の一部を構成するものとして両出願の全内容を援用する。
本開示は、一般に、キナーゼ及びそれらの合成中間体を調節する化合物の調製のための有機合成方法の分野に関する。
名称、［５（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン、別名、ペキシダルチニブの化合物は、ｃ−Ｋｉｔ及び／またはｃ−Ｆｍｓ及び／またはＦｌｔ３媒介疾患または病態に罹患しているか、または、その危険性がある対象を治療する上で有効である。ペキシダルチニブまたはその塩など、このような疾患及び病態の処置のための適切な化合物は、米国特許第７，８９３，０７５号、米国公開第２０１４−００３７６１７号、及び、米国公開第２０１３−０２７４２５９号に開示されており、これらの全開示は、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
とりわけ、ペキシダルチニブ及び他の同様の分子の工業的規模での効率的な調製のための新規の多用途でかつ簡便なプロセスの開発が待望されている。
本開示は、ある実施形態において、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンと命名された式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を製造するためのプロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン塩酸塩と命名された式ＩＩの化合物、
Figure 0006530826
を製造するためのプロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物またはその塩を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。別の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩と、
式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供する、プロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
ａ）式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、ならびに
ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン塩酸塩と命名された式ＩＩの化合物、
Figure 0006530826
の調製のためのプロセスであって、
ａ）式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物
Figure 0006530826
を提供すること、ならびに
ｄ）式Ｉの化合物と塩酸とを反応させて、式ＩＩの化合物を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供するものであって、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩａの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供する。
さらに具体的な実施形態は、以下に記載した通りである。
定義
本明細書において、特に断りのない限り、以下の定義の適用を受ける。
本明細書に記載の式内にあるすべての原子は、提示された構造、または、構造に関する変形についての定義の範囲内で、該当するものでないことが明らかでない限りは、あらゆる同位体を含む。対象となるあらゆる原子について、その同位体は、自然界に存する割合で本質的に存在し得るものであり、または、１つ以上の特定の原子が、当業者に既知の合成方法を用いて１つ以上の同位体にまで拡大し得るものと解する。したがって、水素は、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は、例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は、例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は、例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は、例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは、例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、クロロは、例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含む、などがある。
本開示に従った使用を考慮した幾つかの化合物は、非溶媒和物形態ならびに水和物形態などの溶媒和物形態で存在することができる。「水和物」とは、水分子と溶質の分子またはイオンと組み合わせて形成される複合物のことを意味する。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンと組み合わせて形成される複合物のことを意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または、両者の混合物とすることができる。溶媒和物とは、水和物、半水和物、チャネル水和物などを含むことを意味する。溶媒の幾つかの例として、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び、水などがあるが、これらに限定されない。一般的には、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、また、本開示の範囲内に包含される。本開示に従った使用を考慮した幾つかの化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態にて存在し得る。一般的には、すべての物理形態は、本開示により考慮される使用について等価であり、また、本開示の範囲内のものである。
本明細書で使用される場合、用語「塩」とは、酸付加塩類及び塩基付加塩類のことを指す。酸付加塩類として、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及び、キナ酸塩がある。塩類は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及び、キナ酸などの酸から得ることができる。塩基付加塩類として、カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合に、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び、亜鉛を含有する塩類がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、Ｖｏｌ．２、ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。そのような塩類は、適切な対応する塩基類を用いて調製することができる。
用語「ＵＳＰウォーター」とは、水が、現行の米国薬局方での公式モノグラフの対象であることを意味している。
化合物は、医薬として許容される塩類を含む塩の形態で製剤することができ、または、製剤し得る。意図される塩類の形態として、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどがあるが、これらに限定されない。用語「医薬として許容される」とは、対象となる物質が、事情に精通した医師が、治療すべき疾患または病態及び各々の投与経路を考慮して、その物質を患者に投与することをためらう特性を有しないことを示す。例えば、そのような物質は、通常は、本質的に滅菌済のもの、例えば、注射可能なものであることが、必要とされている。
医薬として許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、遊離塩基形態の化合物は、適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液のような適切な溶媒に溶解し、次いで、溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例では、遊離塩基と酸とを有機溶媒において反応させることによって塩を調製することができる。
したがって、例えば、特定の化合物が塩基である場合、所望の医薬として許容される塩は、当該技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、安息香酸または桂皮酸など、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸と、遊離塩基との処理によって調製し得る。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の医薬として許容される塩は、あらゆる適切な方法、例えば、無機または有機の塩基、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などと、遊離酸との処理によって調製し得る。適切な塩類として、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、及び、Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び、第三級アミン、及び、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、または、ピペラジンなどの環状アミンから誘導された有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及び、リチウムから誘導された無機塩などが例示される。
異なる化合物の医薬として許容される塩は、錯体として存在し得る。錯体の例として、８−クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体；ドラマミンの類似体）及び種々のシクロデキストリン包接錯体がある。
特に断りのない限りは、本明細書に記載の特定の化合物は、医薬として許容されるそれら化合物の塩類を含む。
本明細書で使用される場合、用語「付加条件」とは、アリールハロゲン化物がアリールアルデヒドに付加する反応条件のことを指す。本明細書に開示された「付加条件」は、典型的に、塩基及び触媒を含む。塩基の例として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあるが、これらに限定されない。付加条件は、典型的に、約０℃〜約−１０℃の範囲の温度、及び、約２４時間の反応時間を含む。触媒の例として、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、１８−クラウン−６、及び、１５−クラウン−５があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「還元的アミノ化条件」とは、中間体イミンの還元を介してカルボニル基がアミンに変換される反応条件のことを指す。イミンの形成及び還元は、１つのポット内で連続して起こる。本明細書で開示した「還元的アミノ化条件」は、典型的に、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。還元的アミノ化条件は、典型的には、約０℃〜約−１０℃の範囲の温度でのトリフルオロ酢酸の添加、それに続く、約６時間の撹拌、それに続く、トリエチルシランの添加、及び、約２４時間の還流をさらに含む。還元的アミノ化条件の例として、ホウ化水素ナトリウム及び安息香酸；トリアセトキシホウ化水素ナトリウム及び酢酸；などがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変更する化合物の部分のことを指す。保護基の化学的基礎構造は、大きく異なる。保護基のある機能は、親の薬物物質の合成における中間体として役立つことにある。化学的保護基及び保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、所望の化学反応の効率、例えば、規則正しく計画された様式で化学結合を形成及び破壊することを補助するために、特定の官能基の反応性をマスクするためにしばしば利用されている。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、及び、一般的な分析ツールによって測定することができる他の特性などの、保護された官能基の反応性以外の他の物理的特性を変える。化学的に保護された中間体は、それ自体が、生物学的に活性または不活性であり得る。アミンの保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件」とは、アミンから保護基が除去され、ＣＨ（ＯＨ）基がＣＨ２基へと還元される反応条件のことを指す。これらの２つの変換は、一段階または２つの別個の段階、すなわち、「Ｎ−脱保護条件」及び「アルコール還元条件」で行うことができる。本明細書に開示される「Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件」は、一段階で行われる場合、典型的に、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件は、典型的に、約０〜１０℃の当初温度で、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸などのトリオルガノシランを添加すること、次いで、室温で、約２４時間、撹拌すること、その後、約８時間、還流すること、をさらに含む。
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ−脱保護条件」とは、アミンから保護基が除去される反応条件のことを指す。アミンについての保護基の例として、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ＢｏｃについてのＮ−脱保護条件として、塩酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などの酸を使用することが含まれる。ＣｂｚについてのＮ−脱保護条件として、水素とパラジウムなどの触媒とを用いた水素添加がある。ＦｍｏｃについてのＮ−脱保護条件として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンなどの塩基を使用することが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコール還元条件」とは、ＣＨ（ＯＨ）基が、ＣＨ２基へと還元される反応条件のことを指す。「アルコール還元条件」として、ＩｎＣｌ３を有するクロロジポフェニルシランと、トリエチルシラン、及び、触媒などがある。
加えて、本明細書で使用される略語は、それぞれ、以下の意味を有する。
Figure 0006530826
プロセス
先に概説した通り、本開示は、幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物を製造するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物のための中間体を製造するためのプロセスを提供する。
本開示は、ある実施形態において、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンと命名された式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を製造するためのプロセスを提供する。
別の実施形態において、本開示は、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンと命名された式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
ａ）式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、ならびに
ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
ステップａ）の付加条件は、塩基及び触媒を含む。塩基の例として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあるが、これらに限定されない。触媒の例として、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、１８−クラウン−６、及び、１５−クラウン−５があるが、これらに限定されない。
ステップａ）の付加条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、イソプロピルアルコール、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−プロパノール、及び、キシレンがあるが、これらに限定されない。
ステップａ）の付加条件は、約１５〜２５℃の温度をさらに含む。
様々な保護基、ＰＧが、式Ａの化合物で使用することができる。アミン類の保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。ステップｂ）のＮ−脱保護条件は、保護基、Ｐが除去される条件であることを意味する。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｎ−脱保護条件は、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの酸を含む。ある実施形態において、酸は、パラ−トルエンスルホン酸である。
ステップｂ）のＮ−脱保護及びアルコール還元条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
ステップｂ）のＮ−脱保護及びアルコール還元条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
ステップｃ）の還元的アミノ化条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
ステップｃ）の還元的アミノ化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩの化合物、
Figure 0006530826
の調製のためのプロセスであって、
ａ）式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供すること、
ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物
Figure 0006530826
を提供すること、ならびに
ｄ）式Ｉの化合物と塩酸とを反応させて、式ＩＩの化合物を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
ステップａ）の付加条件は、塩基及び触媒を含む。塩基の例として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び、水酸化リチウムがあるが、これらに限定されない。触媒の例として、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、１８−クラウン−６、及び、１５−クラウン−５があるが、これらに限定されない。
ステップａ）の付加条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、イソプロピルアルコール、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−プロパノール、及び、キシレンがあるが、これらに限定されない。
ステップａ）の付加条件は、約１５〜２５℃の温度をさらに含む。
様々な保護基、ＰＧが、式Ａの化合物で使用することができる。アミン類の保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。ステップｂ）のＮ−脱保護条件は、保護基、Ｐが除去される条件であることを意味する。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｎ−脱保護条件は、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの酸を含む。ある実施形態において、酸は、パラ−トルエンスルホン酸である。
ステップｂ）のＮ−脱保護及びアルコール還元条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
ステップｂ）のＮ−脱保護及びアルコール還元条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
ステップｃ）の還元的アミノ化条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
ステップｃ）の還元的アミノ化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式Ａの化合物またはその塩と、式Ｂの化合物またはその塩とを、
Figure 0006530826
付加条件下で接触させて、式ＩＩＩの化合物を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
付加条件は、塩基及び触媒を含む。塩基の例として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化リチウムがあるが、これらに限定されない。触媒の例として、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、１８−クラウン−６、及び、１５−クラウン−５があるが、これらに限定されない。
付加条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、イソプロピルアルコール、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−プロパノール、及び、キシレンがあるが、これらに限定されない。
付加条件は、約１５〜２５℃の温度をさらに含む。
様々な保護基、ＰＧが、式Ａの化合物で使用することができる。アミン類の保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を、Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件に供して、式ＩＶの化合物またはその塩を提供することを含み、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である、プロセスを提供する。
様々な保護基、ＰＧが、式ＩＩＩの化合物で使用することができる。アミン類の保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
ステップｂ）のＮ−脱保護及びアルコール還元条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
Ｎ−脱保護及びアルコール還元条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩の調製のためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩と、
式Ｖの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供する、プロセスを提供する。
還元的アミノ化条件は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を含む。
還元的アミノ化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の例として、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、及び、ジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
化合物
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供するものであって、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基である。
様々な保護基、ＰＧが、式Ａの化合物で使用することができる。アミン類の保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などがあるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＶの化合物、
Figure 0006530826
またはその塩を提供する。
別の実施形態において、式ＩＶの化合物の塩は、トリフルオロ酢酸塩である。
式Ｉの合成のためのプロセスでの中間体は、精製の有無に関係なく、次のステップにおいて使用することができる。従来の精製手段として再結晶、クロマトグラフィー（例えば、吸着剤、イオン交換、及び、ＨＰＬＣ）などがある。
本開示の化合物は、本明細書に開示された方法、ならびに、同方法に対して、本明細書の開示及び当該技術分野で周知の方法から自明である所定の改変を加えてなる方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の、及び、周知の合成方法を使用し得る。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の例に記載したようにして達成され得る。試薬は、入手可能であれば、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質製造業者から市販品を購入し得る。特に断りのない限り、以下の反応のための出発物質は、商業的供給源から入手し得る。
本発明に関連する実施例を以下に記載する。たいていの場合、代替技術を使用することができる。実施例は例示目的のものでしかなく、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
例１．［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンの合成：
Figure 0006530826
ステップ１：ＡからＩｌＩａへの変換
反応器に、化合物Ａ（１０００ｇｍ、１．０当量）、化合物Ｂ（４９７ｇｍ、１．０５当量）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３１．６ｇｍ、０．０３当量）、及び、イソプロパノール（１２リットル、１１．８体積）を充填した。反応混合物を、少なくとも約１時間撹拌して、ほぼ透明な黄色の溶液を得た。次いで、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド（７３ｍｌ、０．０４当量）を、３０秒かけて、添加した。反応混合物を、約１５〜２５℃で、約２０〜２４時間撹拌した。反応を、ＨＰＬＣでモニターした。化合物ＩＩＩａの含有量が８０％を超えたときに、反応は完了したとみなした。反応混合物を、約０〜１０℃にまで冷却し、次いで、少なくとも約２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、０℃に冷却した３リットルのイソプロパノールで洗浄し、乾燥して、化合物ＩＩＩａを白色固体として得た（１．３４ｋｇ、収率９１．２％、ＨＰＬＣによる純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．８（ｓ、ＮＨ）、８．５０−８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（Ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、及び、１．３５（ｓ、１８Ｈ）。
あるいは、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを、トルエンの２５％溶液として、この反応で使用することもできる。
ステップ２：ＩＩＩａからＩＶへの変換
反応器に、化合物ＩＩＩａ（１．１ｋｇ、１当量）及びアセトニトリル（８．８リットル、１２．４体積）を入れ、そして、反応混合物を撹拌した。次いで、トリエチルシラン（１．３５ｋｇ、５当量）を、約１５〜３０℃で、少なくとも約１０分かけて添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（２．３８ｋｇ、９当量）を、反応器に、約１５〜３０℃で、少なくとも約３０分かけて加えた。反応混合物を、約５５〜６５℃で、少なくとも約４時間加熱した。次いで、約５５〜６５℃で、約２０〜４８時間撹拌した。反応を、ＨＰＬＣでモニターした。化合物ＩＩＩａの含有量が約１％未満である場合に、反応は完了したとみなした。反応混合物を、約４５〜５５℃にまで冷却し、次いで、ａ）真空下で３．３Ｌに濃縮し、ｂ）水（８．２５リットル）を充填した。ステップａ）及びｂ）を、４回反復した。次いで、反応混合物を、約４５〜６０℃で加熱し、そして、約１〜３時間撹拌した。その後、少なくとも約２時間かけて、約０〜１０℃にまで冷却し、そして、約０〜１０℃で、約２〜４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、２．２Ｌの水で洗浄し、次いで、ヘプタン（１．１リットル）で洗浄し、及び、乾燥させて、灰色がかった白色の固体（６７３．３ｇｍ、収率７７．９％、ＨＰＬＣによる純度９９．７％）として、化合物ＩＶのＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ（ｐｐｍ）１１．７８（ｓ、ＣＯＯＨ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０８−８．０９（広域二重項、２Ｈ）、７．９３−７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。
ステップ３：ＩＶからＩへの変換
反応器に、化合物ＩＶ（６６３．３ｇｍ、１当量）、化合物Ｖ（６２３．２ｇｍ、２．０当量）、及び、アセトニトリル（１３．３リットル）を充填した。反応混合物を、室温で、約５〜１０分間撹拌した。次に、トリエチルシラン（１５３１．６ｇｍ、７．４当量）を、反応器に、少なくとも約１０分かけて、約３０℃以下で添加した。トリフルオロ酢酸（１５４２．５ｇｍ、７．６当量）を、反応器に、少なくとも約１０分かけて、約３０℃以下で添加した。反応混合物を、約１５〜３０℃で、少なくとも約３０分間撹拌した。次に、少なくとも約１時間にわたって、約７０〜８２℃に加熱し、次いで、約７０〜８２℃で、約２０〜４８時間撹拌した。反応を、ＨＰＬＣでモニターした。化合物ＩＶの含有量が約１％未満である場合に、反応は完了したとみなした。
反応混合物を室温にまで冷却し、アセトニトリル層を分離し、そして、濃縮した。次に、水（７．９６リットル）を入れ、そして、反応混合物を、真空下で、６．６４リットルにまで濃縮して、三相混合物を得た。次に、１５〜２５℃にまで冷却をして、酢酸エチル（１０．６リットル）を入れ、そして、撹拌して二相混合物を得た。０〜１０℃にまで冷却し、激しく撹拌しながら約８〜９のｐＨに達するまで２５％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、約６５〜７５℃にまで加熱し、そして、約６５〜７５°で、約３０分間撹拌した。有機層を分離し、そして、水（３．９８リットル）を入れ、及び、反応混合物を約６５〜７５℃にまで加熱した。有機層を分離し、そして、真空下で、約５．３〜５．９リットルに濃縮し、ヘプタン（１１．９リットル）を加え、及び、スラリーを約５５〜６５℃にまで加熱し、そして、約２時間撹拌した。反応混合物を、少なくとも約２時間にわたって約１５〜３０℃にまで冷却し、次いで、約１５〜３０℃で、少なくとも約１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘプタン（１．９９リットル）で洗浄し、そして、乾燥させた。濾過ケーキを、酢酸エチル（５．３１リットル、８体積）及びヘプタン（２．６５リットル、４体積）と共に反応器に入れ、少なくとも約２時間かけて、約１５〜３０℃にまで冷却し、次いで、約１５〜３０℃で、少なくとも約１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして、乾燥させて、化合物Ｉを淡黄色固体として得た（６４８．４ｇｍ、収率８９．４％、ＨＰＬＣによる純度９９．４％）。
ステップ４：ＩのＩＩへの変換
反応器に、化合物Ｉ（１０ｇｍ、１当量）を入れ、エタノール１１０ｍｌを加え、そして、反応混合物を撹拌した。約３０℃以下の温度を維持しながら、濃塩酸（４．７ｇｍ、２当量）を反応混合物にゆっくりと添加して、透明な溶液を得た。次いで、これを濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。再び濾過し、約２８〜３２℃で、精製水（３ｍｌ）を加えた。混合物を、約２８〜３２℃で、１〜３時間撹拌し、及び、濾過し、約２５〜３２℃で、そこに精製水（１７７ｍｌ）を加えた。反応混合物を、約０〜７℃で冷却し、及び、少なくとも約２時間撹拌した。任意で、化合物ＩＩの種結晶を、このステップで添加することができる。固体を濾過し、メタノール（６ｍｌ）とＭＴＢＥ（２４ｍｌ）の冷却（０〜５℃）混合物、次いで、冷却（０〜５℃）ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）ですすいだ。生成物を乾燥して、化合物ＩＩを得た（収率９０％）。
化合物ＩＩの結晶形Ｃへの結晶化は、（Ａ）０．５％ｖ／ｖ湿潤メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；（Ｂ）１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ；及び（Ｃ）１．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥを用いて、下記のようにして実施した。下記の結晶化手順（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかによって作製された結晶形Ｃは、Ｃｕ−Ｋａ線を利用する回折計で決定された、７．１、１６．５、２０．８、２３．２、及び、２８．１°２θのピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴づけた。これらのピークは、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する、２０１５年５月６日に出願された米国特許出願第６２／１５７，９０２号（±０．２°）に記載された結晶形ＣのＸＲＰＤピークと一致している。
手順（Ａ）：０．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）の調製：
（１）５ｍＬのＵＳＰウォーターを、１０００ｍＬのメスフラスコに入れ、そして、１０００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた溶液を、約３０分間撹拌した。
（２）オーバーヘッド撹拌器、窒素注入口、及び、コンデンサーを備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、機械的に篩い分けられた化合物ＩＩを入れた。化合物ＩＩを、篩い分け機で、機械的に篩い分けた。
（３）反応混合物を、０．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１５体積）で希釈し、そして、撹拌した。
（４）反応混合物を、還流温度（５２〜５３℃）までゆっくりと加熱し、そして、還流を約２４時間続けた。反応混合物の増粘が進むにつれて、撹拌速度を上げた。
（５）試料を、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、及び、２４時間の時点で、引っ張った。
（６）反応混合物を、室温にまで冷却し、そして、約６時間撹拌した。
（７）反応混合物を、濾過し、そして、ケーキを、ＭＴＢＥ（２体積、４０ｍＬ）で洗浄した。
（８）得られた生成物を、４０〜４５℃で、一晩乾燥させた。
（９）結晶化した生成物は、ＸＲＰＤによって、結晶形Ｃであると決定された。
手順（Ｂ）：１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）の調製：
（１）１０ｍＬのＵＳＰウォーターを、１０００ｍＬのメスフラスコに入れ、そして、１０００ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。得られた溶液を、約６０分間撹拌した。
（２）オーバーヘッド撹拌器、窒素注入口、及び、コンデンサーを備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、機械的に篩い分けられた化合物ＩＩを入れた。化合物ＩＩを、篩い分け機で、機械的に篩い分けた。
（３）反応混合物を、１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１５体積）で希釈し、そして、撹拌した。
（４）反応混合物を、還流温度（５２〜５３℃）までゆっくりと加熱し、そして、還流を約２４時間続けた。反応混合物の増粘が進むにつれて、撹拌速度を上げた。
（５）試料を、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、及び、２４時間の時点で、引っ張った。
（６）反応混合物を、室温にまで冷却し、そして、約６時間撹拌した。
（７）反応混合物を、濾過し、そして、ケーキを、ＭＴＢＥ（２体積、４０ｍＬ）で洗浄した。
（８）得られた生成物を、４０〜４５℃で、一晩乾燥させた。
（９）結晶化した生成物は、ＸＲＰＤによって、結晶形Ｃであると決定された。
手順（Ｃ）：１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）の調製：
（１）１５ｍＬのＵＳＰウォーターを、１０００ｍＬのメスフラスコに入れ、そして、１０００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた溶液を、約６０分間撹拌した。
（２）オーバーヘッド撹拌器、窒素注入口、及び、コンデンサーを備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、機械的に篩い分けられた化合物ＩＩを入れた。化合物ＩＩを、篩い分け機で、機械的に篩い分けた。
（３）反応混合物を、１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１５体積）で希釈し、そして、撹拌した。
（４）反応混合物を、還流温度（５２〜５３℃）までゆっくりと加熱し、そして、還流を約２４時間続けた。反応混合物の増粘が進むにつれて、撹拌速度を上げた。
（５）試料を、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、及び、２４時間の時点で、引っ張った。
（６）反応混合物を、室温にまで冷却し、そして、約６時間撹拌した。
（７）反応混合物を、濾過し、そして、ケーキを、ＭＴＢＥ（２体積、４０ｍＬ）で洗浄した。
（８）得られた生成物を、４０〜４５℃で、一晩乾燥させた。
（９）結晶化した生成物は、ＸＲＰＤによって、結晶形Ｃであると決定された。
本開示の別の実施形態は、化合物ＩＩ
Figure 0006530826
の結晶形Ｃを調製するプロセスであって、
（１）化合物ＩＩを、約０．４％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＥＢ〜約１．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＥＢに添加して、反応混合物を提供すること、
（２）反応混合物を還流すること、
（３）反応混合物を概ね室温にまで冷却すること、ならびに
（４）化合物ＩＩの結晶形Ｃを反応混合物から単離することを含む、プロセスに関する。
ステップ（１）については、化合物ＩＩを、湿潤ＭＴＢＥに添加することができる、または、湿潤ＭＴＢＥを、化合物ＩＩに添加することができる、のいずれとも理解できるであろう。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（１）は、化合物ＩＩを、約０．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥに添加して、反応混合物を提供することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（２）は、反応混合物を、約５２〜５３℃の温度にまで加熱するステップをさらに含む。
本開示の別の実施形態は、化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスに関するものであって、
（ａ）ＭＴＢＥを、ＵＳＰウォーターに添加し、及び、任意で、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌すること、
（ｂ）機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．４％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥ〜約１．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、任意で、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌すること、
（ｃ）反応混合物を還流し、及び、任意で、かき混ぜ、混合、または、撹拌を強めること、
（ｄ）反応混合物を、概ね室温にまで冷却すること、ならびに
（ｅ）ケーキを、反応混合物から単離し、そして、ケーキをＭＴＢＥで洗浄する、ことを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ａ）の化合物ＩＩを、篩い分け機で機械的に篩い分ける。
ステップ（ａ）において、化合物ＩＩを、湿潤ＭＴＢＥに添加することができる、または、湿潤ＭＴＢＥを、化合物ＩＩに添加することができる、ことは理解できるであろう。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．５％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．６％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．７％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．８％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約０．９％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形を調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｂ）は、機械的に篩い分けた化合物ＩＩを、約１．０％ｖ／ｖ湿潤ＭＴＢＥで希釈し、及び、反応混合物を、かき混ぜ、混合、または、撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｃ）は、反応混合物を、約５０〜５６℃の還流温度にまで加熱し、及び、還流することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｃ）は、反応混合物を、約５２〜５３℃の還流温度にまで加熱し、及び、還流することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｃ）は、反応混合物を、約５２〜５３℃の還流温度にまで加熱し、及び、約２４時間還流することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｄ）は、反応混合物を、概ね室温にまで冷却し、及び、反応混合物を、約４〜８時間撹拌することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｄ）は、反応混合物からケーキを単離し、及び、ケーキをＭＴＢＥで洗浄することを含む。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｅ）で得られた生成物を乾燥させる。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｅ）で得られた生成物を、約３５〜５０℃で、一晩、乾燥させる。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（ｅ）で得られた生成物を、約４０〜４５℃で、一晩、乾燥させる。
化合物ＩＩの結晶形Ｃを調製するプロセスの別の実施形態において、ステップ（４）またはステップ（ｅ）から得られる結晶形Ｃは、Ｃｕ−Ｋａ線を利用する回折計で決定された、７．１、１６．５、２０．８、２３．２、及び、２８．１°２θのピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴づけた。
明細書で引用されたすべての特許及び他の援用は、開示箇所について関係する当業者の技術レベルを示し、かつ、各々の援用が本明細書の一部を構成するものとして、それぞれの全内容が援用されるのと同じ程度にまで、表や図面を含めて全内容が援用される。
当業者であれば、上記した目的と利点、ならびに、本発明の具体的内容を得るために、本開示が首尾よく変更される、ことは容易に認識するであろう。好ましい実施態様の代表例として本明細書に記載された方法、変法、及び、組成物は、例示目的のものであり、かつ、本開示の範囲に制限を加えることは意図していない。そこでの変化、及び、他の用途は、本開示の趣旨に包含されるものであって、当業者が想到するであろうし、また、請求項の範囲によって規定される。
本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に具体的に開示されていない１つ以上のあらゆる構成要素、１つ以上のあらゆる限定事項を欠いていても、適切に実施し得る。したがって、例えば、本明細書に記載の各事例において、用語「〜を含む」、「本質的に〜からなる」、及び、「〜からなる」のいずれもが、他の２つの用語のいずれとも互換的であり得る。このように、これらの用語の１つを用いる本開示の実施態様について、本開示は、これらの用語の１つが、これらの用語の内の他の用語と互換的である、別の実施態様も含む。各実施態様において、それらの用語は、確立された個々の意味を有している。このように、例えば、ある実施態様は、一連のステップ「を含む」方法を包含し得るものであり、別の実施態様は、同一のステップ「から本質的になる」方法を包含するであろうし、及び、第３の実施態様は、同一のステップ「からなる」方法を包含するであろう。用いられた用語及び表現は、限定を意図するものではなく、説明の用語として使われているものであって、及び、その様な用語及び表現の使用において、明示及び記載された特徴のあらゆる等価物またはそれらの一部を排除することは意図されておらず、特許請求された開示の範囲内にある多様な変形が可能であることを示唆するものである。このように、本開示は、好ましい実施態様及び任意の特徴によって具体的に記載されているが、ここで開示された概念の改良及び変更は、当業者によってなし得るものであり、及び、そのような改良及び変更は、添付した特許請求の範囲によって定義されている本開示の範囲内のものであると理解される。
加えて、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループまたは他の代替要素のグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループまたは他のグループのあらゆる個別の要素またはサブグループの要素に関しても、そのようにして記載されているものと認識するであろう。
また、特に断りの無い限りは、実施態様についての様々な数値が示される場合は、追加の実施態様は、あらゆる２つの異なる数値をもってして範囲の両端として記載される。そのような範囲も、本開示に記載された範囲内のものである。
このように、追加の実施態様は、本開示の範囲内のものであり、かつ、以下の特許請求の範囲内のものである。

Claims (14)

  1. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩の調製のためのプロセスであって、式Ａの化合物またはその塩と式Ｂの化合物またはその塩とを、
    Figure 0006530826
     塩基および触媒を含む付加条件下で接触させて前記式ＩＩＩの化合物またはその塩を提供することを含み、
    前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドであり、かつ
    各々のＰＧが、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニルから選択される保護基である、プロセス。
  2. 前記触媒が、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、１８−クラウン−６、および１５−クラウン−５からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 各々のＰＧが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
  4. 前記付加条件が、イソプロピルアルコール、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−プロパノール、およびキシレンからなる群から選択される溶媒をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  5. １５〜２５℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
  6. 式ＩＶの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩の調製のためのプロセスであって、請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物またはその塩を、トリオルガノシランおよびトリフルオロ酢酸を含むＮ−脱保護およびアルコール還元条件に供することを含む、プロセス。
  7. 前記トリオルガノシランが、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、トリフェニルシラン、およびメチルジフェニルシランからなる群から選択される、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記Ｎ−脱保護およびアルコール還元条件が、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、２−ブタノン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒をさらに含む、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 式Ｉの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩の調製のためのプロセスであって、
    請求項６に記載の式ＩＶの化合物またはその塩と、式Ｖの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩とを、還元的アミノ化条件下で接触させて前記式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含み、前記還元的アミノ化条件が、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を含む、プロセス。
  10. 前記還元的アミノ化条件が、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒を含む、請求項９に記載のプロセス。
  11. 式Ｉの化合物またはその塩が、式Ｉの化合物のＨＣｌ塩である、請求項９〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
  12. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩であって、式中、各々のＰＧが、独立して、保護基であり、前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルである、化合物またはその塩。
  13. 式ＩＩＩａ
    Figure 0006530826
     で表される請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  14. 式ＩＶの化合物
    Figure 0006530826
     またはその塩。
JP2017557337A 2015-05-06 2016-05-05 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 Active JP6530826B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019093379A JP6986045B2 (ja) 2015-05-06 2019-05-17 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562157902P 2015-05-06 2015-05-06
US62/157,902 2015-05-06
US201562241040P 2015-10-13 2015-10-13
US62/241,040 2015-10-13
PCT/US2016/031022 WO2016179412A1 (en) 2015-05-06 2016-05-05 Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019093379A Division JP6986045B2 (ja) 2015-05-06 2019-05-17 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018516880A JP2018516880A (ja) 2018-06-28
JP6530826B2 true JP6530826B2 (ja) 2019-06-12

Family

ID=56008879

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017557337A Active JP6530826B2 (ja) 2015-05-06 2016-05-05 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
JP2019093379A Active JP6986045B2 (ja) 2015-05-06 2019-05-17 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
JP2021131707A Pending JP2021185163A (ja) 2015-05-06 2021-08-12 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
JP2024022011A Pending JP2024056918A (ja) 2015-05-06 2024-02-16 キナーゼを修飾する１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン誘導体の合成

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019093379A Active JP6986045B2 (ja) 2015-05-06 2019-05-17 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
JP2021131707A Pending JP2021185163A (ja) 2015-05-06 2021-08-12 キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
JP2024022011A Pending JP2024056918A (ja) 2015-05-06 2024-02-16 キナーゼを修飾する１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン誘導体の合成

Country Status (13)

Country Link
US (4) US9745298B2 (ja)
EP (2) EP3581573B1 (ja)
JP (4) JP6530826B2 (ja)
KR (1) KR102637844B1 (ja)
CN (2) CN107531706A (ja)
BR (1) BR112017023540B1 (ja)
CA (1) CA2984899C (ja)
ES (2) ES2774178T3 (ja)
HK (1) HK1248675A1 (ja)
HU (1) HUE047657T2 (ja)
IL (1) IL255305B (ja)
TW (1) TWI660956B (ja)
WO (1) WO2016179412A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019147828A (ja) * 2015-05-06 2019-09-05 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9802932B2 (en) 2015-05-06 2017-10-31 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
US10604521B2 (en) 2016-06-17 2020-03-31 Crystal Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of PLX3397 hydrochloride, processes for preparation and use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
US10435404B2 (en) 2017-07-25 2019-10-08 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN110156775A (zh) * 2018-02-12 2019-08-23 新发药业有限公司 一种吡昔替尼的简便制备方法
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CN111349043B (zh) * 2018-12-20 2022-09-27 上海医药工业研究院 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
CN113444083A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 上海天慈国际药业有限公司 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
EP4139296A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 Opna Immuno Oncology, SA Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
KR20240021771A (ko) 2021-06-15 2024-02-19 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 펙시다르티닙의 제조 공정

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
BR112012012156A2 (pt) * 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
ES2627911T3 (es) 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
AU2010336524B2 (en) 2009-12-23 2015-10-08 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014017342A1 (ja) * 2012-07-24 2014-01-30 キッセイ薬品工業株式会社 インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3194392B1 (en) 2014-09-15 2020-01-01 Plexxikon, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9802932B2 (en) 2015-05-06 2017-10-31 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
US10435404B2 (en) 2017-07-25 2019-10-08 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019147828A (ja) * 2015-05-06 2019-09-05 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成

Also Published As

Publication number Publication date
EP3581573A1 (en) 2019-12-18
CN107531706A (zh) 2018-01-02
HUE047657T2 (hu) 2020-05-28
US10040792B2 (en) 2018-08-07
CN112574196A (zh) 2021-03-30
ES2923943T3 (es) 2022-10-03
JP6986045B2 (ja) 2021-12-22
BR112017023540A2 (pt) 2018-07-24
HK1248675A1 (zh) 2018-10-19
US20170334909A1 (en) 2017-11-23
US9745298B2 (en) 2017-08-29
US20190337943A1 (en) 2019-11-07
EP3292122A1 (en) 2018-03-14
CA2984899A1 (en) 2016-11-10
EP3581573B1 (en) 2022-07-06
ES2774178T3 (es) 2020-07-17
IL255305B (en) 2020-05-31
US10730876B2 (en) 2020-08-04
BR112017023540B1 (pt) 2023-04-04
US20160326169A1 (en) 2016-11-10
TWI660956B (zh) 2019-06-01
JP2019147828A (ja) 2019-09-05
US10399975B2 (en) 2019-09-03
JP2024056918A (ja) 2024-04-23
WO2016179412A1 (en) 2016-11-10
KR20180015142A (ko) 2018-02-12
US20180305358A1 (en) 2018-10-25
JP2021185163A (ja) 2021-12-09
CA2984899C (en) 2021-06-15
JP2018516880A (ja) 2018-06-28
TW201706271A (zh) 2017-02-16
EP3292122B1 (en) 2020-01-15
IL255305A0 (en) 2017-12-31
KR102637844B1 (ko) 2024-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6530826B2 (ja) キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
US8735454B2 (en) Deuterium-enriched bupropion
ES2335369T3 (es) Nuevo metodo para la preparacion de sales.
JP2014521726A5 (ja)
JP2014524438A (ja) インデノピリジン誘導体
JP5923499B2 (ja) キナーゼインヒビターの合成および使用
JPS5835177A (ja) ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類
TW200524843A (en) Process for preparation of substituted amino alcohols
US20090082385A1 (en) Deuterium-enriched desloratidine
WO2008157657A1 (en) Deuterium-enriched tenofovir
US9845328B2 (en) Method for manufacturing of vardenafil and its salts
US20090075991A1 (en) Deuterium-enriched efavirenz
WO2008157564A1 (en) Deuterium-enriched eszopiclone
EP1020443A1 (en) Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
KR20200068667A (ko) 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염
US20090163478A1 (en) Salts and Crystal Modifications Thereof
CZ2014792A3 (cs) Způsob přípravy, izolace a čištění farmaceuticky využitelných forem AHU-377

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180920

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181016

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190315

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190423

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190517

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6530826

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350