JPS59222491A - 改良手順による１−アミノメチル−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 更に詳しくは、本発明は、１−未置換−６−置換−４１
１−ｓ−トリ１ゾロ［４，３−ａｌｌｌ、４］ベンゾジ
ノ７ピピン類（１）と試薬 Ｅ式中Ｘは有機または無機酸の陰イオンである］とから
直接に１−１（シメヂルアミノ）メチル］−６−置換−
４８−ｓ−１−リアゾロ［４，３−ａｌ［１，４］ヘン
ゾジアゼピン類（Ｖ）をつくる改良法を提供しＣいる。

カル（Ｇａ　Ｉ　Ｉ　）の合衆国特許第４．００１．２
６２号は、１−水素−６−置換−／１１１−３−トリア
ゾロ［４，３−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピンを試薬 １式中ｘ０は１価の無機又は有機酸の陰イオンであるｊ
と、ジメチルボルムアミドのような溶液中で！ＩＯない
し１００℃ひ反応さｌ！１−目ジメチルアミノ）メチル
１−６−置換−４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３−ａｌ［
１，４］ヘンゾジ１ゼビンを生成づる方法について記）
ホし特許請求している。その方法の特定的な応用は、計
クロロー１−水素−６−ノ」−ニル−４Ｈ−３−１〜リ
アゾロ（４，３−ａｌ［１，４］ベンゾシアぜビン（現
在１スタゾラ１、の総称で知られＣいるもの）をシメチ
ルアミノメヂレンクロライト塩と反１芯さＩｉ〜Ｃ，８
−クロロ−１−１（シメブルアミノ）メチル１−６−フ
１ニル−４１１−ｓ−１〜リアゾロＪ４，３−ａｌ［１
，４］ヘンゾジアゼビン（現在ＩジブシラＩ８の総称ひ
知られたもの）を生成することであろう。二１スタゾラ
ム及び関連化合物類はへスター・ジュニア（Ｈｅｓｔｅ
ｒ、　Ｊｒ、　）の合衆国特許第３、９８７．０５２号
及び底円薬品の外国同等特許に記述され特許請求されて
いる。アジナシラムはへスター・ジュニアの合衆国特許
第４　、２．５０．０９４号に池の化合物と一緒に記述
され特許請求されている。本発明の改良法によってつく
ることがひきるその他の１−アミノメチル−６−置換−
４８−ｓ−ｌ〜リアゾロ［４，３−ａｌ［１，４１ベン
ゾジアゼピン化合物類は上のカルの合衆国特許第４，０
０１，２６２号、ヘスター・ジ−７ニアの合衆国特許第
Ｉ第３，７３４，９２２　＠その他の特許及び出版物に
記述されている。

土のカルの合衆国特許第４，００１：２６２号の方法は
しばしば一緒に形成される望んでいない異性体のツメチ
ル化合物（ＩＩ）を会頭精製するためにクロマトグラフ
ィ手順を用いる必要があると記述し−Ｃいる。カラム・
クロマトグラフィは実１験室規模で化合物を精製し分離
するには好都合であるが、望んでいる薬剤化合物量がロ
ン１〜当り５ないし５，０００ｋｇ以上の規模でつくら
れる実証プラントや製造ゾノン１〜Ｃの生成物の精製に
は不都合で※る。そのうえ、カッ１１・り［Ｊ７１〜グ
ラノイに用いられるシリカゲルは高価Ｃあり、また実施
されたとしＣしこのようなりロマトグラノイは時間がか
かり、労；ｆｉ、ａｊ、ｌｒや３を牡ある。

しかし、カルの合衆国特許第４．．００１　、２６２号
に記述された発明の時以来、初期の反応混合物中とその
後の什１げ手順中における進イラ状態を含めたこの方法
の全過程に対し、望んぐいる１−アミツメプル生成物例
えばアジブゾラムの収率を改良りる実際的な方法を見い
出りために、当業者による化学研究が続１プられてきた
。トのカルの４，００１，２６２　舅狛豹タイプの１−
１ミノメヂル化合物類は、小要かつ有益な活性薬剤化合
物として商業上、実際上高い価値のあるものＣあり、こ
れらを製造するために、Ｌに参照された方法を改良する
必要がある。

関連化合物類でのこの方法の反応研究で、水素化）〕ル
シウム及び１．８−ヒス（ジメチルアミノ）す−ツタリ
ンの包含りよ・フ（環系１における４−アミノメチル−
及び１．４−ビス（アミノメチル）−基置換を最少限に
しようとヴる試みは、収率を低下さゼる複鮪化した副生
物４−７ミノメチルー及び１．４−ヒス（アミノメチル
）化合物類の生成を最少限にすることに失敗した、。

反応を実施する技術上の、及び反応混合物や溶媒、副生
物から望んでいる生成物（ｖ）例えばアジプゾラムを分
離でるだめの選択的抽出条件を決定する上での発明の進
歩、及び生ずる発明の成功は以下の方法の改良についＣ
の目的と記述に反映され−Ｃいる。

本発明の一つの目的は、価値ある有用な１−アミノメチ
ル−６−置換−４８−３−トリアゾロ［４，３−ａ］１
．１．４］ヘンゾシアゼビン類をつくる改良された実際
的な方法を提供するにある。この方法は、望んでいない
副生物の生成を最少限にし、カラム・クロア１〜グラフ
ィ手順を必要とｌずに望んでいる１−アミノメチル−６
−置換−４ｆｌ−ｓ−トリアゾロＩ’、４．３−ａｉ［
１，４］ベンゾジアゼピン生成物をその反応物、副生物
塩類及び溶媒系から分離するのに、より能率的である特
定的な応用で、本発明はカラム・クロントグシノイ手順
を必要とゼずに、改良された収率で１スタゾラムをアジ
ブゾラ１１へ面接に転化でる改良された方法を提供して
いる。

本発明のイの他の目的、利点及び局面は本明細糞の残り
の部分と特許請求の範囲から明らかであろう。

要約りると、桟々は、ユスタゾラ１８／′シメブルアミ
ノメブレン塩／′叶「反応混合物中にｌルカリ金属炭酸
塩、好ましくは炭酸カリウムを包含さ゛け次いｅ混合物
を約２０ないし６０℃、好ましくは４７ないし６０℃に
約２５ないし１６時間加熱し−（、望んでいる１−アミ
ノメチル−〇−置換−４１１−ｓ４リアゾロ１４．３−
ａｌｌ、４Ｊヘンゾシアゼビン生成物（Ｖ）例えば）７
ジプゾラムの生成を行なわせることによっＣ１土スタゾ
ラ１８型の化合物類（１）から可能な４−アミツメデル
−（ＩＩ［）及び１．Ａ−ヒス（アミツメデル）−副生
物−６−買換−４Ｈ−ｓ−１−リアゾロ［４，３，ａ］
［１，４］ヘンゾシアげビン類（ＩＶ）への転化を実質
的かつ効率的に最少限にできることを発見した。また我
々は、望んでいる１−（アミツメプル）−６−置換−４
１１−ｓ−１〜リアゾロ［４，３−ａ］［１、４］ベン
ゾジアゼピン生成物（Ｖ）をｐＨ３，０ないし４０の水
溶液から塩素化炭化水素液体溶媒、例えば塩化メチレン
へ選択的に抽出でき、この手順によってカラム・フロン
トグラフィ精製手順の必要を回避できることを見い出し
た。

添附の化学式シー　トの構造で、構３Ｂ１．Ｉ［１，Ｉ
Ｖ及びＶのＲ２は水素又は９−３５の原子番号をもつハ
ロゲン、すなわち弗素、塩素又は臭素であるか、又はＲ
２はトリフル４０メチル又は二１〜口であるが、Ｒ２は
好ましくは塩素又は臭素である。

■は３価の窒素又は−ＣＲ，−であって、ここでＲ１は
水素、クロロ又はフルオロである。

式■で、Ｘ−は１価の有機又は無機酸の陰イオン好まし
くは塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、トリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ−ｔ〜ルエンスルホン酸等の陰
イオンである。

式１化合物類は本発明方法の出発材料である。

これらはカルの合衆国特許第１第４，００１，２６２　
＠で言及されており、ヘスター・ジュニアの合衆国特許
第３、９８７．０５２号又は第３．７３４．９２２号に
本質的に包含され（いる。これらは水明細書で「エスタ
ゾラム型」化合物としく言及されている。というのは、
これらの１−未置換化合物類の一つ、８−クロロ−６−
）］］ニルー４１１−ｓ−ｔ−リアゾロ４，３−ａｌ［
１，４］ヘンゾシノ／ピビンが填在、エスタゾラムの総
称で正式に命名されたからＣある。

カルの合衆国特ｈ′■第４，００１，２６２号に記載さ
れている生成物類及びヘスター・シコニアの合衆国特Ｌ
１第４，２５０，０９４河で特許請求されている１−［
（ジメチルアミノ）メチル１−４−水素−６−置換−４
１１−ｓ−トリアゾロ（，４，３−ａｌ［１，４１ヘン
ゾジアピビン化合物生成物類が本発明の改良法で主に意
図されＣいる生成物である。

改良法には、少なくとも二つの面がある。第一の面Ｃ，
混合物中のジメチルアミノメチしン塩含有量に対して、
また好ましくは少なくとも１モル当世のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（以下ＤＭＦと称する）又はＮ、Ｎ−ジ
メチルアセ１〜アミド（Ｊ）ＨＡＣ）を好ましくは炭酸
カリウムの添加が改痩をもたらすことを我々は発見した
。

添加された炭酸カリウム又は同等のアルカリ金属塩は、
４−アミノメチル構造（ＩＩＩ＞を形成し、次いで１．
４−ヒス（アミノメチル）構造（ｒｖ）の副生物を形成
づる分子の感受性を最少限にするように、出発材料の構
造（１）内の二重結合の移動を最少限にし、ぞれによっ
て望んでいる１−（ジメチルアミノ）メチル生成物（Ｖ
）をより多く生成ザる理論上及び実際１−の確率を高め
るものと考えられる。

１−水素−〇−置換−４１４−ｓ−ｔ−リアゾロ［４，
３−ａｌ［１，４］ヘンゾジアピピンとジメチルアミノ
メチレン塩とのこの反応をアルｈり金属炭酸塩の存在下
、ＤＭＦ又はＤ）ＩＡＣのような溶媒中で約２０℃ない
し約６０°Ｃ１好ましくは４７℃ないし６０℃の湿度で
約２５ないし１６時間行なうのが好ましい。上のガルの
°２ら２°特許で示唆されたものより低い湿度範囲が、
副生物の生成を最少限にする助り屹なる。

本発明改良法の第二の面は、１−Ｆ（ジメチルアミノ）
メチル］−６−置換−４８−３−トリアゾロ（Ａ、　３
−ａｌ［１。

４］ベンゾジアゼピン生成物を含有する反応混合物の処
理に関わる。出発材料（１）とジメチルアミノメチレン
塩との反応が望むとおりに完了したら、反応混合物を室
温またはそれより低い湿度に冷却し、冷い酸水溶液中で
停止−させ、生ずる混合物をｐｌ＋３．０と４０の間に
調整してから、ハロゲン化されたＣ工ないしＣλアルノ
ノン液体溶媒、例えば塩化メチレン、臭化メチレン、ク
ロロホルム、デトラクロロエタン等、好ましくは塩化メ
チレンで１回以上抽出り゛る。１−［（ジメチルアミノ
）メチル−６−置換−４１１−３−トリアゾロ［４，３
−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピン生成物（Ｖ）を含有
ザるハロゲン化アルカン液体を、次に水相から分離し、
塩基水溶液で処理し、硫酸す１〜リウム又は硫酸マグネ
シウムのような乾燥塔上で乾燥し、ろ過し、低容量まで
濃縮するとハロゲン化アルノノン溶媒が除去され、残留
物とし覆ることによって定常重量まで乾燥する。

本方法が相応の有効性をもつためには、望んでいない副
生物（ＩＩ［’）と（ＩＶ）、及び副生物塩類を除くに
当たって、生成物（Ｖ）を塩化メチレン又は他のハロゲ
ン化アルカン抽出液へ抽出する前に、生成物（Ｖ）を含
有するＤＭＦ／水混合物のｐＨをｐＨ３，０と４０の間
に調整ず、る必要があることを我々は発見した。混合物
ｐＨがｐＨ４，０より過度に高υ＼時に、例えばｐＨ５
０−５５でこの抽出を行なおうとブると、塩化メチレン
抽出液の中に、受入れがたいほど高い汚染量の副生物（
Ｉ［Ｉ＞と（ｒｖ）が住することを我々は見い出した。

３ｏよりがなり低いｐＨでは、望んでいる生成物はプロ
トン化され、水相にとどまる。３０より過度に低いＤＨ
１例えばｐｌ＋２．０で抽出を行なうのは、実施不可能
なほど非能率である。

ＤＭＦ又は他の溶媒の幾分は生成物（’Ｖ）　と−緒に
塩化メチレンその他の抽出液体へ残るが、ｐＨ８，０な
いし１４０、好ましくはｐＨ８，５ないし９ｏに調整さ
れた塩基性洗浄水、例えば重炭酸ナトリウム溶液り肝を
除くことができる。本質的にすべての反応混合物溶媒、
例えばＤＨＦ又はＤＨＡＣを本方法生成物（Ｖ）から除
去づるには、塩基性洗浄水を１回以上例えば５回まで使
用できる。

Ｍｔ９条イ１下にトリアゾロベンゾジアゼピン化合物類
は、対応する環聞裂し−たトリアゾツルヘンシフ１ノン
化合物と平衡関係にあることが知られている。エヌ・イ
少ツメ（Ｎ、　Ｉｎａｔｕｍｅ）ら、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍＢｕｌ’ｌ　Ｊａｐａｎ　２８（８）巻２５３Ｇ
−２５４０頁（１９８０年）を参照のこと。この事実の
ため、反応溶媒を除、くための上の最終洗浄は、存在す
る環開裂化合物を閉じるために塩基性水溶液で行われる
。

本発明の改良法によってつくられる化合物生成物（Ｖ）
の例は、ノノルの合衆国特許第４，００１，２６２号と
へスター・ジュニアの合衆国特許第４，２５０．’０９
４号に名前があがっており、これらの特許は参照によっ
て本明細濡に取り入れられている。

本発明は以下の詳細な実施例によって更に例示され（い
る。これらは限定的であることを意図しておらず、エス
タゾラム（構造Ｉ化合物）からアシナシラム（構造Ｖ化
合物）への製造に応用された本発明の方法改良を例示し
たものである。一つの部類として、本発明方法の生成物
類Ｖは、有用な範囲の中枢神経系性状をもつことが知ら
れており、適当な投薬量と薬剤形式において、不安解消
剤、精神安定薬、抗うつ剤又は精神病゛柔化合物の一つ
ないしそれ以上のものとして有用である。このため、以
下の詳細な実施例は、本出願で特許請求されてりる方法
改良の操作可能性を例示するために、実験室規模及び実
証プラント規模のアシナシラム製造に応用されている。

実施例１　実験室規模 ０℃でＤｔ４Ｆ　４０．　ｍｌ中のビス（ジメチルアミ
ノ）メタン１．５３ｇ　（１５ミリモル）をＤＨＦ　２
．Ｏｍｌ中の新しい市販の塩化アセチル１．１７８　ｏ
（１５ミリモル）と混合することによって試薬ジメチル
メチレンアンモニウムクロライドをつくった（ガルの合
衆国特許第１１，００１，２６２号、実施例１、第３欄
、３１〜３７行を参照のこと）。この塩溶液を固体炭酸
カリウム２．４８　ｇ（１８，０ミリモル）で処理した
。この混合物を５分かきまぜ、次にＤＭＦ　１５．Ｏｍ
ｌ中のエスタゾ・ラム２．９４７　ｇ（１０，０ミリモ
ル）の溶液を加えた。反応混合物の少量の試料を取った
後、生ずる混合物を６０℃で計３時間の加熱時間にわた
り加熱した。

生ずる反応混合物を緩衝液４０１（マリンクロット社の
市販緩衝液、　１）１１４．０１）の冷溶液で反応停止
させた。生ずる緩衝された混合物を２％塩酸水溶液６０
ｍ１で処理して混合物ｐＨを３５に調整した。酸性にし
た混合物を塩化メチレン各２００　ｍｌｉで５回抽出し
た。塩化メチレン抽出液を一緒にし、１０％水酸化ナト
リウム水溶液で洗い生ずる水層から分離し硫酸丈トリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物の油２７５ｇ
が残った。これを酢酸エチル中に取り出し、そこから結
晶化させると、アシナシラム往体結晶（第一収穫物）　
１．３０３　（］が３７１％の収率で生じた。この粗製
結晶アシナシラムの融点は１６７．５−１６９℃であっ
た。

寸−の水層を塩化メチレン（４ｘ２００　ｍｌ）で再抽
出゛した（ｐＨ３，５−ＬＯ）。抽出液を一緒にし、上
のように洗い、乾燥して濃縮すると、油（粗製アシナシ
ラム生成物）　０４４４　（］が得られた。この油を上
の粗製結晶アシナシラム母液°と一緒にし、混合物を酢
酸エチル中に取り出し、生成物アシナシラムをそこから
結晶化させると、柱体結晶アシナシラム（融点１６７．
５−１６９℃）の追加０．４７０　Ｑが１３４％の追加
収率で得られた。

抽出し、乾燥、濃縮すると、結晶生成物アジナシラム３
９０　ｍｏ　（ｍ点１６Ｇ−１６７、５℃）が１１１１
％の追加収率で得られた。全収率はアシナシラム６１６
％であった。

実施例２　実証規模 ３００カロン（１１３５６ＸＺ＞のカラス製反応容器対
装置を使用し、固定された容器からＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラメチルジアミノメタン１０．３８２　ｔｔｇ及
び本質的に無水（例えばカール・フィッシャー水試験値
ユ０．００３）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＨ
Ｆ）　５０ＸＺをカラス内張容器へくみ出す。反応容器
のジャケラ１〜に塩水（冷却メタノール）溶液を循環さ
せることによって、反応容器を一２５℃と３０℃の間に
冷却りる。

排気し窒素を３回通しで不活性にした第二の容器に塩化
ベンゾイル１／１．３　ｋＱを固定されたドラムから加
える。ポリ、Ｌチレンチュ−ブと窒素圧を利用して、塩
化ベンゾイルを第二容器からカラス内張された３００カ
ロン（１１３５，６Ｘｚ）容器に約３時間にねたつ（徐
々に添加し、この間混合物温度を約−１０℃より低温に
保持する（注意：この反応は発熱反応Ｃある）。添加終
了後、反応終了を確実にりるために混合物を２０分かき
まぜる。次に塩水冷却液を反応容器の冷却ジャケットか
ら抜き出づ。

次に、方法の操作者はマスクとグローブを付は換気ダク
ｌ〜を使って、カラス内張反応容器の上部くマンホール
）を開き、固体炭酸カリウム１５　ｋｇを加える。容器
を閉じ、窒素で再び不活性化し、２０分かきまビる。

固定されたバケツ内で、エスタゾラム２０　ｋＱをＤＭ
Ｆ約４０ｕ中でスラリー状にする。生ずるこのスラリー
／溶液を真空ポンプ手順経由で上のカラス内張反応容器
へ送り、バケツと移送ラインをＤＨＦｌｏないし１５Ｔ
でゆすぐ。

カラス内張反応容器内で、生ずる反応混合物をかきまぜ
゛ながら、反応混合物の試料が薄層クロ７トグラフイ（
ＴＬＣ）手順によって反応終了を示りまで、反応容器ジ
ャケット中の温水で４０〜５０℃に加熱する。この反応
は普通約６ないし１８時間に本質的に完了する。完了時
に、酢酸エチル中の１０％メタノールを溶離溶媒とし、
ｕｖ視覚化及び二重溶離プレートを使用しての反応混合
物試料のＴＬＣは、出発材料に対するＲｆＯ，、，５に
比し、生成物Ｒ１’約０．４５を示す。

別のカラス内張反応容器を、排気し窒素で３回フラッシ
ュすることによって不活性化し、次に蒸溜水５４４　？
Ｚを計量してこれに加える。水を入れたこの容器に、ガ
ラス内張反応容器からの反応混合物をかぎまぜながら加
え、続いて反応容器および移送ラインをゆすぐために使
うＤＨＦ　１０−２０２χを加える。

また別に、乾燥した清浄な容器に、固定された容器から
の濃塩酸２５？ｚを加え、この酸溶液を真空及びポリエ
チレンチコーブのライン経由で上の水７・反応混合物に
加える。濃虐・酸溶液の全添加量５０Ｕまで、この酸添
加操作を繰り返り。これにより混合物ｐＨは約ｐＨ１に
調整される。（このｐＨ１段階は任意であるが、ジアミ
ンと塩化ベンゾイルとの反応から生成層る中性ベンズア
ミドの除去を容易にりるために、ここで行なっている。

）上の水／反応混合物／塩酸の混合物に、固定されたド
ラムから酢酸エチル２７０ンχを加え、生ずる混合物を
均一な稠度までかきまぜ、次いで静置する。水相のｐＨ
を調べ、必要に応じてｐＨ１，０に調整（る。水／ＤＨ
Ｆ液体相から反応副生物をできるだ１プ除くために、こ
のかぎまぜ／静置／ｐＨ点検の操作を更に２回繰返す。

幾分のＤ）ＩＦを含有する酢酸１チル／副生物相は、生
成物を含有する水／ＤＭＦ液体相からこの方法でｌｉさ
れる。

生成物を含有する水／ＤＨＦ相のｐＨは、５０％（ｗ／
ｖ）水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨメーター
を使用して約ｐＨ３，４に調整され、この間操作者は防
護装備を着用する。

ｐＨ調整された水相に溶媒ラインを経由して塩化メチレ
ン２７０？χを加えてかきまぜ、５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液の少量添加によってｐＨを３４に保持する。生
成物を塩化メチレン液体相へできるだけ移すために、抽
出手順を２回ないしそれ以上繰返す。

水液体相にとどまる生成物が本質的になくなったら、混
合物ｐＨをｐＨ８，５ないし約ｐＨ９，０，好ましくは
約１）８８．９に調整するために、混合物の酸性水相を
重炭酸ナトリウムで処理し、深い容器に処分する。

一緒にした塩化メチレン生成物含有相を次に水約２００
ｒ彫で処理し、水相１）Ｈを５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナ
トリウム水溶液で約８５ないし９０に調整し、混合物を
かきまぜ、液相を分離する。これでＤＭＦの大部分が有
機相から除かれる。この塩基水溶液洗浄手順は、塩化メ
チレン相中の生成物からＤＨＦの木質的に全部を除去す
るために５回繰返される。

この塩基水溶液洗浄は、水相へ抽出される生成物の呈を
最少限にしながら、塩化メヂレン生成物含石相中の環聞
裂祠料を閉鎖する役目も果たしている。塩化メヂレン有
機液体相を塩基性洗−浄水から分Ｈ１シ、硫酸太１〜リ
ウムを通し、て清浄な乾燥容器へのろ過によっＣ乾燥し
、シＪツｌ−真空′Ｆしこ４５℃シナゾラムをイのまま
薬剤処方のｊｈ吊小単位形式加］規るか、又はアシブゾ
ラｊ１遊ｉ１１塩基の任意所望の薬学的に受入れられる
塩へ加工し、次いで塩を薬剤処方の適第単位形式に加工
覆る。

１−の第−実躾で、アシナシラム収率は５１５％であ′
）だ。第二実１験で、アシナシラム収率は、ブロセスノ
課模を高めると、］−スタゾラム出発祠斜に基づい（８
０７％であった。高圧液体クロ７トグラフイ（ｌＩＰｌ
、ｃ）分析法により、アシナシラム生成物の純度は約９
９％Ｃあった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有機液体溶媒中４８−３−トリアゾロｉ４，３−８
   ］［１，４１ヘンゾジアゼピン（１）を試薬［式中Ｘ−
   は酸の陰イオンを意味するコと反応させることによって
   １−［（ジメチルアミノ）メチルｌ−６−４Ｈ−３−’
   ｔ−リアゾロ（４，３−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピ
   ン〈１）と塩 試薬（ｎ）との反応を、溶媒中でアルカリ金属炭酸塩の
   存在下、約２０℃ないし６０℃の温度ひ、生成物１−［
   （ジメチルアミノ）メチル］−６−置換−４Ｈ−ｓ−１
   〜リアゾロ［４，３−ａｌ［１，４］へ：／ゾジアピビ
   ンｍを生成するのに十分な１時間の間行なうことからな
   る改良法。 ２、アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムで−ある特許請
   求の範囲第１項による月払。 ３、更に、生ずる有機反応混合物を含有づる生成物（Ｖ
   ）を水と混合し、生ずる混合物の水相ｐＨをしＣｚの塩
   素化された飽和炭化水素有機液体溶媒へ抽出し、 有機液体相と水性液体相を分離し、 残っている反応混合物溶媒を除去するため、及び任意の
   開環した生成物の閉環を行なわせるためｈ機ハロゲン化
   炭化水素液体生成物（Ｖ）含有相をｐＨ８，５ないしｐ
   Ｈ４の塩基性洗浄水で処理し、生ずる水相と有機ハロゲ
   ン化炭化水素液体相とを弁頭し、かつ 住ヂる生成物を含有りる有機液体相から生成物（Ｖ）を
   回収りる。という段階を包含する特許請求の範囲第１項
   による方？人。 ４、Ｎ、Ｎ−シメチルホルＩ＼アミド又はＮ、Ｎ−ジメ
   チルアレ１〜アミド中で炭酸カリウムの存在下、４０℃
   ないし６０℃で、反応混合物中に１ジノ゛ゾラムが生成
   りるのに一ト分な時間の間、■スタゾラムをシメヂルア
   ミノメチル」ｎと接触、反応さけることからなる、アシ
   ナシラムを調製するための特許請求の範囲第１項にＪ、
   る改良法。 ５、更に、住する反応混合物を水及び、混合物ｐＨを約
   ｐ１１１に調整りる昂の酸と混合し。 酸性混合物を酢酸エチルで抽出し、 外成物を含有りる酸性化された水相のＩＩＨをｐ＋＋３
   ０と４０の間に調節し。 ｐ＋＋調整された水相を塩化メチレンで抽出し、この中
   に生成物アシナシラムを取り出し、残留りる反応混合物
   溶媒を除去するため、及び閉環されたイｆ意の生成物の
   閉環を行なうため、生成物を含有でる塩化メチレン相を
   ｐｌｊ８．５ないしｐＨ９０の塩基性洗浄水で処理し、 塩化メチレン液相から水相を分離し、かつ塩化メチレン
   液相からアジナシラムを回収４るという段階を特徴する
   特許請求の範囲第４項による方法。