CN117715882A - 方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成有机分子的方法。本发明提供一种用于在催化剂、水和第一碱的存在下在包括取代或未取代的芳族基团的第一化合物与包括取代或未取代的芳族基团的第二化合物之间形成sp2‑sp3碳‑碳键的方法。该方法可以用于制备活性药物成分。
Description
技术领域
本发明涉及交叉偶联方法。更具体地，本发明涉及用于形成sp2-sp3碳-碳键的交叉偶联方法。
背景技术
形成sp2-sp3碳键的交叉偶联方法在有机化合物诸如天然产物和活性药物成分的合成中是重要的。
形成sp2-sp3碳-碳键是具有挑战性的，并且通常需要使用苛刻的条件并且可能需要使用有毒试剂和/或高催化剂负载量。活性药物成分必须具有最高的纯度。必须除去任何副产物、未反应的起始材料或催化剂(诸如重金属催化剂)。因此，采用苛刻条件的反应可能不适用于在活性药物成分的形成中使用，或者可能需要昂贵并且耗时的纯化步骤。
7-氮杂吲哚及其衍生物是在许多活性药物成分中作为药效团发现的重要有机亚基。因此，使7-氮杂吲哚官能化的反应在制药领域中是非常令人感兴趣的。
Eur.J.Org.Chem.2019,8,1801-1807描述了通过使(杂)苄醇与(杂)芳基硼酸反应来形成sp2-sp3碳-碳键。该反应在SO2F2、三乙胺和至多5mol％的高负载量的钯催化剂的存在下进行。
ACS Catal.2017,7,2,1108–1112描述了使用氟化砜衍生物的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。
J.Org.Chem.2014,79,12,5921–5928描述了在氯甲基(杂)芳烃和(杂)芳基硼化合物之间的偶联反应中使用特定的钯-配位体催化剂以形成sp2-sp3键。
仍然需要更安全、更环境友好的生成sp2-sp3键的方法，特别是用于在活性药物成分的制备中使用的方法。
发明内容
在第一方面中，本发明提供用于形成sp2-sp3碳-碳键的方法，该方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包括sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的化合物与式II的化合物
Y-B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团，并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；以及
在式III的化合物中，Z的sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合。
已经令人惊奇地发现，本发明的方法允许芳族基团与另一芳族基团经由sp3-杂化碳桥的有效交叉偶联。该方法在温和条件下以良好产率进行，并且不需要使用侵蚀性化学试剂。已知此类偶联将难以实现，特别是在制药行业中可接受的催化剂负载量下。
在本发明的第二方面中，提供了用于提供式I的化合物的方法，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯在第二碱的存在下反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
一般来讲，使用式IV的化合物以制备式I的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(即碳酸二烷基酯)的优势，该试剂与式IV的化合物反应得到式I的化合物。此外，式IV的化合物可以比式I的化合物更容易地购得，例如式IV的化合物可以更容易地购自商业供应商。
在本发明的第三方面中，提供了本发明的原位方法。在本发明的第三方面的原位方法中，在式II的化合物、催化剂、水和第一碱的存在下原位提供了式I的化合物，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；以及
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
有利地，本发明的第三方面的原位方法意指不必如此向本发明的反应提供式I的化合物。相反，由式IV的化合物原位形成式I的化合物。式IV的化合物可以比式I的化合物更容易地购得，例如式IV的化合物可以更容易从商业供应商购得。一般来讲，使用式IV的化合物以制备式I的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(碳酸二烷基酯)的优势，碳酸二烷基酯与式IV的化合物反应得到式I的化合物。已经令人惊奇地发现，当从式IV的化合物原位提供式I的化合物时，不形成或形成极少的副产物。
定义
部分或取代基的附接点由“-”表示。例如，-OH通过氧原子附接。
“烯基”是指包括至少一个碳-碳双键的直链或支链不饱和烃基团。烯基基团可以被其他有机基团取代，诸如下文所定义的烷基基团。包括烯基基团的化合物的典型示例包括但不限于丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、3,3-二甲基丁-1-烯基等。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。在某些实施方案中，烷基基团可具有1-20个碳原子，在某些实施方案中可具有1-15个碳原子，在某些实施方案中可具有1-8个碳原子。烷基基团可以为未取代的。另选地，烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则烷基基团可在任何合适的碳原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“芳基”是指芳族碳环基团。芳基基团可具有单环或多个稠环。在某些实施方案中，芳基基团可具有6-20个碳原子，在某些实施方案中可具有6-15个碳原子，在某些实施方案中可具有6-12个碳原子。芳基基团可以为未取代的。另选地，芳基基团可为取代的。除非另外指明，否则芳基基团可在任何合适的碳原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
“偶联”是指其中两个分子或分子的部分接合在一起的化学反应(牛津化学词典，第六版，2008年)。
“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氮、氧、磷和/或硫原子)取代的芳族碳环基团。杂芳基基团可以为未取代的。另选地，杂芳基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂芳基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂芳基基团的示例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基等。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基(例如1、2、3、4、5个或更多个)取代的基团，该取代基可以相同或不同。取代基的示例包括但不限于-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、＝O、＝S、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、
-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb，诸如-卤代基、-C(卤代基)3(例如-CF3)、-Ra、-O-Ra、-NRaRb、-CN或-NO2。Ra和Rb独立地选自由H、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团。Ra和Rb可以是未取代的或进一步取代的，如本文所定义的。
“芳基烷基”是指式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上所定义。
“碳酸二烷基酯”是指通式RO(CO)OR的化合物，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。因此，R基团可以相同或不同。R基团独立地是如上文所定义的烷基基团。碳酸二烷基酯的示例包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二叔丁酯、碳酸甲乙酯和碳酸甲基异丙酯。“碳酸二烷基酯”不是指环状碳酸酯诸如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯。
“卤素”、“卤代基”或“卤代”是指–F、–Cl、–Br和–I。
“杂烷基”指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代的直链或支链饱和烃基团。杂烷基基团可以为未取代的。另选地，杂烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂烷基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂烷基基团的示例包括但不限于醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺等。
“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氮、氧、磷和/或硫原子)取代的饱和环状烃基团。杂环烷基基团可以为未取代的。另选地，杂环烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂环烷基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂环烷基基团的示例包括但不限于环氧化物、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫杂丙环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基等。
“dippf”是指化合物1,1'-双(二-异丙基膦)二茂铁。
“RuPhos”是指化合物2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯。
“B2pin2”是指化合物4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷，也称为双(频那醇合)二硼。
“Bpin”是指4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼，也称为(频哪醇合)硼。
“hBPin”是指频那醇硼烷。
“Bcat”是指(儿茶酚)硼。
“HBcat”是指儿茶酚硼烷。
sp2或sp2-杂化是指s原子轨道和两个p原子轨道的混合以生成具有s和p特征二者的杂化轨道。例如，苯环中的碳原子都被认为是sp2杂化碳原子。
sp3或sp3-杂化是指s原子轨道和三个p原子轨道的混合以生成具有s和p特征二者的杂化轨道。例如，烷基基团例如乙烷中的碳原子被认为是sp3杂化碳原子。
“Boc”是指有机基团叔丁氧基羰基(tert-butyloxycarbonyl)，也称为叔丁氧基羰基(tert-butoxycarbonyl)。
附图说明
图1示出本发明的方法的一般反应方案。
图2示出根据本发明的优选方法，其示出用以生成药物化合物培西达替尼的反应。
具体实施方式
现在将阐述本发明的优选的和/或任选的特征。除非上下文另有需求，否则本发明的任何方面都可与本发明的任何其他方面组合。除非上下文另有需求，否则任何方面的任何优选的和/或可选的特征可单独地或组合地与本发明的任何方面组合。
本发明的方法提供用于形成sp2-sp3碳-碳键的方法，该方法包括提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的化合物与式II的化合物
Y-B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团；并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；以及
其中：
在式II的化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；以及
在式III的化合物中，Z的sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合。
本发明的方法的一般反应方案描述于图1中。
在式I的化合物中，X是取代或未取代的芳族基团。
在式I的化合物中，Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团。Z的sp3-杂化碳原子C*直接键合到取代或未取代的芳族基团X。Z的sp3-杂化碳原子C*也直接键合到-OCO2R部分(即经由末端氧原子)。
在式I的化合物中，Z是具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或取代或未取代的芳族基团。优选地，R3是H、OH或取代或未取代的芳族基团。更优选地，R3是H或OH。最优选地，R3是H。
可以优选R3是取代或未取代的芳族基团。例如，可以优选R3是取代或未取代的C6-C20芳基基团、取代或未取代的C6-C18芳基基团或取代或未取代的C6-C10芳基基团。优选的C6-20-芳基基团包括苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。例如，可以优选R3是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团、取代或未取代的C4-C18杂芳基基团或取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。优选的杂芳基基团包括吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基。
可以优选R3是取代或未取代的烷基基团。例如，可以优选R3是取代或未取代的C1至C20烷基基团，更优选取代或未取代的C1至C10烷基基团(例如C2至C5烷基基团)，最优选取代或未取代的C1至C4烷基基团。R3可以是直链烷基基团或支链烷基基团。
在本发明的一些方法中，R3和X可以彼此相同(例如当R3是取代或未取代的芳族基团时)。在本发明的一些方法中，R3和X可以彼此不同。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是取代或未取代的芳基基团。优选地，式I的化合物中的X是取代或未取代的C6-C20芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。优选的C6-20-芳基基团包括苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是取代或未取代的杂芳基基团。优选地，式I的化合物中的X是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。优选的杂芳基基团在下文更详细地讨论。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括一个、两个、三个或四个杂原子，优选一个或两个杂原子的取代或未取代的杂芳基基团。杂原子可以是氧、氮、硫或磷，或它们的混合物。通常，杂原子是氮、硫、氧或它们的混合物。当式I的化合物中的X包括两个或更多个杂原子时，该杂原子可以相同或不同。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括一个或多个氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，X可以是取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基或氮杂吲哚基基团。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括一个或多个氧原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，X可以是取代或未取代的呋喃基或苯并呋喃基基团。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括一个或多个硫原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，X可以是取代或未取代的噻吩基或苯并噻吩基基团。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括硫原子和氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，X可以是取代或未取代的噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或1,2-苯并噻唑基基团。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是包括氧原子和氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，X可以是取代或未取代的噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或苯并噁唑基基团。
因此，在本发明的优选方法中，式I的化合物中的X是选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基的取代或未取代的杂芳基基团。
在本发明的更优选方法中，式I的化合物中的X是选自苯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶基的取代或未取代的芳族基团。
可以优选当式I的化合物中的X是包括一个或多个氮原子的取代或未取代的杂芳基基团时，Z不连接到位于与杂芳基基团的sp2氮原子相邻的位置上的X。
在本发明的优选方法中，式I的化合物中的R是取代或未取代的C1-10直链烷基基团或C3-10支链烷基基团，最优选取代或未取代的C1-4直链烷基基团或C3-4支链烷基基团。在本发明的特别优选方法中，式I的化合物中的R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。最优选地，式I的化合物中的R是甲基。
在式II的化合物中，Y是取代或未取代的芳族基团。在式II的化合物中，-B(OR1)(OR2)中的硼原子直接键合到取代或未取代的芳族基团Y的sp2-杂化碳原子。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是取代或未取代的芳基基团。优选地，式II的化合物中的Y是取代或未取代的C6-C20芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。优选的C6-20-芳基基团包括苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是取代或未取代的杂芳基基团。优选地，式II的化合物中的Y是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。优选的杂芳基基团在下文更详细地讨论。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括一个、两个、三个或四个杂原子，优选一个或两个杂原子的取代或未取代的杂芳基基团。杂原子可以是氧、氮、硫或磷，或它们的混合物。通常，杂原子是氮、硫、氧或它们的混合物。当式II的化合物中的Y包括两个或更多个杂原子时，该杂原子可以相同或不同。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括一个或多个氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，Y可以是取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基或氮杂吲哚基基团。
在本发明的特别优选方法中，式II的化合物中的Y是取代或未取代的氮杂吲哚基团，优选取代或未取代的7-氮杂吲哚基基团。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括一个或多个氧原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，Y可以是取代或未取代的呋喃基或苯并呋喃基基团。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括一个或多个硫原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，Y可以是取代或未取代的噻吩基或苯并噻吩基基团。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括硫原子和氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，Y可以是取代或未取代的噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或1,2-苯并噻唑基基团。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是包括氧原子和氮原子的取代或未取代的杂芳基基团。例如，Y可以是取代或未取代的噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或苯并噁唑基基团。
因此，在本发明的优选方法中，式II的化合物中的Y是选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基的取代或未取代的杂芳基基团。
在式II的化合物中，R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环。
在本发明的优选方法中，式II的化合物中的R1和R2独立地是H或取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团，更优选H或取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团，甚至更优选H或取代或未取代的C1-4直链或C3-4支链烷基基团。优选地，式II的化合物中的R1和R2独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。最优选地，式II的化合物中的R1和R2二者是H。
在本发明的另选的优选方法中，式II的化合物中的R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环。更优选地，R1和R2形成为-Bpin或-Bcat的环。甚至更优选地，R1和R2形成为-Bpin的环。
在式III的化合物中，X通常如上文所述。如本领域的技术人员将理解的，式I的化合物中的X必须与式III的化合物中的X相同，除了在反应条件下可以存在于式I的化合物中的任何保护基团的可能的修饰/去除。
在式III的化合物中，Y通常如上文所述。如本领域的技术人员将理解的，式II的化合物中的Y必须与式III的化合物中的Y相同，除了在反应条件下可以存在于式II的化合物中的任何保护基团的可能的修饰/去除。
在式III的化合物中，X和Y可以相同或不同。优选地，X和Y是不同的。
在本发明的优选方法中，式I的化合物具有子式Ia
其中R如上文所定义；以及
W1是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、＝O、＝S、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、
-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团。
优选地，子式Ia中的W1选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、-O-Ra、-NRaRb、-CN和-NO2。更优选地，子式Ia中的W1是-NRaRb。甚至更优选地，子式Ia中的W1是-NRaRb，其中Ra和Rb选自H或取代或未取代的烷基。甚至更优选地，子式Ia中的W1是-NRaRb，其中Ra和Rb选自H或取代的烷基。甚至更优选地，子式Ia中的W1是-NRaRb，其中Ra和Rb选自H或取代的C1-C10烷基。最优选地，子式Ia中的W1是-NRaRb，其中Ra是H并且Rb是取代的C1-C5烷基。
因此，在本发明的特别优选方法中，式I的化合物是
在本发明的优选方法中，式II的化合物具有子式IIa
其中R1和R2如上文所定义；
W2是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、＝O、＝S、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、
-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团；并且
PG是保护基团。
优选地，PG选自-H、烷基或芳基氧羰基基团(例如Boc或9-芴基甲氧基羰基)、碳酸烷基酯(例如碳酸甲酯)、磺酰基基团(例如对甲苯基磺酰基)、烷基基团、芳基基团或甲硅烷基基团(例如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)。更优选地，PG是Boc或-H，最优选地，PG是Boc。
优选地，子式Ia中的W2选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、-O-Ra、-NRaRb、-CN和-NO2。更优选地，子式Ia中的W2是-卤代基。甚至更优选地，子式Ia中的W2是-Cl。
因此，在本发明的特别优选方法中，式II的化合物是
在本发明的优选方法中，式III的化合物具有子式IIIa
其中W1和W2如上文所定义。
相应地，在本发明的优选方法中，式III的化合物是
上述式III的化合物也称为培西达替尼。培西达替尼是一种用于治疗具有症状性腱鞘巨細胞瘤(TGCT)的成人的激酶抑制剂药物。生成培西达替尼的反应步骤描述于图2中。
本发明的方法在催化剂的存在下进行。催化剂优选是包括铂族金属(即第10族金属)的金属络合物。更优选地，催化剂是包括钯的金属络合物。
催化剂可以是铂族金属的络合物，并且具有一个或多个与铂族金属配位的配位体。催化剂可以是钯的络合物，并且具有一个或多个与钯配位的配位体。
在本发明的优选方法中，催化剂具有式(A)
[Ma(Xb)2(L)m] (A)
其中，
Ma是金属，优选钯；
Xb是阴离子配位体；
L是单齿磷配位体或二齿磷配位体；
m是1或2，其中，
当m是1时，L是二齿磷配位体；以及
当m是2时，每个L是单齿磷配位体。
在优选的式(A)的催化剂中，Xb是卤代基基团，诸如–Cl、–Br和–I，或三氟乙酸根(即F3CCO2 -)。优选地，Xb是-Cl。
在式(A)的催化剂中，L是单齿磷配位体或二齿磷配位体。可以使用能够与M原子形成配位体-金属相互作用的任何合适的磷化合物。在配位体中，每个磷原子共价键合至3个碳原子(叔膦)或x个杂原子和3-x个碳原子，其中x＝1、2或3。优选地，杂原子选自由N和O组成的组。
磷配位体L可以是单齿的，例如PPh3，或二齿的。
磷配位体L可以是手性的或非手性的。
磷配位体L可以是取代的或未取代的。
可以用于本发明的磷配位体L包括但不限于以下结构类型：
在上述结构中，-PR2可以是-P(烷基)2，其中烷基优选为C1-C10烷基；-P(芳基)2，其中芳基包括可以被取代或未被取代的苯基和萘基；或-P(O-烷基)2和-P(O-芳基)2，其中烷基和芳基如上文所定义。-PR2还可以是取代或未取代的-P(杂芳基)2，其中杂芳基包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)。-PR2优选为-P(芳基)2或-P(O-芳基)2，其中芳基包括苯基、甲苯基、二甲苯基或茴香基。如果-PR2是-P(O-芳基)2，则最优选的O-芳基基团是基于手性或非手性取代的1,1'-联苯酚和1,1'-联萘酚的那些。另选地，P-原子上的R基团可以作为环状结构的一部分连接。
取代基可以存在于磷配位体中的烷基或芳基取代基上。此类取代基通常是支链或直链C1-6烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
上述这些磷配位体通常是可商购获得的，并且它们的制备是已知的。
优选的二齿磷配位体L包括Binap配位体、PPhos配位体、PhanePhos配位体、Josiphos配位体和Bophoz配位体，优选Binap配位体。
优选的二齿磷配位体L也是式R6R7P(CH2)nPR8R9的配位体，其中n是选自1至10，优选2至6(例如3或4)的整数，并且R6、R7、R8和R9可以独立地选自由以下项组成的组：未取代的C1-20-烷基、取代的C1-20-烷基、未取代的C3-20-环烷基、取代的C3-20-环烷基、未取代的C1-20-烷氧基、取代的C1-20-烷氧基、未取代的C6-20-芳基、取代的C6-20-芳基、未取代的C1-20-杂烷基、取代的C1-20-杂烷基、未取代的C2-20-杂环烷基、取代的C2-20-杂环烷基、未取代的C4-20-杂芳基和取代的C4-20-杂芳基。R6、R7、R8和R9可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤离子(F、Cl、Br或I)或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基诸如卤离子(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链C1-C10-烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链C1-C10-(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基基团(诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在另选实施方案中，R6和R7和/或R8和R9可以与磷原子联结以形成环结构，优选4至7元环。优选地，二齿磷配位体选自dppm(1,3-双(二苯基膦基)甲烷)、dppe(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)、dppp(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、dppb(1,4-双(二苯基膦基)丁烷)、1,3-双(二苯基膦基)戊烷和1,3-双(二苯基膦基)己烷，更优选dppp和dppb。
优选的二齿磷配位体L也是式(A1)的配位体
其中R10、R11、R12和R13可以独立地选自由以下项组成的组：未取代的C1-20-烷基、取代的C1-20-烷基、未取代的C3-20-环烷基、取代的C3-20-环烷基、未取代的C1-20-烷氧基、取代的C1-20-烷氧基、未取代的C6-20-芳基、取代的C6-20-芳基、未取代的C1-20-杂烷基、取代的C1-20-杂烷基、未取代的C2-20-杂环烷基、取代的C2-20-杂环烷基、未取代的C4-20-杂芳基和取代的C4-20-杂芳基。R10、R11、R12和R13可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤离子(F、Cl、Br或I)或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基诸如卤离子(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链C1-C10-烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链C1-C10-(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基基团(诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。优选地，二齿配位体选自dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、dippf(1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁)、dCyPfc(1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁)和dtbpf(1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁)，更优选dippf和dCyPfc。
优选的单齿磷配位体L是式PR14R15R16的叔膦配位体。R14、R15和R16可以独立地选自由以下项组成的组：未取代的C1-20-烷基、取代的C1-20-烷基、未取代的C3-20-环烷基、取代的C3-20-环烷基、未取代的C1-20-烷氧基、取代的C1-20-烷氧基、未取代的C6-20-芳基、取代的C6-20-芳基、未取代的C1-20-杂烷基、取代的C1-20-杂烷基、未取代的C2-20-杂环烷基、取代的C2-20-杂环烷基、未取代的C4-20-杂芳基和取代的C4-20-杂芳基。R14、R15和R16可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤离子(F、Cl、Br或I)或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基诸如卤离子(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链C1-C10-烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链C1-C10-(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基基团(诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在另选实施方案中，R14、R15和R16中的任两者可以与磷原子联结以形成环结构，优选4至7元环。优选地，R14、R15和R16是相同的并且是苯基，即PR14R15R16是三苯基膦。另选地，R14、R15和R16可以是相同的并且是甲苯基，即PR14R15R16是三甲苯基膦(例如，邻三甲苯基膦、间三甲苯基膦或对三甲苯基膦)。另选地，R14、R15和R16是相同的并且是环己基，即PR14R15R16是三环己基膦。另选地，R14、R15和R16是相同的并且是叔丁基，即PR14R15R16是三(叔丁基)膦。
优选的磷配位体L选自由以下项组成的组：PPh3、三甲苯基膦、PCy3(三环己基膦)，PtBu3、dppm(1,3-双(二苯基膦基)甲烷)、dppe(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)、dppp(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、dppb(1,4-双(二苯基膦基)丁烷)、1,3-双(二苯基膦基)戊烷、1,3-双(二苯基膦基)己烷、dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、dippf(1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁)、dCyPfc(1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁)和dtbpf(1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁)。
特别优选的磷配位体L选自由dppp、dppb、dppf、dippf、dtbpf和dCyPfc组成的组，更优选dippf、dtbpf和dCyPfc，甚至更优选dippf。
在本发明的优选方法中，催化剂选自PdXb 2(dppp)、PdXb 2(dppb)、PdXb 2(dppf)、PdXb 2(dippf)、PdXb 2(dtbpf)和PdXb 2(dCyPfc)，其中Xb如上文所定义，更优选PdXb 2(dippf)、PdXb 2(dtbpf)和PdXb 2(dCyPfc)，甚至更优选PdXb 2(dippf)。
在本发明的优选方法中，催化剂选自PdCl2(dppp)、PdCl2(dppb)、PdCl2(dppf)、PdCl2(dippf)、PdCl2(dtbpf)和PdCl2(dCyPfc)，更优选PdCl2(dippf)、PdCl2(dtbpf)和PdCl2(dCyPfc)，甚至更优选PdCl2(dippf)。
在本发明的另选的优选方法中，催化剂具有式(B)
其中，
M'是金属，优选钯；
X1是阴离子配位体；
Ara是取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的杂芳基基团，或取代或未取代的呫吨基基团；
R17a和R18b独立地是具有1-20个碳原子的有机基团，或者R17a和R18a与P联结以形成环结构；
Y1和Y2中的每一者是氢；或者Y1和Y2连同它们所附接的原子一起形成芳环；
Y3是氢、取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团或取代或未取代的C6-20芳基基团；
x和z是0或1，其中
当x和z都是1时，Y1和Y2中的每一者是氢；以及
当x和z都是0时，Y1和Y2连同它们所附接的原子一起形成芳环。
在式(B)的催化剂中，X1是阴离子配位体。X1可以是配位的阴离子配位体或非配位的阴离子配位体。
在式(B)的催化剂中，X1优选是卤代基基团，诸如–Cl、–Br和–I，或甲磺酸根(即MsO-或MeSO3 -)。更优选地，X1是–Cl。
在优选的式(B)的催化剂中，Y1和Y2中的每一者是氢。在这种情况下，x和z都是1。
在式(B)的另选的优选的催化剂中，Y1和Y2连同它们所附接的原子一起形成芳环。在这种情况下，x和z都是0。优选地，芳环是六元芳环。更优选地，Y1和Y2连同它们所附接的原子一起形成苯环。
在式(B)的催化剂中，Y3优选是氢、取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团或取代或未取代的C6-10芳基基团。更优选地，Y3是氢、取代或未取代的C1-5直链或C3-5支链烷基基团或取代或未取代的C6-10芳基基团。最优选地，Y3是氢、甲基或苯基。
在式(B)的催化剂中，R17a和R18a可以相同或不同。在一个实施方案中，R17a和R18a是相同的。在另一个实施方案中，R17a和R18a是不同的。R17a和R18a的选择要符合稳定性和化合价规则所施加的限制。R17a和R18a可以独立地选自由以下项组成的组：取代和未取代的直链C1-20-烷基、取代和未取代的支链C3-20-烷基、取代和未取代的C3-20-环烷基、取代和未取代的C6-20-芳基以及取代和未取代的C4-20-杂芳基，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。R17a和R18a可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、直链或支链烷基(例如C1-C10)、烷氧基(例如C1-C10烷氧基)、直链或支链(二烷基)氨基(例如C1-C10(二烷基)氨基)、杂环烷基(例如C3-10杂环烷基基团，诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基基团包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在另选实施方案中，R17a和R18a与P联结以形成环结构，优选4至7元环。优选地，R17a和R18a是相同的并且是叔丁基、环己基、金刚烷基、苯基或取代的苯基基团，诸如3,5-二(三氟甲基)苯基。
在式(B)的催化剂中，Ara是取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的杂芳基基团，或取代或未取代的呫吨基基团。优选地，Ara是取代或未取代的苯基基团、取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的萘基基团、取代或未取代的联萘基基团、取代或未取代的吡唑基基团、取代或未取代的联吡唑基基团或取代或未取代的呫吨基基团。更优选地，Ara是取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的联萘基基团、取代或未取代的联吡唑基基团或取代或未取代的呫吨基基团。甚至更优选地，Ara是取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的联吡唑基基团，或取代或未取代的呫吨基基团。
在式(B)的催化剂中，膦配位体–P(R17a)(R18b)Ara优选地选自由以下项组成的组：
在本发明的优选方法中，催化剂选自：
在本发明的另选的优选方法中，催化剂具有式(Ca)
其中，
Mb是金属，优选钯；
Xc是配位的阴离子配位体；
Arb是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团；
R17b和R18b独立地是具有1-20个碳原子的有机基团，或者R17b和R18b与P联结以形成环结构；
R19a是具有1-20个碳原子的有机基团；以及
p是0、1、2、3、4或5。
在式(Ca)的催化剂中，Xc是配位的阴离子配位体，即阴离子配位体与配位层内的Pd原子键合。Xc优选为卤代基基团，诸如–Cl、–Br和–I，或三氟乙酸根(即F3CCO2 -)。更优选地，Xc是-Cl。
在式(Ca)的催化剂中，R17b和R18b可以相同或不同。在一个实施方案中，R17b和R18b是相同的。在另一个实施方案中，R17b和R18b是不同的。R17b和R18b的选择要符合稳定性和化合价规则所施加的限制。R17b和R18b可以独立地选自由以下项组成的组：取代和未取代的直链C1-20-烷基、取代和未取代的支链C3-20-烷基、取代和未取代的C3-20-环烷基、取代和未取代的C6-20-芳基以及取代和未取代的C4-20-杂芳基，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。R17b和R18b可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、直链或支链烷基(例如C1-C10)、烷氧基(例如C1-C10烷氧基)、直链或支链(二烷基)氨基(例如C1-C10(二烷基)氨基)、杂环烷基(例如C3-10杂环烷基基团，诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基基团包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在另选实施方案中，R17b和R18b与P联结以形成环结构，优选4至7元环。优选地，R17b和R18b是相同的并且是叔丁基、环己基、苯基或取代的苯基基团，诸如3,5-二(三氟甲基)苯基。另选地，R17b和R18b独立地选自由-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、环己基和环庚基组成的组。
在式(Ca)的催化剂中，Arb是取代或未取代的芳基基团，或取代或未取代的杂芳基基团。优选地，Arb是取代或未取代的苯基基团、取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的萘基基团、取代或未取代的联萘基基团、取代或未取代的吡唑基基团或取代或未取代的联吡唑基基团。更优选地，Arb是取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的联萘基基团，或取代或未取代的联吡唑基基团。甚至更优选地，Arb是取代或未取代的联苯基基团，或取代或未取代的联吡唑基基团。
在式(Ca)的催化剂中，膦配位体–P(R17b)(R18b)Arb优选地选自由以下项组成的组：
式(Ca)的催化剂中的金属原子与任选取代的烯丙基基团配位。R19a是具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，以及更优选1-8个碳原子的有机基团。R19a的选择要符合稳定性和化合价规则所施加的限制。R19a基团的数量在0至5的范围内，即p是0、1、2、3、4或5。当p是2、3、4或5时，R19a中的每一者可以相同或不同。在某些实施方案中，当p是2、3、4或5时，每个R19a是相同的。在某些实施方案中，p是0(即烯丙基基团是未取代的)。在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2，其中每个R19a是相同的或不同的。
在式(Ca)的催化剂中，R19a可以选自由以下项组成的组：取代和未取代的直链C1-20-烷基、取代和未取代的支链C3-20-烷基、取代和未取代的C3-20-环烷基、取代和未取代的C6-20-芳基以及取代和未取代的C4-20-杂芳基，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。在一个实施方案中，R19a选自由取代和未取代的直链C1-20-烷基、取代和未取代的支链C3-20-烷基以及取代和未取代的C3-20-环烷基组成的组。在另一个实施方案中，R19a选自由取代和未取代的C6-20-芳基以及取代和未取代的C4-20-杂芳基组成的组，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。R19a可以是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、直链或支链烷基(例如C1-C10)、烷氧基(例如C1-C10烷氧基)、直链或支链(二烷基)氨基(例如C1-C10(二烷基)氨基)、杂环烷基(例如C3-10杂环烷基基团，诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基基团包括但不限于2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基或4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在一个实施方案中，每个R19独立地是甲基、苯基或取代的苯基基团。
在本发明的优选方法中，催化剂选自
在本发明的另选的优选方法中，催化剂具有式(Cb)
其中，
是阳离子金属原子，优选阳离子钯原子；
是非配位的阴离子配位体；
Arc是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团；
R17c和R18c独立地是具有1-20个碳原子的有机基团，或者R17c和R18c与P联结以形成环结构；
R19b是具有1-20个碳原子的有机基团；以及
t是0、1、2、3、4或5。
在式(Cb)的催化剂中，是非配位的阴离子配位体。所谓“非配位的阴离子配位体”是指阴离子配位体被驱使到金属中心的外层。因此，阴离子配位体从金属中心解离。这与其中阴离子配位体与配位层内的金属离子结合的中性络合物形成对比。阴离子配位体可通常通过分析阳离子络合物的X-射线晶体结构鉴定而被鉴定为非配位的。在一个实施方案中，选自由以下项组成的组：三氟甲磺酸根(即，TfO-或CF3SO3 -)、四氟硼酸根(即，–BF4)、六氟锑酸根(即，–SbF6)、六氟磷酸根(PF6 -)、[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-([BarF 4]-)和甲磺酸根(MsO-或MeSO3 -)。
在式(Cb)的催化剂中，R17c和R18c可以相同或不同。在一个实施方案中，R17c和R18c是相同的。在另一个实施方案中，R17c和R18c是不同的。R17c和R18c的选择要符合稳定性和化合价规则所施加的限制。R17c和R18c可以独立地选自由以下项组成的组：取代和未取代的直链C1-20-烷基、取代和未取代的支链C3-20-烷基、取代和未取代的C3-20-环烷基、取代和未取代的C6-20-芳基以及取代和未取代的C4-20-杂芳基，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。R17c和R18c可以独立地是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、或烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、直链或支链烷基(例如C1-C10)、烷氧基(例如C1-C10烷氧基)、直链或支链(二烷基)氨基(例如C1-C10(二烷基)氨基)、杂环烷基(例如C3-10杂环烷基基团，诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基基团包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在另选实施方案中，R17c和R18c与P联结以形成环结构，优选4至7元环。优选地，R17c和R18c是相同的并且是叔丁基、环己基、金刚烷基、苯基或取代的苯基基团，诸如3,5-二(三氟甲基)苯基。
在式(Cb)的催化剂中，Arc是取代或未取代的芳基基团，或取代或未取代的杂芳基基团。优选地，Arc是取代或未取代的苯基基团、取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的萘基基团、取代或未取代的联萘基基团、取代或未取代的吡唑基基团或取代或未取代的联吡唑基基团。更优选地，Arc是取代或未取代的联苯基基团、取代或未取代的联萘基基团，或取代或未取代的联吡唑基基团。甚至更优选地，Arc是取代或未取代的联苯基基团，或取代或未取代的联吡唑基基团。
在式(Cb)的催化剂中，膦配位体–P(R17c)(R18c)Arc优选地选自由以下项组成的组：
式(Cb)的催化剂中的金属阳离子与任选取代的烯丙基基团配位。R19b是具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，以及更优选1-8个碳原子的有机基团。R19b的选择要符合稳定性和化合价规则所施加的限制。R19b基团的数量在0至5的范围内，即t是0、1、2、3、4或5。当t是2、3、4或5时，R19b中的每一者可以相同或不同。在某些实施方案中，当t是2、3、4或5时，每个R19b是相同的。在某些实施方案中，t是0，即烯丙基基团是未取代的。在某些实施方案中，t是1。在某些实施方案中，t是2，其中每个R19b是相同的或不同的。
在式(Ca)的催化剂中，R19b可以选自由以下项组成的组：取代和未取代的直链烷基、取代和未取代的支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂芳基，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。在一个实施方案中，R19b选自由取代和未取代的直链烷基、取代和未取代的支链烷基以及取代和未取代的环烷基组成的组。在另一个实施方案中，R19b选自由取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂芳基组成的组，其中杂原子独立地选自硫、氮和氧。R19b可以是取代或未取代的支链或直链烷基基团(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基)、环烷基基团(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基)或芳基基团(诸如苯基、萘基或蒽基)。在一个实施方案中，烷基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，该取代基中的每一个可以相同或不同，诸如卤离子(F、Cl、Br或I)、直链或支链烷基(例如C1-C10)、烷氧基(例如C1-C10烷氧基)、直链或支链(二烷基)氨基(例如C1-C10(二烷基)氨基)、杂环烷基(例如C3-10杂环烷基基团，诸如吗啉基和哌啶基)或三(卤代)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基基团包括但不限于2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基或4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。还可以使用取代或未取代的杂芳基基团，诸如吡啶基。在一个实施方案中，每个R19b独立地是甲基、苯基或取代的苯基基团。
在本发明的优选方法中，催化剂选自：
在本发明的优选方法中，催化剂是式(A)、(B)、(Ca)或(Cb)的催化剂，优选式(A)的催化剂。
在本发明的特别优选方法中，催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]或[Pd(dippf)Cl2]。更优选地，催化剂是[Pd(dippf)Cl2]。
已经令人惊奇地发现，[Pd(dippf)Cl2]和包括Buchwald型配位体的钯络合物，例如[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]，能够在温和条件下催化式I的化合物与式II的化合物之间的反应，以高产率生成式III的化合物。
可以优选该催化剂不包括巴豆基或烯丙基配位体。已经令人惊奇地发现，不包括烯丙基或巴豆基配位体的钯催化剂，诸如[Pd(dippf)Cl2]，在催化式I的化合物与式II的化合物之间的反应中特别地有活性，并且此类催化剂以优异的产率生成式III的化合物。有利地，这意味着可以使用较低负载量的催化剂。不受理论的约束，认为这是因为[Pd(dippf)Cl2]具有特别适合于进行本发明的方法的偶联反应的空间和电子性质的示例性平衡。
催化剂可以基于式I的化合物的总量以0.1mol％或更多、0.2mol％或更多、0.3mol％或更多、或0.4mol％或更多的量存在。催化剂可以基于式I的化合物的总量以3mol％或更少、2.8mol％或更少、2.6mol％或更少、或2.5mol％或更少的量存在。催化剂可以基于式I的化合物的总量以0.1mol％至3mol％、0.2mol％至2.8mol％、0.3mol％至2.6mol％、或0.4mol％至2.5mol％的量存在。典型地，催化剂基于式I的化合物的总量以约0.3mol％至0.5mol％，例如约0.5mol％的量存在。然而，在这些范围内更高的催化剂负载量也可能是有利的。不希望受理论束缚，认为在这些范围内使用更高的催化剂负载量降低了在偶联反应期间形成的杂质的量(例如，由于式II的化合物的脱硼化)并且因此允许更容易地纯化反应混合物。因此，在本发明的特别优选方法中，催化剂基于式I的化合物的总量以至少2.0mol％的量存在，更优选基于式I的化合物的总量以至少2.25mol％的量存在，甚至更优选基于式I的化合物的总量以至少2.5mol％的量存在。例如，可以优选催化剂基于式I的化合物的总量以2.0mol％至3.0mol％的量存在。
本发明的方法包括水。本发明的方法中存在的水的量可以取决于溶剂的选择。本领域的技术人员将能够选择适当量的水以用于在本发明的方法中使用。
典型地，当醇(例如异丙醇和/或叔戊醇)在本发明的方法中用作溶剂时，水可以相对于式I的化合物以5摩尔当量或更多、6摩尔当量或更多、7摩尔当量或更多、或8摩尔当量或更多的量存在。典型地，水可以以30摩尔当量或更少、25摩尔当量或更少、22摩尔当量或更少、或20摩尔当量或更少的量存在。例如，水可以相对于式I的化合物以5摩尔当量至30摩尔当量、6摩尔当量至25摩尔当量、7摩尔当量至22摩尔当量或8摩尔当量至20摩尔当量的量存在。
通常，当THF在本发明的方法中用作溶剂时，可能需要更高量的水。例如，当THF在本发明的方法中用作溶剂时，水可以相对于式I的化合物以100摩尔当量至150摩尔当量的量存在。
如本领域的技术人员将理解的，水可以存在于本发明的方法中作为溶剂中的初始水。也就是说，水可以不需要加入，并且可以已经包括在溶剂中，例如所谓的“湿溶剂”。
不受任何种类的理论束缚，认为水的存在可以活化与式II的化合物中的Y键合的-B(OR1)(OR2)基团，和/或式I的化合物的碳酸酯基团(即-OCO2R基团)。
本发明的方法包括第一碱。
优选地，第一碱选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物和胺碱。更优选地，第一碱选自LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、NaOH、KOH、Et3N、Et2 iPrN、DMAP、DABCO或DBU。最优选地，第一碱是K2CO3或KOtBu。
在本发明的一些优选方法中，第一碱是醇盐碱(例如金属醇盐)。例如，可以优选第一碱是金属醇盐，更优选碱金属醇盐。甚至更优选地，第一碱选自LiOtBu、NaOtBu和KOtBu。最优选地，第一碱是NaOtBu。
在本发明的一些优选方法中，第一碱选自金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物和胺碱。优选地，第一碱选自碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物和胺碱。更优选地，第一碱选自Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、NaOH、KOH、Et3N、Et2 iPrN、DMAP、DABCO或DBU。最优选地，第一碱是K2CO3。
在本发明的优选方法中，第一碱是金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐。在本发明的特别优选方法中，第一碱选自Na2CO3和K2CO3。最优选地，第一碱是K2CO3。
在本发明的优选方法中，第一碱是金属磷酸盐，优选碱金属磷酸盐。在本发明的特别优选方法中，第一碱选自Na3PO4和K3PO4。最优选地，第一碱是K3PO4。
在本发明的优选方法中，第一碱是金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物。在本发明的特别优选方法中，第一碱选自NaOH和KOH。最优选地，第一碱是KOH。
在本发明的优选方法中，第一碱是胺碱。优选地，胺碱是具有选自R'-NH2、R'2NH和R'3N的式的化合物，其中R'独立地是烷基、芳基或杂芳基基团，或者胺碱是环状胺碱。在本发明的特别优选方法中，第一碱选自Et3N、Et2 iPrN、DMAP、DABCO或DBU。最优选地，第一碱是Et3N。
通常，在本发明的第一方面的方法中，第一碱不是金属醇盐。
第一碱基于式I的化合物的总量典型地以200mol％或更多的量存在，例如基于式I的化合物的总量250mol％或更多、300mol％或更多、或350mol％或更多。第一碱基于式I的化合物的总量，典型地以1000mol％或更少的量存在，例如基于式I的化合物的总量800mol％或更少、700mol％或更少、或600mol％或更少。
任选地，并且在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应在路易斯酸的存在下进行。
路易斯酸可以是金属卤化物，优选卤化锂，诸如氯化锂、溴化锂或碘化锂。优选地，路易斯酸是溴化锂或碘化锂。有利地，溴化锂和碘化锂在有机溶剂中的溶解度增加。
通常，路易斯酸相对于式I的化合物以至少1摩尔当量存在。例如，可以优选路易斯酸相对于式I的化合物以至少1.1、至少1.2、至少1.3或至少1.5摩尔当量存在。对于可以存在的路易斯酸的量没有特别的上限。通常，路易斯酸相对于式I的化合物以至多4摩尔当量存在。例如，可以优选路易斯酸相对于式I的化合物以至多3.5摩尔当量、至多3摩尔当量、至多2.5摩尔当量或至多2摩尔当量存在。优选地，路易斯酸相对于式I的化合物以1摩尔当量至4摩尔当量的范围存在，诸如相对于式I的化合物为1.1摩尔当量至3.5摩尔当量、1.2摩尔当量至3摩尔当量、1.3摩尔当量至2.5摩尔当量或1.5摩尔当量至2摩尔当量，例如约1摩尔当量或约1.5摩尔当量。
已经发现，在式I的化合物与式II的化合物之间的反应中存在路易斯酸与在相同条件下不存在路易斯酸的情况下进行反应相比，反应的产率提高。此外，已经发现在式I的化合物与式II的化合物之间的反应中存在路易斯酸使得将能够使用更大数量的式I的化合物。特别地，路易斯酸的存在允许在制备式III的化合物中使用式I的某些化合物，诸如其中X是包括sp2氮原子的杂芳基并且Z键合到与杂芳基的sp2氮原子相邻的杂芳基的碳原子的那些。不受任何种类的理论束缚，认为路易斯酸的存在可以防止包括稳定的金属-烯丙基相互作用的催化剂中间体的形成，该金属-烯丙基相互作用可以使催化剂失活。此类中间体示于方案1的例示性实施例中。
方案1
在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应在溶剂中进行。溶剂可以是醚(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃)、芳族溶剂(例如甲苯)、烷基溶剂(例如庚烷)、醇(例如异丙醇或叔戊醇)、碳酸二烷基酯(例如碳酸二甲酯)或它们的混合物。优选地，溶剂是醇或醇的混合物，或碳酸二烷基酯。更优选地，溶剂是异丙醇和/或叔戊醇，或碳酸二甲酯。甚至更优选地，溶剂是异丙醇和/或叔戊醇。
可以优选本发明的方法在溶剂中进行，该溶剂是碳酸二烷基酯，诸如碳酸二甲酯。当溶剂是碳酸二烷基酯(例如碳酸二甲酯)时，已经令人惊奇地发现式III的化合物的产率增加。不受任何种类的理论束缚，认为这是因为如果式I的化合物在该方法期间部分分解(例如式I的化合物分解以形成对应的醇，诸如下文所述的式IV的醇)，则碳酸二烷基酯(例如碳酸二甲酯)可以帮助再形成式I的化合物。
可以优选本发明的方法在溶剂中进行，该溶剂是醇，诸如异丙醇和/或叔戊醇。醇溶剂(诸如异丙醇和/或叔戊醇)允许反应中水的量降低，并且已经令人惊奇地发现当式I的化合物中的X是杂芳基基团时提供式III的化合物的更高产率。
在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应在大于60℃、大于65℃、大于70℃或大于75℃的温度处进行。在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应在小于130℃、小于120℃、小于110℃、小于100℃或小于85℃的温度处进行。例如，在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应在60℃至130℃、65℃至120℃、70℃至110℃、75℃至100℃或75℃至85℃范围内的温度处进行。
已经令人惊奇地发现，当本发明的方法在75℃至85℃的温度处进行时，可以获得式III的化合物的改善产率。令人惊奇地，如果温度升高至高于85℃或低于75℃，则可以获得式III的化合物的较低收率。
在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应进行1小时或更多、2小时或更多、3小时或更多或者4小时或更多的持续时间。在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应进行20小时或更少、19小时或更少、18小时或更少或者17小时或更少的持续时间。在本发明的优选方法中，式I的化合物与式II的化合物的反应进行从1小时至20小时、2小时至19小时、3小时至18小时或者4小时至17小时的持续时间。技术人员将能够选择合适的反应持续时间并且知道用于监测反应进程的技术(例如，使用高效液相色谱法)。
可能期望在惰性气体的覆盖下进行本发明的方法。典型地，惰性气体是氮气或氩气。
在本发明的方法中，-B(OR1)(OR2)基团与其结合的式II的化合物中Y的sp2-杂化的碳是在其处最终形成sp2-sp3键的sp2-杂化的碳原子。在偶联反应期间，式I的化合物的碳酸酯基团(-OCO2R)充当离去基团并且在式I的化合物与式II的化合物的反应期间被消除。sp2-sp3碳-碳键在式II的化合物的sp2-杂化碳原子(硼原子与其键合)与式I的化合物的Z的sp3-杂化碳原子C*之间形成。
式II的化合物可以在涉及使硼化剂与式II的化合物的前体反应的硼化反应中制备。式II的化合物的前体是对应的非硼化化合物(例如式Y-H的化合物，其中Y如上文所定义)。用于将前体官能化为式II的化合物的硼化剂没有特别限制，并且可以由本领域的技术人员选择。优选地，硼化剂选自B2pin2、HBpin、(二羟基硼烷基)硼酸、HBcat和双(儿茶酚)二硼。更优选地，硼化剂选自B2pin2和HBpin。最优选地，硼化剂是B2pin2。
本领域的技术人员知道用于制备式II的化合物的合适的硼化反应。例如，式II的化合物可以根据本领域已知的方法制备，诸如J.Org.Chem.2009,74,23,9199–9201中所述的方法，其全文以引用方式并入本文。
用于制备式I的化合物的方法
本发明的方法包括提供式I的化合物的步骤。在本发明的优选方法中，根据本发明的第二方面，该方法包括提供式I的化合物的步骤，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；以及
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯在第二碱的存在下反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
一般来讲，使用式IV的化合物以提供式I的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(即碳酸二烷基酯)的优势，该试剂与式IV的化合物反应得到式I的化合物。此外，式IV的化合物可以比式I的化合物更容易地购得，例如式IV的化合物可以更容易地购自商业供应商。
在式IV的化合物中，Q是羟基或-OM，其中M是金属。更优选地，Q是羟基或-OM，其中M是碱金属或碱土金属。最优选地，Q是羟基。当Q是-OM(其中M是金属)时，该金属可以选自包括Li、Na、K、Mg、Ca和Ba的列表。当Q是-OM(其中M是金属)时，该金属可以选自包括Li、Na和K的列表，更优选Na和K。
在式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯中，R通常如上文所述。在本发明的优选方法中，式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、二异碳酸丙酯或碳酸二叔丁酯。优选地，碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯。
通常，碳酸二烷基酯用作溶剂和试剂二者。通常，碳酸二烷基酯相对于式IV的化合物过量存在。碳酸二烷基酯在本发明的方法中的量没有特别限制。通常，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以大于或等于15当量、大于或等于20当量、大于或等于25当量、或大于或等于30当量的量存在。通常，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以小于或等于100当量、小于或等于80当量、小于或等于7015当量、或小于或等于60当量的量存在。例如，通常在本发明中，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以15当量至100当量、20当量至80当量、25当量％至70当量％或30当量至60当量的量存在。
在本发明的优选方法中，第二碱是金属碳酸盐、金属醇盐或金属磷酸盐。优选地，第二碱是碳酸钾、叔丁醇钠或磷酸钾，最优选碳酸钾。
在本发明的优选方法中，第二碱是金属醇盐。金属醇盐优选地为金属甲醇盐、金属乙醇盐、金属异丙醇盐或金属叔丁醇盐。
在本发明的优选方法中，第二碱是碱金属醇盐。碱金属醇盐优选地为碱金属甲醇盐、碱金属乙醇盐、碱金属异丙醇盐、碱金属叔丁醇盐。碱金属醇盐更优选是碱金属甲醇盐、碱金属乙醇盐或碱金属叔丁醇盐，优选碱金属叔丁醇盐。优选的金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾。
金属醇盐可以通过对应的醇与第三碱的反应原位形成，例如金属叔丁醇盐可以通过叔丁醇与金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐或金属氢磷酸盐之间的反应原位形成。
在本发明的第二方面的优选方法中，第二碱以相对于式IV的化合物为200mol％或更多、相对于式IV的化合物为220mol％或更多、或相对于式IV的化合物为240mol％或更多的量存在。第二碱可以相对于式IV的化合物为300mol％或更少、相对于式IV的化合物为280mol％或更少、或相对于式IV的化合物为260mol％或更少的量存在。例如，第二碱可以相对于式IV的化合物为200mol％至300mol％、相对于式IV的化合物为220mol％至280mol％或相对于式IV的化合物为240mol％至260mol％的量存在。
在用于提供式I的化合物的优选方法中，使式IV的化合物在70℃至85℃、优选70℃至80℃、更优选75℃至80℃范围内的温度处反应。
在用于提供式I的化合物的优选方法中，使式IV的化合物与碳酸二烷基酯反应以得到式I的化合物持续1小时至16小时，优选2小时至14小时，更优选3小时至12小时，最优选4小时至10小时的持续时间。
原位方法
在本发明的优选方法中，该方法包括根据本发明的第三方面原位提供式I的化合物的步骤。原位提供式I的化合物得到所谓的本发明的原位方法。本发明的原位方法包括使用式IV的化合物和式II的化合物作为起始材料，并且去除了直接提供式I的化合物作为起始材料的需要。在本发明的原位方法中，式I的化合物从式IV的化合物原位形成。如将理解的，原位生成的式I的化合物与式II的化合物以与上文所述相同的方式反应以生成式III的化合物。
因此，在本发明的原位方法中，在式II的化合物、催化剂、水和第一碱的存在下原位提供了式I的化合物，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；以及
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
有利地，本发明的原位方法意指不必向本发明的反应提供式I的化合物本身。相反，由式IV的化合物原位形成式I的化合物。式IV的化合物可以比式I的化合物更容易地购得，例如式IV的化合物可以更容易从商业供应商购得。一般来讲，使用式IV的化合物以制备式I的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(碳酸二烷基酯)的优势，碳酸二烷基酯与式IV的化合物反应以得到式I的化合物。
本发明还提供用于形成sp2-sp3碳-碳键的方法，该方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包括sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或取代或未取代的芳族基团；
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的化合物与式II的化合物
Y-B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团；以及
R1和R2独立地是H或包括1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；以及
在式III的化合物中，Z的sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合，以及
在式II的化合物、催化剂、水和第一碱的存在下原位提供了式I的化合物，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
本发明的原位方法的另一个优势是已经发现继续形成0或极少的副产物。已经令人惊奇地发现，通过从式IV的化合物原位制备式I的化合物，式I的化合物和式III的化合物基本上是所形成的唯一化合物(即，形成极少或不形成不想要的副产物)。此外，本发明的原位方法具有以下优势：式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯可以充当试剂和溶剂二者的作用。
因此，原位方法可以在不存在除碳酸二烷基酯以外的溶剂的情况下进行。为了避免疑问，并且在式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯可以被认为是溶剂的程度上，原位方法可以在不存在除式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯以外的溶剂的情况下进行。
在式IV的化合物中，Q是羟基或-OM，其中M是金属。更优选地，Q是羟基或-OM，其中M是碱金属或碱土金属。最优选地，Q是羟基。当Q是-OM(其中M是金属)时，该金属可以选自包括Li、Na、K、Mg、Ca和Ba的列表。当Q是-OM(其中M是金属)时，该金属可以选自包括Li、Na和K的列表。
在式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯中，R通常如上文所述。在本发明的优选原位方法中，式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯或碳酸二叔丁酯。优选地，碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯。
在本发明的优选原位方法中，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以大于或等于1000mol％、大于或等于1300mol％、大于或等于1500mol％、或大于或等于1700mol％的量存在。在本发明的优选方法中，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以小于或等于3600mol％、小于或等于3400mol％、小于或等于3200mol％、或小于或等于3000mol％的量存在。例如，在本发明的优选方法中，碳酸二烷基酯基于式IV的化合物的总量以1000mol％至3600mol％、1300mol％至3400mol％、1500mol％至3200mol％、或1700至3000mol％的量存在。
本发明的原位方法包括第一碱。第一碱可以如上文所述。例如，第一碱可以是金属碳酸盐或金属磷酸盐。优选地，第一碱是碳酸钾或磷酸钾，最优选碳酸钾。
除此之外，在本发明的原位方法中，第一碱可以是金属醇盐。可以优选在本发明的原位方法中，第一碱是金属醇盐。优选地，第一碱可以是NaOtBu或KOtBu。
已经令人惊奇地发现，在本发明的原位方法中，金属醇盐可以优选用作第一碱。已经令人惊奇地发现，在本发明的原位方法中，与使用金属碳酸盐或金属磷酸盐作为碱时相比，使用金属醇盐作为第一碱可以得到更优异产率的式III的化合物。
在本发明的优选原位方法中，该方法在50℃至100℃，优选60℃至95℃，更优选65℃至90℃，更优选70℃至85℃范围内的温度处进行。
在本发明的优选原位方法中，该方法进行1小时至16小时、优选2小时至14小时、更优选3小时至12小时、最优选4小时至10小时的持续时间。
实施例
制备式I的化合物的一般程序(一般程序I)
向烧瓶中加入式IV的化合物(25mmol，1当量)和碳酸二甲酯(53.5g，50mL，0.5M)。将Dean Stark分水器和冷凝器附接到烧瓶以形成反应器。将反应器用隔膜密封，并且使氮气流动通过。将反应器升温至90℃，并且通过注射器将甲醇钠的甲醇溶液(0.29mL，4.3M，0.05当量)装入烧瓶中。将反应器升温至回流。在分水器中收集馏出物持续30分钟。一旦Dean Stark分水器填充有馏出物，就将其丢弃，并且用碳酸二甲酯(15mL)填充分水器。使溶剂回流30分钟，然后除去分水器中的溶剂。该过程重复3小时，然后通过1H NMR确认达到完全转化。冷却反应器，分离有机层，用盐水洗涤3次，并且经Na2SO4干燥。通过硅藻土过滤干燥的有机层，并且蒸发溶剂，以得到式I的化合物。
式I的化合物与式II的化合物反应以生成式III的化合物的一般程序(一般程序
II)
向烧瓶中加入钯催化剂[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]或[Pd(dippf)Cl2](基于式I或IV的化合物为0.1mol％至1mol％)、式I的化合物或式IV的化合物(在原位方法的情况下)(1当量)、碱(K2CO3或NaOtBu，2当量)、式II的化合物(1.1当量)和任选的路易斯酸LiBr(1当量)。用隔膜密封烧瓶。抽掉空气并且用氮气重新填充3次。向烧瓶中加入溶剂和任选的水。在持续搅拌下，将烧瓶的内容物加热至期望的温度持续所需的时间段，然后冷却，并且然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物并且蒸发，以得到粗固体。所得粗固体通过1H NMR分析，其用于计算向式III的化合物的转化率。通过在0％至10％甲醇/二氯甲烷或0％至50％甲基叔丁基醚的庚烷溶液中重结晶来实现式III的化合物的纯化，从而允许获得该方法的产率。另选地，使用柱色谱法纯化式III的化合物。
材料
[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]和[Pd(dippf)Cl2]可以从Johnson Matthey商购获得。
根据上述一般程序I，从对应的式IV的化合物制备式I的化合物。式II的化合物和式IV的化合物从Combi Blocks和TCI America商购获得。
碳酸甲酯、K2CO3、LiBr和所有溶剂可以从Combi Blocks和TCI America商购获得。溶剂在使用前通过用氮气鼓泡持续至少2小时而脱气。
测量方法
核磁共振(NMR)测量使用Bruker 400MHz NMR光谱仪进行。
实验1
对于表1中列出的实施例1至37中的每一个，采用反应条件a至h并且通过实施例编号的上标字母表示(例如1a意指实施例1在反应条件a下进行)。反应条件a至h总结在表2中。对于表1中列出的实施例1至37中的每一个，式II的化合物中的硼基团B(OR)2是B(OH)2。对于实施例1至37中的每一个，使用的催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]。
根据上述一般程序I，从对应的式IV的醇制备式I的化合物。根据上文所述的一般程序II，使式I的化合物与式II的化合物反应以形成式III的化合物。表1示出式I、II和III的化合物以及各自情况中的反应的产率。反应期间形成的sp2-sp3碳-碳键以粗体显示在表1中给出的式III的化合物的结构中。
表1
*催化剂负载量相对于式I的化合物的总量。
表2
实施例1至37示出本发明的方法可以应用到宽范围的起始材料基底。特别地，本发明的方法可以成功地用于偶联杂芳基和/或芳基化合物，并且甚至在起始材料是空间位阻的情况中也是有效的。
实施例进一步示出本发明的方法可以在温和条件下进行。例如，低至0.1mol％的催化剂负载量和低至65℃的温度得到优异的产率。
实施例32至37展示出向反应混合物中加入路易斯酸的效果。实施例32和33的比较示出向反应混合物中加入LiBr可以提高反应的产率，甚至在较低的催化剂负载量下也是如此(与实施例33中40％的产率相比，实施例32中无反应)。此外，在实施例36和37中添加LiBr分别生成与实施例34和35相比类似的产率，尽管使用较低的催化剂负载量。
实验2-原位方法
实施例38至41根据上述一般程序II进行，使用式IV的化合物以原位生成式I的化合物。碳酸二甲酯作为试剂和溶剂二者存在。实施例38至41展示出式III的化合物的原位合成。在加入式IV的化合物和式II的化合物的同时，向烧瓶中加入碳酸二甲酯(2mmol)。对于实施例38至41中的每一个，催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]。
对于表3中列出的实施例38至41中的每一个，采用反应条件i、j或k并且通过实施例编号的上标字母表示(例如38i意指实施例38在反应条件i下进行)。反应条件i、j和k总结在表4中。
表3示出式IV、II和III的化合物以及各自情况中的反应的产率。反应期间形成的sp2-sp3碳-碳键以粗体显示在表3中给出的式III的化合物的结构中。
表3
*催化剂负载量相对于从式IV的化合物生成的式I的化合物的总量，假定100％转化率。
表4
通过1H NMR光谱分析实施例41的粗反应混合物以计算转化率。粗反应混合物中存在的每种化合物的％量示于表5中。
表5
实施例38至42示出本发明的原位方法对许多不同基底的广泛适用性。更具体地，实施例38至42示出当碳酸二烷基酯也存在时，式IV的化合物如何可以在偶联反应条件下直接原位转化为式III的化合物，并且产率优异。式I的化合物的这种原位制备使得本发明的方法是高度可接近的并且能够偶联一系列可商购的或可容易获得的基底，而不需要在单独的反应步骤中形成包括碳酸烷基酯的式I的化合物。此外，原位方法以良好至优异的产率显示出对期望的式III的化合物的高选择性，具有极少或为0的副产物形成。原位方法的另一个优势是在偶联反应后不存在除式I的化合物、式III的化合物和式IV的化合物以外的其他化合物。
实施例42使用NaOtBu作为碱。与当K2CO3用作碱时相比，使用NaOtBu作为碱在本发明的原位方法中给出了极大改进的产率(参见实施例39)。
实验3-另选的碳酸盐和催化剂
实施例43和44，如表6中所示，根据上文所述的一般程序II进行。在实施例43和44中，使用一般程序I制备式I的化合物，不同之处在于使用碳酸二叔丁酯，而非碳酸二甲酯。
实施例43和44展示出在式I的化合物中另选的碳酸酯的使用和催化剂的选择的效果。对于表6中列出的实施例43和44中的每一个，采用反应条件l或m并且通过实施例编号的上标字母表示(例如43l意指实施例43在反应条件l下进行)。反应条件l和m总结在表7中。
表6示出式I、II和III的化合物以及各自情况中的反应的产率。反应期间形成的sp2-sp3碳-碳键以粗体显示在表6中给出的式III的化合物的结构中。
表6
*催化剂负载量相对于从式IV的化合物生成的式I的化合物的总量，假定100％转化率。
表7
实施例43和44示出在式I的化合物中可以使用另选的碳酸酯基团，并且用[Pd(dippf)Cl2]催化剂可以实现提高的产率。
实验4-原位方法中的另选的碳酸酯
如表8中所示，实施例45、46和47根据上文所述的一般程序II进行，并且使用式IV的化合物，而非式I的化合物。碳酸二乙酯(实施例45和46)或碳酸二异丙酯(实验47)作为试剂和溶剂二者存在。如在实验2中，在加入式IV的化合物和式II的化合物的同时，向烧瓶中加入每种碳酸二烷基酯(2mmol)。对于实施例45、46和47中的每一个，催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]。
对于表8中列出的实施例45、46和47中的每一个，采用反应条件n、o或p并且通过实施例编号的上标字母表示(例如46°意指实施例46在反应条件o下进行)。反应条件n、o和p总结在表9中。
表8示出式IV、II和III的化合物以及各自情况中的反应的产率。反应期间形成的sp2-sp3碳-碳键以粗体显示在表8中给出的式III的化合物的结构中。
表8
*催化剂负载量相对于从式IV的化合物生成的式I的化合物的总量，假定100％转化率。
表9
实验4示出使用本发明的原位方法，使用多种碳酸二烷基酯以及当使用不同的基底(例如均芳基和杂芳基化合物)时，可以获得式III的化合物的高产率。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于形成sp2-sp3碳-碳键的方法，所述方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的所述化合物与式II的化合物
Y——B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团，并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环；
在催化剂、水、第一碱以及路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的所述化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；并且
在式III的所述化合物中，Z的所述sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R3是H、取代或未取代的芳族基团或者取代或未取代的C1-20烷基基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R3是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的R是取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团，优选取代或未取代的C1-4直链或C3-4支链烷基基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的杂芳基基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的C6-C20芳基基团，优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式I的所述化合物中的X选自取代或未取代的苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中式I的所述化合物中的X选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中式I的所述化合物具有子式Ia
其中R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；并且
W1是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的R1和R2独立地是H或者取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团，优选H或者取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团，更优选H或者取代或未取代的C1-4直链或C3-4支链烷基基团。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的R1和R2形成环，优选R1和R2形成为-Bpin的环。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的杂芳基基团。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的C6-C20芳基基团，优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。
15.根据权利要求14所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y选自取代或未取代的苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中式II的所述化合物具有子式IIa
其中R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的所述原子一起形成环；
W2是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团；并且
PG是保护基团。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂是包含铂族金属的金属络合物，优选所述催化剂是包含钯的金属络合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂是铂族金属，优选钯，的络合物，并且具有一个或多个与所述铂族金属配位的配位体。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述的催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]或[Pd(dippf)Cl2]。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂基于式I的所述化合物的总量以0.1mol％至3mol％的量存在。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述催化剂基于式I的所述化合物的总量以2.0mol％至3.0mol％的量存在。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水相对于式I的所述化合物以5摩尔当量至30摩尔当量的量存在。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是金属卤化物或卤化锂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是氯化锂、溴化锂或碘化锂。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸相对于式I的所述化合物以1摩尔当量至4摩尔当量的范围存在。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物与式II的所述化合物的所述反应在溶剂中进行。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂包括醇、醚、芳族溶剂、烷基溶剂、碳酸二烷基酯或它们的混合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述溶剂包括碳酸二烷基酯。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物通过使式IV的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包括sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯在第二碱的存在下反应来提供，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述第二碱是金属醇盐。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中在式II的所述化合物、所述催化剂、所述水和所述第一碱的存在下原位提供式I的所述化合物，方式是使式IV的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
34.一种用于形成sp2-sp3碳-碳键的原位方法，所述原位方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的所述化合物与式II的化合物
Y——B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团；并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的所述原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的所述化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；
在式III的所述化合物中，Z的所述sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合，以及
在式II的所述化合物、所述催化剂、所述水和所述第一碱的存在下原位提供式I的所述化合物，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯和碳酸二叔丁酯，优选碳酸二甲酯。
Claims (33)
1.一种用于形成sp2-sp3碳-碳键二的方法，所述方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的所述化合物与式II的化合物
Y——B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团，并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的所述化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；并且
在式III的所述化合物中，Z的所述sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R3是H、取代或未取代的芳族基团或者取代或未取代的C1-20烷基基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R3是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的R是取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团，优选取代或未取代的C1-4直链或C3-4支链烷基基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的杂芳基基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的C6-C20芳基基团，优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式I的所述化合物中的X选自取代或未取代的苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物中的X是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，甚至更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中式I的所述化合物中的X选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中式I的所述化合物具有子式Ia
其中R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；并且
W1是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、＝O、＝S、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、
-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的R1和R2独立地是H或者取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团，优选H或者取代或未取代的C1-10直链或C3-10支链烷基基团，更优选H或者取代或未取代的C1-4直链或C3-4支链烷基基团。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的R1和R2形成环，优选R1和R2形成为-Bpin的环。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的杂芳基基团。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的C6-C20芳基基团，优选取代或未取代的C6-C18芳基基团，更优选取代或未取代的C6-C10芳基基团。
15.根据权利要求14所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y选自取代或未取代的苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、蒽基和萘基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y是取代或未取代的C4-C20杂芳基基团，优选取代或未取代的C4-C18杂芳基基团，更优选取代或未取代的C4-C10杂芳基基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中式II的所述化合物中的Y选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、氮杂吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1,2-苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑基。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中式II的所述化合物具有子式IIa
其中R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的所述原子一起形成环；
W2是选自-卤代基、-C(卤代基)3、-Ra、＝O、＝S、-O-Ra、-S-Ra、
-NRaRb、-CN、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、
-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb的取代基，
其中Ra和Rb独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基组成的组，或者Ra和Rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团；并且
PG是保护基团。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂是包含铂族金属的金属络合物，优选所述催化剂是包含钯的金属络合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂是铂族金属，优选钯的络合物，并且具有一个或多个与所述铂族金属配位的配位体。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述的催化剂是[Pd(RuPhos)(巴豆基)Cl]或[Pd(dippf)Cl2]。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂基于式I的所述化合物的总量以0.1mol％至3mol％的量存在。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述催化剂基于式I的所述化合物的总量以2.0mol％至3.0mol％的量存在。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水相对于式I的所述化合物以5摩尔当量至30摩尔当量的量存在。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是溴化锂或碘化锂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物与式II的所述化合物的所述反应在溶剂中进行。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述溶剂包括醇、醚、芳族溶剂、烷基溶剂、碳酸二烷基酯或它们的混合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述溶剂包括碳酸二烷基酯。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I的所述化合物通过使式IV的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包括sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯在第二碱的存在下反应来提供，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第二碱是金属醇盐。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在式II的所述化合物、所述催化剂、所述水和所述第一碱的存在下原位提供式I的所述化合物，方式是使式IV的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
32.一种用于形成sp2-sp3碳-碳键的原位方法，所述原位方法包括：
提供式I的化合物
其中X是取代或未取代的芳族基团；
Z是包含sp3-杂化碳原子C*并且具有式-C*(H)(R3)-的有机基团，其中R3是H、OH、取代或未取代的烯基基团或者取代或未取代的芳族基团；并且
R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团；以及
使式I的所述化合物与式II的化合物
Y——B(OR1)(OR2)
II，
其中Y是取代或未取代的芳族基团；并且
R1和R2独立地是H或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者R1和R2连同它们所附接的所述原子一起形成环；
在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式III的化合物：
其中X、Z和Y如上文所定义；并且
其中：
在式II的所述化合物中，硼原子在Y中的sp2-杂化碳原子处与Y键合；
在式III的所述化合物中，Z的所述sp3-杂化碳原子C*在Y中的所述sp2-杂化碳原子处与Y键合，以及
在式II的所述化合物、所述催化剂、所述水和所述第一碱的存在下原位提供式I的所述化合物，方式是使式IV的化合物
其中X和Z如上文所定义；并且
Q是羟基或-OM，其中M是金属；
与式RO(CO)OR的碳酸二烷基酯反应，其中每个R是取代或未取代的C1-20直链或C3-20支链烷基基团。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯和碳酸二叔丁酯，优选碳酸二甲酯。
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