KR20240021771A - 펙시다르티닙의 제조 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 10족 전이 금속 촉매, 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜(여기서, R2, R4, R5 및 Z는 본 명세서에 기재된 바와 같음), 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
Description
본 발명은 펙시다르티닙(pexidartin), 또는 이의 염 또는 유도체의 신규한 제조 공정뿐만 아니라, 이의 합성 동안 제조되는 중간체에 관한 것이다.
펙시다르티닙(하기에 나타냄)은 건초 거대 세포 종양(TGCT)을 치료하는 데 사용되는 키나제 억제제 약물이다.
펙시다르티닙에 대한 합성 경로는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2016/179412호, 국제 특허 출원 공개 WO2008/063888호, 및 CN110156775호에 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공개 WO2016/179412호는 펙시다르티닙의 제조를 위한 다단계 공정을 기재한다. 이 공정은 2-[(다이-tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-포르밀피리딘 중간체의 제조를 포함하며, 이에 대한 단계들은 불량한 수율(poor-yielding)을 나타내고/내거나 독성 및/또는 고가의 시약의 사용을 필요로 한다. 이 합성에서 나중의 단계들은 또한 초화학량론적(superstoichiometic) 양으로의 독성 및 부식성 시약, 예컨대 트라이플루오로아세트산 및 트라이에틸 실란의 사용을 포함한다. 추가적으로, 트라이에틸 실란은 고도로 자연발화성이다. 유사한 결점이 국제 특허 출원 공개 WO 2008/063888호 및 CN110156775호에 기재된 공정에서도 발생한다.
따라서, 펙시다르티닙의 제조를 위한 새로운 공정을 제공할 필요성이 존재하며, 이러한 공정은 고가의 그리고/또는 독성 및 부식성 시약에 대한 필요성을 피하고, 더 온화한 조건의 사용을 가능하게 한다. 이와 일치되게, 이러한 중요한 약제학적 화합물에 대해 더 친환경적인 경로를 달성하려는 요망이 또한 존재한다.
제1 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며,
상기 공정은 10족 전이 금속 촉매, 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함).
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물은 상기 화학식 (IX)의 화합물, 상기 10족 전이 금속 촉매, 상기 염기 및 상기 물의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내(in situ)에서 제조된다:
.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 제조된다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물은 8족 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음),
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)의 화합물은 9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 상기에 정의된 바와 같음), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조된다:
따라서, 추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며,
상기 공정은 산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
제2 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R2는 상기에 정의된 바와 같음);
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고,
R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며,
상기 공정은 산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
,
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고,
R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
여기서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 상기 10족 전이 금속 촉매, 상기 제3 염기 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내에서 제조된다.
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임).
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하되;
단, Z는 토실이 아님).
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물을 제공한다.
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 또한, 암의 치료에 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물을 제공하며, 바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)이다.
추가의 태양으로부터 살펴보면, 본 발명은 또한, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물의 용도를 제공하며, 바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)이다.
정의
모이어티(moiety) 또는 치환체의 부착점은 "-"로 나타낸다. 예를 들어, -OH는 산소 원자를 통해 부착된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서 1 내지 15개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 포화 카르보사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가질 수 있다. 소정 실시 형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서는 3 내지 10개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서는 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 사이클로알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 아릴 기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가질 수 있다. 소정 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서는 6 내지 15개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 아릴 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 화학식 알킬-O- 또는 사이클로알킬-O-의 선택적으로 치환된 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 선택적으로 치환된 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예에는 에테르, 티오에테르, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 포화 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로사이클로알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있고, 치환되는 경우, 임의의 적절한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 에폭사이드, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 티라닐(thirranyl), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 치환체(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)로 대체된 기를 지칭한다. 치환체의 예에는 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb, 예컨대 -할로, -C(할로)3(예를 들어, -CF3), -Ra, -O-Ra, -NRaRb, -PRaRbRc, -CN, 또는 -NO2가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로, H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다. Ra, Rb 및 Rc는 비치환되거나 본 명세서에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "커플링"은 2개의 분자 또는 한 분자의 일부들이 함께 결합되는 화학 반응을 지칭한다(문헌[Oxford Dictionary of Chemistry, Sixth Edition, 2008]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "hal"은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Ru-SNS"는 다이클로로트라이페닐포스핀[비스(2-(에틸티오)에틸)아민]루테늄(II)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "dippf"는 1,1′-비스(다이아이소프로필포스피노)페로센을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Bpin"은 (피나콜레이토)붕소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "HBpin"은 피나콜보란을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "B2pin2"는 비스(피나콜레이토)이붕소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Bcat"는 (카테콜레이토)붕소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "HBcat"는 카테콜보란을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DABCO"는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DMAP"는 4-다이메틸아미노피리딘을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "COD"는 사이클로옥타다이엔을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실온"은 15 내지 35℃ 범위의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "8족 전이 금속"은 주기율표의 8족에 있는 전이 금속을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "9족 전이 금속"은 주기율표의 9족에 있는 전이 금속을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "10족 전이 금속"은 주기율표의 10족에 있는 전이 금속을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 및/또는 선택적인 특성들이 이하에 제시될 것이다. 본 발명의 임의의 태양은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 본 발명의 임의의 다른 태양과 조합될 수 있다. 본 발명의 임의의 태양의 임의의 바람직한 또는 선택적인 특징은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 임의의 태양과 조합될 수 있다.
본 발명은 펙시다르티닙, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공한다. 상기 공정은 저가이고 용이하게 입수가능한 출발 물질의 사용을 포함하며, 알려진 공정과 대비하여 전체 단계수가 감소된다. 추가적으로, 본 발명의 공정의 단계들은 독성 및/또는 부식성 시약의 사용을 최소화하거나 또는 이들을 완전히 피한다.
본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정에 관한 것으로,
상기 공정은 10족 전이 금속 촉매, 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함).
본 발명의 공정은 10족 전이 금속 촉매를 사용한다. 더 바람직하게는, 10족 전이 금속 촉매는 니켈 촉매, 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매이다. 더 바람직하게는, 10족 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매이다. 가장 바람직하게는, 10족 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화학식 (A)를 갖는다:
[Ma(Xb)2(L)m]
(A)
(상기 식에서,
Ma는 10족 전이 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
Xb는 음이온성 리간드이고;
L은 한자리(monodentate) 인 리간드 또는 두자리(bidentate) 인 리간드이고;
m은 1 또는 2이며, 여기서
m이 1일 때, L은 두자리 인 리간드이고;
m이 2일 때, L은 한자리 인 리간드임).
화학식 (A)의 바람직한 10족 전이 금속 촉매에서, Xb는 할로 기, 예컨대 -Cl, -Br, 및 -I, 또는 트라이플루오로아세테이트(즉, F3CCO2 -)이다. 바람직하게는, Xb는 -Cl이다.
화학식 (A)의 10족 전이 금속 촉매에서, L은 한자리 인 리간드 또는 두자리 인 리간드이다. Ma 원자와 리간드-금속 상호작용을 형성할 수 있는 임의의 적합한 인 화합물이 사용될 수 있다. 리간드에서, 각각의 인 원자는 3개의 탄소 원자에 공유 결합되거나(3차 포스핀), 또는 x개의 헤테로원자 및 3 - x개의 탄소 원자에 공유 결합된다(여기서, x = 1, 2 또는 3). 바람직하게는, 헤테로원자는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인 리간드 L은 한자리(예를 들어, PPh3), 또는 두자리일 수 있다.
인 리간드 L은 키랄 또는 비-키랄일 수 있다.
인 리간드 L은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 인 리간드 L은 하기 구조 유형을 포함하지만 이로 제한되지 않는다:
상기 구조에서, -PR2는 -P(알킬)2(여기서, 알킬은 바람직하게는 C1-C10 알킬임), -P(아릴)2(여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하며, 이들은 치환 또는 비치환될 수 있음), 또는 -P(O-알킬)2 및 -P(O-아릴)2(여기서, 알킬 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같음)일 수 있다. -PR2는 또한 치환 또는 비치환된 -P(헤테로아릴)2일 수 있으며, 여기서 헤테로아릴은 푸라닐(예를 들어, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐)을 포함한다. -PR2는 바람직하게는 -P(아릴)2이며, 여기서 아릴은 페닐, 톨릴, 자일릴 또는 아니실 또는 -P(O-아릴)2를 포함한다. -PR2가 -P(O-아릴)2인 경우, 가장 바람직한 O-아릴 기는 키랄 또는 비-키랄 치환된 1,1'-바이페놀 및 1,1'-바이나프톨을 기반으로 한 것들이다. 대안적으로, P-원자 상의 R 기는 사이클릭 구조의 일부로서 연결될 수 있다.
치환기(substituting group)는 인 리간드 내의 알킬 또는 아릴 치환체 상에 존재할 수 있다. 그러한 치환기는 전형적으로 분지형 또는 선형 C1-6 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 및 tert-부틸이다.
상기에 언급된 이들 인 리간드는 일반적으로 구매가능하고, 이들의 제조는 알려져 있다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 Binap 리간드, PPhos 리간드, PhanePhos 리간드, Josiphos 리간드 및 Bophoz 리간드, 바람직하게는 Binap 리간드를 포함한다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 또한 화학식 R6R7P(CH2)nPR8R9의 리간드이며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6(예를 들어, 3 또는 4)으로부터 선택되는 정수이고, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로, 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 하나 이상의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬(예를 들어, 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(다이알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기(예컨대, 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, R6과 R7 및/또는 R8과 R9는 연결되어 인 원자와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며, 이는 바람직하게는 4원 내지 7원 고리이다. 바람직하게는, 두자리 인 리간드는 dppm (1,3-비스(다이페닐포스피노)메탄), dppe (1,3-비스(다이페닐포스피노)에탄), dppp (1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판), dppb (1,4-비스(다이페닐포스피노)부탄), 1,3-비스(다이페닐포스피노)펜탄, 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)헥산, 더 바람직하게는 dppp 및 dppb로부터 선택된다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 또한 화학식 (A1)의 리간드이다:
,
상기 식에서, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 하나 이상의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬(예를 들어, 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(다이알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기(예컨대, 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 두자리 리간드는 dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센), dippf(1,1'-비스(다이-아이소프로필포스피노)페로센), dCyPfc(1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센 및 dtbpf(1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센), 더 바람직하게는 dippf 및 dCyPfc로부터 선택된다.
바람직한 한자리 인 리간드 L은 화학식 PR14R15R16의 3차 포스핀 리간드이다. R14, R15 및 R16은 독립적으로, 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R14, R15 및 R16은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 하나 이상의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬(예를 들어, 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(다이알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기(예컨대, 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, R14, R15 및 R16 중 임의의 2개는 연결되어 인 원자와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며, 이는 바람직하게는 4원 내지 7원 고리이다. 바람직하게는, R14, R15 및 R16은 동일하며 페닐이고, 즉, PR14R15R16은 트라이페닐포스핀이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일할 수 있으며 톨릴이고, 즉, PR14R15R16은 트라이톨릴포스핀(예를 들어, 오르토-, 메타- 또는 파라- 트라이톨릴포스핀)이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일하며 사이클로헥실이고, 즉, PR14R15R16은 트라이사이클로헥실포스핀이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일하며 tert-부틸이고, 즉, PR14R15R16은 트라이(tert-부틸)포스핀이다.
바람직한 인 리간드 L은 PPh3, 트라이톨릴포스핀, PCy3(트라이사이클로헥실포스핀), PtBu3, dppm(1,3-비스(다이페닐포스피노)메탄), dppe(1,3-비스(다이페닐포스피노)에탄), dppp(1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판), dppb(1,4-비스(다이페닐포스피노)부탄), 1,3-비스(다이페닐포스피노)펜탄, 1,3-비스(다이페닐포스피노)헥산, dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센), dippf(1,1'-비스(다이-아이소프로필포스피노)페로센), dCyPfc(1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센 및 dtbpf(1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 인 리간드 L은 dppp, dppb, dppf, dippf, dtbpf 및 dCyPfc, 더 바람직하게는 dippf, dtbpf 및 dCyPfc, 더욱 더 바람직하게는 dippf로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 PdXb 2(dppp), PdXb 2(dppb), PdXb 2(dppf), PdXb 2(dippf), PdXb 2(dtbpf) 및 PdXb 2(dCyPfc)(여기서, Xb는 상기에 정의된 바와 같음), 더 바람직하게는 PdXb 2(dippf), PdXb 2(dtbpf) 및 PdXb 2(dCyPfc), 더욱 더 바람직하게는 PdXb 2(dippf)로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 PdCl2(dppp), PdCl2(dppb), PdCl2(dppf), PdCl2(dippf), PdCl2(dtbpf) 및 PdCl2(dCyPfc), 더 바람직하게는 PdCl2(dippf), PdCl2(dtbpf) 및 PdCl2(dCyPfc), 더욱 더 바람직하게는 PdCl2(dippf)로부터 선택된다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화학식 (B)를 갖는다:
(상기 식에서,
M'은 10족 전이 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
X1은 음이온성 리간드이고;
Ara는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 잔테닐 기이고;
R17a 및 R18b는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, 또는 R17a와 R18a는 연결되어 P와 함께 고리 구조를 형성하고;
각각의 Y1 및 Y2는 수소이거나; 또는 Y1과 Y2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 방향족 고리를 형성하고;
Y3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
x 및 z는 0 또는 1이며, 여기서
x 및 z가 둘 모두 1일 때, 각각의 Y1 및 Y2는 수소이고;
x 및 z가 둘 모두 0일 때, Y1과 Y2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 방향족 고리를 형성함).
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, X1은 음이온성 리간드이다. X1은 배위된 음이온성 리간드 또는 비배위된 음이온성 리간드일 수 있다.
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, X1은 바람직하게는 할로 기, 예컨대 -Cl, -Br, 및 -I, 또는 메실레이트(즉, MsO- 또는 MeSO3 -)이다. 더 바람직하게는, X1은 -Cl이다.
화학식 (B)의 바람직한 10족 전이 금속 촉매에서, 각각의 Y1 및 Y2는 수소이다. 이 경우에, x 및 z는 둘 모두 1이다.
화학식 (B)의 대안적인 바람직한 10족 전이 금속 촉매에서, Y1과 Y2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 방향족 고리를 형성한다. 이 경우에, x 및 z는 둘 모두 0이다. 바람직하게는, 방향족 고리는 6원 방향족 고리이다. 더 바람직하게는, Y1과 Y2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, Y3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 더 바람직하게는, Y3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 가장 바람직하게는, Y3은 수소, 메틸 또는 페닐이다.
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, R17a와 R18a는 동일하거나 상이할 수 있다. 일 실시 형태에서, R17a와 R18a는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R17a와 R18a는 상이하다. R17a 및 R18a는 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부여되는 최대 한계까지 선택된다. R17a 및 R18a는 독립적으로, 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. R17a 및 R18a는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어, n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C10), 알콕시(예를 들어, C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (다이알킬)아미노(예를 들어, C1-C10 다이알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, R17a와 R18a는 연결되어 P 원자와 함께 고리 구조를 형성하며, 이는 바람직하게는 4원 내지 7원 고리이다. 바람직하게는, R17a와 R18a는 동일하며 tert-부틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예컨대 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이다.
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, Ara는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 잔테닐 기이다. 바람직하게는, Ara는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 잔테닐 기이다. 더 바람직하게는, Ara는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 잔테닐 기이다. 더욱 더 바람직하게는, Ara는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 잔테닐 기이다.
화학식 (B)의 10족 전이 금속 촉매에서, 포스핀 리간드 -P(R17a)(R18b)Ara는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 하기로부터 선택된다:
.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화학식 (Ca)를 갖는다:
(상기 식에서,
Mb는 10족 전이 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
Xc는 배위된 음이온성 리간드이고;
Arb는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이고;
R17b 및 R18b는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, 또는 R17b와 R18b는 연결되어 P와 함께 고리 구조를 형성하고;
R19a는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, Xc는 배위된 음이온성 리간드이며, 즉, 음이온성 리간드는 배위권 내에서 Pd 원자에 결합된다. Xc는 바람직하게는 할로 기, 예컨대 -Cl, -Br, 및 -I, 또는 트라이플루오로아세테이트(즉, F3CCO2 -)이다. 더 바람직하게는, Xc는 -Cl이다.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, R17b와 R18b는 동일하거나 상이할 수 있다. 일 실시 형태에서, R17b와 R18b는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R17b와 R18b는 상이하다. R17b 및 R18b는 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부여되는 최대 한계까지 선택된다. R17b 및 R18b는 독립적으로, 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. R17b 및 R18b는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어, n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C10), 알콕시(예를 들어, C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (다이알킬)아미노(예를 들어, C1-C10 다이알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, R17b와 R18b는 연결되어 P 원자와 함께 고리 구조를 형성하며, 이는 바람직하게는 4원 내지 7원 고리이다. 바람직하게는, R17b와 R18b는 동일하며 tert-부틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예컨대 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이다. 대안적으로, R17b 및 R18b는 독립적으로, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, Arb는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, Arb는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더 바람직하게는, Arb는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더욱 더 바람직하게는, Arb는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, 포스핀 리간드 -P(R17b)(R18b)Arb는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서의 금속 원자는, 선택적으로 치환된 알릴 기에 배위된다. R19a는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이다. R19a는 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부여되는 최대 한계까지 선택된다. R19a 기의 수는 0 내지 5의 범위이며, 즉, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. p가 2, 3, 4 또는 5일 때, 각각의 R19a는 동일하거나 상이할 수 있다. 소정 실시 형태에서, p가 2, 3, 4, 또는 5일 때, 각각의 R19a는 동일하다. 소정 실시 형태에서, p는 0이다(즉, 알릴 기는 비치환된다). 소정 실시 형태에서, p는 1이다. 소정 실시 형태에서, p는 2이며, 여기서 각각의 R19a는 동일하거나 상이하다.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, R19a는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R19a는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 및 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, R19a는 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. R19a는 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C10), 알콕시(예를 들어, C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (다이알킬)아미노(예를 들어, C1-C10 다이알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환된 아릴 기는 2-, 3- 또는 4-다이메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,3- 또는 3,5-다이메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 각각의 R19는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 하기로부터 선택된다:
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화학식 (Cb)를 갖는다:
(상기 식에서,
은 양이온성 10족 전이 금속 원자, 바람직하게는 양이온성 팔라듐 원자이고;
는 비배위된 음이온성 리간드이고;
Arc는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이고;
R17c 및 R18c는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, 또는 R17c와 R18c는 연결되어 P와 함께 고리 구조를 형성하고;
R19b는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
화학식 (Cb)의 10족 전이 금속 촉매에서, Xe 
는 비배위된 음이온성 리간드이다. "비배위된 음이온 리간드"란, 음이온성 리간드가 금속 중심의 외부권(outer sphere)으로 강제로 밀려나 있음을 의미한다. 따라서, 음이온성 리간드는 금속 중심으로부터 해리되어 있다. 이는, 음이온성 리간드가 배위권 내에서 금속에 결합된 중성 착물과는 대조적이다. 음이온성 리간드는 양이온성 착물의 X-선 결정 구조를 분석함으로써 비배위하고 있는 것으로 일반적으로 확인될 수 있다. 일 실시 형태에서, Xe 는 트라이플레이트(즉, TfO- 또는 CF3SO3 -), 테트라플루오로보레이트(즉, -BF4), 헥사플루오로안티모네이트(즉, -SbF6), 헥사플루오로포스페이트(PF6 -), [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]- ([BarF 4]-) 및 메실레이트(MsO- 또는 MeSO3 -)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Cb)의 10족 전이 금속 촉매에서, R17c와 R18c는 동일하거나 상이할 수 있다. 일 실시 형태에서, R17c와 R18c는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R17c와 R18c는 상이하다. R17c 및 R18c는 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부여되는 최대 한계까지 선택된다. R17c 및 R18c는 독립적으로, 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. R17c 및 R18c는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어, n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C10), 알콕시(예를 들어, C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (다이알킬)아미노(예를 들어, C1-C10 다이알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, R17c와 R18c는 연결되어 P 원자와 함께 고리 구조를 형성하며, 이는 바람직하게는 4원 내지 7원 고리이다. 바람직하게는, R17c와 R18c는 동일하며 tert-부틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예컨대 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이다.
화학식 (Cb)의 10족 전이 금속 촉매에서, Arc는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, Arc는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더 바람직하게는, Arc는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더욱 더 바람직하게는, Arc는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다.
화학식 (Cb)의 10족 전이 금속 촉매에서, 포스핀 리간드 -P(R17c)(R18c)Arc는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
화학식 (Cb)의 10족 전이 금속 촉매에서의 금속 양이온은, 선택적으로 치환된 알릴 기에 배위된다. R19b는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이다. R19b는 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부여되는 최대 한계까지 선택된다. R19b 기의 수는 0 내지 5의 범위이며, 즉, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. t가 2, 3, 4 또는 5일 때, 각각의 R19b는 동일하거나 상이할 수 있다. 소정 실시 형태에서, t가 2, 3, 4, 또는 5일 때, 각각의 R19b는 동일하다. 소정 실시 형태에서, t는 0이며, 즉, 알릴 기는 비치환된다. 소정 실시 형태에서, t는 1이다. 소정 실시 형태에서, t는 2이며, 여기서 각각의 R19b는 동일하거나 상이하다.
화학식 (Ca)의 10족 전이 금속 촉매에서, R19b는 치환 및 비치환된 직쇄 알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 알킬, 치환 및 비치환된 사이클로알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R19b는 치환 및 비치환된 직쇄 알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 알킬, 및 치환 및 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, R19b는 치환 및 비치환된 아릴, 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소로부터 선택된다. R19b는 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알킬 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 치환체, 예컨대 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C10), 알콕시(예를 들어, C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (다이알킬)아미노(예를 들어, C1-C10 다이알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모르폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트라이(할로)메틸(예를 들어, F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환된 아릴 기는 2-, 3- 또는 4-다이메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,3- 또는 3,5-다이메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜이 또한 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 각각의 R19b는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 하기로부터 선택된다:
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화학식 (A), (B), (Ca), 또는 (Cb)의 촉매, 바람직하게는 화학식 (A)의 촉매이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 PdCl2(dippf)이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 0.1 내지 3.0 몰%, 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 0.5 내지 2.9 몰%, 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 1.5 내지 2.8 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 2.0 내지 2.7 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 2.25 내지 2.6 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 2.5 내지 2.6 몰%(예를 들어, 화합물 (V)의 총량을 기준으로 2.5 몰%)의 양으로 존재한다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 이들 범위 내에서의 더 높은 촉매 로딩률의 사용은 커플링 반응 동안 (예를 들어, 7-아자인돌 모이어티의 탈붕소화의 결과로서) 형성된 불순물의 양을 감소시키며, 이에 따라 반응 혼합물의 더 용이한 정제를 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 10족 전이 금속 촉매는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 적어도 2.0 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 적어도 2.25 몰%, 더욱 더 바람직하게는 화합물 (V)의 총량을 기준으로 적어도 2.5 몰%의 양으로 존재한다.
염기는, 커플링 반응이 진행될 수 있게 하기에는 충분히 강하지만, 그의 존재 하에서 화학식 (V)의 카르보네이트 화합물이 분해될 정도로 너무 강하지는 않도록 보장하는 것으로 선택되어야 한다. 염기의 선택은 사용되는 특정 반응 조건에 좌우될 수 있다. 당업자는 적합한 염기를 선택할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 알콕사이드, 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 염기는 LiOtBu, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K2CO3 또는 KOtBu이다.
본 발명의 일부 바람직한 공정에서, 염기는 알콕사이드 염기(예를 들어, 금속 알콕사이드)이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 알콕사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 더 바람직하게는, 염기는 LiOtBu, NaOtBu, 및 KOtBu로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 KOtBu이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 염기는 알콕사이드 염기(예를 들어, 금속 알콕사이드)가 아니다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 염기는 Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 금속 탄산염, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 염기는 Na2CO3 및 K2CO3로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 금속 인산염, 바람직하게는 알칼리 금속 인산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 염기는 Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K3PO4이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 염기는 NaOH 및 KOH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 KOH이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 아민 염기이다. 바람직하게는, 아민 염기는 R'-NH2, R'2NH, 및 R'3N으로부터 선택되는 화학식(여기서, R'은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)을 갖는 화합물이거나, 또는 아민 염기는 사이클릭 아민 염기이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 염기는 Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 Et3N이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 50 내지 300 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 100 내지 250 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 150 내지 200 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 물은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 2000 내지 4000 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 1500 내지 3500 몰%(예를 들어, 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 3000 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)에서의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기이다. 더 바람직하게는, 화학식 (V)에서의 R2는 메틸, 에틸, 아이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (V)에서의 R2는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)에서의 Z는 -CO2R3이다. 바람직하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)에서의 Z는 -SO2R"이다. 바람직하게는, R"은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 및 tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 메톡시페닐, 브로모페닐, 및 니트로페닐, 더 바람직하게는 톨릴을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)에서의 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)에서의 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기, 더욱 더 바람직하게는 H이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)에서의 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R4와 R5는 고리를 형성하며, 이는 -Bpin 또는 -Bcat이다. 더욱 더 바람직하게는, R4와 R5는 고리를 형성하며, 이는 -Bpin이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 5 내지 100℃, 더 바람직하게는 10 내지 90℃, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 80℃, 그리고 더욱 더 바람직하게는 50 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 4 내지 10시간, 더 바람직하게는 5 내지 9시간, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 8시간의 지속시간 동안 수행된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 용매 중에서 수행된다. 용매는 알코올, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔), 알킬 용매(예를 들어, 헵탄), 다이알킬카르보네이트(예를 들어, 다이메틸카르보네이트), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 알코올 또는 알코올 혼합물이다. 더 바람직하게는, 용매는 아이소-프로판올 및/또는 tert-아밀 알코올이다. 대안적으로, 용매는 다이알킬카르보네이트, 바람직하게는 다이메틸카르보네이트, 다이에틸 카르보네이트, 다이-아이소-프로필 카르보네이트, 또는 다이-tert-부틸카르보네이트, 가장 바람직하게는 다이메틸카르보네이트 또는 다이-tert-부틸카르보네이트이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 용매는 알코올이며, 상기 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 1000 내지 5000 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 1500 내지 4500 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 2000 내지 4000 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 루이스 산의 존재 하에서 일어난다. 바람직하게는, 루이스 산은 금속 할로겐화물, 금속 탄산염, 또는 금속 인산염, 예컨대 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 탄산리튬 또는 인산리튬으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 루이스 산은 금속 할로겐화물이다. 더욱 더 바람직하게는, 루이스 산은 알칼리 금속 할로겐화물이다. 더욱 더 바람직하게는, 루이스 산은 염화리튬, 브롬화리튬 및 요오드화리튬으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 루이스 산은 브롬화리튬 및 요오드화리튬으로부터 선택된다. 유리하게도, 브롬화리튬 및 요오드화리튬은 유기 용매 중에서 증가된 용해도를 갖는다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응이 루이스 산의 존재 하에서 일어날 때, 루이스 산은 출발 물질 내의 아민 기가 10족 전이 금속 촉매에 배위하여 그것을 피독시키는 것을 방지하는 데 도움이 될 수 있는 것으로 여겨진다. 이는 커플링 반응에 더 낮은 촉매 로딩률이 필요함을 의미한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 루이스 산은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 적어도 100 몰%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 루이스 산은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 적어도 110 몰%, 적어도 120 몰%, 적어도 130 몰%, 또는 적어도 150 몰%로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 존재할 수 있는 루이스 산의 양에 대한 특별한 상한은 없다. 전형적으로, 루이스 산은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 최대 400 몰%로 존재한다. 예를 들어, 루이스 산은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 최대 350 몰%, 최대 300 몰%, 최대 250 몰%, 또는 최대 200 몰%로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 루이스 산은 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 100 내지 400 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 110 내지 350 몰%, 더 바람직하게는 120 내지 300 몰%, 더 바람직하게는 130 내지 250 몰%, 더욱 더 바람직하게는 150 내지 200 몰%의 범위로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 10족 전이 금속 촉매, 염기 및 물의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내에서 제조된다:
.
화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트에서의 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트에서의 R2 기는 동일하다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 다이알킬 카르보네이트는 다이메틸카르보네이트, 다이에틸 카르보네이트, 다이-아이소-프로필 카르보네이트, 및 다이-tert-부틸카르보네이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 다이알킬 카르보네이트는 다이메틸카르보네이트이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 다이알킬 카르보네이트는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 1000 내지 5000 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 1500 내지 4500 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 2000 내지 4000 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물이 계내에서 제조되는 경우에, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 알콕사이드, 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 염기는 LiOtBu, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K2CO3 또는 KOtBu이다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물이 계내에서 제조되는 경우에, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 알콕사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 더 바람직하게는, 염기는 LiOtBu, NaOtBu, 및 KOtBu로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 KOtBu이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물이 계내에서 제조되는 경우에, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 용매 중에서 수행된다. 용매는 알코올, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔), 알킬 용매(예를 들어, 헵탄), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 당업자에 의해 명백히 이해되는 바와 같이, 반응 혼합물 내에 존재하는 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬카르보네이트는 또한 반응 동안 용매로서 기능할 것이다.
대안적으로, 화학식 (V)의 화합물은 별개의 단계에서 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 제조된다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염으로부터 화학식 (V)의 화합물을 생성하기 위한 별개의 단계에서 사용되는 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드 또는 알칼리 금속 에톡사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드이다.
바람직한 금속 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 또는 포타슘 에톡사이드, 바람직하게는 소듐 메톡사이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염으로부터 화학식 (V)의 화합물을 생성하기 위한 별개의 단계에 사용되는 염기는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 1 내지 10 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 2 내지 9 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 3 내지 8 몰%(예를 들어, 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 5 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 다이알킬 카르보네이트는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 500 내지 2000 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 750 내지 1000 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물이 계내에서 제조되는 경우에, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기는 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 염기는 Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물이 별개의 단계에서 제조되는 경우에, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 용매 중에서 수행된다. 용매는 알코올, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔), 알킬 용매(예를 들어, 헵탄), 다이알킬카르보네이트(예를 들어, 다이메틸카르보네이트), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 용매는 알코올 또는 알코올 혼합물이다. 더 바람직하게는, 용매는 아이소-프로판올 및/또는 tert-아밀 알코올이다.
대안적으로, 용매는 다이알킬카르보네이트, 바람직하게는 다이메틸카르보네이트, 다이에틸 카르보네이트, 다이-아이소-프로필카르보네이트 또는 다이-tert-부틸카르보네이트, 가장 바람직하게는 다이메틸카르보네이트 또는 다이-tert-부틸카르보네이트이다. 유리하게는, 용매가 다이알킬카르보네이트를 포함할 때, 이는, 반응 조건 하에서 상응하는 알코올로 분해되는 경우에 카르보네이트를 재형성하는 데 도움이 될 수 있으며, 이에 따라 반응 수율을 증가시킨다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염은 10 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 140℃, 더 바람직하게는 50 내지 130℃, 더 바람직하게는 65 내지 120℃ 범위의 온도에서 다이알킬 카르보네이트와 반응된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염은 1 내지 6시간, 바람직하게는 2 내지 5시간, 더 바람직하게는 3 내지 4시간의 지속시간 동안 다이알킬 카르보네이트와 반응된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응된다. 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트에서의 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트에서의 R2 기는 동일하다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 다이알킬 카르보네이트는 다이메틸카르보네이트, 다이에틸 카르보네이트, 다이-아이소-프로필 카르보네이트, 및 다이-tert-부틸카르보네이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 다이알킬 카르보네이트는 다이메틸카르보네이트이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염으로부터 화학식 (V)의 화합물을 생성하기 위한 별개의 단계는 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 그러한 실험 셋업에서, 트랩 내에 수집된 부산물(예를 들어, 시약이 다이메틸 카르보네이트인 경우에 메탄올)은 규칙적인 간격으로 제거될 수 있거나, 또는 트랩을 분자체로 충전하여 트랩의 배액(drain)에 대한 필요성을 피할 수 있다. 반응 동안, 추가적인 시약(예를 들어, 다이메틸 카르보네이트)이 규칙적인 간격으로 반응 베셀에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물은 8족 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
그러한 단계는 화학식 (III)의 화합물 내에 존재하는 에스테르 모이어티 및 아민 모이어티 둘 모두가 단일 단계로 환원될 수 있게 하기 때문에 전체 공정의 효율을 증가시킨다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 적어도 하나의 용매의 존재 하에서 환원된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 용매는 알코올, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, THF 및 Me-THF로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 적어도 하나의 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올, tert-부탄올, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, THF 및 Me-THF로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 용매는 에탄올, 아이소-프로판올, tert-부탄올, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 및 톨루엔으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 용매는 에탄올이다. 유리하게는, 단일 알코올 용매(예를 들어, 에탄올)의 사용은 환원 반응 동안 더 적은 불순물의 형성을 가져오며, 그럼으로써 반응 혼합물의 정제를 더 용이하게 하고, 이 공정을 규모확대하는 데 더 적합하게 할 수 있게 한다는 것을 알아내었다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 적어도 하나의 용매는 단일 알코올(예를 들어, 에탄올)이며, 이는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 1500 내지 2500 몰%(예를 들어, 화합물 (III)의 총량을 기준으로 1500 몰%), 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 1600 내지 2000 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 1700 내지 1800 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 제1 용매 및 제2 용매의 존재 하에서 환원된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 용매는 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, THF 및 Me-THF로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 제1 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, 또는 p-자일렌이다. 가장 바람직하게는, 제1 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 용매는 알코올, 바람직하게는 에탄올, 아이소-프로판올, 또는 tert-부탄올, 더 바람직하게는 아이소-프로판올 또는 에탄올이다. 가장 바람직하게는, 제2 용매는 에탄올이다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제1 용매는 톨루엔이고, 제2 용매는 알코올, 바람직하게는 아이소-프로판올 또는 에탄올이다. 가장 바람직하게는, 제1 용매는 톨루엔이고, 제2 용매는 에탄올이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 용매(예를 들어, 톨루엔)는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 710 내지 1200 몰%, 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 800 내지 1100 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 900 내지 1000 몰%(예를 들어, 화합물 (III)의 총량을 기준으로 900 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 용매는 알코올(예를 들어, 에탄올)이며, 이는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 200 내지 400 몰%, 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 250 내지 350 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 275 내지 325 몰%(예를 들어, 화합물 (III)의 총량을 기준으로 300 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 공정은 8족 전이 금속 촉매를 사용한다. 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 철 촉매, 루테늄 촉매, 또는 오스뮴 촉매이다. 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 루테늄 촉매 또는 오스뮴 촉매이다. 가장 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 루테늄 촉매이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함한다:
(상기 식에서,
X는 -SRd, -ORd, -CRd, -NRdRe, -PRdRe, -P(=O)RdRe, -OPRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R20과 R22a 및 R22b 중 하나, 또는 Rx와 R22a 및 R22b 중 하나는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하거나;
또는, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Y는 -SRd, -ORd, -CRd, -NRdRe, -PRdRe, -P(=O)RdRe, -OPRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R21과 R23a 및 R23b 중 하나, 또는 Ry와 R23a 및 R23b 중 하나는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하거나;
또는, Y는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R22a , R22b, R23a, 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R22a와 R23a 및 R23b 중 하나, 또는 R22b와 R23a 및 R23b 중 하나는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고;
R24는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는, X 및/또는 Y가 -NRdRe, -PRdRe, -OPRdRe, 또는 -NHPRdRe일 때, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, X는 바람직하게는 -SRd, -CRd, -NRdRe, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택된다. 더 바람직하게는, X는 -SRd, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, X는 -SRd 및 -PRdRe로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, X는 -SRd(예를 들어, -SEt)이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, R20 및 Rx는 각각 독립적으로 바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R20 및 Rx는 각각 수소이다.
화학식 (D)의 대안적인 바람직한 세자리 리간드에서, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 더 바람직하게는, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리이다. 더욱 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딜, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 및 피리미딜로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, Y는 바람직하게는 -SRd, -CRd, -NRdRe, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택된다. 더 바람직하게는, Y는 -SRd, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, Y는 -SRd 및 -PRdRe로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Y는 -SRd(예를 들어, -SEt)이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, R21 및 Ry는 각각 독립적으로 바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R21 및 Ry는 각각 수소이다.
화학식 (D)의 대안적인 바람직한 세자리 리간드에서, Y는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 더 바람직하게는, Y는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리이다. 더욱 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딜, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 및 피리미딜로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리는 피리디닐이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, R22a, R22b, R23a, 및 R23b는 각각 독립적으로 바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R22a, R22b, R23a, 및 R23b는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R22a, R22b, R23a, 및 R23b는 각각 수소이다.
화학식 (D)의 대안적인 바람직한 세자리 리간드에서, R22a와 R23a 및 R23b 중 하나, 또는 R22b와 R23a 및 R23b 중 하나는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성한다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 6원 고리 헤테로사이클이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, R24는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R24는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R24는 수소이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, 각각의 q 및 s는 바람직하게는 1이다.
화학식 (D)의 세자리 리간드에서, Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택된다. 더 바람직하게는, Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬(예를 들어, C1-10-알킬) 및 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴로부터 선택된다. 특히 바람직한 C1-20-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-20-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
화학식 (D)의 대안적인 바람직한 세자리 리간드에서, X 및/또는 Y가 -NRdRe, -PRdRe, -OPRdRe, 또는 -NHPRdRe일 때, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함한다:
(상기 식에서,
X는 -SRd, -CRe, -NRdRe, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이고;
Y는 -SRd, -CRd, -NRdRe, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, X는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는, X 및/또는 Y가 -NRdRe, -PRdRe 또는 -NHPRdRe일 때, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성함).
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함한다:
(상기 식에서,
X는 -SRd, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딜, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택되고;
Y는 -SRd, -PRdRe, 및 -NHPRdRe로부터 선택되고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Y는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딜, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는, X 및/또는 Y가 -PRdRe 또는 -NHPRdRe일 때, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성함).
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함한다:
(상기 식에서,
X는 -SRd 및 -PRdRe로부터 선택되고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 및 피리미딜로부터 선택되고;
Y는 -SRd 및 -PRdRe로부터 선택되고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Y는 헤테로원자이고, R21과 함께 결합될 때, 이는, Ry가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 및 피리미딜로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는, X 및/또는 Y가 -PRdRe일 때, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성함).
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 -SRd이고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 -SRd이고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 -SRd이고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 -SRd이고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택되고;
R22a, R22b , R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 -SRd이고;
R20 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택되고;
Y는 -SRd이고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd는 각각 독립적으로, 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X 및 Y는 각각 -SRd이고;
R20, Rx, R21, Ry, R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
q 및 s는 각각 1이고;
Rd는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 바람직하게는 C1-10 알킬이다.
더욱 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X 및 Y는 각각 -SEt이고;
R20, Rx, R21, Ry, R22a , R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
q 및 s는 각각 1이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 헤테로원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하고;
Y는 -PRdRe이고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C2-20-알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는, Rd와 Re는 이들이 부착되어 있는 헤테로원자와 함께, 헤테로사이클을 형성한다.
바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 질소 원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이고;
Y는 -PRdRe이고;
R21 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택되고;
R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 q 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-20-헤테로아릴로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 질소 원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딜, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택되고;
Y는 -PRdRe이고;
R21, Ry, R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
각각의 q 및 s는 1이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-20-알킬 및 치환 또는 비치환된 C6-20-아릴로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 질소 원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기서 헤테로방향족 고리는 질소-함유 헤테로방향족 고리이며, 이는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 및 피리미딜로부터 선택되고;
Y는 -PRdRe이고;
R21, Ry, R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
각각의 q 및 s는 1이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 질소 원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 피리디닐 고리를 형성하고;
Y는 -PRdRe이고;
R21, Ry, R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
각각의 q 및 s는 1이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (D)를 갖는 세자리 리간드를 포함하며, 상기 식에서,
X는 질소 원자이고, R20과 함께 결합될 때, 이는, Rx가 부재하는 경우, 선택적으로 치환된 피리디닐 고리를 형성하고;
Y는 -PRdRe이고;
R21, Ry, R22a, R22b, R23a, R23b 및 R24는 각각 수소이고;
각각의 q 및 s는 1이고;
Rd 및 Re는 각각 페닐이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (E) 또는 화학식 (F)를 갖는다:
(상기 식에서,
Mc는 8족 전이 금속, 바람직하게는 루테늄이고;
L1은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (D)의 세자리 리간드이고;
L2는 동일하거나 상이할 수 있는 리간드이고;
d는 1, 2 또는 3이고;
W는 비배위된 음이온성 리간드임).
본 발명의 바람직한 공정에서, d는 3이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 각각의 L2는 한자리 리간드 또는 다자리 리간드일 수 있되, 단 이는, L2 리간드들의 조합이 원자가 규칙에 의해 허용된다는 조건에서이다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 각각의 L2는 한자리 리간드이다. 바람직하게는, 각각의 L2는 독립적으로 중성 한자리 리간드 또는 음이온성 한자리 리간드이다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 각각의 L2는 독립적으로 -H, -CO, -CN, -P(R"')3, -As(R"')3, -CR"', -OR"', -O(C=O)R"', -NR"'2, 할로겐(예를 들어, -Cl, -Br, -I), 및 용매로부터 선택되며, 여기서 각각의 R"'은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 L2는 독립적으로 -H, -CO, -P(R"')3, 및 할로겐으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 L2는 독립적으로 -CO, -PPh3, 및 -Cl로부터 선택된다. L2가 용매일 때, 그러한 용매는 바람직하게는 THF, Me-THF, MeCN, H2O 및 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 등)로부터 선택된다.
화학식 (F)의 8족 전이 금속 촉매에서, W는 비배위된 음이온성 리간드이다. "비배위된 음이온 리간드"란, 음이온성 리간드가 금속 중심의 외부권으로 강제로 밀려나 있음을 의미한다. 따라서, 음이온성 리간드는 금속 중심으로부터 해리되어 있다. 이는, 음이온성 리간드가 배위권 내에서 금속에 결합된 중성 착물과는 대조적이다. 음이온성 리간드는 양이온성 착물의 X-선 결정 구조를 분석함으로써 비배위하고 있는 것으로 일반적으로 확인될 수 있다. 바람직하게는, W는 트라이플레이트(즉, TfO- 또는 CF3SO3 -), 테트라플루오로보레이트(즉, -BF4), 헥사플루오로안티모네이트(즉, -SbF6), 헥사플루오로포스페이트(PF6 -), [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]- ([BArF 4]-), 할라이드(예를 들어, Cl-, Br-, I-) 및 메실레이트(MsO- 또는 MeSO3 -)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (E)의 전이 금속 촉매이다.
대안적으로, 8족 전이 금속 촉매는 화학식 (F)의 전이 금속 촉매이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 다음과 같다:
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 Ru-SNS 또는 Ru-PNN이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 Ru-SNS이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 다음과 같다:
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 다음과 같다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 8족 전이 금속 촉매는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 0.1 내지 5.0 몰%, 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 0.5 내지 4.0 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (III)의 총량을 기준으로 1.0 내지 3.0 몰%(예를 들어, 화합물 (III)의 총량을 기준으로 2.0 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응에 사용되는 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다.
바람직한 금속 알콕사이드는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 바람직하게는 포타슘 tert-부톡사이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응에 사용되는 염기는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 10 내지 100 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 20 내지 90 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 30 내지 80 몰%(예를 들어, 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 50 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)에서의 R1은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 1 내지 50 bar, 바람직하게는 10 내지 40 bar, 더 바람직하게는 20 내지 30 bar(예를 들어, 28 bar) 범위의 수소 압력 하에서 환원된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환원 반응의 수소 압력은 반응 동안 이들 범위 내에서 달라질 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 10 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 140℃, 더 바람직하게는 50 내지 130℃, 더 바람직하게는 65 내지 120℃ 범위의 온도에서 환원된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환원 반응의 온도는 반응 동안 이들 범위 내에서 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 일정 기간 동안 50 내지 70℃ 범위(예를 들어, 65℃)의 온도에서, 그리고 이어서, 추가의 기간 동안 110 내지 140℃ 범위(예를 들어, 120℃)의 온도에서 환원된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 1.5 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 9시간, 더 바람직하게는 6 내지 8시간의 지속시간 동안 환원된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음).
산 촉매는 무기 산 촉매 또는 유기 산 촉매일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 산 촉매는 무기 산 촉매이다. 적합한 무기 산 촉매는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 붕산을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 산 촉매는 유기 산 촉매이다. 바람직하게는, 유기 산 촉매는 유기 설폰산 또는 카르복실산이다. 적합한 유기 설폰산은 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 p-아미노벤젠설폰산을 포함한다. 적합한 카르복실산은 포름산, 아세트산, 및 트라이플루오로아세트산을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 산 촉매는 트라이플루오로아세트산이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 산 촉매는 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 5 내지 15 몰%, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 8 내지 12 몰%(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 10 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응은 용매의 존재 하에서 일어난다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 용매는 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌으로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응은 10 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 140℃, 더 바람직하게는 50 내지 130℃, 더 바람직하게는 65 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응은 4 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 9시간, 더 바람직하게는 6 내지 8시간의 지속시간 동안 수행된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)의 화합물은 9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
아자인돌-기반 화합물을 수반하는 통상적인 보릴화 반응은 전형적으로 3개의 별개의 단계로 수행된다. 첫 번째 단계는 5원 고리 내의 질소 원자의 보호를 수반하고, 두 번째 단계는 아자인돌의 할로겐화를 수반하고, 세 번째 단계는 이러한 할로겐화된 화합물을 원하는 보릴화제와 커플링하는 것을 수반한다. 따라서, 본 발명의 공정은 보릴화가 단일 단계로 일어나기 때문에 더 효율적이다.
본 발명의 공정은 9족 전이 금속 촉매를 사용한다. 바람직하게는, 9족 전이 금속 촉매는 코발트 촉매, 로듐 촉매, 또는 이리듐 촉매이다. 더 바람직하게는, 9족 전이 금속 촉매는 로듐 촉매 또는 이리듐 촉매이다. 가장 바람직하게는, 9족 전이 금속 촉매는 이리듐 촉매이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 화학식 (G)를 갖는 두자리 리간드를 포함한다:
(상기 식에서,
각각의 R25, R26, R27, R28, R29, 및 R30은 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기로부터 선택되고;
각각의 R31 및 R32는 수소이거나; 또는, R31과 R32는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함).
화학식 (G)의 바람직한 두자리 리간드에서, 각각의 R25, R26, R27, R28, R29, 및 R30은 바람직하게는 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기로부터 선택된다. 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 및 tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
화학식 (G)의 바람직한 두자리 리간드에서, 각각의 R31 및 R32는 수소이다.
화학식 (G)의 대안적인 바람직한 두자리 리간드에서, R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다. 바람직하게는, 고리는 6원 고리이다. 더 바람직하게는, 고리는 6원 카르보사이클릭 고리이다. 대안적으로, 고리는 6원 헤테로사이클릭 고리이다.
화학식 (G)의 특히 바람직한 두자리 리간드는 1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린, 4,7-다이메틸-1,10-페난트롤린, 5,6-다이메틸-1,10-페난트롤린, 2,9-다이메틸-1,10-페난트롤린, 2,2'-바이피리딘, 4,4'-다이-메틸-2,2'-바이피리딘 및 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 화학식 (H)를 갖는다:
[Md(L3)(Xd)(COD)]
(H)
(상기 식에서,
Md는 9족 전이 금속, 바람직하게는 이리듐이고;
L3은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (G)의 두자리 리간드이고;
Xd는 음이온성 리간드이고;
COD는 사이클로옥타다이엔임).
화학식 (H)의 바람직한 9족 전이 금속 촉매에서, Xd는 할로 기, 예컨대 -Cl, -Br, 및 -I, 알콕시 기, 또는 트라이플루오로아세테이트(즉, F3CCO2 -)이다. 바람직하게는, Xd는 -Cl이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I), 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I) 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,7-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I), 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(5,6-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I), 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(2,9-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I), 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(2,2'-바이피리딘)이리듐(I), 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,4'-다이-메틸-2,2'-바이피리딘)이리듐(I), 또는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘)이리듐(I)이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 9족 전이 금속 촉매는 계내에서 형성될 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 활성 촉매종이 또한 계내에서 형성될 수 있다.
9족 전이 금속 촉매는 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, 다이에틸 에테르, 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르와의 부가물의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 9족 전이 금속 촉매는 THF와의 부가물의 형태이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,7-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(5,6-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(2,9-다이메틸-1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(2,2'-바이피리딘)이리듐(I)·THF 부가물, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,4'-다이-메틸-2,2'-바이피리딘)이리듐(I)·THF 부가물, 또는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘)이리듐(I)·THF 부가물이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 9족 전이 금속 촉매는 화합물 (VIII)의 총량을 기준으로 0.01 내지 1.0 몰%, 바람직하게는 화합물 (VIII)의 총량을 기준으로 0.05 내지 0.8 몰%, 바람직하게는 화합물 (VIII)의 총량을 기준으로 0.1 내지 0.5 몰%, 더 바람직하게는 화합물 (VIII)의 총량을 기준으로 0.1 내지 0.25 몰%의 양으로 존재한다. 본 발명의 공정에서, 화학식 (VIII)에서의 Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이다. 그러한 Z 기는 화학식 (IX)의 화합물의 단리 및 정제에 도움이 되는데, 그 이유는, 이들은 전형적으로 화학식 (IX)의 화합물의 고화를 야기하기 때문인 것으로, 이는 그것이 용이하게 여과 또는 결정화될 수 있음을 의미한다. 더욱이, 화학식 (VIII)의 화합물에서의 그러한 Z 기의 존재는 화학식 (IX)의 화합물을 형성하는 보릴화 반응의 수율을 개선하는 데 도움이 되는 것으로 또한 여겨진다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 이는 (i) 촉매를 유도하는 Z 기의 능력; 및 (ii) 촉매와 기질 사이의 입체 상호작용의 결과로서 생성물에서의 올바른 위치선택성을 보장하는 Z 기의 입체 벌크에 기인하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)에서의 Z는 -CO2R3이다. 바람직하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)에서의 Z는 -SO2R"이다. 바람직하게는, R"은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 및 tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 메톡시페닐, 브로모페닐, 및 니트로페닐, 더 바람직하게는 톨릴을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 5 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 90℃, 더 바람직하게는 20 내지 80℃, 더 바람직하게는 50 내지 70℃ 범위의 온도에서 반응된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 0.5 내지 2시간, 바람직하게는 1 내지 1.5시간의 지속시간 동안 반응된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (J) 또는 화학식 (K)의 화합물이다:
HB(OR4)(OR5)
(J)
[B(OR4)(OR5)]2
(K)
(상기 식에서, 화학식 (J)의 화합물에서, R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하고;
화학식 (K)의 화합물에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, 각각의 경우의 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성할 수 있음).
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (J)의 화합물이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (J)의 화합물이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기이다. 예를 들어, 보릴화제는 비스(3-에틸-3-펜톡시)보란일 수 있다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (J)의 화합물이며, 이 식에서 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다. 예를 들어, 보릴화제는 HBpin 또는 HBcat, 바람직하게는 HBpin일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (K)의 화합물이며, 상기 식에서 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기이거나; 또는, 각각의 경우의 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (K)의 화합물이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기, 더욱 더 바람직하게는 H이다. 예를 들어, 보릴화제는 (다이하이드록시보라닐)보론산일 수 있다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 보릴화제는 화학식 (K)의 화합물이며, 이 식에서 각각의 경우의 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다. 예를 들어, 보릴화제는 B2pin2 또는 비스(카테콜레이토)이붕소, 바람직하게는 B2pin2일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 B2pin2, HBpin, (다이하이드록시보라닐)보론산, HBcat, 및 비스(카테콜레이토)이붕소로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 보릴화제는 HBpin 및 B2pin2로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 보릴화제는 B2pin2이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 몰% 이상, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 80 몰% 이상, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 90 몰% 이상, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 100 몰% 이상의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 보릴화제는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 200 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 175 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 150 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 125 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 100 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 90 몰%, 더욱 더 바람직하게는 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 총량을 기준으로 70 내지 80 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 상기에 정의된 바와 같음), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조된다:
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물은 (MeO(CO))2O, (EtO(CO))2O, (iPrO(CO))2O, 및 (tBuO(CO))2O로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물은 (tBuO(CO))2O이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드는 벤젠설포닐 할라이드, 브로실 할라이드, 토실 할라이드, 노실 할라이드, 메실 할라이드, 트라이플릴 할라이드, 및 에탄설포닐 할라이드로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드는 벤젠설포닐 클로라이드, 브로실 클로라이드, 토실 클로라이드, 노실 클로라이드, 메실 클로라이드, 트라이플릴 클로라이드, 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드는 토실 클로라이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드, 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물은 상기 화학식 (VII)의 화합물의 총량을 기준으로 110 내지 150 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (VII)의 화합물의 총량을 기준으로 110 내지 120 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VII)의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물과 반응된다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기이다. 더 바람직하게는, 염기는 유기 아민이다. 더욱 더 바람직하게는, 염기는 N-N-다이메틸아닐린, 트라이에틸아민, Et2 iPrN, 피리딘, DMAP, DABCO 및 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 N-N-다이메틸아닐린이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 염기는 상기 화학식 (VII)의 화합물의 총량을 기준으로 1.0 내지 4.0 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (VII)의 화합물의 총량을 기준으로 2.0 내지 3.0 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VII)의 화합물은 실온에서 반응된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (VII)의 화합물은 0.5 내지 2시간, 바람직하게는 1 내지 1.5시간의 지속시간 동안 반응된다.
본 발명은 또한 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은
산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
제2 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
;
(상기 식에서, R2는 상기에 정의된 바와 같음);
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
,
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고,
R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다.
바람직한 금속 알콕사이드는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 바람직하게는 포타슘 tert-부톡사이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 10 내지 100 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 20 내지 90 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 30 내지 80 몰%(예를 들어, 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 50 몰%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드 또는 알칼리 금속 에톡사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드이다.
바람직한 금속 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 또는 포타슘 에톡사이드, 바람직하게는 소듐 메톡사이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 1 내지 10 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 2 내지 9 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 3 내지 8 몰%(예를 들어, 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 총량을 기준으로 5 몰%)의 양으로 존재한다.
제3 염기는, 커플링 반응이 진행될 수 있게 하기에는 충분히 강하지만, 그의 존재 하에서 화학식 (V)의 카르보네이트 화합물이 분해될 정도로 너무 강하지는 않도록 보장하는 것으로 선택되어야 한다. 당업자는 적합한 염기를 선택할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 제3 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 제3 염기는 Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 알콕사이드 염기(예를 들어, 금속 알콕사이드)가 아니다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 탄산염, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Na2CO3 및 K2CO3로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 인산염, 바람직하게는 알칼리 금속 인산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K3PO4이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 NaOH 및 KOH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 KOH이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 아민 염기이다. 바람직하게는, 아민 염기는 R'-NH2, R'2NH, 및 R'3N으로부터 선택되는 화학식(여기서, R'은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)을 갖는 화합물이거나, 또는 아민 염기는 사이클릭 아민 염기이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 Et3N이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 50 내지 300 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 100 내지 250 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 150 내지 200 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 공정의 다른 바람직한 특징은 상기에 기재된 바와 같다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물로 이어지는 공정에서의 단계들은 화학식 (IX)의 화합물로 이어지는 공정에서의 단계들 전에, 후에, 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은
산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
,
(상기 식에서, Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이며, 여기서 R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
여기서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 상기 10족 전이 금속 촉매, 상기 제3 염기 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내에서 제조된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 이러한 특정 공정은 제2 염기를 수반하지 않는데, 그 이유는 화학식 (V)의 화합물이 계내에서 제조되기 때문이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 아이소-프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다.
바람직한 금속 알콕사이드는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 바람직하게는 포타슘 tert-부톡사이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 10 내지 100 몰%, 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 20 내지 90 몰%, 더 바람직하게는 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 30 내지 80 몰%(예를 들어, 상기 화학식 (III)의 화합물의 총량을 기준으로 50 몰%)의 양으로 존재한다.
제3 염기는, 커플링 반응이 진행될 수 있게 하기에는 충분히 강하지만, 그의 존재 하에서 화학식 (V)의 카르보네이트 화합물이 분해될 정도로 너무 강하지는 않도록 보장하는 것으로 선택되어야 한다. 당업자는 적합한 염기를 선택할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 알콕사이드, 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 제3 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 및 아민 염기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 제3 염기는 LiOtBu, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K2CO3 또는 KOtBu이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 탄산염, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Na2CO3 및 K2CO3로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 인산염, 바람직하게는 알칼리 금속 인산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 K3PO4이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 NaOH 및 KOH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 KOH이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 아민 염기이다. 바람직하게는, 아민 염기는 R'-NH2, R'2NH, 및 R'3N으로부터 선택되는 화학식(여기서, R'은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)을 갖는 화합물이거나, 또는 아민 염기는 사이클릭 아민 염기이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 Et3N이다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제3 염기는 금속 알콕사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 더 바람직하게는, 제3 염기는 LiOtBu, NaOtBu, 및 KOtBu로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제3 염기는 KOtBu이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제3 염기는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 50 내지 300 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 100 내지 250 몰%, 더 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물의 총량을 기준으로 150 내지 200 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 공정의 다른 바람직한 특징은 상기에 기재된 바와 같다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물로 이어지는 단계들은 화학식 (IX)의 화합물로 이어지는 공정에서의 단계들 전에, 후에, 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (III)의 화합물은 다음과 같다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (V)의 화합물은 다음과 같다:
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본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 (IX)의 화합물은 다음과 같다:
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본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임).
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (III)에서의 R1은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임).
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (V)에서의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기이다. 더 바람직하게는, 화학식 (V)에서의 R2는 메틸, 에틸, 아이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (V)에서의 R2는 메틸이다.
본 발명은 또한 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 제공한다:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하되;
단, Z는 토실이 아님).
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (IX)에서의 Z는 -CO2R3이며, 여기서 R3은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 톨릴, 자일릴, 및 메톡시페닐, 더 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (IX)에서의 Z는 -SO2R"이며, 여기서 R"은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 특히 바람직한 C1-10-알킬 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 및 tert-부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함한다. 바람직한 C6-10-아릴 기는 페닐, 자일릴, 메톡시페닐, 브로모페닐, 및 니트로페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (IX)에서의 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 (IX)에서의 R4 및 R5는 독립적으로, H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 알킬 기, 더욱 더 바람직하게는 H이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 화합물에서, 화학식 (IX)에서의 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R4와 R5는 고리를 형성하며, 이는 -Bpin 또는 -Bcat이다. 더욱 더 바람직하게는, R4와 R5는 고리를 형성하며, 이는 -Bpin이다.
본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (III), (V) 및 (IX)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식 (VI)의 화합물의 합성에서 중간체이다. 바람직한 염은, 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 것들이다. 산 부가 염이 바람직하다. 염의 대표적인 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유래되는 것들, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기 산으로부터 유래되는 것들을 포함한다. 화합물을 염으로 개질하는 것은 화학자에게 잘 알려진 기법이다.
본 발명은 또한 상기에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 존재하거나, 또는 다른 활성 성분(들)과 병용하여 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 암의 치료에 사용하기 위한 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물을 제공하며, 바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)이다.
본 발명은 또한, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 상기에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물의 용도를 제공하며, 바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)이다.
본 발명은 또한 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며,
상기 공정은 8족 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임);
.
화학식 (III)의 화합물을 환원시키는 단계의 바람직한 특징은 상기에 기재된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 단계는 상기에 기재된 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 (VI)의 화합물로 변환시키기 위한 바람직한 단계는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정을 제공하며,
상기 공정은 9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시킴으로써 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임);
.
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시키는 단계의 바람직한 특징은 상기에 기재된 바와 같다.
화학식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 단계는 상기에 기재된 바와 같다.
화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 변환시키기 위한 바람직한 단계는 상기에 기재된 바와 같다.
이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예
재료
Ru-SNS, (dippf)PdCl2 및 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물은 Johnson Matthey로부터 구매가능하다.
비스(피나콜레이토)이붕소, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 메틸 6-아미노니코티네이트, 및 6-(트라이플루오로메틸)니코틴알데하이드는, 예를 들어 Combi-Blocks로부터 구매가능하다.
모든 용매는, 예를 들어 Milipore-Sigma로부터 구매가능하다.
다이-tert-부틸 다이카르보네이트, 4-다이메틸아미노피리딘, 트라이플루오로아세트산, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 및 포타슘 카르보네이트는, 예를 들어 Milipore-Sigma로부터 구매가능하다.
다이메틸 카르보네이트는, 예를 들어 TCI America로부터 구매가능하다.
측정 방법
핵자기 공명(NMR) 측정은 Bruker Avance II 400 ㎒를 사용하여 수행하였다.
실시예
실시예 1: 메틸 (E)-6-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)아미노)니코티네이트(화합물 3)의 제조
공기에 개방된 교반 막대를 구비한 250 mL 플라스크에 메틸 6-아미노니코티네이트(화합물 1)(20 그램, 131 mmol, 1 당량) 및 6-(트라이플루오로메틸)니코틴알데하이드(화합물 2)(24.2 그램, 138 mmol, 1.05 당량)를 투입하였다. 플라스크에, 응축기에 부착된 딘 스타크 트랩을 부착하였다. 이어서, 응축기의 상부에서 격막에 의해 플라스크를 밀봉하였다. 이어서, 3회 사이클의 소기 및 질소에 의한 충전에 의해 반응기를 탈기하였다. 이어서, 반응기를 시린지에 의해 131 mL의 톨루엔(1 M)으로 충전하였다. 교반 막대를 사용하여 교반을 시작하고, 트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 0.1 당량)을 시린지로부터 투입하였다. 이어서, 반응기를 가열하고, 아미노 피리딘 1의 소멸에 의거하여 반응이 완료될 때까지 4시간 동안 환류되게 하였다. 반응기를 25℃로 냉각시켰으며, 이것은 원하는 생성물의 결정화로 이어졌다. 내용물을 교반하면서, 내용물을 진공에 의해 필터에 캐뉼러로 옮겼다. 이어서, 반응기를 20 mL씩 3회 분량의 툴루엔으로 세척하였다. 이어서, 결정을 진공을 사용하여 공기 하에서 건조시켰다. 이로써 38.3 g(123.9 mmol, 90.1%)의 솜털같은(fluffy) 황백색(off-white) 고체(화합물 3)가 생성되었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.32 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 189.50, 165.61, 162.87, 160.46, 151.87, 151.69, 151.00, 150.56, 139.86, 137.88, 137.52, 133.76, 125.27, 120.88, 120.85, 120.23, 52.64.
실시예 2: (6-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올(화합물 4)의 제조
불활성 분위기 하에서 라이너에, 화합물 3(500 mg, 1 당량)을 투입한 후, 포타슘 tert-부톡사이드(90 mg, 0.5 당량)를 투입하였다. 이어서, 촉매, RuSNS(20 mg, 2 몰%)를 라이너에 투입하였다. 이어서, 라이너를 수소화 장치에 로딩하였다. 이어서, 수소화 장치를 질소로 충전한 후, 압력이 방출되게 함으로써 수소화 장치에서 산소를 퍼지하였다. 퍼지 절차를 5회 반복하였다. 이어서, 수소화 장치에 첨가 포트를 통해 시린지에 의해 톨루엔(1.6 mL) 중 에탄올(0.28 mL)을 전달하였다. 이어서, 교반을 시작하고(900 rpm), 반응기에 수소(28 bar)를 투입하였다. 이어서, 반응기를 수소를 일정하게 공급하면서 2시간 동안 65℃로 가열한 후, 8시간 동안 120℃로 상승시켰다. 이어서, 반응기를 냉각시키고, 압력을 해제하였다. 일단 압력이 해제되었으면, 라이너를 꺼내고, 조(crude) 혼합물을 MeOH/CH2Cl2의 용액으로 희석시켰다. 이어서, 희석된 조 혼합물을 실리카 겔 패드 위로 통과시키고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 이어서, 조 오일을 CH2Cl2로 희석시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 이어서, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(2% 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 388 mg(1.37 mmol, 85%)의 담황색 고체(화합물 4)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.98 (s, 1H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 157.66, 149.36, 147.55, 138.77, 137.90, 136.40, 135.48, 126.35, 120.53, 120.48, 120.46, 120.44, 107.82, 62.90, 43.28.
19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -67.74.
실시예 3: 메틸 ((6-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸) 카르보네이트(화합물 5)의 제조
공기에 개방된 플라스크에, 화합물 4(0.566 g, 2 mmol, 1 당량)를 투입한 후, 다이메틸 카르보네이트(10.1 g, 9.43 mL)를 투입하였다. 딘 스타크 트랩 및 응축기를 플라스크에 부착하였다. 반응기를 격막으로 밀봉하고, 질소가 반응기에 유입되게 하였다. 이어서, 반응기를 90℃로 가온하고, 메탄올 중 소듐 메톡사이드의 용액(0.02 mL, 4.3 M, 0.05 당량)을 시린지에 의해 플라스크에 투입하였다. 이어서, 반응기를 가온 환류시켰다. 이어서, 증류물을 30분 동안 트랩 내에 수집되게 하였다. 일단 딘 스타크 트랩이 증류물로 충전되었으면, 그것을 폐기하고, 트랩을 다이메틸 카르보네이트(15 mL)로 충전하였다. 이 용매를 30분 동안 환류되게 하고, 이어서 트랩 내의 용매를 제거하였다. 이 과정을 3시간 동안 반복한 후, 1H NMR에 의해 확인된 바와 같이 완전한 전환에 도달하였다. 이어서, 반응기를 냉각되게 하고, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 유기 층을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 냉각시킨 후에, 결정이 형성되었으며, 이어서 이것을 수집하여 화합물 5(0.720 g, 1.8 mmol, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.38 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 158.18, 155.83, 149.35, 149.31, 138.93, 138.69, 136.40, 120.79, 120.44, 120.41, 107.66, 67.58, 54.95, 43.11.
실시예 4: tert-부틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 8)의 제조
공기에 개방된 플라스크에, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 7)(21 g, 138 mmol, 1 당량) 및 4-N,N-다이메틸아닐린(0.337 g, 0.0028 mmol, 0.02 당량)을 투입하였다. 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 이어서 3회 사이클의 소기 및 질소에 의한 충전에 의해 공기를 퍼지하였다. 반응기에, 시린지(120 mL)에 의해 THF를 투입하였다. 교반을 시작하고, 이어서 THF(18 mL) 중 Boc2O(36.1 g, 165.8 mmol, 1.1 당량)의 용액을 교반기에 서서히 첨가하여, 가스 발생이 감소되게 하였다. Boc2O의 첨가 후에, 반응기를 1시간 동안 교반되게 하고, 조 물질을 1H NMR에 의해 분석하였다. 이 시점에서, 출발 물질(7)은 더 이상 존재하지 않았다. 이어서, 더 이상 가스가 발생되지 않을 때까지, H2O를 반응기에 첨가하였다. 일단 완료되었으면, H2O를 조 물질로부터 분리하고, 용매의 벌크를 증류에 의해 증발시켰다. 일단 용매의 대부분이 증류되었으면, 톨루엔(100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 톨루엔의 첨가 및 증발의 이 과정을 3회 반복하였다. 일단 오일이 냉각되면, 생성물이 결정화되고, 이를 수집하여 화합물 8(33.4 g, 132 mmol, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 1.66 (s, 10H).
실시예 5: tert-부틸 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 9)의 제조
공기에 개방된 플라스크에, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물(0.035 g, .000006 mmol, 0.001 당량) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란, B2pin2)(10.58 g, 41.67 mmol, 0.7 당량)를 플라스크에 투입하였다. 플라스크를 밀봉하고, 소기 및 질소에 의한 재충전에 의해 탈기하였다. 이어서, 플라스크에 헵탄(59 mL), 그리고 이어서 아이소-프로판올(0.023 mL)을 투입하였다. 교반을 시작하고, 이어서 플라스크를 균질한 암적색이 될 때까지 1시간 동안 70℃로 가온하였다. 이어서, 질소를 플라스크 내로 유입시키면서 플라스크를 개봉하고, 화합물 8(15 g, 59.5 mmol, 1 당량)을 촉매 용액에 부었다. 반응기를 밀봉하고, 70℃에서 가열하면서 교반되게 하였다. 20분 후에, 백색 고체가 나타났으며, 용액은 균질한 상태에서 슬러리 상태로 변하였다. 반응기를 70℃에서 추가 40분 동안 가열되게 하고, 이어서 냉각시켰다. 일단 반응기가 냉각되었으면, 슬러리를 필터에 캐뉼러로 옮겼다. 반응기를 헵탄으로 세척하고, 생성된 혼합물을 필터에 캐뉼러로 옮겼다. 이어서, 고체를 헵탄으로 세척하고, 그 위로 공기를 통과시킴으로써 건조시켜 화합물 9(20.3 g, 53.5 mmol, 89%)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 1.66 (s, 10H), 1.37 (s, 13H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 140.52, 136.79, 130.02, 123.51, 120.32, 120.19, 78.03, 77.00, 21.27, 18.06.
실시예 6: 메틸 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민(화합물 6)의 제조
플라스크에, (dippf)PdCl2(13.1 mg, 0.022 mmol, 2.5 몰%), 화합물 5(0.15 g, 0.38 mmol, 1 당량), K2CO3(0.27 g, 0.76 mmol, 2 당량), 및 화합물 9(0.365 g, 0.42 mmol, 1.1 당량)를 측정하여 넣었다. 이어서, 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 이어서 소기하고, 질소로 재충전하였다. 퍼지 과정을 3회 반복하고, 이어서 2시간 동안 질소로 스파징함으로써 탈기된 습윤 아이소프로판올(1.1 mL, 0.35 M)을 플라스크에 첨가하였다. 교반을 시작하고, 이어서 반응기를 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 추출물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 1H NMR에 의해 분석하고, 원하는 생성물로의 전환율이 95% 초과인 것으로 확인되었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 6(0.297 g, 0.712 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.63 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 2.3, 0.7 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 1.2 ㎐, 1H), 6.35 (dd, J = 8.5, 0.8 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.91 (s, 2H).
19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -67.74.
Claims (28)
- 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정으로서,
10족 전이 금속 촉매, 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 공정:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함). - 제1항에 있어서, 상기 10족 전이 금속 촉매는 니켈 촉매, 팔라듐 촉매, 또는 백금 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매인, 공정.
- 제2항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 PdCl2(dippf)인, 공정.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 알코올 또는 알코올 혼합물, 바람직하게는 tert-아밀 알코올 및/또는 아이소프로판올을 포함하는 용매 중에서 수행되는, 공정.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 상기 화학식 (IX)의 화합물, 상기 10족 전이 금속 촉매, 상기 염기 및 상기 물의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내(in situ)에서 제조되는, 공정:
. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 제조되는, 공정:
. - 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 8족 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시킴으로써 제조되는, 공정:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임). - 제7항에 있어서, 상기 8족 전이 금속 촉매는 철 촉매, 루테늄 촉매, 또는 오스뮴 촉매, 바람직하게는 루테늄 촉매인, 공정.
- 제8항에 있어서, 상기 루테늄 촉매는 Ru-SNS인, 공정.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는, 공정:
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음),
. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IX)의 화합물은 9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시킴으로써 제조되는, 공정:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임). - 제11항에 있어서, 상기 9족 전이 금속 촉매는 코발트 촉매, 로듐 촉매, 또는 이리듐 촉매, 바람직하게는 이리듐 촉매인, 공정.
- 제12항에 있어서, 상기 이리듐 촉매는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I) 또는 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(1,10-페난트롤린)이리듐(I)·THF 부가물인, 공정.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보릴화제는 B2pin2, HBpin, 비스(3-에틸-3-펜톡시)보란, (다이하이드록시보라닐)보론산, HBcat 및 비스(카테콜레이토)이붕소, 바람직하게는 B2pin2로부터 선택되는, 공정.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 상기에 정의된 바와 같음), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조되는, 공정:
. - 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정으로서,
산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
제2 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R2는 상기에 정의된 바와 같음);
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고,
R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 공정. - 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 공정으로서,
산 촉매의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임),
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
8족 전이 금속 촉매 및 제1 염기의 존재 하에서 상기 화학식 (III)의 화합물을 수소를 사용하여 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:
;
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 R"SO2Xa의 설포닐 할라이드(여기서, Xa는 할라이드이고, R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임), 또는 화학식 (R3O(CO))2O의 화합물(여기서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고,
R" 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음);
9족 전이 금속 촉매의 존재 하에서 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서,
Z는 상기에 정의된 바와 같으며,
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성함); 및
10족 전이 금속 촉매, 제3 염기, 및 물의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 상기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임),
여기서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 상기 10족 전이 금속 촉매, 상기 제3 염기 및 물의 존재 하에서 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 R2O(CO)OR2의 다이알킬 카르보네이트(여기서, 각각의 R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)와 반응시킴으로써 계내에서 제조되는, 공정. - 제7항 내지 제10항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항, 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제7항에 종속될 때, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화합물인, 공정:
. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물은 하기 화합물인, 공정:
. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물은 하기 화합물인, 공정:
. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 루이스 산의 존재 하에서 일어나는, 공정.
- 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체:
(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기임). - 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체:
(상기 식에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임). - 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체:
(상기 식에서,
Z는 -SO2R" 또는 -CO2R3이고;
R"은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
R4 및 R5는 독립적으로, H이거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는, R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하되;
단, Z는 토실이 아님). - 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제25항에 청구된 바와 같은 조성물.
- 암의 치료에 사용하기 위한 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제25항에 청구된 바와 같은 조성물로서,
바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)인, 화합물 또는 조성물. - 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제25항에 청구된 바와 같은 조성물로서,
바람직하게는 상기 암은 건초 거대 세포 종양(TGCT)인, 화합물 또는 조성물.
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