JPH054393B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、１−水素−トリアゾロベンゾジアゼ
ピンを１−アミノメチル（１（置換アミノ）メチ
ルを含む）−トリアゾロベンゾジアゼピンに変換
する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、
エスタゾラム型化合物を、１−ヒドロキシメチル
および１−アルキルスルホニルエステル中間体を
介してアジナゾラム型化合物に変換する改良方方
法に関する。アジナゾラムは、治療的用途に有用
であることが知られている。

発明の背景 ゴールら（Gall，et al）による米国特許第
3842090号は、２−（非置換トリアゾール）ベンゾ
フエノンから、１−アミノメチル−６−フエニル
−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン、例えば、アジナゾラムを製造
する複数の工程による方法を開示している。しか
しながら、大規模製造については、複数の工程に
よる方法および時間を浪費するカラムクロマトグ
ラフイーの使用は不利であり、当業者はその回避
を検討している。

ゴールによる米国特許第4001262号には、4H−
ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン、例えば、エスタゾラムをジメチル
（メチレン）アンモニウムハライド塩試薬と、１
工程で反応させて、１−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、例えば、アジ
ナゾラムを製造する方法が開示されている。しか
し、該特許も、また、その実施例において、クロ
マトグラフイー操作をその目的生成物の精製に使
用することを報告している。

ダーウエント・アブストラクト48681Aに要約
されている特開昭53−59696号（昭和53年５月29
日公開）は、2′，５−ジクロロ−２−〔３−（ジメ
チルアミノメチル）−５−メシロキシメチル−4H
−１，２，４−トリアゾール−４−イル〕ベンゾ
フエノンを密封試験管中、メタノール含有アンモ
ニウムで閉環させて８−クロロ−６−（２−クロ
ロフエニル）−１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピンを得る方法を開示している。しか
し、密封試験管操作は、商業的規模の化学的加工
操作としては実際的でなく、また、該アグストラ
クトは、（３−ヒドロキシメチル−トリアゾール
−４−イル）化合物を得る方法を開示していな
い。

ダーウエント・アブストラクト52339Tには、
西ドイツ特許出願第2201210号（1972年８月３日
公開）が記載され、１−ヒドロキシアルキル、ト
リアゾロベンゾジアゼピンの、反応性エステルを
介する反応する１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
トリアゾロベンゾジアゼピンへの変換を開示して
いる。

当業者は、有用な薬剤化合物をより効率的に製
造するための改良方法の検索をつづけている。

発明の目的 本発明の１つの目的は、カラムクロマトグラフ
イー操作や密封試験管操作を要せずに高収率で１
−アミノメチル（１−（置換アミノ）メチルを含
む）−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得る改良され
た製法を提供することである。

本発明のさらに具体的な目的は、カラムクロマ
トグラフイー操作や密封試験管操作を必要とせず
に、高収率で、エスタゾラム型化合物からアジナ
ゾラム型化合物を製造する改良された製法を提供
することである。

発明の概要 要約すれば、本発明は、式〔〕（後記化学反
応チヤートに示す。以下同じ）の１−水素−６−
置換−4H−ｓ−トリアゾロ化合物をパラホルム
アルデヒドと共に、実質的に中性のPH条件下、不
活性液体溶媒中で、該式〔１〕の１−水素−６−
置換−4H−ｓ−トリアゾロ化合物を溶解するの
に十分で、かつ、系内で該パラホルムアルデヒド
を反応性のホルムアルデヒドの形の分解させるの
に十分な温度にて、１，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）基置換を広範に生じさせずに式〔〕の１
−ヒドロキシメチル−６−置換−4H−ｓ−トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ンを形成するのに十分な時間加熱し、ついで、所
望により、該式〔〕の１−（ヒドロキシメチル）
−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ化合物を式
〔〕の１−（スルホニルオキシメチル）−６−置
換−4H−ｓ−トリアゾロ中間体化合物に変換し、
ついで、該式〔〕の１−（スルホニルオキシメ
チル）−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ化合物を
アンモニアまたは選択した第１級または第２級ア
ミン、例えば、水性ジメチルアミンと反応させて
式〔〕の１−アミノ（または、置換アミノ）メ
チル−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ化合物、
例えば、アジナゾラムを形成し、この生成物をそ
の反応混合物からカラムクロマトグラフイーに付
することなく回収することによつて、式〔〕の
１−水素−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン型化合物、
例えば、エスタゾラムが、カラムクロマトグラフ
イー操作または密封試験管操作を用いることなく
高収率で、式〔〕の１−（スルホニルオキシメ
チル）−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンに変換でき、
るいでこの式〔〕の１−ヒドロキシメチル化合
物が、式〔〕の１−アミノメチル（１−（置換
アミノメチルを含む）−６−置換−4H−ｓ−トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン化合物、例えば、アジナゾラムに変換できるこ
とを見出した。

発明の詳細な説明 本発明の製法は後記の化学反応チヤートで示す
ことができ、該チヤートの式〔〕、〔〕、〔〕
および〔〕中、Ｒは水素、フツ素、塩素、臭
素、トリフロオロメチルまたはニトロ； ｘは、この工程において、化合物〔〕を形成
するための反応性ホルムアルデヒド源として用い
る商業的に入手できるパラホルムアルデヒドの重
合度； R¹は炭素数１〜３の炭化水素基または式〔〕
のスルホニルエステル中間体を形成するのに用い
るスルホニルハライドの残基で、例えば、炭素数
１〜３のアルキル、フエニル、ｐ−トリル、キシ
リル等、好ましくは、メチルとすることができ
る； R²およびR³は、各々、水素、炭素数１〜３の
アルキルまたはそれらが結合する窒素と一緒にな
つて、４〜７個の炭素および１〜２個の窒素を有
する単環式飽和環、例えば、Ｎ−ピロリジニル、
Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたは該
4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン化合物上の１（置換アミノ）、メチ
ル基置換として当該分野で提案されている他のい
ずれもの環式アミンを形成し、好ましくは、R²
およびR³は、各々、メチル； ｚは塩素または臭素； ｙは、その構造上で２−ピリジル環を形成する
３価の窒素（−Ｎ＝）またはゴールらによる米国
特許第400126号およびヘスターら（Hester et
al）による米国特許第4250094号に提案または記
載されているような、 （R₃は水素、塩素またはフツ素） を意味する。例えば、本発明の製法は総収率76％
（ヒドロキシメチル化（第１工程）では収率89％
およびスルホン化−アミノ化（第２および第３工
程）では収率85％）で行なわれる。

本発明の製法の第１工程の操作において、本発
明者は、式〔〕の出発物質、例えば、エスタゾ
ラムとパラホルムアルデヒドを、液体希釈剤中
で、約１：0.8〜１：1.3の比率にて混合すると、
効率的であることを見出した。しかし、他の比率
も用いることもできる。

式〔〕の化合物を式〔〕の化合物へ変換す
る該製法の第１工程に用いる液体溶媒あるいは希
釈液体は、所望の反応温度で、であるような十分
に高い沸点を有し、反応の間を通じて不活性のま
まであり、かつ、加熱した場合、混合物中でいず
れの酸または塩基をも発生させないいずれもの液
体または液体の混合物とすることができる。液体
溶媒あるいは希釈剤は、混合物を加熱した場合、
式〔〕の化合物を溶解できる溶媒とすべきであ
り、また、該混合物中でパラホルムアルデヒドを
反応性のホルムアルデヒド形に分解させるのに十
分な温度に、液体のままで加熱できる溶媒とすべ
きである。かかる液体溶媒は、好ましくは、その
液体状態を約105〜140℃の範囲の温度で維持でき
る非極性、中性の液体溶媒である。この目的のた
めの該液体希釈剤あるいは溶媒の例にはトルエ
ン、キシレン、ハロベンゼン、デカリン、ビフエ
ニルまたはハロゲン化ビフエニルが挙げられる。
実用上、経済性および作業者の安全性の理由か
ら、該製法のこの第１工程においては、キシレン
を用いることが好ましい。

式〔〕の化合物およびパラホルムアルデヒド
を、キシレン溶液中において、約120〜135℃の温
度で加熱する場合、２〜５時間、通常は、４時間
以下の反応時間が該混合物中にて式〔〕の化合
物を実質的に全で式〔〕の化合物に変換するの
み十分である。より低い反応温度を用いる場合、
例えば、溶媒としてトルエン（沸点110.6℃）を
用いる場合、より長い反応時間が必要となる。し
かし、式〔〕の化合物とパラホルムアルデヒド
の反応を約５時間以内に終了させることが重要で
あると考えられる。

式〔〕の化合物の、式〔〕の化合物への反
応が所望の程度に完了したら、該反応混合物は、
カラムクロマトグラフイー操作を用いない通常の
化学的操作により処理して粗製の式〔〕の中間
体を分離することができる。この式〔〕の化合
物は該製法のつぎの式〔〕の化合物から式
〔〕の化合物への変化工程、さらに、カラムク
ロマトグラフイー操作を用いない式〔〕の化合
物への変換に用いるのに十分な純度を有してい
る。例えば、式〔〕の１−（ヒドロキシメチル）
化合物を含有する反応混合物を熱時デカンテーシ
ヨンし、液体反応混合物をいずれもの未反応パラ
ホルムアルデヒドから分離し、ついで、真空濃縮
操作により溶媒を除去して該粗製の式〔〕の１
−ヒドロキシメチル化合物を残渣として得ること
ができる。別法として、工程の反応混合物を熱
時過し、ついで、液の真空濃縮により溶媒を
除去できる。いずれかの操作から得た残渣は、(1)
さらに前処理することなくそのままつぎの処理行
程で用いることができ、(2)所望により、該残渣を
塩化メチレンのような溶媒に溶解し、硫酸ナトリ
ウムのような適当な無水塩で乾燥し、混合物を
過し、溶媒を蒸発させることにより乾燥させて、
つぎの工程で使用する乾燥残渣を得てもよく、あ
るいは(3)所望により、前記の(2)のように乾燥後、
酢酸エチル、スケリソルブＢ（ヘキサン−メタノ
ールの商標名）のように適当な溶媒または溶媒混
液から再結晶させて、つぎの処理行程の、または
適当な医薬処方の活性剤成分用の精製１−（ヒド
ロキシメチル）化合物を得ることができる。各操
作から得た１−（ヒドロキシメチル）化合物は、
つぎの工程のために、ハロゲン化アルカン（例え
ば、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素）、ベンゼン、キシレン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン等のような適当な溶媒中
に溶解または希釈できる。

テトラヒドロフラン（THF）、ハロゲン化アル
カン（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素）炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、
キシレン）のような低または高沸点溶媒中の式
〔〕の１−（ヒドロキシメチル）化合物の適当な
溶液を、十分な量の、通常は、わずかに過剰モル
の、前記したようなヒドロカルビル−スルホニル
ハイライド好ましくは、塩化または臭化メタンス
ルホニルまたは他の塩化または臭化アルカン（炭
素数１〜３）スルホニル、塩化または臭化ｐ−ト
ルエンスルホニルまたは、他の経済的なスルホニ
ル源と、低温〜隠やかな温度で、トリアルキルア
ミンのようなハロゲン化水素を除去する塩基、例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ビ
ス（イソプロピル）エチルアミンまたはジメチル
アニリン等の存在下に接触させ、必要に応じて冷
却して生じうる反応のいずれもの発熱を制御し、
対応する式〔〕の反応性スルホニルエステルを
形成する。このエステル化反応は、その溶媒が液
体の状態で維持されるように−20〜30℃、好まし
くは、０〜10℃で行なう。このエステル化反応
は、反応体の組合せの選択により通常、非常に迅
速ではあるが、混合物を必要に応じて攪拌し、昇
温させて反応の実質的な完了を保証することもで
きる。

このエステル化反応混合物を、希塩基水溶液で
洗浄した残存しているいずれの副産物のハロゲン
化水素をも除去し、濃縮して有機希釈剤あるいは
溶媒の大部分を除去し、ついで、得られた粗製の
式〔〕のスルホニルエステル化合物をテトラヒ
ドロフランまたは塩化メチレン、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような他の希釈剤で希釈
し、水性、有機性または水性、有機性混合液中で
選択したアミンまたはアンモニア（遊離した酸を
除去するために過剰に使用できる）で処理して式
〔〕のスルホニルエステルをアミン生成物に変
換できる。このアミノ化反応も、通常、室温で迅
速に生じるが、式〔〕のエステルの式〔〕の
アミンへの完全な変換を保証するのに十分な時間
該混合物を攪拌できる。

本発明者は、この反応混合物を20時間まで混合
したが、この工程を後にくり返したところ、この
ような長い攪拌時間は、該工程の効率的操作に必
須ではないことがわかつた。

この工程の式〔〕のアミン生成物は、前記の
反応混合物からカラムクロマトグラフイー操作を
用いずに通常の化学的操作により回収できる。反
応混合物を酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムのような式〔〕のアミン生成物に適し
た溶媒で抽出して該アミンを塩副生成物および溶
媒から分離できる。アミン生成物の有機溶媒溶液
を水、水性塩基および食塩水溶液で洗浄してこれ
ら水性媒体に可溶な不純物を除去できる。この生
成物抽出液を、乾燥して水を除去し、濃縮して粗
製の式〔〕のアミン生成物を残渣として得るこ
とができる。式〔〕のアミン生成物は、該アミ
ンを適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、スケリソ
ルブＢまたはその混液に溶解し、この混合物を放
置または放冷して式〔〕の該アミン生成物の結
晶化を行なつて、さらに精製および結晶化でき
る。式〔〕の結晶生成物を結晶化溶媒から分離
し、乾燥して適当な医薬処方の活性薬剤成分とし
て用いることができる。

本明細書記載の製法により製造できる化合物の
例としては、前記のゴールによる米国特許第
3842090号および第4001262号に記載されている生
成物並びにヘスタージユニアー（Hester，Jr.）
による米国特許第4250094号の生成物が挙げられ、
その代表的な例は、現在アジナゾラムとして一般
に知られている８−クロロ−１−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン並
びに、８−ブロモ−１−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよび
ヘスター・ジユニアーによる米国特許第3995043
号に記載されている他の関連化合物である。

つぎに、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明する。

実施例 １ A.1−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−
フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（0.017モル・スケ
ール） 熱キシレン（約120℃）120ml中に、８−クロロ
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（エスタゾラ
ム）5.0ｇを、10分以内に攪拌しながら溶解する。
この溶液に固形のパラホルムアルデヒド5.0ｇを
加える。混合物を125〜130℃で加熱する。約30分
の加熱後、反応混合物の試料を薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析用に採取する。反応混合物
および出発物質（エスタゾラム）の試料をTLC
プレート上にスポツトし、展開溶媒として15％
（Ｖ／Ｖ）メタノール／クロロホルムを用い、ヨ
ウ素チヤンバー中で発色させて、該出発物質と反
応混合物との混合物と比較する。

このTLC試験が、反応が未だ完了していない
ことを示したので、さらにパラホルムアルデヒド
１ｇをはじめから45分後に加える。反応混合物の
加熱を125℃で続ける。合計1.5時間の加熱後、２
回目のTLC用試料をとり、前記したように分析
すると、該TLCは、エスタゾラムがほぼ全て消
費されたことを示す。反応の完了を保証するため
に、さらにパラホルムアルデヒド0.5ｇを加え、
混合物の加熱を125℃でさらに45分間（合計加熱
時間：2.25時間）続け、この時点でのTLC分析に
よる試験は、反応が実質的に完了し、１−（ヒド
ロキシメチル）−８−クロロ−６−フエニル−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピンが形成したことを示す。

この熱反応混合物は透明な液体である。該混合
物を反応容器のフラスコから500ml一口丸底フラ
スコにデカンテーシヨンし、真空下、80℃で白色
ガラス状まで濃縮する。この粗生成物の重量は
5.8ｇである。この生成物の核磁気共鳴スペクト
ラム（NMR）分析は痕跡量のキシレンおよび水
を含有する所望の生成物と一致した。１，４−ビ
ス（ヒドロキシメチル）置換化合物の形跡は全く
なかつた。

この粗製のガラス状生成物を塩化メチレン25ml
に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、250ml
一口丸底フラスコに移し、真空下、90℃で再濃縮
してガラス状の白色固体5.34ｇを得る（収率約
100％）。この１−ヒドロキシメチル中間体をつぎ
の反応用に精製するためのクロマトグラフイ−操
作は何ら必要ない。

B.1−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−
フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンの１−〔（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）メチル〕−８−クロロ−６−フエ
ニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン（アジナゾラム）への変換
（0.014モル・スケール） 一口丸底フラスコに、氷／水浴を用いて約０℃
に冷却した塩化メチレン25ml中の前記の工程Ａで
得た粗製の１−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン4.51ｇ（0.014
モル）およびＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチル
アミン2.0ｇを加える。この冷却混合物に、塩化
メチレン約20ml中の塩化メタンスルホニル（塩化
メシル）1.80ｇ（0.0157モル）の溶液を滴下す
る。塩化メシル添加完了直後の反応混合物の
TLC用試料は出発物質が全く残存しないことを
示す。氷浴をはずし、橙色溶液を室温近くに昇温
させる。反応混合物を水で１回、ついで、希重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄する。塩化メチレン層
を真空下、40℃で濃縮して桃色ガラス状の１−
（メタンスルホニルオキシメチル）エステル中間
体を得る。試料のNMRでメタンスルホニルエス
テルの存在を確認する。この粗製エステルの重量
は、6.40ｇである。

該粗製ガラス状のメタンスルホン酸エステルを
テトラヒドロフラン（THF）25mlに溶解し、水
性ジメチルアミン25mlを加える。生じる発熱反応
の間に該混合物の金色が直ちに赤血色に変わる。
混合物の温度は10分以内に室温にもどる。混合物
の色はついで金色となる。混合物のTLC分析が、
反応が完全には終了していないことを示したの
で、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪
拌して実質的な反応の完了を保証する。反応混合
物のTLC分析は１つの主生成物の存在だけを示
し、ヒドロキシメチルの１，４−付加→スルホン
酸エステル→ジアミンの反応は全く生じてないこ
とを示す。

THFを反応混合物から真空下で除去する。水
性残渣を酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル
抽出液を合し、水50mlで１回、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlで１回、再び水で１回、ついで、
飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮してガラス
状固形の生成物5.46ｇを残渣として得る。この生
成物を酢酸エチル約75mlに再溶解し、脱色用活性
炭（商標：Darco）約１ｇで処理する。混合物を
10分間放置し、過して活性炭を分離する（活性
炭は脱色にはあまり効果ない）。酢酸エチルを真
空下で除去してガラス状の固体5.12ｇを得る。

酢酸エチルを加える。結晶が形成しはじめたの
で、混合物を蒸気浴上で加熱して懸濁した結晶を
再溶解する。混合物をエルレンマイヤーフラスコ
中に過する。混合物を蒸気浴上で容量約30mlに
濃縮し、ヘキサン約70mlを加える。ついで、混合
物を室温（約20〜22℃）で一夜放置して結晶化さ
せる。

混合物を過し、固体を酢酸エチル／ヘキサン
（１：1v／ｖ）混液で洗浄する。灰白色結晶アジ
ナゾラムの第１収量は3.35ｇ、融点165〜166℃で
ある。溶融体は淡黄色、透明である。この物質の
NMRスペクトル分析はアジナゾラムであること
を良く示している。

母液を蒸気浴上で濃縮する。酢酸エチルおよび
スケリソルブＢを加え、混合物を放置してさらに
結晶化させる。生じた結晶（第２収量）を取す
る。収量は0.40ｇで白色の結晶である。第１収量
と第２収量の合計は3.75ｇ（収率76％）である。
融点164〜166℃。この物質のNMRスペクトル
は、アジナゾラムと一致した。

第２収量の母液はいくらかの未反応１−（ヒド
ロキシメチル）−８−クロロ−６−フエニル−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン出発物質と共に、まだ、生成物であ
るアジナゾラムを含有している。

実施例 ２ A.1−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−
フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（0.1モル・スケー
ル） 冷却器、温度計、加熱用砂浴および攪拌機を備
えた２の三つ口丸底フラスコにエスタゾラム
29.6ｇ（0.1モル）を加え、ついで、モレキユラ
ーシブ上で貯蔵し、乾燥した貯蔵キシレン700ml
を加える。得られた混合物を、エスタゾラムのキ
シレン溶液が得られるまで、内部温度130±５℃
で加熱する。ついで、パラホルムアルデヒド15ｇ
を加えると、いくらか泡立つ。パラホルムアルデ
ヒドの消失につれて内部温度は約135℃から118℃
にゆつくりと低下する。混合物を約15分間攪拌
し、反応混合物の試料をTLC分析用に採取する。
TLCは、反応混合物が最初のエスタゾラム出発
物質の約40％をまだなお含有していることを示
す。

パラホルムアルデヒドの最初の添加から45分
後、さらにパラホルムアルデヒド10ｇを約110℃
で加える。得られた混合物をさらに30分間攪拌す
ると、TLC分析は、エスタゾラム出発物質が全
く存在していないことを示す。得られた反応混合
物を丸底フラスコ中に熱時過する。反応フラス
コを温キシレン50mlで洗浄し、洗液も、フイルタ
ーを通して液を含有する該丸底フラスコ中に
過する。キシレンを真空下、90℃でフラスコから
除去して残渣をほぼ乾固させる（重量30.8ｇ、収
率95％）。わずかなキシレンとホルムアルデヒド
の臭気がある。NMRスペクトル分析（CDCl₃溶
媒、酸化ジユーテリウムも加えてOHプロトンと
交換させる）をガラス状フオーム上で行なう。

反応フラスコの側面を塩化メチレンで洗浄し、
得られた溶液を濃縮し、試料をNMR分析用に採
取する。

この結晶生成物の一部5.25ｇを、酢酸エチルと
スケリソルブＢ（少量のメタノール含有ヘキサン
の商標）との混液から再結晶させる。過して第
１の収量4.45ｇの表記化合物を得る。融点191.5
〜192.5℃。NMRスペクトル分析は表記の１−
（ヒドロキシメチル）化合物と非常によく一致し
た。濾液から第２の収量の結晶0.46ぐらむ得る。
融点190.5〜192℃（透明な溶融体）。合計の収量
は4.92ｇである（収率94％）。この物質のNMR分
析は、表記の１−（ヒドロメチル）物質と非常に
よく一致した。

B.1−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−
フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンの１−〔（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）メチル〕−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（アジ
ナゾラム）への変換（6.2モル・スケール） 窒素雰囲気下、氷浴で０℃に冷却したTHF25
ml中の、前記したように調整した１−（ヒドロキ
シメチル）−８−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン2.00ｇ（6.2ミリモル）の懸濁液にトリ
エチルアミン0.8ｇを加える。ついで、得られた
攪拌混合物に、THF10ml中の塩化メシル0.8ｇ
を、10分間を要して滴下する。得られたわずかに
桃色がかつた白色混合物を10分間攪拌し、試料を
TLC分析用に採取する。TLC分析は１−（ヒドロ
キシメチル）出発物質のメタンスルホン酸エステ
ル中間体への実質的に完全な変換を示した。

ついで、氷浴で０℃に冷却し、40％水性ジメチ
ルアミン溶液10mlを0.5分以内に滴下する。TLC
分析用試料を１分以内に採取する。混合物をさら
に５分間攪拌する。混合物を真空下で濃縮して水
性残渣を得、これを酢酸エチル50mlで抽出する。
抽出液を、水で１回、希重炭酸ナトリウム水溶液
で１回、再び水で１回、ついで、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で濃縮してガラス状の固体2.20ｇ
を残渣として得る。NMRスペクトル分析用試料
を採取し、残りを酢酸エチル−スケリソルブＢの
混液に溶解する。生じた固体を過し、スケリソ
ルブＢで洗浄してアジナゾラム1.83ｇ（収率84.7
％）を得る。融点168〜170℃。アジナゾラム結晶
を60℃で20分間真空乾燥した後、NMRスペクト
ルはアジナゾラムと非常によく一致した。

このように、これらの実施例はカラムクロマト
グラフイー操作を要せずとも、本発明の製法の収
率がつぎのとおりであることを示す。

エスタゾラムから１−（ヒドロキシメチル）−８
−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンへ：粗
生成物収率95％、第１および第２収量収率89％、 １−（ヒドロキシメチル）化合物から塩化メシ
ルエステル化によるアジナゾラムへ：第１収量収
率85％、カラムクロマトグラフイーを全く用いな
い、エスタゾラム出発物質からアジナゾラム生成
物への総収率約75.7％（融点168〜170℃）。

本発明の製法によるアジナゾラム生成物の元素
分析値はつぎのとおりである。

元素分析値、C₁₉H₁₈ClN₅（分子量351.18）とし
て、 計算値(%)：Ｃ，64.98；Ｈ，5.17；Ｎ，19.94 Cl，10.10 実験値(%)：Ｃ，64.98；Ｈ，5.15；Ｎ，19.94 Cl，10.06 （再テスト）：Ｃ，64.81；Ｈ，5.16；Ｎ，19.71 赤外分析（IR）、マススペクトル分析（MS）
および紫外スペクトル分析（UV）はいずれもア
ジノゾラムと命名される生成物であることを支持
している。

このように、式〔〕の化合物を、式〔〕お
よび式〔〕の中間体化合物を介し、式〔〕の
化合物に変換する本発明の製法によれば、カラム
クロマトグラフイー操作を要せずに式〔〕の目
的生成物を驚くほどの、かつ、予期せぬほどの高
収率で得ることができる。さらに、本発明の製法
の特徴、ことに、いかなるカラムクロマトグラフ
イー操作も不要なことにより、本発明の製法は非
常に実用的で、かつ、経済的な規模の製造に最適
な製法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 不活性液体溶媒中、式： ［式中、ＲおよびＹが後記と同じ］ で示される化合物とパラホルムアルデヒドとの混
   合物を、式［］の化合物を溶解するのに十分
   で、かつ、該パラホルムアルデヒドを反応生ホル
   ムアルデヒドの形に分解させにのに十分な温度
   で、式： ［式中、ＲおよびＹが後記と同じ］ で示される１−（ヒドロキシメチル）化合物を生
   成させるのに十分は時間加熱し、得られた式
   ［］の１（ヒドロキシメチル）化合物を式： ［式中、R¹は炭素数１〜３の炭化水素基およ
   びＺは塩素または臭素を意味する〕で示されるス
   ルホニル化合物と、式： ［式中、ＲおよびＹが後記と同じ、R¹は前記
   と同じ］ で示されるスルホン酸エステルを生成させるに十
   分な時間接触、反応させ、得られた式［］のス
   ルホニルエステルを式： ［式中、R²およびR³は後記と同じ］ で示される化合物と、水性、有機性または水性−
   有機性混合媒体中で接触、反応させることを特徴
   とする： ［式中、Ｒは水素、フツ素、塩素、臭素、トリ
   フルオロメチルまたはニトロ；R²およびR³は、
   各々、水素または炭素数１〜３のアルキル、また
   はそれらが結合する窒素と一緒になつて、４〜７
   個の炭素および１〜２個の窒素を有する単環式飽
   和アミン環を形成し；Ｙは三価の窒素または−
   CR₃＝（R₃は水素、フツ素または塩素）を意味す
   る］ で示される１−アミノメチル−６−置換−4H−
   ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾ
   ジアゼピンの製法。 ２ エスタゾラムである式［］の化合物を１−
   （ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フエニル
   −4H−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］
   ベンゾジアゼピンである式［］の化合物に変換
   し、 該式［］の化合物を１−（メタンスルホニル
   オキシメチル）−８−クロロ−６−フエニル−4H
   −ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベン
   ゾジアゼピンである式［］の化合物に変換し、
   ついで、 該式［］の化合物をアジナゾラムである式
   ［］の化合物に変換する前記第１項の製法。 ３ エスタゾラムをパラホルムアルデヒドと、キ
   シレン中、120〜140℃にて、１−（ヒドロキシメ
   チル）−８−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ−ト
   リアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼ
   ピンを形成するのに十分な時間反応させ、 該１−（ヒドロキシメチル）化合物を塩化メタ
   ンスルホニルと反応させて１−（メタンスルホニ
   ルオキシメチル）化合物を形成し、 該１−（メタンスルホニルオキシメチル）化合
   物をジメチルアミンと反応させてアジナゾラムを
   形成する前記第２項の製法。