CN107531706A - 调节激酶的1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
本公开提供用于制备式(I)化合物:
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年5月6日提交的美国临时申请第62/157,902号和2015年10月13日提交的美国临时申请第62/241,040号的权益,这两项申请均通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本公开大体上涉及用于制备调节激酶的化合物和其合成中间产物的有机合成方法的领域。
背景技术
名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺的化合物,其也被称作派西尼布(pexidartinib)有效用于治疗患有或处于c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导疾病或病况风险的受试者。用于治疗这类疾病和病况的合适化合物(包括派西尼布或其盐)公开于美国专利7,893,075、美国公开案第2014-0037617号和美国公开案第2013-0274259号,所有这些专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
仍需要开发用于高效制备派西尼布和其它类似分子的新通用和便捷方法,尤其是工业规模的方法。
发明内容
在一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物,所述式I化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺:
或其盐的方法。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式II化合物的方法,所述式II化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐:
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式III化合物:
或其盐的方法;
包含使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式IV化合物:
或其盐的方法;
包含使式III化合物:
或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物:
或其盐的方法;
包含使式IV化合物:
或其盐;
与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物:
或其盐的方法,包含:
a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物:
或其盐;
b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;和
c)使式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式II化合物的方法,所述式II化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐:
包含:
a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物:
或其盐;
b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;
c)使式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物:
d)使式I化合物与HCl反应以提供式II化合物,其中每个PG独立地为保护基团。
在另一个实施例中,本公开提供式III化合物:
或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
在另一个实施例中,本公开提供式IIIa化合物:
或其盐。
在另一个实施例中,本公开提供式IV化合物:
或其盐。
下文描述更具体的实施例。
具体实施方式
定义
如本文所使用的,除非另外清晰地指明,否则应用以下定义。
除非相反地明确指明,否则在本文所述的化学式内指定的所有原子(在提供的结构内或在与所述结构有关的变化的定义内)旨在包括原子的任何同位素。应理解,对于任何给定原子,同位素可基本上以根据其天然存在的比率存在,或可相对于一种或多种同位素使用本领域技术人员已知的合成方法增加一种或多种特定原子。因此,氢包括例如1H、2H、3H;碳包括例如11C、12C、13C、14C;氧包括例如16O、17O、18O;氮包括例如13N、14N、15N;硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S;氟包括例如17F、18F、19F;氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl;等。
根据本公开预期供使用的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。“水合物”是指由水分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或这两者的混合物。溶剂化物意指包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括(但不限于)甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般来说,溶剂化形式等同于未溶剂化形式并且涵盖于本公开的范围内。根据本公开预期供使用的某些化合物可呈多结晶或非晶形式存在。一般来说,所有物理形式都等同地用于本公开预期的用途并且旨在本公开的范围内。
如本文所使用,术语“盐”是指酸加成盐和碱加成盐。实例酸加成盐包括含有硫酸盐、氯化物、氢氯化物、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐的那些。盐可从酸获得,如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。当酸性官能团如羧酸或苯酚存在时,碱加成盐包括含有苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、甲葡胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的那些。举例来说,参见《雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版,马克出版公司(Mack Publishing Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA),第2卷,第1457、1995页。这类盐可使用合适对应碱制备。
术语“USP水”意指水为在现行美国药典(US Pharmacopeia)中的官方专论的对象。
化合物可配制为盐或呈盐(包括药学上可接受的盐)的形式。预期盐形式包括(不限于)单、双、三、四等。术语“药学上可接受的”表示,考虑到待治疗的疾病或病况和相应投与途径,所指示的材料不具有将引起相当谨慎的医疗人员避免将所述材料投与到患者的特性。举例来说,例如,对于可注射物(injectibles),通常要求这类材料基本上无菌。
药学上可接受的盐可通过标准品技术制备。举例来说,化合物的游离碱形式可溶解于合适溶剂中,如含有适当酸的含水溶液或含水醇溶液,并且然后通过蒸发所述溶液而分离。在另一个实例中,盐可通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备。
因此,例如,如果特定化合物为碱,那么期望的药学上可接受的盐可通过本领域中可用的任何合适方法制备,例如,用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理游离碱,或用有机酸如乙酸、马来酸、丁二酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬胺酸或谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱。
类似地,如果特定化合物为酸,那么期望的药学上可接受的盐可通过任何合适方法制备,例如,用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适盐的说明性实例包括衍生自氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸,氨水,伯胺、仲胺和叔胺和环状胺如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的有机盐,和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
不同化合物的药学上可接受的盐可作为络合物存在。络合物的实例包括8-氯茶碱络合物(类似于,例如,茶苯海明:苯海拉明8-氯茶碱(1:1)络合物;达姆明)和各种环糊精包合物。
除非相反地指定,否则,在本文中的化合物的规格包括这类化合物的药学上可接受的盐。
如本文所使用,术语“加成条件”是指芳基卤化物加成为芳基醛的反应条件。如本文所公开的“加成条件”通常包含碱和催化剂。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。加成条件通常包含在约0℃到约-10℃范围内的温度和约24小时的反应时间。催化剂的非限制性实例包括四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。
如本文所使用,术语“还原胺化条件”是指羰基经由中间产物亚胺的还原转化成胺的反应条件。亚胺形成和还原在一锅中依次发生。如本文所公开的“还原胺化条件”通常包含三乙基硅烷和三氟乙酸。还原胺化条件通常进一步包含在约0℃到约-10℃范围内的温度下添加三氟乙酸,接着搅拌约6小时,接着添加三乙基硅烷和回流约24小时。还原胺化条件的非限制性实例包括硼氢化钠和苯甲酸;三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸;等。
如本文所使用,术语“保护基团”是指化合物的部分,其掩蔽或改变官能团的特性或整体化合物的特性。保护基团的化学子结构广泛变化。保护基团的一个功能为充当在亲代原料药合成中的中间产物。化学保护基团和用于保护/去除保护的策略在本领域中是众所周知的。参见:“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”,Theodora W.Greene(约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)),纽约,1991年。通常利用保护基团来掩蔽某些官能团的反应性,以有助于期望化学反应的效率,例如,以有序和规划方式制备和中断化学键。除受保护的官能团的反应性以外,保护化合物的官能团改变其它物理特性,如极性、亲脂性(疏水性)和可通过常见分析工具测量的其它特性。化学保护的中间产物本身可为生物活性或惰性的。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。
如本文所使用,术语“N-去保护和醇还原条件”是指从胺除去保护基团并且CH(OH)基团被还原成CH2基团的反应条件。这两个转化可在一个步骤中或两个独立步骤(即,“N-去保护条件”和“醇还原条件”)中完成。在一个步骤中完成时,如本文所公开的“N-去保护和醇还原条件”通常包含三乙基硅烷和三氟乙酸。N-去保护和醇还原条件通常进一步包含在约0℃到10℃的初始温度下添加三有机硅烷如三乙基硅烷和三氟乙酸,随后在室温下搅拌约24小时,接着回流约8小时。
如本文所使用,术语“N-去保护条件”是指从胺除去保护基团的反应条件。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。用于Boc的N-去保护条件包括使用酸如HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸等。用于Cbz的N-去保护条件包括使用氢和催化剂如Pd等的氢化。用于Fmoc的N-去保护条件包括使用碱如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、哌啶等。
如本文所使用,术语“醇还原条件”是指CH(OH)基团被还原成CH2基团的反应条件。“醇还原条件”包括具有InCl3的氯二苯基硅烷;三乙基硅烷和催化剂等。
此外,如本文所使用的缩写具有如下相应含义:
br | 宽峰 |
D | 二重峰 |
DMSO | 二甲亚砜 |
Eq | 当量 |
gm | 克 |
HPLC | 高压液相色谱 |
kg | 千克 |
L | 升 |
mL | 毫升 |
MTBE | 甲基叔丁基醚 |
NMR | 核磁共振 |
S | 单峰 |
TFA | 三氟乙酸 |
vol | 体积 |
方法
如上文一般所述,在一些实施例中,本公开提供用于制备式I化合物的方法。在另一个实施例中,本公开提供用于制备用于式I化合物的中间产物的方法。
在一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物,所述式I化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺:
或其盐的方法。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物,所述式I化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺:
或其盐的方法,包含:
a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物:
或其盐;
b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;和
c)使式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
步骤a)的加成条件包含碱和催化剂。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钾和氢氧化锂。催化剂的非限制性实例包括四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。
步骤a)的加成条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括异丙醇、甲苯、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇和二甲苯。
步骤a)的加成条件进一步包含约15℃到25℃的温度。
多种保护基团(PG)可用于式A化合物中。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施例中,PG为Boc。步骤b)的N-去保护条件是指除去保护基团P的条件。在一个实施例中,PG为Boc并且N-去保护条件包含酸如HCl、甲磺酸、甲苯磺酸等。在一个实施例中,酸为对甲苯磺酸。
步骤b)的N-去保护和醇还原条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
步骤b)的N-去保护和醇还原条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。
步骤c)的还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
步骤c)的还原胺化条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物式II化合物的方法:
包含:a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物:
或其盐;
b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;
c)使式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物:
d)使式I化合物与HCl反应以提供式II化合物,其中每个PG独立地为保护基团。
步骤a)的加成条件包含碱和催化剂。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钾和氢氧化锂。催化剂的非限制性实例包括四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。
步骤a)的加成条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括异丙醇、甲苯、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇和二甲苯。
步骤a)的加成条件进一步包含约15℃到25℃的温度。
多种保护基团(PG)可用于式A化合物中。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施例中,PG为Boc。步骤b)的N-去保护条件是指除去保护基团P的条件。在一个实施例中,PG为Boc并且N-去保护条件包含酸如HCl、甲磺酸、甲苯磺酸等。在一个实施例中,酸为对甲苯磺酸。
步骤b)的N-去保护和醇还原条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
步骤b)的N-去保护和醇还原条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。
步骤c)的还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
步骤c)的还原胺化条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式III化合物:
或其盐的方法;
包含使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
加成条件包含碱和催化剂。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钾和氢氧化锂。催化剂的非限制性实例包括四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。
加成条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括异丙醇、甲苯、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇和二甲苯。
加成条件进一步包含约15℃到25℃的温度。
多种保护基团(PG)可用于式A化合物中。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施例中,PG为Boc。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式IV化合物:
或其盐的方法;
包含使式III化合物:
或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
多种保护基团(PG)可用于式III化合物中。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施例中,PG为Boc。
步骤b)的N-去保护和醇还原条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
N-去保护和醇还原条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。
在另一个实施例中,本公开提供用于制备式I化合物:
或其盐的方法;
包含使式IV化合物:
或其盐;
与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐。
还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
还原胺化条件进一步包含溶剂。溶剂的非限制性实例包括乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。
化合物
在另一个实施例中,本公开提供式III化合物:
或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
多种保护基团(PG)可用于式A化合物中。用于胺的保护基团的非限制性实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施例中,PG为Boc。
在另一个实施例中,本公开提供式IV化合物:
或其盐。
在另一个实施例中,式IV化合物的盐为三氟乙酸盐。
在存在纯化或不存在纯化的情况下,在用于合成式I的方法中的中间产物可用于下一步骤中。纯化的常规意思包括再结晶、层析(例如吸附、离子交换和HPLC)等。
实例
本公开的化合物可使用本文所公开的方法和考虑到本文中的公开内容将是显而易见的其常规修改和本领域中熟知的方法制备。除本文中的教示外,还可使用常规并且熟知的合成方法。本文所述的化合物的合成可如下文实例中所述来实现。如果是可获得的,那么试剂可商购自例如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)或其它化学供应商。除非另外指出,否则用于以下反应的起始材料可从商业来源获得。
下文描述与本发明有关的实例。在大多数情况下,可使用替代技术。实例旨在为例示性的并且不限制或限定本发明的范围。
实例1.[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺的合成:
步骤1:A到IIIa的转化
向反应器装入化合物A(1000克,1.0eq.)、化合物B(497克,1.05eq.)、四丁基硫酸氢铵(31.6克,0.03eq.)和异丙醇(12L,11.8vol)。反应混合物搅拌至少约一小时以获得几乎澄清、黄色溶液。然后,在30秒内添加叔戊醇钾(73mL,0.04eq.)。在15℃到25℃下搅拌反应混合物约20小时到24小时。通过HPLC来监测反应。当化合物IIIa的含量大于80%时,认为反应完成。反应混合物冷却到约0℃到10℃,并且然后搅拌至少约2小时。将沉淀过滤,用已经冷却到0℃的3L异丙醇洗涤,并且干燥以提供呈白色固体状的化合物IIIa(1.34kg,91.2%产率,依据HPLC,97.7%纯度)。1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)11.8(s,NH),8.50-8.51(d,1H),8.17(d,1H),7.85-7.88(dd,1H),7.82(d,1H),7.41(S,1H),7.29-7.31(d,1H),6.04(s,2H)和1.35(s,18H)。
替代地,还可在此反应中使用作为在甲苯中的25%溶液的叔戊醇钾。
步骤2:IIIa到IV的转化
反应器装入化合物IIIa(1.1kg,1eq.)和乙腈(8.8L,12.4vol)并且搅拌反应混合物。然后,在约15℃到30℃下,在至少约10分钟内,添加三乙基硅烷(1.35kg,5eq.)。然后,在约15℃到30℃下,在至少约30分钟内,将三氟乙酸(2.38kg,9eq.)添加到反应器中。反应混合物在约55℃到65℃下加热至少约4小时。然后,在约55℃到65℃下搅拌反应混合物约20小时到48小时。通过HPLC来监测反应。当化合物IIIa的含量小于约1%时,认为反应完成。反应混合物冷却到约45℃到55℃,并且然后a)在真空下浓缩到3.3L,和b)装入水(8.25L)。步骤a)和步骤b)重复4次。然后,反应混合物在约45℃到60℃下加热并且搅拌持续1小时到3小时。然后反应混合物在至少约2小时内冷却到约0℃到10℃并且在约0℃到10℃下搅拌约2小时到4小时。将沉淀过滤,用2.2L水洗涤,并且然后用庚烷(1.1L)洗涤,并且干燥以提供呈灰白色固体状的化合物IV的TFA盐(673.3克,77.9%产率,依据HPLC,99.7%纯度)。1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)11.78(s,COOH),8.18(d,1H),8.08-8.09(宽二重峰,2H),7.93-7.94(d,1H),7.81-7.84(dd,1H),7.47-7.48(d,1H),6.90-6.93(d,1H),3.92(s,2H)
步骤3:IV到I的转化
反应器装入化合物IV(663.3克,1eq.)、化合物V(623.2克,2.0eq.)和乙腈(13.3L)。反应混合物在室温下搅拌约5分钟到10分钟。然后,在至少约10分钟内,在约30℃或小于约30℃下,将三乙基硅烷(1531.6克,7.4eq.)添加到反应器中。在至少约10分钟内,在约30℃或小于约30℃下,将三氟乙酸(1542.5克,7.6eq.)添加到反应器中。反应混合物在约15℃到30℃下搅拌至少约30分钟。然后,在至少约一小时内将反应混合物加热到约70℃到82℃,并且然后在约70℃到82℃下搅拌约20小时到48小时。通过HPLC来监测反应。当化合物IV的含量小于约1%时,认为反应完成。
反应混合物冷却到室温,分离并浓缩乙腈层。然后装入水(7.96L)并且在真空下浓缩反应混合物到6.64L,从而提供三相混合物。然后,混合物冷却到15℃到25℃,装入乙酸乙酯(10.6L)并且搅拌,从而提供两相混合物。混合物冷却到0℃到10,在剧烈搅拌下装入25%NaOH水溶液直至达到pH约8到9,加热到约65℃到75℃并且在约65到75°下搅拌约30分钟。分离有机层,并且装入水(3.98L),并且反应混合物在约65℃到75℃下加热。分离有机层并且在真空下浓缩到约5.3L到5.9L,添加庚烷(11.9L)并且将浆液加热到约55℃到65℃并且搅拌约2小时。在至少约2小时内反应混合物冷却到约15℃到30℃,并且然后在约15℃到30℃下搅拌至少约1小时。将沉淀过滤,用庚烷(1.99L)洗涤并且干燥。滤饼与乙酸乙酯(5.31L,8vol)和庚烷(2.65L,4vol)装入反应器中,在至少约2小时内冷却到约15℃到30℃,并且然后在约15℃到30℃下搅拌至少约1小时。将沉淀过滤,用庚烷洗涤并且干燥以提供呈淡黄色固体状的化合物I(648.4克,89.4%产率,依据HPLC,99.4%纯度)。
步骤4:I到II的转化
反应器装入化合物I(10克,1eq.),添加110mL乙醇并且搅拌反应混合物。在保持约30℃或更低的温度时,缓慢将浓盐酸(4.7克,2eq.)添加到反应混合物中,以形成澄清溶液。然后将所述溶液过滤并且用甲醇(10mL)洗涤。将其再次过滤并且在约28℃到32℃下将纯水(3mL)添加到其中。混合物在约28℃到32℃下搅拌1小时到3小时并且过滤,在约25℃到32℃下将纯水(177mL)添加到其中。反应混合物冷却到约0到7℃,并且搅拌至少约2小时。任选地,在此步骤中,可添加化合物II的晶种。将固体过滤,用甲醇(6mL)和MTBE(24mL)的冷(0℃到5℃)混合物冲洗,并且用冷(0℃到5℃)MTBE(30mL)冲洗。将产物干燥以提供化合物II(90%产率)。
使用如下所述的(A)0.5.%体积/体积湿甲基叔丁基醚(MTBE);(B)1.0.%体积/体积湿MTBE;和(C)1.5%体积/体积湿MTBE,进行将化合物II到形式C的结晶。形式C(其通过下文描述的结晶程序(A)、(B)或(C)中任一个制得)通过X射线粉末衍射图(XRPD)来表征,所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Ka辐射的衍射仪上测定的在7.1、16.5、20.8、23.2和28.1o2θ处的峰(±0.2°)。这些波峰与在2015年5月6日提交的美国第62/157,902(±0.2°)号中所描述的形式C的XRPD峰一致,所述专利以全文引用的方式并入本文中。
程序(A):0.5%体积/体积湿MTBE(1000mL)的制备:
(1)将5mL USP水装入1000mL量瓶中并且用1000mL MTBE稀释。所得溶液搅拌约30分钟。
(2)配备有顶置式搅拌器、氮气入口和冷凝器的500mL 3颈烧瓶装入机械筛分的化合物II。化合物II用筛分机器机械筛分。
(3)用0.5%v/v湿MTBE(300mL,15vol)稀释反应混合物并且搅拌。
(4)将反应混合物缓慢加热到回流温度(52℃到53℃)并且回流持续约24小时。随着反应混合物增稠,搅动速度增大。
(5)在1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时时拉吸样品。
(6)反应混合物冷却到室温并且搅拌约6小时。
(7)将反应混合物过滤并且用MTBE(2vol,40mL)洗涤滤饼。
(8)所得产物在40℃到45℃下干燥过夜。
(9)通过XRPD测定结晶产物为形式C。
程序(B):1.0%体积/体积湿MTBE(1000mL)的制备:
(1)将10mL USP水装入1000mL量瓶中并且用1000mL MTBE稀释。所得溶液搅拌约60分钟。
(2)配备有顶置式搅拌器、氮气入口和冷凝器的500mL 3颈烧瓶装入机械筛分的化合物II。化合物II用筛分加工机械筛分。
(3)用1.0%v/v湿MTBE(300mL,15vol)稀释反应混合物并且搅拌。
(4)将反应混合物缓慢加热到回流温度(52℃到53℃)并且回流持续约24小时。随着反应混合物增稠,搅动速度增大。
(5)在1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时时拉吸样品。
(6)反应混合物冷却到室温并且搅拌约6小时。
(7)将反应混合物过滤并且用MTBE(2vol,40mL)洗涤滤饼。
(8)所得产物在40℃到45℃下干燥过夜。
(9)通过XRPD测定结晶产物为形式C。
程序(C):1.0%体积/体积湿MTBE(1000mL)的制备:
(1)将15mL USP水装入1000mL量瓶中并且用1000mL MTBE稀释。所得溶液搅拌约60分钟。
(2)配备有顶置式搅拌器、氮气入口和冷凝器的500mL 3颈烧瓶装入微粉化的化合物II机械筛分的化合物II。化合物II用筛分加工机械筛分。
(3)用1.0%v/v湿MTBE(300mL,15vol)稀释反应混合物并且搅拌。
(4)将反应混合物缓慢加热到回流温度(52℃到53℃)并且回流持续约24小时。随着反应混合物增稠,搅动速度增大。
(5)在1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时时拉吸样品。
(6)反应混合物冷却到室温并且搅拌约6小时。
(7)将反应混合物过滤并且用MTBE(2vol,40mL)洗涤滤饼。
(8)所得产物在40℃到45℃下干燥过夜。
(9)通过XRPD测定结晶产物为形式C。
本发明的另一个实施例涉及制备化合物II的结晶形式C的方法:
包含:
(1)将化合物II添加到约0.4%v/v湿MTBE到约1.5%v/v湿MTBE中以提供反应混合物;
(2)回流反应混合物;
(3)将反应混合物冷却到约室温;和
(4)从反应混合物分离化合物II的结晶形式C。
对于步骤(1),应理解,化合物II可添加到湿MTEB中,或湿MTEB可添加到化合物II中。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(1)包含将化合物II添加到约0.5%v/v湿MTBE中以提供反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(2)进一步包含将反应混合物加热到约52℃到53℃的温度。
本公开的另一个实施例涉及制备化合物II的结晶形式C的方法,包含以下步骤:
(a)将MTBE添加到USP水中,并且任选地搅拌、混合或搅动反应混合物;
(b)用约0.4%v/v湿MTBE到约1.5%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,并且任选地搅拌、混合或搅动反应混合物;
(c)回流反应混合物,并且任选地增大搅动、搅拌或混合;
(d)将反应混合物冷却到约室温;和
(e)从反应混合物分离滤饼并且用MTBE洗涤滤饼。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,在步骤(a)中的化合物II用筛分机器机械筛分。
应理解,在步骤(a)中,化合物II可添加到湿MTEB中,或湿MTEB可添加到化合物II中。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约0.5%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约0.6%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约0.7%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约0.8%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约0.9%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(b)包含用约1.0%v/v湿MTBE稀释机械筛分的化合物II,和搅拌、混合或搅动反应混合物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(c)包含将反应混合物加热到约50℃到56℃的回流温度并且回流。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(c)包含将反应混合物加热到约52℃到53℃的回流温度并且回流。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(c)包含将反应混合物加热到约52℃到53℃的回流温度并且回流约24小时。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(d)包含将反应混合物冷却到约室温并且搅拌反应混合物约4小时到8小时。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,步骤(d)包含从反应混合物分离滤饼并且用MTBE洗涤滤饼。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,干燥来自步骤(e)的所得产物。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,在约35℃到50℃下干燥来自步骤(e)的所得产物过夜。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,在约40℃到45℃下干燥来自步骤(e)的所得产物过夜。
在制备化合物II的结晶形式C的方法的另一个实施例中,从步骤(4)或步骤(e)获得的结晶形式C通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征,所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Ka辐射的衍射仪上测定的在7.1、16.5、20.8、23.2和28.1°2θ处的峰(±0.2°)。
在说明书中引用的所有专利和其它参考文献指示本公开所属领域的技术人员的技能的水平,并且以全文(包括任何表和图)引用的方式并入,达到如同每个参考文献已经单独地以全文引用的方式并入本文中的相同程度。
本领域技术人员将易于理解,本公开很好适于获得提到的目的和优点,以及其中内在的那些目的和优点。本文所述的如目前代表优选实施例的方法、变化和组合物是例示性的并且不旨在为对本公开的范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的改变和其它用途,所述改变和其它用途涵盖在本公开的精神内并且由所附权利要求书的范围限定。
可适当地在不存在本文未具体公开的任何一个多个要素、一个或多个限制的情况下实践本文说明性地描述的公开内容。因此,例如,在本文中的每一种情况下,术语“包含”、“主要由…组成”和“由…组成”中的任一个可用另外两个术语中的任一个替换。因此,对于使用术语中的一个的本公开实施例,本公开还包括其中这些术语中的一个用这些的术语的另一个替换的另一个实施例。在每个实施例中,术语具有其已确立的含义。因此,例如,一个实施例可涵盖“包含”一系列步骤的方法,另一个实施例将涵盖“主要由相同步骤组成”的方法,并且第三实施例将涵盖“由相同步骤组成”方法。所采用的术语和表达用作描述而非限制的术语,并且在这类术语和表达的使用中并非旨在排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物,但应认识到在所要求的本发明的范围内的各种修改是可能的。因此,应理解,虽然已通过优选实施例和任选的特征具体地公开了本公开,但本文所公开的概念的修改和变化可由本领域的技术人员采用,且认为这类修改和变化在如由所附权利要求书限定的本公开的范围内。
此外,在根据Markush组或替代方式的其它分组描述本公开的特征或方面的情况下,本领域的技术人员将认识到,还进而根据Markush组或其它组的成员的任何单独成员或小组描述本公开。
另外,除非相反地指明,否则在各种数值提供用于实施例的情况下,附加实施例通过采用任何2个不同值作为范围的端点来描述。这类范围也在所描述的公开内容的范围内。
因此,附加实施例在本公开的范围内并且在以下权利要求内。
Claims (31)
1.一种用于制备式III化合物:
或其盐的方法;
包含使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供所述式III化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述加成条件包含碱和催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述碱选自以下组成的组:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
4.根据权利要求2所述的方法,其中所述催化剂选自以下组成的组:四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述加成条件包含选自以下组成的组的溶剂:异丙醇、甲苯、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇和二甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述加成条件包含在约15℃到约25℃范围内的温度。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述保护基团选自以下组成的组:叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基和9-芴基甲氧羰基。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述保护基团为叔丁氧基羰基。
9.一种用于制备式IV化合物:
或其盐的方法;
包含使式III化合物:
或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供所述式IV化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述N-去保护和醇还原条件包含三有机硅烷和三氟乙酸。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述三有机硅烷选自三乙基硅烷、三丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三苯基硅烷和甲基二苯基硅烷组成的组。
12.根据权利要求9所述的方法,其中所述N-去保护和醇还原条件进一步包含选自以下组成的组的溶剂:乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。
13.一种用于制备式IV化合物:
或其盐的方法,包含:
a)根据权利要求1所述的方法,制备式III化合物:
或其盐;和
b)使所述式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供所述式IV化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
14.一种用于制备式I化合物:
或其盐的方法,包含:
使式IV化合物:
或其盐与式V化合物:
或其盐在还原胺化条件下接触以提供所述式I化合物或其盐。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述还原胺化条件包含选自以下组成的组的溶剂:乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。
17.一种用于制备式I化合物:
或其盐的方法,包含:
a)根据权利要求1所述的方法,制备式III化合物:
或其盐;
b)使所述式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;和
c)使所述式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供所述式I化合物或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述N-去保护和醇还原条件包含三有机硅烷和三氟乙酸。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述N-去保护和醇还原条件进一步包含选自以下组成的组的溶剂:乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。
20.根据权利要求17所述的方法,其中所述还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述还原胺化条件包含选自以下组成的组的溶剂:乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。
22.一种用于制备式II化合物的方法:
包含:
a)制备式I化合物:
或其盐,包含根据权利要求17所述的方法;和
b)使所述式I化合物与HCl反应以提供所述式II化合物。
23.一种用于制备式II化合物的方法:
包含:
a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐:
在加成条件下接触以提供式III化合物:
或其盐,其中每个PG独立地为保护基团;
b)使所述式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物:
或其盐;
c)使所述式IV化合物或其盐与式V化合物:
或其盐,
在还原胺化条件下接触以提供式I化合物:
和
d)使所述式I化合物与HCl反应以提供所述式II化合物。
24.一种式III化合物:
或其盐,其中每个PG独立地为保护基团。
25.根据权利要求24所述的化合物,其中式III的所述保护基团独立地选自以下组成的组:叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基和9-芴基甲氧羰基。
26.一种式IIIa化合物:
或其盐。
27.一种式IV化合物:
或其盐。
28.一种制备化合物II的结晶形式C的方法:
包含:
(1)将化合物II添加到约0.4%v/v湿MTBE到约1.5%v/v湿MTBE中以提供反应混合物;
(2)回流所述反应混合物;
(3)将所述反应混合物冷却到约室温;和
(4)从所述反应混合物分离所述化合物II的结晶形式C。
29.根据权利要求28所述的方法,其中步骤(1)包含将化合物II添加到约0.5%v/v湿MTBE中以提供所述反应混合物。
30.根据权利要求28或29所述的方法,其中步骤(2)进一步包含将所述反应混合物加热到约52℃到53℃的温度。
31.根据权利要求28、29或30中任一项所述的方法,其中所述化合物II的结晶形式C通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征,所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Ka辐射的衍射仪上测定的在7.1、16.5、20.8、23.2和28.1o2θ处的峰(±0.2°)。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110156775A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-23 | 新发药业有限公司 | 一种吡昔替尼的简便制备方法 |
CN111349043A (zh) * | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 上海医药工业研究院 | 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用 |
CN113444083A (zh) * | 2020-03-25 | 2021-09-28 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2170830B1 (en) | 2007-07-17 | 2014-10-15 | Plexxikon, Inc. | 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS |
TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
US9358235B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
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KR102212923B1 (ko) | 2012-12-21 | 2021-02-04 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 |
KR102244719B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-04-26 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201509338QA (en) | 2013-05-30 | 2015-12-30 | Plexxikon Inc | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
US9771369B2 (en) | 2014-03-04 | 2017-09-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US10160755B2 (en) | 2015-04-08 | 2018-12-25 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9802932B2 (en) | 2015-05-06 | 2017-10-31 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound modulating kinases |
HUE047657T2 (hu) * | 2015-05-06 | 2020-05-28 | Plexxikon Inc | Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise |
CN107771178B (zh) | 2015-05-22 | 2021-04-06 | 普莱希科公司 | 杂环化合物的合成 |
WO2017019804A2 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR20180052757A (ko) | 2015-09-21 | 2018-05-18 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
US9938273B2 (en) | 2015-12-07 | 2018-04-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP3430005B1 (en) | 2016-03-16 | 2021-12-08 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore |
US10604521B2 (en) | 2016-06-17 | 2020-03-31 | Crystal Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. | Crystalline forms of PLX3397 hydrochloride, processes for preparation and use thereof |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
CA3047580A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-07-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor |
US10577366B2 (en) | 2017-03-20 | 2020-03-03 | Plexxikon Inc. | Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
US10435404B2 (en) | 2017-07-25 | 2019-10-08 | Plexxikon Inc. | Formulations of a compound modulating kinases |
WO2019075243A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Plexxikon Inc. | SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES |
CA3080197C (en) | 2017-10-27 | 2023-12-19 | Plexxikon Inc. | Formulations of a compound modulating kinases |
CN112119072A (zh) | 2018-03-20 | 2020-12-22 | 普莱希科公司 | 用于ido和tdo调节的化合物和方法,以及其适应症 |
EP3953351A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Plexxikon Inc. | Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor |
EP4139296A1 (en) | 2020-04-23 | 2023-03-01 | Opna Immuno Oncology, SA | Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor |
WO2022040512A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Plexxikon Inc. | Combinational drug anticancer therapies |
KR20240021771A (ko) | 2021-06-15 | 2024-02-19 | 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 | 펙시다르티닙의 제조 공정 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101605787A (zh) * | 2006-11-22 | 2009-12-16 | 普莱希科公司 | 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用 |
CN102695417A (zh) * | 2009-11-06 | 2012-09-26 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
CN102947305A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-02-27 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4845730B2 (ja) | 2003-07-17 | 2011-12-28 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
US7517970B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-04-14 | Plexxikon, Inc. | Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same |
CA2550361C (en) | 2003-12-19 | 2014-04-29 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of ret modulators |
JP2008503446A (ja) | 2004-05-06 | 2008-02-07 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Pde4b阻害剤及びその使用 |
US7605168B2 (en) | 2004-09-03 | 2009-10-20 | Plexxikon, Inc. | PDE4B inhibitors |
MX2007014377A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-06 | Plexxikon Inc | Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina. |
BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
EP2170830B1 (en) | 2007-07-17 | 2014-10-15 | Plexxikon, Inc. | 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AU2009257635A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
WO2009152087A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN102421776A (zh) | 2009-03-11 | 2012-04-18 | 普莱希科公司 | 抑制Raf激酶的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
MY172424A (en) | 2009-04-03 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
ES2627911T3 (es) | 2009-11-18 | 2017-08-01 | Plexxikon, Inc. | Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer |
AU2010336524B2 (en) | 2009-12-23 | 2015-10-08 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US8642606B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-02-04 | Plexxikon Inc. | ZAP-70 active compounds |
TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
AU2012255275B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-01-28 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
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US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
WO2014017342A1 (ja) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 |
US10227357B2 (en) | 2012-09-06 | 2019-03-12 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR102212923B1 (ko) | 2012-12-21 | 2021-02-04 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 |
KR102244719B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-04-26 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201509338QA (en) | 2013-05-30 | 2015-12-30 | Plexxikon Inc | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
US9771369B2 (en) | 2014-03-04 | 2017-09-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP3194392B1 (en) | 2014-09-15 | 2020-01-01 | Plexxikon, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10160755B2 (en) | 2015-04-08 | 2018-12-25 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9802932B2 (en) | 2015-05-06 | 2017-10-31 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound modulating kinases |
HUE047657T2 (hu) | 2015-05-06 | 2020-05-28 | Plexxikon Inc | Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise |
US9814714B2 (en) | 2015-05-22 | 2017-11-14 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
CN107771178B (zh) | 2015-05-22 | 2021-04-06 | 普莱希科公司 | 杂环化合物的合成 |
WO2017019804A2 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR20180052757A (ko) | 2015-09-21 | 2018-05-18 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
US9938273B2 (en) | 2015-12-07 | 2018-04-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP3430005B1 (en) | 2016-03-16 | 2021-12-08 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore |
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CA3047580A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-07-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor |
US10577366B2 (en) | 2017-03-20 | 2020-03-03 | Plexxikon Inc. | Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
US10435404B2 (en) | 2017-07-25 | 2019-10-08 | Plexxikon Inc. | Formulations of a compound modulating kinases |
WO2019075243A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Plexxikon Inc. | SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES |
CA3080197C (en) | 2017-10-27 | 2023-12-19 | Plexxikon Inc. | Formulations of a compound modulating kinases |
CN112119072A (zh) | 2018-03-20 | 2020-12-22 | 普莱希科公司 | 用于ido和tdo调节的化合物和方法,以及其适应症 |
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-
2024
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101605787A (zh) * | 2006-11-22 | 2009-12-16 | 普莱希科公司 | 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用 |
CN102695417A (zh) * | 2009-11-06 | 2012-09-26 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
CN102947305A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-02-27 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110156775A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-23 | 新发药业有限公司 | 一种吡昔替尼的简便制备方法 |
CN111349043A (zh) * | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 上海医药工业研究院 | 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用 |
CN111349043B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-09-27 | 上海医药工业研究院 | 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用 |
CN113444083A (zh) * | 2020-03-25 | 2021-09-28 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 |
Also Published As
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Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107531706A (zh) | 调节激酶的1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成 | |
ES2335369T3 (es) | Nuevo metodo para la preparacion de sales. | |
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AU2016279075B2 (en) | Crystalline compounds | |
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Che et al. | A simple synthetic route to N, N′-dialkyl-2, 11-diaza [3.3](2, 6)-pyridinophanes. Crystal structures of N, N′-di-tert-butyl-2, 11-diaza [3.3](2, 6) pyridinophane and its copper (II) complex | |
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180102 |