KR20240022471A - 공정 - Google Patents

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요하네스 슈랭크
에릭 슬랙
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존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
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Abstract

본 발명은 유기 분자를 합성하는 공정에 관한 것이다. 본 발명은 촉매, 물 및 제1 염기 존재 하에서 치환 또는 비치환된 방향족 기를 포함하는 제1 화합물과 치환 또는 비치환된 방향족 기를 포함하는 제2 화합물 사이에 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 방법을 제공한다. 본 공정은 활성 약제학적 성분의 제조에 사용될 수 있다.

Description

공정
본 발명은 교차 커플링 공정에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하기 위한 교차 커플링 공정에 관한 것이다.
sp2-sp3 탄소 결합이 형성되는 교차 커플링 공정은 유기 화합물, 예컨대 천연 생성물 및 활성 약제학적 성분의 합성에 중요하다.
sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 것은 어렵고 종종 가혹한 조건을 사용해야 하며 독성 시약 및/또는 높은 촉매 로딩을 사용해야 할 수도 있다. 활성 약제학적 성분은 가장 높은 순도를 가져야 한다. 임의의 부산물, 미반응된 출발 물질, 또는 촉매 (예컨대 중금속 촉매)를 제거해야 한다. 결과적으로, 가혹한 조건을 사용하는 반응은 활성 약제학적 성분의 형성에 사용하기에 적합하지 않거나 비용이 많이 들고 시간이 많이 소요되는 정제 단계가 필요할 수 있다.
7-아자인돌 및 이의 유도체는 다수의 활성 약제학적 성분에서 파마코포어(pharmacophore)으로 발견되는 중요한 유기 서브유닛이다. 따라서 7-아자인돌을 관능화하는 반응은 약제학적 분야에서 큰 관심을 끌고 있다.
문헌[Eur. J. Org. Chem. 2019, 8, 1801-1807]에는 (헤테로)벤질 알코올을 (헤테로)아릴보론산과 반응시켜 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 방법이 기재되어 있다. 반응은 SO2F2, 트리에틸아민 및 최대 5 몰%의 높은 로딩(loading)의 팔라듐 촉매 존재 하에서 수행된다.
문헌[ACS Catal. 2017, 7, 2, 1108-1112]에는 불소화 설폰 유도체를 사용한 Suzuki-Miyaura(스즈키-미야우라) 교차 커플링 반응이 기재되어 있다.
문헌[J. Org. Chem. 2014, 79, 12, 5921-5928]에는 특정 팔라듐-리간드 촉매를 사용하여 클로로메틸(헤테로)아렌과 (헤테로)아릴보론 화합물 사이의 커플링 반응에서 sp2-sp3 결합을 형성하는 방법이 기재되어 있다.
특히 활성 약제학적 성분의 제조에 사용하기 위해 sp2-sp3 결합을 생산하는 보다 안전하고 환경 친화적인 공정이 여전히 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 공정을 제공하고, 공정은
화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
[화학식 I]
,
(여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고; 그리고
R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임); 및
화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
,
(여기서 Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고, 그리고
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성함);
과 촉매, 물, 제1 염기 및 선택적으로 루이스산의 존재 하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 포함하고:
[화학식 III]
,
여기서 X, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
상기 식에서,
화학식 II의 화합물에서, 붕소 원자는 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고; 그리고
화학식 III의 화합물에서, Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 Y의 상기 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합된다.
놀랍게도 본 발명의 공정은 sp3 혼성화 탄소 브릿지를 통해 방향족 기과 다른 방향족 기와의 효율적인 교차 커플링을 허용한다는 사실이 밝혀졌다. 이 공정은 온화한 조건 하에 공격적인 화학 시약을 사용할 필요 없이 좋은 수율로 진행된다. 이러한 커플링은 특히 약제학적 산업에서 허용되는 촉매 로딩(catalyst loading)에서 달성하기 어려운 것으로 알려져 있다.
본 발명의 제2 양태에서는, 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
(여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
을 제2 염기의 존재 하에서 화학식 RO(CO)OR (여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공하는 공정이 제공된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것은 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 무독성, 환경 친화적인 시약(즉, 디알킬카보네이트)을 사용하는 이점이 있다. 더욱이, 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물보다 더 쉽게 공급될 수 있으며, 예를 들어 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급자로부터 더 쉽게 공급될 수 있다.
본 발명의 제3 양태에서는 본 발명의 원위치(in-situ) 공정이 제공된다. 본 발명의 제3 양태의 원위치 공정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 촉매, 물 및 제1 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
(여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
을 화학식 RO(CO)OR (여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 원위치에서 제공된다.
유리하게는, 본 발명의 제3 양태의 원위치 공정은 화학식 I의 화합물이 본 발명의 반응에 공급될 필요가 없음을 의미한다. 대신에, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 원위치에서 형성된다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물보다 더 쉽게 공급될 수 있으며, 예를 들어 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급자로부터 더 쉽게 공급될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것은 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 무독성, 환경 친화적인 시약인 디알킬카보네이트를 사용하는 이점이 있다. 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물로부터 원위치에서 제공될 때 부산물이 전혀 또는 최소한으로 형성된다는 것이 발견되었다.
정의
모이어티 또는 치환기의 부착점은 "-"로 나타낸다. 예를 들어, -OH는 산소 원자를 통해 부착된다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 하기에 정의된 바와 같은 다른 유기 기, 예를 들어 알킬 기로 치환될 수 있다. 알케닐 기를 포함하는 화합물의 전형적인 예는 프로페닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 3,3-디메틸부트-1-에닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 특정 구현예에서 1 내지 15개의 탄소 원자, 특정 구현예에서, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 알킬 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환된 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"아릴"은 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 아릴 기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 특정 구현예에서는 6 내지 15개의 탄소 원자, 특정 구현예에서는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 아릴 기는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환된 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"커플링"은 2개의 분자 또는 분자의 부분이 함께 연결되는 화학 반응을 지칭한다(Oxford Dictionary of Chemistry, Sixth Edition, 2008).
"헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있으며, 치환된 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 치환기(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 이상)로 대체된 기를 지칭한다. 치환기의 예는 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb, 예컨대 -할로, -C(halo)3 (예를 들어 -CF3), -Ra, -O-Ra, -NRaRb, -CN, 또는 -NO2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Ra 및 Rb는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다. Ra 및 Rb는 비치환되거나 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 선택적으로 치환된 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"디알킬카보네이트"는 일반 화학식 RO(CO)OR (여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 화합물을 지칭한다. 따라서 R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. R 기는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 디알킬카보네이트의 예는 디메틸카보네이트, 디에틸카보네이트, 디-이소-프로필카보네이트, 디-tert-부틸카보네이트, 메틸에틸카보네이트, 및 메틸-이소-프로필카보네이트를 포함한다. "디알킬카보네이트"는 환형 카보네이트 예컨대 에틸렌카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트를 지칭하지 않는다.
"할로겐", "할로" 또는 "hal"은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있으며, 치환된 경우, 임의의 적합한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예에는 에테르, 티오에테르, 1차 아민, 2차 아민, 삼차 아민 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자)로 독립적으로 대체된 포화 환형 탄화수소 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환될 수 있다. 대안적으로, 헤테로사이클로알킬 기는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있고, 치환된 경우, 임의의 적절한 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 에폭사이드, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 티라닐(thirranyl), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"dippf"는 화합물 1,1'-비스(디-이소-프로필포스피노)페로센을 지칭한다.
"RuPhos"는 화합물 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐을 지칭한다.
"B2pin2"는 비스(피나콜레이토)디보론으로도 알려져 있는 화합물 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란을 지칭한다.
"Bpin"은 (피나콜레이토)보론으로도 알려진 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론을 지칭한다.
"HBpin"은 피나콜보란을 지칭한다.
"Bcat"은 (카테콜레이토)붕소를 지칭한다.
"HBcat"은 카테콜보란을 지칭한다.
sp2 또는 sp2 혼성화란 s 원자 궤도함수와 2개의 p 원자 궤도함수를 혼합하여 s와 p 특성을 모두 갖는 하이브리드 궤도를 생성하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 벤젠 고리의 탄소 원자는 모두 sp2 혼성 탄소 원자로 간주된다.
sp3 또는 sp3 혼성화란 s 원자 유기 및 3개의 p 원자 궤도함수를 혼합하여 s와 p 특성을 모두 갖는 하이브리드 궤도를 생성하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 에탄과 같은 알킬 기의 탄소 원자는 sp3 혼성화된 탄소 원자로 간주된다.
"Boc"는 tert-부톡시카보닐이라고도 알려진 유기 기 tert-부틸옥시카보닐을 지칭한다.
도 1은 본 발명의 공정에 대한 일반적인 반응식을 보여준다.
도 2는 약제학적 화합물인 펙시다티닙을 생산하는 반응을 보여주는 본 발명에 따른 바람직한 공정을 보여준다.
본 발명의 바람직한 및/또는 선택적인 특성들이 이하에 제시될 것이다. 문맥 상 달리 지시되지 않은 이상, 본 발명의 임의의 양태는 본 발명의 다른 임의의 양태와 조합될 수 있다. 문맥 상 달리 지시되지 않은 이상, 임의의 양태의 임의의 바람직한 및/또는 선택적인 특성들은 단독으로 또는 조합하여, 본 발명의 임의의 양태와 조합될 수 있다.
본 발명의 공정은 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 공정을 제공하며, 이 공정은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
[화학식 I]
,
(여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고; 그리고
R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임); 및
화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
,
(여기서 Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고; 그리고
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성함);
과 촉매, 물, 제1 염기 및 선택적으로 루이스산의 존재 하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 제공한다:
[화학식 III]
,
상기 식에서, x, z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
상기 식에서,
화학식 II의 화합물에서, 붕소 원자는 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고; 그리고
화학식 III의 화합물에서, Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 Y의 상기 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합된다.
본 발명의 공정에 대한 일반적인 반응식은 도 1에 도시되어 있다.
화학식 I의 화합물에서, X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이다. Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 치환 또는 비치환된 방향족 기 X에 직접 결합된다. Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 또한 (즉, 말단 산소 원자를 통해) -OCO2R 모이어티에 직접 결합된다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이고, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이다. 바람직하게는, R3은 H, OH, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이다. 보다 바람직하게는 R3은 H 또는 OH이다. 가장 바람직하게는 R3은 H이다.
R3은 치환 또는 비치환된 방향족 기인 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, R3은 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 기, 치환 또는 비치환된 C6-C18 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 기인 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 C6-20-아릴 기는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 안트라세닐, 및 나프탈레닐을 포함한다. 예를 들어, R3은 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로아릴 기, 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴 기인 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 1,2-벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
R3은 치환 또는 비치환된 알킬 기인 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, R3은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 알킬 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬 기 (예를 들어 C2 내지 C5 알킬 기), 가장 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4 알킬 기인 것이 바람직할 수 있다. R3은 직쇄 알킬 기일 수도 있고 분지쇄 알킬 기일 수도 있다.
본 발명의 일부 공정에서 R3 및 X는 서로 동일할 수 있다(예를 들어, R3이 치환 또는 비치환된 방향족 기인 경우). 본 발명의 일부 공정에서 R3 및 X는 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 아릴 기이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C18 아릴 기, 더욱 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 기이다. 바람직한 C6-20-아릴 기는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 안트라세닐, 및 나프탈레닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로아릴 기, 더욱 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴 기이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 아래에서 더 자세히 논의된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 전형적으로, 헤테로원자는 질소, 황, 산소 또는 이들의 혼합물이다. 화학식 I의 화합물에서 X가 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, X는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 아자인돌릴 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, X는 치환 또는 비치환된 푸라닐 또는 벤조푸라닐 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 하나 이상의 황 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, X는 치환 또는 비치환된 티오페닐 기 또는 벤조티오페닐 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 황 원자 및 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, X는 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 1,2-벤즈티아졸릴 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 산소 원자 및 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, X는 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 벤족사졸릴 기일 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 1,2-벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 보다 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 페닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리디닐로부터 선택된 치환 또는 비치환된 방향족 기이다.
화학식 I의 화합물에서 X가 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기인 경우, Z는 헤테로아릴 기의 sp2 질소 원자에 인접한 위치에서 X에 연결되지 않는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 R은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 알킬 기 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 가장 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-4 직쇄 알킬 기 또는 C3-4 분지쇄 알킬 기이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 R은 메틸이다.
화학식 II의 화합물에서, Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이다. 화학식 II의 화합물에서, -B(OR1)(OR2)에서 붕소 원자는 치환 또는 비치환된 방향족 기 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에 직접 결합된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물의 Y는 치환 또는 비치환된 아릴 기이다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C18 아릴 기, 더욱 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 기이다. 바람직한 C6-20-아릴 기는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 안트라세닐, 및 나프탈레닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로아릴 기, 더욱 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴 기이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 아래에서 더 자세히 논의된다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 전형적으로, 헤테로원자는 질소, 황, 산소 또는 이들의 혼합물이다. 화학식 II의 화합물에서 Y가 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, Y는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 아자인돌릴 기일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 아자인돌릴 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 7-아자인돌릴 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, Y는 치환 또는 비치환된 푸라닐 또는 벤조푸라닐 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 하나 이상의 황 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, Y는 치환 또는 비치환된 티오페닐 기 또는 벤조티오페닐 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 황 원자 및 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, Y는 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 1,2-벤즈티아졸릴 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 산소 원자 및 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, Y는 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 벤족사졸릴 기일 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 1,2-벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다.
화학식 II의 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더욱 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 직쇄 또는 C3-4 분지쇄 알킬 기이다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2는 모두 H이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물의 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께, 고리를 형성한다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 -Bpin 또는 -Bcat인 고리를 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R1 및 R2는 -Bpin인 고리를 형성한다.
화학식 III의 화합물에서, X는 일반적으로 상기 기재된 바와 같다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 화학식 I의 화합물에서 X는 반드시 화학식 III의 화합물의 X와 동일하며, 반응 조건 하에서 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 임의의 보호기의 가능한 변형/제거를 제외한다.
화학식 III의 화합물에서, Y는 일반적으로 상기 기재된 바와 같다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 화학식 II의 화합물에서 Y는 반드시 화학식 III의 화합물의 Y와 동일하며, 반응 조건 하에서 화학식 II의 화합물에 존재할 수 있는 임의의 보호기의 가능한 변형/제거를 제외한다.
화학식 III의 화합물에서, X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는 X와 Y는 상이하다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물은 하위 화학식 Ia를 갖는다:
[화학식 Ia]
여기서 R은 상기 정의된 바와 같고; 그리고
W1은 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb로부터 선택되는 치환기이고,
여기서 Ra 및 Rb는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -할로, -C(할로)3, -Ra, -O-Ra, -NRaRb, -CN, 및 -NO2로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -NRaRb이다. 더욱 더 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 치환된 알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -NRaRbRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W1은 -NRaRb이고, 여기서 Ra는 H이고 Rb는 치환된 C1-C5 알킬이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물은 하위 화학식 IIa를 갖는다:
[화학식 IIa]
여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
W2는 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb로부터 선택되는 치환기이고,
여기서 Ra 및 Rb는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 그리고
PG는 보호기이다.
바람직하게는, PG는 -H, 알킬 또는 아릴 옥시카보닐 기 (예를 들어 Boc 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐), 알킬 카보네이트 (예를 들어 메틸 카보네이트), 설포닐 기 (예를 들어 파라톨릴 설포닐), 알킬 기, 아릴 기, 또는 실릴 기 (예를 들어 트리-이소-프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 또는 트리메틸실릴)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 PG는 Boc 또는 -H이고, 가장 바람직하게는 PG는 Boc이다.
바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W2는 -할로, -C(할로)3, -Ra, -O-Ra, -NRaRb, -CN, 및 -NO2로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W2는 -할로이다. 더욱 더 바람직하게는, 하위 화학식 Ia에서 W2는 -Cl이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 화학식 II의 화합물은 하기이다:
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 III의 화합물은 하위 화학식 IIIa를 갖는다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00013
W1 및 W2는 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 바람직한 공정에서 화학식 III의 화합물은 하기이다:
.
상기 화학식 III의 화합물은 펙시다티닙으로도 알려져 있다. 펙시다티닙은 증상이 있는 건활막 거대세포 종양(TGCT)이 있는 성인의 치료를 위한 키나제 억제제 약물이다. 펙시다티닙을 생산하는 반응 단계는 도 2에 나와 있다.
본 발명의 공정은 촉매의 존재 하에 수행된다. 촉매는 바람직하게는 백금족 금속(즉, 10족 금속)을 포함하는 금속 착물이다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 팔라듐을 포함하는 금속 착물이다.
촉매는 백금족 금속의 착물일 수 있고, 백금족 금속에 배위된 하나 이상의 리간드를 가질 수 있다. 촉매는 팔라듐 착물일 수 있고 팔라듐에 배위된 하나 이상의 리간드를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 하기 화학식 (A)의 것이다:
[화학식 (A)]
[Ma (Xb)2 (L)m]
상기 식에서,
Ma는 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
Xb는 음이온성 리간드이고;
L은 한자리 인 리간드, 또는 두자리 인 리간드이고;
m은 1 또는 2이고, 여기서
m이 1인 경우, L은 두자리 인 리간드이고; 그리고
m이 2인 경우, 각각의 L은 한자리 인 리간드이다.
화학식 (A)의 바람직한 촉매에서, Xb는 -Cl, -Br 및 -I와 같은 할로 기 또는 트리플루오로아세테이트(즉, F3CCO2 -)이다. 바람직하게는 Xb는 -Cl이다.
화학식 (A)의 촉매에서, L은 한자리 인 리간드, 또는 두자리 인 리간드이다. M 원자와의 리간드-금속 상호작용을 형성할 수 있는 임의의 적합한 인 화합물이 사용될 수 있다. 리간드에서, 각각의 인 원자는 3개의 탄소 원자(삼차 포스핀) 또는 x 헤테로원자 및 3-x 탄소 원자(여기서 x = 1, 2 또는 3)에 공유 결합된다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인 리간드 L은 한자리, 예를 들어 PPh3, 또는 두자리일 수 있다.
인 리간드 L은 키랄 또는 아키랄일 수 있다.
인 리간드 L은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 인 리간드 L은 하기 구조 유형을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
.
상기 구조에서 -PR2는 -P(알킬)2 (여기서 알킬은 바람직하게는 C1-C10 알킬임), -P(아릴)2 (여기서 아릴은 치환된 또는 비치환될 수 있는 페닐 및 나프틸을 포함함) 또는 -P(O-알킬)2 및 -P(O-아릴)2 (상기에서 정의된 바와 같은 알킬 및 아릴을 가짐)일 수 있다. -PR2는 치환되거나 치환되지 않은 -P(헤테로아릴)2일 수도 있으며, 여기서 헤테로아릴은 푸라닐(예를 들어 2-푸라닐 또는 3-푸라닐)을 포함한다. -PR2는 바람직하게는 P(아릴)2(여기서 아릴은 페닐, 톨릴, 자일릴 또는 아니실을 포함함) 또는 -P(O-아릴)2이다. -PR2가 -P(O-아릴)2인 경우, 가장 바람직한 O-아릴 기는 키랄 또는 아키랄 치환된 1,1'-바이페놀 및 1,1'-바이나프톨을 기반으로 하는 기이다. 대안적으로, P-원자 상의 R 기는 환형 구조의 일부로서 연결될 수 있다.
치환기는 인 리간드에서 알킬 또는 아릴 치환기 상에 존재할 수 있다. 이러한 치환기는 전형적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸과 같은 분지형 또는 선형 C1-6 알킬 기이다.
위에 묘사된 인 리간드는 일반적으로 상업적으로 입수 가능하며 그 제조는 알려져 있다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 Binap 리간드, PPhos 리간드, PhanePhos 리간드, Josiphos 리간드 및 Bophoz 리간드, 바람직하게는 Binap 리간드를 포함한다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 또한 화학식 R6R7P(CH2)nPR8R9의 리간드이며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6(예를 들어 3 또는 4)으로부터 선택된 정수이고, R6, R7, R8, 및 R9는 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 하나 이상의 치환기 예컨대 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I) 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기 예컨대 할라이드 (-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬 (예를 들어 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(디알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기 (예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, R6 및 R7 및/또는 R8 및 R9는 연결되어 인 원자와 고리 구조, 바람직하게는 4원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 두자리 인 리간드는 dppm (1,3-비스(디페닐포스피노)메탄), dppe (1,3-비스(디페닐포스피노)에탄), dppp (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판), dppb (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄), 1,3-비스(디페닐포스피노)펜탄, 및 1,3-비스(디페닐포스피노)헥산, 더 바람직하게는 dppp 및 dppb로부터 선택된다.
바람직한 두자리 인 리간드 L은 또한 화학식 (A1)의 리간드이다.
[화학식 (A1)]
,
여기서 R10, R11, R12, 및 R13은 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 하나 이상의 치환기 예컨대 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I) 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기 예컨대 할라이드 (-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬 (예를 들어 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(디알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기 (예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 두자리 리간드는 dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), dippf (1,1'-비스(디-이소프로필포스피노)페로센), dCyPfc (1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센 및 dtbpf (1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센), 더 바람직하게는 dippf 및 dCyPfc로부터 선택된다.
바람직한 한자리 인 리간드 L은 화학식 PR14R15R16의 삼차 포스핀 리간드이다. 여기서 R14, R15, 및 R16은 비치환된 C1-20-알킬, 치환된 C1-20-알킬, 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환된 C3-20-사이클로알킬, 비치환된 C1-20-알콕시, 치환된 C1-20-알콕시, 비치환된 C6-20-아릴, 치환된 C6-20-아릴, 비치환된 C1-20-헤테로알킬, 치환된 C1-20-헤테로알킬, 비치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 치환된 C2-20-헤테로사이클로알킬, 비치환된 C4-20-헤테로아릴 및 치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R14, R15, 및 R16은 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 하나 이상의 치환기 예컨대 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I) 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기 예컨대 할라이드 (-F, -Cl, -Br 또는 -I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알킬 (예를 들어 메틸), C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-(디알킬)아미노, C3-10 헤테로사이클로알킬 기 (예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)로 선택적으로 치환될 수 있다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, R14, R15 및 R16 중 임의의 2개가 연결되어 인 원자와 고리 구조, 바람직하게는 4원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, R14, R15 및 R16은 동일하고 페닐이고, 즉, PR14R15R16은 트리페닐포스핀이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일할 수 있고 톨릴일 수 있고, 즉, PR14R15R16은 트리톨릴포스핀(예를 들어 오르토-, 메타- 또는 파라-트리톨릴포스핀)이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일하고 사이클로헥실이고, 즉, PR14R15R16은 트리사이클로헥실포스핀이다. 대안적으로, R14, R15 및 R16은 동일하고 tert-부틸이고, 즉, PR14R15R16은 트리(tert-부틸)포스핀이다.
바람직한 인 리간드 L은 PPh3, 트리톨릴포스핀, PCy3 (트리사이클로헥실포스핀), PtBu3, dppm (1,3-비스(디페닐포스피노)메탄), dppe (1,3-비스(디페닐포스피노)에탄), dppp (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판), dppb (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄), 1,3-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)헥산, dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), dippf (1,1'-비스(디-이소프로필포스피노)페로센), dCyPfc (1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센 및 dtbpf (1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 인 리간드 L은 dppp, dppb, dppf, dippf, dtbpf 및 dCyPfc, 더 바람직하게는 dippf, dtbpf 및 dCyPfc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 dippf이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 PdXb 2(dppp), PdXb 2(dppb), PdXb 2(dppf), PdXb 2(dippf), PdXb 2(dtbpf) 및 PdXb 2(dCyPfc) (여기서 Xb는 상기에 정의된 바와 같음), 더 바람직하게는 PdXb 2(dippf), PdXb 2(dtbpf) 및 PdXb 2(dCyPfc)로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 PdXb 2(dippf)이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 PdCl2(dppp), PdCl2(dppb), PdCl2(dppf), PdCl2(dippf), PdCl2(dtbpf) 및 PdCl2(dCyPfc), 더 바람직하게는 PdCl2(dippf), PdCl2(dtbpf) 및 PdCl2(dCyPfc)로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 PdCl2(dippf)이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 촉매는 하기 화학식 (B)의 것이다.
[화학식 (B)]
,
상기 식에서,
M'는 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
X1은 음이온성 리간드이고;
Ara는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 크산테닐 기이고;
R17a 및 R18b는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, R17a 및 R18b는 연결되어 P와 고리 구조를 형성하고;
각각의 Y1 및 Y2는 수소이고; 또는 Y1 및 Y2는 이들이 결합된 원자와 함께 방향족 고리를 형성하고;
Y3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴 기이고;
x 및 z는 0 또는 1이고, 여기서
x와 z가 모두 1인 경우, 각각의 Y1 및 Y2는 수소이고; 그리고
x와 z가 모두 0인 경우, Y1 및 Y2는 이들이 결합된 원자와 함께 방향족 고리를 형성한다.
화학식 (B)의 촉매에서, X1은 음이온성 리간드이다. X1은 배위된 음이온성 리간드 또는 비-배위된 음이온성 리간드일 수 있다.
화학식 (B)의 촉매에서, X1은 바람직하게는 할로 기, 예컨대 ―Cl, ―Br, 및 ―I, 또는 메실레이트 (즉 MsO- 또는 MeSO3-)이다. 더욱 바람직하게는 X1은 ―Cl이다.
화학식 (B)의 바람직한 촉매에서, 각각의 Y1 및 Y2는 수소이다. 이 경우 x와 z는 모두 1이다.
대안적인 바람직한 화학식 (B)의 촉매에서, Y1 및 Y2는 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 고리를 형성한다. 이 경우 x와 z는 모두 0이다. 바람직하게는, 방향족 고리는 6-원 방향족 고리이다. 더욱 바람직하게는, Y1 및 Y2는 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 (B)의 촉매에서, Y3은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 더욱 바람직하게는, Y3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-5 직쇄 또는 C3-5 분지쇄 사슬 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 기이다. 가장 바람직하게는, Y3은 수소, 메틸 또는 페닐이다.
화학식 (B)의 촉매에서, R17a 및 R18a는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 구현예에서, R17a 및 R18a는 동일하다. 다른 구현예에서, R17a 및 R18a는 상이하다. R17a 및 R18a는 안정성과 원자가 규칙에 의해 부과된 제한까지 선택된다. R17a 및 R18a는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. R17a 및 R18a는 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어 n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어 C1-C10), 알콕시 (예를 들어 C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (디알킬)아미노 (예를 들어 C1-C10 디알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬 (예를 들어 C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)이다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, R17a 및 R18a는 연결되어 P와의 고리 구조, 바람직하게는 4- 내지 7-원 고리를 형성한다. 바람직하게는, R17a 및 R18a는 동일하고 tert-부틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예를 들어 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐이다.
화학식 (B)의 촉매에서, Ara는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 크산테닐 기이다. 바람직하게는, Ara는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 크산테닐 기이다. 더욱 바람직하게는, Ara는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 크산테닐 기이다. 더욱 바람직하게는 Ara는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 크산테닐 기이다.
화학식 (B)의 촉매에서, 포스핀 리간드 ―P(R17a)(R18b)Ara는 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 하기로부터 선택된다:
.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 촉매는 하기 화학식 (Ca)의 것이다.
[화학식 (Ca)]
상기 식에서,
Mb는 금속, 바람직하게는 팔라듐이고;
Xc는 배위 음이온성 리간드이고;
Arb는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이고;
R17b 및 R18b는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, R17b 및 R18b는 연결되어 P와 고리 구조를 형성하고;
R19a는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이고; 그리고
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, Xc는 배위 음이온성 리간드이고, 즉, 음이온성 리간드는 배위권 내의 Pd 원자에 결합된다. Xc는 바람직하게 -Cl, -Br 및 -I와 같은 할로 기 또는 트리플루오로아세테이트(즉, F3CCO2-)이다. 더욱 바람직하게는 Xc는 -Cl이다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, R17b 및 R18b는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 구현예에서, R17b 및 R18b는 동일하다. 다른 구현예에서, R17b 및 R18b는 상이하다. R17b 및 R18b는 안정성과 원자가 규칙에 의해 부과된 제한까지 선택된다. R17b 및 R18b는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. R17b 및 R18b는 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어 n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어 C1-C10), 알콕시 (예를 들어 C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (디알킬)아미노 (예를 들어 C1-C10 디알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬 (예를 들어 C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)이다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, R17b 및 R18b는 연결되어 P와의 고리 구조, 바람직하게는 4- 내지 7-원 고리를 형성한다. 바람직하게는, R17b 및 R18b는 동일하고 tert-부틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예를 들어 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐이다. 대안적으로, R17b 및 R18b는 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, Arb는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, Arb는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 보다 바람직하게는 Arb는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더욱 바람직하게는 Arb는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, 포스핀 리간드 -P(R17b)(R18b)Arb는 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
.
화학식 (Ca)의 촉매에서 금속 원자는 선택적으로 치환된 알릴 기에 배위된다. R19a는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이다. R19a는 안정성과 원자가 규칙에 의해 부과된 제한까지 선택된다. R19a 기의 수는 0 내지 5 범위이고, 즉, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. p가 2, 3, 4 또는 5인 경우, R19a는 각각 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, p가 2, 3, 4 또는 5인 경우, 각각의 R19a는 동일하다. 특정 구현예에서, p는 0이다(즉 알릴 기가 비치환된다). 특정 구현예에서, p는 1이다. 특정 구현예에서, p는 2이고, 여기서 각각의 R19a는 동일하거나 상이하다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, R19a는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. 한 구현예에서, R19b는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 및 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R19a는 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다 R19a는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어 C1-C10), 알콕시 (예를 들어 C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (디알킬)아미노 (예를 들어 C1-C10 디알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬 (예를 들어 C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)이다. 적합한 치환된 아릴 기는 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,3- 또는 3,5-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3,5-디메틸페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 각각의 R19는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
.
본 발명의 대안적인 바람직한 공정에서, 촉매는 하기 화학식 (Cb)의 것이다.
[화학식 (Cb)]
상기 식에서,
은 양이온성 금속 원자, 바람직하게는 양이온성 팔라듐 원자이고;
는 비-배위 음이온성 리간드이고;
Arc는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이고;
R17c 및 R18c는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이거나, R17c 및 R18c는 연결되어 P와 고리 구조를 형성하고;
R19b는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이고; 그리고
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (Cb)의 촉매에서, 는 비-배위 음이온성 리간드이다. "비-배위 음이온성 리간드"란 음이온성 리간드가 금속 중심의 외권으로 강제 이동됨을 의미한다. 따라서 음이온성 리간드는 금속 중심으로부터 해리된다. 이는 음이온성 리간드가 배위권 내의 금속에 결합되어 있는 중성 착물과 대조적이다. 음이온성 리간드는 일반적으로 양이온성 착물의 X선 결정 구조를 분석함으로써 비-배위성으로 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 는 트리플레이트 (즉 TfO- 또는 CF3SO3 -), 테트라플루오로보레이트 (즉 ―BF4), 헥사플루오로안티모네이트 (즉 ―SbF6), 헥사플루오로포스페이트 (PF6 -), [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]- ([BarF 4]-) 및 메실레이트 (MsO- 또는 MeSO3 -)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Cb)의 촉매에서, R17c 및 R18c는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 구현예에서, R17c 및 R18c는 동일하다. 다른 구현예에서, R17c 및 R18c는 상이하다. R17c 및 R18c는 안정성과 원자가 규칙에 의해 부과된 제한까지 선택된다. R17c 및 R18c는 치환 및 비치환된 직쇄 C1-20-알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 C3-20-알킬, 치환 및 비치환된 C3-20-사이클로알킬, 치환 및 비치환된 C6-20-아릴, 및 치환 및 비치환된 C4-20-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. R17c 및 R18c는 독립적으로 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(예를 들어 n-펜틸 또는 네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 또는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어 C1-C10), 알콕시 (예를 들어 C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (디알킬)아미노 (예를 들어 C1-C10 디알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬 (예를 들어 C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)이다. 적합한 치환된 아릴 기에는 4-다이메틸아미노페닐, 4-메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-다이메틸페닐 및 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, R17c 및 R18c는 연결되어 P와의 고리 구조, 바람직하게는 4- 내지 7-원 고리를 형성한다. 바람직하게는, R17c 및 R18c는 동일하고 tert-부틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기, 예를 들어 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐이다.
화학식 (Cb)의 촉매에서, Arc는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, Arc는 치환 또는 비치환된 페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 나프틸 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸 기, 치환 또는 비치환된 피라졸릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 보다 바람직하게는 Arc는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 치환 또는 비치환된 바이나프틸기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다. 더욱 바람직하게는 Arc는 치환 또는 비치환된 바이페닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 바이피라졸릴 기이다.
화학식 (Cb)의 촉매에서, 포스핀 리간드 -P(R17c)(R18c)Arc는 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
.
화학식 (Cb)의 촉매 내 금속 양이온은 선택적으로 치환된 알릴 기에 배위된다. R19b는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 유기 기이다. R19b는 안정성과 원자가 규칙에 의해 부과된 제한까지 선택된다. R19b 기의 수는 0 내지 5 범위이고, 즉, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. t가 2, 3, 4 또는 5인 경우, R19b는 각각 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, t가 2, 3, 4 또는 5인 경우, 각각의 R19b는 동일하다. 특정 구현예에서, t는 0이고, 즉 알릴 기가 비치환된다. 특정 구현예에서, t는 1이다. 특정 구현예에서, t는 2이고, 여기서 각각의 R19b는 동일하거나 상이하다.
화학식 (Ca)의 촉매에서, R19b는 치환 및 비치환된 직쇄 알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 알킬, 치환 및 비치환된 사이클로알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. 한 구현예에서, R19b는 치환 및 비치환된 직쇄 알킬, 치환 및 비치환된 분지쇄 알킬, 및 치환 및 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R19b는 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된다. R19b는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 또는 스테아릴, 사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 또는 아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라실일 수 있다. 한 구현예에서, 알킬 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 아릴 기는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예는 할라이드 (F, Cl, Br 또는 I), 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어 C1-C10), 알콕시 (예를 들어 C1-C10 알콕시), 직쇄 또는 분지쇄 (디알킬)아미노 (예를 들어 C1-C10 디알킬)아미노), 헤테로사이클로알킬 (예를 들어 C3-10 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 모폴리닐 및 피페라디닐) 또는 트리(할로)메틸 (예를 들어 F3C-)이다. 적합한 치환된 아릴 기는 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,3- 또는 3,5-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3,5-디메틸페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피리딜과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기도 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 각각의 R19b는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐 기이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
.
본 발명의 바람직한 공정에서, 촉매는 화학식 (A), (B), (Ca) 또는 (Cb)의 촉매, 바람직하게는 화학식 (A)의 촉매이다.
본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 촉매는 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl] 또는 [Pd(dippf)Cl2]이다. 더욱 바람직하게는 촉매는 [Pd(dippf)Cl2]이다.
놀랍게도 [Pd(dippf)Cl2] 및 부흐발트(Buchwald) 유형 리간드를 포함하는 팔라듐 착물, 예를 들어 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl]은 온화한 조건 하에서 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 사이의 반응을 촉매화하여 높은 수율로 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있음이 밝혀졌다.
촉매는 크로틸 또는 알릴 리간드를 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 놀랍게도 알릴 또는 크로틸 리간드를 포함하지 않는 팔라듐 촉매, 예를 들어 [Pd(dippf)Cl2]는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 사이의 반응을 촉매하는 데 특히 활성이고 이러한 촉매는 우수한 수율로 화학식 III의 화합물을 생성한다는 것이 밝혀졌다. 유리하게도 이는 더 낮은 로딩의 촉매가 사용될 수 있음을 의미한다. 이론에 구애됨이 없이, 이는 [Pd(dippf)Cl2]가 본 발명의 공정의 커플링 반응을 수행하는데 특히 적합한 입체적 특성과 전자적 특성의 예시적인 균형을 갖기 때문인 것으로 여겨진다.
촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 0.1 몰% 이상, 0.2 몰% 이상, 0.3 몰% 이상, 또는 0.4 몰% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 3 몰% 이하, 2.8 몰% 이하, 2.6 몰% 이하, 또는 2.5 몰% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 0.1 몰% 내지 3 몰%, 0.2 내지 2.8 몰%, 0.3 내지 2.6 몰%, 또는 0.4 내지 2.5 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 약 0.3 내지 0.5 몰%, 예를 들어 약 0.5 몰%의 양으로 존재한다. 그러나, 이들 범위 내에서 더 높은 촉매 로딩이 또한 유리할 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 이들 범위 내에서 더 높은 촉매 로딩량을 사용하면 커플링 반응 동안 형성된 불순물의 양이 감소하고(예를 들어, 화학식 II의 화합물의 탈붕소화의 결과로서), 따라서 반응 혼합물을 더 쉽게 정제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 적어도 2.0 몰%, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 적어도 2.25 몰%, 더욱 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 적어도 2.5 몰%의 양으로 존재한다. 촉매가 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 2.0 내지 3.0 몰%의 양으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 공정은 물을 포함한다. 본 발명의 공정에 존재하는 물의 양은 용매의 선택에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 본 발명의 공정에 사용하기 위한 적절한 양의 물을 선택할 수 있을 것이다.
전형적으로, 알코올(예를 들어 이소-프로필 및/또는 tert-아밀 알코올)이 본 발명의 공정에서 용매로서 사용될 때, 물은 화학식 I의 화합물에 대해 5 몰 당량 이상, 6 몰 당량 이상, 7 몰 당량 이상, 또는 8 몰 당량 이상의 양으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 물은 30 몰 당량 이하, 25 몰 당량 이하, 22 몰 당량 이하, 또는 20 몰 당량 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 물은 화학식 I의 화합물에 대해 5 내지 30 몰 당량, 6 내지 25 몰 당량, 7 내지 22 몰 당량, 또는 8 내지 20 몰 당량의 양으로 존재할 수 있다.
전형적으로, THF가 본 발명의 공정에서 용매로서 사용될 때, 더 많은 양의 물이 필요할 수 있다. 예를 들어 THF가 본 발명의 공정에서 용매로서 사용되는 경우, 물은 화학식 I의 화합물에 대해 100 내지 150 몰 당량의 양으로 존재할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 물은 본 발명의 공정에서 용매 중의 초기 물로 존재할 수 있다. 즉, 물은 첨가될 필요가 없을 수도 있고, 소위 "습식 용매"와 같은 용매에 이미 포함되어 있을 수도 있다.
어떤 종류의 이론에 얽매이지 않으면서, 물의 존재는 화학식 II의 화합물에서 Y에 결합된 -B(OR1)(OR2) 기 및/또는 화학식 I의 화합물의 카보네이트 기(즉, -OCO2R)을 활성화할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 공정은 제1 염기를 포함한다.
바람직하게는, 제1 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물 및 아민 염기로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제1 염기는 LiOtBu, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 염기는 K2CO3 또는 KOtBu이다.
본 발명의 일부 바람직한 공정에서, 제1 염기는 알콕사이드 염기(예를 들어 금속 알콕사이드)이다. 예를 들어, 제1 염기는 금속 알콕사이드인 것이 바람직할 수 있고, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드일 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 제1 염기는 LiOtBu, NaOtBu, 및 KOtBu로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 염기는 NaOtBu이다.
본 발명의 일부 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 탄산염, 금속 인산염, 금속 수산화물 및 아민 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 제1 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물 및 아민 염기로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제1 염기는 Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaOH, KOH, Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO, 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 제1 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 탄산염, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제1 염기는 Na2CO3 및 K2CO3로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 제1 염기는 K2CO3이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 인산염, 바람직하게는 알칼리 금속 인산염이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제1 염기는 Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 염기는 K3PO4이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제1 염기는 NaOH 및 KOH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 염기는 KOH이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제1 염기는 아민 염기이다. 바람직하게는, 아민 염기는 R'-NH2, R'2NH, 및 R'3N으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물이고, 여기서 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 아민 염기는 환형 아민 염기이다. 본 발명의 특히 바람직한 공정에서, 제1 염기는 Et3N, Et2 iPrN, DMAP, DABCO 또는 DBU로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 염기는 Et3N이다.
전형적으로, 본 발명의 제1 양태의 공정에서 제1 염기는 금속 알콕사이드가 아니다.
제1 염기는 전형적으로 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 200 몰% 이상의 양으로 존재하고, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 250 몰% 이상, 300 몰% 이상, 또는 350 몰% 이상의 양으로 존재한다. 제1 염기는 전형적으로 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 1000 몰% 이하, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 800 몰% 이하, 700 몰% 이하, 또는 600 몰% 이하의 양으로 존재한다.
선택적으로, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 루이스산의 존재 하에 수행된다.
루이스산은 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화리튬, 브롬화리튬 또는 요오드화리튬과 같은 할로겐화리튬일 수 있다. 바람직하게는 루이스산은 브롬화리튬 또는 요오드화리튬이다. 유리하게는 브롬화리튬 및 요오드화리튬은 유기 용매에 대한 용해도가 증가한다.
전형적으로, 루이스산은 화학식 I의 화합물에 대해 적어도 1 몰 당량으로 존재한다. 예를 들어, 루이스산은 화학식 I의 화합물에 대해 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 또는 적어도 1.5 몰 당량으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 존재할 수 있는 루이스산의 양에 대한 특별한 상한은 없다. 전형적으로, 루이스산은 화학식 I의 화합물에 대해 최대 4 몰 당량으로 존재한다. 예를 들어, 루이스산은 화학식 I의 화합물에 대해 최대 3.5, 최대 3, 최대 2.5, 또는 최대 2 몰 당량으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 루이스산은 화학식 I의 화합물에 대해 1 내지 4 몰 당량, 예컨대 화학식 I의 화합물에 대해 1.1 내지 3.5 몰 당량, 1.2 내지 3 몰 당량, 1.3 내지 2.5 몰 당량, 또는 1.5 내지 2 몰 당량, 예를 들어 약 1 또는 약 1.5 몰 당량의 범위로 존재한다.
화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응에서 루이스산의 존재는 루이스산이 없는 동일한 조건에서 반응을 수행하는 경우에 비해 반응 수율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 사이의 반응에서 루이스산의 존재는 다수의 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있게 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 루이스산의 존재는 화학식 III의 화합물을 제조하는데 사용되도록 X가 sp2 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이고 Z가 헤테로아릴의 sp2 질소 원자에 인접한 헤테로아릴의 탄소 원자에 결합된 것과 같은 특정 화학식 I의 화합물의 사용을 허용한다. 어떤 종류의 이론에 얽매이지 않으면서, 루이스산의 존재는 촉매를 비활성화시킬 수 있는 안정한 금속-알릴 상호작용을 포함하는 촉매 중간체의 형성을 방지할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 중간체는 반응식 1의 예시적인 예에 나와 있다.
반응식 1
Figure pct00111
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 용매에서 수행된다. 용매는 에테르 (예를 들어 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 방향족 용매 (예를 들어 톨루엔), 알킬 용매 (예를 들어 헵탄), 알코올 (예를 들어 이소-프로판올 또는 tert-아밀 알코올), 디알킬카보네이트 (예를 들어 디메틸카보네이트), 또는 이들의 혼합물일 있다. 바람직하게는, 용매는 알코올 또는 알코올의 혼합물, 또는 디알킬카보네이트이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 이소-프로판올 및/또는 tert-아밀 알코올, 또는 디메틸카보네이트이다. 더욱 더 바람직하게는, 용매는 이소프로판올 및/또는 tert-아밀 알코올이다.
본 발명의 공정은 디메틸카보네이트와 같은 디알킬카보네이트인 용매에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 용매는 디알킬카보네이트(예를 들어 디메틸카보네이트)인 경우, 놀랍게도 화학식 III의 화합물의 수율이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 어떤 종류의 이론에 얽매이지 않으면서, 이는, 공정 중에 화학식 I의 화합물이 부분적으로 분해되는 경우(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 분해되어 상응하는 알코올, 예컨대 하기에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 알코올을 형성한다) 디알킬카보네이트(예를 들어 디메틸카보네이트)가 화학식 I의 화합물을 개질하는 데 도움이 될 수 있기 때문인 것으로 여겨진다.
본 발명의 공정은 이소프로필 및/또는 tert-아밀 알코올과 같은 알코올인 용매에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 이소프로필 및/또는 tert-아밀 알코올과 같은 알코올 용매는 반응에서 물의 양을 낮추고, 놀랍게도 화학식 I의 화합물에서 X가 헤테로아릴 기인 경우 화학식 III의 화합물의 더 높은 수율을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 60℃ 초과, 65℃ 초과, 70℃ 초과, 또는 75℃ 초과의 온도에서 수행된다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 130℃ 미만, 120℃ 미만, 110℃ 미만, 100℃ 미만, 또는 85℃ 미만의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 60 내지 130℃, 65 내지 120℃, 70 내지 110℃, 75 내지 100℃, 또는 75 내지 85℃ 범위의 온도에서 수행된다.
놀랍게도 본 발명의 공정이 75 내지 85℃의 온도에서 수행될 때 화학식 III의 화합물의 개선된 수율이 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 온도가 85℃ 초과 또는 75℃ 미만으로 증가하면 화학식 III의 화합물의 더 낮은 수율이 얻어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 또는 4시간 이상의 지속시간 동안 수행된다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 20시간 이하, 19시간 이하, 18시간 이하, 또는 17시간 이하의 지속시간 동안 수행된다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 1 내지 20시간, 2 내지 19시간, 3 내지 18시간, 또는 4 내지 17 시간의 지속시간 동안 수행된다. 당업자는 적합한 반응 지속시간을 선택할 수 있을 것이며 반응 진행을 모니터링하기 위한 기술(예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 사용)을 알고 있을 것이다.
불활성 가스의 블랭킷 하에서 본 발명의 공정을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 전형적으로, 불활성 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 발명의 공정에서 -B(OR1)(OR2) 기가 결합된 화학식 II의 화합물에서 Y의 sp2 혼성화 탄소는 sp2-sp3 결합이 궁극적으로 형성된 sp2 혼성화 탄소 원자이다. 커플링 반응 동안, 화학식 I의 화합물의 카보네이트 기(-OCO2R)는 이탈기 역할을 하며, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응 동안 제거된다. sp2-sp3 탄소-탄소 결합은 붕소 원자가 결합된 화학식 II의 화합물의 sp2 혼성화 탄소 원자와 화학식 I의 화합물의 Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C* 사이에 형성된다.
화학식 II의 화합물은 보릴화제를 화학식 II의 화합물에 대한 전구체와 반응시키는 것을 수반하는 보릴화 반응으로 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물에 대한 전구체는 상응하는 비-보릴화 화합물(예를 들어, Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Y-H의 화합물)이다. 전구체를 화학식 II의 화합물로 관능화하는데 사용되는 보릴화제는 특별히 제한되지 않으며 당업자에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게는, 보릴화제는 B2pin2, HBpin, (디하이드록시보라닐)붕산, HBcat, 및 비스(카테콜레이토)디보론으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 보릴화제는 B2pin2 및 HBpin으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 보릴화제는 B2pin2이다.
당업자는 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 적합한 보릴화 반응을 알고 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 아래 문헌에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 공정에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. Chem. 2009, 74, 23, 9199―9201], 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 공정
본 발명의 공정은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 본 발명의 제2 양태에 따르면, 공정은 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
을 제2 염기의 존재 하에서 화학식 RO(CO)OR(여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것은 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 무독성, 환경 친화적인 시약(즉, 디알킬카보네이트)을 사용하는 이점이 있다. 더욱이, 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물보다 더 쉽게 공급될 수 있으며, 예를 들어 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급자로부터 더 쉽게 공급될 수 있다.
화학식 IV의 화합물에서, Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속이다. 더욱 바람직하게는 Q는 하이드록시, 또는 -OM(여기서 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속임)이다. 가장 바람직하게는 Q는 하이드록시이다. Q가 -OM(여기서 M이 금속임)인 경우, 금속은 Li, Na, K, Mg, Ca 및 Ba를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다. Q가 -OM(여기서 M이 금속임)인 경우, 금속은 Li, Na 및 K, 더욱 바람직하게는 Na 및 K를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다.
화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트에서, R은 일반적으로 전술한 바와 같다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트는 디메틸카보네이트, 디에틸카보네이트, 디-이소-프로필카보네이트 또는 디-tert-부틸카보네이트이다. 바람직하게는, 디알킬카보네이트는 디메틸카보네이트이다.
전형적으로, 디알킬카보네이트는 용매와 시약으로 모두 사용된다. 전형적으로, 디알킬 카보네이트는 화학식 IV의 화합물에 비해 과잉으로 존재한다. 본 발명의 공정에서 디알킬카보네이트의 양은 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 15 당량 이상, 20 당량 이상, 25 당량 이상, 또는 30 당량 이상의 양으로 존재한다. 전형적으로, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 100 당량 이하, 80 당량 이하, 7015 당량, 또는 60 당량 이하의 양으로 존재한다. 예를 들어, 본 발명에서는 전형적으로, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 15 내지 100 당량, 20 내지 80 당량, 25 내지 70 당량%, 또는 30 내지 60 당량의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 금속 탄산염, 금속 알콕사이드 또는 금속 인산염이다. 바람직하게는, 제2 염기는 탄산칼륨, 나트륨-tert-부톡사이드 또는 인산칼륨이고, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 금속 알콕사이드이다. 금속 알콕사이드는 바람직하게는 금속 메톡사이드, 금속 에톡사이드, 금속 이소-프로폭사이드, 또는 금속 tert-부톡사이드이다.
본 발명의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 알칼리 금속 이소프로폭사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 알칼리 금속 알콕사이드는 더 바람직하게는 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 에톡사이드, 또는 알칼리 금속 tert-부톡사이드, 바람직하게는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 바람직한 금속 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 또는 칼륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드를 포함한다.
금속 알콕사이드는 상응하는 알코올과 제3 염기와의 반응에 의해 원위치에서 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 tert-부톡사이드는 tert-부탄올과 금속 수산화물, 금속 카보네이트, 금속 포스페이트, 또는 금속 인산수소 사이의 반응에 의해 원위치에서 형성될 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 공정에서, 제2 염기는 화학식 IV의 화합물에 대해 200 몰% 이상, 화학식 IV의 화합물에 대해 220 몰% 이상, 또는 화학식 IV의 화합물에 대해 240 몰% 이상의 양으로 존재한다. 제2 염기는 화학식 IV의 화합물에 대해 300 몰% 이하, 화학식 IV의 화합물에 대해 280 몰% 이하, 또는 화학식 IV의 화합물에 대해 260 몰% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제2 염기는 화학식 IV의 화합물에 대해 200 내지 300 몰%, 화학식 IV의 화합물에 대해 220 내지 280 몰%, 또는 화학식 IV의 화합물에 대해 240 내지 260 몰%의 양으로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 바람직한 공정에서, 화학식 IV의 화합물은 70 내지 85℃, 바람직하게는 70 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 75 내지 80℃ 범위의 온도에서 반응된다.
화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 바람직한 공정에서, 화학식 IV의 화합물은 디알킬카보네이트와 반응하여 1 내지 16시간, 바람직하게는 2 내지 14시간, 더 바람직하게는 3 내지 12시간, 가장 바람직하게는 4 내지 10시간의 지속시간 동안 화학식 I의 화합물을 제공한다.
원위치 공정
본 발명의 바람직한 공정에서, 공정은 본 발명의 제3 양태에 따라 화학식 I의 화합물을 원위치에서 제공하는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물을 원위치에서 제공함으로써 소위 본 발명의 원위치 공정이 제공된다. 본 발명의 원위치 공정은 출발 물질로서 화학식 IV의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 사용하는 것을 포함하며, 출발 물질로서 화학식 I의 화합물을 직접 제공할 필요성을 제거한다. 본 발명의 원위치 공정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 원위치에서 형성된다. 이해되는 바와 같이, 원위치에서 생성되는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응하여 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 화학식 III의 화합물을 생성한다.
따라서, 본 발명의 원위치 공정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 촉매, 물 및 제1 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
(여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
을 화학식 RO(CO)OR (여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 원위치에서 제공된다.
유리하게는, 본 발명의 원위치 공정은 화학식 I의 화합물이 본 발명의 반응에 공급될 필요가 없음을 의미한다. 대신에, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 원위치에서 형성된다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물보다 더 쉽게 공급될 수 있으며, 예를 들어 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급자로부터 더 쉽게 공급될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것은 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 무독성, 환경 친화적인 시약인 디알킬카보네이트를 사용하는 이점이 있다.
본 발명은 sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 공정을 추가로 제공하고, 공정은
화학식 I의 화합물 제공하는 단계
[화학식 I]
,
(여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임); 및
화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
,
(여기서 Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고; 그리고
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성함);
과 촉매, 물, 제1 염기 및 선택적으로 루이스산의 존재 하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 포함하고:
[화학식 III]
,
상기 식에서, x, z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
상기 식에서,
화학식 II의 화합물에서, 붕소 원자는 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고; 그리고
화학식 III의 화합물에서, Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 Y의 상기 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 촉매, 물 및 제1 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
(여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
을 화학식 RO(CO)OR (여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 원위치에서 제공된다.
본 발명의 원위치 공정의 추가 이점은 부산물이 전혀 형성되지 않거나 최소화되는 것으로 밝혀졌다는 점이다. 놀랍게도 화학식 IV의 화합물로부터 원위치에서 화학식 I의 화합물을 제조함으로써, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 실질적으로 형성되는 유일한 화합물(즉, 원치 않는 부산물이 최소화되거나 전혀 형성되지 않음)인 것이 밝혀졌다. 더욱이, 본 발명의 원위치 공정은 화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트가 시약 및 용매 역할 모두의 역할을 할 수 있다는 이점을 갖는다.
따라서, 디알킬카보네이트 이외의 용매 없이도 원위치 공정이 수행될 수 있다. 의심할 여지를 없애기 위해, 그리고 화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트가 용매로 간주될 수 있는 정도까지, 원위치 공정은 화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트 이외의 용매 없이 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물에서, Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속이다. 더욱 바람직하게는 Q는 하이드록시, 또는 -OM(여기서 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속임)이다. 가장 바람직하게는 Q는 하이드록시이다. Q가 -OM(여기서 M이 금속임)인 경우, 금속은 Li, Na, K, Mg, Ca 및 Ba를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다. Q가 -OM(여기서 M이 금속임)인 경우, 금속은 Li, Na, 및 K를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다.
화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트에서, R은 일반적으로 전술한 바와 같다. 본 발명의 바람직한 원위치 공정에서, 화학식 RO(CO)OR의 디알킬카보네이트는 디메틸카보네이트, 디에틸카보네이트, 디-이소-프로필카보네이트 또는 디-tert-부틸카보네이트이다. 바람직하게는, 디알킬카보네이트는 디메틸카보네이트이다.
본 발명의 바람직한 원위치 공정에서, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 1000 몰% 이상, 1300 몰% 이상, 1500 몰%, 또는 1700 몰% 이상의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 공정에서, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 3600 몰% 이하, 3400 몰% 이하, 3200 몰%, 또는 3000 몰% 이하의 양으로 존재한다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 공정에서, 디알킬카보네이트는 화학식 IV의 화합물의 총량을 기준으로 1000 내지 3600 몰%, 1300 내지 3400 몰%, 1500 내지 3200 몰%, 또는 1700 내지 3000 몰%의 양으로 존재한다.
본 발명의 원위치 공정은 제1 염기를 포함한다. 제1 염기는 전술한 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 제1 염기는 금속 탄산염 또는 금속 인산염일 수 있다. 바람직하게는, 제1 염기는 탄산칼륨 또는 인산칼륨이고, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
추가적으로, 본 발명의 원위치 공정에서, 제1 염기는 금속 알콕사이드일 수 있다. 본 발명의 원위치 공정에서 제1 염기는 금속 알콕사이드인 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 제1 염기는 NaOtBu 또는 KOtBu일 수 있다.
놀랍게도 본 발명의 원위치 공정에서 금속 알콕사이드가 바람직하게는 제1 염기로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도 본 발명의 원위치 공정에서 제1 염기로서 금속 알콕사이드를 사용하는 것이 금속 탄산염 또는 금속 인산염을 염기로서 사용하는 경우에 비해 화학식 III의 화합물의 우수한 수율을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 원위치 공정에서, 공정은 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 95℃, 더 바람직하게는 65 내지 90℃, 더 바람직하게는 70 내지 85℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 원위치 공정에서, 공정은 1 내지 16시간, 바람직하게는 2 내지 14시간, 더 바람직하게는 3 내지 12시간, 가장 바람직하게는 4 내지 10시간의 지속시간 동안 수행된다.
실시예
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차(일반적인 절차 I)
플라스크에 화학식 IV의 화합물(25mmol, 1당량)과 디메틸 카보네이트(53.5g, 50mL, 0.5M)를 채웠다. 플라스크에 딘 스탁 트랩(Dean Stark Trap)과 콘덴서를 부착하여 반응기를 형성하였다. 반응기를 격막으로 밀봉하고 질소가 흐르도록 하였다. 반응기를 90℃로 가온시키고 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액을 주사기(0.29 mL, 4.3 M, 0.05 당량)를 사용하여 플라스크에 채웠다. 반응기를 가열하여 환류시켰다. 증류물을 트랩에 30분 동안 수집하였다. 딘 스탁 트랩이 증류물로 채워지면 이를 버리고 트랩을 디메틸 카보네이트(15mL)로 채웠다. 용매를 30분간 환류시킨 다음, 트랩 내의 용매를 제거하였다. 1H NMR에 의해 확인된 바와 같이 완전한 전환에 도달하기 전에 이 과정을 3시간 동안 반복하였다. 반응기를 냉각시킨 후 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조된 유기층을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 화학식 I의 화합물을 얻었다.
화학식 III의 화합물을 생성하기 위한 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응에 대한 일반적인 절차(일반적인 절차 II)
플라스크에 팔라듐 촉매 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl] 또는 [Pd(dippf)Cl2](화학식 I 또는 IV의 화합물을 기준으로 0.1 내지 1 몰%), 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물(원위치 공정의 경우)(1 당량), 염기(K2CO3 또는 NaOtBu, 2 당량), 화학식 II의 화합물(1.1 당량), 및 선택적으로 루이스산 LiBr(1 당량)을 채웠다. 플라스크를 격막으로 밀봉하였다. 분위기를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 용매 및 선택적으로 물을 플라스크에 첨가하였다. 끊임없이 교반하면서, 플라스크의 내용물을 필요한 시간 동안 원하는 온도로 가열한 후, 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합치고 증발시켜 미정제 고체를 생성하였다. 생성된 미정제 고체를 화학식 III의 화합물로의 전환을 계산하는 데 사용된 1H NMR로 분석하였다. 화학식 III의 화합물의 정제는 헵탄 중 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 또는 0 내지 50% 메틸-tert-부틸 에테르에서의 재결정화에 의해 달성되어 공정 수율을 얻을 수 있게 하였다. 대안적으로, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 화학식 III의 화합물을 정제하였다.
재료
[Pd(RuPhos)(크로틸)Cl] 및 [Pd(dippf)Cl2]는 Johnson Matthey로부터 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 상기 일반적인 절차 I에 따라 제조되었다. 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은 Combi Blocks 및 TCI America로부터 상업적으로 입수하였다.
메틸 카보네이트, K2CO3, LiBr 및 모든 용매는 Combi Blocks 및 TCI America로부터 상업적으로 입수 가능하다. 사용 전 적어도 2시간 동안 질소 가스를 살포하여 용매를 탈기하였다.
측정 방법
핵자기공명(NMR) 측정은 Bruker 400 ㎒ NMR 분광계를 사용하여 수행되었다.
실험 1
표 1에 열거된 실시예 1 내지 37 각각에 대해, 반응 조건 a 내지 h가 사용되었으며, 이는 실시예 번호에 위첨자로 표시된다(예를 들어 1a는 실시예 1이 반응 조건 a 하에서 수행되었음을 의미한다). 반응 조건 a 내지 h는 표 2에 요약되어 있다. 표 1에 열거된 실시예 1 내지 37 각각에 대해, 화학식 II의 화합물 내의 붕소 기 B(OR)2는 B(OH)2이었다. 실시예 1 내지 37 각각에 대해, 사용된 촉매는 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl]이었다.
화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 IV의 알코올로부터 상기 일반적인 절차 I에 따라 제조되었다. 상기 기재된 일반적인 절차 II에 따라 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하였다. 표 1은 화학식 I, II 및 III의 화합물과 각 경우의 반응 수율을 보여준다. 반응 동안 형성된 sp2-sp3 탄소-탄소 결합은 표 1에 주어진 화학식 III의 화합물의 구조에서 굵은 글씨로 표시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
[표 2]
Figure pct00121
실시예 1 내지 37은 본 발명의 공정이 광범위한 출발 물질 기재에 적용될 수 있음을 보여준다. 특히, 본 발명의 공정은 헤테로아릴 및/또는 아릴 화합물을 커플링시키는데 성공적으로 사용될 수 있으며 출발 물질이 입체적으로 방해되는 경우에도 효과적이다.
실시예는 본 발명의 공정이 온화한 조건 하에서 수행될 수 있음을 추가로 보여준다. 예를 들어, 0.1몰%의 낮은 촉매 로딩과 65℃의 낮은 온도는 탁월한 수율을 제공한다.
실시예 32 내지 37은 반응 혼합물에 루이스산을 첨가하는 효과를 입증한다. 실시예 32 및 33의 비교는 반응 혼합물에 LiBr의 첨가가 더 낮은 촉매 로딩에서도 반응 수율을 증가시킬 수 있음을 보여준다(실시예 33의 40% 수율에 비해 실시예 32에서는 반응이 없음). 더욱이, 실시예 36 및 37에서 LiBr을 첨가하면 더 낮은 촉매 로딩을 사용함에도 불구하고 각각 실시예 34 및 35와 비교하여 유사한 수율이 산출되었다.
실험 2 ― 원위치 공정
실시예 38 내지 41은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 상기 설명된 일반적인 절차 II에 따라 수행되어 원위치에서 화학식 I의 화합물을 생성하였다. 디메틸 카보네이트는 시약과 용매로 모두 존재하였다. 실시예 38 내지 41은 화학식 III의 화합물의 원위치 합성을 입증한다. 플라스크에 디메틸 카보네이트(2 mmol)를 화학식 IV의 화합물 및 화학식 II의 화합물과 동시에 첨가하였다. 실시예 38 내지 41 각각에 대해 촉매는 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl]이었다.
표 3에 열거된 실시예 38 내지 41 각각에 대해, 반응 조건 I, j, 또는 k가 사용되었으며, 이는 실시예 번호에 위첨자로 표시된다(예를 들어 38i는 실시예 38이 반응 조건 I 하에서 수행되었음을 의미한다). 반응 조건 I, j 및 k는 표 4에 요약되어 있다.
표 3은 화학식 IV, II 및 III의 화합물과 각 경우의 반응 수율을 보여준다. 반응 동안 형성된 sp2-sp3 탄소-탄소 결합은 표 3에 주어진 화학식 III의 화합물의 구조에서 굵은 글씨로 표시되어 있다.
[표 3]
Figure pct00122
[표 4]
Figure pct00123
실시예 41의 미정제 반응 혼합물을 1H NMR 분광법으로 분석하여 전환율을 계산하였다. 미정제 반응 혼합물에 존재하는 각 화합물의 양(%)은 표 5에 표시된다.
[표 5]
Figure pct00124
실시예 38 내지 42는 다수의 상이한 기재에 대한 본 발명의 원위치 공정의 광범위한 적용 가능성을 보여준다. 보다 구체적으로, 실시예 38 내지 42는 디알킬카보네이트가 또한 존재하는 경우 커플링 반응 조건 하에서 화학식 IV의 화합물은 어떻게 원위치에서 화학식 III의 화합물로 직접 및 탁월한 수율로 변환될 수 있는지를 보여준다. 화학식 I의 화합물의 이러한 원위치 제조는 별도의 반응 단계에서 알킬 카보네이트 함유 화학식 I의 화합물을 형성할 필요 없이 상업적으로 입수 가능하거나 쉽게 얻을 수 있는 기재의 배열을 커플링할 수 있게 하고 본 발명의 공정을 고도로 접근 가능하게 만든다. 더욱이, 원위치 공정은 부산물 형성을 최소화하거나 전혀 없게 하면서 양호한 수율 내지 탁월한 수율로 원하는 화학식 III의 화합물에 대한 높은 선택성을 보여준다. 커플링 반응 후에 화학식 I의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 이외의 다른 화합물은 존재하지 않는다는 것이 원위치 공정의 추가 이점이다.
실시예 42에서는 NaOtBu를 염기로 사용한다. NaOtBu를 염기로 사용하면 K2CO3를 염기로 사용할 때와 비교하여 본 발명의 원위치 공정에서 크게 향상된 수율을 제공한다(참조: 실시예 39)
실험 3 ― 대체 탄산염 및 촉매
표 6에 나타낸 실시예 43 및 44는 상기 기재된 일반적인 절차 II에 따라 수행하였다. 실시예 43 및 44에서, 디메틸 카보네이트 대신 디-tert-부틸카보네이트를 사용한 것을 제외하고는 일반적인 절차 I을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
실시예 43 및 44는 화학식 I의 화합물에서 대체 카보네이트의 사용 및 촉매 선택의 효과를 입증한다. 표 6에 열거된 실시예 43 및 44 각각에 대해, 반응 조건 l 또는 m이 사용되었으며, 이는 실시예 번호에 위첨자로 표시된다(예를 들어 43l는 실시예 43이 반응 조건 l 하에서 수행되었음을 의미한다). 반응 조건 l과 m은 표 7에 요약되어 있다.
표 6은 화학식 I, II 및 III의 화합물과 각 경우의 반응 수율을 보여준다. 반응 동안 형성된 sp2-sp3 탄소-탄소 결합은 표 6에 주어진 화학식 III의 화합물의 구조에서 굵은 글씨로 표시되어 있다.
[표 6]
Figure pct00125
[표 7]
Figure pct00126
실시예 43 및 44는 대체 카보네이트 기가 화학식 I의 화합물에 사용될 수 있고 [Pd(dippf)Cl2] 촉매를 사용하여 개선된 수율이 달성될 수 있음을 보여준다.
실험 4 ― 원위치 공정의 대체 카보네이트
표 8에 나타낸 바와 같은 실시예 45, 46 및 47은 전술한 일반적인 절차 II에 따라 수행되었으며, 화학식 IV의 화합물이 화학식 I의 화합물 대신 사용되었다. 디에틸카보네이트(실시예 45 및 46) 또는 디-이소-프로필 카보네이트(실험 47)는 시약과 용매 모두로 존재하였다. 실험 2와 마찬가지로, 각각의 디알킬카보네이트(2 mmol)를 화학식 IV의 화합물 및 화학식 II의 화합물과 동시에 플라스크에 첨가하였다. 실시예 45, 46 및 47 각각에 대해, 촉매는 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl]이었다.
표 8에 열거된 실시예 45, 46 및 47 각각에 대해, 반응 조건 n, o 또는 p이 사용되었으며, 이는 실시예 번호에 위첨자로 표시된다(예를 들어 46o는 실시예 46이 반응 조건 o 하에서 수행되었음을 의미한다). 반응 조건 n, o 및 p는 표 9에 요약되어 있다.
표 8은 화학식 IV, II 및 III의 화합물과 각 경우의 반응 수율을 보여준다. 반응 동안 형성된 sp2-sp3 탄소-탄소 결합은 표 8에 주어진 화학식 III의 화합물의 구조에서 굵은 글씨로 표시되어 있다.
[표 8]
Figure pct00127
[표 9]
Figure pct00128
실험 4는 다양한 디알킬카보네이트를 사용하고 다양한 기재(예를 들어 호모아릴 및 헤테로아릴 화합물)을 사용하는 경우 본 발명의 원위치 공정을 사용하여 높은 수율의 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있음을 보여준다.

Claims (33)

  1. sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 공정으로서,
    화학식 I의 화합물 제공하는 단계
    [화학식 I]
    ,
    (여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임); 및
    화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    ,
    (여기서 Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성함);
    과 촉매, 물, 제1 염기, 및 선택적으로 루이스산의 존재 하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 포함하고:
    [화학식 III]
    ,
    여기서 X, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
    상기 식에서,
    화학식 II의 화합물에서, 붕소 원자는 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고;
    화학식 III의 화합물에서, Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 Y의 상기 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되는, 공정.
  2. 제1항에 있어서, R3은 H, 치환 또는 비치환된 방향족 기, 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 알킬 기인, 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 H인, 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R은 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-4 직쇄 또는 C3-4 분지쇄 알킬 기인, 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기인, 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C18 아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 기인, 공정.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 안트라세닐 및 나프탈레닐로부터 선택되는, 공정.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로아릴 기, 더욱 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴 기인, 공정.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 X는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 1,2-벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택되는, 공정.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하위 화학식 Ia를 갖는, 공정:
    [화학식 Ia]

    여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기이고;
    W1은 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb로부터 선택되는 치환기이고,
    여기서 Ra 및 Rb는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-10 직쇄 또는 C3-10 분지쇄 알킬 기, 더 바람직하게는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 직쇄 또는 C3-4 분지쇄 알킬 기인, 공정.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2는 고리를 형성하고, 바람직하게는 R1 및 R2는 -Bpin인 고리를 형성하는, 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기인, 공정.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C18 아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 기인, 공정.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 안트라세닐 및 나프탈레닐로부터 선택되는, 공정.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로아릴 기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로아릴 기, 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴 기인, 공정.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 Y는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 1,2-벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택되는, 공정.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하위 화학식 IIa를 갖는 것인, 공정:
    [화학식 IIa]

    여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
    W2는 -할로, -C(할로)3, -Ra, =O, =S, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra 및 -CONRaRb로부터 선택되는 치환기이고,
    여기서 Ra 및 Rb는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    PG는 보호기이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 백금족 금속을 포함하는 금속 착물이고, 바람직하게는 촉매는 팔라듐을 포함하는 금속 착물인, 공정.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 백금족 금속, 바람직하게는 팔라듐의 착물이고, 백금족 금속에 배위된 하나 이상의 리간드를 갖는, 공정.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 촉매는 [Pd(RuPhos)(크로틸)Cl] 또는 [Pd(dippf)Cl2]인, 공정.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 0.1 몰% 내지 3 몰%의 양으로 존재하는, 공정.
  23. 제22항에 있어서, 촉매는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 2.0 몰% 내지 3.0 몰%의 양으로 존재하는, 공정.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물은 화학식 I의 화합물에 대해 5 내지 30 몰 당량의 양으로 존재하는, 공정.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스산은 브롬화리튬 또는 요오드화리튬인, 공정.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물과의 반응은 용매 중에서 수행되는, 공정.
  27. 제26항에 있어서, 용매는 알코올, 에테르, 방향족 용매, 알킬 용매, 디알킬카보네이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 공정.
  28. 제27항에 있어서, 용매는 디알킬카보네이트를 포함하는, 공정.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]

    (여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
    을 제2 염기의 존재 하에서 화학식 RO(CO)OR(여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 제공되는, 공정.
  30. 제29항에 있어서, 제2 염기는 금속 알콕사이드인, 공정.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 촉매, 물 및 제1 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]

    (여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
    을 화학식 RO(CO)OR(여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 원위치에서 제공되는, 공정.
  32. sp2-sp3 탄소-탄소 결합을 형성하는 원위치 공정으로서,
    화학식 I의 화합물 제공하는 단계
    [화학식 I]
    ,
    (여기서 X는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    Z는 sp3 혼성화 탄소 원자 C*를 포함하고 화학식 -C*(H)(R3)-를 갖는 유기 기이며, 여기서 R3은 H, OH, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 또는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임); 및
    화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    ,
    (여기서 Y는 치환 또는 비치환된 방향족 기이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 유기 기이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성함);
    과 촉매, 물, 제1 염기 및 선택적으로 루이스산의 존재 하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 포함하고:
    [화학식 III]
    ,
    여기서 X, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
    상기 식에서,
    화학식 II의 화합물에서, 붕소 원자는 Y의 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고;
    화학식 III의 화합물에서, Z의 sp3 혼성화 탄소 원자 C*는 Y의 상기 sp2 혼성화 탄소 원자에서 Y에 결합되고,
    화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 촉매, 물 및 제1 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]

    (여기서 X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
    Q는 하이드록시 또는 -OM이고, 여기서 M은 금속임);
    을 화학식 RO(CO)OR(여기서 각각 R은 치환 또는 비치환된 C1-20 직쇄 또는 C3-20 분지쇄 알킬 기임)의 디알킬카보네이트와 반응시킴으로써 원위치에서 제공되는, 원위치 공정.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 디알킬카보네이트는 디메틸카보네이트, 디에틸 카보네이트, 디-이소-프로필 카보네이트, 및 디-tert-부틸카보네이트로부터 선택되고, 바람직하게는 디메틸카보네이트인, 공정.
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