JPH0559058A - 1−(ヒドロキシメチル)トリアゾロベンゾジアゼピンの製法 - Google Patents
1−(ヒドロキシメチル)トリアゾロベンゾジアゼピンの製法Info
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- JPH0559058A JPH0559058A JP4023620A JP2362092A JPH0559058A JP H0559058 A JPH0559058 A JP H0559058A JP 4023620 A JP4023620 A JP 4023620A JP 2362092 A JP2362092 A JP 2362092A JP H0559058 A JPH0559058 A JP H0559058A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 1−水素−トリアゾロベンゾジアゼピン
[I]を治療的用途に有用な1−アミノメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピン[IV]に変換する方法において、
中間体として利用される1−ヒドロキシメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピン[II]の製法を提供する。 【構成】 1−水素−トリアゾロベンゾジアゼピン
[I]と、パラホルムアルデヒドの混合物を、不活性液
体溶媒中で、該化合物を溶解するのに十分で、かつ、該
パラホルムアルデヒドを反応性ホルムアルデヒドの形に
分解させるのに十分な温度にて、1−ヒドロキシメチル
−トリアゾロベンゾジアゼピン[II]を生成させるのに
十分な時間加熱する。 〔式中、R:H,F,Cl,Br,NO2,CF3;
Y:−N=,−CR4(R4=H,F,Cl)〕
[I]を治療的用途に有用な1−アミノメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピン[IV]に変換する方法において、
中間体として利用される1−ヒドロキシメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピン[II]の製法を提供する。 【構成】 1−水素−トリアゾロベンゾジアゼピン
[I]と、パラホルムアルデヒドの混合物を、不活性液
体溶媒中で、該化合物を溶解するのに十分で、かつ、該
パラホルムアルデヒドを反応性ホルムアルデヒドの形に
分解させるのに十分な温度にて、1−ヒドロキシメチル
−トリアゾロベンゾジアゼピン[II]を生成させるのに
十分な時間加熱する。 〔式中、R:H,F,Cl,Br,NO2,CF3;
Y:−N=,−CR4(R4=H,F,Cl)〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、1−水素−トリアゾロ
ベンゾジアゼピンを1−アミノメチル(1−(置換アミ
ノ)メチルを含む)−トリアゾロベンゾジアゼピンに変
換する方法における中間体として有用な1−ヒドロキシ
メチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、エスタゾラム型化合物を、1
−アルキルスルホニルエステルを介してアジナゾラム型
化合物に変換する改良方法において有用な1−ヒドロキ
シメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。
アジナゾラムは、治療的用途に有用であることが知られ
ている。
ベンゾジアゼピンを1−アミノメチル(1−(置換アミ
ノ)メチルを含む)−トリアゾロベンゾジアゼピンに変
換する方法における中間体として有用な1−ヒドロキシ
メチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、エスタゾラム型化合物を、1
−アルキルスルホニルエステルを介してアジナゾラム型
化合物に変換する改良方法において有用な1−ヒドロキ
シメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。
アジナゾラムは、治療的用途に有用であることが知られ
ている。
【0002】
【従来の技術】ゴールら(Gall,et al)による米国特許
第3842090号は、2−(非置換トリアゾール)ベ
ンゾフェノンから、1−アミノメチル−6−フェニル−
4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジ
アゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する複数の工程
による方法を開示している。しかしながら、大規模製造
については、複数の工程による方法および時間を消費す
るカラムクロマトグラフィーの使用は不利であり、当業
者はその回避を検討している。
第3842090号は、2−(非置換トリアゾール)ベ
ンゾフェノンから、1−アミノメチル−6−フェニル−
4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジ
アゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する複数の工程
による方法を開示している。しかしながら、大規模製造
については、複数の工程による方法および時間を消費す
るカラムクロマトグラフィーの使用は不利であり、当業
者はその回避を検討している。
【0003】ゴールによる米国特許第4001262号
には、4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン、例えば、エスタゾラムをジメチル(メ
チレン)アンモニウムハライド塩試薬と、1工程で反応
させて、1−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−置換
−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾ
ジアゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する方法が開
示されている。しかし該特許後も、また、その実施例に
おいて、クロマトグラフィー操作をその目的生成物の精
製に使用することを報告している。
には、4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン、例えば、エスタゾラムをジメチル(メ
チレン)アンモニウムハライド塩試薬と、1工程で反応
させて、1−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−置換
−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾ
ジアゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する方法が開
示されている。しかし該特許後も、また、その実施例に
おいて、クロマトグラフィー操作をその目的生成物の精
製に使用することを報告している。
【0004】ダーウェント・アブストラクト48681
Aに要約されている特開昭53−59696号(昭和5
3年5月29日公開)は、2',5−ジクロロ−2−[3
−(ジメチルアミノメチル)−5−メシロキシメチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]ベンゾフェ
ノンを密閉試験管中、メタノール含有アンモニアで閉環
させて8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−
[(ジメルチアミノ)メチル]−4H−s−トリアゾロ
[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを得る方法を
開示している。しかし、密閉試験管操作は、商業的規模
の化学的加工操作としては実際的でなく、また、該アブ
ストラクトは、(3−ヒドロキシメチル−トリアゾール
−4−イル)化合物を得る方法を開示していない。
Aに要約されている特開昭53−59696号(昭和5
3年5月29日公開)は、2',5−ジクロロ−2−[3
−(ジメチルアミノメチル)−5−メシロキシメチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]ベンゾフェ
ノンを密閉試験管中、メタノール含有アンモニアで閉環
させて8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−
[(ジメルチアミノ)メチル]−4H−s−トリアゾロ
[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを得る方法を
開示している。しかし、密閉試験管操作は、商業的規模
の化学的加工操作としては実際的でなく、また、該アブ
ストラクトは、(3−ヒドロキシメチル−トリアゾール
−4−イル)化合物を得る方法を開示していない。
【0005】ダーウェント・アブストラクト52339
Tには、西ドイツ特許出願第2201210号(197
2年8月3日公開)が記載され、1−ヒドロキシアルキ
ル−トリアゾロベンゾジアゼピンの、反応性エステルを
介する対応する1−[(ジメチルアミノ)メチル]トリ
アゾロベンゾジアゼピンへの変換を開示している。
Tには、西ドイツ特許出願第2201210号(197
2年8月3日公開)が記載され、1−ヒドロキシアルキ
ル−トリアゾロベンゾジアゼピンの、反応性エステルを
介する対応する1−[(ジメチルアミノ)メチル]トリ
アゾロベンゾジアゼピンへの変換を開示している。
【0006】当業者は、有用な薬剤化合物をより効率的
に製造するための改良方法の検索をつづけている。
に製造するための改良方法の検索をつづけている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明の1つの目的
は、カラムクロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を
要せずに高収率で1−アミノメチル(1−(置換アミ
ノ)メチルを含む)−6−置換−4H−s−トリアゾロ
[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを得る改良さ
れた製法において有用な1−ヒドロキシメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピンの製法を提供することである。
は、カラムクロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を
要せずに高収率で1−アミノメチル(1−(置換アミ
ノ)メチルを含む)−6−置換−4H−s−トリアゾロ
[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを得る改良さ
れた製法において有用な1−ヒドロキシメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピンの製法を提供することである。
【0008】本発明のさらに具体的な目的は、カラムク
ロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を必要とせず
に、高収率で、エスタゾラム型化合物からアジナゾラム
型化合物を製造する改良された製法における有用な中間
体の製法を提供することである。
ロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を必要とせず
に、高収率で、エスタゾラム型化合物からアジナゾラム
型化合物を製造する改良された製法における有用な中間
体の製法を提供することである。
【0009】
【課題を解決するための手段】要約すれば、本発明者
は、式[I](後記化学チャートに示す。以下同じ)の
1−水素−6−置換−4H−s−トリアゾロ化合物をパ
ラホルムアルデヒドと共に、実質的に中性のpH条件
下、不活性液体溶媒中で、該式[I]の1−水素−6−
置換−4H−s−トリアゾロ化合物を溶解するのに十分
で、かつ、系内で該パラホルムアルデヒドを反応性の形
に分解させるのに十分な温度にて、1,4−ビス(ヒド
ロキシメチル)置換基を広範に生じさせずに式[II]の
1−ヒドロキシメチル−6−置換−4H−s−トリアゾ
ロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを形成する
のに十分な時間加熱することによって、該1−ヒドロキ
シメチル−6−置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンが得られることを見出
した。該式[II]の1−(ヒドロキシメチル)−6−
置換−4H−s−トリアゾロ化合物は、ついで、所望に
より、式[III]の1−(スルホニルオキシメチル)−
6−置換−4H−s−トリアゾロ中間体化合物に変換
し、ついで、該式[III]の1−(スルホニルオキシメ
チル)−6−置換−4H−s−トリアゾロ化合物をアン
モニアまたは選択した第1級または第2級アミン、例え
ば、水性ジメチルアミンと反応させて式−[IV]の1
−アミン(または、置換アミノ)メチル−6−置換−4
H−s−トリアゾロ化合物、例えば、アジナゾラムを形
成し、この生成物をその反応混合物からカラムクロマト
グラフィーに付すことなく回収することによって、カラ
ムクロマトグラフィー操作または密閉試験管操作を用い
ることなく高収率で、式[II]の1−(ヒドロキシメ
チル)−6−置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンが、式[IV]の1−
アミノメチル(1−(置換アミノメチルを含む)−6−
置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン化合物、例えば、アジナゾラムに変換で
きる。
は、式[I](後記化学チャートに示す。以下同じ)の
1−水素−6−置換−4H−s−トリアゾロ化合物をパ
ラホルムアルデヒドと共に、実質的に中性のpH条件
下、不活性液体溶媒中で、該式[I]の1−水素−6−
置換−4H−s−トリアゾロ化合物を溶解するのに十分
で、かつ、系内で該パラホルムアルデヒドを反応性の形
に分解させるのに十分な温度にて、1,4−ビス(ヒド
ロキシメチル)置換基を広範に生じさせずに式[II]の
1−ヒドロキシメチル−6−置換−4H−s−トリアゾ
ロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを形成する
のに十分な時間加熱することによって、該1−ヒドロキ
シメチル−6−置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンが得られることを見出
した。該式[II]の1−(ヒドロキシメチル)−6−
置換−4H−s−トリアゾロ化合物は、ついで、所望に
より、式[III]の1−(スルホニルオキシメチル)−
6−置換−4H−s−トリアゾロ中間体化合物に変換
し、ついで、該式[III]の1−(スルホニルオキシメ
チル)−6−置換−4H−s−トリアゾロ化合物をアン
モニアまたは選択した第1級または第2級アミン、例え
ば、水性ジメチルアミンと反応させて式−[IV]の1
−アミン(または、置換アミノ)メチル−6−置換−4
H−s−トリアゾロ化合物、例えば、アジナゾラムを形
成し、この生成物をその反応混合物からカラムクロマト
グラフィーに付すことなく回収することによって、カラ
ムクロマトグラフィー操作または密閉試験管操作を用い
ることなく高収率で、式[II]の1−(ヒドロキシメ
チル)−6−置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンが、式[IV]の1−
アミノメチル(1−(置換アミノメチルを含む)−6−
置換−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン化合物、例えば、アジナゾラムに変換で
きる。
【0010】本発明の製法は後記の化学反応チャートで
示すことができ、該チャートの式[I]、[II]、[II
I]および[IV]中、Rは水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたはニトロ;xは、この工程
において、化合物[II]を形成するための反応性ホルム
アルデヒド源として用いる商業的に入手できるパラホル
ムアルデヒドの重合度;R1は炭素数1〜3の炭化水素
基または式[III]のスルホニルエステル中間体を形成
するのに用いるスルホニルハライドの残基で、例えば、
炭素数1〜3のアルキル、フェニル、p−トリル、キシ
リル等、好ましくは、メチルとすることができる;R2
およびR3は、各々、水素、炭素数1〜3のアルキルま
たはそれらが結合する窒素と一緒になって、4〜7個の
炭素および1〜2個の窒素を有する単環式飽和環、例え
ば、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ピペラ
ジニルまたは該4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベナゾジアゼピン化合物上の1−(置換アミ
ノ)メチル基置換として当該分野で提案されている他の
いずれもの環式アミンを形成し、好ましくは、R2およ
びR3は、各々、メチル;Zは塩素または臭素;Yは、
その構造上で2−ピリジル環を形成する3価の窒素(−
N=)またはゴールらによる米国特許第4001262
号およびヘスターら(Hestr et al)による米国特許第4
250094号に提案または記載されているような、
示すことができ、該チャートの式[I]、[II]、[II
I]および[IV]中、Rは水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたはニトロ;xは、この工程
において、化合物[II]を形成するための反応性ホルム
アルデヒド源として用いる商業的に入手できるパラホル
ムアルデヒドの重合度;R1は炭素数1〜3の炭化水素
基または式[III]のスルホニルエステル中間体を形成
するのに用いるスルホニルハライドの残基で、例えば、
炭素数1〜3のアルキル、フェニル、p−トリル、キシ
リル等、好ましくは、メチルとすることができる;R2
およびR3は、各々、水素、炭素数1〜3のアルキルま
たはそれらが結合する窒素と一緒になって、4〜7個の
炭素および1〜2個の窒素を有する単環式飽和環、例え
ば、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ピペラ
ジニルまたは該4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベナゾジアゼピン化合物上の1−(置換アミ
ノ)メチル基置換として当該分野で提案されている他の
いずれもの環式アミンを形成し、好ましくは、R2およ
びR3は、各々、メチル;Zは塩素または臭素;Yは、
その構造上で2−ピリジル環を形成する3価の窒素(−
N=)またはゴールらによる米国特許第4001262
号およびヘスターら(Hestr et al)による米国特許第4
250094号に提案または記載されているような、
【化3】 (R3は水素、塩素またはフッ素)を意味する。例え
ば、本発明の製法(ヒドロキシメチル化)(第1工程と
いう)は収率89%で行われる。本発明の製法の後、さ
らにスルホン化(第2工程という)およびアミノ化(第
3工程という)を行うと、それらの工程の収率は85%
であり、本発明の製法を含めてアミノ化までの総収率は
76%である。
ば、本発明の製法(ヒドロキシメチル化)(第1工程と
いう)は収率89%で行われる。本発明の製法の後、さ
らにスルホン化(第2工程という)およびアミノ化(第
3工程という)を行うと、それらの工程の収率は85%
であり、本発明の製法を含めてアミノ化までの総収率は
76%である。
【0011】本発明の製法である第1工程の操作におい
て、本発明者は、式[I]の出発物質、例えば、エスタ
ゾラムとパラホルムアルデヒドを、液状希釈剤中で、約
1:0.8〜1:1.3の比率にて混合すると、効率的で
あることを見出した。しかし、他の比率を用いることも
できる。
て、本発明者は、式[I]の出発物質、例えば、エスタ
ゾラムとパラホルムアルデヒドを、液状希釈剤中で、約
1:0.8〜1:1.3の比率にて混合すると、効率的で
あることを見出した。しかし、他の比率を用いることも
できる。
【0012】式[I]の化合物を式[II]の化合物へ変
換する第1工程に用いる液体溶媒あるいは希釈液体は、
所望の反応温度で液体であるような十分に高い沸点を有
し、反応の間を通じて不活性のままであり、かつ、加熱
した場合、混合物中でいずれの酸または塩基をも発生さ
せないいずれもの液体または液体の混合物とすることが
できる。液体溶媒あるいは希釈剤は、混合物を加熱した
場合、式[I]の化合物を溶解できる溶媒とすべきであ
り、また、該混合物中でパラホルムアルデヒドを反応性
のホルムアルデヒド形に分解させるのに十分な温度に、
液体のままで加熱できる溶媒とすべきである。かかる液
体溶媒は、好ましくは、その液体状態を約105〜14
0℃の範囲の温度で維持できる非極性、中性の液体溶媒
である。この目的のための該液体希釈剤あるいは溶媒の
例にはトルエン、キシレン、ハロベンゼン、デカリン、
ビフェニルまたはハロゲン化ビフェニルが挙げられる。
実用上、経済性および作業者の安全性の理由から、第1
工程においては、キシレンを用いることが好ましい。
換する第1工程に用いる液体溶媒あるいは希釈液体は、
所望の反応温度で液体であるような十分に高い沸点を有
し、反応の間を通じて不活性のままであり、かつ、加熱
した場合、混合物中でいずれの酸または塩基をも発生さ
せないいずれもの液体または液体の混合物とすることが
できる。液体溶媒あるいは希釈剤は、混合物を加熱した
場合、式[I]の化合物を溶解できる溶媒とすべきであ
り、また、該混合物中でパラホルムアルデヒドを反応性
のホルムアルデヒド形に分解させるのに十分な温度に、
液体のままで加熱できる溶媒とすべきである。かかる液
体溶媒は、好ましくは、その液体状態を約105〜14
0℃の範囲の温度で維持できる非極性、中性の液体溶媒
である。この目的のための該液体希釈剤あるいは溶媒の
例にはトルエン、キシレン、ハロベンゼン、デカリン、
ビフェニルまたはハロゲン化ビフェニルが挙げられる。
実用上、経済性および作業者の安全性の理由から、第1
工程においては、キシレンを用いることが好ましい。
【0013】式[I]の化合物およびパラホルムアルデ
ヒドを、キシレン溶液中において、約120〜135℃
の温度で加熱する場合、2〜5時間、通常は、4時間以
下の反応時間が該混合物中にて式[I]の化合物を実質
的に全て式[II]の化合物に変換するのに十分である。
より低い反応温度を用いる場合、例えば、溶媒としてト
ルエン(沸点110.6℃)を用いる場合、より長い反
応時間が必要となる。しかし、式[I]の化合物とパラ
ホルムアルデヒドの反応を約5時間以内に終了させるこ
とが必要であると考えられる。
ヒドを、キシレン溶液中において、約120〜135℃
の温度で加熱する場合、2〜5時間、通常は、4時間以
下の反応時間が該混合物中にて式[I]の化合物を実質
的に全て式[II]の化合物に変換するのに十分である。
より低い反応温度を用いる場合、例えば、溶媒としてト
ルエン(沸点110.6℃)を用いる場合、より長い反
応時間が必要となる。しかし、式[I]の化合物とパラ
ホルムアルデヒドの反応を約5時間以内に終了させるこ
とが必要であると考えられる。
【0014】式[I]の化合物の、式[II]の化合物へ
の反応が所望の程度に完了したら、該反応混合物は、カ
ラムクロマトグラフィー操作を用いない通常の化学的操
作により処理して粗製の式[II]の中間体を分離するこ
とができる。本発明の製法で得られるこの式[II]の化
合物は、式[II]の化合物から式[III]の化合物への
変換工程、さらに、カラムクロマトグラフィー操作を用
いない式[IV]の化合物への変換に用いるのに十分な
純度を有している。例えば、式[II]の1−(ヒドロキ
シメチル)化合物を含有する反応混合物を熱時デカンテ
ーションして、液体反応混合物をいずれもの未反応パラ
ホルムアルデヒドから分離し、ついで、真空濃縮操作に
より溶媒を除去して該粗製の式[II]の1−ヒドロキシ
メチル化合物を残渣として得ることができる。別法とし
て、工程1の反応混合物を熱時濾過し、ついで、濾液の
真空濃縮により溶媒を除去できる。いずれかの操作から
得た残渣は、(1)さらに前処理することなくそのまま
つぎの処理工程で用いることができ、(2)所望によ
り、該残渣を塩化メチレンのような溶媒に溶解し、硫酸
ナトリウムのような適当な無水塩で乾燥し、混合物を濾
過し、溶媒を蒸発させることにより乾燥させて、つぎの
工程で使用する乾燥残渣を得てもよく、あるいは(3)
所望により、前記の(2)のように乾燥後、酢酸エチル
−スケリソルブB(ヘキサン−メタノールの商標名)の
ような適当な溶媒または溶媒混液から再結晶させて、つ
ぎの処理工程用の、または適当な医薬処方の活性薬剤成
分用の精製1−(ヒドロキシメチル)化合物を得ること
ができる。各操作から得た1−(ヒドロキシメチル)化
合物は、つぎの工程のために、ハロゲン化アルカン(例
えば、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、
四塩化炭素)、ベンゼン、キシレン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン等のような適当な溶媒中に溶解または希釈
できる。
の反応が所望の程度に完了したら、該反応混合物は、カ
ラムクロマトグラフィー操作を用いない通常の化学的操
作により処理して粗製の式[II]の中間体を分離するこ
とができる。本発明の製法で得られるこの式[II]の化
合物は、式[II]の化合物から式[III]の化合物への
変換工程、さらに、カラムクロマトグラフィー操作を用
いない式[IV]の化合物への変換に用いるのに十分な
純度を有している。例えば、式[II]の1−(ヒドロキ
シメチル)化合物を含有する反応混合物を熱時デカンテ
ーションして、液体反応混合物をいずれもの未反応パラ
ホルムアルデヒドから分離し、ついで、真空濃縮操作に
より溶媒を除去して該粗製の式[II]の1−ヒドロキシ
メチル化合物を残渣として得ることができる。別法とし
て、工程1の反応混合物を熱時濾過し、ついで、濾液の
真空濃縮により溶媒を除去できる。いずれかの操作から
得た残渣は、(1)さらに前処理することなくそのまま
つぎの処理工程で用いることができ、(2)所望によ
り、該残渣を塩化メチレンのような溶媒に溶解し、硫酸
ナトリウムのような適当な無水塩で乾燥し、混合物を濾
過し、溶媒を蒸発させることにより乾燥させて、つぎの
工程で使用する乾燥残渣を得てもよく、あるいは(3)
所望により、前記の(2)のように乾燥後、酢酸エチル
−スケリソルブB(ヘキサン−メタノールの商標名)の
ような適当な溶媒または溶媒混液から再結晶させて、つ
ぎの処理工程用の、または適当な医薬処方の活性薬剤成
分用の精製1−(ヒドロキシメチル)化合物を得ること
ができる。各操作から得た1−(ヒドロキシメチル)化
合物は、つぎの工程のために、ハロゲン化アルカン(例
えば、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、
四塩化炭素)、ベンゼン、キシレン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン等のような適当な溶媒中に溶解または希釈
できる。
【0015】テトラヒドロフラン(THF)、ハロゲン
化アルカン(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素)、炭化水素溶媒(例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)
のような低または高沸点溶媒中の式[II]の1−(ヒド
ロキシメチル)化合物の適当な溶液を、十分な量の、通
常は、わずかに過剰モルの、前記したようなヒドロカル
ビル−スルホニルハライド、好ましくは、塩化または臭
化メタンスルホニルまたは他の塩化または臭化アルカン
(炭素数1〜3)スルホニル、塩化または臭化p−トル
エンスルホニルまたは、他の経済的なスルホニル源と、
低温〜穏やかな温度で、トリアルキルアミンのようなハ
ロゲン化水素を除去する塩基、例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ビス(イソプロピル)エチルア
ミンまたはジメチルアニリン等の存在下にて接触させ、
必要に応じて冷却して生じうる反応のいずれもの発熱を
制御し、対応する式[III]の反応性スルホニルエステ
ルを形成する。このエステル化反応は、その溶媒が液体
の状態で維持されるように−20〜30℃、好ましく
は、0〜10℃で行なう。このエステル化反応は、反応
体の組合せの選択により通常、非常に迅速ではあるが、
混合物を必要に応じて撹拌し、昇温させて反応の実質的
な完了を保証することもできる。
化アルカン(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素)、炭化水素溶媒(例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)
のような低または高沸点溶媒中の式[II]の1−(ヒド
ロキシメチル)化合物の適当な溶液を、十分な量の、通
常は、わずかに過剰モルの、前記したようなヒドロカル
ビル−スルホニルハライド、好ましくは、塩化または臭
化メタンスルホニルまたは他の塩化または臭化アルカン
(炭素数1〜3)スルホニル、塩化または臭化p−トル
エンスルホニルまたは、他の経済的なスルホニル源と、
低温〜穏やかな温度で、トリアルキルアミンのようなハ
ロゲン化水素を除去する塩基、例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ビス(イソプロピル)エチルア
ミンまたはジメチルアニリン等の存在下にて接触させ、
必要に応じて冷却して生じうる反応のいずれもの発熱を
制御し、対応する式[III]の反応性スルホニルエステ
ルを形成する。このエステル化反応は、その溶媒が液体
の状態で維持されるように−20〜30℃、好ましく
は、0〜10℃で行なう。このエステル化反応は、反応
体の組合せの選択により通常、非常に迅速ではあるが、
混合物を必要に応じて撹拌し、昇温させて反応の実質的
な完了を保証することもできる。
【0016】このエステル化反応混合物を、希塩基水溶
液で洗浄して残存しているいずれの副産物のハロゲン化
水素をも除去し、濃縮して有機希釈剤あるいは溶媒の大
部分を除去し、ついで、得られた粗製の式[III]のス
ルホニルエステル化合物をテトラヒドロフランまたは塩
化メチレン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な他の希釈剤で希釈し、水性、有機性または水性−有機
性混合液中で選択したアミンまたはアンモニア(遊離し
た酸を除去するために過剰に使用できる)で処理して式
[III]のスルホニルエステルをアミン生成物に変換で
きる。このアミン化反応も、通常、室温で迅速に生じる
が、式[III]のエステルの式[IV]のアミンへの完
全な変換を保証するのに十分な時間該混合物を撹拌でき
る。
液で洗浄して残存しているいずれの副産物のハロゲン化
水素をも除去し、濃縮して有機希釈剤あるいは溶媒の大
部分を除去し、ついで、得られた粗製の式[III]のス
ルホニルエステル化合物をテトラヒドロフランまたは塩
化メチレン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な他の希釈剤で希釈し、水性、有機性または水性−有機
性混合液中で選択したアミンまたはアンモニア(遊離し
た酸を除去するために過剰に使用できる)で処理して式
[III]のスルホニルエステルをアミン生成物に変換で
きる。このアミン化反応も、通常、室温で迅速に生じる
が、式[III]のエステルの式[IV]のアミンへの完
全な変換を保証するのに十分な時間該混合物を撹拌でき
る。
【0017】本発明者は、この反応混合物を20時間ま
で混合したが、この工程を後にくり返したところ、この
ような長い撹拌時間は、該工程の効率的操作には必須で
はないこてがわかった。
で混合したが、この工程を後にくり返したところ、この
ような長い撹拌時間は、該工程の効率的操作には必須で
はないこてがわかった。
【0018】この工程の式[IV]のアミン生成物は、
前記の反応混合物からカラムクロマトグラフィー操作を
用いずに通常の化学的操作により回収できる。反応混合
物を酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのよ
うな式[IV]のアミン生成物に適した溶媒で抽出して
該アミンを塩副生成物および溶媒から分離できる。アミ
ン生成物の有機溶媒溶液を水、水性塩基および食塩水溶
液で洗浄してこれら水性媒体に可溶な不純物を除去でき
る。この生成物抽出液を、乾燥して水を除去し、濃縮し
て粗製の式[IV]のアミン生成物を残渣として得るこ
とができる。式[IV]のアミン生成物は、該アミンを
適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、スケリソルブBまた
はその混液に溶解し、この混合物を放置または放冷して
式[IV]の該アミン生成物の結晶化を行って、さらに
精製および結晶化できる。式[IV]の結晶生成物を結
晶化溶媒から分離し、乾燥して適当な医薬処方の活性薬
剤成分として用いることができる。
前記の反応混合物からカラムクロマトグラフィー操作を
用いずに通常の化学的操作により回収できる。反応混合
物を酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのよ
うな式[IV]のアミン生成物に適した溶媒で抽出して
該アミンを塩副生成物および溶媒から分離できる。アミ
ン生成物の有機溶媒溶液を水、水性塩基および食塩水溶
液で洗浄してこれら水性媒体に可溶な不純物を除去でき
る。この生成物抽出液を、乾燥して水を除去し、濃縮し
て粗製の式[IV]のアミン生成物を残渣として得るこ
とができる。式[IV]のアミン生成物は、該アミンを
適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、スケリソルブBまた
はその混液に溶解し、この混合物を放置または放冷して
式[IV]の該アミン生成物の結晶化を行って、さらに
精製および結晶化できる。式[IV]の結晶生成物を結
晶化溶媒から分離し、乾燥して適当な医薬処方の活性薬
剤成分として用いることができる。
【0019】本明細書記載の製法により製造できる化合
物の例としては、前記のゴールによる米国特許第384
209号および第4001262号に記載されている生
成物並びにヘスタージュニアー(Hester,Jr.)による米
国特許第4250094号の生成物が挙げられ、その代
表的な例は、現在アジナゾラムとして一般的に知られて
いる8−クロロ−1−[(ジメチルアミノ)メチル]−
6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン並びに、8−ブロモ−1−
[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(2−ピリジル)
−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾ
ジアゼピンおよびヘスター・ジュニアーによる米国特許
第3995043号に記載されている他の関連化合物で
ある。
物の例としては、前記のゴールによる米国特許第384
209号および第4001262号に記載されている生
成物並びにヘスタージュニアー(Hester,Jr.)による米
国特許第4250094号の生成物が挙げられ、その代
表的な例は、現在アジナゾラムとして一般的に知られて
いる8−クロロ−1−[(ジメチルアミノ)メチル]−
6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン並びに、8−ブロモ−1−
[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(2−ピリジル)
−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾ
ジアゼピンおよびヘスター・ジュニアーによる米国特許
第3995043号に記載されている他の関連化合物で
ある。
【0020】
【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。 実施例1 A.1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェ
ニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン(0.017モル・スケール) 熱キシレン(約120℃)120ml中に、8−クロロ
−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン(エスタゾラム)5.0g
を、10分以内に撹拌しながら溶解する。この溶液に固
形のパラホルムアルデヒド5.0gを加える。混合物を
125〜130℃で加熱する。約30分の加熱後、反応
混合物の試料を薄層クロマトグラフィー(TLC)分析
用に採取する。反応混合物および出発物質(エスタゾラ
ム)の試料をTLCプレート上にスポットし、展開溶媒
として15%(V/V)メタノール/クロロホルムを用
い、ヨウ素チャンバー中で発色させて、該出発物質と反
応混合物との混合物と比較する。
説明する。 実施例1 A.1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェ
ニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン(0.017モル・スケール) 熱キシレン(約120℃)120ml中に、8−クロロ
−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン(エスタゾラム)5.0g
を、10分以内に撹拌しながら溶解する。この溶液に固
形のパラホルムアルデヒド5.0gを加える。混合物を
125〜130℃で加熱する。約30分の加熱後、反応
混合物の試料を薄層クロマトグラフィー(TLC)分析
用に採取する。反応混合物および出発物質(エスタゾラ
ム)の試料をTLCプレート上にスポットし、展開溶媒
として15%(V/V)メタノール/クロロホルムを用
い、ヨウ素チャンバー中で発色させて、該出発物質と反
応混合物との混合物と比較する。
【0021】このTLC試験が、反応が未だ完了してい
ないことを示したので、さらにパラホルムアルデヒド1
gをはじめから45分後に加える。反応混合物の加熱を
125℃で続ける。合計1.5時間の加熱後、2回目の
TLC用試料をとり、前記したように分析すると、該T
LCは、エスタゾラムがほぼ全て消費されたことを示
す。反応の完了を保証するために、さらにパラホルムア
ルデヒド0.5gを加え、混合物の加熱を125℃でさ
らに45分間(合計加熱時間:2.25時間)続け、こ
の時点でのTLZ分析による試験は、反応が実質的に完
了し、1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フ
ェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]
ベンゾジアゼピンが形成したことを示す。
ないことを示したので、さらにパラホルムアルデヒド1
gをはじめから45分後に加える。反応混合物の加熱を
125℃で続ける。合計1.5時間の加熱後、2回目の
TLC用試料をとり、前記したように分析すると、該T
LCは、エスタゾラムがほぼ全て消費されたことを示
す。反応の完了を保証するために、さらにパラホルムア
ルデヒド0.5gを加え、混合物の加熱を125℃でさ
らに45分間(合計加熱時間:2.25時間)続け、こ
の時点でのTLZ分析による試験は、反応が実質的に完
了し、1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フ
ェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]
ベンゾジアゼピンが形成したことを示す。
【0022】この熱反応混合物は透明な液体である。該
混合物を反応容器のフラスコから500ml一口丸底フ
ラスコにデカンテーションし、真空下、80℃で白色ガ
ラス状まで濃縮する。この生成物の重量は5.8gであ
る。この生成物の核磁気共鳴スペクトラム(NMR)分
析は痕跡量のキシレンおよび水を含有する所望の生成物
と一致した。1,4−ビス(ヒドロキシメチル)置換化
合物の形跡は全くなかった。
混合物を反応容器のフラスコから500ml一口丸底フ
ラスコにデカンテーションし、真空下、80℃で白色ガ
ラス状まで濃縮する。この生成物の重量は5.8gであ
る。この生成物の核磁気共鳴スペクトラム(NMR)分
析は痕跡量のキシレンおよび水を含有する所望の生成物
と一致した。1,4−ビス(ヒドロキシメチル)置換化
合物の形跡は全くなかった。
【0023】この粗製のガラス状生成物を塩化メチレン
25mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、25
0ml一口丸底フラスコに移し、真空下、90℃で再濃
縮してガラス状の白色固体5.43gを得る(収率10
0%)。この1−ヒドロキシメチル中間体をつぎの反応
用に精製するためのクロマトグラフィー操作は何ら必要
ない。
25mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、25
0ml一口丸底フラスコに移し、真空下、90℃で再濃
縮してガラス状の白色固体5.43gを得る(収率10
0%)。この1−ヒドロキシメチル中間体をつぎの反応
用に精製するためのクロマトグラフィー操作は何ら必要
ない。
【0024】B.1−(ヒドロキシメチル)−8−クロ
ロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンの1−[(N,N−ジメ
チルアミノ)メチル]−8−クロロ−6−フェニル−4
H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジア
ゼピン(アジナゾラム)への変換(0.014モル・ス
ケール)
ロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンの1−[(N,N−ジメ
チルアミノ)メチル]−8−クロロ−6−フェニル−4
H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジア
ゼピン(アジナゾラム)への変換(0.014モル・ス
ケール)
【0025】一口丸底フラスコに、氷/水浴を用いて約
0℃に冷却した塩化メチレン25ml中の前記の工程A
で得た粗製の1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−
6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン4.51g(0.014モ
ル)およびN,N−(ジイソプロビル)エチルアミン2.
0gを加える。この冷却混合物に、塩化メチレン約20
ml中の塩化メタンスルホニル(塩化メシル)1.80
g(0.0157モル)の溶液を滴下する。塩化メシル
添加完了直後の反応混合物のTLC用試料は出発試料が
全く残存しないことを示す。氷浴をはずし、橙色溶液を
室温近くに昇温させる。反応混合物を水で1回、つい
で、希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。塩化メチレ
ン層を真空下、40℃で濃縮して桃色ガラス状の1−
(メタンスルホニルオキシメチル)エステル中間体を得
る。試料のNMRでメタンスルホニルエステルの存在を
確認する。この粗製エステルの重量は、6.40gであ
る。
0℃に冷却した塩化メチレン25ml中の前記の工程A
で得た粗製の1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−
6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン4.51g(0.014モ
ル)およびN,N−(ジイソプロビル)エチルアミン2.
0gを加える。この冷却混合物に、塩化メチレン約20
ml中の塩化メタンスルホニル(塩化メシル)1.80
g(0.0157モル)の溶液を滴下する。塩化メシル
添加完了直後の反応混合物のTLC用試料は出発試料が
全く残存しないことを示す。氷浴をはずし、橙色溶液を
室温近くに昇温させる。反応混合物を水で1回、つい
で、希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。塩化メチレ
ン層を真空下、40℃で濃縮して桃色ガラス状の1−
(メタンスルホニルオキシメチル)エステル中間体を得
る。試料のNMRでメタンスルホニルエステルの存在を
確認する。この粗製エステルの重量は、6.40gであ
る。
【0026】該粗製ガラス状のメタンスルホン酸をテト
ラヒドロフラン(THF)25mlに溶解し、水性ジメ
チルアミン25mlを加える。生じる発熱反応の間に該
混合物の金色が直ちに赤血色に変わる。混合物の温度は
10分以内に室温にもどる。混合物の色はついで金色と
なる。混合物のTLC分析が、反応が完全には終了して
いないことを示したので、反応混合物を窒素雰囲気下、
室温で20時間撹拌して実質的な反応の完了を保証す
る。反応混合物のTLC分析は、1つの主生成物の存在
だけを示し、ヒドロキシメチルの1,4−付加→スルホ
ン酸エステル→ジアミンの反応は全く生じてないことを
示す。
ラヒドロフラン(THF)25mlに溶解し、水性ジメ
チルアミン25mlを加える。生じる発熱反応の間に該
混合物の金色が直ちに赤血色に変わる。混合物の温度は
10分以内に室温にもどる。混合物の色はついで金色と
なる。混合物のTLC分析が、反応が完全には終了して
いないことを示したので、反応混合物を窒素雰囲気下、
室温で20時間撹拌して実質的な反応の完了を保証す
る。反応混合物のTLC分析は、1つの主生成物の存在
だけを示し、ヒドロキシメチルの1,4−付加→スルホ
ン酸エステル→ジアミンの反応は全く生じてないことを
示す。
【0027】THFを反応混合物から真空下で除去す
る。水性残渣を酢酸エチルで2回抽出する。酢酸エチル
抽出液を合し、水50mlで1回、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlで1回、再び水で1回、ついで、飽
和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で濃縮してガラス状固形の生成物
5.46gを残渣として得る。この生成物を酢酸エチル
約75mlに再溶解し、脱色用活性炭(商標;Darco)
約1gで処理する。混合物を10分間放置し、濾過して
活性炭を分離する(活性炭は脱色にはあまり効果がな
い)。酢酸エチルを真空下で除去してガラス状の固体
5.12gを得る。
る。水性残渣を酢酸エチルで2回抽出する。酢酸エチル
抽出液を合し、水50mlで1回、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlで1回、再び水で1回、ついで、飽
和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で濃縮してガラス状固形の生成物
5.46gを残渣として得る。この生成物を酢酸エチル
約75mlに再溶解し、脱色用活性炭(商標;Darco)
約1gで処理する。混合物を10分間放置し、濾過して
活性炭を分離する(活性炭は脱色にはあまり効果がな
い)。酢酸エチルを真空下で除去してガラス状の固体
5.12gを得る。
【0028】酢酸エチルを加える。結晶が形成しはじめ
たので、混合物を蒸気浴上で加熱して懸濁した結晶を再
溶解する。混合物をエルレンマイヤーフラスコ中に濾過
する。混合物を蒸気浴上で容量約30mlに濃縮し、ヘ
キサン約70mlを加える。ついで、混合物を室温(約
20〜22℃)で一夜放置して結晶化させる。
たので、混合物を蒸気浴上で加熱して懸濁した結晶を再
溶解する。混合物をエルレンマイヤーフラスコ中に濾過
する。混合物を蒸気浴上で容量約30mlに濃縮し、ヘ
キサン約70mlを加える。ついで、混合物を室温(約
20〜22℃)で一夜放置して結晶化させる。
【0029】混合物を濾過し、固体を酢酸エチル/ヘキ
サン(1:1v/v)混液で洗浄する。灰白色結晶アジ
ナゾラムの第1収量は3.35g、融点165〜166
℃である。溶融体は淡黄色、透明である。この物質のN
MRスペクトル分析はアジナゾラムであることを良く示
している。
サン(1:1v/v)混液で洗浄する。灰白色結晶アジ
ナゾラムの第1収量は3.35g、融点165〜166
℃である。溶融体は淡黄色、透明である。この物質のN
MRスペクトル分析はアジナゾラムであることを良く示
している。
【0030】母液を蒸気浴上で濃縮する。酢酸エチルお
よびスケリソルブBを加え、混合物を放置してさらに結
晶化させる。生じた結晶(第2収量)を濾取する。収量
は0.40gで白色の結晶である。第1収量と第2収量
の合計は3.75g(収率76%)である。融点164
〜166℃。この物質のNMRスペクトルは、アジナゾ
ラムと一致した。
よびスケリソルブBを加え、混合物を放置してさらに結
晶化させる。生じた結晶(第2収量)を濾取する。収量
は0.40gで白色の結晶である。第1収量と第2収量
の合計は3.75g(収率76%)である。融点164
〜166℃。この物質のNMRスペクトルは、アジナゾ
ラムと一致した。
【0031】第2収量の母液はいくらかの未反応1−
(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェニル−4
H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジア
ゼピン出発物質と共に、まだ、生成物であるアジナゾラ
ムを含有している。
(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェニル−4
H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジア
ゼピン出発物質と共に、まだ、生成物であるアジナゾラ
ムを含有している。
【0032】実施例2 A.1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェ
ニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン(0.1モル・スケール) 冷却器、温度計、加熱用砂浴および撹拌機を備えた2リ
ットルの三つ口丸底フラスコにエスタゾラム29.6g
(0.1モル)を加え、ついで、モレキュラーシーブ上
で貯蔵し、乾燥した貯蔵キシレン700mlを加える。
得られた混合物を、エスタゾラムのキシレン溶液が得ら
れるまで、内部温度130±5℃で加熱する。ついで、
パラホルムアルデヒド15gを加えると、いくらか泡立
つ。パラホルムアルデヒドの消失につれて内部温度は約
135℃から118℃にゆっくりと低下する。混合物を
約15分間撹拌し、反応混合物の試料をTLC分析用に
採取する。TLCは、反応混合物が最初のエスタゾラム
出発物質の約40%をまだなお含有していることを示
す。
ニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン(0.1モル・スケール) 冷却器、温度計、加熱用砂浴および撹拌機を備えた2リ
ットルの三つ口丸底フラスコにエスタゾラム29.6g
(0.1モル)を加え、ついで、モレキュラーシーブ上
で貯蔵し、乾燥した貯蔵キシレン700mlを加える。
得られた混合物を、エスタゾラムのキシレン溶液が得ら
れるまで、内部温度130±5℃で加熱する。ついで、
パラホルムアルデヒド15gを加えると、いくらか泡立
つ。パラホルムアルデヒドの消失につれて内部温度は約
135℃から118℃にゆっくりと低下する。混合物を
約15分間撹拌し、反応混合物の試料をTLC分析用に
採取する。TLCは、反応混合物が最初のエスタゾラム
出発物質の約40%をまだなお含有していることを示
す。
【0033】パラホルムアルデヒドの最初の添加から4
5分後、さらにパラホルムアルデヒド10gを約110
℃で加える。得られた混合物をさらに30分間撹拌する
と、TLC分析は、エスタゾラム出発物質が全く存在し
ていないことを示す。得られた反応混合物を丸底フラス
コ中に熱時濾過する。反応フラスコを温キシレン50m
lで洗浄し、洗液も、フィルターを通して濾液を含有す
る該丸底フラスコ中に濾過する。キシレンを真空下、9
0℃でフラスコから除去して残渣をほぼ乾固させる(重
量30.8g、収率95%)。わずかなキシレンとホル
ムアルデヒドの臭気がある。NMRスペクトル分析(C
DCl3溶媒、酸化ジユーテリウムを加えてOHプロト
ンと交換させる)をガラス状フォーム上で行なう。
5分後、さらにパラホルムアルデヒド10gを約110
℃で加える。得られた混合物をさらに30分間撹拌する
と、TLC分析は、エスタゾラム出発物質が全く存在し
ていないことを示す。得られた反応混合物を丸底フラス
コ中に熱時濾過する。反応フラスコを温キシレン50m
lで洗浄し、洗液も、フィルターを通して濾液を含有す
る該丸底フラスコ中に濾過する。キシレンを真空下、9
0℃でフラスコから除去して残渣をほぼ乾固させる(重
量30.8g、収率95%)。わずかなキシレンとホル
ムアルデヒドの臭気がある。NMRスペクトル分析(C
DCl3溶媒、酸化ジユーテリウムを加えてOHプロト
ンと交換させる)をガラス状フォーム上で行なう。
【0034】反応フラスコの側面を塩化メチレンで洗浄
し、得られた溶液を濃縮し、試料をNMR分析用に採取
する。
し、得られた溶液を濃縮し、試料をNMR分析用に採取
する。
【0035】この結晶生成物の一部5.25gを、酢酸
エチルとスケリソルブB(少量のメタノール含有ヘキサ
ンの商標)との混液から再結晶させる。濾過して第1の
収量4.45gの表記化合物を得る。融点191.5〜1
92.5℃。NMRスペクトル分析は表記の1−(ヒド
ロキシメチル)化合物と非常によく一致した。濾液から
第2の収量の結晶0.46gを得る。融点190.5〜1
92℃(透明な溶融体)。合計の収量は4.92gであ
る(収率94%)。この物質のNMR分析は、表記の1
−(ヒドロキシメチル)と非常によく一致した。
エチルとスケリソルブB(少量のメタノール含有ヘキサ
ンの商標)との混液から再結晶させる。濾過して第1の
収量4.45gの表記化合物を得る。融点191.5〜1
92.5℃。NMRスペクトル分析は表記の1−(ヒド
ロキシメチル)化合物と非常によく一致した。濾液から
第2の収量の結晶0.46gを得る。融点190.5〜1
92℃(透明な溶融体)。合計の収量は4.92gであ
る(収率94%)。この物質のNMR分析は、表記の1
−(ヒドロキシメチル)と非常によく一致した。
【0036】B.1−(ヒドロキシメチル)−8−クロ
ロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンの1−[N,N−ジメチ
ルアミノ)メチル]−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピン(アジナゾラム)への
変換(6.2モル・スケール)
ロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピンの1−[N,N−ジメチ
ルアミノ)メチル]−4H−s−トリアゾロ[4,3−
a][1,4]ベンゾジアゼピン(アジナゾラム)への
変換(6.2モル・スケール)
【0037】窒素雰囲気下、氷浴で0℃に冷却したTH
F25ml中の、前記したように調製した1−(ヒドロ
キシメチル)−8−クロロ−6−フェニル−4H−s−
トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
2.00g(6.2ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミ
ン0.8gを加える。ついで、得られた撹拌混合物に、
THF10ml中の塩化メシル0.8gを、10分間を
要して滴下する。得られたわずかに桃色がかった白色混
合物を10分間撹拌し、試料をTLC分析用に採取す
る。TLC分析は1−(ヒドロキシメチル)出発物質の
メタンスルホン酸エステル中間体への実質的に完全な変
換を示した。
F25ml中の、前記したように調製した1−(ヒドロ
キシメチル)−8−クロロ−6−フェニル−4H−s−
トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
2.00g(6.2ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミ
ン0.8gを加える。ついで、得られた撹拌混合物に、
THF10ml中の塩化メシル0.8gを、10分間を
要して滴下する。得られたわずかに桃色がかった白色混
合物を10分間撹拌し、試料をTLC分析用に採取す
る。TLC分析は1−(ヒドロキシメチル)出発物質の
メタンスルホン酸エステル中間体への実質的に完全な変
換を示した。
【0038】ついで、氷浴で0℃に冷却し、40%水性
ジメチルアミン溶液10mlを0.5分以内に滴下す
る。TLC分析用試料を1分以内に採取する。混合物を
さらに5分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮して水性
残渣を得、これを酢酸エチル50mlで抽出する。抽出
液を、水で1回、希重炭酸ナトリウム水溶液で1回、再
び水で1回、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し
てガラス状の固体2.20gを残渣として得る。NMR
スペクトル分析用試料を採取し、残りを酢酸エチル−ス
ケリソルブBの混液に溶解する。生じた固体を濾過し、
スケリソルブBで洗浄してアジナゾラム1.83g(収
率84.7%)を得る。融点168〜170℃。アジナ
ゾラム結晶を60℃で20分間真空乾燥した後、NMR
スペクトルはアジナゾラムと非常によく一致した。
ジメチルアミン溶液10mlを0.5分以内に滴下す
る。TLC分析用試料を1分以内に採取する。混合物を
さらに5分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮して水性
残渣を得、これを酢酸エチル50mlで抽出する。抽出
液を、水で1回、希重炭酸ナトリウム水溶液で1回、再
び水で1回、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し
てガラス状の固体2.20gを残渣として得る。NMR
スペクトル分析用試料を採取し、残りを酢酸エチル−ス
ケリソルブBの混液に溶解する。生じた固体を濾過し、
スケリソルブBで洗浄してアジナゾラム1.83g(収
率84.7%)を得る。融点168〜170℃。アジナ
ゾラム結晶を60℃で20分間真空乾燥した後、NMR
スペクトルはアジナゾラムと非常によく一致した。
【0039】このように、これらの実施例はカラムクロ
マトグラフィー操作を必要とせずとも、本発明に関連す
る製法の収率がつぎのとおりであることを示す。本発明
の製法であるエスタゾラムから1−(ヒドロキシメチ
ル)−8−クロロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾ
ロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンへ:粗生成
物収率95%、第1および第2収率89%、本発明の製
法後の工程において、1−(ヒドロキシメチル)化合物
から塩化メシルエステル化によるジアナゾラムへ:第1
収量収率85%、カラムクロマトグラフィーを全く用い
ない、エスタゾラム出発物質からアジナゾラム生成物へ
の総収率75.%(融点168〜170℃)。
マトグラフィー操作を必要とせずとも、本発明に関連す
る製法の収率がつぎのとおりであることを示す。本発明
の製法であるエスタゾラムから1−(ヒドロキシメチ
ル)−8−クロロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾ
ロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンへ:粗生成
物収率95%、第1および第2収率89%、本発明の製
法後の工程において、1−(ヒドロキシメチル)化合物
から塩化メシルエステル化によるジアナゾラムへ:第1
収量収率85%、カラムクロマトグラフィーを全く用い
ない、エスタゾラム出発物質からアジナゾラム生成物へ
の総収率75.%(融点168〜170℃)。
【0040】本発明の製法および続いての工程によるア
ジナゾラム生成物の元素分析値はつぎのとおりである。
元素分析値、C19H18ClN5(分子量351.18)と
して 計算値(%):C,64.98;H,5.17;N,19.94;Cl,10.10 実験値(%):C,64.98;H,5.15;N,19.94;Cl,10.06 (再度テスト):C,64.81;H,5.16;N,19.71
ジナゾラム生成物の元素分析値はつぎのとおりである。
元素分析値、C19H18ClN5(分子量351.18)と
して 計算値(%):C,64.98;H,5.17;N,19.94;Cl,10.10 実験値(%):C,64.98;H,5.15;N,19.94;Cl,10.06 (再度テスト):C,64.81;H,5.16;N,19.71
【0041】赤外分析(IR)、マススペクトル分析(M
S)および紫外スペクトル分析(UV)はいずれもアジ
ナゾラムと命名される生成物であることを支持してい
る。
S)および紫外スペクトル分析(UV)はいずれもアジ
ナゾラムと命名される生成物であることを支持してい
る。
【0042】
【発明の効果】本発明により、1−水素−トリアゾロベ
ンゾジアゼピン[I]を1−アミノメチル(1−(置換
アミノ)メチルを含む)−トリアゾロベンゾジアゼピン
[II]に変換する方法における中間体として有用な1−
ヒドロキシメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法が
提供される。本発明の製法により式[I]の化合物から
得られる式[II]の化合物は、カラムクロマトグラフィ
ーの操作を要せずに式[III]の化合物に変換でき、こ
れはさらにカラムクロマトグラフィーの操作を要せずに
式[IV]の化合物に変換できるので、治療的用途に有
用であるアジナゾラムなどを含む有用な式[IV]の生
成物を驚くべきほどの、かつ、予期せぬほどの高収率で
得ることができる。さらに、本発明の製法の特徴、こと
に、次の工程で用いるのにいかなるカラムクロマトグラ
フィー操作も不要なことより、本発明の製法は非常に実
用的で、かつ、経済的な規模の製造に最適な方法であ
る。
ンゾジアゼピン[I]を1−アミノメチル(1−(置換
アミノ)メチルを含む)−トリアゾロベンゾジアゼピン
[II]に変換する方法における中間体として有用な1−
ヒドロキシメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法が
提供される。本発明の製法により式[I]の化合物から
得られる式[II]の化合物は、カラムクロマトグラフィ
ーの操作を要せずに式[III]の化合物に変換でき、こ
れはさらにカラムクロマトグラフィーの操作を要せずに
式[IV]の化合物に変換できるので、治療的用途に有
用であるアジナゾラムなどを含む有用な式[IV]の生
成物を驚くべきほどの、かつ、予期せぬほどの高収率で
得ることができる。さらに、本発明の製法の特徴、こと
に、次の工程で用いるのにいかなるカラムクロマトグラ
フィー操作も不要なことより、本発明の製法は非常に実
用的で、かつ、経済的な規模の製造に最適な方法であ
る。
【0043】
【化4】
【0044】
【化5】
【0045】
【化6】
Claims (2)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、RおよびYは後記と同じ]で示される化合物
と、パラホルムアルデヒドの混合物を、不活性液体溶媒
中で、該式[I]の化合物を溶解するのに十分で、か
つ、該パラホルムアルデヒドを反応性ホルムアルデヒド
の形に分解させるのに十分な温度にて、後記式[II]の
1−(ヒドロキシメチル)化合物を生成させるのに十分
な時間加熱することを特徴とする式: 【化2】 [式中、Rは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルまたはニトロおよびYは三価の窒素または−CR
3=(R3は水素、フッ素または塩素)を意味する]で示
される1−(ヒドロキシメチル)−6−置換−4H−s
−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
の製法。 - 【請求項2】 エスタゾラムである式[I]の化合物を
1−(ヒドロキシメチル)−8−クロロ−6−フェニル
−4H−s−トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾ
ジアゼピンである式[II]の化合物に変換する請求項1
記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US480978 | 1983-03-31 | ||
US06/480,978 US4501698A (en) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | Preparing 1-(hydroxymethyl)-triazolobenzodiazepines and 1-(aminomethyl)-triazolobenzodiazepines |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59063125A Division JPS59184180A (ja) | 1983-03-31 | 1984-03-29 | アジナゾラム化合物の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0559058A true JPH0559058A (ja) | 1993-03-09 |
JPH0672144B2 JPH0672144B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
ID=23910089
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59063125A Granted JPS59184180A (ja) | 1983-03-31 | 1984-03-29 | アジナゾラム化合物の製法 |
JP4023620A Expired - Lifetime JPH0672144B2 (ja) | 1983-03-31 | 1992-02-10 | 1−(ヒドロキシメチル)トリアゾロベンゾジアゼピンの製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59063125A Granted JPS59184180A (ja) | 1983-03-31 | 1984-03-29 | アジナゾラム化合物の製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4501698A (ja) |
EP (1) | EP0121375B1 (ja) |
JP (2) | JPS59184180A (ja) |
DE (1) | DE3464369D1 (ja) |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH544764A (de) * | 1971-01-21 | 1974-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten |
US3709898A (en) * | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
US4250094A (en) * | 1971-04-28 | 1981-02-10 | The Upjohn Company | 1-(Aminoalkyl) substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
US3914245A (en) * | 1971-08-18 | 1975-10-21 | Upjohn Co | 4(2-Phenyl-o-totyl)-3,5-disubstituted-4h-1,2,4,-triazoles |
US3842090A (en) * | 1973-02-14 | 1974-10-15 | Upjohn Co | Certain 1-aminomethyl-6-phenyl 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
US3947466A (en) * | 1973-02-14 | 1976-03-30 | The Upjohn Company | Intermediates and process for the production of certain triazolobenzodiazepines |
US3995043A (en) * | 1974-05-13 | 1976-11-30 | The Upjohn Company | Composition and process |
CA1043785A (en) * | 1974-06-19 | 1978-12-05 | Martin Gall | Intermediates and process for the production of certain triazolobenzodiazepines |
US4001262A (en) * | 1975-10-20 | 1977-01-04 | The Upjohn Company | Process for the production of 1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine |
US3994941A (en) * | 1975-10-20 | 1976-11-30 | The Upjohn Company | Preparation of 1-(2-phthalimidoethyl)-4H-s-tiazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
US3992393A (en) * | 1975-10-20 | 1976-11-16 | The Upjohn Company | Novel imidazobenzodiazepine derivative |
-
1983
- 1983-03-31 US US06/480,978 patent/US4501698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-20 EP EP84301870A patent/EP0121375B1/en not_active Expired
- 1984-03-20 DE DE8484301870T patent/DE3464369D1/de not_active Expired
- 1984-03-29 JP JP59063125A patent/JPS59184180A/ja active Granted
-
1992
- 1992-02-10 JP JP4023620A patent/JPH0672144B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0121375B1 (en) | 1987-06-24 |
JPS59184180A (ja) | 1984-10-19 |
JPH054393B2 (ja) | 1993-01-19 |
US4501698A (en) | 1985-02-26 |
JPH0672144B2 (ja) | 1994-09-14 |
DE3464369D1 (en) | 1987-07-30 |
EP0121375A1 (en) | 1984-10-10 |
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